JP2008504348A - Parp阻害剤としてのフタラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
PARPは損傷されたDNAフラグメントによって活性化され、一旦活性化されると、ヒストンおよびPARPそれ自体を含む、種々の核タンパク質への100ADP−リボース単位までの結合を触媒する。大きな細胞ストレスにおいて、PARPの広範な活性化は、急速に、エネルギー貯蔵の枯渇をとおして細胞の損傷または死をもたらすことができる。ATPの4分子が再生されるNAD+の各分子のために消費されるので、NAD+は大量のPARP活性化によって枯渇させられ、NAD+を再合成するために、ATPがまた枯渇するようになるであろう。
グルタメートによるNMDAレセプターの刺激は、例えば、酵素ニューロンのニトリック・オキシド・シンターゼ(nNOS)を活性化して、ニトリック・オキシド(NO)の生成をもたらし、これがまた神経毒性を媒介する。NMDA神経毒性は、ニトリック・オキシド・シンターゼ(NOS)阻害剤による処置によるか、またはイン・ビトロでのnNOSの標的遺伝子破壊をとおして予防されてもよい。
アミノフタラジノン誘導体の合成は、非特許文献5および非特許文献6に記述されている。
,80,81,82,83および84が開示されている。
式中、
点線は、場合によっては結合を表し;
nは、0,1,2または3であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Qは、−C(=O)−または−CR3−[式中、R3は、ハロまたはC1−6アルキルである]であり;そしてQが−CR3−である場合、点線は結合を表し;
各Xは、独立して−N<または−CH<であり;そしてXが−CH<である場合、Yは−N<または−NH−であり;
各Yは、独立して−N<、−NH−、−CH<または−CH2−であり;
ただし、Xが−CH<である場合は、Yは−N<または−NH−であり;
L1は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
L2は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはヒドロキシまたはアリ―ルから選ばれる1個の置換基により置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはアリ―ルC1−6アルキルであり;
中心の
Zは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノまたは
から選ばれる環系であり;
アリ―ルは、フェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
但し、ここで、
Qが−C(=O)−であり、Xが−N<であり、Yが−CH<または−CH2−であり、L1が直接結合であり、L2が直接結合か、または二価の基−C1−6アルカンジイル−、またはヒドロキシにより置換された−C1−6アルカンジイル−であり、R1が水素であり、そしてR2が水素またはC1−6アルキルである場合には、Zは水素、ヒドロキシまたはC1−6アルキル以外のものであり;そして
nが1であり、Xが−N<であり、Yが−N<であり、L1およびL2が直接結合であり
、R1およびR2が水素であり、そしてQが−CR3−[式中、R3がクロロである]である場合には、Zは環系(a−3)以外のものである。
酸性を有する式(I)の化合物は、適当な有機または無機塩基により該酸形態物を処理することによってそれらの製薬学的に許容できる塩基付加塩に変換できる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザシン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩を含む。
また、用語、酸または塩基付加塩は、式(I)の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態物を含む。そのような形態物の例は、例えば水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
予期せぬことに、本発明の化合物がPARP阻害活性を示すことが見い出された。
a)nは、0,1または2であり;
b)R2は、水素またはアリ―ルC1−6アルキルであり;
c)Zは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または(a−1),(a−2),(a−3),(a−4),(a−5),(a−6),(a−7),(a−8),(a−9),(a−10)から選ばれる環系である。
a)Qは−CR3−[式中、R3はハロまたはC1−6アルキルである]であり;
b)各Xは−CH<であり;
c)各Yは、独立して−N<または−NH−であり;
d)L1は、−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
e)L2は、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはアリ―ルにより置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
f)R1は、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
g)R2はアリ―ルC1−6アルキルであり;
h)Zは、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または(a−1),(a−2),(a−3),(a−4),(a−5),(a−6),(a−7),(a−8),(a−9),(a−10)から選ばれる環系である。
a)nは、0,2または3であり;
b)Qは、−C(=O)−または−CR3−[式中、R3はC1−6アルキルである]であり;
c)各Xは−CH<であり;
d)各Yは、独立して−CH<または−CH2−であり;
e)L1は、−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
f)L2は、−C1−6アルカンジイル−、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはヒドロキシまたはアリ―ルから選ばれる1個の置換基により置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
g)R1は、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
h)R2はC1−6アルキルまたはアリ―ルC1−6アルキルであり;
i)Zは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または(a−1),(a−2),(a−4),(a−5),(a−6),(a−7),(a−8),(a−9),(a−10)から選ばれる環系である。
a)nは、1または2であり;
b)Qは−C(=O)−であり;
c)Yは、−N<、−NH−または−CH<であり;
c)L1は、直接結合または二価の基−NH−であり;
d)L2は、直接結合か、またはカルボニル、−C1−6アルカンジイル−、またはヒドロキシにより置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれた二価の基であり;
e)R1は水素であり;
f)R2は、水素、アリ―ルC1−6アルキルであり;
g)Zは、水素、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、または(a−2)または(a−3)から選ばれる環系であり;
h)R4およびR5は、各々、水素またはハロから独立して選ばれる。
若干の製造方法がこれ以降においてより詳細に記述されるであろう。式(I)の最終化合物を得るための他の方法は実施例に記述される。
点線は、場合によっては結合を表し;
nは、0,1,2または3であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Qは、−C(=O)−または−CR3−[式中、R3は、ハロまたはC1−6アルキルである]であり;そしてQが−CR3−である場合、点線は結合を表し;
各Xは、独立して−N<または−CH<であり;そしてXが−CH<である場合、Yは−N<または−NH−であり;
各Yは、独立して−N<、−NH−、−CH<または−CH2−であり;
ただし、Xが−CH<である場合は、Yは−N<または−NH−であり;
L1は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
L2は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはヒドロキシまたはアリ―ルから選ばれる1個の置換基により置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはアリ―ルC1−6アルキルであり;
中心の
Zは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または
から選ばれる環系であり;
アリ―ルは、フェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
但し、ここで、
nが1であり、Xが−N<であり、Yが−N<であり、L1およびL2が直接結合であり、R1およびR2が水素であり、そしてQが−CR3−[式中、R3がクロロである]である場合には、Zは環系(a−3)以外のものである}
の化合物、そのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的異性形態物である、医薬として使用するための該化合物に関する。
式中、
点線は、場合によっては結合を表し;
nは、0,1,2または3であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Qは、−C(=O)−または−CR3−[式中、R3は、ハロまたはC1−6アルキルである]であり;そしてQが−CR3−である場合、点線は結合を表し;
各Xは、独立して−N<または−CH<であり;そしてXが−CH<である場合、Yは−N<または−NH−であり;
各Yは、独立して−N<、−NH−、−CH<または−CH2−であり;
ただし、Xが−CH<である場合は、Yは−N<または−NH−であり;
L1は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
L2は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはヒドロキシまたはアリ―ルから選ばれる1個の置換基により置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはアリ―ルC1−6アルキルであり;
中心の
Zは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または
から選ばれる環系であり;
アリ―ルは、フェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されたフェニルである。
浸透促進剤および/または適当な湿潤剤を含有する。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして/または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチ剤として、スポット・オン剤として、軟膏剤として投与されてもよい。前述の製薬学的組成物を、投与の簡易性および用量の均一性のために用量単位形態物において調合することは、特に得策である。本明細書および請求範囲において使用される用量単位形態物は、単位用量として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な製薬学的担体と一緒になって所望の治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単位形態物の例は、錠剤(刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン量剤(teaspoonfuls)、テーブルスプーン量剤(tablespoonfuls)等、およびそれらの分割される集合物である。
特に、本発明は、先に同定された化合物の治療学的有効量を動物に投与することを含む、該動物における神経学的障害を処置、予防または抑制する方法に関する。神経学的障害は、肉体的傷害または疾病状態によって惹起される末梢神経病、外傷性脳傷害、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に伴う卒中、巣状虚血、総体的虚血、再還流傷害、脱髄疾患および神経変性に関連する神経学的障害からなる群から選ばれる。
新たな変性疾患を現す危険にある患者において神経変性を予防する能力、および既に神経変性疾患を罹患しているか、その症候を有する患者においてさらなる神経変性を予防するための能力を含む。
本発明の化合物は「抗がん剤」であってもよく、この用語はまた、「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物形成剤」を包含する。例えば、本発明の方法は、ACTH産生腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、副腎皮質のがん、膀胱がん、脳がん、乳がん、頸がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜がん、食道がん、Ewing’s肉腫、胆嚢がん、hairy細胞白血病、頭頸部がん、Hodgkin’s白血病、カポジ肉腫、腎臓がん、肝臓がん、肺がん(小および/または非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非Hodgkin’s白血病、骨肉腫、卵巣がん、卵巣(生殖細胞)がん、前立腺がん、膵臓がん、陰茎がん、網膜芽腫、皮膚がん、軟組織肉腫、鱗状細胞がん腫、胃がん、睾丸がん、甲状腺がん、栄養芽層新生物腫、子宮がん、外陰部のがんおよびWilm’s腫瘍のようながんを処置するため、そしてそのようながんにおける腫瘍細胞を化学増感および/または放射線増感するために有用である。
なDNA修復メカニズムを妨げる;および種々の他の潜在的作用機構が疾病の処置における放射線増感剤について仮説を立てられた。
現在、多くのがんの処置プロトコルは、x線の放射と組み合わせて放射線増感剤を使用する。x線活性化放射線増感剤の例は、限定されるものではないが、次のとおりである:メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンC、RSU1069、SR4233、EO9、RB6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5−ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
がんの光力学的療法(PDT)は、増感剤の放射線活性化作用物として可視光線を使用する。光力学的放射線増感剤の例は、限定されるものではないが次のとおりである:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−a、バクテリオクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
放射線増感剤は、治療学的有効量の1種以上の他の化合物と組み合わせて投与されてもよく、それらは、限定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み入れを促進する化合物;標的細胞への治療剤、栄養物および/または酸素の流動を制御する化合物;さらなる放射の有無によらず腫瘍に作用する化学療法剤;またはがんもしくは他の疾病を処置するための他の治療学的に有効な化合物を含む。放射線増感剤と組み合わせて使用されてもよいさらなる治療剤の例は、限定されるものではないが、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、5’−アミノ−5’−デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン(例えば、Fluosol 10DA)、2,3−DPG、BW12C、カルシウムチャンネル遮断剤、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドラルアジンおよびLBSOを含む。放射線増感剤と組み合わせて使用されてもよい化学療法剤の例は、限定されるものではないが、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン(α、β、γ)、インターロイキン2、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
これ以後、「DCM」はジクロロメタンとして定義され;「DIPE」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドとして定義され、「EtOH」はエタノールとして定義され、「EtOAc」は酢酸エチルとして定義され、「MeOH」はメタノールとして定義され、「TEA」はトリエチルアミンとして定義され;そして「THF」はテトラヒドロフランとして定義される。
例A1
中間体1の製造
a)中間体2の製造
例B1
化合物1の製造
a)化合物23の製造
a)化合物15の製造
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
化合物8の製造
a)化合物17の製造
例B10
a)化合物19の製造
b)化合物16の製造
a)化合物24の製造
化合物12の製造
化合物13の製造
a)化合物20の製造
PARP−1阻害活性についてのインビトロのシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(Scintillation Proximity Assay(SPA)
本発明の化合物は、SPA技術(Amersham Pharmacia Biotechに対する所有権)に基づくインビトロ・アッセイにおいて試験された。
原則として,アッセイは、ビオチン化された標的タンパク質、すなわちヒストンのポリ(ADP−リボシル)化の検出のための十分に確立されたSPA技術に頼る。このリボシル化は、ニックDNA活性化PARP−1酵素およびADP−リボシルドナーとしての[3H]−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド([3H]−NAD+)を用いて誘導される。
Tris−HCl,pH7.4;0.5mg/mlウシ血清アルブミン(BSA);5mMMgCl2・6H2Oおよび1mMKCl)に溶解され、これに50μlのDNアーゼ溶液(0.15MNaCl中1mg/ml)が添加された。37℃で90分のインキュベーション後,反応は、1.45gNaClを添加することによって終了され、続いて、
さらに58℃で15分間インキュベートされた。反応混合液を氷上で冷却し、そして0.2MKClの1.5lに対してそれぞれ1.5および2時間、そして0.01MKClの1.5lに対して2回、それぞれ1.5および2時間4℃で透析された。混合液は一定分量に分けられ、−20℃で保存された。ヒストン(1mg/ml,II−A型、供給者;Sigma)は、Amershamのビオチン化キットを用いてビオチン化され、一定分量に分けられて−20℃で保存された。100mg/mlのSPAポリ(ビニルトルエン)(PVT)ビーズ(供給者;Amersham)の保存液がPBSにおいて作成された。[3H]−NAD+の保存液は[3H]−NAD+(0.1mCi/ml、供給者;NEK)の120μlを6mlのインキュベーションバッファー(50mM Tris/HCl,pH8;0.2mM DTT;4mMMgCl2)に添加することによって作成された。4mM NAD+(供給者;Roche)の溶液は、インキュベーションバッファ―において作成された(−20℃で保存された水中100mM保存溶液から)。PARP−1酵素は、当該技術において既知の技術、すなわち、ヒト肝臓cDNAから出発するタンパク質のクローニングおよび発現を用いて作成された。参考文献を含むPARP−1酵素の使用されたタンパク質配列に関する情報は、主アクセッション番号P09874の下のSwiss−Protデータベースにおいて見出される。ビオチン化ヒストンおよびPVT−SPAビーズが混合され、そして室温で30分間プレインキュベートされた。PARP−1酵素(濃度はロットに依存する)がニック酵素と混合され、そして混合液は4℃で30分間プレインキュベートされた。このヒストン/PVT−SPAビーズ溶液とPARP−1酵素/DNA溶液の等部分が混合され、この混合液75μlがDMSO中化合物1μlおよび[3H]−NAD+の25μlとともに96穴ミクロタイタ―プレート中に1ウエル当たり添加された。インキュベーション混合液における最終濃度は、ビオチン化ヒストンについて2μg/ml、PVT−SPAビーズについては2mg/ml、ニックDNAについては2μg/mlおよびPARP−1酵素については5〜10μg/mlであった。室温で15分間の混合液のインキュベーション後,反応は、インキュベーションバッファー中4mM NAD+の100μlの添加(最終濃度2mM)によって終了させ、そしてプレート液が混合された。
ビーズは少なくとも15分間沈降させられ、そしてプレートがシンチレーションカウンティングのためにTopCountNXTTM(Packard)に移され、値が1分当たりのカウント(cpm)として表された。各実験では、対照(PARP−1酵素および化合物なしのDMSOを含有する)、ブランクインキュベーション(DMSOを含有するがPARP−1酵素または化合物は含有しない)、サンプル(PARP−1酵素およびDMSOに溶解された化合物を含有する)は並行して実施された。試験された全化合物はDMSOに溶解され、最終的にさらにそれにおいて希釈された。第1の例では、化合物は10−5Mの濃度で試験された。化合物が10−5Mで活性を示した場合、化合物が10−5M〜10−8Mの濃度で試験された用量応答曲線が作成された。各試験では、ブランク値は、両対照とサンプル値から引き算された。対照サンプルが最高のPARP−1酵素活性を示した。各サンプルでは、cpm量は、対照の平均cpm値のパーセントとして表された。適当であれば,IC50値(PARP−1酵素活性を対照の50%まで低下させるのに要する薬物の濃度)は、丁度50%レベルの上下の実験点間の直線補間を用いて算出された。ここでは、試験化合物の効果は、pIC50(IC50値の負のlog値)として表された。参照化合物として、4−アミノ−1,8−ナフタルイミドがSPAアッセイを確認するために包含された。試験化合物は10−5Mの初期試験濃度で阻害活性を示した(表2,参照)。
本発明の化合物は、ADP−リボシルドナーとしての[32P]−NADを用いて、そのヒストンポリ(ADP−リボシル)化活性によってPARP−1活性(ニックDNAの存在下で起こされる)を調査するインビトロ・フィルトレーションアッセイにおいて試験された。放射性リボシル化ヒストンは、96穴フィルタープレートにおいてトリクロロ酢
酸(TCA)によって沈殿され,組み込まれた[32P]がシンチレーションカウンターを用いて測定された。
本発明の化合物は、Ni Flashプレート(96または384穴)を用いるSPA技術に基づくインビトロ・アッセイにおいて試験された。
原則として,このアッセイは、ADP−リボシルドナーとして[3H]−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド([3H]−NAD+)を用いるTANK−2タンパク質の自己ポリ(ADP−リボシル)化の検出のためにSPA技術に頼る。
38063号に記述されるように作成された。アッセイバッファーの60μlが、DMSO中化合物1μl、「3H]−NAD+/NADの20μlおよびTANK−2酵素(最終濃度6μg/ml)の20μlとともに96穴Niコートされたフラッシュプレート(Perkin Elmer)中に1ウエル当たり添加された。室温で120分間の混合液のインキュベーション後,反応は、停止液(6mlのH2O中42.6mgのNAD)の60μlの添加によって終了された。プレートはプレートシーラーで覆われ、シンチレーションカウンティングのためにTopCountNXTTM(Packard)に置かれた。値は1分当たりのカウント(cpm)として表された。各実験では、対照(TANK−2酵素および化合物なしのDMSOを含有する)、ブランクインキュベーション(DMSOを含有するがTANK−2酵素または化合物は含有しない)およびサンプル(TANK−2酵素およびDMSOに溶解された化合物を含有する)は並行して実施された。試験された全化合物はDMSOに溶解され、最終的にさらにそれにおいて希釈された。第1の例では、化合物は10−5Mの濃度で試験された。化合物が10−5Mで活性を示した場合、化合物が10−5M〜10−8Mの濃度で試験された用量応答曲線が作成された。各試験では、ブランク値は、両対照とサンプル値から引き算された。対照サンプルが最高のTANK−2酵素活性を示した。各サンプルでは、cpm量は、対照の平均cpm値のパーセントとして表された。適当であれば,IC50値(TANK−2酵素活性を対照の50%まで低下させるのに要する薬物の濃度)は、丁度50%レベルの上下の実験点間の直線補間を用いて算出された。ここでは、試験化合物の効果は、pIC50(IC50値の負のlog値)として表された。参照化合物として、3−アミノベンズアミドおよび4−アミノ−1,8−ナフタルイミドがSPAアッセイを確認するために包含された。ここではアッセイは96穴プレートを用いて記述された。384穴プレートを用いるアッセイでは,同じ最終濃度が使用され、そして容量が適用された。96穴プレートの結果が利用される場合、これらの結果が表2に組み入れられたが、他にも384穴プレートからの結果も示された。
Claims (12)
- 式(I)
点線は、場合によっては結合を表し;
nは、0,1,2または3であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Qは、−C(=O)−または−CR3−[式中、R3は、ハロまたはC1−6アルキルである]であり;そしてQが−CR3−である場合、点線は結合を表し;
各Xは、独立して−N<または−CH<であり;そしてXが−CH<である場合、Yは−N<または−NH−であり;
各Yは、独立して−N<、−NH−、−CH<または−CH2−であり;
ただし、Xが−CH<である場合は、Yは−N<または−NH−であり;
L1は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
L2は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはヒドロキシまたはアリ―ルから選ばれる1個の置換基により置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはアリ―ルC1−6アルキルであり;
中心の
Zは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または
から選ばれる環系であり;
アリ―ルは、フェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
但し、ここで、
Qが−C(=O)−であり、Xが−N<であり、Yが−CH<または−CH2−であり、L1が直接結合であり、L2が直接結合か、または二価の基−C1−6アルカンジイル−、またはヒドロキシにより置換された−C1−6アルカンジイル−であり、R1が水素であり、そしてR2が水素またはC1−6アルキルである場合には、Zは水素、ヒドロキシまたはC1−6アルキル以外のものであり;そして
nが1であり、Xが−N<であり、Yが−N<であり、L1およびL2が直接結合であり、R1およびR2が水素であり、そしてQが−CR3−[式中、R3がクロロである]である場合には、Zは環系(a−3)以外のものである}
の化合物、そのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的異性形態物。 - nが1または2であり;Qが−C(=O)−であり;Yが、−N<、−NH−または−CH<であり;L1が、直接結合または二価の基−NH−であり;L2が、直接結合か、またはカルボニル、−C1−6アルカンジイル−、またはヒドロキシにより置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;R1が水素であり;R2が水素、アリ―ルC1−6アルキルであり;Zが、水素、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、または(a−2)または(a−3)から選ばれる環系であり;そしてR4およびR5が、各々、水素またはハロから独立して選ばれる、請求項1に記載される化合物。
- 化合物が、式(I)
点線は、場合によっては結合を表し;
nは、0,1,2または3であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Qは、−C(=O)−または−CR3−[式中、R3は、ハロまたはC1−6アルキルである]であり;そしてQが−CR3−である場合、点線は結合を表し;
各Xは、独立して−N<または−CH<であり;そしてXが−CH<である場合、Yは−N<または−NH−であり;
各Yは、独立して−N<、−NH−、−CH<または−CH2−であり;
ただし、Xが−CH<である場合は、Yは−N<または−NH−であり;
L1は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
L2は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはヒドロキシまたはアリ―ルから選ばれる1個の置換基により置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはアリ―ルC1−6アルキルであり;
中心の
Zは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または
から選ばれる環系であり;
アリ―ルは、フェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
但し、ここで、
nが1であり、Xが−N<であり、Yが−N<であり、L1およびL2が直接結合であり、R1およびR2が水素であり、そしてQが−CR3−[式中、R3がクロロである]である場合には、Zは環系(a−3)以外のものである}
の化合物、そのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的異性
形態物である、医薬として使用するための化合物。 - 製薬学的に許容できる担体および有効成分として請求項4に記載される化合物の治療学的有効量を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体および請求項4に記載される化合物が密接に混合される、請求項5に記載される製薬学的組成物の製造方法。
- PARPに媒介される障害の処置用の薬物の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、式(I)
点線は、場合によっては結合を表し;
nは、0,1,2または3であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Qは、−C(=O)−または−CR3−[式中、R3は、ハロまたはC1−6アルキルである]であり;そしてQが−CR3−である場合、点線は結合を表し;
各Xは、独立して−N<または−CH<であり;そしてXが−CH<である場合、Yは−N<または−NH−であり;
各Yは、独立して−N<、−NH−、−CH<または−CH2−であり;
ただし、Xが−CH<である場合は、Yは−N<または−NH−であり;
L1は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
L2は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはヒドロキシまたはアリ―ルから選ばれる1個の置換基により置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはアリ―ルC1−6アルキルであり;
中心の
Zは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または
から選ばれる環系であり;
アリ―ルは、フェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されたフェニルである}
の化合物、そのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的異性形態物である、化合物の使用。 - PARP−1に媒介される障害の処置用の薬物の製造のための式(1)のPARP阻害剤の請求項7に記載の使用。
- 処置が化学増感作用(chemosensitization)を伴う、請求項7および8に記載の使用。
- 処置が放射線増感作用(radiosensitization)を伴う、請求項7および8に記載の使用。
- 化合物が、式(I)
点線は、場合によっては結合を表し;
nは、0,1,2または3であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており
;
Qは、−C(=O)−または−CR3−[式中、R3は、ハロまたはC1−6アルキルである]であり;そしてQが−CR3−である場合、点線は結合を表し;
各Xは、独立して−N<または−CH<であり;そしてXが−CH<である場合、Yは−N<または−NH−であり;
各Yは、独立して−N<、−NH−、−CH<または−CH2−であり;
ただし、Xが−CH<である場合は、Yは−N<または−NH−であり;
L1は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−NH−、−NH−または−NH−C1−6アルカンジイル−NH−から選ばれる二価の基であり;
L2は、直接結合か、または−C1−6アルカンジイル−、−C2−6アルケンジイル−、カルボニル、またはヒドロキシまたはアリ―ルから選ばれる1個の置換基により置換された−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ニトロ、ハロまたはアミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはアリ―ルC1−6アルキルであり;
中心の
Zは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリ―ルオキシ、アミノ、シアノ、アリ―ルC1−6アルキルアミノまたはベンズチアゾリル(C1−6アルキル)アミノ、または
から選ばれる環系であり;
アリ―ルは、フェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシか
ら各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されたフェニルである}
の化合物、そのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩および立体化学的異性形態物である、化学療法剤と該化合物の組み合わせ物。 - a)式(II)の中間体をヒドラジンと反応させることによって、式(I−a)の化合物を形成し、
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