CN105745203A - 新三嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题是提供新三嗪衍生物。解决手段是由式(I)表示的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐:式中,R1表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的烷氧基,Ar表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基,Z1和Z2中的任一个表示碳原子,另一个表示氮原子,或者2个同时表示氮原子,Q表示选自以下的结构(a)或(b)的结构:R2表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的环烷基,R3表示氢原子或卤素原子,Y表示氮原子或碳原子,结构(a)的虚线和实线的双重线表示双键或单键。
Description
技术领域
本发明涉及药物,特别是具有BTK抑制作用的新三嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
Bruton酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase;BTK)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的一种,是在除T淋巴细胞和天然杀伤细胞以外的所有造血细胞类型中表达的重要信号传递酶。BTK是与B细胞的存活、分化、增殖和活化等相关的重要控制因子,在B细胞的信号传递中担负重要作用(非专利文献1、2)。细胞表面的B细胞受体(B-cellreceptor;BCR)经由其下游存在的BTK向细胞内传递信号,因此,B细胞的信号传递途径的异常活化被认为促进B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等癌细胞的增殖和存活(非专利文献3)。此外,已知BTK在其他的许多细胞信号途径中也发挥重要作用,据说也参与过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病等(非专利文献1)。例如,BTK在肥大细胞中的高亲和性IgE受体(FcεRI)的信号传递中发挥重要作用,已知BTK缺陷的肥大细胞中脱粒减少和促炎细胞因子的产生减少(非专利文献4)。另外,在BTK缺陷小鼠的实验中,暗示BTK参与系统性红斑狼疮(SLE)(非专利文献5)。并且,BTK突变小鼠显示对胶原诱导的关节炎的发病的抗性(非专利文献6)。因此,具有BTK抑制活性的化合物在BTK的信号参与的疾病(例如,癌、B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病等)的治疗中有用,并且在过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病、骨疾病等的治疗中也有用。
迄今,具有BTK抑制作用的化合物已有报道,申请人所拥有的专利文献1中记载了包含三嗪衍生物的BTK抑制剂,但是,均没有记载在三嗪环上直接键合吡啶或哒嗪环的本发明的三嗪衍生物,另外,其具有BTK抑制作用之事亦未见报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2013/0133367号公报
非专利文献
非专利文献1:Satterthwaite,A.B.和Witte,O.N.,Immunol.Rev.,2000,175,120-127
非专利文献2:Kurosaki,T.,Curr.Opin.Immunol.,2000,12,276-281
非专利文献3:Davis,R.E.,等,Nature,2010,463,88-92
非专利文献4:Ellmeier,W.,等,FEBSJ.,2011),278,1990-2000
非专利文献5:Halcomb,K.E.,Mol.Immunol.,2008,46(2)、233-241
非专利文献6:Jansson,L.和Holmdahl,R.,Clin.Exp.Immunol.,1993,94,459-465。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供药物,特别是具有BTK抑制作用的新三嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
用于解决课题的手段
本发明通过以下的(1)达成。
(1)由下式(I)表示的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐:
[化学式1]
式中,R1表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的烷氧基,Ar表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基,Z1和Z2中的任一个表示碳原子,另一个表示氮原子,或者同时表示氮原子,Q表示选自以下的结构(a)或(b)的结构:
[化学式2]
R2表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的环烷基,R3表示氢原子或卤素原子,Y表示氮原子或碳原子,结构(a)的虚线和实线的双重线表示双键或单键。
发明效果
本发明人为了解决上述课题而反复进行各种研究,结果发现,前述由式(I)表示的新三嗪衍生物及其药学上可接受的盐具有优异的BTK抑制作用,从而完成了本发明。本发明提供的化合物可用作针对下述疾病的预防或治疗用药物(药物组合物):已知与BTK介导的异常细胞应答相关的疾病,例如自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、淋巴瘤之类的癌等。另外,作为BTK抑制剂,也可用作实验用、研究用的试剂。
附图说明
图1显示实施例3的化合物以浓度依赖性方式抑制Ramos细胞内的BCR信号,并抑制钙流入细胞内(试验例3)。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本发明的新三嗪衍生物是由下式(I)表示的化合物:
[化学式3]
式中,R1表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的烷氧基,Ar表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基,Z1和Z2中的任一个表示碳原子,另一个表示氮原子,或者同时表示氮原子,Q表示选自以下的结构(a)或(b)的结构:
[化学式4]
R2表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的环烷基,R3表示氢原子或卤素原子,Y表示氮原子或碳原子,结构(a)的虚线和实线的双重线表示双键或单键。
前述式(I)中,作为卤素原子可列举出:氟、氯、溴等。
作为可具有取代基的芳基的芳基部分,可以是碳数6~14的芳基的任一种,具体而言,可列举出:苯基、萘基、茚基等。
作为可具有取代基的杂芳基的杂芳基部分,可列举出:单环性芳香族杂环基和杂环式芳香族稠合环基,作为单环性芳香族杂环基,可列举出:例如含有选自氮原子、硫原子和氧原子的至少1个杂原子的5或6元单环性芳香族杂环基等。具体而言,可列举出:吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基(pyridazyl)等,作为杂环式芳香族稠合环,可列举出:例如3~8元的环稠合而成的双环性的含有选自氮原子、硫原子和氧原子的至少1个杂原子的稠合杂环基等。具体而言,可列举出:四氢异喹啉基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异喹啉基等。
作为可具有取代基的低级烷基的低级烷基部分,可以是碳数1~3的直链状、分枝状或环状的烷基的任一种,具体而言,可列举出:甲基、异丙基、叔丁基等。
作为可具有取代基的烷氧基的烷氧基部分,可以是具有碳数1~3的直链状、分枝状或环状的烷基的烷氧基的任一种,具体而言,可列举出:甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基等。
作为可具有取代基的环烷基的环烷基部分,可以是碳数3~6的环状烷基的任一种,具体而言,可列举出:环丙基、环丁基等。
作为可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的环烷基的取代基,若无特别说明,则可在化学上可能的任意位置具有1或2个以上的任意种类的取代基,在取代基为2个以上时,各个取代基可相同或不同,可列举出:例如卤素原子、取代或非取代烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代氨基、硝基、氰基、羟基、取代或非取代烷基氨基、取代或非取代氨基甲酰基、羧基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、取代或非取代酰基氨基等。另外,取代基彼此也可成键而形成饱和或不饱和的环。
取决于例如取代基的种类,本发明的化合物(I)有时存在异构体。虽然本说明书中有时仅以它们的异构体的一种形式的化学结构进行记载,但是,本发明包括结构上可产生的所有异构体(几何异构体、光学异构体、互变异构体等),也包括单一异构体或它们的混合物。
作为本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的具体化合物,可列举出以下的化合物或其药学上可接受的盐。
另外,作为本发明的化合物(I)的药学上可接受的盐,可列举出:与盐酸、硫酸、碳酸、磷酸等的无机酸盐,与富马酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸盐等。另外,本发明还包括:与钠、钾等的碱金属盐,与镁、钙等的碱土金属盐,与低级烷基胺、低级醇胺等的有机胺盐,与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等的碱性氨基酸盐,以及铵盐等。
本发明的化合物(I)及其药学上可接受的盐可通过例如以下的方法制备。需说明的是,在以下所示的制备方法中,当定义的基团在实施方法的条件下变化或不适合实施该方法时,可通过进行有机合成化学中常用的方法,例如官能基团的保护、脱保护[T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基),第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999]等的手段,来容易地制备。另外,视需要,也可改变取代基导入等反应步骤的顺序。
以下的说明中使用的简称、符号的意思如下所示:
DCM:二氯甲烷
THF:四氢呋喃
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO:二甲亚砜
CDCl3:氘代氯仿
tBuOK:叔丁醇钾。
[本发明的化合物(I)的制法]
由式(I)表示的本发明的化合物可通过例如方案1制备。
[方案1]
[化学式5]
式中,R1、Q、Ar、Z1和Z2与前述同义,W表示硼烷基(boronyl)或硼酸酯基。
本发明的化合物(I)可使用化合物(II)和化合物(III)通过铃木偶联反应等交叉偶联反应来制备(例如,铃木偶联反应条件可参照公知文献(N.Miyaura,等,J.Am.Chem.Soc.,107,972(1985).,N.Miyaura,A.Suzuki,Chem.Rev.95,2457(1995))等)。即,可在钯或镍等金属催化剂的存在下,视需要使用碱和添加剂实施。作为反应中使用的溶剂,可列举出:THF、二噁烷、甲苯、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈等。另外,混合这些溶剂的2种以上,或将它们进一步与水混合使用,也是合适的。优选:THF与水的混合溶剂,甲苯与甲醇以及与水的混合溶剂,或二噁烷。优选相对于化合物(III)使用当量或过量的化合物(II),更优选1当量~10当量。视需要,可为了加速反应而添加碱,作为碱,通常使用碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等。对于使用的碱的用量,可列举出:相对于化合物(III)的1当量~10当量,更优选1当量~5当量。作为金属催化剂,可使用在交叉偶联中使用的易购入的钯催化剂(例如,PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等),优选相对于化合物(III)添加催化量,即0.1当量~0.5当量。
为了加速反应,可视需要加入添加剂,例如,作为添加剂可列举出rac-BINAP等,可相对于化合物(III)使用0.01当量~1当量。就反应而言,可通过在0℃~200℃之间反应数分钟~数日,优选在10℃~100℃之间反应1小时~36小时,进行合成。或者,也可使用微波合成装置,通过例如在60℃~150℃的温度条件下反应数分~数小时,进行合成。
另外,作为方案1的原料使用的化合物(II)可通过例如方案2所示的方法来制备。
[方案2]
[化学式6]
式中,R1、Q、Z1、Z2和W与前述同义,X表示卤素。
化合物(II)可通过使化合物(IV)在被正丁基锂等活化后与硼酸酯反应来制备。即,可用1~5摩尔当量(优选1~1.5摩尔当量)正丁基锂处理化合物(IV)使其锂化,然后与1~5摩尔当量(优选1~1.5摩尔当量)的硼酸酯反应,从而得到化合物(II)。
对于溶剂,只要是反应惰性则可为任一种,无特别限定,优选使用THF。
反应温度通常为-100℃至-30℃,优选-80℃至-60℃。反应时间无特别限定,通常可例示出0.1小时~12小时,作为优选实例可列举出0.2小时~6小时。
另外,化合物(II)也可如下得到:使化合物(IV)、1~5摩尔当量(优选1~1.5摩尔当量)的金属镁和催化量的碘在醚系溶剂中于-10℃至所用溶剂的沸点之间的温度下反应,制成格式试剂,然后与1~5摩尔当量(优选1~1.5摩尔当量)的硼酸酯反应。反应温度通常为-30℃至-100℃,优选-60℃至-80℃。反应时间无特别限定,通常可例示出0.1小时~12小时,作为优选实例可列举出0.2小时~6小时。
并且,化合物(II)可如下得到:使化合物(IV)在钯或镍等金属催化剂和碱的存在下,于有机溶剂中与1~5摩尔当量(优选1~3摩尔当量)的二硼酯(diboronester)进行偶联反应。
作为金属催化剂,可使用在交叉偶联中使用的易购入的钯催化剂(例如,PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等),优选相对于化合物(IV)添加催化量,即0.1当量~0.5当量。作为碱通常使用乙酸钾等。使用的碱的用量可列举出相对于化合物(IV)的1当量~10当量,优选1当量~5当量。
对于溶剂,只要是反应惰性则可为任一种,无特别限定,优选使用二噁烷。
反应温度通常为0℃~200℃,优选10℃~100℃。反应时间无特别限定,通常可例示出0.2小时~48小时,作为优选实例可列举出1小时~36小时。
合乎期望的是,这些反应均在惰性气体(氩、氮等)气氛下于无水条件下进行。
作为方案2的原料使用的化合物(IV)可通过例如方案3所示的方法来制备。
[方案3]
[化学式7]
式中,R1、Q、Z1、Z2和X与前述同义,化合物(VI)的X1、X2表示相同或各自独立不同的卤素原子。
化合物(IV)可如下得到:在极性溶剂中,金属催化剂的存在下,使用碱,使化合物(V)与1~5摩尔当量(优选1.5~3摩尔当量)的化合物(VI)反应。
对于溶剂,只要是反应惰性则可为任一种,无特别限定,优选使用二噁烷。
在实施该偶联反应时,也可视需要适当地组合有机合成化学中常用的方法对化合物(VI)的R1进行保护、脱保护,从而制备化合物(IV)。例如,可使用化合物(VI)的羟基或氨基的官能基的保护、脱保护[T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基),第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999]或作为化合物(VI)的羟基前体的醛衍生物。
对于反应,可例示出通常80℃~200℃下反应0.5小时~200小时,优选100℃~150℃下反应1小时~100小时来实施。对于反应,在微波照射条件下实施也是合适的。
作为使用的金属催化剂,可使用易购入的钯催化剂(例如,PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等)或碘化铜(I),优选相对于化合物(V)添加0.01当量~2当量。
作为使用的碱,可例示出碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠,优选使用碳酸铯、碳酸氢钠,可例示出相对于化合物(V)的1~10摩尔当量,优选2~5摩尔当量。另外,也可视需要添加0.1当量~0.5当量的xantphos来合成。
化合物(VI)可作为市售品或通过公知方法或按照该公知方法的方法得到。
作为方案3的原料使用的化合物(V)中,Q为结构(a)、且虚线和实线的双重线为双键的化合物(V-a-i)和化合物(V-a-ii)可通过例如方案4所示的方法来制备。
[方案4]
[化学式8]
式中,X、W、R2和R3与前述同义。
化合物(V-a-i)可如下制备:将化合物(VII)的羧酸转变成氨基甲酰基之后,通过交叉偶联反应导入R2基而得到化合物(IX),对其进行使用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)的环化反应。
另一方面,化合物(V-a-ii)可如下得到:将化合物(VII)的羧酸转变成酯之后,将苯环上的甲基氧化成醛,得到化合物(XI),用肼将其环化,通过交叉偶联反应导入R2基。
作为方案4的起始原料的化合物(VII)、(X)和R2-W可作为市售品或通过公知方法或按照该公知方法的方法得到。
作为方案3的原料使用的化合物(V)中,Q为结构(a)、且虚线和实线的双重线为单键的化合物(V-a-iii)可通过例如方案5所示的方法来制备。
[方案5]
[化学式9]
式中,X、W、R2和R3与前述同义。
化合物(V-a-iii)可如下制备:通过化合物(XV)和叠氮化钠的施密特重排反应(Schmidtrearrangementreaction)得到化合物(XVI),对其进行与R2基的交叉偶联反应。
作为方案5的起始原料的化合物(XV)和R2-W可作为市售品或通过公知方法或按照该公知方法的方法得到。
作为方案3的原料使用的化合物(V)中,Q为结构(b)的化合物(V-b)可通过例如方案6所示的方法来制备。
[方案6]
[化学式10]
式中,X、W、R2和R3与前述同义。
化合物(V-b)可如下制备:将化合物(X)的苯环上的甲基溴化而得到化合物(XIII),用氨处理后使其环化,接着进行与硼酸R2-W的交叉偶联反应。
作为方案6的起始原料的化合物(X)和R2-W可作为市售品或通过公知方法或按照该公知方法的方法来得到。
作为方案1的原料使用的化合物(III)可通过例如方案7所示的方法来制备。
[方案7]
[化学式11]
式中,Ar与前述同义。
化合物(III)可如下得到:在极性溶剂中,视需要在碱催化剂存在下,使胺(ArNH2)与1~5摩尔当量(优选1~1.5摩尔当量)的2-氨基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪反应。
对于溶剂,只要是反应惰性则可为任一种,无特别限定,优选使用DMF和THF。
反应温度通常为0℃~200℃,优选10℃~100℃。反应时间无特别限定,通常可例示出0.2小时~48小时,作为优选实例可列举出1小时~36小时。
作为方案7的起始原料,2-氨基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪可作为市售品得到,胺(ArNH2)可作为市售品或通过公知方法或按照该公知方法的方法得到。
上述方案中,由W表示的硼烷基可以是碱金属或碱土金属的盐形式,另外,作为硼酸酯基的具体例,可列举出:硼酸二甲基酯基、硼酸二乙基酯基、硼酸二丁基酯基、硼酸二环己基酯基、硼酸乙二醇酯基、硼酸丙二醇酯基(硼酸1,2-丙二醇酯基、硼酸1,3-丙二醇酯基)、硼酸新戊二醇酯基、硼酸儿茶酚酯基、硼酸甘油酯基、硼酸三羟甲基乙烷酯基、硼酸二乙醇胺酯基、硼酸三乙醇胺酯基等的硼酸酯基;硼酸酐基等。
需说明的是,可通过适当地组合上述方法,实施有机合成化学中常用的方法(例如,氨基的烷基化反应、烷基硫基氧化成亚砜基或砜基的反应、烷氧基转变成羟基或其逆向转变的反应),得到在所期望的位置上具有所期望的官能基团的本发明的化合物(I)。
[本发明的化合物(I)的用途]
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐可制备成适合经口给药、非经口给药或局部给药的常规的药学制剂(药物组合物)形式。
用于经口给药的制剂包括片剂、颗粒、粉末、胶囊等固体剂和糖浆剂等液体制剂。这些制剂可通过常规的方法制备。固体剂可通过使用乳糖、玉米淀粉等淀粉、微晶纤维素等结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石粉、硬脂酸镁等常规的药载体制备。胶囊可通过将如此制备的颗粒或粉末包入胶囊中来制备。糖浆剂可通过在含有蔗糖、羧甲基纤维素等的水溶液中溶解或悬浮本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐来制备。
用于非经口给药的制剂包括滴注等的注射物。注射制剂也可通过常规方法制备,并可适当地掺入等渗剂(例如,甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖、甘露糖)、稳定剂(例如,亚硫酸钠、白蛋白)、防腐剂(例如,苄醇、对氧基苯甲酸甲酯)。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用量可根据疾病的严重程度、患者的年龄和体重、给药方式等变化,通常成人每日在1mg~1000mg的范围,其可通过经口途径或非经口途径分1次、2次或3次进行给药。
另外,本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐可作为BTK抑制剂用作实验用、研究用的试剂。
实施例
以下列举实施例和试验例等更具体地说明本发明,但本发明不受这些实施例的限定。
化合物的鉴定通过氢核磁共振光谱(1H-NMR)和质谱(MS)进行。对于1H-NMR,只要无特别指示,均是在400MHz下测定,另外,取决于化合物和测定条件,有时不能清楚地观测到交换性氢。需说明的是,br.意指宽的信号(broad)。
对于HPLC制备型色谱,使用市售ODS柱,在无特别记载的情况下,均以水/甲醇(含甲酸)作为洗脱液在梯度模式下制备。
参考例1
[3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)吡啶-4-基]硼酸
[化学式12]
(第1步骤)
氮气氛下,向6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(410mg,2.0mmol)的THF溶液(10mL)中加入2-溴-4-氯吡啶-3-甲醛(660mg,3.0mmol)、碳酸铯(1.30g,4.0mmol)、Xantphos(150mg,0.26mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(90mg、0.10mmol),在80℃搅拌了5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后,过滤不溶物,用水和饱和食盐水依次洗涤滤液后,用无水硫酸钠进行了干燥。减压馏去溶剂,通过柱色谱(硅胶,己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残渣,得到了4-氯-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)烟碱醛(200mg)。
。
(第2步骤)
氮气氛下,向冷却到0℃的4-氯-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)烟碱醛(180mg,0.53mmol)在DCM(3.5mL)和异丙醇(1.8mL)中的混合溶液中加入硼氢化钠(24mg,0.63mmol),于0℃搅拌了2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL),用乙酸乙酯(2×50mL)进行了萃取。合并所得的有机层,用水和饱和食盐水依次洗涤,用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂,得到了2-[4-氯-3-(羟基甲基)吡啶-2-基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(190mg)。
。
(第3步骤)
氮气氛下,向2-[4-氯-3-(羟基甲基)吡啶-2-基]-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(190mg,0.53mmol)的DCM溶液(5mL)中加入吡啶(0.17mL,2.10mmol)和乙酰氯(0.11mL,1.58mmol),于室温搅拌了1天。向反应混合物中加入水(50mL),用乙酸乙酯(2×50mL)进行了萃取。合并所得的有机层,用水和饱和食盐水依次洗涤,用无水硫酸钠进行了干燥。减压馏去溶剂,通过柱色谱(硅胶,己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残渣,得到了乙酸[4-氯-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)吡啶-3-基]甲酯(130mg)。
。
(第4步骤)
氮气氛下,向乙酸[4-氯-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)吡啶-3-基]甲酯(130mg,0.34mmol)的二噁烷溶液(3mL)中加入双(频哪醇合)二硼(170mg,0.67mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19.0mg,0.034mmol)、2,4,6-三异丙基-2'-(二环己基膦基)联苯(32mg,0.067mmol)和乙酸钾(99mg,1.01mmol),于65℃加热了16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释后,硅藻土过滤了不溶物。向滤液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(2×30mL)进行了萃取。合并所得的有机层,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠进行了干燥。减压馏去溶剂,通过柱色谱(硅胶,己烷/乙酸乙酯~THF)纯化所得的残渣,得到了标题化合物(75mg)。
。
实施例1
2-(4-{4-氨基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮
[化学式13]
向参考例1中制备的[3-(乙酰氧基甲基)-2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)吡啶-4-基]硼酸(75mg,0.19mmol)和6-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(42.7mg,0.19mmol)在二甲氧基乙烷溶液(1.5mL)和水(0.3mL)中的混合溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(10.9mg,0.010mmol)和碳酸钾(52.3mg,0.38mmol),利用微波反应装置于110℃反应了20分钟。向反应混合物中加入水,用乙酸乙酯进行了萃取。用水和饱和食盐水依次洗涤所得的有机层,用无水硫酸钠进行了干燥。减压馏去溶剂,通过柱色谱(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)纯化所得的残渣,得到了2-(4-{4-氨基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮及其乙酰基保护产物的混合物。将所得的混合物溶解于甲醇(5mL),加入碳酸钾(20mg,0.14mmol),于60℃搅拌了2小时。用水稀释反应混合物,滤取沉淀的固体,用水和二乙醚依次进行了洗涤。干燥所得的固体,得到了标题化合物(13.3mg)。
。
实施例2~4
对于以下的实施例化合物[表1],使用各自对应的原料(市售品,或通过公知方法或按照该公知方法的方法由市售化合物衍生的化合物),根据上述实施例中记载的方法,视需要适当组合有机合成化学中常用的方法,进行制备。
另外,各化合物的物理化学数据示于[表2]中。[表1]
[表2]
试验例1
针对BTK的活性抑制试验
(脱磷酸化BTK的制备)
脱磷酸化BTK如下得到:向生物素化BTK蛋白BTN-BTK(CarnaBiosciences,Inc.制)酶溶液中加入λ蛋白磷酸酶(NewEnglandBioLabsInc.制,代号P0753S)和MnCl2,使其分别为10U/μg、2mM,于4℃反应一夜后,通过抗DYKDDDDK-标签抗体琼脂糖凝胶色谱除去λ蛋白磷酸酶,然后使用10DG脱盐柱进行缓冲液交换。
(激酶活性的测定方法)
激酶活性的测定是使用QuickScoutScreeningAssist(商标)MSA(CarnaBiosciences,Inc.制市售试剂盒),通过迁移率变动分析(MSA)法进行。激酶反应的底物使用试剂盒附带的FITC标记SRCtide肽。使用分析缓冲液[20mMHEPES、0.01%TritonX-100(商标)、2mM二硫苏糖醇、pH7.5],调整成底物(4μM)、MgCl2(20mM)、ATP(200μM),制成了底物混合液。另外,用分析缓冲液将脱磷酸化BTK稀释为0.6nM,制备了酶溶液。由受试化合物的10mMDMSO溶液,用DMSO进一步稀释10个浓度(0.00003mM、0.0001mM、0.0003mM、0.001mM、0.003mM、0.01mM、0.03mM、0.1mM、0.3mM、1mM),各自用分析缓冲液进行25倍稀释,制成了药物溶液(4%DMSO溶液)。在聚丙烯制384孔板的孔中混合药物溶液或对照溶液(4%DMSO-分析缓冲液)5μL、底物混合液5μL和酶溶液10μL,室温反应1小时后,添加60μL试剂盒附带的终止缓冲液,停止了反应。接着,使用LabChipEZReaderII系统(CaliperLifeSciences制),根据分析试剂盒的方案测定了反应溶液中的底物(S)和磷酸化的底物(P)的量。
(BTK抑制活性的评价方法)
将分离的底物和磷酸化的底物的各峰高度分别计为S和P,另外,测定了代替酶溶液加入分析缓冲液的样品作为空白。
受试化合物的抑制率(%)根据下式算出。
抑制率(%)=(1-(C-A)/(B-A))×100
其中,A、B、C各自表示空白孔的P/(P+S)、对照溶液孔的P/(P+S)、化合物添加孔的P/(P+S)。
另外,IC50值通过抑制率和受试化合物浓度(对数)的回归分析算出。
(评价结果)
实施例的化合物对于脱磷酸化BTK显示10nM以下的IC50值,因此,显示本发明的化合物(I)具有强的BTK抑制活性。
试验例2
细胞内BTK的自磷酸化活性抑制试验
(使用的细胞的培养)
对于Ramos细胞(2G6.4C10、ATCCNo.CRL-1923),在T75长颈瓶中,使用添加了10%FBS(AusGene)和5%青霉素-链霉素(NacalaiTesque,Inc.)的RPMI-1640培养基(GIBCO,#A10491-01)(以下,增殖培养基),于5%CO2培养箱内进行了培养。
(受试化合物的添加)
用无血清RPMI-1640培养基(以下,培养基)稀释所培养的Ramos细胞,使细胞密度为7.5×106细胞/mL,于37℃保温了45分钟。将细胞悬液以1mL等份细分到2.0mL管中后,用培养基稀释受试化合物的0.3mMDMSO溶液,添加500μL制成0.9μM的受试化合物溶液,在受试化合物的终浓度为0.3μM的条件下,于37℃进行了1小时温育(培育)。然后,添加经培养基稀释的抗IgM抗体(Invitrogen,H15100),使终浓度为10μg/mL,于37℃进行了10分钟的温育。
(蛋白质的提取)
通过离心操作回收细胞,得到沉淀物,向其中添加100μL的裂解缓冲液[向RIPABuffer(×1)(CellSignalingTechnology)中添加1%PhosphataseinhibitorCacktail3(Sigma,No.P0044)、1%PhosphataseinhibitorCacktail(NacalaiTesque,Inc.,No.07575)和1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)而得],轻轻搅拌后静置了10分钟。通过离心操作(15,000rpm、15分钟)回收上清,对蛋白质量进行了定量。与SDS-样品缓冲液混合,于95℃反应5分钟,使蛋白质变性,制成了样品溶液。向4-20%梯度丙烯酰胺凝胶(COSMOBIOCo.,Ltd.,No.414879)的各孔中加入各5μL样品溶液,进行了电泳。然后,使用iBlot凝胶转移系统(LifeTechnologiesCorporation)将凝胶中的蛋白质转印到PVDF膜上。
(BTK或磷酸化BTK的检测)
用2%ECLprimeblockingReagent(GEHealthcare)对转印的PVDF膜进行封闭处理后,使用抗BTK小鼠抗体(BDtransductionlaboratory,No.611116)或抗磷酸化BTK兔抗体(pY223,EPITOMICS,No.2207-1)作为一次抗体,于4℃反应了一夜。用TBST缓冲液(10mMTris-HCl(pH7.5)、150mMNaCl、0.1%Tween20)洗涤未反应的一次抗体后,使用HRP标记的抗小鼠IgG山羊抗体(LifeTechnologiesCorporation,No.62-6520)或抗兔IgG山羊抗体(LifeTechnologiesCorporation,No.65-6120)作为二次抗体,在添加有2%ECLprimeblockingReagent的TBST缓冲液中,于室温反应了1小时。用TBST缓冲液洗涤未反应的二次抗体后,使用ECLPrimeWesternBlottingDetectionSystem(GEHealthcare),按照所附方案进行反应后,使用CCD相机(ATTO,Light-CaptureII),通过化学发光检测了各自的条带(谱带)。通过密度测定法(ATTOCSAnalyzerver3.0)将检测的条带数值化,以未添加化合物的IgM刺激组的磷酸化BTK的条带发光计为100%,以未添加化合物的无IgM刺激组的磷酸化BTK的条带发光计为0%,由各组的条带的强度算出了抑制率。需说明的是,各自的磷酸化BTK条带通过总BTK进行了校正。
本试验中使用的一次抗体和二次抗体的组合和稀释浓度如下所示:
[表3]
本发明化合物在0.3μM的浓度下强烈抑制细胞内BTK的自磷酸化活性,因此显示,本发明的化合物对于“细胞内BTK的自磷酸化活性作用”也具有强的抑制作用。
试验例3
Ramos细胞内钙离子变化抑制试验
通过测定本发明的化合物对“抗IgM抗体的BCR刺激所致的细胞内钙流入”的作用,验证了本发明的化合物对细胞内BTK的抑制。
(细胞悬液和钙指示剂的添加)
测定的1天前,在新鲜的增殖培养基(与试验例2相同的增殖培养基)中重悬Ramos细胞进行培养,使细胞密度为1.0×106细胞/mL,翌日,通过离心操作回收细胞,用添加了5%青霉素-链霉素(NacalaiTesque,Inc.)的RPMI-1640培养基(培养基1)进行了洗涤。将该细胞重悬于添加了1%UltraLowIgGFBS(GIBCO,#16250)和5%青霉素-链霉素(NacalaiTesque,Inc.)的RPMI-1640培养基(培养基2),使细胞密度为2.0×106细胞/mL,然后在聚赖氨酸包被的微量板(BDBioCoatTM,#356692)的各孔中各添加100μL的细胞悬液,离心操作(700rpm,3分钟)后,在37℃的5%CO2培养箱内进行了1小时温育。在各孔中各添加100μL钙指示剂Fluo-8NW染料上样溶液(AATBioquest,#36315),在37℃的5%CO2培养箱内进一步温育了30分钟。
(受试化合物的添加)
用DMSO由受试化合物的10mMDMSO贮存溶液进一步稀释至0.2mM,另外,以不含受试化合物的DMSO溶液为对照,各自在培养基2中进行47.6倍稀释,向上述板的各孔中各添加10μL后,于37℃温育了10分钟(受试化合物的终浓度,0.2μM)。
(钙离子浓度的测定)
对于Ramos细胞内钙离子浓度,利用酶标仪(SynergyH1)测定了钙指示剂Fluo-8NW的荧光强度(Ex/Em=490/525nm)。在测定15秒的基线后,在上述的各孔中添加50μL在培养基2中稀释至10.4μg/mL的抗IgM抗体(Invitrogen,#H15100)(终浓度2.0μg/mL),进行BCR刺激,进一步测定了150秒。
图1示出作为代表例的实施例3的化合物结果。如图1所示,可以理解,本发明的化合物抑制“抗IgM抗体的BCR刺激所致的细胞内钙离子变化”,有效抑制BCR信号。
工业利用性
本发明提供的化合物作为针对下述疾病的预防或治疗用药物(药物组合物)有用:已知与BTK介导的异常细胞应答相关的疾病,例如,自身免疫性疾病、过敏性疾病等炎性疾病、骨疾病、淋巴瘤之类的癌等。另外,作为BTK抑制剂,也可用作实验用、研究用的试剂。
Claims (1)
1.由下式(I)表示的三嗪衍生物或其药学上可接受的盐:
[化学式1]
式中,R1表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的烷氧基,Ar表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基,Z1和Z2中的任一个表示碳原子,另一个表示氮原子,或者同时表示氮原子,Q表示选自以下的结构(a)或(b)的结构:
[化学式2]
R2表示可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的环烷基,R3表示氢原子或卤素原子,Y表示氮原子或碳原子,结构(a)的虚线和实线的双重线表示双键或单键。
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