JP5268927B2 - Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、このような化合物の合成ならびにＨＣＶ感染を治療するためのおよび／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減するためのこのような化合物の使用に関する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、慢性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌をもたらす重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２−１５％と推定される。米国疾病予防管理センターによれば、米国だけで３９０万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数のほぼ５倍である。世界保健機構によれば、全世界の感染者数は１億７０００万人を上回り、毎年少なくとも３００万人から４００万人が感染している。感染すると、約２０％の人々はウイルスを除去するが、約８０％の感染者はＨＣＶを終生保有する。慢性感染者の１０％から２０％は、肝臓を破壊する肝硬変または癌を最終的に発症する。ウイルス性疾患は、汚染した血液および血液製剤、汚染した注射針により非経口的に伝染しまたは性的に伝染し、感染母体またはキャリヤー母体からこれらの子孫へと垂直伝染する。
ＨＣＶ感染の現行の治療は、組換えインターフェロン−αの単独使用またはヌクレオシドアナログのリバビリンとの組合せによる免疫療法に限られており、臨床上の利点も限られている。さらに、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。したがって、慢性ＨＣＶ感染に有効に抵抗する改善された治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染の治療技術の現状は、以下の参照文献において議論されている：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、１１ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ７９−９６頁（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、５ Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ３９３−３９９頁（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」、１１ Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１１８９−１２０２頁（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ」、４０（５−６） Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ ３７８−３９３頁（１９９７）；Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ ＆ Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、３４５ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．４１−５２頁（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、６ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ １３−４２頁（２００１）；およびＣ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７頁（２００１）。
ウイルスによりコードされる数種の酵素は治療介入のための推定標的であり、これらはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメイン内に位置する。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３／４Ａ部位での分子内開裂ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ境界での下流の分子間プロセッシングを担っているので、主要な薬物標的と考えられている。従来の研究により、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する活性の程度を示すペプチドのクラス、例えば米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書、同第２００４／０２２９８１８号明細書および同第２００４／００２２９７７６号明細書において議論されているヘキサペプチドならびにトリペプチドが同定されている。本発明の目的は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対して活性を示すさらなる化合物を提供することである。
米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書 米国特許出願公開第２００４／０２２９８１８号明細書 米国特許出願公開第２００４／００２２９７７６号明細書
Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、１１ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ７９−９６頁（２０００） Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、５ Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ３９３−３９９頁（１９９９） Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」、１１ Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１１８９−１２０２頁（１９９９） Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ」、４０（５−６） Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ ３７８−３９３頁（１９９７） Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ ＆ Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、３４５ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．４１−５２頁（２００１） Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、６ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ １３−４２頁（２００１） Ｃ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７頁（２００１）
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の新規大環状化合物および／または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物としてまたは医薬的に許容されるこれらの塩もしくは水和物として（適宜）または医薬組成物成分として、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の１種または複数の症状の予防または治療に有用である。医薬組成物成分として、これらの化合物、塩および水和物は、主要な活性治療剤であり得、適切ならば、他のＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンを含むこれらに限定されるものではないが他の治療剤と組み合わせることができる。さらに特定すると、本発明は、式（Ｉ）の化合物および／または医薬として許容されるこれの塩もしくは水和物に関する。
Figure 0005268927
 ［式中、
Figure 0005268927
 は、
１）アリール環、
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環および
３）複素環（ここで、この複素環系は、２個の非炭素環原子または１個の炭素環原子および１個の窒素環原子である、独立して選択される２個の環原子の位置でＺおよびＸに結合しており、この複素環系は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子環原子を有する５員または６員の飽和または不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子環原子を有する８員、９員または１０員の飽和または不飽和二環および
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環原子を有する１１員から１５員の飽和または不飽和三環
からなる群から選択される。）
からなる群から選択される１個または複数の環であり：
ここで、
Figure 0005268927
 は、独立して選択される０個から４個の置換基Ｗ、Ｒ５またはオキソで置換されており；ここで、ＳまたはＮを含有する安定な複素環のために、この複素環は、ＳまたはＮ原子が非置換でありまたはＳまたはＮ原子がオキソで置換されており；ここで、前記ＷおよびＲ５置換は、ＣおよびＮから選択される１個または複数の環原子上に位置しており；但し、１０員の不飽和二環は、以下の結合様式
Figure 0005268927
 を有するキノリン、キナゾリンまたはイソキノリンではなく；
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２および−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ２は、独立して選択される０個から３個のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびＨｅｔ基からなる群から選択され、ここで、Ｒ３がＨではない場合、前記Ｒ３は、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から３個の置換基で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する置換および非置換の５員および６員の飽和複素環からなる群から選択され、ここで、前記置換環は、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、フェニル、ナフチル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され；ここで、
前記Ｒ５のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から選択され、前記Ｒ５のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｒ５のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から選択され、前記Ｒ５のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｒ５のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から４個の置換基で置換されており、前記Ｒ５のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルおよびアルコキシ基の隣接する２個の置換基は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３−６員環を形成することができ；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基からなる群から選択され、ここで、
前記Ｒ６は、独立して選択される０個から２個のＷ置換基で置換されており、
各Ｒ６のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ６のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
各Ｒ６のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ６のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｄ）Ｌ−および−ＬＮ（Ｄ）Ｃ（Ｏ）−および−ＬＮ（Ｄ）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、
Ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルケニル基からなる群から選択され、
Ｌは、直接結合、−Ｇ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｇ−、−Ｇ−（Ｃ１−Ｃ６アルケニレン）−および−（Ｃ１−Ｃ６アルケニレン）−Ｇ−基からなる群から選択され、ここで、前記Ｇは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレン基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルケニル基からなる群から独立して選択される０個から４個の置換基Ｅで置換されており、
前記ＤおよびＥは一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および直接結合からなる群から選択され；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンおよびＣ２−Ｃ１２アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記Ｍは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、＝ＣＨ２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から独立して選択される０個から２個の置換基Ｆで置換されており、隣接する２個の置換基Ｆは一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ、１個または複数の隣接する置換基Ｆは、一緒になっておよび／または隣接するＤまたはＥと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および直接結合からなる群から選択され；
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ７がＨではない場合、前記Ｒ７は、０個から２個のＷ置換基で置換されており、
各Ｒ７のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ７のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
各Ｒ７のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ７のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｒ７は、これが結合している原子および第２のＲ７置換基と一緒になって４員から７員の複素環を形成することができ；
各Ｗは、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣＯＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨＲ１０、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され；ここで、
前記Ｗのヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から選択され、前記Ｗのヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｗのヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から選択され、前記Ｗのヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基からなる群から選択され、ここで、
前記Ｒ８は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０個から４個の置換基で置換されており、
各Ｒ８のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ８のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
各Ｒ８のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ８のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｒ８の隣接する２個の置換基は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基からなる群から選択され、ここで、
前記Ｒ９は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０個から４個の置換基で置換されており、
各Ｒ９のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ９のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
各Ｒ９のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ９のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｒ９の隣接する２個の置換基は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員から８員の単環を形成することができ；
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、−Ｒ１４および−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１２は、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合しているリン原子と一緒になって、５員から７員の単環を形成することができ；
各Ｖは、−ＣＨ（Ｒ１５）−および−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＣＨ（Ｒ１５）−からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ１３がＨではない場合、前記Ｒ１３は、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から２個の置換基で置換されており、
各Ｒ１３のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１３のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
各Ｒ１３のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１３のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｒ１３の隣接する２個の置換基は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
各Ｒ１４のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１４のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｒ１４のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から２個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、ここで、
前記Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から２個の置換基で置換されており、
各Ｒ１５のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１５のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
各Ｒ１５のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１５のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記Ｒ１５の隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成する。］
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびこのような医薬組成物を調製する方法を含む。本発明はさらに、ＨＣＶ感染の１種または複数の症状の可能性または重症度を治療または軽減する方法を含む。
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、さらに記載されまたは以下の詳細な説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかである。
発明の詳細な説明
本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物ならびに医薬として許容されるこれらの塩および／または水和物を含む。これらの化合物およびこれらの医薬として許容される塩および／または水和物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）である。
本発明の一実施形態において、
Figure 0005268927
 は、
１）アリール環、
２）シクロヘキシル環および
３）複素環（ここで、この複素環系は、２個の非炭素環原子または１個の炭素環原子および１個の窒素環原子である、独立して選択される２個の環原子の位置でＺおよびＸに結合しており、この複素環系は、
ａ）１個、２個または３個の窒素原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和単環および
ｂ）１個または２個の窒素原子を含有する８員、９員または１０員の飽和または不飽和二環
からなる群から選択される。）
からなる群から選択され、
ここで、前記
Figure 0005268927
 は、独立して選択される０個から４個の置換基Ｗ、Ｒ５またはオキソで置換されており；ここで、ＳまたはＮを含有する安定な複素環のために、この複素環は、ＳまたはＮ原子が非置換でありまたはＳまたはＮ原子がオキソで置換されており；ここで、前記ＷおよびＲ５置換は、ＣおよびＮから選択される１個または複数の環原子上に位置しており；但し、１０員の不飽和二環は、キノリン、キナゾリンまたはイソキノリンではない。
この実施形態の好ましいグループにおいて、
Figure 0005268927
 は、非置換でありまたは−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される部分で一置換されている。
本発明の別の実施形態において、
Figure 0005268927
 は、
Figure 0005268927
Figure 0005268927
からなる環の群から選択され、これらは上述したとおり置換されていてよい。本発明のこの実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ５は、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１０または−ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６である。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２シクロプロピルである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、シクロヘキシルまたは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
本発明の別の実施形態において、Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンであり、ここで、前記Ｍは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび＝ＣＨ２からなる群から選択される０個から２個の置換基Ｆで置換されている。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｍは、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５、−（ＣＨ２）７−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）（ＣＨ２）５−、−Ｃ（＝ＣＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｍは、
Figure 0005268927
Figure 0005268927
からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｄ）Ｌ−および−ＬＮ（Ｄ）Ｃ（Ｏ）−から選択される。
さらに別の実施形態において、１個または複数の置換基Ｆは、一緒になっておよび／または置換基ＤおよびＥから選択される１個もしくは複数の置換基と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成する。すなわち、隣接する２個の置換基Ｆは一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができまたは１個の置換基Ｆは、隣接するＤまたはＥと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができる。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す実施例１から１０９に示す実施例の種類から選択される。
本発明の他の実施形態は、以下のものを含む：
（ａ）式（Ｉ）の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤（式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、それぞれ、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するためにまたはＨＣＶ感染を治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減するために有効な合剤量で使用される。）である医薬合剤。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の合剤。
（ｆ）対象に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｇ）対象に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減が必要とされる対象においてＨＣＶ感染を治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する方法。
（ｈ）式（Ｉ）の化合物を、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種の第２の治療剤の有効量と組み合わせて投与する、（ｇ）の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
（ｊ）対象に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の合剤を投与することを含む、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｋ）対象に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の合剤を投与することを含む、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減が必要とされる対象においてＨＣＶ感染を治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する方法。
上述の化合物の実施形態において、各実施形態は、１つまたは複数の他の実施形態との組合せが安定な化合物を提供し、実施形態の説明と一致する範囲において、１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができると解されるべきである。さらに、上記（ａ）から（ｋ）に提供した組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せから生ずるような実施形態を含む化合物のすべての実施形態を含むと解されると解されるべきである。
本発明はまた、（ｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害においてまたは（ｂ）ＨＣＶ感染の治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減において使用するための、（ｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたは（ｂ）ＨＣＶ感染を治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する医薬品として使用するためのまたは（ｉｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたは（ｂ）ＨＣＶ感染を治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する医薬品の調製に使用するための、本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１種または複数の第２の治療剤と場合により組み合わせて使用することができる。
本発明の追加の実施形態は、使用する本発明の化合物が、上述の化合物の実施形態、態様、クラス、下位クラスまたは特徴部の１つの化合物である、（ａ）−（ｋ）に上述した医薬組成物、合剤および方法ならびに前段落に記載した使用を含む。これらのすべての実施形態において、該化合物は場合により医薬として許容される塩または水和物の形態で適宜使用することができる。
本明細書において使用するとおり、明示するまでもないが、すべての範囲は内包的であり、すべての下位範囲は、このような範囲内に含まれる。さらに、本明細書において使用する用語「または」は、適宜組み合わせることができる代替物を示す；すなわち、用語「または」は、それぞれ列記されている代替物を別々に含み、これらの組合せをも含む。
本明細書において使用するとおり、用語「アルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。アルキル基は、示されるとおりに置換されていてよい。
用語「ハロゲン化されている」は、水素原子がハロゲンで置き換えられている基または分子を意味する。同様に、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン化されているアルキル基を意味する。用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の原子を意味する（代替的に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称する。）。
用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。アルコキシ基は、示されるとおりに置換されていてよい。
用語「アルキレン」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキレン基（または代替的に「アルカンジイル」）を意味する。したがって、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、任意のＣ１からＣ６の直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。本発明に関して特に有利なアルキレンのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に有利な下位クラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−を含む。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も有利である。アルキレン基は、示されるとおりに置換されていてよい。
用語「シクロアルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意のアルカンまたはアルケンの環を意味する。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。用語「シクロアルコキシ」は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を意味する。シクロアルキル基は、示されるとおりに置換されていてよい。
本明細書において使用する用語「炭素環」（およびこの変形、例えば「カルボサイクリック炭素環系」または「カルボシクリル」）は、特に記載のない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８の飽和または不飽和単環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２の飽和または不飽和二環系を意味する。（ｉｉ）の各環は、他方の環から独立しておりまたは他方の環に縮合しており、各環は、飽和または不飽和である。炭素環基は、示されるとおりに、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、−ＮＨ２または−ＯＨで置換されていてよい。この炭素環は、安定な化合物をもたらす炭素原子のいずれかにおいて残りの分子に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の下位群である；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、一般に、各環が飽和または不飽和であり、隣接する２個の炭素原子が環系のそれぞれの環に共有されているＣ７からＣ１０の二環系を意味する。両方の環が飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環系である。飽和カルボサイクリック環炭素環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル環、シクロブチル環などとも称される。一方または両方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環系である。縮合二環式不飽和炭素環の下位群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物をもたらすいずれかの炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。この下位群の代表例は、
Figure 0005268927
 を含む。
示されている環系は、特定の環原子が結合している可変部の表示を適宜含む。例えば、インドール構造
Figure 0005268927
 は、環原子２が可変部Ｘに直接結合しており、環原子４が可変部Ｚに直接結合していることを示している。可変部Ｒ５は、任意の環原子に結合することができ、但しこのような結合が安定な環を形成する流動的な可変部として示されている。
用語「アリール」は、芳香族の炭素単環モノカルボサイクリックおよびポリカルボサイクリック環炭素多環系を意味し、「アレーン」とも称され、ここで、多環系の個々のカルボサイクリック環炭素環は、縮合しているまたは単結合を介して互いに結合している。好適なアリール基は、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルを含む。アリール基は、示されるとおりに置換されていてよい。
特に記載のない限り、用語「複素環」（およびこの変形、例えば「複素環式」または「ヘテロシクリル」）は、広く、（ｉ）安定な４員から８員の飽和または不飽和単環、（ｉｉ）安定な７員から１２員の二環系または（ｉｉｉ）安定な１１員から１５員の三環系を意味し、ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各環は、（１個または複数の）他の環から独立しておりまたは（１個または複数の）他の環に縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環、二環系または三環系は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個から６個のヘテロ原子または１個から４個のヘテロ原子）と、残りの炭素原子とを含有し（単環は、一般に、少なくとも１個の炭素原子を含有し、二環系および三環系は、一般に、少なくとも２個の炭素原子を含有する。）；ここで、１個または複数の任意の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されており、１個または複数の任意の窒素ヘテロ原子は、場合により第４級化されている。特に規定がない限り、複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において結合していることができ、但し、結合は安定な構造を生じさせる。複素環基は、示されるとおりに置換されていることができ、特に規定がない限り、この置換基は、ヘテロ原子か炭素原子かを問わず、環のいずれかの原子に結合していることができ、但し、安定な化学構造をもたらす。
飽和複素環は、複素環の下位群を形成する。別段の記載がない限り、用語「飽和複素環式」は、一般に、環系全体（単環式か多環式かを問わず）が飽和である上記定義の複素環を意味する。用語「飽和複素環」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子とからなる、４員から８員の飽和単環、安定な７員から１２員の二環系または安定な１１員から１５員の三環系を意味する。代表例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルまたはテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）を含む。
不飽和複素環は、複素環の別の下位群を形成する。別段の記載がない限り、用語「不飽和複素環式」は、一般に、環系全体（単環式か多環式かを問わず）が飽和ではない、すなわちこのような環が不飽和または部分的に不飽和のいずれかである上記定義の複素環を意味する。別段の記載がない限り、用語「ヘテロ芳香族環」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子とからなる、安定な５員または６員の単環式芳香族環、安定な７員から１２員の二環系または安定な１１員から１５員の三環系を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換されているヘテロ芳香族環（例えば、ピリジン）の場合において、このような置換は、Ｎ−オキシド形成をもたらす置換であり得る。ヘテロ芳香族環の代表例は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。
二環式複素環の代表例は、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
Figure 0005268927
 ）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
Figure 0005268927
 ）およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
Figure 0005268927
 ）を含む。本明細書において一定の文脈において、
Figure 0005268927
 は、代替的に、置換基として隣接する２個の炭素原子に結合しているメチレンジオキシを有するフェニルと称される。
「非置換」とのみとまたは「置換」とのみと特に記載されていない限り、アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は非置換でありまたは置換されている。好ましくは、これらの置換基は、限定されるものではないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
別段の記載がない限り、本明細書に挙げるすべての範囲は内包的である。例えば、「１個から３個のヘテロ原子」を含有すると記載されるヘテロアリール環は、環が１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、本明細書に挙げる範囲のいずれも、この範囲内のすべての下位範囲をこの範囲内で含むと解されるべきである。ヘテロ原子ＮおよびＳの酸化形態も本発明の範囲内に含まれる。
可変部（例えば、Ｒ７およびＲ１０）のいずれかが、成分のいずれか中にまたは式（Ｉ）中または本発明の化合物を示しもしくは記載する他の任意の式中に２箇所以上出現する場合、出現毎の可変部の定義は他のすべての出現時の可変部の定義から独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別段の記載がない限り、規定の置換基による置換は、環（例えばアリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）の任意の原子上で、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらす限り、可能である。「安定な」化合物は、調製、単離することができ、本明細書に記載する目的（例えば、対象への治療または予防投与）のための化合物の使用を許容するのに十分な時間にわたって構造および特性が実質的に不変のままであるまたは不変のままにさせることができる化合物である。
置換基および置換基パターンの選択の結果として、ある種の本発明の化合物は不斉中心を有することがあり、立体異性体の混合物または個々のジアステレオマー、もしくはエナンチオマーとして生ずることができる。これらの化合物のすべての異性体の形態は、単離されているか混合物中におけるかを問わず、本発明の範囲内である。
当業者に自明のとおり、ある種の本発明の化合物は互変異性体として存在することができる。本発明において、式（Ｉ）の化合物への言及は、化合物自体または任意の１種のこの互変異性体自体もしくは２種以上の互変異性体の混合物を意味する。
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ）の阻害ならびにＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減に有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺または手術中の患者血液への曝露による過去のＨＣＶ曝露が疑われた後の、ＨＣＶによる感染の治療に有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製および実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス剤のＨＣＶプロテアーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物はこれらの目的のために販売すべき市販品であり得る。
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬として許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、生物学的または他の点で不所望ではない（例えば、このレシピエントに対して毒性でもなく、他の点で有害でもない。）塩を意味する。好適な塩は、例えば本発明の化合物の溶液と、医薬として許容される酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸の溶液とを混合することにより形成することができる酸付加塩を含む。本発明の化合物の多くは酸性部分を有し、この場合、好適な医薬として許容されるこの塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）および好適な有機リガンドと形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩を含むことができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合において、化合物の溶解度または加水分解特性を変化させるために医薬として許容されるエステルを使用することができる。
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびこの変形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療が必要とされる個体に提供することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグを、１種または複数の他の活性剤（例えば、ＨＣＶ感染の治療に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供する場合、「投与」およびこの変形は、それぞれ、化合物または塩（または水和物）および他の薬剤の同時提供および逐次提供を含むと解される。
本明細書において使用するとおり、用語「プロドラッグ」は、これが投与される個体の体内において酵素、化学薬品または代謝プロセスの作用により活性薬物形態または化合物に変換される不活性薬物形態または化合物を包含するものとする。
本明細書において使用するとおり、用語「組成物」は、特定の成分を含む生成物および特定の成分を組み合わせることにより直接的または間接的に生ずる任意の生成物を包含するものとする。
「医薬として許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合可能でなければならず、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
本明細書で使用する用語「対象」（あるいは、本明細書において「患者」と称する。）は、治療、観察または実験の目的とされている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書で使用する用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医学者により求められている組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬薬剤の有効量を意味する。一実施形態において、この有効量は、治療中の疾患または病態の１種または複数の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、この有効量は、疾患または病態の１種または複数の症状の重症度もしくは可能性を軽減するための「予防有効量」である。用語はまた、本明細書において、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、これにより求められている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態の量である。
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害ならびにＨＣＶ感染を治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する目的のために、本発明の化合物は、場合により塩または水和物の形態で、活性剤と活性剤の作用部位とを接触させる任意の手段により投与することができる。これらは、医薬品関連で使用可能な任意の慣用の手段により個々の治療剤としてまたは治療剤と組み合わせて投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与する。本発明の化合物は、例えば、この化合物の有効量ならびに医薬として許容される慣用の非毒性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または輸液技術を含む。）、吸入投与（例えば、スプレー形態）または直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、任意の通常の媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどを使用することができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤および錠剤）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当該分野において公知の技術により調製することができ、一般に、担体としての滅菌水と、場合により他の成分、例えば溶解助剤とを使用することができる。注射用溶液は、当該分野において公知の方法により調製することができ、ここで、担体は、食塩溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに好適な方法および前記組成物に使用するのに好適な成分に関するさらなる詳細については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９０）に提供されている。
本発明の化合物は、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の投与量範囲で、単回用量または分割用量で経口投与することができる。一投与量範囲は、経口において単回用量または分割用量で０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の投与量範囲は、経口において単回または分割用量で０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与のために、これらの組成物は、治療すべき患者への投与量を症状により調節するために１．０ｍｇから５００ｍｇの活性成分、特に１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。特定の患者のいずれについても具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、使用する規定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病態の重症度ならびに治療を受ける宿主などを含む種々の因子に依存する。
上述のとおり、本発明はまた、本発明の化合物を、１種または複数の治療剤と組み合わせることによりＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法、ＨＣＶ複製を阻害する方法またはＨＣＶ感染を治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する方法、ならびに本発明の化合物およびＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される１種または複数の治療剤を含有する医薬組成物に関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤は、限定されるものではないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、Ｒ７０２５（増強インターフェロン（Ｒｏｃｈｅ））、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの合剤、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの合剤、インターフェロン−αとレボビリンと合剤およびペグインターフェロン−αとレボビリンとの合剤を含む。インターフェロン−αは、限定されるものではないが、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンａｌｐｈａｃｏｎ−１）、アルブフェロン（ヒト血清アルブミン結合型インターフェロン−α（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））および精製インターフェロン−α製品を含む。Ａｍｇｅｎの組換えコンセンサスインターフェロンは、商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンと類似の免疫調節活性を示すリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、国際特許出願公開第０１／６０３７９号パンフレットに開示されているリバビリンのアナログを表す。本発明の方法によれば、合剤の個々の成分は治療過程の間の異なる時点で別々に投与することができまたは分割もしくは単回の合剤形態で同時に投与することができる。
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することができる。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害のための優れた標的であると記載されている。基質および非基質ベースのＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の両方が、国際特許出願公開第９８／２２４９６号パンフレット、同第９８／４６６３０号パンフレット、同第９９／０７７３３号パンフレット、同第９９／０７７３４号パンフレット、同第９９／３８８８８号パンフレット、同第９９／５０２３０号パンフレット、同第９９／６４４４２号パンフレット、同第００／０９５４３号パンフレット、同第００／５９９２９号パンフレット、同第０２／４８１１６号パンフレットおよび同第０２／４８１７２号パンフレット、英国特許第ＧＢ２３３７２６２号明細書および米国特許第６，３２３，１８０号明細書に開示されている。
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりこれらの抗ＨＣＶ効果を発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、デノボグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路についての律速酵素である。リバビリンは、容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別の標的を表す。したがって、本発明の化合物を、ＩＭＰＤＨの阻害剤、例えば国際特許出願公開第９７／４１２１１号パンフレットおよび同第０１／００６２２号パンフレットに開示されているＶＸ−４９７；別のＩＭＰＤＨ阻害剤、同第００／２５７８０号パンフレットに開示されているもの；またはミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて投与することができる。Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎおよびＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ、４４（補遺）Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎ １６５頁（１９９３）を参照のこと。
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のアマンタジン（１−アミノアダマンタン）と組み合わせて投与することもできる。この薬剤の包括的な説明については、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ、１２ Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１−３６頁（１９８３）を参照のこと。
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のポリメラーゼ阻害剤Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）と組み合わせて投与することもできる。
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕら、６２ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７５４−１７５９頁（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら、３６ Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．７６１１−７６１４頁（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号明細書；国際特許出願公開第０１／９０１２１号パンフレット、同第０１／９２２８２号パンフレット、同第０２／３２９２０号パンフレット、同第０４／００２９９９号パンフレット、同第０４／００３０００号パンフレットおよび同第０４／００２４２２号パンフレット（それぞれの内容は参照により全体として組み込む。）に開示されている抗ウイルス剤の２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドと組み合わせることもできる。このような２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドは、限定されるものではないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、ならびにリボースＣ−２’、Ｃ−３’およびＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステルおよび場合により置換されている５’リン酸誘導体の対応する環式１，３−プロパンジオールエステルを含む。
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシド、例えば国際特許出願公開第０２／５１４２５号パンフレット（譲受人Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐ．）；同第０１／７９２４６号パンフレット、同第０２／３２９２０号パンフレット、同第０２／４８１６５号パンフレットおよび同第２００５／００３１４７号パンフレット（７７頁の化合物３−６として示されているＲ１６５６、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンを含む。）；同第０１／６８６６３号パンフレット；同第９９／４３６９１号パンフレット；同第０２／１８４０４号パンフレットおよび同第２００６／０２１３４１号パンフレット、ならびに米国特許出願公開第２００５／００３８２４０号明細書（４’−アジドヌクレオシド、例えばＲ１６２６、４’−アジドシチジンを含む。）；米国特許出願公開第２００２／００１９３６３号明細書、同第２００３／０２３６２１６号明細書、同第２００４／０００６００７号明細書および同第２００４／００６３６５８号明細書；ならびに国際特許出願公開第０２／１００４１５号パンフレット、同第０３／０２６５８９号パンフレット、同第０３／０２６６７５号パンフレット、同第０３／０９３２９０号パンフレット、同第０４／０１１４７８号パンフレット、同第０４／０１３３００号パンフレットおよび同第０４／０２８４８１号パンフレット（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているものと組み合わせることもできる。
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。組合せ療法として使用することができるこのようなＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、国際特許出願公開第０２／０５７２８７号パンフレット、同第０２／０５７４２５号パンフレット、同第０３／０６８２４４号パンフレット、同第２００４／０００８５８号パンフレット、同第０４／００３１３８号パンフレットおよび同第２００４／００７５１２号パンフレット；米国特許第６，７７７，３９２号明細書および米国特許出願公開第２００４／００６７９０１号明細書（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているものを含む。このような他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）および２’−Ｆ−２’−ベータ−メチルシチジン（同第２００５／００３１４７号パンフレットをも参照のこと。）を含む。
一実施形態において、本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および対応する５’−トリホスフェート；または医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば国際特許出願公開第０１／７７０９１号パンフレット；同第０１／４７８８３号パンフレット；同第０２／０４４２５号パンフレット；同第０２／０６２４６号パンフレット；同第０２／２０４９７号パンフレット；同第２００５／０１６９２７号パンフレット（特に、ＪＴＫ００３）（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているもの；およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）と組み合わせることもできる。
一実施形態において、本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用される非ヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；メチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセテート；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；および医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、当該分野において公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１つは、以下に記載され、国際特許出願公開第２００６／１０２０８７号パンフレットに記載されているＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時間分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。このようなアッセイの他の例は、例えば国際特許出願公開第２００５／０４６７１２号パンフレットに記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば本明細書に記載されているものは、５０μＭ未満、例えば１０μＭ未満、１００ｎＭ未満のＫｉを有する。Ｋｉは、ＮＳ３プロテアーゼアッセイにより決定する。このアッセイは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５％のグリセロール、０．１５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０ｍＭのＤＴＴおよび０．１％のＰＥＧ８０００を含有するアッセイ緩衝液中で１００μｌの最終容量で実施する。ＮＳ３プロテアーゼは、種々の濃度の阻害剤とＤＭＳＯ中で３０分間予備温置する。反応は、ＴＲＦペプチド基質（最終濃度１００ｎＭ）を添加することにより開始させる。ＮＳ３に媒介される基質の加水分解は、１００μｌの５００ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．５）により室温で１時間後にクエンチさせる。生成物の蛍光は、ＶＩＣＴＯＲ Ｖ２またはＦＵＳＩＯＮ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のいずれかを使用して、励起３４０ｎｍおよび発光６１５ｎｍで、４００μ秒の遅延で検出する。種々の酵素形態の試験濃度は、シグナルとバックグラウンドとの比（Ｓ／Ｂ）が１０−３０になるように選択する。ＩＣ５０値は、標準的な４パラメータフィットをデータに使用して得る。Ｋｉ値は、以下の式
ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋［Ｓ］／ＫＭ） 式（１）
（式中、［Ｓ］は、反応における基質ペプチドの濃度であり、ＫＭは、ミカエリス定数である。）を使用してＩＣ５０値から得る。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉら、３８ ＢＩＯＣＨＥＭ．５６２０−５６３２頁（１９９９）；Ｐ．Ｇａｌｌｉｒａｒｉら、７２ Ｊ．ＶＩＲＯＬ．６７５８−６７６９頁（１９９８）；Ｍ．Ｔａｌｉａｎｉら、２４０ ＡＮＡＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．６０−６７頁（１９９６）を参照のこと。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用の合成手順を使用して、以下の反応スキームおよび実施例またはこれらの変更により容易に調製することができる。これらの反応において、より詳細には記載しないが、これ自体当業者に公知の変法を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして当業者にとって自明である。特に記載のない限り、すべての可変部は、上記定義のとおりである。以下の反応スキームおよび実施例は、本発明およびこの実施を例示するものにすぎない。
オレフィンメタセシス触媒は、以下のルテニウムベースの種類を含む：Ｆ．Ｍｉｌｌｅｒら、１１８ Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．９６０６頁（１９９６）；Ｇ．Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、１２１ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９１頁（１９９９）；Ｈ．Ｓｃｈｏｌｌら、１ ＯＲＧ．ＬＥＴＴ．９５３頁（１９９９）；米国特許出願公開第２００２／０１０７１３８号明細書；Ｋ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、６４ Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．８２７５頁（１９９９）。閉環メタセシスにおけるこれらの触媒の有用性は、文献において十分公知である（例えば、ＴｒｎｋａおよびＧｒｕｂｂｓ、３４ ＡＣＣ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．１８頁（２００１）。
Figure 0005268927
以下の実施例は、本発明およびこの実施を例示するものにすぎない。実施例は、本発明の範囲または趣旨を限定するものと解釈されるべきではない。
略語一覧
ＢＯＣ（またはＢｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂ（ＯＭｅ）３ ホウ酸トリメチル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
塩化ブロシル ４−ブロモフェニルスルホニルクロリド
ｔＢｕＯＨ ｔ−ブタノール
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＣＡＮ 硝酸セリウムアンモニウム
ＣＤＣｌ３ ジュウテリオ−トリクロロメタン
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅
Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ・ＳＭｅ２ 臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＡ（またはｄｂａ） ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＡ ジエチルプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ（またはｄｐｐｆ） １，１’−ビド（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｈ２ 水素または水素雰囲気
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ 臭化水素酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２Ｏ 水
Ｈ２Ｏ２ 過酸化水素
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｉ２ ヨウ素
ＫＨＳＯ４ 重硫酸カリウム
Ｋ２ＳＯ４ 硫酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 高速液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ 水酸化リチウム一水和物
ＬＲＭＳ 低分解能質量分析
Ｍｅ３Ａｌ トリメチルアルミニウム
ＭｅＬｉ メチルリチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭｓＣｌ 塩化メシル
Ｎ２ 窒素または窒素雰囲気
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
Ｎｌｅ ノルロイシン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）
ＮａＨＳＯ３ 重亜硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ３ 亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム（無水物）
ＰＣｙ３ トリシクロヘキシルホスフィン
ＰＯＢｒ 臭化ホスホリル
ＰＯＢｒ３ 三臭化ホスホリル
Ｐ２Ｏ５ 五酸化リン（Ｐ４Ｏ１０）
Ｐｄ／Ｃ 炭素上のパラジウム
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温、約２５℃
Ｒｕ／Ｃ 炭素上のルテニウム
ＳｉＯ２ シリカまたはシリカゲル
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＯＴｆ トリイソプロピルシリルトリフラート
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン
ＴｓＣｌ 塩化ｐ−トルエンスルホニル
Ｚｎ（ＣＮ）２ シアン化亜鉛
中間体の合成
中間体Ａ
Figure 0005268927
中間体Ａ３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0005268927
段階１：ｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバメート
Figure 0005268927
 水素化容器に、ｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）カルバメート（１６４ｇ、０．５０ｍｏｌ）（米国特許第６，９９５，１７４号明細書）および５％のＲｕ／Ｃ（乾燥、７．５重量％、１２．４ｇ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）スラリーを入れ、攪拌した。容器をＮ２下（２０ｐｓｉ）に置き、大気圧（３×）に出して、残留酸素を除去した。次いで、容器をＨ２（５０ｐｓｉ）下に置いた。２０時間後、容器を大気圧に出した。次いで、反応スラリーを反応容器の外に移し、ＳＯＬＫＡ ＦＬＯＫ（３４ｇ、１００ｍＬのＭｅＯＨにより湿潤）に通して濾過して澄明な淡褐色溶液を生じさせた。ＳＯＬＫＡ ＦＬＯＫを、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）によりリンスした。合わせたＭｅＯＨ溶液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を白色固体（１５３ｇ）として生じさせた。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中でスラリー化し、４０℃に加温し、３０分間熟成させた。次いで、溶液に種晶を入れ、３０分間熟成させ、ヘプタン（５００ｍＬ）を添加漏斗を介して３０分間にわたり添加した。部分的に結晶化した固体をＲＴに冷却し、一晩熟成させ、この後に追加のヘプタン（５００ｍＬ）を添加した。１時間後、追加のヘプタン（２５０ｍＬ）を添加漏斗を介して添加し、白色スラリーを１時間熟成させた。溶液を濾過し、固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、４：１）によりリンスし、減圧下で乾燥させてｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバメート（１２５．９ｇ）を生じさせた。
段階２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（中間体Ａ３）
段階１からの生成物（９２ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、ＨＣｌを溶液に通して１０分間バブリングした。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を２時間攪拌した。Ｎ２を反応混合物に通して５分間バブリングし、揮発物を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３×）により共沸させてオフホワイトの粉末（７５ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝２３３；実測値２３３。
中間体Ａ４：トランス−４−ペント−４−エン−１−イルテトラヒドロフラン−３−オール
Figure 0005268927
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣｕＩ（１．６６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の−５℃の混合物に、ブロモ（ペント−４−エン−１−イル）マグネシウム（１１６ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を添加した。溶液を１時間攪拌し、−２０℃に冷却した。３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をゆっくりとＲＴに加温し、１５時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチさせ、Ｅｔ２Ｏ（３×）により抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＳＯ２（勾配溶出、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３−５．７５（ｍ，１Ｈ）；５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ）；４．１４−４．０７（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体Ａ５：トランス−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール
Figure 0005268927
 ５−ブロモペント−１−エン（１１．８１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液を、マグネシウム（２．４３ｇ、１００ｍｍｏｌ）に２０分間にわたり添加した。得られた懸濁液を還流下で４０分間加熱し、次いで２０℃に冷却し、シリンジ中に取り、ＣｕＩ（３．１７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ（１６０ｍＬ）中懸濁液に−５℃で滴加した。得られた溶液を−５℃で３０分間攪拌し、次いで−２０℃に冷却した。シクロペンテンオキシド（７．２１ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を２時間にわたり２０℃に加温し、次いで４８時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチさせ；次いで層を分離し、水層をＥｔ２Ｏにより抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して残留物を生じさせ、カラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、１−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（７．９２ｇ、６２％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８８−５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．３０（ｍ，７Ｈ）、１．２４−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ａ６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチルアセテート
Figure 0005268927
 ＡＭＡＮＯ ＬＩＰＡＳＥ ＰＳ（７．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を、トランス−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール（１０．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）および酢酸ビニル（１９．５ｇ、１２９．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２７５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を１６時間攪拌し、次いでＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、０−１００％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）上で精製して、第１のフラクション中に表題化合物（５．４３ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８９−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２−４．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．１４（ｍ，２Ｈ）；［α］Ｄ＝−３６．１（ｃ＝０．７３、ＣＨＣｌ３中で）。後のフラクションは、高エナンチオ純度の（１Ｓ，２Ｓ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノールを含有していた。
中間体Ａ７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール
Figure 0005268927
 （１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチルアセテート（３．７９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の攪拌したＭｅＯＨ（３２０ｍｌ）中溶液を、メタノール性ＮａＯＭｅ（２５％、８．１ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）により処理し、２０℃で１５時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂（ＭｅＯＨにより洗浄）を、ｐＨが中性になるまで分けて添加し、次いで混合物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに配した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して表題化合物（２．６１ｇ、８８％）を液体として得て、次の反応に直接使用した。［α］Ｄ−３７．３（ｃ＝０．６５、ＣＨＣｌ３）。
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：Ｎ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン
Figure 0005268927
 ０℃の１−ペンテン−４−オール（０．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに加温し、３０分間攪拌した。次いで、Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、１５分間攪拌した。冷却してから、反応混合物をＥｔ２Ｏにより希釈し、Ｈ２Ｏにより洗浄した（２×）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配溶出、１０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．１ｇ（７４％）のメチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシネートを澄明な油状物として得た。
メチルＮ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシネート（８．５０ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応溶液をＲＴで３時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３×２５０ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ層を５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬのブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して７．０９ｇ（８８％）の表題生成物を澄明な油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４についての計算値：２４４］。
中間体Ｂ２：（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酪酸
Figure 0005268927
 ＤＩＰＥＡ（９．８５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を、４−ペンテン−１−オール（７．２２ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１１．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の０℃の１６０ｍＬのジオキサン中溶液に滴加した。得られた白色懸濁液を０℃で５分間攪拌し、次いで１時間にわたり２５℃に加温させた。懸濁液を氷浴により０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（７６．２ｍＬ）およびＬ−ｔ−ブチルグリシン（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加温し、１８時間攪拌した。ジオキサンを真空中で除去し、反応混合物を１ＮのＮａＯＨによりｐＨ１２に塩基性化した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）により抽出し、次いで６ＮのＨＣｌによりｐＨ約１に酸性化した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）により再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して化合物を黄褐色油状物（１３．７ｇ、収率７３．９％）として生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４についての計算値：２４４］。
以下のカルバメート中間体（Ｂ３−Ｂ１９）は、中間体Ｂ２の調製について説明した化学物質を使用して、適切なアミノ酸およびアルコールを利用することにより調製した。
Figure 0005268927
Figure 0005268927
中間体Ｂ２０：３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン
Figure 0005268927
段階１：メチル３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリネート
Figure 0005268927
 Ｎ−メチルペント−４−エン−１−アミン（参照：２（２０）Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．３００６−３０１７頁（２００４））（２．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル３−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート（参照：欧州特許出願公開第０４８６９４８号Ａ２公報）（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒を真空中で除去し、粗製物質をＳＯ２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７１．３。
段階２：Ｎ−｛［（１，１−ジメチルペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン（中間体Ｂ２０）
段階１からの生成物、メチル３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリネート（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（５６．０ｍＬ、１Ｍ溶液５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃でＮ２下で１時間攪拌し、ＲＴに冷却し、ＴＨＦを真空中で除去した。次いで、ＫＨＳＯ４（水溶液）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して表題化合物を無色油状物（２．９５ｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．３。
中間体Ｂ２１：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure 0005268927
段階１：メチル（２Ｓ）−シクロペンチル（イソシアナト）アセテート
Figure 0005268927
 メチル（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）アセテート塩酸塩（３．２１ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１３２ｍＬ）のＤＣＭ（６９ｍＬ）中懸濁液を、０℃に冷却し、トリホスゲン（２．２１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２０℃に加温し、ＤＣＭにより希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭにより再抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去し、表題化合物（２．９５ｇ、９７％）を油状固体として得て、次の段階に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．２４（ｍ，８Ｈ）。
段階２：メチル（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート
Figure 0005268927
 メチル（２Ｓ）−シクロペンチル（イソシアナト）アセテート（１．５７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール（１．２０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５６ｍＬ）中溶液を、ＤＭＡＰ（０．９５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）により分けて処理した。得られた混合物を８５℃で５時間攪拌し、次いで２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）により希釈した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して残留物を生じさせ、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、４−４０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）により精製して表題化合物（１．９７ｇ、７６％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１：１混合物（６０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート（１．９７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７４ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃に加熱した。溶液を４時間攪拌し、次いで２０℃に冷却した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留水溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して表題化合物（１．８５ｇ、９８％）を油状物として得て、次の段階に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４−５．７１（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．０６（ｍ，１５Ｈ）。
中間体Ｂ２１ａ−Ｂ２４ａ
中間体Ｂ２１ａ−Ｂ２４ａは、中間体Ｂ２１を調製するために利用した方法と類似の方法において調製した。
Figure 0005268927
中間体Ｂ２５ａおよびＢ２５ｂ：３−メチル−Ｎ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロピル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−バリンおよび３−メチル−Ｎ−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロピル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−バリン
Figure 0005268927
段階１：［（１Ｅ）−ヘプタ−１，６−ジエン−１−イルオキシ］（トリメチル）シラン
Figure 0005268927
 臭化ブテニルマグネシウムのＴＨＦ中溶液（０．５Ｍ）（２００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ・ＳＭｅ２錯体（７３４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（２９．８ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）に−７０℃で添加した。１０分間攪拌した後、アクロレイン（４．００ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１８．２５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５９．８ｍＬ）中溶液を３０分間にわたり添加した。２時間後、ＴＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を無水ヘキサンにより希釈した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を１６ｍＬの小分けのＨ２Ｏにより洗浄し（７×）、次いでヘキサンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して残留物を生じさせ、蒸留して（沸点摂氏８０℃、２０ｍｂａｒ）、表題化合物（７．６８ｇ、５８％）を液体として提供し、次の反応に直接使用した。
段階２：トリメチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロピル］オキシ｝シラン
Figure 0005268927
 ジエチル亜鉛のトルエン中溶液（１５％、３．２９ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を、段階１の生成物（３０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のヘキサン（３．６２ｍＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を氷浴により冷却してからジヨードメタン（２９２μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで２０℃に加温した。次いで、反応物をピリジン（０．８０ｍＬ）によりクエンチさせ、１５分間攪拌してから石油中に注いだ。反応混合物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、濃縮して表題化合物を油状物として得て、次の段階に直接使用した。
段階３：２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロパノール
Figure 0005268927
 トリメチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロピル］オキシ｝シラン（５．８１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、３５．２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで１時間にわたり１５℃に加温した。混合物をＨ２Ｏ（９００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２上で精製し、石油エーテル中のＥｔ２Ｏ（０−６６％）により溶出させて表題化合物（２．６３ｇ、７１％）を油状物として生じさせ、次の反応に直接使用した。
段階４：メチル３−メチル−Ｎ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロピル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−バリネートおよびメチル３−メチル−Ｎ−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロピル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−バリネート
Figure 0005268927
 段階３のアルコールを、中間体Ｂ２１の段階２に上述した手順により、メチル３−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート（１．２２１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８７１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）により処理して残留物を得て、フラッシュクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、０−３０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）上で精製して２つのフラクションの表題生成物（８１５ｍｇおよび５９８ｍｇ、３８．４％および２８．２％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
段階５：３−メチル−Ｎ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロピル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−バリンまたは３−メチル−Ｎ−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロプロピル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−バリン
段階４のエステルを、中間体Ｂ２１の段階３に記載した手順により、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏにより処理して表題化合物を油状物（９５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２．２（Ｍ−Ｈ）−。
中間体Ｂ２６：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure 0005268927
段階１：（２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノン
Figure 0005268927
 Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．２７ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ７（２．００ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の攪拌したＤＣＭ（１２０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いでＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）との１：１混合物（１Ｍ）により数回洗浄した。次いで、混合物をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を生じさせ、ペンタン中に溶解させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を次の反応に直接使用した。
段階２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール
Figure 0005268927
 Ｍｅ３Ａｌのトルエン中溶液（２Ｍ）（９．８５ｍｌ、１９．７１ｍｍｏｌ）を、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（８．６８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の攪拌したＰｈＭｅ（６６ｍＬ）中溶液に滴加した。ガスの排気が終了した後、混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。（２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノン（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＬｉのＥｔ２Ｏ中溶液（１．６Ｍ）（１２．３２ｍｌ、１９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いでさらなる小分けのＭｅＬｉ溶液（１２．３２ｍＬ、１９．７１ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を１時間攪拌し、次いでＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）中に注いだ。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を生じさせ、カラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（０．７７ｇ、７０％）を澄明な油状物として生じさせた。
段階３：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸
段階２のアルコール（０．７７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ２１の段階２に記載した手順により、メチル（２Ｓ）−シクロペンチル（イソシアナト）アセテート（３当量）およびＤＭＡＰ（１．３当量）により処理して残留物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、５−４０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）により精製した。得られた油状物を、中間体Ｂ２１の段階３に記載のとおりに加水分解して、表題化合物（０．５３ｇ、３４％）を油状物として提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ２７：Ｎ−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン
Figure 0005268927
 中間体Ｂ２７は、（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸を調製するための利用した方法と類似の方法において調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８３．１。
中間体Ｂ２８：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロペンチル）酢酸
Figure 0005268927
 中間体Ｂ２８は、（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸を調製するために利用した方法と類似の方法において調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８３．１。
中間体Ｂ２９：（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸
Figure 0005268927
段階１：ｔ−ブチル（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005268927
 Ｎ２下のオーブン乾燥させた３口の１Ｌ丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−（３Ｒ）（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を入れた。ＫＯｔＢｕ（５．５８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を、１回分で添加した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌し、この後にＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の臭化アリル（４．３０ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して滴加した。２０時間後、反応フラスコの内容物を５％のＫＨＳＯ４中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出した（３×）。合わせた有機物分をブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０／１０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけた。生成物を含有するフラクションを蒸発させて、表題化合物を無色油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４２．３。
段階２：（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン
Figure 0005268927
 ５００ｍＬの丸底フラスコに、段階１の生成物（９．６０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を入れ、次いでＮ２下で氷浴中で冷却した。反応溶液をＨＣｌ（気体）により飽和させ、冷却しながら１時間攪拌し、次いでＲＴで２時間攪拌した。減圧下で蒸発させて白色固体を生じさせ、Ｅｔ２Ｏにより粉砕し、単離した。固体を１０ＭのＮａＯＨ（水溶液）中に注ぎ、ＤＣＭにより抽出し（３×）、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて表題化合物を無色油状物として生じさせた。
段階３：メチル（２Ｓ）−シクロヘキシル（イソシアナト）アセテート
Figure 0005268927
 ５０−０ｍＬの丸底フラスコに、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）を入れ、激しく攪拌しながら氷浴中で冷却した。メチル（２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）アセテート塩酸塩（４．０ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリホスゲン（１．８８６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコの内容物を冷却しながら１時間攪拌し、次いで内容物を分液漏斗中に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物分を無水ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題化合物を無色油状物として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｄ，Ｊ４，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．１１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
段階４：メチル（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）アセテート
Figure 0005268927
 ５００ｍＬの丸底フラスコに、段階３の生成物（３．８０ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。段階２の生成物（３．８０ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴで２４時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０／４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を無色油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３９．３。
段階５：（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（中間体Ｂ２９）
５００ｍＬの丸底フラスコに、段階４の生成物（７．００ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。ＬｉＯＨ（１Ｍ、６２．０ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴで１８時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留水溶液を５％のＫ２ＳＯ４中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し（３×）、合わせた有機物分を無水ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて表題化合物を白色泡状物／油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．３。
段階６：（２Ｓ）−（｛［（３Ｓ）または（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（中間体Ｂ２９ａ）（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）および（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（中間体Ｂ２９ｂ）
Figure 0005268927
 ジアステレオマー、（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（４．００ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、流速７０ｍＬ／分の８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨの移動相によるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２×２５ｃｍ、１０μ）およびλ＝２１４ｎｍの検出器を使用する分取キラルＳＦＣにより分解した。同じフラクションを蒸発させて、表題化合物を無色油状物として生じさせた。溶出する第１のジアステレオマーは、（２Ｓ）−（｛［（３Ｓ）または（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．３）および溶出する第２のジアステレオマーは、（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）または（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．３）であった。
中間体Ｂ３０−Ｂ３４
中間体Ｂ３０−Ｂ３４は、中間体Ｂ２９を調製するために利用した方法と類似の方法において調製した。
Figure 0005268927
中間体Ｃ
中間体Ｃ１：４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 0005268927
 ４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５１４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液に、炭酸ジメチル（４．５ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１２０℃に７時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、有機物をＨ２Ｏ（２×）、１ＮのＨＣｌ（１×）およびブライン（１×）により洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して中間体エステルを白色固体として生じさせた。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ一水和物（３当量）を、エステルのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に添加し、１６時間攪拌しておいた。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに配し、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。有機物を合わせ、ブライン（１×）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色固体として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝２５４；実測値２５４。
中間体Ｃ２：４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 0005268927
 表題化合物は、市販されている。
中間体Ｃ３：８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005268927
 Ｎ２下の２−アミノ−３−ブロモピリジン（７．４ｇ、０．０４２８ｍｏｌ）のジメトキシエタン（７０ｍＬ）中溶液に、エチルブロモピルベート（９．２８ｇ、０．０４２８ｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１８時間攪拌した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏにより洗浄し、次いで絶対ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に再懸濁させ、２時間還流させた。反応物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、Ｋ２ＣＯ３（水溶液）により希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出した。ＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物（９．２ｇ）を生じさせた。泡状物をＴＨＦ（２３０ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（１７０ｍＬ、０．１７０ｍｏｌ）により４０℃で２時間処理した。反応物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ（１７０ｍＬ、０．１７０ｍｏｌ）により希釈し、濃縮してＴＨＦを除去した（混合物のｐＨ＝３．０）。混合物を０℃に冷却し、３０分間熟成させ、濾過した。ケークをＨ２Ｏ（４０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥させて７．９４ｇを生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４１。
中間体Ｃ４：５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005268927
 表題化合物を、８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸をエチル５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートから調製するために利用した方法と類似の方法において調製した（参照：国際特許出願公開第９１／０８２１１号パンフレット）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４１。
中間体Ｃ５：４−ブロモインダン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸
Figure 0005268927
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジエチルマロネート（３．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．１ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＮ２下で０℃でゆっくりと添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃で３０分間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加し、次いで加温し、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、３００ｍＬの１ＮのＨＣｌおよび２００ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ中に攪拌しながら注ぐことによりクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し、有機物を合わせ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製してジ−エステルを澄明な油状物として生じさせた。ジ−エステル（３．４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、３ＮのＮａＯＨ（１６．６ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に４時間加温した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、濾過して白色固体（１．５４ｇ）を生じさせた。この固体を６ＭのＨＣｌ中に溶解させ、反応混合物を加熱して１２時間還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し、有機物を合わせ、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。高温のヘキサンから結晶化させた後、表題化合物は黄褐色固体であった（５４８ｍｇ、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４３−３．３（ｍ，４Ｈ）。
中間体Ｃ６：４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 0005268927
 ４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（５０８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７５７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３３７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）およびＴＥＡ（０．５８１ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、混合物をＤＣＭにより希釈し、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、濾液を１ＮのＨＣｌ（２×）およびブライン（１×）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳＯ２（９８／２／０．２／０．２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２７２．２。
中間体Ｃ７：３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルメタンスルホネート
Figure 0005268927
段階１：［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール
Figure 0005268927
 −７０℃に冷却したＬＡＨの溶液（１００ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１００ｍｍｏｌ）に、３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１２．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をゆっくりとＲＴに加温し、一晩攪拌した。−７０℃に再冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）、さらなるＨ２Ｏ（８ｍＬ）によりクエンチさせ、次いでＲＴに加温した。次いで、混合物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を再度濾過した。溶媒を真空中で除去して表題化合物を無色油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２７２．２。
段階２：３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルメタンスルホネート
段階１からの生成物（１１．４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１６．０ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３．６ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。１時間後、反応物をＫＨＳＯ４（水溶液）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を無色油状物として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ｃ８：３−クロロ−４−フェニルピリジン−２−オール
Figure 0005268927
段階１：３−クロロ−４−ヨードピリジン
Figure 0005268927
 表題化合物を、以下の参照文献：３５ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １５１−１６９頁（１９９３）により調製した。乾燥氷浴中のＮ２下のＤＩＰＡ（３．７７ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．６ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で２０分間攪拌し、次いで−７０℃未満の温度を保持しながら３−クロロピリジン（２．５１ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中溶液により１０分間にわたり滴下処理した。リチオピリジンが淡橙色溶液中に無色固体として部分的に沈澱した。混合物を乾燥氷浴中で３０分間攪拌し、次いで−６５℃未満の温度を保持しながら１５ｍＬのＴＨＦ中のＩ２（６．７１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を０℃に加温し、氷浴中に２時間置き、次いで１０％のＮａＨＳＯ３中に注ぎ、エーテル（１５０ｍＬ；３×）により抽出した。有機物をそれぞれ５０ｍＬのＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインにより洗浄した。残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、２−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物（３．３５ｇ、純度８５％）を生じさせた。次いでこれを、最初に溶解させるための数ｍＬのＥｔＯＡｃとともに高温のヘキサンから再結晶化させて表題化合物を白色粉末（１．９５ｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２４０．０。
段階２：３−クロロ−４−フェニルピリジン
Figure 0005268927
 段階１からの生成物（１．３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８２７ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２２８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．２５ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、混合物を９５℃に１８時間加熱し、濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を無色油状物（１．０３ｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋１９０．２。
段階３：３−クロロ−４−フェニルピリジン−２−オール
段階２からの生成物（３４８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（９５０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を１０％のＮａＨＳＯ３（水溶液）により抽出し、次いでＮａＨＣＯ３およびブラインにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗製３−クロロ−４−フェニルピリジン１−オキシドを白色固体（２３０ｍｇ）として生じさせた。次いで、この固体を無水酢酸（１．０５ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１５０℃に１８時間加熱した。残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、５−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１５０ｍｇの３−クロロ−４−フェニルピリジン−２−イルアセテートを生じさせ、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（４１９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と合わせ、６５℃に１０分間加熱した。次いで、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して表題化合物（１２５ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２０６．１。
中間体Ｃ９：５−ブロモ−２−クロロベンジルメタンスルホネート
Figure 0005268927
 （５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（０．８８ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４９ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。４時間後、次いで混合物をＨ２Ｏにより抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を白色固体（１．０３ｇ）として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体Ｃ１０：３−ブロモ−５−メトキシベンジルメタンスルホネート
Figure 0005268927
 表題化合物を、中間体Ｃ９について挙げた手順により、（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノールを使用して調製した（参照：４３ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９９頁（２０００））。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体Ｃ１１：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
段階１：３−ブロモ−７−メトキシキノリン１−オキシド
Figure 0005268927
 ＲＴの３−ブロモ−７−メトキシキノリン（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。次いで、第２回分のｍＣＰＢＡ（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を１０％のＮａ２ＳＯ３（水溶液）およびＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．２。
段階２：３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005268927
 ＲＴの３−ブロモ−７−メトキシキノリン１−オキシド（２．０４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１５％のＫ２ＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（１．６８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間激しく攪拌し、この時点で生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、さらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．１。
段階３：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 ３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２１．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で４０時間攪拌した。追加分の１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの混合物上に注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×）、ＮａＨＣＯ３（２×）およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋＝３８１．２。
段階４：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．８７ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．８４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏにより後処理し、層を分離した。有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋＝３７３．３。
段階５：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩（中間体Ｃ１１）
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．８５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋＝３２９．３。
中間体Ｃ１２：メチル（４Ｒ）−４−［（３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 中間体Ｃ１２は、中間体Ｃ１１について記載した手順により、段階１の３−ブロモ−７−メトキシキノリンに代えて３−ブロモキノリンを使用して調製することができる。
中間体Ｃ１３：メチル（４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
段階１：２−クロロキノリン−３−オール
Figure 0005268927
 ２−クロロキノリン−３−ボロン酸（１５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７．１６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ：Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）中懸濁液を、Ｈ２Ｏ２（水溶液）（３０％、６２ｍＬ、７０９ｍｍｏｌ）により滴下処理した。混合物を１６時間攪拌し、次いで沈殿物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏにより洗浄し、次いでＰ２Ｏ５上で６０℃で乾燥させて表題化合物（１１．５ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 ２−クロロキノリン−３−オール（４．００ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．７４ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７．０１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（４．６５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）により滴下処理した。混合物を２０℃で３時間攪拌し、次いでさらなるＰＰｈ３（１．７５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．１６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。２０℃で３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物をＳｉＯ２（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（５．０８ｇ、５６％）を白色固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
段階３：メチル（４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、８０ｍＬ）中溶液を、０℃で調製した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで２０℃で２時間攪拌した。さらなるＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。揮発物を除去し、残留物をＥｔ２Ｏにより粉砕して表題化合物（７．１９ｇ、９６％）を固体として得て、次の段階に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ１４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
Figure 0005268927
段階１：２−ブロモ−６−メトキシキノリン
Figure 0005268927
 ６−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．８１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を、ＰＯＢｒ３（１８．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）に６０℃で慎重に添加し、得られた溶液を１４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、砕氷上に注ぎ、固体を濾過により回収した。この物質をＳｉＯ２（勾配溶出、５−１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（４．５７ｇ、４９．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３８、２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）ボロン酸
Figure 0005268927
 ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ、１４．４ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．１１ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５９ｍＬ）中溶液に−７８℃で添加し、次いで混合物を０℃に３０分間加温した。混合物を冷却して−７８℃に戻し、２−ブロモ−６−メトキシキノリン（４．５７ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液により処理した。１時間攪拌した後、Ｂ（ＯＭｅ）３（２．４６ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を−７８℃でさらに２時間維持した。ＴＨＦ（１４ｍＬ）とＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）との混合物を添加し、次いで溶液を−１０℃に加温し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）により処理した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、７５ｍＬ）を添加し、水層を分離し、ＨＣｌ（水溶液）（３Ｎ）によりｐＨ４に酸性化した。水相をＥｔ２Ｏにより抽出し、合わせた抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して表題化合物（４．６４ｇ、収率８６％）を油状固体として得て、次の段階に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２、２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−オール
Figure 0005268927
 Ｈ２Ｏ２（水溶液）（３０％、３２．８ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）ボロン酸（４．６４ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．２９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の攪拌したＥｔ２Ｏ（８２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８２ｍＬ）中溶液に滴加した。１３時間後、ＮＨ４Ｃｌ（３．２９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（水溶液）（３０％、３２．８ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間攪拌した。沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏにより洗浄し、次いで５０℃で乾燥させて表題化合物（４．１８ｇ、１００％）を固体として得て、次の段階に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５４、２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 Ｃｓ２ＣＯ３（１０．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（４６ｍＬ）中の１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８．７８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−オール（４．１８ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して残留物を生じさせ、カラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、１−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（５．５６ｇ、７０．２％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１、４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．０１ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３１ｍｌ）中溶液を０℃で調製し、混合物を２０℃で４０分間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏにより粉砕して、表題化合物と（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリドとの約１：１の混合物（４．３４ｇ）を固体として得て、次の段階に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８１、３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ１５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 ３−クロロキノキサリン−２−オール（１．４４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、次いでＰＰｈ３（２．５１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）により処理した。ＤＩＡＤ（１．８６ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２０℃で１時間攪拌した。揮発物を蒸発させた後、残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（２．５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中溶液を０℃で調製し、次いで２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得て、Ｅｔ２Ｏにより粉砕して表題化合物（０．８８ｇ、９８％）を白色固体として得て、次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ１６：メチル（４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−クロロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
段階１：２−ブロモ−６−クロロキノリン−３−イル）ボロン酸
Figure 0005268927
 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．３４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（６．２１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｎ、９．９３ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を０℃に３０分間加温し、次いで冷却して−７８℃に戻した。２−ブロモ−６−クロロキノリン（２．０１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を滴加し、混合物を１時間攪拌した。Ｂ（ＯＭｅ）３（０．９９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を滴加し、得られた混合物を−７８℃で２時間維持した。反応物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏの４：１混合物（７．５ｍＬ）の添加によりクエンチさせ、次いで混合物を−１０℃に加温し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏにより希釈した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｎ、７５ｍＬ）を添加し、次いで水層を分離し、ＨＣｌ（水溶液）（３Ｎ）の添加によりｐＨ４に酸性化した。混合物をＥｔ２Ｏにより抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。揮発物を除去して表題化合物を油状物として得て、次の段階に直接使用した（２．０４ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５８．１、２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：２−ブロモ−６−クロロキノリン−３−オール
Figure 0005268927
 Ｈ２Ｏ：Ｅｔ２Ｏの１：１混合物（５５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロキノリン−３−イル）ボロン酸（２．０４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（０．７１ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｈ２Ｏ２（水溶液）（３０％、７．１０ｍＬ）により滴下処理した。混合物を２０℃で攪拌し、さらなる小分けのＨ２Ｏ２（水溶液）（３０％、７．１０ｍＬ）を３時間後および２４時間後に添加した。４８時間後に反応が完了したと判断し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して表題化合物（１．５２ｇ、８３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階３：メチル（４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−クロロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
Ｃｓ２ＣＯ３（２．２７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を、１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．６２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−オール（０．９０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の攪拌したＮＭＰ（４６ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により希釈した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して残留物を生じさせ、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中に取り、次いでＴＦＡ（４．５ｍＬ）により処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により希釈した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して表題化合物（０．６７ｇ、８１％）を固体として得て、次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５．０、３８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ１７：メチル（４Ｒ）−４−［（３−ブト−３−エン−１−イル−７−メトキシキノキサリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブト−３−エン−１−イル−７−メトキシキノキサリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 エチル２−オキソヘクス−５−エノエート（１．１３０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２４．１ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を５０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して固体を生じさせ、ＮＭＰ（１８ｍｌ）中に取った。この溶液を１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．２３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４０ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を６０℃で１２時間攪拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）により希釈した。有機相を分離し、ＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインにより洗浄した。乾燥させた有機物（Ｎａ２ＳＯ４）を濃縮して異性体の混合物を含有する残留物を生じさせ、ＳＯ２（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（０．５７ｇ、１７％）を固体として生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：メチル（４Ｒ）−４−［（３−ブト−３−エン−１−イル−７−メトキシキノキサリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
段階１の生成物を、中間体Ｃ１５の段階２に記載のとおり処理して表題化合物（９８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ１８：メチル（４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 ２−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジンを、中間体Ｃ１５の段階１−３に記載した手順により処理して表題化合物（１１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ１９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
Figure 0005268927
 中間体Ｃ１９は、中間体Ｃ１４の段階４−５に記載した手順により、２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−オールに代えて３−ブロモ−２−ナフトールを使用して調製することができる。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ２０：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
Figure 0005268927
段階１：メチル２−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
Figure 0005268927
 ３０重量％のＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中溶液（２７．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を、２−アミノニコチンアルデヒド（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびジメチルマロネート（８．１１ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に添加した。黄色懸濁液を３日間攪拌し、黄色固体を濾過し、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、濾過し、ＭｅＯＨにより洗浄した。粗製生成物（５．３０ｇ）を取り、粗製物を次の段階に使用した。Ｍ＋Ｈ＝２０４．９。
段階２：２−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階１の生成物（５．３０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（３．１１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）との混合物を６５℃で加熱し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（それぞれ２０ｍＬ）中で２時間攪拌した。反応物を冷却し、白色沈殿物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＴＨＦにより洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、所望の生成物（４．９４ｇ）を生じさせた。Ｍ＋Ｈ＝１９０．９。
段階３：３−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−オール
Figure 0005268927
 臭素（３．７８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、段階２の生成物（４５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）に添加し、１０５℃で１時間加熱した。反応物を冷却し；Ｈ２Ｏを添加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。有機層をブラインおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で濃縮し、得られたゴム状物をＤＣＭにより粉砕し、濾過して褐色固体（１５６ｍｇ）を所望の生成物として生じさせた。Ｍ＋Ｈ＝２２４．９。
段階４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
中間体Ｃ２０は、中間体Ｃ１４の段階４−５に記載した手順により、２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−オールに代えて３−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−オールを使用して調製することができる。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ２１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
Figure 0005268927
 中間体Ｃ２１は、中間体Ｃ２０について記載した手順により、２−アミノニコチンアルデヒドに代えて４−アミノニコチンアルデヒドを使用して調製することができる。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ２２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
Figure 0005268927
 中間体Ｃ２２は、中間体Ｃ２０について記載した手順により、２−アミノニコチンアルデヒドに代えて５−アミノニコチンアルデヒドを使用して調製することができる。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｃ２３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−１，７−ナフチリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
Figure 0005268927
 中間体Ｃ２２は、中間体Ｃ２０について記載した手順により、２−アミノニコチンアルデヒドに代えて３−アミノニコチンアルデヒドを使用して調製することができる。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１６Ｅ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 Ｎ２下の１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．７１８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン−２−オール（０．７７３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１８．５０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８０８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を４０℃に加熱した。１７時間後、反応を完了させ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。次いで、有機層をＨ２Ｏ（３×）、ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（２×）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１．０４ｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３０１．２。
段階２：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ビニルピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物分（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．５０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ錯体（０．１０２ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を加熱して１７時間還流させた。ＥｔＯＨを真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏにより洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して５６５ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋２４９．２。
段階３：メチル（４Ｒ）−４−［（３−ビニルピリジン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 段階２からの生成物分（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１２．９ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）中に溶解させた。１時間後、溶媒を真空中で除去し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で再度除去して２９４ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２４９．３。
段階４：メチルＮ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（３−ビニルピリジン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物（２９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、中間体Ｂ７（３３６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７２ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して４５３ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５０２．４。
段階５：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１６Ｅ）−７−ｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階４からの生成物分（４５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７９ｍＬ）中溶液に、Ｚｈａｎ１ｂ触媒（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を真空中で濃縮し、粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して３９６ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４７４．３。
段階６：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１６Ｅ）−７−ｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階５からの生成物分（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１ＮのＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより洗浄した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して１９４ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４６０．３。
段階７：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１６Ｅ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
段階６からの生成物分（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中溶液に、中間体Ａ１（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１２９ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６７２．４。
実施例２
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１６Ｅ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例１の段階６からの生成物分（９０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中溶液に、中間体Ａ３（６３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１１０ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６７４．４。
実施例３
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート
Figure 0005268927
 実施例１の段階５からの生成物分（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２２．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＨ２下に置き、１７時間攪拌し、ガラスウールのパッドに通して濾過した。次いで、溶媒を真空中で除去して１９５ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４７６．４。
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階１からの生成物分（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１ＮのＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより洗浄した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して１８４ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４６２．３。
段階３：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
段階２からの生成物分（９３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、中間体Ａ１（６４．５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１０７ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６７４．４。
実施例４
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例３の段階２からの生成物分（９５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中溶液に、中間体Ａ３（６６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１０６ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６７６．４。
実施例５
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．２ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、２−アリルフェノール（０．１１７ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．２３３ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．１３９ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物をＲＴに加温した。２３時間後、反応を完了させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して０．２１ｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋２６２．３。
段階２：メチル（４Ｒ）−４−（２−アリルフェノキシ）−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 段階１からの生成物分（０．２ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、９．６ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去して表題生成物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２６２．３。
段階３：メチルＮ−［（ヘクス−５−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−（２−アリルフェノキシ）−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（１６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、中間体Ｂ４（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．２６７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を１ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して２７０ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５０１．４。
段階４：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１５Ｅ／Ｚ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１７−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物分（１９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｚｈａｎ１ａ触媒（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱してＮ２下で還流させた。２時間後、反応物を真空中で濃縮し、粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１８５ｍｇの表題化合物をオレフィン異性体の混合物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４７３．３。
段階５：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階４からの生成物分（１８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＨ２下に置き、５時間攪拌し、ガラスウールのパッドに通して濾過した。次いで、溶媒を真空下で除去して１５８ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４７５．４。
段階６：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階５からの生成物分（１５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１ＮのＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより洗浄した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して１５０ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４６１．４。
段階７：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階６からの生成物分（１５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、中間体Ａ２（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５９５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製エステルをＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に取り、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１ＮのＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより洗浄した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１５％ＴＦＡを有する、９５／５のＨ２Ｏ／ＡＣＮから５／９５のＨ２Ｏ／ＡＣＮ）により精製して１００ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５７０．３。
実施例６
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例５の段階７からの酸（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３４ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を４０℃で１時間攪拌した。シクロプロピルスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で一晩（１５時間）攪拌した。反応物を逆相クロマトグラフィーにより直接精製し、得られた生成物を真空下で濃縮して表題化合物を白色固体（２４ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６７３．３。
実施例７
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１５Ｅ）−２０−ブロモ−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１７−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例５の段階１−４および６−７ならびに実施例６により、実施例５、段階１の２−アリルフェノールに代えて２−アリル−５−ブロモフェノールから出発して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７５１．３。
実施例８
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２０−ブロモ−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例７からの生成物（２８０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。次いで、混合物をＨ２下に置き、４時間攪拌した。ガラスウールに通して濾過した後、溶媒を真空中で除去して２８０ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７５５．３。
実施例９
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−２０−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例８からの生成物（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、３．３μｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（１．８ｍｇ、３．３μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、混合物を１２０℃に２０時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７００．３。
実施例１０
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例８からの生成物（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．７５ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．４ｍｇ、２．６μｍｏｌ）およびＰＣｙ３（１．１ｍｇ、３．９μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、混合物を９５℃に９時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７５１．４。
実施例１１
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−２，５−メタノ−１，１０，５，８−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例８からの生成物（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および２ＮのＨＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。次いで、混合物をＰＡＲＲ装置上で１８時間水素化した。次いで、混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３により塩基性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６７５．３。
適切な手順、中間体Ｂ４または中間体Ｂ５に代えて適切なＢ中間体および３−ブロモピリジン−２−オールまたは２−アリルフェノールに代えて適切なフェノールまたはヒドロキシル−複素環を使用することにより、以下の化合物を、示されている手順により適切な中間体を使用して調製した。それぞれの実施例のために、手順の段階１において、フェノールまたはヒドロキシル複素環のいずれかを示されているとおりに使用する。
Figure 0005268927
Figure 0005268927
Figure 0005268927
実施例２４
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１６Ｅ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１６，１８，２０−テトラエン−６−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ヨードベンジル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼン（２．１８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．９８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。３日後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１ＮのＨＣｌ、次いでＨ２Ｏにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１．５ｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３６２．２。
段階２：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ビニルベンジル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物（１．４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のガス抜きしたＰｈＭｅ（２０ｍＬ）中溶液に、ビニルトリブチルスズ（１．０６ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を加熱して１時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して７００ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋２６２．３。
段階３：メチル（４Ｒ）−４−［（３−ビニルベンジル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（７００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去して５７５ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２６２．３。
段階４：メチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（３−ビニルベンジル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、中間体Ｂ１（３６８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７０２ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２７４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。２時間後、反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次いでブラインにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４８７．４。
段階５：メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１６Ｅ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１６，１８，２０−テトラエン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例１の段階５により段階４からの生成物を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４５９．４。
段階６：（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１６Ｅ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１６，１８，２０−テトラエン−６−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階５からの生成物（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３．４９ｍＬ、１Ｍ溶液、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶液を１ＮのＨＣｌによりｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４４５．４。
段階７：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１６Ｅ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１６，１８，２０−テトラエン−６−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階６からの生成物を使用して、表題化合物を実施例５の段階７により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５５４．４。
実施例２５
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
Figure 0005268927
段階１：２−（トリメチルシリル）エチル（４Ｒ）−４−［（３−ビニルベンジル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−［２−（トリメチルシリル）エチル］（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用して、表題化合物を実施例２４の段階１−３により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３４８．３。
段階２：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（３−ビニルベンジル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物を使用して、表題化合物を実施例２４の段階４により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５７３．４。
段階３：２−（トリメチルシリル）エチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１６Ｅ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１６，１８，２０−テトラエン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階２からの生成物を使用して、表題化合物を実施例２４の段階５により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５４５．４。
段階４：２−（トリメチルシリル）エチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物を使用して、表題化合物を実施例３の段階１により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５４７．４。
段階５：（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−カルボン酸
Figure 0005268927
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．１３７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．１３７ｍｍｏｌ）を、段階４からの生成物の溶液に添加した。２時間後、溶媒を真空中で除去して表題化合物を油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４４７．３。
段階６：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階５からの生成物を使用して、表題化合物を実施例５の段階７により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５５６．４。
実施例２６
（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１６Ｅ）−９−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１６，１８，２０−テトラエン−６−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例２４の段階６からの生成物（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、中間体Ａ１（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質を逆相クロマトグラフィー（勾配溶出、５−９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１５％ＴＦＡを有する。））により精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６５７．５。
実施例２７
（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−９−イソプロピル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１６Ｅ）−９−イソプロピル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１６，１８，２０−テトラエン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 実施例２４に略述した一般手順の後、表題化合物を、中間体Ｂ１に代えて中間体Ｂ７を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４４５．３。
段階２：メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−イソプロピル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物を使用して、表題化合物を実施例３の段階１により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４４７．４。
段階３：（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−９−イソプロピル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−カルボキサミド
段階２からの生成物を使用して、表題化合物を実施例２６により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６４５．４。
適切な手順、中間体Ｂ１または中間体Ｂ７に代えて適切なＢ中間体および段階１において１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼンに代えて適切なベンジル化試薬を使用することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 0005268927
Figure 0005268927
実施例４０
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−４，１３−ジオキサ−２，８，１１−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１５，８］テトラコサ−１（２３），１９，２１−トリエン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−３−イソシアナトベンゼン（８０７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９７ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、混合物をＮａＨＣＯ３により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＨ２Ｏ、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３４３．１。
段階２：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−４，１３−ジオキサ−２，８，１１−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１５，８］テトラコサ−１（２３），１９，２１−トリエン−７−カルボキサミド
段階１からの生成物を使用して、表題化合物を実施例３により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６８８．４。
実施例４１
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２２−メトキシ−３，９，１２−トリオキソ−４，１３−ジオキサ−２，８，１１−トリアザトリシクロ［１９．３．１．１５，８］ヘキサコサ−１（２５），２１，２３−トリエン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例４０の手順を使用して、３−ブロモアニリンに代えて３−ブロモ−４−メトキシアニリンを用いて調製した。
実施例４２
（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１８Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１１−イソプロピル−４，１０，１３−トリオキソ−５，１４−ジオキサ−３，９，１２−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１６，９］ペンタコサ−１（２４），１８，２０，２２−テトラエン−８−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（３−ブロモベンジル）アミノ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．４１ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２．９１ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで３０分間攪拌した後、１−（３−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（４．０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に１５時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏ、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３５９．２。
段階２：（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１８Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１１−イソプロピル−４，１０，１３−トリオキソ−５，１４−ジオキサ−３，９，１２−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１６，９］ペンタコサ−１（２４），１８，２０，２２−テトラエン−８−カルボキサミド
段階１からの生成物および中間体Ｂ７を使用して、表題化合物を実施例１により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６８６．４。
適切な手順、中間体Ｂ１もしくは中間体Ｂ７またはＮ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリンに代えて適切なＢ中間体および段階１において適切なアミノ化合物を使用することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 0005268927
Figure 0005268927
実施例５２
（５Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−［２−（トリメチルシリル）エチル］（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−４−ヒドロキシプロリン（１４．５ｇ、０．０５９１ｍｏｌ）のトルエン（１７５ｍＬ）中溶液に、Ｏ−２−トリメチルシリル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（２９．０ｇ、０．１１８ｍｏｌ）（Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ７５５−７６２頁（１９９６））を添加し、混合物を加熱して３時間還流させた。反応混合物を冷却し、油状物に濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に再溶解させた。混合物を１時間攪拌し、濾過し、濾液を油状物に濃縮した。油状物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）中に溶解させ、攪拌し、固体を濾過し、濾液を油状物に濃縮し、ＳｉＯ２（２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して９．４ｇ（収率４８％）の表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝３３２；実測値３３２。
段階２：１−ｔ−ブチル２−［２−（トリメチルシリル）エチル］（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 中間体Ｃ１（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（２３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で４０℃に２時間加熱した。反応溶液に、段階１からの表題化合物（５６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３１８ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０Ｃにさらに２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、有機物を１ＮのＨＣｌ（２×）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブラインにより洗浄した。次いで、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して生成物を白色泡状物（５５６ｍｇ、収率６９％）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝５６７、５６９；実測値５６７、５６９。
段階３：２−［２−（トリメチルシリル）エチル］（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階２からの化合物（５５４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に配し、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し；有機物を合わせ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を淡黄色油状物（３４０ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝４６７、４６９；実測値４６７、４６９。
段階４：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘクス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階３からの化合物（３４０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ１３（２４９ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し；有機物を１ＮのＨＣｌ（２×）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインにより洗浄した。次いで、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、１．５％アセトン／ＤＣＭ）上で精製して表題化合物を白色泡状物（４０２ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７３４、７３６；実測値７３４、７３６。
段階５：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘクス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 Ｎ２を、段階４からの化合物（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（８ｍＬ）中溶液に通して３０分間バブリングし、次いでトリブチル（ビニル）スズ（０．１９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を加熱して２時間還流させ、濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−１．５％アセトン／ＤＣＭ）上で精製して表題化合物を黄色油状物（３２０ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝６８２；実測値６８２。
段階６：２−（トリメチルシリル）エチル（５Ｒ，７Ｓ）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシレート
Figure 0005268927
 Ｎ２を、段階５からの化合物（３２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に通して３０分間バブリングし、次いでＮｅｏｌｙｓｔ Ｍ１触媒（７５ｍｇ、２３重量％）を添加した。暗色の溶液を６時間攪拌し、Ｎ２を溶液に通して３０分間バブリングし、この後に追加のＮＥＯＬＹＳＴ Ｍ１触媒（７５ｍｇ、２３重量％）を添加し、溶液を１５時間攪拌した。濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２（勾配溶出、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を黄色油状物（２５９ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝６５４；実測値６５４。
段階７：（５Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
段階６からの化合物（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、得られた残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、中間体Ａ１（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。粗製反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固体（４０ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７６６；実測値７６６。
実施例５３
（５Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：２−（トリメチルシリル）エチル（５Ｒ，７Ｓ）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシレート
Figure 0005268927
 実施例１の段階６からの化合物（１７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（４２ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２下に１５時間置いた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を澄明な油状物（１７０ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝６５６；実測値６５６。
段階２：（５Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
実施例５２の段階７に記載のとおりに、トリメチルシリルエチルエステルを加水分解し、中間体Ａ１とカップリングさせて表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７６８；実測値７６８。
実施例５４
（５Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例５２の段階７に記載のとおりに、トリメチルシリルエチルエステル（実施例５２、段階１）を加水分解し、中間体Ａ３とカップリングさせて表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７７０；実測値７７０。
中間体Ａ１、Ｂ１３およびＣ１に代えてそれぞれ適切なＡ、ＢおよびＣ中間体を使用することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 0005268927
Figure 0005268927
Figure 0005268927
Figure 0005268927
実施例７１
（１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１−メチレン−８，１１−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，８，９，１０，１１，１４，１５−ドデカヒドロ−１３Ｈ−１２，１５−メタノナフト［２，１−ｋ］［１．１０，３，６］ジオキサジアザシクロオクタデシン−１３−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 Ｎ２下の１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ナフトール（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．５ｍｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８０８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を４０℃に加熱した。１７時間後、反応を完了させ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。次いで、有機層をＨ２Ｏ（３×）、ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（２×）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して３２０ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３５０．１。
段階２：メチル（４Ｒ）−４−［（１−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 段階１からの生成物分（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１２．４ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）中に溶解させた。１時間後、溶媒を真空中で除去し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で再度除去して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．１。
段階３：メチル（４Ｒ）−４−［（１−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］−１−（（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル）−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（２９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、中間体Ｂ１６（２５４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１１１ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６３１．３。
段階４：メチル（１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−シクロヘキシル−１−メチレン−８，１１−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，８，９，１０，１１，１４，１５−ドデカヒドロ−１３Ｈ−１２，１５−メタノナフト［２，１−ｋ］［１．１０，３，６］ジオキサジアザシクロオクタデシン−１３−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物分（１１１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．０３７ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ錯体（７．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を加熱して４８時間還流させた。ＥｔＯＨを真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏにより洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して５１ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋５４９．３。
段階５：（１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−シクロヘキシル−１−メチレン−８，１１−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，８，９，１０，１１，１４，１５−ドデカヒドロ−１３Ｈ−１２，１５−メタノナフト［２，１−ｋ］［１．１０，３，６］ジオキサジアザシクロオクタデシン−１３−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階４からの生成物分（３７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１ＮのＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより洗浄した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して３４ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５３５．３。
段階６：（１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１−メチレン−８，１１−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，８，９，１０，１１，１４，１５−ドデカヒドロ−１３Ｈ−１２，１５−メタノナフト［２，１−ｋ］［１．１０，３，６］ジオキサジアザシクロオクタデシン−１３−カルボキサミド
段階５からの生成物分（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．４ｍＬ）中溶液に、中間体Ａ１（１９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色粉末として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７４７．３。
実施例７２
（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−１９−ブロモ−９−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−メチレン−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１４，７］ドコサ−１（２１），１７，１９−トリエン−６−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：メチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（３，５−ジブロモベンジル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例２４の段階１−３に挙げた手順により、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼンに代えて１，３−ジブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゼンを使用して調製した。
段階２：メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−１９−ブロモ−９−ブチル−１６−メチレン−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１４，７］ドコサ−１（２１），１７，１９−トリエン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物分（２５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ錯体（１６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を加熱して一晩還流させた。ＥｔＯＨを真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏにより洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋５４９．３。
段階３：（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−１９−ブロモ−９−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−メチレン−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１４，７］ドコサ−１（２１），１７，１９−トリエン−６−カルボキサミド
段階２からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１により中間体Ａ１を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋７３７．４。
実施例７３
（（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１９Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−９，１２−ジオキソ−１，２−ジデヒドロ−３，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（２．２６２ｍｌ、２０．３９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＰｈＣＨ３（４０．８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．８１５ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、反応物をＲＴに加温した。３日後、反応を完了させ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃ、次いでブラインにより後処理した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して１．３３ｇの粗製物質を生じさせた。これをＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して７３７ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋１８４．２。
段階２：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物（７３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（０．３６６ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のガス抜きしたＴＥＡ（８．６４７ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．９４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５０℃に加熱した。２．５時間後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃにより後処理した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して１．３５ｇの表題化合物を生じさせ、さらなる反応に直接使用した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３４０．２。
段階３：メチル（４Ｒ）−４−｛［３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（１．１４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（３２．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。１時間４５分後、ジオキサンを真空中で除去して１．０ｇの表題化合物を暗色油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３４０．２。
段階４：メチルＮ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 実施例１の段階４からの手順を使用して、表題化合物を、段階３からの生成物および中間体Ｂ７により出発して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５９３．２。
段階５：メチルＮ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［３−（２−ビニルフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階４からの生成物（７１５ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）のガス抜きしたＰｈＭｅ（１２．１００ｍＬ）中溶液に、ビニルトリブチルスズ（０．５００ｍＬ，１．４５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱して還流させた。２４時間後、次いで溶媒を真空中で除去し、粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して２９２ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５３９．３。
段階６：メチルＮ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［３−（２−ビニルフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート−ジコバルトヘキサカルボニル錯体
Figure 0005268927
 段階５からの生成物（９５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ジコバルトオクタカルボニル（１２１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。これにより、暗赤色の溶液が生じた。３０分後、溶媒を真空中で約１ｍＬに濃縮し、粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して７５ｍｇの表題化合物を赤色油状物として生じさせた。
段階７：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１９Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−９，１２−ジオキソ−１，２−ジデヒドロ−３，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−７−カルボキシレート−ジコバルトヘキサカルボニル錯体
Figure 0005268927
 段階６からの生成物（７５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のガス抜きしたＤＣＥ（１８．１００ｍＬ）中溶液に、Ｚｈａｎ１ｂ触媒（６．６３ｍｇ、９．０３μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２下でＲＴで攪拌した。１９時間後、次いで混合物を約１ｍＬに濃縮し、ＳｉＯ２（勾配溶出、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、２５ｍｇの表題化合物を赤色油状物として生じさせ、一緒に４３ｍｇのメチルＮ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［３−（２−ビニルフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート−ジコバルトヘキサカルボニル錯体を回収した。
段階８：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１９Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−９，１２−ジオキソ−１，２−ジデヒドロ−３，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−７−カルボキシレート
Figure 0005268927
 −１０℃に冷却した段階７からの生成物（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中溶液に、ＣＡＮ（１０２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を分けて添加した。完了後、反応物をＤＩＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）によりクエンチさせ、褐色沈殿物を形成させた。次いで、混合物を、溶出剤としてアセトンを用いて中性アルミナに通して濾過して３５ｍｇの粗製物質を生じさせた。これをＳｉＯ２（勾配溶出、０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１２ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５１１．５。
段階９：（（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１９Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−９，１２−ジオキソ−１，２−ジデヒドロ−３，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
段階８からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階６および７の手順により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７０９．３。
実施例７４
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−９，１２−ジオキソ−１，２，３，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−９，１２−ジオキソ−１，２，３，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−７−カルボキシレート
Figure 0005268927
 実施例７３の段階８からの生成物（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２．５０１ｍｇ、２．３５０μｍｏｌ）をＨ２下で添加した。９０分後、次いで混合物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃを用いてガラスウールパッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去して２２ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５１７．５。
段階２：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−９，１２−ジオキソ−１，２，３，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−４，１３，８，１１−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の段階６および７の手順により、段階１からの生成物から出発して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７１５．４。
実施例７５
（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３，１６−ジオキソ−６，７，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３−テトラデカヒドロ−５Ｈ，９Ｈ−９，１２−メタノピリド［３，２−ｎ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘンイコシン−１１−カルボキサミド
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例７３の段階１−９により、段階２の１−ブロモ−２−ヨードベンゼンに代えて２−クロロ−３−ヨードピリジンを使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７０２．６。
実施例７６
（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，２０Ｅ）−１１−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０，１３−ジオキソ−５，１４−ジオキサ−９，１２−ジアザトリシクロ［２０．３．１．１６，９］ヘプタコサ−１（２６），２０，２２，２４−テトラエン−２−イン−８−カルボキサミド
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例７３の段階１−９により、段階２の１−ブロモ−２−ヨードベンゼンに代えて１−ブロモ−３−ヨードベンゼンを使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７０９．５。
実施例７７
（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０，１３−ジオキソ−５，１４−ジオキサ−９，１２−ジアザトリシクロ［２０．３．１．１６，９］ヘプタコサ−１（２６），２２，２４−トリエン−８−カルボキサミド
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例７３の段階１−８および実施例７４の段階１−２の手順により、実施例７３の段階２の１−ブロモ−２−ヨードベンゼンに代えて１−ブロモ−３−ヨードベンゼンを使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７１５．５。
実施例７８
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ）−１６−イソプロピル−１４，１７−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−５，６，７，１５，１８−ペンタアザトリシクロ［１６．２．１．１４，７］ドコサ−４（２２），５−ジエン−１９−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛１−［５−（アセチルオキシ）ペンチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 実施例７７の段階１からの生成物（８０３ｍｇ、２．８３４ｍｍｏｌ）および５−アジドペンチルアセテート（５０９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６．６７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．６７ｍＬ）中溶液に、アスコルビン酸（１１２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、混合物をＨ２ＯおよびＤＣＭにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して１．２ｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４５５．５。
段階２：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−｛５−［（｛［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ペンチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、固体を濾過し、混合物をＥｔＯＡｃおよび０．５ＮのＨＣｌにより抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを生じさせた。この物質のＰｈＭｅ（５ｍＬ）中溶液に、ｔ−ブチルＮ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート（４６ｍｇ、２３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を加熱して３日間還流させた。次いで、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して１３０ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６１２．５。
段階３：メチル（１Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ）−１６−イソプロピル−１４，１７−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−５，６，７，１５，１８−ペンタアザトリシクロ［１６．２．１．１４，７］ドコサ−４（２２），５−ジエン−１９−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（６０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取り、ＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、混合物を１ＮのＨＣｌにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４３８．４。
段階４：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ）−１６−イソプロピル−１４，１７−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−５，６，７，１５，１８−ペンタアザトリシクロ［１６．２．１．１４，７］ドコサ−４（２２），５−ジエン−１９−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階３の生成物から出発して、表題化合物を実施例５の段階７の手順により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５３３．３。
実施例７９
（１Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−イソプロピル−１４，１７−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−５，６，７，１５，１８−ペンタアザトリシクロ［１６．２．１．１４，７］ドコサ−４（２２），５−ジエン−１９−カルボキサミド
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例７８の段階４の生成物から出発して、実施例６において略述した手順を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６３６．４。
実施例８０
（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ｔ−ブチル−６−｛［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザ−２２−アゾニアトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサントリフルオロアセテート
Figure 0005268927
段階１：メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１６Ｅ）−９−ｔ−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０，２２−トリアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１６，１８，２０−テトラエン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例２６の手順により、段階１の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼンに代えて（６−ブロモピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートを使用し、中間体Ｂ１に代えてＢ２を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４６０．４。
段階２：メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ｔ−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０，２２−トリアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物（２１０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。次いで、混合物をＨ２下に置いた。１８時間後、出発物質を消費させ、メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ｔ−ブチル−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０，２２−トリアザトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−６−カルボキシレートを、表題化合物と一緒に約１．５：１の比で形成させた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４６８．４。
段階３：（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ｔ−ブチル−６−｛［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−８，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−７，１０−ジアザ−２２−アゾニアトリシクロ［１６．３．１．１４，７］トリコサントリフルオロアセテート
段階２からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階６および７において略述した手順を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６６６．４。
実施例８２
（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１９ａＳ，２３ａＳ）−９−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２，８，１１−トリオキソイコサヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−４，７−メタノ−１，１２，３，７，１０−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−６−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：メチル（４Ｒ）−４−［（｛［２−アリルシクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 ラセミトランス−２−アリルシクロヘキサノール（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（０．２３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．３５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。完全に変換させた後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（水溶液）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、５−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１７０ｍｇの１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（２−アリルシクロヘキシル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを生じさせた。この物質をＤＣＭ／ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｂｏｃ基が完全に除去されるまでＨＣｌガスを混合物に通してバブリングした。次いで、溶媒を真空中で除去して表題化合物をトランス−ジアステレオマーの混合物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３１１．４。
段階２：メチルＮ−［（ヘクス−５−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−（｛［（２−アリルシクロヘキシル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階１の生成物（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、中間体Ｂ１０（１３２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、混合物をＨ２Ｏ、次いでＫＨＳＯ４（水溶液）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して２２２ｍｇの表題化合物をトランス−ジアステレオマーの混合物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５５０．５。
段階３：メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１７Ｅ／Ｚ）−９−ｔ−ブチル−２，８，１１−トリオキソ−３，４，５，６，８，９，１０，１１，１４，１５，１６，１９，１９ａ，２０，２１，２２，２３，２３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−４，７−メタノ−１，１２，３，７，１０−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物分（２２２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｚｈａｎ１ａ触媒（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱してＮ２下で還流させた。９０分後、混合物を真空中で濃縮し、粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１０５ｍｇの表題化合物をオレフィン異性体およびトランス−ジアステレオマーの混合物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５２２．５。
段階４：メチル（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ｔ−ブチル−２，８，１１−トリオキソイコサヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−４，７−メタノ−１，１２，３，７，１０−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−６−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物分（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。次いで、混合物をＨ２下に置き、３日間攪拌し、ガラスウールのパッドに通して濾過した。次いで、溶媒を真空中で除去して１０５ｍｇの表題化合物をトランス−ジアステレオマーの混合物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５２４．３。
段階５：（４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１９ａＳ，２３ａＳ）−９−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２，８，１１−トリオキソイコサヒドロ−２Ｈ，１３Ｈ−４，７−メタノ−１，１２，３，７，１０−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−６−カルボキサミド
段階４からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階６および７に略述した手順により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７２２．４。
実施例８３
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−イソプロピル−６，９，１５−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ，１７Ｈ−１６，１８−エタノ−２，５−メタノ−１，１０，５，８，１６−ベンゾジオキサトリアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
Figure 0005268927
段階１：８−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Figure 0005268927
 ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、４８％ＨＢｒ（水溶液）（５０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を１８時間攪拌した。次いで、固体を濾過し、濾液を濃縮して３．４３ｇの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール臭化水素酸塩を生じさせた。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール臭化水素酸塩（２．８５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７．５７ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳＯＴｆ（８．３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を加熱して８時間還流させた。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに配した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン−９０／１０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上で精製して４．２ｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３０６．４。
段階２：５−オキソ−５−［８−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ペンタン−１−オール
Figure 0005268927
 段階１からの生成物分（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、ナトリウム５−ヒドロキシペンタノエート（１．２４ｇ、８．８ｍｏｌ）、ＥＤＣ（６２１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４９５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏにより抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、４０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４０６．３。
段階３：ｔ−ブチルＮ−（｛［５−（８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−オキソペンチル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−バリネート
Figure 0005268927
 段階２からの生成物分（２８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に、ｔ−ブチルＮ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を加熱して１８時間還流させた。次いで、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り、ＴＢＡＦ（１．０５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、ＮａＨＣＯ３（水溶液）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、２５−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４４９．５。
段階４：メチル（４Ｒ）−４−［（２−｛５−［（｛［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ペンタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 Ｎ２下の段階３からの生成物分（０．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５９ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を４０℃に加熱した。２４時間後、反応を完了させ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。次いで、有機層をＨ２Ｏ（３×）、ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（２×）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛５−［（｛［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ペンタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを生じさせた。次いで、この物質を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、ＲＴで３時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して表題化合物を褐色油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５２０．４。
段階５：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−イソプロピル−６，９，１５−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ，１７Ｈ−１６，１８−エタノ−２，５−メタノ−１，１０，５，８，１６−ベンゾジオキサトリアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階４からの生成物（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．１２８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６６ｍｇ、４８７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）により抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−９０／１０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上で精製してメチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−イソプロピル−６，９，１５−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ，１７Ｈ−１６，１８−エタノ−２，５−メタノ−１，１０，５，８，１６−ベンゾジオキサトリアザシクロノナデシン−４−カルボキシレートを生じさせた。次いで、この物質をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および１ＮのＬｉＯＨ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、固体ＬｉＯＨ（１００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１０％クエン酸を添加してｐＨを約３に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、次いで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して１００ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４８８．３。
段階６：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−イソプロピル−６，９，１５−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ，１７Ｈ−１６，１８−エタノ−２，５−メタノ−１，１０，５，８，１６−ベンゾジオキサトリアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
表題化合物を、実施例５の段階７に略述した手順により、段階５からの生成物を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５９７．３。
実施例８４
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−１０−オキサ−１，５，８，１７，１８−ペンタアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１６（１９），１７−ジエン−４−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：Ｎ−｛［（５−｛１−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ペンチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ１８（４３８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液に、アスコルビン酸（５９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１６．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して７９９ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５４０．４。
段階２：Ｎ−｛［（５−｛１−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ペンチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン塩酸塩
Figure 0005268927
 段階１からの生成物（７９９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１１．１ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去して７０５ｍｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋４４０．４。
段階３：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−１０−オキサ−１，５，８，１７，１８−ペンタアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１６（１９），１７−ジエン−４−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（７０５ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび１．０ＮのＨＣｌ中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４２２．４。
段階４：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−１０−オキサ−１，５，８，１７，１８−ペンタアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１６（１９），１７−ジエン−４−カルボキサミド
段階３からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階６および７に記載した手順により、中間体Ａ１を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６２２．４。
実施例８５
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１，７，１０−トリオキソ−４，５，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１７−デカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−３，６−メタノ［１，１０，３，６，１３］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１３，１２−ａ］インドール−５−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：エチル１−アリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
Figure 0005268927
 ＮａＨ（２５４ｍｇ、６０重量％、１０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。１時間後、混合物を０℃に冷却し、臭化アリル（０．５５ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、混合物をゆっくりとＲＴに加温し、さらに１５時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏによりクエンチさせ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を澄明な油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２３０．２。
段階２：１−アリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階１からの生成物（５６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の１：１：１の２ＭのＫＯＨ、ジオキサン、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を２時間還流させ、ＲＴで一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物を１ＮのＨＣｌにより酸性化した。得られた固体を濾過して、表題化合物を白色固体として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２０２．２。
段階３：１−ｔ−ブチル２−［２−（トリメチルシリル）エチル］（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（１−アリル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２０１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃に１時間加熱した。このとき、１−ｔ−ブチル２−［２−（トリメチルシリル）エチル］（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２７９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間継続した。混合物をＥｔ２Ｏにより希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をＳｉＯ２（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を澄明な油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５１５．４。
段階４：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（１−アリル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物（５５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物を真空中で濃縮し、ＰｈＭｅ（２×）中に取り、濃縮し、最後にＥｔ２Ｏ（２×）中に取り、濃縮した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３に配し、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル１−アリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを生じさせた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこの粗製物質（３２８ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）に、中間体Ｂ７（２００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２７９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３およびブラインにより抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（勾配溶出、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６２６．３。
段階５：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｅ）−８−イソプロピル−１，７，１０−トリオキソ−４，５，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１７−デカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−３，６−メタノ［１，１０，３，６，１３］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１３，１２−ａ］インドール−５−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階４からの生成物（４８０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）のガス抜きしたＤＣＥ（１６０ｍＬ）中溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（５１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して２時間還流させた。次いで、溶媒を真空中で除去し、混合物をＳｉＯ２（勾配溶出、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を黄褐色泡状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５９８．４。
段階６：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１，７，１０−トリオキソ−４，５，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１７−デカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−３，６−メタノ［１，１０，３，６，１３］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１３，１２−ａ］インドール−５−カルボキサミド
段階５からの生成物（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．４２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。次いで、中間体Ａ１（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１５％ＴＦＡを有する。）により直接精製して表題化合物を白色粉末として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７１０．４。
実施例８６
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１，７，１０−トリオキソ−４，５，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−３，６−メタノ［１，１０，３，６，１３］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１３，１２−ａ］インドール−５−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−１，７，１０−トリオキソ−４，５，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−３，６−メタノ［１，１０，３，６，１３］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１３，１２−ａ］インドール−５−カルボキシレート
Figure 0005268927
 実施例８５の段階５からの生成物（１４１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を添加した。次いで、混合物をＨ２下に１時間置き、次いでＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。溶媒を真空中で除去して表題化合物を黄褐色泡状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６００．４。
段階２：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１，７，１０−トリオキソ−４，５，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−３，６−メタノ［１，１０，３，６，１３］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１３，１２−ａ］インドール−５−カルボキサミド
段階１からの生成物を使用して、表題化合物を実施例８５の段階６により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７１２．４。
実施例８７
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１９Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，２，３，４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサデカヒドロ−５，８−メタノ−１３，４，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−（２−ブロモフェニル）プロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート塩酸塩（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモフェニル）プロパン酸（０．８９８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０．７５１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１７７ｍＬ、１２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２日間攪拌しておいた。次いで、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×）およびブライン（１×）により洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、２０％−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を澄明な油状物として生じさせ、ゆっくりと固化させた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４５５．２、４５７．２。
段階２：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１９Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，２，３，４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサデカヒドロ−５，８−メタノ−１３，４，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
段階１からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階２−７の手順により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７２６．５。
実施例８８
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１９Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，２，３，４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサデカヒドロ−５，８−メタノ−１３，４，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例８７からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階２−７の手順により、段階７の中間体Ａ１に代えて中間体Ａ３を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７２８．５。
実施例８９
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，２，３，４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタデカヒドロ−５，８−メタノ−１３，４，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例８７からの生成物を使用して、表題化合物を実施例３の手順により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７２８．６。
実施例９０
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，２，３，４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタデカヒドロ−５，８−メタノ−１３，４，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
 実施例８７からの生成物を使用して、表題化合物を実施例４の手順により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７３０．６。
実施例９１
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−１３，４，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 １−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート塩酸塩（３５０ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ２（２９９ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５６９ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．８７１ｍＬ，４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌しておいた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を白色泡状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４６８．１。
段階２：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１からの生成物（４７１ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に、ヨードメタン（０．０６９ｍＬ、１．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌しておいた。次いで、反応混合物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏにより希釈し、層を分離した。次いで、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏから再濃縮して表題化合物を白色泡状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４８０．１／４８２．１。
段階３：メチル（４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリネートトリフルオロアセテート
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（４４０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、１時間攪拌しておいた。次いで、反応混合物を濃縮し、ＰｈＭｅ（１×）およびＤＣＭ（２×）から再濃縮して表題化合物を黄色油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．０／３８２．０。
段階４：メチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘクス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階４からの手順を使用して、中間体Ｂ７に代えて中間体Ｂ１３を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６４７．３／６４９．３。
段階５：メチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘクス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階４からの生成物（５３２ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）のガス抜き（Ｎ２を３０分間バブリング）したＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中溶液に、トリブチルビニルスズ（０．２８８ｍｌ、０．９８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して９０分間還流させた。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、２０％−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を澄明な油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５９５．５。
段階６：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−１３，４，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
段階５からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階５−７の手順を使用して、段階７の中間体Ａ１に代えて中間体Ａ３を用いて調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７６７．６。
実施例９２
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５，２４−トリメチル−３，９，１２−トリオキソ−４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−２，２３−エピミノ−５，８−メタノ−１３，４，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
 表題化合物を、実施例９１の手順により、中間体Ａ３に代えて中間体Ａ１を使用して調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７６５．６。
実施例９３
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−９，１２−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−２３，２−（メタノ）ピリド［２，３−ｎ］［１，１０，３，６，１３］ジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：８−ブロモ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩
Figure 0005268927
 ３−ブロモ−２−アミノピリジン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中溶液に、１，３−ジクロロアセトン（７．３４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物をＲＴで５日間攪拌した。次いで、固体を濾過し；母液を分離し；固体をＥｔ２Ｏにより洗浄し、真空中で乾燥させて白色固体を生じさせた。次いで、固体を１５ｍＬのＨＯＡｃ中でスラリー化し、９０℃に１５分間加熱して澄明な溶液を生じさせた。次いで、混合物をＲＴに冷却し、濃縮してＨＯＡｃをほとんど除去した。残留物を３０ｍＬのＥｔ２Ｏにより処理し、一晩攪拌しておいて表題化合物を白色固体（３．０ｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２４５．０／２４７．０。
段階２：（４Ｒ）−４−［（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン
Figure 0005268927
 （４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６９２ｍｇ、６０％、１７．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。２０分後、段階１からの生成物（１．２２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間攪拌し、４５℃で１時間攪拌した。次いで、反応物をＫＨＳＯ４およびＥｔＯＡｃにより希釈した。次いで、２ＮのＮａＯＨによりｐＨを５．５に調整した。有機層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃにより洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＳｉＯ２（９０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）上で精製して表題化合物を泡状物（１．７ｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４４０．０／４４２．０。
段階３：エチル（４Ｒ）−４−［（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
Figure 0005268927
 段階２からの生成物（１．７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（気体）を３０分間バブリングした。次いで、混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、次いで粉砕し、表題化合物を固体（１．５ｇ）として単離した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３４０．０／３４２．０。
段階４：エチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘクス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階３からの生成物（９００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、中間体Ｂ１３（６９８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をＫＨＳＯ４およびＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をＳｉＯ２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して１．４ｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋６３５．３／６３７．３。
段階５：エチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘクス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（８−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階４からの生成物を使用して、表題化合物を実施例１の段階２の手順により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋５８３．５。
段階６：５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−９，１２−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−５Ｈ−５，８−メタノ−２３，２−（メタノ）ピリド［２，３−ｎ］［１，１０，３，６，１３］ジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
段階５からの生成物を使用して、表題化合物を実施例２の段階１−３の手順により調製した。ＬＲＭＳ ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７４１．６。
実施例９４
（１Ｒ，１８Ｒ，２２Ｒ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４，２７−ジオキソ−２，２３−ジオキサ−１１，２５，２８−トリアザペンタシクロ［２６．２．１．０３，１２．０５，１０．０１８，２２］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２９−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：メチル（４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセチル｝−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 中間体Ｃ１３（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２３のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．５３ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を１時間攪拌し、次いでＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃに配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して残留物を生じさせ、フラッシュクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、１−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（６７１ｍｇ、７５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：メチル（４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［（｛［（トランス）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセチル｝−４−［（２−ビニルキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 段階１の生成物（６６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の絶対ＥｔＯＨ（１０．９ｍＬ）中溶液を、カリウムビニルトリフルオロボレート（２３４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）により処理した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１５分間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した溶液を濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、１−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（４８５ｍｇ、７４％）を固体として生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：メチル（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２０Ｅ，２４ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレートおよびメチル（３ａＳ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２０Ｅ，２４ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階２の生成物（４８３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）中溶液を、Ｚｈａｎ触媒（７９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）により処理し、次いで９０℃で９０分間加熱した。混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、１５−６５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して第１のフラクション中にメチル（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２０Ｅ，２４ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート（１９４ｍｇ、４２％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。後のフラクションは、メチル（３ａＳ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２０Ｅ，２４ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート（１４８ｍｇ、３２％）を含有していた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：メチル（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート
Figure 0005268927
 Ｐｄ／Ｃ（１０％、２９ｍｇ）を、（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２０Ｅ，２４ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物をＨ２下で１時間攪拌した。溶液をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（９５ｍｇ、８３％）を固体として得て、次の段階に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボン酸
Figure 0005268927
 ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．６ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を、段階４の生成物（９５．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の攪拌したＨ２Ｏ：ＴＨＦの１：１混合物（５．４ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を４０℃で１時間加熱し、ＴＨＦを真空中で蒸発させ、残留水溶液をＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）の添加によりｐＨ４に酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、揮発物を除去して表題化合物（６１．４ｍｇ、６６％）を固体として得て次の段階に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：（１Ｒ，１８Ｒ，２２Ｒ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４，２７−ジオキソ−２，２３−ジオキサ−１１，２５，２８−トリアザペンタシクロ［２６．２．１．０３，１２．０５，１０．０１８，２２］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２９−カルボキサミド
Figure 0005268927
 ＤＩＰＥＡ（１２４μｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．６５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４５．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、段階５の生成物（６１．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１（４３．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の攪拌したＤＣＭ（５．７ｍＬ）中溶液に添加した。１５時間後、揮発物を蒸発させ、残留物を自動マストリガーＨＰＬＣ（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）により精製して、凍結乾燥後に表題化合物（５１．９ｍｇ、６１％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５
（１Ｒ，１３Ｅ，１８Ｒ，２２Ｒ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４，２７−ジオキソ−２，２３−ジオキサ−１１，２５，２８−トリアザペンタシクロ［２６．２．１．０３，１２．０５，１０．０１８，２２］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２９−カルボキサミド
Figure 0005268927
 メチル（３ａＳ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２０Ｅ，２４ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート（８７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、実施例９４の段階４−６に記載のとおりに処理して表題化合物（７２．８ｍｇ、６２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
適切なＡ、ＢおよびＣ中間体を使用することにより、以下の化合物を実施例１の手順により調製した。
Figure 0005268927
Figure 0005268927
Figure 0005268927
実施例１０９
（１Ｒ，１８Ｒ，２２Ｒ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２４，２７−ジオキソ−２，２３−ジオキサ−１１，２５，２８−トリアザペンタシクロ［２６．２．１．０３，１２．０５，１０．０１８，２２］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２９−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：メチル３−メチル−Ｎ−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−２−ビニルキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
Figure 0005268927
 中間体Ｃ１４（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２３の溶液を、実施例９４の段階１に記載のとおりに処理して残留物を生じさせ、次いで絶対ＥｔＯＨ中に取った。得られた溶液（０．２Ｍ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（１．６当量）およびＴＥＡ（１．６当量）により処理した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）を添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した溶液を濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、１−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（３０％）を固体として生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：メチル（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２０Ｅ，２４ａＲ）−７−ｔ−ブチル−１６−メトキシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート
Figure 0005268927
 段階１の生成物（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中溶液を、Ｚｈａｎ触媒（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）により処理し、次いで９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮して残留物を提供し、フラッシュクロマトグラフィーによりＳｉＯ２（勾配溶出、１０−８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して表題化合物（２２８ｍｇ、８４％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔ−ブチル−１６−メトキシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボン酸
Figure 0005268927
 段階２の生成物（１２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１：２混合物（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）により処理した。溶液を５０℃で３時間加熱した。ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、水溶液をＥｔＯＡｃにより希釈し、ＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）によりｐＨ４に酸性化した。有機層を分離し、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去した後、残留物をＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）により処理した。溶液をＨ２下で２時間攪拌し、次いでＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を濃縮して表題化合物（１２０ｍｇ、９８％）を固体として得て、次の段階に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−メトキシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキサミド
Figure 0005268927
 段階３の生成物を実施例９４の段階６に記載のとおりに処理して残留物を得て、自動マストリガーＨＰＬＣ（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）により精製して、凍結乾燥後、表題化合物（１１２ｍｇ、６８％）を白色固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
適切なＡ、ＢおよびＣ中間体を使用することにより、以下の化合物を実施例９４の手順により調製した。
Figure 0005268927
Figure 0005268927
実施例１１９
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−メトキシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：メチル（３ａＳ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート
Figure 0005268927
 実施例９４の段階１−４に記載した手順の後に、中間体Ｂ２３ｂとＣ１４とを組み合わせて表題化合物を固体として提供した。
段階２：メチル（３ａＳ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＳ）−７−シクロペンチル−１６−メトキシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキシレート１９−オキシド
Figure 0005268927
 ｍ−ＣＰＢＡ（４６．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、段階１の生成物（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の攪拌したＤＣＭ（１．１３ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。追加のｍＣＰＢＡを、１時間後（６６．０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、４時間後（３８．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）により希釈し、１時間攪拌した。反応物をＤＣＭにより希釈し、有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）および１０％ＮａＨＣＯ３（水溶液）により洗浄した。有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を固体として生じさせ、次の段階に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：（３ａＳ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１６−メトキシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］キノリン−１０−カルボキサミド１９−オキシド
段階２の生成物を、実施例９４の段階５−６に記載した手順により処理して表題化合物（３段階にわたり１２％）を固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８２４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
適切なＡ、ＢおよびＣ中間体を使用することにより、以下の化合物を実施例９４の手順により調製した。
Figure 0005268927
Figure 0005268927
Figure 0005268927
Figure 0005268927
実施例１３７
（１Ｒ，２０Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２４，２７−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，２３，２５，２８−テトラアザヘキサシクロ［２６．２．１．１２０，２３．０３，１２．０５，１０．０１３，１５］ドトリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２９−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１ メチル（１Ｒ，１３Ｅ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１１９，２２．０３，１２．０５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２８−カルボキシレート
Figure 0005268927
 メチル（１Ｒ，１３Ｅ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１１９，２２．０３，１２．０５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２８−カルボキシレートを、実施例１の段階１−５の手順を使用して、中間体Ｂ３０およびＣ１１を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：メチル（１Ｒ，２０Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−７−メトキシ−２４，２７−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，２３，２５，２８−テトラアザヘキサシクロ［２６．２．１．１２０，２３．０３，１２．０５，１０．０１３，１５］ドトリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２９−カルボキシレート
Figure 0005268927
 Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、段階１の生成物（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液に添加した。次いでこの溶液に、新たに調製したジアゾメタンのＥｔ２Ｏ中溶液を滴加した。ジアゾメタン溶液を繰り返し添加して、約６０％の生成物への変換率を生じさせた。Ｎ２を反応混合物に通してバブリングした。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：（１Ｒ，２０Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２４，２７−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，２３，２５，２８−テトラアザヘキサシクロ［２６．２．１．１２０，２３．０３，１２．０５，１０．０１３，１５］ドトリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２９−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の段階６および７を使用して段階２の生成物から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ８１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８
（１Ｒ，１８Ｒ，２２Ｒ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１１，２４，２７−トリオキソ−２，２３−ジオキサ−１２，２５，２８−トリアザペンタシクロ［２６．２．１．０３，１２．０５，１０．０１８，２２］ヘントリアコンタ−３，５，７，９−テトラエン−２９−カルボキサミド
Figure 0005268927
段階１：２−ブト−３−エン−１−イルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
Figure 0005268927
 無水ホモフタル酸（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および３−ブテン−１−アミン（１３２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５ｍＬ）中溶液を加熱して還流させ、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＳＯ２クロマトグラフィー（勾配溶出、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋２１６．０。
段階２：（１Ｒ，１８Ｒ，２２Ｒ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１１，２４，２７−トリオキソ−２，２３−ジオキサ−１２，２５，２８−トリアザペンタシクロ［２６．２．１．０３，１２．０５，１０．０１８，２２］ヘントリアコンタ−３，５，７，９−テトラエン−２９−カルボキサミド
表題化合物を、以下の手順を使用して段階１の生成物から調製した：実施例１の段階１、３、４（中間体Ｂ２４を使用）および５；ならびに実施例３の段階１−３。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ７９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
上述および他の種々の特徴および機能またはこれらの代替物を、望ましくは、多くの他の種々の系または用途に組み合わせることができることを理解されたい。また、以下の特許請求の範囲により包含されるものとする、この中の目下のところ予測されないまたは予期されない種々の代替、変更、改変または改善は当業者により順次なされ得ることも理解されたい。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005268927
     の化合物、また医薬として許容されるこれらの塩
    ［式中、
    Figure 0005268927
     は、
    １）アリール環、
    ２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環および
    ３）複素環（ここで、この複素環系は、２個の炭素環原子または１個の炭素環原子および１個の窒素環原子である、独立して選択される２個の環原子の位置でＺおよびＸに結合しており、この複素環系は、
    ａ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子環原子を有する５員または６員の飽和または不飽和単環、
    ｂ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子環原子を有する８員、９員または１０員の飽和または不飽和二環および
    ｃ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環原子を有する１１員から１５員の飽和または不飽和三環
    からなる群から選択される。）
    からなる群から選択される１個または複数の環であり：
    ここで、
    Figure 0005268927
     は、独立して選択される０個から４個の置換基Ｗ、Ｒ５またはオキソで置換されており；ここで、ＳまたはＮを含有する安定な複素環のために、複素環は、ＳまたはＮ原子が非置換でありまたはＳまたはＮ原子がオキソで置換されており；ここで、前記ＷおよびＲ５置換は、ＣおよびＮから選択される１個または複数の環原子上に位置しており；但し、１０員の不飽和二環は、以下の結合様式
    Figure 0005268927
     を有するキノリン、キナゾリンまたはイソキノリンではなく、さらに、
    Figure 0005268927
     が
    Figure 0005268927
     ではなく；
    Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２および−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ２は、独立して選択される０個から３個のハロゲン原子で置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびＨｅｔ基からなる群から選択され、ここで、Ｒ３がＨではない場合、前記Ｒ３は、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から３個の置換基で置換されており；
    Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する置換および非置換の５員および６員の飽和複素環からなる群から選択され、ここで、前記置換環は、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、フェニル、ナフチル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され；ここで、
    前記Ｒ５のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から選択され、前記Ｒ５のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｒ５のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から選択され、前記Ｒ５のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｒ５のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から４個の置換基で置換されており、前記Ｒ５のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルおよびアルコキシ基の隣接する２個の置換基は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３−６員環を形成することができ；
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基からなる群から選択され、ここで、
    前記Ｒ６は、独立して選択される０個から２個のＷ置換基で置換されており、
    各Ｒ６のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ６のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    各Ｒ６のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ６のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており；
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｄ）Ｌ−および−ＬＮ（Ｄ）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、
    Ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルケニル基からなる群から選択され、
    Ｌは、直接結合、−Ｇ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｇ−、−Ｇ−（Ｃ１−Ｃ６アルケニレン）−および−（Ｃ１−Ｃ６アルケニレン）−Ｇ−基からなる群から選択され、ここで、前記Ｇは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレン基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルケニル基からなる群から独立して選択される０個から４個の置換基Ｅで置換されており、
    前記ＤおよびＥは一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ；
    Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および直接結合からなる群から選択され；
    Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンおよびＣ２−Ｃ１２アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記Ｍは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、＝ＣＨ２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から独立して選択される０個から２個の置換基ＲＡで置換されており、隣接する２個の置換基ＲＡは一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ、１個または複数の隣接する置換基ＲＡは、一緒になっておよび／または隣接するＤまたはＥと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および直接結合からなる群から選択され；
    各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基からなる群から独立して選択され、ここで、
    Ｒ７がＨではない場合、前記Ｒ７は、０個から２個のＷ置換基で置換されており、
    各Ｒ７のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ７のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    各Ｒ７のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ７のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｒ７は、これが結合している原子および第２のＲ７置換基と一緒になって４員から７員の複素環を形成することができ；
    各Ｗは、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣＯＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨＲ１０、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され；ここで、
    前記Ｗのヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から選択され、前記Ｗのヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｗのヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から選択され、前記Ｗのヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており；
    Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基からなる群から選択され、ここで、
    前記Ｒ８は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０個から４個の置換基で置換されており、
    各Ｒ８のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ８のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    各Ｒ８のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ８のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｒ８の隣接する２個の置換基は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ；
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基からなる群から選択され、ここで、
    前記Ｒ９は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロゲン原子、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０個から４個の置換基で置換されており、
    各Ｒ９のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ９のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    各Ｒ９のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ９のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｒ９の隣接する２個の置換基は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ、
    Ｒ８およびＲ９は、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員から８員の単環を形成することができ；
    各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、−Ｒ１４および−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
    各Ｒ１２は、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合しているリン原子と一緒になって、５員から７員の単環を形成することができ；
    各Ｖは、−ＣＨ（Ｒ１５）−および−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＣＨ（Ｒ１５）−からなる群から独立して選択され；
    各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、ここで、
    Ｒ１３がＨではない場合、前記Ｒ１３は、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ナフチル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から２個の置換基で置換されており、
    各Ｒ１３のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１３のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    各Ｒ１３のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１３のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｒ１３の隣接する２個の置換基は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成することができ；
    Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
    各Ｒ１４のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１４のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｒ１４のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から２個の置換基で置換されていてよく；
    各Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、ここで、
    前記Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から独立して選択される０個から２個の置換基で置換されており、
    各Ｒ１５のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員および６員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１５のヘテロアリールは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    各Ｒ１５のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記Ｒ１５のヘテロシクリルは、ＣまたはＮから選択される環原子を介して結合しており、
    前記Ｒ１５の隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成する。］。
  2. 以下の
    Figure 0005268927
     が、
    １）アリール環、
    ２）シクロヘキシル環および
    ３）複素環（ここで、この複素環系は、２個の炭素環原子または１個の炭素環原子および１個の窒素環原子である、独立して選択される２個の環原子の位置でＺおよびＸに結合しており、この複素環系は、
    ａ）１個、２個または３個の窒素原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和単環および
    ｂ）１個または２個の窒素原子を含有する８員、９員または１０員の飽和または不飽和二環
    からなる群から選択される。）
    からなる群から選択され、
    ここで、前記
    Figure 0005268927
     が、独立して選択される０個から４個の置換基Ｗ、Ｒ５またはオキソで置換されており；ここで、ＳまたはＮを含有する安定な複素環のために、複素環は、ＳまたはＮ原子が非置換でありまたはＳまたはＮ原子がオキソで置換されており；ここで、前記ＷおよびＲ５置換は、ＣおよびＮから選択される１個または複数の環原子上に位置しており；但し、１０員の不飽和二環は、キノリン、キナゾリンまたはイソキノリンではない、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の
    Figure 0005268927
     が、非置換でありまたは−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される部分で一置換されている、請求項２に記載の化合物。
  4. 以下の
    Figure 0005268927
     が、
    Figure 0005268927
     からなる環の群からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 各Ｒ５が、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ１０および−ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２シクロプロピルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、シクロヘキシルおよび−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｍが、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンからなる群から選択され、ここで、Ｍは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび＝ＣＨ２からなる群から選択される０個から２個の置換基ＲＡで置換されている、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｍが、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５、−（ＣＨ２）７−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）（ＣＨ２）５−、−Ｃ（＝ＣＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｍが、
    Figure 0005268927
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｄ）Ｌ−および−ＬＮ（Ｄ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  16. １個または複数の置換基ＲＡが、一緒になっておよび／または置換基ＤおよびＥから選択される１個もしくは複数の置換基と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員環から６員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  17. 以下の
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    Figure 0005268927
    からなる群から選択される化合物、また医薬として許容されるこれらの塩。
  18. 請求項１に記載の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  19. ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ活性の阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害する医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
  22. ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
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