CN105683178A - 新型三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供下述式(I)所示的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐。式中，R1表示可具有取代基的低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基，A表示氮原子或C-R3，R3表示氢原子、氰基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的磺酰基、可具有取代基的氨甲酰基，R4表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基。

Description

新型三嗪衍生物
技术领域
本发明涉及药物，特别是具有BTK抑制作用的新型的三嗪衍生物、其前药或它们的药学上可接受的盐。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′styrosinekinase；BTK)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的一员，是在T淋巴细胞和自然杀伤细胞以外的所有造血细胞类型中表达的重要的信号传导酶。BTK是与B细胞的存活、分化、增殖和活化等相关的重要的控制因子，在B细胞的信号传导中担负着重要的作用(非专利文献1、2)。细胞表面的B细胞受体(B-cellreceptor；BCR)通过存在于其下游的BTK而向细胞内传导信号，因此认为B细胞的信号传导通路的异常活化会促进B细胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病等的癌细胞的增殖和存活(非专利文献3)。另外，已知BTK在其它数量众多的细胞的信号通路中也发挥着重要的作用，据称还参与变应性疾病、自身免疫疾病和炎性疾病等(非专利文献1)。例如，BTK在肥大细胞中在高亲和性IgE受体(FcεRI)的信号传导中发挥着重要的作用，BTK缺陷的肥大细胞中，脱粒的减少、促炎细胞因子的产生的减少是已知的(非专利文献4)。另外，BTK缺陷小鼠的实验中，暗示了BTK参与系统性红斑狼疮(SLE)(非专利文献5)。进而BTK突变小鼠对胶原诱导性关节炎的发病表现出抵抗性(非专利文献6)。所以，具有BTK抑制活性的化合物在BTK的信号所参与的疾病，例如，癌症、B细胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病等的治疗中有用，进而在变应性疾病、自身免疫疾病和炎性疾病等的治疗中也有用。
上述具有BTK抑制作用的化合物已有各种报道(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2013/133367号公报
非专利文献
非专利文献1：Satterthwaite，A.B.andWitte，O.N.，Immunol.Rev.，2000，175，120-127
非专利文献2：Kurosaki，T.，Curr.Opin.Immunol.，2000，12，276-281
非专利文献3：Davis，R.E.，etal.，Nature，2010，463，88-92
非专利文献4：Ellmeier，W.，etal.，FEBSJ.，2011)，278，1990-2000
非专利文献5：Halcomb，K.E.，Mol.Immunol.、2008，46(2)、233-241
非专利文献6：Jansson，L.andHolmdahl，R.，Clin.Exp.Immunol.，1993，94，459-465
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是提供药物，特别是具有BTK抑制作用的新型的三嗪衍生物、其前药或它们的药学上可接受的盐。
用于解决课题的方法
本发明通过以下的(1)至(2)而实现。
(1)下式(I)所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐，
(式中，R1表示可具有取代基的低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基，A表示氮原子或C-R3，R3表示氢原子、氰基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的磺酰基、可具有取代基的氨甲酰基，R4表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基。)。
(2)(1)所述的三嗪衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R1表示式-CH2OR5，式中R5为可具有取代基的酰基。
发明效果
本发明人为了解决上述课题而反复进行各种研究，结果发现前述式(I)所示的新型的三嗪衍生物、其前药或它们的药学上可接受的盐具有优异的BTK抑制作用，另外还发现对胶原诱导性关节炎动物模型表现出特别优异的抑制效果，从而完成了本发明。
由本发明提供的化合物可用作针对已知与BTK介导的异常细胞应答相关的疾病，例如，自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、淋巴瘤之类的癌症等的预防或治疗用药物(药物组合物)或其前药。另外，作为BTK抑制剂，对于实验用、研究用的试剂也有用。
附图说明
[图1]示出实施例1的化合物浓度依赖性地在Ramos细胞内抑制BCR信号，抑制钙流入细胞内(试验例3)。
[图2]示出实施例1的化合物在PCA反应试验中与溶剂组相比显著性地抑制血中染料向耳郭(auricle)的漏出(试验例4)。
[图3]示出实施例1的化合物对小鼠胶原诱导性关节炎模型的作用(试验例5)。
[图4]示出实施例1的化合物对大鼠胶原诱导性关节炎模型的作用(试验例6)。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本发明的新型的三嗪衍生物是下式(I)所示的化合物。
式中，R1表示可具有取代基的低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基，A表示氮原子或C-R3，R3表示氢原子、氰基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的磺酰基、可具有取代基的氨甲酰基，R4表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基。
前述式(I)中，
作为可具有取代基的低级烷基的低级烷基部分，可以是碳原子数1至3的直链状、支链状或环状的烷基的任一者，具体可举出：甲基、异丙基等。
作为可具有取代基的环烷基的环烷基部分，可以是碳原子数3至6的环状的烷基的任一者，具体可举出：环丙基、环丁基等。
作为可具有取代基的酰基的酰基部分，可以是直链状、支链状和环状的任一基团键合于羰基而成的那些，可举出例如：甲酰基、乙酰基、丙酰基、辛酰基、十二烷酰基、特戊酰基、环丙基羰基、苯甲酰基等。
作为可具有取代基的磺酰基，可举出例如：甲磺酰基、乙磺酰基等。
作为可具有取代基的氨甲酰基，可举出例如：甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基等。
作为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的磺酰基、可具有取代基的氨甲酰基的“可具有取代基”的取代基，若无特别记载，则可以在化学上可能的任意位置具有1或2个以上的任意种类的取代基，取代基为2个以上时，各取代基可以相同或不同，可举出例如：卤素原子、取代或非取代烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代氨基、硝基、氰基、羟基、取代或非取代烷基氨基、取代或非取代氨甲酰基、羧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、取代或非取代酰基氨基、取代或非取代酰基氧基等。
本发明的化合物(I)有时根据例如取代基的种类而存在异构体。本说明书中，有时通过这些异构体的仅一种形态的化学结构来记载，但本发明中也包含结构上能够产生的所有异构体(几何异构体、光学异构体、互变异构体等)，也包含异构体单体、或它们的混合物。
另外，作为本发明的化合物(I)的药学上可接受的盐，可举出：与盐酸、硫酸、碳酸、磷酸等的无机酸盐；与富马酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸盐等。另外，除了包含与钠、钾等的碱金属盐；与镁、钙等的碱土金属盐；与低级烷基胺、低级醇胺等的有机胺盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等的碱性氨基酸盐之外，铵盐等也包含于本发明中。
另外，在记载为“本发明的化合物(I)”的情形中，若无特别说明，则还包含前药。
本发明的化合物(I)和其药学上可接受的盐可以通过例如以下的方法来制造。应予说明，当在以下所示的制造方法中，定义的基团在实施方法的条件下发生变化、或在不适于实施该方法时，可以通过施行有机合成化学中所通常采用的方法，例如，官能团的保护、脱保护[T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdition，JohnWiley&Sons，Inc.，1999]等的方法而容易地制造。另外，也可以根据需要改变取代基导入等反应步骤的顺序。
以下说明中所使用的缩写、符号的含义如下所述。
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
DIEA：N，N-二异丙基乙基胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
[本发明的化合物(I)的制法]
式(I)所示的本发明的化合物可以通过例如方案1来制造。
[方案1]
(式中，R1、R2、R4、A与前述含义相同，W表示硼酸基(boronyl)或硼酸酯基。)
本发明的化合物(I)可以使用化合物(II)与化合物(III)通过铃木偶联反应等交叉偶联反应来制造(例如，对于铃木偶联反应的条件，参照公知文献(N.Miyaura，etal，J.Am.Chem.Soc.，107，972(1985).，N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.95，2457(1995))等)。即，可以在钯、镍等金属催化剂的存在下，根据需要使用碱和添加剂来实施。作为反应中使用的溶剂，可举出THF、二噁烷、甲苯、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈等。另外，将这些溶剂2种以上混合、或将它们进一步与水混合使用也是适宜的。优选为THF与水的混合溶剂、甲苯与甲醇和水的混合溶剂、或二噁烷。相对于化合物(III)，化合物(II)优选使用当量或过量，更优选为1当量至10当量。可以根据需要为了加速反应而添加碱，作为碱，通常使用碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等。使用的碱的用量相对于化合物(III)可举出1当量至10当量，优选为1当量至5当量。作为金属催化剂，可以使用交叉偶联中所用的容易通过市售获得的钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等)，相对于化合物(III)，优选添加催化量，即0.1当量至0.5当量。
为了加速反应，可以根据需要加入添加剂，例如，添加剂可举出rac-BINAP等，相对于化合物(III)可以使用0.01当量至1当量。反应可以通过在0℃至200℃之间反应数分钟至数日、优选在10℃至100℃之间反应1小时至36小时来进行合成。或者，也可以使用微波合成装置，在例如60℃至150℃的温度条件下反应数分钟至数小时来进行合成。
另外，用作方案1的原料的化合物(II)可以通过例如方案2所示的方法来制造。
[方案2]
(式中，R1、R4和W与前述含义相同，X表示卤素。)
化合物(II)可以通过将化合物(IV)用正丁基锂等活化后与硼酸酯反应来制造。即，化合物(II)可以通过将化合物(IV)用1～5摩尔当量、优选1～1.5摩尔当量的正丁基锂处理而进行锂化，与1～5摩尔当量、优选1～1.5摩尔当量的硼酸酯进行反应从而获得。
溶剂只要是对反应为惰性的溶剂即可为任意溶剂，没有特别限定，可优选使用THF。
反应温度通常为-100℃至-30℃、优选-80℃至-60℃。反应时间没有特别限定，通常例示0.1小时至12小时，可举出0.2小时至6小时作为优选实例。
另外，化合物(II)也可以如下获得：将化合物(IV)和1～5摩尔当量、优选1～1.5摩尔当量的金属镁以及催化量的碘在醚系溶剂中，在-10℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行反应而制为格氏试剂，与1～5摩尔当量、优选1～1.5摩尔当量的硼酸酯进行反应。反应温度通常为-30℃至-100℃、优选-60℃至-80℃。反应时间没有特别限定，通常例示0.1小时至12小时，可举出0.2小时至6小时作为优选实例。
进而，化合物(II)可通过在钯、镍等金属催化剂和碱的存在下、在有机溶剂中、将化合物(IV)与1～5摩尔当量、优选1～3摩尔当量的二硼酯(diboronester)进行偶联反应来获得。
作为金属催化剂，可以使用交叉偶联中所用的容易通过市售获得的钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等)，相对于化合物(IV)，优选添加催化量，即0.1当量至0.5当量。作为碱，通常使用乙酸钾等。使用的碱的用量相对于化合物(IV)可举出1当量至10当量，优选为1当量至5当量。
溶剂只要是对反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用二噁烷。
反应温度通常为0℃至200℃、优选10℃至100℃。反应时间没有特别限定，通常例示0.2小时至48小时，可举出1小时至36小时作为优选实例。
这些反应理想的是均在惰性气体(氩、氮等)气氛下，在无水条件下进行。
用作方案2的原料的化合物(IV)可以通过例如方案3所示的方法来制造。
[方案3]
(式中，R1、R4和X与前述含义相同。)
化合物(IV)可通过将化合物(V)与1～5摩尔当量、优选1.5～3摩尔当量的化合物(VI)在极性溶剂中、在金属催化剂的存在下、使用碱进行反应来得到。
溶剂只要是对反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用二噁烷。
在实施本偶联反应时，也可以根据需要适宜组合有机合成化学中通常所用的方法来对化合物(VI)的R1进行保护、脱保护从而制造化合物(IV)。例如，可以使用化合物(VI)的羟基、氨基的官能团的保护、脱保护[T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdition，JohnWiley&Sons，Inc.，1999]、作为化合物(VI)的羟基前体的醛衍生物。
反应可以通过示例在通常80℃至200℃之间反应0.5小时至200小时，优选在100℃至150℃下反应1小时至100小时来实施。反应即使在微波照射条件下实施也是适宜的。
作为使用的金属催化剂，可以使用容易通过市售获得的钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等)或碘化铜(I)，相对于化合物(V)，优选添加0.01当量至2当量。
作为使用的碱，例示有碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠，可优选使用碳酸铯、碳酸氢钠，相对于化合物(V)，例示1～10摩尔当量、优选2～5摩尔当量。另外也可以根据需要添加0.1当量至0.5当量的4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)进行合成。
化合物(VI)可以作为市售品获得，或通过公知方法或基于公知方法的方法获得。
用作方案1的原料的化合物(III)可以通过例如方案4所示的方法来制造。
[方案4]
(式中，R2、A与前述含义相同。)
化合物(III)可通过将胺(VII)和1～5摩尔当量、优选1～1.5摩尔当量的2-氨基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪在极性溶剂中，根据需要在碱催化剂存在下，进行反应而得到。
溶剂只要是对反应为惰性的溶剂即可，没有特别限定，可优选使用DMF和THF。
反应温度通常为0℃至200℃、优选10℃至100℃。反应时间没有特别限定，通常例示0.2小时至48小时，可举出1小时至36小时作为优选实例。
作为方案4的起始原料的2-氨基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪可以作为市售品获得，胺(VII)可以作为市售品获得或通过公知方法或基于公知方法的方法获得。
用作方案3的原料的化合物(V)可以通过例如方案5所示的方法来制造。
[方案5]
(式中，R4、X和W与前述含义相同，R’表示低级烷基。)
化合物(V)可以通过将化合物(VIII)的羧酸转换为氨甲酰基后，通过铃木偶联反应等交叉偶联反应导入R4基并将所得化合物(X)供于使用了N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的环化反应从而制造。
另外，在R4基为叔烷基时，也可以通过熊田偶联反应等交叉偶联反应而导入[参照例如AmrutaJoshi-Panguetal.J.Am.Chem.Soc.，133，8478-8481(2011)]。即，将化合物(VIII)的羧酸酯化而得的化合物(XI)与叔烷基格氏试剂(R4MgBr)，在氯化镍(II)等二价镍以及1，3-二环己基-1H-咪唑-3-鎓等N-杂环状卡宾催化剂存在下，在冰冷下至室温条件下进行搅拌，由此可以合成叔烷基化合物(XII)。将化合物(XII)水解后，转换为氨甲酰基，由此可以得到化合物(X)。
作为方案5的起始原料的(VIII)可以通过市售品获得，或通过公知方法或基于公知方法的方法来获得。
上述方案中，W所示的硼酸基可以是碱金属、碱土金属的盐的形式，另外作为硼酸酯基的具体例，可举出：硼酸二甲基酯基、硼酸二乙基酯基、硼酸二丁基酯基、硼酸二环己酯基、硼酸乙二醇酯基、硼酸丙二醇酯基(硼酸1，2-丙二醇酯基、硼酸1，3-丙二醇酯基)、硼酸新戊二醇酯基、硼酸儿茶酚酯基、硼酸甘油酯基、硼酸三羟甲基乙烷酯基、硼酸二乙醇胺酯基、硼酸三乙醇胺酯基等硼酸酯基；硼酸酐基等。
应予说明，通过将上述方法适宜组合并实施有机合成化学中通常所用的方法(例如，氨基的烷基化反应、将烷基硫基氧化为亚砜基或磺基的反应、将烷氧基转换为羟基的反应、或其相反的转换反应)，可以得到在所期望的位置具有所期望的官能团的本发明的化合物(I)。
另外，本发明的化合物(I)之中，前药可以通过将本发明的化合物(I)或其合成中间体根据需要实施官能团的保护、脱保护，同时进行有机合成化学中通常所采用的酯化来得到。
[本发明的化合物(I)的用途]
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐可以制备为适于口服给药、胃肠外给药或局部给药的以往的药学制剂(药物组合物)的形态。
用于口服给药的制剂包括片剂、颗粒、粉末、胶囊等固体制剂，以及糖浆等液体制剂。这些制剂可以根据以往的方法制备。固体制剂可以通过使用如乳糖、玉米淀粉等淀粉、微晶纤维素等结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石、硬脂酸镁等之类的以往的药学上的载体来制备。胶囊可以通过将如此制备的颗粒或粉末包封于胶囊中来制备。糖浆可以通过在含有蔗糖、羧甲基纤维素等的水溶液中溶解或悬浮本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐来制备。
用于胃肠外给药的制剂包含滴注等的注射物。注射制剂也可以根据以往的方法制备，可以适宜加入等渗剂(例如、甘露糖醇、氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖、甘露糖)、稳定剂(例如，亚硫酸钠、白蛋白)、防腐剂(例如，苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯)中。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用量可以根据疾病的严重程度、患者的年龄和体重、给药形态等而改变，通常对于成人是每1天1mg～1000mg的范围，其可以通过口服途径或胃肠外途径、1次或者分为2次或3次给药。
另外，本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐也可以作为BTK抑制剂，用作实验用、研究用的试剂。
实施例
以下，列举实施例和试验例等更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
化合物的鉴定通过氢核磁共振光谱(1H-NMR)和质谱(MS)进行。
1H-NMR只要没有特别说明则是以400MHz测得，另外取决于化合物和测定条件有时不会清楚地观测到可交换氢。应予说明，br.意指宽信号(broad)。
HPLC制备色谱是使用市售的ODS柱，若无特别记载则将水/甲醇(包含甲酸)作为洗脱液以梯度模式来分配。
参考例1
乙酸2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苄基酯
(第1步骤)
氮气氛下，在冷却至0℃的4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(13.0g，55.8mmol)的THF溶液(100mL)中加入1，1’-羰基二咪唑(11.8g，72.5mmol)，在0℃搅拌2小时。用5分钟向本反应液中滴加28％氨水溶液(10mL)，在室温进一步搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩直至为约50mL后，加入6M盐酸(30mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并所得有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，得到4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(11.0g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(dt，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，6.06-5.60(m，2H)，2.44(s，3H)；LCMS(m/z)：231.9[M+H]+.
(第2步骤)
氮气氛下，在4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(11.0g)的甲苯(110mL)和水(11mL)的混合溶液中加入环丙基硼酸(6.11g，71.1mmol)、三环己基膦(0.80g，2.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.43g，0.47mmol)和碳酸钾(19.65g，142.0mmol)，在115℃搅拌14小时。冷却至室温后，滤取析出的固体，将所得固体用乙醚(ether)和水洗涤，得到4-环丙基-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(3.3g)。进而，将滤液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并所得有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-环丙基-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(5.3g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)6.80-6.70(m，1H)，6.60(dd，J＝11.3，1.6Hz，1H)，5.99-5.59(m，2H)，2.43(s，3H)，1.89-1.80(m，1H)，1.03-0.98(m，2H)，0.73-0.65(m，2H)；LCMS(m/z)：194.0[M+H]+.
(第3步骤)
氮气氛下，在4-环丙基-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(8.6g，44.5mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液(100mL)中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.0g，58.8mmol)，在60℃搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩后，向所得残渣加入2-甲基四氢呋喃(10mL)。在该溶液中滴加1mol/L的叔丁醇钾的THF溶液(68.1mL、68.1mmol)，在65℃搅拌1天。冷却至室温后，将反应混合物加入1M盐酸水溶液(200mL)中。在该溶液中加入异丙醇(300mL)，将溶剂减压馏去。滤取所得的固体，得到6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(7.7g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.1，5.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝13.3，1.7Hz，1H)，6.41(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.08-1.01(m，2H)，0.86-0.79(m，2H)；LCMS(m/z)：204.1[M+H]+.
(第4步骤)
氮气氛下，在6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(2.6g，12.8mmol)的DMF溶液(25mL)中加入2-溴-6-氯苯甲醛(3.65g，16.63mmol)、碳酸钾(3.54g，25.6mmol)和碘化铜(I)(0.49g、2.56mmol)，在110℃搅拌1天。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释后，过滤不溶物，将滤液用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲醛(2.7g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.75(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝13.3，1.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，2.14-2.01(m，1H)，1.14-1.06(m，2H)，0.92-0.83(m，2H)；LCMS(m/z)：342.1[M+H]+.
(第5步骤)
氮气氛下，在冷却至0℃的2-氯-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲醛(2.5g，7.32mmol)的DCM(26mL)和异丙醇(13mL)的混合溶液中加入硼氢化钠(0.42g，11.0mmol)，在0℃搅拌2小时。在反应溶液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并所得的有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，得到2-[3-氯-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(2.3g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.82(dd，J＝12.7，1.7Hz，1H)，6.51(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，4.71-4.61(m，1H)，4.46(d，J＝11.9Hz，1H)，3.43-3.29(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.18-1.10(m，2H)，0.88-0.81(m，2H)；LCMS(m/z)：343.9[M+H]+.
(第6步骤)
氮气氛下，在2-[3-氯-2-(羟基甲基)苯基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(2.26g，6.59mmol)的DCM溶液(30mL)中加入吡啶(2.36mL，29.3mmol)和乙酰氯(1.56mL，21.95mmol)，在室温搅拌1天。在反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并所得的有机层，用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到乙酸2-氯-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄基酯(2.3g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.22(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.80(dd，J＝12.6，1.7Hz，1H)，6.43(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，5.25(d，J＝12.5Hz，1H)，4.98(d，J＝12.4Hz，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.96(s，3H)，1.16-1.10(m，2H)，0.86-0.81(m，2H)；LCMS(m/z)：386.0[M+H]+.
(第7步骤)
氮气氛下，在乙酸2-氯-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄基酯(4.8g，12.44mmol)的二噁烷溶液(180mL)中加入双(频哪醇合)二硼(9.48g，37.3mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.36g，0.62mmol)、2，4，6-三异丙基-2′-(二环己基膦基)联苯(0.59g，1.24mmol)、和乙酸钾(3.66g，37.3mmol)，在65℃加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释后，硅藻土(Celite)过滤不溶物。在滤液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并所得的有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。向所得油状的残渣加入己烷，滤取析出的固体，得到标题化合物(3.05g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝12.7，1.7Hz，1H)，6.40(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，5.45(d，J＝11.8Hz，1H)，5.03(d，J＝11.9Hz，1H)，2.03-1.93(m，1H)，1.92(s，3H)，1.34(s，12H)，1.15-1.08(m，2H)，0.87-0.80(m，2H)；LCMS(m/z)：478.2[M+H]+.
参考例2
乙酸2-[6-(叔丁基)-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基酯
(第1步骤)
氮气氛下，用10分钟向冷却至0℃的4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.05mmol)、氯化镍(II)(0.13g，0.81mmol)、1，3-二环己基-1H-咪唑-3-鎓(0.26g，0.81mmol)的THF溶液(10mL)中滴加1M溴化叔丁基镁(THF溶液、12.1mL，12.1mmol)，然后在室温搅拌24小时。将本反应液加入冷水(200mL)中，用浓盐酸(约5mL)调节至pH2，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去。将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(叔丁基)-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(0.45g)。
将所得4-(叔丁基)-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(0.35g)溶解于THF-甲醇混合溶液(1∶1、10mL)，加入4M氢氧化锂水溶液(2mL)，在60℃搅拌6小时。
将反应溶液用冷水稀释后，将有机溶剂在减压下馏去，制为水溶液。将该水溶液用浓盐酸调节至pH2，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去，得到4-(叔丁基)-2-氟-6-甲基苯甲酸的粗产物(0.35g)。
LCMS(m/z)：211.0[M+H]+.
(第2步骤)
氮气氛下，在冷却至0℃的4-(叔丁基)-2-氟-6-甲基苯甲酸(0.21g，1.0mmol)的THF溶液(10mL)中加入1，1’-羰基二咪唑(0.21g，1.30mmol)，在0℃搅拌2小时。向本反应液滴加28％氨水溶液(10mL)，在室温进一步搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩后，加入6M盐酸，用乙酸乙酯萃取2次。合并所得有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，得到4-(叔丁基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(0.20g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.58(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，2.29(s，3H)，1.26(s，9H)；LCMS(m/z)：210.1[M+H]+.
(第3步骤)
氮气氛下，在4-(叔丁基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(150mg，0.72mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液(10mL)中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(113mg，0.95mmol)，在60℃搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩后，向所得残渣加入2-甲基四氢呋喃(10mL)。向该溶液滴加1M叔丁醇钾(THF溶液、1.1mL、1.1mmol)，在65℃搅拌1天。冷却至室温后，将反应混合物加入1M盐酸水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯萃取2次。合并所得的有机层，用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到6-(叔丁基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(85mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(s，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝13.8，1.8Hz，1H)，6.51-6.43(m，2H)，1.37(s，9H)；LCMS(m/z)：220.1[M+H]+.
(第4步骤)
氮气氛下，在通过与第3步骤相同的方法制造的6-(叔丁基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(220mg，1.00mmol)的DMF溶液(10mL)中，加入2-溴-6-氯苯甲醛(330mg，1.50mmol)、碳酸钾(277mg，2.01mmol)和碘化铜(I)(382mg、2.01mmol)，在110℃搅拌1天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释后，过滤不溶物，将滤液用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-6-[6-(叔丁基)-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲醛(223mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，7.87-7.79(m，1H)，7.76(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38-7.26(m，1H)，6.74(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，1.35(s，9H)；LCMS(m/z)：358.1[M+H]+.
(第5步骤)
氮气氛下，在冷却至0℃的2-氯-6-[6-(叔丁基)-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲醛(200mg，0.56mmol)的DCM(3.7mL)和异丙醇(1.9mL)的混合溶液中，加入硼氢化钠(32mg，0.84mmol)，恢复至室温，搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并所得的有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-[3-氯-2-(羟基甲基)苯基]-6-(叔丁基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(160mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝13.5，1.8Hz，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.05(d，J＝7.4，1.7Hz，1H)，6.58(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，4.75-4.61(m，1H)，4.54-4.34(m，1H)，3.35(dd，J＝10.8，2.5Hz，1H)，1.39(s，9H)；LCMS(m/z)：360.2[M+H]+.
(第6步骤)
氮气氛下，在2-[3-氯-2-(羟基甲基)苯基]-6-(叔丁基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(160mg，0.44mmol)的DCM溶液(5mL)中，加入吡啶(180μL，2.24mmol)和乙酰氯(119μL，1.68mmol)，在室温搅拌1天。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并所得的有机层，用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到乙酸2-氯-6-[6-(叔丁基)-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苄基酯(157mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.64(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，6.71(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，5.08(d，J＝12.4，2.4Hz，1H)，4.93(d，J＝12.4，2.5Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.35(s，9H)；LCMS(m/z)：402.2[M+H]+.
(第7步骤)
氮气氛下，在乙酸2-氯-6-[6-(叔丁基)-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苄基酯(150mg，0.37mmol)的二噁烷溶液(5.3mL)中，加入双(频哪醇合)二硼(284mg，1.12mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(10.7mg，19.0μmol)、2，4，6-三异丙基-2′-(二环己基膦基)联苯(17.8mg，37.0μmol)、以及乙酸钾(110mg，1.12mmol)，在65℃加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释后，硅藻土(Celite)过滤不溶物。向滤液加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并所得有机层，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(105mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.87(m，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.27(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝13.5，1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，5.46(d，J＝11.8Hz，1H)，5.02(d，J＝11.8Hz，1H)，1.92(s，3H)，1.38(s，9H)，1.34(s，12H)；LCMS(m/z)：494.3[M+H]+.
实施例1
2-(3-{4-氨基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
(第1步骤)
冰冷下，在2-氨基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(513mg，3.11mmol)的THF溶液(10.3mL)中，缓慢加入DIEA(1.08mL，6.22mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(332mg，3.42mmol)的THF溶液(5.18mL)，在室温搅拌2.5小时。滤取析出的固体，用乙酸乙酯、水、乙醇洗涤，进行干燥，得到6-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(420mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，7.91(s，1H)，7.56-7.49(m，3H)，3.79(s，3H).；LCMS(m/z)：225.9[M+H]+.
(第2步骤)
在参考例1中制造的乙酸2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基酯(141mg，0.29mmol)和6-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(66.7mg，0.29mmol)的二甲氧基乙烷溶液(5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(0)(17mg，0.015mmol)和碳酸钾(82mg，0.59mmol)的水溶液(1.67mL)，使用微波反应装置在110℃反应20分钟。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(3-{4-氨基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮和其乙酰化保护体的混合物。将所得混合物溶解于甲醇(5mL)，加入碳酸钾(100mg，0.724mmol)，在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，滤取析出的固体，用水和二乙醚依次洗涤。将所得固体干燥，得到标题化合物(85mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94-7.82(m，1H)，7.61-7.42(m，3H)，7.37-7.26(m，4H)，7.00(dd，J＝13.3，1.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，5.25-5.13(m，1H)，4.55-4.44(m，1H)，4.16-4.02(m，1H)，3.84-3.75(m，3H)，2.12-2.04(m，1H)，1.14-1.06(m，2H)，0.91-0.84(m，2H)；LCMS(m/z)：499.2[M+H]+.
实施例2
4-({4-氨基-6-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
(第1步骤)
冰冷下，在4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(350mg，1.99mmol)和DIEA(0.7mL，3.99mmol)的THF悬浮液(5mL)中，依次加入DMF(2.5mL)、2-氨基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(299mg，1.81mmol)，在室温搅拌5小时。滤取析出的固体，用乙酸乙酯和水洗涤，进行干燥，得到4-[(4-氨基-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(carboxamide)(436mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00-9.43(m，1H)，7.46(s，1H)，7.40(s，1H)，7.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.21-6.79(m，2H)，6.77-6.65(m，1H)，3.80(s，3H).；LCMS(m/z)：268.1[M+H]+.
(第2步骤)
冰冷下，在4-[(4-氨基-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(130mg，0.49mmol)的DCM溶液(5mL)中加入TEA(0.1mL，0.73mmol)和三氟乙酸酐(0.075mL，0.53mmol)，在室温搅拌2小时。向反应溶液追加TEA(0.1mL，0.73mmol)和三氟乙酸酐(0.075mL，0.53mmol)，在室温进一步搅拌24小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-[(4-氨基-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(100mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05-9.71(m，1H)，7.55(s，2H)，7.46-7.23(m，1H)，7.03-6.76(m，1H)，3.72(s，3H)；LCMS(m/z)：250.1[M+H]+.
(第3步骤)
在参考例1中制造的乙酸2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基酯(45mg，0.094mmol)和4-[(4-氨基-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(23.5mg，0.094mmol)的二甲氧基乙烷溶液(2mL)中，加入四(三苯基膦)钯(0)(5.4mg，0.0047mmol)和碳酸钾(26mg，0.19mmol)的水溶液(0.67mL)，使用微波反应装置在110℃反应20分钟。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-({4-氨基-6-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-2-(羟基甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈和其乙酰化保护体的混合物。将所得混合物溶解于甲醇(5mL)，加入碳酸钾(100mg，0.724mmol)，在60℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，滤取析出的固体，用水和己烷依次洗涤。将所得固体干燥，得到标题化合物(18mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15-9.19(m，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.49-7.41(m，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04(d，J＝1.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝13.3，1.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，5.23-4.91(m，1H)，4.50(d，J＝9.5Hz，1H)，4.19-3.94(m，1H)，3.74(s，3H)，2.16-2.00(m，1H)，1.15-1.03(m，2H)，0.95-0.77(m，2H)；LCMS(m/z)：523.2[M+H]+.
实施例3～33
以下的实施例化合物[表1-1]～[表1-3]是使用与各自对应的原料(市售品、或根据公知方法或基于公知方法的方法由市售化合物进行衍生物化而得的化合物)，依照上述实施例记载的方法，根据需要适宜组合有机合成化学中通常所用的方法来制造。
另外，将各化合物的物理化学数据示于[表2-1]～[表2-2]。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表2-1]
[表2-2]
实施例34
[与实施例1的前药相当的化合物(I)的制造例]
辛酸2-{4-氨基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苄基酯
在实施例1中制造的2-(3-{4-氨基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-2-(羟基甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(0.2g，0.4mmol)的DMF溶液(8mL)中滴加吡啶(0.13mL，1.6mmol)和正辛酰氯(0.14mL，0.8mmol)，在室温搅拌16小时。在反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并所得有机层，用水、1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得残渣通过柱色谱(硅胶、氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(201mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88-7.73(m，1H)，7.69-7.55(m，2H)，7.52-7.42(m，1H)，7.37(dd，J＝20.5，7.4Hz，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.99(dd，J＝13.2，1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，5.51-5.37(m，1H)，5.17-5.04(m，1H)，3.79(s，3H)，2.12-2.02(m，1H)，1.94(t，J＝7.5Hz，2H)，1.27-1.00(m，10H)，1.02-0.90(m，2H)，0.91-0.76(m，5H)；LCMS(m/z)：625.15[M+H]+.
实施例35～84
以下列举的与实施例1的前药相当的[表3-1]～[表3-6]中记载的实施例化合物(I)是使用与各自对应的原料(市售品、或根据公知方法或基于公知方法的方法由市售化合物进行衍生物化而得的化合物)，依照上述实施例34记载的方法，根据需要适宜组合有机合成化学中通常所用的方法来制造。
另外，将各化合物的物理化学数据示于[表4-1]～[表4-4]。
[表3-1]
[表3-2]
[表3-3]
[表3-4]
[表3-5]
[表3-6]
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
[表4-4]
试验例1
对于BTK的活性抑制试验
(去磷酸化BTK的制备)
去磷酸化BTK是通过在生物素化BTK蛋白BTN-BTK(CarnaBiosciences，Inc.制)酶溶液中以分别为10U/μg、2mM的方式添加λ蛋白质磷酸酶(NewEnglandBioLabs社制、CodeNo.P0753S)和MnCl2，并在4℃反应一夜后，利用抗DYKDDDDK-标签抗体琼脂糖凝胶层析除去λ蛋白质磷酸酶，然后使用10DG脱盐柱进行缓冲液交换而得到。
(激酶活性的测定方法)
激酶活性的测定是使用QuickScoutScreeningAssist(商标)MSA(CarnaBiosciences，Inc.制市售试剂盒)，通过迁移率改变分析(MSA)法来进行。激酶反应的底物使用试剂盒附带的FITC标记SRCtide肽。使用测定缓冲液[20mMHEPES、0.01％TritonX-100(商标)、2mM二硫苏糖醇、pH7.5]，调节为底物(4μM)、MgCl2(20mM)、ATP(200μM)，制成底物混合液。另外，将去磷酸化BTK以达到0.6nM的方式用测定缓冲液稀释而制备酶溶液。由被测化合物的10mMDMSO溶液，用DMSO进一步稀释为10个浓度(0.00003mM、0.0001mM、0.0003mM、0.001mM、0.003mM、0.01mM、0.03mM、0.1mM、0.3mM、1mM)，将各自用测定缓冲液进行25倍稀释，作为药物溶液(4％DMSO溶液)。将药物溶液或对照溶液(4％DMSO-测定缓冲液)5μL、底物混合液5μL、和酶溶液10μL在聚丙烯制384孔板的孔中进行混合，在室温反应1小时后，添加60μL的试剂盒附带的终止缓冲液使反应停止。接着，使用LabChipEZReaderII系统(CaliperLifeSciences社制)，依照测定试剂盒的方案测定反应溶液中的底物(S)和经磷酸化的底物(P)的量。
(BTK抑制活性的评价方法)
将经分离的底物和经磷酸化的底物的各峰的高度分别作为S和P，另外作为空白还测定了替代酶溶液而添加有测定缓冲液的样品。
被测化合物的抑制率(％)依照下式算出。
抑制率(％)＝(1-(C-A)/(B-A))×100
其中，A、B、C分别表示空白孔的P/(P+S)、对照溶液孔的P/(P+S)、化合物添加孔的P/(P+S)。
另外，IC50值通过抑制率与被测化合物浓度(对数)的回归分析算出。
(评价结果)
实施例的化合物组对于去磷酸化BTK表现出10nM以下的IC50值，因此表明本发明的化合物(I)具有强BTK抑制活性。
试验例2
细胞内BTK的自身磷酸化活性抑制试验
(使用的细胞的培养)
Ramos细胞(2G6.4C10、ATCC社No.CRL-1923)是在T75烧瓶中，使用添加有10％FBS(AusGene社)和5％青霉素-链霉素(ナカライ社)的RPMI-1640培养基(GIBCO社、#A10491-01)(以下，称为生长培养基)在5％CO2培养箱内进行培养。
(被测化合物的添加)
将经培养的Ramos细胞以细胞密度为7.5×106细胞/mL的方式用除去了血清的RPM-1640培养基(以后，称为培养基)稀释，在37℃保温45分钟。将细胞悬浮液按每份1mL等分于2.0mL试管中后，将被测化合物的0.3mMDMSO溶液用培养基稀释，添加制为0.9μM的被测化合物溶液500μL，在被测化合物的最终浓度为0.3μM的条件下在37℃孵育1小时。然后，以最终浓度为10μg/mL的方式添加用培养基稀释的抗IgM抗体(Invitrogen、H15100)，在37℃孵育10分钟。
(蛋白的提取)
在通过离心操作回收细胞而得的团粒中添加Lysis缓冲液[在RIPABuffer(×1)(CellSignalingTechnology社)中添加1％磷酸酶抑制剂Cacktail3(Sigma社、No.P0044)、1％磷酸酶抑制剂Cacktail(ナカライ社、No.07575)和1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)而成的缓冲液]100μL，轻轻搅拌后静置10分钟。通过离心操作(15000rpm、15分钟)回收上清，对蛋白量进行定量。与SDS-样品缓冲液混合，在95℃反应5分钟使蛋白变性，制为样品溶液。在4-20％的梯度丙烯酰胺凝胶(コスモバイ才社、No.414879)的各孔中按每孔5μL上样样品溶液，进行电泳。然后，使用iBlot凝胶转移系统(ライフテクノロジ一ズ社)将凝胶中的蛋白转印到PVDF膜。
(BTK或磷酸化BTK的检测)
将转印的PVDF膜用2％ECLprime阻断试剂(GEヘルスケア社)进行封闭处理后，使用作为一抗的抗BTK小鼠抗体(BDtransductionlaboratory社、No.611116)或抗磷酸化BTK兔抗体(pY223、EPITOMICS社、No.2207-1)，在4℃反应1夜。将未反应的一抗用TBST缓冲液(10mMTris-HCl(pH7.5)、150mMNaCl、0.1％Tween20)洗涤后，使用作为二抗的HRP标记的抗小鼠IgG山羊抗体(ライフテクノロジ一ズ社、No.62-6520)或抗兔IgG山羊抗体(ライフテクノロジ一ズ社、No.65-6120)，在添加有2％ECLprime阻断试剂的TBST缓冲液中，在室温反应1小时。将未反应的二抗用TBST缓冲液洗涤后，使用ECLPrime蛋白质印迹检测系统(GEヘルスケア社)依照所附方案进行反应后，使用CCD照相机(ATTO、Light-CaptureII)，通过化学发光检测各条带。将检出的条带通过光密度法(Densitometry)(ATTOCSAnalyzerver3.0)而数值化，将未添加化合物且IgM刺激组的磷酸化BTK的条带的发光作为100％，将未添加化合物且无IgM刺激组的磷酸化BTK的条带的发光作为0％，根据各组中的条带的强度算出抑制率。应予说明，各磷酸化BTK的条带通过总BTK进行校正。
本试验中使用的一抗和二抗的组合以及稀释浓度如下所述。
[表5]
一抗(稀释浓度) 二抗(稀释浓度)30 -->
1 抗BTK小鼠抗体(1/4000) 抗小鼠IgG山羊抗体(1/5000)
2 抗磷酸化BTK兔抗体(1/500) 抗兔IgG山羊抗体(1/5000)
将被测化合物浓度为0.3μM的浓度时的结果示于表6。细胞内BTK的自身磷酸化抑制活性为70％以上的那些用***符号表示，50％以上且小于70％的那些用**符号表示，30％以上且小于50％的那些用*符号表示。
本试验中，如表6所示，本发明化合物以0.3μM的浓度强烈抑制细胞内BTK的自身磷酸化活性。
[表6]
被测化合物(实施例编号) BTK磷酸化抑制活性
1 ***
2 ***
试验例2的结果表明本发明的化合物对于“细胞内BTK的自身磷酸化活性作用”也具有强烈的抑制作用。
试验例3
Ramos细胞内钙离子变动抑制试验
通过测定本发明的化合物对“抗IgM抗体的BCR刺激所引起的细胞内钙流入”发挥的作用来验证本发明的化合物所引起的细胞内BTK抑制。
(细胞悬浮液、和钙指示剂的添加)
测定的1天前，将Ramos细胞以细胞密度为1.0×106细胞/mL的方式重悬于新鲜的生长培养基(与试验例2相同的生长培养基)中进行培养，次日通过离心操作回收细胞，用添加有5％青霉素-链霉素(ナカライ社)的RPMI-1640培养基(培养基1)进行洗涤。将该细胞以细胞密度为2.0×106细胞/mL的方式重悬于添加有1％UltraLowIgGFBS(GIBCO、#16250)与5％青霉素-链霉素(ナカライ社)的RPMI-1640培养基(培养基2)中，然后将细胞悬浮液按每孔100μL添加至聚赖氨酸包被的微板(BDBioCoatTM、#356692)的各孔中，离心操作(700rpm、3分钟)后，在37℃的5％CO2培养箱内进行1小时孵育。将钙指示剂Fluo-8NW载染料(dye-loading)溶液(AATBioquest、#36315)按每孔100μL添加至各孔中，在37℃的5％CO2培养箱内进一步孵育30分钟。
(被测化合物的添加)
由被测化合物的10mMDMSO贮存液，用DMSO进一步稀释为6个浓度(1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003mM)，另外将不含被测化合物的DMSO溶液作为对照，将各自用培养基2进行47.6倍稀释，按每孔10μL添加至上述板的各孔后，在37℃孵育10分钟(被测化合物的最终浓度：1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0μM)。
(钙离子浓度的测定)
Ramos细胞内钙离子浓度是使用酶标仪(SynergyH1)对钙指示剂Fluo-8NW的荧光强度进行测定(Ex/Em＝490/525nm)。测定基线15秒钟后，在上述各孔中添加用培养基2稀释至10.4μg/mL的抗IgM抗体(Invitrogen、#H15100)50μL(最终浓度2.0μg/mL)，进行BCR刺激，进一步进行150秒钟测定。
图1示出作为代表例的实施例1的化合物的结果。如图1所示，本发明的化合物从低浓度起浓度依赖性地抑制“抗IgM抗体的BCR刺激所引起的细胞内钙离子变动”，可以理解有效地抑制了BCR信号。
试验例4
小鼠被动皮肤过敏反应试验
BTK在肥大细胞中对于FcεRI的信号传导发挥着重要的作用，因此对于肥大细胞参与的作为即刻型过敏反应的被动皮肤过敏反应(passivecutaneousanaphylaxisreaction：PCA反应)是否被化合物给药所抑制进行了研究。
(被测化合物溶液的制备)
向被测化合物依次加入DMSO、聚乙二醇400(PEG#400、ナカライテスク社、#28215-95)、30％(w/v)羟丙基-β-环糊精水溶液(HP-β-CD、Sigma社、#332607-500)并充分混合，制备被测化合物溶液(溶剂组成：5％被测化合物DMSO溶液、30％PEG#400、65％HP-β-CD[30％(w/v)水溶液])。另外，溶剂给药组使用了DMSO溶液来替代被测化合物DMSO溶液。
(PCA反应)
全身麻醉下，在两侧耳郭对ICR小鼠(6周龄、雄)皮内给予(10μL/处)抗DNP-IgE单克隆抗体(50μg/mL、SantaCruz社、#sc-69695)。46小时后，口服给予(10mL/小鼠体重(kg))溶剂或以达到试验给药用量的方式溶解于溶剂的被测化合物溶液(3.0mg/mL)。2小时后，静脉给予(0.25mL/小鼠)包含0.5％伊文斯兰染料(和光纯药株式会社、#054-04062)的DNP-BSA(1mg/mL、LSL社、#LG-3017)，引发过敏反应。30分钟后，全身麻醉下通过颈椎脱臼将动物安乐死，采集两耳郭。对采集的一对耳郭加入1MKOH溶液(0.7mL)，在37℃放置一夜，使耳郭溶解。在该悬浮液中添加9.3mL的丙酮-0.2M磷酸(13∶5)混合液后，将产生的不溶物通过离心分离(3000rpm、10分钟)和0.2μm过滤器除去。测定所得滤液的620nm处的吸光度，作为染料漏出量的指标。上述实验是各组使用5只小鼠进行，染料漏出量的评价采用了对这些小鼠所得的值的平均值。
图2示出结果。如图2所示，与溶剂组相比，实施例1的化合物显著性地抑制了染料向耳郭的漏出。即确认到对被动皮肤过敏反应(PCA反应)的抑制作用。
试验例5
在小鼠胶原诱导性关节炎模型中的作用
将在不完全弗氏佐剂(Chondrex社、#7002)中以达到2.5mg/mL的方式添加干燥的结核分枝杆菌H37Ra(M.TuberculosisH37Ra)(ベクトンデイツキンソン社、#231141)而成的试剂、与牛II型胶原的2mg/mL溶液(Chondrex社、#20022)以1比1进行混合并乳化，从而制作乳液。
对于3组(10只/组)DBA/1J小鼠(6周龄、雄)，在第0天和第21天，将相对于1只小鼠为0.1mL的乳液分为小份注入尾根部皮内进行免疫。将溶剂或被测化合物溶液从第18天至第36天为止1天2次每天口服给予(各组中的被测化合物给药量：0mg/kg，30mg/kg，60mg/kg)。给药液的制备是使用与试验例4相同的溶剂相同地进行。
第21天的追加免疫以后，2～3天1次，依照表7所示的基准通过目视对四肢各处的关节炎发病状态进行评分。对于每一只小鼠总计四肢全部的评分，将各组10只的平均值作为关节炎评分(正常0至最高16)。
[表7]
评分 状态
0 正常
1 足或趾1根的肿胀和/或发红
2 2处以上的关节的肿胀
3 波及超出2处的关节的足整体的肿胀
4 足和趾整体的重症的关节炎
作为本发明的化合物的实施例1的化合物如图3所示用量依赖性地抑制了关节炎的发病。而且此时没有显示出体重减少等毒性。由该结果确认到本发明的化合物在具有优异的抗炎作用的同时安全性也优异的可能性高。
试验例6
在大鼠胶原诱导性关节炎模型中的作用
将不完全弗氏佐剂(Sigma-Aldrich社、#F5506)与牛II型胶原的4mg/mL溶液(SichuanUniversity、Lot.08H0497)以1比1进行混合并乳化，从而制作乳液。对于3组(10只/组)Lewis大鼠(5-6周龄、雌)，在第0天和第7天，将相对于1只大鼠为0.5mL的乳液分开注入尾根部(0.1mL)和尾根部附近的背部皮内2处(各0.2mL)的共计3处，进行免疫。将溶剂或被测化合物溶液从第0天至第20天为止1天2次每天口服给予(各组中的被测化合物给药量：0mg/kg，30mg/kg，60mg/kg)。给药液的制备是使用与试验例4相同的溶剂相同地进行。
第7天的追加免疫以后，1周2次，依照表8所示的基准通过目视对四肢各处的关节炎发病状态进行评分。对于每一只大鼠总计四肢全部的评分，将各组10只的平均值作为关节炎评分(正常0至最高16)
[表8]
评分 状态
0 正常
1 限于跗骨或踝关节的轻度的肿胀和发红
2 波及比跗骨或踝关节更宽范围的轻度的肿胀和发红
3 波及比跗骨或踝关节更宽范围的中等程度的肿胀和发红
4 踝关节、足和趾整体的重症的肿胀和发红
作为本发明的化合物的实施例1的化合物如图4所示用量依赖性地抑制了关节炎的发病。而且此时没有显示出体重减少等毒性。由该结果确认到本发明的化合物在具有优异的抗炎作用的同时安全性也优异的可能性高。
试验例7
小鼠的口服给药的血中浓度测定(前药的代谢确认试验)
通常，前药理想的是在口服给药后由消化道吸收，然后在体内被迅速代谢从而产生活性型的药物。因此，研究了本发明的相当于前药的化合物(I)在体内是否被迅速代谢为活性型的药物。
对于ICR小鼠(3只/组)(6周龄、雄)，将悬浮于溶剂(0.5％甲基纤维素水溶液)中的被测化合物溶液以30mg/kg的试验给药用量的方式进行口服给药。1小时后，将使用涂覆了肝素的注射器从全身麻醉下的小鼠的心脏采集的血液样品进行离心分离(4℃、10000rpm、10分钟)，回收血浆样品。在带有过滤器的板的各孔中，添加5μL的血浆样品与495μL的包含内标化合物的甲醇溶液并进行混合。通过离心分离(4℃、3000rpm、3分钟)除去变性蛋白，回收滤液(提取液)。作为校准曲线用，制备含有内标化合物的代谢物的甲醇溶液，与采集自未处置的小鼠的血浆混合，使用带有过滤器的板同样地进行处理。另外关于前药(未改变体)的校准曲线，使用了将前药的甲醇溶液与内标化合物的甲醇溶液混合制备的校准曲线用标准液。
提取液中的前药和作为其代谢物的实施例1的化合物的浓度是使用LC/MS(液相色谱质谱)，基于使用了与内标物质的峰面积比的校准曲线来对化合物浓度进行定量。
[表9]
ND：未检测到
如表9所示，本发明的前药化合物口服给药后在血中未观测到，而观测到作为代谢物的实施例1的化合物。由此确认本发明的前药体在体内被迅速代谢而转换为活性型。
产业实用性
由本发明提供的化合物可用作针对已知与BTK介导的异常细胞应答相关的疾病，例如，自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、淋巴瘤之类的癌症等的预防或治疗用药物(药物组合物)或其前药。另外，作为BTK抑制剂，对于实验用、研究用的试剂也有用。

Claims (2)

1.下式(I)所示的三嗪衍生物、或其药学上可接受的盐，
式中，R1表示可具有取代基的低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基，A表示氮原子或C-R3，R3表示氢原子、氰基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的磺酰基、可具有取代基的氨甲酰基，R4表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基。
2.权利要求1所述的三嗪衍生物、或其药学上可接受的盐，其中R1表示式-CH2OR5，式中R5为可具有取代基的酰基。
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