WO2017132912A1 - 苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途 - Google Patents

苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途 Download PDF

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WO2017132912A1
WO2017132912A1 PCT/CN2016/073384 CN2016073384W WO2017132912A1 WO 2017132912 A1 WO2017132912 A1 WO 2017132912A1 CN 2016073384 W CN2016073384 W CN 2016073384W WO 2017132912 A1 WO2017132912 A1 WO 2017132912A1
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WO
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methyl
compound
group
formula
amine
Prior art date
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PCT/CN2016/073384
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English (en)
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Inventor
李剑
蓝乐夫
王友鑫
陈菲菲
魏汉文
蒋华良
Original Assignee
华东理工大学
中国科学院上海药物研究所
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry and medical treatment, and more particularly to a benzo fatty ring-substituted alkylamine compound and a process for the preparation thereof, and a preparation thereof for the preparation of a Staphylococcus aureus golden yellow pigment synthesis inhibitor Application in medicine.
  • Staphylococcus aureus is the most common pathogen causing health care-associated infections worldwide. As a representative of Gram-positive bacteria, it is the most common pathogen causing human purulent infection, which can directly lead to systemic infections such as local purulent infection, pneumonia, pseudomembranous colitis, pericarditis, meningitis, sepsis, sepsis. SA infections can be divided into hospital-acquired infections and community-acquired infections, and the latter's findings increase the potential biohazard of this pathogen and the possibility of an outbreak.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • XDR extremely high drug resistance
  • TDR complete drug resistance
  • VRSA vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus
  • GISA Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus
  • VRSA vancomycin-resistant gold Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
  • the object of the present invention is to provide a benzoaliphatic ring-substituted alkylamine compound, a preparation method thereof, and the use thereof in the preparation of a Staphylococcus aureus golden yellow pigment synthesis inhibitor antibacterial agent.
  • R 1 is H or a substituted or unsubstituted C 1 -C 4 straight or branched alkyl group
  • R 2 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1 -C 3 linear alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, and substituted or unsubstituted C 3 -C 6 alkynyl;
  • R 3 is selected from the group consisting of a substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 heteroaryl ring group, and a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aromatic ring group. ;
  • n is an integer from 0-2;
  • p is an integer from 0-2;
  • substituent is selected from the group consisting of: C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, halogen, nitro, and substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkoxy group, and the number of substituents is an integer from 1 to 4.
  • the C 6 -C 10 aromatic ring group is a phenyl or naphthalene ring group.
  • the compound is a compound of formula I-1:
  • R 1 , R 2 , R 3 , n, m are as defined above.
  • the R 1 is a substituted or unsubstituted C 1 alkyl group.
  • the R 2 is a substituted or unsubstituted C 2 -C 6 linear alkenyl group.
  • the R 2 is a substituted or unsubstituted C 3 -C 6 alkenyl group.
  • the R 3 is a substituted C 4 -C 7 cycloalkyl group, a substituted C 5 -C 6 heteroaryl ring group, a substituted C 6 -C 10 aromatic ring group, wherein the substitution The group is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, halogen, nitro, and substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkoxy, Further, the number of substituents is an integer of 1-4.
  • the substituent is selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 perfluoroalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogen, and nitro, and
  • the number of substituents is an integer from 1 to 4.
  • the substituent is selected from the group consisting of chlorine, bromine, methoxy, trifluoromethyl, and nitro, and the number of substituents is an integer from 1 to 2.
  • the R 3 is a substituted phenyl group, wherein the substitution means having 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 Haloalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl and halogen.
  • the R 3 is a substituted phenyl group, wherein the substitution means halogen, -CF 3 .
  • the R 3 is a monosubstituted phenyl group.
  • the R 3 is a bromo or trifluoromethyl substituted phenyl group.
  • the compound of formula I is selected from the group consisting of
  • R 3 is as defined above.
  • the compound is selected from the group consisting of:
  • R 1 , R 2 , R 3 , n, m, and p are as defined above.
  • the compound of formula Z is selected from the group consisting of with
  • the compound of formula Y is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • the solvent is selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, or a combination thereof.
  • the compounds Z and Y are reacted with a reagent selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, or a combination thereof.
  • the reaction temperature is from 10 to 50 ° C, preferably from 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is 5-20 h, preferably 10-15 h.
  • the method further comprises the step (i-5): extracting the reaction system with an extractant selected from the group consisting of ethyl acetate, dichloromethane, The diethyl ether, or a combination thereof, is washed with a detergent selected from the group consisting of saturated saline, water, or a combination thereof, dried by a desiccant selected from the group consisting of anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, or a combination thereof. Filter, concentrate, and chromatograph.
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • the pharmaceutical composition further contains an additional antibiotic.
  • an antibacterial agent comprising:
  • the additional antibiotic is selected from the group consisting of penicillins, cephalosporins, beta-lactamase inhibitors, aminoglycosides, glycopeptides, amides, macrolides, Tetracycline, sulfonamides, quinolones and nitroimidazoles.
  • the penicillins are selected from the group consisting of penicillin, methicillin, amoxicillin, ampicillin, and meropenem.
  • the cephalosporin is selected from the group consisting of cephalexin, cefotiam, cefadroxil, cefoxitin, cefazolin, cefradine, cefaclor, cefuroxime, cefpiramide , cefathiamidine.
  • the beta-lactamase inhibitor is selected from the group consisting of amoxicillin clavulanate potassium and amoxicillin sulbactam.
  • aminoglycosides are selected from the group consisting of amikacin, gentamicin, amikacin, and streptomycin.
  • the amide is chloramphenicol.
  • the glycopeptide is selected from the group consisting of vancomycin, norvancomycin, teicoplanin, and daptomycin.
  • the macrolide is selected from the group consisting of erythromycin, erythromycin ethylsuccinate, guitarmycin, acetyl guitarmycin, azithromycin, roxithromycin, and clarithromycin Prime.
  • the tetracycline is selected from the group consisting of tetracycline, doxycycline, oxytetracycline minocycline, and tigecycline.
  • the sulfonamide is sulfamethoxazole or trimethoprim.
  • the quinolones are selected from the group consisting of ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin, fleroxacin, enoxacin, lomefloxacin, gatifloxacin, Sparfloxacin, moxifloxacin and pazufloxacin.
  • the nitroimidazole is selected from the group consisting of metronidazole, benzoyl metronidazole, tinidazole, and ornidazole.
  • the oxazolidinones are linezolid.
  • a compound according to the first aspect of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a preparation or a medicament for:
  • the S. aureus comprises MRSA.
  • a method for non-therapeutic, in vitro inhibition of S. aureus golden yellow pigment synthesis or inhibition of S. aureus comprising the steps of: the compound of the first aspect of the invention or a pharmaceutically thereof thereof The acceptable salt is contacted with S. aureus to inhibit the synthesis of golden yellow pigment or inhibit S. aureus.
  • the concentration of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 0.5 to 10000 nM, preferably from 1 to 1000 nM, more preferably from 1 to 200 nM, most preferably from 1 to 100 nM.
  • a seventh aspect of the invention provides a method for the prevention and/or treatment of a disease associated with S. aureus in a mammal comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the first aspect of the invention or A pharmaceutically acceptable salt, or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to the second aspect of the invention.
  • the S. aureus-associated disease is selected from the group consisting of a local suppurative infection, pneumonia, pseudomembranous colitis, pericarditis, sepsis, or sepsis.
  • Figure 1 shows the inhibitory activity data (IC 50 , nM) of the compound I A -6 of the present invention against the synthesis of the resistant yellow yeast USA400 MW2 (A), USA 300 LAC (B) and Mu50 (C) golden yellow pigment.
  • Figure 2 shows IC 50 activity data (IC 50 , ⁇ M) of compounds I A -2, I A -6, I C -2 and I C -6 for CrtN inhibitory activity of key enzymes during the synthesis of golden yellow pigments.
  • Figure 3 shows Compound I A -6 for enhanced Newman (A, survival 36.2% vs 0.7%), USA 400 MW2 (B, survival 11.7% vs 0.9%), USA300 LAC (C, survival 14.2% vs 0.4%) and Mu50 ( D,survival 25.3% vs 2.1%) Hydrogen peroxide killing test results.
  • Figure 4 shows that Compound I A -6 enhances Newman (A, survival 26.7% vs 1.3%), USA 400 MW 2 (B, survival 10.2% vs 0.9%), USA300 LAC (C, survival 12.1% vs 0.4%) and Mu50 ( D,survival 16.1% vs 1.4%) Results of human blood killing experiments.
  • Figure 5 shows the results of the reduction of the survival rate of S. aureus Newman in the kidney and heart of mice by the compound I A -6 of the present invention.
  • Figure 6 shows the results of the reduction of the survival rate of S. aureus USA400 MW2 in the liver and kidney of mice by the compound I A -6 of the present invention.
  • Figure 7 shows the results of the reduction of the survival rate of S. aureus Mu50 in the liver and kidney of mice by the compound I A -6 of the present invention.
  • Figure 8 shows the final photograph of the compound I A -6 of the present invention inhibiting the synthesis of golden yellow pigment, and the concentration of I A -6 from left to right is 50 ⁇ M, 10 ⁇ M, 5 ⁇ M, 2.5 ⁇ M, 1.25 ⁇ M, 0.625 ⁇ M, 0.3125 ⁇ M, respectively. 0 ⁇ M.
  • Figure 9 shows the final photo of the compound I C -2 inhibiting the synthesis of golden yellow pigment of the present invention.
  • concentration of I C -2 from left to right is 50 ⁇ M, 10 ⁇ M, 5 ⁇ M, 2.5 ⁇ M, 1.25 ⁇ M, 0.625 ⁇ M, 0.3125 ⁇ M, 0 ⁇ M.
  • the inventors discovered for the first time through extensive and in-depth research.
  • the present invention has been completed on this basis.
  • the term “about” means that the value can vary by no more than 1% from the recited value.
  • the expression “about 100” includes all values between 99 and 101 and (eg, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, etc.).
  • reaction can be carried out and purified using the manufacturer's instructions for use of the kit, or in a manner well known in the art or as described in the present invention.
  • the above techniques and methods can generally be carried out according to conventional methods well known in the art, as described in the various summaries and more specific references cited and discussed in this specification.
  • group and its substituents can be selected by those skilled in the art to provide stable structural moieties and compounds.
  • substituent When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes the chemically equivalent substituent obtained when the structural formula is written from right to left.
  • substituent -CH 2 O- is equivalent to -OCH 2 -.
  • C1-C6 alkyl refers to an alkyl group as defined below having a total of from 1 to 6 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms in the simplified symbol does not include carbon that may be present in the substituents of the group.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Niro means -NO 2 .
  • alkyl means a fully saturated straight or branched hydrocarbon chain group, It consists only of carbon atoms and hydrogen atoms, has, for example, 1 to 7 carbon atoms, and is linked to the rest of the molecule by a single bond, including, for example, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl Base, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, heptyl and the like.
  • alkenyl as a group or part of another group means only the carbon source a straight or branched hydrocarbon chain group consisting of a hydrogen atom and containing at least one double bond, having, for example, 2 to 8 (preferably 2 to 6) carbon atoms and attached to the remainder of the molecule by a single bond,
  • a vinyl group a propenyl group, an allyl group, a but-1-enyl group, a but-2-enyl group, a pent-1-enyl group, a pentane-1,4-dienyl group, and the like.
  • alkynyl as a group or part of another group means consisting solely of carbon atoms and hydrogen atoms, containing at least one triple bond, optionally containing at least one double bond, having, for example, 2 to a straight or branched hydrocarbon chain group of 6 carbon atoms and attached to the remainder of the molecule by a single bond, such as, but not limited to, ethynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl, pent-1 - alkynyl group and the like.
  • aryl as a group or part of another group means a conjugated hydrocarbon ring system group having 6 to 18 carbon atoms, preferably having 6 to 10 carbon atoms.
  • an aryl group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system, and may also be fused to a cycloalkyl or heterocyclic group as defined above, provided that the aryl group is via The atoms on the aromatic ring are connected to the rest of the molecule by a single bond.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, anthracenyl, and the like.
  • heteroaryl as a group or part of another group means having from 1 to 15 carbon atoms (preferably having from 1 to 10 carbon atoms) and from 1 to 6 selected from nitrogen in the ring. a 5- to 16-membered conjugated ring system of a hetero atom of oxygen and sulfur. Unless otherwise specifically indicated in the specification, a heteroaryl group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system, and may also be fused to a cycloalkyl or heterocyclic group as defined above, provided that The aryl group is attached to the remainder of the molecule via a single bond through an atom on the aromatic ring.
  • the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heteroaryl group can be optionally oxidized; the nitrogen atom can optionally be quaternized.
  • the heteroaryl group is preferably a stable 5- to 12-membered aromatic group containing from 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, more preferably from 1 to 4 selected
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Benzimidazolyl, benzopyrazolyl, fluorenyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyridazinyl, isodecyl, oxazolyl, isoxazolyl , fluorenyl, quinolyl, isoquinolyl, diaza naphthyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, oxazolyl, porphyrin, phenanthryl, phenanthroline, acridine Base, phenazinyl
  • “optionally” or “optionally” means that the subsequently described event or condition may occur. It may or may not occur, and the description includes both the occurrence and non-occurrence of the event or condition.
  • “optionally substituted aryl” means that the aryl group is substituted or unsubstituted, and the description includes both the substituted aryl group and the unsubstituted aryl group.
  • substituents described in the claims and the specification of the present invention are selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, cyano, nitro
  • a chemical moiety refers to a particular fragment or functional group in a molecule.
  • a chemical moiety is generally considered to be a chemical entity that is embedded or attached to a molecule.
  • the compounds of the present invention are intended to include E- and Z-geometric isomers unless otherwise stated.
  • pharmaceutically acceptable salt includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salt” means a salt formed with an inorganic or organic acid which retains the bioavailability of the free base without any other side effects.
  • Inorganic acid salts include, but are not limited to, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, and the like; organic acid salts include, but are not limited to, formate, acetate, 2,2-dichloroacetate , trifluoroacetate, propionate, hexanoate, octoate, decanoate, undecylenate, glycolate, gluconate, lactate, sebacate, hexane Acid salt, glutarate, malonate, oxalate, maleate, succinate, fumarate, tartrate, citrate, palmitate, stearate, oleate , cinnamate, laurate, malate, glutamate, pyroglutamate, aspartate, benzoate, me
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salt” refers to a salt formed with an inorganic or organic base which is capable of retaining the biological effectiveness of the free acid without other side effects.
  • Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, lithium salts, ammonium salts, calcium salts, magnesium salts, iron salts, zinc salts, copper salts, manganese salts, aluminum salts, and the like.
  • Preferred inorganic salts are ammonium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts.
  • Salts derived from organic bases include, but are not limited to, the following salts: primary amines, secondary amines and tertiary amines, substituted amines, including naturally substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins.
  • ammonia isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, bicyclo Hexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, hydrazine, piperazine, piperazine Pyridine, N-ethylpiperidine, polyamine resin, and the like.
  • Preferred organic bases include isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, Choline and caffeine.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation of a compound of the invention and a medium generally accepted in the art for delivery of a biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, thereby facilitating the absorption of the active ingredient and thereby exerting biological activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to a substance (such as a carrier or diluent) that does not affect the biological activity or properties of the compound of the invention, and is relatively non-toxic, ie, the substance can be administered to an individual without causing undesirable organisms. The reaction or in an undesirable manner interacts with any of the components contained in the composition.
  • pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, any adjuvants, carriers, excipients, glidants, supplements approved by the relevant government authorities for acceptable use by humans or domestic animals.
  • preventing include the possibility of reducing the occurrence or progression of a disease or condition by a patient.
  • treatment and other similar synonyms as used herein includes the following meanings:
  • an "effective amount,” “therapeutically effective amount,” or “pharmaceutically effective amount,” as used herein, refers to at least one agent or compound that, after administration, is sufficient to alleviate one or more symptoms of the disease or condition being treated to some extent. The amount. The result can be a reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes, or any other desired change in the biological system.
  • an "effective amount” for treatment is an amount of a composition comprising a compound disclosed herein that is required to provide a significant conditional relief effect in the clinic.
  • An effective amount suitable for any individual case can be determined using techniques such as dose escalation testing.
  • administering refers to a method of delivering a compound or composition to a desired site for biological action. These methods include, but are not limited to, oral routes, duodenal routes, parenteral injections (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), topical administration, and rectal administration.
  • parenteral injections including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion
  • topical administration and rectal administration.
  • the techniques of administration of the compounds and methods described herein are well known to those skilled in the art, for example, in Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, those discussed in Pa.
  • the compounds and compositions discussed herein are administered orally.
  • pharmaceutical combination means a pharmaceutical treatment obtained by mixing or combining more than one active ingredient, It includes both fixed and unfixed combinations of active ingredients.
  • fixed combination refers to the simultaneous administration of at least one compound described herein and at least one synergistic agent to a patient in the form of a single entity or a single dosage form.
  • unfixed combination refers to the simultaneous administration, combination or sequential administration of at least one of the compounds described herein and at least one synergistic formulation to the patient in the form of separate entities.
  • a compound of formula I of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is H or a substituted or unsubstituted C 1 -C 4 straight or branched alkyl group
  • R 2 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1 -C 3 linear alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, and substituted or unsubstituted C 3 -C 6 alkynyl;
  • R 3 is selected from the group consisting of a substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 heteroaryl ring group, and a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aromatic ring group. ;
  • n is an integer from 0-2;
  • p is an integer from 0-2;
  • substituent is selected from the group consisting of: C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, halogen, nitro, and substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkoxy group, and the number of substituents is an integer from 1 to 4.
  • the C 6 -C 10 aromatic ring group is a phenyl or naphthalene ring group.
  • the compound is a compound of formula I-1:
  • R 1 , R 2 , R 3 , n, m are as defined above.
  • the R 1 is a substituted or unsubstituted C 1 alkyl group.
  • the R 2 is a substituted or unsubstituted C 2 -C 6 linear alkenyl group.
  • the R 2 is a substituted or unsubstituted C 3 -C 6 alkenyl group.
  • the R 3 is a substituted C 4 -C 7 cycloalkyl group, a substituted C 5 -C 6 heteroaryl ring group, a substituted C 6 -C 10 aromatic ring group, wherein the substitution The group is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, halogen, nitro, and substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkoxy, Further, the number of substituents is an integer of 1-4.
  • the substituent is selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 perfluoroalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogen, and nitro, and
  • the number of substituents is an integer from 1 to 4.
  • the substituent is selected from the group consisting of chlorine, bromine, methoxy, trifluoromethyl, and nitro, and the number of substituents is an integer from 1 to 2.
  • the R 3 is a substituted phenyl group, wherein the substitution means having 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 Haloalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl and halogen.
  • the R 3 is a substituted phenyl group, wherein the substitution means halogen, -CF 3 .
  • the R 3 is a monosubstituted phenyl group.
  • the R 3 is a bromo or trifluoromethyl substituted phenyl group.
  • the compound of formula I is selected from the group consisting of
  • R 3 is as defined above.
  • a method of preparing a compound of formula I in the present invention comprising the steps of:
  • R 1 , R 2 , R 3 , n, m, and p are as defined above.
  • the compound of formula Z is selected from the group consisting of with
  • the compound of formula Y is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • the solvent is selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, or a combination thereof.
  • the compounds Z and Y are reacted with a reagent selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, or a combination thereof.
  • the reaction temperature is 10 to 50 ° C, preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is 5-20 h, preferably 10-15 h.
  • the method further comprises the step (i-5): extracting the reaction system with an extractant selected from the group consisting of ethyl acetate, dichloromethane, The diethyl ether, or a combination thereof, is washed with a detergent selected from the group consisting of saturated saline, water, or a combination thereof, dried by a desiccant selected from the group consisting of anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, or a combination thereof. Filter, concentrate, and chromatograph.
  • R 3 has the same meaning as described above.
  • R 3 has the same meaning as described above.
  • R 3 has the same meaning as described above.
  • R 3 has the same meaning as described above.
  • the term “about” means that the value can vary by no more than 1% from the recited value.
  • the expression “about 100” includes all values between 99 and 101 and (eg, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, etc.).
  • the terms "containing” or “including” may be open, semi-closed, and closed. In other words, the terms also include “consisting essentially of,” or “consisting of.”
  • the inhibitor has high inhibitory activity on golden yellow pigment, and plays a role in the key enzyme CrtN in the process of gold yellow pigment synthesis target.
  • a class of pharmaceutical compositions for treating diseases associated with S. aureus activity is provided.
  • test strains in the examples of the present invention are:
  • the experimental strain is a conventional strain
  • Newman is an antibiotic-sensitive strain
  • the USA300 Lac USA400MW2 Mu50 is part of the MRSA.
  • Example 4- 6 In addition to replacing (E)-3-phenyl-propenal with (E)-3-(4-methoxyphenyl)-propenal, the remaining starting materials, reagents, and preparation methods are the same as in Example 4- 6.
  • the title compound was obtained as a crude oil (yield: 44%).
  • the compound hydrochloride was a white solid.
  • the intermediate 1.6 g of the intermediate XII was dissolved in 30 ml of anhydrous diethyl ether, and the mixture was subjected to a nitrogen-protected ice bath, and 0.32 ml of phosphorus tribromide was added thereto, and the mixture was reacted at 20 to 30 ° C for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into EtOAc EtOAc EtOAc. The yield was 81%.
  • the desired starting materials, reagents and preparations were the same as in Example 6 except for the intermediate IV.
  • the compound hydrochloride was a white solid.
  • Example 4 In addition to replacing (E)-3-(4-methylphenyl)-acrolein with (E)-3-(4-trifluoromethylphenyl)-propenal, the same raw materials, reagents and preparation methods are the same.
  • Example 4, 5, 21 gave 258 mg of the title compound.
  • the compound hydrochloride was a white solid.
  • Example 6 The same starting materials, reagents and preparations were used in the same manner as in Example 6 except that the intermediate IV was replaced with the intermediate XXVII to give 134 mg of the title compound.
  • the compound hydrochloride was a white solid.
  • Example 43 A preliminary screening experiment for inhibiting the synthesis activity of golden yellow pigment by the compound of the present invention
  • Experimental medium Tryptone Soy broth (TSB), UK Oxid products, prepared with steamed water, 121 ° C, after 15 minutes of sterilization, spare.
  • Example Compound 45 of the present invention assay protocol golden yellow pigment synthesis inhibiting activity IC 50
  • IC 50 Determination of IC 50 : A sterile test tube was taken, and 3980 ⁇ L of freshly sterilized TSB medium was added to each tube. Subsequently, 20 ⁇ L of the prepared 11 concentration gradients of the compound of the invention were separately added to the test tube. At the same time, 20 ⁇ L of DMSO solution (final concentration 0.5%) was added to the other two tubes as a control without a compound. 40 ⁇ L of Newman (negative control) and crtN mutant (positive control) cultured for 12 hours were added to each of the two tubes to which the DMSO solution was added. To the remaining tubes in which the compounds were added, 40 ⁇ L of Newman strain cultured for 12 hours was added, respectively.
  • All the tubes were incubated at 37 ° C, 250 rpm for 12 hours, then changed to 30 ° C, and continued for 30 hours at 250 rpm to increase the accumulation of pigment.
  • the pigment was extracted by heating in a °C water bath for 3 minutes.
  • the methanol extract was pipetted into a 1.5 mL EP tube, and an equal amount of methanol solution was added thereto, and the extraction was repeated twice, and the extracted pigment was combined three times.
  • the absorbance values of each sample at a wavelength of 450 nm were measured, and the absorbance values of the compound-free negative control were determined.
  • the relative levels of pigment synthesis at each concentration of the compounds of the invention A450 (sample) / A450 (negative control) * 100%.
  • the curve fit of the inhibitor concentration-inhibition vs. response was performed in Graphpad prism 5.0 software, and was determined by software. fitting the calculated results dye compound to inhibit the synthesis of the IC 50.
  • S. aureus Newman was selected to carry out the IC 50 test for inhibiting the activity of the golden pigment synthesis.
  • the activity data are shown in Table 1.
  • a total of 14 compounds of the present invention were found. There is a strong activity in inhibiting the synthesis of golden pigments. Among them, there are 5 active compounds with an effective inhibitory concentration of IC 50 ⁇ 10 nM, and 7 active compounds with a half effective inhibition concentration of 10 nM ⁇ IC 50 ⁇ 100 nM. The effective inhibitory concentration of 100% is 100 nM ⁇ IC There are 2 active compounds of 50 ⁇ 1000 nM.
  • Example 47 The IC50 determination experimental method and result of the compound I A -6 of the present invention inhibiting the activity of gold yellow pigment synthesis of drug-resistant bacteria
  • the compound I A -6 of the present invention inhibits the synthesis of S. aureus golden yellow pigment not limited to the Newman strain, and has a strong inhibitory effect on the resistant strains USA400 MW2, USA300LAC and Mu50. .
  • Example 48 IC 50 Determination Test Method and Result of CrtN Inhibitory Activity of Key Enzymes in the Synthesis of Golden Yellow Pigment by Compounds I A -2, I A -6, I C -2 and I C -6 of the Invention
  • the overnight cultured pet28a::crtM/E.coli (DE3) was transferred to 50 ml of fresh sterile LB+kanamycin kanamycin (final concentration: 50 ⁇ g/ml) at a ratio of 1:100 (bacterial solution: medium). After culturing for 24 hours at 37 ° C and 250 rpm, the cells were collected by centrifugation at 8000 g for 4 min and washed with PBS buffer. twice. 20 ml of acetone solution was added to the cells, vortexed to extract the pigment and its intermediate product, and then 10 ml of n-hexane and 10 ml of NaCl (10%, mass/volume) solution were added to the extract, and vigorously shaken to remove the extract.
  • the oil component in the mixture was then collected, and the hexane layer containing the pigment and its intermediate product was collected, and 10 ml of n-hexane was further added, and the extraction process was repeated once.
  • the hexane extracts were combined twice and dried over anhydrous MgSO4 and weighed.
  • the obtained diopaphytoene and phosphatidylcholine were dissolved in 200 ⁇ l of chloroform in a ratio of 1:3, and concentrated to dryness in vacuo.
  • the mother liquor of the relevant components in the reaction system FAD 10 mM, glucose 200 mM, glucose oxidase 2000 U/ml, catalase, dissolved in diapophytoene emulsion to 20000 U/ml.
  • the above solutions were all configured with 0.02 M HEPES buffer.
  • the entire reaction system was 700 ⁇ L and was carried out in a 2 ml EP tube.
  • the reaction system contains the following components: 50 ⁇ L diapophytoene emulsion (containing catalase), 70 ⁇ L of different concentrations of compound (distilled water configuration) or distilled water, 262.5 ⁇ L of 0.02 M HEPES buffer, 3.5 ⁇ L of FAD solution, 7 ⁇ L of glucose solution, 7 ⁇ L of glucose oxidase solution, Finally, 300 ⁇ L of pet28a::crtN/E.coli (DE3) whole cell lysate (-1.41 mg CrtN protein) was added to start the reaction. The reaction was carried out in a shaker at 37 ° C for 14 hours with a shaker revolution of 250 rpm / min.
  • reaction was terminated by adding 500 ⁇ L of methanol, and the reaction solution was transferred to a 15 ml centrifuge tube. 700 ⁇ L of chloroform was added to the reaction mixture, and the vortex was shaken sufficiently to extract the reaction pigment, and then centrifuged at 7000 rpm for 3 minutes, and the chloroform layer was carefully aspirated. The reaction product was extracted with 500 ⁇ L of chloroform in the residual reaction mixture, and the combined extracts were concentrated to dryness in vacuo.
  • the concentrated product was dissolved by adding 200 ⁇ L of chloroform, and inhaled into a 96-well microplate, and then the absorbance was measured at 450 nm for quantification of the CrtN product diaponeurosporene.
  • the IC 50 is defined as the concentration of the corresponding compound when the CrtN activity is inhibited by half under the experimental conditions, and the CrtN enzyme activity-effect relationship curve is plotted in Graphpad 5.0.
  • the compounds I A -2, I A -6, I C -2 and I C -6 of the present invention are potent inhibitors of the key enzyme CrtN during the synthesis of golden yellow pigments.
  • 250 ⁇ L of the mixed bacterial solution was placed in a 2 ml EP tube, and 10 ⁇ L of a 37% hydrogen peroxide solution was added to make the final concentration of hydrogen peroxide in the bacterial solution 1.5%.
  • the EP tube was capped with a parafilm and placed at 37 ° C and incubated at 250 rpm for 30 minutes for killing.
  • Another 250 ⁇ L of the mixed bacteria solution was added to 10 ⁇ L of sterile PBS buffer as a control. After the reaction was completed, 5 ⁇ L of a solution of the prepared catalase (mother liquor: 20000 U/ml, PBS buffer) was added and vortexed to dissolve the residual hydrogen peroxide.
  • the compound I A- 6 of the present invention can remarkably enhance the killing of four kinds of S. aureus by hydrogen peroxide, and the survival rate is greatly reduced.
  • Another OD -0.015 bacteria as a control, diluted 10 fold, 106-fold diluted up.
  • Bacterial survival rate after blood killing (number of bacteria grown after blood sample killing ⁇ dilution factor) / (number of bacteria grown in the control group ⁇ dilution factor/10) ⁇ 100%.
  • the compound I A- 6 of the present invention can remarkably enhance the killing of four kinds of Staphylococcus aureus by human blood, and the survival rate is greatly reduced.
  • the overnight cultured S. aureus strain was transferred to fresh sterile Tryptone Soy broth (TSB) and cultured for 3 hours at 37 ° C, 250 rpm per minute to exponential growth phase. After washing twice with PBS buffer, it was suspended in PBS for use.
  • TBS Tryptone Soy broth
  • mice were randomly divided into groups of 15 each.
  • mice were anesthetized by intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (80 mg/kg), and then 100 ⁇ L of different bacterial counts were injected into the eyelids (see below).
  • mice were sacrificed by inhalation of CO 2 .
  • the heart, kidney and liver of the mice were removed and uniformly disrupted in 1 mL of sterile PBS buffer (containing 0.01% triton X-100).
  • the crushed liquid was serially diluted, and 10 ⁇ L of different concentrations of diluted droplets were taken onto the TSA plate to measure the bacterial CFU count.
  • Number of bacteria in different organs number of bacteria at a specific dilution factor ⁇ dilution factor.
  • Statistical analysis was performed using the Mann-Whitney Test (two-tailed) in Graphpad 5.0 software. Infection dose: Newman: 1 ⁇ 10 7 CFU; USA 400 MW: 4 ⁇ 10 7 CFU; Mu50: 1.6 ⁇ 10 8 CFU. In the resistant bacteria (USA400MW2 and Mu50) infection model, BPH-652 was set as a positive control.
  • the compound I A- 6 of the present invention significantly reduced colonization of Newman strain in mouse kidney and liver.
  • both low-dose and high-dose groups showed good activity with bacterial clearance rates of 92.9% and 93.0%.
  • the high-dose group had a bacterial clearance rate of 97.6%
  • the low-dose group had a bacterial clearance rate of 92.4%.
  • the compound I A- 6 of the present invention significantly reduced the colonization of the USA400 MW2 strain in the liver and kidney of mice, and the therapeutic effect was better than that of the positive control BPH-652.
  • the high-dose group had a bacterial clearance rate of 99.95%
  • the low-dose group had a bacterial clearance rate of 97.6%
  • the high-dose group had a bacterial clearance rate of 99.9%
  • the low-dose group had a bacterial clearance rate of 99.7%.
  • the compound I A- 6 of the present invention can significantly reduce the colonization of the Mu50 strain in the liver and kidney of mice, and the therapeutic effect is better than that of the positive control.
  • BPH-652 (BPH-652).
  • the high-dose group had a bacterial clearance rate of 99.997%
  • the low-dose group had a bacterial clearance rate of 99.6%
  • the high-dose group had a bacterial clearance rate of 99.1%
  • the low-dose group had a bacterial clearance rate of 98.8%.
  • the benzo fatty ring-substituted alkylamine compound of the invention has simple molecular structure, simple preparation process and low production cost, and shows strong in the golden yellow pigment synthesis inhibition experiment closely related to the pathogenic link of bacteria. Inhibitory activity.
  • the compounds of the invention simultaneously exhibit potent CrtN inhibitory activity, especially compound I A -6:
  • the compound of the present invention is not only expected to be developed into a novel single-agent antibacterial drug, but also an antibacterial drug which can be developed in combination with an existing antibiotic.

Abstract

本发明提供一种苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途，具体地，涉及一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及其在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用 (I).

Description

苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途 技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗领域，更具体地，本发明涉及一种苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其制备方法，以及其在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用。
背景技术
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,SA)是世界范围内导致医疗保健相关感染最常见的病原体。作为革兰氏阳性菌的代表，它是引起人类化脓感染中最常见的病原菌，可直接导致局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、脑膜炎、败血症、脓毒症等全身感染。SA的感染可分医院获得性感染和社区获得性感染，后者的发现更增加了这种致病菌潜在的生物危害性和引起感染爆发的可能性。
目前，不仅发现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)，还出现了极高耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)的MRSA；甚至出现了万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus,VISA)、糖肽类抗生素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus,GISA)和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus,VRSA)。因MRSA对多种抗菌药物耐药，导致感染治疗困难，病死率较高，濒临“无药可救”的状况，给临床治疗造成严重的困难。根据美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control,CDC)统计，每年大约有十万人因为感染MRSA而住院治疗，发展新的抗MRSA感染的抗菌药刻不容缓。
综上所述，本领域迫切需要研发出新型的抗菌药物作用靶点和新型的抗细菌感染药物，尤其是抗金黄色色素合成的抗菌药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其制备方法，以及其在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用。
本发明第一方面，提供一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2016073384-appb-000001
式中：
R1为H或取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C3直链烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、和取代或未取代的C3-C6炔基；
R3选自下组：取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C5-C6杂芳环基、和取代或未取代的C6-C10芳环基；
n为1-3的正整数，当n＝1时，取代基位于1位或2位；当n＝2时，取代基位于2位；当n＝3时，取代基位于1位；
m为0-2的整数；
p为0-2的整数；
其中，所述取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、卤素、硝基、和取代或未取代的C1-C4烷氧基，并且取代基的个数为1-4的整数。
在另一优选例中，所述的C6-C10芳环基为苯基或萘环基。
在另一优选例中，所述化合物为式I-1化合物：
Figure PCTCN2016073384-appb-000002
其中，R1、R2、R3、n、m如上所定义。
在另一优选例中，所述R1为取代或未取代的C1烷基。
在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的C2-C6直链烯基。
在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的C3-C6连烯基。
在另一优选例中，所述R3为取代的C4-C7环烷基、取代的C5-C6杂芳环基、取代的C6-C10芳环基，其中所述取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、卤素、硝基、和取代或未取代的C1-C4烷氧基，并且取代基的个数为1-4的整数。
在另一优选例中，所述取代基选自下组：C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、卤素、和硝基，并且取代基的个数为1-4的整数。
在另一优选例中，所述取代基选自下组：氯、溴、甲氧基、三氟甲基、和硝基，并且取代基的数目为1-2的整数。
在另一优选例中，所述R3为取代的苯基，其中所述取代指具有1、2或3个 选自下组的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基和卤素。
在另一优选例中，所述R3为取代的苯基，其中，所述取代指卤素、-CF3。
在另一优选例中，所述的R3为单取代的苯基。
在另一优选例中，所述的R3为溴或三氟甲基取代的苯基。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016073384-appb-000003
其中，R3的定义如上所述。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
(E)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-溴苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-氯苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-硝基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
(E)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺；
(E)-N-甲基-3-苯基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-硝基苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
(E)-N-甲基-3-苯基-N-[(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
(E)-N-甲基-3-(4-溴苯基)-N-((6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基)丙-2-烯-1-胺；和
(E)-N-甲基-3-(4-氯苯基)-N-[(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基]丙-2-烯-1-胺。
本发明第二方面，提供一种制备式I化合物的方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式Z化合物与式Y化合物进行反应，制得式I化合物，
Figure PCTCN2016073384-appb-000004
式中，R1、R2、R3、n、m、p如上所定义。
在另一优选例中，所述式Z化合物选自下组：
Figure PCTCN2016073384-appb-000005
和
Figure PCTCN2016073384-appb-000006
在另一优选例中，所述式Y化合物为
Figure PCTCN2016073384-appb-000007
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述化合物Z和Y与选自下组的试剂进行反应：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，反应温度为10-50℃，较佳地为20-30℃。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述反应时间为5-20h，较佳地为10-15h。
在另一优选例中，在步骤(i-4)之后，所述方法还包括步骤(i-5)：将反应体系用选自下组的萃取剂进行萃取：乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、或其组合，经选自下组的洗涤剂洗涤：饱和食盐水、水、或其组合，经选自下组的干燥剂干燥：无水硫酸钠、无水硫酸镁、或其组合，过滤，浓缩，层析。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)作为活性成分的如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐；和
(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有额外的抗生素。
本发明第四方面，提供一种抗菌药物，所述抗菌药物包括：
(1)如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐；
(2)额外的抗生素；和
(3)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述额外的抗生素选自下组：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、糖肽类、酰胺类、大环内酯类、四环素、磺胺类、喹诺酮类和硝咪唑类。
在另一优选例中，所述青霉素类选自下组：盘尼西林、甲氧西林、阿莫西林、氨苄西林和美罗培南。
在另一优选例中，所述头孢菌素类选自下组：头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢西丁、头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒。
在另一优选例中，所述β-内酰胺酶抑制剂选自下组：阿莫西林克拉维酸钾和阿莫西林舒巴坦。
在另一优选例中，所述氨基糖苷类选自下组：丁胺卡那、庆大霉素、阿米卡星和链霉素。
在另一优选例中，所述酰胺类为氯霉素。
在另一优选例中，所述糖肽类选自下组：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁和达托霉素。
在另一优选例中，所述大环内酯类选自下组：红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素阿齐红霉素、罗红霉素和克拉霉素。
在另一优选例中，所述四环素选自下组：四环素、多西环素、土霉素米诺环素和替加环素。
在另一优选例中，所述磺胺类为磺胺甲恶唑或甲氧苄啶。
在另一优选例中，所述喹诺酮类选自下组：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、依诺沙星、洛美沙星、加替沙星、司帕沙星、莫西沙星和帕珠沙星。
在另一优选例中，所述硝咪唑类选自下组：甲硝唑、苯酰甲硝唑、替硝唑和奥硝唑。
在另一优选例中，所述唑烷酮类为利奈唑胺。
本发明第五方面，提供一种如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一制剂或药物，所述制剂或药物用于：
(1)抑制金黄色葡萄球菌金黄色色素合成；和/或
(2)抑制金黄色葡萄球菌金黄色色素合成过程中关键酶CrtN；和/或
(3)抑制或杀灭金黄色葡萄球菌；和/或
(4)治疗金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
在另一优选例中，所述的金黄色葡萄球菌包括MRSA。
本发明第六方面，提供一种非治疗性的、体外抑制金黄色葡萄球菌的金黄色色素合成或抑制金黄色葡萄球菌的方法，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐与金黄色葡萄球菌接触，从而抑制金黄色色素的合成或抑制金黄色葡萄球菌。
在另一优选例中，所述化合物或其药学上可接受的盐的浓度为0.5-10000nM，较佳地1-1000nM，更佳地1-200nM，最佳地1-100nM。
本发明第七方面，提供一种预防和/或治疗哺乳动物中与金黄色葡萄球菌相关的疾病的方法，包括对需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或给予治疗有效量的如本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述金黄色葡萄球菌相关的疾病选自下组：局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、败血症、或脓毒症。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明化合物IA-6对耐药菌USA400 MW2(A)、USA300 LAC(B)和Mu50(C)金黄色色素合成的抑制活性数据(IC50，nM)。
图2显示了化合物IA-2、IA-6、IC-2和IC-6对金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制活性的IC50活性数据(IC50，μM)。
图3显示了化合物IA-6对增强Newman(A,survival 36.2％vs 0.7％),USA400MW2(B,survival 11.7％vs 0.9％),USA300 LAC(C,survival 14.2％vs 0.4％)和Mu50(D,survival 25.3％vs 2.1％)过氧化氢杀伤实验结果。
图4显示了化合物IA-6对增强Newman(A,survival 26.7％vs 1.3％),USA400MW2(B,survival 10.2％vs 0.9％),USA300 LAC(C,survival 12.1％vs 0.4％)和Mu50(D,survival 16.1％vs 1.4％)人血液杀伤实验结果。
图5显示了本发明化合物IA-6降低金黄色葡萄球菌Newman在小鼠肾脏和心脏内的存活率结果。
图6显示了本发明化合物IA-6降低金黄色葡萄球菌USA400 MW2在小鼠肝脏和肾脏内的存活率结果。
图7显示了本发明化合物IA-6降低金黄色葡萄球菌Mu50在小鼠肝脏和肾脏内的存活率结果。
图8显示了本发明化合物IA-6抑制金黄色色素合成的最终相片、从左至右IA-6的浓度依次为50μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0μM。
图9显示了本发明化合物IC-2抑制金黄色色素合成的最终相片、从左至右IC-2的浓度依次为50μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0μM。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现。在此基础上完成了本发明。
术语说明
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
除非另有定义，否则在说明书和权利要求书中所使用的下述术语具有的含义为所属领域技术人员通常理解的涵义。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封 闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至7个碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原 子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至8个(优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键，任选含有至少一个双键、具有例如2至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，“任选地”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生 也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选地”的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环烃基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、 胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition), Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。
式I化合物
本发明的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2016073384-appb-000008
式中：
R1为H或取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C3直链烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、和取代或未取代的C3-C6炔基；
R3选自下组：取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C5-C6杂芳环基、和取代或未取代的C6-C10芳环基；
n为1-3的正整数，当n＝1时，取代基位于1位或2位；当n＝2时，取代基位于2位；当n＝3时，取代基位于1位；
m为0-2的整数；
p为0-2的整数；
其中，所述取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、卤素、硝基、和取代或未取代的C1-C4烷氧基，并且取代基的个数为1-4的整数。
在另一优选例中，所述的C6-C10芳环基为苯基或萘环基。
在另一优选例中，所述化合物为式I-1化合物：
Figure PCTCN2016073384-appb-000009
其中，R1、R2、R3、n、m如上所定义。
在另一优选例中，所述R1为取代或未取代的C1烷基。
在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的C2-C6直链烯基。
在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的C3-C6连烯基。
在另一优选例中，所述R3为取代的C4-C7环烷基、取代的C5-C6杂芳环基、取代的C6-C10芳环基，其中所述取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、卤素、硝基、和取代或未取代的C1-C4烷氧基，并且取代基的个数为1-4的整数。
在另一优选例中，所述取代基选自下组：C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、卤素、和硝基，并且取代基的个数为1-4的整数。
在另一优选例中，所述取代基选自下组：氯、溴、甲氧基、三氟甲基、和硝基，并且取代基的数目为1-2的整数。
在另一优选例中，所述R3为取代的苯基，其中所述取代指具有1、2或3个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基和卤素。
在另一优选例中，所述R3为取代的苯基，其中，所述取代指卤素、-CF3。
在另一优选例中，所述的R3为单取代的苯基。
在另一优选例中，所述的R3为溴或三氟甲基取代的苯基。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016073384-appb-000010
其中，R3的定义如上所述。
制备方法
本发明中的制备式I化合物的方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，将式Z化合物与式Y化合物进行反应，制得式I化合物，
Figure PCTCN2016073384-appb-000011
式中，R1、R2、R3、n、m、p如上所定义。
在另一优选例中，所述式Z化合物选自下组：
Figure PCTCN2016073384-appb-000012
和
Figure PCTCN2016073384-appb-000013
在另一优选例中，所述式Y化合物为
Figure PCTCN2016073384-appb-000014
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述化合物Z和Y与选自下组的试剂进行反应：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，反应温度为10-50℃，较佳地为20-30℃，
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述反应时间为5-20h，较佳地为10-15h。
在另一优选例中，在步骤(i-4)之后，所述方法还包括步骤(i-5)：将反应体系用选自下组的萃取剂进行萃取：乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、或其组合，经选自下组的洗涤剂洗涤：饱和食盐水、水、或其组合，经选自下组的干燥剂干燥：无水硫酸钠、无水硫酸镁、或其组合，过滤，浓缩，层析。
式IA化合物的制备
Figure PCTCN2016073384-appb-000015
式中R3的含义与前文所述相同。
1)将茚满-5-甲酸的无水四氢呋喃溶液在-78℃、氮气保护下缓慢滴加到氢化铝锂的无水四氢呋喃混悬液中，滴加完毕后20-30℃反应过夜。向反应体系中依次加入水、15％氢氧化钠水溶液，水淬灭反应，直接在反应体系中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到茚满-5-甲醇(中间体II)。
2)将中间体II溶于无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入三溴化磷，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得5-溴甲基茚满(中间体III)。
3)将中间体III的乙醇溶液缓慢加入到甲胺的乙醇溶液中，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，浓缩得N-甲基-茚满基-5-甲胺(中间体IV)。
4)将(E)-3-R3-丙烯醛溶于甲醇中，冰浴下分批加入硼氢化钠，室温反应10-30分钟。浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得(E)-3-R3-丙烯醇(中间体V)。
5)将中间体V溶于无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入三溴化磷，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得(E)-3-R3-丙烯溴(中间体VI)。
6)将中间体IV，中间体VI，碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到式IA化合物(E)-N–[(2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺。
式IB化合物的制备
Figure PCTCN2016073384-appb-000016
式中R3的含义与前文所述相同。
1)将4-氨基茚满溶于浓盐酸中，0℃下逐滴加入亚硝酸铵水溶液，搅拌15分钟，缓慢加入碘化钾水溶液，20-30℃反应过夜。反应结束后用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩、残余物经柱层析分离，得到4-碘-2,3-二氢-1H-茚(中间体VII)。
2)将中间体VII，氰化亚铜加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加热回流10-20小 时。冷却至室温，向体系中加入浓氨水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到4-氰基-2,3-二氢-1H-茚(中间体VIII)。
3)将中间体VIII的无水四氢呋喃溶液在零下78℃、氮气保护下缓慢滴加到氢化铝锂的无水四氢呋喃混悬液中，滴加完毕后20-30℃反应过夜。向反应体系中依次加入水，15％氢氧化钠水溶液，水淬灭反应，直接在反应体系中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲胺(中间体IX)。
4)将中间体IX溶于四氢呋喃中，加入氢氧化钠搅拌5-10分钟，冰浴下缓慢加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。0-30℃搅拌反应1-3小时。过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到((2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体X)。
5)将中间体X的无水四氢呋喃溶液在0℃、氮气保护下缓慢滴加到氢化铝锂的无水四氢呋喃混悬液中，滴加完毕后加热回流反应10-20小时。反应结束后，向反应体系中依次加入水，15％氢氧化钠水溶液，水淬灭反应，直接在反应体系中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-N-甲基甲胺(中间体XI)。
6)将(E)-3-R3-丙烯醛溶于甲醇中，冰浴下分批加入硼氢化钠，室温反应10-30分钟。浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得(E)-3-R3-丙烯醇(中间体V)。
7)将中间体V溶于无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入三溴化磷，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得(E)-3-R3-丙烯溴(中间体VI)。
8)将中间体XI，中间体VI，碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到式IB化合物(E)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]-N-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺。
式IC化合物的制备
Figure PCTCN2016073384-appb-000017
式中R3的含义与前文所述相同。
1)将5,6,7,8-四氢-2-萘甲酸的无水四氢呋喃溶液在-78℃、氮气保护下缓慢滴加到氢化铝锂的无水四氢呋喃混悬液中，滴加完毕后20-30℃反应过夜。向反应体系中依次加入水、15％氢氧化钠水溶液，水淬灭反应，直接在反应体系中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲醇(中间体XII)。
2)将中间体XII溶于无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入三溴化磷，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得6-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢萘(中间体XIII)。
3)将中间体XIII的乙醇溶液缓慢加入到甲胺的乙醇溶液中，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，浓缩得N-甲基-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲胺(中间体XIV)。
4)将(E)-3-R3-丙烯醛溶于甲醇中，冰浴下分批加入硼氢化钠，室温反应10-30分钟。浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得(E)-3-R3-丙烯醇(中间体V)。
5)将中间体V溶于无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入三溴化磷，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得(E)-3-R3-丙烯溴(中间体VI)。
6)将中间体XIV，中间体VI，碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到式IC化合物(E)-N-甲基-3-R3-N–[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺。
式ID化合物的制备
Figure PCTCN2016073384-appb-000018
式中R3的含义与前文所述相同。
1)将2-羟基-5-甲基苯甲醛溶于N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾，氮气保护，搅拌15分钟后加入碘乙烷，室温搅拌12小时。反应结束后，，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到2-乙氧基-5-甲基苯甲醛(中间体XV)。
2)将(4-甲氧基-4-氧代丁基)三苯基溴化膦和六甲基磷酰三胺加入到无水四氢呋喃中，0℃下氩气保护条件下，加入双三甲基硅基氨基锂，反应2小时，然后把体系置于零下78℃中，加入中间体XV，反应1小时。反应结束后用饱和氯化铵淬灭，稀盐酸将体系调成酸性，乙酸乙酯萃取4次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到(E)-甲基-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸乙酯(中间体XVI)。
3)将中间体XVI溶于四氢呋喃中，然后加入溶有氢氧化锂的水溶液，20-30℃反应6-10小时。反应结束后，加入稀盐酸调体系至酸性，然后用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到(E)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸(中间体XVII)。
4)将中间体XVII溶于甲醇中，然后加入钯碳催化剂，20-30℃下氢气还原反应8-12小时。反应结束后，抽滤除钯碳，保留滤液，浓缩，得到5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊酸(中间体XVIII)。
5)冰浴下，将中间体XVIII溶于伊顿试剂(7.5％的五氧化二磷的甲磺酸溶液)中，然后在20-30℃下反应10-14小时。反应完后，将体系倒入冰水混合物中，然后用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(中间体XIX)。
6)将中间体XIX、氰基硼氢化钠和碘化锌溶于1,2-二氯乙烷中，加热回流8-12小时，反应结束后，将体系趁热倒入放有硅藻土的砂芯漏斗中抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离，得到1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(中间体XX)。
7)将中间体XX和氯铬酸吡啶盐加入到无水乙腈中，回流反应8-12小时。反应结束后，浓缩体系，然后向残留物中加入水和二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到4-乙氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体XXI)。
8)将中间体XXI和氯化铝加入到二氯甲烷中，室温反应12-36h。反应结束后，向体系中加入少许水和饱和氯化钠溶液，然后用二氯甲烷萃取三次，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到4-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体XXII)。
9)将中间体XXII和吡啶溶于二氯甲烷中，冰浴下逐滴加入三氟甲磺酸酐，20-30℃搅拌2小时，混合物用水洗2次，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到4-甲酰基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基三氟甲磺酸酯(中间体XXIII)。
10)将三乙胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入98％甲酸，然后加入中间体XXIII，醋酸钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。80℃下反应15分钟，冷却至室温，滤去固体，滤液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析得到6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体XXIV)。
11)将中间体XXIV溶于甲醇中，冰浴下分批加入硼氢化钠，室温反应10-30分钟。浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲醇(中间体XXV)。
12)将中间体XXV溶于无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入三溴化磷，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得1-(溴甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(中间体XXVI)。
13)将中间体XXVI的乙醇溶液缓慢加入到甲胺的乙醇溶液中，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，浓缩得N-甲基-1-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲 胺(中间体XXVII)。
14)将(E)-3-R3-丙烯醛溶于甲醇中，冰浴下分批加入硼氢化钠，室温反应10-30分钟。浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得(E)-3-R3-丙烯醇(中间体V)。
15)将中间体V溶于无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入三溴化磷，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得(E)-3-R3-丙烯溴(中间体VI)。
16)将中间体XXVII，中间体VI，碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，20-30℃反应10-20小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到式ID化合物(E)-N-甲基-3-R3-N-[(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基]丙-2-烯-1-胺。
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
本发明的主要优点在于：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的金黄色葡萄球菌抑制剂、其制备方法和应用，所述的抑制剂对金黄色色素有较高抑制活性，以金黄色色素合成过程中关键的酶CrtN为作用靶标。
3.提供了一类治疗与金黄色葡萄球菌活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除另有说明外，都是以质量(克)为单位。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
菌株：
本发明实施例中的测试菌株为：
实验用菌株属常规菌株，
Newman属抗生素敏感菌株，
USA300 Lac USA400MW2 Mu50属于MRSA。
实施例1制备茚满-5-甲醇(中间体II)
Figure PCTCN2016073384-appb-000019
将250毫克茚满-5-甲酸的10毫升无水四氢呋喃溶液在零下78℃、氮气保护下缓慢滴加到120毫克氢化铝锂的1毫升无水四氢呋喃混悬液中，滴加完毕后25℃反应过夜。向反应体系中依次加入0.25毫升水，0.25毫升15％氢氧化钠水溶液，0.25毫升水淬灭反应，直接在反应体系中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，212毫克白色固体，收率93％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝14.3,6.5Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.65(s,2H),2.91(td,J＝7.5,2.4Hz,4H),2.17–1.98(m,2H).
实施例2制备5-溴甲基茚满(中间体III)
Figure PCTCN2016073384-appb-000020
将212毫克中间体II溶于20毫升无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入50微升三溴化磷，25℃反应过夜。反应结束后，将反应体系倒入10毫升冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得标题化合物，269毫克白色固体，收率89％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.17(q,J＝7.8Hz,2H),4.51(s,2H),2.89(t,J＝6.5Hz,4H),2.17–1.99(m,2H).
实施例3制备N-甲基-茚满基-5-甲胺(中间体IV)
Figure PCTCN2016073384-appb-000021
将269毫克中间体III的10毫升乙醇溶液缓慢加入到10毫升30％甲胺的乙醇溶液中，25℃反应1过夜。反应结束后，浓缩得标题化合物，184毫克无色油状物，收率90％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.16(m,2H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),4.03(s,2H),2.90–2.77(m,4H),2.59(s,3H),2.00(p,J＝7.4Hz,2H).
实施例4制备(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇(中间体V-1)
Figure PCTCN2016073384-appb-000022
将100毫克(E)-3-苯基丙烯醛溶于10毫升甲醇中，冰浴下分批加入28毫克硼氢化钠，室温反应15分钟。浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得标题化合物，99毫克油，直接投下一步反应，收率98％。
实施例5制备(E)-1-苯基-3-溴-丙烯(中间体VI-1)
Figure PCTCN2016073384-appb-000023
将370毫克中间体V-1溶于20毫升无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入85微升三溴化磷，室温反应过夜。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得标题化合物，460毫克白色固体，收率85％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.26(m,5H),6.64(d,J＝15.6Hz,1H),6.40(dt,J＝15.6,7.8Hz,1H),4.15(dd,J＝0.9,7.8Hz,2H)
实施例6制备(E)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺(化合物IA-1)
Figure PCTCN2016073384-appb-000024
将178毫克中间体IV，197毫克中间体VI-1，167毫克碳酸钾加入到20毫升 N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应过夜。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，120毫克无色油状物，收率43％。为了将其纯化，将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中，通入一分钟氯化氢气体，将其做成盐酸盐，蒸干溶剂，加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，析出白色盐酸盐固体，抽滤，洗涤，得化合物IA-1盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.60–7.48(m,2H),7.48–7.32(m,5H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝15.8Hz,1H),6.41–6.30(m,1H),4.46(d,J＝13.0Hz,1H),4.24(d,J＝12.9Hz,1H),4.05(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),3.89(dd,J＝13.0,7.8Hz,1H),2.97(dd,J＝13.2,7.0Hz,4H),2.81(s,3H),2.21–2.08(m,2H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H24N(M+H)+278.1909,found 278.1909。
实施例7制备(E)-3-(4-溴苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺(化合物IA-2)
Figure PCTCN2016073384-appb-000025
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4-6，得到185毫克油状标题化合物，收率是52％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(s,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝15.8Hz,1H),6.46–6.31(m,1H),4.46(d,J＝12.9Hz,1H),4.25(d,J＝13.1Hz,1H),4.04(dd,J＝13.1,6.9Hz,1H),3.97–3.84(m,1H),2.98(td,J＝13.9,7.5Hz,4H),2.87–2.72(m,3H),2.22–2.07(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23BrN(M+H)+356.1014,found 356.1017。
实施例8制备(E)-3-(4-氯苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺(化合物IA-3)
Figure PCTCN2016073384-appb-000026
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4-6，得到171毫克无色油状标题化合物，收率是55％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.49–7.32(m,4H),7.30(s,1H),6.91(d,J＝15.7Hz,1H),6.50–6.29(m,1H),4.46(d,J＝12.7Hz,1H),4.25(d,J＝12.4Hz,1H),4.16–4.03(m,1H),3.95–3.84(m,1H),2.97(dd,J＝13.5,6.8Hz,4H),2.81(s,3H),2.23–2.05(m,2H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23ClN(M+H)+312.1519,found 312.1507。
实施例9制备(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺(化合物IA-4)
Figure PCTCN2016073384-appb-000027
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4-6，得到122毫克油状标题化合物，收率是40％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.44–7.32(m,3H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝15.6Hz,1H),6.21(dt,J＝15.3,7.5Hz,1H),4.44(dd,J＝16.6,9.8Hz,1H),4.22(d,J＝13.0Hz,1H),4.01(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),3.87(d,J＝7.4Hz,1H),3.84–3.80(m,3H),2.97(dd,J＝12.9,6.7Hz,4H),2.79(s,3H),2.12(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H).；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H26NO(M+H)+308.2014,found 308.2017。
实施例10制备(E)-3-(4-硝基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺(化合物IA-5)
Figure PCTCN2016073384-appb-000028
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4-6，得到206毫克油状标题化合物，收率是64％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝15.7Hz,1H),6.66–6.55(m,1H),4.48(d,J＝12.9Hz,1H),4.28(d,J＝13.0Hz,1H),4.11(dd,J＝12.9,7.0Hz,1H),3.96(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),2.97(q,J＝7.3Hz,4H),2.83(d,J＝7.4Hz,3H),2.13(p,J＝7.3Hz,2H).；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23N2O2(M+H)+323.1760,found 323.1758。
实施例11制备(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺(化合物IA-6)
Figure PCTCN2016073384-appb-000029
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4-6，得到210毫克无色油状标题化合物，收率是61％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.89–7.62(m,4H),7.48–7.24(m,3H),7.00(d,J＝15.8Hz,1H),6.61–6.43(m,1H),4.47(d,J＝13.2Hz,1H),4.27(d,J＝12.9Hz,1H),4.09(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),4.00–3.87(m,1H),2.97(dd,J＝14.2,7.0Hz,4H),2.83(s,3H),2.22–2.02(m,2H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23F3N(M+H)+346.1783,found 346.1783。
实施例12制备4-碘-2,3-二氢-1H-茚(中间体VII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000030
将2克4-氨基茚满溶于15毫升浓盐酸中，0℃下逐滴加入1.5克亚硝酸钠的 15毫升水溶液，搅拌15分钟，缓慢加入25克碘化钾的90毫升水溶液，20-30℃反应过夜。反应结束后用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，2.5克无色油，收率70％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),3.06(dd,J＝17.6,10.2Hz,2H),2.93(dd,J＝15.6,8.4Hz,2H),2.22–1.94(m,2H).
实施例13制备4-氰基-2,3-二氢-1H-茚(中间体VIII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000031
将1克中间体VII，551毫克氰化亚铜加入到50毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加热回流过夜。中间体VII反应完全后，冷却至室温，向体系中加入浓氨水至溶液澄清，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，417毫克浅黄色固体，收率71％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(t,J＝6.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),3.04(dd,J＝14.6,7.1Hz,2H),2.95–2.86(m,2H),2.15–2.01(m,2H).
实施例14制备(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲胺(中间体IX)
Figure PCTCN2016073384-appb-000032
将500毫克中间体VIII的20毫升无水四氢呋喃溶液，在零下78℃、氮气保护下缓慢滴加到300毫克氢化铝锂的30毫升无水四氢呋喃混悬液中，滴加完毕后室温反应过夜。向反应体系中依次加入0.3毫升水，0.3毫升15％氢氧化钠水溶液，0.3毫升水淬灭反应，直接在反应体系中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得465毫克浅黄色油状标题化合物，收率90％。
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ7.27–7.13(m,3H),3.87(s,2H),3.04–2.90(m,4H),2.21–2.07(m,2H).
实施例15制备[(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(中间体X)
Figure PCTCN2016073384-appb-000033
将1.5克中间体IX溶于30毫升四氢呋喃溶液中，加入500毫克氢氧化钠搅拌5分钟，冰浴下缓慢加入2.7克二碳酸二叔丁酯的20毫升四氢呋喃溶液。室温搅拌反应1小时。过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，2.1克浅黄色固体，收率87％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(dt,J＝14.6,7.2Hz,2H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),4.29(s,2H),2.90(dt,J＝12.7,7.5Hz,4H),2.18–1.95(m,3H),1.46(s,9H).
实施例16制备1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-N-甲基甲胺(中间体XI)
Figure PCTCN2016073384-appb-000034
将100毫克中间体X的10毫升无水四氢呋喃溶液在0℃、氮气保护下缓慢滴加到50毫克氢化铝锂的10毫升无水四氢呋喃混悬液中，滴加完毕后加热回流反应12小时。反应结束后，向反应体系中依次加入0.1毫升水，0.1毫升15％氢氧化钠水溶液，0.1毫升水淬灭反应，直接在反应体系中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，59毫克黄色油状物，收率90％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.08(m,3H),3.72(s,2H),2.91(dd,J＝16.3,7.8Hz,4H),2.47(s,3H),2.08(ddd,J＝14.0,11.1,5.5Hz,2H).
实施例17制备(E)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺(化合物IB)
Figure PCTCN2016073384-appb-000035
除了将中间体IV换成中间体XI之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得到160毫克油状标题化合物，收率是58％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(dt,J＝19.5,6.4Hz,6H),6.96(d,J＝16.0Hz,1H),6.46–6.29(m,1H),4.52(d,J＝11.1Hz,1H),4.26(d,J＝11.8Hz,1H),4.03(d,J＝32.8Hz,2H),3.00(dd,J＝14.1,6.7Hz,4H),2.87(s,3H),2.15(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H24N(M+H)+278.1909,found 278.1903。
实施例18制备(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲醇(中间体XII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000036
将1.7克5,6,7,8-四氢-2-萘甲酸的20毫升无水四氢呋喃溶液在零下78℃、氮气保护下缓慢滴加到759毫克氢化铝锂的50毫升无水四氢呋喃混悬液中，滴加完毕后20-30℃反应12小时。向反应体系中依次加入0.7毫升水，0.7毫升15％氢氧化钠水溶液，0.7毫升水淬灭反应，直接在反应体系中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，1.4克无色油状物，收率89％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13–7.02(m,3H),4.61(s,2H),2.76(d,J＝2.5Hz,4H),1.87–1.70(m,4H).
实施例19制备6-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢萘(中间体XIII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000037
将中间体1.6克中间体XII溶于30毫升无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入0.32毫升三溴化磷，20-30℃反应12小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得标题化合物，1.8克无色油状物，收率81％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15–6.99(m,3H),4.46(s,2H),2.75(s,4H),1.79(dd,J＝7.6,5.3Hz,4H).
实施例20制备N-甲基-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲胺(中间体XIV)
Figure PCTCN2016073384-appb-000038
将1克中间体XIII的20毫升乙醇溶液缓慢加入到20毫升甲胺的33％乙醇溶液中，25℃反应12小时。反应结束后，浓缩得标题化合物，700毫克黄色油状物，收率90％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝6.0Hz,3H),4.11(s,2H),2.81(d,J ＝5.8Hz,4H),2.71(s,3H),1.91–1.76(m,4H).
实施例21制备(E)-N-甲基-3-苯基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺(化合物IC-1)
Figure PCTCN2016073384-appb-000039
除了将中间体IV换成中间体XIV之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得到209毫克油状标题化合物，收率是72％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝6.9Hz,2H),7.42–7.31(m,3H),7.28–7.13(m,3H),6.92(d,J＝15.8Hz,1H),6.42–6.28(m,1H),4.31(d,J＝64.0Hz,2H),3.96(d,J＝38.4Hz,2H),2.82(d,J＝7.7Hz,7H),1.94–1.71(m,4H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H26N(M+H)+292.2065,found 292.2067。
实施例22制备(E)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺(化合物IC-2)
Figure PCTCN2016073384-appb-000040
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4、5、21，得到244毫克无色油状标题化合物，收率是66％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.61–7.51(m,2H),7.49–7.41(m,2H),7.27–7.15(m,3H),6.88(d,J＝15.8Hz,1H),6.46–6.28(m,1H),4.41(d,J＝13.0Hz,1H),4.21(d,J＝13.0Hz,1H),4.03(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.88(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.79(d,J＝14.7Hz,7H),1.92–1.75(m,4H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25BrN(M+H)+370.1170,found 370.1161。
实施例23制备(E)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺(化合物IC-3)
Figure PCTCN2016073384-appb-000041
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4、5、21，得到225毫克无色油状标题化合物，收率是69％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,3H),7.38(d,J＝7.1Hz,3H),6.96(d,J＝14.9Hz,1H),6.91(d,J＝15.7Hz,1H),6.47–6.32(m,1H),4.81(d,J＝13.2Hz,1H),4.61(d,J＝13.4Hz,1H),4.18–4.04(m,1H),4.03–3.89(m,1H),2.84(d,J＝23.3Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25ClN(M+H)+326.1676,found 326.1671。
实施例24制备(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺(化合物IC-4)
Figure PCTCN2016073384-appb-000042
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4、5、21，得到158毫克无色油状标题化合物，收率是49％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.28–7.16(m,3H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝15.7Hz,1H),6.19(dt,J＝15.4,7.7Hz,1H),4.40(d,J＝13.0Hz,1H),4.18(d,J＝12.9Hz,1H),4.00(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),3.90–3.76(m,4H),2.94–2.69(m,7H),1.84(s,4H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H28NO(M+H)+322.2171,found 322.2170。
实施例25制备(E)-3-(4-硝基苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺(化合物IC-5)
Figure PCTCN2016073384-appb-000043
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4、5、21，得到236毫克黄色油状标题化合物，收率是70％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.34–7.11(m,3H),7.04(d,J＝15.9Hz,1H),6.67–6.50(m,1H),4.44(d,J＝13.0Hz,1H),4.25(d,J＝12.7Hz,1H),4.10(dd,J＝13.4,6.9Hz,1H),4.03–3.87(m,1H),2.83(d,J＝10.2Hz,7H),1.84(s,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25N2O2(M+H)+337.1916,found 337.1917。
实施例26制备(E)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺(化合物IC-6)
Figure PCTCN2016073384-appb-000044
除了将(E)-3-(4-甲苯基)-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4、5、21，得到258毫克黄色油状标题化合物，收率是72％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.89–7.55(m,4H),7.36–7.09(m,3H),6.99(d,J＝15.8Hz,1H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.40(t,J＝19.1Hz,1H),4.23(d,J＝12.1Hz,1H),4.07(s,1H),3.94(s,1H),2.77(d,J＝50.6Hz,7H),1.84(s,4H).；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25F3N(M+H)+360.1939,found 360.1938。
实施例27制备2-乙氧基-5-甲基苯甲醛(中间体XV)
Figure PCTCN2016073384-appb-000045
将4克2-羟基-5-甲基苯甲醛溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入8克碳酸钾，氮气保护，搅拌15分钟后加入3.6毫升碘乙烷，室温搅拌12小时。 反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，再用水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，4.6克淡黄色块状固体，收率95％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H)；7.63(d,J＝2.1Hz,1H)；7.33(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H)；6.87(d,J＝8.5Hz,1H)；4.12(q,J＝7.0Hz,2H)；2.31(s,3H)；1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例28制备(E)-甲基-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸乙酯(中间体XVI)
Figure PCTCN2016073384-appb-000046
将19克(4-甲氧基-4-氧代丁基)三苯基溴化膦和51毫升六甲基磷酰三胺加入到102毫升无水四氢呋喃中，0℃下氩气保护条件下，加入41毫升双三甲基硅基氨基锂，反应2小时，然后把反应体系置于零下78℃中，最后加入4克中间体XV，反应1小时。反应结束后用饱和氯化铵淬灭体系，稀盐酸将体系调成酸性，乙酸乙酯萃取4次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，5.5克淡黄色油状物，收率91％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(dd,J＝14.1,5.8Hz,2H)；6.76(d,J＝8.2Hz,1H)；6.55(d,J＝11.6Hz,1H)；5.63(dt,J＝11.6,7.2Hz,1H)；4.01(q,J＝7.0Hz,2H)；3.67(s,3H)；2.58(q,J＝8.0Hz,2H)；2.42(dd,J＝14.2,7.2Hz,2H)；2.29(s,3H)；1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例29制备(E)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸(中间体XVII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000047
将5.3克中间体XVI溶于35毫升四氢呋喃中，然后加入20毫升溶有1.5克氢氧化锂的水溶液，室温反应8小时。反应结束后，加入稀盐酸调体系至酸性，然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，4.6克无色油状物，收率92％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.3Hz,2H)；6.76(d,J＝8.0Hz,1H)；6.56(d,J＝11.6Hz,1H)；5.64(dt,J＝11.6,7.1Hz,1H)；4.07–3.95(m,2H)；2.66–2.53(m,2H)；2.47(t,J＝7.5Hz,2H)；2.29(s,3H)；1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例30制备5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊酸(中间体XVIII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000048
将4.6克中间体XVII溶于30毫升甲醇中，然后放入0.67克钯碳催化剂，室温下，氢气还原反应10小时。反应结束后，抽滤除钯碳，保留滤液，浓缩，得到标题化合物，4.5克无色油状物，收率97％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝6.9Hz,2H)；6.71(d,J＝8.9Hz,1H)；3.99(q,J＝7.0Hz,2H)；2.60(t,J＝7.2Hz,2H)；2.39(t,J＝7.2Hz,2H)；2.26(s,3H)；1.75–1.56(m,4H)；1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例31制备1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(中间体XIX)
Figure PCTCN2016073384-appb-000049
冰浴下，将4.3克中间体XVIII溶于55毫升伊顿试剂(7.5％的五氧化二磷的甲磺酸溶液)中，然后在25℃下反应12小时。反应完后，将体系倒入冰水混合物中，然后二氯甲烷萃取4次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到标题化合物，1.2克淡黄色油状物，收率31％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.3Hz,1H)；6.82(d,J＝8.3Hz,1H)；4.00(q,J＝7.0Hz,2H)；2.82(t,J＝6.2Hz,2H)；2.57(t,J＝6.2Hz,2H)；2.22(s,3H)；1.80–1.68(m,4H)；1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例32制备1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(中间体XX)
Figure PCTCN2016073384-appb-000050
将1.2克中间体XIX、1克氰基硼氢化钠和5.3克碘化锌溶于30毫升1,2-二氯乙烷中，加热回流6小时，反应结束后，将体系趁热倒入放有硅藻土的砂芯漏斗中抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离，得到0.9克无色油状物，收率80％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝8.3Hz,1H)；6.58(d,J＝8.3Hz,1H)； 3.92(q,J＝7.0Hz,2H)；2.91–2.83(m,2H)；2.79–2.71(m,2H)；2.20(s,3H)；1.78(dt,J＝11.8,6.0Hz,2H)；1.54(dq,J＝11.3,5.6Hz,4H)；1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例33制备4-乙氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体XXI)
Figure PCTCN2016073384-appb-000051
将0.9克中间体XX和1克氯铬酸吡啶盐加入到30毫升无水乙腈中，回流反应10小时。反应结束后，浓缩体系，然后向残留物中加入水和二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到标题化合物，0.26克淡黄色油状物，收率27％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H)；7.64(d,J＝8.7Hz,1H)；6.81(d,J＝8.7Hz,1H)；4.09(q,J＝7.0Hz,2H)；3.37–3.28(m,2H)；3.01–2.89(m,2H)；1.84(dt,J＝11.8,6.0Hz,2H)；1.72–1.62(m,2H)；1.62–1.52(m,2H)；1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例34制备4-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体XXII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000052
将250毫克中间体XXI和460毫克氯化铝加入到15毫升二氯甲烷中，室温反应24小时。反应结束后，向体系中加入少许水和饱和氯化钠，然后用二氯甲烷萃取3次，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到150毫克黄色固体，收率69％。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ10.18(s,1H)；7.58(d,J＝8.5Hz,1H)；6.73(d,J＝8.5Hz,1H)；3.39–3.24(m,2H)；2.99–2.84(m,2H)；1.86(dt,J＝11.9,6.1Hz,2H)；1.74–1.56(m,4H)。
实施例35制备4-甲酰基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基三氟甲磺酸酯(中间体XXIII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000053
将114毫克中间体XXII和0.15毫升吡啶溶于10毫升二氯甲烷中，冰浴下逐滴加入0.21毫升三氟甲磺酸酐，25℃搅拌2小时，混合物用水洗2次，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到标题化合物，189毫克黄色固体，收率98％。未经分离纯化直接投下一步。
实施例36制备6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体XXIV)
Figure PCTCN2016073384-appb-000054
将0.72毫升三乙胺溶于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入0.18毫升98％甲酸，然后加入189毫克中间体XXIII，54毫克醋酸钯和27毫克1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。80℃下反应15分钟，冷却至室温，滤去固体，滤液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析得到标题化合物，97毫克淡黄色油状物，收率95％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),3.29(d,J＝4.9Hz,2H),2.93–2.84(m,2H),1.86(d,J＝5.5Hz,2H),1.72–1.63(m,4H).
实施例37制备(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲醇(中间体XXV)
Figure PCTCN2016073384-appb-000055
将348毫克中间体XXIV溶于10毫升甲醇中，冰浴下分批加入80毫克硼氢化钠，室温反应10-30分钟。浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得标题化合物，352毫克无色油状物，收率100％。未经分离纯化直接投下一步。
实施例38制备1-(溴甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(中间体XXVI)
Figure PCTCN2016073384-appb-000056
将352毫克中间体XXV溶于20毫升无水乙醚中，氮气保护冰浴下，加入0.06毫升三溴化磷，25℃反应12小时。反应结束后，将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃浓缩得标题化合物，473毫克无色油状物，收率99％。未经分离纯化直接投下一步。
实施例39制备N-甲基-1-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲胺(中间体XXVII)
Figure PCTCN2016073384-appb-000057
将473毫克中间体XXVI的10毫升乙醇溶液缓慢加入到10毫升甲胺的33％乙醇溶液中，25℃反应12小时。反应结束后，浓缩得标题化合物，355毫克淡黄色油状物，收率95％。未经分离纯化直接投下一步。
实施例40制备(E)-N-甲基-3-苯基-N-[(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基]丙-2-烯-1-胺(化合物ID-1)
Figure PCTCN2016073384-appb-000058
除了将中间体IV换成中间体XXVII之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得到134毫克油状标题化合物，收率是44％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.44–7.34(m,3H),7.35–7.26(m,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝15.8Hz,1H),6.45–6.33(m,1H),4.60(s,1H),4.35(s,1H),4.03(s,2H),3.03–2.88(m,4H),2.84(s,3H),1.88(s,2H),1.65(s,4H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H28N(M+H)+306.2222,found 306.2220。
实施例41制备(E)-N-甲基-3-(4-溴苯基)-N-((6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基)丙-2-烯-1-胺(化合物ID-2)
Figure PCTCN2016073384-appb-000059
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4、5、40，得到215毫克无色油状标题化合物，收率是56％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.25(m,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝15.8Hz,1H),6.49–6.37(m,1H),4.62(d,J＝13.4Hz,1H),4.35(d,J＝13.4Hz,1H),4.15–3.90(m,2H),3.06–2.86(m,4H),2.84(s,3H),1.88(dd,J＝11.3,5.1Hz,2H),1.82–1.55(m,4H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H27BrN(M+H)+384.1327,found 384.1324。
实施例42制备(E)-N-甲基-3-(4-氯苯基)-N-[(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基]丙-2-烯-1-胺(化合物ID-3)
Figure PCTCN2016073384-appb-000060
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4、5、40，得到214毫克无色油状标题化合物，收率是63％。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(dd,J＝13.1,7.5Hz,2H),7.25–7.15(m,1H),6.95(d,J＝15.8Hz,1H),6.47–6.30(m,1H),4.61(d,J＝12.3Hz,1H),4.35(d,J＝12.5Hz,1H),4.12–3.92(m,2H),3.00–2.89(m,4H),2.88–2.76(m,3H),1.88(d,J＝5.4Hz,2H),1.79–1.52(m,4H).；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H27ClN(M+H)+340.1832,found340.1826。
实施例43本发明化合物抑制金黄色色素合成活性初步筛选实验
实验用菌株：新鲜活化的金黄色葡萄球菌Newman野生株(Staphylococcus aureus subsp.aureus str.Newman)及其同源的crtN插入突变株(无金黄色色素合成)。
实验用培养基：胰蛋白胨大豆肉汤培养基(Tryptone Soy broth，TSB),英国 Oxid公司产品，加单蒸水配制，121℃，15分钟灭菌后，备用。
初筛实验方法：
(1)化合物的配制：将本发明化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配置成浓度为10mM的母液。取100μL母液加400μL的DMSO稀释至浓度为2mM，混匀后取250μL(2mM)溶液继续加等量DMSO进行2倍稀释，直至溶液浓度为0.0625mM，待用。
(2)菌株的培养：从TSA平板上挑取Newman菌株单克隆至装用4mL无菌TSB培养基的试管中，37℃，250rpm培养12小时后，备用。
(3)本发明化合物抑制金黄色葡萄球菌中金黄色色素合成能力的初筛：取无菌试管，向每支试管中加入新鲜灭菌的TSB培养基3980μL。随后，向试管中分别加入20μL已配制好的浓度为10mM，2mM，1mM，0.5mM，0.25mM，0.125mM，0.0625mM的化合物溶液，使本发明化合物终浓度分别为50μM，10μM，5μM，2.5μM，1.25μM，0.625μM，0.3125μM。同时，向另一支试管中，加入20μL的DMSO溶液(终浓度为0.5％)，作为无化合物的阴性对照。向每支试管中，分别加入40μL培养12小时的菌液(接种量：培养基＝1：100)，并于37℃，250rpm培养24小时后，取出菌液1.5mL，14000g离心2分钟后，去上清，观察菌株在加入特定浓度的本发明化合物后，合成的金黄色色素与阴性对照相比是否有明显减少。
实施例44本发明化合物IA-6和IC-2抑制金黄色色素合成活性初步筛选实验结果
本发明化合物IA-6和IC-2抑制金黄色色素合成的最终相片分别如图8和图9所示，浓度从左至右依次为50μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0μM(对照)。
结果表明，在低至0.3125μM浓度时，本发明化合物IA-6和IC-2均能显著抑制金黄色素的合成。
实施例45本发明化合物抑制金黄色色素合成活性的IC50测定实验方法
化合物浓度的选择：根据初筛结果，确定各个化合物抑制金黄色色素合成的能力。对于有较强活性的化合物，如其在初筛最低浓度时仍可强烈抑制色素的产生，则可按初筛类似方法继续实验，直至化合物基本不能抑制金黄色色素的产生。根据实验结果，针对每个化合物设计11个不同的浓度梯度，使其抑制色素合成的 能力基本包含0％-100％。菌株的培养：从TSA平板上挑取Newman菌株及crtN突变株单克隆至装用4mL无菌TSB培养基的试管中，37℃，250rpm培养12小时后，备用。IC50的测定：取无菌试管，向每支试管中加入新鲜灭菌的TSB培养基3980μL。随后，向试管中分别加入20μL已配制好的11个浓度梯度的本发明化合物。同时，向另两支试管中，分别加入20μL的DMSO溶液(终浓度0.5％)，作为无化合物的对照。向加入DMSO溶液的两支试管中分别加入40μL培养12小时的Newman(阴性对照)和crtN突变株(阳性对照)。其余加入化合物的试管中分别加入40μL培养12小时的Newman菌株。所有试管于37℃，250rpm培养12小时后换至30℃，250rpm继续培养36小时以增加色素的积累。完成培养后，取2mL菌液于2mL EP管中，14000g离心2分钟后，去上清，用PBS缓冲液洗涤两次(每次1mL)后，加入300μL甲醇溶液，蜗旋混匀后于55℃水浴锅中加热3分钟提取色素。随后14000g离心2分钟，吸取甲醇提取液于1.5mL EP管，再加入等量甲醇溶液，重复提取两次，合并三次提取的色素。以crtN突变体中的甲醇提取液为空白对照，测定450nm波长下各样品的吸光度值，并测定无化合物阴性对照的吸光度值。本发明化合物在各浓度下，色素合成的相对水平＝A450(样品)/A450(阴性对照)*100％。以化合物的摩尔浓度为横座标，以色素合成的相对水平为纵座标，在Graphpad prism 5.0软件中进行抑制剂浓度-抑制率(log(inhibitor)vs response)的曲线拟合，并由软件根据拟合结果计算化合物抑制色素合成的IC50。
实施例46本发明化合物抑制金黄色色素合成活性的IC50测定实验结果
对合成的苯并脂肪环取代烷基胺类化合物，选取金黄色葡萄球菌Newman，进行抑制金黄色色素合成活性的IC50测试，活性数据如表1所示，共发现了14个本发明化合物对抑制金黄色色素合成有强效活性，其中半数有效抑制浓度IC50<10nM的活性化合物有5个，半数有效抑制浓度10nM<IC50<100nM的活性化合物有7个，半数有效抑制浓度100nM<IC50<1000nM的活性化合物有2个。
表1.式I化合物对金黄色色素合成的抑制活性数据(IC50，nM)
Figure PCTCN2016073384-appb-000061
Figure PCTCN2016073384-appb-000062
Figure PCTCN2016073384-appb-000063
Figure PCTCN2016073384-appb-000064
由表1可以看出，本发明的式I化合物大部分具有很强对金黄色色素合成的抑制活性，说明本发明的化合物可以发展为新型的、靶向金黄色葡萄球菌毒力因子金黄色色素合成的抗菌药物。
实施例47本发明化合物IA-6抑制耐药菌金黄色色素合成活性的IC50测定实验方法及结果
除了将金黄色葡萄球菌Newman换成USA400 MW2、USA300 LAC和Mu50之外，其余方法同实施例43、45.
测定结果如如图1所示，本发明的化合物IA-6，对于金黄色葡萄球菌金黄色色素的合成抑制不限于Newman菌株，同时对耐药菌株USA400 MW2、USA300LAC和Mu50具有强效抑制作用。
实施例48本发明化合物IA-2、IA-6、IC-2和IC-6对金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制活性的IC50测定实验方法及结果
1)底物diapophytoene乳液的制备
过夜培养的pet28a::crtM/E.coli(DE3)按1：100(菌液：培养基)的比例转接至50ml新鲜无菌的LB+卡那霉素kanamycin(终浓度：50μg/ml)培养基中，37℃,250rpm条件下培养24小时后，8000g,4min离心收集菌体，并用PBS缓冲液洗涤 两次。向菌体中加入20ml丙酮液，涡旋混匀以提取色素及其中间产物，而后向提取液中加入10ml正己烷及10ml NaCl(10％，质量/体积)溶液，并剧烈振荡以除去提取液中的油脂成分，而后收集含色素及其中间产物的己烷层，并再加入10ml正己烷，重复该提取过程一次。合并两次的己烷提取液，并加入无水MgSO4进行干燥并称重。将获得的diapophytoene与磷脂酰胆碱按1:3的比例溶于200μl氯仿中，并真空浓缩至干燥。每8mg diapophytoene同24mg磷脂酰胆碱混合物中加入2ml 0.02M HEPES buffer(20mM HEPES,pH＝7.5；500mM NaCl),而后在冰水中超声直至形成均匀乳液。
2)CrtN酶活分析
反应体系中相关成分母液配置：FAD 10mM，葡萄糖200mM，葡萄糖氧化酶2000U/ml，过氧化氫酶，用diapophytoene乳液溶解为20000U/ml。上述溶液均用0.02M HEPES buffer配置。
整个反应体系为700μL，在2ml EP管中进行。反应体系包含以下成分：50μL diapophytoene乳液(含过氧化氫酶)，70μL不同浓度化合物(蒸馏水配置)或蒸馏水，262.5μL 0.02M HEPES buffer，3.5μL FAD溶液，7μL葡萄糖溶液，7μL葡萄糖氧化酶溶液，最后加300μL pet28a::crtN/E.coli(DE3)全细胞裂解液(-1.41mg CrtN蛋白)开始反应。反应在37℃摇床中进行14小时，摇床转数250rpm/min。
3)反应产物提取与检测
反应完成后，加入500μL甲醇终止反应，并将反应液转移至15ml离心管中。反应液中加入700μL氯仿，充分震荡涡旋以提取反应的色素，而后7000rpm,3分钟离心，小心吸取氯仿层。在残余反应液中在加入500μL氯仿对反应产物进行提取，并合并反应提取液在真空中进行浓缩至干。浓缩产物加入200μL氯仿进行溶解，并吸入96-孔微孔板中，随后在450nm下测定其吸光度，用于CrtN产物diaponeurosporene的定量。IC50定义为实验条件下，抑制CrtN活性一半时对应的化合物的浓度，CrtN酶活量效关系曲线的绘制在Graphpad 5.0中进行。
如图2所示，本发明的化合物IA-2、IA-6、IC-2和IC-6是强效的金黄色色素合成过程中关键酶CrtN的抑制剂。
实施例49本发明化合物IA-6对增强四种金黄色葡萄球菌(Newman,USA400MW2,USA300L AC和Mu50)过氧化氢杀伤实验方法以及结果
向无菌试管中加入特定浓度的化合物使终浓度为1μM，并按接种量：培养 基＝1：100的比例加入过夜培养的四种金黄色葡萄球菌菌液。于37℃，250rpm培养约24小时后，吸取500μL培养液离心，收集菌体，并用PBS buffer洗涤两次。而后，加500μL PBS溶液充分涡旋，将菌体重悬，并吸取15μL菌液加入1500μL PBS buffer中，充分涡旋混匀(OD＝-0.1)。取250μL混匀后菌液于2ml EP管中，加入10μL约37％的过氧化氫溶液，使菌液中过氧化氢终浓度为1.5％。加入过氧化氢后，将EP管用封口膜封盖，并放置于37℃，250rpm条件下孵育30分钟，进行杀伤。另取250μL混匀后菌液加入10μL无菌PBS buffer，作为对照。反应完成后，加入配置好的过氧化氢酶(母液：20000U/ml，PBS buffer配置)溶液5μL并涡旋混匀,以分解残余的过氧化氢。并取100μL反应液至900μL无菌PBS buffer中，进行10倍稀释，以此类推，直至稀释106倍。并将上述稀释液分别点10μL于TSA平板上，37℃培养箱中培养过夜计存活的菌落数。过氧化氢杀伤后细菌存活率计算＝(样品过氧化氢杀伤后生长的细菌数×稀释倍数)/(对照组细菌生长的细菌数×稀释倍数)×100％。
如图3所示，本发明的化合物IA-6可以显著地增强过氧化氢对四种金黄色葡萄球菌的杀伤，使存活率大幅度降低。
实施例50本发明化合物IA-6对增强四种金黄色葡萄球菌(Newman,USA400MW2,USA300 LAC和Mu50)人血液杀伤实验方法以及结果
向无菌试管中加入特定浓度的化合物使终浓度为1μM，并按接种量：培养基＝1：100的比例加入过夜培养的四种金黄色葡萄球菌菌液。于37℃，250rpm培养约24小时后吸取500μL培养液离心，收集菌体，并用PBS buffer洗涤两次。而后，加500μL PBS溶液充分涡旋，将菌体重悬，并吸取15μL菌液加入1500μL PBS buffer中，充分涡旋混匀(OD＝-0.1)。而后取150μL OD＝0.1的菌液，加入850μL无菌PBS buffer中，使OD＝-0.015，备用。用BD VACUTAINER PT管收集健康人体新鲜静脉血，取无菌玻璃试管一只，向其中先后加入360μL新鲜血液和40μL OD＝-0.015的菌液，而后于37℃，250rpm孵育6小时后，并取50μL反应液至450μL无菌PBS buffer中，进行10倍稀释，以此类推，直至稀释106倍。另取OD＝-0.015的菌液作为对照，进行10倍稀释，直至稀释106倍。并将上述稀释液分别点10μL于TSA平板上，37℃培养箱中培养过夜计存活的菌落数。血杀伤后细菌存活率计算＝(样品血杀伤后生长的细菌数×稀释倍数)/(对照组细菌生长的细菌数×稀释倍数/10)×100％。
如图4所示，本发明的化合物IA-6可以显著地增强人血对四种金黄色葡萄球 菌的杀伤，使存活率大幅度降低。
实施例51本发明化合物IA-6在小鼠体内抗三种金黄色葡萄球菌(Newman,USA400 MW2和Mu50)活性测试方法及结果
实验用SPF级雌性BALB/c小鼠(购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，无菌条件下饲养至6-8周龄。
过夜培养的金黄色葡萄球菌菌株被转移至新鲜无菌胰蛋白胨大豆肉汤培养基(Tryptone Soy broth，TSB)中，并于37℃，250rpm每分钟条件下持续培养3小时至指数生长期。用PBS缓冲液洗涤两次后，悬浮在PBS中备用。
小鼠感染实验中，小鼠被随机分组，每组15只。
所有小鼠通过腹腔注射戊巴比妥钠(80mg/kg)麻醉，然后眼眶后注射100μL不同菌量感染小鼠(详见下述)。
对于化合物治疗组，设置200mg/kg和50mg/kg两个IA-6剂量对照组，第一次药物注射在细菌感染前12小时，感染后的4天内共注射8次(每天2次，间隔12小时，共9次)。实验结束后，小鼠通过吸入CO2被处死。取出小鼠的心脏、肾脏和肝脏，均匀破碎在1mL的无菌PBS缓冲液(含0.01％tritonX-100)中。破碎液被连续稀释，取10μL不同浓度稀释液滴至TSA平板上，测算细菌CFU计数。细菌在不同器官的数目＝特定稀释倍数下的细菌数×稀释倍数。并在Graphpad 5.0软件中，采用Mann-Whitney Test(two-tailed)进行统计学分析。感染剂量：Newman:1×107CFU；USA400 MW:4×107CFU；Mu50:1.6×108CFU。在耐药菌(USA400MW2和Mu50)感染模型中，设置BPH-652作为阳性对照。
如图5所示，本发明化合物IA-6可显著性地降低Newman菌株在小鼠肾脏和肝脏中的定植。在肾脏中，低剂量和高剂量组均呈现良好活性，细菌清除率达92.9％和93.0％。在心脏中，高剂量组细菌清除率达97.6％，低剂量组细菌清除率达92.4％。
如图6所示，本发明化合物IA-6可显著性地降低USA400 MW2菌株在小鼠肝脏和肾脏中的定植，并且治疗效果好于阳性对照BPH-652。在肝脏中，高剂量组细菌清除率高达99.95％，低剂量组细菌清除率达97.6％。在肾脏中，高剂量组细菌清除率高达99.9％，低剂量组细菌清除率达99.7％。
如图7所示，本发明化合物IA-6可显著性地降低Mu50菌株在小鼠肝脏和肾脏中的定植，并且治疗效果好于阳性对照
Figure PCTCN2016073384-appb-000065
BPH-652(BPH-652)。在肝脏中，高剂量组细菌清除率高达99.997％，低剂量组细菌清除率达99.6％。在肾脏中，高剂量组细菌清除率高达99.1％，低剂量组细菌清除率达98.8％。
本发明的苯并脂肪环取代烷基胺类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在对与细菌的致病环节有密切关系的金黄色色素合成抑制实验中均显示出较强的抑制活性。
本发明的化合物同时表现出强效的CrtN抑制活性，尤其是化合物IA-6：
(1)在体外：能够强效抑制耐药菌USA400 MW2、USA300 LAC和Mu50的金黄色色素合成，同时能显著增强过氧化氢和人血液对于四种金黄色葡萄球菌的杀伤能力。
(2)在体内：能够显著降低金黄色葡萄球菌Newman、USA400 MW2和Mu50在小鼠肾脏，心脏和肝脏中定植。
因此，本发明化合物不仅有望开发成新型的单一用药方式的抗菌药物，而且还可以开发成与现有抗生素组合给药方式的抗菌药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

  1. 一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2016073384-appb-100001
    式中：
    R1为H或取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；
    R2选自下组：取代或未取代的C1-C3直链烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、和取代或未取代的C3-C6炔基；
    R3选自下组：取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C5-C6杂芳环基、和取代或未取代的C6-C10芳环基；
    n为1-3的正整数，当n＝1时，取代基位于1位或2位；当n＝2时，取代基位于2位；当n＝3时，取代基位于1位；
    m为0-2的整数；
    p为0-2的整数；
    其中，所述取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、卤素、硝基、和取代或未取代的C1-C4烷氧基，并且取代基的个数为1-4的整数。
  2. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物为式I-1化合物：
    Figure PCTCN2016073384-appb-100002
    其中，R1、R2、R3、n、m如上所定义。
  3. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述R3为取代的C4-C7环烷基、取代的C5-C6杂芳环基、取代的C6-C10芳环基，其中所述取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、卤素、硝基、和取代或未取代的C1-C4烷氧基，并且取代基的个数为1-4的整数。
  4. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述取代基选自下组：C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、卤素、和硝基，并且取代基的个数为1-4的整数。
  5. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述R3为取代的苯基，其中所述取代指具有1、2或3个选自下组的取代基：C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基和卤素。
  6. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述的R3为溴或三氟甲基取代的苯基。
  7. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述式I化合物选自下组：
    Figure PCTCN2016073384-appb-100003
    其中，R3的定义如上所述。
  8. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下组：
    (E)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-溴苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-氯苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-硝基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-三氟甲基苯基)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基]-N-甲基丙-2-烯-1-胺；
    (E)-N-[(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺；
    (E)-N-甲基-3-苯基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-硝基苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
    (E)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-N-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
    (E)-N-甲基-3-苯基-N-[(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基]丙-2-烯-1-胺；
    (E)-N-甲基-3-(4-溴苯基)-N-((6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基)丙-2-烯-1-胺；和
    (E)-N-甲基-3-(4-氯苯基)-N-[(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基]丙-2-烯-1-胺。
  9. 一种制备式I化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
    (i)在惰性溶剂中，将式Z化合物与式Y化合物进行反应，制得式I化合物，
    Figure PCTCN2016073384-appb-100004
    式中，R1、R2、R3、n、m、p如上所定义。
  10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式Z化合物选自下组：
    Figure PCTCN2016073384-appb-100005
    Figure PCTCN2016073384-appb-100006
  11. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
    (1)作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐；和
    (2)药学上可接受的载体。
  12. 一种抗菌药物，其特征在于，所述抗菌药物包括：
    (1)如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐；
    (2)额外的抗生素；和
    (3)药学上可接受的载体。
  13. 如权利要求1中所述的化合物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一制剂或药物，所述制剂或药物用于：
    (1)抑制金黄色葡萄球菌金黄色色素合成；和/或
    (2)抑制金黄色葡萄球菌金黄色色素合成过程中关键酶CrtN；和/或
    (3)抑制或杀灭金黄色葡萄球菌；和/或
    (4)治疗金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
  14. 一种非治疗性的、体外抑制金黄色葡萄球菌的金黄色色素合成或抑制金黄色葡萄球菌的方法，包括步骤：将权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与金黄色葡萄球菌接触，从而抑制金黄色色素的合成或抑制金黄色葡萄球菌。
  15. 一种预防和/或治疗哺乳动物中与金黄色葡萄球菌相关的疾病的方法，包括对需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或给予治疗有效量的如权利要求11所述的药物组合物。
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