CN105377833B - 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡啶酮衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗中的用途。

Description

用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物
本发明涉及吡啶酮衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗中的用途。
本发明涉及吡啶酮衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性障碍中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因予的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
估计到大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(简单命名为TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方飩(Takifugu pufferfish)中发现)所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
对于toll样受体的详细综述参见以下杂志论文。霍夫曼，J.A(Hoffmann，J.A)《自然》(Nature)426，第33-38页，2003；阿基拉，S(Akira，S.)，竹田，K(Takeda，K.)和贝少，T(Kaisho，T.)《免疫学年鉴》(Annual Rev.Immunology)，21，第335-376页，2003；尤勒维奇，R.J.(Ulevitch，R.J.)《自然综述：免疫学》(Nature Reviews：Immunology)4，第512-520页，2004。
指示对Toll样受体有活性的化合物先前已经得以描述，例如WO 2006117670中的嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧啶。
然而，对于新颖Toll样受体调节物存在一种强烈的需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性以及改进的安全性特性(profile)。
根据本发明提供了一种具有化学式(I)的化合物
或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
R1是可任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基独立地选自芳基、卤素、羟基、氨基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、酰基磺酰胺、C1-3烷基、C3-6环烷基、砜、亚砜、磺酰胺、杂环或腈；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、芳基、-CF3或杂环；
或其中
将R2与R3稠合以形成一种环状结构，
将R3与R4稠合以形成一种环状结构或者
将R4与R5稠合以形成一种环状结构。
在第一实施例中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物，其中R1是正丁基并且其中R2、R3、R4和R5是氢。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物，其中R1是正丁基并且其中将R2与R3稠合以形成一种环状结构，将R3与R4稠合以形成一种环状结构或者将R4与R5稠合以形成一种环状结构。
具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物具有作为药物的活性，特别是作为Toll样受体TLR7和/或TLR8调节物的活性，尤其是TLR7调节物的活性。
在一个另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
此外，根据本发明的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。
本发明的另一个方面是：具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的所述药物组合物可以相应地用于治疗涉及TLR7和/或TLR8的调节的任何障碍。
术语“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”是指包含指定数目碳原子的碳环。
术语“烷氧基”是指单独键合到氧的烷基(碳和氢链)，例如像甲氧基基团或乙氧基基团。
术语“芳基”意指可任选地包括一个或两个选自N、O和S(特别是选自N和O)的杂原子的芳香族环结构。所述芳香族环结构可以具有5、6或7个环原子。特别地，所述芳香族环结构可以具有5或6个环原子。
术语“杂环”是指饱和的或部分饱和的分子，并且包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷或其他环醚。包含氮的杂环包括例如氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、以及类似物。其他的杂环包括例如硫代吗啉、间二氧杂环戊烷基以及环砜。
术语“环状结构”意指5-7元，优选的是6-元的饱和或部分饱和的单环部分，可任选地包括选自氮、氧或硫的一种或多种的杂原子。
具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此使用以描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产物给予。可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得例如呈固体塞、粉剂或膜的这些化合物。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相缔合的一种配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的一种有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与一种药学上可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的制剂的形式可以采用多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，诸如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单元剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregated multiple)。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常认为有效日用量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可以被配制成单位剂型，例如每一单位剂型包含1至1000mg、且特别是5至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使用的具有化学式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况、以及个体可能服用的其他药物。此外，显然该有效量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的这些化合物开处方的医师的评估。因此以上所提及的有效量的范围仅仅是指导而不是旨在以任何程度限制本发明的范围或用途。
化合物的制备
根据方案1制备具有化学式(I)的化合物。
方案1(其中1的制备以一个实例示出)：
在极性溶剂(例如乙醇)中，在有碱或没有碱(例如三乙胺)的情况下，在热条件下，可以将方案1中类型A的化合物用胺进行官能化。在极性溶剂(例如乙醇)中，可以将B的醛基团经还原剂像NaBH4转化为醇。可以将类型C化合物中的氯在氢气氛和碱性条件下使用Pd/C来去除。然后在标准光延反应条件下，将醇基官能化以提供最终产物吡啶酮。
中间体A和B的制备描述于文献(《生物有机化学和药物化学》(Bioorganic andMedicinal Chemistry)11，2003，第4161页；《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，20，41(1983)；《生物有机化学和药物化学通讯》(Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters)13(2003)第217页)中。
B的制备
在乙醇(100mL)中添加A(10.0g，52.08mmol)，然后将正丁胺(3.81g，52.08mmol)和三乙胺(5.27g，52.08mmol)添加至该溶液中。将该混合物加热至回流持续8小时。允许该溶液到达0℃，并且将该固体经由过滤分离并且用乙醇洗涤然后在真空下干燥以提供B(10g)。
LC-MS m/z＝229(M+H)；1.20min
1H NMR(400MHz，d-氯仿)δppm 0.95(t，3H)，1.31-1.42(m，2H)，1.53-1.65(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，5.11(br.s.，2H)，9.22(br.s.，1H)，10.07(s，1H)
C的制备
在0℃下，将NaBH4(4g，105.73mmol)以小部分添加至在甲醇中的B的混合物(8.0g，35mmol)中。在室温下搅拌该混合物30分钟。在0℃下，将混合物缓慢地用饱和NaHCO3(100mL)和H2O(100mL)进行处理，然后在室温下搅拌10分钟。通过过滤分离沉淀物并且用水(50mL)和乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚(1∶5)进行洗涤。将该滤液用乙酸乙酯(2X 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，将固体通过过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除。用乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚(1∶5)处理该残余物。将沉淀物通过过滤分离并且用甲基叔丁基醚进行洗涤。合并沉淀物并且干燥(真空，50℃，30分钟)以提供C。
LC-MS m/z＝231(M+H)，0.90min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.50(m，2H)，3.28(m，2H)，4.4(m，2H)，4.92(m，1H)，6.29(br.s.，2H)，6.55(m，1H)
D的制备
在室温下，将NaOH(1.6g，40mmol)在H2O(5mL)中的溶液添加至C(5.8g，21.37mmol，纯度85％)在乙醇(150mL)中的溶液里。向其中添加10％Pd/C(0.6g)。密封烧瓶并且暴露于氢气持续15小时。去除该氢气并且用氮气替代，通过过滤去除催化剂，并且在减压下去除滤液的溶剂。添加乙酸乙酯并且将该混合物用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。将固体经由过滤去除，并且将滤液的溶剂在减压下去除。用甲基叔丁基醚洗涤该残余物。将沉淀物通过过滤分离并且用甲基叔丁基醚进行洗涤。收集该固体并且干燥(真空，50℃，30分钟)以提供D。
LC-MS m/z＝197(M+H)；3.21min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.24-1.41(m，2H)，1.41-1.59(m，2H)，3.23-3.34(m，2H)，4.21(br.s.，2H)，4.85(br.s.，1H)，5.87(s，2H)，6.19(t，J＝5.3Hz，1H)，7.50(s，1H)
化合物1的制备
在0℃下，在N2气氛下，将DIAD(1.3g，6.429mmol)添加至D(0.5g，2.29mmol，纯度90％)、2-羟基吡啶(0.326g，3.43mmol)和三丁基膦(1.34g，6.62mmol)在无水THF(10mL)中的混合物里。将该混合物在室温下搅拌过夜并且然回流3h。将该混合物在真空下蒸发。用石油醚∶甲基叔丁基醚(1∶1)处理该残余物。在减压下蒸发该混合物。添加甲基叔丁基醚。将该混合物在0℃下搅拌20min。通过过滤分离沉淀物并且用甲基叔丁基醚进行洗涤。收集该固体并且干燥(真空，50℃，30分钟)以提供1。
表1.具有化学式(I)的化合物。
分析方法。所有化合物使用以下方法通过LC-MS进行表征：
方法A.
具有化学式(I)的化合物的生物活性
生物测定说明
TLR7和TLR8活性的评估
在细胞报告基因测定中，使用瞬时转染了TLR7或TLR8表达载体以及NFκB-luc报告基因构建体的HEK293细胞对这些化合物活化人TLR7和/或TLR8的能力进行评估。
简而言之，使HEK293细胞生长在培养基(补充有10％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM)中。对于在15cm培养皿中的细胞的转染，用胰蛋白酶-EDTA将细胞分散，用CMV-TLR7或TLR8质粒(1700ng)、NFκB-luc质粒(850ng)和转染试剂的混合物对细胞进行转染，并且在37℃下在湿润的5％CO2气氛下孵育48h。然后将转染的细胞在PBS中洗涤，用胰蛋白酶-EDTA分离并且在培养基中重悬至1.25x 105个细胞/mL的密度。然后将四十微升的细胞分配至384-孔板中的每一个孔中，在孔中已经存在200nL的化合物(在100％DMSO中)。在37℃、5％CO2下孵育6小时后，通过向每个孔中添加15μL的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。从按一式四份进行的测量值生成剂量反应曲线。对每个化合物的最低有效浓度(LEC)值进行确定，该最低有效浓度值被定义为引发超出测定的标准偏差至少两倍的效应的浓度。
在384-孔板中，使用化合物的类似稀释系列和每孔40μL的单独用CMV-TLR7构建体转染的细胞(1.25x 105个细胞/mL)对化合物毒性进行平行确定。在37℃、5％CO2下孵育6小时后，通过每孔中添加15μl的ATP lite(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上读数来测量细胞活力。数据以CC50进行报告。
平行地，使用一种相似稀释系列的化合物(在100％DMSO中的200nL的化合物)和每孔40μL的单独用NFκB-luc报告基因构建体转染的细胞(1.25x 105个细胞/mL)。在37℃、5％CO2下孵育后6小时，通过向每个孔中添加15μl的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。将计数器屏幕数据报告为LEC。
ISRE启动子元件的活化
还通过测量由来自PBMC的条件培养基造成的干扰素刺激应答元件(ISRE)的活化而对这些化合物诱导IFN-I的潜力进行了评估。具有序列GAAACTGAAACT的ISRE元件高度响应于STAT1-STAT2-IRF9转录因子，在IFN-I结合至它们的受体IFNAR(Clontech，PT3372-5W)时被活化。来自Clontech(参考号631913)的质粒pISRE-Luc包含5个这种ISRE元件拷贝，随后是萤火虫荧光素酶ORF。建立一种稳定转染pISRE-Luc(HEK-ISREluc)的HEK293细胞系来分析PBMC条件细胞培养基。
简言之，从至少两个供体的血沉棕黄层使用标准的聚蔗糖(Ficoll)离心方案来制备PBMC。将分离的PBMC重悬于补充有10％人AB血清的RPMI培养基中，并且将2x 105个细胞/孔分配至含有化合物(70μL总体积)的384-孔板中。孵育过夜后，将10μL的上清液转移至包含5x 103HEK-ISREluc细胞/孔(30μL)(前一天铺板)的384-孔板。经24小时孵育后，通过测定荧光素酶活性(使用40μL/孔SteadyLitePlus底物(珀金埃尔默公司)，并且用ViewLuxultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)测量)而对ISRE元件的活化进行测量。每个化合物对HEK-ISREluc细胞的刺激活性被报告为LEC值，该LEC值定义为施用至PBMC导致荧光素酶活性至少超出测定标准偏差两倍的化合物浓度。LEC进而指示在转移定义量的PBMC培养基时ISRE活化的程度。将重组干扰素α-2a(罗扰素-A(Roferon-A))用作标准对照化合物。
具有化学式(I)的化合物的生物活性所有的化合物显示了＞24uM的CC50。

Claims (6)

1.具有化学式 (I) 的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地被C1-3烷基取代的C1-6烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、C1-3烷基；或R4是C1-3烷基或-CF3；
或其中
将R2与R3稠合以形成环状结构；
该环状结构意指5-7元的饱和或部分饱和的单环部分，任选地包括选自氮、氧或硫的一种或多种的杂原子。
2.根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物，其中环状结构意指6元的饱和或部分饱和的单环部分。
3.根据权利要求1或2所述的具有化学式 (I) 的化合物，其中R1是正丁基并且其中R2、R3、R4和R5是氢。
4. 药物组合物，包括根据权利要求1-2中的任一项所述的具有化学式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
5. 根据权利要求1-2中的任一项所述的具有化学式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求4所述的药物组合物，用作药剂。
6. 根据权利要求1-2中的任一项所述的具有化学式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求4所述的药物组合物，用于在治疗其中涉及TLR7和/或TLR8的调节的失调中使用。
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