JP2023543908A

JP2023543908A - トリアゾロピラジン系化合物及びその用途

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Publication number: JP2023543908A
Application number: JP2023520401A
Authority: JP
Inventors: 文奎方; 冠群李; 雨▲ティン▼ 蔡; 翔潘; 文浩朱; ▲楊▼ 汪; ▲増▼全王
Original assignee: 特科▲羅▼生物科技（成都）有限公司
Priority date: 2020-12-07
Filing date: 2021-12-06
Publication date: 2023-10-18
Also published as: KR20240004216A; CN112592345A; CN112592345B; WO2022121825A1; EP4257589A1; US20240043429A1; TWI790024B; TW202222801A

Abstract

本発明は、以下の式で表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩又はプロドラッグであることを特徴とする、トリアゾロピラジン系化合物を提供する。ここで、Ｗは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールから選択され、ＸはＣ又はＮであり、ＲはＨ又は任意の置換基である。本発明によって提供されるトリアゾロピラジン系化合物は、Ｔｙｋ２特異的阻害剤として使用される場合、それらは、ＩＬ－２３／Ｔｈ１７軸によって推進される自己免疫炎症性疾患に対してより標的化された薬物を提供し、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、Ｃｏｖｉｄ－１９重度肺炎及びその他の疾患をより安全且つ効果的に治療することができる。TIFF2023543908000011.tif2881

Description

［関連出願への相互参照］
本出願は、２０２０年１２月７日に提出された出願番号「ＣＮ２０２０１１４３２１４３．１」、発明の名称「トリアゾロピラジン系化合物及びその用途」の特許出願の優先権を主張するものであり、参照によりその内容の全体が本明細書に組み込まれる。

［技術分野］
本発明は、小分子化合物の分野に属し、特にトリアゾロピラジン系化合物及びその用途に関し、該トリアゾロピラジン系化合物は、関節リウマチ炎症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群及びＣｏｖｉｄ－１９重度肺炎などの自己免疫疾患、又は乾癬、扁平苔癬、白斑、化膿性汗腺炎、及び皮膚エリテマトーデス、硬化性苔癬などの関連する炎症性皮膚疾患の予防又は治療に使用することができる。

ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ、Janus Kinase）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２の４つのメンバーを含む細胞内非受容体チロシンプロテインキナーゼのファミリーである。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子、Signal Transducer and Activator of Transcription protein）シグナル伝達経路は、炎症性サイトカインと受容体との組み合わせによって刺激されるシグナルの細胞内伝達の主要な経路であり、主に様々な自然免疫及び獲得免疫応答を媒介して、ウイルスやマイコバクテリアなど微生物を含む様々な内外の病原因子の攻撃に対処して、体の恒常性及び免疫バランスを維持する。しかし、原因不明の原因で、病原因子が排除された後もそれにより刺激された免疫応答が持続し強化すると、慢性炎症性疾患を引き起こす。多くの証拠は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の過剰な活性化が、多くの疾患、特に関節リウマチ、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、銀乾癬、円形脱毛症、白斑などの自己免疫疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、湿疹などのアレルギー疾患の病因において不可欠な推進的役割を果たしていることを示している。Ｔｙｋ２は、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＦＮ－α及びβなどの自己免疫関連サイトカインのシグナル伝達を特異的に媒介するため、自己免疫疾患の病因において不可欠な推進的役割を果たしている。したがって、効率的な小分子によるＴｙｋ２キナーゼの活性への阻害は、炎症反応に関与するサイトカインを介したシグナル伝達経路を遮断することによって、炎症を制御し、自己免疫関連疾患を効果的に治療することができる。

異なる炎症性疾患の発症過程において、Ｔ細胞は、ウイルス又は細菌感染、自己抗原、アレルゲンなどの異なる炎症誘発因子によって、単球などの抗原提示細胞の助けを借りて異なる方向に分化し、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７などのＴ細胞サブセットを生成し、これらのＴ細胞、単球、及び組織細胞は異なる刺激因子に応答する様々なサイトカインを対応して生成する。ウイルス感染によって引き起こされる急性炎症に関連するＴｈ１系サイトカインは、例えばＩＦＮ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２など；アレルギーに関連するＴｈ２サイトカインは、例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３など；自己免疫に関連するＴｈ１７サイトカインは、例えば、ＩＬ－１７、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３などであり、これらのサイトカインが細胞表面の受容体に結合し、細胞内のＪＡＫを介して炎症シグナルを伝達して、疾患の病理学的プロセスを推進する。

サイトカインによって媒介される免疫応答は、まずは環境及び体内の様々な病原因子に対するヒト免疫系の正常な応答に必要であり、病原因子が排除された後もこれらの免疫応答が持続すると、慢性炎症性疾患を引き起こす。したがって、サイトカイン及びそのシグナル伝達経路の阻害は、炎症性疾患の新しい治療法開発の為のホットな分野となり、ＪＡＫサブタイプの活性を選択的に妨害することが、高効率及び安全性の両方を達成するのに有益であることを示す研究がますます増えている。自己免疫疾患に関しては、Ｔｙｋ２はＩＬ－２３／Ｔｈ１７軸のシグナル伝達を担当し、Ｔｈ１７細胞及びＴｈ１７関連サイトカインの存在は自己免疫の中核であり、そのうち、ＩＬ－２３はＴｈ１７細胞の分化誘導に必要である一方、ＩＬ－１２及びＩＦＮ－α及びβも自己免疫の病因に関与し、これらの重要なサイトカインのシグナル伝達はＴｙｋ２に依存している。したがって、他のＪＡＫサブタイプを関与させずにＴｙｋ２を阻害することは、自己免疫関連疾患に対してより大きな利点をもたらし、そのような自己免疫性炎症性疾患の効率的且つ安全な治療を達成するのに有利である。

本発明の目的は、高効率のＴｙｋ２特異的阻害剤を得て、ＩＬ－２３／Ｔｈ１７軸によって推進される自己免疫炎症性疾患のためにより適切な治療法を提供することである。Ｔｙｋ２特異的阻害剤は、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、ベーチェット病、Ｃｏｖｉｄ－１９重度肺炎などの治療により適している可能性がある。選択性の高いＴｙｋ２特異的阻害剤は、ＪＡＫ２の阻害による造血阻害や凝固異常、及びＪＡＫ１の阻害によるインターフェロン応答低下によって引き起こしやすいウイルス感染を同時に克服することができる。更に、Ｔｙｋ２はウイルスや細菌に対する自然免疫機能を媒介するため、外部投与に適したＴｙｋ２阻害剤を選択することにより、感染症などの全身治療のリスクを回避することを可能とする。したがって、Ｔｙｋ２特異的阻害剤は軽症、中等症が多い自己免疫性炎症性皮膚疾患にとって非常に重要である。

一方、ＪＡＫキナーゼファミリーの４つのメンバーのＡＴＰ結合部分の活性中心（ＪＨ１ドメイン）は、高度な相同性保存を持っている。長い間、様々な医薬品開発会社は、選択的且つ特異性の高い小分子阻害剤、特にＴｙｋ２キナーゼの活性中心に対する特異的阻害剤を発見することを望んでいたが、未だに良い突破口がない。本発明におけるＴｙｋ２キナーゼＡＴＰ競合特異的阻害剤の初回発見は、最初の発見であり、Ｔｙｋ２に対する阻害特異性は非常に高く、様々な自己免疫疾患及び炎症性皮膚疾患の治療のためのＴｙｋ２阻害剤の開発にとって非常に重要である。

上記目的を達成するために、一態様において、本発明はトリアゾロピラジン系化合物を提供する。前記トリアゾロピラジン系化合物は、下記式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。

ここで、
Ｗは置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールから選択され、
ＸはＣ又はＮであり、且つ
ＲはＨ又は任意の置換基である。

一実施形態において、前記Ｗは、置換又は非置換のＣ５－Ｃ６単環基又はＣ８－Ｃ１０縮合環基である。

一実施形態において、前記Ｗは、以下の基のいずれか１つから選択される。

別の実施形態において、前記Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ベンゼン置換（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン化（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、ホルミル、（Ｃ５－Ｃ１０）アリール、（Ｃ５－Ｃ１０）ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、アミド又はスルホアミド基から選択される。

別の実施形態において、Ｘ＝Ｃの場合、前記Ｒは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ５アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、アミド又はスルホンアミドから選択される。

別の実施形態において、Ｘ＝Ｎの場合、前記Ｒは、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ５アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アミド又はスルホンアミドから選択される。

別の実施形態において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、前記アルキル基は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、及び／又は前記シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである。

別の態様において、本発明は更に自己免疫疾患及び関連する炎症性皮膚疾患の予防又は治療のための薬剤の調製における前記トリアゾロピラジン系化合物の用途を提供する。そのうち、これらの疾患の病因はいずれもＪＡＫキナーゼ経路シグナル伝達の調節障害に関連する。好ましくは、前記薬剤の投与経路には、経口投与、外用又は噴霧投与が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ベーチェット病、Ｃｏｖｉｄ－１９重症肺炎、Ｒｅｉｔｅｒ症候群、及びブドウ膜炎の少なくとも１つから選択される。

別の実施形態において、前記関連する炎症性皮膚疾患は、乾癬、自己免疫関連血管炎、強皮症、皮膚筋炎、腸障害性先端皮膚炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、白斑、皮膚性エリテマトーデス、及び硬化性苔癬の少なくとも１つから選択される。

本発明の作用及び効果は以下のとおりである。

本発明により提供されるトリアゾロピラジン系化合物は、Ｔｙｋ２特異的阻害剤として使用される場合、ＩＬ－２３／Ｔｈ１７軸によって推進される自己免疫炎症性疾患に対して、より標的化された治療を提供することができ、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、ベーチェット病などの治療により適し、ＪＡＫ２の阻害による造血阻害や凝固異常、及びＪＡＫ１の阻害によるインターフェロン応答低下によって引き起こしやすいウイルス感染を同時に克服することができる。更に、本発明により提供されるＴｙｋ２阻害剤は全身治療のリスクを回避するのに役たち、軽症、中等症が多い自己免疫性炎症性皮膚疾患にとって非常に重要である。

以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明する。ここに記載された特定の実施形態は、本発明の説明及び解釈のためのものであり、本発明を限定するものではないことを理解されたい。

本明細書に開示される範囲のエンドポイント及び任意の値は、いずれも該正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲又は値は、これらの範囲又は値に近づく値を含むということを理解されたい。数値範囲の場合、各範囲のエンドポイント値の間、各範囲のエンドポイントと個々のポイント値との間、及び個々のポイント値の間は、互いに組み合わせて、１つ以上の新しい数値範囲を取得可能であり、これらの数値範囲は、本明細書に具体的に開示されていると見なされるべきである。

本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることを理解されたい。本明細書に記載の本発明をより完全に理解できるようにするために、以下の用語を使用し、それらの定義を以下に記載する。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

一態様において、本発明はトリアゾロピラジン系化合物を提供する。前記トリアゾロピラジン系化合物は、下記式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。

本発明において、前記置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して、１～２個の単独又は縮合した環を含み、且つ５～１０個（即ち、Ｃ５－Ｃ１０、例えば５、６、７、８、９又は１０個）の環原子を有してもよい。好ましい実施形態において、前記Ｗは、置換又は非置換のＣ５－Ｃ６単環基又はＣ８－Ｃ１０縮合環基であってもよい。より好ましい実施形態において、前記Ｗは、ベンゼン環、ピリジン環又はピロール環などであってもよいが、これらに限定されない。更に、ヘテロアリール基について、その中のヘテロ原子は、当業者に周知であるように、Ｎ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子であってもよく、好ましくはＮ原子であり、その数は、例えば、１、２又は３であってもよい。

更に、本発明の一実施形態において、前記Ｗは、以下の基のいずれか１つから選択されてもよい：

本明細書で使用される「置換」又は「置換した」という用語は、示された原子又は基上の任意の１つ又は複数の水素が、示された基から選択される部分によって置き換えられていることを意味する。好ましい実施形態において、前記置換は、ハロゲン、アルキル、シアノ、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールによって置換されてもよい。更に、別の好ましい実施形態において、前記置換は、ハロゲン、アルキル、シアノ、アミノ、アミド、シクロアルキルによって置換されてもよい。更に、別の好ましい実施形態において、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、前記アルキルはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、及び／又は前記シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである。本発明による分子構造に対して、分子の全体的な特性に影響を与えることなく、通常の置換を行う方法は、当業者に周知であることを理解されたい。

一方、本発明によるトリアゾロピラジン系化合物について、その右部分のＲ基は、特に制限せず、当技術分野の一般的な置換基であってもよい。別の実施形態において、前記Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ベンゼン置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、ホルミル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、アミド又はスルホアミド基から選択されてもよい。より好まくは、Ｘ＝Ｃの場合、前記Ｒは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ５アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、アミド又はスルホンアミドから選択されてもよい。且つ、Ｘ＝Ｎの場合、前記Ｒは、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ５アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アミド又はスルホンアミドから選択されてもよい。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明による化合物の生物学的活性又は特性に影響を与えず、比較的非毒性である物質を意味する。即ち、該物質は、生物学的不良反応を引き起こしたり、組成物に含まれる成分のいずれと望ましくない形で相互作用したりすることなく、個体に投与することが可能である。本発明において、「薬学的に許容される塩」には、無機塩及び有機塩が含まれ、前記有機塩には、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、銅、アルミニウム、亜鉛、バリウム又は第４級アンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されなく、前記無機塩には、アルギニン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、ピリジン、ぎ酸ピコリルエステル、ピペラジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン又は尿素塩が含まれるが、これらに限定されない。

別の態様において、本発明はＪＡＫキナーゼを阻害するための、特にＴｙｋ２特異的阻害剤としての上記トリアゾロピラジン系化合物の用途を提供する。

別の態様において、本発明は更に自己免疫疾患及び関連する炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における上記トリアゾロピラジン系化合物の用途を提供する。研究により、これらの疾患の病因はいずれもＪＡＫキナーゼ経路シグナル伝達の調節阻害に関連していることが明らかとなっている。

本明細書で使用される「治療」という用語は、治療方案による治療薬の任意の投与によって前記治療方案が所望の効果、即ち、発症の一部又は完全な軽減、改善、緩和、阻害、遅延、重症度の低下、及び／又は特定の疾患、障害及び／又は病症の１つ又は複数の症状又は特徴の発生率の低下を達成することを意味する。いくつかの実施形態において、治療方案による治療剤の投与は、所望の効果の達成に関連する。そのような治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病症を示さない被験者、及び／又は疾患、障害、及び／又は病症の初期徴候のみを示す被験者を対象としてもよい。代替的又は追加的に、そのような治療は、関連する疾患、障害及び／又は病症の１つ又は複数の識別された徴候を示す被験者を対象としてもよい。いくつかの実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病症と診断された被験者を対象としてもよい。いくつかの実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病症の発症リスクの増加と統計的に関連する１つ又は複数の感染しやすい素因を有する被験者を対象としてもよい。

本発明によると、上記用途により調製される医薬品は、有効量の本発明によるトリアゾロピラジン系化合物、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含んでもよい。

本明細書で使用される「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、任意の薬物治療に適した適切な利益／リスク比で、治療対象に治療効果を与える治療薬の量を意味する。そのような治療効果は、客観的（即ち、いくつかの試験又は標記によって測定可能）でもよく、又は主観的（即ち、被験者からの指示又は感じた効果）でもよい。いくつかの実施形態において、「治療有効量」とは、疾患に関連する症状を改善し、疾患の発症を予防又は遅延させ、及び／又は疾患の症状の重症度又は頻度を低下させることなどによって、関連する疾患又は病症を効果的に治療、改善又は予防（例えば、発症の遅延）し、及び／又は検出可能な治療効果又は予防効果を示す、治療薬又は組成物の量を意味する。

当業者は、投与される前記トリアゾロピラジン系化合物の治療有効量が、被験者及び疾患の性質及び重症度、被験者の身体的状態、治療方案（例えば、第２治療薬の使用の有無）、及び選択された投与経路に応じて変化することを認識するだろう。適切な投与量は、当業者によって容易に決定され得る。一方、該薬物の個々の投与の最適な回数及び間隔は、治療される病状の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、治療される特定の被験者の年齢及び病状によって決定され、且つ、最終的には医師によって適切な投与量が決定される。この投与量は、必要に応じて複数回繰り返してもよく、副作用が発生した場合は、通常の臨床診療に従って、投与の量及び／又は頻度を変更又は減少してもよい。

本発明において、「薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤」には、関連する政府管理部門によって、ヒト又は家畜のための使用に許容可能と承認された、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤などが含まれるが、これらに限定されない。

更に、本発明によると、上記用途により調製される医薬品は、本発明によるトリアゾロピラジン系化合物を有効成分として含有する以外に、自己免疫疾患及び免疫に関連する炎症性皮膚疾患の予防又は治療のために使用可能な薬剤を他の有効成分として含有してもよい。前記薬剤の実施例では、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＡ誘導体、グルココルチコイド、カルシニューリン阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤等が挙げられるが、これらに限定されない。該薬剤が複数の有効成分を含有する場合、各有効成分は、医師の判断に従って、同時、順次又は別々に投与されてもよい。

一方、本発明によるトリアゾロピラジン系化合物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、領域又は局所（例えば、粘膜）などの様々な経路によって患者に投与することができる。任意の場合における最適な投与経路は、被験者及び疾患の性質及び重症度、及び被験者の身体的状態などによって決定される。一実施形態において、本発明によるトリアゾロピラジン系化合物は、静脈内投与を可能とする。別の実施形態において、本発明によるトリアゾロピラジン系化合物は、経口投与を可能とする。したがって、異なる投与形態によって、本発明による医薬品は、異なる剤形に調製することができる。例えば、一実施形態において、前記医薬品は、錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤、ネブライザー剤、スプレー剤、又は注射剤として調製することができる。

本発明者らは、研究を通じて、本発明によるトリアゾロピラジン系化合物又はそれにより調製された医薬品が、ＪＡＫ関連自己免疫疾患及び関連する炎症性皮膚疾患の予防又は治療に使用される場合に優れた効果を発揮できることを発見した。具体的には、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ベーチェット病、Ｃｏｖｉｄ－１９重症肺炎、Ｒｅｉｔｅｒ症候群、ブドウ膜炎などから選択され、前記関連する炎症性皮膚疾患は、乾癬、自己免疫関連血管炎、強皮症、皮膚筋炎、腸障害性先端皮膚炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、白斑、皮膚エリテマトーデス、及び硬化性苔癬などから選択される。

以下、本発明の特定の化合物の効果について実施例により詳細に説明する。

＜実施例１．化合物１の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８１０２０）＞

ステップ１：化合物１ｃ（６－クロロ－８－（１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン）の調製
化合物１ａ（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（９２４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３２．５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を、三口フラスコに加えた。数回窒素置換した後、混合物を８０℃まで加熱し、６０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了をモニタリングした。後処理：反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％］で精製し、黄色固体の目標化合物（化合物１ｃ、２５２．５ｍｇ、化合物１ｄ、９５．７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］⁺＝２２０、３７６。

ステップ２：化合物１ｄ（６－クロロ－８－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン）の調製
化合物１ｃ（２５２．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了をモニタリングした。後処理：反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％］で精製し、黄色固体の目標化合物（化合物１ｄ、１２３ｍｇ、収率８３．３％）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］⁺＝２２０。

ステップ３：化合物１ｆ（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル）の調製
化合物１ｄ（１９８．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、化合物１ｅ（１６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃まで加熱し、２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングし、反応を完了させた。後処理：反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％］で精製し、目標化合物（化合物１ｆ、９５．２ｍｇ、収率６２．３％）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］⁺＝３３８。
¹H NMR (400 MHz、DMSO)δ9.17 (s、1H)、8.77 (s、1H)、8.37 - 8.18 (m、1H)、7.22 (dd、J = 3.0、2.4 Hz、1H)、7.14 (dd 、J = 3.1、1.6 Hz、1H)、3.56 - 3.45 (m、1H)、3.43 (s、2H)、3.16 - 3.08 (m、2H)、2.94 - 2.86 (m、2H)。

ステップ４：化合物１（（１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル）の調製
化合物１ｆ（９５．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、化合物１ｇ（５８．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を、三口フラスコに加えた。反応液を数回アルゴン置換した後、１００℃まで昇温して２時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了をモニタリングした。後処理：反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えて重層抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：（Ｄ／Ｍ＝１０：１）／ＤＣＭ＝０～４０％］で精製した。得られた粗生成物を調製により精製して、黄色固体の目標化合物（化合物１、３１．６ｍｇ、収率２９．２２％）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］⁺＝３８４。
¹H NMR (400 MHz、DMSO)δ9.16 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.39 (s、1H)、8.35 - 8.29 (m、1H)、8.16 (d、J = 0.6 Hz、1H)、7.27 (dd、J = 3.0、1.6 Hz、1H)、7.23 - 7.18 (m、1H)、3.93 (s、3H)、3.57 - 3.47 (m、1H)、3.43 (s、2H)、3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H)。

＜実施例２．化合物２の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８１０２１）＞

ステップ１：化合物２（（１ｓ，３ｓ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル）の調製
実施例１と同様の方法で調製して化合物２（白色固体、３８．４ｍｇ、収率２６．７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz、DMSO)δ9.16 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.39 (s、1H)、8.27 - 8.21 (m、1H)、8.16 (s、1H)、7.25 (dd 、J = 3.0、1.6 Hz、1H)、7.16 - 7.09 (m、1H)、3.93 (s、3H)、3.62 (p、J = 8.8 Hz、1H)、3.45 (s、2H)、3.05 - 2.85 ( m, 4H)。LCMS [M+1]⁺ = 384.2。

試験例１．ＪＡＫキナーゼの小分子阻害剤の酵素活性阻害アッセイ
実験プログラム
１．試薬の調製
キナーゼ反応緩衝液：キナーゼ反応緩衝液を準備し、成分は次のとおりである：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０。
１Ｘアッセイ緩衝液：アッセイ緩衝液を準備し、脱イオン水９：１で１０Ｘアッセイ緩衝液を１Ｘに希釈する。
４Ｘキナーゼ溶液：キナーゼ反応緩衝液で、ＪＡＫキナーゼを４Ｘの最終濃度（ＪＡＫ１：８０ｎＭ、ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／Ｔｙｋ２：４ｎＭ）に希釈する。
４Ｘ基質溶液：キナーゼ反応緩衝液で、ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＪＡＫ（Ｔｙｒ１０２３）基質を２００ｎＭ（最終濃度：５０ｎＭ）に希釈する。
４ＸＡＴＰ溶液：キナーゼ反応緩衝液で、ＡＴＰを４Ｘの最終濃度（ＪＡＫ１：１６０μＭ、ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／Ｔｙｋ２：４０μＭ）に希釈する。
４Ｘ試験用化合物溶液：ＤＭＳＯで試験用化合物を１０ｍＭストック液に溶解し、３倍勾配で希釈して必要な濃度に調製し、各化合物に１０個の濃度ポイントを設定し、試験用化合物の最終濃度範囲は１０μＭ－０．５ｎＭである。
４Ｘ酵素反応停止溶液：１Ｘアッセイ緩衝液でＥＤＴＡを４０ｍＭ（ＥＤＴＡ最終濃度：１０ｍＭ）に溶解する。
４Ｘアッセイ抗体溶液：１Ｘアッセイ緩衝液でＥｕ標識アッセイ抗体（抗リン酸化チロシン（ＰＴ６６））を８ｎＭ（抗体の最終濃度：２ｎＭ）に希釈する。

２．実験プロセス
２．５μＬの４Ｘキナーゼ溶液及び希釈済の異なる濃度の４Ｘ試験用化合物溶液２．５μＬを、３８４マイクロウェルプレートに順に加え、濃度ごとに２つの複製ウェルを設定し、同時に酵素溶液のブランク対照群及び陰性対照群（ＤＭＳＯ群）を設定する。３８４ウェルプレートを振とうし、酵素と化合物とを混合し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートする。２．５μＬの４Ｘ基質溶液を３８４ウェルプレートに加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。２．５μＬの４ＸＡＴＰ溶液を３８４ウェルプレートに加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して酵素反応を開始する。ＪＡＫ１は室温で２時間、ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／Ｔｙｋ２は室温で１時間反応する。ＪＡＫ１反応の各成分の最終濃度は、ＪＡＫ１：２０ｎＭ、基質：５０ｎＭ、ＡＴＰ：４０ｕＭであり、試験用化合物の最終濃度範囲は、１０μＭ～０．５ｎＭである。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／Ｔｙｋ２反応の各成分の最終濃度は、ＪＡＫ２：１ｎＭ、基質：５０ｎＭ、ＡＴＰ：１０μＭであり、試験用化合物の最終濃度範囲は：１０μＭ～０．５ｎＭである。酵素反応完了後、３８４ウェルプレートの各ウェルに、５μＬの４Ｘ酵素反応停止液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で５分間インキュベートする。３８４ウェルプレートの各ウェルに、５μＬの４Ｘアッセイ抗体溶液を加え（アッセイ抗体の最終濃度は２ｎＭ）、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１時間インキュベートする。抗体のインキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより各ウェルのシグナル値を測定する。

３．データ分析
酵素溶液のブランク対照群を阻害率１００％、陰性対照群（ＤＭＳＯ群）を阻害率０％として、各濃度に対応する阻害率を算出する。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアによって、アッセイ化合物の濃度の対数及び対応するパーセント阻害率に対して非線形回帰分析が実行され、アッセイ化合物の半数阻害濃度（ＩＣ₅₀）が得られる。実施例１～１０の化合物により得られた実験結果を以下の表１に示す。

上記表１の結果から分かるように、本出願による化合物は、酵素活性データに優れ、上記具体的な化合物について測定した半数阻害濃度が低く、特にＴｙｋ２の場合が低い。したがって、上記実験により、本出願による小分子化合物がＪＡＫファミリーへの強い標的性及び優れた酵素活性を有する化合物であり、特にＴｙｋ２特異的阻害剤として使用可能ということが証明された。

以上、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明したが、本発明は上記実施形態の具体的な内容に限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で本発明の技術的解決策について種々な簡単な変更を加えることが可能であり、これらの簡単な変更はすべて本発明の保護範囲に属する。

更に、上記具体的な実施形態に記載された種々な具体的な技術的特徴は、矛盾しない限り、任意の適切な方法で組み合わせることが可能であり、不必要な重複を避けるために、本発明は様々な可能な組み合わせの形態について別途説明しない。

更に、本発明による様々な異なる実施形態の間の任意の組み合わせも可能であり、本発明の趣旨に反しない限り、それらも同様に本発明の開示内容として見なされるべきである。

Claims

下記式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩又はプロドラッグであることを特徴とする、トリアゾロピラジン系化合物：

ここで、
Ｗは置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールから選択され、
ＸはＣ又はＮであり、且つ
ＲはＨ又は任意の置換基である。
前記Ｗが、置換又は非置換のＣ５－Ｃ６単環基又はＣ８－Ｃ１０縮合環基であることを特徴とする、請求項１に記載のトリアゾロピラジン系化合物。
前記Ｗが、以下の基のいずれか１つから選択されることを特徴とする、請求項２に記載のトリアゾロピラジン系化合物。
前記Ｒが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ベンゼン置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、ホルミル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、アミド又はスルホアミド基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のトリアゾロピラジン系化合物。
Ｘ＝Ｃの場合、前記Ｒは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ５アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、アミド又はスルホンアミドから選択されることを特徴とする、請求項４に記載のトリアゾロピラジン系化合物。
Ｘ＝Ｎの場合、前記Ｒは、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ５アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アミド又はスルホンアミドから選択されることを特徴とする、請求項４に記載のトリアゾロピラジン系化合物。
前記ハロゲンが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
前記アルキル基が、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、及び／又は
前記シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルであることを特徴とする、請求項５又は６に記載のトリアゾロピラジン系化合物。
疾患の病因がいずれもＪＡＫキナーゼ経路シグナル伝達の調節障害に関連することを特徴とする、自己免疫疾患及び関連する炎症性皮膚疾患の予防又は治療のための薬剤の調製における、請求項１～７のいずれか一項に記載のトリアゾロピラジン系化合物の用途。
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ベーチェット病、Ｃｏｖｉｄ－１９重症肺炎、Ｒｅｉｔｅｒ症候群、及びブドウ膜炎の少なくとも１つから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の用途。
前記関連する炎症性皮膚疾患が、乾癬、自己免疫関連血管炎、強皮症、皮膚筋炎、腸障害性先端皮膚炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、白斑、皮膚性エリテマトーデス、及び硬化性苔癬の少なくとも１つから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の用途。