KR20090024309A - 암 및 혈관형성의 이중 소분자 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 및 혈관형성을 억제하는 탈리도마이드의 유사체 및 유도체를 제공한다. 또한, 본 발명은 미세관 중합을 파괴시키는 화합물을 제공한다. 본 발명은 돌연변이 p53을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
Figure P1020067027847
암, 혈관형성, 탈리도마이드, 튜불린

Description

암 및 혈관형성의 이중 소분자 억제제{DUAL SMALL MOLECULE INHIBITORS OF CANCER AND ANGIOGENESIS}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)에 의거하여 2004년 6월 1일자로 출원된 미국 가출원 제60/575,927호를 우선권주장으로 한다.
배경
결장직장암은 유럽과 북미 대륙에서 암 관련 사망률의 가장 흔한 원인중에서 두번째 원인이 된다. 이러한 암은 매년 미국에서 거의 150,000 명의 환자에게 영향을 미치고 있으며, 60,000 명 이상이 사망에 이르고 있다. 결장암 환자의 관리에서의 상당한 진보에도 불구하고, 지난 50여년간 생존율에 있어서는 거의 변화가 없었다. 사망의 1차적인 원인은 기관, 예컨대 간 및 폐로의 원격 전이의 진행과 관련되어 있다. 안타깝게도, 결장암은 여성 및 남성 모두에게서 상피 악성종양의 가장 흔한 유형중 하나로 남아 있으며, 진행이 많이 된 상태에 도달할 경우 치료가 거의 불가하게 된다.
외과 절제는 국소화된 결장직장암을 지닌 환자에 대한 치료의 표준이 되고 있다. 또한, 일부의 보조 항암화학요법 전략이 등장하였으며, 류코보린 (LV) 구제와 5-플루오로우라실(5-FU)의 사용은 III기 결장암에서 현재 실시되고 있다. 결 장암의 높은 재발율 및, 수술 및 화학적 요법의 부작용을 고려하면, 침습성 대장 신생물의 형성을 차단, 역전, 지연 또는 방지하는 신규한 화합물의 발견이 중요해지고 있다.
선암종은 모든 결장직장암의 90 내지 95%에 이르며, 사람 배양된 세포주의 대부분은 이러한 표현형을 반영한다. 하기 표 1에는 연령, 성별, 조직학/등급 및 근원(즉, 복수 대 1차 종양)과 관련한 일부 입수 가능한 사람 결장 세포주에서의 차이점을 요약한다. 이들 배양된 세포주는 신규한 화합물을 효능에 대하여 평가하고, 이들의 작용 기전을 설정하는데 효과적인 자료를 제공한다.
NCI 배양된 사람 결장암 세포주
세포주a 성별 환자 연령 조직학 처치 유무 근원
COLO 205 M 70 선암종 Y 복수
HCC-2998 암종 N
HCT-15 선암종
HCT-116 선암종/III기
HT29 F 44 선암종 1차
KM12 선암종
SW-60 M 51 선암종 N 전이
q 국립 암 기구(NCI)에서 입수 가능한 세포주
세포성 미세관의 서브유니트 단백질인 튜불린은 현재 임상 사용에서 일부 유효한 암 화학요법제의 표적이 된다. 튜불린은 α/β 헤테로이량체로 이루어지며, 적어도 6 개의 사람 α-튜불린 및 7 개의 사람 P-튜불린 동종형(유전자 생성물)이 공지되어 있다. 전체적으로, β-튜불린 동종형의 레퍼토리는 특수 미세관계 세포성 구조의 발달 및 형성에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌으며, 세포성 미세관의 일반적인 파괴가 효과적인 것으로 입증된 암 화학요법에 대한 하나의 표적이 된다.
대부분의 유기체에서, α 및 β 튜불린 동종형 모두는 이의 조직 분포가 상이하다. 포유동물에서, βI 및 βIV 동종형은 꽤 분포되어 있으며, βII는 덜 분포되어 있으며, βIII 및 βVI는 분포가 좁으며, βV 분포는 알려져 있지 않다. 동종형을 국소화하기 위한 도구로서, βI, βIII, βIV 및 βV 동종형에 대하여 특이성을 갖는 모노클로날 항체의 제조는 보고되어 있다[Banerjee et al., J. Biol. Chem. 1988, 263: 3029-3034]. p-동종형은 난관, 피부, 결장 및 췌장을 비롯한 일부의 사람 조직에 국소화되어 있으며, 이들의 조직 분포는 상당히 상이하다. 사실상, 결장의 원주 상피 세포를 제외하고, 이들 조직에는 βIII가 거의 없거나 전혀 존재하지 않는다[Roach et al., Cell Motility and the Cytoskeleton 1998, 39:4:273-285].
정상의 세포성 구조, 성장, 분할 및 세포내 수송은 미세관에 따라 달라진다. 미세관은 다양한 자극으로부터의 세포 신호에 반응하여 신속하게 변경되는 변화가 쉬우며 매우 동적인 구조체이다. 미세관의 동적인 불안정성은 이의 정상의 기능에 대하여 중요하다. 미세관의 동적인 반응을 파괴시키는 약물은 변형된 미세관 기능, 비정상적인 세포성 대사를 초래할 수 있으며, 궁극적으로는 세포소멸을 야기할 수 있다.
이형접합체 튜불린 돌연변이를 발현시키는 미세관 안정화 약물에 대한 세포주 내성에서 돌연변이 튜불린 발현의 상대적 함량이 중요하다. 이러한 세포주에서, 베타 II- 및 베타 IVa-튜불린이 존재하지 않는 것으로 입증되었으며, 내성 세포중에서의 베타 III-튜불린 발현의 증가된 수준을 확인하였으며[Verdier-Pinard et al., Biochemistry, 42(18):5349-57, 2003], 이는 이러한 튜불린 동종형이 탁솔 내성에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 선택적 튜불린 억제제 및, 종래에 화학요법제를 사용하여 치료하는 것이 곤란하였던 암의 치료 수단으로서 조직에서의 β-튜불린 동종형의 발현 및 국소화를 선택적으로 조절하는 억제제의 용도에 관한 것이다.
항미세관제는 임상 사용에서 가장 널리 사용되며 효과적인 특정의 암 화학요법제를 포함한다[Rowinsky, E. K. and Tolcher, A. W. Antimicrotubule Agents. In: V. T. J. DeVita, S. Hellman and S. A. Rosenberg (eds.), Cancer Principles and Practice of Oncology, 6th edition, Vol. 1, pp. 431-447. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins, 2001]. 빈카 알칼로이드 및 탁산의 임상적 성공에 의하여 고무되어 유사한 작용 기전을 지니나, 약물 내성 기전을 회피하며, 더 우수한 용해도 및 경구 이용 가능성을 나타내는 능력을 포함한 우수한 성능을 갖는 신규한 제제를 확인하는 것에 대하여 상당한 노력을 기울여왔었다.
암의 치료와 관련한 심각한 문제점은 약물 내성을 형성한다는 점이다. 특정의 종양은 화학요법에 대한 본질적인 내성을 지니며, 기타의 종양은 화학요법중에 약물 내성을 형성한다. 상당한 비율의 종양은 다중약물 내성을 갖는데, 이는 약물 유출 펌프로서 작용하는 막 단백질의 과발현으로 인한 것이다. MDR-1 유전자 생성물인 P-당단백질(Pgp)의 과발현으로 인하여 감소된 세포내 약물 축적 및 약독화된 세포독성 효과를 초래한다. 임상적으로, Pgp의 발현에 의하여 부여된 다중약물 내성은 빈블라스틴, 빈크리스틴, 탁솔 및 도세탁솔을 비롯한 다수의 통상적으로 입수 가능한 제제의 용도를 제한할 수 있다. 다중약물 내성을 회피할 수 있는 신규한 약물에 대한 수요가 존재한다.
신규한 미세관 활성제의 개발에 대한 제2의 주요한 이유는 미세관 파괴제가 때때로 비정상적인 p53을 발현시키는 종양에 대하여 효과적이기 때문이다. p53을 암호화하는 종양 억제 유전자는 사람 암에서의 가장 흔하게 돌연변이되는 유전자이다. 미국에서의 전체 암의 절반은 변형된 p53을 나타내는 것으로 평가된다[Hollstein et al. Science, 253: 49-53, 1991].
또한, 세포성 미세관을 표적으로 하는 화합물은 최근 항혈관형성 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이의 항종양 및 항암 효과에 기여할 수 있다[Miller, et al., J. Clin. Oncol. 19, 1195-1206, 2001]. 탁산, 탁솔 및 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 콤브레타스타틴[Holwell et al., Anticancer Research 22(6C): 3933-40, 2002] 및 2-메톡시에스트라디올 모두는 생체내 항혈관형성 활성을 갖는다[Miller, et al., J. Clin. Oncol., 19:1195-1206, 2001]. 혈관형성은 이미 존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관이 형성되는 과정이다. 이러한 과정은 복잡하며, 활성화된 내피 세포에 의하여 분비되는 프로테아제에 의하여 기저막의 분해를 개시한다. 이동 및 증식에 의하여 기질 공간으로의 고형 내피 세포 발아의 형성을 초래하게 된다. 혈관 고리 및 모세관은 새로운 기저막의 단단한 이음부의 형성 및 침착과 함께 형성된다. 이러한 과정은 정상적인 재생, 배아 형성 및 상처 치유에서 중요하다. 그러나, 부적절하게 조절된 혈관형성은 암을 비롯한 다수의 질환에 연류되어 있다.
종양 성장은 새로운 혈관의 형성(즉, 혈관형성)을 필요로 한다. 내피 성장 인자, 예컨대 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈관형성 시토킨, 예컨대 인터류킨-8(IL-8), 기질 금속단백분해효소(MMP), 예컨대 MMP-2 및 MMP-9 및 부착 분자, 예컨대 인테그린 및 카드헤린을 비롯한 혈관형성 인자의 네트워크를 발현시켜 종양 세포가 혈관형성을 개시 및 유지시키는 것으로 밝혀졌다. 종양 진행에서의 혈관형성 상관성을 고려하여, 항혈관형성 요법은 암 요법의 잠재적으로 유망한 유형으로서 출현하였다. 1) 내인성 혈관형성 억제제(예, 엔도스타틴); 2) 내피 생존 및 성장 인자/수용체의 차단체(예, VEGF 항체 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 SU6668); 및 3) 부착 분자 억제제 또는 MMP(예, 인테그린에 대한 항체) 등과 같은 각종의 순사한 항혈관형성 기법이 개발되었다. 불행하게도, 암을 치료하는 혈관형성 억제제의 용도는 중요한 것으로 입증되었으며, 순수한 항혈관형성 전략은 임상에서 실패하였다. 이러한 제제는 동물 시험에서 종양 혈관형성을 억제하는 것이기는 하나, 환자에서의 종양 수축 및 혈관형성의 완전 억제는 보기 드물다.
암 세포, 혈관형성, 내피 세포 및 종양 형성을 조절할 수 있는 화합물을 확인 및 생성하는 더 우수한 방법에 대한 수요가 오래 전부터 당업계에 존재한다. 본 발명은 이러한 수요를 충족시킨다.
발명의 개요
본 발명은 항미세튜불린 및/또는 항혈관형성 활성을 갖는 일련의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 종양 질환 및, 세포의 과도한 또는 조절되지 않는 성장, 예컨대 종양과 관련된 기타의 증식성 질병, 질환 및 상태를 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명은 혈관 내피 세포를 억제하는 것을 비롯한 조직 또는 세포, 예컨대 암에 혈액의 공급을 억제 또는 방해하는 것을 포함한다. 이러한 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
Figure 112006098135781-PCT00001
상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C5-C7 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나 또는, R3 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 융합환을 형성하거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 시클로알킬 융합환을 형성하며;
X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2, CHR5 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 n은 1 또는 2이고;
Z는 결합, 0, NH, S, CO, COO, CH20, CH2NH, CONH, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 선택되고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 융합환을 형성한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 NCI 60 사람 세포주에 대한 SC-2-71의 효과(GI50)를 도시한다.
도 2는 A-10 세포에서 SC-2-71의 미세관 해중합(depolymerizing) 효과를 도시한다.
도 3은 HeLa 세포에서의 SC-2-71의 낮은 마이크로몰 농도에 의하여 개시된 비정상 유사분열 방추를 도시한다.
도 4는 3 μM SC-2-71을 사용하여 처치한 MDA-MB-435의 유세포분석 실험을 도시한다.
도 5는 공지의 X선 구조를 갖는 βIII 튜불린의 서열 정렬을 도시한다.
도 6은 βIII 상동성 모델로의 SC-2-71의 도킹을 도시한다.
도 7은 잠재적 광친화 표지 SC-4-283의 유연한 도킹을 도시한다.
본 발명의 상세한 설명
약어
5FU: 5-플루오로우라실
CAM: 병아리 융모요막
CoMFA: 비교 분자장 분석
HMEC: 사람 미세혈관 내피 세포
HUVEC: 사람 제대 정맥 내피 세포
IL: 인터류킨
LV: 류코보린
MDR: 다중약물 내성
MMP: 기질 금속단백분해효소
MVD: 미세혈관 밀도
Pgp: P 당단백질
Rr: 상대적 내성
VEGF: 혈관 내피 성장 인자
정의
본 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서, 하기의 용어를 하기에서 설명한 정의에 의하여 사용하였다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "하나의"(관사 "a" 및 "an")는 물품의 문법적 물체 하나 또는 하나 초과, 즉 1 이상을 지칭한다. 예를 들면, "하나의 엘리먼트"라는 것은 하나의 엘리먼트 또는 1 초과의 엘리먼트를 의미한다.
질환 또는 질병은 질환의 증상, 상태 또는 질병 또는, 이와 같은 증상을 개체가 겪은 빈도수 또는 이들 모두의 경중도가 감소될 경우 "완화된다".
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 화합물의 "유사체"는 예를 들면 구조에서의 또다른 화합물과 유사하나 반드시 이성체(예, 5-플루오로우라실이 티민의 유사체임)일 필요는 없는 화합물이다.
"혈관형성 관련된" 질환 또는 질병은 이상 혈관형성과 관련된 질환 또는 질병 또는, 혈관형성에 의존하는 질환 또는 질병을 지칭한다. 미세혈관 밀도에서의 변화는 용어 "혈관형성 관련된"에 포함된다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 "항-증식성"은 세포 증식을 방해 또는 억제하는 화합물의 능력을 의미한다. 그래서, 화합물은 세포에 직접 작용할 수 있거나 또는 간접적으로 작용할 수 있다. 예를 들면, 암과 관련하여, 암 세포는 혈액 공급을 박탈시켜 증식되는 것을 억제시킬 수 있다. 용어 "항-증식성"은 증식이 억제 또는 방해되는 특정의 기전을 지칭하지는 않는다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "암"은 정상의 조절이 상실된 독특한 성향이 새로운 특성, 예컨대 조절되지 않은 성장, 분화의 결핍, 국소 조직 침습 및 전이를 초래하는 세포의 증식으로서 정의된다. 이의 예로는 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 흑색종, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 백혈병, 비-소세포 암종 및 폐암 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 화합물의 "유도체"는 H가 알킬, 아실 또는 아미노기로의 치환에서와 같이 1 이상의 단계에서의 유사한 구조를 갖는 또다른 화합물로부터 생성될 수 있는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 용어 "파괴시키다"라는 것은 미세관이 중합 되는 것을 방지하는 본 발명의 화합물의 능력 또는, 미세관의 적어도 부분 해중합을 유발하는 본 발명의 화합물의 능력을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "동종"이라는 것은 2 개의 중합체 분자 사이, 예를 들면 2 개의 핵산 분자, 예를 들면 2 개의 DNA 분자 또는 2 개의 RNA 분자 사이에, 또는 2 개의 폴리펩티드 분자 사이에서의 서브유닛 서열 유사성을 지칭한다. 예를 들면 2 개의 DNA 분자 각각에서의 위치를 아데닌이 차지할 경우와 같이 2 개의 분자 모두에서의 서브유닛 위치를 동일한 단량체 서브유닛이 차지할 경우, 상기의 위치에서는 상동성이 된다. 예를 들면 2 개의 화합물 서열에서의 위치의 절반(예, 길이에서 중합체 10 개의 서브유닛중 5 개의 위치)이 상동성인 것과 같이 2 개의 서열 사이에서의 상동성이 일치 또는 동종의 위치의 갯수의 직접적인 함수인 경우, 2 개의 서열은 50% 상동성을 지니며, 위치의 90%, 예를 들면 10 개중 9개는 일치 또는 상동성인 경우, 2 개의 서열은 90% 상동성을 공유한다. 예를 들면, DNA 서열 3'ATTGCC5' 및 3'TATGGC는 50% 상동성을 공유한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "상동성"은 "동질성"과 동의어로 사용된다.
2 개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 동질성 비율의 결정은 수학 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 2 개의 서열을 비교하는데 유용한 수학 알고리즘은 문헌[Karlin 및 Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin 및 Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 문헌 [Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 결합하였으며, 예를 들면 생물 공학 정보를 위한 국립 센터(NCBI) 월드와이드 웹 사이트로 접속할 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 연구는 본 명세서에서 설명한 핵산에 대하여 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻기 위하여 틈 벌점 = 5; 틈 늘리기 벌점 = 2; 부조화 벌점 = 3; 조화 보상 = 1; 기대값 10.0; 및 글자 크기 = 11과 같은 변수를 사용하여 NBLAST 프로그램(NCBI 웹 사이트에서는 "blastn"으로 표기함)으로 실시할 수 있다. BLAST 단백질 실험은 본 명세서에서 설명한 단백질 분자에 대하여 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위한 기대값 10.0, BLOSUM62 득점 행렬인 변수를 사용하여 XBLAST 프로그램(NCBI 웹 사이트에서는 "blastn"로 표기함) 또는 NCBI "blastp" 프로그램으로 실시할 수 있다. 비교를 위한 틈 정렬을 얻기 위하여, 틈을 처리하는 BLAST는 문헌[Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 또는, PSI-Blast 또는 PHI-Blast는 분자(Id.)의 사이의 원위 관계 및, 공통이 패턴을 공유하는 분자 사이의 관계를 검출하는 반복 실험을 실시하는데 사용하였다. BLAST, 틈을 처리하는 BLAST, PSI-Blast 및 PHI-Blast 프로그램을 사용할 경우, 각각의 프로그램의 기본 매개변수 (예, XBLAST 및 NBLAST)를 사용할 수 있다.
서열 사이의 동질성 비율은 상기에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 틈을 사용하거나 또는 사용하지 않고 측정할 수 있다. 동질성 비율의 계산에서, 통상적으로는 정확한 일치를 계수한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "억제하다"라는 것은 설명한 작용, 예컨대 세포 증식, 종양 성장, 또는 혈관형성을 감소 또는 방지하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다. 억제율은 바람직하게는 10% 이상, 더욱 바람직하게는 25% 이상, 더더욱 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 작용을 75% 이상으로 억제한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "지시 자료"는 본 명세서에서 언급한 다양한 질환 또는 질병의 완화를 실시하기 위한 키트에서의 본 발명의 펩티드의 유용성을 알리는데 사용되는 표현의 문헌, 기록, 다이아그램 또는 임의의 기타의 매체를 포함한다. 임의로, 또는 대안으로, 지시 자료는 포유동물의 세포 또는 조직에서의 질환 또는 질병의 1 이상의 완화 방법을 설명할 수 있다. 본 발명의 키트의 지시 자료는 예를 들면 본 발명의 확인된 화합물을 포함하는 용기에 부착될 수 있거나 또는, 확인된 화합물을 포함하는 용기와 함께 선적될 수 있다. 또는, 지시 자료는 지시 자료와 화합물을 수령인과 협력하여 사용되도록 하는 의도로 용기로부터 별도로 선적할 수 있다.
"분리된 핵산"은 천연 발생 상태로 측면에 배치되는 서열로부터 분리된 핵산 분절 또는 단편, 예를 들면 단편에 정상적으로 이웃한 서열, 예를 들면 천연 발생되는 게놈에서의 단편에 이웃한 서열로부터 제거된 DNA 단편을 지칭한다. 또한, 이러한 용어는 핵산을 천연으로 수반하는 기타의 성분으로부터 거의 정제된 핵산, 예를 들면 세포중에서 천연으로 수반되는 RNA 또는 DNA 또는 단백질에도 적용된다. 그러므로, 이러한 용어는 예를 들면 벡터에, 자율적으로 복제하는 플라스미드 또는 바이러스에 또는 원핵생물 또는 진핵생물의 게놈 DNA에 혼입되거나 또는, 기타의 서열과 독립적으로 별도의 분자로서(예, PCR 또는 제한 효소 소화에 의하여 생성된 cDNA 또는 게놈 또는 cDNA 단편으로서) 존재하는 재조합 DNA를 포함한다. 또한, 추가의 폴리펩티드 서열을 암호화하는 하이브리드 유전자의 일부인 재조합 DNA를 포함한다.
특별한 언급이 없는 한, "아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오티드 서열"은 서로에 대한 변성체이며, 동일한 아미노산 서열을 암호화하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 단백질 및 RNA를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "지시 자료"는 의도한 용도를 위하여 본 발명의 조성물의 용도를 알리는데 사용될 수 있는 표현의 문헌, 기록, 다이아그램 또는 임의의 기타의 매체를 포함한다. 본 발명의 키트의 지시 자료는 예를 들면 조성물을 포함하는 용기에 부착되거나 또는 조성물을 포함하는 용기와 함께 선적될 수 있다. 또는, 지시 자료는, 지시 자료와 조성물을 수령인과 협력하여 사용되도록 하는 의도로 용기로부터 별도로 선적할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "정제된" 등은 천연의 환경에서 분자 또는 화합물과 정상적으로 결합된 기타의 성분에 대한 분자 또는 화합물의 농축에 관한 것이다. "정제된"이 반드시 과정중에 특정 분자의 완전한 순도가 달성된다는 것을 나타내지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "매우 정제된" 화합물은 90% 초과로 순수한 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "약학적 허용 담체"의 예로는 임의의 표준 약학적 담체, 예컨대 인산염 완충 염수 용액, 물, 에멀젼, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼 및 각종 유형의 습윤제 등이 있다. 또한, 이러한 용어는 사람을 비롯한 동물에 사용하기 위하여 미국 연방 정부의 관리 기관에 의하여 승인되거나 또는 미국 약전에 제시된 임의의 제제를 포함한다.
진단 또는 치료의 "개체"는 사람을 비롯한 포유동물이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "치료하다"는 특이적 질병 또는 상태의 예방, 특이적 질병 또는 증상과 관련된 증상의 완화 및/또는 상기 증상의 예방 또는 배제를 포함한다. "예방적" 치료는 질환의 징후를 나타내지 않거나 또는, 질환과 관련하여 진행중인 병리학의 우려를 감소시키기 위한 질환의 초기 징후만을 나타내는 개체에게 투여하는 치료이다.
"치료적" 치료는 이러한 징후를 감소시키거나 또는 배제시키기 위한 병리학적 징후를 나타내는 개체에게 투여하는 치료이다.
화합물의 "치료적 유효량"은 화합물을 투여하고자 하는 개체에게 이로운 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 함량이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "치료하다"라는 것은 특이적 질환, 질병, 또는 상태의 예방, 또는 특이적 질환, 질병, 또는 상태와 관련된 증상의 완화 및/또는 상기 증상의 예방 또는 배제를 포함한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "유효량"은 소정의 효능을 생성하기에 충분한 함량을 의미한다. 예를 들면 유효량의 항미세관 제제는 미세튜불린의 동적 반응을 파괴시키는 함량이다.
화학적 정의
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"의 예로는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도 등을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로알킬"의 예로는 1 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 라디칼, 예를 들면, 클로로메틸, 플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸 등을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "C1-Cn 알킬"(여기서 n은 정수임)은 1 내지 소정 갯수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 직쇄형 알킬 기를 나타낸다. 통상적으로, C1-C6 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "C2-Cn 알케닐"(여기서 n은 정수임)는 2 내지 소정 갯수의 탄소 원자 및 1 이상의 이중 결합을 포함하는 올레핀형 불포화 분지쇄 또는 직쇄형 기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 헥세닐, 펜테닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "C2-Cn 알키닐"(여기서 n은 정수임)은 2 내지 소정 갯수의 탄소 원자 및 1 이상의 삼중 결합을 포함하는 불포화 분지쇄 또는 직쇄형 기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "C3-Cn 시클로알킬"(여기서 n은 8임)은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 나타낸다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 0 내지 4 개의 치환체를 의미하며, 여기서 치환체는 각각 독립적으로 선택된다. 독립적으로 선택된 치환체 각각은 기타의 치환체와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "아릴"은 1 또는 2 개의 방향족 고리를 갖는 임의로 치환된 단일환 또는 이중환 탄소환 고리계를 나타내며, 이의 예로는 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. "임의로 치환된 아릴"은 0 내지 4 개의 치환체를 갖는 아릴 화합물을 포함하며, "치환된 아릴"은 1 이상의 치환체를 갖는 아릴 화합물을 포함한다. 용어 (C5-C8 알킬)아릴은 알킬 기를 통하여 모 부분에 결합된 임의의 아릴 기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭 기"는 1 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 단일환 또는 이중환 탄소환 고리계를 나타내며, 여기서 이종원자는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 1 또는 2 개의 방향족 고리를 갖는 임의로 치환된 단일환 또는 이중환 탄소환 고리계를 나타내며, 이의 예로는 푸릴, 티에닐, 피리딜 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "이중환"은 불포화 또는 포화된 안정한 7- 내지 12-원 가교된 또는 융합된 이중환 탄소 고리를 나타낸다. 이중환 고리는 안정한 구조를 제공하는 임의의 탄소 원자에서 결합될 수 있다. 이의 예로는 나프틸, 디시클로헥실, 디시클로헥세닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 분자에서의 1 이상의 비대칭 중심을 포함한다. 본 발명에 의하면, 입체화학을 나타내지 않는 구조체는 각종의 광학 이성체뿐 아니라 이의 라세미 혼합물 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 혼합물 및 별도의 각각의 호변이성체 모두를 포함한다. 예를 들면
Figure 112006098135781-PCT00002
의 구조는
Figure 112006098135781-PCT00003
의 구조의 혼합물을 나타내는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "약학적 허용 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 바람직하지 않은 염을 나타낸다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의한 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약학적 허용 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 생성될 수 있다. 무 기 염기로부터 유도된 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염 등이 있으나, 이는 예로서 제시한다. 유기 염기로부터 유도된 염의 예로는 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이중치환된 시클로알킬 아민, 삼중치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이중치환된 시클로알케닐 아민, 삼중치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디아민 및 트리아민(여기서 아민상의 치환체의 2 이상은 상이하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등임)의 염으로 구성된 군에서 선택되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3 개의 치환체는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민도 포함된다. 아민의 적절한 예로는 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페 라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 있으나, 이는 단지 예로서 제시하는 것이다. 기타의 카르복실산 유도체, 예를 들면, 카르복스아미드를 비롯한 카르복실산 아미드, 저급 알킬 카르복스아미드, 디알킬 카르복스아미드 등은 본 발명의 실시에 유용할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
약학적 허용 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로부터 생성될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염의 예로는 염산염, 수소화브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등이 있다. 유기산으로부터 유도된 염의 예로는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 안식향산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등 등이 있다.
본 발명의 구체예
탈리도마이드(하기에 제시함)는 1950년대 독일의 케미 그뤼넨탈에서 비독성 진정제로서 개발되었다. 이는 임산중인 여성에게서 입덧을 예방하는데 널리 사용되어 왔었다.
Figure 112006098135781-PCT00004
사람에서의 진정 효과 이외에, 모체의 탈리도마이드 사용으로부터 기형발생 사지 결함이 보고되었다. 태아에 대한 심각한 기형발생 효과 이외에, 이러한 약물은 (1) 대숙주 이식편 질환의 치료에서의 면역억제 효과; (2) 나병의 치료; 및 (3) 염증성 피부병에 대한 치료적 가치를 갖는다. 또한, 탈리도마이드는 유의적인 항혈관형성 활성을 지니며, 그 결과로서 각종 암, 특히 미세혈관 밀도로 인한 불량한 예후를 갖는 암(예, 다발성 골수종 및 전립선암)에서의 광범위한 임상적 용도를 발견하였다. 글루타르아미드 고리를 페닐 기로 치환시킨 유도체를 비롯한 항혈관형성 탈리도마이드 유도체는 이미 개시되어 있으며, 이는 하기 BROWN 1으로 명명한 활성 화합물을 생성한다.
Figure 112006098135781-PCT00005
2세대 유사체는 프탈이미드 고리의 고리 확대에 의하여 이미 보고된 퀴나졸리논(HAMEL4; PCT 출원 제WO02/086078A3호에 공개됨, 본 명세서에서 참고로 인용함)을 산출하는 것으로 생각된다. 이제, HAMEL4는 이 문헌에서 추가로 최적화되어 고형 종양, 예컨대 결장암을 비롯한 각종 암에 대한 (HAMEL4에 대하여) 개선된 효능을 갖는 것으로 개시된 신규한 화합물 SC-2-71을 생성한다.
본 발명에 의하면, 하기 화학식 I를 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006098135781-PCT00006
상기 화학식에서,
R1은 N02, H, 할로 및 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C5-C7 아릴, 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 N02, H, 할로 및 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C5-C7 아릴, 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 융합환을 형성하거나, 또는 R3 및 R4 는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 시클로알킬 융합환을 형성하며;
X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2, CHR5 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 n은 1 또는 2이고;
Z는 결합, 0, NH, S, CO, COO, CH20, CH2NH, CONH, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 선택되고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 융합환을 형성한다.
당업자라면 본 발명의 화합물이 화학식 I의 유사체, 유도체 및 변형체를 포함한다는 것을 숙지할 것이다.
한 구체예에 의하면, R1, R3 및 R4는 H, 할로, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 및 C5-C6 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; n은 1 또는 2이고;
Z는 결합, 0, NH, S, CO, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 선택되고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 구체예에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X는 NR5 및 CO로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 결합, CO 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 선택되고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 청구된 화합물에서의 수소 기를 모 화합물의 활성을 유의적으로 변경시키지 않으면서 불소 원자로 치환시킬 수 있을 것으로 예상된다.
한 구체예에서, R1, R3 및 R4는 각각 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 화합물은
Figure 112006098135781-PCT00007
또는 이의 유사체, 유도체, 또는 변형체이다.
한 구체예에서, SC-2-71의 유사체, 유도체, 또는 변형체는
Figure 112006098135781-PCT00008
이다.
또다른 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 모노클로로, 디클로로 또는 트리 클로로, 모노메틸, 디메틸 또는 트리-메틸(CH3)이다.
한 구체예에 의하면, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112006098135781-PCT00009
상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; n은 1 또는 2이고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, R1, R3 및 R4는 각각 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112006098135781-PCT00010
상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; n은 1 또는 2이고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, R1, R3 및 R4는 각각 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택딘다.
한 구체예에 의하면, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112006098135781-PCT00011
상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, R2 및 R5는 H, 할로, C1-C4 알킬 및 C5-C6 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
하기 화학식을 갖는 기타의 화합물을 제공한다:
Figure 112006098135781-PCT00012
상기 화학식에서, R1 및 R2는 N02, H, 할로 및 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C5-C7 아릴, 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
R3 및 R4는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112006098135781-PCT00013
상기 화학식에서, X1 및 X2는 각각 티오펜, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티오 펜, 푸란, 옥사졸 및 이미다졸을 비롯한 헤테로시클릭을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 추가로, X1 및 X2는 독립적으로 R1 및 R2를 포함할 수 있으며, R1 및 R2는 N02, H, 할로 및 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C5-C7 아릴, 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 또는 트리메틸을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R3 및 R4는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, X1은 티오펜이다. 한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112006098135781-PCT00014
본 발명의 한 구체예는 혈관형성을 억제하는 화합물 또는 조성물을 투여하여 혈관형성 관련 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명의 한 구체예는 사람을 비롯한 온혈 척추 동물에서의 원치 않는 혈관형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 원치 않는 혈관형성은 고형 종양, 예컨대 결장암과 관련되어 있다. 이러한 방법은 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 I
Figure 112006098135781-PCT00015
상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나 또는, R3 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 융합환을 형성하거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 시클로알킬 융합환을 형성하며;
X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2, CHR5 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 n은 1 또는 2이고;
Z는 결합, 0, NH, S, CO, COO, CH20, CH2NH, CONH, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 선택되고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나 또는, R3 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 융합환을 형성한다.
한 구체예에서, R1, R3 및 R4는 각각 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에 의하면, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 n은 1 또는 2이고;
Z는 결합, 0, NH, S, CO, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 선택되고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 구체예에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 ;
X는 NR5 및 CO로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 결합, CO 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 선택되고; 및
R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 예로는 하기와 같은 것이 있 으나, 이에 한정되지는 않는다:
Figure 112006098135781-PCT00016
Figure 112006098135781-PCT00017
Figure 112006098135781-PCT00018
Figure 112006098135781-PCT00019
Figure 112006098135781-PCT00020
Figure 112006098135781-PCT00021
Figure 112006098135781-PCT00022
Figure 112006098135781-PCT00023
Figure 112006098135781-PCT00024
Figure 112006098135781-PCT00025
Figure 112006098135781-PCT00026
Figure 112006098135781-PCT00027
Figure 112006098135781-PCT00028
Figure 112006098135781-PCT00029
Figure 112006098135781-PCT00030
Figure 112006098135781-PCT00031
한 구체예에 의하면, 본 발명의 화합물을 1 이상의 약학적 허용 담체와 혼합 하여 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 표준 경로에 의하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 혼합물은 국소, 경피, 경구, 직장 또는 비경구 (예, 정맥내, 피하 또는 근육내) 경로로 투여될 수 있다.
화합물을 경구 투여할 경우, 화합물은 액제, 분말, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 투여된다. 화합물은 정제, 캡슐, 로젠지 및 기타의 경구 투여 가능한 형태로 사용되는 1 이상의 통상의 약학적 첨가제 또는 부형제와 혼합하여 사용될 수 있다.
비경구, 보다 바람직하게는 정맥내 주사로 투여할 경우, 본 발명의 유도체를 염수 용액 및/또는 통상의 IV 용액과 혼합할 수 있다. 또한, 혼합물을 화합물의 지연 방출을 가능케 하는 생분해성 중합체에 혼입될 수 있으며, 한 구체예에서, 전달 비이클은 약물 전달을 희망하는 부위, 예를 들면 종양 부위의 부근에 착상된다. 본 발명에 사용하기에 적절한 생분해성 중합체는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Brem et al., J. Neurosurg. 74: 441-446 (1991)]에 상세하게 기재되어 있다.
활성 화합물의 투여량은 치료하고자 하는 상태, 특정의 화합물 및 기타의 임상적 요인, 예컨대 사람 및 동물의 체중 및 상태 및, 화합물의 투여 경로에 따라 달라진다. 본 발명은 사람 및 수의적 용도 모두에 대한 적용예를 갖는 것으로 이해하여야 한다. 사람에게의 경구 투여와 관련된 한 구체예에서, 약 0.1 내지 300 ㎎/㎏/일, 또는 약 0.5 내지 50 ㎎/㎏/일, 또는 약 1 내지 10 ㎎/㎏/일의 투여량이 일반적으로 충분하다.
활성 항혈관형성을 갖는 화학식 I의 화합물 이외에, 본 발명의 조성물은 가 용화제, 불활성 충전제, 희석제, 부형제 및 향미료를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
한 구체예에 의하면, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 사용하여 혈관형성을 억제시킨다. 한 구체예에서, 조성물은 과도하거나 또는 부적절한 혈관형성, 예컨대 고형 종양과 관련된 질환, 질병, 또는 상태를 치료하기 위하여 투여한다. 보다 상세하게는, 종양에서의 미세혈관 밀도(MVD) 또는 미세혈관 계수는 혈관형성의 광범위하게 연구된 마커가 된다. MVD가 높은 종양을 갖는 환자는 MVD가 낮은 환자에 비하여 생존이 더 짧다. 사실상, 미세혈관 밀도 및 불량한 예후의 상관 관계는 결장직장암을 비롯한 다수의 황폐된 고형 종양에 대하여 발견된다[Saclarides et al., Diseases of the Colon & Rectum. 37(9):921-6, 1994].
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 증가된 혈관형성 또는 미세혈관 밀도와 관련된 질환, 질병 또는 상태를 억제하는데 사용된다. 또다른 구체예에 의하면, 항암 및 항 혈관형성 활성을 나타내는 화학식 I의 화합물은 고형 종양의 성장을 억제하는데 사용된다.
NCI의 항암 약물 스크린에서의 60 개의 암 세포주에 대한 123 개의 항암제의 효과를 야생형 또는 돌연변이 p53를 갖는 세포주에 대하여 활성을 평가하였다(실시예 참조). 돌연변이 p53을 갖는 세포주는 정상의 p53를 갖는 세포에 비하여 국소이성화효소 억제제, 대사길항물질 및 DNA 크로스링커에 대하여 덜 민감하다. 이러한 점에서 상이한 화학요법제중의 하나의 기는 항미세관제를 포함한다. 이와 같은 시험관내 결과는 임상적 결과와 일치한다[Safran, et al., Cancer, 78: 1203-1210, 1996]. 그래서, 화학식 I의 화합물은 변형된 p53을 발현시키는 암에 대한 효능이 개선될 수 있는 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 암 세포에 대한 항증식제로서 유용하다. 한 구체예에서, 암 세포는 결장, 다발성 골수종, 유방암, 백혈병, 자궁경부암, 중추신경계, 비-소세포 암종, 흑색종, 난소암 및 전립선암 세포 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 한 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 또다른 구체예에서, 암은 백혈병이다.
종양 성장을 억제시키는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능은 당업자에게 공지된 다수의 기법에 의하여 측정될 수 있다. 이러한 기법의 예로는 방사능 표지된 화합물, 다수의 방사선 조영 영상화 기법뿐 아니라 물리적 측정 등이 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 공지의 화학요법제를 추가로 포함하는 약학적 조성물로 개체에 투여한다. 화학요법제는 사용하고자 하는 투여량에 따라 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 의하여 치료할 수 있는 또다른 질환으로는 류마티스 관절염이 있다. 관절의 윤활 라이닝에서의 혈관은 혈관 형성을 겪는 것으로 알려졌다. 새로운 맥관망을 형성하는 것 이외에, 내피 세포는 판누스 성장 및 연골 파괴를 초래하는 방출 인자 및 반응성 산소 종을 방출한다. 혈관형성에 관여하는 인자는 류마티스 관절염의 만성 염증성 상태에 활성적으로 기여하고 이를 유지하는 것을 도울 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식편 거 부반응, 신생혈관 녹내장 및 수정체후부 섬유증식증, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트 렌즈 과도착용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건성 각막염, 쇼그렌, 주사비, 플릭텐성 각결막염, 매독, 항산균성 감염, 지질 변성, 화학적 열상, 박테리아성 궤양, 진균 궤양, 단순 포진 감염, 대상 포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌각막 궤양, 테리엔 가장자리 변성, 가장자리 각질박리, 외상, 류마티스 관절염, 전신성 루푸스, 다발동맥염, 베게너 사코이드증, 공막염, 스티븐스-존슨 질환, 유사천포창 방사상 각막절개 및 각막 이식편 거부반응을 비롯한 혈관형성과 관련된 다양한 질환 또는 상태를 치료하는데 있어서의 용도를 갖는 것으로 예상된다. 또다른 구체예에서, 각막 혈관신생과 관련된 질환은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여 치료될 수 있다. 망막/맥락막 혈관신생과 관련된 질환의 예로는 당뇨 망막병증, 황반 변성, 겸상 적혈구 빈혈, 사코이드증, 매독, 탄력섬유 가성 황색종, 파제트병, 정맥 폐쇄증, 동맥 폐쇄증, 경동맥 폐쇄 질환, 만성 포도막염/유리체염, 항산균성 감염, 라임 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 미숙아 망막병증, 일스병, 베세트병, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 시와, 스타가르트병, 주변 포도막염, 만성 망막 박리, 과다점성 증후군, 톡소포자충증, 외상 및 후-레이저 합병증 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 항미세관 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이 다. 보다 상세하게는, 이러한 화합물은 당업자에게 공지된 표준 약학적 허용 담체, 충전제, 가용화제 및 안정화제를 사용하여 약학적 조성물로서 제제화될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 설명한 바와 같은 본 발명의 화합물, 이의 유사체, 유도체 또는 변형체를 포함하는 약학적 조성물은 적절한 화합물을 개체에게 투여하는데 사용된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 국소, 경구, 협측, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수내, 경막내, 뇌실내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하, 질내, 눈, 폐, 또는 직장 수단을 비롯한 임의의 다수의 경로 및 수단에 의하여 치료를 필요로 하는 개체에게 투여된다. 경구 경로는 통상적으로 본 발명의 화합물을 필요로 하는 대부분의 상태에 사용된다. 급성 치료의 경우 정맥내 주사 또는 주입이 바람직하다. 유지 요법의 경우에는 경구 또는 비경구, 예를 들면 근육내 또는 피하 경로가 바람직하다.
한 구체예에 의하면, 본 발명의 화합물, 또는 이의 유사체, 유도체, 또는 변형체 및 알부민을 포함하는 조성물이 제공되며, 보다 상세하게는 조성물은 본 발명의 화합물, 약학적 허용 담체 및 0.1 내지 1.0% 알부민을 포함한다. 알부민은 완충제로서 작용하며, 화합물의 용해도를 개선시킨다. 한 구체예에서, 알부민은 첨가하지 않는다.
한 구체예에서, 본 발명의 실시에 유용한 약학적 조성물을 투여하여 1 ng/㎏/일 내지 100 ㎎/㎏/일의 투여량을 전달할 수 있다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 실시에 유용한 약학적 조성물을 투여하여 1 ng/㎏/일 내지 100 g/㎏/일의 투여 량을 전달할 수 있다.
유용한 약학적 허용 담체의 예로는 글리세롤, 물, 염수, 에탄올 및 기타의 약학적 허용 염 용액, 예컨대 유기산의 인산염 및 염 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이와 같은 그리고 기타의 약학적 허용 담체의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 1991, Mack Publication Co., New Jersey]에 기재되어 있다.
약학적 조성물은 살균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 이러한 현탁액 또는 용액은 당업계의 기법에 의하여 제제화될 수 있으며, 활성 성분 이외에, 본 명세서에 기재된 추가 성분, 예컨대 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이와 같은 살균 주사 가능 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 생성될 수 있다. 기타의 허용 가능한 희석제 및 용매의 예로는 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 고정유, 예컨대 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드 등이 있으나, 이에 한정되지 않았다.
본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 방법을 사용하여 확인된 화합물을 제제화하고, 본 명세서에 기재된 임의의 질환 및 질병의 치료를 위하여 개채에 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 용도는 본 명세서에 기재된 질환 및 질병만을 포함하는 것으로 간주하여서는 아니된다. 개체는 사람인 것이 바람직하다.
본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 제제는 약학 분야에서 공지되거나 또는 이후에 개발되는 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 담체 또는 1 이상의 기타의 보조 성분과 혼합하고, 그후, 필요할 경우 생성물을 소정의 단일 또는 복수의 투여 단위로 성형 또는 포장한다.
본 명세서에서 제공된 약학적 조성물의 설명이 원칙적으로 사람에게의 전문 투여에 적절한 약학적 조성물에 관한 것이기는 하나, 당업자라면, 이러한 조성물은 모든 유형의 동물에게 투여하기에 일반적으로 적절한 것으로 이해하여야 한다.
조성물이 다양한 동물에게의 투여에 적절하도록 하기 위하여 사람에게 투여하기 적절한 약학적 조성물의 변형을 잘 이해할 것이며, 수의학 약리학 분야의 당업자는 정상의 실험으로 이와 같은 변형체를 설계 및 실시할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여를 고려하는 개체의 예로는 상업적으로 중요한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개를 비롯한 포유동물, 사람 및 기타의 영장류 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일 투여 단위로서 또는 복수의 단일 투여 단위로서의 벌크로서 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "단위 투여량"은 소정 함량의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물의 불연속적 함량이다. 활성 성분의 함량은 일반적으로 이와 같은 투여량, 예컨대 상기 투여량의 1/2 또는 1/3의 간편한 분율로 또는 개체에게 투여되는 활성 성분의 투여량에 해당한다.
본 발명의 약학적 조성물에서의 활성 성분, 약학적 허용 담체 및 임의의 추가의 성분의 상대적 함량은 치료하고자 하는 개체의 개인, 크기 및 상태 및 조성물을 투여하고자 하는 경로에 따라 달라진다. 예를 들면, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분 이외에, 본 발명의 약학적 조성물은 1 이상의 추가의 약학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 고려하고 있는 추가의 제제의 예로는 항구토제 및 스캐빈저, 예컨대 시안화물 및 시안산염 스캐빈저 등이 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 조절 또는 지연 방출 제제는 통상의 기법을 사용하여 생성될 수 있다.
특정의 경우에서 사용하고자 하는 투여의 형태는 다양한 비율로 소정의 방출 프로파일을 제공하기 위하여 예를 들면, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타의 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투계, 다층 피막, 미소입자, 리포좀 또는 미소구체 또는 이의 조합물을 사용하여 1 이상의 활성 성분의 지연 또는 조절 방출로서 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 적절한 조절 방출 제제는 본 발명의 약학적 조성물과 함께 사용하기 위하여 용이하게 선택될 수 있다. 그리하여, 경구 투여에 적절한 단일 단위 투여 제형, 예컨대 조절 방출에 적절한 정제, 캡술, 겔켑 및 캐플릿은 본 발명에 포함된다.
대부분의 조절 방출 제제는 장시간에 걸쳐 이러한 치료적 효능을 유지하기 위하여 약물의 기타의 함량의 점진적 그리고 연속적 방출 및 소정의 치료적 효능을 즉각적으로 생성하는 소정 함량의 약물을 초기에 방출시키도록 설계한다. 체내에서의 이와 같은 일정한 농도의 약물을 유지하기 위하여, 약물은 대사되어 신체로부터 배설되는 약물의 함량을 대체하는 속도로 투여 제형으로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 조절 방출은 다양한 유도 인자, 예를 들면 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타의 생리적 조건 또는 화합물에 의하여 자극될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제의 분말 및 입자상 제제는 공지의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면 정제를 형성하고, 캡슐을 충전시키거나 또는 수성 또는 유성 비이클을 첨가하여 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하는데 사용되는 개체에게 직접 투여될 수 있다. 이러한 각각의 제제는 1 이상의 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 충전제 및 감미제, 향미료 또는 착색제도 또한 이와 같은 제제에 포함시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "유상" 액체는 탄소 함유 액체 분자를 포함하며, 물을 제외한 덜 극성인 성질을 나타내는 것이다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 약학적 조성물의 제제는 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 카세제, 트로키 또는 로젠지를 비롯한(이에 한정되지 않음) 불연속 고형 투여 단위의 형태로 제조, 포장 또는 시판될 수 있으며, 이들 각각은 소정 함량의 활성 성분을 포함한다. 경구 투여에 적절한 기타의 제제는 분말 또는 과립형 제제, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강 세정제, 피막, 경구 세정액 또는 에멀젼 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 용어 경구 세정액 및 구강 세정액은 본 명세서에서 번갈아 사용된다.
활성 성분을 포함하는 정제는 예를 들면 임의로 1 이상의 추가 성분과 함께 활성 성분을 압착 또는 성형하여 생성될 수 있다. 압착된 정제는 적절한 장치내에서 활성 성분을 1 이상의 결합제, 윤활제, 부형제, 계면활성제 및 분산제와 임의로 혼합한, 예컨대 분말 또는 입자상 제제와 같은 자유 유동 형태로 압착시켜 생성된다. 성형된 정제는 적절한 장치내에서 활성 성분의 혼합물을 습윤화시키기에 적어도 충분한 액체 및 약학적 허용 담체 및 활성 성분의 혼합물을 성형시켜 생성될 수 있다. 정제의 제조에 사용된 약학적 허용 부형제는 불활성 희석제, 과립화 및 붕해제, 결합제 및 윤활제 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 공지의 분산제의 예로는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 공지의 계면활성제의 예로는 라우릴 황산나트륨 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 공지의 희석제의 예로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘 및 인산나트륨 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 공지의 과립화 및 분산제의 예로는 옥수수 전분 및 알긴산 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 공지의 결합제의 예로는 젤라틴, 아카시아, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 공지의 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카 및 탈크 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
정제는 개체의 위장관에서 지연된 붕해를 달성하여 활성 성분의 지연 방출 및 흡수를 제공하기 위하여 공지된 방법을 사용하여 피복할 수 있거나 또는 피복하지 않을 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질을 사용하여 정제를 피복시킬 수 있다. 추가로, 예를 들면 정제는 삼투 조절된 방출 제제를 형성하기 위하여 미국 특허 제4,256,108호, 제4,160,452호 및 제4,265,874호에 기재된 방법을 사용하여 피복될 수 있다. 정제는 약학적으로 세련되고 입에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미료, 향미료, 착색제, 방부제 또는 이들의 특정 조합물을 더 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리적 분해 가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하며, 예를 들면, 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린을 비롯한 추가 성분을 더 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 캡슐은 생리적 분해 가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 연질 캡슐은 물 또는 오일 매체, 예컨대 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합될 수 있는 활성 성분을 포함한다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 약학적 조성물의 액체 제제는 액체 제제의 형태로 또는, 사용 전에 물 또는 기타의 적절한 비이클을 사용한 재구성을 위한 건조 생성물의 형태로 제조, 포장 및 시판될 수 있다.
주사 가능한 제제는 방부제를 포함하는 단위 투여 제형, 예컨대 앰플 또는 복수의 투여 용기로 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비이클중의 에멀젼, 페이스트 및 삽입형 지연 방출 또는 생분해성 제제 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 제제는 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 비롯한 1 이상의 추가 성분을 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여를 위한 제제의 한 구체예에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 이전에 적절한 비이클(예, 멸균 발열성 물질 제거 증류수)을 사용하여 재구성하기 위한 건조(즉, 분말 또는 과립) 제형으로 제공된 다.
본 발명의 약학적 조성물은 협측 투여에 적절한 제제로 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면 통상의 방법을 사용하여 정제 또는 로젠지의 형태가 될 수 있으며, 그리고 예를 들면 0.1 내지 20%(w/w) 활성 성분을 포함하며, 나머지는 경구 용해 가능하거나 또는 분해 가능한 조성물 및 임의로 본 명세서에서 기재된 1 이상의 추가 성분을 포함한다. 또는, 협측 투여에 적절한 제제는 활성 성분을 포함하는 에어로졸화되거나 또는 분무화된 용액 또는 현탁액 또는 분말을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화 또는, 분산시 에어로졸화된 제제는 평균 입자 또는 액적 크기가 약 0.1 내지 약 200 ㎚인 것이 바람직하며, 본 명세서에서 설명한 1 이상의 추가 성분을 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "추가 성분"의 예로는 부형제; 계면활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 감미제; 향미료; 착색제; 방부제; 생리적 분해 가능한 조성물, 예컨대 젤라틴; 수성 비이클 및 용매; 유성 비이클 및 용매; 현탁제; 분산 또는 습윤제; 유화제; 점활제; 완충제; 염; 농후제; 충전제; 유화제; 산화방지제; 항생제; 항진균제; 가용화제; 및 약학적 허용 중합체성 또는 소수성 물질 등과 같은 1 이상의 부형제를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.; Easton, PA]을 참조한다.
화합물은 1일 수회로 나누어 개체에게 투여할 수 있거나 또는, 이보다는 덜 자주, 예컨대 하루 1회, 1주 1회, 2주 1회, 1달 1회 또는 이보다 더 드물게, 예컨대 수개월당 1회 또는 1년 1회 또는 그 이하로 투여할 수 있다. 투여의 빈도수는 당업자에게 명백하며, 예컨대 치료하고자 하는 질환의 유형 및 경중도, 개체의 유형 및 연령 등과 같은 임의의 다수의 요인에 따라 달라진다.
또한, 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물의 1 이상의 성분이 충전된 1 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 한 구체예에 의하면, 키트는 면역조절을 필요로 하는 개체를 치료하는데 제공된다. 개체는 사람인 것이 바람직하다. 한 구체예에서, 키트는 본 발명의 1 이상의 SIP 유사체를 포함하며, 또한 1 이상의 공지의 면역 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 약제는 다양한 용기, 예를 들면 바이알, 튜브, 미량 역가 평판, 병 등으로 포장될 수 있다. 기타의 제제는 별도의 용기에 포함될 수 있으며, 키트로 제공되며; 예를 들면 양성 대조 샘플, 음성 대조 샘플, 완충제, 세포 배양 배지 등이 있다. 키트는 사용을 위한 지시 사항을 포함하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 설명한 것과 유사하거나 또는 이에 균등인 임의의 방법 및 물질을 사용하여 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용할 수 있기는 하나, 본 명세서에서는 바람직한 방법 및 물질을 설명한다.
당업자는 본 발명이 목적을 수행하고, 언급한 최종 목표 및 잇점뿐 아니라, 본 명세서에서 고유한 것을 얻는데 적절하다는 것을 숙지할 것이다. 본 발명은 이의 정신 및 기본 속성으로부터 벗어남이 없이 기타의 특정의 형태로 구체화될 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위를 나타낸 바와 같이, 상기의 상세한 설명 이외의 하기의 첨부한 청구의 범위를 참조하여야만 한다.
실시예
본 발명은 하기의 실시예를 참조하여 설명하고자 한다. 이러한 실시예는 단지 예시를 위하여 제시하는 것이며, 본 발명은 어떠한 방법으로도 이러한 실시예에 한정되지 않는 것으로 간주하며, 그 대신 본 명세서에서 제공한 교시의 결과로서 명백한 임의의 그리고 모든 변형예를 포함하는 것으로 간주하여야 한다.
실시예 1
증식에 대한 SC-2-71의 효과
SC-2-71은 NCI 항암 약물 개발 프로그램에서 사람 배양된 세포주에 대하여 평가하였다. 하기 표 2에 제시한 데이타는 SC-2-71이 68 nM 내지 4 μM의 항-증식성 활성을 갖는 결장암 증식의 유효한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이는 1차 종양, 원위 전이 및 복수 체액으로부터의 결장암 세포의 유효한 억제를 포함한다.
SC-2-71로 처치한 사람 결장 세포주에 대한 GI50 요약
GI50 데이타 (μM)
화합물 HT29 COL0205 HCC-2998 HCT-116 HCT-15 KM12 SW-620
SC-2-71 1 0.9 0.068 0.5 0.4 2 4
빈크리스틴a 0.11 0.12 0.11 0.12 0.14 0.12 0.11
5FUa 6.7 7.2 1.4 4.0 5.8 11.1 26.2
aNCI 데이타. 5FU = 5-플루오로우라실
추가로, III기 종양 세포(HCT116)도 또한 유의적으로 억제되었다(GI50 = 500 nM). 5-FU(III기 결장암에 대하여 현재 승인됨)와 비교하여 SC-2-71은 사람 결장암 세포주를 억제시키는데 있어서 유의적으로 더욱 유효하다. SC-2-71은 주지된 항유사분열제인 빈크리스틴과 비교하여 유사한 효능을 갖는다. 또한, 이러한 데이타는 SC-2-71이 사람 배양된 결장암 세포에 대한 치료적 관련이 있는 항증식성 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
또한, 국립 암 기구(NCI)로부터 입수한 GI50 데이타 및 도 1에 도시한 바에 의하여 나타난 바와 같이, SC-2-71은 또한 다양한 범위의 종양 세포주에 대한 독성을 나타낸다. 가장 작은 막대는 SC-2-71이 가장 강력한 항증식성 효능을 갖는 세포주를 나타낸다. 여러 흥미로운 발견이 명백하다. 첫째, SC-2-71은 나노몰 범위에서 여러 유형의 암을 강하게 억제할 수 있다(최저의 GI50(결장 HCC2998) = 68 나노몰). 둘째, 암 세포주에 의한 SC-2-71에 대한 차등 반응은 SC-2-71이 모든 세포 유형에 독성이 있는 것은 아니라는 것을 입증한다(즉 수개의 GI50은 100 μM보다 크다). 셋째, SC-2-71은 암 세포에 적용시 직접적으로 독성을 띠기 때문에 항암 활성을 갖는 탈리도마이드와 같이 대사 활성화될 필요는 없다.
SC-2-71의 미세관 파괴 효과는 세포계 표현형 스크린에서 검출된다(도 2). SC-2-71은 빈블라스틴의 효과와 유사하게 중간기 미세관 망의 극적인 재구성을 야기하는 것으로 관찰되었다. 비이클 처치된 세포가 정상의 선형 미세관 배열을 나타내며(도 2), SC-2-71는 세포성 미세관에 의존한 농도를 야기한다. 이러한 효과는 기타의 미세관 해중합체로부터 관찰된 효과와 일치한다. 미세관 손실 이외에, SC-2-71를 사용한 세포의 치료에 의하여 광범위한 미세핵형성을 초래한다. 이는 미세관을 파괴시키는 화합물의 특징이 된다. 중간기 미세관의 해중합은 상대적 고농도의 미세관 파괴제, 예컨대 빈카 알칼로이드에 대한 세포의 통상적인 반응이다. 그러나, 다수의 증거는, 최저의 유효 세포독성 농도에서 정상 미세관 역학을 방해하는 (또한 튜불린 중합체에서 변화 없는) 화합물의 능력이 유사분열 정지 및 그 후의 세포사멸을 야기하는 것을 시사한다[Jordan, M.A., Curr . Med . Chem . 2:1-17, 2002].
유사분열 축적 및 비정상 유사분열 방추의 형성을 개시하는 SC-2-71의 능력은 중간기 미세관에서의 급격한 변경을 야기하지 않는 농도에서 A-10 및 HeLa 세포 모두에서 명백하다. HeLa 세포에서, SC-2-71은 낮은 마이크로몰 농도에서 비정상 유사분열 방추의 형성 및 유사분열 축적을 야기한다(도 3).
세포 주기 진행에 대한 SC-2-71의 효과는 유세포분석 기법을 사용하여 측정한다. MDA-MB-435 세포는 3 μM SC-2-71로 18 시간 동안 처리하고, Krishan 제제로 염색시키고, DNA 함량을 분석하였다. 결과(도 4)는 정상의 유사분열 방추 기능의 중단 및 유사분열 정지와 일치하는 뚜렷한 유사분열 축적을 나타낸다.
하기 표 4에 도시한 바와 같은 SC-2-71의 항-증식성 활성은 SRB 분석을 사용하여 평가하였으며, 이는 참조 세포주, MDA-MB-435에 대한 양호한 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. SC-2-71의 유사체는 미세관을 파괴시키는 능력 및 MDA-MB-435에 대한 효능에 대하여 테스트하였다. 이러한 튜불린 해중합 실험에 의하면, 튜불린 중합(5 μM에서 50%)을 효과적으로 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 30 μM에서의 50% 초과의 미세관 손실에 의하여 정의된 바와 같은 미세관 파괴 활성을 갖는 SC-2-71의 여러가지 유사체의 활성을 하기 표 4에 제시한다. 이러한 데이타에 의하면, SC-2-71의 특정의 유도체는 훨씬 더 높은 항미세관 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다(화합물 SC-5-87 및 SC-5-121 참조).
Pgp 발현 세포 및 튜불린 중합에 대한 유사체의 효과
Figure 112006098135781-PCT00032
화합물 MDA-MB-435 세포 (IC50 μM) NCI/ADR 세포 (Pgp 발현) (IC50 μM) Rr값 미세관 활성 해중합율(%)
SC-2-71 0.61±0.1 1.80±0.11 2.95 5 μM에서 50%
SC-4-283 0.90±0.3 5 μM에서 50%
HAMEL4 1.95±0.4 3.19±0.23 2.0 5 μM에서 50%
SC-5-87 0.26±0.02 0.76±0.01 2.9 5 μM에서 90%
SC-5-121 0.6±0.1 0.88±0.03 1.2 5 μM에서 90%
항미세관/항혈관형성 화합물의 Pgp를 회피하는 능력은 약물 내성 종양의 요법에 유의적 잇점을 제공할 수 있다. 세포주 NCI/ADR을 발현시키는 Pgp의 증식을 억제하는 SC-2-71 유사체의 능력을 표 4에 제시한 데이타에 의하여 예시한다. 상대적 내성(Rr)값은 민감한 세포주의 IC50을 내성 세포주의 IC50으로 나누어 계산할 수 있다. NCI/ADR(Pgp 발현) 및 MDA-MB-435(Pgp 결핍) 세포주에서의 탁솔에 대한 Rr값은 827이다[Tinley, et al., Cancer Res. 63:1538-1549, 2003b]. 1.3 내지 2.9의 SC-2-71 유사체에 대한 Rr값은 이들이 Pgp에 의한 수송에 대하여 불량한 기질이며, 그리하여 Pgp 매개 다중약물 내성에 대한 더욱 유효한 제제라는 것을 시사한다.
실시예 2
SC-2-71 및 튜불린 중합의 비교 분자장 분석( CoMFA )
CoMFA는 입체 및 정전 분자 성질 및 생물학적 데이타 사이의 중요한 관계를 확인하는 강력한 리간드계 발견 방법이다. 커다란 β-튜불린 억제제 세트에 대하여 튜불린 중합 및 [3H] 콜키친 결합 모두를 예시하는 모델을 산출하는 β-튜불린 CoMFA를 개발하였다[Brown, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 8:6:1433-1441, 2000]. 이러한 실험은 콤브레타스타틴, 콜키친 및 포도필로톡신을 비롯한 복수의 구조형에 대한 제1의 예측 모델을 생성하였다. 보다 최근에, 이러한 CoMFA 모델은 SC-2-71의 β-튜불린 해중합 활성을 확인 및 예견하는데 사용된다. CoMFA 모델은 SC-2-71이 모 HAMEL4 화합물에 대하여 이전에 보고된 바와 같은 튜불린 중합의 유효한 억제제가 된다는 것을 예견한다[Hour et al., Journal of Medicinal Chemistry, 43:23:4479-87, 2000].
SC-2-71은 β- 튜불린 중합을 억제한다.
SC-2-71의 유사체는 미세관을 파괴시키는 능력 및 MDA-MB-435에 대한 효능에 대하여 테스트하였다. 이러한 튜불린 해중합 실험에 의하면, SC-2-71은 튜불린 중합을 유효하게 억제하는 것으로 밝혀졌다(5 μM에서 50%). 30 μM에서의 50% 초과의 미세관 손실로서 정의된 바와 같은 미세관 파괴 활성을 갖는 SC-2-71의 여러 유사체의 활성을 표 4에 제시하였다. 데이타는 SC-2-71의 특정의 유도체는 훨씬 더 높은 항미세관 활성을 갖는 것으로 나타났다(화합물 SC-5-87 및 SC-5-121 참조).
SC-2-71 치료에 반응하는 세포주의 항-증식성 활성은 반응하는 세포에서의 튜불린 동종형 발현에서의 차이로 인한 것으로 밝혀졌다. 사실상, 단백질 유전 정보학 실험은 III기 튜불린(βIII)이 HT29 결장암 세포에서 상향조절된 것으로 밝혀졌다[Braguer et al., British Journal of Cancer, 80(8):1162-8, 1999]. 이러한 세포주는 SC-2-71에 대하여 매우 민감하다(GI50 = 1 μM).
실시예 3
작용의 SC-2-71 기전 조사
96% 서열 상동성(동질성)은 β-튜불린(소 뇌) 및 βIII(사람)의 X선 구조 서열 사이에 존재한다(도 5 참조). 이와 같은 높은 정도의 상동성으로, 본 출원인은 사람 βIII의 단백질 모델의 개발에 착수하였다(도 6B). SYBYL에서의 BIOPOLYMER 모듈을 사용하여 본 출원인은 도 5에서의 서열을 βIII 사람 튜불린의 상동성 모델을 생성하기 위하여 보고된 X선 구조에 결부시켜 비교(threaded)하였다(도 6). 그후, 본 출원인은 SYBYL에서의 FlexX/C-Score 모듈을 사용하여 βIII의 상동성 모델 및 가요성 도킹된 SC-2-71를 취하였다(FlexX는 독일의 국립 정보 기술 연구소(GMD)에서 개발되었으며, 미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 트리포스 인코포레이티드에 의하여 배급됨, www.tripos.com/software/flexx.html). SC-2-71은 탁솔 및 콜키친 결합 부위 부근에서의 가장 큰 아미노산 차이를 갖는 부위에 바로 도킹된다(도 6). X선 구조와의 상동성 중첩은 탁솔 및 콜키친 결합 부위 부근에서의 βIII 단백질중에 존재하는 아미노산에서의 변화가 SC-2-71에 선택적인 결합을 부여하는 것으로 밝혀졌다. SC-2-71의 아민 부분과 티로신 36 사이에는 중요한 수소 결합이 존재하는 것에 유의한다. βIII 튜불린에 대한 예상된 결합 치환도의 비교는 SC-4-283 > SC-2-71의 순서를 시사한다. 이러한 순서는 표 4에서의 튜불린 해중합 실험에 의한 실험으로 확인하였다.
본 명세서에서 설명한 모델을 사용하여 SC-2-71의 잠재적 광친화 리간드인 SC-4-283를 변형시켜 설계하였다(도 7). 케톤은 His28, Arg369 및 Lys372의 측쇄의 수 Å 이내에 존재한다. 그러므로, 이러한 아미노산은 이민 형성에 대한 잠재적 반응 부위를 제공할 수 있다. 이를 참조하여, 본 출원인은 SC-2-71의 결합 도메인을 규명하고 확인하고자 SC-2-71의 벤조페논 광친화 표지로서 SC-4-283을 합성하였다. 본 출원인은 튜불린 중합의 억제에 대하여 SC-4-283을 평가하였으며, 예상한 바와 같은 SC-2-71에 대한 개선된 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다(표 4). 이와 같은 모델은 1) β-튜불린에 대한 리간드의 예상된 친화도의 순서에 기초하여 새로운 리간드로의 합성 우선 순위를 할당하며, 2) 잠재적 친화성 표지를 설계하고 및 3) 본 출원인의 가설을 확인하기 위하여 표지화, 소화 및 서열 분석을 제안하도록 한다.
실시예 4
시험관내 및 생체내 내피 세포 증식에 대한 SC-2-71의 억제 효과
임의의 특정한 이론에 국한시키고자 하는 의도는 아니나, 내피 및 암 세포를 동시에 억제하는 항암 전략을 개발하는 것과 관련한 전략 및 실험을 본 명세서에서 설명하였다. 세포성 미세관을 표적으로 하는 화합물은 최근 항혈관형성 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 항종양 및 항암 효능에 기여할 수 있다[Miller, et al., J. Clin. Oncol. 19:1195-1206, 2001]. 탁산, 탁솔 및 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 2-메톡시에스트라디올 모두는 생체내에서 항혈관형성 활성을 갖는다. SC-2-71은 사람 미세혈관 내피 세포(HMEC; 20 μM의 IC50) 및 사람 제대 정맥 내피 세포(HUVEC; 1.6 μM의 IC50) 증식을 억제하였다(표 5 참조). 그후, 생체내 모델에서의 혈관형성을 억제하는 SC-2-71의 능력을 조사하였다.
내피 세포 증식에 대한 SC-2-71의 억제 효과
화합물 HMECb IC50 (μM) HUVECc IC50 (μM)
SC-2-71 20±5 1.66±0.5
a 모든 실험은 3회 실시하였으며, ±값은 SEM을 나타낸다. b 사람 미세혈관 내피 세포 c 사람 제대 정맥 내피 세포
SC-2-71은 병아리 융모요막 (CAM) 모델에 대한 혈관의 성장을 억제한다.
SC-2-71(100 μM)은 대조예(도 8, 패널 A)에 비하여 생체내 혈관 성장의 병진 모델(CAM, 도 8, 패널 B 및 C)을 억제한다. 이는 SC-2-71이 항혈관형성 활성을 갖는다는 것을 강하게 뒷받침한다. 추가로, 이는 HMEC에서의 βIII 튜불린의 발현 정도와 관련하여 의문점을 제기한다.
SC-2-71을 사용하여 얻은 결과의 요약은 하기와 같다:
1) SC-2-71은 68 nM 내지 4 μM의 항증식성 활성을 갖는 결장암 증식의 유효한 억제제이다.
2) 5-FU(III기 결장암에 대하여 현재 승인됨)에 비하여, SC-2-71은 사람 결장암 세포주를 억제하는데 있어서 유의적으로 더욱 효과적이다.
3) SC-2-71은 미세관 해중합제이다.
4) SC-2-71은 빈블라스틴의 효과와 유사한 중간기 미세관망의 급격한 재구성을 야기한다.
5) SC-2-71은 낮은 마이크로몰 농도에서 비정상 유사분열 방추 및 유사분열 축적의 형성을 야기한다.
6) SC-2-71은 Pgp에 의한 수송에 대하여 불량한 기질이다.
7) βIII 사람 튜불린의 상동성 모델이 개발되었으며, 이를 사용하여 i) 합성의 우선 순위를 결정하고, ii) 잠재적 광친화 표지를 설계한다.
8) SC-4-283은 SC-2-71의 벤조페논 광친화 표지로서 합성되었으며, 튜불린 중합의 잠재적 억제제인 것으로 밝혀졌다.
9) SC-2-71은 사람 미세혈관 및 제대 정맥 내피 세포의 증식을 억제한다.
10) SC-2-71은 혈관형성의 생체내 모델에서의 혈관 성장을 억제한다.
실시예 5
SC-2-71 및 유도체 화합물의 합성
SC-2-71 및 유사체는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이 적절하게 치환된 벤즈알데히드 유도체를 사용하여 안트라닐아미드를 축합시켜 합성하였다. 무수 에탄올로부터의 미정제 고형물의 재결정화에 의하여 제시된 순수한 생성물을 얻었다.
SC-2-71 및 유사체에 대한 합성 경로
Figure 112006098135781-PCT00033
SC-2-71을 최적화하도록 설계된 화합물.
Figure 112006098135781-PCT00034
기타의 화합물에는 하기와 같은 것이 포함된다:
Figure 112006098135781-PCT00035
Figure 112006098135781-PCT00036
및
Figure 112006098135781-PCT00037
또한, 상기에서 설명한 화합물은 모두 결장암 및 유방암에 대한 이의 효능을 예시하는 강제적인 시험관내 데이타를 갖는다. 본 명세서에서 설명한 각각의 화합 물은 또한 유효한 튜불린 억제제이며, 3H-콜키친(데이타는 제시하지 않음)을 대체한다.
SC-2-71의 유사체의 합성을 완료하여야 하는 다수의 출발 알데히드는 입수 가능하지는 않다. 이러한 특정의 중요 중간체의 합성에 대한 간략한 설명을 하기에 제시한다.
Figure 112006098135781-PCT00038
실시예 6
기타의 합성
4-브로모벤즈알데히드(42)의 아세탈 보호를 사용한 중요 합성 중간체인 4-포르밀페닐붕산(44)의 합성 방법을 제안한다. 생성된 아세탈을 트리메틸보레이트로 전환시키고, 이를 탈보호하여 붕산(44)을 얻는다. 핵심 알데히드(47 및 48)는 화합물(44) 및 적절히 치환된 요오도벤젠을 사용하여 Suzuki 커플링 조건하에서 얻었다(반응식 2).
Figure 112006098135781-PCT00039
4-요오도벤즈알데히드 및 트리메틸실릴아세틸렌의 변형된 Castro- Stephens/Sonogashira 커플링을 사용한 4-에티닐벤즈알데히드(51)의 합성(반응식 3)을 제안하였다. 상기 알데히드를 메탄올중에서 실온에서 탄산칼륨으로 처리하여 알데히드(51)을 얻었다. 알데히드(57)(4-벤조일벤즈알데히드)의 합성을 위한 방법은 4-브로모벤조페논(52)을 환원시키고, 생성된 2차 알콜(53)을 TBS로 보호하여 화합물(54)을 얻는 것을 포함한다. 화합물(54)을 포르밀화한 후, 탈보호 처리하고, 화합물(56)을 최종 알데히드(57)로 산화시켰다(반응식 4). 이와 같이 동일한 방법으로, 브롬화아릴(58)에 포르밀기를 가하여 화합물(59)을 얻었다(반응식 5).
Figure 112006098135781-PCT00040
Figure 112006098135781-PCT00041
2세대 유사체(62-70)의 합성
Figure 112006098135781-PCT00042
이들 유사체의 합성은 SC-2-71에 대하여 설명된 것과 동일한 절차를 사용하여 실시하였다(반응식 1). 또한, 이는 적절한 알데히드(상기에서 설명한 바와 같음)의 축합 반응을 필요로 한다.
불포화 퀴나졸리논의 합성
Figure 112006098135781-PCT00043
4-비페닐카르복스알데히드(72)를 사용하여 안트라닐아미드(71)의 원 포트 축합 반응으로 이와 같은 합성 목적을 달성하였다(반응식 7). 이러한 반응은 유도체화에 대하여 매우 적합하다.
테트라플루오로퀴나졸리논의 합성
Figure 112006098135781-PCT00044
테트라플루오로퀴나졸리논(79)은 Boc 보호된 아민(75)의 측쇄 오르토리튬화를 이용하여 합성한다(반응식 8). 리튬화 이후, THF중에서 고형 이산화탄소의 슬러리를 첨가하여 화합물(76)을 형성하였다. 이로써, 소정의 보호된 안트라닐산 유도체(76)을 얻었다. 생성된 카르복실산을 아미드(77)로 전환시키고, 이를 4-비페닐카르복스알데히드로 축합시켜 최종 화합물(79)을 얻었다.
탄소 동배체의 합성
Figure 112006098135781-PCT00045
SC-2-71의 탄소 동배체는 이민 축합 방법으로 합성하였다(반응식 9). 이는 적절한 이민(83)을 형성하는 것을 포함한다. 화합물(83)을 N,N-디에틸-2-메틸벤즈아미드(83)에 첨가하여 PMB 보호된 아미드(84)를 얻었다. 수성 CAN (세륨 함유 질산암모늄)을 사용한 탈보호에 의하여 최종 생성물(85)을 얻었다. 이러한 화합물은 제안된 NH-티로신 36 상호작용에서의 아민 질소의 중요성을 추가로 규명하는데 있어서 유용하다.
경직 유사체(아민)의 합성
Figure 112006098135781-PCT00046
경직(rigid) 유사체(94)를 합성하기 위하여(반응식 10), 알릴기를 화합물(86)에 첨가하는 것은 팔라듐 커플링 반응에 의하여 달성된다. 치환된 페놀(87)을 트리플레이트화한 후, 비페닐(89)은 표준 Suzuki 커플링을 위한 제제이다. MCPBA의 첨가로 에폭시드(90)를 산출한다. 이를 개환시켜 알콜(91)을 생성하였다. 화합물(91)을 안트라닐이미드로 축합시켜 화합물(92)를 얻었다. 알콜을 PBr3로 브롬화 처리하여 화합물(93)을 생성하였다. 화합물(93)을 고리화하여 최종 생성물(94)을 생성하였다.
경직 유사체(아미드)의 합성
Figure 112006098135781-PCT00047
아미드 결합된 경직 유사체(91)는 N-벤질안트라닐이미드를 화합물(91)로 축합시켜 합성하였다(반응식 11). 브로모 유도체(96)에서의 알콜의 전환 반응후, 폐환시켜 화합물(97)을 얻었다. 화합물(97)을 용이하게 탈보호시켜 최종 생성물(98)을 얻었다.
SC-2-71의 키랄 분해
Figure 112006098135781-PCT00048
SC-2-71의 부분입체선택성 작용의 평가는 β-튜불린과의 분자 상호작용 및 세포 성장에 대한 효과를 이해하는데 있어서 매우 중요하다. 본 출원인은 SC-2-71의 부분입체이성체를 분해하기 위한 직접적인 반응식을 설계하였다(반응식 12). 보호된 벤질(99)을 사용하여 키랄 실록산(100)을 첨가하여 화합물(101)을 생성하였다. 화합물(101)의 탈보호 및 키랄 컬럼에서의 화합물(102)의 분해는 2 개의 분리된 부분입체이성체 A 및 B를 생성하였다. 키랄 유도화제는 TBAF를 사용하여 분해시켜 각각의 거울상이성체를 얻었다(반응식 12).
본 명세서에서 언급한 각각의 및 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 본 명세서에서 참고로 인용한다. 당업자라면, 당분야의 조성물 및 방법에 비하여 본 발명의 조성물 및 방법의 우수성이, 우수한 결과를 설명하는 이론의 생리학적 정확성과는 무관하다는 것을 숙지할 것이다.
특정의 부분을 배정하는 것을 돕고 이를 참조하기 위하여 본 명세서에서 헤딩을 포함시켰다. 이러한 헤딩은 본 명세서에서 설명된 개념의범위를 제한하고자 하는 의도는 아니며, 이러한 개념은 본 명세서 전체에 걸쳐 다른 부분에서 이용 가능성을 지닐 수 있다.
본 명세서에서 사용하기는 하였으나, 설명하지는 않은 기타의 방법은 주지되어 있으며, 임상, 화학, 세포, 조직화학, 생화학, 분자생물학, 미생물학 및 재조합 DNA 기법 분야에서의 당업자의 권한에 포함된다.
개시된 구체예의 설명은 당업자가 본 발명을 생성하고 이용할 수 있도록 제공하고자 한다. 이러한 구체예에 대한 다수의 변형예는 당업자에게 명백할 것이며, 본 명세서에서 정의한 포괄적인 원리는 본 발명의 범위 또는 정신으로부터 벗어남이 없이 기타의 구체예에 적용될 수 있다. 첨부한 청구의 범위는 이러한 구체예 및 균등의 변형예 모두를 포함하는 것으로 간주하도록 한다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에서 제시된 구체예로 한정시키고자 하지 않으며, 본 명세서에서 개시된 신규한 특징 및 원리와 일치하는 광의의 범위에 일치시키고자 한다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 유사체, 유도체 또는 변형체 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112006098135781-PCT00049
    상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 N02, H, 할로, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C5-C7 아릴, 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸, 디메틸 또는 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R2 는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 융합환을 형성하거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 시클로알킬 융합환을 형성하며;
    X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2, CHR5 및 CO로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이고;
    Z는 결합, 0, NH, S, CO, COO, CH20, CH2NH, CONH, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 융합환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 SC-2-71, 이의 유사체, 유도체, 또는 변형체인 약학적 조성물:
    Figure 112006098135781-PCT00050
  3. 제2항에 있어서, 상기 유사체, 유도체, 또는 변형체가
    Figure 112006098135781-PCT00051
    Figure 112006098135781-PCT00052
    Figure 112006098135781-PCT00053
    Figure 112006098135781-PCT00054
    Figure 112006098135781-PCT00055
    Figure 112006098135781-PCT00056
    Figure 112006098135781-PCT00057
    Figure 112006098135781-PCT00058
    Figure 112006098135781-PCT00059
    Figure 112006098135781-PCT00060
    Figure 112006098135781-PCT00061
    Figure 112006098135781-PCT00062
    Figure 112006098135781-PCT00063
    Figure 112006098135781-PCT00064
    Figure 112006098135781-PCT00065
    로 구성된 군에서 선택된 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1, R3 및 R4는 H, 할로, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 및 C5-C6 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 n은 1 또는 2이고;
    Z는 결합, 0, NH, S, CO, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    X는 NR5 및 CO로 구성된 군에서 선택되고;
    Z는 결합, CO 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 약학적 조성물.
  6. 하기 화학식의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112006098135781-PCT00066
    상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 n은 1 또는 2이고;
    R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
  7. 하기 화학식의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112006098135781-PCT00067
    상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    X는 NR5, -(NH(CH2)n)-, CH2 및 CO로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 n은 1 또는 2이고;
    R2 및 R5는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
  8. 하기 화학식의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112006098135781-PCT00068
    상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R2 및 R5는 H, 할로, C1-C4 알킬 및 C5-C6 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
  9. 치료적 유효량의 1 이상의 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하여 개체에서의 암을 치료하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 암의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 흑색종, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 중추신경계, 백혈병, 비-소세포 암종 및 폐암으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  11. 치료적 유효량의 1 이상의 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함 하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하여 개체에서의 암을 치료하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 암의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 개체는 사람인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 개체는 사람인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 1 이상의 화합물이 β-튜불린 중합을 파괴시키는 것인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 1 이상의 화합물이 혈관형성을 억제하는 것인 방법.
  16. 제9항에 있어서, 상기 1 이상의 화합물이 P 당단백질 매개 다중약물 내성 암을 억제하는 것인 방법.
  17. 제9항에 있어서, 상기 암이 돌연변이 p53 단백질을 포함하는 것인 방법.
  18. 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 국소, 경구, 협측, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수내, 경막내, 뇌실내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 설하, 질내, 눈, 폐 및 직장으로 구성된 군에서 선택된 경로에 의하여 투여되는 것인 방법.
  19. 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 치료적 유효량의 공지의 화학요법제를 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제9항에 있어서, 상기 1 이상의 화합물이 암 세포 증식을 억제하는 것인 방법.
  21. 제9항에 있어서, 상기 1 이상의 화합물이 내피 세포 증식을 억제시키는 것인 방법.
  22. 치료적 유효량의 1 이상의 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하여 개체에서의 혈관형성 관련 질환 또는 질병을 치료하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈관형성 관련 질환 또는 질병의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 혈관형성 관련 질환 또는 질병이 암, 류마티스 관절염, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식편 거부반응, 신생혈관 녹내장 및 수정체후부 섬유증식증, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트 렌즈 과도착용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건성 각막염, 쇼그렌, 주사비, 플릭텐성 각결막염, 매독, 항산균성 감염, 지질 변성, 화학적 열상, 박테리아성 궤양, 진균 궤양, 단순 포진 감염, 대상 포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌각막 궤양, 테리엔 가장자리 변성, 가장자리 각질박리, 외상, 류마티스 관절염, 전신성 루푸스, 다발동맥염, 베게너 사코이드증, 공막염, 스티븐스-존슨 질환, 유사천포창, 방사상 각막절개, 각막 이식편 거부반응, 황반 변성, 겸상 적혈구 빈혈, 사코이드증, 매독, 탄력섬유 가성 황색종, 파제트병, 정맥 폐쇄증, 동맥 폐쇄증, 경동맥 폐쇄 질환, 만성 포도막염/유리체염, 항산균성 감염, 라임 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 미숙아 망막병증, 일스병, 베세트병, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 시와, 스타가르트병, 주변 포도막염, 만성 망막 박리, 과다점성 증후군, 톡소포자충증, 외상 및 후-레이저 합병증으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  24. 치료적 유효량의 1 이상의 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하여 개체에게서의 혈관형성 관련 질환 또는 질병을 치료하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈관형성 관련 질환 또는 질병의 치료 방법.
  25. 제13항에 있어서, 상기 개체가 사람인 방법.
  26. 혈관 내피 세포를 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 혈관 내피 세포 증식의 억제 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 내피 세포는 미세혈관 내피 세포, 동맥 내피 세포 및 정맥 내피 세포로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 내피 세포는 사람 내피 세포인 방법.
  29. 암 세포를 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포 증식의 억제 방법.
  30. 하기 반응식 1의 합성 경로를 포함하는, SC-2-71 및 이의 유사체의 제조 방법:
    <반응식 1>
    Figure 112006098135781-PCT00069
  31. 하기 SC-4-283의 구조를 갖는, 하기 SC-2-71의 광친화성 표지:
    SC-4-283
    Figure 112006098135781-PCT00070
    Figure 112006098135781-PCT00071
  32. 세포를 하기 하기 SC-4-283과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 미세관 중합의 파괴 방법:
    SC-4-283
    Figure 112006098135781-PCT00072
  33. 세포를 테스트 유사체와 접촉시키고, 상기 세포중의 미세관 중합의 수준을 상기 테스트 유사체와 접촉시키지 않은 동일한 세포중의 미세관 중합의 수준과 비교하는 것을 포함하며, 상기 테스트 유사체와 접촉시키지 않은 세포중의 미세관 중합의 수준에 비하여 테스트 유사체와 접촉시킨 세포중의 미세관 중합의 더 낮은 수 준은 상기 테스트 유사체가 미세관 중합을 억제 또는 파괴시키는 것을 나타내며, 이로써 미세관 중합을 억제 또는 파괴시키는 유사체를 확인하는 것인, 미세관 중합을 억제 또는 파괴시키는 SC-2-71의 유사체의 확인 방법:
    Figure 112006098135781-PCT00073
  34. 제33항의 방법에 의하여 확인된 유사체.
  35. 종양을 갖는 개체에게 테스트 유사체를 투여하고, 상기 개체에서의 종양 성장 수준을, 상기 테스트 유사체로 처치하지 않은 동일한 종양을 갖는 개체에서의 종양 성장의 수준과 비교하는 것을 포함하며, 상기 테스트 유사체를 투여하지 않은 상기 개체에서의 종양 성장의 수준에 비하여 상기 테스트 유사체를 투여한 개체에서의 종양 성장의 더 낮은 수준은 상기 테스트 유사체가 종양 성장을 억제시키는 것을 나타내며, 이로써 종양 성장을 억제시키는 유사체를 확인하는 것인, 종양 성장을 억제하는 하기 SC-2-71의 유사체의 확인 방법.
    Figure 112006098135781-PCT00074
  36. 제35항의 방법에 의하여 확인된 유사체.
  37. 병아리 융모요막을 테스트 유사체와 접촉시키고, 상기 병아리 융모요막에서의 혈관 성장 수준을 상기 테스트 유사체로 처치하지 않은 동일한 병아리 융모요막에서의 혈관 성장 수준과 비교하는 것을 포함하며, 상기 테스트 유사체를 투여하지 않은 병아리 융모요막에서의 혈관 성장의 수준에 비하여 상기 테스트 유사체를 투여한 병아리 융모요막에서의 혈관 성장의 더 낮은 수준은 상기 테스트 유사체가 혈관 성장을 억제시키는 것을 나타내며, 이로써 혈관 성장을 억제시키는 유사체를 확인하는 것인, 혈관 형성을 억제하는 하기 SC-2-71의 유사체의 확인 방법:
    Figure 112006098135781-PCT00075
  38. 제37항의 방법에 의하여 확인된 유사체.
  39. 세포를 테스트 유사체와 접촉시키고, 상기 세포의 증식 수준을 상기 테스트 유사체와 접촉하지 않은 동일한 세포의 증식 수준과 비교하는 것을 포함하며, 상기 테스트 유사체와 접촉시키지 않은 동일한 세포의 증식 수준에 비하여 상기 테스트 유사체와 접촉시킨 상기 세포의 더 낮은 수준은 상기 테스트 유사체가 세포 증식을 억제시키는 것을 나타내는 것인, 세포 증식을 억제하는 하기 SC-2-71의 유사체의 확인 방법:
    Figure 112006098135781-PCT00076
  40. 제39항에 있어서, 상기 세포는 사람 세포인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 세포는 암 세포인 방법.
  42. 제39항의 방법에 의하여 확인된 유사체.
  43. 치료적 유효량의 1 이상의 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 애플리케이터(applicator) 및 이의 사용을 위한 지시 자료를 포함하는, 암 또는 혈관형성 관련 질환 또는 질병을 치료하기 위하여 개체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 키트.
  44. 하기 구조를 갖는 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112006098135781-PCT00077
    상기 화학식에서, X1 및 X2는 헤테로시클릭, 티오펜, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 옥사졸 및 이미다졸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 또한 X1 및 X2는 독립적으로 R1 및 R2를 포함할 수 있으며, R1 및 R2는 N02, H, 할로 및 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C5-C7 아릴, 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, R3 및 R4는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
  45. 제44항에 있어서, 상기 X1이 티오펜인 약학적 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 상기 화합물이 하기 GMC-5-103인 약학적 조성물:
    GMC -5-103
    Figure 112006098135781-PCT00078
  47. 하기 화학식의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112006098135781-PCT00079
    상기 화학식에서, R1 및 R2는 N02, H, 할로 및 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C5-C7 아릴, 모노클로로, 디클로로, 트리클로로, 모노메틸(CH3), 디메틸 및 트리메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; R3 및 R4는 H, 할로, C5-C6 아릴, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 및 C1-C4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
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