ES2604197T3 - Inhibidores dobles de molécula pequeña de cáncer y angiogénesis - Google Patents

Inhibidores dobles de molécula pequeña de cáncer y angiogénesis Download PDF

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Abstract

Compuesto que tiene la estructura general de:**Fórmula** en la que R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y alquilo C1-C4; X es NR5; y R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, arilo C5-C6, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4 y alquinilo C1-C4.

Description

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INHIBIDORES DOBLES DE MOLECULA PEQUENA DE CANCER Y ANGIOGENESIS
DESCRIPCION
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud, en virtud de 35 U.S.C. § 119(e) tiene derecho a prioridad sobre la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 60/575.927, presentada el 1 de junio de 2004.
Antecedentes
El cancer colorrectal es la segunda causa mas comun de mortalidad relacionada con cancer en Europa y America del Norte. Este cancer afecta a casi 150.000 pacientes y da como resultado mas de 60.000 muertes en los Estados Unidos al ano. Pese a los avances significativos en el tratamiento de pacientes con cancer de colon, ha habido poco cambio en las tasas de supervivencia a lo largo de los ultimos 50 anos. La principal causa de muerte se refiere al desarrollo de metastasis distantes de organos tales como el Idgado y los pulmones. Desgraciadamente, el cancer de colon todavfa sigue siendo uno de los tipos mas comunes de tumores malignos epiteliales en ambos sexos y es esencialmente incurable cuando alcanza los estadios mas avanzados.
La extirpacion quirurgica sigue siendo el tratamiento de referencia actual para pacientes con cancer colorrectal localizado. Tambien han surgido varias estrategias de quimioterapia adyuvante y ahora se ha establecido el uso de 5-fluorouracilo (5-FU) con rescate de leucovorina (LV) en el cancer de colon en estadio III. Considerando las altas tasas de recurrencia del cancer de colon y los efectos secundarios de las terapias quirurgicas y qmmicas, el descubrimiento de compuestos novedosos que bloqueen, inviertan, retrasen o impidan el desarrollo de neoplasias invasivas de intestino grueso sena de la mayor importancia.
El adenocarcinoma representa el 90-95% de todos los canceres colorrectales y la mayona de las lmeas celulares cultivadas humanas reflejan este fenotipo. La tabla 1 resume las diferencias en algunas lmeas celulares de colon humanas disponibles en relacion con la edad, sexo, histologfa/grado y fuente (es decir, ascitis frente a tumor primario). Estas lmeas celulares cultivadas proporcionan una gran oportunidad para evaluar compuestos novedosos para determinar su eficacia y para establecer su mecanismo de accion.
Tabla 1. Lmeas celulares de cancer de colon humanas cultivadas del NCI.
Lmea celulara
Sexo Edad del paciente Histologfa Tratamiento Fuente
COLO 205
M 70 Adenocarcinoma S Ascitis
HCC-2998 HCT-15 HCT-116 HT29
F 44 Carcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma/ grado III Adenocarcinoma N Primaria
KM12 SW-60
M 51 Adenocarcinoma Adenocarcinoma N Metastasis
aLmeas celulares disponibles del Instituto Nacional del Cancer (NCI).
La tubulina, la subunidad proteica de los microtubulos celulares, es la diana de varios agentes quimioterapicos eficaces contra el cancer en uso clmico actualmente. La tubulina esta compuesta por un heterodfmero a/p, y se conocen al menos seis isotipos de a-tubulina humana y siete de p-tubulina humana (productos genicos). En general, se cree que el repertorio de isotipos de p-tubulina desempena un papel significativo en el desarrollo y la construccion de estructuras celulares especializadas basadas en microtubulos, y la alteracion general de microtubulos celulares es un objetivo para la quimioterapia contra el cancer que ha demostrado ser eficaz.
En muchos organismos, ambos isotipos de tubulina a y p difieren en sus distribuciones tisulares. En mairnferos, los isotipos Pi y Piv estan bastante extendidos, y Pii es menor, mientras que Pm y Pvi tienen distribuciones limitadas y se desconoce la distribucion de Pv. Como herramienta para localizar los isotipos, se ha notificado la preparacion de anticuerpos monoclonales espedficos para los isotipos Pi, Piii, Piv y Pv (Banerjee et al., J. Biol. Chem. 1988, 263:3029-3034). Los isotipos p se han localizado en varios tejidos humanos incluyendo oviducto, piel, colon y pancreas con diferencias sorprendentes en sus distribuciones tisulares. De hecho, hay poco o ningun Piii en estos tejidos, excepto por las celulas epiteliales columnares del colon (Roach et al., Cell Motility and the Cytoskeleton 1998, 39:4:273-285).
La arquitectura, el crecimiento, la division y el transporte intracelular de las celulas normales dependen de los
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microtubulos. Los microtubulos son estructuras versatiles y altamente dinamicas que experimentan cambios rapidos en respuesta a senalizacion celular de una variedad de estimulos. La inestabilidad dinamica de los microtubulos es cntica para sus funciones normales. Los farmacos que afectan a la respuesta dinamica de los microtubulos pueden conducir a funcion alterada de los microtubulos, metabolismo celular anomalo, y pueden conducir en ultima instancia a apoptosis.
En lmeas celulares resistentes a farmacos de estabilizacion de microtubulos que expresan mutaciones heterocigotas de tubulina, es importante la cantidad relativa de expresion de tubulina mutante. En estas lmeas celulares se ha demostrado la ausencia de tubulina beta II y beta IVa y se ha confirmado un nivel aumentado de expresion de tubulina beta III en celulas resistentes (Verdier- Pinard et al., Biochemistry, 42(18):5349-57, 2003), lo que indica que este isotipo de tubulina puede desempenar un papel significativo en la resistencia a taxol. Por consiguiente, la presente invencion se refiere a inhibidores selectivos de tubulina y al uso de tales inhibidores para regular selectivamente la expresion y la localizacion de isotipos de p-tubulina en tejidos como medio de tratamiento de canceres que anteriormente eran diffciles de tratar usando agentes quimioterapicos.
Los agentes antimucrotubulares comprenden algunos de los agentes quimioterapicos contra el cancer mas ampliamente usados y eficaces en uso clmico (Rowinsky, E. K. y Tolcher, A. W. Antimicrotubule Agents. En: V. T. J. DeVita, S. Hellman, y S. A. Rosenberg (eds.), Cancer Principles and Practice of Oncology, 6a edicion, Vol. 1, pags. 431-447. Filadelfia, PA: Lippincott, Williams y Wilkins, 2001). Animados por el exito clmico de los alcaloides de la vinca y los taxanos, se han centrado esfuerzos significativos en identificar nuevos agentes que tienen un mecanismo similar de accion, pero propiedades superiores incluyendo la capacidad para eludir los mecanismos de resistencia a farmacos, mostrar mejor solubilidad y disponibilidad oral.
Un problema grave asociado con el tratamiento del cancer es el desarrollo de resistencia a farmacos. Algunos tumores son intrmsecamente resistentes a quimioterapia y otros desarrollan resistencia a farmacos durante la quimioterapia. Una proporcion significativa de tumores son resistentes a multiples farmacos debido a la sobreexpresion de protemas de membrana que actuan como bombas de eflujo de farmacos. La sobreexpresion del producto genico de MDR-1, la P-glicoprotema (Pgp), conduce a una acumulacion de farmaco intracelular disminuida y a efectos citotoxicos atenuados. Clmicamente, la resistencia a multiples farmacos conferida por la expresion de Pgp puede limitar la utilidad de muchos agentes disponibles en la actualidad incluyendo vinblastina, vincristina, taxol y docetaxol. Hay una clara necesidad de nuevos farmacos que pueden eludir la resistencia a multiples farmacos.
Un segundo motivo principal para el desarrollo de nuevos agentes activos para microtubulos es que los agentes de alteracion de microtubulos son en algunos casos eficaces contra tumores que expresan p53 anomala. El gen supresor tumoral que codifica para p53 es el gen mutado mas frecuentemente en canceres humanos. Se estima que la mitad de todos los canceres en los Estados Unidos muestran p53 alterada (Hollstein et al. Science, 253: 49-53, 1991).
Ademas, se ha encontrado recientemente que compuestos que tienen como objetivo los microtubulos celulares muestran actividades antiangiogenicas y esto puede contribuir a sus eficacias antitumorales y anticancerosas (Miller, et al.,. J. Clin. Oncol. 19, 1195-1206, 2001). Los taxanos, taxol y docetaxel, vinblastina, vincristina, combretastatina (Holwell et al., Anticancer Research 22(6c):3933-40, 2002) y el 2-metoxiestradiol tienen todos ellos actividad antiangiogenica in vivo (Miller, et al., J. Clin. Oncol., 19:1195-1206,2001).
La angiogenesis es el proceso por el que se forman nuevos vasos sangumeos a partir de vasos sangumeos preexistentes. Este proceso es complejo y comienza con la degradacion de la membrana basal por proteasas secretadas por celulas endoteliales activadas. La migracion y la proliferacion conduce a la formacion de brotes solidos de celulas endoteliales en el espacio estromal. Se desarrollan bucles vasculares y tubos capilares con formacion de uniones estrechas y deposicion de nueva membrana basal. Este proceso es importante en la reproduccion normal, el desarrollo embrionario y la curacion de heridas. Sin embargo, la angiogenesis regulada de manera inadecuada se ha implicado en muchas enfermedades incluyendo cancer.
El crecimiento tumoral requiere la formacion de nuevos vasos sangumeos (es decir, angiogenesis). Se cree que las celulas tumorales inician y mantienen la angiogenesis expresando una red de factores angiogenicos, incluyendo factores de crecimiento endotelial tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), citocinas angiogenicas tales como interleucina-8 (IL-8), metaloproteinasas de la matriz (MMP) tales como MMP-2 y MMP-9, y moleculas de adhesion tales como integrinas y cadherinas. Considerando la relevancia de la angiogenesis en la progresion tumoral, han surgido terapias antiangiogenicas como modalidad potencialmente prometedora de terapia contra el cancer. Se ha desarrollado una variedad de estrategias anti-angiogenicas, incluyendo: 1) inhibidores endogenos de la angiogenesis (por ejemplo, endostatina); 2) bloqueantes de la supervivencia endotelial y factores/receptores de crecimiento (por ejemplo, anticuerpo frente a VEGf e inhibidor de la tirosina cinasa receptora de VEGF, SU6668); y 3) inhibidores de moleculas de adhesion o MMP (por ejemplo, anticuerpos contra integrina). Desgraciadamente, el uso de agentes antiangiogenicos para tratar cancer ha demostrado ser diffcil y las estrategias puramente antiangiogenicas han fracasado en clmica. Aunque estos agentes inhiben la angiogenesis tumoral en estudios con animales, la supresion completa de la angiogenesis o la reduccion de tumores en pacientes ha sido poco frecuente.
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Existe una necesidad desde hace mucho tiempo en la tecnica de un metodo mejor para identificar y preparar compuestos que puedan regular celulas cancerosas, angiogenesis, celulas endoteliales y formacion de tumores. La presente invencion satisface estas necesidades.
Hamel et al., Biochemical Pharmacology, vol. 51, pags. 53-39, 1996, dan a conocer derivados de 2,3-dihidro-2-(aril)- 4(1H)-quinazolinona con actividad antitumoral.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a una serie de compuestos que tienen actividad antimicrotubulina y/o antiangiogenica. Tales compuestos, y composiciones que comprenden estos compuestos, pueden usarse para tratar enfermedades neoplasicas y otros trastornos, enfermedades y estados proliferativos asociados con el crecimiento excesivo o no controlado de las celulas, tales como tumores. La invencion engloba inhibir o impedir el riego sangumeo a los tejidos o las celulas tales como el cancer, incluyendo inhibir celulas endoteliales vasculares. Estos compuestos tienen la estructura general de formula I:
imagen1
en la que R-i, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y alquilo C|-C4;
X es NR5; y
R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, arilo C5-C6, alquilo C-i-C4, alquenilo C-i-C4 y alquinilo CrC4.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 representa los efectos de SC-2-71 contra las 60 lmeas celulares humanas del NCI (Gl50).
La figura 2 representa los efectos de despolimerizacion de microtubulos de SC-2-71 en celulas A-10.
La figura 3 demuestra husos mitoticos anomalos iniciados por concentraciones micromolares bajas de SC-2-71 en celulas HeLa.
La figura 4 representa estudios citometricos de flujo de MDA-MB-435 tratadas con SC-2-71 3 |JM.
La figura 5 demuestra una alineacion de secuencias de pill-tubulina con la estructura por rayos X conocida.
La figura 6 demuestra el acoplamiento de SC-2-71 en el modelo de homologia de pill.
La figura 7 demuestra el acoplamiento flexible de la etiqueta de fotoafinidad potencial SC-4-283.
Descripcion detallada de la invencion
Abreviaturas
5FU- 5-fluorouracilo
CAM- membrana corioalantoidea de pollo CoMFA- analisis de campo molecular comparativo HMEC- celula entodelial de microvaso humana
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HUVEC- celula endotelial de vena umbilical humana IL- interleucina LV- leucovorina
MDR- resistente a multiples farmacos MMP- metaloproteinasas de la matriz MVD- densidad de microvasos Pgp- P-glicoprotema Rr- resistencia relativa
VEGF- factor de crecimiento endotelial vascular Definiciones
En la descripcion y las reivindicaciones de la invencion, se usara la siguiente terminolog^a segun las definiciones expuestas a continuacion.
Tal como se usa en el presente documento, los artmulos “un” y “una” se refieren a uno o a mas de uno, es decir, a al menos uno, del objeto gramatical del artmulo. A modo de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o mas de un elemento.
Una enfermedad o trastorno se “alivia” si se reduce la gravedad de un smtoma de la enfermedad, estado o trastorno, o la frecuencia con la que un sujeto experimenta tal smtoma, o ambos.
Tal como se usa en el presente documento, un “analogo” de un compuesto qmmico es un compuesto que, a modo de ejemplo, se parece a otro en estructura pero no es necesariamente un isomero (por ejemplo, 5-fluorouracilo es un analogo de timina).
Enfermedad o trastorno “asociado con angiogenesis” trastorno se refiere a una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis aberrante o a una enfermedad o trastorno dependiente de angiogenesis. Los cambios en la densidad de microvasos estan englobados dentro del termino “asociado con angiogenesis”.
“Antiproliferativo,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de un compuesto para impedir o inhibir la proliferacion celular. Como tal, el compuesto puede actuar directamente sobre una celula o puede actuar indirectamente. Por ejemplo, en el contexto del cancer, puede inhibirse la proliferacion de una celula cancerosa privandola del riego sangumeo. El termino “antiproliferativo” no se refiere a un mecanismo particular por el que se inhibe o impide la proliferacion.
El termino “cancer,” tal como se usa en el presente documento, se define como proliferacion de celulas cuyo rasgo unico (perdida de los controles normal) da como resultado nuevas caractensticas tales como crecimiento no regulado, falta de diferenciacion, invasion tisular local y metastasis. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de ovario, cancer de cuello uterino, cancer de piel, melanoma, cancer pancreatico, cancer colorrectal, cancer renal, leucemia, carcinoma de celulas no pequenas y cancer de pulmon.
Tal como se usa en el presente documento, un “derivado” de un compuesto se refiere a un compuesto qmmico que puede producirse a partir de otro compuesto de estructura similar en una o mas etapas, como en la sustitucion de H por un grupo alquilo, acilo o amino.
El termino “alterar” tal como se usa en el presente documento se refiere a la capacidad de un compuesto de la invencion para inhibir la polimerizacion de microtubulos o la capacidad de un compuesto de la invencion para inducir al menos la despolimerizacion parcial de microtubulos.
“Homologo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a la similitud de secuencia de subunidades entre dos moleculas polimericas, por ejemplo, entre dos moleculas de acido nucleico, por ejemplo, dos moleculas de ADN o dos moleculas de ARN, o entre dos moleculas de polipeptido. Cuando una posicion de subunidad en ambas de las dos moleculas esta ocupada por la misma subunidad monomerica, por ejemplo, si una posicion en cada una de dos moleculas de ADN esta ocupada por adenina, entonces son homologas en esa posicion. La homologfa entre dos secuencias es una funcion directa del numero de posiciones coincidentes u homologas, por ejemplo, si la mitad (por ejemplo, cinco posiciones en un polfmero de diez subunidades de longitud) de las posiciones en dos secuencias de
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compuesto son homologas, entonces las dos secuencias son homologas en el 50%, si el 90% de las posiciones, por ejemplo, 9 de 10, son coincidentes u homologas, las dos secuencias comparten una homolog^a del 90%. A modo de ejemplo, las secuencias de ADN 3'ATTGCCS' y 3'TATGGC comparten una homolog^a del 50%.
Tal como se usa en el presente documento, “homologfa” se usa de manera sinonima con “identidad”.
La determinacion de la identidad en porcentaje entre dos secuencias de nucleotidos o de aminoacidos puede llevarse a cabo usando un algoritmo matematico. Por ejemplo, un algoritmo matematico util para comparar dos secuencias es el algoritmo de Karlin y Altschul (1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268), modificado como en Karlin y Altschul (1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877). Este algoritmo se incorpora en los programas NBLAST y XBLAST de Altschul, et al. (1990, J. Mol. Biol. 215:403-410), y puede accederse a el, por ejemplo en el sitio www del Centro Nacional para la Informacion Biotecnologica (NCBI). Pueden realizarse busquedas de nucleotidos en BLAST con el programa NBLAST (designado “blastn” en el sitio web del NCBI), usando los siguientes parametros: penalizacion de hueco = 5; penalizacion por extension de hueco = 2; penalizacion por falta de coincidencia = 3; recompensa por coincidencia = 1; valor esperado 10,0; y tamano de palabra = 11 para obtener secuencias de nucleotidos homologas a un acido nucleico descrito en el presente documento. Pueden realizarse busquedas de protemas en BLAST con el programa XBLAST (designado “blastn” en el sitio web del NCBI) o en el programa “blastp” del NCBI, usando los siguientes parametros: valor esperado 10,0, matriz de puntuacion BLOSUM62 para obtener secuencias de aminoacidos homologas a una molecula de protema descrita en el presente documento. Para obtener alineaciones con huecos para fines de comparacion, puede utilizarse BLAST con huecos tal como se describe en Altschul et al. (1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402). Alternativamente, puede usarse PSI-Blast o PHI-Blast para realizar una busqueda iterada que detecta la relacion distante entre moleculas (Id.) y la relacion entre moleculas que comparten un patron comun. Cuando se utilizan los programas BLAST, BLAST con huecos, PSI-Blast y PHI-Blast, pueden usarse los parametros por defectos de los programas respectivos (por ejemplo, XBLAST y NBLAST).
La identidad en porcentaje entre dos secuencias puede determinarse usando tecnicas similares a las descritas anteriormente, con o sin permitir huecos. En el calculo de la identidad en porcentaje, normalmente se cuentan coincidencias exactas.
El termino “inhibir,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de un compuesto de la invencion para reducir o impedir una funcion descrita, tal como proliferacion celular, crecimiento tumoral o angiogenesis. Preferiblemente, la inhibicion es en al menos el 10%, mas preferiblemente en al menos el 25%, incluso mas preferiblemente en al menos el 50%, y lo mas preferiblemente, la funcion se inhibe en al menos el 75%.
Tal como se usa en el presente documento, un “material de instrucciones” incluye una publicacion, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresion que puede usarse para comunicar la utilidad del peptido de la invencion en el kit para lograr el alivio de diversas enfermedades o trastornos citados en el presente documento. Opcional o alternativamente, el material de instrucciones puede describir uno o mas metodos de alivio de las enfermedades o trastornos en una celula o un tejido de un mairnfero. El material de instrucciones del kit de la invencion puede fijarse, por ejemplo, a un recipiente que contiene el compuesto identificado de la invencion o puede enviarse junto con un recipiente que contiene el compuesto identificado. Alternativamente, el material de instrucciones puede enviarse por separado del recipiente con la intencion de que el material de instrucciones y el compuesto se usen cooperativamente por el receptor.
Un “acido nucleico aislado” se refiere a un segmento o fragmento de acido nucleico que se ha separado de las secuencias que lo flanquean en un estado que se produce de manera natural, por ejemplo, un fragmento de ADN que se ha retirado de las secuencias que normalmente son adyacentes al fragmento, por ejemplo, las secuencias adyacentes al fragmento en un genoma en el que se produce de manera natural. El termino tambien se aplica a acidos nucleicos que se han purificado sustancialmente a partir de otros componentes que acompanan de manera natural al acido nucleico, por ejemplo, ARN o ADN o protemas, que lo acompanan de manera natural en la celula. El termino por tanto incluye, por ejemplo, un ADN recombinante que se incorpora en un vector, en un plasmido que se replica de manera autonoma o en un virus, o en el ADN genomico de un procariota o eucariota, o que existe como molecula separada (por ejemplo, como ADNc o fragmento de ADNc o genomico producido por PCR o digestion con enzimas de restriccion) independiente de otras secuencias. Tambien incluye un ADN recombinante que es parte de un gen hfbrido que codifica para una secuencia de polipeptido adicional.
A menos que se especifique de otro modo, una “secuencia de nucleotidos que codifica para una secuencia de aminoacidos” incluye todas las secuencias de nucleotidos que son versiones degeneradas entre sf y que codifican para la misma secuencia de aminoacidos. Las secuencias de nucleotidos que codifican para protemas y ARN pueden incluir intrones.
Tal como se usa en el presente documento, un “material de instrucciones” incluye una publicacion, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresion que puede usarse para comunicar la utilidad de la composicion de la invencion para su uso designado. El material de instrucciones del kit de la invencion puede fijarse, por ejemplo, a un recipiente que contiene la composicion o puede enviarse junto con un recipiente que contiene la composicion.
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Alternativamente, el material de instrucciones puede enviarse por separado del recipiente con la intencion de que el material de instrucciones y la composicion se usen cooperativamente por el receptor.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “purificado” y terminos similares se refieren a un enriquecimiento de una molecula o compuesto en relacion con otros compuestos asociados normalmente con la molecula o compuesto en un entorno nativo. El termino “purificado” no indica necesariamente que se ha logrado la pureza completa de la molecula particular durante el procedimiento. Un compuesto “altamente purificado” tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que es puro en mas del 90%.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “portador farmaceuticamente aceptable” incluye cualquiera de los portadores farmaceuticos convencionales, tales como una solucion salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones tales como una emulsion de aceite/agua o de agua/aceite, y diversos tipos de agentes humectantes. El termino tambien engloba cualquiera de los agentes aprobados por una agencia normativa del gobierno federal de los EE.UU. o enumerado en la farmacopea de los EE.UU. para su uso en animales, incluyendo seres humanos.
Un “sujeto” de diagnostico o tratamiento es un mairnfero, incluyendo un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar” incluye la profilaxis del trastorno o el estado espedfico, o el alivio de los smtomas asociados con un trastorno o estado espedfico y/o la prevencion o eliminacion de dichos smtomas. Un tratamiento “profilactico” es un tratamiento administrado a un sujeto que no muestra signos de una enfermedad o que solo muestra signos tempranos de la enfermedad para el fin de disminuir el riesgo de desarrollar patologfa asociada con la enfermedad.
Un tratamiento “terapeutico” es un tratamiento administrado a un sujeto que muestra signos de patologfa para el fin de disminuir o eliminar estos signos.
Una “cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto es aquella cantidad de compuesto que es suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al sujeto al que se administra el compuesto.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar” incluye profilaxis de la enfermedad, trastorno o estado espedfico, o alivio de los smtomas asociados con una enfermedad, trastorno o estado espedfico y/o prevencion o eliminacion de dichos smtomas.
Tal como se usa en el presente documento, una “cantidad eficaz” significa una cantidad suficiente para producir un efecto seleccionado. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un agente antimicrotubular es una cantidad que altera la respuesta dinamica de las microtubulinas.
Definiciones quimicas
Tal como se usa en el presente documento, el termino “halogeno” o “halo” incluye bromo, cloro, fluor y yodo.
El termino “haloalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo que porta al menos un sustituyente de halogeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo o trifluorometilo y similares.
El termino “alquilo Ci-Cn” en el que n es un numero entero, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene desde uno hasta el numero especificado de atomos de carbono. Normalmente, los grupos alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso- butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, y similares.
El termino “alquenilo C2-Cn” en el que n es un numero entero, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo lineal o ramificado olefmicamente insaturado que tiene desde 2 hasta el numero especificado de atomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, 1-propenilo, 2- propenilo, 1,3-butadienilo, 1 -butenilo, hexenilo, pentenilo, y similares.
El termino “alquilino C2-Cn” en el que n es un numero entero se refiere a un grupo lineal o ramificado insaturado que tiene desde 2 hasta el numero especificado de atomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, y similares.
El termino “cicloalquilo C3-Cn” en el que n = 8, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sustituido opcionalmente” se refiere a desde cero hasta cuatro sustituyentes, en los que los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente. Cada uno de los sustituyentes seleccionados independientemente puede ser iguales o diferente de los otros sustituyentes.
Tal como se usa en el presente documento el termino “arilo” se refiere a un sistema de anillos carbodclico mono o
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bidclico opcionalmente sustituido que tiene uno o dos anillos aromaticos incluyendo, pero sin limitarse a, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, y similares. “Arilo opcionalmente sustituido” incluye compuestos de arilo que tienen desde cero hasta cuatro sustituyentes, y “arilo sustituido” incluye compuestos de arilo que tienen uno o mas sustituyentes. El termino (alquil C5-C8) se refiere a cualquier grupo arilo que esta unido al resto parental a traves del grupo alquilo.
El termino “grupo heterodclico” se refiere a un sistema de anillos carbodcliclo mono o bidclico opcionalmente sustituido que contiene desde uno hasta tres heteroatomos, en el que los heteroatomos se seleccionan del grupo que consiste en oxfgeno, azufre y nitrogeno.
Tal como se usa en el presente documento el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos carbodclico mono o bidclico opcionalmente sustituido que tiene uno o dos anillos aromaticos que contienen desde uno hasta tres heteroatomos e incluye, pero no se limita a, furilo, tienilo, piridilo y similares.
El termino “bidclico” representa un anillo de carbonos bidclico condensado o en puente de 7 a 12 miembros estable o bien saturado o bien insaturado. El anillo bidclico puede unirse a cualquier atomo de carbono que permita una estructura estable. El termino incluye, pero no se limita a, naftilo, diciclohexilo, diciclohexenilo, y similares.
Los compuestos de la presente invencion contienen uno o mas centros asimetricos en la molecula. Segun la presente invencion, se entiende que una estructura que no designa la estereoqmmica abarca todos los diversos isomeros opticos, asf como mezclas racemicas de los mismos.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir en formas tautomericas y la invencion incluye ambas mezclas y tautomeros individuales separados. Por ejemplo, la siguiente estructura:
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se entiende que representa una mezcla de las estructuras:
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El termino “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales que conservan las propiedades y la eficacia biologica de los compuestos de la presente invencion y que no son indeseables desde el punto de vista biologico o de otro modo. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion pueden formar sales de acido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Pueden prepararse sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables a partir de bases organicas e inorganicas. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen a modo de ejemplo unicamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil sustituido) aminas, tri(alquil sustituido) aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil sustituido) aminas, tri(alquenil sustituido) aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterodclicas, aminas diheterodclicas, aminas triheterodclicas, di- y tri-aminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterodclico, y similares. Tambien se incluyen aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrogeno de amino, forman un grupo heterodclico o heteroarilo. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo unicamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafema, procama, hidrabamina, colina, betama, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. Tambien debe entenderse que otros derivados de acido carboxflico senan utiles en la practica de esta invencion, por ejemplo, amidas de acido carboxflico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, dialquilcarboxamidas, y similares.
Pueden prepararse sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables a partir de acidos organicos e
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inorganicos. Las sales derivadas de acidos inorganicos incluyen acido clorMdrico, acido bromMdrico, acido sulfurico, acido ntrico, acido fosforico, y similares. Las sales derivadas de acidos organicos incluyen acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido sucdnico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico, y similares.
Realizaciones de la invencion
La talidomida (mostrada a continuacion) se desarrollo en los anos 1950 por Chemie Grunenthal de Alemania como sedante no toxico. Se uso ampliamente para prevenir las nauseas matutinas en mujeres embarazadas.
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Ademas de sus efectos sedantes en seres humanos, se notifico una asociacion de defectos teratogenicos en las extremidades a partir del uso maternal de talidomida. Aparte de estos efectos teratogenicos graves sobre el feto, el farmaco si tiene valor terapeutico: (1) por su efecto inmunosupresor en el tratamiento de la enfermedad de injerto frente a huesped; (2) en el tratamiento de la lepra; y (3) para la dermatosis inflamatoria. Ademas, la talidomida tiene actividad antiangiogenica significativa, y como resultado, esta encontrando un uso clmico mas amplio en el tratamiento de diversos canceres, particularmente en canceres que tienen mal pronostico debido a la densidad de microvasos (por ejemplo mieloma multiple y cancer de prostata). Se han descrito previamente derivados antiangiogenicos de talidomida, que incluyen un derivado en el que el anillo de glutaramida que se sustituye con un grupo fenilo, lo que conduce a un compuesto activo denominado, BROWN1.
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Se concibieron analogos de segunda generacion mediante una expansion de anillo del anillo de ptalimida, que dio como resultado la quinazolinona notificada anteriormente (HAMEL4; vease la solicitud PCT publicada n.° WO 02/086078A3). HAMEL4 se ha optimizado ahora adicionalmente en el presente documento para generar el compuesto novedoso SC-2-71, que tal como se da a conocer en el presente documento tiene eficacia potenciada (en relacion con HAMEL4) contra diversos canceres, incluyendo tumores solidos tales como el cancer de colon.
Segun la presente invencion, se proporciona un compuesto que tiene la estructura general I tal como se definio anteriormente.
En una realizacion, el compuesto es
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o un analogo, derivado o modificacion del mismo tal como se define en las reivindicaciones. En un aspecto, el analogo, derivado o modificacion de SC-2-71 es:
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En otro aspecto, Ri y R2 son independientemente mono-, di- o tri-cloro y mono-, di- y tri-metilo (CH3).
Tambien se da a conocer un metodo de tratamiento de una enfermedad o estado relacionado con angiogenesis mediante la administracion de un compuesto o composicion que inhibe la angiogenesis. Mas particularmente, se da 10 a conocer un metodo de inhibicion la angiogenesis no deseada en un vertebrado de sangre caliente, incluyendo seres humanos. En un aspecto, la angiogenesis no deseada esta asociada con tumores solidos, tal como cancer de colon. El metodo comprende la etapa de administrar al ser humano o animal una composicion que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la estructura general I tal como se definio anteriormente.
15 Los compuestos dados a conocer en el presente documento incluyen:
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R1
2 Cl, CHa
3 Cl, CH3
4 Cl, CH3
20 Sustitucion de arilo (anillo condensado),
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Isoesteres/analogos de fenilo,
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Sustituciones de amida/amina
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0 II
R1 R2
K
NH 2- a 3- a H H
M'
2-CH3 H
H
Rt 3-CH3
H
H 2,3r4-CI
|l I H 2,3.4-CHg
Sustitucion de arilo (bifenilo)
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Segun una realizacion, los compuestos de la presente invencion pueden formularse como composiciones farmaceuticas combinando los compuestos con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. Estas 15 formulaciones pueden administrate por vfas convencionales. En general, las combinaciones pueden administrate por via topica, transdermica, oral, rectal o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutanea o intramuscular).
Cuando se administran por v^a oral, los compuestos se administran como disolucion Kquida, polvo, comprimido, capsula o pastilla para chupar. Los compuestos pueden usarse en combinacion con uno o mas aditivos o excipientes 20 farmaceuticos convencionales usados en la preparacion de comprimidos, capsulas, pastillas para chupar u otras formas que pueden administrarse por via oral.
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Cuando se administran por via parenteral, y mas preferiblemente mediante inyeccion intravenosa, los derivados de la presente invencion pueden mezclarse con soluciones salinas y/o disoluciones i.v. convencionales. Ademas, las combinaciones pueden incorporarse en polfmeros biodegradables que permiten la liberacion sostenida del compuesto, y en una realizacion el vehmulo de administracion se implanta en las proximidades de donde se desea la administracion del farmaco, por ejemplo, en el sitio de un tumor. El medico experto conoce polfmeros biodegradables adecuados para su uso con la presente invencion y se describen en detalle, por ejemplo, en Brem et al., J. Neurosurg. 74:441-446 (1991).
La dosificacion del compuesto activo dependera del estado que va a tratarse, del compuesto particular y de otros factores clmicos tales como el peso y el estado del ser humano o animal y de la via de administracion del compuesto. Se entiende que la presente invencion tiene aplicacion para uso tanto humano como veterinario. En una realizacion que se refiere a la administracion oral a seres humanos, generalmente es suficiente una dosificacion de entre aproximadamente 0,1 y 300 mg/kgMa, o de entre aproximadamente 0,5 y 50 mg/kgMa, o de entre aproximadamente 1 y 10 mg/kgMa.
Debe entenderse que ademas de los compuestos antiangiogenicos activos de formula I, las composiciones de la presente invencion pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica incluyendo agentes de solubilizacion, cargas inertes, diluyentes, excipientes y agentes aromatizantes.
Una composicion que comprende un compuesto de formula I puede usarse para inhibir la angiogenesis. En un aspecto, la composicion se administra para tratar una enfermedad, trastorno o estado asociado con angiogenesis excesiva o no deseada, tal como asociado con tumores solidos. Mas particularmente, la densidad de microvasos (MVD) o el recuento de microvasos dentro de un tumor es un marcador de angiogenesis estudiado ampliamente. Los pacientes cuyos tumores tienen una MVD alta tienen una supervivencia mas corta que aquellos con una MVD baja. De hecho, se ha encontrado una correlacion de densidad de microvasos aumentada y mal pronostico para varios tumores solidos devastadores incluyendo el cancer colorrectal (Saclarides et al., Diseases of the Colon & Rectum. 37(9):921-6, 1994).
Un compuesto de la invencion puede usarse para inhibir una enfermedad, trastorno o estado que esta asociado con angiogenesis o densidad de microvasos aumentada. Los compuestos que tienen la estructura general de formula I que muestran actividad anticancerosa y antiangiogenica se usan para inhibir el crecimiento de tumores solidos.
Se evaluaron los efectos de 123 agentes anticancerosos en 60 lmeas celulares de cancer en el examen de farmacos anticancerosos del NCI para determinar la actividad contra las lmeas celulares con p53 de tipo natural o mutante (veanse los ejemplos). Las lmeas celulares con p53 mutante fueron menos sensibles a inhibidores de la topoisomerasa, antimetabolitos y agentes de reticulacion de ADN, en comparacion con celulas con p53 normal. El grupo de agentes quimioterapicos que difena a este respecto incluyo agentes antimicrotubulos. Estos resultados in vitro concuerdan con los resultados clmicos (Safran, et al., Cancer, 78: 1203-1210, 1996). Por tanto, se preve que los compuestos de formula I pueden tener eficacia potenciada contra canceres que expresan una p53 alterada.
Los compuestos de la presente invencion son utiles como agentes antiproliferativos contra celulas cancerosas. En un aspecto, las celulas cancerosas incluyen, pero no se limitan a, celulas de cancer de colon, mieloma multiple, cancer de mama, leucemia, cancer de cuello uterino, del sistema nervioso central, carcinoma de celulas no pequenas, melanoma, cancer de ovario y cancer de prostata. En un aspecto, el cancer es un tumor solido. En otro aspecto, el cancer es una leucemia.
La eficacia de los compuestos de la invencion en la inhibicion del crecimiento tumoral puede medirse mediante numerosas tecnicas conocidas por los expertos en la tecnica. Tales tecnicas incluyen el uso de compuestos radiomarcados, numerosas tecnicas de obtencion de imagenes radiograficas, asf como medicion ffsica.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse a un sujeto en una composicion farmaceutica que comprende ademas un agente quimioterapico conocido. Los expertos habituales en la tecnica conocen agentes quimioterapicos asf como las dosis que deben usarse.
Otra enfermedad que puede tratarse es la artritis reumatoide. Se cree que los vasos sangumeos en el revestimiento sinovial de las articulaciones experimentan angiogenesis. Ademas de formar nuevas redes vasculares, las celulas endoteliales liberan factores y especies reactivas de oxfgeno que conducen a crecimiento de queratitis vascular y destruccion de cartflago. Los factores implicados en angiogenesis pueden contribuir activamente a, y ayudan a mantener, el estado inflamado de manera cronica de la artritis reumatoide.
Tambien se preve que los compuestos de la presente invencion tienen uso en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades o estados que estan relacionados con angiogenesis, incluyendo retinopatfa diabetica, retinopatfa del prematuro, rechazo de injerto de cornea, glaucoma neovascular y fibroplasia retrolenticular, queratoconjuntivitis epidemica, deficiencia de vitamina A, uso excesivo de lentes de contacto, queratitis atopica, queratitis lfmbica superior, pterigion, queratoconjuntivitis seca, smdrome de Sjogren, acne rosacea, filectenulosis, sffilis, infecciones por micobacterias, degeneracion lipfdica, quemaduras qrnmicas, ulceras bacterianas, ulceras fungicas, infecciones
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por herpes simple, infecciones por herpes zoster, infecciones protozoarias, sarcoma de Kaposi, ulcera de Mooren, degeneracion marginal de Terrien, queratolisis marginal, traumatismo, artritis reumatoide, lupus sistemico, poliarteritis, sarcoidosis de Wegener, escleritis, enfermedad de Stevens-Johnson, penfigoide, queratotoirna radial y rechazo de injerto de cornea. En otra realizacion, las enfermedades asociadas con la neovascularizacion de cornea puede tratarse administrando una composicion que comprende un compuesto de formula I. Las enfermedades asociadas con neovascularizacion retiniana/coroidal incluyen, pero no se limitan a, retinopatfa diabetica, degeneracion macular, anemia drepanocftica, sarcoide, sffilis, pseudoxantoma elastico, enfermedad de Paget, oclusion venosa, oclusion arterial, enfermedad obstructiva carotidea, uveftis/vitritis cronica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistemico, retinopatfa del prematuro, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que producen una retinitis o coroiditis, presunta histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopfa, fosetas papilares, enfermedad de Stargart, pars planitis, desprendimiento de retina cronico, smdromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, traumatismo y complicaciones tras laser.
Se ha encontrado que los compuestos de formula I tal como se describe en el presente documento muestran actividad antimicrotubulos.
La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente invencion. Mas particularmente, tales compuestos pueden formularse como composiciones farmaceuticas que usan portadores, cargas, agentes de solubilizacion y estabilizadores farmaceuticamente aceptables convencionales conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, tal como se describe en el presente documento, se usa para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de la invencion se administran a un sujeto que lo necesita mediante varias vfas y medios incluyendo, pero sin limitarse a, medios topicos, orales, bucales, intravenosos, intramusculares, intraarteriales, intramedulares, intratecales, intraventriculares, transdermicos, subcutaneos, intraperitoneales, intranasales, enterales, topicos, sublinguales, vaginales, oftalmicos, pulmonares o rectales. La via oral se emplea normalmente para la mayona de los estados que requieren los compuestos de la invencion. Se da preferencia a la infusion o inyeccion intravenosa para los tratamientos agudos. Para los regfmenes de mantenimiento, se prefiere a via oral o parenteral, por ejemplo intramuscular o subcutanea.
Segun una realizacion, se proporciona una composicion que comprende un compuesto de la invencion y albumina, mas particularmente, la composicion comprende un compuesto de la presente invencion, un portador farmaceuticamente aceptable y albumina al 0,1-1,0%. La albumina funciona como tampon y mejora la solubilidad de los compuestos. En un aspecto, no se anade albumina.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas utiles para poner en practica la invencion pueden administrarse para suministrar una dosis de entre 1 ng/kg/dfa y l0o mg/kg/dfa. En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas utiles para poner en practica la invencion pueden administrarse para suministrar una dosis de entre 1 ng/kg/dfa y 100 g/kg/dfa.
Los portadores farmaceuticamente aceptables que son utiles incluyen, pero no se limitan a, glicerol, agua, solucion salina, etanol y otras disoluciones de sal farmaceuticamente aceptable tales como fosfatos y sales de acidos organicos. Ejemplos de estos y otros portadores farmaceuticamente aceptables se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publicacion Co., New Jersey).
Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse, envasarse o venderse en forma de una suspension o disolucion acuosa u oleosa inyectable esteril. Esta suspension o disolucion puede formularse segun la tecnica conocida, y puede comprender, ademas del principio activo, componentes adicionales tales como los agentes dispersantes, agentes humectantes o agentes de suspension descritos en el presente documento. Tales formulaciones inyectables esteriles pueden prepararse usando un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como agua o 1,3-butanodiol, por ejemplo. Otros diluyentes y disolventes aceptables incluyen, pero no se limitan a, solucion de Ringer, disolucion isotonica de cloruro de sodio y aceites fijos tales como mono o digliceridos sinteticos.
Los compuestos que se identifican usando cualquiera de los metodos descritos en el presente documento pueden formularse y administrarse a un sujeto para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento. Sin embargo, no debe interpretarse que el uso de los compuestos de la invencion incluye solo las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
Las formulaciones de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden prepararse mediante cualquier metodo conocido o desarrollado mas adelante en la tecnica de farmacologfa. En general, tales metodos de preparacion incluyen la etapa de llevar el principio activo en asociacion con un portador o uno o mas componentes adicionales y entonces, si es necesario o deseable, conformar o envasar el producto para dar una unidad deseada de una sola dosis o de multiples dosis.
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Aunque las descripciones de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se refieren principalmente a composiciones farmaceuticas que son adecuadas para la administracion etica a seres humanos, el experto en la tecnica entendera que tales composiciones son adecuadas en general para su administracion a animales de todas clases.
Se entiende bien la modificacion de las composiciones farmaceuticas adecuadas para su administracion a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para su administracion a diversos animales, y el farmacologo veterinario experto habitual puede disenar y realizar una modificacion de este tipo sin experimentacion excesiva, meramente habitual. Los sujetos a los que se contempla la administracion de las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen, pero no se limitan a, seres humanos y otros primates, y mairnferos, incluyendo mairnferos comercialmente relevantes tales como ganado, cerdos, caballos, cabras, gatos y perros.
Una composicion farmaceutica de la invencion puede prepararse, envasarse o venderse a granel, como una dosis unitaria individual o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Tal como se usa en el presente documento, una “dosis unitaria” es una cantidad diferenciada de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo generalmente es igual a la dosificacion del principio que se administrana a un sujeto o una fraccion conveniente de tal dosificacion tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de tal dosificacion.
Las cantidades relativas del principio activo, el portador farmaceuticamente aceptable y cualquier componente adicional en una composicion farmaceutica de la invencion variaran, dependiendo de la identidad, el tamano y el estado del sujeto tratado y dependen adicionalmente de la via mediante la que va a administrarse la composicion. A modo de ejemplo, la composicion puede comprender entre el 0,1% y el 100% (p/p) del principio activo.
Ademas del principio activo, una composicion farmaceutica de la invencion puede comprender ademas uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales. Los agentes adicionales contemplados particularmente incluyen antiemeticos y eliminadores de radicales libres tales como eliminadores de radicales libres de cianuro y cianato.
Pueden obtenerse formulaciones de liberacion controlada o sostenida de una composicion farmaceutica de la invencion usando tecnologfa convencional.
En algunos casos, las formas de dosificacion que van a usarse pueden proporcionarse como liberacion lenta o controlada de uno o mas principios activos usando en ellas, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polfmero, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos de multiples capas, micropartfculas, liposomas o microesferas o una combinacion de los mismos para proporcionar el perfil de liberacion deseado en diversas proporciones. Las formulaciones de liberacion controlada adecuadas conocidas por los expertos habituales en la tecnica, incluyendo las descritas en el presente documento, pueden seleccionarse facilmente para su uso con las composiciones farmaceuticas de la invencion. Por tanto, en la presente invencion estan englobadas formas de dosificacion unitaria individuales para administracion oral, tales como comprimidos, capsulas, capsulas de gelatina y comprimidos oblongos que estan adaptados para liberacion controlada.
La mayona de las formulaciones de liberacion controlada se disenan para liberar inicialmente una cantidad de farmaco que produce rapidamente el efecto terapeutico deseado y liberar gradual y continuamente otras cantidades del farmaco para mantener este nivel de efecto terapeutico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante de farmaco en el organismo, el farmaco debe liberarse de la forma de dosificacion a una tasa que sustituira a la cantidad de farmaco que esta metabolizandose y excretandose del cuerpo.
La liberacion controlada de un principio activo puede estimularse mediante diversos inductores, por ejemplo pH, temperatura, enzimas, agua u otros compuestos o condiciones fisiologicas.
Pueden prepararse formulaciones en polvo y granulares de una preparacion farmaceutica de la invencion usando metodos conocidos. Tales formulaciones pueden administrarse directamente a un sujeto, usadas, por ejemplo, para formar comprimidos, para llenar capsulas o para preparar una suspension o disolucion acuosa u oleosa mediante la adicion de un vehfculo acuoso u oleoso a la misma. Cada una de estas formulaciones puede comprender ademas uno o mas agentes dispersantes o humectantes, un agente de suspension y un conservante. Tambien pueden incluirse en estas formulaciones excipientes adicionales, tales como cargas y agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Tal como se usa en el presente documento, un lfquido “oleoso” es uno que comprende una molecula lfquida que contiene carbono y que muestra un caracter menos polar que el agua.
Una formulacion de una composicion farmaceutica de la invencion adecuada para administracion oral puede prepararse, envasarse o venderse en forma de una unidad de dosificacion solida diferenciada incluyendo, pero sin limitarse a, un comprimido, una capsula dura o blanda, un sello, un trocisco o una pastilla para chupar, que
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contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Otras formulaciones adecuadas para administracion oral incluyen, pero no se limitan a, una formulacion en polvo o granular, una suspension acuosa u oleosa, una disolucion acuosa u oleosa, una pasta, un gel, una pasta de dientes, un elixir bucal, un recubrimiento, un enjuague bucal o una emulsion. Los terminos enjuague bucal y elixir bucal se usan de manera intercambiable en el presente documento.
Un comprimido que comprende el principio activo puede obtenerse, por ejemplo, comprimiendo o moldeando el principio activo, opcionalmente con uno o mas componentes adicionales. Pueden prepararse comprimidos fabricados por compresion comprimiendo, en un dispositivo adecuado, el principio activo en forma de flujo libre tal como una preparacion en polvo o granular, mezclandolo adicionalmente con uno o mas de un aglutinante, un lubricante, un excipiente, un agente tensioactivo y un agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden obtenerse moldeando, en un dispositivo adecuado, una mezcla del principio activo, un portador farmaceuticamente aceptable y al menos suficiente lfquido para humedecer la mezcla. Los excipientes farmaceuticamente aceptables usados en la fabricacion de comprimidos incluyen, pero no se limitan a, diluyentes inertes, agentes de granulacion y disgregantes, agentes de union y agentes lubricantes. Los agentes dispersantes conocidos incluyen, pero no se limitan a, almidon de patata y glicolato sodico de almidon. Los agentes tensioactivos conocidos incluyen, pero no se limitan a, laurilsulfato de sodio. Los diluyentes conocidos incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio y fosfato de sodio. Los agentes de granulacion y disgregantes conocidos incluyen, pero no se limitan a, almidon de mafz y acido algmico. Los agentes de union conocidos incluyen, pero no se limitan a, gelatina, goma arabiga, almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes lubricantes conocidos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, acido estearico, sflice y talco.
Los comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse usando metodos conocidos para lograr la disgregacion en el tracto gastrointestinal de un sujeto, proporcionando asf liberacion y absorcion sostenida del principio activo. A modo de ejemplo, puede usarse un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para recubrir comprimidos. Adicionalmente a modo de ejemplo, pueden recubrirse comprimidos usando metodos descritos en las patentes estadounidenses numeros 4.256.108; 4.160.452; y 4.265.874 para formar comprimidos de liberacion controlada osmoticamente. Los comprimidos pueden comprender adicionalmente un agente edulcorante, un agente aromatizante, un agente colorante, un conservante o alguna combinacion de estos con el fin de proporcionar una preparacion farmaceuticamente elegante y agradable.
Pueden obtenerse capsulas duras que comprenden el principio activo usando una composicion fisiologicamente degradable, tal como gelatina. Tales capsulas duras comprenden el principio activo, y pueden comprender ademas componentes adicionales incluyendo, por ejemplo, un diluyente solido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm.
Pueden prepararse capsulas de gelatina blanda que comprenden el principio activo usando una composicion fisiologicamente degradable, tal como gelatina. Tales capsulas blandas comprenden el principio activo, que puede mezclarse con agua o un medio oleoso tal como aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las formulaciones lfquidas de una composicion farmaceutica de la invencion que son adecuadas para administracion oral, pueden prepararse, envasarse y venderse o bien en forma lfquida o bien en forma de un producto seco para su reconstitucion con agua u otro vehfculo adecuado antes de su uso.
Las formulaciones inyectables pueden prepararse, envasarse o venderse en una forma de dosificacion unitaria, tal como en ampollas o en recipientes de multiples dosis que contienen un conservante. Las formulaciones para administracion parenteral incluyen, pero no se limitan a, suspensiones, disoluciones, emulsiones en vehfculos acuosos o aceitosos, pastas y formulaciones biodegradables o implantables de liberacion sostenida. Tales formulaciones pueden comprender ademas uno o mas componentes adicionales incluyendo, pero sin limitarse a, agentes de suspension, estabilizadores o dispersantes. En una realizacion de una formulacion para administracion parenteral, el principio activo se proporciona en forma seca (es decir, en polvo o granular) para su reconstitucion con un vehfculo adecuado (por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos) antes de la administracion parenteral de la composicion reconstituida.
Una composicion farmaceutica de la invencion puede prepararse, envasarse o venderse en una formulacion adecuada para administracion bucal. Tales formulaciones puede estar, por ejemplo, en forma de comprimidos o pastillas para chupar obtenidas usando metodos convencionales, y pueden contener, por ejemplo, del 0,1 al 20% (p/p) de principio activo, comprendiendo el resto una composicion que puede disolverse o degradarse por via oral y, opcionalmente, uno o mas de los componentes adicionales descritos en el presente documento. Alternativamente, las formulaciones adecuadas para administracion bucal pueden comprender un polvo o una suspension o disolucion en aerosol o atomizada que comprende el principio activo. Tales formulaciones en polvo, en aerosol, cuando se dispersan, tienen preferiblemente un tamano de partfcula o gotita promedio en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 200 nanometros, y pueden comprender uno o mas de los componentes adicionales descritos en el presente documento.
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Tal como se usa en el presente documento, “componentes adicionales” incluyen, pero no se limitan a, uno o mas de los siguientes: excipientes; agentes tensioactivos; agentes dispersantes; diluyentes inertes; agentes de granulacion y disgregantes; agentes de union; agentes lubricantes; agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; agentes colorantes; conservantes, composiciones fisiologicamente degradables tales como gelatina; vehmulos y disolventes acuosos; vehmulos y disolventes oleosos; agentes de suspension; agentes dispersantes o humectantes; agentes emulsionantes, demulcentes; tampones; sales; agentes espesantes; cargas; agentes emulsionantes; antioxidantes; antibioticos; agentes antifungicos; agentes estabilizantes; y materiales polimericos o hidrofobos farmaceuticamente aceptables. Vease Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
El compuesto puede administrarse a un sujeto con una frecuencia de hasta varias veces al dfa, o puede administrarse menos frecuentemente, tal como una vez al dfa, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, o incluso con menos frecuencia, tal como una vez cada varios meses o incluso una vez al ano o menos. La frecuencia de la dosis resultara facilmente evidente para el experto en la tecnica y dependera de cualquier numero de factores, tales como, pero sin limitarse a, el tipo y la gravedad de la enfermedad que esta tratandose, el tipo y la edad del sujeto, etc.
La invencion tambien proporciona un paquete o kit farmaceutico que comprende uno o mas recipientes llenos con uno o mas de los componentes de las composiciones farmaceuticas de la invencion. Segun una realizacion, se proporciona un kit para tratar a un sujeto que necesita de inmunomodulacion. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano. En una realizacion, el kit comprende uno o mas de los analogos de SIP de la presente invencion y tambien puede incluir uno o mas inmunosupresores conocidos. Estos agentes farmaceuticos pueden envasarse en una variedad de recipientes, por ejemplo, viales, tubos, placas con pocillos de microtitulacion, botellas, y similares. Otros reactivos pueden incluirse en recipientes separados y proporcionarse con el kit; por ejemplo, muestras de control positivo, muestras de control negativo, tampones, medios de cultivo celular, etc. Los kits tambien incluiran instrucciones para su uso.
Un experto en la tecnica apreciara facilmente que la presente invencion esta completamente adaptada para llevar a cabo los objetos y para obtener los fines y ventajas mencionados, asf como los inherentes en ellos. La presente invencion puede realizarse de otras formas espedficas, por consiguiente, debe hacerse referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a la memoria descriptiva anterior, tal como indica el alcance de la invencion.
Ejemplos
La invencion se describe ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan para el fin unicamente de ilustracion y la invencion no debe interpretarse limitada a estos ejemplos.
Los compuestos fuera del alcance de las reivindicaciones se dan a conocer para fines de referencia
Ejemplo 1- SC-2-71 Efectos sobre la proliferacion
Se evaluo SC-2-71 contra lmeas celulares cultivadas humanas en el programa de desarrollo de farmacos anticancerosos del NCI. Los datos proporcionados a continuacion en la tabla 2 revelan que SC-2-71 es un inhibidor potente de la proliferacion de cancer de colon oscilando las actividades antiproliferativas entre 68 nM y 4 |iM. Esto incluye la inhibicion potente de celulas cancerosas de colon procedentes de tumores primarios, metastasis distales y lfquido asdtico.
Tabla 2. Resumen de GI50 para lmeas celulares de colon humanas tratadas con SC-2-71.
Datos de GI50 (|iM)____________________________________________
Compuesto
HT29 COLO205 HCC-2998 HCT-116 HCT-15 KM12 SW-620
SC-2-71
1 0,9 0,068 0,5 0,4 2 4
Vincristinaa
0,11 0,12 0,11 0,12 0,14 0,12 0,11
5FUa
6,7 7,2 1,4 4,0 5,8 11,1 26,2
aDatos del NCI. 5FU= 5-Fluorouracilo
Tambien se inhibieron significativamente (GI50 = 500 nM) celulas tumorales de grado III (HCT 116) adicionales. En comparacion con el 5-FU (aprobado actualmente para el cancer de colon en estadio III), SC-2-71 fue significativamente mas eficaz en la inhibicion de lmeas celulares de cancer de colon humanas. SC-2-71 tuvo potencia similar en comparacion con vincristina, un agente antimitotico bien conocido. Juntos, estos datos establecen que SC-2-71 tiene actividad antiproliferativa terapeuticamente relevante contra celulas de cancer de colon cultivadas humanas.
Ademas, tal como se indica por los datos de GI50 obtenidos del Instituto Nacional del Cancer (NCI) y presentados en la figura 1, SC-2-71 tambien muestra toxicidad para un amplio intervalo de lmeas celulares tumorales. Las barras mas pequenas representan las lmeas celulares para las que SC-2-71 tuvo el efecto antiproliferativo mas potente.
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Son evidentes varios hallazgos interesantes. En primer lugar, SC-2-71 puede inhibir potentemente varios tipos de canceres en el intervalo nanomolar (la menor GI50 (colon HCC2998) = 68 nanomolar). En segundo lugar, la respuesta diferencial a SC-2-71 por las lmeas celulares de cancer demuestra que SC-2-71 no es toxico para ningun tipo celular (es decir varios GI50 son mayores de 100 pM). En tercer lugar, SC-2-71 no tiene que activarse metabolicamente como la talidomida para tener actividad anticancerosa, puesto que es directamente toxica cuando se aplica a celulas cancerosas.
Los efectos de alteracion de microtubulos de SC-2-71 se detectaron en un examen fenotfpico basado en celulas (figura 2). Se observo que SC- 2-71 produda la reorganizacion espectacular de la red de microtubulos de la interfase, de manera similar a los efectos de la vinblastina. Mientras que las celulas tratadas con vehmulo mostraron una serie de microtubulos filamentosos normal (figura 2), SC-2-71 produjo una perdida dependiente de la concentracion de microtubulos celulares. Este efecto concuerda con los efectos observados a partir de otros despolimerizadores de microtubulos. Ademas de la perdida de microtubulos, el tratamiento de las celulas con SC-271 dio como resultado una amplia micronucleacion. Tambien es un sello distintivo de los compuestos que alteran microtubulos. La despolimerizacion de los microtubulos en interfase es una respuesta clasica de las celulas a concentraciones relativamente altas de agentes de alteracion de microtubulos tales como los alcaloides de la vinca. Sin embargo, un gran numero de pruebas sugieren que a las concentraciones citotoxicas eficaces menores, la capacidad de estos compuestos para interrumpir la dinamica normal de los microtubulos (y de no producir cambios en el polfmero de tubulina) produce la detencion mitotica y la posterior apoptosis (Jordan, M.A., Curr. Med. Chem. 2:1-17, 2002).
La capacidad de SC-2-71 para iniciar la acumulacion mitotica y la formacion de husos mitoticos anomalos fue evidente tanto en celulas A-10 y como en HeLa a concentraciones que no produdan cambios espectaculares en los microtubulos en interfase. En celulas HeLa, SC-2-71 produce la formacion de husos mitoticos anomalos y la acumulacion mitotica a concentraciones micromolares bajas (figura 3).
Se determinaron los efectos de SC-2-71 sobre la progresion del ciclo celular usando tecnicas de citometna de flujo. Se trataron celulas MDA-MB-435 con SC-2-71 3 pM durante 18 h, se tineron con reactivo de Krishan y se analizo el contenido en ADN. Los resultados (figura 4) muestran acumulacion mitotica clara que concuerda con la interrupcion de la funcion del huso mitotico normal y la detencion mitotica.
Se evaluo la actividad antiproliferativa de SC-2-71 tal como se muestra en la tabla 4 usando el ensayo de SRB y se encontro que tema buena potencia contra una lmea celular de referencia, MDA-MB-435. Se sometieron a prueba analogos de SC-2-71 para determinar la capacidad para alterar microtubulos y para determinar la potencia contra MDA-MB-435. Estos estudios de despolimerizacion de tubulina revelaron que SC-2-71 inhida potencialmente la polimerizacion de tubulina (el 50% a 5 pM). En la tabla 4 se representan las actividades de varios analogos de SC-271 que tienen actividad de alteracion de microtubulos, tal como se define por una perdida de mas del 50% de microtubulos a 30 pM. Los datos indican que determinados derivados de SC-2-71 tienen actividad antimicrotubulos incluso superior (veanse los compuestos SC-5-87 y SC-5-121).
Tabla 4. Efectos de analogos en celulas que expresan Pgp y polimerizacion de tubulina
imagen24
Compuesto
SC-2-71
SC-4-283
HAMEL4
SC-5-87
SC-5-121
Celulas MDA-MB- 435 (IC50 pm)
0,61 + 0,1 0,90 + 0,3 1,95 + 0,4 0,26 + 0,02 0,6 + 0,1
Celulas NCI/ADR (que expresan Pgp) (IC50 pm)
1,80 + 0,11
3,19 + 0,23 0,76 6+ 0,01 0,88 + 0,03
Valor de Rr
2,95
2,0
2,9
1,2
Actividad de microtubulos (% de despolimerizacion) 50% a 5 pM 50% a 5 pM 50% a 5 pM 90% a 5 pM 90% a 5 pM
La capacidad de los compuestos antimicrotubulos/antiangiogenesis para eludir Pgp puede proporcionar ventajas significativas para terapia de tumores resistentes a farmacos. La capacidad de analogos de SC-2-71 para inhibir la proliferacion de la lmea celular que expresa Pgp NCI/ADR se demuestra por los datos proporcionados en la tabla 4. Los valores de resistencia relativa (Rr) pueden calcularse dividiendo la IC50 de la lmea celular sensible entre la IC50 de la lmea celular resistente. El valor de Rr para taxol en las lmeas celulares NCI/ADR (que expresan Pgp) y MDA- MB-435 (deficientes en Pgp) es 827 (Tinley, et al., Cancer Res. 63:1538-1549, 2003b). Los valores de Rr para los analogos de SC-2-71 actuales oscilan entre 1,3 y 2,9, lo que sugiere fuertemente que son malos sustratos para el transporte por Pgp, y por tanto deben ser agentes mas eficaces contra la resistencia a multiples farmacos mediada por Pgp.
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Ejemplo 2- Analisis de campo molecular comparativo (CoMFA) de SC-2-71 y polimerizacion de tubulina.
CoMFA es una metodologfa de descubrimiento poderosa basada en ligando para identificar relaciones importantes entre datos biologicos y propiedades moleculares electrostaticas y estericas. Se ha desarrollado CoMFA de p- tubulina que dio como resultado modelos que eran predictivos tanto de la polimerizacion de tubulina como de la union a [3H]colchicina para un gran conjunto de inhibidores de p-tubulina (Brown, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 8:6:1433-1441, 2000). Este estudio produjo los primeros modelos predictivos para multiples tipos estructurales incluyendo combretastatinas, colchicina y podofilotoxina. Mas recientemente, este modelo CoMFA se uso para identificar y predecir la actividad de despolimerizacion de p-tubulina de SC-2-71. El modelo CoMFA predijo que SC-2-71 sena un potente inhibidor de la polimerizacion de tubulina tal como se notifico anteriormente para el compuesto HAMEL4 parental (Hora et al., Journal of Medicinal Chemistry, 43:23:4479-87, 2000).
SC-2-71 inhibe la polimerizacion de p-tubulina
Se sometieron a prueba analogos de SC-2-71 para determinar la capacidad para alterar microtubulos, y para determinar la potencia contra MDA-MB-435. Estos estudios de despolimerizacion de tubulina revelaron que SC-2-71 inhibio potencialmente la polimerizacion de tubulina (el 50% a 5 |iM). En la tabla 4 se representan las actividades de varios analogos de SC-2-71 que tienen actividad de alteracion de microtubulos, tal como se define por una perdida de mas del 50% de microtubulos a 30 |iM. Los datos indican que determinados derivados de SC-2-71 tienen actividad antimicrotubulos incluso superior (veanse los compuestos SC-5-87 y SC-5-121).
Se cree que la actividad antiproliferativa de las lmeas celulares que responden al tratamiento con SC-2-71 se debe a una diferencia en la expresion del isotipo de tubulina en las celulas que responden. De hecho, un estudio proteomico revelo que la tubulina de clase III (pill) esta regulada por incremento en las celulas de cancer de colon HT29 (Braguer et al., British Journal of Cancer, 80(8):1162-8, 1999). Esta lmea celular era muy sensible a SC-2-71 (GI50 = 1 |iM).
Ejemplo 3- Investigacion del mecanismo de accion de SC-2-71
Existe una homologfa de secuencia (identidad) del 96% entre la secuencia de estructura por rayos X de p-tubulina (cerebro bovino) y pIII (humana) (vease la figura 5). Con este alto nivel de homologfa, se emprendio el desarrollo de un modelo de protema de la pIII humana (figura 6B). Usando el modulo BIOPOLIMER dentro de SIBILO se ensarto la secuencia en la figura 5 en la estructura por rayos X notificada para crear el modelo de homologfa de la tubulina pIII humana (figura 6). Entonces se tomo el modelo de homologfa de pIII y se acoplo de manera flexible SC-2-71 en el usando el modulo FlexX/C-Score dentro de SYBILO (FlexX se desarrollo en el Centro de Investigacion Nacional Aleman para Tecnologfa de Informacion (GMD), y se distribuyo por Tripos Inc., St. Louis MO; ww.tripos. com/software/flexx.html). SC-2-71 se acopla bien en la zona de mayor diferencia de aminoacidos cerca de los sitios de union a taxol y colchicina (figura 6). El solapamiento de la homologfa con la estructura por rayos X revelo que cambios en aminoacidos residentes en la protema pIII cerca de los sitios de union a taxol y colchicina podfan conferir union selectiva a SC-2-71. Se observo un enlace de hidrogeno importante entre la tirosina 36 y la parte de amina de SC-2-71. La comparacion de las afinidades de union previstas para pIII-tubulina sugieren el orden de clasificacion de SC-4-283 > SC-2-71. Este orden se confirmo experimentalmente mediante experimentos de despolimerizacion de tubulina en la tabla 4.
El modelo descrito en el presente documento se uso para adaptar y disenar SC-4-283, un ligando de fotoafinidad potencial de SC-2-71 (figura 7). La cetona esta dentro de algunos angstroms de las cadenas laterales de His28, Arg369y Lys372. Por tanto, estos aminoacidos pueden proporcionar sitios de reaccion potenciales para la formacion de imina. Teniendo esto en cuenta, se sintetizo SC-4-283 como un marcador de fotoafinidad de benzofenona de SC- 2-71 en un esfuerzo por elucidar y confirmar el dominio de union de SC-2-71. Se evaluo SC-4-283 para determinar la inhibicion de la polimerizacion de tubulina y se encontro que tema actividad inhibidora mejorada en relacion a SC-271 (tabla 4) tal como se habfa previsto. El modelo ha permitido 1) asignar prioridad de smtesis a nuevos ligandos basandose en la clasificacion de las afinidades previstas del ligando a p-tubulina y 2) disenar marcadores de afinidad potenciales y 3) proponer analisis de marcaje, digestion y secuencia para validar la hipotesis.
Ejemplo 4- Efectos inhibidores de SC-2-71 sobre la proliferacion de celulas endoteliales in vitro e in vivo
Sin querer restringirse a ninguna teona particular, en el presente documento se describen estrategias y experimentos que estan relacionados con el desarrollo de una estrategia anticancerosa de inhibir simultaneamente celulas endoteliales y cancerosas. Se han encontrado recientemente compuestos que tienen como objetivo microtubulos celulares que muestran actividades antiangiogenicas y esto puede contribuir a sus eficacias antitumorales y anticancerosas (Miller, et al., J. Clin. Oncol. 19:1195-1206,2001). Los taxanos, taxol y docetaxel, vinblastina, vincristina y 2-metoxiestradiol tienen todos ellos actividad antiangiogenica in vivo. SC-2-71 inhibio la proliferacion de celulas endoteliales de microvaso humanas (HMEC; IC50 de 20 |iM) y celulas endoteliales de vena umbilical humanas (HUVEC; IC50 de 1,6 |iM) (vease la tabla 5). Entonces se examino la capacidad de SC-2-71 para
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inhibir la angiogenesis en un modelo in vivo.
Tabla 5. Efectos inhibidores de SC-2-71 sobre la proliferacion de celulas endoteliales.
Compuesto HMECb IC50 (|iM) HUVECc IC50 (|iM)
SC-2-71_______________________20 + 5__________________________1,66 + 0,5_______
aTodos los experimentos se realizaron por triplicado, y los valores + representan el EEM bCelulas endoteliales de microvaso humanas cCelulas endoteliales de vena umbilical humanas * 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SC-2-71 inhibe el crecimiento de vasos sangumeos en el modelo de membrana corioalantoidea (CAM) de pollo.
SC-2-71 (100 |iM) inhibio un modelo translacional de crecimiento de vasos sangumeos in vivo (CAM, figura 8, paneles B y C) en comparacion con control (figura 8, panel A). Esto establece fuertemente que SC-2-71 tiene actividad antiangiogenica. Ademas, plantea la cuestion sobre el nivel de expresion de piII-tubulina en HMEC.
Un resumen de los resultados obtenidos con SC-2-71 es tal como sigue:
1) SC-2-71 es un potente inhibidor de la proliferacion de cancer de colon oscilando las actividades antiproliferativas entre 68 nM y 4 |iM;
2) En comparacion con 5-FU (aprobado actualmente para el cancer de colon en estadio III), SC-2-71 fue significativamente mas eficaz en la inhibicion de lmeas celulares de cancer de colon humanas;
3) SC-2-71 es un agente de despolimerizacion de microtubulos;
4) SC-2-71 produjo una reorganizacion espectacular de las redes de microtubulos en interfase, similar a los efectos de la vinblastina;
5) SC-2-71 produce la formacion de husos mitoticos anomalos y la acumulacion mitotica a concentraciones micromolares bajas;
6) SC-2-71 fue mal sustrato para el transporte por Pgp;
7) Se desarrollo un modelo de homologfa de la pIII-tubulina humana y se uso para 1) priorizar la smtesis y 2) disenar un marcador de fotoafinidad potencial;
8) SC-4-283 se sintetizo como un marcador de fotoafinidad de benzofenona de SC-2-71 y se encontro que tambien era un potente inhibidor de la polimerizacion de tubulina;
9) SC-2-71 inhibe la proliferacion de celulas endoteliales de microvaso y vena umbilical humanas;
10) SC-2-71 inhibe el crecimiento de vasos sangumeos en un modelo in vivo de angiogenesis.
Ejemplo 5- Smtesis de SC-2-71 y compuestos derivados
Se sintetizaron SC-2-71 y analogos segun los siguientes esquemas mediante la condensacion de antranilamida con un derivado de benzaldehfdo sustituido de manera apropiada tal como se muestra en el esquema 1. La recristalizacion de los solidos en bruto en etanol absoluto dio los productos puros enumerados.
Esquema 1. Ruta de smtesis para SC-2-71 y analogos.
imagen25
Compuestos disenados para optimizar SC-2-71.
5
imagen26
NH SC-2-71
Sustitucion de arilo (aniilo condensado)
Analogos de fenilo/isoesteres
Analogos rigidos (armda unida)
Analogos rigidos de bifemlo
Insercion de espaciador
Analogos rigidos (amina)
Sustituciones de amidatemina
2.3.4 Cl 2,3,4-CHj
Anaiogo quiral
Expansion de aniilo
Suslitucidn de arilo (bifenilo)
Homolpaos de qrupo
Tetrafluoro
Otros compuestos incluyen:
10
imagen27
5
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10
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15
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imagen31
5
10
15
20
25
30
P.f. = 263-265°C 1H-RMN; 13C-RMN, NCI:
y
imagen32
Los compuestos descritos anteriormente tienen todos datos in vitro convincentes que demuestran su efectos contra cancer de mama y de colon. Cada compuesto descrito en el presente documento es tambien un potente inhibidor de la tubulina y desplaza a la 3H-colchicina (datos no mostrados).
Muchos de los aldehfdos de partida necesarios para completar la smtesis de los analogos de SC-2-71 no estan disponibles comercialmente. Se proporciona a continuacion un breve resumen de la smtesis de varios de estos productos intermedios importantes.
Esquema 2.
imagen33
Se propone un metodo para la smtesis del producto intermedio de smtesis importante acido 4-formilfenilboronico 44 con una proteccion con acetal de 4-bromobenzaldehndo 42. El acetal resultante se convertira en el trimetilborato y se desprotegera para proporcionar el acido boronico 44. Se obtendran los aldehfdos clave 47 y 48 en condiciones de acoplamiento de Suzuki usando 44 y el yodobenceno sustituido apropiado (esquema 2).
Esquema 3.
5
10
15
20
25
imagen34
Se propone la smtesis de 4-etinilbenzaldel'ndo 51 usando un acoplamiento de Castro-Stefens/Sonogashira modificado de 4-yodobenzaldelmdo y trimetilsililacetileno (esquema 3). El tratamiento de este aldelmdo con carbonato de potasio en metanol a temperatura ambiente debe proporcionar el aldehfdo 51. El plan para la smtesis de aldehfdo 57 (4-benzoilbenzaldelmdo) implica reducir 4-bromobenzofenona 52 y proteger el alcohol secundario resultante 53 con TBS para dar 54. Tras la formilacion de 54, se desprotegera y oxidara 56 para dar el aldehfdo final 57 (esquema 4). De esta manera, se planea instalar un grupo formilo sobre el bromuro de arilo 58 para dar 59 (esquema 5).
Esquema 4.
imagen35
imagen36
imagen37
La smtesis de estos analogos se lograra usando el mismo procedimiento descrito para SC-2-71 (esquema 1). Tambien requerira la condensacion del aldehfdo apropiado (tal como se explica resumidamente en secciones anteriores).
Esquema 7. Smtesis de quinazolinonas insaturadas
5
10
15
20
25
imagen38
Se preve una reaccion de condensacion en un recipiente de antranilamida 71 con 4-bifenilcarboxaldehndo 72 para lograr este objetivo de smtesis (esquema 7). Esta reaccion sena sumamente adaptable a la derivatizacion.
Esquema 8. Smtesis de tetrafluoroquinazolinona
imagen39
La tetrafluoroquinazolinona 79 se sintetizara usando una ortolitiacion lateral de la amina protegida con Boc 75 (esquema 8). Tras la litiacion, se formara 76 a partir de la adicion de una suspension de dioxido de carbono solido en THF. Esto proporcionara el derivado de acido antramlico protegido deseado 76. El acido carbox^lico resultante se convertira en la amida 77 y se condensara con 4-bifenilcarboxaldehndo para dar el compuesto final 79.
Esquema 9. Smtesis de isostero de carbono
imagen40
El isostero de carbono de SC-2-71 se sintetizara a traves de una estrategia de condensacion de imina (esquema 9). Esto implicara la formacion de la imina apropiada 83. La adicion de 83 a la N,N-dietil-2-metilbenzamida 83 dara la amida protegida con PMB 84. La desproteccion con CAN (nitrato de amonio cerico) acuoso proporcionara el producto final 85. Este compuesto se usara en la dilucidacion adicional de la importancia del nitrogeno de amina en la interaccion de NH-tirosina 36 propuesta.
Esquema 10. Smtesis de analogos ngidos (amina)
imagen41
Para sintetizar el analogo ngido 94 (esquema 10), se lograra la adicion de un grupo aUlico a 86 mediante una reaccion de acoplamiento de paladio. El fenol sustituido 87 se triflara y luego se preparara el bifenilo 89 para un 5 acoplamiento de Suzuki convencional. La adicion de MCPBA dara el epoxido 90. Esto abrira el anillo para generar el alcohol 91. La condensacion de 91 con antranilimida proporcionara 92. La bromacion del alcohol con PBR3 generara 93. La ciclacion de 93 proporcionara el producto final 94.
Esquema 11. Smtesis de analogos ngidos (amida).
10
imagen42
El analogo rigido unido a amida 91 se sintetizara por condensacion de N-bencilantranilimida con 91 (esquema 11). La conversion del alcohol en el derivado de bromo 96 y luego la ciclacion del anillo proporcionara 97. Se obtendra el 15 producto final 98 mediante desproteccion facil de 97.
Esquema 12. Resolucion quiral de SC-2-71
5
10
15
20
25
imagen43
La evaluacion de las acciones enantioselectivas de SC-2-71 es muy importante en la comprension de la interaccion molecular con p-tubulina y los efectos sobre el crecimiento celular. Se ha disenado un esquema sencillo para resolver los enantiomeros de SC-2-71 (esquema 12). Usando bencilo protegido 99, se anadira el siloxano quiral 100 para generar 101. La desproteccion de 101 y la resolucion de 102 sobre una columna quiral generara dos diastereomeros separados A y B. El agente de derivatizacion quiral se escindira usando TBAF para proporcionar cada enantiomero (esquema 12).
Un experto en la tecnica apreciara que la superioridad de las composiciones y los metodos de la invencion en relacion con las composiciones y los metodos de la tecnica anterior no estan relacionados con la precision fisiologica de la teona que explica los resultados superiores.
Se incluyen encabezamientos en el presente documento para referencia y para ayudar en la localizacion de determinadas secciones. Estos encabezamientos no pretenden limitar el alcance de los conceptos descritos a continuacion de los mismos, y estos conceptos pueden aplicarse en otras secciones en toda la memoria descriptiva.
Otros metodos que se usaran pero no se describiran en el presente documento se conocen bien y estan dentro de la competencia de un experto habitual en la tecnica de biologfa clmica, qrnmica, celular, histoqmmica, bioqmmica, molecular, microbiologfa y tecnicas de ADN recombinante.
La descripcion de las realizaciones dadas a conocer se proporciona para permitir a cualquier experto en la tecnica realizar o usar la presente invencion.

Claims (20)

1.
5
10
2.
15
3.
20
REIVINDICACIONES
Compuesto que tiene la estructura general de:
imagen1
en la que R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y alquilo C1-C4; X es NR5; y
R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, arilo C5-C6, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4 y alquinilo C1-C4.
Compuesto segun la reivindicacion 1, que es
imagen2
Compuesto seleccionado del grupo que consiste en
imagen3
en la que R1 es 2-Cl, 2-CH3, 3-Cl, 3-CH3, 4-Cl o 4-CH3;
imagen4
5
10
4. 15
5.
imagen5
en la que R3 es 2-Cl y R4 es H, R3 es 3-Cl y R4 es H, R3 es 2-CH3 y R4 es H, R3 es 3-CH3 y R4 es H, R3 es H y R4 es 2,3,4-tricloro, o R3 es H y R4 es 2,3,4- trimetilo;
imagen6
imagen7
Composition farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como medicamento.
6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como medicamento para tratar cancer en un sujeto.
20
7. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 6, en el que dicho cancer se selecciona del grupo que consiste en mieloma multiple, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de ovario, cancer de cuello uterino, cancer de piel, melanoma, cancer pancreatico, cancer colorrectal, cancer renal, del sistema nervioso central, leucemia, carcinoma de celulas no pequenas y cancer de pulmon.
25
8. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 6 o 7, en el que dicho sujeto es un ser humano.
9. Compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho cancer comprende una protema p53 mutante.
30
10. Compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dicho medicamento es para administrarse a traves de una via seleccionada del grupo que consiste en topica, oral, bucal, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdermica, subcutanea, intraperitoneal, intranasal, enteral, sublingual, vaginal, oftalmica, pulmonar y rectal.
10
15
20
25
30
35
40
45
11. Compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que dicho medicamento comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente quimioterapico conocido.
12. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como medicamento para tratar una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis en un sujeto.
13. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 12, en el que dicha enfermedad o trastorno relacionado con angiogenesis se selecciona del grupo que consiste en cancer, artritis reumatoide, retinopatfa diabetica, retinopatfa del prematuro, rechazo de injerto de cornea, glaucoma neovascular y fibroplasia retrolenticular, queratoconjuntivitis epidemica, deficiencia de vitamina A, uso excesivo de lentes de contacto, queratitis atopica, queratitis lfmbica superior, pterigion, queratoconjuntivitis seca, smdrome de Sjogren, acne rosacea, filectenulosis, sffilis, infecciones por micobacterias, degeneracion lipfdica, quemaduras qmmicas, ulceras bacterianas, ulceras fungicas, infecciones por herpes simple, infecciones por herpes zoster, infecciones protozoarias, sarcoma de Kaposi, ulcera de Mooren, degeneracion marginal de Terrien, queratolisis marginal, traumatismo, artritis reumatoide, lupus sistemico, poliarteritis, sarcoidosis de Wegener, escleritis, enfermedad de Stevens-Johnson, penfigoide, queratotoirna radial, rechazo de injerto de cornea, degeneracion macular, anemia drepanodtica, sarcoide, sffilis, pseudoxantoma elastico, enfermedad de Paget, oclusion venosa, oclusion arterial, enfermedad obstructiva carotfdea, uveftis/vitritis cronica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistemico, retinopatfa del prematuro, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que producen una retinitis o coroiditis, presunta histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopfa, fosetas papilares, enfermedad de Stargart, pars planitis, desprendimiento de retina cronico, smdromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, traumatismo y complicaciones tras laser.
14. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 12 6 13, en el que dicho sujeto es un ser humano.
15. Metodo de inhibicion de la proliferacion de celulas endoteliales vasculares, comprendiendo dicho metodo poner en contacto dichas celulas con una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, pero excluyendo un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
16. Metodo segun la reivindicacion 15, en el que dicha celula endotelial se selecciona del grupo que consiste en celulas endoteliales de microvasos, celulas endoteliales arteriales y celulas endoteliales venosas.
17. Metodo segun la reivindicacion 15 o 16, en el que dicha celula endotelial es una celula endotelial humana.
18. Metodo de inhibicion de la proliferacion de celulas cancerosas, comprendiendo dicho metodo poner en contacto dichas celulas con una cantidad eficaz de composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, pero excluyendo un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
19.
20.
Metodo de preparacion del compuesto SC-2-71 o SC-5-121, comprendiendo dicho metodo la ruta de smtesis del esquema 1:
imagen8
1 Si
*2
f 1 ✓'wV
I 1 J‘ : ^
H SC-2-71
i CH;,
cf*
H SC-5-121 | _______i
Kit para administrar una composicion farmaceutica a un sujeto para tratar cancer o una enfermedad o trastorno asociado con angiogenesis, comprendiendo dicho kit una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un aplicador y un material de instrucciones para el uso del mismo.
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