JP2017526696A - がんの処置における使用のためのpcafおよびgcn5阻害剤としての式(i)のフタラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
この特許出願は、2014年9月5日に出願された米国出願第62/046,756号の優先権の利益を主張する。この米国出願は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、P300/CBP関連因子(PCAF)ならびに密接に関連するそのホモログGCN5の阻害剤として有用な化合物、およびこのような阻害剤を使用してがんを処置する方法に関する。
クロマチンは、染色体を構成する、DNAとタンパク質の複合体組合せである。クロマチンは真核細胞の核の内側に見出され、ヘテロクロマチン(凝縮)とユークロマチン(拡張)形態とに分けられる。クロマチンの主な構成成分はDNAおよびタンパク質である。ヒストンは、DNAが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要なタンパク質の構成成分である。クロマチンの機能は、細胞に収まるようにDNAをより小さな容量に包むこと、有糸分裂および減数分裂が可能になるようにDNAを強化すること、ならびに発現およびDNA複製を制御する機序として働くことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、とりわけヒストンH3およびH4、最も一般的には、コアヌクレオソーム構造を超えて広がる「ヒストンテール」内のものに対する一連の翻訳後修飾により制御される。ヒストンテールは、タンパク質−タンパク質相互作用に対して自由な傾向にあり、翻訳後修飾を起こす傾向が最もあるヒストンの部分でもある。これらの修飾として、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化が挙げられる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特定の残基上にタグを配置する特定の酵素により書き込まれ、消され、これによって、エピジェネティックコードを形成し、次いで、これが細胞により解釈されることによって、クロマチン構造の遺伝子特異的な調節が可能となり、よって、転写が可能となる。
1つの態様は、式(I)の化合物:
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
Xは、O、N(Ra)、またはSであり、
各Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rbで、任意選択で置換されているか、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、上記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1つまたは複数の基Rbで、任意選択で置換されており、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、上記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−NO2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびC3〜6カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rbは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−O−Rc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rcは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Aは、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のカルボシクリルであり、上記5もしくは6員のヘテロシクリルおよび5もしくは6員のカルボシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rc)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rdは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rfで、任意選択で置換されているか、または2つのRdは、これらが結合している窒素と一緒になって、1つまたは複数の基Rfで、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Reは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、
または2つのReは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成するか、または1つのReは、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、
または1つのReは、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rfは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−ORg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−O−Rg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rgは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する)
を含む。
化合物および定義
定義および用語は以下にさらに詳細に記載されている。化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、75版に従い特定されている。
一実施形態では、式(I)の化合物は、式I(a〜j):
から選択される式およびその塩を有する。
薬学的に許容される組成物
化合物と他の薬剤との共投与
局所注入)、ベータ−2アドレナリン受容体アゴニスト(サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール)、キサンチン(テオフィリン、アミノフィリン)、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾロン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン(adensosine)アゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動性剤、炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、例えば、TNFまたはIL−1など(例えば、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1変換酵素阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤)、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、6−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、溶解性サイトカイン受容体(例えば、溶解性p55またはp75TNF受容体および誘導体p75TNFRigG(エタネルセプト)およびp55TNFRigG(レネルセプト)、siL−lRI、siL−lRII、siL−6R)、抗炎症性サイトカイン(例えば、IL−4、IL−10、IL−11、IL−13およびTGF)、セレコキシブ、葉酸、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、メチルプレドニゾロンアセテート、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート/apap、フォレート(folate)、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンHCl、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールHCl、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、モルヒネ硫酸塩、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミンsulf/コンドロイチン、アミトリプチリンHCl、スルファジアジン、オキシコドンHCVアセトアミノフェン、オロパタジンHClミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL−1 TRAP、MRA、CTLA4−IG、IL−18BP、抗IL−12、抗−ILlS、BIRB−796、SCI0−469、VX−702、AMG−548、VX−740、ロフルミラスト、IC−485、CDC−801、SlPlアゴニスト(例えば、FTY720)、PKCファミリー阻害剤(例えば、ルボキシスタウリンまたはAEB−071)またはメソプラムと共投与することができる。特定の実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、メトトレキセートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症の関節リウマチの場合、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上述のようなシクロスポリンおよび抗TNF抗体と共投与することができる。式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、以下と共投与することができる:ブデノシド;上皮成長因子;コルチコステロイド;シクロスポリン、スルファサラジン;アミノサリチレート;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジド;抗酸化剤;トロンボキサン阻害剤;IL−1受容体アンタゴニスト;抗IL−1モノクローナル抗体;抗IL−6モノクローナル抗体;成長因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル−イミダゾール化合物;他のヒトサイトカインもしくは成長因子に対する抗体または他のヒトサイトカインもしくは成長因子のアンタゴニスト(例えば、TNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、IL−23、EMAP−II、GM−CSF、FGF、およびPDGF);細胞表面分子(例えば、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、またはCD90またはこれらのリガンド);メトトレキセート;シクロスポリン;FK506;ラパマイシン;ミコフェノレートモフェチル;レフルノミド;NSAID(例えば、イブプロフェン);コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン);ホスホジエステラーゼ阻害剤;アデノシンアゴニスト;抗血栓剤;補体阻害剤;アドレナリン作動性剤;炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、例えば、TNF5またはIL−1など(例えば、NIK、IKK、またはMAPキナーゼ阻害剤);IL−1変換酵素阻害剤;TNF変換酵素阻害剤;T細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤など;メタロプロテイナーゼ阻害剤;スルファサラジン;アザチオプリン;6−メルカプトプリン;アンジオテンシン変換酵素阻害剤;溶解性サイトカイン受容体(例えば、溶解性p55またはp75TNF受容体、siL−lRI、siL−lRII、siL−6R)、ならびに抗炎症性サイトカイン(例えば、IL−4、IL−10、IL−11、IL−13またはTGF)。
ステップ2:
8−クロロ−6−メチルピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン
ステップ2:
4−クロロ−6−メトキシ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オンおよび4−クロロ−7−メトキシ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
ステップ2:
4−クロロ−5−フルオロ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オンおよび4−クロロ−8−フルオロ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
2−メチル−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
ステップ2:
4,6−ジクロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンおよび5,6−ジクロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
ステップ3:
4−アミノ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
ステップ4:
4−アミノ−6−クロロ−5−ヨード−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
ステップ5:
(E)−4−アミノ−6−クロロ−5−(2−エトキシビニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
ステップ6:
4−クロロ−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オン
2−メチル−2,3−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリダジン−1,4−ジオンおよび3−メチル−2,3−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリダジン−1,4−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オンおよび1−クロロ−3−メチルピリド[3,4−d]ピリダジン−4(3H)−オン
ステップ2:
4−クロロ−2,5−ジメチルフタラジン−1(2H)−オンおよび4−クロロ−2,8−ジメチルフタラジン−1(2H)−オン
ステップ2:
4−クロロ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
2−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1,4(5H)−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−2−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン
ステップ2:
メチル1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート
LCMS M/Z(M+H)206。
ステップ3:
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
ステップ4:
(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタンアミン
ステップ2:
1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オン
LCMS M/Z(M+H)210。
ステップ3:
3−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オン
ステップ4:
1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−オン
ステップ5:
1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−オンオキシム
ステップ6:
1−(4−クロロフェニル)−N3,N3−ジメチルピペリジン−3,4−ジアミン
(1R,2S)−2−アジド−N,N−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン
(1R,2S)−N1,N1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,2−ジアミン
(実施例2〜18)
ステップ2
8−(アゼチジン−3−イルアミノ)−6−メチルピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン
(実施例21〜47)
ステップ2:
2−((3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)アミノ)アセトアルデヒド
ステップ3:
4−((2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
(実施例50〜51)
LCMS M/Z(M+H)273。
ステップ2:
4−(((1R,2R)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
(実施例53〜54)
1−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン
ステップ2:
(1S,2S)−N,N−ジメチル−2−ニトロ−1−(4−(フェニルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミン
ステップ3:
(1S,2S)−N1,N1−ジメチル−1−(4−(フェニルスルホニル)フェニル)プロパン−1,2−ジアミン
ステップ4:
4−(((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−1−(4−(フェニルスルホニル)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
(実施例56〜67)
メチル4−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート
ステップ2:
メチル4−((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−2−ニトロプロピル)ベンゾエート
ステップ3:
メチル4−((1S,2S)−2−アミノ−1−(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゾエート
ステップ4:
メチル4−((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−2−((6−メチル−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−8−イル)アミノ)プロピル)ベンゾエート
(実施例69〜75)
ステップ2
1−(メトキシメトキシ)−4−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン
ステップ3
(1S,2S)−1−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−ニトロプロパン−1−アミン
ステップ4
(1S,2S)−1−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−N1,N1−ジメチルプロパン−1,2−ジアミン
LCMS M/Z(M+H)239。
ステップ5
4−(((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−1−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
LCMS M/Z(M+H)397。
ステップ6
4−(((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−2−イル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
(実施例78〜80)
(実施例83〜85)
(実施例87)
1−((1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)アミノ)−3−メチルピリド[3,4−d]ピリダジン−4(3H)−オンおよび4−((1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)アミノ)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン
ステップ2:
LCMS M/Z(M+H)266。
ステップ3:
最終化合物のためのエナンチオマーの分離
PCAF AlphaLisa結合アッセイを使用した阻害剤に対するIC50測定
Claims (54)
- 式(I)の化合物:
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
Xは、O、N(Ra)、またはSであり、
各Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rbで、任意選択で置換されているか、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1つまたは複数の基Rbで、任意選択で置換されており、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−NO2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびC3〜6カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rbは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−O−Rc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rcは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Aは、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のカルボシクリルであり、前記5もしくは6員のヘテロシクリルおよび5もしくは6員のカルボシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rdは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rfで、任意選択で置換されているか、または2つのRdは、これらが結合している窒素と一緒になって、1つまたは複数の基Rfで、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Reは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのReは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成するか、または1つのReは、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または1つのReは、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rfは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−ORg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−O−Rg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rgは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する)。 - 式I(a〜j):
ならびにその塩から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、C1〜6アルキル、フェニル、ハロ、および−O−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC1〜6アルキルおよびフェニルが、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、メトキシ、4−クロロフェニル、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているC1〜6アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、メチルまたはエチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、OまたはSである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、N(H)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素またはC1〜6アルキルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、またはエチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素、C1〜6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、各C1〜6アルキル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rbで、任意選択で置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rbで、任意選択で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、およびインダンからなる群から選択されるカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rbで、任意選択で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのReが、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのReが、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、前記環が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのReが、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのReが、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む、組成物。
- 追加の治療剤と組み合わせられた、請求項23に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項24に記載の組成物。
- 動物において、PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害を処置する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、前記動物に投与することを含む、方法。
- 前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、請求項26に記載の方法。
- 前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病(chronic myelocytic leukemia)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia)、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、薬物耐性乳がん、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、胚細胞精巣がん、グリア細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、小児の急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、wnt依存性乳がん、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記がんが、胃がん、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、小児の急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、乳がん、wnt依存性乳がん、薬物耐性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、白血病、神経芽細胞腫、結腸がん、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病(炎症媒介性神経毒性)、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝臓血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびヴェグナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記障害が、骨粗鬆症である、請求項26に記載の方法。
- 前記障害が、肥満である、請求項26に記載の方法。
- 前記障害が、HIV感染症である、請求項26に記載の方法。
- 前記障害が、寄生虫感染症である、請求項26に記載の方法。
- 薬物療法における使用のための、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害の予防的または治療的処置のための、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 動物において、PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害を処置するための医薬を調製するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- a)動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、b)動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはc)動物において、がん治療に対する応答の期間を延長する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与することを含む、方法。
- a)動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、b)動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはc)動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- a)動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、b)動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはc)動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための医薬を調製するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項38、39、および40に記載の方法、化合物、または使用。
- 個体においてがんを処置する方法であって、(a)請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および(b)細胞毒性剤を前記個体に投与することを含む、方法。
- 細胞毒性剤と組み合わせた、がんの予防的または治療的処置のための、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 細胞毒性剤と組み合わせてがんを処置するための医薬を調製するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、LDH−Aの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびにがん代謝の阻害剤からなる群から選択される、請求項42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記細胞毒性剤が、タキサンである、請求項42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項46に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記細胞毒性剤が、白金製剤である、請求項42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記細胞毒性剤が、EGFRのアンタゴニストである、請求項42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記EGFRのアンタゴニストが、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項49に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記細胞毒性剤が、RAF阻害剤である、請求項42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記RAF阻害剤が、BRAFまたはCRAF阻害剤である、請求項51に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記RAF阻害剤が、ベムラフェニブである、請求項52に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記細胞毒性剤が、PI3K阻害剤である、請求項42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
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