JP2011513224A

JP2011513224A - 治療用化合物

Info

Publication number: JP2011513224A
Application number: JP2010547693A
Authority: JP
Inventors: マツコーリー，ジヨン・エイ; リバートン，ナイジエル・ジエイ; ハーパー，ステイーブン; マツキンタイア，チヤールズ・エイ; ラツド，マイケル・テイー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2008-02-25
Filing date: 2009-02-12
Publication date: 2011-04-28
Anticipated expiration: 2029-02-12
Also published as: EP2268285A4; AU2009217551A1; WO2009108507A1; CA2714604A1; US8591878B2; US20110002884A1; JP5608563B2; EP2268285A1; EP2268285B1; AU2009217551B2

Abstract

ウイルスプロテアーゼ、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害薬として有用である、式（Ｉ）の大環状分類の化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｍ、Ｗおよびｎは、本明細書で定義されている。）を提供する。また、ＨＣＶ感染症を治療または予防するためのこれらの大環状化合物の合成、および使用方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害薬として有用である大環状化合物、これらの合成、およびＨＣＶ感染症を治療または予防するためのこれらの使用に関する。

（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界の人口の２−１５％と見積もられている相当数の感染者に、肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝臓疾患を引き起こす重大な健康問題である。世界保健機構によれば、世界中で１億７千万人を超える感染者が存在し、毎年少なくとも３百万から４百万の人々が感染している。一旦感染すると、約２０％の人々がウイルスを排除するが、残りは、一生ＨＣＶを保有する。慢性感染者の１０から２０百分率（％）は、肝臓を破壊する肝硬変または癌を最終的には発症する。このウイルス性疾患は、汚染された血液および血液製剤、汚染された針によって非経口的に感染され、または性行為感染されおよび感染した母親もしくは保菌者である母親から出生児に母子感染される。

ＨＣＶ感染症に対する最新の療法は、組換えインターフェロン−α単独でまたはヌクレオシド類似体リバビリンと併用した免疫療法に限定され、臨床的な効果は限定的である。さらに、ＨＣＶに対する確立されたワクチンは存在していない。したがって、慢性ＨＣＶ感染症を有効に抑制する改良された治療薬が差し迫って求められている。

メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む、いくつかのウイルスによってコードされた酵素は、治療介入に対する推定標的である。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ−末端ドメイン中に位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位での分子内切断ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部での下流での分子間プロセシングに関与することから、主要な薬物標的と考えられる。以前の研究は、ヘキサペプチド、ならびに米国特許出願公開ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８、およびＵＳ２００４／００２２９７７６で論じられているトリペプチドなどの、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する一定の活性を示すペプチドのクラスを同定している。本発明の目的は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対して活性を示す他の化合物を提供することである。

ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示す大環状化合物が、国際特許出願公開ＷＯ２００６／１１９０６１、ＷＯ２００７／０１５８５５およびＷＯ２００７／０１６４４１にすでに開示されている。

米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書米国特許出願公開第２００４／０２２９８１８号明細書米国特許出願公開第２００４／００２２９７７６号明細書国際公開第２００６／１１９０６１号国際公開第２００７／０１５８５５号国際公開第２００７／０１６４４１号

（発明の要旨）
したがって、一態様において、式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９およびテトラゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルおよびＣ_３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ^２アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、０から３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_１−８）アルキル、アリール（Ｃ_１−８）アルキルおよびＨｅｔからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ^３アルキル、シクロアルキル、またはアリールは、ハロゲン、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０およびＣＯＮ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から３つの置換基で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和の環であり、ここで、前記環は、ハロゲン、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、（Ｃ_１−６ハロアルコキシ）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、およびＣＯＮ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から３つの置換基で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＲ^１０、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、前記Ｒ^４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロゲン、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０およびＣＯＮ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から４つの置換基で置換されており；ここで、前記Ｒ^４シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、任意に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から６員環を形成し；
各Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ^６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０から２つのＱ置換基で置換されており；
各Ｑは、ハロゲン、ＯＲ^１０、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＲ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、（Ｃ_１−６ハロアルコキシ）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１０、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＨＣＯＯＲ^１０、ＮＨＣＯＮＨＲ^１０、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_ｌ−５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_ｌ−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ^７アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０から２つのＱ置換基で置換されており；
Ｒ^８は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_ｌ−８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ_１−４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ_１−４アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ^８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ハロ、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_ｌ−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から４つの置換基で置換されており；ここで、前記Ｒ^８シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、任意に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から６員環を形成し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_ｌ−８アルキル）、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_１−４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ_１−４アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ^９アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ハロ、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から４つの置換基で置換されており、ここで、前記Ｒ^９シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、任意に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から６員環を形成し；
または、Ｒ^８およびＲ^９は、これらが結合している窒素原子と任意に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含む４から８員の単環を形成し；
各Ｒ^１０は、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−、Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−５アルケニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルケニレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_２−５アルキニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルキニレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−、Ｃ_０−３アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−およびＣ_０−３アルキレン−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、それぞれは、０から２つのＣ_１−４アルキルで置換されており；
環Ｂは、１個のＮ原子を含み、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１個の追加のヘテロ原子を含み、０から２つのＲ^１０で置換された、Ｎに結合した４から９員複素環からなる群から選択され；
各Ｗは、ハロゲン、ＯＲ^１０、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、ＣＯＲ^１０、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｍは、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）_０−３アリールからなる群から選択される０から３つの置換基で置換されており、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１０基からなる群から選択される０または１つのメンバーを含む、Ｃ_３−９アルキレン、Ｃ_３−９アルケニレンおよびＣ_３−９アルキニレンからなる群から選択され；
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含む、８から１４員の縮合炭素二環または炭素三環系からなる群から選択される。］
を提供する。

（発明の詳細な記述）
本発明の一実施形態において、ｎは、０または１である。好ましくは、ｎは０である。

別の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６またはＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９（ここで、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、上記で定義された通りである。）である。好ましくは、Ｒ^１はＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６（ここで、Ｒ^６およびＲ^１０は、上記で定義された通りである。）である。より好ましくは、Ｒ^１は、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^６（ここで、Ｒ^６は上記で定義された通りである。）である。特に、Ｒ^１はＣＯＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルである。より特に、Ｒ^１はＣＯＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−６シクロアルキルである。最も特に、Ｒ^１はＣＯＮＨＳＯ_２シクロプロピルである。その他の置換基は、要旨で定義された通りである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のフルオロまたはクロロで任意に置換された、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルである。好ましくは、Ｒ^２は、１から３個のフルオロで任意に置換された、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_２−４アルケニルである。より好ましくは、Ｒ^２は、Ｃ_１−２アルキルまたはＣ_２−３アルケニルである。最も好ましくは、Ｒ^２は、エチルまたはエテニルである。その他の置換基は、要旨で定義された通りでありまたは上記実施形態で提供された通りである。

別の実施形態において、Ｒ^３は、ハロ、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｃ_１−６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２（ここで、Ｒ^６およびＲ^１０は、上記で定義された通りである。）で任意に置換された、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−３アリールまたはＨｅｔである。好ましくは、Ｒ^３は、ハロ、ＯＲ^１０またはＣ_１−６アルキル（ここで、Ｒ^１０は上記で定義された通りである。）で任意に置換された、Ｃ_１−６アルキルまたは（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルまたは（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルである。特に、Ｒ^３は、Ｃ_３−４アルキルまたはＣ_５−６シクロアルキルである。より特に、Ｒ^３は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。その他の置換基は、要旨で定義された通りでありまたは上記実施形態で提供された通りである。

別の実施形態において、各Ｗは、独立にハロ、ＯＲ^１０、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^１０またはＣＯＮ（Ｒ^１０）_２（ここで、Ｒ^１０は上記で定義された通りである。）である。好ましくは、各Ｗは独立に、ハロ、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２またはＣＦ_３である。より好ましくは、各Ｗは独立に、ＯＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｗは、ＯＣ_１−２アルキルまたはＣ_１−２アルキルである。特に、Ｗはメトキシまたはメチルである。その他の置換基は、要旨で定義された通りでありまたは上記実施形態で提供された通りである。

別の実施形態において、Ｚは、Ｃ_１−４アルキルで任意に置換された、Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−、Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−５アルケニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルケニレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−５アルキニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルキニレン−ＮＲ^１０−またはＣ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒ^１０は上記で定義された通りである。）である。好ましくは、Ｚは、Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−、Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−５アルケニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルケニレン−ＮＲ^１０−またはＣ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒ^１０は上記で定義された通りである。）である。より好ましくは、Ｚは、Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルケニレン−Ｏ−またはＣ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。最も好ましくは、Ｚは、Ｃ_０−３アルキレン−Ｏ−、Ｃ_２−３アルケニレン−Ｏ−またはＣ_０−２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。特に、Ｚは、Ｃ_０−３アルキレン−Ｏ−またはＣ_０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。より特に、Ｚは、−ＣＨ_２−Ｏ−、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏである。最も特に、Ｚは、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏである。その他の置換基は、要旨で定義された通りでありまたは上記実施形態で提供された通りである。

一実施形態において、環Ｂは、１個のＮ原子を含み、ＮまたはＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、Ｒ^１０で任意に置換された（ここで、Ｒ^１０は上記で定義された通りである。）、Ｎに結合した４から８員複素環である。好ましくは、環Ｂは、１個のＮ原子を含み、さらに１個のＮ原子を任意に含み、Ｃ_１−４アルキルで任意に置換された、Ｎに結合した４から７員複素環である。より好ましくは、環Ｂは、Ｎに結合した４から６員複素環である。適したＢ基の例は、

である。その他の置換基は、要旨で定義された通りでありまたは上記実施形態で提供された通りである。

一実施形態において、Ｍは、Ｃ_１−６アルキルで任意に置換され、１個のＯ原子または１つのＮＲ^１０基（ここで、Ｒ^１０は上記で定義された通りである。）を任意に含む、Ｃ_３−８アルキレン、Ｃ_３−８アルケニレンまたはＣ_３−８アルキニレンである。好ましくは、Ｍは、Ｃ_１−４アルキルで任意に置換され、１個のＯ原子を任意に含む、Ｃ_３−７アルキレンまたはＣ_３−７アルケニレンである。より好ましくは、Ｍは、Ｃ_１−２アルキルで任意に置換され、１個のＯ原子を任意に含む、Ｃ_３−６アルキレンまたはＣ_３−６アルケニレンである。最も好ましくは、Ｍは、１個のＯ原子を任意に含む、Ｃ_３−５アルキレンまたはＣ_３−５アルケニレンである。適したＭ基の例は、ブチレン、

別の実施形態において、環Ａは、ＮおよびＯから選択される０から３個のヘテロ原子を含み、Ｒ^４で任意に置換された（ここで、Ｒ^４は上記で定義された通りである。）、８から１４員の縮合炭素二環または炭素三環系である。好ましくは、環Ａは、０または２個のＮ原子を含み、Ｒ^４で任意に置換された（ここで、Ｒ^４は上記で定義された通りである。）、８から１４員の縮合炭素二環または炭素三環系である。Ｒ^４で任意に置換された、適したＡ基の例には、

があり、これらは、上記のように置換されていてもよい。その他の置換基は、要旨で定義された通りでありまたは上記実施形態で提供された通りである。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｗ、ｎ、Ｚ、Ｍおよび環Ｂは、式（Ｉ）または上記実施形態に関して定義された通りである。）である。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａａ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｗ、Ｍおよび環Ｂは、式（Ｉ）または上記実施形態に関して定義された通りである。）である。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｗ、ｎ、Ｍおよび環Ｂは、式（Ｉ）または上記実施形態に関して定義された通りである。）である。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂａ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ｍおよび環Ｂは、式（Ｉ）または上記実施形態に関して定義された通りである。）である。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ｌｃ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃａ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍおよび環Ｂは、式（Ｉ）または上記実施形態に関して定義された通りである。）である。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄａ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、ｎ、Ｍおよび環Ｂは、式（Ｉ）または上記実施形態に関して定義された通りである。）である。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅａ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｍおよび環Ｂは、式（Ｉ）または上記実施形態に関して定義された通りである。）である。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆａ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇａ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈａ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉａ）の化合物

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｗ、ｎ、Ｍおよび環Ｂは、式（Ｉ）または上記実施形態に関して定義された通りである。）である。

任意の変数が、式（Ｉ）においてまたは任意の置換基において複数回出現する場合、各出現に対するこの定義は、その他のあらゆる出現におけるこの定義とは無関係である。

本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す実施例１から４５に示された例示的な種から選択される。

本発明の他の実施形態は、以下のもの：
（ａ）式（Ｉ）の化合物の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。

（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物。

（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療薬である、薬剤の組合せ；ここで、式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬はそれぞれ、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたはＨＣＶ感染症を治療するおよび／またはＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度を軽減するために、この組合せを有効にする量で使用される。

（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ。

（ｆ）式（Ｉ）の化合物の有効量を対象に投与するステップを含む、これを必要とする対象におけるＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。

（ｇ）式（Ｉ）の化合物の有効量を対象に投与するステップを含む、これを必要とする対象におけるＨＣＶ感染症を治療するおよび／またはＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度を軽減する方法。

（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染症薬からなる群から選択される、少なくとも１種の第２の治療薬の有効量と併用して投与される、（ｇ）の方法。

（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法。

（ｊ）（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを対象に投与するステップを含む、これを必要とする対象におけるＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。

（ｋ）（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを対象に投与するステップを含む、これを必要とする対象における、ＨＣＶ感染症を治療するおよび／またはＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度を軽減する方法
を含む。

上記に提供された化合物の実施形態において、組合せが安定な化合物をもたらし、これらの実施形態の説明と整合する範囲で、各実施形態は、１種以上の他の実施形態と組み合わせてもよいと理解される。上記の（ａ）から（ｋ）として提供された組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せから生じる実施形態を含む、化合物のすべての実施形態を含むものと理解されるものとさらに解される。

本発明はまた、（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する、または（ｂ）ＨＣＶ感染症を治療しおよび／またはＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度を軽減する（ｉ）ステップにおける、（ｉｉ）ための薬物として、または、（ｉｉｉ）ための薬物の調製における使用のための本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス薬、抗感染症薬、および免疫調節薬から選択される１種以上の第２の治療薬と任意に併用して使用してもよい。

本発明の追加の実施形態は、上記（ａ）−（ｋ）に示す医薬組成物、組合せおよび方法ならびに前記パラグラフに示す使用を含み、ここで、これらに使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス、または特徴の１つの化合物である。すべてのこれらの実施形態において、この化合物は、必要に応じて、薬学的に許容される塩または水和物の形態で任意に使用してもよい。

本明細書で使用される場合、すべての範囲は包括的であり、すべての部分的範囲は、必ずしも明確に示されているとは限らないが、このような範囲内に包含される。さらに、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、適切な場合には、組み合わされてもよい代替物を表す；即ち、「または」という用語は、単独にそれぞれが列挙された代替物およびこれらの組合せを含む。

本明細書で使用される場合、基としてまたは基の一部としての「アルキル」という用語は、特定された範囲の数の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体およびｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチルのすべてを指す。もう１つの例として、「Ｃ_１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチルを指す。

「アルコキシ」という用語は、特定された範囲の数の炭素原子を有し、酸素橋を介して結合された任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。適したアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。

基または基の一部としての「アルケニル」という用語は、鎖に沿って任意の位置に存在してもよい少なくとも１個の二重結合を含み、特定された範囲の数の炭素原子を有する、任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。当てはまる場合は、Ｅ−およびＺ−形態が、共に含まれる。適したアルケニル基の例には、ビニル、アリル、ブテニルおよびペンテニルが含まれる。

基または基の一部としての「アルキニル」という用語は、鎖に沿って任意の位置に存在してもよい少なくとも１個の三重結合を含み、特定された範囲の数の炭素原子を有する、任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。適したアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。

「シクロアルキル」という用語は、特定された範囲の数の炭素原子を有する任意の環状アルキル環を指す。適したシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

基または基の一部としての「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、これらが二価である、即ち、２個の原子で結合されている場合、それぞれ、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基を指す。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいは、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称される。）を意味する。

基または基の一部としての「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを意味する。

基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、環炭素または環窒素を介して結合した５員または６員芳香環を意味する。このような基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニルおよびテトラゾリルが含まれる。

基または基の一部としての「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環炭素または環窒素を介して結合した５から７員の飽和または不飽和非芳香環を意味する。

それとは反対に明示されてなければ、本明細書で引用されたすべての範囲は包括的である。例えば、「１から３個のヘテロ原子」を含むと記載されたヘテロアリール環は、１、２、または３個のヘテロ原子を含むことが可能な環を意味する。

化合物または基が「任意に置換された」と記載されている場合、この化合物または基は、非置換であってもよく、または１つ以上の置換基が存在してもよい。さらに、場合による置換基は、これらが様々な方法、直接またはアミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタンなどの連結基を介して置換している化合物または基に結合していてもよい。必要に応じて、場合による置換基は、それ自体が別の置換基で前者に直接または上記に例示したものなどの連結基を介して置換されていてもよい。

本発明の範囲内の特定の化合物には、以下の実施例および表に指定されたものおよびこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

医薬に使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒性の薬学的に許容される塩である。しかし、他の塩も、本発明による化合物またはこれらの無毒性の薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩には、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸）、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成し得る酸付加塩が含まれる。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適した有機基を有する四級アンモニウム塩を含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適した薬学的に許容されるこの塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩などの金属塩を含んでもよい。

この塩は、従来の手段、例えば、この塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または真空中でもしくは凍結乾燥させることによって除去される、水などの溶媒中で、生成物の遊離の塩基の形態を、１またはそれを超える当量の適当な酸と反応させることによって、または適切なイオン交換樹脂により、既存の塩のアニオンを別のアニオンに交換することによって形成され得る。

本発明は、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、要求される式（Ｉ）の化合物にインビボで容易に変換可能である、式（Ｉ）の化合物の官能誘導体である。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ１９８５）に記載されている。

プロドラッグは、生物学的に活性な物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得て、プロドラッグは、活性薬物を放出するためには身体内で変換が必要であり、親薬物分子と比較して改良された送達特性を有する。インビボにおける変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性官能基の還元もしくは酸化などのある代謝過程の結果としてであり得る。

本明細書で使用される場合「プロドラッグ」という用語は、それが投与された個体の体内における酵素、薬品もしくは代謝過程の作用によって活性な薬物の形態もしくは化合物に変換された不活性薬物の形態もしくは化合物を包含するものとする。

本発明の化合物に関連して、「投与」およびこの変形（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、治療を必要とする個体に化合物または化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが、１種以上の他の活性薬（例えば、ＨＣＶ感染症を治療するのに有用である抗ウイルス薬）と併用して提供される場合、「投与」およびその変形は、それぞれが、化合物または塩（または水和物）および他の薬剤の同時および逐次の供給が含まれるものと理解される。

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を含む製品、および特定の成分を直接または間接的に組み合わせることによってもたらされる任意の製品を包含するものとする。

「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が相互に適合性があり、そのレシピエントに無害でなければならない。

本明細書で使用される場合「対象」（あるいは、本明細書では「患者」と称される）という用語は、治療、観察または実験の対象とされている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用される場合「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって要求される、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医薬品の応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療される疾患または状態の１つ以上の症状の緩和のための「治療有効量」である。別の実施形態において、有効量は、疾患または状態の１つ以上の症状の重症度または可能性の軽減のための「予防有効量」である。この用語は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害して、要求される応答を誘発するのに十分な活性化合物の量も本明細書に含まれる（即ち、「阻害有効量」）。活性化合物（即ち、活性成分）が塩として投与された場合、活性成分の量への言及は、化合物の遊離の酸または遊離の塩基の形態に対してである。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物およびこの塩、例えば、水和物をその範囲内に含む；「化合物」への言及は、水和物などの錯体を含む。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体もその範囲内に含む。すべてのこのような異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されるものと理解される。

本発明のいくつかの好ましい化合物は、式（Ｉｋ）

に示されるような立体化学を有する。

本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩をさらに提供する。

本発明は、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩も提供する。

別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防用の薬物を製造するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用を提供する。

本発明の他の態様は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、上記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、意図する投与方法に応じて任意の適した形態であってもよい。組成物は、例えば、経口投与のための錠剤、カプセルもしくは液体、または非経口投与ための溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。

医薬組成物は、抗ウイルス薬、またはα−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節薬などの、ウイルス感染症の治療のための１種以上の他の薬剤も任意に含む。

他の態様において、本発明は、上記の医薬組成物または上記で定義された式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるこの塩の治療有効量または予防有効量を、その状態に罹患したヒトもしくは動物（好ましくは哺乳動物）の対象に投与するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害し、および／またはＣ型肝炎ウイルスに起因する疾病を治療し、予防し、またはその疾病の可能性もしくは重症度を軽減する方法を提供する。

ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、ＨＣＶ感染症を治療し、および／またはＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度を軽減するという目的のために、本発明の化合物は、任意に塩または水和物の形態で、活性薬とこの薬剤の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって投与することができる。これらは、医薬品に関連して使用可能な任意の従来の手段によって、個々の治療薬としてまたは治療薬の組合せで投与することができる。これらは、単独で投与することもできるが、典型的には、選択される投与経路および標準的な医薬品の慣行に基づいて選択される薬剤担体と共に投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量ならびに従来の無毒性の、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む医薬組成物の単位剤形の形態で、例えば、経口で、非経口で（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射もしくは注入技術を含む）、吸入によって（スプレーの形態など）、直腸内に投与することができる。経口投与に適している液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等）は、当技術分野で知られている技術により調製することができ、水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の媒体を使用することができる。経口投与に適している固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当技術分野で知られている技術により調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体添加剤を使用することができる。非経口用組成物は、当技術分野で知られている技術により調製することができ、典型的には、担体として滅菌水および任意に溶解助剤などの他の成分を使用する。注射用溶液は、当技術分野で知られている方法により調製することができ、ここで、担体は生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに適した方法および前記組成物に使用するのに適した成分のさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１８版（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、１９９０）に提供されている。

化合物が投与される投与速度は、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、患者の年齢、体重、全般的な健康、性、食事、投与方法および時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の状態の重症度および治療を受ける宿主を含む様々な要素により決まる。適した用量レベルは、１日当たり０．０２から５または１０ｇ（経口用量は２から５倍より高い）の程度であってもよい。例えば、体重１ｋｇ当たり１０から５０ｍｇの化合物の１日当たり１から３回の投与が適切であり得る。適当な値は、ルーチンの試験によって選択可能である。この化合物は、単独でまたは他の療法と併用して、同時にまたは逐次に投与してもよい。例えば、化合物は、当業者には知られている有効量の抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染症薬またはワクチンと併用して投与してもよい。化合物は、経口、静脈内、皮膚および皮下を含む適切な経路よって投与してもよい。化合物は、直接適切な部位にまたはそれが標的にする、特定のタイプの細胞などの特別の部位に投与してもよい。適切な標的とする方法はすでに知られている。

本発明の追加の態様は、上記で定義された式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を、１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体および／または１種以上の他の治療的もしくは予防的活性薬と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。

上記のように、本発明は、１種以上の治療薬と併用した本発明の化合物、ならびに本発明の化合物およびＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染症薬からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む医薬組成物を用いて、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、ＨＣＶ複製を阻害し、またはＨＣＶ感染症を予防もしくは治療する方法にも関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療薬には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α（ｐｅｇインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ｐｅｇインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、ならびにｐｅｇインターフェロン−αとレボビリンの組合せが含まれる。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪから入手可能なＲＯＦＥＲＯＮインターフェロン）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）、インターフェロン−α２ｂ（例えば、ＳｃｈｅｒｉｎｇＣｏｒｐ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから入手可能なＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロン）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファコン−１）、および精製インターフェロン−α産物が含まれる。Ａｍｇｅｎ社の組換えコンセンサスインターフェロンは、商品名ＩＮＦＥＲＧＥＮを有する。レボビリンは、リバビリンと類似の免疫調節活性を示しているリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、ＷＯ０１／６０３７９に開示されているリバビリンの類似体を表す。本発明の方法によれば、組合せの個々の成分は、治療過程の間に異なる時間で単独に、または分割したもしくは単回の組合せの形態で同時に投与することができる。

ＨＣＶ感染症の治療では、本発明の化合物はまた、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害薬である薬剤と併用して投与してもよい。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害薬は、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２、および米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。

リバビリン、レボビリン、およびビラミジンは、細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによってこれらの抗ＨＣＶ効果を発揮し得る。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害薬の発見のための別の有用な標的を意味する。したがって、本発明の化合物はまた、ＷＯ９７／４１２１１およびＷＯ０１／００６２２に開示されているＶＸ−４９７などのＩＭＰＤＨの阻害薬；ＷＯ００／２５７８０に開示されているものなどの別のＩＭＰＤＨ阻害薬、またはミコフェノール酸モフェチル（Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎおよびＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ、４４（別冊）ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎ１６５（１９９３）参照）と併用して投与してもよい。

ＨＣＶ感染症の治療では、本発明の化合物はまた、抗ウイルス薬アマンタジン（１−アミノアダマンタン）と併用して投与してもよい。この薬剤の包括的説明に関しては、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ、１２Ａｎａｌ．ＰｒｏｆｉｌｅｓＤｒｕｇＳｕｂｓ．１−３６（１９８３）参照。

本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療のために、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕら、６２Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７５４−５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら、３６Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．７６１１−１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号；および国際特許出願公開ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０４／００２９９９、ＷＯ０４／００３０００およびＷＯ０４／００２４２２（それぞれの内容は、参照によりその全体が組み込まれる。）に開示されている抗ウイルス薬２’−Ｃ−分岐リボヌクレオシドを併用してもよい。このような２’−Ｃ−分岐リボヌクレオシドには、限定するものではないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシン、および９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、ならびにリボースＣ−２’、Ｃ−３’、およびＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステルおよび５’−ホスフェート誘導体の対応する、任意に置換された環状１，３−プロパンジオールエステルが含まれる。

本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療ために、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシド、例えば、国際特許出願公開ＷＯ０２／５１４２５（三菱ウェルファーマ（株）に付与された）；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０２／４８１６５およびＷＯ２００５／００３１４７（頁７７に化合物３−６として示された、Ｒ１６５６、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンを含む）；ＷＯ０１／６８６６３；ＷＯ９９／４３６９１；ＷＯ０２／１８４０４およびＷＯ２００６／０２１３４１、および米国特許出願公開ＵＳ２００５／００３８２４０（Ｒ１６２６、４’−アジドシチジンなどの４’−アジドヌクレオシドを含む）；米国特許出願公開ＵＳ２００２／００１９３６３、ＵＳ２００３／０２３６２１６、ＵＳ２００４／０００６００７およびＵＳ２００４／００６３６５８；ならびに国際特許出願公開ＷＯ０２／１００４１５、ＷＯ０３／０２６５８９、ＷＯ０３／０２６６７５、ＷＯ０３／０９３２９０、ＷＯ０４／０１１４７８、ＷＯ０４／０１３３００およびＷＯ０４／０２８４８１（それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示されているものと併用してもよい。

ＨＣＶ感染症の治療のために、本発明の化合物はまた、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬である薬剤と併用して投与してもよい。併用療法として使用することができるこのようなＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬には、限定するものではないが、国際特許出願公開ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ０２／０５７４２５、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８およびＷＯ２００４／００７５１２；米国特許第６，７７７，３９２号および米国特許出願公開ＵＳ２００４／００６７９０１（それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示されているものが含まれる。他のこのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害薬には、限定するものではないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）および２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジン（ＷＯ２００５／００３１４７も参照）が含まれる。

本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療ために、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、例えば、ＷＯ０１／７７０９１；ＷＯ０１／４７８８３；ＷＯ０２／０４４２５；ＷＯ０２／０６２４６；ＷＯ０３／０６２２１１；ＷＯ２００４／０８７７１４；ＷＯ２００４／１１０４４２；ＷＯ２００５／０３４９４１；ＷＯ２００５／０２３８１９；ＷＯ２００６／０２９９１２；ＷＯ２００６／００８５５６；ＷＯ２００６／０２７６２８；ＧＢ２４３０６２１；ＷＯ２００６／０４６０３０；ＷＯ２００６／０４６０３９；ＷＯ２００６／１１９９７５；ＷＯ２００７／０２８７８９；ＷＯ２００７／０２９０２９；ＷＯ２００７／０５４７４１；ＷＯ０２／２０４９７；ＷＯ２００５／０１６９２７（特に、ＪＴＫ００３）；ＷＯ２００５／０８０３９９；ＷＯ２００６／０２００８２；およびＷＯ２００４／０４１２０１に開示されているものと併用してもよい。

本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。

一般的なプロセス（ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のエステルを式（ＩＩＩ）のアミン

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ、Ｗ、ｎ、Ｚ、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）に関して定義された通りである。］とカップリングさせることによって調製し得る。この反応は、溶媒中で、ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵなどのカップリング試薬、およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で好都合には実施される。適した溶媒には、ＤＭＦおよびジクロロメタンが含まれる。

Ｍが、繋ぎ部中に４個以上の炭素原子、および１個以上の二重結合を有する、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）のジエン

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｗ、ｎ、Ｚ、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｐ^１は、Ｃ_１−６アルキル、特にメチルなどの適切な保護基であり、Ｍ^１は、基Ｍの適切な前駆体である。］の内部閉環によって調製し得る。この反応は、１，２−ジクロロエタンなどの適した溶媒中、好ましくは高温で、Ｚｈａｎ触媒（ジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム）などのメタセシス触媒の存在下で好都合には実施される。得られた環二重結合を水素化して、式（ＩＩ）の他の化合物を生じ得る。水素化は、メタノール／酢酸エチル混合物などの適切な溶媒中で、炭素担持パラジウムなどの適当な触媒の存在下で好ましくは実施される。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、例えば、付随のスキームおよび実施例に記載された手順を用いて、当業者には良く知られている従来の方法によって、または直ぐに分かる代替手順によって調製してもよい。

適した手順のさらなる詳細は、付随のスキームおよび実施例に記載されている。例えば、式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で良く知られている合成方法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。

したがって、例えば、Ｍが不飽和である式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、メタノール／酢酸エチル混合物などの適した溶媒中、炭素担持パラジウムなどの適当な触媒の存在下で水素化によって、Ｍが飽和である式（Ｉ）の化合物に変換し得る。

本発明の化合物は、以下の一般的スキームに描かれたように合成してもよい。

記載された任意の合成順序の間に、関係する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要でありおよび／または望ましくあり得る。これは、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ１９７３）；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版１９９９）に記載されたものなどの従来の保護基の手段によって達成し得る。保護基は、当技術で知られている方法を用いて好都合なその後の段階で除去し得る。

本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ）の阻害およびＨＣＶによる感染症の治療、予防またはその感染症の可能性または重症度の軽減に有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、事故による針刺し、または手術の間の患者血液への曝露などの手段によって、ＨＣＶへの過去の暴露が疑われた後、ＨＣＶによる感染症を治療するのに有用である。

本発明の化合物は、抗ウイルス薬化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行に有用である。例えば、本発明の化合物は、酵素変異体を分離するのに有用であり、これは、より強力な抗ウイルス薬化合物に対する優れたスクリーニングツールである。さらに、本発明の化合物は、他の抗ウイルス薬のＨＣＶプロテアーゼへの結合部位を、例えば競合的阻害によって確証するまたは決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、こうした目的のために販売される市販品である。

本発明の化合物のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、当技術分野で知られているアッセイを用いて試験することができる。１つのこのようなアッセイには、以下に記述されるＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイがある。

ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイ
ＮＳ３プロテアーゼＴＲＦアッセイを、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％ＴＲＩＴＯＮＸ−１００、１０ｍＭＤＴＴ、および０．１％ＰＥＧ８０００を含むアッセイ緩衝液中、１００μｌの最終容量で実施した。ＮＳ３プロテアーゼを様々な濃度の阻害薬と共に１０−３０分間プレインキュベートした。アッセイのペプチド基質は、Ａｃ−Ｃ（Ｅｕ）−ＤＤＭＥＥ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］−ＸＳＡＫ（ＱＳＹ７）−ＮＨ_２（配列番号１）ｇ６５であり、ここで、Ｅｕは、ユウロピウム標識基であり、Ａｂｕは、エステル結合を２−ヒドロキシプロパン酸（Ｘ）と接続する１−アミノブタン酸である。ＮＳ３プロテアーゼ活性によるペプチドの加水分解は、クエンチャーからフルオロフォアの分離を引き起こして、蛍光を増加させる。プロテアーゼの活性は、ＴＲＦペプチド基質（最終濃度５０−１００ｎＭ）を添加することによって開始された。室温で１時間後、反応を１００μｌの５００ｍＭＭＥＳ、ｐＨ５．５でクエンチした。生成物の蛍光を３４０ｎｍの励起および５０−４００μｓの遅延を伴う６１５ｎｍの発光を用いて、ＶＩＣＴＯＲＶ２またはＦＵＳＩＯＮ蛍光光度計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅａｎｄＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて検出した。様々な酵素の形態の試験濃度は、バックグランドに対するシグナル比１０−３０を用いて選択した。阻害定数は、４パラメータフィットを用いて求めた。

別の適したアッセイは、以下に記載されている細胞レプリコンまたはｒｈｅｐｌｉｓａアッセイである。

細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に保持する細胞クローンは、Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら、２８５Ｓｃｉｅｎｃｅ１１０（１９９９年７月２日）によって記載されたＩ_３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ＧＥＮＢＡＮＫＮｏ．ＡＪ２４２６５２）に一致しているＲＮＡレプリコンをＨｕｈ−７細胞に形質移入し、続いてネオマイシン硫酸塩（Ｇ４１８）による選択によって得られた。ウイルス複製は、（国際特許出願公開ＷＯ０２／５９３２１に記載されたように）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（細胞−ＥＬＩＳＡ）中で増殖させた細胞について直接実施したＥＬＩＳＡアッセイにより、ＮＳ３タンパク質の発現を測定することによって監視した。細胞を最終容量０．１ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中、ウェル当たり１０^４個の細胞密度で９６ウェルプレート中に播種した。プレーティングの２時間後、３倍濃度の阻害薬を含む５０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳを添加し、細胞を９６時間インキュベートし、次いで氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各条件を２回ずつ試験し、平均吸光度値を計算に使用した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中５％脱脂粉乳＋０．１％ＴＲＩＴＯＮＸ−１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）でブロックし、次いで、脱脂粉乳／ＰＢＳＴＳ中に希釈した１０Ｅ５／２４ｍａｂと共に４℃で終夜インキュベートした。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、脱脂粉乳／ＰＢＳＴＳ中に希釈したアルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）にコンジュゲートしたＦｃ特異的抗マウスＩｇＧと共に、細胞を室温で３時間インキュベートした。上記のように再度洗浄後、反応をｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で進展させ、４０５／６２０ｎｍで吸光度を周期的に読み取った。本発明者らは、阻害薬を用いないでインキュベートした試料が１から１．５の間を含む吸光度値を有していたデータセットを計算に使用した。データをＨｉｌｌの式に当てはめることによって、ＮＳ３の発現を５０％低下させる阻害薬濃度（ＩＣ_５０）を計算した。

阻害率＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ_０−ｂ）＝［Ｉ］^ｎ／（［Ｉ］^ｎ＋ＩＣ_５０）
［式中、
−Ａｉ＝指示した阻害薬濃度を加えたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
−Ａ_０＝阻害薬を用いないでインキュベートしたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
−ｂ＝同じマイクロタイタープレート中に同じ密度で播種し、阻害薬を用いないでインキュベートしたＨｕｈ−７細胞の吸光度値。
−ｎ＝Ｈｉｌｌ係数。］

試験した本発明の化合物は、＜５０μＭ、特に＜５μＭの活性を有し、細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイにおいて活性であった。

このようなアッセイの他の例が、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害薬として有用な化合物は、５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満、特に１００ｎＭ未満、より特に５０ｎＭ未満のＫｉを有する。

以下の実施例は、本発明およびその実施を例示するのに役立つ。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、３００から６００ＭＨｚの間の周波数で作動する（報告値）ＢＲＵＫＥＲＡＭ系列の分光計で記録した。非交換性プロトン（および認められる場合には交換性プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録し、基準として残留溶媒ピークを用いて測定する。シグナルは、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロード、およびこれらの組合せ）；ヘルツ（Ｈｚ）の単位のカップリング定数（複数可）；プロトン数の順に表示する。質量スペクトル（ＭＳ）データは、マイナス（ＥＳ⁻）またはプラス（ＥＳ^＋）イオン化方式で作動するＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲＡＰＩ１００、またはＷＡＴＥＲＳＭＩＣＲＯＭＡＳＳＺＱで取得し、結果を電荷に対する質量の比（ｍ／ｚ）で報告する。分取規模のＨＰＬＣ分離は、ＦＲＡＣＴＩＯＮＬＩＮＸソフトウエアの下で、２５２５ポンプモジュール、ＭＩＣＲＯＭＡＳＳＺＭＤ検出器および２７６７収集モジュールを組み込んだＷＡＴＥＲＳＭＩＣＲＯＭＡＳＳＳｙｓｔｅｍまたはＳＨＩＭＡＤＺＵ分取システムで実施した。

中間体の合成

中間体Ａ３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバメート

水素化容器にｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）カルバメート（１６４ｇ、０．５０ｍｏｌ）（ＵＳ６，９９５，１７４）および５％Ｒｕ／Ｃ（乾燥した、７．５重量％、１２．４ｇ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）スラリーを充填し、撹拌した。容器を窒素下に置き（２０ｐｓｉｇ）、大気圧まで３回排気して、残留する酸素を除去した。次いで容器を水素下に置いた（５０ｐｓｉｇ）。２０ｈ後、容器を大気圧まで排気した。次いで、反応スラリーを反応の外に移し、ＳＯＬＫＡＦＬＯＫ（３４グラム、１００ｍＬＭｅＯＨで湿らした）を通してろ過して、透明な淡茶色の溶液を得た。ＳＯＬＫＡＦＬＯＫをＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）ですすいだ。合わせたＭｅＯＨ溶液を減圧下で濃縮して、白色固体として粗生成物（１５３ｇ）を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中でスラリー化し、４０℃まで加温し、３０分間エージングした。次いで、溶液にシードを添加し、３０分間エージングし、ヘプタン（５００ｍＬ）を添加漏斗を介して３０分にわたり添加した。部分的に結晶化された固体をＲＴまで冷却し、一晩エージングし、その後追加のヘプタン（５００ｍＬ）を添加した。１ｈ後、追加のヘプタン（２５０ｍＬ）を添加漏斗を介して添加し、白色スラリーを１ｈエージングした。溶液をろ過し、固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、４：１）ですすぎ、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバメート（１２５．９ｇ）を得た。

ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（中間体Ａ３）

上記ステップ１からの生成物（９２ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、溶液を通してＨＣｌを曝気した。１０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を通して窒素を５分間曝気し、揮発物を蒸発させた。残留物をＤＣＭと共に共沸させて（×３）、オフホワイトの粉末（７５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値＝２３３；実測値２３３。

中間体Ｂの合成
中間体Ｂ１：（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）

窒素下の、オーブン乾燥した三口１Ｌ丸底フラスコにＮ−ＢＯＣ−（３Ｒ）（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を充填した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で０．５ｈ撹拌し、その後、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の臭化アリル（４．３０ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して滴下で添加した。２０ｈ後、反応フラスコの内容物を５％ＫＨＳＯ_４中に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた（９０／１０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。生成物を含む分画を蒸発させて、無色の油として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２４２．３。

ステップ２：（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン（３）

５００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．６０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を充填し、次いで、窒素下、氷浴中で冷却した。反応溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、冷却しながら１ｈ、次いでＲＴで２ｈ撹拌した。減圧下で蒸発させて、白色固体を得て、これをＥｔ_２Ｏですりつぶし、単離した。この固体を１０ＭＮａＯＨ（水溶液）中に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発させて、無色の油として表題化合物を得た。

ステップ３：メチル（２Ｓ）−シクロヘキシル（イソシアナト）アセテート（５）

５００ｍＬ丸底フラスコに飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍｌ）を充填し、激しく撹拌しながら氷浴中で冷却した。メチル（２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）アセテート塩酸塩（４．０ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリホスゲン（１．８８６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコの内容物を冷却しながら１ｈｒ撹拌し、次いで分液漏斗中に注いだ。層を分離し、水層を２０ｍＬＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、無色の油として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ３．９０（ｄ，Ｊ４，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．１１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。

ステップ４：メチル（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）アセテート（６）

５００ｍＬ丸底フラスコにメチル（２Ｓ）−シクロヘキシル（イソシアナト）アセテート（３．８０ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を充填した。（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン（３．８０ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴで２４ｈ撹拌した。蒸発に続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０ヘキサン／４０ＥｔＯＡｃ）を行って、無色の油として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．３。

ステップ５：（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（中間体Ｂ１）
５００ｍＬ丸底フラスコにメチル（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）アセテート（７．００ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を充填した。ＬｉＯＨ（１Ｍ、６２．０ｍｌ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで１８ｈ撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残存する水性液を５％ＫＨＳＯ_４中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機部分を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発させて、白色の泡／油として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．３。

ステップ６：（２Ｓ）−（｛［（３Ｓ）または（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（中間体Ｂ１ａ）（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）または（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（中間体Ｂ１ｂ）

ジアステレオマーの混合物、（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（４．００ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって以下の条件を用いて分割した。

カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ、２×２５ｃｍ、１０μ
移動相：８０％ＣＯ_２／２０％ＭｅＯＨ
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：＝２１４ｎｍ
ふさわしい分画を蒸発させて、無色の油として表題化合物を得た：
第１の溶離ジアステレオマー：
（２Ｓ）−（｛［（３Ｓ）または（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（１−６）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋ｌ）＝３２５．３。

第２の溶離ジアステレオマー：
（２Ｓ）−（｛［（３Ｒ）または（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）（シクロヘキシル）酢酸（１−７）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．３。

以下の中間体Ｂを中間体Ｂ１に関して説明された手順に従って、適当なアミンを用いて調製した。

中間体Ｂ１８：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブタ−３−エン−１−イルピペリジン−１−カルボキシレート

ステップ１：３−ピペリジン−３−イルプロパン−１−オール

５００ｍＬＰａｒｒ水素化びんに３−ピリジンプロパノール（１０．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、白金（ＩＶ）オキシド水和物（Ａｄａｍ’ｓ触媒）（５００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）、およびＨＣｌ、３７％（１ｍＬ）を充填した。びんの内容物を４７ｐｓｉで３日間水素化した。ＥｔＯＨおよび水を添加し、反応混合物をＣＥＬＩＴＥを通してろ過した。ＮａＯＨ（１０Ｎ）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をＰｈＭｅから濃縮し、さらに精製せずに使用した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ３．５５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．０６−１．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート

５００ｍＬ丸底フラスコに３−ピペリジン−３−イルプロパン−１−オール（１０．５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を充填し、混合物を窒素下、氷浴中で冷却した。ＢＯＣ−無水物（１８．６７ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．９３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴまで加温し、１８ｈ撹拌した。反応混合物を５％ＫＨＳＯ_４中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を２．５％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０ヘキサン／５０ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４４．３。

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート

窒素下の、オーブン乾燥した三口１Ｌ丸底フラスコにＤＣＭ（１００ｍＬ）および塩化オキサリル（１．９８ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を充填し、−６０℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（３．２１ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を添加漏斗を介して添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。ＴＥＡ（１４．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴまで緩徐に加温した。反応混合物を２．５％ＮａＨＣＯ_３中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を５％ＫＨＳＯ_４次いでブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ヘキサン／２０ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４２．３。

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブタ−３−エン−１−イルピペリジン−１−カルボキシレート
１Ｌのオーブン乾燥した丸底フラスコに臭化メチルトリフェニルホスホニウム（９．３０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を充填し、−７０℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．４ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、反応混合物を１ｈ撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．１９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を緩徐にＲＴまで加温し、３日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濃縮してＴＨＦを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９５ヘキサン／５ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ５．８３−５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ））、２．６０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ，１３Ｈ）、１．２５−１．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

中間体Ｃの合成
中間体Ｃ１：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩

ステップ１：エチル３−（メチルアミノ）−３−フェニルアクリレート

ベンゾイル酢酸エチル（３０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３９０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、酢酸（４４．７ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流加熱し、１５ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと１ＭＨＣｌの間に分配した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得て（３２ｇ、収率９９％）、これをさらに精製せずに使用した。

ステップ２：エチル３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニルアクリレート

ステップ１からの生成物（３１．３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中溶液に、ＰＰＴＳ（３８．３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流加熱し、２０ｈ撹拌した。混合物を冷却し、固体をろ過によって取り出し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中の１０％から５０％ＤＣＭ）で精製して、表題化合物を得た（４９ｇ、９４％収率）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値：３７６．０；実測値３７６．２。

ステップ３：６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン

ＤＯＷＴＨＥＲＭＡ（４５０ｍＬ）を還流加熱した（約３００Ｃ）。加熱したＤＯＷＴＨＥＲＭＡ溶液に、ステップ２からの生成物（４９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＯＷＴＨＥＲＭＡ（５０ｍＬ）中混合物を分けて添加した。添加が完了した後、混合物を３０分間還流撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ヘキサン（４００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ろ過し、固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た（３８ｇ、収率８８％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値：３３０．０；実測値３３０．２。

ステップ４：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

ＲＴの、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．５７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中溶液に、ブロシルクロライド（３．１４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５ｍＬ）中溶液を添加した。白色沈殿が形成された；反応混合物を２０分間撹拌し、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配した。層を分離し、有機層を１ＭＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで、表題化合物（４．０ｇ、収率９８％）をさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋計算値：４８８；実測値４８８。

ステップ５：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

ステップ４からの生成物（１９．４ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）およびステップ３からの生成物（１３．５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃まで加熱し、１５ｈ撹拌し、冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の上に注ぎ、白色固体をろ過によって除去した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中１０％から５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た（２１．０ｇ、収率９２％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値：５５７．１；実測値５５７．３。

ステップ６：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

ステップ５からの生成物（１４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．０５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．２５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１０２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１５ｈ還流加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳにより出発材料の消失が判明した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中１０％から８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１０．４ｇ、収率８２％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値：５０５．２；実測値５０５．５。

ステップ７：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩（中間体Ｃ１）
ステップ６からの生成物（１０．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。溶液を通してＨＣｌガスを２０分間曝気した。反応混合物をＲＴまで加温し、２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１ｈ撹拌した。ろ過して、黄色固体として表題化合物（９．０ｇ、収率９９％）を得て、さらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋計算値：４０５．２；実測値４０５．３。

中間体Ｃ２：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩

ステップ１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン

３−ブロモ−ｏ−キシレン（１９６ｇ、１．０６ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７７ｇ、２．１５ｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１８００ｍＬ）中懸濁液を窒素下、１５ｈ還流加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。粗製物質を高真空下で蒸留した；主な分留は８８℃から１５２℃の間で蒸留された。これらの留出物から１０８ｇの純粋な物質が回収され、１８２ｇのわずかに粗製の物質（これは次の反応に使用し得る。）も回収された。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。

ステップ２：２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン

ＫＨＳＯ_４（２０４ｇ、２．０４ｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１２Ｌ）に懸濁させ、混合物を８０℃まで加熱した。１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモエチル）ベンゼン（ＣＨ_３ＣＮ５００ｍＬ中２８０ｇ、０．８２ｍｏｌ）およびベンジルアミン（ＣＨ_３ＣＮ５００ｍＬ中８７．５ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液を同時に、添加漏斗を介して１ｈにわたり添加した。反応混合物を７７℃で１６ｈ撹拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発によって除去した。反応を１ＭＫ_２ＣＯ_３およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘプタンからヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって、蒸発後、淡色の油として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１５Ｈ_１５ＢｒＮの計算値：２８９］。

ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でＭＴＢＥの添加により生成物をＨＣｌ塩に変換し、固体をろ過して、１１８ｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。

ステップ３：２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン

２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン（１６．７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（２０．３ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（４００ｍＬ）中溶液を、溶液を通して窒素ガスを０．２５ｈ曝気することによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素下、１００℃の油浴中で２４ｈ加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５で溶離して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、蒸発後、静置下桃色に変化した淡色の油として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎに対する計算値；２３６］。

ステップ４：４−ビニルイソインドリン

２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン（５８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中溶液を、窒素下の１Ｌ丸底フラスコに入れた。クロロギ酸１−クロロエチル（７．５１ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン中溶液を含む添加漏斗を反応フラスコに取り付けた。反応フラスコを氷浴中で冷却し、内部反応温度を＜５℃に保持しながら、添加漏斗の内容物を２０分にわたり滴下で添加した。添加の完了後、反応フラスコをＲＴまで加温させ、次いで４５分間還流加熱した。反応フラスコの内容物をＲＴまで冷却し、次いで溶媒を蒸発によって除去した。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、反応フラスコの内容物を３０分間還流加熱した。反応フラスコを冷却し、溶媒を蒸発によって除去した。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｅ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＮＮａＯＨで塩基性にし、次いで塩化メチレン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残存する残留物を９７／３／０．３から９５／５／０．５の塩化メチレン／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨで溶離して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。分画を蒸発させて、茶色の油として表題化合物６．００ｇ（４１．４ｍｍｏｌ、２ステップに対して収率７１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎに対する計算値：１４６］。

ステップ５：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

窒素下の、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。この反応に固体１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．７０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコの内容物をＲＴまで加温し、２ｈ後、４−ビニルイソインドリン（６．００ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。反応を６０℃の油浴中で２ｈ加熱し、次いで冷却し、水および５％ＫＨＳＯ_４中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。７０／３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、白色の泡として表題化合物１３．９ｇ（３３．４ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_２２７Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４１７］。

ステップ６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩（中間体Ｃ２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１３．９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌガスで飽和させた氷浴中で冷却した。反応フラスコを密閉し、ＲＴまで加温させた。３．５ｈ後、溶媒を蒸発で除去して、灰色の固体として表題化合物１１．２ｇ（収率９５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ）、５．７９−５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．７２（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４の計算値：３１７］。

中間体Ｃ３：エチル（４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩

ステップ１：（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリル酸

１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（ＵＳ２００４／０２５４１５９）（３３．４５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（９．６１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３７．２ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７１９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に４０分間加熱し、ＲＴまで冷却し、２．４Ｌの１ＭＨＣｌ中に注いだ。３０分間撹拌後、固体をろ過し、ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中で還流加熱し、ＲＴまで冷却させ、一晩撹拌した。固体をろ過し、１：１ＥｔＯＨ：ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＲＭＳＥＳＩ^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋２５７．０。

ステップ２：７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

ステップ１からの生成物［（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリル酸］（１２．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の一部をベンゼンと共沸させ、ＴＥＡ（９．４９ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）と共にベンゼン（９４ｍＬ）中に懸濁させ、ジフェニルホスホリルアジド（１０．４８ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。混合物をシリカのパッドを通してろ過し、約１ＬのＰｈＭｅで溶離させ、揮発物を蒸発させ、残留物をジフェニルメタン（９４ｍＬ）中に再懸濁させ、混合物を３時間還流加熱した（内部温度２５０℃）。反応混合物をＲＴまで冷却させ、一晩撹拌し、ろ過し、固体をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄して、黄褐色固体（７．４ｇ）を得た。ＬＲＭＳＥＳＩ^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋２５４．１。

ステップ３：７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン

ステップ２からの生成物（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン）（４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３０ｍＬ）中混合物を還流加熱した。２ｈ後、混合物をＲＴまで冷却し、揮発物を蒸発させ、残留物を３ＭＮａＯＨおよびＤＣＭの間に分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）ですりつぶし、ろ過して、固体（３．７５ｇ）を得た。ＬＲＭＳＥＳＩ^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋２７４．０。

ステップ４：（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌプロリン

ＲＴの、ｔｒａｎｓ４−ヒドロキシＬ−ＢＯＣ−プロリン（９．６７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、１５℃まで冷却した。反応混合物に、ステップ３からの生成物（１１．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中溶液として添加した。反応混合物をＲＴまで加温させ、３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷１０％クエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配した。有機層をクエン酸水溶液、水およびブラインで洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ＬＲＭＳＥＳＩ^＋（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）^＋４１１．２。

ステップ５：（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌプロリン

（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（５６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２２７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で後処理し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、油として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４３．４。

ステップ６：エチル（４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］Ｌ−プロリネート塩酸塩（中間体Ｃ３）
ステップ４からの生成物（４１．８ｇ、８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃まで冷却した。溶液を通してＨＣｌを溶液が飽和するまで曝気した。次いで反応混合物をＲＴで６０ｈ撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発させた。固体をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中ですりつぶし、ろ過して、灰色固体として表題生成物（３３．０ｇ、収率８５％）を得た。ＬＲＭＳＥＳＩ^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋３９５．２。

中間体Ｃ４：メチル（４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−７−メトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩

ステップ１：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン

４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）とマロン酸（５．１５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）との混合物に、十分に混合しながらＰＯＣｌ_３（５．０７ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を１０５℃まで加熱した。５分後、この反応は激しく泡立ち始め、最終的に丈夫な泡を形成し、加熱を１ｈ継続した。冷却後、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体をろ過して分け、水で洗浄した。固体に２ＮＮａＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、撹拌を一晩継続した。残存する固体をろ過して分けた。次いでろ液にＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加し、次いで塩基性層を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。次いで得られた固体をろ過して分け、水で洗浄した。次いで固体をフラスコに移し、残存する水をＥｔＯＨ（２００ｍＬ×２）をストリッピングオフすることによって除去した。次いで固体を高真空下で１５ｈさらに乾燥して、オフホワイトの固体として８．７５ｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＬＲＭＳＥＳＩ^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋２７０．２／２７２．２。

ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

窒素下の、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびステップ１からの生成物（３．４９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８６ｍｌ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．４２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を６０℃まで加熱した。６．５ｈ後、反応を水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次いで溶媒を真空中で除去した。粗生成物（６．５ｇ）をシリカ（勾配溶離、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２．２６ｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＬＲＭＳＥＳＩ^＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）^＋３９７．３／３９９．３。

ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

ステップ２からの生成物（２．２６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５．４ｍＬ）中溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．９１３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９５０ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を１時間還流加熱した。ＥｔＯＨを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をシリカ（勾配溶離、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２．０ｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＬＲＭＳＥＳＩ^＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）^＋３４５．３。

ステップ４：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−７−メトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

ステップ３からの生成物（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４１ｍＬ）中溶液に、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１．２８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１５分後、ＤＩＥＡ（０．２３６ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４５分後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３およびＤＣＭで後処理した。次いで有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次いで、粗製物質をシリカ（勾配溶離、１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、油として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３．４。

ステップ５：メチル（４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−７−メトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩（中間体Ｃ４）
ステップ４からの生成物（５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０５ｍＬ）中溶液を通して、ＨＣｌガスを１０分間曝気し、次いで混合物を１ｈ撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して、白色固体として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７３．４。

中間体Ｃ５：メチル（４Ｒ）−４−［（３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩

中間体Ｃ５は、中間体Ｃ６に関して説明される手順（ステップ１において３−ブロモ−７−メトキシキノリンの代わりに３−ブロモキノリンを用いて）に従って調製することができる。

中間体Ｃ６：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩

ステップ１：３−ブロモ−７−メトキシキノリン１−オキシド

ＲＴの、３−ブロモ−７−メトキシキノリン（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。次いで、ＣＰＢＡの第２の部分（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１８ｈ撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液およびＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５４．２。

ステップ２：３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン

ＲＴの、３−ブロモ−７−メトキシキノリン１−オキシド（２．０４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液および１５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．６８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８ｈ激しく撹拌し、この時点で生成物をろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５４．１。

ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２１．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で４０ｈ撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの追加の部分（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の混合物上に注ぎ、層を分離した。有機層を水で２回、ＮａＨＣＯ_３で２回、およびブラインで洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋＝３８１．２。

ステップ４：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．８７ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．８４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で後処理し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカ（勾配溶離、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、油として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）^＋＝３７３．３。

ステップ５：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩（中間体Ｃ６）
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．８５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中４ＭＨＣｌ中溶液をＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）^＋＝３２９．３。

中間体Ｃ７：メチル（４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩

ステップ１：２−クロロキノリン−３−オール

２−クロロキノリン−３−ボロン酸（１５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（７．１６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ：Ｈ_２Ｏ（６００ｍＬ）中懸濁液を、Ｈ_２Ｏ_２水溶液（３０％、６２ｍＬ、７０９ｍｍｏｌ）により滴下で処理した。混合物を１６ｈ撹拌した。次いで、沈殿をろ過し、水およびＥｔ_２Ｏで洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５で６０℃で乾燥させて、表題化合物（１１．５ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

２−クロロキノリン−３−オール（４．００ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．７４ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（７．０１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、ＤＥＡＤ（４．６５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）により滴下で処理した。混合物を２０℃で３ｈ撹拌し、次いで追加のＰＰｈ_３（１．７５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．１６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。２０℃で３ｈ撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物をシリカカラム（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として表題化合物（５．０８ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋。

ステップ３：メチル（４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−クロロキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、８０ｍＬ）中溶液を０℃で調製した。混合物を０℃で１ｈ、次いで２０℃で２ｈ撹拌した。追加のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１ｈ撹拌した。揮発物を除去し、残留物をＥｔ_２Ｏですりつぶして、表題化合物（７．１９ｇ、９６％）を固体として得て、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体Ｃ８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロライド

ステップ１：２−ブロモ−６−メトキシキノリン

ＰＯＢｒ_３（１８．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）に、６−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．８１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を６０℃で慎重に添加し、得られた溶液を１４０℃で２．５ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、粉砕した氷上に注ぎ、固体をろ過によって回収した。この物質をシリカゲル（石油エーテル中の５から１２％ＥｔＯＡｅの勾配溶離）で精製して、固体として表題化合物（４．５７ｇ、４９．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３８、２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３イル）ボロン酸

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．１１ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５９ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ、１４．４ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、次いで混合物を０℃まで０．５ｈ加温した。混合物を−７８℃まで再び冷却し、２−ブロモ−６−メトキシキノリン（４．５７ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液で処理した。１ｈ撹拌後、ホウ酸トリメチル（２．４６ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を−７８℃にさらに２ｈ維持した。ＴＨＦ（１４ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）の混合物を添加し、次いで、溶液を−１０℃まで加温し、水（７０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（７０ｍＬ）で処理した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、７５ｍＬ）を添加し、水層を分離し、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ４まで酸性化した。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、揮発物を除去して、表題化合物（４．６４ｇ、収率８６％）を油性固体として得て、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２、２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−オール

撹拌した、（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）ボロン酸（４．６４ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３．２９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（８２ｍＬ）および水（８２ｍＬ）中溶液に、Ｈ_２Ｏ_２水溶液（３０％、３２．８ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１３ｈ後、ＮＨ_４Ｃｌ（３．２９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２水溶液（３０％、３２．８ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８ｈ撹拌した。沈殿を回収し、水で洗浄し、次いで５０℃で乾燥させて、固体として表題化合物（４．１８ｇ、１００％）を得て、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５４、２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

撹拌された、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８．７８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−オール（４．１８ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４６ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３ｈ撹拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、揮発物を除去して残留物を得て、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中１から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５．５６ｇ、７０．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１、４８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロライド

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．０１ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３１ｍｌ）中溶液を０℃で調製し、混合物を２０℃で４０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔ_２Ｏですりつぶして、表題化合物と（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロライドのおよそ１：１の混合物（４．３４ｇ）を固体として得て、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８１、３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体Ｃ９：メチル（４Ｒ）−４−［（３−アリル−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート

ステップ１：１−ニトロ−２−［２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼン

２−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．５５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中溶液をニトロエタン（２．８４ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）により２０℃で滴下で処理した。得られた溶液を還流下２ｈ加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、揮発物を除去して残留物を得て、シリカゲル（勾配溶離、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、油として表題化合物（２．３ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：エチル４−メチル−３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

１−ニトロ−２−［２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼン（４．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３１ｍＬ）とｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（６６ｍＬ）の混合物中溶液を、ＤＢＵ（４．４５ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）で処理し、イソシアノ酢酸エチル（２．６７ｇ、２．５８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１ｈ撹拌し、次いで７０℃に４ｈ加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮して残留物を得て、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に溶解した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、溶媒を除去して残留物を得て、シリカゲル（勾配溶離、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、固体として表題化合物（３．２ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール

エチル４−メチル−３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１７ｍＬ）中溶液を、鉄粉末（６．５２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）で２０℃で処理した。反応混合物を１００℃で３ｈ加熱した。ろ過によって白色沈殿を除去し、ろ液を濃縮して残留物を得て、シリカゲル（勾配溶離、５０−１００％ＭｅＯＨ／アセトン）で精製して、固体として表題化合物（２．０ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：３−アリル−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール

１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール（１．２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）とＮＭＰ（６０ｍＬ）の混合物中溶液をＣｓ_２ＣＯ_３（２．９５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）で処理した。臭化アリル（０．５２４ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、得られた混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、揮発物を除去して残留物を得て、Ｅｔ_２Ｏですりつぶして、固体として表題化合物（０．７８ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−アリル−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

３−アリル−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール（１．５０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．２０ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．８０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を順に添加した。混合物を６０℃で１２ｈ加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、揮発物を除去して残留物を得て、シリカゲル（勾配溶離、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、固体として表題化合物（１．３０ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ６：メチル（４Ｒ）−４−［（３−アリル−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−アリル−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を４ｈ撹拌し、次いでＰｈＭｅで希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油として表題化合物（１．０２ｇ、９８％）を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体Ｃ１０：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロライド

ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

３−クロロキノキサリン−２−オール（１．４４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次いでＰＰｈ_３（２．５１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＩＡＤ（１．８６ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。揮発物を蒸発後、残留物をシリカゲル（勾配溶離、０−７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、表題化合物（２．５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロライド

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中溶液を０℃で調製し、次いで２０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得て、Ｅｔ_２Ｏですりつぶして、表題化合物（０．８８ｇ、９８％）を白色固体として得て、次の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体Ｃ１１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−６−ビニルキナゾリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート塩酸塩

ステップ１：２−クロロ−６−ヨードキナゾリン−４−オール

２，４−ジクロロ−６−ヨードキナゾリン（１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）および水（８ｍｌ）中溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、４ｍｌ）で処理した。溶液を１ｈ撹拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、揮発物を除去して、固体として表題化合物（９．４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋１−Ｈ）^＋。

ステップ２：２−エトキシ−６−ヨードキナゾリン−４−オール

２−クロロ−６−ヨードキナゾリン−４−オール（３．５ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに懸濁させ、ＮａＯＥｔ（２１％、１２．８ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液で処理した。混合物を１５０℃でマイクロ波に２ｈ照射し、次いで２０℃まで冷却した。沈殿した生成物をろ過によって回収し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）および水で洗浄した。真空下で乾燥させた後、黄色固体として表題化合物（３．０４ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−６−ビニルキナゾリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

２−エトキシ−６−ヨードキナゾリン−４−オール（２．９４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．２８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、Ｐｈ_３Ｐ（２．９３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＥＡＤ（４．４２ｍｌ、１１．１６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を２０℃で４ｈ撹拌した。揮発物を蒸発後、残留物をシリカゲル（勾配溶離、０−５％ＥｔＯＡｃ／（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝５：９５））で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エトキシ−６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの６：４の混合物（３．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．８３ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）で処理した。ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．８０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．３２ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２ｈ撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得て、シリカ（勾配溶離、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、油として表題化合物（１．３８ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：メチル（４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−６−ビニルキナゾリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート

１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−６−ビニルキナゾリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．４４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中溶液を０℃で調製し、２０℃で１５ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、揮発物を除去して、固体として表題化合物（０．５９ｇ、５３％）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体Ｃ１２：メチル（４Ｒ）−４−［（３−ビニル−２−ナフチル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩

中間体Ｃ６に対して説明された手順、ステップ３−５に従って、ステップ３において３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、３−ブロモ−２−ナフトール（ＥｄｗａｒｄＲ．Ｂｉｅｈｌら、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ８８５（１９９３年９月）；ＲａｄｏｓｌａｗＳ．Ｌａｕｆｅｒ＆ＧａｒｙＩ．Ｄｍｉｔｒｉｅｎｋｏ、１２４（９）Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．Ｓｏｃ．、１８５４（２００２））を用いて、中間体Ｃ１２を調製することができる。

実施例１
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−エトキシ−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１．^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド

ステップ１：メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛［（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２−エトキシ−７−メトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート（７）

１００ｍＬ丸底フラスコに中間体Ｂ１ａ（２９１ｍｇ、０、８９８ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ４（４００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１２ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．００ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６２７ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５４．９ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を充填した。反応溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次いで２．５％ＮａＨＣＯ_３中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０ＥｔＯＡｃ／４０ヘキサン）により、白色の泡として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６７９．３。

ステップ２：メチル（３Ｒ，５Ｓ、８Ｓ、１５Ｓ、１８Ｅ）−８−シクロヘキシル−２５−エトキシ−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），１８，２０，２２，２３，２５，２７−ヘプタエン−５−カルボキシレート（８）

５００ｍＬ丸底フラスコにステップ１からの生成物（５００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１５０ｍｌ）を充填し、得られた溶液を窒素で０．５ｈ脱気した。ジクロロ（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン）｛５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−イソプロポキシベンジリデン｝ルテニウム触媒（５４．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、７０℃の油浴中で加熱した。１ｈ後、ジクロロ（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン）｛５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−イソプロポキシベンジリデン｝ルテニウム触媒の追加の部分（５４．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。１８ｈ後、反応混合物を冷却し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０ＥｔＯＡｃ／４０ヘキサン）にかけて、泡として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６５１．３。

ステップ３：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｓ）−８−シクロヘキシル−２５−エトキシ−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキシレート（９）

１００ｍＬ丸底フラスコにステップ２からの生成物（１２０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を充填した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をバルーンを用いて４８ｈ水素化した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥを通してろ過し、ろ液を蒸発させたて、黄褐色の泡として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６５３．３。

ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｓ）−８−シクロヘキシル−２５−エトキシ−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボン酸（１０）

１００ｍＬ丸底フラスコにステップ３からの生成物（１１９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（１Ｍ、１．８２２ｍＬ、１．８２２ｍｍｏｌ）を充填した。反応溶液をＲＴで４８ｈ撹拌し、５％ＫＨＳＯ_４中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発させて、泡として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３９．３。

ステップ５：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−エトキシ−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド（実施例１）
１００ｍＬ丸底フラスコにステップ４からの生成物（１０６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１（６６．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．００ｍｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．４９８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０．１４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を充填した。反応フラスコの内容物をＲＴで３ｈ撹拌し、次いで、０．１５％トリフルオロ酢酸／ＣＨ_３ＣＮの勾配およびＷＡＴＥＲＳＳＵＮＦＩＲＥＰＲＥＰＣ_１８ＯＤＢ５μｍ３０×１００ｍｍカラムを用いてＧｉｌｓｏｎ逆相分取クロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．８１−５．７４（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．５７（ｍ，１４Ｈ）、１．４５−０．９９（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８５２。
細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ：ＩＣ_５０４ｎＭ．

実施例２
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１８Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１６，１７−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−２，５：１０，１３−ジメタノ［１，１４，５，７，１０］ジオキサトリアザシクロヘニコシノ［１５，１６−ｂ］キノキサリン−４−カルボキサミド

ステップ１：メチル（４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（｛［（３Ｓ）−３−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネート（１１）

実施例１、ステップ１に記載された手順に従って、中間体Ｂ８（０．２ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）およびＣ１１（０．２０７ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＡＴＵ（０．２８７ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０４ｍＬ、１．７４ｍｍｏ１）で処理して、固体として表題化合物（０．３５７ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（｛［（３Ｓ）−３−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アセチル］−４−［（３−ビニルキノキサリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート（１２）

メチル（４Ｒ）−４−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（｛［（３Ｓ）−３−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネート（２１０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（６８ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を順に添加した。得られた混合物を１ｈ還流し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得て、シリカゲル（石油エーテル中１０％から５０％ＡｃＯＥｔの勾配溶離）で精製して、固体として表題化合物（１６３ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１８Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１６，１７−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−２，５：１０，１３−ジメタノ［１，１４，５，７，１０］ジオキサトリアザシクロヘニコシノ［１５，１６−ｂ］キノキサリン−４−カルボキサミド（実施例２）

メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（｛［（３Ｓ）−３−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）アセチル］−４−［（３−ビニルキノキサリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート（１１０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、実施例１、ステップ２、４および５に記載された手順にかけて、固体として表題化合物（２２ｍｇ、１５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６−６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、（ＤＭＳＯに隠れた１Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．４１（ｍ，１０Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の実施例を適当な中間体Ａ、ＢおよびＣを用いて、実施例１および実施例２に記載された適当な手順に従って調製した。

実施例４４
（３Ｒ，５Ｓ、８Ｓ、１７Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−エトキシ−２０−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１４−ジオキサ−６，９，１１，２３−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１７，１９，２１，２３，２６−ヘキサエン−５−カルボキサミド

実施例３９を含む反応混合物から、表題化合物を単離した。この環縮副生成物は、実施例１、ステップ３に記載された閉環メタセシス反応の間に形成された。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８３５．３。細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ：ＩＣ_５０６ｎＭ。

実施例４５
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−エトキシ−２０−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１４−ジオキサ−６，９，１１、２３−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１９，２１，２３，２６−ペンタエン−５−カルボキサミド

窒素下の、実施例４４（３７．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化ビスマス（ＩＩＩ）（０．０１５ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中で冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を油浴中で５０℃まで加熱し、１ｈ撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１ＭＨＣｌで滴下により慎重にクエンチした。混合物をＣＥＬＩＴＥを通してろ過し、ＥｔＯＨですすぎ、白色固体まで濃縮した。水およびＨＣｌを添加して、ｐＨを約４．５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０．１５％トリフルオロ酢酸／ＣＨ_３ＣＮの勾配およびＷＡＴＥＲＳＳＵＮＦＩＲＥＰＲＥＰＣ_１８ＯＤＢ５μｍ３０×１００ｍｍカラム）によって精製して、白色の泡として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８３７．３。細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ：ＩＣ_５０６ｎＭ。

様々な上記およびその他の特徴および機能、またはこれらの代替物を、多数の他の異なる系または適用と望ましくは合体してもよいことと理解される。本明細書中の現在のところ予見されないまたは予期しない代替物、修正、変更または改良もまた、当業者によってその後で加えられてもよく、これらも以下の特許請求の範囲によって包含される。

Claims

式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９およびテトラゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルおよびＣ_３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ^２アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、０から３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_１−８）アルキル、アリール（Ｃ_１−８）アルキルおよびＨｅｔからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ^３アルキル、シクロアルキル、またはアリールは、ハロゲン、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０およびＣＯＮ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から３つの置換基で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和の環であり、ここで、前記環は、ハロゲン、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、およびＣＯＮ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から３つの置換基で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＲ^１０、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、前記Ｒ^４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロゲン、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０およびＣＯＮ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から４つの置換基で置換されており；ここで、前記Ｒ^４シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、任意に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から６員環を形成し；
各Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ^６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０から２つのＱ置換基で置換されており；
各Ｑは、ハロゲン、ＯＲ^１０、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＲ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１０、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＨＣＯＯＲ^１０、ＮＨＣＯＮＨＲ^１０、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_ｌ−５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_ｌ−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ^７アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０から２つのＱ置換基で置換されており；
Ｒ^８は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_ｌ−８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ_１−４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ_１−４アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ^８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ハロ、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_ｌ−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から４つの置換基で置換されており；ここで、前記Ｒ^８シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、任意に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から６員環を形成し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_ｌ−８アルキル）、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_１−４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ_１−４アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ^９アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ハロ、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から４つの置換基で置換されており、ここで、前記Ｒ^９シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、任意に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から６員環を形成し；
または、Ｒ^８およびＲ^９は、これらが結合している窒素原子と任意に一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含む４から８員の単環を形成し；
各Ｒ^１０は、ＨおよびＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−、Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−５アルケニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルケニレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_２−５アルキニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルキニレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−、Ｃ_０−３アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−およびＣ_０−３アルキレン−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、それぞれは、０から２つのＣ_１−４アルキルで置換されており；
環Ｂは、１個のＮ原子を含み、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１個の追加のヘテロ原子を含み、ならびに０から２つのＲ^１０で置換された、Ｎに結合した４から９員複素環からなる群から選択され；
各Ｗは、ハロゲン、ＯＲ^１０、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、ＣＯＲ^１０、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｍは、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）_０−３アリールからなる群から選択される０から３つの置換基で置換されており、ならびにＯ、ＳおよびＮＲ^１０基からなる群から選択される０または１つのメンバーを含む、Ｃ_３−９アルキレン、Ｃ_３−９アルケニレンおよびＣ_３−９アルキニレンからなる群から選択され；ならびに
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含む、８から１４員の縮合炭素二環および炭素三環系からなる群から選択される。］。
ｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６およびＣＯＮＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２が、フルオロおよびクロロからなる群から選択される０から３個のハロゲンで置換された、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−６アルケニルからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、ハロ、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｃ_１−６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される０から３つの置換基で置換された、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−３アリールおよびＨｅｔからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｗが、独立にハロ、ＯＲ^１０、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^１０またはＣＯＮ（Ｒ^１０）_２からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｚが、０から２つのＣ_１−４アルキルで置換された、Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−、Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−５アルケニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルケニレン−ＮＲ^１０−、Ｃ_２−５アルキニレン−Ｏ−、Ｃ_２−５アルキニレン−ＮＲ^１０−およびＣ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
環Ｂが、１個のＮ原子を含み、ＮまたはＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含み、ならびに０から２つのＲ^１０で置換された、Ｎに結合した４から８員複素環からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｍが、０から２つのＣ_１−６アルキルで置換され、ならびにＯ原子およびＮＲ^１０基からなる群から選択される０または１つの基を含む、Ｃ_３−８アルキレン、Ｃ_３−８アルケニレンおよびＣ_３−８アルキニレンからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａが、ＮおよびＯからなる群から選択される０から３個のヘテロ原子を含み、ならびに０から４つのＲ^４で置換された、８から１４員の縮合炭素二環または炭素三環系からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、０から４つのハロまたはＣ_１−４アルキルで置換された、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｈ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｉ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｊ）の化合物

または薬学的に許容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
化合物が、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−エトキシ−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１８Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１６，１７−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−２，５：１０，１３−ジメタノ［１，１４，５，７，１０］ジオキサトリアザシクロヘニコシノ［１５，１６−ｂ］キノキサリン−４−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，１６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−２３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２１，２４−トリオキソ−２−オキサ−４，２０，２２，２５−テトラアザペンタシクロ［２３．２．１．１^４，７．０^６，１１．０^{１６，２０}］ノナコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２６−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，１６Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ）−２３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２１，２４−トリオキソ−２−オキサ−４，２０，２２，２５−テトラアザペンタシクロ［２３．２．１．１^４，７．０^６，１１．０^{１６，２０}］ノナコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２６−カルボキサミド、
（１Ｒ，１６Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ）−２３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２１，２４−トリオキソ−２−オキサ−４，２０，２２，２５−テトラアザペンクシクロ［２３．２．１．１^４，７．０^６，１１．０^{１６，２０}］ノナコサ−６，８，１０−トリエン−２６−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２５−フェニル−２−オキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｒ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２５−フェニル−２−オキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｒ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２５−フェニル−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２５−フェニル−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２６−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２６），２０，２２，２４，２７−ペンタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｒ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２６−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２６），２０，２２，２４，２７−ペンタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｒ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−エトキシ−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２７），２０，２２，２３，２５，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−エトキシ−２０−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−６，９，１１，２３−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１４}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１７，１９，２１，２３，２６−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９Ｒ，２１Ｅ，２７Ｒ）−４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２，５−ジオキソ−１０，２６−ジオキサ−１，３，６，１９−テトラアザペンタシクロ［２５．３．１．１^６，９．０^{１１，２０}．０^{１３，１８}］ドトリアコンタ−１１（２０），１２，１３，１５，１７，１８，２１−ヘプタエン−７−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１８Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メチル−７，１０−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−６，９，１１，２１，３１−ペンタアザヘキサシクロ［１９．１０．１．１^３，６．１^{１１，１５}．０^{２４，３２}．０^{２５，３０}］テトラトリアコンタ−１（３１），１８，２２，２４（３２），２５，２７，２９−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９Ｒ，２７Ｓ）−４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２，５−ジオキソ−１０，２６−ジオキサ−１，３，６，１９−テトラアザペンタシクロ［２５．３．１．１^６，９．０^{１１，２０}．０^{１３，１８}］ドトリアコンタ−１１（２０），１２，１３，１５，１７，１８−ヘキサエン−７−カルボキサミド、
（１Ｒ，１３Ｅ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２８−カルボキサミド、
（１Ｒ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２８−カルボキサミド、
（１Ｒ，１３Ｅ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２８−カルボキサミド、
（１Ｒ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２８−カルボキサミド、
（１Ｒ，１３Ｅ，１９Ｒ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２８−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−エトキシ−２０−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−６，９，１１，２３−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１４}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１７，１９，２１，２３，２６−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−２４−エトキシ−２０−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−６，９，１１，２３−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１４}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１７，１９，２１，２３，２６−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−２，５：１０，１３−ジメタノ［１，１４，５，７，１０］ジオキサトリアザシクロヘニコシノ［１５，１６−ｂ］キノキサリン−４−カルボキサミド、
（１Ｒ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２２，２５−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−１１，２１，２３，２６−テトラアザペンタシクロ［２４．２．１．１^{１８，２１}．０^３，１２．０^５，１０］トリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２７−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−テトラデカヒドロ−２Ｈ−２，５：１０，１３−ジメタノ［１，１５，５，８，１０］ジオキサトリアザシクロヘニコシノ［２０，２１−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１７ａＲ）−１１−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３−エトキシ−１０，１３−ジオキソ−７，８，１０，１１，１２，１３，１６，１７，１７ａ，１８，２０，２１−ドデカヒドロ−６Ｈ，１５Ｈ−１，２２−（エタンジイリデン）−６，９−メタノピリミド［４，５−ｎ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，１３，４，６，９］ジオキサトリアザシクロノナデシン−８−カルボキサミド、
（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１７ａＳ，２０Ｅ）−１１−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３−エトキシ−１０，１３−ジオキソ−７，８，１０，１１，１２，１３，１６，１７，１７ａ，１８−デカヒドロ−６Ｈ，１５Ｈ−１，２２−（エタンジイリデン）−６，９−メタノピリミド［４，５−ｎ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，１３，４，６，９］ジオキサトリアザシクロノナデシン−８−カルボキサミド、
（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１７ａＳ）−１１−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３−エトキシ−１０，１３−ジオキソ−７，８，１０，１１，１２，１３，１６，１７，１７ａ，１８，２０，２１−ドデカヒドロ−６Ｈ，１５Ｈ−１，２２−（エタンジイリデン）−６，９−メタノピリミド［４，５−ｎ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，１３，４，６，９］ジオキサトリアザシクロノナデシン−８−カルボキサミド、
（４Ｅ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，１９Ｒ）−１４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１−メチル−１２，１５−ジオキソ−３，６，９，１０，１２，１３，１４，１５，１８，１９−デカヒドロ−８Ｈ，１７Ｈ−８，１１：１６，１９−ジメタノ−７，２０−ジオキサ−２ａ，１１，１３，１６，２１−ペンタアザベンゾ［ｇ］シクロヘニコサ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１９Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２６−エトキシ−２２−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−６，９，１１，２５−テトラアザペンタシクロ［１９．６．２．２^{１１，１４}．１^３，６．０^{２４，２８}］ドトリアコンタ−１（２７），１９，２１，２３，２５，２８−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２２，２５−ジオキソ−２，１６−ジオキサ−１１，２１，２３，２６−テトラアザペンタシクロ［２４．６．２．１．１^{１８，２１}．０^３，１２．０^５，１０］トリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２７−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２６−エトキシ−２２−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−６，９，１１，２５−テトラアザペンタシクロ［１９．６．２．２^{１１，１４}．１^３，６．０^{２４，２８}］ドトリアコンタ−１（２７），２１，２３，２５，２８−ペンタエン−５−カルボキサミド、
（４Ｓ，７Ｓ，９Ｒ，２１Ｅ）−４−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５−メトキシ−２，５−ジオキソ−１０，２６−ジオキサ−１，３，６，１２−テトラアザペンタシクロ［２５．２．２．１^６，９．０^{１１，２０}．０^{１３，１８}］ドトリアコンタ−１１（２０），１２，１３，１５，１７，１８，２１−ヘプタエン−７−カルボキサミド、
（１Ｒ，１３Ｅ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２４−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２２，２５−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２１，２３，２６−テトラアザペンタシクロ［２４．２．１．１^{１９，２１}．０^３，１２．０^５，１０］トリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２７−カルボキサミド、
（１Ｒ，１３Ｅ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−２２，２４，２７−トリアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２）４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２８−カルボキサミド、
（１Ｒ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−２２，２４，２７−トリアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２）４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２８−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１８Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−エトキシ−２１−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１４−ジオキサ−６，９，１１，２４−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．１^３，６．１^{１１，１３}．０^{２３，２７}］トリアコンタ−１（２６），１８，２０，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−エトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−６，９，１１，２３，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１４}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１７，１９，２１，２３，２６−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−エトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−６，９，１１，２３，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１４}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１９，２１，２３，２６−ペンタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１３Ｅ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０，１３−ヘプタエン−２８−カルボキサミド、
（１Ｒ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メトキシ−２３，２６−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，２２，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［２５．２．１．１^{１９，２２}．０^３，１２．０^５，１０］ヘントリアコンタ−３（１２），４，５，７，９，１０−ヘキサエン−２８−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１７Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−エトキシ−２０−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１４−ジオキサ−６，９，１１，２３−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１７，１９，２１，２３，２６−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛（［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−エトキシ−２０−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１４−ジオキサ−６，９，１１，２３−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１１，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１９，２１，２３，２６−ペンタエン−５−カルボキサミド、
および薬学的に許容されるこの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
治療に使用するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防に使用するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防用の薬物を製造するための、請求項１から２２のいずれか一項の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項１から２２のいずれか一項の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物。
抗ウイルス薬、またはα−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節薬などの、ウイルス感染症の治療のための１種以上の他の薬剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害し、および／またはＣ型肝炎ウイルスに起因する疾病を治療または予防する方法であって、請求項２６または請求項２７に記載の医薬組成物または請求項１から２２のいずれか一項の化合物、もしくは薬学的に許容されるこの塩の治療有効量または予防有効量を、前記状態に罹患したヒトもしくは動物の対象に投与するステップを含む、前記方法。