CN1809582A - 制备4＇－叠氮基核苷衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备4′－叠氮基－2′，3′，5′－三酰基－核苷化合物(I；B＝B1；R1为R1aCO－且R2为R2aCO－)或4′－叠氮基核苷化合物(I；B为B1或B2且R1和R2为氢)及它们的酸加成盐的方法，其中R1a和R2a独立地为C1－10烷基或苯基，其任选地被选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的1－3个取代基取代，R3选自氢、C1－6烷基、C1－3卤代烷基和卤素，该方法包括使5′－碘代化合物II与过酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH和相转移催化剂接触以及将尿苷B1与胞嘧啶B2相互转变。本发明的方法可以以增高的效率安全地和选择性地提供高纯度的4′－叠氮基核苷。

Description

制备4′-叠氮基核苷衍生物的方法
本发明涉及制备可用于治疗病毒介导的疾病的4′-叠氮基核苷衍生物的新方法。更具体而言，本发明涉及制备4-氨基-1-((2R，3R，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮及其可药用的酸加成盐且更特别是半硫酸盐的方法。
本发明涉及制备可用于治疗病毒介导的疾病的叠氮基取代的核苷衍生物的方法。特别地，本发明涉及制备4-叠氮基嘧啶核苷衍生物的方法，所述衍生物是有效的丙型肝炎病毒(HCV)RNA复制的抑制剂。
丙型肝炎病毒(HCV)是造成全世界很大比例的慢性肝病的原因，在工业化国家占慢性肝炎病例的70％。据估计，丙型肝炎的总比例为平均3％(0.1％至5.0％)，在全世界有约一亿七千万慢性携带者。对有效的抗HCV治疗剂和制备这类物质的方法一直存在需求。
J.G.Moffatt(核苷中糖部分的化学转化，Nucleoside A nalogues，R.T.Walker，E.De Clercq和F.Eckstein编辑，Plenum Publishing Corp.，纽约，1979，第144页)描述了通过将叠氮碘亲电加成至N-[1-((2R，3R，4S)-3，4-二羟基-5-亚甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(X)上来制备4′-叠氮基胞苷(VIIIb)的方法。
Figure A20048001715300121
Maag等(J.Med.Chem.199235：1440-1451)公开了通过将叠氮碘加成至5-亚甲基-四氢-呋喃-2-基核苷XI上来制备4′-叠氮基核苷的方法，
Figure A20048001715300131
其中B为胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤或鸟苷。Maag等(上文)还公开称尽管5′-碘代的置换受4′-位置的吸电子基团阻碍，但使(XIIa)与过苯甲酸衍生物接触可将碘氧化至高价态，然后其被置换，得到包含XIIb和XIIc的产物混合物。认为该反应经3′-5′-环状苯并氧鎓(benzoxonium)离子进行。邻近的3′-酰氧基部分的关键性是显而易见的，因为3′-脱氧-核苷或3′-位置未酯化的核苷不能发生该反应。
WO 02/100415(R.Devos等)公开了抑制病毒DNA聚合酶的4′-取代的核苷衍生物。4′-叠氮基核苷是通过Maag等(上文)所述的方法制备的。用TPP、碘和吡啶的混合物将尿苷的丙酮化合物(acetonide)IVd碘化，得到相应的5′-碘代衍生物IVe。通过用酸例如乙酸处理除去丙酮化合物保护基，如J.P.Verheyden等(J.Org.Chem.，1970，35(7)：2319)中所述，得到式IVf的核苷，将其用甲醇钠脱碘化氢，得到Va。用氯化碘和叠氮化钠在DMF中的混合物处理Va，得到式IIa的碘代叠氮化物核苷。通过用在吡啶中的苯甲酰氯处理将IIa的羟基进行保护得到式IId的二酰基核苷后，通过用在二氯甲烷中的MCPBA处理将该二酯转化为式IIIb的5′-苯甲酰基核苷。通过用Ac2O和吡啶保护3′-羟基和应用A.D.Borthwick等(J.Med.Chem.1990，33(1)：179；也参见K.J.Divakar和C.B.Reese J.Chem Soc.，PerkinTrans.I 1982 1171-1176)所述的方法将尿苷IIIb转化为胞苷。因此，用二氯磷酸4-氯苯基酯和1，2，4-三唑处理IIIc，得到式XIII的4-三唑基核苷，将其用氨水置换，得到式VIII的4′-取代的胞苷。
                            流程图1
本发明还涉及制备4′-叠氮基-尿苷衍生物(I)或4′-叠氮基-胞苷(VIII)或它们的酸加成盐的方法。
现已发现4′-叠氮基胞苷具有极好的抗HCV聚合酶活性。需要新的高效的制备VIII及其酸加成盐的方法，所述方法将使方法步骤减到最少并减少对低效保护策略的依赖性。此外，方法步骤必须适合于不耐热的叠氮基部分。本发明涉及制备4′-叠氮基核苷化合物和4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基核苷化合物的新方法。
本发明的目的之一是(i)制备式VIII的4′-叠氮基-胞苷化合物和其可药用的加成盐的方法，
Figure A20048001715300142
其中：
R3为H、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或卤素，
其特征在于
在步骤a)中
将式VIa的核苷化合物
转化为式II化合物
Figure A20048001715300152
其中：
R1为R1aCO-；
R1a为G1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；
R3如上文所定义，
在步骤b}中
使式II的5′-碘代化合物在适宜溶剂中的溶液与过酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任选地相转移催化剂接触，生成式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物：
Figure A20048001715300153
其中：
R1为R1aCO-；
R2为R2aCO-；
R1a和R2a独立地为C1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；
R3如上文所定义，
在步骤c)中
将式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物转化为式VIII的4′-叠氮基-胞苷化合物，并且如果必要，转化为可药用的加成盐。
此外，本发明的目的还有：
(ii)制备式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷的方法，其包括使式II的5′-碘代化合物在适宜溶剂中的溶液与过酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任选地相转移催化剂接触，生成式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′--三酰基-核苷化合物：
其中：
R1为R1aCO-；
R2为R2aCO-；
R1a和R2a独立地为C1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；
R3为H、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或卤素。
(iii)根据(i)所述的制备式Ia的4′-叠氮基-2′，3′5′-三酰基-核苷化合物的方法，其特征在于所述方法还包括使所述的式IV的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物与第一碱接触，得到式Ia的4′-叠氮基-核苷化合物：
Figure A20048001715300171
其中R3如(i)中所定义。
(iv)根据(i)所述的制备式II的5′-碘代化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)使核苷IVa与卤化试剂接触，生成式IVb的5′-卤代核苷化合物：
其中X为卤素，R3如(i)中所定义；
b)使式IVb化合物与脱卤化氢试剂接触，生成5-亚甲基核苷化合物Va：
Figure A20048001715300173
其中R3如上文所定义；
c)使式Va化合物与溶解在四氢呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的叠氮化季铵和碘接触，生成式IIa的碘代叠氮化物：
Figure A20048001715300174
其中R3如上文所定义；
d)使式IIa化合物与至少一种第二碱和第一酰化剂接触，得到式II的二酯化合物：
Figure A20048001715300181
其中R1和R3如上文所定义。
(v)根据(i)所述的制备式VIII的4′-叠氮基胞苷化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)使其中R1和R2如(i)中所定义、R3为氢的式I化合物
与在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)接触，得到式VI的三唑化合物：
b)使式VI化合物与氢氧化铵和四氢呋喃(THF)的溶液接触以置换三唑，得到式VII的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基胞苷化合物：
c)使式VII化合物与氨和醇的溶液接触以裂解酯，得到式VIII化合物：
(vi)根据(iv)所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)使式Va化合物
与第二酰化剂接触并且任选地与三烷基胺碱接触，得到二酰基化合物Vb：
其中R1和R3如(iv)中所定义，
并且用pH被维持在约7.5的NaHCO3水溶液洗涤Vb的有机溶液；和
b)使所述的式Vb的二酰基化合物与氨和甲醇的溶液接触，重新生成Va。
(vii)根据(i)所述的制备式VIIIa的4′-叠氮基胞苷的半硫酸加成盐的方法，
其中R3如(i)中所定义；
其特征在于所述方法还包括使式VIII化合物从异丙醇、水和硫酸中结晶。
(viii)根据(vii)所述的制备式VIIIa的4′-叠氮基-胞苷的半硫酸加成盐的方法，其中R3为氢；R1为PhCO；R2为R2aCO，其中R2a为任选地被取代的苯基；所述的相转移催化剂为四烷基硫酸氢铵，所述的溶剂为水性缓冲液和非极性有机溶剂的混合物，所述的碘化剂为三苯膦(TPP)、碘和咪唑；所述的脱卤化氢试剂为甲醇钠或1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；所述的叠氮化季铵为苄基三乙基叠氮化铵且所述的酰化剂为苯甲酰氯，所述的第一碱为氨，所述的第二碱为N-甲基吗啉(NMM)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述的醇为甲醇。
(ix)制备式VIIIc的4′-叠氮基胞苷半硫酸盐的方法，
Figure A20048001715300201
其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)使式IVg的尿苷化合物的四氢呋喃(THF)溶液
与三苯膦(TPP)、碘和咪唑接触，生成式IVh的1-(3，4-二羟基-5-卤代甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮：
Figure A20048001715300211
b)使式IVh化合物与甲醇钠试剂的甲醇溶液接触，生成式Vc的1-(3，4-二羟基-5-亚甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮：
c)使式Vc化合物与苄基三乙基叠氮化铵和碘在四氢呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的溶液接触，得到式IIe的碘代叠氮化物：
Figure A20048001715300213
d)使式IIe化合物与苯甲酰氯、N-甲基吗啉(NMM)和乙腈(MeCN)的溶液接触，得到式IIg的二苯甲酸酯化合物：
e)使式IIg化合物与在二氯甲烷(DCM)和磷酸氢钾水溶液的两相溶液中的间氯过苯甲酸、间氯苯甲酸和四丁基硫酸氢铵接触，得到式IIId化合物：
Figure A20048001715300221
f)使式IIId化合物与1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)在二氯甲烷(DCM)中的溶液接触，得到式IIIe化合物：
Figure A20048001715300222
g)使式IIIe化合物与氨的甲醇溶液接触以裂解酯，得到式VIIIb的游离碱化合物：
h)使式VIIIb化合物从含H2SO4的异丙醇和水中结晶，得到式VIIIc的半硫酸盐：
Figure A20048001715300231
(x)式Ic化合物：
Figure A20048001715300232
其中R为苯基，其任选地被1-3个选自卤素、C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、硝基、氰基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，提供了制备式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物的方法，
Figure A20048001715300233
其中R1为R1aCO-，R2为R2aCO-，R1a和R2a独立地为C1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；R3选自氢、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基和卤素，所述方法包括使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物II在适宜溶剂中的溶液与过羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任选地相转移催化剂接触。
令人惊奇的是，通过用氧化剂(MCPBA)活化离去基团进行的碘代-二苯甲酸酯(II)的置换和在含有相转移催化剂的适宜溶剂中用外部亲核试剂(MCBA)进行的置换比Maag等(上文)所述的置换反应产生明显更高产率的三酯。该反应可直接得到三酯，不需要单独的将不存在外部亲核试剂的条件下所形成的3′-羟基酯化的反应步骤。为了活化离去基团，用过羧酸将碘基氧化至高价态。在4′-位置上存在吸电子基团使得过酸活化成为必要。先前的研究已经表明不稳定的高价碘基是通过3′-羟基上的酰基部分向5′-羟基的分子内转移而被置换的。与此不同，本发明的反应通过羧酸盐(例如，间氯苯甲酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠)的分子间置换而不是3-酰基部分的分子内转移进行。该反应可以在各种溶剂中进行。极性足以溶解亲核羧酸的盐的任何有机溶剂均是可接受的；不过，包含缓冲水溶液(以提供亲核羧酸盐)、相转移催化剂和非极性有机溶剂的两相介质是尤其合适的。优选包含水和二氯甲烷的两相介质，原因在于所述有机溶剂的不易燃性。适宜的缓冲剂提供约2至约10的pH，包括但不限于磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠。本发明的方法使得可以以良好的产率和高纯度引入特定的5-酰氧基部分。
Figure A20048001715300241
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备其中R3如上文所定义的4′-叠氮基-核苷化合物Ia的方法，所述方法包括：(i)使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物II在适宜溶剂中的溶液与过羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任选地相转移催化剂接触，得到I，其中R1、R2和R3如上文所定义；和(ii)使所得的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物I与碱接触，得到式Ia的嘧啶核苷化合物，该方法提供了一种新的且高效的制备4′-叠氮基嘧啶核苷的方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式Ia的4′-叠氮基嘌呤衍生物的方法，其中B为次黄嘌呤、腺嘌呤或鸟嘌呤，其中腺嘌呤的6-氨基或鸟嘌呤的2-氨基被N-保护基掩蔽直到叠氮基部分被引入。
                    流程图2
Figure A20048001715300251
        Ib：R1＝R1aCO；R2＝R2aCO
在本发明的另一个实施方案中，提供了由核苷IVa制备其中R1、R2和R3如上文所定义的式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物的方法(流程图2)，所述方法包括：(i)使IVa与卤化试剂接触，得到IVb；(ii)使IVb与脱卤化氢试剂接触，生成5-亚甲基核苷化合物Va；(iii)使Va与溶解在极性非质子溶剂中的叠氮化季铵和碘接触，生成碘代叠氮化物IIa；(iv)使IIa与酰化剂接触，得到二酯IIb；和(v)使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物IIb在适宜溶剂中的溶液与过羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任选地相转移催化剂接触，得到I。
为了使方法中的不连续步骤的数目减至最少，消除保护/去保护步骤通常是需要的。T.Tsuji和K.Takenaka(Nucleosides & Nucleotides 19876(3)：575-80)公开了在DMF或HMPA中用四卤化碳和TPP使无保护的核苷的5′-羟甲基溴化或碘化的方法。Maag等(上文)公开了通过在吡啶或咪唑存在下使核苷的二噁烷溶液与碘和TPP接触来使无保护的核苷选择性碘化的方法。据报道产率为29-59％。其它将醇转化为碘化物的方法是公知的(例如，参见J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，第4版，1992，第431-433页)。在本发明方法的步骤(a)中，通过用THF代替二噁烷和小心地控制反应温度已使反应条件得到改进和优化，导致IVb的产率为84％。
5′-卤代核苷的脱卤化氢反应已有描述(T.Ueda，Chemistry ofNucleotides and Nttcleosides，L.B.Townsend(编辑)，Plenum Press，NY，1988，第83-88页)。March的文章和其中所引用的参考文献描述了脱卤化氢试剂的其它例子(J.March，上文，第1023-1025页)。Maag等(上文)公开了用DBN或甲醇钠使相关核苷衍生物脱碘化氢的方法。在本发明方法的步骤(b)脱氢中，甲醇钠提供了最佳结果。过量的甲醇钠通过加入N-甲基吗啉鎓甲磺酸盐而被停止反应。
本发明方法的步骤(e)是一种正式的叠氮碘对环外烯烃的亲电加成。鉴于有机叠氮化物(例如，参见M.E.C.Biffin等Chemistry of the AzidoGroup，S.Patai(编辑)Wiley-Interscience，纽约，1971，第61-63页)和叠氮碘(N.I.Sax和R.J.Lewis，Sr.，Dangerous Properties of Industrial Materials，van Nostrand，纽约1989，第1993页)的已知的爆炸和毒性危险，使用有机叠氮化物的合成反应必须小心地进行设计以使危险减至最低和提高效率。当目标是商业规模的生产时尤其如此。Maag等(上文)和Moffatt(上文)均公开了叠氮碘对5-亚甲基核苷的加成。令人惊奇的是，现在已经在差示扫描量热法和ARSST[高级反应系统筛选工具(Advanced Reaction SystemScreening Tool)]中发现叠氮化季铵和碘的混合物比叠氮碘发生剧烈分解的倾向性更小并能有效地加成到5-亚甲基核苷上得到碘代叠氮化物。优选地，所述季铵盐为相转移催化剂，尤其是苄基三乙基叠氮化铵。因此，将苄基三乙基氯化铵和叠氮化钠在乙腈中制成浆液，将苄基三乙基叠氮化铵(BTEAA)的溶液与沉淀出的氯化钠过滤分离。将BTEAA、Va和NMM的MeCN溶液冷却至0-5℃并加入碘和THF的溶液，生成所期望的碘代叠氮化物IIa和其非对映体IX，比率为至少约9∶1(IIa：IX)。过量的叠氮化物通过添加少量的N-乙酰基半胱氨酸被除去，N-乙酰基半胱氨酸催化碘对叠氮化物的氧化，然后通过加入至少一种碱和苯甲酰氯并同时将内部温度维持在约5℃将反应产物原位转化为二苯甲酸酯IIb(R1a＝Ph)。将由此得到的二苯甲酸酯进行过羧酸盐/羧酸盐(例如MCPBA/MCBA)介导的置换反应，得到I。
                        流程图3
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备其中R3如上文所定义的4′-叠氮基-胞苷VIII的方法(流程图2&3)，所述方法包括以下步骤：(i)使核苷IVa与卤化试剂接触，生成5′-卤代核苷化合物IVb；(ii)使IVb与脱卤化氢试剂接触，生成5-亚甲基核苷化合物Va；(iii)使Va与溶解在非质子极性介质中的叠氮化季铵和碘接触，生成碘代叠氮化物IIa；(iv)使IIa与酰化剂接触，得到二酯IIb，其中R1、R2和R3如上文所述，和(v)使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物II在适宜溶剂中的溶液与过羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任选地相转移催化剂接触，得到I；(vi)使I与在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷和TEA接触，得到三唑VI；(vii)使VI与氢氧化铵在非质子溶剂(例如，MeCN、THF或DMF)中的溶液接触以置换三唑，得到4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基胞苷VII；(viii)使VII与氨和醇的溶液接触以裂解酯，得到式VIII。这两步氨解得到足够纯的产物，其不需要进行柱色谱处理即可得到纯度可接受的终产物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了由核苷IVa制备其中R1、R2和R3如上文所定义的式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物的方法(流程图2)，所述方法包括：(i)使IVa与卤化试剂接触，生成5′-卤代核苷化合物IVb，其中R1为氢；(ii)使IVb与脱卤化氢试剂接触，生成5-亚甲基核苷化合物Va；(iii)用酰化剂处理Va，得到Vb，用pH至少约7.5的NaHCO3水溶液萃取Vb和与水不混溶性溶剂的溶液；(iv)除去酰基，重新生成Va；(v)使Va与溶解在THF和MeCN中的叠氮化季铵和碘接触，生成碘代叠氮化物IIa；(vi)使IIa与酰化剂接触，得到二酯IIb；和(vii)使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物II在适宜溶剂中的溶液与过羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和任选地相转移催化剂接触，得到I；(viii)使I与在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷和TEA接触，得到三唑VI；(ix)使VI与氢氧化铵在极性非质子溶剂中的溶液接触以置换三唑，得到4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基胞苷VII；(x)使VII与氨和醇的溶液接触以裂解酯，得到VIII。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备4′-叠氮基胞苷VIIIa的半硫酸加成盐的方法，所述方法包括如流程图2&3中所述制备VIII，还包括将硫酸加入到用于结晶VIII的异丙醇/水混合物中的步骤。
通过柱色谱法纯化是一种普通的实验室技术，但它在较大规模的工艺中是昂贵且费力的。此外，色谱法产生大体积的溶剂，这些溶剂是昂贵的且必须被清除或再循环。因此，省去色谱法的改变是有利的。如果需要进一步纯化5-亚甲基核苷中间体Va，可以任选地将前面的实施方案中的步骤(iii)和(iv)引入该方法中以增加碱水溶液洗涤步骤。此外，脱碘化氢、酰化、洗涤和脱酰均可以在单一容器中进行。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备其中R3为氢的4′-叠氮基-胞苷VIIIa的方法(流程图2&3)，该方法包括以下步骤：(i)使核苷IVa与TPP、碘和咪唑接触，生成5′-碘代核苷化合物IVb(X＝I)，其中R1为氢；(ii)使IVb(X＝I)与DBN或甲醇钠接触，生成5-亚甲基核苷化合物Va；(iii)使Va与溶解在THF和MeCN中的苄基三乙基叠氮化铵和碘接触，生成碘代叠氮化物IIa；(iv)使IIa与苯甲酰氯接触，得到二酯IIb(R1＝PhCO)；和(v)使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物IIb(R1＝PhCO)在水性缓冲液和非极性有机溶剂中的溶液与过羧酸R2aC(O)OOH、羧酸R2aC(O)OH和相转移催化剂接触，得到Ib(R1a为Ph且R2a为任选地被取代的Ph)；(vi)使Ib(R1a为Ph，R2a为任选地被取代的Ph且R3为氢)与在CH2C12中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷和TEA接触，得到三唑VI(R1a为Ph，R2a为任选地被取代的Ph且R3为氢)；(vii)使VI(R1a为Ph，R2a为任选地被取代的Ph且R3为氢)与氢氧化铵和乙腈的溶液接触以置换三唑，得到4′叠氮基-2′，3′，5′-三酰基胞苷VII(R1a为Ph，R2a为任选地被取代的Ph且R3为氢)；(viii)使VII(R1a为Ph，R2a为任选地被取代的Ph且R3为氢)与氢氧化铵和醇的溶液接触以裂解酯，得到VIIIb，将VIIIb从异丙醇/水/硫酸中结晶，得到半硫酸盐VIIIc。
Moffat(上文)公开了叠氮碘对5′-亚甲基N-苯甲酰基胞苷(X)的加成。现已发现当核苷碱为1H-嘧啶-2，4-二酮时，该方法整体上更有效。本发明的实施方案能够通过将与核苷连接的碱进行相互转化而产生尿苷和胞苷核苷。在本发明的方法中，提供了将尿苷或胸腺嘧啶转化为胞苷的方法。通过加入三唑使胸腺嘧啶转化为尿苷已由Maag(上文)、A.D.Borthwick(上文)以及Divakar和Reese(上文)描述。用氨进行的三唑的置换和三酯的裂解通过下述序列步骤最优地选择性地完成：使VI(R1为R1aCO且R2为R2aCO且R3为氢)与在极性非质子溶剂中的氢氧化铵反应，生成胞苷(VII)，使三酯VII与氨和甲醇在约45℃下反应，裂解苯甲酰基酯，得到VIII以及苯甲酸甲酯和苯甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备4′-叠氮基-胞苷VIIIc的半硫酸盐的方法(流程图2&3)，其中R1为PhCO，X为间氯苯甲酰氧基，R2为间氯苯甲酰基，R2a为间氯苯基，且R3为氢，所述方法包括以下步骤：(i)使核苷IVg与TPP、碘和咪唑接触，生成5′-碘代核苷化合物IVh；(ii)使式IVh与甲醇钠的甲醇溶液接触，生成5-亚甲基核苷化合物Vc；(iii)使Vc与溶解在THF和MeCN中的苄基三乙基叠氮化铵和碘接触，生成碘代叠氮化物IIe；(iv)使IIe与苯甲酰氯接触，得到二酯IIg；(v)使5′-碘甲基-2′，3′-二酰基核苷化合物IIg与MCPBA、MCBA、四丁基半硫酸铵在由DCM和磷酸氢钾水溶液组成的两相介质(相对于MCPBA而言，2摩尔当量的K2HPO4)中接触，得到IIId；(vi)使IIId与在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷和TEA接触，得到三唑IIIe；(vii)使IIIe与氢氧化铵在非质子极性溶剂中的溶液接触以置换三唑并得到4′叠氮基-2′，3′，5′-三酰基胞苷VII(R1a为Ph，R2a为3-Cl-Ph，R3为氢)；(viii)使VII(R1a为Ph，R2a为3-Cl-Ph，R3为氢)与氨和甲醇的溶液接触以裂解酯，得到VIIIb，在除去MeOH之后使VIIIb从异丙醇/水/硫酸中结晶，得到半硫酸盐VIIIc。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式Ic的新化合物：
Figure A20048001715300301
其中R为苯基，其任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、氰基的取代基取代，它是制备VIIIc的有用的中间体。
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求)中所用的下列术语具有以下给出的定义。本文所用的短语“一个(种)”是指一个(种)或多个(种)所述的实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。照此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可以互换使用。
通常，本申请中所用的系统命名法基于AUTONOMTM 4.0版，其是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。
用语“如上文所定义”是指在发明详述中提供的第一次定义。
本文中所用的术语“烷基”表示非支链的或支链的、饱和的、单价的含1-10个碳原子的烃残基。本文中所用的“C1-10烷基”是指含1-10个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
本文中所用的“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上文所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体在内。本文中所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基为C1-10烷基。
本文中所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R为氢、本文中定义的烷基或苯基。该术语或本文中所用的“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R为本文中所定义的烷基。本文中所用的术语“芳基羰基”是指其中R为芳基的式C(＝O)R的基团；本文中所用的术语“苯甲酰基”是指其中R为苯基的“芳基羰基”。
本文中所用的术语“酰化剂”是指能够将上文所定义的酰基引入分子中的化合物。与羟基、胺或硫取代基反应的酰化剂通常为羧酸酸酐或酰卤。本文中所用的术语“酸酐”是指通式结构为RC(O)-O-C(O)R的化合物，其中R如前一段落中所定义。本文中所用的术语“酰基卤”是指基团RC(O)X，其中X为溴或氯。本领域技术人员可认识到羧酸的其它“活化衍生物”是本领域已知的，也可以使用这些活化衍生物。本文中所用的术语化合物的“活化衍生物”是指原始化合物的过渡活性形式，它使得该化合物在所期望的化学反应中变得活泼，原始化合物在所述反应中仅仅为中等活性或无活性。
本文中所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示基团R′R″-，其中R′为芳基且R″为亚烷基，条件是芳基烷基部分的连接点将在亚烷基上。本文中所用的术语“亚烷基”表示含有1且包括1至6且包括6个碳的二价的直链或支链的饱和烃基。本文中所用的术语芳基是指苯基、1-萘基或2-萘基部分。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基和3-苯基丙基。
本文中所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3个或更多个氢原子被卤素取代的上文所定义的无支链的或支链的烷基。实例包括1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文中所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本文中所用的术语“相转移催化剂”是指改变水溶性反应物穿过界面转移至有机相的速率的催化剂，其中阴离子或中性化合物可以自由地与已经位于有机相中的有机反应物发生反应。通常使用的相转移催化剂是季铵盐、鏻盐和冠醚或聚乙二醇。适宜的催化剂包括例如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化鏻、苄基三乙基氯化铵和N-2-乙基己基-4-二甲氨基溴化吡啶鎓。术语“叠氮化季铵”是指R1R2R3R4N+N3 -类物质，其中R1-R4独立地为烷基或芳烷基。
本文中所用的短语“极性非质子溶剂”表示其极性足以溶解核苷衍生物但缺乏可交换质子的极性溶剂，如乙腈、DMF、二噁烷、四氢呋喃等。
本文中所用的短语“非极性有机溶剂”是指诸如石油醚、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳等有机溶剂。
本文中所用的术语“卤化试剂”是指能够将醇转化为烷基卤的试剂。本文中所用的术语“脱卤化氢试剂”是指能够实现氢卤酸HX从卤代烷烃上消除得到烯烃的化合物。
本文中所用的术语“碘代叠氮化物”是指被碘和被叠氮基取代的两个相邻碳原子，即I-CH2C(N3)＝。
术语“第一碱”是指能够与酯反应得到相应的醇和羧酸的碱。适宜的第一碱包括氨、伯胺和仲胺、NaHCO3、Na2CO3、KOH和NaOMe等。术语“第二碱”是指在酰化反应中作为催化剂和除去转化过程中所释放的酸的试剂使用的碱。通常的第二碱包括TEA、吡啶、DMAP、NMM、DABCO等。
本文中所用的术语“核苷”是指在C-1上通过糖苷键与戊糖连接的含氮杂环碱。天然存在的碱包括尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤，天然存在的糖有核糖和2-脱氧核糖。术语核苷还包括其中的糖和/或含氮碱被化学修饰过的化合物。
当涉及化学反应时，本文中所用的术语“处理”、“接触”或“反应”是指在适当的条件下添加或混合两种或更多种试剂以生成所述的和/或所期望的产物。应当理解的是生成所述的和/或所期望的产物的反应可能不一定直接由最初加入的两种试剂的组合生成，即可能有在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致所述的和/或所期望的产物形成。
缩写
BTEAA      苄基三乙基叠氮化铵
DABCO      1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBN        1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DCM        二氯甲烷
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMAP       4-二甲氨基吡啶
Gc         气相色谱法
HMPA       六甲基磷酰胺
Hplc       高效液相色谱法
MCPBA      间氯过苯甲酸
MCBA       间氯苯甲酸
MeCN       乙腈
NMM        N-甲基吗啉
Ph         苯基
TEA        三乙胺
THF        四氢呋喃
TPP        三苯膦
尽管下文描述了制备4′-叠氮基核苷衍生物的具体方法，但是许多改变和替代方法对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，本说明书和这些实施例应被认为仅仅是示例性的，用于对本领域技术人员教导一种制备4′-叠氮基核苷衍生物的新方法。这些方法可以在基本上不背离本发明精神的情况下进行变化，保留落入所附权利要求范围之内的所有改变的专用权。
                        实施例1
1-((2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-碘甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(IVh)
将尿苷(IVg；30.0kg)、TPP(46.8kg)和咪唑(12.2kg)在THF(267kg)中制成浆液。将碘(33.2kg)在THF(87kg)中的溶液缓慢加入到该浆液中，同时将反应温度维持在28℃以下。将反应混合物在约25℃下搅拌过夜(约18小时)以达到完全转化。用少量(2.3L)水使反应混合物停止反应。将反应混合物在中度真空下蒸馏，同时加入异丙醇(内部最高温度：50℃)直到馏出物中IPA含量(通过气相色谱法检测)高于87％(v/v)为止。将所得的浆液冷却至室温(约22℃)并老化过夜。将沉淀出的产物过滤并用异丙醇(2×50kg)洗涤，用缓慢的氮气流在约50℃下真空干燥，得到IVh(36.5kg；理论产率83.9％)。
                        实施例2
1-((2R，3R，4S)-3，4-二羟基-5-亚甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Vc)
将IVh(4.0kg)在MeOH(20kg)中的混悬液用25％甲醇钠溶液(6.1kg)处理，得到透明的溶液，将其在约60℃下保持约2小时。通过真空蒸镏除去甲醇并用MeCN代替直到甲醇含量(通过气相色谱法检测)降至约0.5％v/v。用乙腈将所得浆液的体积调至约30L，然后用3.5kg乙酸酐处理并在约60℃下加热约5小时。将该反应混合物在真空中浓缩至约18L并用乙酸乙酯稀释。将反应混合物冷却至约20℃，通过缓慢加入饱和NaHCO3直到溶液的pH为约7.5而使过量的Ac2O停止反应。分离各相，用水和盐水洗涤有机相。将有机相在真空中浓缩、用MeOH(19kg)稀释并用1.08kg浓NH4OH处理。将反应混合物在约20℃下放置过夜(约18小时)以使脱乙酰反应完全。将反应混合物在真空中浓缩(内部温度＜40℃)并将残留物用异丙醇和乙腈的混合物稀释。置换蒸馏结束时最终的溶剂组合物通常为：乙腈65％、IPA 30％、甲醇5％。将沉淀出的烯烃Vc和所得的浆液冷却至约15℃，过滤，用冷乙腈洗涤并在20-25℃下真空干燥，得到Vc(1.92kg；理论产率75.1％)。
                        实施例3
苯甲酸(2S，3S，4R，5R)-4-苯甲酰氧基-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-碘甲基-四氢-呋喃-3-基酯(IIg)
将IVh(12.0kg)在MeOH(68kg)中的混悬液用25％的甲醇钠溶液(18.4kg)处理，得到透明的溶液，将其在约60℃下放置约2小时以实现完全转化。然后将该反应混合物加入到N-甲基吗啉鎓甲磺酸盐的甲醇溶液(通过向8.1kg甲磺酸在19kg MeOH中的溶液中加入8.9kg NMM原位制备)中。将该反应混合物在真空中浓缩(内部温度＜40℃)并将蒸发的甲醇用THF代替(每批体积约50L)直到残留甲醇含量为约1-2％(通过气相色谱检测)。将所得的粗品Vc的浆液用乙腈(20kg)稀释并用NMM(1.2kg)使其略呈碱性。将苄基三乙基氯化铵(10.0kg)和叠氮化钠(2.87kg)在乙腈(45kg)中一起制成浆液以将叠氮化物以叠氮化季铵形式萃取到乙腈中。过滤浆液，将叠氮化季铵溶液加入到粗品Vc的浆液中。然后将碘(11.2kg)在THF(40kg)中的溶液缓慢加入到所得浆液中，同时将物料温度维持在0-5℃。加入完毕后，将反应混合物在5-10℃下放置18-24小时以使转化完全。向反应混合物中加入TEA(17.2kg)和DMAP(0.41kg)，将该混合物冷却至约-10℃并用苯甲酰氯(14.3kg)处理，同时将内部温度维持在-5℃以下。加入完毕后，将反应混合物在约-5℃下放置直到苯甲酰化反应完全。用水和亚硫酸钠水溶液(以破坏残留的碘)使该反应混合物停止反应，并加入EtOAc(44kg)进行处理。用水洗涤有机相并将水用EtOAc(44kg)反萃取，将合并的有机萃取物在减压下浓缩(最高夹套温度：65℃)，将蒸发的溶剂用异丙醇代替，IIg从该异丙醇中结晶。将所得的浆液冷却至约20℃并将其放置至少2小时。过滤分离沉淀出的产物，用异丙醇洗涤并在氮气流中于25-50℃下真空干燥，得到IIg(15.9kg；理论总产率77.6％)。
                        实施例4
苯甲酸(2S，3S，4R，5R)-4-苯甲酰氧基-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-碘甲基-四氢-呋喃-3-基酯(IIg)
Figure A20048001715300361
步骤1
将苄基三乙基氯化铵(2.0kg)和叠氮化钠(0.69kg)的混合物在MeCN(12kg)中一起制成浆液。过滤除去不溶的氯化钠并用MeCN洗涤滤液。向Vc(1.9kg)、4-NMM(0.26kg)和THF(7.6L)的均匀混合物中加入苄基三乙基叠氮化铵的MeCN溶液，产生透明的溶液。缓慢加入碘(2.45kg)在THF(10L)中的溶液，同时将内部温度维持在0-5℃。加入完毕后，将反应混合物在5-10℃下老化约2小时。在继续进行下一步前通过加入少量N-乙酰基半胱氨酸(40g)破坏过量的叠氮化物。
步骤2
将前一步骤得到的粗反应混合物用NMM(4.3kg)和DMAP(100g)处理，冷却至约0℃并加入苯甲酰氯(2.6kg)，同时将内部温度维持在约5℃。加入完毕后，将反应混合物在约5℃下搅拌约30分钟。小心地加入水以破坏过量的苯甲酰氯，加入亚硫酸钠以破坏残留的碘，加入EtOAc以萃取所期望的产物。将EtOAc溶液用水洗涤并在真空中浓缩。用异丙醇代替由此除去的EtOAc(最高夹套温度：65℃)，导致所期望的产物析出结晶。将所得的浆液冷却至约22℃并将其放置过夜。将沉淀过滤，用异丙醇洗涤并在氮气流下于室温下真空干燥，得到IIg(3.80kg；理论产率74.2％)。
                        实施例5
3-氯-苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-3，4-双-苯甲酰氧基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-四氢-呋喃-2-基甲基酯(IIId)
将IIg(14.2kg)、四丁基硫酸氢铵(8.5kg)、磷酸氢钾(8.5kg)、间氯苯甲酸(4.0kg)、DCM(70kg)和水(28kg)的混合物加到间氯过苯甲酸(22.4kg)在DCM(70kg)中的浆液中。将该混合物在室温下搅拌直到反应完全(通过HPLC监测)。为了使反应停止，向反应混合物中加入亚硫酸钠(19kg)在水(70kg)中的溶液，同时将温度维持在25℃以下。在短时间的搅拌后，加入碳酸钾(28kg)在水(51kg)中的溶液。分离出下层的有机层并在大气压下浓缩。以异丙醇替换DCM。将所得溶液(体积40-50L)用热水(70L)处理，导致所期望的产物析出沉淀。将所得的浆液温热至约65℃达2小时，然后使其冷却至室温。将沉淀出的产物过滤分离，用异丙醇和水的混合物洗涤并在约50℃下真空干燥，得到IIId(10.6kg；理论产率71.3％)。
                            实施例6
3-氯-苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-3，4-双-苯甲酰氧基-5-(2-氧代-4-[1，2，4]三唑-1-基-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-四氢-呋喃-2-基甲基酯(IIIe)
将三氯氧化磷(21.5kg)加入到IIId(34.1kg)、1，2，4-三唑(42.1kg)、TEA(63.1kg)和DCM(270kg)的冷却的混合物中，同时将反应温度维持在25℃以下。将该反应混合物在室温下搅拌并通过HPLC监测反应进程。当反应完全时，通过小心地加入冷水(280kg)使过量的POCl3停止反应，同时将反应温度维持在30℃以下。分离出下层的有机层并通过在大气压下蒸馏浓缩。当DCM蒸出时，将其用MeCN代替以将体积维持大致恒定。将所得的浆液(约70L)用水(70L)稀释，导致IIIe析出沉淀。将所得的浆液在约15℃下搅拌长达16小时。将沉淀通过过滤分离，用乙腈和水的混合物洗涤并在约50℃下真空干燥，得到IIIe(32.7kg；理论产率88.8％)。
                            实施例7
1-((2R，3R，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基-铵；硫酸氢盐(VIIIc)
Figure A20048001715300382
将三唑IIIe(32.2kg)混悬在THF(152kg)中并用浓氢氧化铵水溶液(15kg)处理。在氨解反应完全后，将反应混合物在真空中浓缩并加入甲醇使体积达到约180L。向所得溶液中加入浓氢氧化铵水溶液(15kg)以裂解保护性的酯官能团。在期望的反应完全后，将溶液过滤、在真空中浓缩并将反应混合物用异丙醇稀释至约80L。用异丙醇(64kg)和水(用于冲洗)(82kg)稀释所得的溶液，得到透明的溶液。在将该溶液加热至约70℃的同时，将该溶液用稀硫酸水溶液-异丙醇混合物(通过将2.4kg浓硫酸和10kg水混合、然后加入68kg异丙醇来制备)处理。将所得的浆液在约70℃下老化约0.5小时，然后在2小时期间将其冷却至环境温度。将沉淀出的产物过滤分离，用异丙醇洗涤并用氮气流在约50℃下真空干燥，得到VIIIa(15.3kg；理论产率95.8％)。
权利要求8中所述的步骤代表发明人所知的实施该方法的最佳方式。这些步骤分别在实施例1、3、5-7中描述。这些步骤提供了实施本发明最方便和经济的方式。
在上述说明或下述权利要求或附图中所公开的、以其特定形式或以进行所述功能的手段或获得所述结果的方法或工艺方式所表达的特征视情况可以独立地或以这些特征的任何组合形式被用于以其不同形式实现本发明。
为了清楚和便于理解，已经通过举例说明和实施例的方式对上述发明作了相当详细的描述。对于本领域技术人员而言显而易见的是在所附权利要求范围内可以进行变化和改变。因此，应当理解以上说明旨在进行举例说明而不是限制本发明。因此，本发明的范围不应当根据以上说明来确定，而应当以以下所附的权利要求以及这些权利要求所具有的等价方案的整个范围一起来确定。
本申请中所引用的所有专利、专利申请和公开物均在此全文引入作为参考，其程度就相当于将各个专利、专利申请或出版物逐一列出一样。

Claims (10)

1.制备式VIII的4′-叠氮基-胞苷化合物和其可药用的加成盐的方法：
Figure A2004800171530002C1
其中：
R3为H、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或卤素，
其特征在于
在步骤a)中
将式VIa的核苷化合物
转化为式II化合物：
Figure A2004800171530002C3
其中：
R1为R1aCO-；
R1a为C1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；
R3如上文所定义，
在步骤b)中
使式II的5′-碘代化合物在适宜溶剂中的溶液与过酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任选地相转移催化剂接触，生成式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物：
Figure A2004800171530003C1
其中：
R1为R1aCO-；
R2为R2aCO-；
R1a和R2a独立地为C1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；
R3如上文所定义，
在步骤c)中
将式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物转化为式VIII的4′-叠氮基-胞苷化合物，并且如果必要，转化为可药用的加成盐。
2.制备式I的4′-叠氮基-2′，3′5′-三酰基-核苷的方法，其包括使式II的5′-碘代化合物在适宜溶剂中的溶液与过酸R2bC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任选地相转移催化剂接触，生成式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物：
Figure A2004800171530003C2
其中：
R1为R1aCO-；
R2为R2aCO-；
R1a和R2a独立地为C1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；
R3为H、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或卤素。
3.权利要求1的方法，其是用于制备式Ia的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物的方法，其特征在于所述方法还包括使所述的式IV的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物与第一碱接触，得到式Ia的4′-叠氮基-核苷化合物：
其中R3如上文所定义。
4.权利要求1的方法，其是用于制备式II的5′-碘代化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)使核苷IVa与卤化试剂接触，生成式IVb的5′-卤代核苷化合物：
Figure A2004800171530004C2
其中X为卤素，R3如权利要求1中所定义；
b)使式IVb化合物与脱卤化氢试剂接触，生成5-亚甲基核苷化合物Va：
其中R3如上文所定义；
c)使式Va化合物与溶解在四氢呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的叠氮化季铵和碘接触，生成式IIa的碘代叠氮化物：
Figure A2004800171530005C1
其中R3如上文所定义；
d)使式IIa化合物与至少一种第二碱和第一酰化剂接触，得到式II的二酯化合物：
其中R1和R3如权利要求1中所定义。
5.权利要求1的制备式VIII的4′-叠氮基胞苷化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)使其中R1和R2如权利要求1中所定义、R3为氢的式I化合物
Figure A2004800171530005C3
与在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)接触，得到式VI的三唑化合物：
Figure A2004800171530006C1
其中R1、R2和R3如上文所定义；
b)使式VI化合物与氢氧化铵和四氢呋喃(THF)的溶液接触以置换三唑，得到式VII的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基胞苷化合物：
Figure A2004800171530006C2
其中R1、R2和R3如上文所定义；
c)使式VII化合物与氨和醇的溶液接触以裂解酯，得到式VIII化合物：
Figure A2004800171530006C3
其中R1、R2和R3如上文所定义。
6.权利要求4的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)使式Va化合物
与第二酰化剂接触并任选地与三烷基胺碱接触，得到二酰基化合物Vb：
Figure A2004800171530007C1
其中R1和R3如权利要求4中所定义，
并且用pH被维持在约7.5的NaHCO3水溶液洗涤Vb的有机溶液；和
b)使所述式Vb的二酰基化合物与氨和甲醇的溶液接触，重新生成Va。
7.权利要求1的方法，其是用于制备式VIIIa的4′-叠氮基胞苷的半硫酸加成盐的方法：
Figure A2004800171530007C2
其特征在于所述方法还包括使式VIII化合物从异丙醇、水和硫酸中结晶。
8.权利要求7的制备式VIIIa的4′-叠氮基-胞苷的半硫酸加成盐的方法，其中R3为氢；R1为PhCO；R2为R2aCO，其中R2a为任选地被取代的苯基；所述的相转移催化剂为四烷基硫酸氢铵，所述的溶剂为水性缓冲液和非极性有机溶剂的混合物，所述的碘化剂为三苯膦(TPP)、碘和咪唑；所述的脱卤化氢试剂为甲醇钠或1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；所述的叠氮化季铵为苄基三乙基叠氮化铵且所述的酰化剂为苯甲酰氯，所述的第一碱为氨，所述的第二碱为N-甲基吗啉(NMM)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述的醇为甲醇。
9.制备式VIIIc的4′-叠氮基胞苷半硫酸盐的方法：
其特征在于所述方法包括以下步骤：
a)使式IVg的尿苷化合物的四氢呋喃(THF)溶液
Figure A2004800171530008C2
与三苯膦(TPP)、碘和咪唑接触，生成式IVh的1-(3，4-二羟基-5-卤代甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮：
Figure A2004800171530008C3
b)使式IVh化合物与甲醇钠试剂的甲醇溶液接触，生成式Vc的1-(3，4-二羟基-5-亚甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮：
Figure A2004800171530008C4
c)使式Vc化合物与苄基三乙基叠氮化铵和碘在四氢呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的溶液接触，得到式IIe的碘代叠氮化物：
d)使式IIe化合物与苯甲酰氯、N-甲基吗啉(NMM)和乙腈(MeCN)的溶液接触，得到式IIg的二苯甲酸酯化合物：
e)使式IIg化合物与在二氯甲烷(DCM)和磷酸氢钾水溶液的两相溶液中的间氯过苯甲酸、间氯苯甲酸和四丁基硫酸氢铵接触，得到式IIId化合物：
Figure A2004800171530009C3
f)使式IIId化合物与1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)在二氯甲烷(DCM)中的溶液接触，得到式IIIe化合物：
Figure A2004800171530010C1
g)使式IIIe化合物与氨的甲醇溶液接触以裂解酯，得到式VIIIb的游离碱化合物：
h)使式VIIIb化合物从含H2SO4的异丙醇和水中结晶，得到式VIIIc的半硫酸盐：
Figure A2004800171530010C3
10.式Ic化合物：
其中R为苯基，其任选地被1-3个选自卤素、C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、硝基、氰基的取代基取代。
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WO (1) WO2005000864A1 (zh)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7456155B2 (en) * 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
EP1576138B1 (en) * 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
KR20050109918A (ko) * 2002-12-12 2005-11-22 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법
CA2606195C (en) * 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AR057456A1 (es) * 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
MX2008001588A (es) * 2005-08-01 2008-02-19 Merck & Co Inc Inhibidores de proteasa ns3 del vhc.
EP1976382B1 (en) * 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AU2007306405A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
WO2008051475A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8377873B2 (en) * 2006-10-24 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) * 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5268927B2 (ja) * 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
ATE478084T1 (de) 2006-12-11 2010-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 4'- azidocytidinderivaten
AU2007335962B2 (en) * 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
DK2144604T3 (da) * 2007-02-28 2011-10-17 Conatus Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af kronisk viral hepatitis C under anvendelse af RO 113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
JP2010533698A (ja) * 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
AU2008277377B2 (en) * 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
EP2271345B1 (en) * 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
WO2010068708A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Rfs Pharma, Llc 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
WO2010091386A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
WO2010101967A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2755985B1 (en) 2011-09-12 2017-11-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
AU2017324939B2 (en) 2016-09-07 2021-10-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
IL295609B2 (en) 2017-02-01 2023-11-01 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6363668A (ja) * 1986-09-04 1988-03-22 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk ５−メチルピリミジン誘導体の製造法
CA2334338A1 (en) * 1998-06-10 1999-12-16 Glycodesign Inc. Directed combinatorial compound library and high throughput assays for screening same
PT1390378E (pt) * 2001-04-30 2009-07-23 Trommsdorff Arzneimittel Ésteres de uridina farmaceuticamente activos
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
CN101044151B (zh) * 2004-08-23 2011-01-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4＇-叠氮基-核苷

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