CN115023240A - 抗癌剂组合物 - Google Patents
抗癌剂组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115023240A CN115023240A CN202180012753.2A CN202180012753A CN115023240A CN 115023240 A CN115023240 A CN 115023240A CN 202180012753 A CN202180012753 A CN 202180012753A CN 115023240 A CN115023240 A CN 115023240A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- inhibitor
- bcl
- optionally substituted
- pharmaceutical composition
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 94
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 94
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 sibutro Chemical compound 0.000 claims description 21
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 4
- RQYDQAPLARKISN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-cyclopropyl-8-fluoroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1NC1=NC(N)=NC(C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=C(F)C=C(C=C3C=C2)C2CC2)=O)CO)=N1 RQYDQAPLARKISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 3-[1-[(3r)-3-[4-[[4-[4-[3-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4-methylsulfonyl-1-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-5-fluorophenyl]piperazin-1-yl]phenyl]sulfamoyl]-2-(trifluoromethylsulfonyl)anilino]-4-phenylsulfanylbutyl]piperidine-4-carbonyl]oxypropylphosphonic acid Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(S(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(C(N[C@H](CCN4CCC(CC4)C(=O)OCCCP(O)(O)=O)CSC=4C=CC=CC=4)=CC=3)S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126177 ABBV-167 Drugs 0.000 claims description 3
- FNBXDBIYRAPDPI-BHVANESWSA-N O1[C@H](COCC1)CNC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CC2(CCC2)CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl)OC=1C=C2C(=NC=1)NC=C2)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound O1[C@H](COCC1)CNC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CC2(CCC2)CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl)OC=1C=C2C(=NC=1)NC=C2)=O)[N+](=O)[O-] FNBXDBIYRAPDPI-BHVANESWSA-N 0.000 claims description 3
- CLQLTQZFOGFNCT-UHFFFAOYSA-N [5-[5-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-[[3-nitro-4-(oxan-4-ylmethylamino)phenyl]sulfonylcarbamoyl]phenoxy]pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CN=C3N(COP(O)(O)=O)C=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 CLQLTQZFOGFNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 claims description 3
- LJODJUIHONTDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-amino-6-[1-(oxetan-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-cyclopropyl-8-fluoroisoquinolin-1-one Chemical compound Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2cc([nH]c2n1)C1=CCN(CC1)C1COC1 LJODJUIHONTDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 70
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 21
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 6
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- ZVAGBRFUYHSUHA-LZOXOEDVSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C ZVAGBRFUYHSUHA-LZOXOEDVSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENAYYMPBRSAAE-AWEZNQCLSA-N 3-[[5-[[(2s)-1-carboxy-3-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]methylsulfamoyl]benzoic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C=O)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MENAYYMPBRSAAE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 238000010356 CRISPR-Cas9 genome editing Methods 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007750 drug combination effect Effects 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005554 obatoclax mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及抗癌剂组合物。更具体地,本发明涉及包含可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合的抗癌剂组合物。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员,并且是在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的重要的信号酶。BTK是B细胞的存活、分化、增殖、活化等的重要的调控因子,并且在B细胞信号传导中发挥重要作用(非专利文件1和2)。细胞表面上的B细胞受体(BCR)经由存在于其下游的BTK而将信号传递至细胞内。因此,B细胞信号通路的异常活化被认为促进B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等癌细胞的增殖和存活(非专利文件3)。
还已知BTK在许多其它细胞的信号通路中发挥重要作用,并且被认为参与过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病 (非专利文件1)。例如,BTK在肥大细胞中高亲和力IgE受体(FcεRI)的信号传导中起着重要作用,并且已知BTK缺陷型肥大细胞具有减少的脱粒和减少的促炎细胞因子产生(非专利文件4)。
在BTK缺陷型小鼠的实验中也已经提示BTK参与系统性红斑狼疮(SLE)(非专利文件5)。此外,BTK突变小鼠表现出对胶原诱导的关节炎发作的抗性(非专利文件6)。不可逆BTK抑制剂药物依鲁替尼是用于治疗B细胞肿瘤的抗癌剂。近年来,已经揭示BTK中的C481S突变在依鲁替尼治疗期间导致依鲁替尼抗性 (非专利文件7)。最近,还报道了同工型p65BTK在非血液癌的实体癌中在RAS信号的下游表达,并对实体癌如结肠癌细胞中的增殖具有深远的影响(非专利文件8)。
因此,具有BTK抑制活性的化合物被认为可用于治疗涉及BTK信号的疾病,例如癌症、B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病,并且还可用于治疗表达p65BTK的实体癌。该化合物还可用于治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病等。同时,需要对在BTK中具有突变且对不可逆BTK抑制剂如依鲁替尼有抗性的癌症有效的可逆BTK抑制剂药物。特别地,已经报道了具有可逆BTK抑制作用的氧代异喹啉和三嗪衍生物(参见专利文件1和2)。
B细胞淋巴瘤2 (BCL-2)是控制细胞死亡的BCL-2家族的成员。BCL-2主要在线粒体膜上起作用,并通过正向和负向调节线粒体外膜通透性而负向调节细胞凋亡。由于BCL-2是通过在滤泡性淋巴瘤中经常观察到的易位发现的分子,并且随后已经报道其在淋巴B细胞肿瘤如弥漫性淋巴瘤(DLBCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)以及多发性骨髓瘤和T细胞肿瘤中被激活,因此抑制BCL-2的分子可用于治疗这些癌症(非专利文件9)。迄今为止已经报道了几种BCL-2抑制剂,并且已知这些BCL-2抑制剂通过选择性结合BCL-2来抑制BCL-2的作用,单独或与其它治疗剂组合诱导强力的细胞凋亡,并且表现出抗肿瘤作用(非专利文件10)。
如上所述,BTK抑制剂已经在临床上用于抗癌治疗,但已经报道了该抑制剂对其无效并且不能总是获得令人满意的治疗效果的患者(非专利文件11)。
近年来,已经报道了BTK抑制剂依鲁替尼和BCL-2抑制剂维奈托克的组合增强血液肿瘤的抗肿瘤效果。因此,BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的联合治疗有望成为一种新的癌症治疗方法(专利文件3、非专利文件12)。然而,本发明所述的可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合根本没有公开,并且由本发明所述的可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合所实现的抗癌作用从未被报道过。
现有技术
专利文件
专利文件1:WO 2018/097234
专利文件2:WO 2015/012149
专利文件3:WO 2014/168975
非专利文件
非专利文件1:Satterthwaite,A.B.and Witte,O.N., Immunol.Rev., 2000,175, 120-127
非专利文件2:Kurosaki,T., Curr.Opin.Immunol., 2000, 12, 276-281
非专利文件3:Davis,R.E.,et al., Nature, 2010, 463, 88-92
非专利文件4:Ellmeier,W.,et al., FEBS J., 2011, 278, 1990-2000
非专利文件5:Halcomb,K.E., Mol.Immunol., 2008, 46(2), 233-241
非专利文件6:Jansson,L.and Holmdahl,R., Clin.Exp.Immunol., 1993, 94,459-465
非专利文件7:Cheng,S., et al., Leukemia,2014,1-6
非专利文件8:Grassili.E.,et al., Oncogene, 2016, 35, 4368-4378
非专利文件9:Czabotar,P.,et al., Nature Rev. Mol.Cell Biol., 2014, 15,49-63,
非专利文件10:Ashkenazi,A.,et al., Nature Rev. Drug Discov., 2017, 16,273-284
非专利文件11:Wilson W.H.,et al., Nat.Med., 2015, 21(8), 922-926
非专利文件12:Kuo HP.,et al., Mol.Cancer Ther., 2017, 16(7), 1246-1256。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供包含抗癌剂的组合物,该抗癌剂通过组合可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂而有效诱导癌细胞的细胞死亡。
解决课题的手段
本发明涉及包含抗癌剂的组合物,该抗癌剂利用可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合。具体地,本发明涉及下述内容:
(1) 用于治疗癌症的药物组合物,其包含可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂;
(2) (1)所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是式(I)的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐,
[化1]
其中R1是任选取代的低级烷基,Q是选自下列结构(a)、(b)和(c)中的结构;
[化2]
R2和R3独立地为氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基;
(3) (2)所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是其中Q为结构(a)、且R1为羟甲基的氧代异喹啉衍生物,
(4) (1)所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是以下所示的氧代异喹啉衍生物(Ia)或其药学上可接受的盐,
[化3]
其中R3a是任选取代的四氢吡啶基;
(5) (4)所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是具有化合物(I-A)的结构的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐,
化合物(I-A):2-(3-{2-氨基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[化4]
(6) (1)所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是以下所示的三嗪衍生物(II)或其药学上可接受的盐,
[化5]
其中Z1表示任选取代的低级烷基,
Z2表示氢原子或任选取代的低级烷基,
A表示氮原子或C-Z3,
Z3表示氢原子、氰基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基或任选取代的氨基甲酰基,
Z4表示任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基;
(7) (6)所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是其中Z1为羟甲基的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐;
(8) (6)所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是具有化合物(II-A)的结构的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐;
化合物(II-A):2-(3-{4-氨基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}-2-(羟甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[化6]
(9) (1)-(8)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克(venetoclax)、那维托克(navitoclax)、奥巴托克(obatoclax)、甲磺酸奥巴托克(obatoclax mesylate)、塞布托克(sabutoclax)、APG-1252、AZD-0466、APG-2575、ABBV-167、S-65487或S-55746;
(10) (9)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克;
(11) (9)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是那维托克;
(12) (9)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是S-55746;
(13) (5)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克;
(14) (5)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是那维托克;
(15) (5)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是S-55746;
(16) (8)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克;
(17) (8)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是那维托克;
(18) (8)所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是S-55746;
(19) 化合物(I)和BCL-2抑制剂在制备(1)所述的药物组合物中的用途;和
(20) 治疗癌症的方法,其特征在于,使用(1)-(18)所述的任何药物组合。
发明内容
与BTK抑制剂或BCL-2抑制剂各自单独使用相比,可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合能够以更高的效率导致细胞死亡。特别地,BTK抑制剂可以调节癌细胞的异常增殖信号,从而抑制细胞增殖,而BCL-2抑制剂可以通过恢复癌细胞中受抑制的细胞凋亡诱导能力来有效地诱导细胞死亡。因此,可以期待BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合显示出作为抗癌作用的协同效果,并且可用作癌症等的预防或治疗药物(药物组合物)。
附图简述
[图1] 图1是显示化合物(I-A)和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合对人DLBCL细胞系(OCI-Ly10)的相互作用的细胞增殖抑制率的图。
[图2] 图2是显示化合物(I-A)和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合对人DLBCL细胞系(OCI-Ly10)的相互作用的BLISS评分的图。
[图3] 图3显示化合物(I-A)和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合对人DLBCL细胞系(OCI-Ly10)的相互作用的等效线图(50%抑制)的图。
[图4] 图4是显示化合物(I-A)和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合对人DLBCL细胞系(OCI-Ly10)的相互作用的Fa-CI描点。
[图5] 图5是显示化合物(I-A)和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合对BTK-C481S-突变体OCI-Ly10细胞的相互作用的细胞增殖抑制率的图。
[图6] 图6是显示化合物(I-A)和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合对BTK-C481S-突变体OCI-Ly10细胞的相互作用的BLISS评分的图。
[图7] 图7显示化合物(I-A)和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合对BTK-C481S-突变体OCI-Ly10细胞的相互作用的等效线图(50%抑制)的图。
[图8] 图8是显示化合物(I-A)和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合对BTK-C481S-突变体OCI-Ly10细胞的相互作用的Fa-CI描点。
具体实施方式
(1) 可逆BTK抑制剂
可逆BTK抑制剂中的一个实施方案是WO2018/097234中记载的下述式(I)所示的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐(专利文件1);
[化7]
其中R1是任选取代的低级烷基,Q是选自下列结构(a)、(b)和(c)中的结构;
[化8]
R2和R3独立地为氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
在本申请说明书式(I)中,“任选取代的低级烷基”中的低级烷基部分可以是具有1-3个碳原子的直链或支链烷基中的任一者,具体可列举甲基、乙基和异丙基等。
“任选取代的环烷基”中的环烷基部分可以是具有3-6个碳原子的环状烷基的任一者,具体可以列举环丙基、环丁基、环己基等。
“任选取代的芳基”中的芳基部分可以是具有6-14个碳原子的单环或双环芳基的任一者,双环芳基可以是部分氢化的。具体可以列举苯基、萘基、四氢萘基、茚基等。
“任选取代的杂芳基”中的杂芳基部分包括单环芳族杂环基和稠环芳族杂环基,并且包括含有至少选自氮原子、硫原子和氧原子中的一个杂原子的5或6元单环芳族杂环基作为单环芳族杂环基。具体地,可列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等,并且稠合芳族杂环基的实例包括其中3至8元环稠合的含有至少选自氮原子、硫原子和氧原子的一个杂原子的稠合双环杂环基。具体可列举四氢异喹啉、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和异喹啉基。
“任选取代的杂环基”中的杂环基部分是含有至少选自氮原子、硫原子和氧原子的一个杂原子的4至6元单环饱和杂环基,并且可以在环内部分地包括不饱和键。具体可列举二氢噻喃基、1,1-二氧代二氢噻喃基和四氢吡啶基,特别优选列举四氢吡啶基。
任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂环基中的术语“任选取代”的取代基在上述基团具有两个以上取代基时可以相同或不同,并且该基团可以在化学上允许的任意位置被一个或两个以上任意种类的取代基取代。
任选取代的低级烷基中的取代基的实例包括例如,卤素原子、C1-C4烷氧基、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、硝基、氰基、羟基、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、C1-C6酰基氨基、C1-C6酰基氧基等。
作为任选取代的低级烷基,可列举羟甲基。
在任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基中,与术语“任选取代”相关的取代基的实例包括卤素原子、氧原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、硝基、氰基、羟基、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、任选被C1-C4烷基取代的磺酰基、羧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、氧杂环丁烷基、C1-C6酰基氨基、和C1-C6酰基氧基等。
根据取代基的种类,本发明的化合物(I)中可以存在异构体。在本说明书中,异构体可以通过其仅一种形式的化学结构来描述,但是本发明包括可以在结构上形成的所有异构体(几何异构体、光学异构体、互变异构体等),并且还包括单独的异构体或其混合物。
本发明化合物(I)的药学上可接受的盐的实例包括与盐酸、硫酸、碳酸和磷酸等形成的无机酸盐;与富马酸、马来酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等形成的有机酸盐。除了与钠和钾形成的碱金属盐;与镁和钙形成的碱土金属盐;与三乙胺和乙醇胺形成的有机胺盐;以及与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等形成的碱性氨基酸盐之外,本发明还包括铵盐。
本发明的化合物(I)及其药学上可接受的盐,例如,可以通过专利文件1中记载的方法来制造。当定义的基团在以下所示制备方法中的示例性方法的条件下可能受到化学影响,或不适于进行该方法时,可以通过有机合成化学中常用的方法容易地制备它们,例如,应用诸如官能团的保护或脱保护的方法[T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]。根据需要,也可以改变例如引入取代基的反应步骤的顺序。
在上述化合物(I)中,优选Q为结构(a)且R1为羟甲基,更优选化合物(I)是化合物(I-A):2-(3-{2-氨基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-(羟甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮,
[化9]
另外,化合物(I-A)是专利文件1中实施例23的化合物。
可逆BTK抑制剂的另一实施方案是WO2015/012149中描述的式(II)所示的三嗪衍生物及其药学上可接受的盐(专利文件2);
[化10]
其中Z1表示任选取代的低级烷基,
Z2表示氢原子或任选取代的低级烷基,
A表示氮原子或C-Z3,
Z3表示氢原子、氰基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基或任选取代的氨基甲酰基,
Z4表示任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基;
或其药学上可接受的盐。
在化合物(II)中,任选取代的低级烷基的低级烷基部分可以是具有1-3个碳原子的直链、支链或环状烷基中的任一者,并且其具体实例包括甲基和异丙基等。
任选取代的环烷基的环烷基部分可以是具有3-6个碳原子的环状烷基,并且其具体实例包括环丙基和环丁基等。
任选取代的酰基的酰基部分可以是与羰基连接的直链状、支链状或环状烷基中的任一种,任选取代的酰基的酰基部分的具体实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基、辛酰基、十二烷酰基、新戊酰基、环丙基羰基和苯甲酰基等。
任选取代的磺酰基的磺酰基部分包括甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
任选取代的氨基甲酰基的氨基甲酰基部分包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和二甲基氨基甲酰基等。
任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基或任选取代的氨基甲酰基的取代基在上述基团具有两个以上取代基时可以相同或不同,并且该基团可以在化学上允许的任意位置被一个或两个以上任意种类的取代基取代。取代基的实例包括卤素原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、取代或未取代的酰基氨基和取代或未取代的酰基氧基等。
根据取代基的种类,本发明的化合物(II)中可以存在异构体。在本说明书中,异构体可以通过其仅一种形式的化学结构来描述,但是本发明包括可以在结构上形成的所有异构体(几何异构体、光学异构体、互变异构体等),并且还包括单独的异构体或其混合物。
本发明化合物(II)的药学上可接受的盐的实例包括与盐酸、硫酸、碳酸和磷酸形成的无机酸盐;与富马酸、马来酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的有机酸盐。除了与钠和钾形成的碱金属盐;与镁和钙形成的碱土金属盐;与低级烷基胺和低级醇胺形成的有机胺盐;以及与赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸形成的碱性氨基酸盐之外,本发明还包括铵盐。
本发明的化合物(II)及其药学上可接受的盐,例如,可以通过专利文件2中记载的方法来制造。当定义的基团在以下所示制备方法中的示例性方法的条件下可能受到化学影响,或不适于进行该方法时,可以通过有机合成化学中常用的方法容易地制备它们,例如,应用诸如官能团的保护或脱保护的方法[T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]。根据需要,也可以改变例如引入取代基的反应步骤的顺序。
优选化合物(II)中A为氮原子且Z1为羟甲基,更优选化合物(II)为化合物(II-A):2-(3-{4-氨基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}-2-(羟甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[化11]
另外,化合物(II-A)是专利文件2中实施例1的化合物。
(2) BCL-2抑制剂
本发明中,BCL-2抑制剂是指在细胞内对BCL-2的生理功能具有抑制作用的药剂。BCL-2抑制剂包含低分子量化合物、多肽、蛋白质、核酸(siRNA、miRNA、适体等)、其它高分子化合物等抑制BCL-2的生理功能的药剂。
BCL-2是控制细胞死亡的BCL-2家族的成员,并负向调节凋亡。BCL-2也在如滤泡性淋巴瘤DLBCL)和CLL的淋巴样B细胞肿瘤以及多发性骨髓瘤和T细胞肿瘤中活化。由于BCL-2抑制剂诱导这些癌细胞凋亡以显示抗肿瘤作用,因此除了通过单一药剂实现的那些效果之外,还可通过与其它药剂组合而期待进一步的抗肿瘤效果。
BCL-2抑制剂的实例包括维奈托克、那维托克、奥巴托克、甲磺酸奥巴托克、塞布托克、APG-1252、AZD-0466、APG-2575、ABBV-167、S-65487和S-55746。
(3) 抗癌剂组合物
本发明所述的抗癌剂组合物是将可逆BTK抑制剂与BCL-2抑制剂适宜组合而得的组合药剂,包含包括该可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的试剂盒。两种抑制剂可以作为混合物一起或各自分别有效地用于药物,尤其是用于治疗肿瘤。肿瘤的实例包括实体瘤如乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌,以及血液癌如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
本发明所述的抗癌剂组合物可以以适于口服、肠胃外或局部给药的常规药物制剂(药物组合物)的形式制备和使用。
用于口服给药的制剂的实例包括片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等固体制剂,以及糖浆剂等液体制剂。这些制剂可以通过常规方法制备。固体制剂可以通过使用常规的药物载体如乳糖、淀粉如玉米淀粉、结晶纤维素如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石和硬脂酸镁来制备。通过将如此制备的颗粒或粉末封入胶囊,可以制备胶囊剂。糖浆可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐溶解或悬浮在含有蔗糖、羧甲基纤维素等的水溶液中来制备。
用于肠胃外给药的制剂的实例包括输注如静脉内输注。输注制剂也可通过常规方法制备,并且可适当地掺入等渗剂(例如,甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖、甘露糖)、稳定剂(例如,亚硫酸钠、白蛋白)和防腐剂(例如,苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯)。
本发明中,可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂可以作为混合物制剂或作为分开的制剂同时给药。或者,它们可以以任何顺序依次或以适当的间隔作为分开的制剂给药。
本发明所述的抗癌剂组合物的用法用量可以根据要组合的可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂、以及根据给药方法(口服、肠胃外或局部给药)、组合物所应用的疾病的类型、疾病的严重程度、患者的年龄和体重等而变化。两种抑制剂通常可以以每天1 mg至1,000 mg的范围对成人给药,并且可以通过口服或肠胃外途径以分开的剂量给药一次或两次或三次。
总之,包含作为可逆BTK抑制剂的化合物(I-A)与作为BCL-2抑制剂的维奈托克的组合的本发明的抗癌剂组合物可以适宜地用于治疗肿瘤。
实施例
试验例1 单一药剂的细胞增殖抑制试验
(细胞培养)
使用包含20%胎牛血清(GE Healthcare)和1%青霉素链霉素(NACALAI TESQUE,INC.)的IMDM培养基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium, Thermo FisherScientific Inc.),在5% CO2培养箱中培养人淋巴瘤细胞系OCI-Ly10细胞 (由UniversityHealth Network获得)。
使用包含10%胎牛血清(GE Healthcare)和1%青霉素链霉素(NACALAI TESQUE,INC.)的RPMI培养基(Roswell Park Memorial Institute medium, Thermo FisherScientific Inc.),在5% CO2培养箱中培养人淋巴瘤细胞系U2932细胞 (由DSMZ获得)。
(细胞增殖抑制试验)
将OCI-Ly10或U2932细胞 (20000细胞/well)接种至96孔板(细胞板)中,向其中以终浓度0.009 nM至30000 nM (最终DMSO浓度0.3%)加入用培养基稀释的试验化合物,培养96小时后,加入阿尔玛蓝(Alamar Blue)试剂(Thermo Fisher Scientific Inc.)。3小时后,测定激发波长560 nm/荧光波长590 nm的荧光,将无化合物且无细胞的孔设为100%,将无化合物且含细胞的孔设为0%,测定抑制活性IC50值。结果示于表1。
[表1]
实施例1 使用BLISS评分的BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的药剂组合效果的评价
BLISS评分是用于评价药剂组合中的协同效果的标准之一(Borisy etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA., 100(13): 7977-7982 (2003); Griner etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA., 111(6): 2349-54 (2014))。该BLISS评分被用于分析BTK抑制剂和BCL-2抑制剂在对OCI-Ly10细胞的增殖抑制方面的组合效果。
以8 × 8矩阵(0.6%的最终DMSO浓度)的组合向OCI-Ly10细胞的细胞板中加入BTK抑制剂(化合物(I-A)) (0.03 nM至30 nM的7个剂量和DMSO对照)和BCL-2抑制剂 (维奈托克) (0.1 nM至90 nM的7个剂量和DMSO对照)。培养96小时后,加入阿尔玛蓝试剂,3小时后,测量激发波长560 nm/荧光波长590 nm的荧光。通过将无化合物且无细胞孔设为100%并将无化合物且含细胞孔设为0%来确定细胞增殖抑制率和生存率(100 -抑制率%)。
(利用BLISS评分的评价)
各孔的理论BLISS独立性(BLISSin)在认为药剂A和药剂B各自作为单一药剂发挥作用时(即,任一化合物的浓度为0时的细胞增殖率)可以通过下式计算。G是细胞生存率。
BLISSin = G(A) ×G(B)
各孔的BLISS评分可以由理论BLISSin和细胞增殖率的测量值之间的差异导出。如果BLISS评分是正数,则认为存在协同效果。
BLISS评分= 100 × (BLISSin - G)
本研究中细胞增殖抑制率的结果示于图1且BLISS评分示于图2。
在本研究中,如图1和2所示,BTK抑制剂(化合物(I-A))和BCL-2抑制剂(维奈托克)的组合的BLISS评分显示正值。因此,实施例1的结果表明BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的组合具有强协同效果。
实施例2 利用等效线图法评价BTK抑制剂(化合物(I-A))与BCL-2抑制剂(维奈托克)的药剂组合效果
等效线图法是评价组合使用的两种药剂显示相加、协同或拮抗作用的何种组合效果的一种方法(Chou Cancer Res. 70(2): 440-6 (2010))。该等效线图法被用于分析BTK抑制剂和BCL-2抑制剂在对OCI-Ly10细胞的增殖抑制方面的组合效果。
基于对OCI-Ly10细胞的细胞增殖抑制试验的结果,使用与作为单一药剂的BTK抑制剂或BCL-2抑制剂的IC50值对应的浓度作为标准,制备IC50值 × 10000的浓度下的各药剂的DMSO溶液。将两种药剂以1:0、1:1、1:5、1:10、10:1、5:1、3:1和0:1的8个比率混合,将如此制备的混合溶液添加至OCI-Ly10细胞的细胞板中,使得混合溶液的最终浓度为IC50值 ×0.001至30 (最终DMSO浓度0.3%)。培养96小时后,加入阿尔玛蓝试剂,3小时后,测定激发波长560 nm/荧光波长590 nm的荧光,以确定各混合比的IC50值。
由单一药剂的IC50值和两种药剂的混合比率计算显示50%增殖抑制作用的BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的浓度。将BCL-2抑制剂的浓度描点于纵轴并将BTK抑制剂的浓度描点于横轴,结果示于图3中。
(利用等效线图的评价)
对于各药剂A和B,将这些药剂作为单一药剂时显示某种作用的剂量设为DA和DB。当两种药剂的剂量-反应曲线平行时,如果两种药剂的组合获得的作用与单一给药获得的作用相似时的剂量在直线DADB上,则确定该作用是相加的;如果该剂量在直线DADB的左下,则确定该作用是协同的;如果该剂量在直线DADB的右上,则该确定该剂量为拮抗反应。
在本研究中,如图3中所示,在各混合比率下显示50%增殖抑制作用的浓度是在连接各单一药剂的IC50值的直线的左下。因此,实施例2的结果表明本发明所述的BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的组合具有强协同效果。
实施例 3 利用中效分析评价BTK抑制剂(化合物(I-A))与BCL-2抑制剂(维奈托克)的药剂组合效果
中效分析是由Chou和Talalay提出的理论,其是评价组合使用的两种药剂显示相加、协同或拮抗作用的何种组合效果的一种方法(Chou Cancer Res., 70(2): 440-6(2010))。当将药剂浓度设为D,将50%抑制浓度(中效剂量)设为Dm,将被抑制的细胞的比率设为Fa(受影响分数),将未被抑制的细胞的比率设为Fu(未受影响的分数),并且将m设为系数时,建立下述关系式:
D = Dm(Fa/Fu)1/m
组合指数CI是组合效果的定量指数。在两种药剂之间效果的作用点彼此不同的情况下,在将组合使用时药剂A的浓度设为(DA+B)A,将单独使用实现x%抑制的药剂A的浓度设为(Dx)A,将组合使用的药剂B的浓度设为(DA+B)B,并且将单独使用实现x%抑制的药剂B的浓度设为(Dx)B时,则CI由下式给出:
CI = (DA+B)A/(Dx)A + (DA+B)B/(Dx)B
由以上可知,CI表示为Fa的函数。通过在横轴上对Fa描点并且在纵轴上对CI描点,得到被称为Fa-CI描点的相关图。CI小于1显示协同作用,CI为1显示相加作用,并且CI大于1显示拮抗作用。使用实施例2中等效线图的实验数据对OCI-Ly10细胞的BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的Fa-CI进行描点(图4)。
如图4中所示,在任意混合比率下,CI小于1,其中Fa = 0.5 (50%抑制率)以上,表明BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合具有强协同效果。
实施例 4 在BCL-2抑制剂存在下的BTK抑制剂的剂量-反应研究
检查了在各种浓度的BCL-2抑制剂的存在下的BTK抑制剂的IC50值的变化。
由用作单一药剂的BCL-2抑制剂所获得的结果,对每种癌症细胞系选择三个剂量的BCL-2抑制剂浓度。将BTK抑制剂添加至细胞板中,使得BTK抑制剂的浓度为0.009 nM至30000 nM(最终DMSO浓度0.4%)的范围, 并使用DMSO添加组作为对照,以与试验例1相同的方式测定各浓度的BCL-2抑制剂的存在下的IC50值。
各浓度的BCL-2抑制剂存在下的IC50值示于表2至表9中。在本研究中,如表2至表9所示,在淋巴瘤细胞、OCI-Ly10细胞和U2932细胞中,BTK抑制剂的IC50值均依赖于BCL-2抑制剂的浓度而降低。
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
实施例4的结果表明,本发明所述的BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合不仅对特定的癌细胞具有组合效果,而且对其它癌细胞也具有组合效果。
试验例2 单一药剂对BTK-C481S-突变体淋巴瘤细胞的细胞增殖抑制效果
(BTK-C481S-突变体OCI-Ly10细胞的制作)
使用CRISPR-Cas9系统,通过点突变敲入产生BTK-C481S-突变体OCI-Ly10细胞。通过电穿孔法将Cas9蛋白(Thermo Fisher Scientific Inc.)、利用GeneArt(TM) PrecisiongRNA合成试剂盒(Thermo Fisher Scientific Inc.)制备的向导RNA、以及用于将BTK的第481位半胱氨酸残基替换为丝氨酸残基的单链合成寡核苷酸导入OCI-Ly10细胞。在依鲁替尼的存在下培养所得修饰的OCI-Ly10细胞,并将生长的细胞用作BTK-C481S-突变体OCI-Ly10细胞。突变的转导通过基因组DNA和mRNA序列分析来确认。
(细胞增殖抑制试验)
以与试验例1中相同的方式,测定各抑制剂单一药剂的IC50值。
结果示于表10。
[表10]
实施例 5 使用BLISS评分评价BTK抑制剂(化合物(I-A))和BCL-2抑制剂(维奈托克)对BTK-C481S-突变体淋巴瘤细胞的药剂组合效果
以与实施例1中相同的方式计算BLISS评分。
本研究中细胞增殖抑制率的结果示于图5且BLISS评分示于图6。
在BTK-C481-突变体OCI-Ly10细胞中,如在BTK野生型OCI-Ly10细胞中那样,BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合的BLISS评分显示正值,表明本发明所述的BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合具有强协同效果。
实施例 6 利用等效线图法评价BTK抑制剂(化合物(I-A))和BCL-2抑制剂 (维奈托克)对BTK-C481S-突变体淋巴瘤细胞的药剂组合效果
以与实施例2中相同的方式描点出等效线图。
结果示于图7。
在BTK-C481-突变体OCI-Ly10细胞中,如在BTK野生型OCI-Ly10细胞中那样,显示50%增殖抑制作用的各混合比率的浓度在连接单一药剂的IC50值的直线的左下。因此,实施例6的结果表明本发明所述的BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合具有强协同效果。
实施例 7 利用中效分析评价BTK抑制剂化合物(I-A))和BCL-2抑制剂(维奈托克)对BTK-C481S-突变体淋巴瘤细胞的药剂组合效果
以与实施例3中相同的方式计算CI值。
结果示于图8。
在任意混合比率下,CI小于1,其中Fa = 0.5 (50%抑制率)以上,表明如在BTK野生型OCI-Ly10细胞中那样,本发明所述的BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合在BTK-C481-突变体OCI-Ly10淋巴瘤细胞中具有强协同效果。
实施例 8 使用BTK-C481S-突变体淋巴瘤细胞的BCL-2抑制剂存在下的BTK抑制剂的剂量-反应研究
将BTK-C481S-突变体淋巴瘤细胞用于检查各种浓度的BCL-2抑制剂的存在下的BTK抑制剂的IC50值的变化。
由用作单一药剂的BCL-2抑制剂所获得的结果,对BTK-C481-突变体OCI-Ly10细胞选择三个剂量的BCL-2抑制剂浓度。将BTK抑制剂添加至细胞板中,使得BTK抑制剂的浓度为0.009 nM至30000 nM(最终DMSO浓度0.4%)的范围,并使用DMSO添加组作为对照,以与实施例1相同的方式测定各浓度的BCL-2抑制剂的存在下的IC50值。
各浓度的BCL-2抑制剂的存在下的IC50值示于表11至表14。本研究中,如表11至表14所示,在BTK-C481-突变体OCI-Ly10细胞中,BTK抑制剂的IC50值依赖于BCL-2抑制剂的浓度而降低。
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
实施例8的结果表明,本发明所述的BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的组合对BTK野生型OCI-Ly10细胞以及BTK-C481-突变体OCI-Ly10细胞均具有组合效果。
工业适用性
本发明提供与BTK抑制剂或BCL-2抑制剂各自单独使用时相比,对大范围的癌细胞以更高的效率和更高的选择性和特异性导致细胞死亡的抗癌剂组合物。
Claims (20)
1.用于治疗癌症的药物组合物,其包含可逆BTK抑制剂和BCL-2抑制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是其中Q为结构(a)、且R1为羟甲基的氧代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其中所述可逆BTK抑制剂是其中Z1为羟甲基的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克、那维托克、奥巴托克、甲磺酸奥巴托克、塞布托克、APG-1252、AZD-0466、APG-2575、ABBV-167、S-65487或S-55746。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克。
11.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是那维托克。
12.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是S-55746。
13.根据权利要求5所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克。
14.根据权利要求5所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是那维托克。
15.根据权利要求5所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是S-55746。
16.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克。
17.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是那维托克。
18.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述BCL-2抑制剂是S-55746。
19.化合物(I)和BCL-2抑制剂在制备权利要求1所述的药物组合物中的用途。
20.治疗癌症的方法,其特征在于,使用权利要求1-18中任一项所述的药物的组合。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020-018099 | 2020-02-05 | ||
JP2020018099 | 2020-02-05 | ||
PCT/JP2021/004083 WO2021157650A1 (ja) | 2020-02-05 | 2021-02-04 | 抗がん剤組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115023240A true CN115023240A (zh) | 2022-09-06 |
Family
ID=77199359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180012753.2A Pending CN115023240A (zh) | 2020-02-05 | 2021-02-04 | 抗癌剂组合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230100235A1 (zh) |
EP (1) | EP4101468A4 (zh) |
JP (1) | JPWO2021157650A1 (zh) |
CN (1) | CN115023240A (zh) |
WO (1) | WO2021157650A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2022102715A1 (zh) * | 2020-11-13 | 2022-05-19 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105683178A (zh) * | 2013-07-26 | 2016-06-15 | 卡尔那生物科学株式会社 | 新型三嗪衍生物 |
US20180207164A1 (en) * | 2015-08-03 | 2018-07-26 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies for treating cancers |
CN109963852A (zh) * | 2016-11-25 | 2019-07-02 | 卡尔那生物科学株式会社 | 新型氧代异喹啉衍生物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112015025711A8 (pt) | 2013-04-08 | 2019-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | uso de ibrutinibe e coposição farmacêutica compreendendo ibrutinibe e um agente anticâncer |
US9717745B2 (en) * | 2015-03-19 | 2017-08-01 | Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases |
RU2019127350A (ru) * | 2017-02-03 | 2021-03-03 | ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Способы лечения рака с использованием ингибиторов hsp90 |
CA3090489A1 (en) * | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Forty Seven, Inc. | Anti-cancer regimen using anti-cd47 and anti-cd20 antibodies |
-
2021
- 2021-02-04 EP EP21750742.5A patent/EP4101468A4/en active Pending
- 2021-02-04 WO PCT/JP2021/004083 patent/WO2021157650A1/ja unknown
- 2021-02-04 JP JP2021575856A patent/JPWO2021157650A1/ja active Pending
- 2021-02-04 CN CN202180012753.2A patent/CN115023240A/zh active Pending
- 2021-02-04 US US17/796,814 patent/US20230100235A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105683178A (zh) * | 2013-07-26 | 2016-06-15 | 卡尔那生物科学株式会社 | 新型三嗪衍生物 |
US20180207164A1 (en) * | 2015-08-03 | 2018-07-26 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies for treating cancers |
CN109963852A (zh) * | 2016-11-25 | 2019-07-02 | 卡尔那生物科学株式会社 | 新型氧代异喹啉衍生物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"A Study of Oral LOXO-305 in Patients With Previously Treated CLL/SLL or NHL", CLINICALTRIALS.GOV * |
SUTAPA SINHA等: "Axl Inhibition Primes Chronic Lymphocytic Leukemia B-Cells to Apoptosis and Show Synergistic/Additive Effects in Combination with BTK inhibitors", 《CLIN CANCER RES.》, vol. 21, no. 9, pages 2115 - 2126, XP055641422, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1892 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230100235A1 (en) | 2023-03-30 |
EP4101468A1 (en) | 2022-12-14 |
EP4101468A4 (en) | 2024-02-28 |
WO2021157650A1 (ja) | 2021-08-12 |
JPWO2021157650A1 (zh) | 2021-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI758623B (zh) | Bcl-2抑制劑與BTK抑制劑的組合產品在預防和/或治療疾病中的用途 | |
CN112062778B (zh) | 苯并氧氮杂䓬噁唑烷酮化合物及其使用方法 | |
ES2622138T3 (es) | Nuevos derivados de pirimidina condensados para la inhibición de la actividad tirosina quinasa | |
US10047078B2 (en) | Aminothiazole compounds | |
ES2429107T3 (es) | Tratamiento de cánceres con una resistencia adquirida a los agentes inhibidores de KIT | |
ES2547916T3 (es) | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK | |
WO2012045010A1 (en) | Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine | |
CA2819560A1 (en) | Treatment of jak2-mediated conditions | |
KR102598246B1 (ko) | Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도 | |
CA2680122A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
US20100144749A1 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
TW201932472A (zh) | 具有大環分子結構的化合物及其用途 | |
KR20240021884A (ko) | 암을 치료하기 위한 parp 억제제와 조합된 atr 억제제의 용도 | |
US20220202814A1 (en) | Treatment of cancer | |
BR112020022148A2 (pt) | Métodos de tratamento de câncer | |
JP2013501808A (ja) | アポトーシスを促進し、かつ転移を阻害する方法 | |
CN115023240A (zh) | 抗癌剂组合物 | |
US11389440B2 (en) | PIM kinase inhibitors in combination with autophagy inhibitors for treatment of cancers | |
WO2014002922A1 (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
US20230405006A1 (en) | Combination pharmaceutical composition and treatment method | |
JP6851826B2 (ja) | がんの治療のためのpimキナーゼ阻害剤と組み合わせたペプチドエポキシケトンプロテアソーム阻害剤 | |
WO2023149450A1 (ja) | Malt1阻害薬を有効成分として含むがん治療剤 | |
JP2023520383A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤と化学療法薬とを含む医薬組成物及びその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |