JP5680640B2 - ピラゾール誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 - Google Patents
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Description
1)AおよびArは、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールにより構成される群から独立して選択される;
2)Lは、NH−CH−NHおよびO−CO−NHにより構成される群から選択される;
3)R1は、H、R6、COR6、SO2R6により構成される群から選択され、この場合のR6は、H、OR7、NR8R9、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、この場合のR7は、H、フェニルおよびアルキルから選択され、ならびにR8およびR9は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールにより構成される群から独立して選択されるか、またはR8およびR9は、互いに連結して、飽和5から8員環(O、SおよびNから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する。)を形成する;
4)Xは、OおよびNHにより構成される群から選択される;
5)R3は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルにより構成される群から選択される;
6)R4aは、Hおよび(C1−C4)アルキルにより構成される群から選択される;
7)R4bは、Hおよび(C1−C4)アルキルにより構成される群から選択される;
8)R5は、H、ハロゲン、R10、CN、O(R10)、OC(O)(R10)、OC(O)N(R10)(R11)、OS(O2)(R10)、N(R10)(R11)、N=C(R10)(R11)、N(R10)C(O)(R11)、N(R10)C(O)O(R11)、N(R12)C(O)N(R10)(R11)、N(R12)C(S)N(R10)(R11)、N(R10)S(O2)(R11)、C(O)(R10)、C(O)O(R10)、C(O)N(R10)(R11)、C(=N(R11))(R10)、C(=N(OR11))(R10)、S(R10)、S(O)(R10)、S(O2)(R10)、S(O2)O(R10)、S(O2)N(R10)(R11)により構成される群から選択され;この場合のそれぞれのR10、R11、R12は、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルにより構成される群から、独立して選択される。)。
−4−{3−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−5−フルオロベンジルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドおよびこの塩酸塩;
−4−{3−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−5−フルオロベンジルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドおよびこの塩酸塩。
アミノ−ピラゾール部の合成
1H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ ppm 4.32(s,2H)6.89(broad d,J=9.6Hz,1H)7.16(broad s,1H)7.18−7.61(m,4H)7.68(broad d,J=8.9Hz,1H)7.86(broad s,1H)8.44(d,J=8.9Hz,1H)8.81(broad m,1H)10.17(broad m,1H)
融点(Kofler)=177℃
4−{3−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−5−フルオロベンジルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ ppm 4.19(d,J=6.7Hz,2H)5.74(broad m,1H)6.80(broad d,J=9.6Hz,1H)6.95−7.11(m,3H)7.24(broad unresolved m,1H)7.42(dt,J=11.3,2.3Hz,1H)7.67(broad d,J=8.9Hz,1H)7.86(broad s,1H)8.44(d,J=8.9Hz,1H)8.70(broad s 1H)9.92(broad s,1H)12.57(broad s,1H)
融点(Kofler)=220℃
4−{3−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−5−フルオロベンジルアミノ}−1H−ピラゾール−3−(2,4−ジメトキシベンジルアミド)
1H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ ppm 3.73(s,3H)3.81(s,3H)4.19(d,J=6.7Hz,2H)4.33(d,J=6.7Hz,2H)5.71(broad t,J=6.7Hz,1H)6.46(dd,J=8.3,2.3Hz,1H)6.55(d,J=2.3Hz,1H)6.80(broad d,J=9.6Hz,1H)7.04(broad s,1H)7.08(s,1H)7.10(d,J=8.9Hz,1H)7.43(dt,J=11.4,2.3Hz,1H)7.67(broad d,J=8.9Hz,1H)7.86(broad s,1H)7.94(broad t,J=6.7Hz,1H)8.45(d,J=8.9Hz,1H)8.62(broad unresolved m,1H)9.79(broad unresolved m,1H)12.60(broad unresolved m,1H)
融点(Kofler)=168℃
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−フルオロ−5−ホルミルフェニル)ウレア
1H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ ppm 7.35(ddd,J=8.4,2.3,1.8Hz,1H)7.67−7.75(m,2H)7.78(t,J=1.8Hz,1H)7.88(d,J=1.8Hz,1H)8.45(d,J=8.8Hz,1H)8.72(broad s,1H)9.98(d,J=1.8Hz,1H)10.07(broad s,1H)
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)ウレア
融点(Kofler)=286℃
5−フルオロ−3−シアノアニリンは、市販製品である。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ ppm 3.73(s,3H)3.81(s,3H)4.31(d,J=6.2Hz,2H)4.56(broad unresolved m,2H)6.46(dd,J=8.3,2.9Hz,1H)6.55(d,J=2.9Hz,1H)7.06−7.13(m,2H)7.84(t,J=6.2Hz,1H)12.50(broad unresolved m,1H)
融点(Buchi)=186℃
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−(2,4−ジメトキシベンジルアミド)
MS(ES+/−)保持時間Tr(分)=3.23;[M+H]+ m/z=307;[M−H]−m/z=305
融点(Kofler)=192℃
4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸は、市販製品である。
MS:保持時間Tr(分)=0.97;[M+H]+ m/z=455
融点(Kofler)=184℃(分解を伴う)
4−{3−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−5−フルオロベンジルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
MS:保持時間Tr(分)=4.09;[M+H]+ m/z=455;[M−H]−m/z=453
融点(Kofler)=233℃
4−{3−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−5−フルオロベンジルアミノ}−1H−ピラゾール−3−(2,4−ジメトキシベンジルアミド)
MS:保持時間Tr(分)=4.79;[M+H]+ m/z=605;[M−H]−m/z=603
融点(Kofler)=152℃
1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−フルオロ−5−ホルミルフェニル)ウレア
MS:保持時間Tr(分)=4.62;[M+H]+ m/z=345;[M−H]−m/z=343
融点(Kofler)=247℃
1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)ウレア
MS:保持時間Tr(分)=1.1;[M+H]+:m/z 341。
本発明の生成物は、キナーゼによって触媒される1つ以上の反応の阻害剤として有用である。KDRおよび/またはTie2は、本発明の生成物が阻害剤として特に有用であるキナーゼである。
KDR
KDR(キナーゼ挿入ドメイン受容体)は、VEGF−R2(血管内皮成長因子受容体2)としても公知であり、主として内皮細胞において発現される。この受容体は、血管新生促進性成長因子VEGFを結合し、従って、この細胞内キナーゼドメインの活性化により導入シグナル媒介因子として役立つ。VEGF−R2のキナーゼ活性の直接阻害は、外因性VEGF(血管内皮成長因子)の存在下で血管新生現象を低減することを可能にする(Strawnら、「Cancer Research」、1996年、第56巻、p.3540−3545)。この過程は、とりわけ、VEGF−R2突然変異体を使用して立証されている(Millauerら、「Cancer Research」、1996年、第56巻、p.1615−1620)。VEGF−R2受容体は、VEGFの血管新生活性と関連したもの以外の機能を成体では有さないようである。動的血管新生過程におけるこの中心的な役割に加えて、最近の成果は、VEGFの発現が化学療法および放射線療法後の腫瘍細胞の生存の一因となることを示唆しており、KDR阻害剤と他の作用因子の潜在的相乗作用を強調している(Leeら、「Cancer Research」、2000年、第60巻、p.5565−5570)。
Tie−2(TEK)は、内皮細胞に特異的であるチロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーである。Tie2は、チロシンキナーゼ活性の第一の受容体であり、この受容体の自己リン酸化および細胞シグナリングを刺激するアゴニスト(アンギオポエチン1またはAng1)[S.Davisら(1996)「Cell」87、1161−1169]とアンタゴニスト(アンギオポエチン2またはAng2)[P.C.Maisonpierreら(1997)「Science」227、60−60]の両方が公知である。アンギオポエチン1は、新血管新生の第一段階でVEGFと相乗効果を有し得る[Asahara T.ら、「Crirc.Res.」(1998) 233−240].Tie2のまたはAng1の発現のノックアウト実験およびトランスジェニック操作は、血管形成異常を呈する動物をもたらす[D.J.Dumontら(1994)「Genes Dev.」8、1897―1909およびC.Suri(1996)「Cell」87、1171―1180]。Ang1のAng1の受容体への結合は、新生血管形成に不可欠である共に血管の補充ならびに周皮細胞および平滑筋細胞との相互作用にも不可欠である、Tie2のキナーゼドメインの自己リン酸化につながる;これらの現象は、新たに形成される血管の成熟および安定の一因となる[P.C.Maisonpierreら(1997)「Science」277、55 60]。Linら(1997)「J.Clin.Invest.」100、8:2071−2078およびLin P.(1998)「PNAS」95、8829−8834は、Tie−2(Tek)の細胞外ドメインの、アデノウイルス感染中のまたは黒色腫モデルおよび乳房腫瘍異種移植片への注射中の、腫瘍成長および血管形成の阻害ならびにまた肺転移の低減を証明した。
およびMario P.Colombo、「Cancer Immunol Immunother.」、2004年7月;53(7):600−8)。これらの研究は、Tie−2/アンギオポエチン系が、成体組織における血管蕾の形成の第一段階の間に必要であること、およびTie−2受容体の1つの機能が、血管の形成中の内皮細胞の生存を増加させることであることを示している。さらに、アンギオポエチン−1は、リンパ系内皮細胞の増殖およびまたリンパ管新生(新たなリンパ管の発生)、転移成長の好適なアクセス経路を刺激する(Tohru Morisada、Yuichi Oike、Yoshihiro Yamada、Takashi Urano、Masaki Akao、Yoshiaki Kubota、Hiromitsu Maekawa、Yoshishige Kimura、Masako Ohmura、Takeshi Miyamoto、Shiro Nozawa、Gou Young Koh、Kari AlitaloおよびToshio Suda、「Blood.」、2005年6月15日;105(12):4649−56)。
1.KDR
化合物の阻害効果をシンチレーション技術(基本Flash Plateタイプの96ウエルプレート)による基質のリン酸化のインビトロ試験で判定する。
化合物の阻害効果をシンチレーション技術(基本Flash Plateタイプの96ウエルプレート)による基質のリン酸化のインビトロ試験で判定する。
FLT1のキナーゼ活性は、1ウエルにつき13nMのFLT1酵素を含有する70μLのキナーゼからなる反応混合物を用いて、Tie2の阻害と同じ方法で測定する。
阻害%=(処理したウエルの平均CPM−対照ウエルの平均CPM)/(未処理ウエルのCPM−対照の平均CPM)×100
この試験は、FLT1酵素で行ったのと同様に行うが、13nMのFlt1の代わりに16nMのPDGFR酵素を使用し、および96ウエルプレートにおいて18μLのGST−PDGFR酵素を4mg/mL(純度80%の場合)で混合する、バッチVLT802。
この試験は、FLT1酵素で行ったのと同様に行うが、13nMのFlt1の代わりに27nMのFGFR酵素を使用し、および96ウエルプレートにおいて18μLのGST−FGFR酵素を1.1mg/mL(純度100%の場合)で混合する:(バッチJCE3666)。
本発明の化合物は、一般に、KDRおよび/またはTIE2に対して0.1nMと2μMの間、好ましくは0.1nMと500nMの間、ならびにさらに好ましくは0.1nMと50nMの間である、キナーゼ活性の50%を阻害する濃度を有する。下の表1からの値を実例として与える。
NB:ヒト肝臓細胞に関する、下で説明するインビトロ試験を用いて、重要な薬物動態パラメータ:所与の化合物についての該化合物を人に投与したときの肝臓による代謝を予測する。
ヒト肝細胞の凍結保存試料(IVTからのもの:In Vitro Technologies,inc.、米国メリーランド州バルティモアからのIVT−TLN−180680)およびヒト肝細胞の新鮮な試料(Biopredicからのもの:HEP200239)のインキュベーションを、48のコラーゲン被覆ウエルを具備するプレートで行った。
10μMのケトコナゾール(CYP3A4阻害剤)の不在下または存在下、化合物の5μMの最終濃度での培養基への添加により、動態を開始させた。インキュベーション容積は100μLであり、インキュベーション時間:0−24時間(標準動態点0−0.5−1−2−4−6−8−24時間)。
併せた細胞外培地と細胞内培地を解凍し、超音波作用に付し、ボルテックスで攪拌し、3000gで20分間、遠心分離した。上清を注入し、LC−MS/MSによって分析した。
・最大初期インビトロ速度をP450シトクロムの特異的代謝について計算し、nmol/時/(細胞100万個)で表示した。
V=[T(n)での濃度−T(n−1)での濃度]/[T(n)−T(n−1)]
固有クリアランスを決定し、mL/時/(細胞100万個)で表示した。
Cl固有=用量/AUC0−24時間
用量=T(0)での量(nmol/(細胞100万個))
AUC0−24時間:WinNonlinにより、ボーラスタイプの静脈内注射をモデル化するノンコンパートメント解析を用いて計算した
固有クリアランスの分類は、次のように定義した:
Cl固有<0.040mL・時−1・10−6細胞:中等度固有クリアランス
0.040<Cl固有<0.120mL・時−1・10−6細胞:低固有クリアランス
Cl固有>0.040mL・時−1・10−6細胞:高固有クリアランス
凍結保存ヒト肝細胞の試料:
IVTから:・IVT、TLN群:男性、白色人種、25歳
新鮮なヒト肝細胞の試料:
Biopredicから:・HEP200239:女性、不明、58歳
この試験において、実施例1に記載した化合物の固有クリアランス値は、0.057mL/時/(細胞100万個)(低い個人間変動で中等度に分類される値)である。
log10殺細胞=T−C(日数)/3.32×Td
(式中、T−Cは、治療群の腫瘍の腫瘍(T)および対照群の腫瘍(C)が所定値(例えば750mg)に達した、日数での、平均時間である細胞の成長の遅れを表し、ならびにTdは、対照動物において腫瘍の容積が二倍になるために必要な、日数での、時間を表す。)[T.H.Corbettら、「Cancer」、40、2660.2680(1977);F.M.Schabelら、「Cancer Drug Development,Part B,Methods in Cancer Research」、17、3 51、New York、Academic Press Inc.(1979)]。生成物は、log10殺細胞が0.7以上である場合、活性であるとみなされる。生成物は、log10殺細胞が2.8より大きい場合、非常に活性であるとみなされる。
この実験に付す動物、一般にはC57BL/6雌マウス、に第0日に30mgから60mgのB16(腫瘍のレファレンス)ヒト腫瘍断片を両側皮下移植する。腫瘍を有する動物を無作為化した後、様々な治療および対照を施す。本発明の腫瘍の治療の場合、内植の3から4日後、早期に治療を開始した。本化合物での治療を受けた動物は、約20gの体重を有した。腫瘍を有する動物に、賦形剤のみを用いて同じ治療も施して、腫瘍に対する化学療法の実際の効果から賦形剤の毒性効果を分離した。本化合物の投与は、表に示す用量でおよび表に示す賦形剤を用いて、1日2回の投与で経口的に行った。腫瘍内植後、研究に依存して、これらの投与を8から11日にわたって行った。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
p.o.=経口的に
p.o.=経口的に
Claims (10)
- Xが塩素を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 不活性媒体が、極性非プロトン性媒体であることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 不活性媒体が、テトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 請求項1および2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする薬物。
- 請求項1および2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含み、および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
- 癌の治療における薬物として利用するための、請求項1および2のいずれか一項に記載の式(I)に相当する化合物。
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