JP6741825B2 - Dna−pk阻害剤 - Google Patents
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Description
)及び強度変調RT(IMRT)を含む、収束されたIRの精密送達における最近の進歩とDNA−PK阻害剤との組み合わせから付与されるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式
を有する化合物であって、式中、
QがN又はCHであり、
R1が、水素、CH3、CH2CH3であるか、又はR1及びそれが結合する炭素が、C=CH2基を形成し、
環Aが、
から選択される環系であり、
RA1が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−ORA1a、C0〜4アルキル−SRA1a、C0〜4アルキル−C(O)N(RA1a)2、C0〜4アルキル−CN、C0〜4アルキル−S(O)−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C(O)ORA1b、C0〜4アルキル−C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)S(O)2RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1a)2、C0〜4アルキル−N(RA1b)(3〜6員シクロアルキル)、C0〜4アルキル−N(RA1b)(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1a)2、N(RA1b)C2〜4アルキル−ORA1a、N(RA1b)C1〜4アルキル−(5〜10員ヘテロアリール)、N(RA1b)C1〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)OC1〜4アルキル、C0〜4アルキル−(フェニル)、C0〜4アルキル−(3〜10員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−C(O)−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−C(O)−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−N(RA1a)(4〜6員ヘテロシクリル)、又はC0〜4アルキル−N(RA1b)(5〜6員ヘテロアリール)であり、前記RA1ヘテロシクリルの各々が、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソ
ラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル(pyrrolidinedionyl)、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperazinonyl)、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、1,1−ジオキソチエタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、又はイソインドリノニルから選択される環系であり、前記RA1ヘテロアリールの各々が、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリルから選択される環系であり、前記RA1アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基、−CN基、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、若しくはモルホリニルから選択されるC4〜6複素環式環系で任意に置換され、
各RA1aが、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、若しくはピペリジニルから選択されるC4〜6ヘテロシクリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるC5〜6ヘテロアリール、又は2個のRA1a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、前記RA1aアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基、又は−CN基で任意に置換され、
各RA1bが、独立して、水素、C1〜2アルキル、又はC3〜4シクロアルキルであり、
RA2が、水素、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)−(4〜6員)ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル(pyrrolidinedionyl)、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperazinonyl)、又は1,1−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記RA2基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基、又は−CN基で任意に置換され、
各RA2aが、独立して、水素、C1〜4アルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるC5〜6ヘテロアリールであるか、又は2個のRA2a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、
各RA2bが、独立して、水素、C1〜4アルキル、又はC3〜4シクロアルキルであり、
RA3が、水素又はC1〜2アルキルであり、
各RA4が、独立して、重水素、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、各RA4アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、若しくは1個のOC1〜2アルキルで任意に置換されるか、又は2個のRA4が介在する飽和炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル若しくはシクロブチル環を形成し、
nが0〜3であり、
環Bが、
から選択される環系であり、
RB1が、水素、C1〜4アルキル、(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜2アルキル、(CH2)0〜1−(4〜6員)ヘテロシクリル環であって、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、若しくはピロリジノニルから選択される複素環式環、フェニル、ベンジル、又は(CH2)1〜2(5〜6員)ヘテロアリール環であって、ピリジニル、イミダゾリル、若しくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記RB1アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB2が、水素、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキルであり、
各RB3が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、CN、C(O)H、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)NH(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHCH2オキセタニル、C(O)NHCH2テトラヒドロフラニル、C(O)NHCH2テトラヒドロピラニル、C(O)NHフェニル、C(O)NHベンジル、C(O)NHOH、C(O)NHOC1〜4アルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1オキセタニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロフラニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロピラニル、C(O)NHOフェニル、C(O)NHOベンジル、NH2、NHC(O)C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、S(O)C1〜4アルキル、又はフラニル、チオフェニル
、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される5員ヘテロアリール環系であり、水素又はハロゲンを除く各RB3基が、Cl、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、最大2個のOC1〜2アルキル、1個のNH2、1個のNHC1〜2アルキル、1個のNHC(O)C1〜2アルキル、又は1個のN(C1〜2アルキル)2で任意に置換され、
各RB4が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NHC(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)N(C1〜4アルキル)2、CN、モルホリニル環、又はイミダゾリル環であり、各RB4アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、 RB5が、水素、C1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、又はC(O)N(C1〜4アルキル)2であり、前記RB5アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB6が、F若しくはC1〜2アルキルであるか、又は2個のRB6及び介在する炭素原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環を形成する、化合物。
(項目2)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目4)
RA1が、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、又はN(RA1a)2であり、各RA1aが、独立して、水素若しくはC1〜4アルキルであるか、又は2個のRA1a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、前記RA1アルキル若しくはヘテロシクリル基の各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個のC1〜2ア
ルキル基、C3〜6シクロアルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基、又は−CN基で任意に置換され、各RA1bが、独立して、水素、C1〜2アルキル、又はC3〜4シクロアルキルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目6)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目7)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目8)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目9)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目10)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目11)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目12)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目13)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目14)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目15)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目16)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目17)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目18)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目19)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目20)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目21)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目22)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目23)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目24)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目25)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目26)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目27)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目28)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目29)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目30)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目31)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目32)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目33)
式
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目34)
であり、R1がCH3であり、
但し、環Bが
であるとき、
であり、R1がCH3である、項目1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
QがCHである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
環Aがヘテロシクリル又はヘテロアリール環を含む、項目35に記載の化合物。
(項目37)
環Aが、
から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
環Aが、
から選択される項目37に記載の化合物。
(項目39)
RA2が、水素、C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、又はC0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−2−イル、アゼチジン−2−イル、ピペリジン−4−イル、又は1,1−ジオキソチエタン−2−イルから選択され、前記RA2基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基、又は−CN基で任意に置換され、
各RA2aが、独立して、H、C1〜4アルキルであるか、又は2個のRA2a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、
各RA2bが、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
nが0である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
環Aが、
から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目41)
RA2が、水素、C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、又はC0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−2−イル、アゼチジン−2−イル、ピペリジン−4−イル、又は1,1−ジオキソチエタン−2−イルから選択され、前記RA2基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基、又は−CN基で任意に置換され、
各RA2aが、独立して、H、C1〜4アルキルであるか、又は2個のRA2a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、
各RA2bが、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
nが0である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
環Aが
である、項目36に記載の化合物。
(項目43)
RA1が、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−ORA1a、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−N(RA1a)2、N(RA1a)C2〜4アルキル−N(RA1a)2であり、前記RA1アルキル又はシクロアルキルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、又は最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基で任意に置換され、
各RA1aが、独立して、水素、C1〜4アルキル、C(O)RA1b基であるか、又は2個のRA1a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、RA1aの前記アルキル若しくはヘテロシクリル基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA1b基、又は−CN基で任意に置換され、
各RA1bが、独立して、水素又はC1〜2アルキルであり、
各RA4が、独立して、ハロゲン、2H、C1〜4アルキル、N(R1a)2、又はOC1〜4アルキルであり、各RA4アルキルが、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
nが0〜3である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
環Aが、
から選択され、
各RA4が、独立して、ハロゲン、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、各RA4アルキルが、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、nが0〜2である、項目36に記載の化合物。
(項目45)
環Bが、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を含む、項目35に記載の化合物。
(項目46)
環Bが、
から選択される、項目45に記載の化合物。
(項目47)
環Bが
から選択され、式中、
RB3及びRB4の各々が、独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜4アルキルであり、前記RB3又はRB4アルキルの各々が、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB5が水素、C1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、又はC(O)N(C1〜4アルキル)2であり、前記RB5アルキルが、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB6が、F若しくはC1〜2アルキルであるか、又は2個のRB6及び介在する炭素原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環を形成する、項目46に記載
の化合物。
(項目48)
環Bが
から選択され、
RB3がC(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルが、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RB4が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、各RB4アルキルが、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換される、項目46に記載の化合物。
(項目49)
環Aが
であり、
RA1が、F、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、OC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、又はC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RA4が、独立して、F、2H、OC1〜4アルキル、又はNH2であり、
nが0〜2である、項目48に記載の化合物。
(項目50)
式、
を有する化合物であって、式中、
Xが、N、CRA5であり、
RA1が、F、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、又はC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RA4が、独立して、H又は2Hであり、
RA5が、水素、F、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大3個のF原子又は最大3個の2H原子で任意に置換され、
RB3がC(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RB4が、独立して、水素、重水素、F、又はC1〜4アルキルである、化合物。
(項目51)
式
を有する化合物であって、式中、
Xが、N、CRA5であり、
RA1が、F、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC0
〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、又はC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RA4が、独立して、H又は2Hであり、
RA5が水素、F、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大3個のF原子又は最大3個の2H原子で任意に置換され、
RB3がC(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RB4が、独立して、水素、重水素、F、又はC1〜4アルキルである、化合物。
(項目52)
表1の化合物の一覧から選択される、化合物。
(項目53)
表2の化合物の一覧から選択される、化合物。
(項目54)
項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
(項目55)
患者における癌を治療する方法であって、項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を、前記患者に製薬上許容される量で投与することを含む、方法。
(項目56)
細胞をDNA損傷を誘導する薬剤に感作する方法であって、前記細胞を項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物と接触させる工程を含む、方法。
(項目57)
患者における前記癌の治療のための治療レジメンを強化する方法であって、前記患者に有効量の、項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、CAS版、及び「Handbook of Chemistry and Physics」第75版、1994年の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999)及び「March’s Advanced Organic Chemistry」第5版(Smith,M.B.及びMarch,J.編、John Wiley & Sons、New York:2001)に記載されており、これらの全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる。
た基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造における複数の位置が、特定されている基から選択された複数の置換基で置換可能な場合、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。
完全に飽和しているか、又は1つ以上の単位の不飽和を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りに対して単一の付着点を有する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「複素環式」基は、3〜14個の環員を有し、このうち1つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が3〜8環員を含有する。
アリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と同義的に使用され得る。
の結合を用いて定義される立体化学的中心によって描かれている化合物は、立体化学的に純粋であるが、絶対的な立体化学によるものは、まだ未定義である。このような化合物は、R又はS構成のいずれかを有し得る。絶対配置が決定されている場合、キラル中心(複数可)は、図中の(R)又は(S)として標識付けされる。
一態様では、本発明は、以下の式を有する化合物:
から選択される環系であり、
RA1が、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−ORA1a、C0〜4アルキル−SRA1a、C0〜4アルキル−C(O)N(RA1a)2、C0〜4アルキル−CN、C0〜4アルキル−S(O)−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C(O)ORA1b、C0〜4アルキル−C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)S(O)2RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1a)2、C0〜4アルキル−N(RA1b)(3〜6員シクロアルキル)、C0〜4アルキル−N(RA1b)(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1a)2、N(RA1b)C2〜4アルキル−ORA1a、N(RA1b)C1〜4アルキル−(5〜10員ヘテロアリール)、N(RA1b)C1〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、N(RA1b)C2〜4アルキル−N(RA1b)C(O)RA1a、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−N(RA1b)C(O)OC1〜4アルキル、C0〜4アルキル−(フェニル)、C0〜4アルキル−(3〜10員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−C(O)−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−C(O)−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−O−C0〜4アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C0〜4アルキル−N(RA1a)(4〜6員ヘテロシクリル)、又はC0〜4アルキル−N(RA1b)(
5〜6員ヘテロアリール)であり、前記RA1ヘテロシクリルの各々が、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル(pyrrolidinedionyl)、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperazinonyl)、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、1,1−ジオキソチエタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、又はイソインドリノニルから選択される環系であり、前記RA1ヘテロアリールの各々が、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリルから選択される環系であり、前記RA1アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基、−CN基、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、若しくはモルホリニルから選択されるC4〜6複素環式環系で任意に置換され、
各RA1aが、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、若しくはピペリジニルから選択されるC4〜6ヘテロシクリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるC5〜6ヘテロアリール、又は2個のRA1a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、前記RA1aアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基、C0〜2アルキル−N(RA1b)2基、SC1〜4アルキル基、C(O)RA1b基、C(O)ORA1b基、C(O)N(RA1b)2基、又は−CN基で任意に置換され、
各RA1bが、独立して、水素、C1〜2アルキル、又はC3〜4シクロアルキルであり、
RA2が、水素、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C(O)−(4〜6員)ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル(pyrrolidinedionyl)、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperazinonyl)、又は1,1−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記RA2基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、アルケニル−C0〜2アルキル基、アルキニル−C0〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、SC1〜4アルキル基、S(O)2C1〜4アルキル基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基、又は−CN基で任意に置換され、
各RA2aが、独立して、水素、C1〜4アルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピラジニルから選択されるC5〜6ヘテロアリールであるか、又は2個のRA2a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、
ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、
各RA2bが、独立して、水素、C1〜4アルキル、又はC3〜4シクロアルキルであり、
RA3が、水素又はC1〜2アルキルであり、
各RA4が、独立して、重水素、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、各RA4アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、若しくは1個のOC1〜2アルキルで任意に置換されるか、又は2個のRA4が介在する飽和炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル若しくはシクロブチル環を形成し、
nが0〜3であり、
環Bが、
から選択される環系であり、
RB1が、水素、C1〜4アルキル、(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜2アルキル、(CH2)0〜1−(4〜6員)ヘテロシクリル環であって、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニル、若しくはピロリジノニルから選択される複素環式環、フェニル、ベンジル、又は(CH2)1〜2(5〜6員)ヘテロアリール環であって、ピリジニル、イミダゾリル、若しくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記RB1アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB2が、水素、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキルであり、
各RB3が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、CN、C(O)H、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)NH(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHCH2オキセタニル、C(O)NHCH2テトラヒドロフラニル、C(O)NHCH2テトラヒドロピラニル、C(O)NHフェニル、C(O)NHベンジル、C(O)NHOH、C(O)NHOC1〜4アルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、C(O)NHO(CH2)0〜1オキセタニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロフラニル、C(O)NHO(CH2)0〜1テトラヒドロピラニル、C(O)NHOフェニル、C(O)NHOベンジル、NH2、NHC(O)C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、S(O)C1〜4アルキル、又はフラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される5員ヘテロアリール環系であり、水素又はハロゲンを除く各RB3基が、Cl、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、最大2個のOC1〜2アルキル、1個のNH2、1個のNHC1〜2アルキル、1個のNHC(O)C1〜2アルキル、又は1個のN(C1〜2アルキル)2で任意に置換され、
各RB4が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、SC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NHC(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、C(O)N(C1〜4アルキル)2、CN、モルホリニル環、又はイミダゾリル環であり、各RB4アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB5が、水素、C1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、又はC(O)N(C1〜4アルキル)2であり、前記RB5アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB6が、F若しくはC1〜2アルキルであるか、又は2個のRB6及び介在する炭素原子がスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環からの介在する炭素原子である。
から選択され、RA2が、水素、C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、又はC0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−2−イル、アゼチジン−2−イル、ピペリジン−4−イル、又は1,1−ジオキソチエタン−2−イルから選択され、前記RA2基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基、又は−CN基であるか、各RA2aが、独立して、H、C1〜4アルキル、又は2個のRA2a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、各RA2bが、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、nが0である。
から選択され、
RA2が、水素、C1〜4アルキル、C0〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C2〜4アルキル−ORA2a、C0〜2アルキル−C(O)N(RA2a)2、C0〜2アルキル−S(O)2−C1〜4アルキル、又はC0〜2アルキル−C(O)OC1〜4アルキルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタン−2−イル、アゼチジン−2−イル、ピペリジン−4−イル、又は1,1−ジオキソチエタン−2−イルから選択され、前記RA2基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA2b基、C0〜2アルキル−N(RA2b)2基、C(O)RA2b基、C(O)ORA2b基、C(O)N(RA2b)2基、又は−CN基であるか、各RA2aが、独立して、H、C1〜4アルキル、又は2個のRA2a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、各RA2bが、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、nが0である。
から選択され、
RA1が、C1〜4アルキル、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−ORA1a、C0〜4アルキル−C3〜6シクロアルキル、C0〜4アルキル−N(RA1a)2、N(RA1a)C2〜4アルキル−N(RA1a)2であり、前記RA1アルキル又はシクロアルキルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、又は最大2個のC0〜2アルキル−ORA1b基で任意に置換され、各RA1aが、独立して、水素、C1〜4アルキル、C(O)RA1b基、又は2個のRA1a及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、RA1aの前記アルキル又はヘテロシクリル基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC1〜2アルキル基、最大2個のORA1b基、又は−CN基で任意に置換され、各RA1bが、独立して、水素又はC1〜2アルキルであり、各RA4が、独立して、ハロゲン、2H、C1〜4アルキル、N(R1a)2、又はOC1〜4アルキルであり、各RA4アルキルが、最大3F原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、nが0〜3である。
から選択され、
各RA4が、独立して、ハロゲン、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、各RA4アルキルが、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、nが0〜2である。
から選択され、
RB3がC(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RB4が、独立して、水素、2H、F、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、各RB4アルキルが、最大3F原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個の
OC1〜2アルキルで任意に置換される。
であり、
RA1が、F、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、OC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、又はC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オ
キセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RA4が、独立して、F、2H、OC1〜4アルキル、又はNH2であり、nが0〜2である。
であり、
RB3及びRB4の各々が、独立して、水素、ハロゲン、又はC1〜4アルキルであり、前記RB3又はRB4アルキルの各々が、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB5が水素、C1〜4アルキル、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1〜4アルキル、又はC(O)N(C1〜4アルキル)2であり、前記RB5アルキルが、最大3個のF原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
RB6が、F若しくはC1〜2アルキルであるか、又は2個のRB6及びスピロシクロプロピル若しくはスピロシクロブチル環からの介在する炭素原子である。
を有する化合物、
又はその製薬上許容される塩を特徴とし、式中、
Xが、N、CRA5であり、
RA1が、F、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、又はC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RA4が、独立して、H又は2Hであり、
RA5が、水素、F、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大3個のF原子又は最大3個の2H原子で任意に置換され、
RB3がC(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RB4が、独立して、水素、重水素、F、又はC1〜4アルキルである。
を有する化合物を特徴とし、式中、
Xが、N、CRA5であり、
RA1が、F、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC0〜4アルキル−C3〜5シクロアルキル、又はC0〜4アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、又はモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RA4が、独立して、H又は2Hであり、
RA5が、水素、F、C1〜4アルキル、又はOC1〜4アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大3個のF原子又は最大3個の2H原子で任意に置換され、
RB3がC(O)NHC1〜4アルキルであり、前記アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の2H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC1〜2アルキルで任意に置換され、
各RB4は、独立して、水素、重水素、F、又はC1〜4アルキルである。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される製法のうちのいずれかの化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、本発明は、表1又は表2の化合物を含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、組成物は、更に追加の治療薬を含む。
ロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、そのような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン(例えば、ハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、C1〜8アリールスルホン酸イオン)を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
Practice of Pharmacy、第21版、2005、D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins編、Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、J.Swarbrick and J.C.Boylan編、1988〜1999、Marcel Dekker、New York(これらの各々の内容は、参照することにより本明細書に組み込まれ、製薬上許容される組成物の製剤化で使用される様々な担体、及びそれらの調製のための既知の手法が開示されている)。何らかの従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である(例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又はその他有害な様式で相互作用する)範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。
ず、同様に着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
めの担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、製薬上許容される組成物は、1つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁した又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに配合することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、油賦形剤中に化合物を溶解又は懸濁させることによって、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延化を達成する。注射用貯蔵形態は、例えば、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物のポリマーに対する比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
は優先的に)、任意に遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、細胞を、式I若しくはそれらの副式(例えば、式I−A−1、I−A−2、...I−A−51まで、I−B−1、I−B−2、...I−B−42まで)の1つ以上のDNA−PK阻害剤、又は式II若しくは式IIIのDNA−PK阻害剤と接触させる工程を含むDNA損傷を含む薬剤に細胞を感作させる方法を提供する。
剤を投与する工程を含む。一実施形態では、癌の治療のための治療レジメンは、放射線治療を含む。本発明の化合物は、放射線治療がこのような治療の治療効果を増強すると示される場合、有用である。加えて、放射線療法は、しばしば癌の治療における手術への補助剤として適応される。補助剤設定における放射線治療の目標は、再発の危険性を低減し、原発腫瘍が制御されているとき、無病生存を高めることである。例えば、補助剤放射線治療は、以下に記載されるように、乳癌、結腸直腸癌、胃食道癌、線維肉腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、黒色腫、肺癌、膵癌、前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない、癌において適応される。
様及び円形細胞癌、局部的に進行する腫瘍、転移性癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ転移を含む癌転移、特に頭頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む血液細胞悪性疾患、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び毛細胞白血病を含む白血病、滲出リンパ腫(体腔に基づくリンパ腫)、小細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む胸腺リンパ腫肺癌、副腎皮質の癌、ACTH産生腫瘍、非小細胞癌、小細胞癌及び腺管癌を含む乳癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、大腸直腸癌などの胃腸癌、大腸直腸腫瘍形成、膵臓癌、肝癌に関連したポリープ、主要な表在性膀胱腫瘍、膀胱の侵襲性移行上皮癌、及び筋肉侵襲性膀胱癌を含む膀胱癌を含む泌尿器癌、前立腺癌、卵巣癌、原発腹膜上皮性新生物、頚管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、卵胞における子宮癌及び固形腫瘍を含む女性生殖器管の悪性疾患、精巣癌及び陰茎癌を含む男性生殖器管の悪性疾患、腎癌細胞を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫を含む脳癌、アストロサイト脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞侵襲、骨腫及び骨肉腫を含む骨癌、悪性黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平細胞癌、甲状腺癌、網膜芽腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、及びカポジ肉腫における種々の形態の癌と関連付けることができる。これら及び他の形態の癌の治療を強化する方法が、本発明に包含される。
本明細書で使用されるとき、全ての略語、記号及び慣例は、現在の科学文献に使用されるものに合致している。例えば、Janet S.Dodd編、The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors、第2版、Washington、D.C.:American Chemical Society、1997を参照されたい。以下の定義は、本明細書で使用される用語及び略語を説明する:
一般的に、本発明の化合物は、本明細書に記載される方法によって、又は当業者に既知の方法によって、調製され得る。
式Iの化合物は、スキーム1−方法Aにおいて以下に概説されるように調製され得る。したがって、スキーム1の工程1−iに示されるように、4,6−ジクロロピリミジンを、三級アミン塩基の存在下で、昇温で、式Aのアミンと反応させ、式Bの化合物を生成する。スキーム1の工程1−iiに示されるように、適切なパラジウム触媒の存在下で、式Cの好適なボロン酸又はボロナートと式Bの化合物との反応により、式Iの化合物を生成する。アリール又はヘテロアリールハロゲン化物からボロナート又はボロン酸を調製する手順は、Boronic Acids,ISBN:3−527−30991−8,Wiley−VCH,2005(編集者Dennis G.Hall)に記載されている。一実施例では、ハロゲンは臭素であり、ボロナートは、アリール又はヘテロアリールブロマイドを4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロランと反応させることによって、調製される。後続の連結反応において、そのようにして形成されたボロナート又はボロン酸は、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンジクロロ−パラジウム・ジクロロメタン[Pd(dppf)Cl2]などのパラジウム触媒の存在下で、ハロピリミジンと反応し得る。
Lの環Bのボロナートを反応させることによって形成した。従来通り、式Hの結果として得られた化合物の二重結合は、式Iの化合物を生成するように低減され得る。
し、中間体Nを得た。
ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン:ESMS(M+H)=301.14;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.79(d、J=1.0Hz、1H)、8.44(d、J=1.0Hz、1H)、7.96(s、1H)、4.35(d、J=7.1Hz、2H)、1.35(s、12H)、及び0.49−0.39(m、5H)
ラン−2−イル)−1H−インダゾール(indazol)−1−イル)エタノール:ESMS(M+H)=302.22;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18−8.04(m、1H)、7.70(dd、J=18.8、8.1Hz、1H)、7.30(dd、J=20.1、8.5Hz、1H)、4.36(dt、J=9.4、5.1Hz、2H)、4.22−3.96(m、2H)、2.58−2.47(m、3H)、1.20(t、J=2.0Hz、12H)
)、5.12(t、J=7.2Hz、2H)、2.63(d、J=5.1Hz、3H)、1.40(s、12H)
ESMS(M+H)=315.57;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(s、1H)、7.94(s、1H)、7.19(s、1H)、5.76−5.59(m、1H)、5.29−5.18(m、2H)、5.12−4.99(m、2H)、2.61(s、3H)、1.29(s、12H)
H)、6.81(t、J=7.4Hz、1H)、6.72(d、J=7.8Hz、1H)、4.15(d、J=0.7Hz、2H)、及び1.27(s、6H)ppm。
液をイクロ波型管内に密封して、90℃で油浴において18時間加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過して、揮発物を減圧下で除去して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%のEtOAc)で精製して、6−クロロ−N−(2−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)エチル)ピリミジン−4−アミン(化合物2006)を無色の油として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.24(s、1H)、6.94(d、J=7.3Hz、1H)、6.88(d、J=7.4Hz、1H)、6.78(t、J=7.4Hz、1H)、6.25(s、1H)、4.20(d、J=5.9Hz、2H)、4.05(d、J=7.1Hz、H)、3.47(s、2H)、2.83(t、J=6.6Hz、2H)、1.50(s、2H)及び1.27(s、6H)ppm;ESMS(M+H)=304.06。
.87(m、2H)、3.85(s、3H)、3.67(m、2H)、3.54−3.42(m、1H)、1.54(t、J=6.1Hz、1H)、1.29(d、J=7.1Hz、3H)。
IPA(2mL)中のNa2CO3(405μLの2M、0.810mmol)を脱気して、N2で逆充填して(2回繰り返す)、次いで、90℃で4時間加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー(0〜90%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、N−(2−(2−メトキシフェニル)プロピル)−6−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミンを澄んだ黄色の油(化合物2013、48.0mg、42%の収率)として得た:1H NMR(CDCl3)δ 8.77(d、J=2.2Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.15(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、7.28−7.21(m、2H)、7.01−6.89(m、2H)、6.72(d、J=9.0Hz、1H)、6.60(s、1H)、5.09(bs、1H)、3.87(s、3H)、3.76−3.65(m、4H)、3.65−3.46(m、3H)、2.62−2.48(m、4H)、2.38(s、3H)、1.36(d、J=6.7Hz、3H)。
のような中間体を使用することによって確実にすることができる。したがって、化合物34のキラリティーを、有利な(S)−構成においてかなりの鏡像体過剰率を有するラセミ化合物の混合物として化合物2009を調製することによって確実にした。Evans D.A.et al.,in J.Am.Chem.Soc.、104巻、1737〜1739(1982)を参照されたい。したがって、スキーム5の工程5−iに示されるように、−15℃でTHF(150mL)中の2−(2−メトキシフェニル)酢酸(5.00g、30.1mmol)及びEt3N(6.70g、9.23mL、66.2mmol)の溶液に、ピバロイルクロライド(3.70g、3.78mL、30.7mmol)を添加して、結果として得られた溶液を15分間撹拌した。塩化リチウム(1.53g、36.1mmol)及び(4S)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(6.29g、35.5mmol)を溶液に添加して、反応物を室温まで18時間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウムを添加して、反応物をEtOAc(2x)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、NaHCO3(sat)及び生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の15〜30%のEtOAc)で精製して、(4S)−4−ベンジル−3−[2−(2−メトキシフェニル)アセチル]−オキサゾリジン(オキサゾリジン)−2−オン(化合物2014、7.11g、72.6%の収率)白色の固体として得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.42−7.15(m、7H)、6.96(dd、J=15.6、7.8Hz、2H)、4.79−4.65(m、1H)、4.44−4.09(m、4H)、3.85(s、3H)、3.33(dd、J=13.3、2.9Hz、1H)、2.84(dd、J=13.3、9.5Hz、1H)。
mol)を添加して、反応物を0℃で2時間撹拌して、次いで、18時間にわたって室温まで加温した。NaOH(18.6mLの2.0M溶液)の溶液を添加して、反応物を両方の層が澄んだものになるまで撹拌した。層を分離して、水層をEt2Oで抽出した(2x)。有機抽出物を組み合わせ、H2O、生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、(2S)−2−(2−メトキシフェニル)プロパン−1−オル(化合物2016、1.49g、95.4%の収率)を澄んだ無色の液体として得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.30−7.19(m、2H)、6.98(td、J=7.5、1.0Hz、1H)、6.95−6.86(m、1H)、3.85(s、3H)、3.83−3.63(m、2H)、3.56−3.38(m、1H)、1.84(s、1H)、1.30(d、J=7.1Hz、3H);[α]D 25.7+4.18(c 1.11、CHCl3)。Denmark SE et al.in J.Am.Chem.Soc.132巻、3612〜3620頁(2010)、及びMatsumoto T et al.,in Bull.Chem.Soc.Jpn.58巻、340〜345(1985)に記載されているように、この光学回転は化合物2016のための回転と比較している。
ppf)Cl2(419.6mg、0.514mmol)を添加して、反応物を120℃で30分間マイクロ波において加熱した。粗反応混合物を珪藻土上で濾過して、濾過器のパッドをエチルアセテートで洗浄した。組み合わせた有機物を、乾燥させて(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、tert−ブチル(2−(furo[3,2−b]ピリジン−7−イル)アリル)カルバメート(化合物1019、0.94g、67%の収率)を供給した:LCMS=275.26(M+H);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.51(d、J=5.0Hz、1H)、7.86(d、J=2.2Hz、1H)、7.23(d、J=4.8Hz、1H)、7.01(d、J=2.2Hz、1H)、6.02(d、J=15.6Hz、1H)、5.69(s、1H)、4.79(s、1H)、4.34(d、J=5.6Hz、2H)、1.42(s、9H)。
00mg、SFC保持時間1.05分)を得た:LCMS=291.04(M+H);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.32(s、1H)、8.00(d、J=4.5Hz、1H)、6.92(d、J=4.4Hz、1H)、6.36(s、1H)、5.24(s、1H)、4.71(t、J=8.9Hz、2H)、3.61−3.35(m、4H)、3.23(dd、J=14.0、6.9Hz、1H)、1.35(d、J=6.9Hz、3H)。対応する(R)−鏡像体は、保持時間1.25分を有した)。
(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−8−イル)プロピル]カルバメート(化合物2023、18.06g、95%の収率)を得た:ESMS=395.75(M+H);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.75(d、1H)、6.75(d、1H)、4.45(s、2H)、4.25(m、2H)、3.65−3.80(m、3H)、1.45(s、18H)、1.25(3H)。
リジン−8−イル)プロピル]ピリミジン−4−アミンの一部分をトルエンから再結晶化して、結果として得られた結晶を(S)−構成を確実にするX線結晶学によって分析した。X線粉末回折(XRPD)は、8.75、10.30、14.15、17.50、18.30、18.80、20.75、20.95、23.10、23.95、24.60、26.20、26.90、29.20、29.95、30.45、及び31.95(2−シータ尺度)でピークを示した。
NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.00(d、J=2.0Hz、1H)、8.63(s、1H)、8.20(dd、J=8.1、2.3Hz、1H)、7.81(d、J=5.0Hz、1H)、7.27(d、J=4.2Hz、1H)、6.82(d、J=5.1Hz、1H)、6.71(s、1H)、4.43(dd、J=5.1、3.0Hz、2H)、4.27(dd、J=5.1、3.0Hz、2H)、3.56(m、3H)、2.62(s、3H)、1.32(d、3H)。
釈して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/DCM)で精製した。純粋な生成物を含有する留分を減圧下で濃縮して、濃縮物を400mLのヘキサンで処理して、化合物2039を固体として生成した。この材料を、以前収集した固体生成物と組み合わせ、400mLの1:1のTHF/DCMで処理した。結果として得られた懸濁液を加熱して、Florisil(登録商標)の栓を含有する濾過漏斗へ移した。栓を追加の1:1のTHF/DCMで洗浄して、あらゆる残りの固体材料を溶解して、次いで、4:1のEtOAc/DCM(2×1L)で洗浄した。組み合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、薄紅色の固体を生成し、これを、500mLのヘキサンで粉砕して、濾過によって収集して、減圧下で乾燥させて、6−クロロ−2’−メチル−4,5’−ビピリミジン(化合物2039、88.8g、68%の収率)を得た:LC−MS=207.01(M+H);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.30(s、2H)、9.10(d、J=1.2Hz、1H)、7.78(d、J=1.2Hz、1H)、2.85(s、3H)。
10.52(s、1H)、9.34(d、J=4.2Hz、1H)、9.05(dd、
J=8.5、1.2Hz、1H)、8.18(dd、J=7.5、1.3Hz、1H)、7.88(d、J=4.2Hz、1H)、7.60(dd、J=8.5、7.5Hz、1H)。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
168.8g、537mmol)をMeOH(1.688L)中で撹拌して、TEA(114.2g、157.3mL、1.129mol)を添加して、続いて、5%のPdをBaSO4(22.88g、10.75mmol)上に添加した。反応混合物の雰囲気を水素ガスで置換して、反応物を0.1MPa(1雰囲気)の水素雰囲気下で16時間撹拌した。この後、水素雰囲気を除去して、混合物を珪藻土を通して濾過して、減圧下で濃縮して、800mLの水及び250mLのDCMで処理した。結果として得られた二相混合物を、固体のほとんどが溶解するまで激しく撹拌して、放置して分離する濃厚な混合物をもたらした。水層のpHをチェックして、pH=8であることが分かった。この層を3x500mLのDCMで洗浄して、pHを500mLの6NのNaOHで14まで調製して、追加の500mLのDCMで抽出した。次いで、水性溶液を500gのNaClで処理して、それを追加の500mLのDCMで抽出した。組み合わせた有機物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、8−(1−アミノプロパン−2−イル)−N−メチルキノリン−4−カルボキサミド[化合物2037(ラセミ混合物)104.2g、80%の収率]を得た:LC−MS=244.43(M+H);1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ 8.94(d、J=4.3Hz、1H)、8.02(dd、J=8.3、1.6Hz、1H)、7.72−7.59(m、2H)、7.50(d、J=4.3Hz、1H)、4.30(h、J=7.0Hz、1H)、3.04(dd、J=12.7、7.0Hz、1H)、3.01(s、3H)、2.90(dd、J=12.7、6.9Hz、1H)、1.40(d、J=7.1Hz、3H)。
8.94(d、J=4.3Hz、1H)、8.02(dd、J=8.3、1.6Hz、1H)、7.72〜7.59(m、2H)、7.50(d、J=4.3Hz、1H)、4.30(h、J=7.0Hz、1H)、3.05(dd、J=12.8、7.1Hz、1H)、3.01(s、3H)、2.90(dd、J=12.7、6.9Hz、1H)、1.40(d、J=7.0Hz、3H)。HCl塩が、5NのHCl/IPA(220mL、1.100mol)を、980mLの1:1のMeOH/DCM中の8−[(1S)−2−アミノ−1−メチル−エチル]−N−メチル−キノリン−4−カルボキサミド(244.5g、1.005mmol)の氷浴で冷却された撹拌溶液に添加することで形成された。氷浴を除去し、1470mLのEt2Oを部分的に添加した。沈殿物を濾過によって収集して、Et2Oで洗浄して、高真空下で乾燥させ、8−[(1S)−2−アミノ−1−メチル−エチル]−N−メチル−キノリン−4−カルボキサミド、塩酸塩(化合物2038、275.8g、98.1%の収率)を生成した。
ol)の撹拌溶液に、水(168.0mL)、次いで、2MのNa2CO3(aq.)(363mL、726.3mmol)を添加した。反応混合物を還流で16時間撹拌した。結果として得られた沈殿物、これを追加の2MのHClによって可溶性にした。溶液をDCM(3×500mL)で洗浄して、続いて、追加の6MのNaOHをゆっくりと添加して7のpHを達成した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、水(4×250mL)及びIPA(4×125mL)で洗浄した。次いで、固体を高真空下で50℃で16時間乾燥させて、(S)−N−メチル−8−(1−((2’−メチル−[4、5’−ビピリミジン]−6−イル)アミノ)プロパン−2−イル)キノリン−4−カルボキサミド(化合物578、102g、85%の収率)を明黄褐色の固体として生成した:LC−MS=414.40(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6、70℃)δ 9.14(s、2H)、8.95(d、J=4.3Hz、1H)、8.47(s、1H)、8.34(br.s、1H)、8.02(d、J=8.4Hz、1H)、7.74(d、J=7.3Hz、1H)、7.59(t、J=7.8Hz、1H)、7.50(d、J=4.3Hz、1H)、7.28(br.s、1H)、7.04(s、1H)、4.52(h、J=7.0Hz、1H)、3.83−3.66(m、2H)、2.88(d、J=4.4Hz、3H)、2.68(s、3H)、1.42(d、J=6.9Hz、3H)。
prop)−1−en−2−イル)−N−メチルキノリン−4−カルボキサミド(化合物2040、合計42.4g、62%の収率)を灰白色の固体として得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.96(d、J=4.3Hz、1H)、8.72(d、J=4.5Hz、1H)、8.21−7.96(m、2H)、7.69−7.56(m、2H)、7.53(d、J=4.3Hz、1H)、5.35(d、J=1.5Hz、1H)、5.16(s、1H)、4.30(d、J=5.9Hz、2H)、2.87(d、J=4.6Hz、3H)、1.80(s、3H)。
白色の固体として得た。この材料を、そのままで、その後の反応に使用した。
102.0mL)中の5−ブロモ−4,6−ジデューテロ−2−メチル−ピリミジン(8.5g、48.57mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(diboron)(13.57g、53.43mmol)、及びKOAc(14.30g、145.7mmol)の混合物を窒素でフラッシュすることで脱気した。これに、ジクロロ−ビス(トリシクロヘキシルフォソフォラニル(tricyclohexylphosphoranyl))−パラジウム(PdCl2[P(cy)3]2、1.01g、1.364mmol)、及び密封した管内で一晩100℃で撹拌した反応混合物を添加した。混合物を濾過して、濾液をSilabond(登録商標)DMTシリカ(SiliCycle,Inc.、0.58mmol/g、3.53g)で1時間撹拌した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、2−メチル−4,6−ジデューテロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(化合物2045、13.6g、72%の純度、主要な汚染物質であるピナコール)を淡黄色の油としてもたらした:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 2.75(s、3H)、1.30(s、12H)。この化合物をその後の工程で更なる精製をせずに使用した。
ト(化合物2047、8.60g、93%の収率)を茶色の固体として得た:1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.33(s、1H)、8.17(dd、J=8.4、1.3Hz、1H)、7.82(dd、J=7.9、1.3Hz)、7.70(t、J−8.1Hz)、3.02(s、3H);19F−NMR(282MHz、CDCl3)δ−73.5。
セテート(化合物2050、207mg、100%の収率)を得た:LC−MS=243.07(M+H)。この生成物を、そのままで、その後の反応に使用した。
化合物2053、317mg、45%の収率)を得た:LC−MS=338.99(M+H)。
実施例12.DNA−PK阻害アッセイ
化合物は、標準的な放射測定アッセイを使用して、DNA−PKキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングされた。簡潔には、このキナーゼアッセイにおいて、33P−ATP中の末期33P−リン酸塩のペプチド基質への転移が問われる。アッセイは、384−ウェルプレート中で、約6nMのDNA−PK、50mMのHEPES(pH 7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01%のBSA、1mMのDTT、(Sigmaから取得した)10μg/mLの共有二本鎖DNA、(Glu−Pro−Pro−Leu−Ser−Gln−Glu−Ala−Phe−Ala−Asp−Leu−Trp−Lys−Lys−Lys、アメリカンペプチドから取得した)0.8mg/mLのDNA−PKペプチド、及び100μMのATPを含有するウェル当り50μLの最終体積まで行われた。結果的に、本発明の化合物をDMSO中で溶解して、10mMの初期ストック溶液を生成した。次いで、DMSO中で連続希釈を行い、アッセイのための最終溶液を取得した。0.75μLのDMSOの部分標本又はDMSO中の阻害剤を各ウェルに添加して、続いて、(Perkin Elmerから取得した)33P−ATPを含有するATP基質溶液を添加した。反応は、DNA−PK、ペプチド、及びds−DNAの添加によって開始された。45分後、反応物を25μLの5%のリン酸で反応停止させた。反応混合物を(Milliporeから取得した)MultiScreen HTS
384−ウェルPHプレートに移し、1時間結合させ、1%のリン酸で3回洗浄した。(Perkin Elmerから取得した)50μLのUltima Gold(商標)高効率シンチラントを添加した後、サンプルをPackard TopCount NXT Microplate Scintillation及びLuminescence
Counter(Packard BioScience)において計数した。Ki値は、競合的強結合阻害のための動態模型にデータを適応させるように、Microsoft Excel Solverマクロを使用して計数された。
電離放射線(IR)と組み合わせて本発明の化合物の放射線増感効果を評価するために、複数の腫瘍型にわたる細胞株の幅広いパネル及び遺伝的背景が試験された。細胞は、DMSO又は化合物578で30分間インキュベートされて、次いで、様々な容量の放射線(0、0.5、1、2、4、6、8、及び16Gy)に曝露された。細胞生存性は、CellTiter−Glo(登録商標)(Promega,Inc)を用いて6日評価した。IRと組み合わせたDMSO又は化合物578の存在下で生成されたEC50(Gy)値を、表3に示す。化合物578は、1.7〜10.6倍の範囲でEC50推移を伴い、放射線に敏感な癌細胞株において放射線増感効果を有した。試験された神経膠芽腫細胞株は、放射線に単独で概ねあまり敏感ではないように見え、したがって、このアッセイ中での化合物578により少ない放射線増感を示した。正常なヒトの線維芽細胞株、HS68を除いて、ごくわずかな放射線増感は、ヒト線維芽細胞株(HFL1、IMR90及びMRC5)において、並びに正常な上皮細胞株ARPE19、正常なヒト気管支上皮細胞(NHBE)、及び平滑な気道上皮細胞(SAEC)において観察された。化合物578は、単一の薬剤として、又はDNA−PKの無いSCIDマウス細胞株における放射線と組み合わせて細胞生存性に最小限の効果を有した。これらのデータは、DNA−PK阻害が多くの異なる腫瘍細胞型にわたって幅広い放射線増感をもたらすことを示唆する。
生体内での化合物578の有効性を、原発OD26749 NSCLC皮下異種移植片モデルにおいて評価した。この原発NSCLC腫瘍は、低分化腺癌を有する患者から取得され、この研究に先立ってSCIDマウスに連続的に継代された。ヌードマウスに、継代3(P3)でOD26749腫瘍の150−mgのフラグメントを外科的に移植した。全身電離放射線(IR、2Gy/治療)が、二重のセシウム137供給源を使用して投与され、腫瘍が約350mmに達したとき、開始された。3腫瘍体積は、研究の経過中、週2回測定された。抗腫瘍効果は、%T/C(腫瘍/対照)として表現され、一方、退行は、%T/Tiとして表現され、腫瘍体積の低減は、始めの腫瘍体積と比較された。
Claims (27)
- 乳癌、結腸直腸癌、胃食道癌、線維肉腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、頭頸部癌、黒色腫、肺癌、膵癌、または前立腺癌の処置において使用するための組成物であって、
前記組成物が、抗癌化学療法薬、または放射線療法、または抗癌化学療法薬および放射線療法の組み合わせと組み合わせて投与され、
構造式(I):
によって表される化合物またはその製薬上許容される塩を含み、式中、
Qが、NまたはCHであり;
R 1 が、水素、CH 3 、もしくはCH 2 CH 3 であるか、又はR 1 及びそれが結合する炭素が、C=CH 2 基を形成し、
環Aが、
から選択される環系であり、
R A1 が、水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−C 3〜6 シクロアルキル、C 0〜4 アルキル−OR A1a 、C 0〜4 アルキル−SR A1a 、C 0〜4 アルキル−C(O)N(R A1a ) 2 、C 0〜4 アルキル−CN、C 0〜4 アルキル−S(O)−C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−S(O) 2 −C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−C(O)OR A1b 、C 0〜4 アルキル−C(O)C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )C(O)R A1a 、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )S(O) 2 R A1a 、C 0〜4 アルキル−N(R A1a ) 2 、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )(3〜6員シクロアルキル)、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )(4〜6員ヘテロシクリル)、N(R A1b )C 2〜4 アルキル−N(R A1a ) 2 、N(R A1b )C 2〜4 アルキル−OR A1a 、N(R A1b )C 1〜4 アルキル−(5〜10員ヘテロアリール)、N(R A1b )C 1〜4 アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、N(R A1b )C 2〜4 アルキル−N(R A1b )C(O)R A1a 、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )C(O)C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )C(O)OC 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−(フェニル)、C 0〜4 アルキル−(3〜10員ヘテロシクリル)、C 0〜4 アルキル−C(O)−(4〜6員ヘテロシクリル)、C 0〜4 アルキル−O−C 0〜4 アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、C 0〜4 アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C 0〜4 アルキル−C(O)−(5〜6員ヘテロアリール)、C 0〜4 アルキル−O−C 0〜4 アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C 0〜4 アルキル−N(R A1a )(4〜6員ヘテロシクリル)、又はC 0〜4 アルキル−N(R A1b )(5〜6員ヘテロアリール)であり、前記R A1 ヘテロシクリルの各々が、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル(pyrrolidinedionyl)、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperazinonyl)、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、1,1−ジオキソチエタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、およびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記R A1 ヘテロアリールの各々が、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される環系であり、前記R A1 アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、最大2個のC 1〜2 アルキル基、C 3〜6 シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−C 0〜2 アルキル基、アルキニル−C 0〜2 アルキル基、最大2個のC 0〜2 アルキル−OR A1b 基、C 0〜2 アルキル−N(R A1b ) 2 基、SC 1〜4 アルキル基、S(O) 2 C 1〜4 アルキル基、C(O)R A1b 基、C(O)OR A1b 基、C(O)N(R A1b ) 2 基、−CN基、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから選択されるC 4〜6 複素環式環系で必要に応じて置換され、
各R A1a が、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択されるC 4〜6 ヘテロシクリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるC 5〜6 ヘテロアリールであるか、又は2個のR A1a 及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、前記R A1a アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC 1〜2 アルキル基、C 3〜6 シクロアルキル基、最大2個のC 0〜2 アルキル−OR A1b 基、C 0〜2 アルキル−N(R A1b ) 2 基、SC 1〜4 アルキル基、C(O)R A1b 基、C(O)OR A1b 基、C(O)N(R A1b ) 2 基、又は−CN基で必要に応じて置換され、
各R A1b が、独立して、水素、C 1〜2 アルキル、又はC 3〜4 シクロアルキルであり、
R A2 が、水素、C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−C 3〜6 シクロアルキル、C 0〜2 アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C 2〜4 アルキル−OR A2a 、C 0〜2 アルキル−C(O)N(R A2a ) 2 、C 0〜2 アルキル−S(O) 2 −C 1〜4 アルキル、C 0〜2 アルキル−C(O)OC 1〜4 アルキル、またはC 0〜2 アルキル−C(O)−(4〜6員)ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル(pyrrolidinedionyl)、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperazinonyl)、および1,1−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記R A2 基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC 1〜2 アルキル基、C 3〜6 シクロアルキル基、アルケニル−C 0〜2 アルキル基、アルキニル−C 0〜2 アルキル基、最大2個のOR A2b 基、C 0〜2 アルキル−N(R A2b ) 2 基、SC 1〜4 アルキル基、S(O) 2 C 1〜4 アルキル基、C(O)R A2b 基、C(O)OR A2b 基、C(O)N(R A2b ) 2 基、又は−CN基で必要に応じて置換され、
各R A2a が、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるC 5〜6 ヘテロアリールであるか、又は2個のR A2a 及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、
各R A2b が、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、又はC 3〜4 シクロアルキルであり、
R A3 が、水素又はC 1〜2 アルキルであり、
各R A4 が、独立して、重水素、ハロゲン、CN、C 1〜4 アルキル、又はOC 1〜4 アルキルであり、各R A4 アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、2個の非ジェミナルのOH基、若しくは1個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換されるか、又は2個のR A4 が介在する飽和炭素原子と一緒になって、スピロ連結シクロプロピル環若しくはスピロ連結シクロブチル環を形成し、
nが0〜3であり、
環Bが、
から選択される環系であり、
R B1 が、水素、C 1〜4 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 C 3〜6 シクロアルキル、C(O)C 1〜2 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −(4〜6員)ヘテロシクリル環であって、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、およびピロリジノニルから選択される複素環式環、フェニル、ベンジル、又は(CH 2 ) 1〜2 (5〜6員)ヘテロアリール環であって、ピリジニル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記R B1 アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC 1〜2 アルキル基、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
R B2 が、水素、C 1〜4 アルキル、またはOC 1〜4 アルキルであり、
各R B3 が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、CN、C(O)H、C(O)C 1〜4 アルキル、C(O)OC 1〜4 アルキル、C(O)C 1〜4 アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1〜4 アルキル、C(O)NH(CH 2 ) 0〜1 C 3〜6 シクロアルキル、C(O)NHCH 2 オキセタニル、C(O)NHCH 2 テトラヒドロフラニル、C(O)NHCH 2 テトラヒドロピラニル、C(O)NHフェニル、C(O)NHベンジル、C(O)NHOH、C(O)NHOC 1〜4 アルキル、C(O)NHO(CH 2 ) 0〜1 C 3〜6 シクロアルキル、C(O)NHO(CH 2 ) 0〜1 オキセタニル、C(O)NHO(CH 2 ) 0〜1 テトラヒドロフラニル、C(O)NHO(CH 2 ) 0〜1 テトラヒドロピラニル、C(O)NHOフェニル、C(O)NHOベンジル、NH 2 、NHC(O)C 1〜4 アルキル、OC 1〜4 アルキル、SC 1〜4 アルキル、S(O)C 1〜4 アルキル、又はフラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される5員ヘテロアリール環系であり、水素又はハロゲンを除く各R B3 基が、Cl、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、最大2個のOC 1〜2 アルキル、1個のNH 2 、1個のNHC 1〜2 アルキル、1個のNHC(O)C 1〜2 アルキル、又は1個のN(C 1〜2 アルキル) 2 で必要に応じて置換され、
各R B4 が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、OC 1〜4 アルキル、SC 1〜4 アルキル、NH 2 、NH(C 1〜4 アルキル)、N(C 1〜4 アルキル) 2 、NHC(O)C 1〜4 アルキル、C(O)OH、C(O)OC 1〜4 アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1〜4 アルキル、C(O)N(C 1〜4 アルキル) 2 、CN、モルホリニル環、又はイミダゾリル環であり、各R B4 アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
R B5 が、水素、C 1〜4 アルキル、C(O)C 1〜4 アルキル、C(O)OC 1〜4 アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1〜4 アルキル、又はC(O)N(C 1〜4 アルキル) 2 であり、前記R B5 アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
R B6 が、F若しくはC 1〜2 アルキルであるか、又は2個のR B6 及び介在する炭素原子がスピロ連結シクロプロピル環若しくはスピロ連結シクロブチル環を形成する、
組成物。 - 請求項1に記載の使用のための組成物であって、前記化合物またはその製薬上許容される塩が、構造式(II):
によって表され、式中
Xが、NまたはCR A5 であり、
R A1 が、F、C 1〜4 アルキル、C 3〜5 シクロアルキル、OC 1〜4 アルキル、OC 1〜4 アルキル−C 3〜5 シクロアルキル、NH 2 、NHC 1〜4 アルキル、NHC 0〜4 アルキル−C 3〜5 シクロアルキル、又はC 0〜4 アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
各R A4 が、独立して、H又は 2 Hであり、
R A5 が、水素、F、C 1〜4 アルキル、又はOC 1〜4 アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大3個のF原子又は最大3個の 2 H原子で必要に応じて置換され、
R B3 がC(O)NHC 1〜4 アルキルであり、前記アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
各R B4 が、独立して、水素、重水素、F、又はC 1〜4 アルキルである、
組成物。 - 乳癌、結腸直腸癌、胃食道癌、線維肉腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、頭頸部癌、黒色腫、肺癌、膵癌、または前立腺癌の処置のための治療レジメンを強化することにおいて使用するための組成物であって、
前記組成物が、抗癌化学療法薬、または放射線療法、または抗癌化学療法薬および放射線療法の組み合わせと組み合わせて投与され、
構造式(I):
によって表される化合物またはその製薬上許容される塩を含み、式中、
Qが、NまたはCHであり;
R 1 が、水素、CH 3 、もしくはCH 2 CH 3 であるか、又はR 1 及びそれが結合する炭素が、C=CH 2 基を形成し、
環Aが、
から選択される環系であり、
R A1 が、水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−C 3〜6 シクロアルキル、C 0〜4 アルキル−OR A1a 、C 0〜4 アルキル−SR A1a 、C 0〜4 アルキル−C(O)N(R A1a ) 2 、C 0〜4 アルキル−CN、C 0〜4 アルキル−S(O)−C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−S(O) 2 −C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−C(O)OR A1b 、C 0〜4 アルキル−C(O)C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )C(O)R A1a 、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )S(O) 2 R A1a 、C 0〜4 アルキル−N(R A1a ) 2 、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )(3〜6員シクロアルキル)、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )(4〜6員ヘテロシクリル)、N(R A1b )C 2〜4 アルキル−N(R A1a ) 2 、N(R A1b )C 2〜4 アルキル−OR A1a 、N(R A1b )C 1〜4 アルキル−(5〜10員ヘテロアリール)、N(R A1b )C 1〜4 アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、N(R A1b )C 2〜4 アルキル−N(R A1b )C(O)R A1a 、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )C(O)C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−N(R A1b )C(O)OC 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−(フェニル)、C 0〜4 アルキル−(3〜10員ヘテロシクリル)、C 0〜4 アルキル−C(O)−(4〜6員ヘテロシクリル)、C 0〜4 アルキル−O−C 0〜4 アルキル−(4〜6員ヘテロシクリル)、C 0〜4 アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C 0〜4 アルキル−C(O)−(5〜6員ヘテロアリール)、C 0〜4 アルキル−O−C 0〜4 アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、C 0〜4 アルキル−N(R A1a )(4〜6員ヘテロシクリル)、又はC 0〜4 アルキル−N(R A1b )(5〜6員ヘテロアリール)であり、前記R A1 ヘテロシクリルの各々が、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル(pyrrolidinedionyl)、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperazinonyl)、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、1,1−ジオキソチエタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、およびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記R A1 ヘテロアリールの各々が、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される環系であり、前記R A1 アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、最大2個のC 1〜2 アルキル基、C 3〜6 シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−C 0〜2 アルキル基、アルキニル−C 0〜2 アルキル基、最大2個のC 0〜2 アルキル−OR A1b 基、C 0〜2 アルキル−N(R A1b ) 2 基、SC 1〜4 アルキル基、S(O) 2 C 1〜4 アルキル基、C(O)R A1b 基、C(O)OR A1b 基、C(O)N(R A1b ) 2 基、−CN基、又はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから選択されるC 4〜6 複素環式環系で必要に応じて置換され、
各R A1a が、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択されるC 4〜6 ヘテロシクリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるC 5〜6 ヘテロアリールであるか、又は2個のR A1a 及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、前記R A1a アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC 1〜2 アルキル基、C 3〜6 シクロアルキル基、最大2個のC 0〜2 アルキル−OR A1b 基、C 0〜2 アルキル−N(R A1b ) 2 基、SC 1〜4 アルキル基、C(O)R A1b 基、C(O)OR A1b 基、C(O)N(R A1b ) 2 基、又は−CN基で必要に応じて置換され、
各R A1b が、独立して、水素、C 1〜2 アルキル、又はC 3〜4 シクロアルキルであり、
R A2 が、水素、C 1〜4 アルキル、C 0〜4 アルキル−C 3〜6 シクロアルキル、C 0〜2 アルキル−(4〜6員)ヘテロシクリル、C 2〜4 アルキル−OR A2a 、C 0〜2 アルキル−C(O)N(R A2a ) 2 、C 0〜2 アルキル−S(O) 2 −C 1〜4 アルキル、C 0〜2 アルキル−C(O)OC 1〜4 アルキル、またはC 0〜2 アルキル−C(O)−(4〜6員)ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの各々が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル(pyrrolidinedionyl)、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperazinonyl)、および1,1−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記R A2 基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC 1〜2 アルキル基、C 3〜6 シクロアルキル基、アルケニル−C 0〜2 アルキル基、アルキニル−C 0〜2 アルキル基、最大2個のOR A2b 基、C 0〜2 アルキル−N(R A2b ) 2 基、SC 1〜4 アルキル基、S(O) 2 C 1〜4 アルキル基、C(O)R A2b 基、C(O)OR A2b 基、C(O)N(R A2b ) 2 基、又は−CN基で必要に応じて置換され、
各R A2a が、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるC 5〜6 ヘテロアリールであるか、又は2個のR A2a 及び介在する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択される3〜6員複素環式環を形成し、
各R A2b が、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、又はC 3〜4 シクロアルキルであり、
R A3 が、水素又はC 1〜2 アルキルであり、
各R A4 が、独立して、重水素、ハロゲン、CN、C 1〜4 アルキル、又はOC 1〜4 アルキルであり、各R A4 アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、2個の非ジェミナルのOH基、若しくは1個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換されるか、又は2個のR A4 が介在する飽和炭素原子と一緒になって、スピロ連結シクロプロピル環若しくはスピロ連結シクロブチル環を形成し、
nが0〜3であり、
環Bが、
から選択される環系であり、
R B1 が、水素、C 1〜4 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 C 3〜6 シクロアルキル、C(O)C 1〜2 アルキル、(CH 2 ) 0〜1 −(4〜6員)ヘテロシクリル環であって、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、およびピロリジノニルから選択される複素環式環、フェニル、ベンジル、又は(CH 2 ) 1〜2 (5〜6員)ヘテロアリール環であって、ピリジニル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記R B1 アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基の各々が、最大3個のF原子、最大2個のC 1〜2 アルキル基、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
R B2 が、水素、C 1〜4 アルキル、またはOC 1〜4 アルキルであり、
各R B3 が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、CN、C(O)H、C(O)C 1〜4 アルキル、C(O)OC 1〜4 アルキル、C(O)C 1〜4 アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1〜4 アルキル、C(O)NH(CH 2 ) 0〜1 C 3〜6 シクロアルキル、C(O)NHCH 2 オキセタニル、C(O)NHCH 2 テトラヒドロフラニル、C(O)NHCH 2 テトラヒドロピラニル、C(O)NHフェニル、C(O)NHベンジル、C(O)NHOH、C(O)NHOC 1〜4 アルキル、C(O)NHO(CH 2 ) 0〜1 C 3〜6 シクロアルキル、C(O)NHO(CH 2 ) 0〜1 オキセタニル、C(O)NHO(CH 2 ) 0〜1 テトラヒドロフラニル、C(O)NHO(CH 2 ) 0〜1 テトラヒドロピラニル、C(O)NHOフェニル、C(O)NHOベンジル、NH 2 、NHC(O)C 1〜4 アルキル、OC 1〜4 アルキル、SC 1〜4 アルキル、S(O)C 1〜4 アルキル、又はフラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される5員ヘテロアリール環系であり、水素又はハロゲンを除く各R B3 基が、Cl、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、最大2個のOC 1〜2 アルキル、1個のNH 2 、1個のNHC 1〜2 アルキル、1個のNHC(O)C 1〜2 アルキル、又は1個のN(C 1〜2 アルキル) 2 で必要に応じて置換され、
各R B4 が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、OC 1〜4 アルキル、SC 1〜4 アルキル、NH 2 、NH(C 1〜4 アルキル)、N(C 1〜4 アルキル) 2 、NHC(O)C 1〜4 アルキル、C(O)OH、C(O)OC 1〜4 アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1〜4 アルキル、C(O)N(C 1〜4 アルキル) 2 、CN、モルホリニル環、又はイミダゾリル環であり、各R B4 アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
R B5 が、水素、C 1〜4 アルキル、C(O)C 1〜4 アルキル、C(O)OC 1〜4 アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1〜4 アルキル、又はC(O)N(C 1〜4 アルキル) 2 であり、前記R B5 アルキルが、最大3個のF原子、2個の非ジェミナルのOH基、又は1個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
R B6 が、F若しくはC 1〜2 アルキルであるか、又は2個のR B6 及び介在する炭素原子がスピロ連結シクロプロピル若しくはスピロ連結シクロブチル環を形成する、
組成物。 - 請求項12に記載の使用のための組成物であって、前記化合物が、構造式(II):
によって表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中
Xが、NまたはCR A5 であり、
R A1 が、F、C 1〜4 アルキル、C 3〜5 シクロアルキル、OC 1〜4 アルキル、OC 1〜4 アルキル−C 3〜5 シクロアルキル、NH 2 、NHC 1〜4 アルキル、NHC 0〜4 アルキル−C 3〜5 シクロアルキル、又はC 0〜4 アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々が、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
各R A4 が、独立して、H又は 2 Hであり、
R A5 が、水素、F、C 1〜4 アルキル、又はOC 1〜4 アルキルであり、前記アルキルの各々が、最大3個のF原子又は最大3個の 2 H原子で必要に応じて置換され、
R B3 がC(O)NHC 1〜4 アルキルであり、前記アルキルが、最大3個のF原子、最大3個の 2 H原子、最大2個の非ジェミナルのOH基、又は最大2個のOC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換され、
各R B4 が、独立して、水素、重水素、F、又はC 1〜4 アルキルである、
組成物。 - 前記組成物が、抗癌化学療法薬と組み合わせて投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、放射線療法と組み合わせて投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、抗癌化学療法薬および放射線療法の組み合わせと組み合わせて投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記抗癌化学療法薬が、エトポシド又はブレオマイシンである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記抗癌化学療法薬が、エトポシド又はブレオマイシンである、請求項25に記載の使用のための組成物。
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