KR20070029246A - Ｐａｒｐ 저해제로서의 프탈아진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, PARP 저해제로서의 그들의 용도 및 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure 112007001464017-PCT00082
식 중, R1, R2, L1, L2, X, Y, Q 및 Z는 명세서 중에 정의된 의미를 지닌다.

Description

ＰＡＲＰ 저해제로서의 프탈아진 유도체{PHTHALAZINE DERIVATIVES AS PARP INHIBITORS}
본 발명은 PARP의 저해제에 관한 것으로, 그 화합물 및 이 개시된 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 개시된 PARP 저해제를 예를 들어 약제로서 사용하는 방법을 제공한다.
핵 효소 폴리(ADP-리보스) 폴리메라제-1(PARP-1)은 PARP 효소 족의 일원이다. 이 성장하는 효소 족은 예를 들어 PARP-1, PARP-2, PARP-3 및 Vault-PARP 등의 PARP류; 예를 들어 TANK-I, TANK-2 및 TANK-3 등의 탄키라제(TANK)류로 구성된다. PARP는 또한 폴리(아데노신 5'-디포스포-리보스)폴리메라제 또는 PARS(폴리(ADP-리보스)신타제)로도 불린다.
PARP-1은 두 아연 핑거(zinc finger)를 함유하는 N-말단 DNA 결합 영역, 자동변이 영역 및 C-말단 촉매 영역의 3개의 영역으로 이루어진 116 kDa의 주된 핵단백질이다. 이것은 거의 모든 진핵세포에 존재한다. 효소는 200개의 ADP-리보스 단위 이상으로 구성될 수 있는 분기 폴리머인 폴리(ADP-리보스)를 합성한다. 폴리(ADP-리보스)의 단백질 수용체는 DNA 통합성을 유지하면서 직접 혹은 간접적으로 포함된다. 이들은 히스톤, 국소이성화 효소, DNA 및 RNA 폴리메라제, DNA 연결효소, 그리고 Ca2 +- 및 Mg2 +-의존성 엔도뉴클레아제를 포함한다. PARP 단백질은 많은 조직에서, 가장 현저하게는 면역계, 심장, 뇌 및 미생물-세포주에서 높은 레벨로 발현된다. 통상의 생리적 조건하에서 최소의 PARP 활성이 있다. 그러나, DNA 손상은 PARP에 의해 500배까지 즉시 활성화를 초래한다.
탄키라제(TANK)는 인간 말단 복합체(human telomeric complex)의 성분으로서 동정되어 있다. 이들은 또한 소포를 수수(vesicle trafficking)하는 역할을 하는 것으로 제안되었고, 각종 다른 세포 과정에 포함되는 단백질의 발판으로서 역할할 수 있다. 염색체 유지 및 안정성에 중요한 종말체(telomere)는 종말체 효소(telomerase)인 특정 역전사효소에 의해 유지된다. TANK는 신호 및 세포골격 단백질의 양쪽 모두의 일부의 특성을 지닌 (ADP-리보스)전이효소이다. 이들은 소정의 신호 분자를 공유하는 멸균 알파 모티프인 기질 단백질의 폴리-ADP-리보실화를 촉매하는 PARP 영역 및 세포골격 단백질 앙키린에 대한 24 앙키린 반복 동족체를 함유하는 ANK 영역을 포함한다. ANK 영역은 말단 단백질인, 종말체 반복 결합 인자-1(TRF-1)과 상호작용한다. 따라서, 이들 단백질은 TRF1-상호작용성, 앙키린-관련 ADP-리보스 폴리메라제(TANK)라고 칭한다.
TANK의 더욱 특징적인 기능의 하나는 TRF-1의 ADP-리보실화이다. 인간 종말체 기능은 두 개의 종말체-특이적 DNA 결합 단백질인 TRF-1 및 TRF-2를 필요로 한다. TRF-2는 염색체 단부를 보호하고, TRF-1은 종말체 길이를 조정한다. ADP-리보실화는 TRF-1이 말단 DNA에 결합하는 능력을 저해한다. 이 TRF-1의 폴리 -ADP-리보실화는 말단 복합체를 개방해서 종말체로부터 TRF-1을 방출하여, 종말체 효소에의 접근을 허용한다. 따라서, TANK는 종말체 길이의 양성 조절인자로서 기능하여, 종말체 효소에 의해 종말체의 신장을 허용하게 된다.
PARP, 특히 PARP-1에 기인하는 많은 기능 중에서, 그의 주된 역할은 ADP-리보실화에 의한 DNA 복구를 용이하게 하므로 많은 DNA 복구 단백질을 공배위시키는 것이다. PARP 활성화의 결과, NAD+ 레벨은 상당히 떨어진다. 포괄적인 PARP 활성화는 대규모의 DNA 손상을 받고 있는 세포에서 NAD+의 심각한 결핍을 초래한다. 폴리(ADP-리보스)의 짧은 반감기는 신속한 전환 속도로 된다. 일단 폴리(ADP-리보스)가 형성되면, 포스포디에스테라제 및 (ADP-리보스) 단백질 분해효소와 함께 본질적으로 활성인 폴리(ADP-리보스) 글리코가수분해효소(PARG)에 의해 신속하게 분해된다. PARP 및 PARG는 다량의 NAD+를 ADP-리보스로 전환시키는 사이클을 형성한다. 1시간 미만에서, PARP의 과다 자극(over-stimulation)은 NAD+ 및 ATP를 정상 레벨의 20% 미만까지 강하시킬 수 있다. 이러한 시나리오는 산소의 결핍이 세포 에너지 출력을 이미 극적으로 떨어뜨린 경우 허혈 동안 특히 해롭다. 재관류 동안 후속의 자유 라디칼 생성은 조직 손상의 주된 원인으로 되는 것으로 여겨진다. 허혈 및 재관류 동안 많은 기관에서 전형적인 ATP 강하의 일부는 폴리(ADP-리보스) 전환에 기인한 NAD+ 결핍으로 연결될 수 있었다. 따라서, PARP 또는 PARG 저해는 세포 에너지 레벨을 보전하고, 이에 따라 상해 후 허혈 조직의 생존을 강화 할 것으로 예상된다.
폴리(ADP-리보스) 합성은 또한 염증성 반응에 필수인 많은 유전자의 유도 발현에 포함된다. PARP 저해제는 대식세포, P-형 셀렉틴에서의 유도가능 산화질소 신타제(iNOS) 및 내피 세포에서의 세포간 부착 분자-1(ICAM- 1)의 생성을 억제한다. 이러한 활성은 PARP 저해제에 의해 나타난 강력한 항염증 효과의 기초가 된다. PARP 저해는 호중구의 손상된 조직으로의 전좌 및 침투를 방지함으로써 괴사를 감소시킬 수 있다.
PARP는 손상된 DNA 단편에 의해 활성화되고, 일단 활성화되면, 히스톤 및 PARP 자체를 포함하는 각종 핵 단백질에 100개까지의 ADP-리보스 유닛을 부착시키는 것을 촉매한다. 주된 세포 스트레스 동안, PARP의 광범위한 활성화는 에너지 보존의 결핍을 통해 세포 손상 혹은 사망을 급속하게 초래할 수 있다. ATP의 4 분자가 재생된 NAD+의 매 분자마다 소비되므로, NAD+는 NAD+를 재합성하는 노력에 있어서 대량의 PARP 활성화에 의해 결핍되어, ATP도 결핍될 수 있다.
PARP 활성화는 NMDA- 및 NO- 유도 신경 독성의 모두에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 이것은 피질 배양 및 해마 절편에서 입증되어 있고, 여기서 독성의 방지는 PARP 저해 잠재력과 직접 상관된다. 따라서, 신경병성 퇴행병 및 두부 외상을 치료하는 데 있어서의 PARP 저해제의 잠재적인 역할은 그 작용의 정확한 기전이 아직 해명되어 있지 않았지만 인정되어 있다.
마찬가지로, PARP 저해제의 단독 주입은 허혈 및 토끼의 골격 근육 또는 심장의 재관류에 의해 초래되는 경색 크기를 감소하는 것이 입증되어 있다. 이들 연구에 있어서, 폐색 전 1분 또는 재관류 전 1분에 3-아미노-벤즈아마이드(10 ㎎/㎏)의 단일 주입은 심장에서 경색 크기의 유사한 감소(32 내지 42%)를 초래하는 동시에 다른 PARP 저해제인 1,5-디하이드록시이소퀴놀린(1 ㎎/㎏)은 이에 견줄만한 정도(38 내지 48%)로 경색 크기를 감소시킨다. 이들 결과는 PARP 저해제가 미리 골격 근육 조직의 재관류 손상 또는 허혈 심장을 구하는 것임을 합리적으로 가정할 수 있다.
PARP 활성화는 또한 뇌졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병 등의 병리 상태에 관여하는 글루타메이트(NMDA 수용체 자극을 통해), 반응성 산소 중간체, 아밀로이드 β-단백질, N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 또는 그의 활성 대사산물 N-메틸-4 페닐피리딘(MPP+)과 같은 유도자의 어느 것에 노출되는 것에 기인해서 신경독성 발작 후의 손상의 대처법으로서 이용될 수 있다. 다른 연구는 시험관내(in vitro) 소내 과립세포 및 MPTP 신경독성에서의 PARP 활성화의 역할을 계속 탐구하고 있다. 우세한 중추신경계 신경전달물질로서 역할하고, 또한 N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 및 기타 아형 수용체에 대해 작용하는 글루타메이트에 대한 과잉의 신경 노출은 종종 뇌졸중 또는 기타 신경변성질환 과정의 결과로서 가장 빈번하게 일어난다. 산소결핍 뉴런(neuron)은 뇌졸중 또는 심장 공격 동안과 같은 허혈성 뇌 손상 동안에 글루타메이트를 다량 방출한다. 이어서 글루타메이트의 이러한 과잉 방출은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), AMPA, 카이네이트(Kainate) 및 MGR 수용체의 과다 자극(흥분독성)을 초래하고, 이것은 이온 채널을 개방하여 뉴런의 과다 자극을 초래하는 미조절된 이온 흐름(예를 들어, 세포 속 으로 Ca2+ 및 Na+, 세포밖으로 K+)을 허용한다. 과다 자극 뉴런은 더 많은 글루타메이트를 분비해서, 피드백 루프 또는 도미노 효과를 생성하여 궁극적으로 프로테아제, 리파제 및 자유 라디칼의 생성을 통한 세포 손상 혹은 사멸을 초래한다. 글루타메이트 수용체의 과잉 활성화는 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 통증, 허혈, 저산소증 후의 신경세포 손실, 저혈당, 허혈, 외상 및 신경 손상을 포함한 각종 신경성 질환 및 상태와 연루되어 있다. 글루타메이트 폭로 및 자극도 강박성 장애, 특히 약물 의존성의 기준으로서 연루되어 있다. 증거로는 글루타메이트 수용체 길항제(즉, 글루타메이트가 그의 수용체에 결합하거나 그 수용체를 활성화하는 것을 차단하는 화합물)가 혈관 뇌졸중 후의 신경 손상을 차단하는 글루타메이트 또는 NMDA에 의해 처리된 대뇌피질 배양액에서뿐만 아니라 많은 동물 종에서의 발견물을 포함하다. NMDA, AMPA, 카이네이트 및 MGR 수용체를 차단함으로써 흥분 독성을 방지하는 시도는 글루타메이트가 결합될 수 있는 다수의 부위를 각 수용체가 지니므로 어려움이 입증되고, 따라서, 모든 수용체에 대한 글루타메이트의 결합을 방지하고 이 이론의 시험을 가능하게 하는 길항제 또는 범발성 길항제의 유효한 믹스를 찾아내는 것은 곤란하였다. 게다가, 수용체의 차단에 유효한 많은 조성물은 또한 동물에 대해서 독성이다. 그와 같이, 글루타메이트 이상에 대한 유효한 치료는 현재 알려져 있지 않다. 글루타메이트에 의한 NMDA 수용체의 자극은 예를 들어 산화질소(NO)의 형성을 초래하고 또한 신경 독성도 매개하는 효소 신경세포 산화질소신타제(nNOS)를 활성화한다. NMDA 신경독성은 산화질소신타제(NOS) 저해제에 의한 치료에 의 해 또는 시험관내 nNOS의 표적화된 유전적 파괴를 통해 방지될 수 있다.
PARP 저해제의 다른 용도는 말초신경 손상의 치료이며, 얻어지는 병리 통증 증상은 공통 좌골신경의 만성협착손상(CCI)에 의해 유발되는 것과 같은 신경병성 통증으로서 공지되어 있고, 세포질 및 핵질의 과색소증(소위 "다크" 뉴런)을 특징으로 하는 척수 등쪽 뿔의 시냅스 경유 변경이 일어난다.
또한, 대장염 등의 염증성 장 질환의 치료에 유용하다는 증거도 존재한다. 구체적으로는, 대장염은 50% 에탄올 중의 합텐 트리니트로벤젠 설폰산의 관내 투여에 의해 래트에서 유발된다. 처치된 래트는 PARP 활성의 특정 저해제인 3-아미노벤즈아마이드를 수여하였다. PARP 활성의 저해는 염증성 반응을 감소시키고, 원위 결장의 형태 및 에너지 상태를 복원시킨다.
추가의 증거는 PARP 저해제가 관절염을 치료하는 데 유용한 것을 시사한다. 또한, PARP 저해제는 당뇨병을 치료하는 데 유용한 것으로 나타난다. PARP 저해제는 내독소성 쇼크 또는 패혈 쇼크를 치료하는 데 유용한 것으로 표시되어 있다.
PARP 저해제는 또한 복제 노화, 나이관련 근육 퇴행, 면역 노화, ADDS, 및 기타 면역 노화 질환을 포함하는 피부노화, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 골관절염, 뼈다공증, 근육퇴행위축, 골격 근육의 퇴행병 등의 질환의 치료를 포함하는 세포의 수명 및 증식능을 연장시키는 데; 그리고 노화 세포의 유전자 발현을 변화시키는 데 사용되어 왔다.
또한, 3-아미노 벤즈아마이드 등의 PARP 저해제는 예를 들어 과산화수소 또는 이온화 방사선에 대한 반응에서 전체적인 DNA 복구에 영향을 미치는 것으로 알 려져 있다.
DNA 염색분체손상의 복구에서의 PARP의 중추적인 역할은 특히 메틸화제, 국소이성화 효소 I 저해제 및 시스플라틴 또는 블레오마이신 등의 기타 화학요법제에 의해 유발된 DNA 병변의 효소적 복구 후 이온화방사선에 의해 직접 혹은 간접적으로 초래될 경우 잘 성립된다. "녹아웃" 마우스, 트랜스-도미넌트 저해 모델(trans-dominant inhibition model)(DNA-결합 영역의 과발현), 안티센스 및 소분자량 저해제를 이용하는 각종 연구는 DNA 손상의 유발 후의 복구 및 세포 생존에서의 PARP의 역할을 입증하고 있다. PARP 효소적 활성의 저해는 DNA 손상 치료를 향한 종양 세포의 감도의 증가를 가져올 필요가 있다.
PARP 저해제는 (저산소) 종양 세포의 방사선 감작에 유효하고, 또한 DNA 염색분체손상의 재결합을 방지하는 그들의 능력에 의해, 또 수개의 DNA 손상 신호 경로에 영향을 미침으로써 종양 세포가 방사선 요법 후의 DNA의 잠재적인 치사 및 준치사 손상으로부터의 회복을 방지하는 데 유효한 것으로 보고되어 있다.
PARP 저해제는 암을 치료하는 데 사용되어 왔다. 또한 미국 특허 제 5,177,075호 공보에는 종양 세포에 대한 이온화방사선 또는 화학요법제의 치사 효과를 증강시키는 데 이용되는 수개의 이노퀴놀린이 개시되어 있다. Weltin 등의 『"Effect of 6(5-Phenanthridinone), an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994)』는 PARP 활성의 저해, 종양 세포의 증식감소 및 종양 세포가 알킬화 약물과 공-처리될 경우의 현저한 상승 효과를 개시하고 있다.
당업계의 기술 상태의 검토는 Li 및 Zhang에 의해 "IDrugs 2001, 4(7): 804-812"에, Ame 등에 의해 "Bioassays 2004, 26: 882-883"에 그리고 Nguewa 등에 의해 "Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005, 88: 143-172"에 간행되어 있다.
하지만, 유효하고 강력한 PARP 저해제, 특히 최소 부작용을 생성하는 PARP-1 저해제에 대한 요구는 계속되고 있다. 본 발명은 예를 들어, 괴사 또는 세포자멸사에 기인하는 세포 손상 혹은 사멸을 초래하는 암을 치료하고/하거나 세포, 조직 및/또는 기관 손상을 예방하기 위해 PARP 활성을 억제하는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 치료의 1차 효과가 표적 세포에서의 DNA 손상을 초래하는 것인 화학요법 및 방사선 요법의 유효성을 증강시키는 데 특히 이용된다.
종래 배경 기술
아미노프탈아지논 유도체의 합성은 Komendy 등의 "Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae 1981, 106(2): 155-66" 및 "Acta Chimica Hungarica 1983, 112(1): 65-82"에 기재되어 있다.
또, 1985년 10월 2일자로 간행된 EP 156433호 공보는 피리다진아민을 개시하고 있다. 이 개시된 화합물은 항바이러스성을 지닌다. 특히 본 출원의 화합물 번호 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 및 84가 개시되어 있다.
발명의 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다:
Figure 112007001464017-PCT00001
식 중,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0이면 직접 결합이 의도되며;
Q는 -C(=O)- 또는 -CR3-이고, 여기서 R3은 할로 또는 C1 - 6알킬이며; Q가 -CR3-이면 점선은 결합을 나타내고;
X는 각각 독립적으로 -N< 또는 -CH<이고; X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
Y는 각각 독립적으로 -N<, -NH-, -CH< 또는 -CH2-이고;
단 X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
L1은 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼이고;
L2는 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-, -C2 - 6알켄디일-, 카보닐, 또는 수산기 혹은 아릴로부터 선택된 1개의 치환체에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R1은 수소, 니트로, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬이며;
중앙의
Figure 112007001464017-PCT00002
부분은 에틸렌 브리지(bridge)에 의해 다리결합되어 있을 수 있고(즉, 이환식 부분을 형성할 수 있음);
Z는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1- 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 이하의 화학식 (a-1) 내지 (a-10)으로부터 선택된 고리계이고:
Figure 112007001464017-PCT00003
식 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시 또는 트리할로메틸로부터 선택되며;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1 - 6알킬 혹은 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
단, Q가 -C(=O)-이고, X가 -N<이며, Y가 -CH< 또는 -CH2-이고, L1이 직접결합이고, L2가 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일- 혹은 하이드록시에 의해 치환된 -C1 -6알칸디일-의 2가 라디칼이며, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 C1 - 6알킬이면 Z는 수소, 하이드록시 또는 C1 - 6알킬 이외의 것이고;
n이 1이고, X가 -N<이며, Y가 -N<이고, L1 및 L2가 직접 결합이며, R1 및 R2가 수소이고, Q가 -CR3-(여기서, R3은 클로로임)이면, Z는 고리계 (a-3) 이외의 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 그들의 토토머 형태로도 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식 중에 명확히 표시되어 있지는 않지만 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 정의 및 이하의 설명에서 사용된 많은 용어에 대해 이하에 설명한다. 이들 용어는 그대로 혹은 복합 용어로서 이용될 경우가 있다.
상기 및 이하의 정의에 이용된 바와 같이, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도에 대한 일반명이고; 트리할로메틸은 예를 들어 트리플루오로메틸과 같이 동일 또는 상이한 할로 치환체를 3개 함유하는 메틸을 정의하며; C1 - 6알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸 등의 1 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; C1 -6알칸디일은 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등의 1 내지 6개의 탄소원자를 지닌 2가의 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼 및 2-메틸펜탄디일, 3-메틸펜탄디일, 2,2-디메틸부탄디일, 2,3-디메틸부탄디일 등의 그의 분기된 이성질체를 정의하며; C2 - 6알켄디일은 예를 들어, 에텐디일, 2-프로펜디일, 3-부텐디일, 2-펜텐디일, 3-펜텐디일, 3-메틸-2-부텐디일 등의 2 내지 6개의 탄소원자를 지닌 동시에 1개의 이중 결합을 함유하는 2가의 직쇄 및 분기쇄의 탄화수소기를 정의한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염을 의미한다. 전술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염이란 화학식 (I)의 화합물이 형성될 수 있는 치료상 활성인 비독성 산 및 비독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기성질을 지닌 화학식 (I)의 화합물은 상기 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 산으로는 예를 들어, 염산 혹은 브롬화수소산 등의 할로겐화 수소산; 황산; 질산; 인산 등의 무기산류; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄이산), 말레산, 퓨마르산, 말산, 주석산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리사이클산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 유기산류를 포함한다.
산성 성질을 지닌 화학식 (I)의 화합물은 그들의 산 형태를 적절한 유기 혹은 무기 염으로 처리함으로써 그들의 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태로는 예를 들면, 암모늄염, 예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 벤자틴염, N-메틸-D-글루카민염, 하이드라바민염 등의 유기염과의 염, 예를 들어 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염을 포함한다.
용어 산 또는 염기 부가염은 또한 화학식 (I)의 화합물이 형성될 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는, 예를 들어 수화물, 알코올화물 등이 있다.
이하에서 사용되는 바와 같이 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 동일한 수순의 결합에 의해 결합되지만 호환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 지닌 동일한 원자로 이루어진, 화학식 (I)의 화합물이 소유할 수 있는 가능한 모든 화합물을 정의한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 소유할 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 망라한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 부분입체이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 모두 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체 화학적 이성질체 형태는 순수한 형태든 서로 혼합된 형태든지 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태란 1개 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되어 있는 화학식 (I)의 화합물, 특히 피페리딘- 또는 피페라진 질소의 1개 이상이 N-옥사이드화된 N-옥사이드를 포함하는 것을 의미한다.
이하에서 이용될 때마다, 용어 "화학식 (I)의 화합물"이란 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
Komendy 등의 문헌에서는, 아미노프탈아지논 유도체의 합성만이 기재되어 있다. 또, EP 156433호 공보에 기재된 화합물은 항바이러스성을 지닌다. 특히 본 출원의 화합물 번호 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 및 84가 개시되어 있다.
예기치 않게, 본 발명의 화합물은 PARP 저해 활성을 나타내는 것을 발견하였다.
목적으로 하는 화합물의 제 1군은 이하의 제약 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
a) n은 0, 1 또는 2임;
b) R2는 수소 또는 아릴C1 - 6알킬임;
c) Z는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1 - 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 상기 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10)으로부터 선택된 고리계임.
목적으로 하는 화합물의 제 2군은 이하의 제약 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
a) Q는 -CR3-임(여기서 R3은 할로 또는 C1 - 6알킬임);
b) X는 각각 -CH<임;
c) Y는 각각 독립적으로 -N< 또는 -NH-임;
d) L1은 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼임;
e) L2는 -C2 - 6알켄디일-, 카보닐, 또는 아릴에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼임;
f) R1은 니트로, 할로 또는 아민임;
g) R2는 아릴C1 - 6알킬임;
h) Z는 C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1 - 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 상기 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10)으로부터 선택된 고리계임.
목적으로 하는 화합물의 제 3군은 이하의 제약 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
a) n은 0, 2 또는 3임;
b) Q는 -C(=O)- 또는 -CR3-임(여기서 R3은 C1 - 6알킬임);
c) X는 각각 -CH<임;
d) Y는 각각 독립적으로 -CH< 또는 -CH2-임;
e) L1은 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼임;
f) L2는 -C1 - 6알칸디일-, -C2 - 6알켄디일-, 카보닐, 또는 하이드록시 혹은 아릴로부터 선택된 1개의 치환체에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼임;
g) R1은 니트로, 할로 또는 아미노임;
h) R2는 C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬임;
h) Z는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1 - 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 상기 화학식 (a-1), (a-2), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10)으로부터 선택된 고리계임.
바람직한 화합물의 군은 이하의 제약 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
a) n은 1 또는 2임;
b) Q는 -C(=O)-임;
c) Y는 -N<, -NH- 또는 -CH<임;
d) L1은 직접 결합, 또는 -NH-의 2가 라디칼임;
e) L2는 직접 결합, 혹은 카보닐, -C1 - 6알칸디일-, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼임;
f) R1은 수소임;
g) R2는 수소 또는 아릴C1 - 6알킬임;
h) Z는 수소, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 또는 상기 화학식 (a-2) 혹은 (a-3)으로부터 선택된 고리계임;
i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택됨.
가장 바람직한 화합물의 군은 n은 1 또는 2이고; Q는 -C(=O)-이며; Y는 -N<, -NH- 또는 -CH<이고; L1은 직접 결합, 또는 -NH-의 2가 라디칼이고; L2는 직접 결합, 혹은 카보닐, -C1 - 6알칸디일-, 또는 하이드록시에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이며; R1은 수소이고; R2는 수소 또는 아릴C1 -6알킬이며; Z는 수소, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 또는 상기 화학식 (a-2) 또는 (a-3)으로부터 선택된 고리계이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물로 구성된다.
가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 41, 13, 62, 26, 64, 2, 8, 9, 34, 11, 15 및 10이다:
Figure 112007001464017-PCT00004
Figure 112007001464017-PCT00005
화학식 (I)의 화합물은 EP 156433호 공보에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질 및 중간체의 일부는 시판되는 공지의 화합물이거나, 또는 당업계에 일반적으로 공지된 통상의 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.
일부의 제조방법에 대해 이하 상세히 설명할 것이다. 최종적인 화학식 (I)의 화합물을 얻는 다른 방법은 실시예에 기재되어 있다.
L1이 결합이고, X가 -CH-이며, Q가 -C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서는 화학식 (I-a)의 화합물로 칭해짐)은 화학식 (II)의 중간체를 히드라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이때의 반응은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올과 같은 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다.
Figure 112007001464017-PCT00006
Y가 -N<이고, L2가 하이드록시에 의해 치환된 -C1 - 6알칸디일-인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서는 화학식 (I-b)의 화합물이라 칭해짐)은 화학식 (V)의 화합물(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수임)을, L2가 직접 결합이고 Z가 수소인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서는 화학식 (I-c)의 화합물이라 칭해짐)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은, 예를 들어 N,N-디메틸포름아마이드 등, 또는 예를 들어 프로판올 등의 알코올과 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어 트리에틸아민 혹은 탄산 나트륨 등의 알칼리 혹은 알칼리토금속 탄산염 혹은 탄산수소염과 같은 적절한 염기의 첨가를 이용할 수 있다.
Figure 112007001464017-PCT00007
Y가 -N<이고, L2가 -C1 - 6알칸디일-의 임의로 치환된 2가의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서는 화학식 (I-d)의 화합물이라 칭해짐)은 화학식 (I-c)의 화합물(식 중, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수임)을, 화학식 (VIII)의 적절한 카보닐 중간체와 환원적으로 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 환원적 N-알킬화 반응은 당업계에 공지된 촉매 수소첨가 절차에 따라 적절한 반응에 불활성인 유기 용매 중에서 교반 및 가열된 반응물의 혼합물을 촉매에 의해 수소첨가시킴으로써 편리하게 수행될 수 있다. 적절한 용매로는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류; 1,4-다이옥산 등의 환식 에테르; 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아마이드; 디메틸설폭사이드 등; 또는 이러한 용매의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 용어 "당업계에 공지된 촉매 수소첨가 절차"란 반응이 수소 분위기하, 그리고 예를 들어 팔라듐-온-챠콜(palladium-on-charchoal)(Pd/C), 백금-온-챠콜(platinum-on-charchoal)(Pt/C)에서 수행되는 것을 의미한다. 반응물 및 반응생성물 중에서 소정의 작용기의 바람직하지 않은 추가의 수소첨가를 방지하기 위해서, 반응혼합물에 적절한 촉매독, 예를 들어 티오펜 등을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
Figure 112007001464017-PCT00008
전술한 바와 같은 당업계에 공지된 촉매 수소첨가 절차는 Z-L2-가 아릴C1 - 6알킬(예를 들어) 또는 아릴C1 - 6알킬아미노인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서 화학식 (I-e)의 화합물이라 칭함)로부터 출발해서, L2가 직접 결합 또는 -C1 - 6알칸디일-의 2가 라디칼이고, Z가 아미노인 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화학식 (I-c)의 화합물의 제조에 이용될 수도 있다.
Figure 112007001464017-PCT00009
촉매 수소첨가 절차는 Z-L2가 시아노-(CH2)r-(여기서 r은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수임)인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서 화학식 (I-j)의 화합물이라 칭함)을 변환시킴으로써 Z-L2가 아미노C1 - 6알킬인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서 화학식 (I-i)의 화합물이라 칭함)을 제조하는 데 이용될 수 있다. 이 반응은 수소 분위기하 레이니 니켈(Raney Nickel)의 존재 중 메탄올과 암모니아의 혼합물 중에서 수행된다.
Figure 112007001464017-PCT00010
화학식 (I-c)의 화합물은 Z-L2가 -C1 - 6알킬옥시카보닐인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서 화학식 (I-f)의 화합물이라 칭함)을 염산 또는 브롬화 수소 등의 적절한 산성 또는 염기성 용액과 예를 들어 프로판올 등의 알코올과 같은 적절한 용매 중에서 반응시켜 탈아실화함으로써 제조될 수도 있다.
Figure 112007001464017-PCT00011
Q가 -C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서 화학식 (I-g)의 화합물이라 칭함)은 Q가 -CR3-이고, R3이 할로이며, 점선이 결합을 나타내는 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서 화학식 (I-h)의 화합물이라 칭함), 아세트산 나트륨 및 아세트산의 혼합물을 염산 등의 적절한 산성 용액에 의해 처리함으로써 상기 화학식 (I)의 화합물을 변환시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007001464017-PCT00012
Figure 112007001464017-PCT00013
Y가 -N<인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서 화학식 (I-k)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (I-c)의 화합물을 화학식 (XI)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 상기 화학식 (XI) 중, W는 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 등의 할로, 또는 예를 들어, 메틸설포닐옥시, 4-메틸페닐설포닐옥시 등의 설포닐옥시 라디칼 등의 적절한 이탈기이다. 상기 반응은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-메톡시-에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류; 예를 들어 4,4-디옥산, 1,1'-옥시비스프로판 등의 에테르류; 또는 4-메틸-2-펜타논 등의 케톤류; N,N-디메틸포름아마이드; 니트로벤젠 등과 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어 트리에틸아민 혹은 탄산 나트륨 등의 알칼리 혹은 알칼리토금속 탄산염 혹은 탄산수소염과 같은 적절한 염기의 첨가는 반응 과정 중에서 해리되는 산을 픽업하는 데 이용될 수 있다. 반응을 촉진시키기 위해 예를 들어 나트륨 혹은 칼륨 요드화물 등의 적절한 금속 요드화물을 소량 첨가할 수 있다. 교반은 반응 속도를 높일 수 있다. 또, 반응은 실온과 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 범위의 온도에서 적절하게 수행될 수 있고, 필요한 경우, 반응은 승압에서 수행될 수 있다.
Figure 112007001464017-PCT00014
유사한 방식에 있어서, X가 >N-이거나 또는 L1이 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH-(예를 들어) 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-인 화학식 (I)의 화합물(본 명세서에서 화학식 (I-l)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (IX)의 중간체를 화학식 (X)의 중간체(식 중, W는 전술한 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007001464017-PCT00015
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 반응 또는 작용기 변환을 통해 서로 변환될 수도 있다. 이러한 변환의 일부는 이미 상기에 기재되어 있다. 다른 예로는 카복실산 에스테르의 대응하는 카복실산 또는 알코올로의 가수분해; 아마이드의 대응하는 카복실산 또는 아민으로의 가수분해; 니트릴의 대응하는 아마이드로의 가수분해를 들 수 있고; 이미다졸 또는 페닐 상의 아미노기는 당업계에 공지된 디아조화 반응에 의해 수소로 치환되고 이어서 수소에 의해 디아조기의 치환이 수행될 수 있고; 알코올은 에스테르 및 에테르로 변환될 수 있고; 1차 아민은 2차 혹은 3차 아민으로 변환될 수 있고; 이중 결합은 대응하는 단일 결합으로 수소첨가될 수 있고; 페닐기 상의 아이오도 라디칼은 적절한 팔라듐 촉매의 존재 중에서 일산화탄소의 삽입에 의해 에스테르기로 변환될 수 있다.
화학식 (II)의 중간체는 화학식 (III)의 중간체를 예를 들어 에탄올 등의 알코올과 같은 적절한 용매와 나트륨의 혼합물 중에서 화학식 (IV)의 적절한 1(3H)-이소벤조퓨라논과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007001464017-PCT00016
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다:
Figure 112007001464017-PCT00017
식 중,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0이면 직접 결합이 의도되며;
Q는 -C(=O)- 또는 -CR3-이고, 여기서 R3은 할로 또는 C1 - 6알킬이며; Q가 -CR3-이면 점선은 결합을 나타내고;
X는 각각 독립적으로 -N< 또는 -CH<이고; X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
Y는 각각 독립적으로 -N<, -NH-, -CH< 또는 -CH2-이고;
단 X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
L1은 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼이고;
L2는 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-, -C2 - 6알켄디일-, 카보닐, 또는 수산기 혹은 아릴로부터 선택된 1개의 치환체에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R1은 수소, 니트로, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬이며;
중앙의
Figure 112007001464017-PCT00018
부분은 에틸렌 브리지(bridge)에 의해 다리결합되어 있을 수 있고(즉, 이환식 부분을 형성할 수 있음);
Z는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1- 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 이하의 화학식 (a-1) 내지 (a-10)으로부터 선택된 고리계이고:
Figure 112007001464017-PCT00019
식 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시 또는 트리할로메틸로부터 선택되며;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1 - 6알킬 혹은 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
단, n이 1이고, X가 -N<이며, Y가 -N<이고, L1 및 L2가 직접 결합이며, R1 및 R2가 수소이고, Q가 -CR3-(여기서, R3은 클로로임)이면, Z는 고리계 (a-3) 이외의 것이다.
본 발명의 화합물은 이하의 실험 부분으로부터 알 수 있는 바와 같은 PARP 저해 성질을 지닌다.
용어 "PARP"는 본 명세서에서 폴리-ADP-리보실화 활성을 지닌 단백질을 의미하는 데 이용된다. 이 용어의 의미 내에서, PARP는 parp 유전자, 그의 변이체, 및 그의 변형 슬라이스 단백질에 의해 부호화된 모든 단백질을 포함한다. 부가적으로, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "PARP"는 PARP 유사체, 다른 동물의 동족체 및 유사체를 포함한다.
용어 "PARP"는 PARP-1을 포함하지만 이것으로 한정되는 것은 아니다. 이 용어의 의미 내에서 PARP-2, PARP-3, Vault-PARP(PARP-4), PARP-7(TiPARP), PARP-8, PARP-9(Bal), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TANK-1, TANK-2 및 TANK-3이 포함될 수 있다.
PARP-1과 탄키라제(tankyrase) 2를 모두 저해하는 화합물은 암세포에서 성장억제활성을 증강시키는 점에서 유리한 성질을 지닐 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 동물에서의 질환 및 질병의 어느 것이라도 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화합물의 용도도 상정되며, 이때 상기 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태이다:
Figure 112007001464017-PCT00020
식 중,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0이면 직접 결합이 의도되며;
Q는 -C(=O)- 또는 -CR3-이고, 여기서 R3은 할로 또는 C1 - 6알킬이며; Q가 -CR3-이면 점선은 결합을 나타내고;
X는 각각 독립적으로 -N< 또는 -CH<이고; X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
Y는 각각 독립적으로 -N<, -NH-, -CH< 또는 -CH2-이고;
단 X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
L1은 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼이고;
L2는 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-, -C2 - 6알켄디일-, 카보닐, 또는 수산기 혹은 아릴로부터 선택된 1개의 치환체에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R1은 수소, 니트로, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬이며;
중앙의
Figure 112007001464017-PCT00021
부분은 에틸렌 브리지(bridge)에 의해 다리결합되어 있을 수 있고(즉, 이환식 부분을 형성할 수 있음);
Z는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1- 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 이하의 화학식 (a-1) 내지 (a-10)으로부터 선택된 고리계이고:
Figure 112007001464017-PCT00022
식 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시 또는 트리할로메틸로부터 선택되며;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1 - 6알킬 혹은 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물은 그들의 PARP 결합 성질을 감안해서 분자의 원자들 중 하나가 예를 들어 방사성 동위원소로 치환될 수 있는 기준 화합물 또는 표지자 화합물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량이 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합되며, 이때 담체는 투여를 원하는 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 비경구 주입에 의해 또는 경구, 직장, 경피 투여를 위해 적절한 단일 용량 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구제형으로 제조할 때, 예를 들면, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르 및 용액 등의 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 예를 들어 용해를 돕는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 통상은 적어도 대부분 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합액을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 적절한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 증강제 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부 투여를 촉진시킬 수 있고/있거나, 필요한 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면 경피적 패취로서, 점적제로서 혹은 연고로서 투여될 수 있다. 용량의 투여 및 균일성을 용이하게 하기 위해 상기 약제학적 조성물을 용량 단위로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰 숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 다회품(segregated multiples)이다.
본 발명의 화합물은 괴사 또는 세포자멸사에 기인하는 세포 손상 혹은 사멸을 초래하는 조직 손상을 치료 혹은 예방할 수 있고; 국소 허혈, 심근 경색증 및 재관류 손상을 포함하는 신경계 혹은 심혈관 조직 손상을 개선할 수 있고; PARP 활성에 의해 초래된 혹은 악화된 각종 질환 및 상태를 치료할 수 있고; 세포의 수명 혹은 증식능을 연장 혹은 증가시킬 수 있고; 노화 세포의 유전자 발현을 변경할 수 있고; 세포를 방사선 감작시키고/시키거나 화학감작시킬 수 있다. 일반적으로, PARP 활성의 저해는 세포에 에너지 손실을 끼치지 않고, 신경세포의 경우 뉴런의 비가역적 탈분극을 방지하므로 신경방어를 제공한다.
상기 이유를 위해서, 본 발명은 또한 PARP 활성을 저해하고; 괴사 또는 세포자멸사로 인한 세포 손상 혹은 사멸로부터 초래되는 조직 손상을 치료 혹은 예방하고; NMDA 독성에 의해 매개되지 않은 신경세포 활성을 유효하게 하고; NMDA 독성에 의해 매개된 신경세포 활성을 유효하게 하고; 허혈 및 재관류 손상, 신경계 질환 및 신경 퇴행병으로부터 기인하는 신경 조직 손상을 치료하고; 혈관 뇌졸중을 예방하거나 치료하고; 심혈관 질환을 치료하거나 예방하고; 나이관련 근육 퇴행, AIDS 및 기타 면역 노화 질환, 염증, 통풍, 관절염, 죽상동맥경화증, 악액질, 암, 복제 노화를 포함하는 골격근육의 퇴행병, 당뇨병, 두부 외상, 염증성 장질환(대장염 및 크론병 등), 근육퇴행위축, 골관절염, 뼈다공증, 만성 및/또는 급성 통증(신경병성 통증 등), 신부전증, 망막 허혈, 패혈 쇼크(내독소성 쇼크 등), 그리고 피부노화 등의 기타 질환 및/또는 질병을 치료하고; 세포의 수명 및 증식능을 연장하고; 노화 세포의 유전자 발현을 변경하고; (저산소) 종양 세포를 화학 감작 및/또는 방사선 감작시키는 데 충분한 양으로 치료상 유효량의 상기 화합물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 또, 본 발명은 치료상 유효량의 상기 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 질병 및 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 치료상 유효량의 상기 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 신경계 질환을 치료, 예방 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 신경계 질환은 신체 손상 혹은 질병 상태에 의해 초래되는 말초신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수에 대한 신체 손상, 뇌손상과 관련된 뇌졸중, 국소 허혈, 전체 허혈, 재관류 손상, 탈수초 질환 및 신경퇴행과 관련된 신경계 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포 손상 또는 사멸로부터 초래되는 조직 손상을 치료, 예방 또는 억제하거나, 동물에서의 신경계 질환을 치료, 예방 또는 억제하기 위하여 PARP 활성을 억제하는 화학식 (I)의 화합물의 용도도 상정된다.
용어 "신경퇴행을 예방하는"은 신경변성질환을 지니거나 또는 새로운 퇴행병이 전개될 가능성이 있는 것으로 새로이 진단된 환자에 있어 신경 퇴행을 예방하는, 그리고 신경변성질환의 증후군을 지니거나 이미 앓고 있는 환자의 신경퇴행을 더욱 예방하는 능력을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "치료"란 동물, 특히 인간의 질병 및/또는 질환을 치료하는 것이라면 어떠한 것이라도 망라하며, (i) 질환 및/또는 질병에 걸리기 쉽지만 아직 그 병으로 진단되지 않은 대상에게 해당 질환 및/또는 질병이 일어나는 것을 예방하는 것; (ii) 상기 질환 및/또는 질병을 억제하고, 즉, 그의 발달을 막는 것; (iii) 상기 질환 및/또는 질병을 경감시키는, 즉, 상기 질환 및/또는 질병의 퇴화를 일으키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "방사선 감작제"란 이온화방사선에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/시키거나 이온화방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진시키기 위해 치료상 유효량으로 동물에게 투여된 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다. 이온화방사선으로 치료가능한 질환으로는 신생물성 질환, 양성 및 악성 종양 및 암세포를 포함한다. 여기서 열거되지 않은 기타 질환의 이온화방사선 치료도 본 발명에 의한 것으로 상정된다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "화학감작제"는 화학요법에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/시키거나 화학요법으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진시키기 위해 치료상 유효량으로 동물에게 투여된 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다. 화학요법으로 치료가능한 질환으로는 신생물성 질환, 양성 및 악성 종양 및 암세포를 포함한다. 여기서 열거되지 않은 기타 질환의 화학요법 치료도 본 발명에 의한 것으로 상정된다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포 사멸 혹은 손상으로부터 초래되는 조직 손상을 치료하거나 예방하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있고, 이 용어는 "항종양 세포 증식제" 및 "항신생물제"도 망라한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 ACTH-생산 종양, 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 경부암, 만성 림프종 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 결장직장암, 피부성 T-세포 림프종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 담낭암, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 간암, 폐암(소형 및/또는 비소형 세포), 악성 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경아 세포종, 비호지킨림프종, 뼈육종, 난소암, 난소(생식세포)암, 전립선암, 췌장암, 음경암, 망막아종, 피부암, 연조직 육종, 편평세포암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양막성 신생물, 자궁암, 질암, 음문의 암 및 윌름즈 종양(Wilm's tumor) 등의 암에서의 종양 세포를 화학 감작 및/또는 방사선 감작시키고 암을 치료하는 데 유용하다
따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선 감작제" 및/또는 "화학감작제"로서 사용될 수 있다.
방사선 감작제는 이온화방사선의 독성 효과에 대한 암세포의 감도를 증대시키는 것으로 알려져 있다. 방사선 감작제의 작용 모드에 대한 수개의 기전은 문헌에 제안되어 있으며, 그 예로는 산소를 모방하거나 대신에 저산소증 하에서 생체환원물질과 같이 거동하는 저산소 세포 방사선 감작제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물)가 있고; 비저산소 세포 방사선 감작제(예를 들어, 할로겐화 피리미딘)는 DNA 염기의 유사물일 수 있고, 암 세포의 DNA 속에 우선적으로 병합되고, 이에 따라 DNA 분자의 방사선 유발 파괴를 촉진시키고/시키거나 정상 DNA 복구 기전을 예방하며; 각종 기타 작용의 잠재적 기전은 질환의 치료에서 방사선 감작제에 대한 것으로 가정되어 있다. 많은 암 치료 프로토콜은 현재 x-선 방사와 관련한 방사선 감작제를 이용한다. x-선 활성화 방사선 감작제의 예로는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아마이드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 상기의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 암의 광선역학 요법(PDT)은 감작제의 방사선 활성제로서 가시광을 이용한다. 광선역학 방사선 감작제의 예로는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르바이드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌류, 프탈로시아닌류, 아연 프탈로시아닌, 및 상기의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
방사선 감작제는 1종 이상의 다른 화합물의 치료상 유효량과 관련해서 투여될 수 있고, 그 예로는 표적 세포에 방사선 감작제의 편입을 촉진시키는 화합물; 치료제, 영양제 및/또는 산소의 표적 세포로의 유입을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 방사선 요법제; 혹은 암 또는 기타 질병을 치료하기 위한 기타 치료상 유효한 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 방사선 감작제와 관련해서 사용될 수 있는 부가적인 치료제의 예로는 5-플루오로우라실, 류코보린, 5'-아미노-5'데옥시티미딘, 산소, 카보겐, 적혈구 수혈, 퍼플루오로카본(예를 들어, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 블로커, 펜톡시필린, 항혈관생성 화합물, 히드랄아진, 및 LBSO를 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 방사선 감작제와 관련해서 사용될 수 있는 화학요법제의 예로는 아드리아마이신, 캄포토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다운오루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터루킨 2, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸, 및 상기의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
화학감작제는 치료상 유효량의 1종 이상의 기타 화합물과 관련해서 사용될 수 있고, 그 기타 화합물의 예로는, 표적 세포에 화학 감작제의 편입을 촉진시키는 화합물; 치료제, 영양제 및/또는 산소의 표적 세포로의 유입을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학요법제 혹은 암 또는 기타 질병을 치료하기 위한 기타 치료성 유효한 화합물을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 화학감작제와 관련해서 사용될 수 있는 부가의 치료제로의 예로는, 메틸화제, 국소이성화효소 I 저해제 그리고 시스플라틴 및 블레오마이신 등의 기타 화학요법제를 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
화학식 (I)의 화합물은 PARP, 특히 PARP-1 수용체를 검출하거나 동정하는 데 이용될 수도 있다. 이 목적을 위해 화학식 (I)의 화합물은 표지화될 수 있다. 상기 표지는 방사성 동위원소, 스핀 표지, 항원 표지, 효소 표지 형광기 또는 화학발광기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
당업자라면 이하에 제시된 시험 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 유효량은 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏(체중), 특히 0.005 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏(체중)인 것으로 상정된다. 하루 동안 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브용량으로 필요 용량을 투여하는 것이 적합하다. 상기 서브용량은 단위 제형당 활성 성분을 예를 들어 0.05 내지 500 ㎎, 특히 0.1 ㎎ 내지 200 ㎎ 함유하는 단위 제형으로서 조제될 수 있다.
이하에 본 발명의 실시예가 예시되어 있다
실험 부분
이하, "DCM"은 디클로로메탄으로서 정의되고, "DIPE"는 디이소프로필 에테르로서 정의되며, "DMF"는 N,N-디메틸포름아마이드로서 정의되고, "EtOH"는 에탄올로서 정의되며, "EtOAc"는 에틸아세테이트로서 정의되고, "MeOH"는 메탄올로서 정의되며, "TEA"는 트리에틸아민으로서 정의되고, "THF"는 테트라하이드로퓨란으로서 정의된다.
A.중간체 화합물의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조
Figure 112007001464017-PCT00023
1-(페닐메틸)-4-피페리디논(0.2 mol) 및 1(3H)-이소벤조퓨라논(0.2 mol)을 무수 EtOH(400 ㎖) 중의 나트륨(0.2 mol)의 용해 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류될 때까지 가온하여 하룻밤 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 톨루엔에 의해 추출하였다. 수성층은 아세트산에 의해 중화시키고 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과제거 후, 증발시켜, 중간체 1을 30.3 g(51.7%) 수득하였다.
실시예 A2
a) 중간체 2의 제조
Figure 112007001464017-PCT00024
테트라키스(이소프로판올라토)티탄(50 ㎖)을 실온에서 EtOH(300 ㎖) 중의 4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카복실산, 에틸에스테르(0.14 mol) 및 벤질아민(0.14 mol)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. EtOH(150 ㎖) 중의 하이드로붕산 나트륨(5.3 g) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물로 가수분해시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 넣고, 수세하였다. 유기층을 분액하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(38.5 g)을 실리카겔(20-45 ㎛)(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 60/40) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 중간체 2를 1O g(27%) 수득하였다.
b) 중간체 3의 제조
Figure 112007001464017-PCT00025
EtOH(300 ㎖) 중의 중간체 2(0.0571 mol)를 Parr 장치에서 3 bar의 압력하에 결정으로서의 10% Pd/C(2 g)에 의해 50℃에서 하룻밤 수소첨가시켰다. H2(1 당량)의 흡장 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH에 의해 세척하고 나서, 여과액을 증발시켜, 중간체 3을 13.4 g(93%) 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조
Figure 112007001464017-PCT00026
EtOH(350 ㎖) 중의 중간체 1(0.098 mol) 및 히드라진 1수화물(0.22 mol)의 혼합물을 하룻밤 교반·환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고 나서 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 건조, 여과제거후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액: CHCl3/MeOH 98.5/1.5) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 증발시켰다. 잔류물(10.5 g, 33.5%)의 일부(2.5 g)를 2-프로판올로부터 결정화시켜, 융점 222℃인 화합물 1을 1.5 g(20.1%) 수득하였다.
실시예 B2
a) 화합물 23의 제조
Figure 112007001464017-PCT00027
MeOH(150 ㎖) 중의 화합물 1(0.028 mol)의 혼합물을 결정으로서의 10% Pd/C(2 g)에 의해 50℃에서 수소첨가시켰다. H2(1 당량)의 흡장 후, 촉매를 하이플로(hyflo) 상에서 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. H2(1 당량)의 흡장 후, 결정을 하이플로 상에서 여과하고 여과액을 증발시켜 화합물 23을 6.8 g(100%) 수득하였다.
b) 화합물 2의 제조
Figure 112007001464017-PCT00028
2-프로판올(150 ㎖) 중의 [(4-플루오로페녹시)메틸]-옥시란(0.011 mol) 및 화합물 23(0.01 mol)의 혼합물을 하룻밤 교반·환류시켰다. 혼합물을 교반 하에 냉각시켜 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 건조시켜, 융점 226.9 ℃인 화합물 2를 2.4 g(60.3%) 수득하였다.
실시예 B3
a) 화합물 15의 제조
Figure 112007001464017-PCT00029
48% 브롬화수소산 수용액(400 ㎖) 중의 화합물 11(0.08 mol)의 혼합물을 30분간 교반·환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올(300 ㎖) 중에서 교반하고, 여과 제거후, 건조시켰다. 잔류물(28 g)의 일부(2 g)를 MeOH로부터 재결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 건조시켜, 브롬화수소산염으로서 단리된 융점 >299 ℃인 화합물 15를 0.8 g(40%) 수득하였다.
b) 화합물 3의 제조
Figure 112007001464017-PCT00030
MeOH(250 ㎖) 중의 4-플루오로-γ-(4-플루오로페닐)-벤젠부탄알(0.045 mol), 화합물 15(0.045 mol) 및 아세트산 칼륨(6 g)의 혼합물을 4% 티오펜 용액(1 ㎖)의 존재하에 결정으로서의 10% Pd/C(3 g)에 의해 50℃에서 하룻밤 수소첨가시켰다. H2(1 당량)의 흡장 후, 촉매를 여과제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기 용액을 암모니아수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액: DCM/MeOH 96/4) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(18 g, 78%)의 일부(3 g)를 2-프로판올에 용해시켜서 (E)-2-부텐이산염(1:1)으로 전환시켰다. 석출물을 여과제거하고 건조시켜, 융점 164.4 ℃인 화합물 3을 2.9 g(60%) 수득하였다.
실시예 B4
화합물 4의 제조
Figure 112007001464017-PCT00031
MeOH(150 ㎖) 중의 화합물 1(0.028 mol)의 혼합물을 결정으로서의 10% Pd/C(2 g)에 의해 50℃에서 수소첨가시켰다. H2(1 당량)의 흡장 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물(6.8 g, 100%)의 일부(1.5 g)를 2-프로판올에 용해시켜서 2-프로판올 중 (E)-2-부텐이산염(2:1)으로 전환시켜, 융점 264.9℃인 화합물 4를 0.7 g(37.2%) 수득하였다.
실시예 B5
화합물 5의 제조
Figure 112007001464017-PCT00032
아세트산 무수물(0.00523 mol)을 실온에서 DCM(10 ㎖) 중의 화합물 4(0.00436 mol) 및 TEA(0.00872 mol)의 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 빙수에 부었다. DCM을 첨가하고, 이 혼합물을 1N HCl에 의해 산성화시키고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분액하고, 10% 탄산 칼륨으로 염기성화하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(1 g, 85%)을 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 진공 중 건조시켜, 융점 222 ℃인 화합물 5를 0.88 g(75%) 수득하였다.
실시예 B6
화합물 6의 제조
Figure 112007001464017-PCT00033
이소시아나토트리메틸-실란(0.00523 mol)을 실온에서 DCM(20 ㎖) 중의 화합물 4(0.00436 mol)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하 였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 따뜻한 MeOH에 넣었다. 석출물을 여과제거하고 진공 중 건조시켰다. 잔류물(0.8 g, 67%)을 MeOH 및 DCM에 넣었다. 혼합물을 교반하고, 석출물을 여과제거하고 진공 중 건조시켜, 융점 >300 ℃인 화합물 6을 0.55 g(46%) 수득하였다.
실시예 B7
화합물 7의 제조
Figure 112007001464017-PCT00034
DMF(150 ㎖) 중의 화합물 4(0.013 mol), 클로로-아세토니트릴(0.014 mol) 및 탄산 나트륨(0.065 mol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하고, 빙수에 붓고 나서, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 분액하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(6.1 g)을 실리카겔(15-40 ㎛)(용리액: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 넣었다. 석출물을 여과제거하고 건조시켜, 융점 259℃인 화합물 7을 0.33 g(10%) 수득하였다.
실시예 B8
화합물 8의 제조
Figure 112007001464017-PCT00035
7N MeOH/NH3(30 ㎖) 중의 화합물 7(0.0027 mol)의 혼합물을 촉매로서의 레이 니 니켈(0.73 g)에 의해 24시간 3 bar의 압력하에 수소첨가하였다. H2(2 당량)의 흡장 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물(0.48 g)을 실리카겔(15-40 ㎛)(용리액: DCM/MeOH/NH4OH 85/14/1 내지 83/15/2) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 건조시켜, 융점 202℃인 화합물 8을 0.3 g(40.5%) 수득하였다.
실시예 B9
a) 화합물 17의 제조
Figure 112007001464017-PCT00036
DMF(100 ㎖) 중의 1,4-디클로로프탈아진(0.05 mol), 4-피페리딘카본니트릴, 1염산염(0.045 mol) 및 탄산 나트륨(0.301 mol)의 혼합물을 130 ℃에서 5시간 교반하고, 빙수에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 분액하고, 수세하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(16 g)을 실리카겔(20-45 ㎛)(용리액: DCM/MeOH 98/2) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 화합물 17을 7.5 g(61.1%) 수득하였다.
b) 화합물 18의 제조
Figure 112007001464017-PCT00037
아세트산(77 ㎖) 중의 화합물 17(0.024 mol) 및 아세트산 나트륨(0.036 mol)의 혼합물을 2시간 교반·환류시켰다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물에 넣고, 이 혼합물을 탄산 칼륨 고형물로 염기성화하고, DCM을 첨가하였다. 고형물을 여과제거하고 건조시켜 융점 253℃인 화합물 18을 4.67 g(76%) 수득하였다.
화합물 9의 제조
Figure 112007001464017-PCT00038
7N MeOH/NH3(150 ㎖) 중의 화합물 18(0.016 mol)의 혼합물을 촉매로서의 레이니 니켈(4.2 g)에 의해 3 bar의 압력하에 18시간 수소첨가하였다. H2(2 당량)의 흡장 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(5.3 g)을 실리카겔(15-40 ㎛)(용리액: DCM/MeOH/NH4OH 88/12/1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 건조시켜, 융점 182 ℃인 화합물 9를 2.8 g(67.7%) 수득하였다.
실시예 B10
a) 화합물 19의 제조
Figure 112007001464017-PCT00039
DMF(15 ㎖) 중의 1,4-디클로로프탈아진(0.00502 mol), 중간체 3(0.00452 mol) 및 탄산 나트륨(0.01004 mol)의 혼합물을 130℃에서 5시간 교반하고, 실온으로 냉각시키고 나서 빙수에 붓고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분액하고, 수세하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.2 g)을 실리카겔(15-40 ㎛)(용리액: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 내지 85/15/0.1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.7 g, 33%)을 아세토니트릴 및 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 진공 중 건조시켜, 융점 161℃인 화합물 19를 0.32 g(15%) 수득하였다.
b) 화합물 16의 제조
Figure 112007001464017-PCT00040
아세트산(40 ㎖) 중의 화합물 19(0.0087 mol) 및 아세트산 나트륨(0.01306 mol)의 혼합물을 4시간 교반·환류시켰다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 10% 염산(40 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 교반·환류시키고 나서, 실온으로 냉각시켰다. DCM을 첨가하고, 이 혼합물을 묽은 NH4OH 용액으로 염기성화하고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분액하고, 수세하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(15-40 ㎛)(용리액: DCM/MeOH 97.5/2.5) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.4 g, 40%)을 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 석출물 을 여과제거하고 진공 중 건조시켜, 융점 140 ℃인 화합물 16을 O.95 g(27%) 수득하였다.
c) 화합물 10의 제조
Figure 112007001464017-PCT00041
12N HCl(50 ㎖) 중의 화합물 16(0.00492 mol)의 혼합물을 하룻밤 교반·환류시키고 나서, 실온으로 하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 이 혼합물을 탄산 칼륨으로 염기성화하고, EtOAc 및 소량의 EtOH에 의해 추출하였다. 유기층을 분액하고, 건조(MgSO4), 여과 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 넣었다. 석출물을 여과제거하고 진공 중 건조시켜, 융점 238℃인 화합물 10을 1.29 g(79%) 수득하였다.
실시예 B11
a) 화합물 24의 제조
Figure 112007001464017-PCT00042
DMF(600 ㎖) 중의 3-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산, 에틸 에스테르(0.25 mol), 1,4-디클로로프탈아진(0.25 mol) 및 탄산 나트륨(0.25 mol)의 혼합물을 130℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 물속에 부었다. 석출물을 여과제거하고, 수세 후, DCM에 용해시켰다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올/DIPE로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 건조시켜, 화합물 24를 65 g(72%) 수득하였다.
화합물 11의 제조
Figure 112007001464017-PCT00043
아세트산(800 ㎖) 중의 화합물 24(0.16 mol) 및 아세트산 나트륨(0.16 mol)의 혼합물을 5시간 교반·환류시키고, 용매를 증발시켰다. 이 잔류물에 10% 염산(800 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 교반·환류시키고 나서, 실온으로 냉각시키고, 얻어진 석출물을 여과 제거하고, 수세하고 나서 건조시켰다. 잔류물(30 g)의 일부(4 g)를 2-프로판올로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 건조시켜, 융점 218.6℃인 화합물 11을 2.5 g(34%) 수득하였다
실시예 B12
화합물 12의 제조
Figure 112007001464017-PCT00044
DMF(150 ㎖) 중의 1,4-디클로로프탈아진(0.13 mol), 1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아민(0.12 mol) 및 탄산 나트륨(0.26 mol)의 혼합물을 130℃에서 N2 하에 4시간 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 얼음 속에 붓고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액에 의해서 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 제거 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액 : DCM/MeOH 100/0 내지 97/3) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 증발시켰다. 잔류 물(38 g, 93.5%)의 일부를 2-프로판올에 용해시켜서 2-프로판올 중 염산염(1:2)으로 전환시켜, 융점 171.8 ℃인 화합물 12를 2.43 g 수득하였다.
실시예 B13
화합물 13의 제조
Figure 112007001464017-PCT00045
DMF(150 ㎖) 중의 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로-벤젠(0.025 mol), 화합물 23(0.02 mol) 및 탄산 나트륨(0.06 mol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, HCl에 의해 산성화시키고, NH3에 의해 중화시켰다. 석출물을 여과제거하고 MeOH로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 60 ℃에서 건조시켰다. 잔류물(2.1 g)을 2-프로판올 중에서 염산염(1:1)으로 전환시켰다. 석출물을 여과제거하고, 2-프로판올 및 DIPE에 의해 세척하였다. 잔류물을 실온에서 건조시켜, 융점 227.6 ℃인 화합물 13을 1.2 g(14.4%) 수득하였다.
실시예 B14
a) 화합물 20의 제조
Figure 112007001464017-PCT00046
DMF(150 ㎖) 중의 1,4-디클로로-6-니트로-프탈아진(0.0557 mol), 4-아미노-1-피페리딘카복실산, 에틸에스테르(0.0501 mol) 및 탄산 나트륨(0.0836 mol)의 혼 합물을 130℃에서 하룻밤 교반하고 나서 실온으로 냉각하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 넣고, 이 혼합물을 빙수에 붓고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분액하고, 수세하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(20-45 ㎛)(용리액: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.4) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(6.5 g)을 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고 진공 중에서 건조시켜, 화합물 20을 6.2 g(29%) 수득하였다
b) 화합물 21의 제조
Figure 112007001464017-PCT00047
아세트산(50 ㎖) 중의 화합물 20(0.0155 mol) 및 아세트산 나트륨(0.0233 mol)의 혼합물을 3시간 교반·환류시켰다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 10% 염산(50 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 교반·환류시키고 나서, 실온으로 하고, 빙수에 부은 후, 진한 NH4OH 용액으로 염기성화하고 교반하였다. 석출물을 여과제거하고, 수세 후, 2-프로파논 및 디에틸에테르로 세척하고, 진공 중 건조시켜 융점 286 ℃인 화합물 21을 5.3 g(95%) 수득하였다.
c) 화합물 22의 제조
Figure 112007001464017-PCT00048
10N 염산(100 ㎖) 중의 화합물 21(0.11 mol)의 혼합물을 하룻밤 교반·환류시키고 실온으로 하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 및 EtOH에 넣고, 이 혼합물을 교반하였다. 석출물을 여과제거하고 진공 중 건조시켜, 융점 300℃인 화합물 22를 3.5 g(98%) 수득하였다.
d) 화합물 14의 제조
Figure 112007001464017-PCT00049
MeOH(30 ㎖) 및 THF(30 ㎖) 중 화합물 22(0.00614 mol)를 통해 N2를 발포시켰다. 레이니 니켈(2 g)을 일부 첨가하였다. 이 혼합물을 통해 N2를 발포시켰다. 혼합물을 3 bar의 압력 하에 실온에서 2시간 수소처리하였다. H2(3 당량)의 흡장 후, 촉매를 셀라이트를 통해서 여과하고, DCM 및 MeOH에 의해 수세하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 및 EtOH에 넣었다. 석출물을 여과제거하고 진공 중 건조시켰다. 잔류물을 따뜻한 MeOH에 넣었다. 석출물을 여과제거하고 진공 중 건조시켜, 융점 >300 ℃인 화합물 14를 0.47 g(24%) 수득하였다.
이하의 표 1에는 상기 실시예 중의 하나에 따라 제조된 화합물이 일람되어 있다(표 중, Co. No.는 화합물 번호, Ex.는 실시예, mp.는 융점을 의미함).
Figure 112007001464017-PCT00050
Figure 112007001464017-PCT00051
Figure 112007001464017-PCT00052
Figure 112007001464017-PCT00053
Figure 112007001464017-PCT00054
Figure 112007001464017-PCT00055
Figure 112007001464017-PCT00056
약리학적 실시예
PARP -1 저해 활성에 대한 시험관내 섬광근접 측정법(에세이)(" SPA ")
본 발명의 화합물은 SPA 기술(Amersham Pharmacia Biotech사 소유)을 기초로 해서 시험관내(in vitro) 에세이로 시험되었다.
원리상, 상기 에세이는 비오티닐화된 표적 단백질, 즉 히스톤의 폴리(ADP-리보실)화의 검출을 위한 웰 확립된 SPA 기술에 의존한다. 이 리보실화는 틈 DNA(nicked DNA) 활성화 PARP-1 효소 및 [3H]-니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레타이드([3H]-NAD+)를 ADP-리보실 도너로서 이용해서 유도하였다.
PARP-1 효소 활성의 유도인자로서, 틈 DNA를 제작하였다. 이것을 위해서, DNA(공급원: Sigma사) 25 ㎎을 DNA 분해효소 완충액(10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 0.5 ㎎/㎖ 소혈청알부민(BSA); 5 mM MgCl2·6H2O 및 1 mM KCl) 25 ㎖에 용해시키고, 이것에 DNA 분해효소 용액(0.15 M NaCl 중 1 ㎎/㎖) 50 ㎕를 첨가하였다. 90분간 37℃에서 배양 후, NaCl 1.45 g을 첨가함으로써 반응을 중지시키고 나서, 58℃에서 15분간 더욱 배양시켰다. 반응 혼합물을 얼음 위에서 냉각시키고, 4℃, 0.2 M KCl 1.5 ℓ에서 각각 1.5시간 및 2시간, 그리고 0.01 M KCl 1.5 ℓ에서 각각 1.5시간 및 2시간 2회 투석하였다. 이 혼합물을 나누어서 -20 ℃에서 보관하였다. 아머샴사의 비오틴화 키트를 이용해서 히스톤(1 ㎎/㎖, 타입 II-A, 공급원: Sigma사)을 비오틴화하하고, -20℃에서 나누어서 보관하였다. 100 ㎎/㎖ SPA 폴리(비닐 톨루엔)(PVT) 비드(공급원: Amersham)의 원액을 PBS 중에 제조하였다. [3H]-NAD+(0.1 mCi/㎖, 공급원: NEN) 120 ㎕를 배양 완충액(50 mM Tris/HCl, pH 8; 0.2 mM DTT; 4 mM MgCl2) 6 ㎖에 첨가함으로써 [3H]-NAD+ 원액을 제조하였다. 4 mM NAD+(공급원: Roche)의 용액을 배양 완충액(-20 ℃에서 보관된 물 중 100 mM 원액)에 제조하였다. 당업계에 공지된 기술, 즉, 인간 간 cDNA로부터 출발하는 단백질의 클로닝 및 발현을 이용해서 PARP-1 효소를 생산하였다. 문헌 참조를 포함한 PARP-1 효소의 사용된 단백질 서열에 관한 정보는 1차 수탁번호 P09874 하에 스위스-프로트(Swiss-Prot) 데이터베이스에서 발견할 수 있다. 비오틴화 히스톤과 PVT-SPA 비드를 혼합하고, 실온에서 30분간 예비배양하였다. PARP-1 효소(농도는 로트에 의존함)를 틈 DNA와 혼합하고, 이 혼합물을 4℃에서 30분간 예비배양하였다. 이 히스톤/PVT-SPA 비드 용액과 PARP-1 효소/DNA 용액의 동일 부분을 혼합하고, 이 혼합물 75 ㎕를 DMSO 중의 화합물 1 ㎕ 및 [3H]-NAD+ 25㎕와 함께 96-웰 마이크로티터플레이트에 웰마다 첨가하였다. 배양 혼합물 중의 최종 농도는 비오틴화 히스톤에 대해서는 2 ㎍/㎖, PVT-SPA 비드에 대해서는 2 ㎎/㎖, 틈 DNA에 대해서는 2 ㎍/㎖ 그리고 PARP-1 효소에 대해서는 5 내지 10 ㎍/㎖였다. 혼합물을 실온에서 15분간 배양 후, 배양 완충액(최종 농도 2 mM) 중 4 mM NAD+ 100㎕를 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 플레이트를 혼합하였다.
비드에 대해서 적어도 15분간 침강을 허용하고, 섬광 계수용의 TopCountNXT™(Packard사 제품)로 이전된 플레이트는 cpm(counts per minute)으로서 표현하였다. 각 실험에 대해서, 대조군(화합물 없이 PARP-1 효소 및 DMSO를 함유함), 블랭크 배양(PARP-1 효소 또는 화합물은 없지만 DMSO를 함유함) 및 샘플(DMSO 중에 용해된 PARP-1 효소 및 화합물을 함유함)은 병렬로 가동하였다. 시험된 모든 화합물을 용해시키고, 궁극적으로 DMSO에 더욱 희석하였다. 첫번째 단계에 있어서, 화합물은 10-5 M의 농도에서 시험하였다. 화합물이 10-5M에서 활성을 보인 경우, 10-5M 및 10-8M 사이의 농도에서 시험된 경우 용량-반응 곡선을 작성하였다. 각 시험에 있어서, 블랭크 값은 대조군 값과 샘플 값 양쪽으로부터 감산되었다. 대조샘플은 최대 PARP-1 효소 활성을 나타내었다. 각 샘플에 대해서, cpm의 양은 대조군의 평균 cpm 값의 백분율로서 표현되었다. 적절한 경우, IC50-값(PARP-1 효소 활성을 대조군의 50%로 감소시키는 데 필요한 약물의 농도)은 50% 레벨의 바로 위 및 아래의 실험점 간의 직선 보간법을 이용해서 계산하였다. 여기서, 시험 화합물의 효과는 pIC50(IC50-값의 음의 로그 수치)으로서 표현되었다. 기준 화합물로서, 4-아미노-1,8-나프탈이미드가 SPA 에세이를 검증하기 위해 포함되어 있다. 시험된 화합물은 10-5 M의 초기 시험 농도에서 저해활성을 보였다(표 2 참조).
PARP -1 저해 활성에 대한 시험관내 여과 에세이
본 발명의 화합물은 [32P]-NAD를 ADP-리보실 도너로서 이용해서 PARP-1 활성(틈 DNA의 존재하에 개시됨)을 그의 히스톤의 폴리(ADP-리보실)화 활성에 의해 평가하는 시험관내 여과 에세이에서 시험되었다. 방사활성 리보실화된 히스톤은 96-웰 필터플레이트 중 트리클로로아세트산(TCA)에 의해 석출되었고, 편입된 [32P]는 섬광 계수기를 이용해서 측정하였다.
배양 완충액(50 mM Tris/HCl, pH 8; 0.2 mM DTT; 4 mM MgCl2) 중의 히스톤(원액: H2O 중 5 ㎎/㎖), NAD+(원액: H2O 중 100 mM) 및 [32P]-NAD+의 혼합물을 작성하였다. PARP-1 효소(5 내지 10 ㎍/㎖) 및 틈 DNA의 혼합물도 작성하였다. 틈 DNA는 PARP-1 저해 활성을 위한 시험관내 SPA에 기재된 바와 같이 조제하였다. DMSO 중의 화합물 1 ㎕와 함께 PARP-1 효소/DNA 혼합물 75 ㎕ 및 25 ㎕의 히스톤-NAD+/[32P]-NAD+ 혼합물을 96-웰 필터플레이트(0.45 ㎛, 공급원: Millipore사)에 웰마다 첨가하였다. 배양 혼합물의 최종 농도는 히스톤에 대해서는 2 ㎍/㎖, NAD+에 대해서는 0.1 mM, [32P]-NAD+에 대해서는 200 μM(0.5 μC) 그리고 틈 DNA에 대해서는 2 ㎍/㎖였다. 플레이트를 실온에서 15분간 배양 후, 빙냉 100% TCA 10 ㎕의 첨가에 이어 빙냉 BSA 용액(H2O 1%) 10 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 단백질 분획을 4℃에서 10분간 석출시키고, 플레이트를 진공 여과하였다. 이어서, 플레이트를 각 웰에 대해서, 10 % 빙냉 TCA 1 ㎖, 5 % 빙냉 TCA 1 ㎖ 및 5 % TCA 1 ㎖로 실온에서 세척하였다. 최종적으로 섬광용액(Microscint 40, Packard사 제품) 100 ㎕를 각 웰에 대해서 첨가하고, 플레이트를 섬광 계수용의 TopCountNXT™(공급원: Packard사)로 옮기고, 값들은 cpm으로서 표현하였다. 각 실험에 대해서, 대조군(화합물 없이 PARP-1 효소 및 DMSO를 함유함), 블랭크 배양(PARP-1 효소 또는 화합물은 없지만 DMSO를 함유함) 및 샘플(DMSO 중에 용해된 PARP-1 효소 및 화합물을 함유함)은 병렬로 가동하였다. 시험된 모든 화합물을 용해시키고, 궁극적으로 DMSO에 더욱 희석하였다. 첫번째 단계에 있어서, 화합물은 10-5 M의 농도에서 시험하였다. 화합물이 10-5M에서 활성을 보인 경우, 10-5M 및 10-8M 사이의 농도에서 시험된 경우 용량-반응 곡선을 작성하였다. 각 시험에 있어서, 블랭크 값은 대조군 값과 샘플 값 양쪽으로부터 감산되었다. 대조샘플은 최대 PARP-1 효소 활성을 나타내었다. 각 샘플에 대해서, cpm의 양은 대조군의 평균 cpm 값의 백분율로서 표현되었다. 적절한 경우, IC50-값(PARP-1 효소 활성을 대조군의 50%로 감소시키는 데 필요한 약물의 농도)은 50% 레벨의 바로 위 및 아래의 실험점 간의 직선 보간법을 이용해서 계산하였다. 여기서, 시험 화합물의 효과는 pIC50(IC50-값의 음의 로그 수치)으로서 표현되었다. 기준 화합물로서, 4-아미노-1,8-나프탈이미드가 여과 에세이를 검증하기 위해 포함되어 있다. 시험된 화합물은 10-5 M의 초기 시험 농도에서 저해활성을 보였다(표 2 참조).
TANK -2 저해 활성에 대한 시험관내 섬광근접 측정법(" SPA ")
본 발명의 화합물은 Ni 플래쉬 플레이트(96 또는 384 웰)에 의한 SPA 기술을 기초로 해서 시험관내 에세이로 시험되었다.
원리상, 상기 에세이는 ADP-리보실 도너로서 [3H]-니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드([3H]-NAD+)를 이용해서 TANK-2 단백질의 자동-폴리(ADP-리보실)화의 검출을 위한 SPA 기술에 의존한다.
[3H]-NAD+(0.1 mCi/㎖, 공급원: Perkin Elmer사) 64.6 ㎕ 및 NAD-원액(10.7 mM, -20℃에서 보존됨, 공급원: Roche) 46.7 ㎕를 에세이 완충액(60 mM Tris/HCl, pH 7.4; 0.9 mM DTT; 6 mM MgCl2) 1888.7 ㎕에 첨가함으로써 [3H]-NAD+/NAD의 원액을 제조하였다. TANK-2 효소는 EP 1238063호 공보에 기재된 바와 같이 생성하였다. DMSO 중의 화합물 1 ㎕와 함께 에세이 완충액 60 ㎕, [3H]-NAD+/NAD 20 ㎕ 및 TANK-2 효소(최종 농도 6 ㎍/㎖) 20 ㎕를 96-웰 Ni-코팅된 플래쉬 플레이트(Perkin Elmer사)에 웰마다 첨가하였다. 이 혼합물을 120분간 실온에서 배양한 후, 정지액(H2O 6 ㎖ 중 42.6 ㎎ NAD) 60 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이 플레이트를 플레이트 밀봉제로 피복하고, 섬광 계수용의 TopCountNXT™(Packard사 제품)에 놓았다. 값들은 cpm으로서 표현되었다. 각 실험에 대해서, 대조군(화합물 없이 TANK-2 효소 및 DMSO를 함유함), 블랭크 배양(TANK-2 효소 또는 화합물은 없지만 DMSO를 함유함) 및 샘플(DMSO 중에 용해된 TANK-2 효소 및 화합물을 함유함)은 병렬로 가동하였다. 시험된 모든 화합물을 용해시키고, 궁극적으로 DMSO에 더욱 희석하였다. 첫번째 단계에 있어서, 화합물은 10-5 M의 농도에서 시험하였다. 화합물이 10-5M에서 활성을 보인 경우, 10-5M 및 10-8M 사이의 농도에서 시험된 경우 용량-반응 곡선을 작성하였다. 각 시험에 있어서, 블랭크 값은 대조군 값과 샘플 값 양쪽으로부터 감산되었다. 대조샘플은 최대 TANK-2 효소 활성을 나타내었다. 각 샘플에 대해서, cpm의 양은 대조군의 평균 cpm 값의 퍼센트로서 표현되었다. 적절한 경우, IC50-값(TANK-2 효소 활성을 대조군의 50%로 감소시키는 데 필요한 약물의 농도)은 50% 레벨의 바로 위 및 아래의 실험점 간의 직선 보간법을 이용해서 계산하였다. 여기서, 시험 화합물의 효과는 pIC50(IC50-값의 음의 로그 수치)으로서 표현되었다. 기준 화합물로서, 3-아미노벤즈아마이드 및 4-아미노-1,8-나프탈이미드가 SPA 에세이를 검증하기 위해 포함되어 있다. 여기서 에세이는 96-웰 플레이트를 이용해서 기재하였다. 384-웰 플레이트를 이용한 에세이에서 동일한 최종 농도를 이용하고 체적을 채택하였다. 96-웰 플레이트 결과가 이용가능한 경우, 이들 결과는 표 2에 병합되어 있고, 또한 384-웰 플레이트 에세이로부터의 결과가 표시되어 있다.
Figure 112007001464017-PCT00057
Figure 112007001464017-PCT00058
상기 화합물은 세포 화학- 및/또는 방사선 감작 에세이, 암 세포 주에서 그리고 궁극적으로는 생체내(in vivo) 방사선 감작 시험에서의 내인성 PARP-1 활성의 에세이 측정 저해의 평가를 더욱 행할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태:
    Figure 112007001464017-PCT00059
    식 중,
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0이면 직접 결합이 의도되며;
    Q는 -C(=O)- 또는 -CR3-이고, 여기서 R3은 할로 또는 C1 - 6알킬이며; Q가 -CR3-이면 점선은 결합을 나타내고;
    X는 각각 독립적으로 -N< 또는 -CH<이고; X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
    Y는 각각 독립적으로 -N<, -NH-, -CH< 또는 -CH2-이고;
    단 X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
    L1은 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼이고;
    L2는 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-, -C2 - 6알켄디일-, 카보닐 또는 수산기 혹은 아릴로부터 선택된 1개의 치환체에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R1은 수소, 니트로, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬이며;
    중앙의
    Figure 112007001464017-PCT00060
    부분은 에틸렌 브리지(bridge)에 의해 다리결합되어 있을 수 있고(즉, 이환식 부분을 형성할 수 있음);
    Z는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1- 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 이하의 화학식 (a-1) 내지 (a-10)으로부터 선택된 고리계이고:
    Figure 112007001464017-PCT00061
    식 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시 또는 트리할로메틸로부터 선택되며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1 - 6알킬 혹은 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    단, Q가 -C(=O)-이고, X가 -N<이며, Y가 -CH< 또는 -CH2-이고, L1이 직접결합이고, L2가 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일- 혹은 하이드록시에 의해 치환된 -C1 - 6알칸디일-의 2가 라디칼이며, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 C1 - 6알킬이면 Z는 수소, 하이드록시 또는 C1 - 6알킬 이외의 것이고;
    n이 1이고, X가 -N<이며, Y가 -N<이고, L1 및 L2가 직접 결합이며, R1 및 R2가 수소이고, Q가 -CR3-(여기서, R3은 클로로임)이면, Z는 고리계 (a-3) 이외의 것이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고; Q는 -C(=O)-이며; Y는 -N<, -NH- 또는 -CH<이고; L1은 직접 결합 또는 -NH-의 2가 라디칼이며; L2는 직접 결합, 또는 카보닐, -C1 - 6알칸디일- 혹은 하이드록시에 의해 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이고; R1은 수소이며; R2는 수소 또는 아릴C1 - 6알킬이고; Z는 수소, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 또는 화학식 (a-2) 또는 (a-3)으로부터 선택된 고리계이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화합물 번호 41, 13, 62, 26, 64, 2, 8, 9, 34, 11, 15 및 10으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112007001464017-PCT00062
    Figure 112007001464017-PCT00063
    .
  4. 약제로서 이용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태:
    Figure 112007001464017-PCT00064
    식 중,
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0이면 직접 결합이 의도되며;
    Q는 -C(=O)- 또는 -CR3-이고, 여기서 R3은 할로 또는 C1 - 6알킬이며; Q가 -CR3-이면 점선은 결합을 나타내고;
    X는 각각 독립적으로 -N< 또는 -CH<이고; X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
    Y는 각각 독립적으로 -N<, -NH-, -CH< 또는 -CH2-이고;
    단 X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
    L1은 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼이고;
    L2는 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-, -C2 - 6알켄디일-, 카보닐 또는 수산기 혹은 아릴로부터 선택된 1개의 치환체에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R1은 수소, 니트로, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬이며;
    중앙의
    Figure 112007001464017-PCT00065
    부분은 에틸렌 브리지에 의해 다리결합되어 있을 수 있고(즉, 이환식 부분을 형성할 수 있음);
    Z는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1- 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 이하의 화학식 (a-1) 내지 (a-10)으로부터 선택된 고리계이고:
    Figure 112007001464017-PCT00066
    식 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시 또는 트리할 로메틸로부터 선택되며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1 - 6알킬 혹은 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    단, n이 1이고, X가 -N<이며, Y가 -N<이고, L1 및 L2가 직접 결합이며, R1 및 R2가 수소이고, Q가 -CR3-(여기서, R3은 클로로임)이면, Z는 고리계 (a-3) 이외의 것이다.
  5. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서의 치료상 유효량의 제 4항에 청구된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 약제학적으로 허용가능한 담체와 제 4항에 청구된 화합물을 밀접하게 혼합하는 제 5항에 청구된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  7. PARP 매개 질환 치료용의 약제의 제조를 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태의 용도:
    Figure 112007001464017-PCT00067
    식 중,
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0이면 직접 결합이 의도되며;
    Q는 -C(=O)- 또는 -CR3-이고, 여기서 R3은 할로 또는 C1 - 6알킬이며; Q가 -CR3-이면 점선은 결합을 나타내고;
    X는 각각 독립적으로 -N< 또는 -CH<이고; X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
    Y는 각각 독립적으로 -N<, -NH-, -CH< 또는 -CH2-이고;
    단 X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
    L1은 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼이고;
    L2는 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-, -C2 - 6알켄디일-, 카보닐 또는 수산기 혹은 아릴로부터 선택된 1개의 치환체에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R1은 수소, 니트로, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬이며;
    중앙의
    Figure 112007001464017-PCT00068
    부분은 에틸렌 브리지에 의해 다리결합되어 있을 수 있고(즉, 이환식 부분을 형성할 수 있음);
    Z는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1- 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 이하의 화학식 (a-1) 내지 (a-10)으로부터 선택된 고리계이고:
    Figure 112007001464017-PCT00069
    식 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시 또는 트리할로메틸로부터 선택되며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1 - 6알킬 혹은 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  8. 제 7항에 있어서, PARP-1 매개 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 PARP 저해제의 용도.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 치료는 화학감작(chemosensitization)을 포함하는 용도.
  10. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 치료는 방사선감작(radiosensitization)을 포함하는 용도.
  11. 화학요법제와 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태의 배합물:
    Figure 112007001464017-PCT00070
    식 중,
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0이면 직접 결합이 의도되며;
    Q는 -C(=O)- 또는 -CR3-이고, 여기서 R3은 할로 또는 C1 - 6알킬이며; Q가 -CR3- 이면 점선은 결합을 나타내고;
    X는 각각 독립적으로 -N< 또는 -CH<이고; X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
    Y는 각각 독립적으로 -N<, -NH-, -CH< 또는 -CH2-이고;
    단 X가 -CH<이면 Y는 -N< 또는 -NH-이며;
    L1은 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-NH-, -NH- 또는 -NH-C1 - 6알칸디일-NH-로부터 선택된 2가 라디칼이고;
    L2는 직접 결합, 또는 -C1 - 6알칸디일-, -C2 - 6알켄디일-, 카보닐 또는 수산기 혹은 아릴로부터 선택된 1개의 치환체에 의해서 치환된 -C1 - 6알칸디일-로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R1은 수소, 니트로, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬이며;
    중앙의
    Figure 112007001464017-PCT00071
    부분은 에틸렌 브리지에 의해 다리결합되어 있을 수 있고(즉, 이환식 부분을 형성할 수 있음);
    Z는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아릴C1- 6알킬아미노 혹은 벤즈티아졸릴(C1-6알킬)아미노, 또는 이하의 화학식 (a-1) 내지 (a-10)으로부터 선택된 고리계이고:
    Figure 112007001464017-PCT00072
    식 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시 또는 트리할로메틸로부터 선택되며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1 - 6알킬 혹은 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  12. a) 하기 화학식 (II)의 중간체를 히드라진과 반응시켜, 하기 화학식 (I-a)의 화합물을 형성하거나; 또는
    b) 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (I-c)의 화합물과 반응시키거나; 또는
    c) 하기 화학식 (I-c)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 적절한 카보닐 중간체와 환원적으로 N-알킬화시키거나; 또는
    d) Z-L2-가 아릴C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬아미노인 하기 화학식 (I-e)의 화합물로부터 출발해서, L2가 직접 결합 또는 -C1 - 6알칸디일-의 2가 라디칼이고, Z가 아미노인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I-c)의 화합물을 제조하거나; 또는
    e) 하기 화학식 (I-j)의 화합물을 하기 화학식 (I-i)의 화합물로 변환시키거나; 또는
    f) 하기 화학식 (I-f)의 화합물을 탈아실화하여 하기 화학식 (I-c)의 화합물을 형성하거나; 또는
    g) 하기 화학식 (I-h)의 화합물을 하기 화학식 (I-g)의 화합물을 변환시키거나; 또는
    h) 하기 화학식 (I-c)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 중간체와 반응시켜, 하기 화학식 (I-k)의 화합물을 형성하거나; 또는
    i) 하기 화학식 (IX)의 중간체를 하기 화학식 (X)의 중간체와 반응시켜 하기 화학식 (I-l)의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 청구된 화합물의 제조방법:
    a)
    Figure 112007001464017-PCT00073
    ;
    b)
    Figure 112007001464017-PCT00074
    ;
    c)
    Figure 112007001464017-PCT00075
    ;
    d)
    Figure 112007001464017-PCT00076
    ;
    e)
    Figure 112007001464017-PCT00077
    ;
    f)
    Figure 112007001464017-PCT00078
    ;
    g)
    Figure 112007001464017-PCT00079
    ;
    h)
    Figure 112007001464017-PCT00080
    ;
    i)
    Figure 112007001464017-PCT00081
    식 중,
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이며;
    W는 적절한 이탈기이다.
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