CN108101826B - 吲哚取代烷基胺类化合物及其用途 - Google Patents

吲哚取代烷基胺类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种吲哚取代烷基胺类化合物及其用途，具体地，涉及一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及其在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用

Description

吲哚取代烷基胺类化合物及其用途
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗领域，更具体地，本发明涉及一种吲哚取代烷基胺类化合物及其制备方法，以及其在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用。
背景技术
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,SA)是世界范围内导致医疗保健相关感染最常见的病原体。作为革兰氏阳性菌的代表，它是引起人类化脓感染中最常见的病原菌，可直接导致局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、脑膜炎、败血症、脓毒症等全身感染。SA的感染可分医院获得性感染和社区获得性感染，后者的发现更增加了这种致病菌潜在的生物危害性和引起感染爆发的可能性。
近来，不仅发现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)，还出现了极高耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)的MRSA；甚至出现了万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Vancomycin-intermediateStaphylococcus aureus,VISA)、糖肽类抗生素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus,GISA)和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus,VRSA)。因MRSA对多种抗菌药物耐药，导致感染治疗困难，病死率较高，濒临“无药可救”的状况，给临床治疗造成严重的困难。根据美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control,CDC)统计，每年大约有十万人因为感染MRSA而住院治疗，发展新的抗MRSA感染的抗菌药刻不容缓。
综上所述，本领域迫切需要研发出新型的抗菌药物作用靶点和新型的抗细菌感染药物，尤其是抗金黄色色素合成的抗菌药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚取代烷基胺类化合物、其制备方法及在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的应用。
本发明第一方面，提供一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
Figure BDA0001161430920000021
式中：
取代基G位于2～7位中任一位置；
R1为H、取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的-(C＝C)-p、或取代或未取代的C2-C6炔基，其中p为2-6的正整数；
R3选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂芳环基、或取代或未取代的C6-C10芳环基；
其中，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-(C＝O)-O-C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，取代基G的位置在4、5、6或7位。
在另一优选例中，取代基G的取代位置在7位。
在另一优选例中，所述的C6-C10芳环基为苯基或萘基。
在另一优选例中，所述R1为甲基。
在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的-(C＝C)-p，其中p为2-5的正整数，较佳地p为2或3。
在另一优选例中，所述R2为乙烯基或环丙基。
在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的C2-C6烯基，较佳地为取代或未取代的C2-C4烯基。
在另一优选例中，所述R3为取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C5-C6杂芳环基、取代或未取代的C6-C10芳环基，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：C1-C6烷基、CF3、CHF2、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-(C＝O)-O-C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，所述R3为取代的苯基，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、CF3、二氟甲基、氰基、甲酯基、硝基或苯基，较佳地为氟、氯、溴、CF3、甲酯基、甲氧基、乙氧基或苯基。
在另一优选例中，所述式I化合物药学上可接受的盐为盐酸盐。
在另一优选例中，所述式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体选自下组：
Figure BDA0001161430920000031
Figure BDA0001161430920000041
Figure BDA0001161430920000051
Figure BDA0001161430920000061
Figure BDA0001161430920000071
Figure BDA0001161430920000081
在另一优选例中，所述式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体选自下组：化合物12、39、41、42、57或58，较佳地为化合物42。
本发明第二方面，提供一种制备如权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，包括步骤：
(a)式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物；
Figure BDA0001161430920000082
和
任选地，(b)由式I化合物生成式I化合物盐酸盐的步骤，
Figure BDA0001161430920000083
其中，各R1、R2、R3的定义如权利要求1所述。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；和
(2)药学上可接受的载体。
本发明第四方面，提供一种抗菌药物，所述抗菌药物包括：
(1)如本发明第一方面提供的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或如本发明第三方面提供的药物组合物；和/或
(2)选自下组的药物：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、糖肽类、酰胺类、大环内酯类、四环素、磺胺类、喹诺酮类、硝咪唑类、或其组合。
在另一优选例中，所述青霉素类选自下组：盘尼西林、甲氧西林、阿莫西林、氨苄西林、美罗培南、或其组合。
在另一优选例中，所述头孢菌素类选自下组：头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢西丁、头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、或其组合。
在另一优选例中，所述β-内酰胺酶抑制剂选自下组：阿莫西林克拉维酸钾和阿莫西林舒巴坦、或其组合。
在另一优选例中，所述氨基糖苷类选自下组：丁胺卡那、庆大霉素、阿米卡星、链霉素、或其组合。
在另一优选例中，所述酰胺类为氯霉素。
在另一优选例中，所述糖肽类选自下组：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、达托霉素、或其组合。
在另一优选例中，所述大环内酯类选自下组：红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素阿齐红霉素、罗红霉素、克拉霉素、或其组合。
在另一优选例中，所述四环素选自下组：四环素、多西环素、土霉素米诺环素、替加环素、或其组合。
在另一优选例中，所述磺胺类选自下组：磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、或其组合。
在另一优选例中，所述喹诺酮类选自下组：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星氟罗沙星、依诺沙星、洛美沙星、加替沙星、司帕沙星、莫西沙星、帕珠沙星、或其组合。
在另一优选例中，所述硝咪唑类选自下组：甲硝唑、苯酰甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、或其组合。
在另一优选例中，所述唑烷酮类为利奈唑胺。
本发明第五方面，提供如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备选自下组的药物中的应用：
(1)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂；和/或
(2)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制剂；和/或
(3)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物；和/或
(4)如本发明第四方面所述的抗菌药物。
本发明第六方面，提供一种非治疗性地抑制金黄色葡萄球菌的金黄色色素合成的方法，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体与金黄色葡萄球菌接触，从而抑制金黄色色素的合成。
在另一优选例中，体外抑制浓度为大于1μM，较佳地为大于10nM，更佳地为大于1nM。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现如式I所示的吲哚取代烷基胺类化合物能够通过抑制关键催化酶CrtN抑制金黄色色素的合成，从而降低金黄色葡萄球菌的致病力，可以用于制备抗菌药物，特别是用于制备抗金黄色葡萄球菌的药物。在此基础上，完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至7个碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至8个(优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。如本文所用，“C2-C6直链或支链烯基”包括单个双键、或者多个不连续的双键。在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键，任选含有至少一个双键、具有例如2至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。如本文所用，“C2-C6直链或支链炔基”包括单个三键、或者多个不连续的三键。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，“任选地”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选地”的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环烃基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(1)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(2)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(3)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(4)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。
本发明中，所述的催化酶CrtN是指来自金黄色葡萄球菌中金黄色色素合成途径的脱氢鲨烯去饱和酶(dehydrosqualene desaturase)、与催化酶CrtN具有同源性的蛋白。在另一优选例中，与催化酶CrtN具有同源性的蛋白是指与金黄色葡萄球菌催化酶CrtN在氨基酸序列上具有一定相似性(同源性大于30％)的蛋白质。在另一优选例中，一般认为序列同源性大于30％的蛋白质由同一祖先进化而来。在另一优选例中，催化酶CrtN也可指与金黄色葡萄球菌CrtN蛋白具有相同或相似功能的蛋白质。
本发明中，金黄色葡萄球菌金黄色色素合成途径中的脱氢鲨烯去饱和酶
(dehydrosqualene desaturase)，能够连续催化三步脱氢反应，以在脱氢鲨烯(4,4’-diapophytoene)中引入三个双键，相应地依次形成4,4’-二脱辅基六氢番茄红素(4,4’-dia pophytofluene)，4,4’-二脱辅基-ζ-胡萝卜素(4,4’-diapo-zeta-carotene)以及4,4’-二脱辅基链孢红素(4,4’-diaponeurosporene)的氧化还原酶。其中，4,4’-二脱辅基链孢红素(4,4’-diaponeurosporene)是葡萄球菌中主要的C30类胡萝卜素，呈现金黄色，可经进一步修饰形成葡萄球菌中主要的金黄色色素(staphyloxanthin)。该酶需要FAD作为辅因子参与反应，其催化的特性如下：1,5-顺式-4,4’-二脱辅基八氢番茄红素(1,5-cis-4,4’-diapo phytoene)+4FAD＝全反式-4,4’-二脱辅基番茄红素(all-trans-4,4’-diapolycopene)+4FA DH2。
本发明中，所述细菌包括革兰氏阳性菌，在另一优选例中，所述细菌包括金黄色葡萄球菌。所述细菌还包括通过催化酶CrtN及其同源蛋白产生类胡萝卜素的其他细菌。本发明首次发现式I表示的吲哚取代烷基胺类化合物能够通过抑制金黄色色素合成通路中的关键催化酶CrtN，强效抑制甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(Newman)金黄色色素的合成。并且这种抑制对耐药菌USA400MW2、USA300LAC和Mu50同样有效，为今后进一步设计开发新型抗细菌感染药物奠定了结构和理论基础。本发明中式I表示的吲哚取代烷基胺类化合物，可作为催化酶CrtN的抑制剂，强效抑制金黄色色素的合成，从而能够降低金黄色葡萄球菌的致病力，可用于制备抗菌药物，尤其是制备抗金黄色葡萄球菌感染的药物。
式I化合物
Figure BDA0001161430920000161
式中：
取代基G位于2～7位中任一位置；
R1为H、取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的-(C＝C)-p、或取代或未取代的C2-C6炔基，其中p为2-6的正整数；
R3选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂芳环基、或取代或未取代的C6-C10芳环基；
其中，所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-(C＝O)-O-C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。
式I化合物的制备
本发明提供的制备式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，包括步骤：
(a)式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物；
Figure BDA0001161430920000162
以及任选地，(b)由式I化合物生成式I化合物盐酸盐的步骤，
Figure BDA0001161430920000171
各R1、R2、R3的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：将R1取代的吲哚基亚甲基胺溶于DMF中，加入碳酸钾于室温搅拌，5分钟后加入R3-R2-取代的溴代物，继续搅拌过夜；所得溶液用乙酸乙酯和水分层，有机相浓缩后柱层析得到化合物I，将此化合物溶于氯化氢的甲醇溶液中，减压除去溶剂，再经乙酸乙酯重结晶得到化合物的盐酸盐。
在另一优选例中，可通过以下步骤合成式II化合物：
Figure BDA0001161430920000172
吲哚7甲醛和甲胺在甲醇溶液中经硼氢化钠还原胺化得到式II化合物(吲哚-7-基)亚甲基甲胺。
在另一优选例中，可通过以下步骤合成式III化合物：
Figure BDA0001161430920000173
4-苯基肉桂醛经硼氢化钠还原成醇，该醇在乙醚中经三溴化磷溴化成式III化合物(E)-3-(1，1’联苯-4-基)-丙烯基溴。
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
本发明的主要优点在于：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的金黄色葡萄球菌抑制剂、其制备方法和应用，所述的抑制剂对金黄色色素有较高抑制活性。
3.提供了一类治疗与金黄色葡萄球菌活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-苯基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000181
于160毫克化合物1-1的10毫升DMF溶液中加入276毫克的碳酸钾，在室温搅拌5分钟后加入197毫克的肉桂基溴，搅拌过夜。反应液用200毫升的乙酸乙酯和200毫升的水分层，有机相浓缩，经柱层析纯化后溶于10毫升1M的氯化氢甲醇溶液中，减压除去溶剂，用乙酸乙酯重结晶得到250毫克白色固体为标题化合物，收率78％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.42–7.31(m,3H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(dd,J＝15.8,5.1Hz,1H),6.50–6.27(m,1H),4.65(t,J＝9.5Hz,1H),4.50(d,J＝14.0Hz,1H),4.10(dt,J＝17.1,8.6Hz,1H),3.93(dd,J＝13.1,7.9Hz,1H),3.35(d,J＝15.6Hz,6H),2.89–2.87(m,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H20N2[M]+,276.1626，测量值：276.1629
实施例2 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000182
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到200毫克黄色粉末状标题化合物，收率是53％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),7.71–7.64(m,4H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝15.8Hz,1H),6.55–6.45(m,1H),4.62(t,J＝11.2Hz,1H),4.50(d,J＝13.9Hz,1H),4.11(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),3.94(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),2.89(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19F3N2[M]+,344.1500，测量值：344.1496
实施例3 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-苯基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000191
除了将(吲哚-2-基)亚甲基甲胺换成(吲哚-3-基)亚甲基甲胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到240毫克黄色粉末状标题化合物，收率是74％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.53–7.44(m,3H),7.41–7.30(m,3H),7.19(dtd,J＝16.0,7.1,1.1Hz,2H),6.91(d,J＝15.7Hz,1H),6.43–6.27(m,1H),4.67(d,J＝13.7Hz,1H),4.51(d,J＝13.7Hz,1H),4.14–4.02(m,1H),3.86(dd,J＝13.2,7.9Hz,1H),2.84(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H20N2[M]+,276.1626，测量值：276.1628
实施例4 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-3-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000192
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到260毫克黄色粉末状标题化合物，收率是68％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.62–7.54(m,4H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),7.05(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),6.66(d,J＝15.9Hz,1H),6.48(dt,J＝15.9,6.8Hz,1H),3.86(s,2H),3.33(d,J＝6.9Hz,2H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19F3N2[M]+,344.1500，测量值：344.1499
实施例5 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-4-基)亚甲基]-3-苯基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000193
除了将(吲哚-2-基)亚甲基甲胺换成(吲哚-4-基)亚甲基甲胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到247毫克黄色粉末状标题化合物，收率是79％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(dd,J＝16.0,7.6Hz,3H),7.39(ddd,J＝18.4,12.4,4.6Hz,4H),7.31–7.18(m,2H),6.94(d,J＝15.8Hz,1H),6.72(d,J＝3.1Hz,1H),6.39(dt,J＝15.4,7.5Hz,1H),4.78(d,J＝13.0Hz,1H),4.55(d,J＝13.0Hz,1H),4.12(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),3.97(dd,J＝13.2,7.9Hz,1H),2.89(d,J＝21.2Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H20N2[M]+,276.1626，测量值：276.1625
实施例6 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-4-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000201
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到200毫克黄色粉末状标题化合物，收率是53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.54(t,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.08(m,3H),6.72(s,1H),6.59(d,J＝16.0Hz,1H),6.50–6.37(m,1H),3.85(s,2H),3.28(d,J＝6.4Hz,2H),2.29(d,J＝12.3Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19F3N2[M]+,344.1500，测量值：344.1499
实施例7 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-5-基)亚甲基]-3-苯基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000202
除了将(吲哚-2-基)亚甲基甲胺换成(吲哚-5-基)亚甲基甲胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到255毫克黄色粉末状标题化合物，收率是82％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(s,1H),7.42(t,J＝8.5Hz,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(t,J＝6.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝15.9Hz,1H),6.45(d,J＝2.9Hz,1H),6.41–6.25(m,1H),3.69(s,2H),3.25(d,J＝6.9Hz,2H),2.28(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H20N2[M]+,276.1626，测量值：276.1625
实施例8 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-5-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000211
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到100毫克黄色粉末状标题化合物，收率是27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.63–7.51(m,3H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.61–6.50(m,2H),6.49–6.38(m,1H),3.67(s,2H),3.24(d,J＝6.4Hz,2H),2.28(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19F3N2[M]+,344.1500，测量值：344.1501
实施例9 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-6-基)亚甲基]-3-苯基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000212
除了将(吲哚-2-基)亚甲基甲胺换成(吲哚-6-基)亚甲基甲胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到220毫克黄色粉末状标题化合物，收率是40％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.43–7.33(m,3H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.21(t,J＝6.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.57(d,J＝15.9Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.32(dt,J＝15.8,6.9Hz,1H),3.66(s,2H),3.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H20N2[M]+,276.1626，测量值：276.1623
实施例10 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-6-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000213
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例9，得到250毫克黄色粉末状标题化合物，收率是65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,3H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.63–6.52(m,2H),6.48–6.37(m,1H),3.72–3.64(m,2H),3.24(d,J＝6.4Hz,2H),2.29(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19F3N2[M]+,344.1500，测量值：344.1498
实施例11 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-3-苯基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000221
于160毫克化合物11-1的10毫升DMF溶液中加入276毫克的碳酸钾，在室温搅拌5分钟后加入250毫克的肉桂基溴，搅拌过夜。反应液用200毫升的乙酸乙酯和200毫升的水分层，有机相浓缩，经柱层析纯化后溶于20毫升1M的氯化氢甲醇溶液中，减压除去溶剂，用乙酸乙酯重结晶得到200毫克白色固体为标题化合物，收率62％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.67(m,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,2H),7.33(ddd,J＝26.1,17.5,10.1Hz,5H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝15.8Hz,1H),6.57(t,J＝10.3Hz,1H),6.37(dt,J＝15.5,7.8Hz,1H),4.75(dd,J＝13.4,6.3Hz,1H),4.60(d,J＝13.4Hz,1H),4.19–4.07(m,1H),3.96(dd,J＝13.1,8.2Hz,1H),2.83(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H20N2[M]+,276.1626，测量值：276.1625
实施例12 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000222
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到200毫克黄色粉末状标题化合物，收率是53％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),7.71–7.64(m,4H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝15.8Hz,1H),6.55–6.45(m,1H),4.62(t,J＝11.2Hz,1H),4.50(d,J＝13.9Hz,1H),4.11(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),3.94(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),2.89(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19F3N2[M]+,344.1500，测量值：344.1501
实施例13 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000223
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-氯苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到300毫克黄色粉末状标题化合物，收率是86％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(d,J＝3.1Hz,1H),7.32(p,J＝7.8Hz,2H),7.21(t,J＝10.9Hz,2H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),6.45–6.34(m,1H),4.40(s,2H),3.82(d,J＝6.9Hz,2H),2.68(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19ClN2[M]+,310.1237，测量值：310.1233
实施例14 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2,4-二氯苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000231
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2,4二氯苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到150毫克黄色粉末状标题化合物，收率是43％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝15.9Hz,1H),6.50(d,J＝3.1Hz,1H),6.46–6.35(m,1H),4.09(s,2H),3.50(s,2H),2.46(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H18Cl2N2[M]+,344.0847，测量值：344.0838
实施例15 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000232
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到286毫克黄色粉末状标题化合物，收率是82％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.35(m,3H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(dd,J＝14.9,7.4Hz,1H),6.81(d,J＝15.8Hz,1H),6.57(t,J＝5.5Hz,1H),6.37–6.26(m,1H),4.52(s,2H),3.88(d,J＝7.3Hz,2H),2.73(s,3H),2.35(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H22N2[M]+,290.1783，测量值：290.1784
实施例16 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(1-萘基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000241
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(1-萘基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到283毫克黄色粉末状标题化合物，收率是80％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(dd,J＝15.2,7.8Hz,2H),7.72–7.63(m,3H),7.60–7.46(m,4H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),6.47–6.36(m,1H),4.43(s,2H),3.88(d,J＝7.1Hz,2H),2.71(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C23H22N2[M]+,326.1783，测量值：326.1784
实施例17 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-硝基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000242
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(3-硝基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到200毫克黄色粉末状标题化合物，收率是51％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(t,J＝1.9Hz,1H),8.08(ddd,J＝6.9,4.1,2.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.58–7.46(m,2H),7.26(d,J＝3.2Hz,1H),7.04(d,J＝6.6Hz,1H),6.98(dt,J＝10.8,3.5Hz,1H),6.67(dd,J＝15.8,7.4Hz,1H),6.54(dt,J＝15.9,6.6Hz,1H),6.47–6.43(m,1H),3.91(s,2H),3.32(d,J＝6.4Hz,2H),2.31(d,J＝8.0Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19N3O2[M]+,321.1477，测量值：321.1476
实施例18 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000243
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到240毫克黄色粉末状标题化合物，收率是57％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),7.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝15.8Hz,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),6.44–6.33(m,1H),4.41(s,2H),3.79(d,J＝6.7Hz,2H),2.67(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19ClN2[M]+,310.1237，测量值：310.1236
实施例19 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000251
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到250毫克黄色粉末状标题化合物，收率是54％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝15.8Hz,1H),6.54(d,J＝3.1Hz,1H),6.46–6.35(m,1H),4.29(s,2H),3.67(d,J＝6.9Hz,2H),2.59(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19BrN2[M]+,354.0732，测量值：354.0734
实施例20 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000252
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-氟苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到200毫克黄色粉末状标题化合物，收率是50％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.37(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.16–7.07(m,3H),6.81(d,J＝15.8Hz,1H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),6.37–6.27(m,1H),4.46(s,2H),3.83(d,J＝7.0Hz,2H),2.70(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19FN2[M]+,294.1532，测量值：294.1531
实施例21 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000253
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到230毫克黄色粉末状标题化合物，收率是56％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.75–7.65(m,3H),7.39(d,J＝3.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝15.7Hz,1H),6.65–6.54(m,2H),4.53(s,2H),3.94(d,J＝5.5Hz,2H),2.77(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19N3O2[M]+,321.1477，测量值：321.1478
实施例22 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000261
除了将肉桂基溴换成1-溴-2-丁烯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到140毫克黄色油状标题化合物，收率是37％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(s,1H),7.36(s,1H),7.19(s,1H),7.11(s,1H),6.56(s,1H),6.02(s,1H),5.62(s,1H),4.43(s,2H),3.71(d,J＝32.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.76(d,J＝39.1Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C14H18N2[M]+,214.1470，测量值：214.1471
实施例23 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000262
除了将肉桂基溴换成(E)-3-环戊基-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到200毫克黄色油状标题化合物，收率是57％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.1Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.55(d,J＝3.1Hz,1H),5.95(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),5.59(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),4.40(d,J＝15.1Hz,2H),3.65(d,J＝7.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.55(td,J＝16.2,8.1Hz,1H),1.84(dd,J＝10.9,7.1Hz,2H),1.75–1.56(m,4H),1.40–1.31(m,2H).
HRMS(EI)m/z计算值:C18H26N2[M]+,268.1939，测量值：268.1940
实施例24 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-甲酯基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000263
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-甲酯基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到300毫克黄色粉末状标题化合物，收率是81％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(s,2H),7.54(s,3H),7.29(s,1H),7.09(s,1H),7.02(s,1H),6.72(d,J＝15.5Hz,1H),6.49(s,2H),4.10(s,2H),3.89(s,3H),3.50(s,2H),2.45(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C21H22N2O2[M]+,334.1681，测量值：334.1682
实施例25 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(呋喃-2-基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000271
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(呋喃-2-基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到230毫克黄色粉末状标题化合物，收率是56％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.37(t,J＝10.0Hz,1H),7.28(t,J＝12.2Hz,1H),7.19–7.11(m,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),6.58(d,J＝3.1Hz,1H),6.53–6.45(m,2H),6.24–6.14(m,1H),4.63(s,2H),4.09–3.87(m,2H),2.77(d,J＝21.8Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C17H18N2O[M]+,266.1419，测量值：266.1418
实施例26 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000272
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到250毫克黄色粉末状标题化合物，收率是60％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),7.29–7.20(m,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(dd,J＝21.0,12.3Hz,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),6.25–6.14(m,1H),4.51(s,2H),3.87(d,J＝5.5Hz,2H),3.80(s,3H),2.72(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H22N2O[M]+,306.1732，测量值：306.1731
实施例27 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000281
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-氟苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到303毫克黄色粉末状标题化合物，收率是78％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.05(d,J＝15.9Hz,1H),6.59(d,J＝3.1Hz,1H),6.50–6.42(m,1H),4.66(s,2H),4.15–3.96(m,2H),2.83(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19FN2[M]+,294.1532，测量值：294.1531
实施例28 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000282
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(3-氟苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到320毫克黄色粉末状标题化合物，收率是85％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.34–7.26(m,3H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.11–7.05(m,1H),6.90(d,J＝15.7Hz,1H),6.59(d,J＝3.1Hz,1H),6.46–6.37(m,1H),4.67(s,2H),4.15–3.94(m,2H),2.82(d,J＝17.3Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19FN2[M]+,294.1532，测量值：294.1533
实施例29 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-硝基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000283
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-硝基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到240毫克黄色粉末状标题化合物，收率是57％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝14.9,7.2Hz,3H),7.58–7.51(m,1H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),7.10(dd,J＝17.8,10.2Hz,1H),6.55(d,J＝3.1Hz,1H),6.38–6.27(m,1H),4.53(d,J＝27.2Hz,2H),3.90(d,J＝6.7Hz,2H),2.74(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19N3O2[M]+,321.1477，测量值：321.1476
实施例30 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-氰基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000291
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-氰基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到280毫克黄色粉末状标题化合物，收率是64％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(s,2H),7.60(s,3H),7.31(s,1H),7.12(s,1H),7.04(s,1H),6.75(d,J＝15.9Hz,1H),6.53(d,J＝20.1Hz,2H),4.19(s,2H),3.54(d,J＝51.2Hz,2H),2.52(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H19N3[M]+,301.1579，测量值：301.1581
实施例31 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000292
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-甲氧基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到315毫克黄色粉末状标题化合物，收率是81％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),7.26(d,J＝28.4Hz,2H),7.12(d,J＝11.3Hz,2H),7.04–6.87(m,2H),6.56(s,1H),6.37(s,1H),4.48(s,2H),3.86(s,5H),2.71(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H22N2O[M]+,306.1732，测量值：306.1733
实施例32 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000293
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到311毫克黄色粉末状标题化合物，收率是79％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.48(m,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.20–7.15(m,3H),7.10(dd,J＝16.0,8.6Hz,2H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),6.27–6.16(m,1H),4.48(s,2H),3.87(d,J＝6.6Hz,2H),2.72(d,J＝6.8Hz,3H),2.35(d,J＝3.4Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H22N2[M]+,290.1783，测量值：290.1784
实施例33 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000301
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(3-甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到260毫克黄色粉末状标题化合物，收率是63％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),7.29–7.14(m,4H),7.13–7.04(m,2H),6.71(d,J＝15.7Hz,1H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),6.39–6.28(m,1H),4.29(s,2H),3.67(d,J＝5.1Hz,2H),2.57(s,3H),2.33(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H22N2[M]+,290.1783，测量值：290.1784
实施例34 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-叔丁基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000302
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到287毫克黄色粉末状标题化合物，收率是74％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,4H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.09–7.03(m,1H),6.69(d,J＝15.8Hz,1H),6.51(d,J＝3.2Hz,1H),6.31(dt,J＝15.8,7.2Hz,1H),4.25(d,J＝15.3Hz,2H),3.62(dd,J＝16.0,9.1Hz,2H),2.54(d,J＝9.8Hz,3H),1.32–1.29(m,9H).
HRMS(EI)m/z计算值:C23H28N2[M]+,332.2252，测量值：332.2253
实施例35 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-萘基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000303
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-萘基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到293毫克黄色粉末状标题化合物，收率是69％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(dd,J＝14.6,5.8Hz,4H),7.71(t,J＝6.7Hz,2H),7.53–7.45(m,2H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝15.7Hz,1H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),6.53–6.42(m,1H),4.80–4.56(m,2H),4.21–3.97(m,2H),2.86(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C23H22N2[M]+,326.1783，测量值：326.1786
实施例36 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000311
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-乙氧基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到312毫克黄色粉末状标题化合物，收率是86％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(t,J＝6.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(t,J＝7.5Hz,2H),6.81(d,J＝15.7Hz,1H),6.57(d,J＝3.2Hz,1H),6.18(dt,J＝15.4,7.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.09–4.00(m,2H),3.97(d,J＝7.4Hz,2H),2.81(d,J＝27.0Hz,3H),1.41–1.33(m,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C21H24N2O[M]+,320.1889，测量值：320.1890
实施例37 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000312
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(3-氯苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到330毫克黄色粉末状标题化合物，收率是93％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.36–7.24(m,5H),7.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.08–7.02(m,1H),6.67(d,J＝15.9Hz,1H),6.51(d,J＝3.2Hz,1H),6.40(dt,J＝15.8,7.1Hz,1H),4.22(d,J＝16.6Hz,2H),3.58(d,J＝7.5Hz,2H),2.51(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H19ClN2[M]+,310.1237，测量值：310.1234
实施例38 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000321
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到150毫克黄色粉末状标题化合物，收率是36％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.26(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(dd,J＝12.7,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(dt,J＝16.4,7.3Hz,3H),6.47(t,J＝10.0Hz,2H),6.24(dt,J＝15.8,6.9Hz,1H),3.90(s,2H),3.84(s,3H),3.28(d,J＝6.9Hz,2H),2.30(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H21FN2O[M]+,324.1638，测量值：324.1637
实施例39 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000322
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到203毫克黄色粉末状标题化合物，收率是43％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝3.1Hz,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝15.9Hz,1H),6.64–6.54(m,1H),6.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.29(s,2H),3.71(s,2H),2.56(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H18F4N2[M]+,362.1406，测量值：362.1408
实施例40 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000323
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到330毫克黄色粉末状标题化合物，收率是90％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(dd,J＝18.2,9.2Hz,2H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),6.40–6.29(m,1H),4.64(s,2H),4.01(d,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H22N2O[M]+,306.1732，测量值：306.1733
实施例41 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-二氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000331
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(4-二氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到126毫克黄色粉末状标题化合物，收率是32％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48(q,J＝8.4Hz,5H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),7.03(d,J＝6.9Hz,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.72(s,1H),6.60(d,J＝16.1Hz,1H),6.58–6.55(m,1H),6.52–6.41(m,2H),3.87(s,2H),3.27(d,J＝6.6Hz,2H),2.28(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H20F2N2[M]+,326.1595，测量值：326.1596
实施例42 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(1，1’联苯-4-基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000332
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(1，1’联苯-4-基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到330毫克黄色粉末状标题化合物，收率是85％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.56(m,6H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝15.7Hz,1H),6.58(t,J＝5.8Hz,1H),6.46–6.34(m,1H),4.67(s,2H),4.12(s,2H),2.84(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C25H24N2[M]+,352.1939，测量值：352.1937
实施例43 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-环己基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000333
除了将肉桂基溴换成(E)-3-环己基-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到160毫克黄色油状标题化合物，收率是33％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),5.99(dd,J＝15.4,6.9Hz,1H),5.62–5.49(m,1H),4.55(s,2H),3.78(s,2H),2.73(s,3H),2.09(d,J＝6.8Hz,1H),1.71(dd,J＝31.3,11.6Hz,5H),1.32(dd,J＝25.2,12.4Hz,2H),1.24–1.05(m,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C19H26N2[M]+,282.2096，测量值：282.2095
实施例44 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000341
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到200毫克黄色粉末状标题化合物，收率是49％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝8.7Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝15.9Hz,1H),6.75(ddd,J＝15.2,10.7,2.3Hz,2H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),6.35–6.25(m,1H),4.64(s,2H),4.05(dd,J＝24.2,6.7Hz,2H),3.81(s,3H),2.80(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H21FN2O[M]+,324.1638，测量值：324.1635
实施例45 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(噻吩-2-基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000342
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(噻吩-2-基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到119毫克黄色粉末状标题化合物，收率是29％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,2H),6.99(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),6.91(d,J＝15.7Hz,1H),6.53(d,J＝3.1Hz,1H),6.19–6.07(m,1H),4.29(s,2H),3.66(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(d,J＝8.1Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C17H18N2S[M]+,282.1191，测量值：282.1189
实施例46 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(2-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000351
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到263毫克黄色粉末状标题化合物，收率是73％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(dd,J＝17.8,7.8Hz,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.01–6.96(m,1H),6.93(d,J＝15.8Hz,1H),6.46(d,J＝3.1Hz,1H),6.41–6.31(m,1H),3.91(s,2H),3.32(d,J＝5.9Hz,2H),2.30(d,J＝11.4Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H19F3N2[M]+,344.1500，测量值：344.1498
实施例47 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000352
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到230毫克黄色粉末状标题化合物，收率是56％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(s,2H),7.49(dd,J＝7.5,3.8Hz,3H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.63(d,J＝15.8Hz,1H),6.53–6.42(m,2H),3.88(s,2H),3.28(s,2H),2.31(d,J＝9.7Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H19F3N2[M]+,344.1500，测量值：344.1503
实施例48 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000353
除了将肉桂基溴换成(E)-3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到250毫克黄色粉末状标题化合物，收率是68％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69–7.56(m,2H),7.41(dd,J＝14.5,10.3Hz,2H),7.32(d,J＝3.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝15.9Hz,1H),6.55(dd,J＝15.2,8.1Hz,1H),6.51(t,J＝7.4Hz,1H),4.26(s,2H),3.67(d,J＝6.7Hz,2H),2.55(d,J＝18.7Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H18F4N2[M]+,362.1406，测量值：362.1405
实施例49 (E)-N-乙基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000361
除了将(吲哚-7-基)亚甲基甲胺换成(吲哚-7-基)亚甲基乙胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得到300毫克黄色粉末状标题化合物，收率是82％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70–7.60(m,5H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝15.8Hz,1H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),6.50–6.40(m,1H),4.58(s,2H),3.93(d,J＝7.0Hz,2H),3.24(dd,J＝14.3,7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C21H21F3N2[M]+,358.1657，测量值：358.1656
实施例50 (E)-N-异丙基-N-[(吲哚-2-基)亚甲基]-3-(4-硝基苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000362
除了将(吲哚-7-基)亚甲基甲胺换成(吲哚-7-基)亚甲基异丙胺胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得到190毫克黄色粉末状标题化合物，收率是52％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(dd,J＝8.0,3.4Hz,3H),7.24(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),6.47–6.38(m,2H),3.95(s,2H),3.31(t,J＝1.6Hz,2H),3.11(dt,J＝13.2,6.5Hz,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
HRMS(EI)m/z计算值:C22H23F3N2[M]+,372.1813，测量值：372.1812
实施例51 (E)-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-3-苯基-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000363
除了将(吲哚-7-基)亚甲基甲胺换成(吲哚-7-基)亚甲基胺外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得到100毫克黄色粉末状标题化合物，收率是29％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(q,J＝8.5Hz,4H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),6.52–6.43(m,2H),4.09(d,J＝7.4Hz,2H),3.45(d,J＝6.2Hz,2H).
HRMS(EI)m/z计算值:C20H19F3N2[M]+,330.1344，测量值：330.1345
实施例52 N-甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-3-(1，1’联苯-4-基)-丙-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000371
除了将肉桂基溴换成4-(3-溴丙基)联苯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到111毫克黄色粉末状标题化合物，收率是32％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64–7.61(m,1H),7.59–7.56(m,2H),7.52–7.48(m,2H),7.42(dd,J＝10.2,4.7Hz,2H),7.32(ddd,J＝6.9,2.8,1.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.38(s,2H),3.05–2.99(m,2H),2.70(d,J＝7.5Hz,2H),2.68(s,3H),2.09–2.03(m,2H).
HRMS(EI)m/z计算值:C25H26N2[M]+,354.2096，测量值：354.2097
实施例53 N-甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-1-[甲基-(1S,2S)-2-(1，1’联苯-4-基)环丙基]-甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000372
除了将肉桂基溴换成4-(((1S，2S)-2-(溴甲基)环丙基)联苯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到223毫克黄色粉末状标题化合物，收率是45％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.58–7.55(m,2H),7.54–7.51(m,2H),7.42–7.38(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),7.21–7.17(m,3H),7.09(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.14(ddd,J＝20.0,13.0,6.8Hz,2H),2.77(d,J＝7.7Hz,3H),1.98(dd,J＝9.0,4.6Hz,2H),1.49–1.43(m,1H),1.05(dt,J＝9.0,5.3Hz,1H).
HRMS(EI)m/z计算值:C26H26N2[M]+,366.2096，测量值：366.2097
实施例54 N-甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-3-(1，1’联苯-4-基)-丙-2-炔-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000381
除了将肉桂基溴换成1-(1，1’联苯-4-基)-3-溴丙炔外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到240毫克黄色粉末状标题化合物，收率是55％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71–7.59(m,7H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.40–7.34(m,2H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.20(s,2H),2.92(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C25H22N2[M]+,350.1783，测量值：350.1782
实施例55 (E)-N,2-二甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-3-(1，1’联苯-4-基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000382
除了将肉桂基溴换成(E)-2-甲基-3-(1，1’联苯-4-基)-丙烯溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到210毫克黄色粉末状标题化合物，收率是57％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,4H),7.47–7.38(m,5H),7.37–7.30(m,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.57(t,J＝8.0Hz,1H),4.72(d,J＝34.1Hz,2H),3.99(dd,J＝78.2,8.9Hz,2H),2.87(s,3H),2.02(d,J＝10.2Hz,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C26H26N2[M]+,366.2096，测量值：366.2097
实施例56 (E)-N-甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-4-(1，1’联苯-4-基)-丁-3-烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000383
除了将肉桂基溴换成(E)-4-(1，1’联苯-4-基)-丁-3-烯-1-溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到264毫克黄色粉末状标题化合物，收率是70％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.64–7.55(m,4H),7.49–7.37(m,5H),7.35–7.24(m,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(q,J＝16.8Hz,2H),6.28–6.15(m,1H),4.65(s,2H),3.37(t,J＝7.3Hz,2H),2.92–2.82(m,3H),2.73(dd,J＝14.7,7.1Hz,2H).
HRMS(EI)m/z计算值:C26H26N2[M]+,366.2096，测量值：366.2090
实施例57 (2E,4E)-N-甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-5-(1，1’联苯-4-基)-戊-2,4-二烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000391
除了将肉桂基溴换成(2E,4E)-5-(1，1’联苯-4-基)-戊-2,4-二烯-1-溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到100毫克黄色粉末状标题化合物，收率是26％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.59(m,4H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.46–7.38(m,3H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(dd,J＝15.5,10.5Hz,1H),6.80(d,J＝15.7Hz,1H),6.73(dd,J＝15.0,10.5Hz,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),5.94(dt,J＝15.2,7.7Hz,1H),4.63(d,J＝41.2Hz,2H),3.97(d,J＝48.1Hz,2H),2.80(s,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C27H26N2[M]+,378.2096，测量值：378.2098
实施例58 (2E,4E,6E)-N-甲基-N-[(吲哚-7-基)亚甲基]-7-(1，1’联苯-4-基)-庚-2,4,6-三烯-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001161430920000392
除了将肉桂基溴换成(2E,4E,6E)-7-(1，1’联苯-4-基)-庚-2,4,6-三烯-1-溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到90毫克黄色粉末状标题化合物，收率是19％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.63–7.59(m,4H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.45–7.39(m,3H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),6.74(d,J＝15.7Hz,1H),6.70–6.58(m,3H),6.50(dd,J＝14.6,10.5Hz,1H),5.91–5.77(m,1H),4.61(dd,J＝67.3,13.5Hz,2H),4.03(dd,J＝13.3,7.0Hz,1H),3.91–3.80(m,1H),2.84–2.74(m,3H).
HRMS(EI)m/z计算值:C29H28N2[M]+,404.2252，测量值：404.2250
实施例59 本发明化合物抑制金黄色色素合成活性的IC50测定实验方法
化合物浓度的选择：根据初筛结果，确定各个化合物抑制金黄色色素合成的能力。对于有较强活性的化合物，如其在初筛最低浓度时仍可强烈抑制色素的产生，则可按初筛类似方法继续实验，直至化合物基本不能抑制金黄色色素的产生。根据实验结果，针对每个化合物设计11个不同的浓度梯度，使其抑制色素合成的能力基本包含0％-100％。
菌株的培养：从TSA平板上挑取Newman菌株及crtN突变株单克隆至装用4mL无菌TSB培养基的试管中，37℃，250rpm培养12小时后，备用。
IC50的测定：取无菌试管，向每支试管中加入新鲜灭菌的TSB培养基3980μL。随后，向试管中分别加入20μL已配制好的11个浓度梯度的本发明化合物。同时，向另两支试管中，分别加入20μL的DMSO溶液(终浓度0.5％)，作为无化合物的对照。向加入DMSO溶液的两支试管中分别加入40μL培养12小时的Newman(阴性对照)和crtN突变株(阳性对照)。其余加入化合物的试管中分别加入40μL培养12小时的Newman菌株。所有试管于37℃，250rpm培养12小时后换至30℃，250rpm继续培养36小时以增加色素的积累。完成培养后，取2mL菌液于2mLEP管中，14000g离心2分钟后，去上清，用PBS缓冲液洗涤两次(每次1mL)后，加入300μL甲醇溶液，蜗旋混匀后于55℃水浴锅中加热3分钟提取色素。随后14000g离心2分钟，吸取甲醇提取液于1.5mL EP管，再加入等量甲醇溶液，重复提取两次，合并三次提取的色素。以crtN突变体中的甲醇提取液为空白对照，测定450nm波长下各样品的吸光度值，并测定无化合物阴性对照的吸光度值。本发明化合物在各浓度下，色素合成的相对水平＝A450(样品)/A450(阴性对照)*100％。以化合物的摩尔浓度为横座标，以色素合成的相对水平为纵座标，在Graphpad prism 5.0软件中进行抑制剂浓度-抑制率(log(inhibitor)vs response)的曲线拟合，并由软件根据拟合结果计算化合物抑制色素合成的IC50。
实施例60 本发明化合物抑制金黄色色素合成活性的IC50测定实验结果
对合成的吲哚取代烷基胺类化合物，选取金黄色葡萄球菌Newman，进行抑制金黄色色素合成活性的IC50测试，活性数据如表1所示，共发现了21个本发明化合物对抑制金黄色色素合成有强效活性，其中半数有效抑制浓度IC50<50nM的活性化合物有6个，半数有效抑制浓度5nM<IC50的活性化合物有1个。
表1.化合物(1-58)对金黄色色素合成的抑制活性数据(IC50，nM)
Figure BDA0001161430920000401
Figure BDA0001161430920000411
由表1可以看出，本发明的式I化合物很多具有较强的对金黄色色素合成的抑制活性，说明本发明的化合物可以发展为新型的、靶向金黄色葡萄球菌毒力因子金黄色色素合成的抗菌药物。
尤其地，化合物12、39、41、42、57、58均表现出了很强的抑制效果(小于50nM)，尤其是化合物42表现出了最好的抑制效果(3.3nM)。
实施例61 化合物42抑制耐药菌金黄色色素合成活性的IC50测定实验方法及结果
除了将金黄色葡萄球菌Newman换成USA400MW2、USA300LAC和Mu50之外，其余方法同实施例59。
测定结果如如表2所示，本发明的化合物42，对于金黄色葡萄球菌金黄色色素的合成抑制不限于Newman菌株，同时对耐药菌株USA400MW2、USA300LAC和Mu50具有强效抑制作用。
表2.化合物42对耐药菌株的金黄色色素合成的抑制活性数据(IC50，nM)
化合物 USA400MW2 USA300LAC Mu50
42 8.0±0.1 4.0±0.3 0.4±0.04
实施例62 化合物42对金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制活性的IC50测定实验方法及结果
1)底物diapophytoene乳液的制备
过夜培养的pet28a::crtM/E.coli(DE3)按1：100(菌液：培养基)的比例转接至50ml新鲜无菌的LB+卡那霉素kanamycin(终浓度：50μg/ml)培养基中，37℃,250rpm条件下培养24小时后，8000g,4min离心收集菌体，并用PBS缓冲液洗涤两次。向菌体中加入20ml丙酮液，涡旋混匀以提取色素及其中间产物，而后向提取液中加入10ml正己烷及10ml NaCl(10％，质量/体积)溶液，并剧烈振荡以除去提取液中的油脂成分，而后收集含色素及其中间产物的己烷层，并再加入10ml正己烷，重复该提取过程一次。合并两次的己烷提取液，并加入无水MgSO4进行干燥并称重。将获得的diapophytoene与磷脂酰胆碱按1:3的比例溶于200μl氯仿中，并真空浓缩至干燥。每8mg diapophytoene同24mg磷脂酰胆碱混合物中加入2ml 0.02M HEPES buffer(20mM HEPES,pH＝7.5；500mM NaCl),而后在冰水中超声直至形成均匀乳液。
2)CrtN酶活分析
反应体系中相关成分母液配置：FAD 10mM，葡萄糖200mM，葡萄糖氧化酶2000U/ml，过氧化氫酶，用diapophytoene乳液溶解为20000U/ml。上述溶液均用0.02M HEPES buffer配置。
整个反应体系为700μL，在2ml EP管中进行。反应体系包含以下成分：50μLdiapophytoene乳液(含过氧化氫酶)，70μL不同浓度化合物(蒸馏水配置)或蒸馏水，262.5μL 0.02M HEPES buffer，3.5μL FAD溶液，7μL葡萄糖溶液，7μL葡萄糖氧化酶溶液，最后加300μL pet28a::crtN/E.coli(DE3)全细胞裂解液(-1.41mg CrtN蛋白)开始反应。反应在37℃摇床中进行14小时，摇床转数250rpm/min。
3)反应产物提取与检测
反应完成后，加入500μL甲醇终止反应，并将反应液转移至15ml离心管中。反应液中加入700μL氯仿，充分震荡涡旋以提取反应的色素，而后7000rpm,3分钟离心，小心吸取氯仿层。在残余反应液中在加入500μL氯仿对反应产物进行提取，并合并反应提取液在真空中进行浓缩至干。浓缩产物加入200μL氯仿进行溶解，并吸入96-孔微孔板中，随后在450nm下测定其吸光度，用于CrtN产物diaponeurosporene的定量。IC50定义为实验条件下，抑制CrtN活性一半时对应的化合物的浓度，CrtN酶活量效关系曲线的绘制在Graphpad 5.0中进行。
如表3所示，本发明的化合物42是强效的金黄色色素合成过程中关键酶CrtN的抑制剂。
表3.化合物42在体外对CrtN的抑制(IC50，μM)
化合物 IC<sub>50</sub>
42 0.4±0.06
上述结果可以看出，本发明化合物绝大部分化合物均展现出了较好的抑制金黄色色素合成活性，尤其是化合物42对金黄色色素的半数抑制浓度达到个位数纳摩尔。这表明这一系列新的化合物有望开发成新型的单一用药方式的抗菌药物，而且还可以开发成与现有抗生素组合给药方式的抗菌药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.选自下组的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
Figure FDA0003523043060000011
Figure FDA0003523043060000021
Figure FDA0003523043060000031
2.一种制备如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，包括步骤：
(a)式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物；
Figure FDA0003523043060000032
和
任选地，(b)由式I化合物生成式I化合物盐酸盐的步骤，
Figure FDA0003523043060000033
其中，所述式I化合物选自权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(1)如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；和
(2)药学上可接受的载体。
4.一种抗菌药物，其特征在于，所述抗菌药物包括：
(1)如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或如权利要求3所述的药物组合物；和任选的
(2)选自下组的药物：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、糖肽类、酰胺类、大环内酯类、四环素、磺胺类、喹诺酮类、硝咪唑类、或其组合。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备选自下组的药物中的应用：
(1)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂；和/或
(2)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制剂；和/或
(3)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物；和/或
(4)如权利要求4所述的抗菌药物。
6.一种非治疗性地抑制金黄色葡萄球菌的金黄色色素合成的方法，包括步骤：将权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体与金黄色葡萄球菌接触，从而抑制金黄色色素的合成。
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