JP2005527499A - ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法 - Google Patents
ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005527499A JP2005527499A JP2003567425A JP2003567425A JP2005527499A JP 2005527499 A JP2005527499 A JP 2005527499A JP 2003567425 A JP2003567425 A JP 2003567425A JP 2003567425 A JP2003567425 A JP 2003567425A JP 2005527499 A JP2005527499 A JP 2005527499A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- methyl
- ribofuranosyl
- pyrrolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C=C[C@]([C@](*C1CO)*(C=C2)c3c2c(N)ncn3)([C@@]1O)O Chemical compound C=C[C@]([C@](*C1CO)*(C=C2)c3c2c(N)ncn3)([C@@]1O)O 0.000 description 1
- GISCTYNMRSXWKI-UPWVWFCISA-N C[C@](C(CO[C@@H]1CO)[n](cc2C#N)c3c2c(N)ncn3)([C@@H]1O)O Chemical compound C[C@](C(CO[C@@H]1CO)[n](cc2C#N)c3c2c(N)ncn3)([C@@H]1O)O GISCTYNMRSXWKI-UPWVWFCISA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、オルトポックスウイルスの複製の阻害及び/又はオルトポックスウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物のオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法及び/又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の構造式I:
R1はC2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基又はC1〜4アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R2はアミノ基、弗素原子、ヒドロキシ基、C1〜10アルキルカルボニルオキシ基、メルカプト基又はC1〜4アルコキシ基であり;
R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、C2〜18アルケニルカルボニルオキシ基、C1〜10アルキルオキシカルボニルオキシ基、C3〜6シクロアルキルカルボニルオキシ基、C3〜6シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基及びC1〜4アルキル基からなる群の中から選択され、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R5は水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基、C2〜18アルケニルカルボニル基、C1〜10アルキルオキシカルボニル基、C3〜6シクロアルキルカルボニル基、C3〜6シクロアルキルオキシカルボニル基、基P3O9H4、P2O6H3又はP(O)R13R14であり;
R6及びR7はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はフルオロメチル基であり;
R8は水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、C1〜4アルキルオキシカルボニル基、アジド基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基又は(C1〜4アルキル)0〜2アミノメチル基であり;
R9は水素原子、シアノ基、ニトロ基、基NHCONH2、CONR12R12、CSNR12R12、COOR12、C(=NH)NH2、ヒドロキシ基、C1〜3アルコキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、ハロゲン原子又はC1〜3アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びC1〜3アルコキシ基の中から独立して選択される1個から3個の基で置換され;
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、C3〜6シクロアルキルアミノ基、ジ(C3〜6シクロアルキル)アミノ基、フェニル−C1〜2アルキルアミノ基、C1〜4アシルアミノ基、C1〜8アルキルカルボニルオキシ基又は基OCH(C1〜4アルキル)O(C=O)C1〜4アルキルであり;
それぞれのR12は独立して水素原子又はC1〜6アルキル基であり;且つ
R13及びR14はそれぞれ独立してヒドロキシ基、基OCH2CH2SC(=O)C1〜4アルキル、基OCH2O(C=O)OC1〜4アルキル、基NHCHMeCO2Me、基OCH(C1〜4アルキル)O(C=O)C1〜4アルキル、
本発明は、オルトポックスウイルスの複製の阻害及び/又はオルトポックスウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物のオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法及び/又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の構造式I:
R1はC2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基又はC1〜4アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R2はアミノ基、弗素原子、ヒドロキシ基、C1〜10アルキルカルボニルオキシ基、メルカプト基又はC1〜4アルコキシ基であり;
R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、C2〜18アルケニルカルボニルオキシ基、C1〜10アルキルオキシカルボニルオキシ基、C3〜6シクロアルキルカルボニルオキシ基、C3〜6シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基及びC1〜4アルキル基からなる群の中から選択され、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R5は水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基、C2〜18アルケニルカルボニル基、C1〜10アルキルオキシカルボニル基、C3〜6シクロアルキルカルボニル基、C3〜6シクロアルキルオキシカルボニル基、基P3O9H4、P2O6H3又はP(O)R13R14であり;
R6及びR7はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はフルオロメチル基であり;
R8は水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、C1〜4アルキルオキシカルボニル基、アジド基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基又は(C1〜4アルキル)0〜2アミノメチル基であり;
R9は水素原子、シアノ基、ニトロ基、基NHCONH2、CONR12R12、CSNR12R12、COOR12、C(=NH)NH2、ヒドロキシ基、C1〜3アルコキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、ハロゲン原子又はC1〜3アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びC1〜3アルコキシ基の中から独立して選択される1個から3個の基で置換され;
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、C3〜6シクロアルキルアミノ基、ジ(C3〜6シクロアルキル)アミノ基、フェニル−C1〜2アルキルアミノ基、C1〜4アシルアミノ基、C1〜8アルキルカルボニルオキシ基又は基OCH(C1〜4アルキル)O(C=O)C1〜4アルキルであり;
それぞれのR12は独立して水素原子又はC1〜6アルキル基であり;且つ
R13及びR14はそれぞれ独立してヒドロキシ基、基OCH2CH2SC(=O)C1〜4アルキル、基OCH2O(C=O)OC1〜4アルキル、基NHCHMeCO2Me、基OCH(C1〜4アルキル)O(C=O)C1〜4アルキル、
R1はC1〜3アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜3アルコキシ基、C1〜3アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R2はヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はC1〜3アルコキシ基であり;
R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はC1〜3アルコキシ基であり;
R5は水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基、基P3O9H4、P2O6H3又はPO3H2であり;
R8は水素原子、アミノ基又はC1〜4アルキルアミノ基であり;
R9は水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基CONH2であり;且つ
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基又はC3〜6シクロアルキルアミノ基である〕で示される化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する及び/又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法である。
R2がヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はメトキシ基であり;
R3が水素原子、弗素原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はメトキシ基であり;
R5が水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基又は基P3O9H4であり;
R8が水素原子又はアミノ基であり;
R9が水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基CONH2であり;且つ
R10及びR11がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基又はC3〜6シクロアルキルアミノ基である化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する及び/又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法である。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−ヒドロキシプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−シクロプロピルアミノプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−メチルアミノプリン、
6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン、
2’−C−メチル−アデノシン、
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、及び
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
並びにこれらの対応5’−三リン酸;
からなる群の中から選択されるか又はその医薬適合性の塩であるオルトポックスウイルスの複製を阻害する及び/又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法である。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン、
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン、
2’−C−メチル−アデノシン、
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、及び
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
並びにこれらの対応5’−三リン酸;
からなる群の中から選択されるか又はその医薬適合性の塩であるオルトポックスウイルスの複製を阻害する及び/又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法である。
前記でのアルキル基とは、直鎖又は分岐の配置の所定の長さのアルキル基を含むことを目的とする。このようなアルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などである。
本発明のヌクレオシド化合物及びその誘導体は、ヌクレオシド及びヌクレオチド化学の実施において十分に確立されている合成法に従って製造できる。本発明の化合物の製造に使用する合成法の説明については下記のテキストが参照される:「Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,」L.B.Townsend,ed.,Vols.1−3,Plenum Press,1988。これは参照してその全部が本明細書に組み込まれる。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン
2−O−アセチル−3,5−ビス−O−(2,4−ジクロロフェニルメチル)−1−O−メチル−α−D−リボフラノース〔製造については、Helv.Chim.Acta.,78:486(1995)参照〕(52.4g、0.10モル)をメタノール性K2CO3(500mL、室温で飽和)に溶解した混合物を、室温で45分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をCH2Cl2(500mL)に溶解し、水(300mL+200mL×5回)及び食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、次いで濃縮して標題化合物(49.0g)を無色油状物として得、これはさらに精製せずに、下記の工程Bで使用した。
Dess−Martin・ペルヨージナン(50.0g、118ミリモル)を無水CH2Cl2(350mL)に懸濁し氷冷した懸濁液に、アルゴン(Ar)雰囲気下で、工程Aから得た化合物(36.2g、75ミリモル)を無水CH2Cl2(200mL)に溶解した溶液を0.5時間にわたって滴加した。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次いで室温で3日間攪拌した。この混合物を無水Et2O(600mL)で希釈し、次いでNa2S2O3・5H2O(180g)を飽和水性NaHCO3(1400mL)に混合し氷冷した混合物に注いだ。2つの液層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3(600mL)、水(800mL)及び食塩水(600mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて、標題化合物(34.2g)を無色油状物として得、これはさらに精製せずに、下記の工程Cで使用した。
MeMgBrを無水Et2Oに溶解した溶液(0.48M、300mL)に、−55℃で、工程Bから得た化合物(17.40g、36.2ミリモル)を無水Et2O(125mL)に溶解した溶液を滴加した。反応混合物を−30℃まで加温し、−30℃から−15℃で7時間攪拌し、次いで氷冷水(500mL)に注加し、混合物を室温で0.5時間激しく攪拌した。得られた混合物を、Et2Oで十分に洗浄したセライト充填物(10×5cm)を通して濾過した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで濃縮した。残留物をヘキサン(〜30mL)に溶解し、シリカゲルカラム(10×7cm、ヘキサン中で予め充填しておいた)に加え、ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン/EtOAc(9/1)で溶出して、標題化合物(16.7g)を無色シロップとして得た。
工程Cから得た化合物(9.42g、19ミリモル)を無水ジクロロメタン(285mL)に溶解した溶液に、0℃でHBr(5.7M酢酸溶液、20mL、114ミリモル)を滴加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン(3×40mL)を用いて同時蒸発させた。得られた油状残留物を無水アセトニトリル(50mL)に溶解し、次いで4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのナトリウム塩をアセトニトリルに溶解した溶液〔無水アセトニトリル(1000mL)に溶解した4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン [製造については、J.Chem.Soc.,131(1960)参照](8.76g、57ミリモル)と、NaH(60%鉱油懸濁物、2.28g、57ミリモル)とから、その場で、室温で4時間激しく攪拌した後に製造した〕に加えた。得られた混合物を一緒にして室温で24時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水(250mL)に懸濁し、次いでEtOAc(500mL×2回)で抽出した。抽出液を一緒にして食塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム(10cm×10cm)を用いて溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(1:3及び1:2)を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(5.05g)を無色フォーム状物として得た。
工程Dから得た化合物(5.42g、8.8ミリモル)をジクロロメタン(175mL)に溶解した溶液に、−78℃で、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、88mL、88ミリモル)を滴加した。混合物を−78℃で2.5時間攪拌し、次いで−30℃から−20℃で3時間攪拌した。メタノール/ジクロロメタン(1:1)(90mL)を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−15℃で30分間攪拌し、次いで0℃でアンモニア水を用いて中和し、室温で15分間攪拌した。固体を濾過し、CH2Cl2/MeOH(1/1、250mL)で洗浄した。得られた濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、溶出液としてCH2Cl2及びCH2Cl2:MeOH(99:1、98:2、95:5及び90:10)の濃度勾配を使用して精製して、所望の化合物(1.73g)を無色フォーム状物として得た。これはMeCNで処理した後に無定形固体に変化した。
工程Eから得た化合物(1.54g、5.1ミリモル)に、メタノール性アンモニア(0℃で飽和;150mL)を加えた。得られた混合物をステンレス鋼製オートクレーブ中で、85℃で14時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(9/1)を用いて精製して、標題化合物を無色フォーム状物(0.8g)として得た。これはMeCNで処理した後に無定形固体として分離した。この無定形固体をメタノール/アセトニトリルから再結晶した;m.p.222℃。
4−アミノ−7−(2−C−エチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジエチルエーテル(300mL)に、−78℃で、EtMgBr(3.0M、16.6mL)を徐々に加え、次いで無水Et2O(100mL)に溶解した実施例2の工程Bから得た化合物(4.80g、10.0ミリモル)を滴加した。反応混合物を、−78℃で15分間攪拌し、次いで−15℃に加温し、さらに2時間攪拌し、次いで水(300mL)とEt2O(600mL)との攪拌混合物に注加した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用いて溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(3.87g)を無色油状物として得た。
工程Aから得た化合物(1.02g、2.0ミリモル)をジクロロメタン(40mL)に溶解した溶液に、0℃でHBr(5.7M酢酸溶液)(1.75mL、10.0ミリモル)を滴加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いでトルエン(10mL)から2回同時蒸発させた。油状残留物をアセトニトリル(10mL)に溶解し、次いで4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(307mg、2.0ミリモル)、水酸化カリウム(337mg、6.0ミリモル)及びトリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン(130mg、0.4ミリモル)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、激しく攪拌した混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(100mL)と酢酸エチル(100mL)との攪拌混合物に注加した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いて、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を使用して精製して、所望の生成物(307mg)を無色フォーム状物として得た。
工程Bから得た化合物(307mg、0.45ミリモル)をジクロロメタン(8mL)に溶解した溶液に、−78℃で、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液)(4.50mL、4.50ミリモル)を滴加した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで−10℃で3時間攪拌した。メタノール/ジクロロメタン(1:1)(10mL)を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−15℃で30分間攪拌し、次いで水性水酸化アンモニウムを加えることにより中和した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、シリカゲルを用いて、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(1:9)使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(112mg)を無色フォーム状物として得た。
工程Cから得た化合物(50mg、0.16ミリモル)に、メタノール(4mL)に飽和させたアンモニアを加えた。得られた混合物を密閉容器中で、75℃で72時間攪拌し、冷却し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルを用いて、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(1:9)を用いて精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(29mg)を無色粉末として得た。
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例2の工程Cから得た生成物(1.27g、2.57ミリモル)をCH2Cl2(30mL)に溶解した氷冷溶液に、HBr(5.7M酢酸溶液;3mL)を滴加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次いでトルエン(15mL×2回)を用いて同時蒸発させた。得られた油状物をアセトニトリル(MeCNと略記する)(15mL)に溶解し、次いでアセトニトリル(30mL)に2−アミノ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン〔製造については、Heterocycles 35:825(1993)参照〕(433mg、2.57ミリモル)、KOH(85%、粉末)(0.51g、7.7ミリモル)、トリス−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン(165uL、0.51ミリモル)を混合し十分に攪拌した混合物に滴加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてヘキサン/EtOAc(5/1、3/1及び2/1)を使用して精製して、標題化合物を無色フォーム状物(0.65g)として得た。
工程Aから得た生成物(630mg、1.0ミリモル)をCH2Cl2(20mL)に溶解した溶液に、−78℃で、三塩化ホウ素(1M CH2Cl2溶液)(10mL、10ミリモル)を加えた。得られた混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで−20℃で2.5時間攪拌した。反応をCH2Cl2/MeOH(1:1)(10mL)を用いて停止させ、−20℃で0.5時間攪拌し、次いでアンモニア水を用いて0℃で中和した。固形物を濾過し、CH2Cl2/MeOH(1:1)で洗浄し、得られた濾液を一緒にして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムを用いて、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(50/1及び20/1)を使用して精製して、標題化合物を無色フォーム状物(250mg)として得た。
工程Bから得た生成物(90mg、0.3ミリモル)を水性NaOH(2N、9mL)に溶解した混合物を還流温度で5時間攪拌し、次いで0℃で2N水性HClを用いて中和し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムを用い、溶出液として5/1の比率のCH2Cl2/MeOHを用いて精製して、標題化合物を白色固体(70mg)として得た。
2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
SATEプロドラッグ部分に対する一般的方法
S−アシル−2−チオエチル(SATEと略記する)プロヌクレオチドは、C.R.Wagner、V.V.Iyer,and E.J.McIntee,「Pronucleotides:Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides,」 Med.Res.Rev.,20:1−35(2000)で論じられており、この文献は参照してその全部が本明細書に組み込まれる。ヌクレオシドのSATE誘導体もまた、米国特許第5,770,725号;同第5,849,905号;及び同第6,020,482号明細書に開示されており、これらの特許明細書のそれぞれの内容は参照してその全部が本明細書に組み込まれる。
2−メルカプトエタノール(5g、64ミリモル)をCH2Cl2(50mL)に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(7.67mL、57.6ミリモル)を加え、得られた混合物を氷浴中で0℃に冷却した。無水酢酸(4.54mL、48ミリモル)を10分以内に滴加し、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を2時間にわたって室温に戻した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(75mL)、5%水性NaHCO3(75mL)及び食塩水(75mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。次いで、得られた油状物を無水THF(40mL)に溶解し、無水トリエチルアミン(7.76mL)を加えた。この混合物に、活性化モレキュラーシーブ(4Å)を加え、室温で10分間保持した。この反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、ジイソプロピルホスホロアミドジクロリド(6.47g、32.03ミリモル)を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で、0℃で2時間攪拌した。この反応混合物にヘキサン(40mL)を加え、生成した沈殿物を濾過した。濾液を全容量の4分の1まで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、3%トリエチルアミンと、徐々に量を増やした酢酸エチル(0%から7%)とを含有するヘキサンを用いて溶出して、標題化合物を油状物(2.36g)として得た。
13C NMR(CDCl3)δ24.47,24.61,30.48,42,85,43.1,61.88,62.23,195.26;13P NMR(CDCl3):δ146.96。
5’−三リン酸誘導体
本発明のヌクレオシド 5’−三リン酸は、Chem.Rev.,100:2047(2000)に記載の一般的方法に従って製造した。
5’−三リン酸誘導体の精製及び純度分析
前記三リン酸誘導体を、イオン交換(AXと略記する)クロマトグラフィーにより、30×100mmのモノQカラム(Pharmacia製)を使用し、50mMトリス(pH8)の緩衝液系を用いて精製した。溶出勾配は、典型的には6.5mL/分で2倍のカラム容量で40mM NaClから0.8M NaClであった。陰イオン交換クロマトグラフィーから適切な画分を採取し、逆相(RP)クロマトグラフィーにより、Luna C18 250×21mmカラム(Phenomenex製)を使用して10mL/分の流量で脱塩した。溶出勾配は、一般的に5mMトリエチルアンモニウムアセテート(TEAA)の一定濃度で、14分でメタノールが1%から95%であった。
5’−一リン酸誘導体
本発明のヌクレオシド5’−一リン酸は、Tetrahedron Lett.,50:5065(1967)に記載の一般的方法に従って製造した。
5’−三リン酸誘導体の質量スペクトル同定
本発明の5’−三リン酸の質量スペクトルは、実施例10に記載のようにして測定した。下記の表に、実施例9の方法に従って製造した代表的な5’−三リン酸について算出した、実験質量を示す。実施例番号は、5’−三リン酸の親化合物に対応する。
[4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−5’−一リン酸
[4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−5’−二リン酸
[4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−5’−三リン酸
7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−B−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−B−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−5−メチル−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例2の工程Cから得た生成物(1.57g、3.16ミリモル)をCH2Cl2(50mL)に溶解し、氷冷した溶液に、HBr(5.7M酢酸溶液;3.3mL)を滴加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次いでトルエン(2×20mL)を用いて同時蒸発させた。得られた油状物をMeCN(20mL)に溶解し、次いでアセトニトリルに溶解した2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの塩の溶液〔その場で、無水アセトニトリル(150mL)に溶解した2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[製造については、Liebigs Ann.Chem.,1984:708−721参照](1.13g、6.2ミリモル)と、NaH(60%鉱油懸濁物、248mg、6.2ミリモル)とから室温で2時間激しく攪拌した後に生成した〕に滴加した。一緒にした混合物を室温で24時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水(100mL)に懸濁し、EtOAc(300+150mL)で抽出した。抽出液を一緒にして、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム(5×7cm)を用いて、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(EtOACが0%から30%まで5%ずつの段階的濃度勾配で)を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、減圧下で蒸発させて、所望の化合物(0.96g)を無色フォーム状物として得た。
工程Aから得た生成物(475mg、0.7ミリモル)をTHF(7mL)に溶解し、氷冷した混合物に、NaH(60%鉱油懸濁物、29mg)を加え、0℃で0.5時間攪拌した。次いで、この反応混合物にMeI(48μL)を加え、室温で24時間攪拌した。MeOHを加えて反応を停止させ、混合物を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム(5×3.5cm)を用いて、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(9/1、7/1、5/1及び3/1)を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、蒸発させて、所望の化合物(200mg)を無色フォーム状物として得た。
1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した工程Bから得た生成物(200mg、0.3ミリモル)と水性NaOH(2N、15mL)との混合物を、圧力容器中で135℃で一晩加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却し、2N水性HClで中和し、次いで蒸発乾固した。得られた粗生成物をMeOHに懸濁し、濾過し、次いで固形物をMeOHで十分に洗浄した。濾液を一緒にして濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(5×5cm)を用いて、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(40/1、30/1及び20/1)を使用して精製して、所望の化合物(150mg)を無色フォーム状物として得た。
MeOH(5mL)とEt3N(0.2mL)に溶解した工程Cから得た生成物(64mg、0.1ミリモル)と10%Pd/C(24mg)との混合物を、Parr水素添加装置を用いて50psiで、室温で1.5日間水素添加し、次いでMeOHで予め洗浄しておいたセライト充填物に通して濾過した。濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム(3×4cm)を用い、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(30/1及び20/1)を用いて精製して、2−アミノ−5−メチル−7−(5−O−ベンジル−2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンを得た。この化合物(37mg)をEtOH(2mL)中で10%Pd/Cを用い大気圧の水素下でさらに水素添加した。室温で2日間攪拌した後に、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラム(1×7cm)を用いて、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(30/1、20/1及び10/1)を用いて精製し、凍結乾燥した後に標題化合物(12mg)を得た。
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例2の工程Cから得た化合物(1.06g、2.1ミリモル)をCH2Cl2(30mL)に溶解し氷冷した溶液に、HBr(5.7M酢酸溶液;2.2mL)を滴加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン(15mL×2回)を用いて同時蒸発させた。得られた油状残留物をMeCN(10mL)に溶解し、次いで4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのナトリウム塩をアセトニトリルに溶解した溶液〔無水アセトニトリル(70mL)に溶解した4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[製造については、J.Med.Chem.,33:1984(1990)参照](0.62g、3.7ミリモル)と、NaH(60%鉱油中溶液、148mg、3.7ミリモル)とから、その場で、室温で2時間激しく攪拌した後に製造した〕に加えた。得られた混合物を一緒にして室温で24時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水(100mL)に懸濁し、次いでEtOAc(250+100mL)で抽出した。抽出液を一緒にして食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム(5cm×5cm)を用い、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(9/1、5/1、3/1)の濃度勾配を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(0.87g)を無色フォーム状物として得た。
工程Aから得た化合物(0.87g、0.9ミリモル)をジクロロメタン(30mL)に溶解した溶液に、−78℃で、三塩化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液、9.0mL、9.0ミリモル)を滴加した。混合物を−78℃で2.5時間攪拌し、次いで−30℃から−20℃で3時間攪拌した。メタノール/ジクロロメタン(1:1)(90mL)を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−15℃で30分間攪拌し、次いで0℃で水性アンモニアを用いて中和し、室温で15分間攪拌した。固形物を濾過し、CH2Cl2/MeOH(1/1、50mL)で洗浄した。濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム(5cm×5cm)を用い、溶出液としてCH2Cl2及びCH2Cl2/MeOH(40/1及び30/1)の濃度勾配を使用して精製して、所望の化合物(0.22g)を無色フォーム状物として得た。
工程Bから得た化合物(0.2g、0.64ミリモル)に、メタノール性アンモニア(0℃で飽和させた;40mL)を加えた。得られた混合物を、ステンレス鋼製オートクレーブ中で100℃で14時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルカラム(5cm×5cm)を用い、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(50/1、30/1、20/1)の濃度勾配を用いて精製して、標題化合物を白色固体(0.12g)として得た。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
4−アミノ−7−(2−C−ビニル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
塩化セリウム7水和物(50g、134.2ミリモル)を、予め加熱しておいた乳鉢で細かく粉砕し、機械攪拌装置を備えた丸底フラスコに移した。このフラスコを高真空下に160℃で一晩加熱した。真空をアルゴン下で開放し、フラスコを室温まで冷却した。このフラスコに、無水THF(300mL)をカニューレにより加えた。得られた懸濁物を室温で4時間攪拌し、次いで−78℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド(1M THF溶液、120mL、120ミリモル)を加え、攪拌を−78℃で2時間続けた。この懸濁物に、3,5−ビス−O−(2,4−ジクロロフェニルメチル)−1−O−メチル−α−D−エリスロ−ペントフラノース−2−ウロース(14g、30ミリモル)〔実施例2、工程Bから得た〕を無水THF(100mL)に溶解した溶液を、一定に攪拌しながら滴加した。反応混合物を−78℃で4時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応を停止させ、室温に戻した。反応混合物を、セライト充填物を通して濾過し、残留物をEt2Oで洗浄した(500mL×2回)。有機層を分離し、水性層をEt2Oで抽出した(200mL×2回)。得られた有機層を一緒にして無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して粘稠黄色油状物を得た。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcの10%ヘキサン溶液)で精製した。標題化合物(6.7g、13.2ミリモル)が淡黄色油状物として得られた。
工程Aから得た化合物(6.4g、12.6ミリモル)を無水ジクロロメタン(150mL)に溶解した溶液に、−20℃でHBr(30%AcOH溶液、20mL、75.6ミリモル)を滴加した。得られた溶液を−10℃から0℃の間で4時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン(40mL×3回)を用いて同時蒸発させた。得られた油状残留物を無水アセトニトリル(100mL)に溶解し、次いで4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5.8g、37.8ミリモル)のナトリウム塩をアセトニトリルに溶解した溶液(実施例2に記載のようにして調製した)に−20℃で加えた。得られた混合物を室温まで戻し、室温で24時間攪拌した。次いで、この混合物を蒸発乾固し、水に溶解し、次いでEtOAcで抽出した(300mL×2回)。抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、標題化合物(1.75g)を白色フォーム状物として単離した。
工程Bから得た化合物(80mg)を最小限の量の1,4−ジオキサンに溶解し、ステンレス鋼製容器に入れた。この容器を−78℃に冷却し、液体アンモニアを加えた。この容器を密閉し、90℃で24時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を白色固体に濃縮し、これを他に精製せずに次の工程で使用した。
工程Cから得た化合物(60mg)をジクロロメタンに溶解した溶液に、−78℃で、三塩化ホウ素(1M ジクロロメタン溶液)を滴加した。混合物を−78℃で2.5時間攪拌し、次いで−30℃から−20℃で3時間攪拌した。メタノール/ジクロロメタン(1:1)を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−15℃で0.5時間攪拌し、次いで0℃で水性アンモニア水を用いて中和し、室温で15分間攪拌した。固形物を濾過し、メタノール/ジクロロメタン(1:1)で洗浄した。濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、メタノールを10%含有し、トリエチルアミンを0.1%含有するEtOAc)で精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物を白色固体(10mg)として得た。
4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例23、工程Bから得た化合物(300mg、0.48ミリモル)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解した溶液に、N−メチルモルホリン−N−オキシド(300mg、2.56ミリモル)と四酸化オスミウム(4%水溶液、0.3mL)とを加えた。得られた混合物を暗中で14時間攪拌した。生成した沈殿物を、セライト充填物に通して濾過し、水(3倍量)で希釈し、EtOAcで抽出した。得られたEtOAc層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。油状残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いでシリカゲルに担持させたNaIO4(3g、10%NaIO4)上で12時間攪拌した。シリカゲルを濾過して除去し、残留物を蒸発させ、次いで無水エタノール(5mL)に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(300mg、8ミリモル)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を水(20mL×2回)で洗浄し、食塩水(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc 2:1)で精製して、標題化合物(160mg、0.25ミリモル)を白色フレークとして得た。
工程Aから得た化合物(150mg、0.23ミリモル)を最小限の量の1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、ステンレス鋼製容器に入れた。この容器を−78℃に冷却し、液体アンモニアを加えた。この容器を密閉し、90℃で24時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を白色固体に濃縮し、これを他に精製せずに次の工程で使用した。
工程Bから得た化合物(120mg、0.2ミリモル)をメタノール/ジクロロメタン(1:1)に溶解し、10%Pd−Cを加え、得られた懸濁物をH2圧下で12時間攪拌した。触媒をセライト充填物に通して濾過して除去し、大量のメタノールで洗浄した。得られた濾液を一緒にして減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、メタノールを10%含有し、トリエチルアミンを0.1%含有するEtOAc)で精製して、標題化合物(50mg)を白色粉末として得た。
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例24、工程Aから得た化合物(63mg、0.1ミリモル)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下で、4−ジメチルアミノピリジン(DMAPと略記する)(2mg、0.015ミリモル)とトリエチルアミン(62μL、0.45ミリモル)とを加えた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド(30mg、0.15ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、NaHCO3(10mL×2回)、水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して桃色固体を得た。この固体を無水THF(5mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M THF溶液、1mL、1ミリモル)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、NaHCO3(10mL×2回)、水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄した。得られたジクロロメタン層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2:1のヘキサン/EtOAc)で精製して、標題化合物(20mg)を白色固体として得た。
工程Aから得た化合物(18mg、0.03ミリモル)を最小量の1,4−ジオキサンに溶解し、ステンレス鋼製容器に入れた。この容器を−78℃に冷却し、液体アンモニアを加えた。この容器を密閉し、90℃で24時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を白色固体に濃縮し、これを他に精製せずに次の工程で使用した。
工程Bから得た化合物(16mg)をメタノール/ジクロロメタン(1:1)に溶解し、10%Pd−Cを加え、得られた懸濁物をH2圧下で12時間攪拌した。触媒をセライト充填物に通して濾過して除去し、大量のメタノールで洗浄した。得られた濾液を一緒にして減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、メタノールを10%含有し、トリエチルアミンを0.1%含有するEtOAc)で精製して、標題化合物(8mg)を白色粉末として得た。
4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ツベルシジン(5.0g、18.7ミリモル)をピリジン(7.5mL)とDMF(18.5mL)との混合物に溶解し攪拌した溶液に、硝酸銀(6.36g、38.8ミリモル)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、THF(37.4mL)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.6g、37ミリモル)を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトの充填物を通して濾過し、THFで洗浄した。濾液と洗液を、少量のクロロホルムを含有するエーテルで希釈した。得られた有機層を、連続的に炭酸水素ナトリウム及び水(50mL×3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。ピリジンを、トルエンを用いて同時蒸発させて除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、溶出液としてCH2Cl2に5%から7%溶解したMeOHを使用して精製した;収量3.0g。
工程Aから得た化合物の混合物(3.0g、6.0ミリモル)を無水ピリジン(30mL)に混合した混合物の溶液に、4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(2.8g、8.2ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を水性ピリジンと共に磨砕し、エーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで黄色フォーム状物(5.6g)に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、溶出液としてヘキサンに20%から25%溶解したEtOAcを使用して精製した。適切な画分を採取し、濃縮して2’,5’−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護ヌクレオシド及び3’,5’−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護ヌクレオシドを無色フォーム状物(それぞれ2.2g及び1.0g)として得た。
工程Bから得た2’,5’−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護ヌクレオシド(2.0g、2.5ミリモル)をピリジン(22mL)に溶解し氷冷した溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(1.9g、9.8ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した。次いでこの混合物を水性ピリジン(50%、10mL)と共に磨砕し、少量のCH2Cl2(10mL)を含有するエーテル(50mL×3回)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム及び水(30mL×3回)で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。ピリジンを、トルエン(25mL×3回)を用いて同時蒸発させて除去した。得られた残留油状物を、溶出液としてヘキサン:酢酸エチル(70:30)を使用して、シリカゲルの充填物を通して濾過した;収量1.4g。
工程Cから得た化合物(1.0g、1.1ミリモル)とTHF(10mL)との溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M THF溶液、2.5mL)と共に0.5時間攪拌した。混合物を冷却し、エーテル(50mL)で希釈した。得られた溶液を水洗し(50mL×3回)、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して油状物を得た。得られた残留物を、溶出液としてヘキサン:酢酸エチル(1:1)を使用して、シリカゲルの充填物を通すことによって精製した;収量780mg。
CH3MgI(3.0Mエーテル溶液、3.0mL)を無水トルエン(3.75mL)に溶解した溶液を、氷浴中で冷却した。この溶液に、工程Dから得た化合物(500mg、0.8ミリモル)を無水トルエン(3.7mL)に溶解した溶液を加えた。得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した。この混合物を冷却し、NH4Cl水溶液で処理し、次いでエーテル(10mLのCH2Cl2を含有する50mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(30mL×2回)及び水(25mL×2回)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、CH2Cl2に4%溶解したMeOHを使用して精製して、2−C−α−メチル化合物(149mg)と2−C−β−メチル化合物(34mg)とを得た。これらの誘導体を別々に80%酢酸で処理し、この反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。酢酸を、エタノール及びトルエンを用いて繰り返し同時蒸発させることにより除去した。残留物をクロロホルムと水の間で分配した。水性層をクロロホルムで洗浄し、次いで濃縮した。蒸発させた残留物を、シリカゲルを用いて、溶出液としてCH2Cl2に5%から10%溶解したMeOHを使用して精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.74(s,3H,CH3),1.77(dd,1H,H−3’),2.08(t,1H,H−3”),3.59(m,1H,H−5’),3.73(m,1H,H−5”),4.15(m,1H,H−4’),5.02(t,1H,OH−5’),5.33(s,1H,OH−2’),6.00(s,1H,H−1’),6.54(d,1H,H−7),6.95(br s,2H,NH2),7.47(d,1H,H−8),8.00(s,1H,H−2);ES−MS:263.1[M−H]。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.23(s,3H,CH3),2.08(ddd,2H,H−3’及び3”),3.57(m,2H,H−5’及び5”),4.06(m,1H,H−4),5.10(s,1H,OH−2’),5.24(t,1H,OH−5’),6.01(s,1H,H−1’),6.49(d,1H,H−7),6.89(br s,2H,NH2),7.35(d,1H,H−8),8.01(s,1H,H−2)。ES−MS:265.2[M+H]。
4−アミノ−7−(2,4−C−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1,2−O−イソプロピリデン−D−キシロフラノース(38.4g、0.2モル)、4−ジメチルアミノピリジン(5g)、トリエチルアミン(55.7mL、0.4モル)を、ジクロロメタン(300mL)に溶解した。p−トルエンスルホニルクロリド(38.13g、0.2モル)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(500mL)に注加し、2つの層を分離した。有機層をクエン酸水溶液(20%、200mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、次いで蒸発させて、固体(70.0g)を得た。得られた固体を無水THF(300mL)に溶解し、次いでLiAlH4(16.0g、0.42モル)を少しずつ30分間にわたって加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。酢酸エチル(100mL)を30分間にわたって滴加し、混合物をシリカゲル層を通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた油状物を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン 1/4)を用いてクロマトグラフィー分離して、生成物を固体(32.5g)として得た。
酸化クロム(50g、0.5モル)、無水酢酸(50mL、0.53モル)及びピリジン(100mL、1.24モル)を、氷水浴中のジクロロメタン(1L)に加え、混合物を15分間攪拌した。ジクロロメタン(200mL)に溶解した5−デオキシ−1,2−O−イソプロピリデン−D−キシロフラノース(32g、0.18モル)を加え、混合物を上記と同じ温度で30分間攪拌した。得られた反応溶液を酢酸エチル(1L)で希釈し、次いでシリカゲル層を通して濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得た。得られた油状物を1,4−ジオキサン(1L)及びホルムアルデヒド(37%、200mL)に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、固形KOH(50g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチル(200mL×6回)で抽出した。濃縮した後に、残留物をシリカゲル(EtOAc)を用いてクロマトグラフィー分離して、生成物を油状物(1.5g)として得た。得られた油状物を1−メチル−2−ピロリジノン(20mL)に溶解し、2,4−ジクロロフェニルメチルクロリド(4g、20.5ミリモル)とNaH(60%、0.8g)とを加えた。混合物を一晩攪拌し、次いでトルエン(100mL)で希釈した。次いで得られた混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL×3回)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をメタノール(50mL)に溶解し、次いでHClのジオキサン溶液(4M、2mL)を加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:1/4)を用いてクロマトグラフィー分離して、所望の生成物を油状物(2.01g)として得た。
工程Bから得た生成物(2.0g、4.0ミリモル)とDess−Martinペルヨージナン(2.0g)とを、ジクロロメタン(30mL)中で、室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をエーテル(50mL)と共に磨砕し、次いで濾過した。濾液を、Na2S2O3・5H2O(2.5g)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に溶解した溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を無水Et2O(20mL)に溶解し、MeMgBrのEt2O溶液(3M、10mL)に−78℃で滴加した。反応混合物を−30℃まで加温し、−30℃から−15℃で5時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(50mL)に注加した。2つの層を分離し、得られた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:1/9)を用いてクロマトグラフィー分離して、標題化合物をシロップ(1.40g)として得た。
工程Cから得た化合物(0.70g、1.3ミリモル)にHBr(5.7M酢酸溶液、2mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン(10mL×3回)を用いて同時蒸発させた。4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン(0.5g、3.3ミリモル)と粉末KOH(85%、150mg、2.3ミリモル)とを、1−メチル−2−ピロリジノン(5mL)中で30分間攪拌し、得られた混合物を、トルエン(10mL)を用いて同時蒸発させた。得られた溶液を前記のブロモ糖残留物に注加し、混合物を一晩攪拌した。得られた混合物をトルエン(50mL)で希釈し、水洗し(50mL×3回)、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いてEtOAc/ヘキサン(15/85)で溶出してクロマトグラフィー分離して、固体(270mg)を得た。
工程Dから得た化合物(270mg)をジオキサン(2mL)に溶解し、液体アンモニア(20g)をステンレス鋼製オートクレーブに加えた。混合物を100℃で15時間攪拌し、次いで冷却し、次いで蒸発させた。残留物を、シリカゲル(EtOAc)を用いてクロマトグラフィー分離して、固体(200mg)を得た。得られた固体(150mg)とPd/C(10%、150mg)とをメタノール(20mL)中でH2(30psi)雰囲気下で3時間振盪し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を、シリカゲル(MeOH/CH2Cl2:1/9)を用いてクロマトグラフィー分離して、所望の生成物を固体(35mg)として得た。
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1,2−O−イソプロピリデン−D−キシロフラノース(9.0g、50ミリモル)とp−トルオイルクロリド(7.0mL、50ミリモル)とをピリジン(50mL)中で30分間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(500mL)に溶解し、得られた溶液を水(200mL)及び飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)で洗浄した。2つの層を分離し、有機層を蒸発させた。残留物をメタノール(100mL)に溶解し、HClのジオキサン溶液(4M、10mL)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:1/1)を用いてクロマトグラフィー分離して、油状物(10.1g)を得た。この油状物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DASTと略記する)(5.7mL)を加えた。この混合物を一晩攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に注加した。得られた混合物をトルエン(50mL×2回)で抽出し、有機層を一緒にして濃縮した。残留物を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:15/85)を用いてクロマトグラフィー分離して、標題化合物を油状物(1.50g)として得た。
工程Aから得た生成物(1.0g、3.5ミリモル)とDess−Martinペルヨージナン(2.5g)とを、ジクロロメタン(20mL)中で、室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(50mL)と共に磨砕し、次いで濾過した。濾液を、Na2S2O3・5H2O(12.5g)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に溶解した溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を無水THF(50mL)に溶解した。TiCl4(3mL)と、MeMgBrのエチルエーテル溶液(3M、10mL)とを−78℃で加え、混合物を−50℃から−30℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)に注加し、セライトを通して濾過した。濾液をトルエン(100mL)で抽出し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:15/85)を用いてクロマトグラフィー分離して、標題化合物を油状物(150mg)として得た。
工程Bから得た化合物(150mg、0.5ミリモル)をHBr酢酸溶液(30%)(2mL)に溶解した。1時間後に、混合物を減圧下で蒸発させ、次いでトルエン(10mL)を用いて同時蒸発させた。4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン(0.5g、3.3ミリモル)と粉末KOH(85%、150mg、2.3ミリモル)とを、DMF(3mL)中で30分間攪拌し、混合物をトルエン(2mL)を用いて同時蒸発させた。得られた溶液を前記のブロモ糖残留物に注加し、混合物を一晩攪拌した。得られた混合物をトルエン(50mL)で希釈し、水洗し(50mL×3回)、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いて(EtOAc/ヘキサン:15/85)で溶出してクロマトグラフィー分離して、油状物(60mg)を得た。この油状物をジオキサン(2mL)に溶解し、液体アンモニア(20g)をステンレス鋼製オートクレーブに加えた。混合物を85℃で18時間攪拌し、次いで冷却し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル(メタノール/ジクロロメタン:1/9)を用いてクロマトグラフィー分離して、所望の生成物を固体(29mg)として得た。
4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例2、工程Dから得た化合物(618mg、1.0ミリモル)をTHF(8mL)に溶解し、予め冷却しておいた(0℃)溶液に、ヨウ化メチル(709mg、5.0ミリモル)とNaH(60%鉱油懸濁物)(44mg、1.1ミリモル)とを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水性塩化アンモニウム(50mL)とジクロロメタン(50mL)との攪拌混合物に注加した。有機層を水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用い、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(735mg)を無色フォーム状物として得た。
工程Aから得た化合物(735mg、1.16ミリモル)に、メタノール性アンモニア(0℃で飽和させた)(20mL)を加えた。混合物をステンレス鋼製オートクレーブ中で、80℃で一晩加熱し、次いで冷却し、内容物を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを用い、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(504mg)を無色フォーム状物として得た。
工程Cから得た生成物(64mg、0.1ミリモル)、MeOH(5mL)、Et3N(0.2mL)及び10%Pd/C(61mg)の混合物を、Parr水素添加装置を用いて50psiで室温で一晩水素添加した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、次いでジクロロメタンに2%溶解したメタノールを溶出液として使用してシリカゲルの充填物を通して濾過した。所望の生成物を採取し、減圧下で蒸発させた。得られた化合物をメタノール(10mL)に再溶解し、10%Pd/C(61mg)を加えた。混合物を、Parr水素添加装置を用いて55psiで室温で2週間水素添加した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、次いでシリカゲルを用い、溶出液としてジクロロメタンに10%溶解したメタノールを使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(110mg)を無色フォーム状物として得た。
4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例26及び27の工程Aから得た化合物の混合物(0.32g、0.65ミリモル)を無水ピリジン(6mL)に溶解した溶液に、モノメトキシトリチルクロリド(0.30g、0.98ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(70mL)と水(20mL)の間で分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてヘキサンに5%から13%溶解したEtOAcを使用して精製した。適切な画分を採取し、濃縮して2’,5’−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護されたヌクレオシド及び3’,5’−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護されたヌクレオシドを無色フォーム状物(それぞれ343mg及び84mg)として得た。
三酸化クロム(91mg、0.91ミリモル)をCH2Cl2(4mL)に懸濁し、十分に攪拌した懸濁物に、0℃でピリジン(147μL、1.82ミリモル)を加え、次いで無水酢酸(86μL、0.91ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、工程Aから得た2’,5’−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護ヌクレオシド(343mg、0.45ミリモル)をCH2Cl2(2.5mL)に溶解した溶液を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、この混合物を氷冷EtOAc(10mL)に注加し、次いで溶出液としてEtOAcを使用して短いシリカゲルカラムに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてヘキサン及びヘキサン/EtOAc(7/1)を用いて精製して、標題化合物(180mg)を得た。
MeMgBr(3.0M エーテル溶液、0.17mL、0.5ミリモル)を室温で無水ヘキサン(1.5mL)に溶解した溶液に、工程Bから得た化合物(78mg、0.1ミリモル)を無水ヘキサン(0.5mL)に溶解した溶液を滴加した。室温で2時間攪拌した後に、反応混合物を氷冷水(10mL)に注加し、EtOAc(20mL)で希釈し、次いでセライトを通して濾過し、次いでEtOAcで十分に洗浄した。この層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてヘキサンに8%から25%溶解したEtOAc使用して精製して、標題の3−C−メチルキシロ異性体(60mg)と3−C−メチルリボ異性体(20mg)を得た。
工程Cから得た3−C−メチルキシロ異性体(60mg、0.08ミリモル)をTHF(2mL)に溶解し氷冷した溶液に、TBAF(1M THF溶液;0.32mL、0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、次いでCH2Cl2(50mL)で希釈し、水洗し(15mL×3回)、乾燥し、次い蒸発させた。残留物をジオキサン(0.3mL)に溶解し、80%酢酸(3mL)を加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を、ジオキサンを用いて同時蒸発させ、水(50mL)に溶解し、CH2Cl2(10mL×2回)で洗浄した。水性層を濃縮し、次いで凍結乾燥した。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(20/1及び10/1)を用いて精製し、凍結乾燥した後に白色綿毛状化合物(10mg)を得た。
4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン(2−12)
2−O−アセチル−3,5−ビス−O−(2,4−ジクロロベンジル)−1−O−メチル−α−D−リボフラノース(2−1)〔製造については、Helv.Chim.Acta.,78:486(1995)参照〕(52.4g、0.10モル)をメタノール製K2CO3(500mL、室温で飽和)に混合した混合物を、室温で45分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をCH2Cl2(500mL)に溶解し、水(300mL+200mL×5回)及び食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物(49.0g)を無色油状物として得、これはさらに精製せずに、下記の工程Bで使用した。
Dess−Martinペルヨージナン(50.0g、118ミリモル)を無水CH2Cl2(350mL)に懸濁した氷冷懸濁液に、アルゴン(Ar)雰囲気下で工程Aから得た化合物(36.2g、75ミリモル)を無水CH2Cl2(200mL)に溶解した溶液を0.5時間にわたって滴加した。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次いで室温で3日間攪拌した。この混合物を無水Et2O(600mL)で希釈し、次いでNa2S2O3・5H2O(180g)を飽和水性NaHCO3(1400mL)に混合した氷冷混合物に注加した。この層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3(600mL)、水(800mL)及び食塩水(600mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて、標題化合物(34.2g)を無色油状物として得、これはさらに精製せずに、下記の工程Cで使用した。
MeMgBrを無水Et2O(0.48M、300mL)に溶解した溶液に、−55℃で、工程Bから得た化合物(17.40g、36.2ミリモル)を無水Et2O(125mL)に溶解した溶液を滴加した。反応混合物を−30℃に加温し、−30℃から−15℃で7時間攪拌し、次いで氷冷水(500mL)に注ぎ入れ、混合物を室温で0.5時間激しく攪拌した。得られた混合物を、Et2Oで十分に洗浄したセライト充填物(10×5cm)を通して濾過した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで濃縮した。残留物をヘキサン(〜30mL)に溶解し、シリカゲルカラム(10×7cm、ヘキサン中で予め充填しておいた)に加え、ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン/EtOAc(9/1)で溶出して、標題化合物(16.7g)を無色シロップとして得た。
工程Cから得た化合物(9.42g、19ミリモル)を無水ジクロロメタン(285mL)に溶解した溶液に、0℃でHBr(5.7M酢酸溶液、20mL、114ミリモル)を滴加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン(40mL×3回)を用いて同時蒸発させた。得られた油状残留物を無水アセトニトリル(50mL)に溶解し、次いで4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのナトリウム塩をアセトニトリルに溶解した溶液〔無水アセトニトリル(1000mL)に溶解した4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[製造については、J.Chem.Soc.,131(1960)参照](8.76g、57ミリモル)と、NaH(60%鉱油懸濁物、2.28g、57ミリモル)とから、その場で、室温で激しく攪拌した後に製造した〕に加えた。得られた混合物を一緒にして室温で24時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水(250mL)に懸濁し、次いでEtOAc(500mL×2回)で抽出した。抽出液を一緒にして食塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム(10cm×10cm)を用い、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(1:3及び1:2)を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(5.05g)を無色フォーム状物として得た。
工程Dから得た化合物(5.42g、8.8ミリモル)をジクロロメタン(175mL)に溶解した溶液に、−78℃で、三塩化ホウ素(1M ジクロロメタン溶液、88mL、88ミリモル)を滴加した。混合物を−78℃で2.5時間攪拌し、次いで−30℃から−20℃で3時間攪拌した。メタノール/ジクロロメタン(1:1)(90mL)を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−15℃で30分間攪拌し、次いで0℃で水性アンモニアを用いて中和し、室温で15分間攪拌した。固形物を濾過し、CH2Cl2/MeOH(1/1、250mL)で洗浄した。得られた濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上を、溶出液としてCH2Cl2及びCH2Cl2:MeOH(99:1、98:2、95:5及び90:10)の濃度勾配を使用して精製して、所望の化合物(1.73g)を無色フォーム状物として得た。これはMeCNで処理した後に無定形固体に変化した。
工程Eから得た化合物(1.54g、5.1ミリモル)に、メタノール性アンモニア(0℃で飽和させた;150mL)を加えた。得られた混合物をステンレス鋼製オートクレーブ中で、85℃で14時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(9/1)を用いて精製して、標題化合物を無色フォーム状物(0.8g)として得た。これはMeCNで処理した後に無定形固体として分離した。この無定形固体をメタノール/アセトニトリルから再結晶した;m.p.222℃。
工程Fから得た化合物(457mg、1.63ミリモル)を無水ピリジン(3.5mL)に溶解した溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(370mg、2.45ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて油状物を得、これをクロマトグラフィーに供し、シリカゲルを用い、CH2Cl2に10%溶解したMeOHを用いて溶出した。適切な画分を採取し、蒸発させ、次いで高真空下で乾燥して、標題化合物を無色フォーム状物(516mg)として得た。
工程Gから得た化合物(394mg、1.0ミリモル)を無水ピリジン(5mL)に溶解した溶液に、p−メトキシフェニルクロロジフェニルメタン(946mg、3.06ミリモル)と4−ジメチルアミノピリジン(DMAPと略記する)(123mg、1.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。次いで、酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL×3回)で洗浄し、次いで水(15mL×2回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して油状物を得た。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して、シリカゲルを用い、CH2Cl2に5%溶解したMeOHを用いて溶出して精製した。適切な画分を採取し、蒸発させて標題化合物(540mg)を得た。
工程Hから得た化合物(400mg、0.6ミリモル)と無水DMAP(73mg、0.6ミリモル)とを無水CH2Cl2(7mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(250μL、1.8ミリモル)を徐々に加えた。この攪拌溶液に、塩化オクタノイル(200μL、1.2ミリモル)を15分間にわたって加えた。反応混合物をさらに1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン(30mL)で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×3回)及び水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーに供して、シリカゲルを用い、CH2Cl2に5%溶解したMeOHを用いて溶出して標題化合物を淡黄色フォーム状物(340mg)として得た。
工程Iから得た化合物(250mg、0.31ミリモル)をMeOH:酢酸:H2Oが6:3:1の混合物(10mL)に溶解した溶液を、50℃で12時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL×3回)及び水(10mL×2回)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物(200mg)をさらに精製することなく下記の工程Kで使用した。少量の精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出液としてCH2Cl2に溶解した5%MeOHを使用して行い、標題化合物を白色フォーム状物として得た。
工程Jから得た化合物(230mg、0.44ミリモル)を無水THF(5mL)溶解した溶液に、トリエチルアミン(300μL、2.14ミリモル)とトリエチルアミン三弗化水素酸塩(750μL、4.5ミリモル)とを加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×3回)及び水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に、溶媒を蒸発させた。油状物を、シリカゲルカラムを用い、アセトン/CH2Cl2(1:1)で溶出し、次いでCH2Cl2に10%溶解したMeOHで溶出して精製した。適切な画分を濃縮し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を無色粉末(90mg)として得た。
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン(3−3)
工程A:4−(p−メトキシフェニルジフェニルメチルアミノ)−7−[3−O−(1−オキソ−オクチル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3−1)
実施例1の工程Iから得た化合物(1−10)(300mg、0.37ミリモル)、無水トリエチルアミン(300μL、2.14ミリモル)及びトリエチルアミン三弗化水素酸塩(750μL、4.5ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解した溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL×3回)、次いで水(15mL×2回)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてCH2Cl2に10%から15%溶解したアセトンを使用して精製した。適切な画分を一緒にして蒸発させて、標題化合物を無色フォーム状物(240mg)として得た。
工程Bから得た化合物(18mg、0.026ミリモル)及びDMAP(3.5mg、0.028ミリモル)を無水CH2Cl2(300μL)に溶解した溶液を、氷浴中でアルゴン雰囲気下で10分間冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(7.5μL、0.053ミリモル)、次いで塩化オクタノイル(6.6μL、0.038ミリモル)を加えた。反応混合物をこの温度で2時間攪拌し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×2回)、次いで水(10mL)で洗浄した。蒸発させた後に得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、溶出液としてCH2Cl2に10%溶解したアセトンを用いて溶出することにより精製して、標題化合物をフォーム状物(13.5mg)として得た。
工程Bから得た化合物(13mg、0.016ミリモル)をMeOH:酢酸:H2Oが6:3:1の混合物(500μL)に溶解した溶液を、50℃で15時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL×3回)及び水(5mL×2回)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに10%溶解したアセトンを用いて溶出することにより精製して、標題化合物を白色フォーム状物(6.0mg)として得た。
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン(4−7)
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン(4−1)(1.53g、10.0ミリモル)をDMF(20mL)に溶解した溶液に、DMF(10mL)に溶解したN−ブロモコハク酸イミド(1.78g、10.0ミリモル)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。メタノール(25mL)を加え、反応混合物をさらに1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た。
工程Aから得た化合物(0.92g、4ミリモル)をTHF(25mL)に溶解した溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、3.48mL)を−78℃で滴加した。滴加後に、反応混合物を−78℃でさらに30分間攪拌した。この溶液に、THF(8mL)に溶解した塩化トリメチルスズ(0.88g、4.4ミリモル)を10分間で滴加した。反応混合物を徐々に室温にし、室温で一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム(60mL)を加え、酢酸エチル(70mL×3回)で抽出した。有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルを用いて精製して、標題化合物を無色固体として得た。
工程Bから得た化合物(1.97g、6.20ミリモル)をCH3CN(60mL)に溶解した溶液に、[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)]〔弗素化剤SELECTFLUOR(登録商標)〕(2.40g、6.5ミリモル)を一度に加え、反応混合物を室温で7時間攪拌した。白色沈殿物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルを用い溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(3:7)を使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た。
工程Cから得た化合物(0.075g、0.44ミリモル)、2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボフラノース〔Harry−O’kuru,Rogers E.;Smith,Jennifer M.;Wolfe,Michael S,「A Short,Flexible Route,toward 2’−C−Branched Ribonucleosides,」J.Org.Chem.,62:1754−1759(1997)〕(4−5)(0.25g、0.53ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(0.23g.0.88ミリモル)をTHF(15mL)に溶解した溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(0.14mL、0.88ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた反応溶液をシリカゲルに直接に吸着させ、シリカゲルを用いて溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を使用して精製した。適切な画分をジオキサン(3mL)及び液体アンモニア(4mL)に溶解し、得られた混合物を鋼製容器中で、85℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用い、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(1:9)を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
19F−NMR(MeOH−d4):δ−170.4;質量スペクトル:321(M+Na)+。
6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン
1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボフラノース〔Harry−O’kuru,Rogers E.;Smith,Jennifer M.;Wolfe,Michael S,「A Short,Flexible Route,toward 2’−C−Branched Ribonucleosides,」J.Org.Chem.,62:1754−1759(1997)〕(1.74g、3.00ミリモル)をアセトニトリル(15mL)に溶解し予め冷却した溶液に、2−アミノ−6−クロロプリン(0.56g、3.30ミリモル)を加え、次いでジアザビシクロビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBUと略記する)(1.37g、9.00ミリモル)を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルメチル(TMSトリフレート)(2.67g、12.00ミリモル)を滴加した。得られた混合物を65℃で4時間加熱し、次いで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)とジクロロメタン(200mL)の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を直接に工程Bで使用した。
THF(18mL)に溶解した工程Aから得た粗製化合物(2.54g)に、水性2N LiOH(6mL)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、THFを減圧下で蒸発させ、得られた水性相を、水性2N塩酸を加えることにより中和した。混合物をシリカゲル上で減圧下に蒸発させることによりシリカゲルに吸着させ、シリカゲルを用い溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(1:4)を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を無色粉末として得た。
工程Bから得た化合物(100mg)に水酸化アンモニウム(5mL)を加え、得られた混合物をParr容器中で80℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカに吸着させ、シリカゲルを用い溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(1:4)を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を無色粉末として得た。
ピリジン(1mL)に溶解したHF/ピリジン(70%)(1mL)の混合物に、−30℃で、ピリジン(0.5mL)に溶解した工程Cから得た化合物(29.6mg、0.10ミリモル)を加え、次いで亜硝酸tert−ブチル(0.018mL、0.15ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌し、次いで氷水(5mL)に注加し、2N NaOHで中和し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用い、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(1:9から1:4)を使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を無色油状物として得た。
質量スペクトル:298.3(M−H)+及び597.1(2M−H)+。
ワクシニアウイルスに対する活性を測定するのに用いた検定法を以下に記載する:
a.ワクシニアウイルスに対する生体外抗ウイルス活性の測定(細胞変性効果阻害検定):
検定条件は、Sidwell及びHuffmanによる文献「Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies.」 Appl.Microbiol.22:797−801(1971)に記載されている。
前記のCPE検定を行った後に、別の細胞変性検出法を使用した。McManusは、この検定法を「Microtiter Assay for Interferon:Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect,」Appl.Environ.Microbiol.,31:35−38(1976)に記載している。マイクロプレートリーダー型式EL309(Bio−Tek Instruments Inc.製)を540nmで使用して、検定プレートを直接に読み取った。ED50及びCD50を前記のようにして算出した。
本発明のヌクレオシド誘導体のヒトDNAポリメラーゼを阻害できる能力を下記の検定法で測定した。
反応条件:
反応容量50μL
反応緩衝液成分:
20mM Tris−HCl(pH7.5)
200μg/mL ウシ血清アルブミン
100mM KCl
2mM β−メルカプトエタノール
10mM MgCl2
1.6μM dATP、dGTP、dCTP、dTTP
α−33P−dATP
酵素及び鋳型:
0.05mg/mL ギャップド(gapped)魚精子DNA鋳型
0.01U/μL DNAポリメラーゼα又はβ
ギャップド魚精子DNA鋳型の調製:
5μLの1M MgCl2を500μLの活性化魚精子DNA(USE70076)に加える;
37℃に加熱し、30μLから65μLのエキソヌクレアーゼIII(GibcoBRL 18013−011)を加える;
37℃で5分間インキュベートする;
65℃で10分間加熱することにより反応を停止させる;
アリコート50μLから100μLを、20mM Tris−HCl(pH7.5)で平衡化したBio−spin 6クロマトグラフィーカラム(Bio−Rad 732−6002)に装填する;
1,000×gで4分間遠心分離することにより溶出する;
溶出液を貯め、260nmで吸光度を測定して濃度を測定する。
ヒトDNAポリメラーゼγの阻害の可能性を、20mM Tris(pH8)、2mM β−メルカプトエタノール、50mM KCl、10mM MgCl2及び0.1μg/μL BSAを含有する緩衝液に0.5ng/μLの酵素;10μMのdATP、dGTP、dCTP及びTTP;2μCi/反応[α−33P]−dATP及び0.4μg/μLの活性化魚精子DNA(US Biochemicalから購入した)を含有する反応液で測定した。反応を37℃で1時間行い、次いで0.5MのEDTAを最終濃度142mMまで加えることによって停止させた。生成物の形成を陰イオン交換濾紙結合及びシンチレーションカウントによって定量した。化合物は、最大で50μMで試験した。
検定は、低いバックグラウンドのβ−ガラクトシダーゼ(β−Gal)発現用に選択されるCXCR4及びCCR5を発現するHeLa Magi細胞の変異体を用いて行った。細胞を48時間感染させ、組込みHIV−1 LTRプロモーターからのβ−Galの産生を、化学蛍光基質(Galactolight Plus、Tropix、Bedford、MA)を用いて定量した。阻害剤を、100μMで開始する2倍連続希釈法で力価測定した(二重に行った):それぞれの濃度での阻害率は対照感染症と比べて算出した。
本発明の化合物のヒト免疫不全ウイルス(HIV)の蔓延を阻害する能力を、米国特許第5,413,999号明細書(1995年5月9日)、及びJ.P.Vaccaら,Proc.Natl.Acad.Sci.,91:4096−4100(1994)に記載の方法で測定した。これらの文献は、その全体を参照して本明細書に組み込まれる。
細胞を、細胞15個から20,000個/ウエルの割合で適切な培地100μLに塗抹し、37℃、5%CO2で18時間インキュベートした。この細胞に、完全培地に希釈した化合物100μLを、1%の最終DMSO濃度に加えた。このプレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。インキュベーション後、それぞれのウエルに40μLのCellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assays試薬(MTS)(Promega製)を加え、プレートを37℃、5%CO2で1時間インキュベートした。プレートを攪拌して十分に混合し、490nmの吸光度をプレートリーダーを使用して読み取った。代謝活性細胞は、MTSをホルマザンに還元する。ホルマザンは490nmで吸収する。化合物の存在下での490nmで吸光度を、化合物を加えなかった細胞の吸光度と比較した。
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な形態として、実施例2の化合物50mgを、十分に微細化したラクトースと共に製剤化して、サイズO硬質ゼラチンカプセルを満たすために全量580mgから590mgを得た。
Claims (33)
- かかる処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の構造式I:
R1はC2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基又はC1〜4アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R2はアミノ基、弗素原子、ヒドロキシ基、C1〜10アルキルカルボニルオキシ基、メルカプト基又はC1〜4アルコキシ基であり;
R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、C2〜18アルケニルカルボニルオキシ基、C1〜10アルキルオキシカルボニルオキシ基、C3〜6シクロアルキルカルボニルオキシ基、C3〜6シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基及びC1〜4アルキル基からなる群の中から選択され、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R5は水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基、C2〜18アルケニルカルボニル基、
C1〜10アルキルオキシカルボニル基、C3〜6シクロアルキルカルボニル基、C3〜6シクロアルキルオキシカルボニル基、基P3O9H4、P2O6H3又はP(O)R13R14であり;
R6及びR7はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はフルオロメチル基であり;
R8は水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、C1〜4アルキルオキシカルボニル基、アジド基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基又は(C1〜4アルキル)0〜2アミノメチル基であり;
R9は水素原子、シアノ基、ニトロ基、基NHCONH2、CONR12R12、CSNR12R12、COOR12、C(=NH)NH2、ヒドロキシ基、C1〜3アルコキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、ハロゲン原子又はC1〜3アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びC1〜3アルコキシ基の中から独立して選択される1個から3個の基で置換され;
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1〜4アルコキシ基、C1〜4アルキルチオ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基、C3〜6シクロアルキルアミノ基、ジ(C3〜6シクロアルキル)アミノ基、フェニル−C1〜2アルキルアミノ基、C1〜4アシルアミノ基、C1〜8アルキルカルボニルオキシ基又は基OCH(C1〜4アルキル)O(C=O)C1〜4アルキルであり;
それぞれのR12は独立して水素原子又はC1〜6アルキル基であり;且つ
R13及びR14はそれぞれ独立してヒドロキシ基、基OCH2CH2SC(=O)C1〜4アルキル、基OCH2O(C=O)OC1〜4アルキル、基NHCHMeCO2Me、基OCH(C1〜4アルキル)O(C=O)C1〜4アルキル、
で示される化合物又はその医薬適合性の塩を投与することからなるオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することからなるオルトポックスウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物のオルトポックスウイルス感染症の治療方法。
- 前記化合物が次の構造式II:
R1はC1〜3アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜3アルコキシ基、C1〜3アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R2はヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はC1〜3アルコキシ基であり;
R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はC1〜3アルコキシ基であり;
R5は水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基、基P3O9H4、P2O6H3又はPO3H2であり;
R8は水素原子、アミノ基又はC1〜4アルキルアミノ基であり;
R9は水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基CONH2であり;且つ
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基又はC3〜6シクロアルキルアミノ基である〕で示される化合物又はその医薬適合性の塩である、
請求項1に記載の方法。 - R1がメチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はアミノメチル基であり;
R2がヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はメトキシ基であり;
R3が水素原子、弗素原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はメトキシ基であり;
R5が水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基又は基P3O9H4であり;
R8が水素原子又はアミノ基であり;
R9が水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基CONH2であり;且つ
R10及びR11がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基又はC3〜6シクロアルキルアミノ基である、
請求項3に記載の方法。 - 前記化合物が、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−ヒドロキシプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−シクロプロピルアミノプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−メチルアミノプリン、
6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン、
2’−C−メチル−アデノシン、
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、及び
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
並びにこれらの対応5’−三リン酸;
からなる群の中から選択される化合物又はその医薬適合性の塩である、
請求項4に記載の方法。 - 前記化合物が、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン、
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン、
2’−C−メチル−アデノシン、
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、及び
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
並びにこれらの対応5’−三リン酸;
からなる群の中から選択される化合物又はその医薬適合性の塩である、
請求項5に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項6に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項6に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項6に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項6に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項6に記載の方法。 - 前記化合物が次の構造式II:
R1はC1〜3アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、C1〜3アルコキシ基、C1〜3アルキルチオ基又は1個から3個の弗素原子で置換され;
R2はヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はC1〜3アルコキシ基であり;
R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はC1〜3アルコキシ基であり;
R5は水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基、基P3O9H4、P2O6H3又はPO3H2であり;
R8は水素原子、アミノ基又はC1〜4アルキルアミノ基であり;
R9は水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基CONH2であり;
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基又はC3〜6シクロアルキルアミノ基である〕で示される化合物又はその医薬適合性の塩である、
請求項2に記載の方法。 - R1がメチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はアミノメチル基であり;
R2がヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はメトキシ基であり;
R3が水素原子、弗素原子、ヒドロキシ基、C1〜16アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はメトキシ基であり;
R5が水素原子、C1〜16アルキルカルボニル基又は基P3O9H4であり;
R8が水素原子又はアミノ基であり;
R9が水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基CONH2であり;且つ
R10及びR11がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜4アルキルアミノ基、ジ(C1〜4アルキル)アミノ基又はC3〜6シクロアルキルアミノ基である、
請求項12に記載の方法。 - 前記化合物が、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−ヒドロキシプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−シクロプロピルアミノプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ−6−メチルアミノプリン、
6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン、
2’−C−メチル−アデノシン、
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、及び
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
並びにこれらの対応5’−三リン酸;
からなる群の中から選択される化合物であるか又はその医薬適合性の塩である、
請求項13に記載の方法。 - 前記化合物が下記の化合物:
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン、
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン、
2’−C−メチル−アデノシン、
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、及び
4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
並びにこれらの対応5’−三リン酸;
からなる群の中から選択される化合物であるか又はその医薬適合性の塩である、
請求項14に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項15に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−7−[2−C−メチル−3−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項15に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項15に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−7−[2−C−メチル−3,5−ジ−O−(1−オキソ−オクチル)−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項15に記載の方法。 - 前記化合物が4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;又はその医薬適合性の塩である、
請求項15に記載の方法。 - 前記のオルトポックスウイルスの複製がワクシニアウイルス又は痘瘡ウイルスの複製である、
請求項1に記載の方法。 - 前記のオルトポックスウイルス感染症がワクシニアウイルス又は痘瘡ウイルス感染症である、
請求項2に記載の方法。 - オルトポックスウイルスに対して活性な別の薬剤の治療有効量と組み合わせた、
請求項22に記載の方法。 - 前記のオルトポックスウイルスに対して活性な別の薬剤がシドフォビル、リバビリン、レボビリン(levovirin)又はビラミジン(viramidine)である、
請求項23に記載の方法。 - 哺乳動物においてオルトポックスウイルスの複製を阻害するための、
請求項1に記載の化合物の使用。 - 哺乳動物においてオルトポックスウイルス感染症を治療するための、
請求項1に記載の化合物の使用。 - 前記のオルトポックスウイルス感染症がワクシニアウイルス感染症又は痘瘡ウイルス感染症である、
請求項26に記載の使用。 - 哺乳動物においてオルトポックスウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、
請求項1に記載の化合物の使用。 - 哺乳動物においてオルトポックスウイルス感染症を治療するための医薬の製造における、
請求項1に記載の化合物の使用。 - 前記のオルトポックスウイルス感染症がワクシニアウイルス感染症又は痘瘡ウイルス感染症である、
請求項29に記載の使用。 - 前記のオルトポックスウイルスの複製がワクシニアウイルス又は痘瘡ウイルスの複製である、
請求項8に記載の方法。 - 前記のオルトポックスウイルスの複製がワクシニアウイルス又は痘瘡ウイルスの複製である、
請求項17に記載の方法。 - 6−アミノ−2−フルオロ−9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン又はその医薬適合性の塩である化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35680502P | 2002-02-13 | 2002-02-13 | |
PCT/US2003/003703 WO2003068244A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-02-07 | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005527499A true JP2005527499A (ja) | 2005-09-15 |
Family
ID=27734681
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003567425A Pending JP2005527499A (ja) | 2002-02-13 | 2003-02-07 | ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7323453B2 (ja) |
EP (1) | EP1476169B1 (ja) |
JP (1) | JP2005527499A (ja) |
AU (1) | AU2003209045B2 (ja) |
CA (1) | CA2474563C (ja) |
WO (1) | WO2003068244A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005533817A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-11-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾2′および3′−ヌクレオシドプロドラッグ |
JP2010518047A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | ノバルティス アーゲー | ウイルス感染の処置のための新規なヌクレオシドアナログ |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
AU2003256619A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals |
HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
ES2586668T3 (es) | 2003-05-30 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósidos fluorados modificados |
WO2005016878A2 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR THE PREPARATION OF 5-FLUORO-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
US7144868B2 (en) | 2003-10-27 | 2006-12-05 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US7244713B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-07-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US7157434B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-01-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2005044835A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES |
US7202223B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US20050182252A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
MX2007003085A (es) * | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados. |
EP1804811A4 (en) * | 2004-09-24 | 2011-04-27 | Idenix Cayman Ltd | METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF FLAVIVERS, PESTIVERS AND HEPACIVIRES |
US20080280842A1 (en) * | 2004-10-21 | 2008-11-13 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
CA2606195C (en) | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
TWI387603B (zh) | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Hcv ns3蛋白酶抑制劑 |
AU2006275605B2 (en) | 2005-08-01 | 2011-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors |
GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
AU2007309488B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
CA2667165A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008057208A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008057209A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US8101595B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-01-24 | Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA | Antiviral indoles |
GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2012204097B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-02-07 | Novartis Ag | Novel nucleoside analogs for treatment of viral infections |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
AU2008277440A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
JP5433573B2 (ja) | 2007-07-19 | 2014-03-05 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP2313102A2 (en) * | 2008-07-03 | 2011-04-27 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
EP2310095B1 (en) | 2008-07-22 | 2012-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors |
WO2010015643A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Novartis Ag | New antiviral modified nucleosides |
NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
MX2011006891A (es) | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8828930B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
AU2011235112B2 (en) | 2010-03-31 | 2015-07-09 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013039920A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
NZ623396A (en) | 2011-09-16 | 2016-07-29 | Gilead Pharmasset Llc | Methods for treating hcv |
US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
SG11201407336PA (en) | 2012-05-25 | 2015-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
GEP201706723B (en) | 2012-10-08 | 2017-08-25 | Idenix Pharmaceuticals Llk | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
CA2894542C (en) | 2012-12-21 | 2023-10-31 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
LT2950786T (lt) | 2013-01-31 | 2020-03-10 | Gilead Pharmasset Llc | Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121416A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
NZ716840A (en) | 2013-08-27 | 2017-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
US9862743B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-01-09 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
US10202411B2 (en) | 2014-04-16 | 2019-02-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
WO2017024310A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Chimerix, Inc. | Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof useful as antiviral agents |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
KR20190043602A (ko) | 2016-09-07 | 2019-04-26 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
WO2019060692A1 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Chimerix, Inc. | MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7- (3,4-DIHYDROXY-5- (HYDROXYMETHYL) -ETRAHYDROFURAN-2-YL) -2-METHYL-7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND THEIR USES |
AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
WO2021211759A1 (en) * | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Oyagen, Inc. | Method for treating poxviridae infections |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS595117A (ja) * | 1982-06-14 | 1984-01-12 | シンセラボ | ウイルス性疾患治療剤 |
JPH03284691A (ja) * | 1990-03-30 | 1991-12-16 | Asahi Glass Co Ltd | 抗ウイルス性ヌクレオシド |
WO2000053167A2 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
WO2001090121A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
WO2001092282A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
JP2004520367A (ja) * | 2001-01-22 | 2004-07-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
PT1411954E (pt) | 2000-10-18 | 2011-03-16 | Pharmasset Inc | Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal |
EP1551421A2 (en) | 2002-06-21 | 2005-07-13 | Merck & Co. Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
-
2003
- 2003-02-07 JP JP2003567425A patent/JP2005527499A/ja active Pending
- 2003-02-07 AU AU2003209045A patent/AU2003209045B2/en not_active Ceased
- 2003-02-07 US US10/504,445 patent/US7323453B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-07 EP EP03707772A patent/EP1476169B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-07 CA CA2474563A patent/CA2474563C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-07 WO PCT/US2003/003703 patent/WO2003068244A1/en active Application Filing
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS595117A (ja) * | 1982-06-14 | 1984-01-12 | シンセラボ | ウイルス性疾患治療剤 |
JPH03284691A (ja) * | 1990-03-30 | 1991-12-16 | Asahi Glass Co Ltd | 抗ウイルス性ヌクレオシド |
WO2000053167A2 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
WO2001090121A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
WO2001092282A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
JP2004520367A (ja) * | 2001-01-22 | 2004-07-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005533817A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-11-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾2′および3′−ヌクレオシドプロドラッグ |
JP2010518047A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | ノバルティス アーゲー | ウイルス感染の処置のための新規なヌクレオシドアナログ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20050164960A1 (en) | 2005-07-28 |
WO2003068244A1 (en) | 2003-08-21 |
CA2474563A1 (en) | 2003-08-21 |
US7323453B2 (en) | 2008-01-29 |
EP1476169A4 (en) | 2009-06-03 |
CA2474563C (en) | 2010-11-09 |
AU2003209045B2 (en) | 2006-12-14 |
AU2003209045A1 (en) | 2003-09-04 |
EP1476169B1 (en) | 2013-03-20 |
EP1476169A1 (en) | 2004-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7323453B2 (en) | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds | |
JP3914156B2 (ja) | Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 | |
US7105499B2 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
US8481712B2 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
US20080280842A1 (en) | Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection | |
AU2002243791A1 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090820 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090827 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091208 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100601 |