ES2491090T3 - Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC - Google Patents
Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC Download PDFInfo
- Publication number
- ES2491090T3 ES2491090T3 ES12181546.8T ES12181546T ES2491090T3 ES 2491090 T3 ES2491090 T3 ES 2491090T3 ES 12181546 T ES12181546 T ES 12181546T ES 2491090 T3 ES2491090 T3 ES 2491090T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- hcv
- methyl
- combination
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:**Fórmula** y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Description
E12181546
07-08-2014
DESCRIPCIÓN
Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC 5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC), la síntesis de dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para tratar la
10 infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC
Antecedentes de la invención
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud importante que conduce a enfermedad
15 hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular en un número importante de individuos infectados.Los tratamientos actuales para la infección por VHC incluyen inmunoterapia con interferón-α recombinante en solitario o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina.
Varias enzimas codificadas por virus son supuestas dianas para intervención terapéutica, incluyendo una
20 metaloproteasa (NS2-3), una serina proteasa (NS3), una helicasa (NS3) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (NS5B). La proteasa NS3 se localiza en el dominio N-terminal de la proteína NS3. NS4A proporciona un cofactor para la actividad de NS3.
Los posibles tratamientos para la infección por VHC se han tratado en las diferentes referencias, incluyendo
25 Balsano, Mini Rev. Med. Chem. 8(4):307-318, 2008, Rönn et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 8:533-562, 2008, Sheldon et al., Expert Opin. Investig. Drugs 16(8):1171-1181, 2007, y De Francesco et al., Antiviral Research 58:1-16, 2003.
Sumario de la invención
30 La presente invención se refiere a un compuesto macrocíclico de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente del mismo. El compuesto y sus sales son inhibidores de la proteasa NS3 del VHC. El compuesto y sus sales tienen aplicaciones terapéuticas y de investigación.
35 Por tanto, un primer aspecto de la presente invención describe un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
40 La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención describe métodos para tratar o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC.
Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán 45 evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 50 El compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la inhibición de la proteasa NS3 del VHC, el tratamiento de la infección por VHC y/o la reducción de la la probabilidad o gravedad de la infección por VHC.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E12181546
07-08-2014
Aplicaciones profilácticas incluyen, por ejemplo, tratamiento tras sospecha de exposición pasada al VHC por medios tales como transfusión de sangre, intercambio de fluidos corporales, mordiscos, punciones accidentales con agujas
o exposición a la sangre de un paciente durante cirugía.
Como ingredientes de la composición farmacéutica, los compuestos y sales pueden ser el agente terapéutico primario. Cuando sea adecuado se puede combinar con otros agentes terapéuticos, incuidos, entre otros, antivirales del VHC, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas.
Los inhibidores de NS3 son también útiles en la preparación y ejecución de ensayos de exploración para compuestos antivirales. Por ejemplo, dichos compuestos se pueden usar para aislar mutantes enzimáticos, que son excelentes herramientas de exploración para compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos se pueden usar para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos antivirales frente al VHC, por ejemplo, por inhibición competitiva.
Como se describe en el Ejemplo 2, el compuesto de fórmula (I) se comparó con el compuesto de los Ejemplos 110 y 118 del documento WO 2008/057209 y tiene varias ventajas.
I. Composiciones y Métodos
Las diferentes realizaciones incluyen lo siguiente:
- (a)
- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- (b)
- La composición farmacéutica de (a), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.
- (c)
- La composición farmacéutica de (b), en la que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VHC e inhibidores de polimerasa NS5B de VHC.
- (d)
- Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula I y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos; en la que el compuesto de fórmula I y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que hace la combinación eficaz para inhibir la proteasa NS3 de VHC o para tratar y/o prevenir y/o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC.
- (e)
- La composición de (d), en la que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa de VHC e inhibidores de polimerasa de NS5B del VHC.
- (f)
- Una composición farmacéutica para uso en un método para inhibir la proteasa NS3 de VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
- (g)
- Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
- (h)
- Una composición farmacéutica para uso en un método de (g), en el que el compuesto de fórmula (I) se administra en combinación con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.
- (i)
- Una composición farmacéutica para uso en un método de (h), en el que el agente antiviral de VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de proteasa de VHC e inhibidores de polimerasa de NS5B de VHC.
- (j)
- Una composición farmacéutica para uso en un método para inhibir la proteasa NS3 de VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de
- (d)
- o (e).
- (k)
- Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
- (l)
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento, para uso en la prevención o el tratamiento de la infección por VHC o para uso (i) en, (ii) como un medicamento para, o (iii) para uso en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir la proteasa NS3 de VHC, o (b) tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC. En estos usos, los compuestos de la presente invención se pueden emplear opcionalmente en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antivirales de VHC, agentes antiinfecciosos e inmunomoduladores.
En todas estas reaizaciones, el compuesto se puede usar opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, el término "o” indica alternativas que, cuando sea adecuado, se pueden combinar. Por tanto, el término “o” incluye cada alternativa indicada por separado además de su combinación si la combinación no es mutualmente excluyente.
15
25
35
45
55
65
E12181546
07-08-2014
Una referencia a un compuesto también incluye complejos estables del compuesto, tal como un hidrato estable. Un compuesto “estable” es un compuesto que se puede preparar y aislar y cuya estructura y propiedades permanecen o se pueden causar que permanezcan esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los fines descritos en este documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
II. Administración y composiciones
El término “administración” y variantes del mismo (por ejemplo, “administrar” un compuesto) significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo que necesite tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco del mismo se proporciona en combinación con otro o más agentes activos (por ejemplo, agentes antivirales útiles para tratar una infección por VHC), se entiende que la “administración” y sus variantes incluyen cada una el suministro concurrente y secuencial del compuesto o sal y otros agentes
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal del compuesto parental que tiene actividad y que no es indeseable ni biológicamente ni de otro modo (por ejemplo, no es tóxica ni perjudicial de otro modo para el destinatario de la misma). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido que, por ejemplo, se pueden formar mezclando de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido benzoico. Los compuestos que llevan un resto ácido, se pueden mezclar con sales farmacéuticamente aceptables adecuadas para proporcionar, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Además, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, se pueden emplear ésteres farmacéuticamente aceptables para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.
Como se usa en el presente documento, el término "profármaco" pretende incluir una forma o un compuesto inactivas del fármaco que se convierte en la forma o compuesto activo mediante la acción de enzimas agentes químicos o procesos metabólicos en el cuerpo de un individuo al que se le administra.
Como se usa en el presente documento, el término “composición” pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinar los ingredientes especificados.
Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles entre sí y no perjudiciales para el destinatario de la misma.
“El término “sujeto” (alternativamente denominado en el presente documento “paciente”) como se usa en este documento se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, que ha sido el objeto de un tratamiento, una observación o un experimento.
La expresión “cantidad eficaz” indica una cantidad que ejerce un efecto profiláctico o terapéutico. Para un paciente infectado por VHC, una cantidad eficaz es suficiente para alcanzar uno o más de los siguientes efectos: reducir la capacidad del VHC para replicarse, reducir la carga del VHC e incrementar el aclaramiento viral. Para un paciente no infectado por VHC, una cantidad eficaz es suficiente para alcanzar uno o más de los siguientes: una menor susceptibilidad a la infección por VHC y una capacidad menor de que el virus infeccioso establezca la infección persistente para enfermedad crónica.
Para el fin de inhibir la proteasa NS3 de VHC y tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VHC, los compuestos de la presente invención, opcionalmente en forma de una sal, se pueden administrar por cualquier medio que produzca contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Se pueden administrar por cualquier medios convencionals disponibles para usar junto con compuestos farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar en solitario, pero normalmente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración seleccionada y a la práctica farmacéutica convencional.
Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, por una o más de las vías siguientes: oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión), inhalación (tal como por pulverización) o por vía rectal, en forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Las preparaciones líquidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica y pueden emplear cualquiera de los medios habituales tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la
15
25
35
45
55
65
E12181546
07-08-2014
técnica y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica y normalmente emplean agua estéril como vehículo y, opcionalmente, otros ingredientes tales como adyuvantes de la solubilidad. Las soluciones inyectables se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica en los que el vehículo comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Guía adicional para los procedimientos adecuados para usar en la preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención y de ingredientes adecuados para usar en dichas composiciones se proporciona en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20ª edición (ed. A. R Gennaro, Mack Publishing Co., 2000).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) al día en una sola dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en dosis individuales o divididas. Para administración oral, las composiciones pueden se proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 500 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. El nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variar y dependerán de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, estado general, sexo, dieta, modo y momento de administración, velocidad de excreción, combinación farmacológica, la gravedad de la afección particular y el huésped que se está sometiendo a terapia.
III. Tratamiento de combinación
Los compuestos macrocíclicos de quinoxalina descritos en el presente documento se pueden usar en un tratamiento de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales incluyen los dirigidos al VHC, dirigidos a un agente causante de la enfermedad diferente o los potenciadores del sistema inmunitario. Agentes que potencian el sistema inmunitario incluyen los que generalmente potencian el sistema inmunitario y los que producen una respuesta inmunitaria específica contra el VHC. Los agentes terapéuticos adicionales dirigidos contra el VHC incluyen agentes dirigidos contra la NS3 y los agentes dirigidos a otras actividades del VHC tales como NS5A y NS5B y los agentes dirigidos a las actvidades de la célula huésped implicadas en la replicación del VHC.
Diferentes inhibidores del VHC se describen en diferentes publicaciones. Los compuestos macrocíclicos útiles como inhibidores, inhibidores de la proteasa del VHC se describen en el documento WO06/119061, el documento WO7/015785, el documento WO7/016441, el documento WO07/148135, el documento WO08/051475, el documento WO 08/051477, el documento WO 08/051514, el documento WO 08/057209. Otros inhibidores de la proteasa NS3 del VHC se divulgan en las publicaciones de solicitud de patente internacional WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/48116, WO 02/48172, la patente británica Nº GB 2 337 262, y la patente de Estados Unidos Nº 6.323.180.
Ejemplos adicionales de agentes terapéuticos que pueden estar presentes en una combinación incluyen ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, interferón-β, interferon-α, interferón-α pegilado (peginterferón-a), una combinación de interferon-α y ribavirina, una combinación de peginterferón-α y ribavirina, una combinación de interferon-α y levovirina y una combinación de peginterferón-α y levovirina. El interferón-α incluye, pero sin limitación, interferón-α2a recombinante (tal como interferón Roferon disponible en Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), interferónα-2a pegilado (Pegasys), interferón-α2b (tal como interferón Intron-A disponible en Schering Corp., Kenilworth, NJ), interferón-α-2b pegilado (Peglntron), un interferón de consenso recombinante (tal como interferón alfacón-1), y un producto de interferón-α purificado. El interferón de consenso recombinante de Amgen tiene el nombre comercial Infergen®. La levovirina es el L-enantiómero de la ribavirina que ha demostrado una actividad inmunomoduladora similar a ribavirina. La viramidina representa un análogo de ribavirina que se describe en el documento WO 01/60379. Los componentes individuales de la combinación se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o individuales.
La ribavirina, levovirina y viramidina pueden ejercer sus efectos anti-VHC por modulación de combinaciones intracelulares de nucleótidos de guanina por inhibición de la enzima intracelular inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). LaIMPDH es la enzima limitante de velocidad en la ruta biosintética en la biosíntesis de nucleótidos de guanina de novo. La ribavirina se fosforila fácilmente intracelularmente y el derivado monofosfato es un inhibidor de IMPDH. Por lo tanto, la inhibición de IMPDH representa otra diana útil para el descubrimiento de inhibidores de la replicación de VHC. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con el inhibidor de IMPDH, tal como VX-497, que se describe en el documento WO 97/41211 y WO 01/00622; otro inhibidor de IMPDH tal como el descrito en el documento WO 00/25780; o micofenolato de mofetilo [véase A. C. Allison y E. M. Eugui, Agents Action, 44 (Supl.): 165 (1993)].
15
25
35
45
55
65
E12181546
07-08-2014
Para el tratamiento de una infección por VHC, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con el agente antiviral amantadina (1-aminoadamantano). Para una descripción completa de este agente, véase J. Kirschbaum, 12 Anal. Profiles Drug Subs. 1-36 (1983).
Para el tratamiento de una infección por VHC, los compuestos de la presente invención también pueden se administrar en combinación con el agente antiviral inhibidor de polimerasa R7128 (Roche).
Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar para el tratamiento de una infección por VHC con ribonucleósidos 2’-C-ramificados antivirales descritos en R. E. Harry-O’kuru, y col., J. Org. Chem., 62:1754-1759 (1997); M. S. Wolfe, y col., Tetrahedron Lett, 36: 7611-7614 (1995); Patente de Estados Unidos Nº 3.480.613; el Número de Publicación Internacional WO 01/90121, los documentos WO 01/92282 WO 02/32920 (25 de abril de 2002); WO 04/002999 y WO 04/003000 y WO 04/002422. Dichos ribonucleósidos 2’-C-ramificados incluyen, pero sin limitación, 2’-Cmetil-citidina, 2’-C-metil-uridina, 2’-C-metil-adenosina, 2’-C-metil-guanosina y 9-(2-C-metil-β-Dribofuranosil)-2,6-diaminopurina y el éster de aminoácido correspondiente de los hidroxilos C-2’, C-3’ y C-5’ de ribosa y los ésteres de 1,3-propanodiol cíclico opcionalmente sustituido correspondientes de los derivados 5’-fosfato.
Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar para el tratamiento de una infección por VHC con otros nucleósidos que tienen propiedades anti-VHC, tales como los descritos en las publicaciones de solicitud de patente internacional WO 02/51425, WO01/79246, WO02/32920, WO02/48165 y WO2005/003147 (incluyendo R1656, (2’R)-2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metilcitidina, mostrados como los compuestos 3-6 en la página 77); el documento WO 01/68663; el documento WO 99/43691; el documento WO 02/18404 y el documento WO2006/021341, y la solicitud de patente de Estados Unidos US 2005/0038240, incluyendo 4’-azido nucleósidos tales como R1626, 4’-azidocitidina; las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos US 2002/0019363, US 2003/0236216, US 2004/0006007 y US 2004/0063658; y las publicaciones de solicitud de patente internacional WO 02/100415, WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478, WO 04/013300 y WO 04/028481.
Para el tratamiento de una infección por VHC, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un agente que sea un inhibidor de la polimerasa NS5B de VHC. Dichos inhibidores de la polimerasa NS5B de VHC que se pueden usar como terapia de combinación incluyen, pero sin limitación, los descritos en las publicaciones de patente internacional WO02/057287, WO02/057425, WO03/068244, WO2004/000858, WO04/003138 y WO2004/007512; la patente de Estados Unidos Nº 6.777.392 y la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos Nº US2004/0067901. Otros inhibidores de la polimerasa de VHC de este tipo incluyen, pero sin limitación, valopicitabina (NM-283; Idenix) y 2’-F-2’-beta-metilcitidina (véase también el documento WO 2005/003147.
En una realización, los inhibidores nucleosídicos de la polimerasa NS5B de VHC que se usan en combinación con los presentes inhibidores de la proteasa NS3 de VHC se seleccionan de los siguientes compuestos: 4-amino-7-(2-Cmetil-β-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina; 4-metilamino-7-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-dimetilamino-7-(2-C-metil-(βD-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-_-D-ribofuranosil)-7Hpirrolo[2,3d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-vinil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-hidroximetil-o-Dribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-fluorometil-o-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4amino-5-metil-7-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; ácido 4-amino-7-(2-C-metil-β-Dribofuranosil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico; 4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina; 4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil-(3-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-fluoro-7-(2-Cmetil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2,4-diamino-7-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina; 2-amino-7-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-4-ciclopropilamino-7-(2-Cmetil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-7-(2-C-metil-o-Dribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4(3H)-ona; 4-amino-7-(2-C-etil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C,2-O-dimetil-β-Dribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 7-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2amino-5-metil-7-(2-C,2-O-dimetil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 4-amino-7-(3-desoxi-2-Cmetil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-β-D-arabinofuranosil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-Cmetil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-C-metil-[3-D-xilofuranosil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina; 4-amino-7-(2,4-di-C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-desoxi-3-fluoro-2C-metil-β-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; y los 5’-trifosfatos correspondientes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar para el tratamiento de una infección por VHC con inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa de VHC tales como los descritos en las publicaciones de solocitud de patente internacional WO 01/77091; WO 01/47883; WO 02/04425; WO 02/06246; WO 02/20497; WO 2005/016927 (en concreto JTK003); y VHC-796 (Viropharma Inc.).
En una realización, los inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B de VHC que se usan en combinación con los presentes inhibidores de la proteasa NS3 de VHC se seleccionan de los siguientes compuestos: ácido 14
15
25
35
45
55
E12181546
07-08-2014
ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14ciclohexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-3metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; metil({[(14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-il)carbonil]amino}sulfonil)acetato; ácido ({[(14-ciclohexil-3metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-il)carbonil]amino}sulfonil) acético; 14-ciclohexil-N[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxamida; ácido 3cloro-14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5] benzodiazocin-11-carboxílico; bis(trifluoroacetato) de N-(11-carboxi-14-ciclohexil-7,8-dihidro-6H indolo[1,2-e][1,5] benzoxazocin-7-il)-N,Ndimetiletano-1,2-diaminio; ácido 14-ciclohexil-7,8-dihidro-6H-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocin-11-carboxílico; ácido 14ciclohexil-6-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-3-metoxi6-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6[2(dimetilamino)etil]-3-metrioxi-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14ciclohexil-6-[3-(dimetilamino)propil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14
- ciclohexil-7-oxo-6-(2-piperidin-1-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico;
- ácido 14
- ciclohexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico;
- ácido 14
- ciclohexil-6-[2-(dietilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico;
- ácido 14
ciclohexil-6-(1-metilpiperidin-4-il)-7-oxo-5,6,7,8tetrariydroindolo[2,1a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; 14-ciclohexilN-[(dimetilamino)sulfonil]-7-oxo-6-(2-piperidin-1-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo [2,1-a][2,5]benzodiazocin-11carboxamida; 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-N-[(dimetilamino)sulfonil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1a][2,5]benzodiazocin-11-carboxamida; ácido 14-ciclopentil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidroindo [2,1-a][2,5]benzodiazocin-11carboxílico; ácido 6-alil-14-ciclohexil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclopentil-6-[2-(dimetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidroiridolo[2,1a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 13-ciclohexil5-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[3’,2’:6,7][1,4]diazocino[1,8-a]indol-10-carboxílico; ácido 15-ciclohexil-6-[2(dimetilamino)etil]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[2,1a][2,6]benzodiazonin-12-carboxílico; ácido 15-ciclohexil-8oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[2,1-a][2,5]benzodiazonin-12-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-oxo-6,7-dihidro-5Hindolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-10-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
IV. Evaluación de los compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden evaluar según diferentes actividades, tales como la capacidad para inhibir la actividad de NS3 del VHC, la actividad del replicón del VHC y la actividad de replicación del VHC usando técnicas bien conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Carroll et al., J. Biol. Chem. 278:1197911984, 2003.)
Uno de dichos ensayos es el ensayo de fluorescencia con resolución temporal de la proteasa NS3 del VHC (TRF) como se describe más adelante y en Mao et al., Anal. Biochem. 373:1-8, 2008 y en la publicación de solicitud de patente internacional WO 2006/102087. Un ensayo de la proteasa NS3 se puede realizar, por ejemplo, en un volumen fina del tampón de ensayo de 100 ml que contiene HEPES 50 mM, pH 7,.5, 150 mM NaCl, 15 % de glicerol, 0,15 % TRITON X-100, 10 mM DTT, y 0,1 % PEG 8000. La proteasa NS3 y NS4A se preincuba con varias concentraciones de inhibidores en DMSO durante 30 minutos. La reacción se inicia añadiendo el sustrato peptídico TRF (concentración final 100 nM). La hidrólisis del sustrato por la actividad proteasa de NS3 se inactiva tras 1 hora a temperatura ambiente con 100 ml de HEPES 500 mM a pH 5,5. El producto fluorescente se detectó usando un Victor V2 o fluorímetro de Fusión (Perkin Elmer Life y Analytical Sciences) con excitación a 340 nm y emisión a 615 nm con un retraso de 400 µs. Las concentraciones de ensayo de diferentes formas enzimáticas se seleccionaron con una relación de señal respecto a fondo de 10-30. Los valores de CI50 obtuvieron usando un ajuste de cuatro parámetros. Los valores Ki derivan de los valores de CI50 usando la fórmula siguiente,
en la que [S] es la concentración del sustrato peptídico en la reacción y Km es la constante de Michaelis. Véase Gallinari et al., 38 BIOCHEM. 5620-32(1999); P. Gallinari et al., 72 J. VIROL. 6758-69 (1998); M. Taliani et al., 240 ANAL. BIOCHEM. 60-67 (1996); Mao et al., Analytical Biochemistry 373: 1-8, 2008.
V. Producción de compuestos generales
La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles en el mercado y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas entre los especialistas en la técnica, pero no se mencionan en más detalle. Además, otros procedimientos para preparar los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para una persona
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E12181546
07-08-2014
especialista en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las variables son como se han definido anteriormente. Los siguientes esquemas de reacción y ejemplos sólo sirven para ilustrar la invención y su práctica.
Los catalizadores de metátesis de olefina incluyen las siguientes especies a base de rutenio: F. Miller et al., 118 J. AM. CHEM. Soc. 9606 (1996); G. Kingsbury et al., 121 J. Am. Chem. Soc. 791 (1999); H. Scholl et al., 1 ORG. LETT. 953 (1999); solicitud de patente de Estados Unidos US2002/0107138; K. Furstner et al., 64 J. ORG. CHEM. 8275 (1999). La utilidad de estos catalizadores en la metátesis de cierre de anillo se conoce bien en la bibliografía (por ejemplo, Trnka y Grubbs, 4 ACC. CHEM. RES. 18 (2001).
Los siguientes ejemplos sólo sirven para ilustrar la invención y su práctica. Los ejemplos no se deben interpretar como limitaciones del alcance de la invención.
Lista de abreviaturas
Lista de abreviaturas
DCM / CH2Cl2 diclorometano
DCE 1,2 dicloroetano
DIEA diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
Dppf difenifosfofinoferroceno
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HCl ácido clorhídrico
TMSCl Clorotrimetilsilano
TBAF Fluoruro de tetra-butil amonio
DMAP Dimetilamino piridina
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
Pd/C paladio sobre carbono
TBTU Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
TFA Ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Cromatografía ultrarrápida Purificación usando Biotage Horizon con cartucho de gel de sílice y gradiente de fase móvil especificado
HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento con masa automática o desencadenada por UV usando MeCN acidificado y gradientes de H2O como fase móvil
MHz Megahertzios
Síntesis de compuestos intermedios
Compuestos Intermedios A
Nº de Estructura Nombre Referencia
Compuesto
et al., Clorhidrato de (1R,2S)-1-amino-N-Patente de A1
(ciclopropilsulfonil)-2-Estados Unidos vinilciclopropanocarboxamida Nº 6.995.174
Compuesto Intermedio B1: 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valina
E12181546
07-08-2014
Etapa 1: [(1E)-hepta-1,6-dien-1-iloxi](trimetil)silano
5 Una solución (0,5 M) de bromuro de butenil magnesio en THF (1,4 eq.) se trató a -78 ºC con Cu(I)Br.SMe2 (0,05 eq) y HMPA (2,4 eq). La mezcla se agitó durante 10 min y, después, se añadió una solución (1 M) de acroleína (1 eq) y TMSCI (2 eq) en THF durante 1 hora de forma que la temperatura interna permaneció por debajo, de -68 ºC. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 2 horas y después se trató con un exceso de Et3N y se diluyó con hexanos. Después de alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se trató con una porción pequeña de H2O y se
10 filtró a través de CELITE. El filtrado se lavó 10 veces con H2O y se después con salmuera. La capa orgánica se secó y los volátiles se eliminaron, dando un residuo que se destiló a presión reducida (2 kPa). La fracción recogida a 8086 ºC contenía el compuesto del título (58 %) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,19 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,85 -5,75 (m, 1H), 5,02 -4,92 (m, 3H), 2,08 -2,02 (m, 2H), 1,94 -1,88 (m, 2H), 1,46 -1,38 (m, 2H), 0,18 (s, 9H).
15 Etapa 2: trans-2-pent-4-en-1-ilciclopropanol
20 Una solución (0,45 M) del compuesto anterior en hexanos se trató con una solución (15 %) de Et2Zn (1,2 eq) en tolueno y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Gota a gota se añadió diyodometano (1,2 eq), después la solución se agitó durante 1 hora antes de calentar hasta 20 ºC. Se añadió piridina (6 eq) y la pasta se agitó durante 15 min y se vertió en éter de petróleo. La mezcla se filtró repetidamente a través de celite hasta obtener una solución transparente. Esta mezcla se concentró a 10 kPa y la solución que permaneció (que contenía {[ (trans)-2
25 pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}silano, tolueno y piridina) se diluyó además con THF. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se trató gota a gota con una solución de TBAF (1M (1,2 eq) en THF. Tras 10 minutos la mezcla se dejó calentar hasta 20 ºC y tras 1 h más se vertió en H2O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron. La eliminación de los volátiles dio un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente 0-66 % Et2O/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (71 %) como
30 líquido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,85 -5,75 (m, 1H), 5,00 (dd, J = 17,1, 1,6 Hz, 1H), 4,94 (d a, J = 10,4 Hz, 1H), 3,20 (aparente dt, J = 6,4, 2,5 Hz, 1H), 2,10 -2,04 (m, 2H), 1,52 -1,44 (m, 2H), 1,29 -1,19 (m, 1H), 1,15 -1,07 (m, 1H), 0,95 -0,87 (m, 1H), 0,71 -0,66 (m,1H), 0,31 (aparente c, J = 6,0 Hz, 1H).
Etapa 3: 3-metil-N-(oxometileno)-L-valinato de metilo 35
Una solución (0,39 M) de 3-metil-L-valinato de metilo en una mezcla de 2:1 de NaHCO3 saturado y CH2Cl2 se enfrió en un baño de hielo y se agitó rápidamente. La mezcla se trató con trifosgeno (0,45 eq) en una porción y la mezcla
40 resultante se agitó durante 0,5 h. La reacción se diluyó con CH1Cl2 y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron. La eliminación del disolvente dio el compuesto del título en forma de una aceite transparente que se mantuvo durante 12 h al vacío (0,01 kPa) y después se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (CDCl3) δ 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 1,00 (s, 9H).
45 Etapa 4: 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valinato de metilo y 3-metil-N-({[(1S,2S)-2pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valinato de metilo
50 Una solución (0,45 M) trans-2-pent-4-en-1-ilciclopropanol en tolueno se trató con 3-metil-N-(oxometileno)-L-valinato de metilo (1,1 eq) y después DMAP (1 eq). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas, después se enfrió hasta 20 ºC y se añadieron EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1N, salmuera, y se secó. La eliminación de los volátiles dio un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente 0-30 %
55 Et2O/éter de petróleo). Las primeras fracciones contenían 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1
E12181546
07-08-2014
ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valinato de metilo (38 %) como un aceite. EM (ES+, m/z) 298 (M+H)+.
Las últimas fracciones contenían 3-metil-N-({[(1RS,2S)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valinato de metilo (28 %) como un aceite. EM (ES+, m/z) 298 (M+H)+. Etapa 5: 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valina
10 Una solución (0,1 M) de 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valinato de metilo en una mezcla de 2:1 de MeOH/H2O se trató con LiOH.H2O (4 eq) y después se calentó a 60 ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró hasta la mitad del volumen, después se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCl acuoso (1N). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó. La eliminación de los volátiles dio el compuesto del título (98 %) en forma de un aceite. EM (ES+, m/z) 284 (M+H)+.
15
Compuestos Intermedios C
Compuesto Intermedio C1: (4R)-4-[(3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi]-L-prolinato de metilo, clorhidrato
Etapa 1: 6-metoxiquinoxalina-2,3-diol
25 Una suspensión de diclorhidrato de 4-metoxibenceno-1,2-diamina en oxalato de dietilo (8 eq) se trató con Et3N (2 eq) y después se calentó a 150 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió y se filtró, después se recogió el sólido y se lavó con H2O y EtOH. El residuo se secó para proporcionar el compuesto del título (69 %). EM (ES+, m/z) 193 (M+H)+.
30 Etapa 2: 3-cloro-6-metoxiquinoxalina-2-ol
Una solución (1,53 M) de 6-metoxiquinoxalina-2,3-diol en DMF se trató con SOCl2 (1 eq) y se calentó a 110 ºC.
35 Tras 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en HCl acuoso (1 N). El precipitado resultante se filtró y se lavó con H2O y Et2O.. El sólido seco contenía predominantemente el compuesto del título como una mezcla con 6metoxiquinoxalina-2,3-diol y 2,2-dicloro-6-metoxiquinoxalina. Este material se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ES+, m/z) 211 (M+H)+.
40
E12181546
07-08-2014
Etapa 3: 2-metil (2S,4R)-4-[(3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi]pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo
5 Una solución (0,35 M) de 3-cloro-6-metoxiquinoxalina-2-ol en NMP se trató con Cs2CO3 (1,5 eq) y 2-metil (2S,4S)-4{[(4-bromofenil)sulfonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (1,1 eq). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 18 horas, después se añadió una porción (0,1 eq) de 2-metil (2S,4S)-4-{[(4-bromofenil)sulfonil]oxi}pirrolidina1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se diluyó con H2O y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl (1 N) acuoso, NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. La
10 fase orgánica seca se concentró hasta un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente 0-6 % EtOAc/éter de petróleo para dar el compuesto del título (35 %) como sólido. EM (ES+, m/z) 438 (M+H)+.
Etapa 4: (4R)-4-[(3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi]-L-prolinato de metilo, clorhidrato
Una solución de (0,62 M) de 2-metil (2S,4R)-4-[(3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi]pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1terc-butilo en CH2Cl2 se trató con una solución (4 M) de HCl en dioxano (5 eq). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 horas y se trató con una solución (4 M) de HCl en (2 eq). Tras 5 horas, la reacción se juzgó completa y la mezcla se
20 concentró a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O, para proporcionar el compuesto del título (95 %) como un sólido. EM (ES+, m/z) 338 (M+H)+.
Ejemplo 1: {[(1R,2S)-1-({[(1aR,5S,8S.10R,22aR)-5-terc-butil-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a, 3,4,5,6, 9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanocicloprona [18,19][1,10,3,6] dioxadiazaciclonona25 decino [11,12-b]quinoxalin-8-il]carbonil}amino)-2-vinilciclopropil]carbonil}(ciclopropilsulfonil) azanida de potasio
E12181546
07-08-2014
Etapa 1: 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valil-(4R)-4-[(3-cloro-7-metoxi-quinoxalin-2il)oxi]-L-prolinato de metilo
5 Una solución (0,2 M) (4R)-4-[(3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)oxi]-L-prolinato clorhidrato de metilo (se trató con 3metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valina (1,1 eq), DIEA (5 eq) y HATU (1,2 eq). La mezcla resultante se agitó a 0-5 ºC durante 5 h y se diluyó con EtOAc.. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl (1 N) acuoso, NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica seca se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente 10-30 % EtOAc/éter de petróleo) para dar el
10 compuesto del título (96 %) como un aceite. EM (ES+), m/z 604 (M+H)+.
Etapa 2: 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valil-(4R)-4-[(7-metoxi-3-vinil-quinoxalin-2il)oxi]-L-prolinato de metilo
Una solución (0,1 M) 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valil-4R)4-[(3-cloro-7metoxiquinoxalin-2-il)oxi]-L-prolinato de metilo en EtOH se trató con trifluoruro(vinil)borato de potasio (1,5 eq) y trietilamina (1,5 eq). La mezcla resultante se desgasificó, después se añadió el aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,1 eq).
20 La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió hasta la temperatura ambiente con H2O y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, después se secó. La eliminación de los volátiles dio un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente 20-30 % EtOAc/éter de petróleo) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla que se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ES+), m/z 595 (M+H)+.
25 Etapa 3: (1aR,5S,8S,10R,18E,22aR)-5-terc-butil-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,20,21,22,22a-dodecahidro8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalin-8-carboxilato de metilo
30 Una solución (0,02 M) 3-metil-N-({[(1R,2R)-2-pent-4-en-1-ilciclopropil]oxi}carbonil)-L-valil-4R)4-[(7-metoxi-3vinilquinoxalin-2-il)oxi]-L-prolinato de metilo en DCE se calentó hasta 80 ºC y después se trató con catalizador Zhan1 (0,15 eq). La mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante 1 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente 20
35 50 % EtOAc/éter de petróleo para dar el compuesto del título (25 % para 2 etapas) como una espuma. EM (ES+),
E12181546
07-08-2014
m/z 567 (M+H)+.
Etapa 4: (1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-terc-butil-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22atetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalin-8carboxilato de metilo
Una solución (0,05 M) de (1aR,5S,8S,10R,18E,22aR)-5-terc-butil-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,
10 9,10,20,21,22,22a-dodecahidro-8H-7,10-metanocicloprona[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclonona-decino[1,12b]quinoxalin-8-carboxilato de metilo en MeOH/dioxano (proporción 1:1) se trató con Pd/C (8 % en peso). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título (98 %) como un sólido. EM (ES+) m/z 569 (M+H)+.
15 Etapa 5: Ácido (1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-terc-butil-1,4-metoxi-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22atetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalin-8carboxílico
20 Una solución (0,1 M) de (1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-terc-butil-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6, 9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanocicloprona[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalin-8-carboxilato de metilo en una mezcla 1:1 de H2O/THF se trató con LiOH.H2O (3 eq). La mezcla resultante se agitó a 20 ºC durante 18 h, se acidificó con HCl acuoso (0,2 M) y se diluyó con EtOAc.. La fase
25 orgánica se separó, se lavó con HCl acuoso (0,2 M) y salmuera, después se secó. La eliminación de los volátiles dio el compuesto del título (98 %) en forma de un sólido. EM (ES+) m/z 555 (M+H)+.
Etapa 6: (1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-terc-butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carboxil}-2-vinilciclopropil)1,4-metoxi-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,1030 metanocicloprona[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalin-8-carboxamida
E12181546
07-08-2014
Una solución (0,1 M) de ácido (1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-terc-butil-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a, 3,4,5,6, 9,10,18,19,20,21,2222a-tetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalin-8-carboxílico en CH2Cl2 se trató con cloruro de (1R,2S)-1{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclo propanaminio (1,3 eq), DIEA (3 eq), DMAP (1,5 eq) y TBTU (1.45 eq).
5 La mezcla resultante se agitó a 0-5 ºC durante 18 h y se diluyó con EtOAc.. Las solución se lavó HCl (0,2 M) acuoso, NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. Las fases orgánicas se secaron y se concentraron hasta dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente 2,5 MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (89 %) como sólido. RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO-d6) δ 172,32, 170,63, 169,04, 159,86, 156,95, 154,74, 148,10, 140,41, 133,55 (2 señales), 128.94, 118,21, 117,58, 105,89, 74,88, 59,75, 58,71, 55,68, 54,13, 54,01, 40,13, 34,49, 34,04,
Etapa 7: {[(1R,2S)-1-({[(1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-terc-butil-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6, 9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanocicloprona[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclonona-decino [11,12-b]quinoxalin-8-il]carbonil}amino)-2-vinilciclopropil]carbonil}(ciclopropilsulfonil) azanida de potasio
15
El material anterior se suspendió en EtOH y la solución resultante (0,025 M) se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió una solución (0,02 M) de terc-BuOK (1,5 eq) en EtOH´, dando la formación de un precipitado. La mezcla se agitó a 20 ºC
20 durante 18 h y se recogió el sólido mediante filtración.. Este material se lavó con EtOH y se secó para dar el compuesto del título (93 %) en forma de un sólido cristalino. EM (ES+) m/z 767 (M+H)+.
Ejemplo 2: Comparación de diferentes compuestos
25 El compuesto del Ejemplo 1, se comparó con el compuesto de los Ejemplos 110 y 118 del documento WO 2008/057209. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2 a continuación, Como se ilustra en las tablas y el debate de los resultados, el compuesto de fórmula (I) parece tener varias propiedades ventajosas en comparación con el compuesto del Ejemplo 118 del documento WO 2008/057209 y el compuesto del Ejemplo 110 del documento WO 2008/057209.
30
Tabla 1
- Ejemplo 118 del Documento WO 2008/057209
- Ejemplo 1 Ejemplo 110 del Documento WO 2008/057209
- Estructura
-
imagen22 imagen23 imagen24
- Actividad inhibidora de NS 3/4A (Ki) 1b
- < 0,016 nM < 0,016 nM < 0,016 nM
- Actividad del replicón2 CE50 gt1b
- 3 nM 2 nM 5 nM
- AUC en plasma de rata a 25 mpk por vía oral3
- 38,5 µM.h 20,6 µM.h 5,8 µM.h
E12181546
07-08-2014
- Concentración en hígado de rata a 24 h (25 mpk por vía oral)3
- 18,4 µM 27,9 µM 8,5 µM
- AUC en plasma de perro a 5mpk por vía oral 3
- 10,9 µM.h 48,6 µM.h 1,0 µM.h
- Concentración en hígado de perro a 24 h (5 mpk por vía oral)3
- No disponible 120 µM 3,3 µM
- Unión proteica covalente In Vivo4
- Rat a 6 h plasma = BLQ, hígado = 30±3 pmol/mg de proteína Rata a 6 h plasma = LOQ, hígado LOQ Rata a 6 h plasma = BLQ hígado = BLQ
- Propiedades físicas5
- La sal de potasio no se desproporciona en solución. La sal de potasio no se desproporciona en solución. La sal de potasio se desproporciona en la forma neutra cristalina en solución.
- Ki : Constante de inhibición, referencia a < 0,016 nM indica que la actividad observada es menor de 0,016 nM, la cantidad exacta menor de 0,016 nM no se determinó en el ensayo; CE50: Concentración Efectiva que alcanza un 50 % de supresión de la replicación viral; gt: Genotipo, AUC: Área bajo la curva de la concentración plasmática tiempo; LOQ: Límite de cuantificación 3 pmol/mg); BLQ: Por debajo del límite de cuantificación.
Compuesto de fórmula (I) comparado con el Ejemplo 110 del documento WO 2008/057209
Las propiedades ventajosas del compuesto de fórmula (I) frente al compuesto del Ejemplo 110 del documento WO 5 2008/057209 son las siguientes:
1) Propiedades físicas (no hay desproporción de sal para el Compuesto de fórmula (I)); 2) Perfil farmacocinético en ratas tras la administración de la sal de potasio; y 3) Exposición del hígado (órgano diana).
10 Las diferencias en las propiedades son particularmente ventajosas para la formulación y administración del compuesto de fórmula (I) frente al compuesto del Ejemplo 110 del documento WO 2008/057209. La falta de desproporción de la sal para del compuesto de fórmula (I) permite la disolución de 1,8 mg/ml de la forma de sal de K+ del compuesto del Ejemplo 1 en agua. Aunque la de sal de K+ del compuesto del Ejemplo 110 del documento
15 WO 2008/057209 ha mejorado la solubilidad acuosa (9,7 mg/ml), el compuesto disuelto de este modo se desproporciona para dar la forma zwiteriónica cristalina que tiene una solubilidad acuosa baja (<0,009 mg/ml). La ausencia de este comportamiento para el compuesto del Ejemplo 1 proporciona una ventaja inesperada en su formulación para la administración farmacéutica y tiene como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas como se indica en la Tabla 1 (AUC en plasma y exposición del hígado para ratas y perros). La elevada exposición en
20 plasma e hígado en especies preclínicas es ventajosa para la selección de dosis seguras y eficaces para usar en el tratamiento de pacientes.
Compuesto de fórmula (I) comparado con el Ejemplo 118 del documento WO 2008/057209
25 Una ventaja observada del compuesto de fórmula (I) en comparación con el Ejemplo 118 del documento WO2008/057209 es su perfil de resistencia contra diferentes mutantes enzimáticos. Compatible con los datos de los estudios cínicos con agentes antivirales de clases relacionadas (p. ej., inhibidores de la proteasa del VH) y también de estudios con inhibidores de la proteasa NS3 de VHC (p. ej., VX-950, telaprevir), cabe esperar que se pueda desarrollar resistencia viral en respuesta al tratamiento con estos compuestos. El compuesto del Ejemplo 1 mostró
30 mejor afinidad enzimática (Ki) contra diferentes mutantes enzimáticos conocidos que se sabe que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasa NS3 de VHC. En la Tabla 2 se resume la actividad contra diferentes mutantes enzimáticos. Por tanto, una ventaja del compuesto 2 puede ser un incremento de la barrera al desarrollo de virus resistentes cuando se administra a pacientes. También proporciona la posible ventaja de tratar pacientes en los que han fracasado otras terapias por el desarrollo de resistencia, ya que el compuesto 1 puede inhibir este virus
35 resistente.
E12181546
07-08-2014
Tabla 2 Valores de Ki1 frente a mutante enzimático 1b (nM)
- 1b SHIFT
- D168T D168A D168E D168G D168V D168Y D168Q
- Ejemplo 1
- 0,18 0,43 0,04 0,08 0,14 0,22 0,12
- cmp 118
- 0,78 0,86 0,12 0,45 0,65 1,5 0,42
- 1b SHIFT
- A156S A156T A156V R155K R155Q R155G R155N
- Ejemplo 1
- 0,05 5,2 11 0,07 0,43 0,63 0,13
- cmp 118
- 0,1 3,4 15 0,08 1,9 2,3 0,56
- 1Datos comparativos recogidos del mismo ciclo de los ensayos enzimáticos.
Otras propiedades ventajosas esperadas del compuesto de fórmula (I) frente al compuesto del Ejemplo 110 del documento WO 2008/057209 son las siguientes:
5 1) Baja unión covalente in vivo;y 2) Elevada exposición en plasma e hígado.
Se encontró que el compuesto de fórmula (I) tiene características de unión covalente y propiedades
10 farmacocinéticas muy buenas Basándose en la unión covalente observada en vivo y a las propiedades farmacocinéticas del compuesto del ejemplo 1 y del compuesto del ejemplo 118 del documento WO 2008/057209, el compuesto de fórmula (I) tiene características de unión covalente y propiedades farmacocinéticas in vivo significativamente mejores.
15 Los compuestos que se unen covalentemente a proteínas, o que forman metabolitos que después se unen covalentemente a proteínas, dan lugar a acontecimientos adversos en pacientes, tales como toxicidades inmunológicas mediadas por las respuestas de anticuerpos al conjugado fármaco-proteína, y otras toxicidades idiosincrásicas. (Véase Chem. Res. Toxicol. 2004, 17, 3-16).
20 El compuesto del Ejemplo 1 mostró una unión indetectable a las proteínas en plasma tras la administración oral de una única dosis de 20 mg/kg a ratas. (Véase la Tabla 1). En condiciones análogas, el compuesto del Ejemplo 118 del documento WO 2008/057209 demostró unión detectable a las proteínas del hígado de rata (véase la Tabla 1) y, por tanto, se puede considerar un compuesto menos ventajoso para la administración a sujetos humanos que el compuesto de fórmula (I).
25 La Tabla 3 proporciona algunos datos de unión covalente in vivo observados para compuestos relacionados del documento WO 2008/057209 que contienen el resto (R,R)-trans-2-alquiciclopentanol incorporado en el Ejemplo 118.
Tabla 3
- Ejemplo 108 del Documento WO 2008/057209
- Ejemplo 103 del Documento WO 2008/057209 Ejemplo 96 del Documento WO 2008/057209
- Estructura
-
imagen25 imagen26 imagen27
- Unión proteica covalente In Vivo4
- Plasma de rata a 6h = 15 pmol eq./mg hígado = 38 pmol eq/mg Plasma de rata a 6h = 6 pmol eq./mg hígado= 24 pmol eq/mg Plasma de rata a 6h = 6 pmol eq./mg Hígado = 63 pmol eq/mg
30 Es ventajoso tener una elevada exposición en plasma e hígado en especies preclínicas para demostrar con eficacia que el potencial candidato a fármaco no provoca toxicidades indeseadas. También es más probable que un compuesto que tiene una elevada exposición en hígado y plasma en animales muestra el mismo comportamiento en el ser humano que uno que no. Para dicho compuesto, la exposición eficaz requerida en el ser humano se puede
35 alcanzar con una dosis menor, ambas ventajosas para los costes y la facilidad de fabricación del fármaco, pero que también disminuye potencialmente la probabilidad de efectos adversos. La exposición en el órgano diana en múltiples especies preclínicas proporciona un fundamento de que la exposición elevada en el órgano diana se puede conseguir para el compuesto en pacientes y que una elevada exposición en hígado en perros y en ratas permite una
15
25
35
45
55
65
E12181546
07-08-2014
evaluación fiable de la toxicidad preclínica. La elevada exposición en hígado es especialmente ventajosa para el VHC, ya que este es el órgano diana para el fármaco.
El compuesto del Ejemplo 1 tenía una muy buena exposición en hígado y en plasma de rata. La exposición en hígado de rata observada fue a un nivel mayor que el compuesto 118 y el compuesto 110 del documento WO 2008/057209 (véase la Tabla 1). Basándose en estos resultados y a los ensayos de diferentes compuestos del documento WO 2008/057209 mediante administración oral a ratas ((25mpk) y a perros (5mpk), también cabe esperar que el compuesto de fórmula (I) tenga exposiciones en hígado de perro superiores a las del compuesto 118 y el compuesto 110 del documento WO 2008/057209.
Métodos
Actividad inhibidora de NS 3/4A1 (Ki) La actividad inhibidora de NS 3/4A se determinó como se describe en la Sección IV. Evaluación Del compuesto ant. y Mao el al., Anal Biochem 373:1-8, 2008.
Actividad del replicón2 CE50: La actividad del replicón se determinó usando los procedimientos descritos en Carroll et al., J. Biol. Chem. 278:11979-11984, 2003 y Olsen et al., Anti Microb. Agents 48:3944-3953, 2004.
AUC en plasma de rata a 25mpk por vía oral3: Los compuestos de ensayo se disolvieron en un vehículo de dosificación adecuado para la administración iv (p. ej., 20 %:60 %:20% DMSO:PEG400:Agua) o administración por vía oral (p. ej., POLISORBATO 80 al 10 %: 90 % de agua o 100 % de PEG400). La administración en los animales (n = 3) se realizó usando un diseño de estudio cruzado para no roedores. Las muestras de plasma se recogieron en los puntos de tiempo entre 2 minutos y 24 horas y los niveles del compuesto se determinaron mediante RP-HPLC. Las muestras de hígado se recogieron post mortem en las ratas y tras anestesia (0,5 h antes de la biopsia) en perros. Las muestras de hígado se pesaron, homogeneizaron y diluyeron usando técnicas conocidas por los expertos y los niveles del compuesto se determinaron mediante RP-HPLC.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon basándose en análisis no compartimentales (p. ej., usando WATSON®, WINNOLIN®). A las concentraciones predosis inferiores al límite de cuantificación (BLQ) se les asignó un valor de 0. Para la estimación de la AUC oral, al primer valor de BL1 en la fase terminar se le proporcionó un valor igual a ½ el límite menor de cuantificación, mientras que a los siguientes valores en la fase terminal se les asignó un valor de 0. Se calcularon los parámetros farmacocinéticas estándar, CLp, Vdss, vida media (solo para IV), % F, Cmáx, Tmáx, AUC0-last, AUC0-infinio. Los valores de ACU se calcularon usando el procedimiento trapezoidal lineal para concentraciones ascendentes y el procedimiento trapezoidal log para las concentraciones descendentes.
Unión covalente in vivo4: Los compuestos de ensayo se radiomarcaron covalentemente (3H) y se preparó una dosis de 20 mg/kg que contiene 25 -75 mCi/rata (pureza >98,5 %) mediante combinación del compuesto frío y solución madre de rastreo marcada evaporada. Esta mezcla se disolvió en un vehículo de dosificación adecuado para administración por vía oral (véase anteriormente), después administrar oralmente a las ratas (n = 3 por punto de tiempo, 2h, 6h, 24h). Se obtuvieron plasma e hígados y se ultracongelaron/almacenaron a -80 ºC antes del análisis.
Recuento de las muestras de plasma: Colocar un alícuota de 200 µl en un vial de centelleo de 20 ml. Añadir 500 µl en de SOLVABLE™ e incubar durante 1 h con agitación a 55 ºC. Eliminar, dejar enfriar antes de la adición a un cóctel de 15 ml de centelleo y contar. Las muestras de plasma (alícuota de 200 µl) se procesaron después como se describe a continuación para las proteínas hepáticas.
Homogeneización de los tejidos: Las muestras de hígado pesadas se diluyeron con 2 vol de tampón fosfato 100 mM (pH 7,4) y se homogeneizaron en hielo.
Recuento del homogeneizado hepático: Los alícuotas se colocaron en un vial de centelleo de 20 ml, se diluyó con 1 ml de SOLVABLE™ y se incubó durante 1 h con agitación a 55 ºC. Tras la extracción del incubador y enfriar se añadieron 15 ml de cóctel de centelleo y 20 % de H2O2 y se contó la radioactividad.
Precipitación de proteínas: Tomar un alícuota de 500 µl, añadir 1:8 de homogeneizado:acetonitrilo (si se sospecha que el compuesto tiene una solubilidad baja en acetonitrilo, se puede seleccionar otro disolvente), agitar en vórtex y centrifugar (3500 rpm durante 29 minutos). Descartar el sobrenadante.
Resuspensión del precipitado proteico: Sonicación (intensidad mínima, < 5 s) y agitar en vórtex hasta triturar el sedimento en 80 % de MeOH:20 % de agua.
Lavado del sedimento proteico: 2-5 ml 80:20 MeOH: agua Si es necesario, retirar 1,0 ml del sobrenadante, añadir 15 ml de cóctel de centelleo y contar. Seguir lavando el sedimento proteico hasta que la radioactividad en el sobrenadante es < 200 DPM o DPM deja de disminuir en más de 200 en lavados consecutivos.
Disolución del sedimento final: 1 ml de NaOH 1 N o SOLVABLE™, se incubó a 50 ºC durante la noche o hasta que se disolvió por completo.
E12181546
07-08-2014
Recuento del sedimento final: 1 ml del sedimento final, 10 ml de cóctel de centelleo (si se usa otro cóctel de centelleo distinto a ULTIMA GOLD™, puede ser necesario neutralizar usando HCl 1N), y contar.
Concentración proteica del sedimento final: BCA o BIO-RAD Ki t usando BSA como patrón. 5 Recuento de muestras blanco: 15 ml de cóctel de centelleo por duplicado.
Recuento de la solución de dosificación: Contar un volumen conocido de la solución de dosificación por triplicado.
10 Análisis de Datos: Realizar la media de los recuentos de radioactividad (DPM) en la solución de dosificación y calcular la actividad específica de la solución de dosificación en µCi/mol. Realizar la media de los recuentos de radioactividad de las muestras blanco. Restar los recuentos de la muestra blanco promedio de los recuentos obtenidos de cada sedimento en hígado y plasma, Calcular la cantidad de radioactividad (µCi) por unidad de volumen (l) para cada sedimento en hígado y plasma. Calcular la concentración de radioactividad en cada sedimento
15 en hígado y plasma dividiendo el valor obtenido anteriormente ((µCi) por la actividad específica ((µCi/mol). Calcular la cantidad de radioactividad unida covalentemente a la proteína en pmol/mg de proteína.
Recuento de muestras blanco: 15 ml de cóctel de centelleo por duplicado.
20 Recuento de la solución de dosificación: Contar un volumen conocido de la solución de dosificación por triplicado.
Propiedades físicas5: Los compuestos de ensayo cristalinos (sal de potasio, aprox. 5 mg) se pesaron en un vial de vidrio y se añadió agua o tampón acuoso (100 µl). La pasta obtenida se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de centrifugar, se analizó el sobrenadante mediante HPLC de fase inversa y se determinó la 25 solubilidad en equilibrio mediante comparación con una curva de calibración. El material sólido se transfirió en parte a una placa XRPD, se secó y se analizó mediante difracción en polvo de rayos X. El patrón XRPD se comparó con los controles positivos para la sal de K+ cristalina, formas zwiteriónicas (o ácidas) cristalinas y formas amorfas del compuesto de ensayo. Una demostración adicional de la forma en sal se obtuvo de una segunda porción del material sólido que se analizó mediante RMN de 400 MHz (Bruker) tras disolución en DMSOd6. Los espectros de
30 RMN de 1H se compararon con los controles positivos descritos anteriormente.
Otras realizaciones están dentro de las siguientes reivindicaciones. Aunque varias realizaciones se han mostrado y descrito, se pueden hacer diversas modificaciones sin apartarse del alcance de la presente invención definida con las reivindicaciones.
35
Claims (6)
- E1218154607-08-2014REIVINDICACIONES1. Una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
imagen1 y uno o más agentes terapéuticos adicionales. -
- 2.
- La combinación de la reivindicación 1 en la que el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura:
-
- 3.
- La combinación de la reivindicación 1 en la que el agente terapéutico adicional se dirige al VCH o potencia el
imagen2 sistema inmune. 15 - 4. La combinación de la reivindicación 1 en la que el agente terapéutico que se dirige al VCH se dirige a las actividades de NS3, NS5A, NS5B o a las células huésped implicadas en la replicación del VCH.
- 5. La combinación de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 en la que el agente terapéutico adicional es ribavirina, 20 levovirina, viramidina, timosina alfa-1, interferón-β, interferón-α o peginterferón-α.
- 6. La combinación de la reivindicación 5 en la que el agente terapeútico adicional es una combinación de interferón-α y ribavirina o una combinación de peginterferón-α y ribavirina.25 7. La combinación de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en la que el agente terapeútico adicional es el agente antiviral inhibidor de la polimerasa R7128.19
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13555908P | 2008-07-22 | 2008-07-22 | |
| US135559P | 2008-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2491090T3 true ES2491090T3 (es) | 2014-09-05 |
Family
ID=41130248
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12181546.8T Active ES2491090T3 (es) | 2008-07-22 | 2009-07-17 | Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC |
| ES09790553T Active ES2392611T3 (es) | 2008-07-22 | 2009-07-17 | Compuestos de quinoxalina macrocíclica como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09790553T Active ES2392611T3 (es) | 2008-07-22 | 2009-07-17 | Compuestos de quinoxalina macrocíclica como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
Country Status (43)
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
| US20100099695A1 (en) * | 2006-10-27 | 2010-04-22 | Liverton Nigel J | HCV NS3 Protease Inhibitors |
| WO2009134624A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| BRPI0916235B8 (pt) | 2008-07-22 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto ou da composição |
| US20190127365A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of hepatitis c virus replication |
| CN109651342A (zh) | 2009-03-27 | 2019-04-19 | 默沙东公司 | 丙型肝炎病毒复制的抑制剂 |
| WO2010132163A1 (en) * | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| PE20110679A1 (es) * | 2009-06-11 | 2011-10-20 | Abbvie Bahamas Ltd | Derivados de (4-tert-butilfenil)pirrolidin-2,5-difenil como inhibidores del hcv |
| WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
| NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| PE20140015A1 (es) * | 2010-09-21 | 2014-02-16 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores de las proteasas de serina del vhc derivados de prolinas macrociclicas |
| CA2812779A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| AU2011314170A1 (en) * | 2010-09-29 | 2013-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polycyclic Heterocycle Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| BR112013010372A2 (pt) | 2010-12-14 | 2016-07-05 | Merck Sharp & Dohme | composto, e, método para preparar um composto |
| WO2012122716A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
| US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US9249204B2 (en) * | 2011-06-01 | 2016-02-02 | Jyant Technologies, Inc. | Chemokine-immunoglobulin fusion polypeptides, compositions, method of making and use thereof |
| BR112014003798A2 (pt) | 2011-08-19 | 2017-03-01 | Merck Sharp & Dohme | método para fabricar um composto, e, composto |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| CH707030B1 (de) | 2011-10-21 | 2015-03-13 | Abbvie Inc | Kombinationsbehandlung von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV |
| ES2529143B1 (es) | 2011-10-21 | 2015-10-26 | Abbvie Inc. | Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc |
| MX2014005210A (es) * | 2011-10-31 | 2014-08-22 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones utiles para el tratamiento de enfermedades virales. |
| US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| UA119315C2 (uk) * | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
| WO2014062196A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9334279B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2914613B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2014110687A1 (en) | 2013-01-16 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
| CN105164148A (zh) | 2013-03-07 | 2015-12-16 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| JP6511432B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-05-15 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｃ型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
| KR20160075508A (ko) | 2013-10-18 | 2016-06-29 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 마크로락탐을 제조하기 위한 방법 및 중간체 |
| WO2015095430A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods and intermediates for the preparation of macrolactams |
| PT3087086T (pt) * | 2013-12-23 | 2019-02-06 | Gilead Pharmasset Llc | Formas cristalinas de um tripéptido inibidor de hcv ns3 macrocíclico |
| SG11201604482QA (en) * | 2013-12-23 | 2016-07-28 | Gilead Sciences Inc | Synthesis of a macrocyclic hcv ns3 inhibiting tripeptide |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| CA2937942A1 (en) * | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fixed-dose combinations of antiviral compounds |
| EP3102210A4 (en) * | 2014-02-05 | 2017-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical composition of selective hcv ns3/4a inhibitors |
| AU2015269306B2 (en) | 2014-06-06 | 2020-06-25 | Abbvie Inc. | Crystal forms |
| US20180228828A1 (en) * | 2015-08-04 | 2018-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fixed-dose combinations of antiviral compounds |
| US20180228826A1 (en) * | 2015-08-04 | 2018-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fixed-dose combinations of antiviral compounds |
| CN105753806B (zh) * | 2016-02-02 | 2018-06-05 | 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 | 一种利托那韦中间体的非均相合成方法及其应用 |
| EP3448392A4 (en) | 2016-04-28 | 2020-01-15 | Emory University | ALKYNOUS THERAPEUTIC NUCLEOTIDE AND NUCLEOSIDE COMPOSITIONS AND RELATED APPLICATIONS |
| CN109790143A (zh) | 2016-05-10 | 2019-05-21 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体 |
| EP3454862B1 (en) | 2016-05-10 | 2024-09-11 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
| CN109641874A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-16 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体 |
| WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
| CN108368130B (zh) * | 2016-05-16 | 2021-03-02 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的大环喹喔啉化合物及其药物组合物及应用 |
| RU2650610C1 (ru) | 2017-02-28 | 2018-04-16 | Васильевич Иващенко Александр | Противовирусная композиция и способ ее применения |
| CN110769822A (zh) | 2017-06-20 | 2020-02-07 | C4医药公司 | 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体 |
| WO2020247736A1 (en) * | 2019-06-07 | 2020-12-10 | University Of Massachusetts | Hepatitis c virus ns3/4a protease inhibitors |
| CN111057045A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-04-24 | 安徽红杉生物医药科技有限公司 | Hcv ns3/4a蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用 |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Family Cites Families (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3480613A (en) * | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
| US6128582A (en) | 1996-04-30 | 2000-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
| AU757783B2 (en) | 1997-08-11 | 2003-03-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
| DE69827956T2 (de) | 1997-08-11 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
| IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
| PT1058686E (pt) | 1998-02-25 | 2007-01-31 | Raymond F Schinazi | 2'-fluoronucleósidos |
| GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| JP4690545B2 (ja) | 1998-03-31 | 2011-06-01 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子 |
| GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| US6602982B1 (en) | 1998-08-10 | 2003-08-05 | Hokkaido Electric Power Company, Incorporated | Process for the preparation of regular glycopeptides |
| CA2348234A1 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Chunjian Liu | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme |
| US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| AU780973B2 (en) | 1999-06-25 | 2005-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH |
| CA2363274A1 (en) | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c |
| US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
| US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
| KR20030005197A (ko) | 2000-02-18 | 2003-01-17 | 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 | 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법 |
| US6727267B2 (en) | 2000-04-05 | 2004-04-27 | Tularik Inc. | NS5B HVC polymerase inhibitors |
| MXPA02009920A (es) | 2000-04-05 | 2003-03-27 | Schering Corp | Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c9 que comprenden partes p2 n-ciclicas. |
| US7094770B2 (en) | 2000-04-13 | 2006-08-22 | Pharmasset, Ltd. | 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CA2410579C (en) | 2000-05-26 | 2010-04-20 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| GB0017676D0 (en) | 2000-07-19 | 2000-09-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitors of viral polymerase |
| EP1313559B2 (en) * | 2000-08-10 | 2012-10-24 | Trustees of Boston College | Recyclable metathesis catalysts |
| US6955174B2 (en) * | 2000-08-18 | 2005-10-18 | Uryovascular Systems, Inc. | Cryotherapy method for detecting and treating vulnerable plaque |
| US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
| AU2001282528A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-22 | Shionogi And Co., Ltd. | Compounds having anti-hepatitis c virus effect |
| KR20090089922A (ko) | 2000-10-18 | 2009-08-24 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
| DE60138567D1 (de) | 2000-12-12 | 2009-06-10 | Schering Corp | Diarylrest entfassende peptide als inhibitoren des ns-3 serinproteases von hepatitis c virus |
| WO2002048116A2 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| US20040266723A1 (en) | 2000-12-15 | 2004-12-30 | Otto Michael J. | Antiviral agents for treatment of Flaviviridae infections |
| JPWO2002051425A1 (ja) | 2000-12-26 | 2004-04-22 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | Ｃ型肝炎治療剤 |
| SI1355916T1 (sl) | 2001-01-22 | 2007-04-30 | Merck & Co Inc | Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze |
| GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
| EP1423095B1 (en) | 2001-08-14 | 2016-09-28 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Lipidated glycosaminoglycan particles and their use in drug and gene delivery for diagnosis and therapy |
| JP2005536440A (ja) | 2001-09-28 | 2005-12-02 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物 |
| AU2002330154A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
| US7282512B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors |
| GB0201179D0 (en) | 2002-01-18 | 2002-03-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| AU2003209045B2 (en) | 2002-02-13 | 2006-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
| EP1381619B1 (en) | 2002-03-28 | 2005-01-12 | Council of Scientific and Industrial Research | 8-(c-beta-d-glucopyranosyl)-7,3',4'-trihydroxyflavone, process of isolation from pterocarpus marsupium and pharmaceutical composition for treatment of diabetes |
| AU2003232071A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
| MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
| JP2005530843A (ja) | 2002-06-21 | 2005-10-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体 |
| EP1572945A2 (en) | 2002-06-27 | 2005-09-14 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| CN1678326A (zh) | 2002-06-28 | 2005-10-05 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| RS114004A (sr) | 2002-06-28 | 2007-02-05 | Idenix (Cayman) Limited, | Modifikovani 2'i 3'-nukleozid prolekovi za lečenje flaviridae infekcija |
| AU2003263412A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | 1'-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections |
| US20060264389A1 (en) | 2002-07-16 | 2006-11-23 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| AU2003254657A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-02-16 | Micrologix Biotech Inc. | Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof |
| KR20050040912A (ko) | 2002-08-01 | 2005-05-03 | 파마셋 인코포레이티드 | 플라비비리다에 감염 치료용의 비사이클로[4.2.1]노난시스템을 가지는 화합물 |
| TW200418498A (en) | 2002-09-30 | 2004-10-01 | Genelabs Tech Inc | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
| BR0315937A (pt) | 2002-11-01 | 2005-09-13 | Viropharma Inc | Composto, composição para a profilaxia ou tratamento de infecções virais, e, método para a profilaxia ou tratamento de infecções da hepatite c e doenças associadas com tais infecções em um hospedeiro vivo |
| US20040254159A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-12-16 | Hasvold Lisa A. | Heterocyclic kinase inhibitors |
| JP4550824B2 (ja) * | 2003-03-05 | 2010-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃ型肝炎抑制化合物 |
| WO2004093915A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors |
| GB0307891D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
| JP4733023B2 (ja) * | 2003-04-16 | 2011-07-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤 |
| US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| WO2004103996A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
| PL3521297T3 (pl) | 2003-05-30 | 2022-04-04 | Gilead Pharmasset Llc | Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydów |
| GB0313250D0 (en) | 2003-06-09 | 2003-07-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| JP2006527719A (ja) | 2003-06-19 | 2006-12-07 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法 |
| TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| GB0321003D0 (en) | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Compounds, compositions and uses |
| GB0323845D0 (en) | 2003-10-10 | 2003-11-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
| US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP1730167B1 (en) | 2004-01-21 | 2011-01-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| ATE428714T1 (de) | 2004-02-24 | 2009-05-15 | Japan Tobacco Inc | Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor |
| GB0413087D0 (en) | 2004-06-11 | 2004-07-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0416396D0 (en) | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| US7153848B2 (en) | 2004-08-09 | 2006-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
| EP1794172B1 (en) | 2004-08-23 | 2009-07-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral 4'-azido-nucleosides |
| GB0419850D0 (en) | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| BRPI0516972A (pt) | 2004-10-26 | 2008-09-30 | Angeletti P Ist Ricerche Bio | composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, método para inibir a polimerase do vìrus da hepatite c e/ou de tratar ou prevenir uma doença devido ao vìrus da hepatite c, e, processo para preparar um composto |
| WO2006102087A2 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Merck & Co., Inc. | Hcv protease substrates |
| JP4705164B2 (ja) | 2005-05-02 | 2011-06-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| GB0509326D0 (en) | 2005-05-09 | 2005-06-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US7470664B2 (en) | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US7462035B2 (en) | 2005-07-27 | 2008-12-09 | Physical Optics Corporation | Electrical connector configured as a fastening element |
| MX2008001588A (es) * | 2005-08-01 | 2008-02-19 | Merck & Co Inc | Inhibidores de proteasa ns3 del vhc. |
| WO2007028789A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Quinazoline derivatives as antiviral agents |
| GB0518390D0 (en) | 2005-09-09 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0519797D0 (en) | 2005-09-29 | 2005-11-09 | Istituto Di Ricerche D Biolog | Therapeutic agents |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| WO2007145894A2 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-21 | Merck & Co., Inc. | A rapid method to determine inhibitor sensitivity of ns3/4a protease sequences |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| PE20080992A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-08-06 | Enanta Pharm Inc | Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c |
| EP2079480B1 (en) | 2006-10-24 | 2013-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| AU2007309546A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | HCV NS3 protease inhibitors |
| EP2079479B1 (en) * | 2006-10-24 | 2014-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| JP5352464B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2013-11-27 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| US20100099695A1 (en) * | 2006-10-27 | 2010-04-22 | Liverton Nigel J | HCV NS3 Protease Inhibitors |
| CN101557910B (zh) | 2006-11-09 | 2011-08-17 | 双刃技术控股瑞典股份公司 | 毂装置 |
| US20100143886A1 (en) | 2007-03-09 | 2010-06-10 | Ludmerer Steven W | In vivo hcv resistance to anti-viral inhibitors |
| MX2009013832A (es) | 2007-06-29 | 2010-03-10 | Gilead Sciences Inc | Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente. |
| US8927569B2 (en) | 2007-07-19 | 2015-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| CL2008003384A1 (es) | 2007-11-14 | 2009-12-11 | Enanta Pharm Inc | Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c. |
| WO2009064955A1 (en) | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors |
| WO2009134624A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| BRPI0916235B8 (pt) | 2008-07-22 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto ou da composição |
-
2009
- 2009-07-17 BR BRPI0916235A patent/BRPI0916235B8/pt active IP Right Grant
- 2009-07-17 ES ES12181546.8T patent/ES2491090T3/es active Active
- 2009-07-17 MX MX2011000826A patent/MX2011000826A/es active IP Right Grant
- 2009-07-17 US US12/504,955 patent/US7973040B2/en active Active
- 2009-07-17 EP EP12181533.6A patent/EP2540349B1/en active Active
- 2009-07-17 JP JP2011520110A patent/JP4920797B2/ja active Active
- 2009-07-17 AU AU2009274190A patent/AU2009274190B2/en active Active
- 2009-07-17 PL PL09790553T patent/PL2310095T3/pl unknown
- 2009-07-17 MY MYPI20110310 patent/MY152070A/en unknown
- 2009-07-17 RS RS20120463A patent/RS52534B/sr unknown
- 2009-07-17 ME MEP-2012-463A patent/ME02024B/me unknown
- 2009-07-17 PL PL12181546T patent/PL2540350T3/pl unknown
- 2009-07-17 SI SI200930359T patent/SI2310095T1/sl unknown
- 2009-07-17 SI SI200930956T patent/SI2540350T1/sl unknown
- 2009-07-17 PT PT09790553T patent/PT2310095E/pt unknown
- 2009-07-17 ES ES09790553T patent/ES2392611T3/es active Active
- 2009-07-17 KR KR1020117003982A patent/KR101313675B1/ko active Active
- 2009-07-17 DK DK12181546.8T patent/DK2540350T3/da active
- 2009-07-17 RS RS20140375A patent/RS53420B/sr unknown
- 2009-07-17 ME MEP-2014-375A patent/ME02132B/me unknown
- 2009-07-17 EA EA201170241A patent/EA019327B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2009-07-17 WO PCT/US2009/050915 patent/WO2010011566A1/en not_active Ceased
- 2009-07-17 CA CA2731177A patent/CA2731177C/en active Active
- 2009-07-17 UA UAA201102068A patent/UA100436C2/uk unknown
- 2009-07-17 CN CN200980137118.6A patent/CN102159285B/zh active Active
- 2009-07-17 HR HRP20120866AT patent/HRP20120866T1/hr unknown
- 2009-07-17 DK DK09790553.3T patent/DK2310095T3/da active
- 2009-07-17 NZ NZ590638A patent/NZ590638A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-17 EP EP09790553A patent/EP2310095B1/en active Active
- 2009-07-17 EP EP12181546.8A patent/EP2540350B1/en active Active
- 2009-07-17 PT PT121815468T patent/PT2540350E/pt unknown
- 2009-07-17 PE PE2011000067A patent/PE20110212A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-21 AR ARP090102779A patent/AR072588A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-21 TW TW098124597A patent/TWI441638B/zh active
-
2011
- 2011-01-11 IL IL210580A patent/IL210580A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-01-13 TN TN2011000014A patent/TN2011000014A1/fr unknown
- 2011-01-19 NI NI201100023A patent/NI201100023A/es unknown
- 2011-01-19 CO CO11005448A patent/CO6351757A2/es active IP Right Grant
- 2011-01-20 SV SV2011003813A patent/SV2011003813A/es unknown
- 2011-01-20 HN HN2011000209A patent/HN2011000209A/es unknown
- 2011-01-20 DO DO2011000023A patent/DOP2011000023A/es unknown
- 2011-01-21 CL CL2011000145A patent/CL2011000145A1/es unknown
- 2011-01-21 EC EC2011010777A patent/ECSP11010777A/es unknown
- 2011-01-25 MA MA33556A patent/MA32502B1/fr unknown
- 2011-02-15 CR CR20110089A patent/CR20110089A/es unknown
- 2011-05-20 US US13/112,281 patent/US8080654B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-28 CY CY20121101150T patent/CY1113752T1/el unknown
-
2014
- 2014-07-18 HR HRP20140693AT patent/HRP20140693T1/hr unknown
- 2014-08-01 CY CY20141100582T patent/CY1115503T1/el unknown
-
2016
- 2016-12-26 FR FR16C1027C patent/FR16C1027I2/fr active Active
- 2016-12-29 LT LTPA2016049C patent/LTC2310095I2/lt unknown
- 2016-12-30 NL NL300857C patent/NL300857I2/nl unknown
-
2017
- 2017-01-03 LU LU00002C patent/LUC00002I2/fr unknown
- 2017-01-10 HU HUS1700001C patent/HUS1700001I1/hu unknown
- 2017-01-20 NO NO2017004C patent/NO2017004I1/no unknown
- 2017-01-20 CY CY2017005C patent/CY2017005I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2491090T3 (es) | Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC | |
| ES2444575T3 (es) | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC | |
| EP2271345B1 (en) | Hcv ns3 protease inhibitors | |
| ES2332821T3 (es) | Inhibidores de proteasa ns3 de hcv. | |
| EP2459582B1 (en) | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors | |
| WO2006119061A2 (en) | Hcv ns3 protease inhibitors | |
| HK1173403B (en) | Combinations of a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor with other hcv agents | |
| HK1173402B (en) | Pharmaceutical compositions comprising a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor |