EA019327B1 - Макроциклическое хиноксалиновое соединение в качестве ингибитора протеазы вгс ns3 - Google Patents

Макроциклическое хиноксалиновое соединение в качестве ингибитора протеазы вгс ns3 Download PDF

Info

Publication number
EA019327B1
EA019327B1 EA201170241A EA201170241A EA019327B1 EA 019327 B1 EA019327 B1 EA 019327B1 EA 201170241 A EA201170241 A EA 201170241A EA 201170241 A EA201170241 A EA 201170241A EA 019327 B1 EA019327 B1 EA 019327B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hcv
compound
methyl
compounds
patient
Prior art date
Application number
EA201170241A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170241A1 (ru
Inventor
Стивен Харпер
Винченцо Сумма
Найджел Дж. Ливертон
Джон А. Макколи
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41130248&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019327(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Корп., Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти С.П.А. filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Publication of EA201170241A1 publication Critical patent/EA201170241A1/ru
Publication of EA019327B1 publication Critical patent/EA019327B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к макроциклическому соединению формулы (I) и его применению в качестве ингибиторов протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3, а также для лечения или профилактики инфекции ВГС.

Description

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, которые можно использовать в качестве ингибиторов N83 протеазы вируса гепатита С (ВГС), синтезу таких соединений и их применению для лечения инфекции ВГС и/или уменьшения вероятности возникновения или тяжести инфекции ВГС.
Уровень техники
Инфекция, вызываемая вирусом гепатита С (ВГС), является основной проблемой здоровья, поскольку в результате этой инфекции значительное число зараженных людей страдает хроническим заболеванием печени, таким как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Существующая профилактика инфекции ВГС включает иммунотерапию только рекомбинантным интерфероном-α или в комбинации с нуклеозидным аналогом рибавирином.
Несколько кодируемых вирусом ферментов являются предполагаемыми мишенями для терапевтического вмешательства, включающими металлопротеазу (N82-3), серинпротеазу (N83), геликазу (N83) и РНК-зависимую РНК-полимеразу (№5В). Протеаза N83 находится в ^терминальной области белка N83. Ж4А обеспечивает кофактор для активности N83.
Потенциальные способы лечения инфекции ВГС обсуждаются в различных источниках, включая Ва1капо, Μίηί-Всу. Мей. Сйет. 8(4):307-318, 2008, Вопи е! а1., Сиггеп! Τορίεκ ίη Мей1сша1 СйстМгу 5:533562, 2008, 8йе1йоп е! а1., Ехрей Θρίη. Шуекйд. Эгпдк 16(8):1171-1181, 2007, и Эе Егапсексо е! а1., Апйуйа1 Векеагсй 58:1-16, 2003.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к макроциклическому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Данное соединение и его соли представляют собой ингибиторы протеазы ВГС N83. Это соединение и его соли применяются как в терапии, так и в научных исследованиях.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения описывает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, и способы получения таких фармацевтических композиций. Настоящее изобретение также включает способы лечения или уменьшения вероятности возникновения или тяжести инфекции ВГС.
Другие варианты осуществления, аспекты и признаки настоящего изобретения либо описаны в настоящем описании ниже, либо являются очевидными из приведенного ниже описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли. Данное соединение и его фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для ингибирования протеазы ВГС N83, лечения инфекции ВГС и/или уменьшения вероятности возникновения или тяжести инфекции ВГС. Профилактическое применение включает, например, лечение после появления подозрения на наличие ВГС в результате, например, переливания крови, замены жидкости тела, укуса, случайного укола иглой или заражения пациента через кровь во время хирургического вмешательства.
В качестве компонентов фармацевтической композиции данные соединения и соли могут представлять собой основной активный терапевтический агент. Данное соединение также может быть объединено с другими терапевтическими агентами, включая, без ограничений, другие анти-ВГС агенты, противоинфекционные агенты, иммуномодуляторы, антибиотики или вакцины.
Ингибиторы N83 также пригодны для подготовки и осуществления скрининговых тестов антивирусных соединений. Например, такие соединения могут использоваться для выделения ферментов-мутантов, которые являются отличными инструментами для скрининга более сильных антивирусных соединений. Кроме того, эти соединения можно использовать для обнаружения или определения сайта связывания другого антивирусного агента с протеазой ВГС, например, путем конкурентого ингибирования.
Как описано ниже в примере 2, при проведении сравнения соединения формулы (I) с соединением, описанным в примерах 110 и 118 АО 2008/057209, показано, что заявленное соединение обладает несколькими преимуществами. АО 2008/057209 не может рассматриваться в качестве ближайшего аналога
- 1 019327 заявленного изобретения.
I. Композиции и способы.
Различные варианты осуществления включают следующее:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель;
(b) фармацевтическую композицию (а), дополнительно содержащую второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из анти-ВГС агентов, иммуномодуляторов и противоинфекционных агентов;
(c) фармацевтическую композицию (Ь), в которой анти-ВГС агент представляет собой антивирусный агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВГС и ингибиторов полимеразы ВГС Ν85Β;
(ά) фармацевтическую комбинацию из (ί) соединения формулы (I) и (ίί) второго терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из анти-ВГС агентов, иммуномодуляторов и противоинфекционных агентов; причем и соединение формулы (I), и второй терапевтический агент используется в количестве, которое делает комбинацию эффективной для ингибирования протеазы ВГС N83 или для лечения инфекции ВГС и/или уменьшения вероятности возникновения или тяжести инфекции ВГС;
(е) комбинацию (ά), в которой анти-ВГС агент представляет собой антивирусный агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВГС и ингибиторов полимеразы ВГС Ν85Β;
(ί) способ ингибирования протеазы ВГС N83 у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I);
(д) способ лечения инфекции ВГС и/или уменьшения вероятности возникновения или тяжести инфекции ВГС у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I);
(11) способ (д), в котором соединение формулы (I) вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из антиВГС агентов, иммуномодуляторов и противоинфекционных агентов;
(ί) способ (1), в котором анти-ВГС агент представляет собой антивирусный агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВГС и ингибиторов полимеразы ВГС Ν85Β;
(ί) способ ингибирования протеазы ВГС N83 у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту фармацевтической композиции (а), (Ь) или (с) или комбинации (ά) или (е);
(k) способ лечения инфекции ВГС и/или уменьшения вероятности возникновения или тяжести инфекции ВГС у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту фармацевтической композиции (а) (Ь) или (с) или комбинации (ά) или (е);
(l) соединение формулы (I) для применения в медицине, для профилактики или лечения инфекции ВГС или для применения (ί), (ίί) в качестве лекарственного средства или (ш) для приготовления лекарственного средства для (а) ингибирования протеазы ВГС N83 или (Ь) лечения инфекции ВГС и/или уменьшения вероятности возникновения или тяжести инфекции ВГС. В таких применениях соединения по настоящему изобретению необязательно используются в комбинации с одним или несколькими вторыми терапевтическими агентами, выбранными из анти-ВГС агентов, противоинфекционных агентов и иммуномодуляторов.
Во всех этих вариантах осуществления соединение необязательно используется в виде фармацевтически приемлемой соли.
Термин или, как используется здесь, обозначает альтернативные варианты, которые, при необходимости, могут быть объединены. Таким образом, термин или включает каждую перечисленную альтернативу отдельно, а также их комбинацию, если такая комбинация не является взаимоисключающей.
Ссылка на соединение также включает стабильные комплексы этого соединения, такие как стабильный гидрат. Стабильное соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено, и структура, и свойства которого остаются или могут оставаться без существенных изменений в течение периода времени, достаточного для возможности использовать это соединение с описанной в данной заявке целью (например, терапевтическое или профилактическое применение субъектом).
II. Применение и композиции.
Термин применение и его варианты (например, введение соединения) означает предоставление соединения или пролекарства данного соединения нуждающемуся в лечении индивидууму. Если соединение по изобретению или его пролекарство предоставляется в комбинации с одним или несколькими другими активными агентами (например, антивирусными агентами, пригодными для лечения инфекции ВГС), применение и его варианты следует интерпретировать как включающие параллельное и последовательное предоставление этого соединения или его соли и других агентов.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли родительского соединения, которое обладает активностью и которое не является нежелательным, ни биологически, ни каким-либо иным образом (например, не является ни токсическим, ни каким-либо иным образом вредным для того, кто его
- 2 019327 принимает). Подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть образованы путем смешения раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Соединения, несущие кислотный фрагмент, могут быть смешаны с подходящими фармацевтически приемлемыми солями для получения, например, солей щелочного металла (например, солей натрия или калия), солей щелочно-земельного металла (например, солей кальция или магния), и солей, образованных подходящими органическими лигандами, таких как соли четвертичного аммония. Кроме того, при наличии кислотной (-СООН) группы или группы спирта для изменения растворимости или характеристик гидролиза данного соединения можно использовать фармацевтически приемлемые эфиры.
Термин пролекарство, как используется здесь, охватывает неактивную форму лекарственного вещества или соединения, которая превращается в активную форму лекарственного вещества или соединения под воздействием ферментов, химикатов или метаболических процессов в теле человека, которому его вводят.
Термин композиция, как используется здесь, охватывает продукт, содержащий указанные компоненты, а также любой продукт, который получается, непосредственно или опосредованно, из объединения указанных компонентов.
Фармацевтически приемлемый означает, что компоненты фармацевтической композиции должны быть совместимыми друг с другом и безвредными для реципиента.
Термин субъект (альтернативно упоминаемый здесь как пациент), используемый в настоящей заявке, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин эффективное количество указывает на количество, достаточное для проявления терапевтического или профилактического эффекта. Для пациента, инфицированного ВГС, эффективным количеством является количество, достаточное для достижения одного или нескольких из следующих эффектов: уменьшения способности ВГС к репликации, уменьшения нагрузки ВГС и усиления элиминации вируса. Для пациента, не инфицированного ВГС, эффективным количеством является количество, достаточное для достижения одного или нескольких из следующих эффектов: сниженной восприимчивости к инфекции ВГС и ослабленной способности инфицирующего вируса вызывать персистентную инфекцию в случае хронического заболевания.
С целью ингибирования протеазы ВГС N83 и лечения инфекции ВГС и/или уменьшения вероятности возникновения или тяжести симптомов инфекции ВГС соединения по настоящему изобретению, необязательно в виде соли, могут вводиться таким образом, чтобы возникал контакт активного агента с участком его воздействия. Соединения могут вводиться с помощью обычных средств, доступных для применения совместно с фармацевтическими препаратами, или в виде отдельных терапевтических агентов или в комбинации с терапевтическими агентами. Они могут вводиться отдельно, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбираемым в зависимости от выбранного режима введения и стандартной фармацевтической практики.
Соединения могут вводиться, например, одним или несколькими из следующих способов: перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или технику инфузии), с помощью ингаляции (такой как в форме спрея) или ректально в виде единичных доз фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители. Жидкие препараты, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п.), могут быть приготовлены согласно методам, известным в данной области, при этом можно использовать любую из обычных сред, таких как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. Твердые препараты, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), могут быть приготовлены согласно методам, известным в данной области, при этом можно использовать такие твердые наполнители, как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и т.п. Парентеральные композиции можно готовить согласно методам, известным в данной области, при этом в качестве носителя обычно используется стерильная вода и необязательно другие компоненты, такие как способствующие растворимости вещества. Инъецируемые растворы могут быть приготовлены согласно способам, известным в данной области, где носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы. Дополнительные инструкции относительно способов, подходящих для использования при приготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению, и компонентов, подходящих для использования в указанных композициях, можно найти в К.еттд1ои'8 Рйагтасеийса1 8с1спес5. 20111 ебйюп (еб. Л.К.. Сеииаго, Маск РиЬШЫид Со., 2000).
Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально дозой от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в сутки в виде одной дозы или в виде небольших доз. Один из диапазонов доз составляет 0,01-500 мг/кг массы тела в сутки перорально в виде одной дозы или в виде небольших доз. Другой диапазон доз составляет 0,1-100 мг/кг массы тела в сутки перорально в виде одной дозы или в виде небольших доз. Для перорального введения композиции могут находиться в
- 3 019327 виде таблеток или капсул, содержащих 1,0-500 мг активного компонента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500 и 750 мг активного компонента для подбора дозировки в зависимости от симптомов для пациента, находящегося на лечении. Определенный уровень дозы и частота приема доз для любого конкретного пациента могут быть различными и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и длительность воздействия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных веществ, тяжесть конкретного состояния и основную проводимую терапию.
III. Комбинированная терапия.
Макроциклические хиноксалиновые соединения, описанные здесь, могут использоваться в комбинированной терапии, включающей один или несколько дополнительных терапевтических агентов. Дополнительные терапевтические агенты также включают агенты, направленные на ВГС, направленные на агенты, вызывающие другие заболевания, или включают агенты, усиливающие иммунную систему. Агенты, усиливающие иммунную систему, включают агенты, в основном усиливающие функцию иммунной системы, и агенты, вызывающие определенный иммунный ответ против ВГС. Дополнительные терапевтические агенты, направленные на ВГС, включают агенты, направленные на N83, и агенты, направленные на другие активности ВГС, такие как Ν85Α и Ν85Β, и агенты, направленные на те виды активности клетки-хозяина, которые участвуют в репликации ВГС.
Различные ингибиторы ВГС описаны в различных публикациях. Макроциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов протеазы ВГС, описаны в \УО 06/119061, \УО 7/015785, \νθ 7/016441, νθ 07/148135, νθ 08/051475, νθ 08/051477, νθ 08/051514, νθ 08/057209. Дополнительные ингибиторы протеазы ВГС N83 раскрыты в публикациях международных заявок на патент νθ 98/22496, νθ 98/46630, νθ 99/07733, νθ 99/07734, νθ 99/38888, νθ 99/50230, νθ 99/64442, νθ 00/09543, νθ 00/59929, νθ 02/48116, νθ 02/48172, британский патент ΟΒ 2337262 и патент США 6323180.
Дополнительные примеры терапевтических агентов, которые могут присутствовать в комбинации, включают рибавирин, левовирин, вирамидин, тимозин α-1, интерферон-β, интерферон-α, пегилированный интерферон-α (пегинтерферон-α), комбинацию интерферона-α и рибавирина, комбинацию пегинтерферона-α и рибавирина, комбинацию интерферона-α и левовирина и комбинацию пегинтерферона-α и левовирина. Интерферон-α включает рекомбинантный интерферон-а2а (такой как интерферон РОФЕРОН, выпускаемый компанией НоГГтапп-ЕаВоскс. Νι.ιΐίον.. Нью-Джерси), пегилированный интерферонα2а (ΡΕΟΑ8Υ8), интерферон-α2Ь (такой как интерферон ИНТРОН-А, выпускаемый компанией 8сйеппд, Кепй^ойй, Нью-Джерси), пегилированный интерферон-α2Ь (ПЕГИНТРОН), рекомбинантный консенсусный интерферон (такой как интерферон альфакон-1) и очищенный продукт интерферона-α. Рекомбинантный консенсусный интерферон компании Атдеп имеет торговое название ИНФЕРГЕН. Левовирин представляет собой Ь-энантиомер рибавирина, который проявляет иммуномодуляторную активность, аналогичную рибавирину.
Вирамидин представляет собой аналог рибавирина, раскрытый в νθ 01/60379. Отдельные компоненты комбинации можно вводить раздельно в разное время в ходе лечения или одновременно в виде раздельных форм или в виде одной комбинации.
Рибавирин, левовирин и вирамидин могут проявлять анти-ВГС эффекты путем модуляции внутриклеточных пулов гуаниновых нуклеотидов через ингибирование внутриклеточного фермента инозинмонофосфат-дегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ). ΙΜΡΌΗ представляет собой фермент, ограничивающий скорость биосинтеза бе πονο гуаниновых нуклеотидов в биосинтетическом пути. Рибавирин осуществляет быстрое внутриклеточное фосфорилирование, а производное монофосфата является ингибитором ΙΜΡΌΗ. Таким образом, ингибирование ΙΜΡΌΗ является другой полезной мишенью для обнаружения ингибиторов репликации ВГС. Таким образом, соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибитором ΙΜΡΌΗ, таким как УХ-497, который раскрыт в публикациях международных заявок на патент νθ 97/41211 и νθ 01/00622; другим ингибитором ΙΜΡΌΗ, как описано в νθ 00/25780; или микофенолат мофетилом. См. А.С. АШкоп и Е.М. Еидш, 44 (8ирр1). Адеп18 Асйоп 165 (1993).
Для лечения инфекции ВГС соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с противовирусным средством амантадином (1-аминоадамантан). Для получения всестороннего описания этого агента см. 1. КпъсйЬаит, 12 Апа1. ΡτοΓΐΚδ Όπι§ 8иЬ§. 1-36 (1983).
Для лечения инфекции ВГС соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с противовирусным средством ингибитором полимеразы К7128 (Воске).
Для лечения инфекции ВГС соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с противовирусными 2'-С-разветвленными рибонуклеозидами, раскрытыми у В.Е. Иаггу-О'Киги е1 а1., 62 1. Огд. Скет. 1754-59 (1997); Μ.8. Vο1Ге е1 а1., 36 Те1. Ьей. 7611-14 (1995); патенте США 3480613 и публикациях международных заявок на патент VО 01/90121, VО 01/92282, VО 02/32920, VО 04/002999, VО 04/003000 и VО 04/002422; содержание каждого из которых включено в настоящее описание во всей полноте в качестве ссылки. Такие 2'-С-разветвленные рибонуклеозиды включают, без ограничений, 2'-Сметилцитидин, 2'-С-метилуридин, 2'-С-метиладенозин, 2'-С-метилгуанозин и 9-(2-С-метил-в-О
- 4 019327 рибофуранозил)-2,6-диаминопурин и соответствующий сложный эфир аминокислоты и С-2'-, С-3'- и С5'-гидроксилов рибозы и соответствующие сложные эфиры необязательно замещенного циклического 1,3-пропандиола с производными 5'-фосфата.
Для лечения инфекции ВГС соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с другими нуклеозидами, имеющими анти-ВГС свойства, такие как раскрыто в публикациях международных заявок на патент АО 02/51425, АО 01/79246, АО 02/32920, АО 02/48165 и АО 2005/003147 (включая К1656, (2'К)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин, показанный в виде соединений 3-6 на стр.77); АО 01/68663; АО 99/43691; АО 02/18404 и АО 2006/021341 и заявке на патент И8 2005/0038240, включая 4'-азидонуклеозиды, такие как К1626, 4'-азидоцитидин; публикациях заявок на патент И8 2002/0019363, И8 2003/0236216, И8 2004/0006007 и И8 2004/0063658 и публикациях международных заявок на патент АО 02/100415, АО 03/026589, АО 03/026675, АО 03/093290, АО 04/011478, АО 04/013300 и АО 04/028481; содержание каждой из которых включено в данное описание во всей полноте в качестве ссылки.
Для лечения инфекции ВГС соединения по настоящему изобретению также можно объединять с агентом, который является ингибитором полимеразы ВГС Ν85Β. Такие ингибиторы полимеразы ВГС Ν85Β, которые могут использоваться в виде комбинированной терапии, включают, без ограничения, ингибиторы, описанные в публикациях международных заявок на патент АО 02/057287, АО 02/057425, АО 03/068244, АО 2004/000858, АО 04/003138 и АО 2004/007512; патенте США 6777392 и публикации заявки на патент И8 2004/0067901; содержание каждого из которых включено в настоящее описание во всей полноте в качестве ссылки. Другие ингибиторы полимеразы ВГС включают, без ограничения, валопицитабин (НМ 283; Шегах), и 2'-Р-2'-3-метилцитидин (см. также АО 2005/003147).
В одном из вариантов осуществления нуклеозидные ингибиторы полимеразы ВГС Ν85Β, которые используются в комбинации с ингибиторами протеазы ВГС N83 по настоящему изобретению, выбирают из следующих соединений:
4-амино-7-(2-С-метил-в-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин; 4-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин; 4-метиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 4-диметиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 4-амино-7-(2-С-винил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 4-амино-7-(2-С-фторметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин; 4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоксильная кислота;
4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин; 4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 2,4-диамино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 2-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
2-амино-4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин; 2-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он;
4-амино-7-(2-С-этил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он;
2-амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4(3Н)-он; 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-(в-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин; 4-амино-2-фтор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
4-амино-7-(3-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 4-амино-7-(3-С-метил-в-О-ксилофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 4-амино-7-(2,4-ди-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(3-дезокси-3-фтор-2-С-метил-в-О-ксилофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин и соответствующие 5'-трифосфаты;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Для лечения инфекции ВГС соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с ненуклеозидными ингибиторами полимеразы ВГС такими, как раскрыто в публикациях международных заявок на патент АО 01/77091; АО 01/47883; АО 02/04425; АО 02/06246; АО 02/20497; АО 2005/016927 (в частности, ТТК003); содержание каждой из которых включено в настоящее описание во всей полноте в качестве ссылки; и НСУ-796 (У1горйатта 1пс).
В одном из вариантов осуществления ненуклеозидные ингибиторы полимеразы ВГС Ν85Β, кото
- 5 019327 рые используются в комбинации с ингибиторами протеазы ВГС N83, выбирают из следующих соединений:
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-6-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11карбоксильная кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11карбоксильная кислота;
метил({[(14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11ил)карбонил] амино}сульфонил)ацетат;
({[(14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил) карбонил]амино}сульфонил)уксусная кислота;
14-циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1а] [2,5]бензодиазоцин-11-карбоксамид;
3-хлор-14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
№-(11-карбокси-14-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-индоло[1,2-е][1,5]бензоксазоцин-7-ил)да№ диметилэтан-1,2-диаминий бис(трифторацетат);
14-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-индоло[1,2-е][1,5]бензоксазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11карбоксильная кислота;
14-циклогексил-3-метокси-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11карбоксильная кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-3-метокси-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-6-[3-(диметиламино)пропил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-7-оксо-6-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-6-(2-морфолин-4-илэтил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диэтиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-№[(диметиламино)сульфонил]-7-оксо-6-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8тетрагидроиндоло [2,1 -а] [2,5]бензодиазоцин-11 -карбоксамид;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-№[(диметиламино)сульфонил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11-карбоксамид;
14-циклопентил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
14-циклогексил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоксильная кислота;
6-аллил-14-циклогексил-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11карбоксильная кислота;
14-циклопентил-6-[2-(диметиламино)этил]-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11карбоксильная кислота;
14- циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11карбоксильная кислота;
13-циклогексил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндоло[3',2':6,7][1,4]диазоцино[1,8-а]индол-10карбоксильная кислота;
15- циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[2,1-а][2,6]бензодиазонин-12-карбоксильная кислота;
15-циклогексил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[2,1-а][2,5]бензодиазонин-12-карбоксильная кислота;
-циклогексил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-индоло [2.1-6Ц1,4]бензодиазепин-10-карбоксильная кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли.
IV. Оценка соединений.
Описанные здесь соединения могут быть оценены в отношении различных видов активности, таких как способность ингибировать активность ВГС N83, активность репликона ВГС и активность репликации ВГС, используя методы, известные в данной области. (См., например, Сагго11 с1 а1., I. ΒίοΙ. Сйсш.
- 6 019327
278:11979-11984, 2003).
Одним из таких видов анализа является флуоресцентный анализ протеазы ВГС N83 с временным разрешением (ТВЕ), как описано ниже, а также у Мао е! а1., Апа1. Вюсйет. 373:1-8, 2008 и в публикации международной заявки на патент \УО 2006/102087. Анализ протеазы N83 может быть выполнен, например, в буфере для анализа с конечным объемом 100 мкл, содержащем 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 150 мМ №С1, 15% глицерина, 0,15% тритона Х-100, 10 мМ ЭТТ и 0,1% ПЭГ 8000. Протеазу N83 и Ν84Α предварительно инкубируют с различными концентрациями ингибиторов в ДМСО в течение 30 мин. Реакцию инициируют добавлением ТВЕ пептидного субстрата (конечная концентрация 100 нм). N83опосредованный гидролиз субстрата завершают через 1 ч при комнатной температуре, используя 100 мкл 500 мМ МЕ8 (рН 5,5). Флюоресценцию продукта детектируют с помощью флуорофотометра либо У1СТОВ У2, либо Еυ8IОN (Регкш Е1тег Ше и Апа1уОса1 8с1епсек) с возбуждением на 340 нм и излучением на 615 нм с 400 мкс задержкой. Тестируемые концентрации различных форм фермента выбирают таким образом, чтобы в результате получилось отношение сигнала к фону (8/В), находящееся в пределах 10-30. Значения 1С50 получают, используя стандартную четырехпараметрическую подгонку данных. Значения К1 выводят из значений 1С50 с помощью следующей формулы:
1С5о=Кд. (1+[3]/Км) , Уравнение (1), где [8] - концентрация пептидного субстрата в реакции, а КМ - константа Михаэлиса.
См. Р. ОаШпап е! а1., 38 В1ОСНЕМ. 5620-32 (1999); Р. ОаШпап е! а1., 72 1. У1ВОЬ. 6758-69 (1998); М. Та11ап1 е! а1., 240 ΑNΑ^. В1ОСНЕМ. 60-67 (1996); Мао е! а1., Апа1у!1са1 Вюсйетщру 373: 1-8, 2008.
V. Общая схема получения соединений.
Настоящее изобретение также включает способы получения соединений формулы (I). Соединения по настоящему изобретению можно легко получить согласно следующим схемам реакций и примерам или путем их модификации, используя легко доступные исходные вещества, реактивы и обычные способы синтеза. В этих реакциях также можно использовать варианты, которые хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы получения соединений по изобретению являются очевидными для специалиста из нижеприведенных схем реакции и примеров. Если не указано иное, все переменные следует понимать согласно приведенным выше определениям. Следующие схемы реакции и примеры служат только в качестве иллюстрации изобретения и его практического применения.
Катализаторы метатезиса олефинов включают следующие разновидности на основе рутения: Е. МШег е! а1., 118 1. Ат. С1ет. 8ос. 9606 (1996); О. КшдкЬигу е! а1., 121 1. Ат. С1ет. 8ос. 791 (1999); Н. 8с1ю11 е! а1., 1 Огд. Ье!!. 953 (1999); публикация заявки на патент США И8 2002/0107138; К. Еигк!пег е! а1., 64 1. Огд. С1ет. 8275 (1999). Польза этих катализаторов в замкнутом цикле метатезиса известна из литературы (например, Тгпка апб ОгиЬЬк, 34 Асс. С1ет. Век. 18 (2001).
Следующие примеры служат только в качестве иллюстрации изобретения и его практического применения. Примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем или сущность изобретения.
- 7 019327
ОСМ/СН2С12
ЭСЕ
Список сокращений дихлорметан
1,2 дихлорэтан
Э1ЕА диизопропилэтиламин
ОМЕ диметилформамид
0М30 диметилсульфоксид ϋρρί дифенилфосфиноферроцен
Εϋ2Ο диэтилэфир
ЕРОАс этилацетат
НАТО 0-(7-азабензотриазод-1-ил)-Ν,Ν,N’,N тетраметилуроний гексафторфосфат
НС1 хлороводородная кислота
ТМ8С1 хлортриметилсилан
ΤΒΆΕ тетра-бутиламмоний фторид
ОМАР диметиламинопиридин
МеСЫ ацетонитрил
МеОН метанол
Ρά/С палладий на угле
твти О-бензотриазол-1-ил-М,Ν,N', N’тетраметилуроний гексафторфосфат
ТГА трифторуксусная кислота
ТНЕ тетрагидрофуран
Флэш-хроматография очистка с помощью системы ВгоРаде
ВЭЖХ
МГц
Промежуточные соединения А.
Ηοτίζοη основе с использованием картриджа на силикагеля определенного градиента подвижной автоматизированная инициируемая жидкостная использованием фазы градиентов фазы массили
УФвысокоэффективная хроматография в качестве подвижной подкисленного ΜεΌΝ и Н2О
Мега Герц
Синтез промежуточных соединений
Промежуточное соединение # Структура Название Ссылка
А1 л Ъ н ν / НС1 (1Κ,28)-1-2μηηο-Ν(циклопропилсульфонил)-2ви нилциклоп ропан карбоксамида гидрохлорид е1 а1, из 6,995,174
Промежуточное соединение В1. 3-Метил-М-({[(1В,2В)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Ь-валин
Стадия 1. [(1Е)-гепта-1,6-диен-1-илокси](триметил)силан
Раствор (0,5М) бутенилмагний бромида в ТНЕ (1,4 экв.) обрабатывали при -78°С, используя Си(1)Вг-§Ме2 (0,05 экв.) и НМРА (2,4 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем раствор (1М) акролеина (1 экв.) и ТМ8С1 (2 экв.) в ТНЕ добавляли в течение более 1 ч таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -68°С. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем обрабатывали избытком Εΐ3Ν и разбавляли гексаном. После того как температура смеси достигла ком
- 8 019327 натной, смесь обрабатывали небольшим количеством Н2О и фильтровали через целит. Фильтрат промывали 10 раз, используя Н2О, а затем рассол. Органический слой сушили и летучие компоненты удаляли, а полученный остаток дистиллировали при пониженном давлении (20 мбар). При 80-86°С собирали фракцию, в состав которой входило названное соединение (58%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,19 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 5,85-5,75 (м, 1Н), 5,02-4,92 (м, 3Н), 2,08-2,02 (м, 2Н), 1,94-1,88 (м, 2Н), 1,46-1,38 (м, 2Н), 0,18 (с, 9Н).
Стадия 2. транс-2-Пент-4-ен-1-илциклопропанол
Раствор (0,45М) предыдущего соединения в гексане обрабатывали раствором (15%) Εΐ2Ζη (1,2 экв.) в толуоле и полученный раствор охлаждали в ледяной бане. Дийодметан (1,2 экв.) добавляли по каплям, затем перед тем, как нагреть до 20°С, раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли пиридин (6 экв.) и кашицу перемешивали в течение 15 мин, затем выливали в петролейный эфир. Смесь фильтровали через целит несколько раз до тех пор, пока не получили прозрачный раствор. Эту смесь концентрировали при 100 мбар и оставшийся раствор (содержащий триметил{[(транс-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}силан, толуол и пиридин) дополнительно разбавляли ТНЕ. Смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли раствор (1М) ТВЛЕ (1,2 экв.) в ТНЕ. Через 10 мин оставляли смесь с тем, чтобы она нагрелась до 20°С, а затем еще через 1 ч выливали в Н2О. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывали рассолом, а затем сушили. После удаления летучих компонентов получали остаток, который очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент 066% ЕьО/петролейный эфир), получая названное соединение (71%) в виде бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,85-5,75 (м, 1Н), 5,00 (дд, 1=17,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,94 (уш.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,20 (очевидный дт, 1=6,4, 2,5 Гц, 1Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 1,52-1,44 (м, 2Н), 1,29-1,19 (м, 1Н), 1,15-1,07 (м, 1Н), 0,95-0,87 (м, 1Н), 0,71-0,66 (м, 1Н), 0,31 (очевидный кв., 1=6,0 Гц, 1Н).
Стадия 3. Метил 3-метил-№(оксометилен)-Е-валинат
т
Раствор (0,39М) метил 3-метил-Ь-валината в смеси насыщенного водного раствора NаНСО3 и СН2С12 (2:1) охлаждали в ледяной бане и быстро перемешивали. Смесь обрабатывали трифосгеном (0,45 экв.) в виде одной порции и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и слои отделяли. Водную фазу экстрагировали, используя СН2С12, затем объединенные органические слои промывали рассолом и сушили. После удаления растворителя получили названное соединение в виде прозрачного масла, которое выдерживали в течение 12 ч под вакуумом (0,1 мбар), затем сразу использовали на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,79 (с, 3Н), 3,75 (с, 1Н), 1,00 (с, 9Н).
Стадия 4. Метил 3-метил-т({[(1К,2К.)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Е-валинат и метил 3-метил-№({ [(18,28)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Е-валинат
Раствор (0,45М) транс-2-пент-4-ен-1-илциклопропанола в толуоле обрабатывали метил 3-метил-Ы(оксометилен)-Ь-валинатом (1,1 экв.), а затем ΌΜΑΡ (1 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждали до 20°С. Добавляли Н2О и ЕЮАс и органический слой отделяли и промывали 1Ν НС1, рассолом и сушили. После удаления летучих компонентов получали остаток, который дважды очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент 0-30% Е12О/петролейный эфир). Первые фракции содержали метил 3-метил-№({[(1К,2К.)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Ь-валинат (38%) в виде масла. Μδ (Е8+) т/ζ 298 (М+Н)+.
Более поздние фракции содержали метил 3-метил-т({[(18,28)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси} карбонил)-Ь-валинат (28%) в виде масла. Μδ (Е8+) т/ζ 298 (М+Н)+.
Стадия 5. 3-Метил-т({[(1К,2К.)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Е-валин
Раствор (0,1М) метил 3-метил-т({[(1К,2К.)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Евалината в смеси МеОН/Н2О (2:1) обрабатывали ЫОН-Н2О (4 экв.) и затем нагревали до 60°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали и концентрировали до половины объема, затем разбавляли, используя ЕЮАс, и подкисляли водным раствором НС1 (1Ν). Органический слой отделяли и промывали рассолом, затем суши
- 9 019327 ли. После удаления летучих компонентов получили названное соединение (98%) в виде масла. М8 (Е8+) т/ζ 284 (М+Н)+.
Промежуточные соединения С.
Промежуточное соединение С1. Метил (4К)-4-[(3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси]-Ьпролината гидрохлорид
Стадия 1. 6-Метоксихиноксалин-2,3-диол
ОН
Суспензию 4-метоксибензен-1,2-диамин дигидрохлорида в диэтилоксалате (8 экв.) обрабатывали Εΐ3Ν (2 экв.) и затем нагревали до 150°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и фильтровали, затем собранное твердое вещество промывали, используя Н2О и Е1ОН. Полученный остаток сушили и получали названное соединение (69%). М8 (Е8+) т/ζ 193 (М+Н)+.
Стадия 2. 3-Хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол
С!
Раствор (1,53М) 6-метоксихиноксалин-2,3-диола в ЭМЕ обрабатывали §ОС12 (1 экв.) и нагревали до 110°С. После 1,5 ч реакционную смесь охлаждали и наливали в водный раствор НС1 (1Ν). Полученный осадок фильтровали и промывали, используя Н2О и Е12О. Высушенное твердое вещество состояло в основном из названного соединения в виде смеси с 6-метоксихиноксалин-2,3-диолом и 2,3-дихлор-6метоксихиноксалином. Это вещество сразу использовали на следующей стадии. М8 (Е8+) т/ζ 211 (М+Н)+.
Стадия 3. 1-трет-Бутил 2-метил (28,4К.)-4[(3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси]пирролидин-1,2дикарбоксилат
Раствор (0,35М) 3-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ола в ΝΜΡ обрабатывали Сх2СО3 (1,5 экв.) и 1-третбутил 2-метил-(28,48)-4-{[(4-бромфенил)сульфонил]окси}пирролидин-1,2-дикарбоксилатом (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч, затем добавляли еще одну часть (0,1 экв.) 1трет-бутил 2-метил-(28,48)-4-{ [(4-бромфенил)сульфонил]окси}пирролидин-1,2-дикарбоксилата. После перемешивания в течение 2 ч смесь охлаждали и разбавляли, используя Н2О и Е1ОЛе. Органические фазы промывали водным раствором НС1 (1Ν), насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Высушенную органическую фазу концентрировали до получения остатка, который очищали с помощью флеш-хроматографии (0-60% ЕЮЛе/петролейный эфир) и получали названное соединение (35% за два прохода) в виде твердого вещества. М8 (Е8+) т/ζ 438 (М+Н)+.
Стадия 4. Метил-(4В)-4-[(3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси]-Ь-пролината гидрохлорид
- 10 019327
Раствор (0,62М) 1-трет-бутилметил-(28,4К)-4-[(3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси]иирролидин-1,2-дикарбоксилата в СН2С12 обрабатывали раствором (4М) НС1 в диоксане (5 экв.). Смесь перемешивали ири 20°С в течение 2 ч, затем обрабатывали раствором (4М) НС1 в диоксане (2 экв.). Через 5 ч после начала реакции было решено, что реакция завершилась, после чего смесь концентрировали ири пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок с ЕьО для получения названного соединения (95%) в виде твердого вещества. М8 (Е8+) т/ζ 338 (М+Н)+.
Пример 1. Калий {[(1К,28)-1-({[(1аК,58,88,10К,22аК)-5-трет-бутил-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метанциклопропа[8,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-ил]карбонил}амино)-2-винилциклопропил]карбонил}(циклопропилсульфонил)азанид
Стадия 1. Метил 3-метил-М-({[(1К,2К)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Е-валил-(4К)4-[(3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси]-Ь-пролинат
Раствор (0,2М) метил (4К)-4-[(3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси]-Ь-пролината гидрохлорид в ΌΜΕ обрабатывали 3-метил-№({[(1К,2К.)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Е-валином (1,1 экв.), ΌΙΕΆ (5 экв.) и НАТИ (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч, затем разбавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали водным раствором НС1 (1Ν), насыщенным водным раствором NаНСОз и рассолом. Высушенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении для получения остатка, который очищали флэш-хроматографией (элюент 10-30% ЕЮАс/петролейный эфир), получая названное соединение (96%) в виде масла. М8 (Е8+) т/ζ 604 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил 3-метил-№({[(1К,2К.)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Е-валил-(4К.)4-[(7 -метокси-3 -винилхиноксалин-2-ил)окси] -Ь-пролинат
Раствор (0,1М) метил 3-метил-№({[(1К,2К.)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Е-валил(4К.)-4-[(3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси]-Е-пролинат в ЕЮН обрабатывали калий трифтор(винил)боратом (1,5 экв.) и триэтиламином (1,5 экв.). Полученную смесь дегазировали, затем добавляли аддукт РбС12(брр1)-СН2С12 (0,1 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч,
- 11 019327 затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли, используя Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали Н2О и рассолом, затем сушили. После удаления летучих компонентов получали остаток, который очищали флэш-хроматографией (20-30% ЕЮАс/петролейный эфир), получая названное соединение в виде желтой пены, которую сразу использовали на следующей стадии. М8 (Е8+) т/ζ 595 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил (1аК,58,88,10К,18Е,22аК)-5-трет-бутил-14-метокси-3,6-диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10, 20,21,22,22а-додекагидро-8Н-7,10-метанциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12Ь]хиноксалин-8-карбоксилат
Раствор (0,02М) метил 3-метил-Н-({[(1К,2К.)-2-пент-4-ен-1-илциклопропил]окси}карбонил)-Ьвалил-(4К)-4-[(7-метокси-3-винилхиноксалин-2-ил)окси]-Ь-пролината в ОСЕ нагревали до 80°С, затем обрабатывали катализатором Ζΐιαη 1 (0,15 экв.). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (20-50% ЕЮАс/петролейный эфир) и получали названное соединение (25% за 2 прохода) в виде пены. М8 (Е8+) т/ζ 567 (М+Н)+.
Стадия 4. Метил (1аК,58,88,10К,22аК)-5-трет-бутил-14-метокси-3,6-диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,
19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метанциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксилат
Раствор (0,05М) метил (1аК,58,88,10К,18Е,22аК)-5-трет-бутил-14-метокси-3,6-диоксо-1,1а,3,4,5,6,9, 10,20,21,22,22а-додекагидро-8Н-7,10-метанциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксилата в смеси МеОН/диоксан (1:1) обрабатывали Р6/С (8 вес.%). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая названное соединение (98%) в виде твердого вещества. М8 (Е8+) т/ζ 569 (М+Н)+.
Стадия 5. (1аК,58,88,10К,22аК)-5-трет-бутил-14-метокси-3,6-диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,
22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метанциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-
Раствор (0,1М) метил (1аК,58,88,10К,22аК)-5-трет-бутил-14-метилокси-3,6-диоксо-1,1а,3,4,5,6,9, 10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекогидро-8Н-7,10-метанциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксилата в смеси 1:1 Н2О/ТНЕ обрабатывали ЫОН-Н2О (3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, подкисляли водным раствором НС1 (0,2М) и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали водным раствором НС1 (0,2М) и рассолом, затем сушили. После удаления летучих компонентов получили названное соединение (98%) в виде твердого вещества. М8 (Е8+) т/ζ 555 (М+Н)+.
- 12 019327
Стадия 6. (1аК,58,88,10К,22аВ)-5-трет-бутил-Ы-((1В,2§)-1-{ [(циклопропилсульфонил)амино]карбонил}-2-винилциклопропил)-14-метокси-3,6-диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро8Н-7,10-метанциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [ 11,12-Ь]хиноксалин-8карбоксамид
Раствор (0,1М) (1аВ,58,88,10Е,22аВ)-5-трет-бутил-14-метокси-3,6-диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,
20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метанциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксильной кислоты в СН2С12 обрабатывали (1Е,28)-1-{[(циклопропилсульфонил)амино]карбонил}-2-винилциклопропанаминий хлоридом (1,3 экв.), ΌΙΕΆ (3 экв.), БМАР (1,5 экв.) и ТВТи (1,45 экв.). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, а затем разбавляли ЕЮАс. Раствор промывали водным раствором НС1 (0,2М), насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и рассолом. Органические фазы сушили и концентрировали до получения остатка, который очищали флэш-хроматографией (элюент 2,5% МеОН/СН2С12), получая названное соединение (89%) в виде твердо го вещества.
13С ЯМР (100 МГц, БМ8О-б6) δ 172,32, 170,63, 169,04, 159,86, 156,95, 154,74, 148,10, 140,41, 133,55, (2 сигнала), 128,94, 118,21, 117,58, 105,89, 74,88, 59,75, 58,71, 55,68, 54,13, 54,01, 40,13, 34,49, 34,04, 33,76, 32,68, 30,71, 30,43, 28,55, 27,69, 27,28, 26,38, 21,98, 18,49, 10,67, 5,69, 5,46; М8 (Е8+) т/ζ 767 (М+Н)+.
Стадия 7. Калий {[(1В,28)-1-({[(1аВ,58,88,10В,22аЕ)-5-трет-бутил-14-метокси-3,6-диоксо-1,1а, 3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метанциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-ил]карбонил}амино)-2-винилциклопропил]карбонил}(циклопропилсульфонил)азанид
Предыдущее вещество использовали в ЕЮН и полученный раствор (0,025М) охлаждали до 0°С. Добавляли раствор (0,02М) трет-ВиОК (1,5 экв.) в ЕЮН, что приводило к образованию осадка. Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, затем фильтрованием собирали твердое вещество. Это вещество промывали ЕЮН и сушили, получая названное соединение (93%) в виде белого кристаллического твердого вещества. М8 (Е8+) т/ζ 767 (М+Н)+.
Пример 2. Сравнение различных соединений.
Соединение, описанное в примере 1, сравнивали с соединением, раскрытым в примерах 110 и 118 \УО 2008/057209. Результаты показаны ниже в табл. 1 и 2. Как можно видеть из таблиц и обсуждения результатов, оказалось, что соединение формулы (Ι) обладает несколькими полезными свойствами по сравнению как с соединением примера 118 документа \УО 2008/057209, так и соединением примера 110 документа \УО 2008/057209.
- 13 019327
Таблица 1
Ж) 2008/057209, пример 118 Пример 1 \УО 2008/057209, пример 110
Структура л0' °·λΛν7η
N8 3/4А ингибиторная активность1 (Κί) 1Ь <0,016 нМ <0,016 нМ <0,016 нМ
Репликативная активность3 ЕС50 ®11Ь 3 нМ 2 нМ 5 нМ
Плазменная АиС у крыс @ 25 трк рег О53 38,5 мкМ.ч 20,6 мкМ.ч 5,8 мкМ.ч
Концентрация в печени крысы @ 24 ч (25 трк рег оз)3 18,4 мкМ 27,9 мкМ 8,5 мкМ
Плазменная АиС у собак @ 25 трк рег О53 10,9 мкМ.ч 48,6 мкМ.ч 1,0 мкМ.ч
Концентрация в печени собаки @ 24 ч (25 трк рег оз)3 Не определено 120 мкМ 3,3 мкМ
Ковалентное связывание белка ίη νινο4 Крыса @ 6 ч плазма = ВЦ), печень = 30±3 пмоль/мг белка Крыса @ 6 ч плазма = ЬСК), печень = [_Ор Крыса @ 6 ч плазма = ВЫ), печень = ВЬ(?
Физические свойства5 соль калия не диспропорционирует в растворе соль калия не диспропорционирует в растворе соль калия диспропорционирует в растворе с образованием кристалл и ческой нейтральной формы
Κι: константа ингибирования, ссылка на <0,016 нМ указывает, что наблюдаемая активность не превышает 0,016 нМ, точное количество, меньшее чем 0,016 нМ, в тесте не было определено; ЕС50: эффективная концентрация, при которой достигается подавление репликации вируса на 50%; д!: генотип; ЛИС: область под кривой концентрация в плазме/время; ЬОО: предел количественного определения (3 пмоль/мг); ВЬР: ниже предела количественного определения.
Сравнение соединения формулы (I) с соединением примера 110 АО 2008/057209.
Соединения формулы (I) обладают следующими полезными свойствами по сравнению с соединением примера 110 АО 2008/057209:
1) физические свойства (отсутствует диспропорция солей соединения формулы (I));
2) фармакокинетический профиль у крыс после введения соли калия и
- 14 019327
3) воздействие на печень (целевой орган).
Различия в свойствах, выявленные при сравнении с соединением примера 110 АО 2008/057209, особенно предпочтительны в случае применения соединения формулы (I) в лекарственных составах и применения этого соединения. Отсутствие диспропорции солей соединения формулы (I) дает возможность использовать разбавление в воде 1,8 мг/мл соли К+ соединения примера 1. Хотя соль К+ соединения примера 110 АО 2008/057209 демонстрирует лучшую растворимость в воде (9,7 мг/мл), это растворенное таким образом соединение диспропорционирует с образованием кристаллической цвиттерионной формы, имеющей низкую растворимость в воде (<0,009 мг/мл). Отсутствие такого поведения у соединения примера 1 дает неожиданное преимущество для применения в лекарственном составе для фармацевтического введения и в результате обнаруживает улучшенные фармакокинетические свойства, как показано в табл. 1 (плазменная АИС и воздействие на печень крыс и собак). Высокий уровень воздействия в плазме и на печень в доклинических испытаниях является преимуществом с точки зрения отбора безопасных и эффективных доз для применения при лечении пациентов.
Сравнение соединения формулы (I) с соединением примера 118 АО 2008/057209.
Наблюдаемым преимуществом соединения формулы (I) по сравнению с соединением примера 118 АО 2008/057209 является его профиль резистентности к различным мутантным ферментам. Согласно данным клинических исследований, проводимых с использованием противовирусных агентов родственных классов (например, ингибиторы протеазы ВИЧ), а также исследований, проводимых с использованием ингибиторов протеазы ВГС N83 (например, УХ-950, телапревир), предполагается, что резистентность к вирусам может развиться в ответ на лечение соединениями по настоящему изобретению. Соединение примера 1 показало улучшенную ферментативную аффинность (К1) к различным мутантным ферментам, которые, как известно, обеспечивают резистентность к ингибиторам протеазы ВГС N83. В табл. 2 суммированы данные по активности в отношении различных мутантных ферментов. Таким образом, преимуществом соединения 1 может быть более высокий барьер к развитию устойчивого вируса при введении пациентам. Оно также дает потенциальное преимущество в лечении пациентов, которым не помогли другие методы лечения из-за развития резистентности, поскольку соединение 1 может ингибировать такой устойчивый вирус.
Таблица 2
Значения К1 1 к 1Ь мутантному ферменту (нМ)
1Ь сдвиг β168Τ О168А ϋ168Ε 01680 ϋ168ν β168Υ β168<2
Пример 1 0,18 0,43 0,04 0,08 0, 14 0, 22 0,12
стр 118 0,78 0,86 0,12 0,45 0, 65 1,5 0,42
1Ь сдвиг А1563 А156Т А156У К155К Κ1550 К155С Κ155Ν
Пример 1 0, 05 5,2 11 0,07 0,43 0, 63 0, 13
стр 118 0, 10 3,4 15 0,08 1,9 2,3 0,56
1 Сравнительные данные собраны в одной серии анализа ферментов
По сравнению с соединением примера 110 АО 2008/057209 соединения формулы (I) имеют следующие дополнительные ожидаемые полезные свойства:
1) низкое ковалентное связывание ш у1уо и
2) высокий уровень воздействия в плазме и на печень.
Было обнаружено, что соединения формулы (I) имеют очень хорошие характеристики ковалентного связывания ш у1уо и фармакокинетические свойства. Исходя из наблюдаемых фармакокинетических свойств и ковалентного связывания ш у1уо соединения примера 1 и соединения примера 118 АО 2008/057209, соединение формулы (I) имеет значительно более лучшие характеристики ковалентного связывания ш у1уо и фармакокинетические свойства.
Соединения, образующие ковалентные связи с белками или образующие метаболиты, которые затем образуют ковалентные связи с белками, потенциально способствуют увеличению нежелательных явлений у пациентов, таких как иммунологическая токсичность, опосредованная антительными ответами на конъюгат белок-лекарственное вещество, и идиосинкратическая токсичность (см. Сйет. Век. Тох1со1. 2004, 17, 3-16).
Соединение примера 1 показало недетектируемое связывание с белками плазмы после перорального введения крысам единичной дозы 20 мг/кг (см. табл. 1). При аналогичных условиях соединение примера 118 АО 2008/057209 продемонстрировало детектируемое связывание с белками печени крысы (см. табл. 1) и поэтому его можно считать менее полезным соединением для введения человеку по сравнению с соединением формулы (I).
В табл. 3 приведены некоторые дополнительные данные по ковалентному связыванию ш у1уо, полученные для родственных соединений из АО 2008/057209, которые содержат фрагмент (В,В)-транс-2- 15 019327 алкилциклопентанол, содержащийся у соединения примера 118.
%Ό 2008/057209, пример 108 40 2008/057209, пример 103 40 2008/057209, пример 96
Структура
СТ
Ковалентное Крыса @ 6 ч Крыса @ 6 ч Крыса @ 6 ч
связывание плазма = 15 пмоль плазма = 6 пмоль плазма = 6 пмоль
белка ίη ЭКВ./МГ ЭКВ./МГ ЭКВ./МГ
νίνο4 печень =38 пмоль печень = 24 пмоль печень = 63 пмоль
ЭКВ./МГ ЭКВ./МГ ЭКВ./МГ
Наличие высокого уровня воздействия в плазме и на печень в доклинических испытаниях является преимуществом для эффективной демонстрации того, что потенциальное лекарственное веществокандидат не проявляет нежелательную токсичность. Также более вероятно, что соединение с высоким уровнем воздействия в плазме и на печень животных имеет такое же поведение в организме человека в сравнении с соединением, у которого такое воздействие отсутствует. Необходимое эффективное воздействие такого соединения у человека может быть достигнуто при более низкой дозе, что является преимуществом как с точки зрения стоимости, так и легкости изготовления лекарственного средства, а также с точки зрения потенциального уменьшения вероятности возникновения побочных эффектов. Воздействие на целевой орган у многих видов, участвовавших в доклинических испытаниях, подтверждает, что для этого соединения можно достичь высокого уровня воздействия на целевой орган у пациентов, а высокий уровень воздействия на печень как у крыс, так и у собак дает возможность достоверно оценить доклиническую токсичность. Высокий уровень воздействия на печень является особенно полезным для ВГС, поскольку она является целевым органом для данного лекарственного средства.
Соединение примера 1 обладает очень хорошим воздействием в плазме и на печень крыс. Наблюдаемое воздействие на печень крыс является более сильным по сравнению с соединением примера 118 и соединением 110 νθ 2008/057209 (см. табл. 1). На основании этих результатов и результатов тестирования нескольких различных соединений νθ 2008/057209 путем их перорального введения как крысам (25 трк), так и собакам (5 трк), также ожидалось, что соединение формулы (I) будет сильнее воздействовать на печень собак по сравнению с соединением примера 118 и соединением примера 110 νθ 2008/057209.
Методы.
Ингибиторная активность1 (К1) Ν83/4Ά. Ингибиторную активность (К1) для Ν83/4Ά определяли, как описано в секции IV. Оценка соединений кирга и Мао е! а1., Апа1. Вюсйет 373:1-8, 2008.
Активность репликона2 ЕС50. Активность репликона определяли, используя процедуры, описанные у Сагго11 е! а1., 1. Βΐο1. Сйет. 278:11979-11984, 2003 и О1кеп е! а1., Апй М1сгоЬ. Адеп!к 45:3944-3953, 2004.
Плазменная АИС у крыс @ 25 трк рег ок3. Тестируемые соединения растворяли в подходящем растворителе для ίν введения (например, 20:60:20% ИМ§О:РЕС400:вода), или рег ок введения (например, 10% полисорбат 80:90% вода или 100% РЕС400), которые вводили животным (п=3), используя перекрестное исследование, разработанное для негрызунов. Образцы плазмы отбирали во временных точках между 2 мин и 24 ч и определяли уровни соединений методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Образцы печени крыс брали после смерти животного, а образцы печени собак брали с помощью анестезии (за 0,5 ч до биопсии). Образцы печени взвешивали, гомогенизировали и разбавляли, используя методы, хорошо известные специалистам в данной области, а уровни соединений определяли методом ВЭЖХ с обращенной фазой.
Фармакокинетические параметры вычисляли методом некомпартментного анализа (например, Vаΐкоп®, νίπ^Ι^®). Предозовые концентрации, которые были ниже предела количественного определения (ВЬ-О). устанавливали в значение 0. Для оценки пероральной АИС первые значения ВЬ-0 в терминальной фазе задавали в виде значения, равного 1/2 самого низкого предела количественного определения, в то время как последующие значения в терминальной фазе задавали равными 0. Вычисляли стандартные фармакокинетические параметры СЬр, νάκκ, период полувыведения (только для IV), %Р, Стах, Ттах, АИС0-1ак!, АиС0-1пйп1!у. Значения АИС вычисляли, используя линейный метод трапеций для увеличения концентраций и логарифмический метод трапеций для уменьшения концентраций.
Ковалентное связывание4 т νί\Ό. Тестируемые соединения соответствующим образом метили радиоактивными метками (3Н) и готовили 20 мг/кг дозу, содержащую радиоактивность 25-75 мКю/крыса (чистота >98,5%), путем комбинации холодного соединения и полученного выпариванием исходного раствора с радиоактивной меткой. Эту смесь растворяли в растворителе, подходящем для введения рег ок (см. выше), затем вводили перорально крысе (п=3 на 1 временную точку, 2 ч, 6 ч, 24 ч). Отбирали плазму
- 16 019327 и печень и до проведения анализа быстро замораживали и хранили при -80°С.
Измерение радиоактивности образцов плазмы: 200 мкл аликвоты помещали в 20 мл сцинтилляционный флакон. Добавляли 500 мкл 8о1уаЬ1е™ и инкубировали, встряхивая, в течение 1 ч при 55°С. Вынимали, давали остыть перед добавлением 15 мл сцинтилляционного коктейля и измеряли радиоактивность. Затем образцы плазмы (200 мкл аликвоты) обрабатывали, как описано ниже для белков печени.
Гомогенизация ткани: взвешенные образцы печени разбавляли 2 об. 100 мМ фосфатного буфера (рН 7,4) и гомогенизировали на льду.
Измерение радиоактивности гомогената печени: аликвоты помещали в 20 мл сцинтилляционный флакон, разбавляли, используя 1 мл 8о1уаЬ1е™, и инкубировали, встряхивая, в течение 1 ч при 55°С. Затем вынимали из инкубатора и после охлаждения добавляли 15 мл сцинтилляционного коктейля и 30% Н2О2 и измеряли радиоактивность.
Преципитация белка: брали 500 мкл аликвоты, добавляли гомогенат:ацетонитрил (1:8) (если имеется подозрение, что соединение имеет низкую растворимость в ацетонитриле, может быть выбран другой растворитель), встряхивали и центрифугировали (3500 об./мин в течение 20 мин). Супернатант удаляли.
Ресуспендирование осажденного белка: обрабатывали ультразвуком (минимальная интенсивность, <5 с) и встряхивали в смеси 80% МеОН:20% воды до разрушения осадка.
Промывка белкового осадка: 2-5 мл МеОН:вода (80:20). При необходимости, следует удалить 1,0 мл супернатанта, добавляли 15 мл сцинтилляционного коктейля и измеряли радиоактивность. Белковый осадок продолжали промывать до тех пор, пока радиоактивность в супернатанте не стала <200 ΌΡΜ, или до тех пор, пока значение ΌΡΜ не перестало снижаться в результате последовательных промываний, превышая при этом 200.
Растворение конечного осадка: 1 мл Ш №1ОН или 8о1уаЬ1е™, инкубировали при 50°С в течение ночи или до полного растворения.
Измерение радиоактивности конечного осадка: 1 мл растворенного осадка, 15 мл сцинтилляционного коктейля (если используется коктейль, отличный от ИЬТГМЛ СОБЭ™, может возникнуть необходимость в нейтрализации осадка с помощью Ш НС1), и выполняли измерение радиоактивности.
Концентрация белка в конечном осадке: в качестве стандарта Β8Α использовали набор ВСА или ΒΜ-^ά.
Измерение радиоактивности пустых образцов: 15 мл сцинтилляционного коктейля, два образца.
Измерение радиоактивности растворителя: использовали известный объем растворителя, три образца.
Анализ данных: усредняли результаты измерения радиоактивности (ΌΡΜ) растворителя и вычисляли определенную активность растворителя, выраженную в мкКю/моль. Усредняли результаты измерения радиоактивности пустых образцов. Вычитали результат измерения радиоактивности усредненного пустого образца из результатов измерения радиоактивности для каждого осадка, полученного из образцов печени и плазмы. Вычисляли величину радиоактивности (мкКю) на единичный объем (Б) для каждого осадка, полученного из образцов печени и плазмы. Вычисляли концентрацию радиоактивности в каждом осадке, полученном из образцов плазмы и печени, путем деления полученного выше значения (мкКю/Б) на удельную активность (мкКю/моль). Вычисляли величину радиоактивности ковалентных связей с белком в пмоль/мг белка.
Измерение радиоактивности пустых образцов: 15 мл сцинтилляционного коктейля, два образца.
Измерение радиоактивности растворителя: использовали известный объем растворителя, три образца.
Физические свойства5: кристаллические тестируемые соединения (соль калия, приблизительно 5 мг) взвешивали в стеклянном флаконе и добавляли воду или водный буфер (100 мкл). Полученную кашицу перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После центрифунгирования супернатант анализировали методом ВЭЖХ с обращенной фазой и определяли равновесную растворимость путем сравнения с калибровочной кривой. Твердое вещество частично переносили на пластину ΧΚΡΌ, сушили, а затем анализировали методом рентгеновской порошковой дифракции. Образец ΧΚΡΌ сравнивали с положительным контролем для кристаллической К+ соли, кристаллических цвиттер-ионных (или подкисленных) и аморфных форм тестируемого соединения. Дальнейшее определение формы соли получали из второй части твердого вещества, которое анализировали, используя 400 МГц ЯМР (Бгикег) после растворения в ΌΜ8Ο-ά6. Спектры 'Н-ЯМР сравнивали с положительными контролями, описанными выше.
Ни один из документов, представленных в настоящей заявке в виде ссылок, не рассматривается в качестве предшествующего уровня техники для заявленного изобретения.
Другие варианты осуществления раскрыты в приведенной ниже формуле изобретения. Хотя показано и описано несколько вариантов осуществления, могут быть сделаны различные модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.

Claims (16)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
- 17 019327
2. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, инфицированного ВГС, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибитора протеазы ВГС и ингибиторов полимеразы ВГС Ν85Β.
4. Применение соединения по п.1 для профилактики или лечения инфекции ВГС.
5. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для ингибирования активности протеазы ВГС N83 у нуждающегося в этом субъекта.
6. Применение композиции по любому из пп.2, 3 для получения лекарственного средства для ингибирования активности протеазы ВГС N83 у нуждающегося в этом субъекта.
7. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции ВГС у нуждающегося в этом субъекта.
8. Применение композиции по любому из пп.2, 3 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции ВГС у нуждающегося в этом субъекта.
9. Способ лечения пациента, инфицированного ВГС, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.
10. Способ лечения пациента, инфицированного ВГС, включающий введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.1.
11. Соединение по п.1, имеющее структуру
12. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, инфицированного ВГС, содержащая эффективное количество соединения по п.11 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибитора протеазы ВГС и ингибиторов полимеразы ВГС Ν85Β.
14. Способ лечения пациента, инфицированного ВГС, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.11.
15. Способ лечения пациента, инфицированного ВГС, включающий введение указанному пациенту эффективного количества композиции по п.12.
16. Способ лечения пациента, инфицированного ВГС, включающий введение указанному пациенту эффективного количества композиции по п.13.
EA201170241A 2008-07-22 2009-07-17 Макроциклическое хиноксалиновое соединение в качестве ингибитора протеазы вгс ns3 EA019327B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13555908P 2008-07-22 2008-07-22
PCT/US2009/050915 WO2010011566A1 (en) 2008-07-22 2009-07-17 Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170241A1 EA201170241A1 (ru) 2011-10-31
EA019327B1 true EA019327B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=41130248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170241A EA019327B1 (ru) 2008-07-22 2009-07-17 Макроциклическое хиноксалиновое соединение в качестве ингибитора протеазы вгс ns3

Country Status (44)

Country Link
US (2) US7973040B2 (ru)
EP (3) EP2540349B1 (ru)
JP (1) JP4920797B2 (ru)
KR (1) KR101313675B1 (ru)
CN (1) CN102159285B (ru)
AR (1) AR072588A1 (ru)
AU (1) AU2009274190B2 (ru)
BR (1) BRPI0916235B8 (ru)
CA (1) CA2731177C (ru)
CL (1) CL2011000145A1 (ru)
CO (1) CO6351757A2 (ru)
CR (1) CR20110089A (ru)
CY (3) CY1113752T1 (ru)
DK (2) DK2310095T3 (ru)
DO (1) DOP2011000023A (ru)
EA (1) EA019327B1 (ru)
EC (1) ECSP11010777A (ru)
ES (2) ES2491090T3 (ru)
FR (1) FR16C1027I2 (ru)
HK (2) HK1173402A1 (ru)
HN (1) HN2011000209A (ru)
HR (2) HRP20120866T1 (ru)
HU (1) HUS1700001I1 (ru)
IL (1) IL210580A (ru)
LT (1) LTC2310095I2 (ru)
LU (1) LUC00002I2 (ru)
MA (1) MA32502B1 (ru)
ME (2) ME02132B (ru)
MX (1) MX2011000826A (ru)
MY (1) MY152070A (ru)
NI (1) NI201100023A (ru)
NL (1) NL300857I2 (ru)
NO (1) NO2017004I2 (ru)
NZ (1) NZ590638A (ru)
PE (1) PE20110212A1 (ru)
PL (2) PL2540350T3 (ru)
PT (2) PT2310095E (ru)
RS (2) RS53420B (ru)
SI (2) SI2540350T1 (ru)
SV (1) SV2011003813A (ru)
TN (1) TN2011000014A1 (ru)
TW (1) TWI441638B (ru)
UA (1) UA100436C2 (ru)
WO (1) WO2010011566A1 (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
JP5268927B2 (ja) * 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8461107B2 (en) * 2008-04-28 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2540349B1 (en) 2008-07-22 2014-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions comprising a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
GEP20146134B (en) 2009-03-27 2014-08-11 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
US8936781B2 (en) * 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
PT2368890E (pt) * 2009-06-11 2013-07-17 Abbvie Bahamas Ltd Inibidores do vírus da hepatite c
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
KR102128232B1 (ko) * 2010-09-21 2020-06-30 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로사이클릭 프롤린 유도된 ｈｃｖ 세린 프로테아제 억제제
EP2621279B1 (en) 2010-09-29 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012050850A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2817365A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US9249204B2 (en) * 2011-06-01 2016-02-02 Jyant Technologies, Inc. Chemokine-immunoglobulin fusion polypeptides, compositions, method of making and use thereof
EP2744331A4 (en) * 2011-08-19 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme METHOD AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE MANUFACTURE OF MACROLACTAMEN
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SG2014011670A (en) 2011-10-21 2014-10-30 Abbvie Inc Combination treatment (eg. with abt-072 or abt -333) of daas for use in treating hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN103826627B (zh) 2011-10-21 2016-02-24 艾伯维公司 包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗hcv的药物中的用途
US20140328799A1 (en) * 2011-10-31 2014-11-06 Steven S. Carroll Compositions useful for the treatment of viral diseases
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014110687A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EA029088B1 (ru) * 2013-03-15 2018-02-28 Джилид Сайэнс, Инк. Макроциклические и бициклические ингибиторы вируса гепатита c
SG11201602693QA (en) * 2013-10-18 2016-05-30 Merck Sharp & Dohme Methods and intermediates for preparing macrolactams
WO2015095430A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods and intermediates for the preparation of macrolactams
EP3087086B1 (en) * 2013-12-23 2018-11-07 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of a macrocyclic hcv ns3 inhibiting tripeptide
MX2016008452A (es) * 2013-12-23 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Sintesis de un tripeptido macrociclico inhibidor de ns3 de virus de la hepatitis c.
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US20160339074A1 (en) * 2014-02-05 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition of selective hcv ns3/4a inhibitors
US20160346289A1 (en) * 2014-02-05 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fixed-Dose Combinations of Antiviral Compounds
CN106413736A (zh) 2014-06-06 2017-02-15 艾伯维公司 晶型
WO2017023714A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fixed-dose combinations of antiviral compounds
US20180228828A1 (en) * 2015-08-04 2018-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Fixed-dose combinations of antiviral compounds
CN105753806B (zh) * 2016-02-02 2018-06-05 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种利托那韦中间体的非均相合成方法及其应用
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017198102A1 (zh) * 2016-05-16 2017-11-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的大环喹喔啉化合物及其药物组合物及应用
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
WO2020247736A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 University Of Massachusetts Hepatitis c virus ns3/4a protease inhibitors
CN111057045A (zh) * 2019-12-18 2020-04-24 安徽红杉生物医药科技有限公司 Hcv ns3/4a蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119061A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2007016441A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
WO2008002924A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480613A (en) * 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US6128582A (en) 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
IL134233A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues
EP1003775B1 (en) 1997-08-11 2005-03-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
EP2390257A1 (en) 1998-02-25 2011-11-30 Emory University 2'-fluoronucleosides
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DK1066247T3 (da) 1998-03-31 2007-04-02 Vertex Pharma Inhibitorer af serinproteaser, især hepatitis C virus NS3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
DE69908376T2 (de) 1998-08-10 2004-04-01 The Hokkaido Electric Power Co., Inc., Sapporo Verfahren zur herstellung normaler glykopeptide
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
ATE248835T1 (de) 1999-06-25 2003-09-15 Vertex Pharma Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten
SK13752001A3 (sk) 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
PL364995A1 (en) 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
US6727267B2 (en) 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
MXPA02009920A (es) 2000-04-05 2003-03-27 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c9 que comprenden partes p2 n-ciclicas.
KR100974917B1 (ko) 2000-04-13 2010-08-09 파마셋 인코포레이티드 간염 바이러스 감염 치료를 위한 3'- 또는2'-하이드록시메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
ATE448019T1 (de) 2000-08-10 2009-11-15 Trustees Boston College Wiederverwendbare methathese-katalysatoren
US6955174B2 (en) * 2000-08-18 2005-10-18 Uryovascular Systems, Inc. Cryotherapy method for detecting and treating vulnerable plaque
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
AU2001282528A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Shionogi And Co., Ltd. Compounds having anti-hepatitis c virus effect
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
ES2324594T3 (es) 2000-12-12 2009-08-11 Schering Corporation Diaril peptidicos utilizados como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
JPWO2002051425A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｃ型肝炎治療剤
KR100828453B1 (ko) * 2001-01-22 2008-05-13 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｒｎａ 의존성 ｒｎａ 바이러스 폴리머라제의억제제로서의 뉴클레오시드 유도체
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
ES2607802T3 (es) 2001-08-14 2017-04-04 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Partículas lipidadas de glicosaminoglicano y su uso en el suministro de fármacos y genes para diagnóstico y terapia
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
US7138376B2 (en) * 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
GB0201179D0 (en) 2002-01-18 2002-03-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
JP2005527499A (ja) 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
US6777392B2 (en) 2002-03-28 2004-08-17 Council Of Scientific And Industrial Research 8-(C-β-D-glucopyranosyl)-7, 3', 4'-trihydroxyflavone, process of isolation thereof, pharmaceutical composition and method for the treatment of diabetes
US20040063658A1 (en) 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20070004669A1 (en) 2002-06-21 2007-01-04 Carroll Steven S Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003269892A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
PL374792A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
CN100348607C (zh) 2002-06-28 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
JP2005533824A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
CA2490666A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004011478A2 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
PL376043A1 (en) 2002-09-30 2005-12-12 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
CA2504344A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US20040254159A1 (en) * 2003-02-27 2004-12-16 Hasvold Lisa A. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
RS20050741A (en) 2003-04-02 2007-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
WO2004094452A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CL2004001161A1 (es) * 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
GB0313250D0 (en) 2003-06-09 2003-07-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CN1809582A (zh) * 2003-06-19 2006-07-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备4＇－叠氮基核苷衍生物的方法
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
GB0321003D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses
GB0323845D0 (en) 2003-10-10 2003-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2005070955A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2005080399A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Japan Tobacco Inc. ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
GB0413087D0 (en) 2004-06-11 2004-07-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0416396D0 (en) 2004-07-22 2004-08-25 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
JP2008510748A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４’−アジド−ヌクレオシド
GB0419850D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AU2005298403A1 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents
WO2006102087A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Hcv protease substrates
GB0509326D0 (en) 2005-05-09 2005-06-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
TWI387603B (zh) * 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
US7462035B2 (en) 2005-07-27 2008-12-09 Physical Optics Corporation Electrical connector configured as a fastening element
WO2007028789A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Quinazoline derivatives as antiviral agents
GB0518390D0 (en) 2005-09-09 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0519797D0 (en) 2005-09-29 2005-11-09 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic agents
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
EP2029741A4 (en) 2006-06-08 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme QUICK PROCEDURE FOR DETERMINING THE HEMMERSENSITIVITY OF NS3 / 4A PROTEASE SEQUENCES CLONED FROM CLINICAL SAMPLES
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP2010507656A (ja) * 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP2010509080A (ja) 2006-11-09 2010-03-25 ツインブレード、テクノロジーズ、ホールディング、スウェーデン、アクチボラグ ハブ装置
US20100143886A1 (en) 2007-03-09 2010-06-10 Ludmerer Steven W In vivo hcv resistance to anti-viral inhibitors
BRPI0813952A2 (pt) 2007-06-29 2017-05-09 Gilead Sciences Inc derivados de purina e seu emprego como moduladores e receptor 7 semelhante ao dobre de sino
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8304385B2 (en) 2007-11-14 2012-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis C serine protease inhibitors
US8461107B2 (en) * 2008-04-28 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2540349B1 (en) 2008-07-22 2014-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions comprising a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119061A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2007016441A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
WO2008002924A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL210580A0 (en) 2011-03-31
US8080654B2 (en) 2011-12-20
ES2491090T3 (es) 2014-09-05
ME02024B (me) 2015-05-20
UA100436C2 (en) 2012-12-25
EP2540350B1 (en) 2014-05-21
EP2310095B1 (en) 2012-08-29
CA2731177C (en) 2013-10-29
PE20110212A1 (es) 2011-04-10
US20100029666A1 (en) 2010-02-04
EP2310095A1 (en) 2011-04-20
JP2011528713A (ja) 2011-11-24
CY1113752T1 (el) 2016-07-27
LTC2310095I2 (lt) 2018-11-12
CL2011000145A1 (es) 2011-05-06
RS53420B (en) 2014-12-31
US20110224134A1 (en) 2011-09-15
HN2011000209A (es) 2013-04-22
NO2017004I1 (no) 2017-01-20
TW201023860A (en) 2010-07-01
CY1115503T1 (el) 2017-01-04
PT2310095E (pt) 2012-11-16
NL300857I2 (ru) 2017-04-25
MA32502B1 (fr) 2011-07-03
MY152070A (en) 2014-08-15
HRP20140693T1 (hr) 2014-11-21
TWI441638B (zh) 2014-06-21
HUS1700001I1 (hu) 2017-02-28
PL2540350T3 (pl) 2014-10-31
ME02132B (me) 2014-08-22
HRP20120866T1 (hr) 2013-01-31
PL2310095T3 (pl) 2013-03-29
DOP2011000023A (es) 2011-03-31
ECSP11010777A (es) 2011-02-28
US7973040B2 (en) 2011-07-05
EP2540349B1 (en) 2014-02-12
NZ590638A (en) 2012-06-29
CY2017005I1 (el) 2017-06-28
IL210580A (en) 2014-08-31
CO6351757A2 (es) 2011-12-20
LTPA2016049I1 (lt) 2017-01-25
KR101313675B1 (ko) 2013-10-02
AU2009274190B2 (en) 2012-07-05
NO2017004I2 (no) 2017-01-20
LUC00002I2 (ru) 2017-04-04
BRPI0916235B8 (pt) 2021-05-25
AU2009274190A1 (en) 2010-01-28
NI201100023A (es) 2011-09-20
FR16C1027I2 (fr) 2017-12-08
BRPI0916235A2 (pt) 2018-03-13
SI2540350T1 (sl) 2015-01-30
CN102159285B (zh) 2014-05-14
BRPI0916235A8 (pt) 2018-06-12
CR20110089A (es) 2011-04-27
TN2011000014A1 (en) 2012-09-05
EP2540350A1 (en) 2013-01-02
ES2392611T3 (es) 2012-12-12
CY2017005I2 (el) 2017-06-28
KR20110036627A (ko) 2011-04-07
LUC00002I1 (ru) 2017-01-19
HK1173402A1 (en) 2013-05-16
BRPI0916235B1 (pt) 2020-09-29
DK2310095T3 (da) 2012-12-10
PT2540350E (pt) 2014-08-27
SI2310095T1 (sl) 2013-01-31
EP2540349A1 (en) 2013-01-02
WO2010011566A1 (en) 2010-01-28
RS52534B (en) 2013-04-30
FR16C1027I1 (fr) 2017-02-03
MX2011000826A (es) 2011-02-23
AR072588A1 (es) 2010-09-08
CN102159285A (zh) 2011-08-17
DK2540350T3 (da) 2014-08-04
HK1173403A1 (en) 2013-05-16
SV2011003813A (es) 2011-05-25
CA2731177A1 (en) 2010-01-28
EA201170241A1 (ru) 2011-10-31
JP4920797B2 (ja) 2012-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019327B1 (ru) Макроциклическое хиноксалиновое соединение в качестве ингибитора протеазы вгс ns3
JP4073872B2 (ja) Ｃ型肝炎阻害剤としての複素環式トリペプチド
EP2271345B1 (en) Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309544B2 (en) HCV NS3 protease inhibitors
EP2083844B1 (en) Hcv ns3 protease inhibitors
US8377873B2 (en) HCV NS3 protease inhibitors
AU2006242475B2 (en) HCV NS3 protease inhibitors
JP2009503080A (ja) Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤としての大環状ペプチド
UA78014C2 (en) Macrocyclic peptides active against hepatitis c virus
MXPA04007515A (es) Tripeptidos que tienen un eter de hidroxiprolina de una quinolina sustituida para la inhibicion de ns3 (hepatitis c).
CN101233148A (zh) 作为hcv ns3蛋白酶抑制剂的大环肽

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent