CN103224506A - 抗病毒的吲哚 - Google Patents
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Abstract
一种抗病毒的吲哚。式(I)的化合物：
其中A、B、D、M、Ar、W、X、Y、Z和R1如本文所定义，可有效用于预防和治疗丙型肝炎感染。公开了该化合物、其制备、含有它们的药物组合物和其在药物中的用途。
Description
本申请是申请号为“200780046850.3”，发明名称为“抗病毒的吲哚”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及大环吲哚化合物、含有它们的药物组合物、它们在预防和治疗丙型肝炎感染中的用途和制备这种化合物和组合物的方法。
丙型肝炎(HCV)是病毒感染引起的。迄今为止，对HCV感染还不能进行充分的治疗，但人们相信，抑制哺乳动物(尤其是人)中的其RNA聚合酶是有益的。
公开的国际专利申请WO 93/00334(Fidia-Georgetown Institute for the Neurosciences)公开了下列吲哚衍生物：
其中A、Z、R1、R2、R3、R4和n在其中进行了定义，用于治疗精神病和神经错乱的组合物和方法。然而，该文献没有公开四环吲哚衍生物在治疗或预防病毒感染中的用途。
公开的国际专利申请WO 2005/080399(Japan Tobacco Inc)公开了下列稠合的杂四环化合物：
其中A、X、Cy、G1、G2、G3、G4、G5、G6、R1、R2、R3、R4、R5、R6 和a在其中进行了定义，和其作为HCV聚合酶抑制剂的用途。
公开的国际专利申请WO 2006/020082(Bristol-Myers Squibb Company)公开了下列稠合的四环化合物：
其中A、B、R1、R2、R3和n在其中进行了定义，和其在治疗丙型肝炎中的用途。
公开的国际申请WO2006/046030和WO2006/046039(两者都是Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti SpA的)公开了某些四环的吲哚衍生物：
其中R1、R2、A、Ar、W、X、Y和Z在其中进行了定义，可用于治疗或预防丙型肝炎病毒的感染。公开的国际申请WO2007/029029和WO2007/054741(两者都是Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti SpA)公开了结构上相关的四环吲哚衍生物，可用于治疗或预防丙型肝炎病毒的感染：
由此，本发明提供了式(I)的化合物：
其中
Ar是含有至少一个芳香环的部分，并且具有5-、6-、9-或10-个环 原子，任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，该环任选被基团Q1和Q2取代；
Q1是卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，杂芳基，CONRaRb，(CH2)0-3NRaRb，O(CH2)1-3NRaRb，O(CH2)0-3CONRaRb，O(CH2)0-3芳基，O(CH2)0-3杂芳基，O(CReRf)芳基，O(CReRf)杂芳基或OCHRcRd；
Ra和Rb各自独立地选自氢，C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；
或Ra、Rb和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-4烷氧基；
或Rc和Rd通过选自N、O和S的杂原子连接，形成4至7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任选被卤素或羟基取代；
Re是氢或C1-6烷基；
Rf是C1-6烷基；
Q2是卤素，羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选被卤素或羟基取代；
或Q1和Q2可以通过键或选自N、O和S的杂原子连接，形成4至7个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
A是C3-6烷基或C2-6烯基，
或A是3至8个环原子的非芳香环，其中所述环可以含有双键和/或可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，
或A是4至8个环原子的非芳香双环部分，
和A任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
D是N或CRg；
Rg是氢，氟，氯，C1-4烷基，C2-4烯基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基任选被羟基或氟取代；
W是键，C＝O，O，S(O)0-2或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-；
X是-CR14a-或N；Y是键，C＝O，O，-CR14R15-或NR14；Z是键，C＝O，O，S(O)0-2，-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；并且W、Y和Z都不是键，或者，其中的一或两个是键；
或X是C＝O，O，-CR14bR15b-或NR14b；和Y是氢或不存在，和Z是氢或基团Q1或Q2
R10、R11、R12、R13、R14、R14a、R14b、R15和R15b各自独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，Het，(CH2)0-3NR16R17，C(O)(CH2)0-3NR16R17，NHC(O)(CH2)0-3NR16R17，O(CH2)1-3NR16R17，S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；
或R10、R14、R14a和R14b中的一个与R22或R23连接形成4至10个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
或，当X是-CR14a-且Z是-CR10R11-或NR10时，R10与R14a连接形成-(CH2)-1-4基团，其任选被C1-4烷基取代；
Het是4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢，C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；
或R16、R17和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；
或R18、R19和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，和该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R1是氢或C1-6烷基；
B是-CR20R21-，-C(＝O)-，-SO-或-SO2-；
R20和R21独立地选自氢和C1-6烷基；
或R20和R21与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
M是C4-8亚烷基或C4-8亚烯基，其任选被R22取代，其中C4-8亚烷基或C4-8亚烯基中的1、2或3个碳原子任选被O、NR23、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基代替，
其中每个R23独立地是氢，C1-6烷基，C2-6烯基，(CH2)0-3C3-6环烷基，(CH2)1-3OH，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，(CH2)0-3芳基，(CH2)0-3Het，(CH2)0-3杂芳基，(CH2)1-3NR16R17，C(O)(CH2)1-3NR16R17，S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17， C(O)(CH2)1-3OR16，(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，
或R23与R10、R14、R14a和R14b中的一个连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
或在C4-8亚烷基或C4-8亚烯基中的2或3个碳原子被NR23代替的情况下，则R23基团可以相连形成-(CH2)-1-3基团，其任选被C1-2烷基取代，
其中R22是卤素，C1-4烷基，(CH2)0-3C3-8环烷基，(CH2)0-3芳基，(CH2)0-3杂芳基，(CH2)0-3Het，氧代或(CH2)0-3NR16R17，
或R22与R10、R14、R14a和R14b中的一个连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
和其可药用盐。
在本发明的实施方案中，提供了式(Ia)的化合物：
其中X是-CR14a-或N；Y是键，C＝O，O，-CR14R15-或NR14；且Z是键，C＝O，O，S(O)0-2，-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；并且W、Y和Z都不是键，或者，其中的一或两个是键；和A、B、D、Ar、M、W和R1如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(Iao)的化合物：
其中Ar、Q1、Q2、A、D、W、Y、R1和B如式(I)中所定义；
Z是键，C＝O，O，S(O)0-2，-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；
并且W、Y和Z都不是键，或者，其中的一或两个是键；
X是-CR14a-或N；
R10、R11、R12、R13、R14、R14a和R15各自独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，Het，(CH2)0-3NR16R17，C(O)(CH2)0-3NR16R17，NHC(O)(CH2)0-3NR16R17，O(CH2)1-3NR16R17，S(O)0-2(CH2)0-3R16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；
或R10、R14和R14a中的一个与R22或R23连接形成4至10个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Het是4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢，C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；
或R16、R17和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；
或R18、R19和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
M是C4-8亚烷基或C4-8亚烯基，其任选被R22取代，其中C4-8亚烷基或C4-8亚烯基中的1、2或3个碳原子任选被O、NR23、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基代替，
其中R23是氢或C1-6烷基，或R23与R10、R14和R14a中的一个连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
其中R22是卤素，C1-4烷基，(CH2)0-3C3-8环烷基，(CH2)0-3芳基，(CH2)0-3杂芳基，(CH2)0-3Het或氧代，
或R22与R10、R14和R14a中的一个连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
和其可药用盐。
在进一步的实施方案中，Z是键，C＝O，O，-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10，其中R10、R11、R12和R13如上文所定义。优选，Z是键，O或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1。更优选，Z是键，O，-CH2-或-CH2CH2-。最优选，Z是O。Z基团的合适例子是O、NCH3和CH2。
在进一步的实施方案中，Y是键，C＝O，O，-CR14R15-或NR14，其中R14和R15如上文所定义。优选，Y是C＝O，O，CR14R15或-NR14。更优选，Y是O，-CR14R15-或NR14。最优选，Y是-CH2-，NH，N(C1-6烷基)，NCH2CH2N(C1-6烷基)2或NC(O)(CH2)1-2N(C1-6烷基)2。尤其是，Y是-CH2-，NH，N(C1-4烷基)，N(CH2)2N(C1-4烷基)2或NC(O)CH2N(C1-4烷基)2。更尤其是，Y是-CH2-，NCH3或N(CH2)2N(CH3)2。最尤其是，Y是-CH2-。Y基团的合适例子是CH2和键。
在进一步的实施方案中，X是-CR14-，其中R14如上文所定义。优选，X是-CH-或-C(C1-6烷基)-。更优选，X是-CH-。
在进一步的实施方案中，当X是-CR14a-且Z是-CR10R11-或NR10时，R10与R14a连接形成-(CH2)-1-3基团，其任选被C1-3烷基取代。优选，R10与R14a连接形成-(CH2)-1-2基团，其任选被C1-2烷基取代。更优选，R10与R14a连接形成-(CH2)-基团，其任选被甲基取代。尤其是，R10与R14a连接形成-CH2-基团。
在替代性实施方案中，提供了式(Ib)的化合物：
其中X是C＝O，O，-CR14bR15b-或NR14b；A、B、D、Ar、M、W、R1和R14bR15b如上文所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了式(Ibo)的化合物：
其中，Ar是含有至少一个芳香环的部分，并且具有5-、6-、9-或10-个环原子，任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，该环任选被基团Q1和Q2取代；
Q1是卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，杂芳基，CONRaRb，(CH2)0-3NRaRb，O(CH2)1-3NRaRb，O(CH2)0-3CONRaRb，O(CH2)0-3芳基，O(CH2)0-3杂芳基，O(CReRf)芳基，O(CReRf)杂芳基或OCHRcRd；
Ra和Rb各自独立地选自氢，C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；
或Ra、Rb和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-4烷氧基；
或Rc和Rd通过选自N、O和S的杂原子连接，形成4至7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
和其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任选被卤素或羟基取代；
Re是氢或C1-6烷基；
Rf是C1-6烷基；
Q2是卤素，羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选被卤素或羟基取代；
或Q1和Q2可以通过键或选自N、O和S的杂原子连接，形成4至7个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
A是C3-6烷基或C2-6烯基，
或A是3至8个环原子的非芳香环，其中所述环可以含有双键和/或可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，
或A是4至8个环原子的非芳香双环部分，
和A任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
D是N或CRg；
Rg是氢，氟，氯，C1-4烷基，C2-4烯基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基任选被羟基或氟取代；
W是键，C＝O，O，S(O)0-2或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-；
X是C＝O，O，-CR14R15-或NR14；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，(CH2)0-3芳基，(CH2)0-3杂芳基，(CH2)0-3Het，(CH2)0-3NR16R17，C(O)(CH2)0-3NR16R17，NHC(O)(CH2)0-3NR16R17，O(CH2)1-3NR16R17，S(O)0-2(CH2)0-3R16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；
或R14与R22或R23连接形成4至10个原子的环，其中所述环任选被卤素、氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Het是4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢，C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；
或R16、R17和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，和该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；
或R18、R19和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，和该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R1是氢或C1-6烷基；
B是-CR20R21-，-C(＝O)-，-SO-或-SO2-；
R20和R21独立地选自氢和C1-6烷基；
或R20和R21与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
M是C4-8亚烷基或C4-8亚烯基，其任选被R22a取代，其中C4-8亚烷基或C4-8亚烯基中的1、2或3个碳原子任选被O、NR23a、S、SO、SO2、芳基、杂芳基或Het代替，
其中R23a是氢或C1-6烷基，
或R23a与R14连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
其中R22a是卤素，C1-4烷基，(CH2)0-3C3-8环烷基，(CH2)0-3芳基，杂芳基，Het或氧代，
或R22a与R14连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
和其可药用盐。
在式(Ibo)化合物的进一步的实施方案中，X是C＝O或-CR14R15，其中R14和R15如上文所定义。优选，X是C＝O或-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，Ar是任选含有1、2或3个杂原子的5或6元芳香环，杂原子独立地选自N、O和S，该环任选被上文所定义的基团Q1和Q2取代。
优选，Ar是任选含有1或2个杂原子的5或6元芳香环，杂原子独立地选自N、O或S，例如苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，吡唑基，咪唑基和噻吩基，该环任选被上文所定义的基团Q1和Q2取代。更优选，Ar是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-呋喃基或3-呋喃基，尤其苯基，其任选被上文所定义的基团Q1和Q2取代。
优选，Q1是卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或O(CH2)0-3杂芳基。更优选，Q1是卤素，羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基。最优选，Q1是氟，氯，甲基或甲氧基。尤其是，Q1是甲氧基。Q1基团的合适例子是O-CH2-(2-吡啶基)，甲氧基和氟。
当Q1存在且Ar是苯基时，优选，Q1在吲哚基的对位。
优选，Q2不存在。
在进一步的实施方案中，A是C3-6烷基，C2-6烯基或C3-8环烷基，其中A任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。优选，A是C3-8环烷基，更优选环戊基或环己基，最优选环己基，其任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
优选，A是未取代的或被氟、氯、甲基或甲氧基取代，尤其是氟。更优选，A是未取代的或被氟取代。A基团的合适例子包括环己基和氟环己基，尤其是2-氟环己基。
在进一步的实施方案中，D是CRg，其中Rg如上文所定义。优选，Rg是氢或C1-4烷基。更优选，Rg是氢。
在进一步的实施方案中，W是键，C＝O或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-，其中R10、R11、R12和R13如上文所定义。优选，W是-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-。更优选，W是-CH2-或-CH2CH2-。最优选，W 是-CH2-。
在进一步的实施方案中，R1是氢或甲基。优选，R1是氢。
在进一步的实施方案中，B是-CH2-或-SO2-。优选，B是-SO2-。
在进一步的实施方案中，M是C4-8亚烷基，其任选被卤素、C1-4烷基或氧代取代，其中C4-8亚烷基中的1或2个碳原子任选被O、NR23、S、SO或SO2代替，其中R23如上文所定义。优选，M是C5-8亚烷基，其任选被C1-4烷基或氧代取代，其中C5-8亚烷基中的1或2个碳原子被O、NH或N(C1-4烷基)代替。合适M基团的例子包括
合适M基团的进一步的例子是：
在本发明的一个实施方案中，提供了式(Ic)的化合物：
或其可药用盐，其中W、X、Y、Z和M如式(I)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(Id)的化合物：
或其可药用盐，其中X、Y、Z、M和Q1如式(I)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(Ie)的化合物：
或其可药用盐，其中M如式(I)所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(If)的化合物：
或其可药用盐，其中Ar、W、X和M如式(I)所定义。
当任何变量在式(I)或在任何取代基中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其它各次出现时的定义无关。
本文使用的术语“烷基”或“烷氧基”(作为基团或基团的一部分)是指基团是直链或支链的。合适烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。合适烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
本文中提及的环烷基可以表示例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
本文使用的术语“烯基”和“炔基”(作为基团或基团的一部分)是指基团是直链或支链的。合适烯基的例子包括乙烯基和烯丙基。合适炔基是炔丙基。
本文使用的术语“亚烷基”是指烷基连接两个独立基团，并且可以是直链或支链的。合适亚烷基的例子包括亚乙基[-CH2-CH2-]和亚丙基[-CH2-CH2-CH2-，-CH(CH3)-CH2-或-CH2-CH(CH3)-]。应该以类拟的方式解释术语“亚烯基”和“亚炔基”。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文使用的术语“芳基”(作为基团或基团的一部分)是指碳环芳香环。合适芳基的例子包括苯基和萘基。
本文使用的术语“杂芳基”(作为基团或基团的一部分)是指含有1至4个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳环系。这种基团的具体例子包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，唑基，异
唑基，噻唑基，异噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三唑基，
二唑基，噻二唑基，三嗪基，四唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并咪唑基， 苯并呋喃基，喹啉基和异喹啉基。
在化合物或基团被说成是“任选取代”的情况下，可以存在一个或多个取代基。此外，任选的取代基可以以各种方式与化合物连接或与它们取代的基团连接，可以直接连接，或通过连接基团进行连接，下列是连接基团的实例：胺，酰胺，酯，醚，硫醚，胺磺酰，磺酰胺，亚砜，脲，硫脲和尿烷。视情况而定，任选的取代基本身可以被另一个取代基取代，后者可直接与前者连接，或通过上面举例说明的那些连接基团来连接。
在本发明范围内的具体化合物包括：
(7R)-14-环己基-25-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛(oxazocine)-15，21-二酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-24-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
7(R，S)-14-环己基-22-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-20，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚丙基亚氨基亚乙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
13-环己基-19，22-二甲基-6，7-二氢-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚乙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-14-酮16，16-二氧化物；
(7R)-14-环己基-22，25-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7S)-14-环己基-21-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(环氧亚乙基亚氨基亚丙基硫 基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
13-环己基-5，20，23-三甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-14-酮16，16-二氧化物；
13-环己基-20，23-二甲基-6，7-二氢-5H-6，10-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-14-酮16，16-二氧化物；
8-环己基-19，22-二甲基-1，12b-二氢-5，1a-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)环丙基[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-13-酮15，15-二氧化物；
13-环己基-20，23-二甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-14-酮16，16-二氧化物；
16-环己基-3，6-二甲基-17-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-13，15-(联二亚甲基(ethanediylidene))吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯(hexadecine)-2，12(3H)-二酮10，10-二氧化物；
16-环己基-17-(4-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
16-环己基-3，6-二甲基-17-(2-噻吩基)-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
(7R)-14-环己基-3-氟-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-2-氟-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
16-环己基-3，6-二甲基-17-苯基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
17-氯-16-环己基-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基) 吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
16-环己基-17-(3-呋喃基)-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
16-环己基-17-(2-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
17-环己基-3，6-二甲基-18-苯基-3，4，5，6，7，8，9，10-八氢-14，16-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十七烯-2，13-二酮11，11-二氧化物；
和其可药用盐。
对于在药物中使用，式(I)化合物的盐将是无毒的可药用盐。然而，其它盐可有效用于制备按照本发明的化合物或其无毒的可药用盐。本发明化合物的合适可药用盐包括酸加成盐，其可以例如由按照本发明化合物与可药用酸溶液混合形成，可药用酸例如盐酸，富马酸，对甲苯磺酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，枸橼酸，酒石酸，碳酸，磷酸或硫酸。胺基的盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮原子带有合适有机基团，例如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适可药用盐可以包括金属盐，例如碱金属盐，例如钠或钾盐；和碱土金属盐，例如钙或镁盐。
盐可以由常规方法形成，例如，在盐不能溶解的溶剂或介质中或在溶剂例如水中，通过产物的游离碱形式与一个或多个当量的合适酸的反应，将其真空或通过冷冻干燥除去，或在合适离子交换树脂上通过所存在盐的阴离子与另一种阴离子交换来除去。
在本发明范围内，本发明包括上面式(I)化合物的前体药物。通常，这种前体药物是式(I)化合物的功能性衍生物，其容易体内转变为所需的式(I)化合物。选择和制备合适前体药物衍生物的常规方法描述在例如下列中：″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
前体药物可以是为了释放活性药物而需要体内转化的生物体活性物质(“母体药物”或“母体分子”)的药理学非活性的衍生物，并且具有超过母体药物分子的提高的递送性能。体内转化可以例如因为一些代谢过 程，例如羧酸、磷酸或硫酸的酯的化学或酶水解，或敏感官能团的还原或氧化。
在本发明范围内，本发明包括式(I)化合物和其盐的溶剂化物，例如水合物。
在本发明范围内，本发明还包括式(I)化合物的任何对映体、非对映体、几何异构体和互变异构体。应该理解，所有的这种异构体和其混合物包括在本发明范围内。
本发明进一步提供了用于治疗的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了用于治疗或预防人或动物中的丙型肝炎病毒感染的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防人或动物的丙型肝炎病毒感染。
本发明的进一步方面提供了药物组合物，其包含上述式(I)的化合物或其可药用盐与可药用载体的结合。根据给药方法，该组合物可以是任何合适形式。它可以例如是口服用的片剂、胶囊或液体形式，或用于胃肠外给药的溶液或悬浮液形式。
该药物组合物还任选包含一或多种治疗病毒感染的其它药剂，例如抗病毒剂，或免疫调节剂，例如α-、β-或γ-干扰素。
在进一步方面，本发明提供了抑制丙型肝炎病毒聚合酶的方法和/或治疗或预防由于丙型肝炎病毒所造成疾病的方法，该方法包括：给予患有病症的人或动物(优选温血动物)患者治疗或预防有效量的如上所述药物组合物或上述式(I)化合物或其可药用盐。“有效量”是指对患者足以引起益处或至少引起患者的病症发生变化的数量。
给予化合物的剂量比例取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间，患者的年龄，体重，常规健康，性别，饮食，给药模式和时间，排泄速度，药物组合，具体病症的严重程度和进行治疗的宿主。合适剂量水平可以是每天0.02至5或10g左右，口服剂量是2至5倍。例如，每kg体重给予1至50mg化合物，每天可以顺次给予1至3次。通过常规测试可选择合适的值。化合物可以单独给予或与其它治疗组合给予(同时或顺序给予)。例如，可以与本领域普通技术人员已知的有效量的抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合给予。可以通过任何合适途径给予，包括口服、静脉内、皮 肤和皮下给予。可以直接给予合适位点，或用靶向具体位点的方式，例如某类型的细胞。合适靶向方法是已知的。
本发明的另外方面提供了制备药物组合物的方法，包括：将至少一种上述式(I)的化合物或其可药用盐与一或多种可药用佐剂、稀释剂或载体和/或与一或多种其它治疗或预防活性剂混合。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法。
按照常规方法(a)，式(I)化合物可以通过式(II)化合物的内部闭环来制备：
其中A、Ar、B、D、R1、W、X、Y和Z如式(I)所定义，M′和M″具有合适前体官能团，以形成式(I)所定义的基团M。例如，当M是-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-N(CH3)-时，M′可以是-CH2-CH2-CH2Cl，和M″可以是-N(CH3)-CH2-CH2-NH2，其中反应是在弱碱例如二异丙基乙胺的存在下、在合适溶剂例如乙腈或DMF中、在微波照射或微波辐射下进行的。或者，当M是-CH2-CH2-CH2-C(＝O)-NH-CH2-CH2-N(CH3)-时，M′可以是-CH2-CH2-CH2-CO2H，和M″可以是-N(CH3)-CH2-CH2-NH2，其中反应是在偶合试剂例如HATU和碱例如二异丙基乙胺的存在下、在合适溶剂例如DMF中通过形成酰胺键而进行的。在另一个替代方案中，当M包含C-N键时，M′的末端官能团可以是-CHO，M″的末端官能团可以是-NHR23。还原胺化可以方便地在弱还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下、在合适溶剂例如MeOH中进行。任选地，还可以使用添加剂，例如乙酸。
按照常规方法(b)，式(I)化合物可以通过式(III)化合物的内部闭环来制备：
其中A、Ar、B、M、D、R1、W、X、Y和Z如式(I)所定义。该反应可以方便地在偶合试剂例如EDC和添加剂例如DMAP的存在下、在溶剂中进行。合适溶剂包括DMF、DCM和其混合物。
式(II)和(III)的化合物在本领域是已知的，或可以利用本领域普通技术人员熟知的普通方法制备，使用例如在附有的说明书和实施例中描述的方法，或利用明显的替代方法。
使用本领域众所周知的合成方法，式(I)的化合物可以转变为其它式(I)的化合物。例如，使用甲醛，而后使用弱还原剂例如硼氢化钠，通过甲基化，其中M包含N-H基团的式(I)化合物可以转变为其中M包含N-CH3基团的式(I)化合物。通过式(IV)化合物的芳基化，可以制备式(III)的化合物：
其中hal是卤素，例如溴和氯；和A、B、D、M、X、Y、W和R1如上文所定义。芳基化是基于过渡金属催化剂的反应。卤素前体物的这种反应和制备可以按照通常描述在公开的国际申请2006/046030和2006/046039中的方法来制备。
常规合成反应路线
使用四个常规策略(方法A、B、C和D)由大环类化合物进行化合物的组装；方法B可被认为是方法A的延伸方法。
方法A
其中B′是B的前体物，U′V′C′是M的前体物。
首先组装合适官能化的链(如公开的国际专利申请WO2006/046030、WO2006/046039和WO2007/054741中描述的)。在链上给大环的一部分安装前体物片段，随后在C6处将酸去屏蔽，进行功能化，给大环的剩余链段引入前体物片段。进行官能团操作和大环化(例如，通过酰胺键形成，烷基化，还原胺化，易位等等)，创建大环。潜在地，在闭环过程中形成的键可以在围绕大环连接基周围的几乎任一点形成(例如，形成酰基磺酰胺键也可能是闭环步骤)。
方法B
其中B′是B的前体物，U′V′C′是M的前体物。
闭合后，操作大环上的官能团，例如通过还原胺化、烷基化、酰胺还原、酰胺形成等等。潜在地，侧链可以从围绕大环连接基的任一点分出。
方法C
其中B′是B的前体物，U′V′C′是M的前体物。
首先组装合适官能化的链(如公开的国际专利申请WO2006/046030、WO2006/046039和WO2007/054741中描述的)。在链上给大环安装前体物片段(可以分步进行或一步转化)。任选地，可以在吲哚的C6处的酸去屏蔽和环化(例如通过酰胺键形成)建立大环之前，修饰大环的前体物上的官能团。
方法D
在任何上述合成顺序期间，保护任何有关分子上的灵敏或反应基团是必要的和/或合乎需要的。这可以利用常规保护基来实现，例如描述在下列中的那些：Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M..Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，3rd edition，1999。使用本领域已知的方法，可以在方便的随后步骤中除去保护基。
式(V)的化合物是重要的中间体，并且形成本发明的进一步方面：
其中hal是氯或溴。
通过下列非限制性实施例，进一步举例说明本发明。
在酶抑制试验(实施例i))中和在基于细胞的亚基因组复制试验(实施例ii))中，测试本发明化合物针对HCV RNA依赖性RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性。在酶试验中，本化合物通常具有低于1μM的IC50值，并且在基于细胞的试验中，一些实施例具有低于2μM的EC50值。
在实施例中，使用ACDLabs(version8.0)的软件产生化合物名称。
i)体外HCV NS5B酶抑制试验
公开的国际专利申请WO 96/37619描述了得自于昆虫细胞(受编码酶的重组体杆状病毒感染)的重组体HCV RdRp的产物。使用RNA作为模板，纯化的酶显示具有体外RNA聚合酶活性。参考文献描述了使用poly(A)和oligo(U)作为引物或杂聚模板的聚合试验。通过测定酸不能溶解的放射物，将所结合的氚化的UTP或NTPs定量。本发明人使用该试验，筛选如上所述的各种化合物作为HCV RdRp的抑制剂。
如下测定放射性UMP的结合。在缓冲液中进行标准反应(50μl)，缓冲液含有20mM tris/HCl(pH值7.5)，5mM MgCl2，1mM DTT，50mMNaCl，0.03％N-辛基葡糖苷，1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)，10μMUTP和10μg/ml poly(A)或5μM NTPs和5μg/ml杂聚模板。在Poly(A)模板上运行的试验中，加入Oligo(U)12(1μg/ml，Genset)作为引物。最后的NS5B酶浓度是5nM。组装的顺序是：1)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。在22℃培养1小时之后，通过加入50μl20％TCA来终止反应，给DE81过滤器施加样品。用5％TCA(含有1M Na2HPO4/NaH2PO4，pH值7.0)彻底洗涤过滤器，用水、而后用乙醇冲洗，空气干燥，在闪烁计数器中测定过滤器结合的放射性。在各种浓度的上面列出的各个化合物的存在下，进行该反应，利用下式计算IC50值：
％残余活性＝100/(1+[I]/IC50)S
其中[I]是抑制剂浓度，“s”是抑制曲线的斜率。
ii)基于细胞的HCV复制试验
通过用与I377neo/NS3-3′/wt(Lohmann等人(1999)描述，(EMBL-genbank No.AJ242652))相同的RNA复制子转染Huh-7细胞，获 得稳定保持次基因组HCV复制子的细胞克隆。利用直接在细胞(生长在96孔微孔板(Cell-ELISA)中)上进行的ELISA试验，使用抗NS3单克隆抗体10E5/24(如公开的国际申请WO 02/59321中描述的)，通过测定NS3蛋白的表达来监控病毒复制。在最终体积为0.1ml的DMEM/10％FCS中，将细胞播种到96孔平皿中，密度为每孔104个细胞。涂覆之后2小时，加入50μl的DMEM/10％FCS(含有3x浓度的抑制剂)，培养细胞96小时，而后用冰冷的异丙醇固定10分钟。一式两份地试验各个条件，平均吸光度值用于计算。用PBS洗涤细胞两次，用5％脱脂奶粉(在PBS+0.1％Triton X100+0.02％SDS(PBSTS)中)封闭，而后在4℃用10E5/24mab(在Milk/PBSTS中稀释)培养o/n。用PBSTS洗涤5次之后，在室温下用Fc特异性抗小鼠IgG(与碱性磷酸酶(Sigma)共轭，在Milk/PBSTS中稀释)培养细胞3小时。按照上述再次洗涤之后，用对硝基苯磷酸二钠基质(Sigma)使反应显色，每隔一段时间读出405/620nm处的吸光度。为了计算，我们使用数据组，其中不用抑制剂培养的样品具有包含在1和1.5之间的吸光度值。通过与Hill方程式拟合数据，计算NS3表达降低50％的抑制剂浓度(IC50值)，
百分数抑制＝1-(Ai-b)/(A0-b)＝[I]n/([I]n+IC50)
其中：
-Ai＝补充有标明抑制剂浓度的HBI10细胞的吸光度值。
-A0＝不用抑制剂培养的HBI10细胞的吸光度值。
-b＝以相同密度涂覆在相同微孔板中并且不用抑制剂培养的Huh-7细胞的吸光度值。
-n＝Hill常数。
iii)一般方法
所有的溶剂从商业渠道(Fluka，puriss.)获得，不用进一步纯化就可以使用。除常规脱保护和偶合步骤之外，反应是在烘干的(110℃)玻璃器皿中、在氮气氛围中进行的。用硫酸钠干燥有机提取物，在旋转蒸发器上减压浓缩(过滤干燥剂后)。按照公开的方法(W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978，43，2923)进行硅胶快速色谱，或使用在先填充柱，在商业 快速色谱系统(Biotage corporation和Jones Flashmaster II)上进行快速色谱。
试剂通常直接由商业供应商处获得(以所提供的形式使用)，但也使用有限量的由机构内部公司采集的化合物。在后者情况下，试剂是使用常规合成步骤易得的，即其或者是在科学文献中报道的合成步骤或者是本领域技术人员已知的合成步骤。
在Bruker AM系列波谱仪上记录1H NMR谱，该波谱仪在300和600MHz之间的频率(报道)下操作相当于非交换质子(和可见的可交换质子)的信号的化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷的百万分之一(ppm)记录的，并且使用残余溶剂峰作为参比进行测定。信号以下列顺序列表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰，和其组合)；偶合常数，赫兹(Hz)；质子数。质谱(MS)数据是在Perkin ElmerAPI 100或Waters MicroMass ZQ上获得的，在负(ES-)或正(ES+)离子化模式下操作，以质量对电荷的比例(m/z)报道结果(仅仅对于母离子)。制备级的HPLC分离是在Waters Delta Prep4000分离装置上进行的，其配备Waters486吸收检测器，或在自动Waters Fraction Lynx或Gilson制备系统上进行。在所有情况下，用水和MeCN(两者都含有0.1％TFA)洗脱化合物，使用15和40mL/min之间的流速。
在实施例、反应路线和表中，使用下列缩写：
Ac：乙酰基；aq.：水溶液；Ar：芳基；atm：大气压；9-BBN：9-硼二环[3.3.1]壬烷；cat.：催化；dioxan(e)：1，4-二噁烷；dppf：(1，1′-双(二苯基膦基))二茂铁；DAST：二乙基氨基三氟化硫；1，2-DCE：1，2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DIAD：二异丙基偶氮基二羧酸酯；DIC：1，3-二异丙基碳二亚胺；DIPEA：二异丙基乙基胺；DMAP：N，N-二甲基吡啶-4-胺；DME：二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲酰胺；DMS：甲硫醚；DMSO：二甲亚砜；DMP：Dess-Martin高碘烷；DPPA：联苯磷酰基叠氮化物；EDC：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl盐；eq：当量；Et3N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；Et2O：二乙醚；EtOH：乙醇；Et3SiH：三乙硅烷；FC：快速色谱；h：小时；HOAc：乙酸；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBt：羟基苯并三唑；Me：甲基；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；min：分钟；MS：质谱；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；PE：石油醚；Ph：苯基；quant.：定量； RP-HPLC：反相高压液相色谱；RT：室温；sat.：饱和；sec：仲；SFC：超临界流体色谱；sat.aq.：饱和溶液；TBAF：氟化四丁基胺；TBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；THP：四氢吡喃基；TMS：三甲基甲硅烷基；Ts：对甲苯磺酰基。
实施例1：(7R)-14-环己基-25-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15，21-二酮17，17-二氧化物
步骤1：4-(氨基磺酰基)丁酸苄基酯
将Cs2CO3(0.51eq)加入到4-(氨基磺酰基)丁酸(1M)的DMF溶液中。1小时之后，引入苄基溴(1eq)，搅拌反应过夜，而后用DCM稀释，过滤。真空浓缩滤液，将残余物接纳在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用Et2O研磨残余物，得到标题化合物白色固体(27％)。(ES+)m/z280(M+Na)+
步骤2：(2R)-2-({[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁基酯
将(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁基酯(按照文献方法制备：Travins，J.M.；Etzkorn，F.A.Tetrahedron Lett.1998，39，9389-9392)的THF/Et2O(1/1)溶液(0.17M)在冰浴中冷却，用20分钟、用1M TBAF/THF(1.05eq)逐滴处理。将得到的溶液在冰浴中搅拌30分钟，而后通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭，提取到Et2O/PE(4/1)中。收集有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物接纳在无水DCM(0.17M)中，引入TEA(1.3eq)，而后冷却至0℃。加入DMAP(0.1eq)和4-硝基苯磺酰氯(1.1eq)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用FC(PE/EtOAc80∶20)纯化粗品，得到标题化合物类白色固体(57％)。(ES+)m/z359(M+H)+
步骤3：(7R)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(按照公开的国际专利申请WO2006/046030中描述的方法制备)(0.15M)的DMF溶液用一份CsF(4eq)处理；将得到的混合物在室温搅拌20分钟，然后通过滴液漏斗、用30分钟、用(2R)-2-({[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁基酯(1.3eq)的DMF溶液(0.5M)处理。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物放入冰浴中，将粉末KOtBu(1.4eq)慢慢地加入到反应混合物中。1.5小时之后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，提取到EtOAc中。用水和盐水洗涤合并的有机层，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用FC(PE/EtOAc80∶20)纯化粗品，得到产物类白色泡沫(85％)。(ES+)m/z505(M+H)+
步骤4：(7R)-7-氨基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)在DCM中用TFA(10eq)处理，在室温搅拌1小时。用DCM稀释反应，小心地用NaHCO3水溶液碱化，而后分离各相，用DCM提取水溶液。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到产物类白色泡沫(100％)，其不用进一步纯化就可以使用。(ES+)m/z405(M+H)+；[α]D+42.3，c＝1，MeOH
步骤5：(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-氨基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.35M)的THF溶液用2，2，2-三氟乙基甲酸酯(1.2eq)逐滴处理，并在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，将溶解在THF中的残余物(0.11M)用BH3.DMS复合物(2M，在THF中；5eq)逐滴处理。将得到的溶液在室温搅拌20小时。通过小心加入HCl/MeOH(1.25M)来猝灭反应，将得到的溶液回流2小时。然后真空除去挥发物，将残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用FC(EtOAc/PE80∶20+1％NEt3)纯化粗品，得到产物(79％)。(ES+)m/z419(M+H)+；[α]D+47.4，c＝0.46，CHCl3
步骤6：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 
唑辛-11-羧酸甲酯
向(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1eq；0.38M)的无水MeOH溶液中加入(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 
唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)、乙酸(2eq)和乙酸钠(1eq)的无水MeOH混合物，在室温搅拌混合物15分钟。然后在N2氛围中加入Pd/C(0.3重量eq)(在MeOH中的浆液)。将反应容器中充满H2，在60℃、在H2氛围(气球)中大力搅拌反应过夜。使反应冷却至室温，用N2吹扫，通过硅藻土塞过滤。真空浓缩滤液，通过FC(PE/EtOAc2.5∶1至1.5∶1梯度)纯化残余物，得到标题化合物(82％)。(ES+)m/z562(M+H)+；[α]D+67.1，c＝0.67，CHCl3
步骤7：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸
将氢氧化锂一水合物(4.4eq)加入到(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.02M)的MeOH/THF/水(1/1/1)溶液中。在60℃加热反应4小时，而后再加入氢氧化锂一水合物(5eq)，继续加热2小时。将反应冷却至室温，真空减少溶剂体积。将残余物在1N HCl(aq)和EtOAc之间分配，用EtOAc再提取含水馏份两次。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到产物灰白色泡沫(98％)。(ES+)m/z548(M+H)+
步骤8：4-{[({(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-基}羰基)氨基]磺酰基}丁酸苄基酯
将4-(氨基磺酰基)丁酸苄基酯(1.3eq)(按照步骤1中描述的方法制备)、DMAP(2.5eq)和EDC(1.5eq)加入到(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸(0.03M)的DCM溶液中。在N2氛围中、在室温搅拌反应24小时，而后真空除去挥发物，剩下粗品黄色胶质，将其用自动RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(37％)。(ES+)m/z787(M+H)+
步骤9：4-{[({(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-基}羰基)氨基]磺酰基}丁酸
在N2氛围中，将Pd/C(10wt％)(在MeOH中的浆液)加入到4-{[({(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-基}羰基)氨基]磺酰基}丁酸苄基酯(0.003M)的MeOH溶液中。将反应容器中的氛围换成H2，在室温大力搅拌反应1小时。用N2吹扫反应容器，通过硅藻土塞过滤反应混合物(用MeOH充分洗涤)。真空除去挥发物，得到粗品黄色油。(ES+)m/z697(M+H)+
步骤10：4-{[({(7R)-7-[(2-氨乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-基}羰基)氨基]磺酰基}丁酸
将4-{[({(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-基}羰基)氨基]磺酰基}丁酸溶于DCM(0.01M)中，加入醚化的HCl(2M，＞100eq)。搅拌反应1小时，同时在40℃加热。真空除去挥发物，用Et2O稀释残余物，再真空浓缩(两次)，除去过量HCl，得到粗品二盐酸盐。(ES+)m/z597(M+H)+
步骤11：(7R)-14-环己基-25-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15，21-二酮17，17-二氧化物
将DIPEA(6eq)和HATU(1.2eq)是加入到4-{[({(7R)-7-[(2-氨乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-基}羰基)氨基]磺酰基}丁酸(0.005M)的DMF溶液中，在N2氛围中、在45℃搅拌反应1小时。真空蒸发挥发物，用自动RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(30％，步骤9、10、11的全部)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，335K)δ1.14-1.22(m，1H)，1.31-1.40(m，2H)，1.53-1.57(m，1H)，1.68-1.75(m，2H)，1.84-1.87(m，1H)，1.91-2.07(m，5H)，2.10-2.16(m，1H)，2.29-2.34(m，1H)，2.38-2.45(m，1H)，2.71-2.77(m，1H)，2.94(s，3H)，3.37-3.55(m，6H)，3.88-3.95(m，1H)，4.26-4.31(m，1H)， 4.36-4.42(m，1H)，4.81-4.86(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.38(dd，J7.7，1.5，1H)，7.47(d，J8.7，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.92(d，J8.7，1H)，8.16(s，1H)，8.19(b s，1H)，11.57(b s，1H)；(ES+)m/z579(M+H)+。
实施例2：(7R)-14-环己基-24-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：3-氯丙烷-1-磺酰胺
在室温，在氮气氛围中，将0.5M氨(15eq)的二噁烷溶液慢慢地加入到3-氯丙烷磺酰氯的二
烷溶液(0.56M)中。搅拌反应2小时，而后真空除去挥发物。将残余物接纳在CHCl3中，过滤，除去氯化铵，真空浓缩滤液，得到标题化合物无色油，静置时其凝固。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)
2.09-2.17(m，2H)，3.06-3.11(m，2H)，3.72-3.77(m，2H)，6.87(s，2H)。
步骤2：{2-[[(7R)-11-({[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}羰基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将3-氯丙烷-1-磺酰胺(1.8eq)、DMAP(2.9eq)和EDC(1.8eq)加入到(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸(按照实施例1的步骤7中描述的方法制备)(0.025M)的DCM溶液中。在N2氛围中、在40℃搅拌反应2小时，而后冷却。真空除去挥发物，剩下粗品黄色胶质，其不用进一步纯化就可以采用。(ES+)m/z687(M+H)+；689(M+H)+
步骤3：(7R)-7-[(2-氨乙基)(甲基)氨基]-N-[(3-氯丙基)磺酰基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酰胺
将{2-[[(7R)-11-({[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}羰基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯溶于DCM(0.025M)中，加入醚化的HCl(2M，＞50eq)。搅拌反应1小时，同时在40℃加热。真空除去挥发物，用Et2O稀释残余物，再真空浓缩(两次)，除去过量HCl，得到粗品二盐酸盐。用自动 RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(37％，步骤2、3)。(ES+)m/z587(M+H)+；589(M+H)+
步骤4：(7R)-14-环己基-24-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将iPr2NEt(20eq)加入到(7R)-7-[(2-氨乙基)(甲基)氨基]-N-[(3-氯丙基)磺酰基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酰胺的MeCN溶液(0.003M)中。在150℃，在微波中加热反应300秒。真空除去挥发物，用自动RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(8.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.10-1.20(m，1H)，1.28-1.37(m，2H)，1.42-1.47(m，1H)，1.65-1.73(m，2H)，1.81-2.09(m，5H)，2.17-2.28(m，1H)，2.31(s，3H)，2.62-2.69(m，1H)，2.80-2.91(m，1H)，3.02-3.18(m，3H)，3.44-3.62(m，5H)，3.84(dd，J14.8，9.4，1H)，4.02(t，J11.4，1H)，4.34(dd，J11.4，5.4，1H)，4.54(d，J14.8，1H)，7.31-7.38(m，3H)，7.48(d，J8.4，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.92(d，J8.4，1H)，8.09(s，1H)，8.65(b s，1H)，11.85(b s，1H)；(ES+)m/z551(M+H)+。
实施例3：(7R)-14-环己基-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将甲醛(37wt％，在水中；15eq)加入到(7R)-14-环己基-24-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物(按照实施例2的步骤4中描述的方法制备)的MeOH溶液(0.004M)中。用HOAc将pH值调节至pH5-6，5分钟之后，加入NaBH4(20eq)。在室温搅拌反应15分钟，而后用1NHCl(aq)淬灭，真空浓缩至干。用自动RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.10-1.20(m，1H)，1.29-1.38(m，2H)，1.42-1.46(m，1H)，1.67-1.74(m，2H)，1.83-1.94(m，4H)，2.12-2.29(m，2H)，2.33(s，3H)，2.63-2.69(m，1H)，2.80(s， 3H)，2.84-2.95(m，1H)，3.08-3.20(m，3H)，3.44-3.68(m，5H)，3.84(dd，J14.9，9.8，1H)，4.02(t，J11.7，1H)，4.29(dd，J11.7，5.2，1H)，4.53(d，J14.9，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.49(d，J8.4，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.93(d，J8.4，1H)，8.11(s，1H)，11.98(s，1H)；(ES+)m/z565(M+H)+。
实施例4：(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：3-环己-1-烯-1-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将(0.1M)3-环己-1-烯-1-基-1H-吲哚-6-羧酸(按照公开的国际专利申请WO2004/087714中描述的方法制备)的无水DMF溶液冷却至0℃，并用K2CO3(1.05eq)处理。然后用0.5小时加入(3M)MeI(1.05eq)的DMF溶液，并将温度升至20℃。18小时之后，用HCl水溶液(1N)淬灭反应，用EtOAc稀释。分离有机相，用HCl水溶液(1N)洗涤若干次，然后用盐水洗涤。将干燥的有机物浓缩，得到标题化合物(99％)固体；(ES+)m/z256(M+H)+。
步骤2：(±)-甲基3-[(反式)-2-羟基环己基]-1H-吲哚-6-羧酸酯
在0℃，将前述物质的无水THF溶液(0.2M)用1小时、用BH3.SMe2(2M，在THF中，1.1eq)处理。在20℃搅拌混合物12小时，然后冷却至0℃，用NaOH水溶液(3M，5.7eq)和H2O2(30％，在H2O中，8.4eq)顺序处理。在20℃搅拌该混合物3小时，然后用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液中和。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，然后干燥，浓缩。用Et2O将残余物洗涤若干次，得到标题化合物(73％)白色粉末；(ES+)m/z274(M+H)+。
步骤3：（±）-甲基3-[(反式)-2-氟环己基]-1H-吲哚-6-羧酸酯
在-50℃，将前述物质的无水EtOAc溶液(0.08M)用15分钟、用DAST(1.2eq)处理。搅拌混合物1小时，然后加热至20℃。3小时之后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物，用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。用热EtOAc将残余物结晶，得到标题化合物(61％)。浓缩滤液，用快速色谱纯化残余物(10％至30％EtOAc:PE)，得到第二 批标题化合物(17％)固体；(ES+)m/z 276(M+H)+。
步骤4：(±)-甲基2-溴-3-[(反式)-2-氟环己基]-1H-吲哚-6-羧酸酯
将前述物质的CH2Cl2溶液(0.16M)用2小时、用NBS(1.1eq)处理。将得到的混合物搅拌4小时，然后用Na2S2O3水溶液(1N)稀释，搅拌12小时。分离有机相，用Na2S2O3水溶液(1N)和盐水洗涤。浓缩干燥的有机物，得到残余物，将其用快速色谱纯化(1∶9至2∶8EtOAc∶PE)，得到标题化合物(56％)淡色的固体；(ES+)m/z 354(M+H)+。
步骤5：2-溴-3-[(1R，2S)-2-氟环己基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯和2-溴-3-[(1S，2R)-2-氟环己基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将前述物质溶于MeOH中，用SFC色谱(固定相：Chiralcel OJ-H250x10mm；流动相：含有0.2％二乙胺的25％MeOH/CO2；流速10mL/min；柱压力：100bar；柱温：35℃；检测UV254nm)分离对映体。用手性相分析HPLC(固定相：Chiralpak AD250x4.6mm；流动相95∶5正己烷∶异丙醇(含有0.2％TFA)；流速1mL/min；检测：UV300nM；试样浓度：1mg/mL；注入体积10uL)测定由此获得的两个馏份(化合物收率95％)的对映体过量：异构体A(保留时间37.82 min，e.e99.8％，[α]D 20＝-8.0(c＝0.77，CHCl3))；异构体B(保留时间43.89 min，99％，[α]D 20＝+8.0(c＝0.77，CHCl3))。
步骤6：3-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将(0.16M)(-)-甲基2-溴-3-[(反式)-2-氟环己基]-1H-吲哚-6-羧酸酯(异构体A，得自于上面步骤5)的二烷溶液用Na2CO3水溶液(2N，4.6eq)、2-羟基苯基硼酸(1.8 eq)和Pd(PPh3)4(0.1 eq)处理。在80℃搅拌混合物2小时，然后用EtOAc稀释，用HCl水溶液(1N)和盐水洗涤。将干燥的有机层真空浓缩，得到残余物，将其用快速色谱纯化(8∶2 PE∶EtOAc)，得到标题化合物(90％)固体。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6，300 K)δ1.21-1.65(m，3H)，1.68(m，4H)，2.05-2.19(m，1H)，2.75-2.97(m，1H)，3.87(s，3H)，5.00(dm，JHF49.0，1H)，6.93(t，J7.5，1H)，7.01(d，J7.5，1H)，7.28(t，J7.5，1H)，7.29(d，J7.5，1H)，7.59(d，J8.4，1H)，7.82(d，J8.4，1H)，8.02(s，1H)，9.74(s，1H)，11.34(s，1H)。
步骤7：(7R)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 
唑辛-11-羧酸甲酯
将前述物质按照实施例1的步骤3中描述的方法处理，提供标题化合物(96％)浅黄色油。(ES+)m/z523(M+H)+
步骤8：(7R)-7-氨基-14-[(1R2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将前述物质按照实施例1的步骤4中描述的方法处理，提供标题化合物(100％)黄色泡沫。(ES+)m/z423(M+H)+
步骤9：(7R)-14-[(R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将前述物质按照实施例1的步骤5中描述的方法处理，提供标题化合物(73％)黄色泡沫。(ES+)m/z437(M+H)+
步骤10：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将前述物质按照实施例1的步骤6中描述的方法处理，提供标题化合物(80％)。(ES+)m/z580(M+H)+
步骤11：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸
将前述物质按照实施例1的步骤7中描述的方法处理，提供标题化合物(80％)。(ES+)m/z566(M+H)+
步骤12：{2-[{(7R)-11-({[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}羰基)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-7-基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将前述物质按照实施例2的步骤2中描述的方法处理，提供标题化 合物，其在下一步中以粗品形式使用。(ES+)m/z705(M+H)+；707(M+H)+
步骤13：(7R)-7-[(2-氨乙基)(甲基)氨基]-N-[(3-氯丙基)磺酰基]-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酰胺
将前述物质按照实施例2的步骤3中描述的方法处理，提供标题化合物(39％，两步)。(ES+)m/z605(M+H)+；607(M+H)+
步骤14：(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-24-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将前述物质按照实施例2的步骤4中描述的方法处理，提供标题化合物(4％)。(ES+)m/z569(M+H)+。
步骤15：(7R)-14-[(1R，2S))或(1S，2R)-2-氟环己基]-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将前述物质按照实施例3的步骤1中描述的方法处理，提供标题化合物(15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，330K)δ1.00-1.40(m，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.70-1.80(m，1H)，1.90-2.10(m，1H)，2.20-2.40(m，3H)，2.30(s，3H)，2.85(s，3H)，3.10-3.40(m，3H)，3.40-3.80(m，6H)，3.90-4.00(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.55-4.70(m，1H)，4.95-5.10(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.60(m，3H)，7.95(d，J8.5，1H)，8.16(s，1H)；(ES+)m/z583(M+H)+。
实施例5：7(R，S)-14-环己基-22-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：14-环己基-7-亚甲基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(按照国际专利申请WO2006/046030的实施例9中描述的方法制备)(0.12M)的DMF溶液用一份KOtBu(2.1eq)处理；将得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后用3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.1eq)逐滴处理。将得到的溶液在室温搅拌过夜，而后通过加入HCl(1N)猝灭，并提取到EtOAc中。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用FC(PE/EtOAc85∶15)纯化粗品，得到产物黄色油(97％)。(ES+)m/z402(M+H)+。
步骤2：(7R，S)-14-环己基-7-(羟甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将14-环己基-7-亚甲基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)的THF溶液冷却至0℃，并用0.5M9-BBN/THF(5eq)处理。将得到的溶液加热至室温，搅拌3小时，而后再冷却至0℃。加入1N NaOH(3eq)和H2O2(2eq)，将溶液加热至室温，保持2小时，而后用EtOAc稀释。用水、然后盐水洗涤有机层，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。该物质不用进一步纯化就可以采用。(ES+)m/z420(M+H)+。
步骤3：(7R，S)-14-环己基-7-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将14-环己基-7(R，S)-(羟甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)的DCM溶液用TsCl(3.5eq)和吡啶(35eq)处理，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。通过加入HCl(1N)猝灭反应，并提取到EtOAc中。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用FC(PE/EtOAc90∶10)纯化粗品，得到产物黄色油(95％，步骤2、3)。(ES+)m/z574(M+H)+。
步骤4：7(R，S)-(氰基甲基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将14-环己基-7(R，S)-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.35M)的DMF溶液用NaCN(1.2eq)处理，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并提取到EtOAc中。用盐水洗涤合并的有机层，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用FC(PE/EtOAc90∶10)纯化粗品，得到产物黄色泡沫(90％)。(ES+)m/z429(M+H)+。
步骤5：7(R，S)-(2-氨乙基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将氧化铂(IV)(0.5eq)加入到7(R，S)-(氰基甲基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.20M)的MeOH溶液中。将反应容器中的氛围换成H2，在室温大力搅拌反应4小时。用N2吹扫反应容器，通过硅藻土塞过滤反应混合物(用MeOH和EtOAc充分洗涤)。真空除去挥发物，得到粗品，将其用FC(EtOAc/MeOH/Et3N93∶5∶2)纯化，得到产物黄色油(12％)。(ES+)m/z433(M+H)+。
步骤6：(7R，S)-14-环己基-7-[2-(甲基氨基)乙基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将7(R，S)-(2-氨乙基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 
唑辛-11-羧酸甲酯(0.08M)的THF溶液用2，2，2-三氟乙基甲酸酯(2eq)逐滴处理，并在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物溶解在THF中(0.02M)并用BH3.DMS复合物(2M，在THF中；10eq)逐滴处理。将得到的溶液在室温搅拌3小时。通过小心加入HCl/MeOH(1.25M)来猝灭反应，将得到的溶液回流2小时。然后真空除去挥发物，将残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到产物，其可直接在下一步使用。(ES+)m/z447(M+H)+。
步骤7：7(R，S)-{2-[[4-(氨基磺酰基)丁酰基](甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R，S)-14-环己基-7-[2-(甲基氨基)乙基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.08M)的DCM溶液用4-(氨基磺酰基)丁酸(1.2eq)、而后DIC(1.1eq)和HOBt(1.1eq)处理，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤合并的有机层，而后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。该产物可在下一步中直接使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z596(M+H)+。
步骤8：7(R，S)-{2-[[4-(氨基磺酰基)丁基](甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸
将7(R，S)-{2-[[4-(氨基磺酰基)丁酰基](甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.08M)的THF溶液用BH3-DMS复合物(2M，在THF中；10eq)处理，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。通过小心加入HCl/MeOH(1.25M)来猝灭反应，将得到的溶液回流2小时。然后真空除去挥发物，并将残余物再溶解在MeOH中。加入2N NaOH(10eq)，并在70℃将得到的混合物加热3小时。真空蒸发挥发物，用自动RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，在过量HCl的存在下冻干，得到产物的盐酸盐白色粉末(8％，步骤6、7、8的全部)。(ES+)m/z568(M+H)+。
步骤9：7(R，S)-14-环己基-22-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将7(R，S)-{2-[[4-(氨基磺酰基)丁基](甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸(0.002M)的DCM溶液用EDC(2eq)、DMAP(2eq)和DIPEA(4eq)处理，并将得到的混合物在室温搅拌72小时。通过加入HCl(1N)猝灭反应，并提取到EtOAc中。用盐水洗涤合并的有机层，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用 RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(16％)；用1H NMR确定该物质为非对映体的4∶1*混合物。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，320K)δ1.14-1.39(m，3H)，1.46-1.95(m，11H)，2.20-2.25(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，2.76*and2.80(s，3H)，3.00-3.07(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，3.49-3.54(m，1H)，3.58-3.73and4.33-4.39*and4.48-4.55*(m，4H)，3.77-3.81and4.02-4.04*(m，1H)，3.96-3.98and4.68-4.71*(m，1H)，4.04-4.08and4.18-4.21*(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.47-7.49*and7.55-7.58(m，1H)，7.51-7.52and7.60-7.62*(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.09和8.53*(s，1H)；(ES+)m/z550(M+H)+。
实施例6：(7R)-14-环己基-20，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚丙基亚氨基亚乙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：N-苄基亚乙基(ethylene)磺酰胺
在0℃，将氯乙磺酰氯逐滴加入到苄胺(1.0eq)和Et3N(1.1eq)的DCM(0.3M)搅拌溶液中。将溶液在室温搅拌过夜。用10％枸橼酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤反应，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到产物(50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ4.04(d，J6.1，2H)，5.92(d，J10.1，1H)，5.99(d，J16.5，1H)，6.63(dd，J16.53，10.1，1H)，7.30-7.32(m，5H)，7.77-7.81(m，1H)。
步骤2：(7R)-7-[[N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酰](甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 唑辛-11-羧酸甲酯(按照实施例1的步骤5中描述的方法制备)和N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸(1.2eq)的DCM(0.15M)溶液用HATU(1.3eq)和 DIPEA(3eq)处理，并将得到的混合物在室温搅拌90分钟。用EtOAc稀释反应，用1N HCl(水溶液)、饱和NaHCO3水溶液、然后盐水洗涤合并的有机层，而后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。该产物可在下一步中直接使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z590(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-[β-丙氨酰(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-[[N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酰](甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.15M)的DCM溶液用TFA(10eq)处理，并将得到的混合物在室温搅拌4小时，而后真空除去所有的挥发物。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离各层。用盐水洗涤合并的有机物，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。该产物可在下一步中直接使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z490(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-[β-丙氨酰(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-11-羧酸甲酯(0.2M)的THF溶液用BH3-DMS复合物(2M，在THF中；10eq)处理，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。通过小心加入HCl/MeOH(1.25M)来猝灭反应，将得到的溶液回流2小时。然后真空除去挥发物，将残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。该产物可在下一步中直接使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z476(M+H)+。
步骤5：(7R)-14-环己基-7-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.16M)的THF溶液用2，2，2-三氟乙基甲酸酯(1.3eq)逐滴处理，并在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物溶解在THF中(0.08M)和用BH3-DMS复合物(2M，在THF中；10eq)逐滴处理。将得到的溶液在室温搅拌3小时。通过小心加入 HCl/MeOH(1.25M)来猝灭反应，将得到的溶液回流2小时。然后真空除去挥发物，将残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品用FC(EtOAc/MeOH/Et3N90∶8∶2)纯化，得到产物淡橙色固体(80％，步骤2、3、4、5的全部)。(ES+)m/z490(M+H)+。
步骤6：(7R)-7-[{3-[{2-[(苄基氨基)磺酰基]乙基}(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-14-环己基-7-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.10M)的MeCN溶液用N-苄基乙烯(ethylene)磺酰胺(按照步骤1中描述的方法制备)(1.3eq)、K2CO3(6eq)和BnNEt3Cl(0.2eq)处理，并将得到的混合物在50℃搅拌过夜。再加入一份N-苄基乙烯磺酰胺(1.3eq)，继续加热8小时。冷却反应，而后真空蒸发所有的挥发物，用自动RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(17％)。(ES+)m/z687(M+H)+。
步骤7：(7R)-7-[{3-[{2-[(苄基氨基)磺酰基]乙基}(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸
将(7R)-7-[{3-[{2-[(苄基氨基)磺酰基]乙基}(甲基)氨基]-丙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.15M)的二噁烷溶液用2N NaOH(40eq)处理，并将得到的混合物在60℃搅拌3小时。冷却混合物，而后加入6N HCl(45eq)，并提取到EtOAc(x3)中。用盐水洗涤合并的有机物，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。该产物可在下一步中直接使用，不用进一步的纯化；(ES+)m/z673(M+H)+。
步骤8：(7R)-14-环己基-20，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚丙基亚氨基亚乙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将(7R)-7-[{3-[{2-[(苄基氨基)磺酰基]乙基}(甲基)氨基]丙基}(甲基) 氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸(0.01M)的DCM/DMF(1∶1)溶液用EDC(1.5eq)和DMAP(5eq)处理，并将得到的混合物在50℃搅拌5小时。真空除去DCM，用相等体积的MeOH稀释剩余溶液。在N2氛围中，加入Pd/C(10wt％)，将反应容器中的氛围换成H2，在室温下大力搅拌反应过夜。用N2吹扫反应容器，通过硅藻土塞过滤反应混合物(用MeOH和EtOAc充分洗涤)。真空除去挥发物，得到粗品，将其用RP-HPLC(Waters xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(23％，步骤7、8的全部)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)
1.11-1.18(m，1H)，1.28-1.41(m，2H)，1.50-1.54(m，1H)，1.66-1.74(m，2H)，1.82-1.88(m，1H)，1.89-2.00(m，3H)，2.04-2.20(m，2H)，2.67-2.71(m，1H)，2.85(s，3H)，2.95(s，3H)，3.25-3.29(m，2H)，3.32-3.38(m，1H)，3.44-3.51(m，1H)，3.60-3.73(m，3H)，3.87-3.93(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，4.30-4.21(m，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.91-4.94(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.35(d，J6.6，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.98(d，J8.3，1H)，8.15(s，1H)；(ES+)m/z565(M+H)+。
实施例7：13-环己基-19，22-二甲基-6，7-二氢-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚乙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-14-酮16，16-二氧化物
步骤1：13-环己基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-6，10-二羧酸二甲基酯
将氯丙烯酸甲酯(1.7eq)、三乙基丁基氯化铵(0.2eq)和K2CO3(6eq)加入到3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(按照国际专利申请WO2006/046030的实施例9中描述的方法制备)的无水MeCN溶液(0.02M)中。将混合物在60℃加热过夜，冷却至室温。真空除去挥发物，用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。用 FC(EtOAc/PE10∶90)纯化粗品，得到产物固体(81％)。(ES+)m/z434(M+H)+。
步骤2：13-环己基-10-(甲氧羰基)-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧杂
-6-羧酸
将13-环己基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-6，10-二羧酸二甲基酯溶于THF∶MeOH(1∶1)(0.02M)中，向该溶液中加入1.4eq的氢氧化锂一水合物水溶液(0.1N)。在室温搅拌该溶液2小时。真空减少挥发物，用1N HCl(aq)酸化残余物，将得到的沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物(99％)。(ES+)m/z420(M+H)+。
步骤3：13-环己基-6-(羟甲基)-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸甲酯
向13-环己基-10-(甲氧羰基)-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂 
-6-羧酸的THF溶液(0.03M)中加入1.6eq的BH3·THF(1M溶液，在THF中)，并在60℃搅拌反应1小时。然后加入11.6eq的BH3.THF(1M溶液，在THF中)，再在60℃搅拌反应一个小时，而后通过小心加入HCl/MeOH(1.25M)来猝灭。将得到的溶液回流2小时。将混合物冷却至室温，真空除去挥发物，将残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用盐水洗涤合并的有机物，而后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到产物(97％)。(ES+)m/z406(M+H)+。
步骤4：13-环己基-6-甲酰基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸甲酯
在0℃，将13-环己基-6-(羟甲基)-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸甲酯的DCM溶液(0.03M)加入到DMP(1.2eq)的DCM溶液(0.06M)中，而后在室温放置2小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，而后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到产物(97％)。(ES+)m/z404(M+H)+。
步骤5：6-{[{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)-氨基]甲基}-13-环己基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸甲酯
向13-环己基-6-甲酰基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸甲酯的MeOH溶液(0.03M)和[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基甲基酯(按照公开的欧洲专利申请EP 0296811 A2中描述的方法，由可商购的N，N′-二甲基乙二胺制备)(3eq)中加入乙酸，调节pH值至6。搅拌反应15分钟。而后加入NaCNBH3(1eq)和ZnCl2(0.3M；0.55eq)的MeOH溶液。将溶液在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。用FC(EtOAc/PE/Et3N，19∶80∶1)纯化粗品，得到产物(61％)。(ES+)m/z576(M+H)+。
步骤6：13-环己基-6-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂 -10-羧酸甲酯
在0℃，将6-{[{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)-氨基]甲基}-13-环己基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸甲酯的DCM溶液(0.09M)用TFA(142eq)处理。浓缩反应，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到产物(100％)。(ES+)m/z476(M+H)+。
步骤7：13-环己基-6-(2，5-二甲基-8，8-二氧代-10-苯基-8-硫杂-2，5，9-三氮杂癸-1-基)-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸甲酯
将13-环己基-6-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸甲酯的MeCN溶液(0.04M)用N-苄基亚乙基(ethylene)磺酰胺(按照实施例6的步骤1中描述的方法制备)(1eq)、K2CO3(6.0eq)和苄基三乙基氯化铵(0.2eq)处理。将反应在60℃加热2小时。在60℃再加热反应24小时，在此期间，每隔一段时间加入额外的5eq N-苄基亚乙基磺酰胺。浓缩反应，用自动RP-HPLC(waters Symmetry Shield RP18柱，7M，19x300mm；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(21％)。(ES+)m/z673(M+H)+。
步骤8：13-环己基-6-(2，5-二甲基-8，8-二氧代-10-苯基-8-硫杂-2，5，9-三氮杂癸-1-基)-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸
将KOH(5.0eq)加入到13-环己基-6-(2，5-二甲基-8，8-二氧代-10-苯基-8-硫杂-2，5，9-三氮杂癸-1-基)-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂 
-10-羧酸甲酯(0.02M)的二
烷/水(1/1)溶液中。将反应在60℃加热4.5小时。将反应冷却至室温，用1N HCl(aq)酸化，用DCM提取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到产物(定量的)。(ES+)m/z659(M+H)+。
步骤9：15-苄基-13-环己基-19，22-二甲基-6，7-二氢-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚乙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂 
-14-酮16，16-二氧化物
将EDC(1.5eq)和DMAP(2.5eq)加入到13-环己基-6-(2，5-二甲基-8，8-二氧代-10-苯基-8-硫杂-2，5，9-三氮杂癸-1-基)-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-10-羧酸(3mM)的DCM溶液中。在40℃、在N2氛围中搅拌反应过夜。将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到产物(定量的)。(ES+)m/z641(M+H)+。
步骤10：13-环己基-19，22-二甲基-6，7-二氢-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚乙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-14-酮16，16-二氧化物
在N2氛围中，将Pd/C(10wt％)加入到15-苄基-13-环己基-19，22-二甲基-6，7-二氢-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚乙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-14-酮16，16-二氧化物(7.1mM)的DMF溶液中。将反应容器中的氛围换成H2，在室温大力搅拌反应48小时。用N2吹扫反应容器，过滤反应混合物。真空除去挥发物，用自动RP-HPLC(waters Symmetry Shield RP18柱，7M，19x300mm；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(3％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，300K)
1.17-1.59(m，4H)，1.67-2.18(m，6H)，2.82(s，3H)，2.85-2.98(m，4H)，3.02-3.11(m，1H)，3.26-3.35(m，1H)，3.44-3.68(m，3H)，3.69-3.76(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，3.99-4.08(m，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.77-4.90(m，1H)，4.96-5.08(m，1H)，7.38(d，J7.8，1H)，7.44(t，J7.8，1H)，7.51-7.55(m，3H)，7.98(d，J8.4，1H)，8.17(s，1H)；(ES+)m/z551(M+H)+。
实施例8：(7R)-14-环己基-22，25-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：(7R)-7-[(2-氨乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(按照实施例1的步骤6中描述的方法制备)(0.1M)的DCM溶液用过量的TFA(＞50eq)处理。将混合物在室温下搅拌1小时。然后真空除去所有的挥发物，用HCl/Et2O溶液(2M)处理残余物，真空浓缩得到的混合物。该产物可在下一步中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z462(M+H)+。
步骤2：(7R)-14-环己基-7-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(0.1M)(7R)-7-[(2-氨乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯的THF溶液用2，2，2-三氟乙基甲酸酯(1.5eq)逐滴处理，并在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物溶解在THF中(0.1M)并用BH3-DMS复合物(2M，在THF中；5eq)逐滴处理。将得到的溶液在室温搅拌3小时。通过小心加入HCl/MeOH(1.25M)来猝灭反应，将得到的溶液加热至干。然后将残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用FC(EtOAc/MeOH，99.5∶0.5+1％NEt3)纯化粗品，得到产物(40％)。(ES+)m/z476(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-[{2-[[4-(氨基磺酰基)丁酰基](甲基)氨基]乙基}(甲基)-氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将4-(氨基磺酰基)丁酸(1.2eq)、DIPEA(2eq)、DIC(1.1eq)和HOBT(1.1eq)加入到(7R)-14-环己基-7-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.07M)的DMF溶液中。在室温、在N2氛围中搅拌反应过夜。然后将混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用1N HCl、而后盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。该产物可在下一步中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z625(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-[{2-[[4-(氨基磺酰基)丁基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-[{2-[[4-(氨基磺酰基)丁酰基](甲基)氨基]乙基}-(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-11-羧酸甲酯(0.03M)的THF溶液用BH3.DMS复合物(2M，在THF中；15eq)处理。将得到的溶液在室温搅拌1小时。通过小心加入HCl/MeOH(1.25M)来猝灭反应，将得到的溶液在80℃加热，直到所有的挥发物蒸发为止，得到标题化合物。该产物可在下一步中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z611(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-[{2-[[4-(氨基磺酰基)丁基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸
将氢氧化钠(1N，5eq)加入到(7R)-7-[{2-[[4-(氨基磺酰基)丁基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.03M)的MeOH溶液中。在60℃加热反应1小时，而后再加入氢氧化钠(2N，5eq)，继续加热30分钟。真空浓缩反应混合物，再溶解在DMSO中，用RP-HPLC(Waters Xterra柱，C18，5um，19x100mm.流动相：MeCN/H2O，用0.1％TFA缓冲)纯化。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到标题化合物(37％)白色粉末。(ES+)m/z597(M+H)+。
步骤6：(7R)-14-环己基-22，25-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将DMAP(4eq)和EDC(2eq)加入到(7R)-7-[{2-[[4-(氨基磺酰基)丁 基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-11-羧酸(2mM)的DCM溶液中。在室温、在N2氛围中搅拌反应过夜。真空除去所有的挥发物，用RP-HPLC(Waters Xterra柱，C18，5um，19x100mm.流动相：MeCN/H2O，用0.1％TFA缓冲)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到产物白色粉末(31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，335K)
1.10-1.50(m，4H)，1.60-1.80(m，2H)，1.80-2.00(m，8H)，2.60-2.70(m，1H)，2.79(s，3H)，2.82(s，3H)，3.10-3.30(m，2H)，3.50-3.70(m，6H)，3.70-3.80(m，1H)，4.20-4.50(m，3H)，4.85-4.95(m，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)，7.92(d，J8.4，1H)，8.4(s，1H)；(ES+)m/z579(M+H)+。
实施例9：(7s)-14-环己基-21-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(环氧亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：N-苄基-2-氯-N-甲基乙基氯化铵
将2-[苄基(甲基)氨基]乙醇逐滴加入到过量的SOCl2(50eq)中，并在35℃将混合物加热16小时。真空除去挥发物，用Et2O研磨残余油，得到标题化合物白色固体，定量产率。MS(ES+)m/z184(M+H)+；186(M+H)+。
步骤2：N-苄基-2-{[(7s)-11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-7-基]氧基}-N-甲基乙基氯化铵
向(7S)-14-环己基-7-羟基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(按照国际专利申请WO2006/046030中描述的方法制备)的甲苯悬浮液(0.05M)中加入10eq的30％w/wNaOH水溶液，而后加入0.25eq的四丁基溴化铵。搅拌30分钟之后，加入2.5eq的N-苄基-2-氯-N-甲基乙基氯化铵，并在60℃搅拌反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物，用RP-HPLC(Waters Xterra prep C18，5um，19x100mm.流动 相：MeCN/H2O，用0.1％TFA缓冲)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，在HCl的存在下冻干，得到标题化合物(25％)白色粉末。(ES+)m/z539(M+H)+。
步骤3：(7S)-7-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将(0.014M)N-苄基-2-{[(7s)-11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-7-基]氧基}-N-甲基乙基氯化铵的无水MeOH溶液用乙酰氯(1.1eq)处理。将混合物回流加热过夜。真空除去所有的挥发物，得到标题化合物。该产物可在下一步中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z553(M+H)+。
步骤4：(7S)-14-环己基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
向(0.014M)(7S)-7-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-11-羧酸甲酯的无水MeOH溶液中加入Pd/C(1eq)，并在H2氛围中将得到的混合物搅拌12小时。过滤混合物，而后真空浓缩，得到标题化合物。该产物可在下一步中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z463(M+H)+。
步骤5：叔丁基苄基[(3-氯丙基)磺酰基]氨基甲酸酯
将苄胺(1eq)溶于无水DCM(0.5M)中，加入Et3N(1.1eq)；在0℃冷却后，慢慢地加入1-氯-3-丙磺酰基氯，并在室温搅拌该混合物20小时。真空蒸发所有的挥发物，将残余物接纳在Et2O中；滤出沉淀，浓缩滤液；加入PE，得到N-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺白色固体(87％)。(ES+)m/z248(M+H+)。将二碳酸二叔丁基酯(1.5eq)慢慢地加入到冰冷却的0.45MN-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺的THF溶液中。然后加入DMAP(0.1eq)，并在RT下搅拌反应过夜。真空除去所有的挥发物，用EtOAc稀释粗品，用HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物，该残余物不用纯化就可以在下一步中使用。(ES+)m/z348，350(M+H+)。
步骤6：(7S)-7-{2-[{3-[(苄基氨基)磺酰基]丙基}(甲基)氨基]乙氧基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯
将DIPEA(2eq)、K2CO3(4eq)和叔丁基苄基[(3-氯丙基)磺酰基]氨基甲酸酯加入到(7S)-14-环己基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸甲酯(0.08M)的MeCN溶液中。在200℃，在微波中加热混合物30分钟。将得到的混合物过滤，真空浓缩，用RP-HPLC(Waters Xterra柱，C18，5um，19x150mm.流动相：MeCN/H2O，用0.1％TFA缓冲)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到标题化合物(23％)白色粉末。(ES+)m/z674(M+H)+。
步骤7：(7S)-7-{2-[{3-[(苄基氨基)磺酰基]丙基}(甲基)氨基]乙氧基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸
将氢氧化钠(2N，6eq)加入到(7S)-7-{2-[{3-[(苄基氨基)磺酰基]丙基}(甲基)氨基]乙氧基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 唑辛-11-羧酸甲酯(0.025M)的MeOH溶液中。在60℃加热反应1小时，而后再加入氢氧化钠(2N，10eq)，继续加热2小时。然后将混合物在水和EtOAc之间分配。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。该产物可在下一步中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z660(M+H)+。
步骤8：(7S)-16-苄基-14-环己基-21-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(环氧亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将DMAP(5eq)和EDC(1.5eq)加入到(7S)-7-{2-[{3-[(苄基氨基)磺酰基]丙基}(甲基)氨基]乙氧基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-11-羧酸(6mM)的1∶1DCM/DMF混合物的溶液中。在40℃搅拌反应5小时。真空除去DCM，剩余DMF溶液在下一步中使用。(ES+)m/z642(M+H)+。
步骤9：(7S)-14-环己基-21-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(环氧亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将前述步骤中的(7S)-16-苄基-14-环己基-21-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(环氧亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物的DMF溶液用无水MeOH(0.015M)稀释，然后加入Pd/C(1eq)，并将得到的混合物在H2氛围中搅拌12小时。将反应混合物过滤，真空浓缩。用RP-HPLC(sWaters SUNFIRE柱，C18，5um，19x100mm.流动相：MeCN/H2O，用0.1％TFA缓冲)纯化残余物。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到标题化合物(19％)白色粉末。利用1H NMR，获得异构体*的4∶1*混合物形式的物质。 1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，300K)
1.12-1.19(m，1H)，1.28-1.39(m，2H)，1.52-1.58(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.83-2.01(m，4H)，2.12-2.28(m，2H)，2.66-2.85(m，6H)，3.15-3.48(m，3H)，3.52-3.73(m，2H)，3.76-4.04(m，3H)，4.06-4.32(m，2H)，4.48-4.56*and4.85-4.89(m，1H)，7.18-7.32(m，2H)，7.33-7.58(m，3H)，7.86and7.95*(d，J8.4，1H)，8.32and8.43*(bs，1H)；(ES+)m/z552(M+H)+。
实施例10：13-环己基-5，20，23-三甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-14-酮16，16-二氧化物
步骤1：叔丁基苄基[(3-氯丙基)磺酰基]氨基甲酸酯
将苄胺(1eq)溶于无水DCM(0.5M)中，加入Et3N(1.1eq)；在0℃冷却后，慢慢地加入1-氯-3-丙磺酰基氯，并在室温搅拌该混合物20小时。真空蒸发所有的挥发物，将残余物接纳在Et2O中；滤出沉淀，浓缩滤液；加入PE，得到N-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺白色固体(87％)。MS(ES+)：248(M+H+)。将二碳酸二叔丁基酯(1.5eq)慢慢地加入到冰冷却的0.45MN-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺的THF溶液中。然后加入DMAP(0.1eq)，并在RT下搅拌反应过夜。真空除去所有的挥发物，用EtOAc稀释粗品，用HCl、 饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物，该残余物不用纯化就可以在下一步中使用。(ES+)m/z348，350(M+H+)。
步骤2：叔丁基苄基[(3-{甲基[2(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸酯
将叔丁基苄基[(3-氯丙基)磺酰基]氨基甲酸酯溶于MeCN(0.2M)中，加入N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(5eq)，而后加入K2CO3(5eq)。将混合物在65℃搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物，该残余物不用纯化就可以在下一步中使用。(ES+)m/z400(M+H)+。
步骤3：[(3-{甲基[2(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
将Pearlman′s催化剂(0.10eq)悬浮在叔丁基苄基[(3-{甲基[2(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸酯的0.35M EtOH溶液中，在氢气氛围下搅拌该混合物4小时。在硅藻土垫上过滤粗品，用EtOH洗涤；蒸发溶剂之后，获得产物白色固体，其不用进一步表征就可以使用(98％产率，两步)。(ES+)m/z310(M+H)+。
步骤4：13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-6，10-二羧酸二甲基酯
将2-溴-3-环己基-吲哚-6-羧酸甲酯(按照国际专利申请WO2006/046030中描述的方法制备)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.4eq)和Pd(PPh3)2Cl2(0.1eq)溶于二
烷(0.08m)中，加入2M Na2CO3溶液(1eq)。将混合物脱气，用Ar吹扫。将混合物在Ar氛围加热至100℃。6小时之后，将混合物冷却至室温，真空蒸发所有的挥发物。将残余物溶于DCM中，加入PE。搅拌混合物3天。将得到的沉淀滤出，再溶解在DCM中。由此溶液中用PE沉淀出产物甲基-2-(2-氨基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯，过滤和真空干燥后，获得其为米色粉末(68％)。(ES+)m/z349(M+H)+。
将前述化合物溶于MeCN(0.07M)中，加入Bu4NBr(0.3eq)，而后加入 K2CO3(6eq)。将α-氯丙烯酸乙酯(1.7eq)加入到该混合物中，然后将其加热至60℃过夜。真空蒸发所有的挥发物，将残余物与EtOAc混合。用10％枸橼酸、饱和NaHCO3水溶液和盐水提取该悬浮液。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物。对残余物用快速色谱纯化(PE，然后PE∶EtOAc，9∶1；然后PE∶EtOAc，8∶2)。蒸发溶剂之后，获得产物浅黄色固体(84％)。(ES+)m/z433(M+H)+。
步骤5：13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-6，10-二羧酸二甲基酯
将13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-6，10-二羧酸二甲基酯溶于无水MeOH(0.05M)中，加入HOAc。用37％甲醛水溶液(1.2eq)处理该混合物，然后加入NaCNBH3(1.2eq)。将溶液在室温搅拌2小时。用快速色谱分离产物(PE∶EtOAc，9∶1，0.5％NEt3)。蒸发溶剂之后，获得无色固体(定量)。(ES+)m/z447(M+H)+。
步骤6：13-环己基-6-(羟甲基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-10-羧酸甲酯
将13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂 
-6，10-二羧酸二甲基酯溶于无水THF(0.05M)中，加入LiBH4(1eq)。将混合物在室温搅拌。1小时之后，观察到仅仅最低限度地转化为产物。加入BH3.THF复合物(1eq)，在室温搅拌混合物。2小时之后，再加入等量的BH3.THF复合物，搅拌混合物2小时。通过加入硅胶猝灭混合物，真空蒸发所有的挥发物。用快速色谱分离产物(PE∶EtOAc，8∶2)。蒸发溶剂之后，获得产物无色固体(80％)。(ES+)m/z419(M+H)+。
步骤7：13-环己基-6-甲酰基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-10-羧酸甲酯
将DMSO(5eq)溶于DCM中，并将溶液冷却至-78℃。在此温度下，慢慢地加入2M草酰氯的DCM(2.5eq)溶液，并在-78℃搅拌混合物25分钟。在-78℃，慢慢地加入13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-6，10-二羧酸二甲基酯(1eq)的DCM(0.09M)溶液，并在此温度下继续搅拌25分钟。然后加入NEt3(8eq)，并将得到的浆液放入0℃冰 浴中。搅拌混合物90分钟，然后用DCM稀释，用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水提取。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物。获得产物深黄色固体，将其用硅胶垫(用DCM)过滤。蒸发溶剂之后，获得产物浅黄色固体(定量)。(ES+)m/z417(M+H)+。
步骤8：13-环己基-5-甲基-6-(2，5，13，13-四甲基-9，9-二氧代-11-氧代-12-氧杂-9-硫杂-2，5，10-三氮杂十四碳-1-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-10-羧酸甲酯
将13-环己基-6-甲酰基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-10-羧酸甲酯溶于MeOH(0.08M)中，加入HOAc。加入[(3-{甲基[2(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯(1.5eq，按照实施例15的步骤1-3中描述的方法制备)，并搅拌混合物5分钟。加入NaCNBH3(1.5eq)，并搅拌混合物6小时。蒸发所有的挥发物，将残余物溶于EtOAc中。用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水提取溶液。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物。获得黄色非晶固体，其不用进一步纯化就可以在下一个反应中使用(60％)。(ES+)m/z711(M+H)+。
步骤9：6-{[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-10-羧酸
将13-环己基-5-甲基-6-(2，5，13，13-四甲基-9，9-二氧代-11-氧代-12-氧杂-9-硫杂-2，5，10-三氮杂十四碳-1-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-10-羧酸甲酯溶于DCM(0.05M)中，加入TFA。将混合物在室温静置。1小时之后，真空蒸发所有的挥发物。将残余物与甲苯一起蒸发。获得6-{[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基]-(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂 
-10-羧酸甲酯微红的粘性固体。将该物质溶于MeOH/THF(0.05M)中，加入1M KOH水溶液(4eq)。在室温搅拌混合物过夜，而后加热5小时，至70℃。冷却至室温后，将溶液用水稀释，和用1M HCl水溶液调节至pH6。将得到的悬浮液用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥。真空蒸发所有的挥发物。该残余物可在下一个反应中使用， 不用进一步的纯化(95％)。(ES+)m/z611(M+H)+。
步骤10：13-环己基-5，20，23-三甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-14-酮16，16-二氧化物
将6-{[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
-10-羧酸溶于DCM(2.5mM)中。加入DMAP(3eq)和EDC(2eq)，并搅拌该溶液过夜。用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水提取溶液。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物。对该黄色残余物进行质量导向的(mass-guided)制备RP-HPLC。将产物馏份冷冻干燥之后，获得产物浅黄色非晶固体(18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，TFA-盐)
8.23(s，1H)，7.93(d，1H，J8.36)，7.54(d，1H，J8.36)，7.45-7.43(m，1H)，7.33-7.16(m，3H)，4.66(d，1H，J14.52)，3.93(d，1H，J14.52)，3.75-3.66(m，2H)，3.54-3.21(m，5H)，2.81-2.65(m，8H)，2.45-2.36(m，2H)，2.19-1.70(m，11H)，1.54-1.18(m，6H)；(ES+)m/z578(M+H)+。
实施例11：13-环己基-20，23-二甲基-6，7-二氢-5H-6，10-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-14-酮16，16-二氧化物
步骤1：13-环己基-6-[甲基(3，11，11-三甲基-7，7-二氧代-9-氧代-10-氧杂-7-硫杂-3，8-二氮杂十二烷-1-基)氨基]-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸甲酯
将氯化锌(2eq)加入到13-环己基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸甲酯(1eq；WO 2006/046039，实施例5，步骤4)和[(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)-磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯(2.5eq；实施例15，步骤1-3)的无水MeOH搅拌混合物中，并在70℃搅 拌该混合物2小时。加入NaCNBH3(2.3eq)，并在60℃搅拌混合物过夜。蒸发所有的挥发物，将残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物。快速色谱(PE/EtOAc+10％MeOH和0.5％NEt31∶1至EtOAc+20％MeOH+1％NEt3)，得到43％的标题化合物和27％的相应的氨基甲酸甲酯(13-环己基-6-[甲基(3-甲基-7，7-二氧代-9-氧代-10-氧杂-7-硫杂-3，8-二氮杂十一烷-1-基)氨基]-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸甲酯)。(ES+)m/z681(M+H)+。
步骤2：6-[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸
将13-环己基-6-[甲基(3，11，11-三甲基-7，7-二氧代-9-氧代-10-氧杂-7-硫杂-3，8-二氮杂十二碳-1-基)氨基]-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸甲酯溶于DCM/TFA3∶1(0.03M)中，并将混合物在室温静置。45分钟之后，真空蒸发所有的挥发物。将该残余物溶于MeOH(0.07M)中，加入1M KOH水溶液(9eq)。将混合物在65℃搅拌4小时。冷却至0℃后，将溶液用1M HCl水溶液调节至pH6。将得到的悬浮液用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥。真空蒸发所有的挥发物。该残余物可在下一个反应中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z567(M+H)+。
步骤3：13-环己基-20，23-二甲基-6，7-二氢-5H-6，10-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-14-酮16，16-二氧化物
将6-[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸溶于DCM(2.5mM)中。加入DMAP(3eq)和EDC(1.5eq)，并在40℃搅拌该溶液45分钟。将蒸发挥发物之后获得的残余物用质量导向的制备RP-HPLC纯化。将馏份冷冻干燥之后，获得标题化合物白色固体(15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，双TFA-盐)
8.29(s，1H)，8.01(d，1H，J8.4)，7.46-7.60(m，5H)，4.99(d，1H，J17.2)，4.19(b.s，1H)，3.99(dd，1H，J4.8，17.2)，3.79(bs.，2H)，3.64-3.36(m，3H)，3.48-3.40(m，2H)，3.33-3.22(m，2H)，2.90-2.86(m，1H)，2.89(s，3H)，2.86(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)，2.15-1.90(m，5H)，1.87(b.s， 1H)，1.76-1.71(m，2H)，1.57(d，1H，J10.8)，1.41(bs，2H)，1.23-1.18(m，1H)；(ES+)m/z549(M+H)+。
实施例12：8-环己基-19，22-二甲基-1，12b-二氢-5，1a-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-13-酮15，15-二氧化物
步骤1：8-环己基-1，12b-二氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二羧酸二甲基酯
按照US 2007/0060565 A1制备该化合物，但不在50℃加热过夜，而在室温搅拌混合物2小时。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。然后用EtOAc提取粗品两次，用DCM提取两次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。对残余物进行快速色谱(PE∶EtOAc，3∶1)。蒸发溶剂之后，获得产物黄色固体(46％)。(ES+)m/z444(M+H)+。
步骤2：8-环己基-1a-(羟甲基)-1，1a，2，12b-四氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-羧酸甲酯
将8-环己基-1，12b-二氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 
-1a，5(2H)-二羧酸二甲基酯溶于无水THF(0.02M)中，在0℃冷却后，加入BH3.THF复合物(1.5eq)，而后加入LiBH4(1.5eq)和水(4eq)。在室温搅拌该混合物4小时，然后慢慢地加入水。用EtOAc提取粗品两次，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去所有的挥发物。对残余物进行快速色谱(PE∶EtOAc，2∶1)。蒸发溶剂之后，获得产物白色固体(75％)。(ES+)m/z416(M+H)+。
步骤3：8-环己基-1a-甲酰基-1，1a，2，12b-四氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-羧酸甲酯
将DMSO(5eq)溶于DCM中，并将溶液冷却至-78℃。在此温度下， 慢慢地加入2M草酰氯的DCM(2.5eq)溶液，并在-78℃搅拌混合物25分钟。在-78℃慢慢地加入8-环己基-1a-(羟甲基)-1，1a，2，12b-四氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-羧酸甲酯(1eq)的DCM(0.09M)溶液，并在此温度下继续搅拌25分钟。然后加入NEt3(8eq)，并将得到的浆液放入0℃冰浴中。搅拌混合物90分钟，然后用DCM稀释，用水、1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水提取。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物。蒸发溶剂之后，获得产物浅黄色固体(定量)。(ES+)m/z414(M+H)+。
步骤4：8-环己基-1a-(2，5，13，13-四甲基-9，9-二氧代-11-氧代-12-氧杂-9-硫杂-2，5，10-三氮杂十四碳-1-基)-1，1a，2，12b-四氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-羧酸甲酯
将8-环己基-1a-甲酰基-1，1a，2，12b-四氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-羧酸甲酯溶于DCE(0.08M)中，加入HOAc(3.5eq)。加入[(3-{甲基[2(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯(3eq，实施例18的步骤1-3)，搅拌该混合物5分钟，然后加入NaBH(OAc)3(3eq)，继续搅拌18小时。真空蒸发所有的挥发物，将残余物溶于EtOAc中。用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水提取该溶液。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物，对残余物进行快速色谱(EtOAc∶MeOH4∶1，1％Et3N)。蒸发溶剂之后，获得产物白色固体(30％)。(ES+)m/z707(M+H)+。
步骤5：1a-{[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}（甲基)氨基]甲基}-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-羧酸
将8-环己基-1a-(2，5，13，13-四甲基-9，9-二氧代-11-氧代-12-氧杂-9-硫杂-2，5，10-三氮杂十四碳-1-基)-1，1a，2，12b-四氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-羧酸甲酯溶于DCM(0.05m)中，并加入TFA(50eq)。在室温搅拌2小时之后，真空蒸发所有的挥发物，并将残余物与甲苯共同蒸发三次。(MS(ES+)：607.6).将该物质溶于MeOH(0.05M)中，加入1M KOH溶液(10eq)，在70℃搅拌该混合物3小时。冷却后，慢慢地加入1N盐酸，直到中性pH值为止。将粗品用EtOAc提取 两次，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相之后，真空蒸发所有的挥发物。该残余物可在下一个反应中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z593(M+H)+。
步骤6：8-环己基-19，22-二甲基-1，12b-二氢-5，1a-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-13-酮15，15-二氧化物
将1a-{[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-羧酸溶于DCM(0.04M)中。加入DMAP(3eq)和EDC(2eq)，并在40℃搅拌3小时，而后在室温搅拌过夜。真空蒸发所有的挥发物，对黄色残余物进行质量导向的制备RP-HPLC。冷冻干燥之后，获得产物白色非晶固体(18％，非对映异构体2.5∶1的混合物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，TFA-盐)
8.39(s，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.62-7.55(m，2H，J8.36)，7.48-7.33(m，3H)，5.07-4.97(m，1H)，3.70-3.62(m，3H)，3.53-3.07(m，9H)，2.97-2.79(m，4H)，2.76-2.67(m，6H)，2.21-1.70(m，7H)，1.56-1.53(m，3H)，1.24-1.23(m，1H)；(ES+)m/z575(M+H)+。
实施例13：13-环己基-20，23-二甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-14-酮16，16-二氧化物
步骤1：13-环己基-6-(羟甲基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸甲酯
将13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6，10-二羧酸二甲基酯(按照国际专利申请WO 2006/020082制备)溶于无水THF(0.02M)中，在0℃冷却后，加入BH3.THF复合物(1.5eq)，而后加入LiBH4(1 eq)和水(4eq)。在室温搅拌混合物2小时，然后慢慢地加入1N盐酸。用EtOAc提取粗品两次，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去所有的挥发物，获得所需要的化合物黄色固体(85％)，其不用纯化就可以在下一步中使用。(ES+)m/z404(M+H)+。
步骤2：13-环己基-6-甲酰基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸甲酯
将DMSO(5eq)溶于DCM中，并将溶液冷却至-78℃。在此温度下，慢慢地加入2M草酰氯的DCM(2.5eq)溶液，并在-78℃搅拌混合物25分钟。在-78℃，慢慢地加入13-环己基-6-(羟甲基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸甲酯(1eq)的DCM(0.09M)溶液，在此温度下继续搅拌25分钟。然后加入NEt3(8eq)，并将得到的浆液放入0℃冰浴中。搅拌混合物90分钟，然后用DCM稀释，用水、1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水提取。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物。蒸发溶剂之后，获得产物浅黄色固体(定量)。(ES+)m/z402(M+H)+。
步骤3：13-环己基-6-(2，5，13，13-四甲基-9，9-二氧代-11-氧代-12-氧杂-9-硫杂-2，5，10-三氮杂十四碳-1-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸甲酯
将13-环己基-6-甲酰基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸甲酯溶于MeOH(0.04M)中，加入HOAc(5eq)和[(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯(2eq，实施例15的步骤1-3)，而后加入Et3N(3eq)，并搅拌该混合物5分钟。加入NaCNBH3(2eq)，并搅拌混合物18小时。蒸发所有的挥发物，将残余物溶于EtOAc中。用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水提取溶液。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物，该化合物不用纯化就可以在下一个反应中使用。(ES+)m/z697(M+H)+。
步骤4：6-{[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}（甲基)氨基]甲基}-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-羧酸
将13-环己基-6-(2，5，13，13-四甲基-9，9-二氧代-11-氧代-12-氧杂-9-硫杂-2，5，10-三氮杂十四碳-1-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 
-10-羧酸甲酯溶于DCM(0.1M)中，加入TFA(44eq)。在室温搅拌1小时之后，真空蒸发所有的挥发物，并将残余物与甲苯一起蒸发三次。(MS(ES+)：595.6)。将该物质溶于MeOH(0.05M)中，加入1M KOH溶液(10eq)，在70℃搅拌该混合物3小时。冷却后，慢慢地加入1N盐酸，直到中性pH值为止。将混合物用EtOAc提取三次，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相之后，真空蒸发所有的挥发物。该残余物可在下一个反应中使用，不用进一步的纯化。(ES+)m/z581(M+H)+。
步骤5：13-环己基-20，23-二甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 
-14-酮16，16-二氧化物
将6-{[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸溶于DCM(0.04M)中。加入DMAP(3eq)和EDC(2eq)，并在40℃搅拌该溶液1小时。真空蒸发所有的挥发物，对黄色残余物进行质量导向的制备RP-HPLC。冷冻干燥之后，获得产物白色非晶固体(11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，TFA-盐)
8.22(s，1H)，7.94(d，1H，J8.33)，7.54-7.47(m，5H，J8.36)，4.53(d，1H，J15.66)，3.73-3.79(m，1H)，3.57-3.53(m，4H)，3.47-3.44(m，2H)，3.34-3.26(m，2H)，3.18-3.15(m，1H)，2.91-2.82(m，10H)，2.21-1.87(m，8H)，1.77-1.72(m，2H)，1.52-1.36(m，2H)，1.23-1.17(m，1H)；(ES+)m/z563(M+H)+。
下列表显示了四个以类似方式制备的这些实施例和化合物：
表1：16元大环
表2：大环
表3：2-氟环己基大环
表4：各种大环
实施例14：16-环己基-3，6-二甲基-17-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯(hexadecine)-2，12(3H)-二酮10，10-二氧化物
步骤1：2-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
在0℃，将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(按照公开的国际专利申请WO2006/046030中描述的方法，用可商购的吲哚-6-羧酸甲酯制备)的DMF溶液(0.1M)用NaH(60％分散体，在矿物油中)(2eq)处理。在氮气氛围下，使反应达到室温。然后加入溴乙酸叔丁基酯(3eq)，将反应加热至60℃，保持3小时。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用HCl水溶液(1N)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，而后过滤，真空减少溶剂体积。从剩余溶剂中沉淀出产物。收集固体，真空干燥，得到标题化合物(95％)。(ES+)m/z450(M+H)+，452(M+H)+
步骤2：1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
在室温，在氮气氛围中，向2-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的二
烷溶液(0.06M)中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.2eq)。然后加入Na2CO3水溶液(2M；4eq)，而后加入苯基硼酸(2.5eq)，并将反应加热至80℃，保持2小时。将反应混合物冷却，并真空浓缩。加入DCM，用水、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，而后过滤，真空浓缩。用自动FC(SiO2；95∶5EtOAc/PE)纯化粗品，得到标题化合物(88％)。(ES+)m/z448(M+H)+
步骤3：[3-环己基-6-(甲氧羰基)-2-苯基-1H-吲哚-1-基]乙酸
在室温，向1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的DCM/水溶液(2∶1；0.15M)中加入TFA(＞300eq)，并搅拌反应1小时。真空除去挥发物，用DCM稀释残余物。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(98％)。(ES+)m/z392(M+H)+
步骤4：1-{2-[{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
向[3-环己基-6-(甲氧羰基)-2-苯基-1H-吲哚-1-基]乙酸的DCM(0.04M)溶液中加入DIPEA(3eq)、叔丁基甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(2eq)(用可商购的N，N′-二甲基乙二胺，按照欧洲专利申请EP0296811中描述的方法制备)和HATU(2eq)，并在室温搅拌混合物2小时。用DCM稀释溶液，用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。然后在下一步中使用该粗品，不用更进一步的纯化。(ES+)m/z562(M+H)+
步骤5：1-{2-[{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸
将粗品1-{2-[{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的二噁烷/水/MeOH溶液 (1∶1∶1；0.06M)用KOH水溶液(5N)(3eq)处理。在60℃搅拌溶液4小时。真空减少溶液的体积，用HCl(1N)酸化该混合物，而后用EtOAc提取(2x)。用盐水洗涤合并的有机馏份，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。然后在下一步中使用该粗品，不用更进一步的纯化。(ES+)m/z548(M+H)+
步骤6：N-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺
在0℃，将3-氯-丙磺酰基氯逐滴加入到苄胺(1eq)和三乙胺(1.1eq)的DCM搅拌溶液(0.6M)中。将溶液在室温搅拌过夜。然后真空除去溶剂，加入Et2O，得到沉淀，过滤除去沉淀，同时真空浓缩滤液。随后加入PE，引起白色沉淀的形成，过滤收集沉淀，得到标题化合物(86％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ2.02-2.09(m，2H)，3.03-3.07(m，2H)，3.67(t，J6.6，2H)，4.14(d，J6.1，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.32-7.36(m，4H)，7.73(t，J6.1，1H)。
步骤7：{2-[{[6-({苄基[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}羰基)-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-1-基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
将粗品1-{2-[{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸的DCM溶液(0.04M)用DMAP(2.5eq)、N-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺(1.5eq)和EDC(1.5eq)处理。在40℃搅拌反应过夜。再加入DMAP(2.5eq)、N-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺(1.5eq)和EDC(1.5eq)，并在40℃再搅拌反应过夜。用DCM稀释混合物，用HCl水溶液(1N)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。然后在下一步中使用该粗品，不用更进一步的纯化。(ES+)m/z777(M+H)+
步骤8：N-苄基-N-[(3-氯丙基)磺酰基]-3-环己基-1-(2-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酰胺盐酸盐
在0℃，将粗品{2-[{[6-({苄基[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}羰基)-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-1-基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯的DCM溶液(0.09M)用TFA(140eq)处理。用大约1小时使反应达到室温。然后真空除去溶剂，加入2M HCl的Et2O溶液，真空除去挥发物。加入MeCN，过滤收集沉淀，得到清净的化合物(30％)。(ES+)m/z 677(M+H)+
步骤9：16-环己基-3，6-二甲基-17-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-2，12(3H)-二酮10，10-二氧化物
将DIPEA(40eq)加入到N-苄基-N-[(3-氯丙基)磺酰基]-3-环己基-1-(2-{甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酰胺盐酸盐的DMF溶液(0.007M)中。在微波系统中、在180℃加热反应混合物2800s。然后加入10％Pd/C(1∶1重量∶重量，相对于基质)，在氢气氛围下搅拌反应过夜。用N2吹扫反应，过滤和真空浓缩。然后用自动RP-HPLC(固定相：对称制备C18柱，7μm，19x300mm.流动相：MECN/H2O，用0.1％TFA缓冲)纯化粗品。将含有纯化合物的馏份合并，冻干，得到标题化合物白色粉末(24％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6+TFA，292K)δ1.16-1.32(m，3H)，1.64-2.11(m，9H)，2.57-2.60(m，1H)，2.84(s，3H)，3.12(s，3H)，3.19-3.31(m，4H)，3.44-3.60(m，3H)，3.73-3.82(m，1H)，4.82-4.92(m，2H)，7.23-7.42(m，2H)，7.43-7.61(m，4H)，7.86-7.91(m，2H)，8.90-9.11(b s，1H)；(ES+)m/z551(M+H)+
实施例15：16-环己基-17-(4-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四-氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物
步骤1：苄基[(3-氯丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
将苄胺(1eq)溶于无水DCM(0.5M)中，加入Et3N(1.1eq)；在0℃冷却后，慢慢地加入1-氯-3-丙磺酰基氯，并在室温搅拌该混合物20小时。真空蒸发所有的挥发物，将残余物接纳在Et2O中；滤出沉淀，浓缩滤液；加入PE，得到N-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺白色固体(87％)。(ES+)m/z248(M+H+)。将二碳酸二叔丁基酯(1.5eq)慢慢地加入到冰冷却的0.45MN-苄基-3-氯丙烷-1-磺酰胺的THF溶液中。然后加入DMAP(0.1eq)，并在RT下搅拌反应过夜。真空除去所有的挥发物，用EtOAc稀释粗品，用HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物，该残余物不用纯化就可以在下一步中使用。(ES+)m/z348，350(M+H+)。
步骤2：苄基[(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
将苄基[(3-氯丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯溶于MeCN(0.2M)中，加入N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(5eq)，而后加入K2CO3(5eq)。将混合物在65℃搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤。用Na2SO4干燥之后，真空蒸发所有的挥发物，该残余物不用纯化就可以在下一步中使用。MS(ES+)m/z400(M+H)+。
步骤3：[(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
将Pearlman′s催化剂(0.10eq)悬浮在苄基[(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯的0.35M EtOH溶液中，在氢气氛围下搅拌该混合物4小时。在硅藻土垫上过滤粗品，用EtOH洗涤；蒸发溶剂之后，获得产物白色固体，其不用进一步表征就可以使用(98％产率，两步)。(ES+)m/z310(M+H)+。
步骤4：2-溴-3-环己基-1-(3，6，14，14-四甲基-10，10-二氧代-12-氧代-13-氧杂-10-硫杂-3，6，11-三氮杂十五烷-1-基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将2-溴-3-环己基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(按照WO 2006/046030中描述的方法制备)溶于THF(0.2M)中，加入6N HCl水溶液(30eq)，在65℃搅拌混合物1小时；真空除去溶剂之后，将粗品醛溶于MeOH(0.1M)中。加入[(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯(2eq)、NEt3(3eq)、乙酸(5eq)和NaCNBH3(2eq)，并在室温搅拌混合物4小时。蒸发溶剂之后，将水加入到所获得的残余物中。用EtOAc提取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥。真空蒸发所有的挥发物。用FC(EtOAc/MeOH5∶1，含有2％的NEt3)纯化残余物，得到标题化合物(63％)。(ES+)：671.6，673.6。
步骤5：17-溴-16-环己基-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物
将前述化合物溶于DCM/TFA3∶1(0.05M)中，并在室温将混合物静置。1小时之后，真空蒸发所有的挥发物。将该残余物溶于MeOH(0.05M)中，加入1M KOH水溶液(10eq)。将混合物在65℃搅拌4小时。冷却至0℃后，将溶液用1M HCl水溶液调节至pH6。将得到的悬浮液用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥。真空蒸发所有的挥发物。将残余物(1-{2-[{2-[[3-(氨基磺酰基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}-2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸)溶于DCM(0.03M)中。加入DMAP(3eq)和EDC(2eq)，并在40℃搅拌该溶液过夜。蒸发所有的挥发物之后，获得残余物，将其用FC(EtOAc/MeOH5∶1，含有2％的TEA)纯化，得到标题化合物(65％，三步)。(ES+)：539.2，541.2。
步骤6：16-环己基-17-(4-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物
将前述化合物和(4-甲氧基苯基)硼酸(1.5eq)溶于二噁烷(0.1M)中，并加入2M Na2CO3水溶液(6eq)。通过鼓入氮气而将溶液脱气，加入Pd(PPh3)Cl2(0.2eq)，将反应混合物回流1小时；冷却后，加入EtOAc，用水和盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥，浓缩。用FC(EtOAc/MeOH4∶1，含有2％的NEt3)、而后用RP-HPLC分离标题化合物，得到标题化合物二-TFA盐(20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，双TFA-盐)
8.20(s，1H)，7.91(d，1H，J8.5)，7.53(d，1H，J8.5)，7.37(d，2H，J8.6)，7.14(d，2H，J8.6)，4.40(b.s，2H)，3.85(s，3H)，3.60-3.51(m，4H)，3.50(b.s，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.08(b.s，2H)，2.83(s，3H)，under DMSO(m，1H)，2.61(s，3H)，2.21-2.13(m，2H)，1.85-1.63(m，7H)，1.29-1.13(m，3H)；(ES+)：567.6。
实施例16：16-环己基-3，6-二甲基-17-(2-噻吩基)-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯(hexadecin)-12-酮10，10-二氧化物
按照与实施例15的步骤6类似的方法制备该化合物，用2-噻吩基硼酸替代(4-甲氧基苯基)硼酸。用FC(EtOAc/MeOH4∶1，含有2％的NEt3)、而后用RP-HPLC分离标题化合物，得到标题化合物的二-TFA盐(15％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K，双TFA-盐)8.19(s，1H)，7.94(d，1H，J 8.6)，7.90(b.d，1H，J4.3)，7.52(d，1H，J8.6)，7.36(b.d，1H，J2.5)，7.94(dd，1H，J3.5，5.0)，4.49(b.s，2H)，3.61-3.52(m，4H)，3.51(b.s，2H)，3.41-3.37(m，2H)，3.17(b.s，2H)，2.83(s，3H)，2.73-2.65(m，1H)，2.70(s，3H)，2.23-2.14(m，2H)，1.80-1.65(m，7H)，1.33-1.17(m，3H)；(ES+)：543.5。
下列表包含用类拟方式制备的进一步的实施例：
表5：16-元大环
表6：17-元大环
Claims (20)
1.式(I)的化合物：
其中
Ar是含有至少一个芳香环的部分，并且具有5-、6-、9-或10-个环原子，任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，该环任选被基团Q1和Q2取代；
Q1是卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，杂芳基，CONRaRb，(CH2)0-3NRaRb，O(CH2)1-3NRaRb，O(CH2)0-3CONRaRb，O(CH2)0-3芳基，O(CH2)0-3杂芳基，O(CReRf)芳基，O(CReRf)杂芳基或OCHRcRd；
Ra和Rb各自独立地选自氢，C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；
或Ra、Rb和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-4烷氧基；
或Rc和Rd通过选自N、O和S的杂原子连接，形成4至7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
和其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任选被卤素或羟基取代；
Re是氢或C1-6烷基；
Rf是C1-6烷基；
Q2是卤素，羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选被卤素或羟基取代；
或Q1和Q2可以通过键或选自N、O和S的杂原子连接，形成4至7个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
A是C3-6烷基或C2-6烯基，
或A是3至8个环原子的非芳香环，其中所述环可以含有双键和/或可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，
或A是4至8个环原子的非芳香双环部分，
和A任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
D是N或CRg；
Rg是氢，氟，氯，C1-4烷基，C2-4烯基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基任选被羟基或氟取代；
W是键，C＝O，O，S(O)0-2或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-；
X是-CR14a-或N；Y是键，C＝O，O，-CR14R15-或NR14；和Z是键，C＝O，O，S(O)0-2，-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；并且W、Y和Z都不是键，或者，其中的一或两个是键；
或X是C＝O，O，-CR14bR15b-或NR14b；和Y是氢或不存在，且Z是氢或基团Q1或Q2
R10、R11、R12、R13、R14、R14a、R14b、R15和R15b各自独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，Het，(CH2)0-3NR16R17，C(O)(CH2)0-3NR16R17，NHC(O)(CH2)0-3NR16R17，O(CH2)1-3NR16R17，S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；
或R10、R14、R14a和R14b中的一个与R22或R23连接形成4至10个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
或，当X是-CR14a-且Z是-CR10R11-或NR10时，R10与R14a连接形成-(CH2)-1-4基团，其任选被C1-4烷基取代；
Het是4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢，C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；
或R16、R17和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；
或R18、R19和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，和该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R1是氢或C1-6烷基；
B是-CR20R21-，-C(＝O)-，-SO-或-SO2-；
R20和R21独立地选自氢和C1-6烷基；
或R20和R21与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
M是C4-8亚烷基或C4-8亚烯基，其任选被R22取代，其中C4-8亚烷基或C4-8亚烯基中的1、2或3个碳原子任选被O、NR23、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基代替，
其中每个R23独立地是氢，C1-6烷基，C2-6烯基，(CH2)0-3C3-6环烷基，(CH2)1-3OH，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，(CH2)0-3芳基，(CH2)0-3Het，(CH2)0-3杂芳基，(CH2)1-3NR16R17，C(O)(CH2)1-3NR16R17，S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17，C(O)(CH2)1-3OR16，(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，
或R23与R10、R14、R14a和R14b中的一个连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
或在C4-8亚烷基或C4-8亚烯基中的2或3个碳原子被NR23代替的情况下，则R23基团可以相连形成-(CH2)-1-3基团，其任选被C1-2烷基取代，
其中R22是卤素，C1-4烷基，(CH2)0-3C3-8环烷基，(CH2)0-3芳基，(CH2)0-3杂芳基，(CH2)0-3Het，氧代或(CH2)0-3NR16R17，
或R22与R10、R14、R14a和R14b中的一个连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
和其可药用盐。
2.式(Ia)的按照权利要求1的化合物：
其中X是-CR14a-或N；Y是键，C＝O，O，-CR14R15-或NR14；和Z是键，C＝O，O，S(O)0-2，-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；并且W、Y和Z都不是键，或者，其中的一或两个是键；和A、B、D、Ar、M、W和R1如上文所定义。
3.式(Iao)的按照权利要求1或权利要求2的化合物：
其中Ar、Q1、Q2、A、D、W、Y、R1和B如式(I)所定义；
Z是键，C＝O，O，S(O)0-2，-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；
并且W、Y和Z都不是键，或者，其中的一或两个是键；
X是-CR14a-或N；
R10、R11、R12、R13、R14、R14a和R15各自独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，Het，(CH2)0-3NR16R17，C(O)(CH2)0-3NR16R17，NHC(O)(CH2)0-3NR16R17，O(CH2)1-3NR16R17，S(O)0-2(CH2)0-3R16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；
或R10、R14和R14a中的一个与R22或R23连接形成4至10个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Het是4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢，C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；
或R16、R17和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，和该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；
或R18、R19和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，和该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
M是C4-8亚烷基或C4-8亚烯基，其任选被R22取代，其中C4-8亚烷基或C4-8亚烯基中的1、2或3个碳原子任选被O、NR23、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基代替，
其中R23是氢或C1-6烷基，或R23与R10、R14和R14a中的一个连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
其中R22是卤素，C1-4烷基，(CH2)0-3C3-8环烷基，(CH2)0-3芳基，(CH2)0-3杂芳基，(CH2)0-3Het或氧代，
或R22与R10、R14和R14a中的一个连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
和其可药用盐。
4.按照权利要求2或权利要求3的化合物，其中Z是键、O、-CH2-或-CH2CH2-。
5.按照权利要求2-4的任一项的化合物，其中Y选自-CH2-和键。
6.按照权利要求2-5的任一项的化合物，其中X是-CH-。
7.式(Ib)的按照权利要求1的化合物：
其中X是C＝O，O，-CR14bR15b-或NR14b；和A、B、D、Ar、M、W、R1和R14bR15b如上文所定义。
8.式(Ibo)的按照权利要求1或权利要求7的化合物：
其中，Ar是含有至少一个芳香环的部分，并且具有5-、6-、9-或10-个环原子，任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，该环任选被基团Q1和Q2取代；
Q1是卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，杂芳基，CONRaRb，(CH2)0-3NRaRb，O(CH2)1-3NRaRb，O(CH2)0-3CONRaRb，O(CH2)0-3芳基，O(CH2)0-3杂芳基，O(CReRf)芳基，O(CReRf)杂芳基或OCHRcRd；
Ra和Rb各自独立地选自氢，C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；
或Ra、Rb和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-4烷氧基；
或Rc和Rd通过选自N、O和S的杂原子连接，形成4至7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
和其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任选被卤素或羟基取代；
Re是氢或C1-6烷基；
Rf是C1-6烷基；
Q2是卤素，羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选被卤素或羟基取代；
或Q1和Q2可以通过键或选自N、O和S的杂原子连接，形成4至7个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
A是C3-6烷基或C2-6烯基，
或A是3至8个环原子的非芳香环，其中所述环可以含有双键和/或可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，
或A是4至8个环原子的非芳香双环部分，
和A任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
D是N或CRg；
Rg是氢，氟，氯，C1-4烷基，C2-4烯基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基任选被羟基或氟取代；
W是键，C＝O，O，S(O)0-2或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-；
X是C＝O，O，-CR14R15-或NR14；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，(CH2)0-3芳基，(CH2)0-3杂芳基，(CH2)0-3Het，(CH2)0-3NR16R17，C(O)(CH2)0-3NR16R17，NHC(O)(CH2)0-3NR16R17，O(CH2)1-3NR16R17，S(O)0-2(CH2)0-3R16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；
或R14与R22或R23连接形成4至10个原子的环，其中所述环任选被卤素、氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Het是4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢，C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；
或R16、R17和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，和该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；
或R18、R19和它们相连接的氮原子形成4至7个环原子的杂脂肪族环，该环可以任选含有另外1或2个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，和该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R1是氢或C1-6烷基；
B是-CR20R21-，-C(＝O)-，-SO-或-SO2-；
R20和R21独立地选自氢和C1-6烷基；
或R20和R21与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
M是C4-8亚烷基或C4-8亚烯基，其任选被R22a取代，其中C4-8亚烷基或C4-8亚烯基中的1、2或3个碳原子任选被O、NR23a、S、SO、SO2、芳基、杂芳基或Het代替，
其中R23a是氢或C1-6烷基，
或R23a与R14连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
其中R22a是卤素，C1-4烷基，(CH2)0-3C3-8环烷基，(CH2)0-3芳基，杂芳基，Het或氧代，
或R22a与R14连接形成上文所描述的4至10个原子的环；
和其可药用盐。
9.按照权利要求7或权利要求8的化合物，其中X是C＝O或-CH2-。
10.按照权利要求1-9的任一项的化合物，其中Ar是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-呋喃基或3-呋喃基，任选被上文所定义的基团Q1和Q2取代。
11.按照权利要求1-10的任一项的化合物，其中A是环戊基或环己基，任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
12.按照权利要求1-11的任一项的化合物，其中D是CRg，其中Rg是氢或C1-4烷基。
13.按照权利要求1-12的任一项的化合物，其中W是-CH2-或-CH2CH2-。
14.按照权利要求1-13的任一项的化合物，其中R1是氢或甲基。
15.按照权利要求1-14的任一项的化合物，其中B是-SO2-。
16.按照权利要求1-15的任一项的化合物，其中M是C5-8亚烷基，其任选被C1-4烷基或氧代取代，其中C5-8亚烷基中的1或2个碳原子被O、NH或N(C1-4烷基)代替。
17.按照权利要求1-16的任一项的化合物，其选自：
(7R)-14-环己基-25-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15，21-二酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-24-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
7(R，S)-14-环己基-22-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-20，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚丙基亚氨基亚乙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
13-环己基-19，22-二甲基-6，7-二氢-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚乙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
-14-酮16，16-二氧化物；
(7R)-14-环己基-22，25-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺基亚乙基亚氨基亚丁基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7S)-14-环己基-21-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(环氧亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
13-环己基-5，20，23-三甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂-14-酮16，16-二氧化物；
13-环己基-20，23-二甲基-6，7-二氢-5H-6，10-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-14-酮16，16-二氧化物；
8-环己基-19，22-二甲基-1，12b-二氢-5，1a-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)环丙基并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-13-酮15，15-二氧化物；
13-环己基-20，23-二甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫基亚丙基亚氨基亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-14-酮16，16-二氧化物；
16-环己基-3，6-二甲基-17-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-2，12(3H)-二酮10，10-二氧化物；
16-环己基-17-(4-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
16-环己基-3，6-二甲基-17-(2-噻吩基)-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
(7R)-14-环己基-3-氟-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并
唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-2-氟-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚氨基亚乙基亚氨基亚丙基硫基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
16-环己基-3，6-二甲基-17-苯基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
17-氯-16-环己基-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
16-环己基-17-(3-呋喃基)-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
16-环己基-17-(2-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-13，15-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十六烯-12-酮10，10-二氧化物；
17-环己基-3，6-二甲基-18-苯基-3，4，5，6，7，8，9，10-八氢-14，16-(联二亚甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，7，10，13]硫杂四氮杂环十七烯-2，13-二酮11，11-二氧化物；
和其可药用盐。
18.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求1-17的任一项的式(I)化合物以及可药用载体。
19.按照权利要求1-17的任一项的式(I)化合物在药物中的用途。
20.按照权利要求1-17的任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗丙型肝炎病毒所造成的疾病。
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