JP4705164B2 - Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は式(I)の新規大環状化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物又は(適宜)その医薬的に許容可能な塩もしくは水和物として、または医薬組成物成分として単独で使用するか又は他のHCV抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンと併用した場合に、HCV(C型肝炎ウイルス)NS3(非構造蛋白3)プロテアーゼの阻害、HCV感染の症状の1種以上の治療又は予防に有用である。より特定的には、本発明は式(I):
R1はCO2R10、CONHSO2R6、テトラゾール、CONHR6、CONHSO2NR8R9、CONHP(O)R11R12又はP(O)R11R12であり;
R2はC1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルは場合により1〜3個のハロで置換されており;
R3はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、Het又はC3−C8シクロアルキルであり、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、各アルキル、シクロアルキル又はアリールは場合によりハロ、OR10、SR10、N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
HetはN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をもつ5〜6員飽和環であり、前記環は場合によりハロ、OR10、SR10、N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル又はアリール(C1−C8)アルキルであり;前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは場合によりハロ、OR10、SR10、N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R5はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、R10、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C7アルコキシアルキル又はCO2R4であり;前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり、ヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは場合によりハロ、OR10、SR10、N(R7)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
各R6は独立してC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合により1〜2個のW置換基又はP(O)R11R12で置換されており、各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり、各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;
WはH、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル又はN(R7)2であり;
XはO、NH、N(C1−C4アルキル)又はCH2であり;
YはC(=O)、SO2又はC(=N−CN)であり;
ZはCH2、O又はN(R4)であり;
Mは直接結合、C1−C8アルキレン又はC2−C8アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、アリール(C1−C8アルキル)及びN(R4)2から構成される群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;Mの2個の隣接する置換基は場合により一緒になって3〜6員環を形成し;
Lは直接結合、C1−C5アルキレン又はC2−C5アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)及びアリール(C1−C8アルキル)から構成される群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;
各R7は独立してH、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり;
R8はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜4個の置換基で置換されており;各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり;各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は場合により一緒になってN、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子をもつ3〜6員環を形成し;
R9はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜4個の置換基で置換されており;各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり;各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は場合により一緒になってN、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子をもつ3〜6員環を形成し;
あるいはR8とR9は場合によりこれらが結合している窒素原子と一緒になってN、O及びSから選択される0〜2個の付加ヘテロ原子を含む4〜8員単環を形成し;
各R10は独立してH又はC1−C6アルキルであり;
各R11は独立してOR13、N(R10)−V−CO2R10、O−V−CO2R10、S−V−CO2R10、N(R10)(R13)、R14又はN(R10)SO2R6であり;
各R12は独立してOR13、N(R10)−V−CO2R10、O−V−CO2R10、S−V−CO2R10、又はN(R10)(R13)であり;
あるいはR11とR12は場合によりそれらが結合しているリン原子と一緒になって5〜7員単環を形成し;
各Vは独立してCH(R15)又はC1−C4アルキレン−CH(R15)であり;
各R13は独立してH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、アリール(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり;各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は場合により一緒になってN、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子をもつ3〜6員環を形成し;
R14はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり、前記アリール又はヘテロアリールは場合によりC1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
各R15は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりC1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり;各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は場合により一緒になってN、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子をもつ3〜6員環を形成する。]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物に関する。
本発明は上記式Iの化合物と、その医薬的に許容可能な塩又は水和物を含む。これらの化合物とその医薬的に許容可能な塩又は水和物はHCVプロテアーゼ阻害剤(例えばHCV NS3プロテアーゼ阻害剤)である。本発明は式II又はIII:
(a)有効量の式I、II又はIIIの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
(b)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される第2の治療剤を更に含有する(a)に記載の医薬組成物。
(c)HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤とHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である(b)に記載の医薬組成物。
(d)(i)式I、II又はIIIの化合物と、(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される第2の治療剤からなり;HCV NS3プロテアーゼを阻害するため、又はHCV感染を治療もしくは予防するために有効な量で式I、II又はIIIの化合物と第2の治療剤を使用する医薬併用剤。
(e)HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤とHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である(d)に記載の併用剤。
(f)HCV NS3プロテアーゼの阻害の必要がある対象におけるHCV NS3プロテアーゼの阻害方法として、有効量の式I、II又はIIIの化合物を対象に投与することを含む方法。
(g)HCV感染の予防又は治療の必要がある対象におけるHCV感染の予防又は治療方法として、有効量の式I、II又はIIIの化合物を対象に投与することを含む方法。
(h)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される少なくとも1種の有効量の第2の治療剤と式I、II又はIIIの化合物を併用投与する(g)に記載の方法。
(i)HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤とHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である(h)に記載の方法。
(j)HCV NS3プロテアーゼの阻害の必要がある対象におけるHCV NS3プロテアーゼの阻害方法として、(a)、(b)もしくは(c)に記載の医薬組成物又は(d)もしくは(e)に記載の併用剤を対象に投与することを含む方法。
(k)HCV感染の予防又は治療の必要がある対象におけるHCV感染の予防又は治療方法として、(a)、(b)もしくは(c)に記載の医薬組成物又は(d)もしくは(e)に記載の併用剤を対象に投与することを含む方法。
本発明の化合物は一般スキーム1〜3及びスキーム4〜7に要約するように合成することができる。R1がCONHP(O)R11R12又はP(O)R11R12である化合物はWO2006/020276に記載の方法に従って同様に製造することができる。
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
PhMe:トルエン
MgSO4:硫酸マグネシウム
PPh3:トリフェニルホスフィン
DMF:ジメチルホルムアミド
TBTU:テトラフルオロ硼酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
TBAF:弗化テトラブチルアンモニウム
MeOH:メタノール
ビニルMgBr:臭化ビニルマグネシウム
Et3N:トリエチルアミン
Nle:ノルロイシン
EtOH:エタノール
HOAc:酢酸
CH3CN:アセトニトリル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
HCl:塩酸
NaOH:水酸化ナトリウム
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
塩化ブロシル:塩化4−ブロモフェニルスルホニル
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LiOH:水酸化リチウム
Pd/C:炭素担持パラジウム
TBTU:テトラフルオロ硼酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
RT:室温。
(1RS,2SR)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−18−フェニル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H,11H−14,16−エテノ−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘプタデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−1)
(2S,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−18−フェニル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H,11H−14,16−エテノ−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘプタデシン−4−カルボン酸2−(トリメチルシリル)エチル(16mg,0.025mmol)のTHF(2mL)溶液に1M TBAF溶液(0.127mL,0.127mmol)を加えた。30分後に−OTMSEエステル出発材料が完全に消費されたことが確認された。次に溶媒を減圧除去し、粗生成物をDMF(2mL)に取った。この溶液に(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル(Llinas−Brunetら,US 6,323,180)(10mg,0.051mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL,0.286mmol)、及びTBTU(16mg,0.051mmol)を加えた。室温で30分後に、カルボン酸パートナーが完全に消費されたことが確認され、反応混合物を1N HClとEtOAcでワークアップした。有機層を飽和NaHCO3水溶液とブラインで抽出した。次に有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をTHF(2mL)、MeOH(1mL)、及び水(0.67mL)の混合物に取った。これに1N LiOH溶液(0.33mL,0.33mmol)を加えた。室温で15時間後にブラインとEtOAcを反応フラスコに加え、pHを1N HClで〜3に調整した。抽出後、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をGilson逆相クロマトグラフィーシステム(95/5水/アセトニトリル+0.15%TFA→5/95)で精製すると、予想生成物(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−18−フェニル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H,11H−14,16−エテノ−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘプタデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−1)7mg(43%収率)が得られた。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)ppm:8.64,8.55,8.52(3s,1H),8.22及び8.20(2s,2H),8.09(m,2H),8.00(app dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.74(m,3H),7.01(d,J=11.2Hz,1H),6.35−6.25(m,1H),5.87−5.77(m,2H),5.31−5.08(m,4H),4.56(m,2H),4.31(m,2H),4.31(m,1H),4.05(d,J=12.5Hz,1H),3.24(m,1H),2.84(m,1H),2.70(m,1H),2.20(app q,J=8.8.Hz,1H),1.85−1.64(m,4H),1.44(m,5H),1.04−0.95(m,3H)。LRMS(CI,[M+H])計算値=639.4;実測値=639.4。HRMS(APCI,[M+H]+)C36H39N4O7の計算値:639.2813;実測値:639.2849。
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−18−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−14,16−エテノ−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘプタデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−2)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−3)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−19−フェニル−3,4,6,7,8,9,11,12−オクタヒドロ−2H−15,17−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロオクタデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−4)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−19−フェニル−3,4,6,7,8,9,11,12,13,14−デカヒドロ−2H−15,17−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロオクタデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−5)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−18−フェニル−3,4,6,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−2H−14,16−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[3,4−p][1,5,8]オキサジアザシクロヘプタデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−6)
(1R,2S)−1−({[(6R,8S,11S,14aS,17aR)−11−ブチル−10,13−ジオキソ−3−フェニル−7,8,10,11,12,13,15,16,17,17a−デカヒドロ−6H,14aH−1,20−エテノ−6,9−メタノシクロペンタ[q]ピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロオクタデシン−8−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−7)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−23−メトキシ−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−8)
HCV NS3プロテアーゼ時分割蛍光(TRF)アッセイ
50mM HEPES,pH7.5,150mM NaCl,15%グリセロール,0.15% Triton X−100,10mM DTT,及び0.1%PEG 8000を含有するアッセイ緩衝液中最終容量100μlでNS3プロテアーゼTRFアッセイを実施した。NS3プロテアーゼを各種濃度の阻害剤と共に10〜30分間プレインキュベートした。アッセイのペプチド基質はAc−C(Eu)−DDMEE−Abu−[COO]−XSAK(QSY7)−NH2であり、前記式中、Euはユーロピウム標識基であり、Abuは2−ヒドロキシプロパン酸(X)とエステル結合する1−アミノブタン酸である。NS3プロテアーゼ活性によりペプチドが加水分解されると、フルオロフォアがクエンチャーから分離し、その結果、蛍光が増加する。TRFペプチド基質(最終濃度50〜100nM)を添加することによりプロテアーゼの活性を開始した。室温で1時間後に500mM MES(pH5.5)100μlで反応を停止した。励起340nm/発光615nm及び50〜400μs減衰でVictor V2又はFusion蛍光光度計(Perkin Elmer Life and Analytical Sciiences)を使用して蛍光発生を検出した。シグナル対バックグラウンド比10〜30で各種酵素形態の試験濃度を選択した。4パラメーターフィットを使用して阻害定数を誘導した。
2−(ジメチルアミノ)ペント−4−エン−1−オール(22)
前記アミノエステルの氷冷THF(10mL)溶液にTHF中1M水素化アルミニウムリチウム(1.75mL,1.75mmol)をゆっくりと加えた。2時間後に、水0.067mL、3N NaOH 0.20mL及び水0.20mLを順次加えた。ジエチルエーテルをを加え、懸濁液を10分間撹拌した後、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、所望アミノアルコールが無色油状物として得られた(125mg,83%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ5.70(m,1H),5.01(dd,2H),3.48(dd,1H),3.22(t,1H),2.63(m,1H),2.31(m,1H),2.23(s,6H),及び1.8(m,1H)。
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−20)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−21)
(2R,4S,7S)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−7−メチル−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−22)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−22−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−18,20−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘニコシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−23)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−22−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−18,20−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘニコシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル31(150mg,0.21mmol)のTHF(2mL)及びEtOH(1mL)溶液に1M LiOH(2mL)を加えた。反応混合物を5℃まで加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、1M HClでpH=6まで酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で洗浄し、濾過し、濃縮した。逆相HPLCにより精製すると、(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−22−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−18,20−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘニコシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(実施例20)(127mg,88%収率)が白色フォームとして得られた。1H NMR(500MHz,CD3OD,ppm)δ8.28(s,1H),8.12(s,2H),8.08(d,J=6.8Hz,2H),7.72(m,4H),6.68(d,J=16.1Hz,1H),6.51(m,1H),5.83(m,2H),5.28(d,J=17.1Hz,1H),5.09(d,J=10.5Hz,1H),4.70(d,J=11.9Hz,1H),4.56(m,2H),4.27(m,1H),4.10(d,J=12.2Hz,1H),3.29(m,1H),2.76(m,1H),2.56(m,1H),2.38(q,J=4.6Hz,2H),2.18(q,J=8.8Hz,1H),1.84(m,1H),1.72(m,2H),1.66(m,4H),1.44(m,7H),及び0.98(t,J=7.1Hz,3H)。LRMS(M+H)+計算値=695.3;実測値695.4。
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−22−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−18,20−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘニコシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−24)
実施例21は28の代わりに30を出発材料として使用して実施例20(ステップ7、8及び9)の手順を使用して製造した。1H NMR(500MHz,CD3OD,ppm)δ8.10(m,4H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.74(m,4H),5.90(s,1H),5.85(m,1H),5.28(d,J=16.9Hz,1H),5.10(d,J=10.3Hz,1H),4.67(t,J=9.0Hz,1H),4.63(d,J=12.2Hz,1H),4.41(t,J=6.8Hz,1H),4.14(d,J=12.7Hz,1H),4.04(m,1H),3.66(m,1H),2.95(m,1H),2.90(m,1H),2.57(m,1H),2.20(q,J=8.3Hz,1H),1.81(m,3H),1.69(m,1H),1.64(m,1H),1.56(m,1H),1.40(m,12H),及び0.95(t,J=6.8Hz,3H)。LRMS(M+H)+計算値=697.4;実測値=697.5。
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−22−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−18,20−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘニコシン−4−カルボキサミド(III−25)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−22−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−18,20−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘニコシン−4−カルボキサミド(III−26)
(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−23−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−54)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S)−6,9−ジオキソ−20−フェニル−7−ピペリジン−4−イル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−55)
(2R,4S,7S)−7−(3−アミノプロピル)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−56)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−57)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−9,9−ジオキシド−6−オキソ−19−フェニル−3,4,7,8,11,12,13,14−オクタヒドロ−2H,6H,10H−15,17−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[3,4−q][1,9,5,8]オキサチアジアザシクロオクタデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−58)
実施例55は実施例20,ステップ6の後に実施例21,ステップ1−4に記載の手順に従って33から製造した。1H NMR(500MHz,CD3OD,ppm)δ8.71(s,1H),8.03−8.17(m,4H),7.96(m,1H),7.79(s,1H),7.70−7.77(m,4H),5.83(br s,1H),5.83(m,1H),5.27(d,1H,J=15.6Hz),5.10(dd,1H,J=1.7及び10.3Hz),4.72(t,1H,J=7.6Hz),4.42(br d,1H,J=11.5Hz),4.24(t,1H,J=6.1Hz),4.05(dd,1H,J=2.5及び12.5Hz),2.7−3.0(m,5H),2.55(m,1H),2.19(q,1H,J=8.7Hz),1.2−2.0(m,15H),and 0.95(t,3H,J=7.3Hz)。LRMS(M+H)+計算値=689.3;実測値689.3。
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6−オキソ−19−フェニル−3,4,7,8,11,12,13,14−オクタヒドロ−2H,6H,10H−15,17−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[3,4−q][1,9,5,8]オキサチアジアザシクロオクタデシン−4−カルボキサミド9,9−ジオキシド(III−59)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−9,9−ジオキシド−6−オキソ−20−フェニル−3,4,7,8,10,11,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,6H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[3,4−r][1,9,5,8]オキサチアジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−60)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6−オキソ−20−フェニル−3,4,7,8,10,11,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,6H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[3,4−r][1,9,5,8]オキサチアジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド9,9−ジオキシド(III−61)
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−イソプロピル−20−[2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−23−メトキシ−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−62)
化合物36(200mg,0.288mmol)をTHF(1.9mL)、メタノール(1.0mL)及び水(1.0mL)に溶かし、1N NaOH(0.288mL,0.288mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、フォームが得られた。フォームをTHF(3.0mL)に溶かし、トリエチルアミン(60uL,0.432mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル(57uL,0.432mmol)で処理し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。次に1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(MNNG,0.635g,Aldrichimica Acta(1983)16,3)から製造したジアゾメタンのジエチルエーテル(4.3mmol)溶液を加え、混合物を0℃で30分間と室温で30分間撹拌した。得られた溶液を濃縮すると、固体が得られ、これを酢酸エチルに溶かし、10%炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色フォームが得られた。
(2R,4S,7S)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−7−イソプロピル−20−[2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−23−メトキシ−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−63)
(2R,4S,7S)−4−{[((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}−7−イソプロピル−23−メトキシ−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−20−カルボン酸メチル(III−64)
(2R,4S,7S)−4−{[((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}−7−イソプロピル−23−メトキシ−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−20−カルボン酸(III−65)
Claims (20)
- 式(I):
R1はCO2R10、CONHSO2R6、テトラゾール、CONHR6、CONHSO2NR8R9、CONHP(O)R11R12又はP(O)R11R12であり;
R2はC1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルは場合により1〜3個のハロで置換されており;
R3はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、Het又はC3−C8シクロアルキルであり、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、各アルキル、シクロアルキル又はアリールは場合によりハロ、OR10、SR10、N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
HetはN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をもつ5〜6員飽和環であり、前記環は場合によりハロ、OR10、SR10、N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル又はアリール(C1−C8)アルキルであり;前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは場合によりハロ、OR10、SR10、N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R5はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、R10、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C7アルコキシアルキル又はCO2R4であり;前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり、ヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは場合によりハロ、OR10、SR10、N(R7)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
各R6は独立してC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合により1〜2個のW置換基又はP(O)R11R12で置換されており、各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり、各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;
WはH、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル又はN(R7)2であり;
XはO、NH、N(C1−C4アルキル)又はCH2であり;
YはC(=O)、SO2又はC(=N−CN)であり;
ZはCH2、O又はN(R4)であり;
Mは直接結合、C1−C8アルキレン又はC2−C8アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、アリール(C1−C8アルキル)及びN(R4)2から構成される群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;Mの2個の隣接する置換基は場合により一緒になって3〜6員環を形成し;
Lは直接結合、C1−C5アルキレン又はC2−C5アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)及びアリール(C1−C8アルキル)から構成される群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;
各R7は独立してH、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり;
R8はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜4個の置換基で置換されており;各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり;各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は場合により一緒になってN、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子をもつ3〜6員環を形成し;
R9はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜4個の置換基で置換されており;各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり;各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は場合により一緒になってN、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子をもつ3〜6員環を形成し;
あるいはR8とR9は場合によりこれらが結合している窒素原子と一緒になってN、O及びSから選択される0〜2個の付加ヘテロ原子を含む4〜8員単環を形成し;
各R10は独立してH又はC1−C6アルキルであり;
各R11は独立してOR13、N(R10)−V−CO2R10、O−V−CO2R10、S−V−CO2R10、N(R10)(R13)、R14又はN(R10)SO2R6であり;
各R12は独立してOR13、N(R10)−V−CO2R10、O−V−CO2R10、S−V−CO2R10又はN(R10)(R13)であり;
あるいはR11とR12は場合によりそれらが結合しているリン原子と一緒になって5〜7員単環を形成し;
各Vは独立してCH(R15)又はC1−C4アルキレン−CH(R15)であり;
各R13は独立してH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、アリール(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり;各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は場合により一緒になってN、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子をもつ3〜6員環を形成し;
R14はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり、前記アリール又はヘテロアリールは場合によりC1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
各R15は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりC1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2から構成される群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子をもつ5又は6員芳香環であり;各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のへテロ原子をもつ5〜7員飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は場合により一緒になってN、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子をもつ3〜6員環を形成する。]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - R1がCO2R10又はCONHSO2R6である請求項2に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- R2がC1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルである請求項3に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- R3がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルである請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- R5がCO2R4、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは場合によりハロ、OR10、SR10、N(R7)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びCON(R10)2から構成される群から選択される1〜4個の置換基で置換されている請求項5に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- WがH又はC1−C6アルコキシである請求項6に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- XがOである請求項7に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- YがC=O又はSO2である請求項8に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- ZがO、CH2又はN(R4)であり、R4はH又はメチルである請求項9に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- Mが非置換のC1−C5アルキレン又は非置換のC2−C5アルケニレンである請求項10に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- Lが直接結合である請求項11に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- 有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
- HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される第2の治療剤を更に含有する請求項14に記載の医薬組成物。
- HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である請求項15に記載の医薬組成物。
- HCV NS3プロテアーゼ活性の阻害の必要がある対象におけるHCV NS3プロテアーゼ活性の阻害のための、医薬の製造における請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
- HCV感染の予防又は治療の必要がある対象におけるHCV感染の予防又は治療のための、医薬の製造における請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 前記医薬がHCV抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される少なくとも1種の第2の治療剤を更に含有する請求項18に記載の使用。
- HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である請求項19に記載の使用。
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