JPS595117A - ウイルス性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

不発明はプリンおよびピリミジン塩基のキシロサイド類
（＠ｘｙｌｏｓｉｄｅｓ　）およびリキソサイド類＋　
１ｙｘｏｓ　１ｄｅｓ　１を基礎とする医薬組成物に関
する。 本発明の医薬組成物は、特にヘルペス−牛痘、およびア
デノウィルスの様なりＮＡ　（デオキシリボ核酸）ウィ
ルスに対して活性を有する。 本発明で使用されるプリンおよびピリミジン塩基のキシ
ロサイドおよびリキソサイドには−以下のものが包含さ
れる： １−　（β−Ｄ−キシロフラノシル）−シトシン、１−
（β−Ｄ−キシロフラノシル１−チミン、９−　（α−
Ｎ）−キシロフラノシル）−アデニン、９−（α−１）
−キシロフラノシル）−グアニン。 １−　（α−Ｄ−キシロフラノシル）−シトシン。 １−（α−Ｄ−キシロフラノシル）−チミン、９−　（
β−Ｄ−リキソフラノシル）−アデニン、９−　（β−
Ｄ−リキソフラノシル）−グアニン、】−（β−■）−
リキソフラノシル１−シトシン、１−　（β−１）−リ
キソフラノシル）−チミン、９−Ｃａ−Ｄ−リキソフラ
ノシル）−アデニン、９−（α−Ｄ−リキソフラノシル
）　−グアニン−１−（α−Ｄ−リキソフラノシル）−
シトシンおよび］−［α−Ｄ−リキソフラノシル）−チ
ミン。 これらの化合物の大部分は、文献に記載されている既知
の物質である。 β−Ｄ−キシロフラノシルー塩基類は以下の一般式： で表わされ、σ−Ｄ−キシロフラノシルー塩基類は以下
の一般式： で表わされ、β−Ｄ−リキンフラノシルー塩基類は以下
の一般式： で表わされ、α−Ｄ−リキソフラノシルー塩基類は以下
の一般式： ％式％ で表わされる】−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−シト
シンハ、Ｊ、Ｊ、　Ｆｏｘ　　ら（ＪＡＣ５，７９，５
０６０゜１９５７年）、およびＶ、　Ｂｒｏｄｂｅｃｋ
　　らＩＪ、Ｏｒｇ。 ＣＣ１１ｅ、３５，３５５２，１９７０年）！こより報
告されている。 ０）１ で示される］−（β−Ｄ−キシーフラノシル］・・チミ
ンｃ−ｓ、Ｊ、　Ｊ、　Ｆｏｘら（ＪＡＣ３，７８２１
１７゜１９５６年；ＪＡＣ５，８０５１５５，１９５８
年１およびＥ、　Ｍ、　Ｋａｚ’ｍ１ｎａらｔＣｈｅｍ
−Ａｂｓ、　８０　１２１２５０ｓ、　　１９７４年；
Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、８９１８０２８７１．１９７８
年）に記載されている。 ９−（α−Ｄ−キシロフラノシル）−アデニンは、Ａ、
　Ｍａｇｎａｎｉら（Ｃａｒｂｏｈｙｄ、　Ｒｅｓ、　
２８　１５８゜１９７３年）−Ｗ、　Ｗ　Ｌｅｅら（Ｃ
ｈｅｓＩ′Ｌｌｎｄ。 Ｌｏｎｄｏｎ、２００７．　］　９６３年１．およびＭ
、　Ｉ　ｋｅｂａｒａらｔＴｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ、　４７０７＋　　１９６８年；Ｃｈｅｍ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、］　９５３８．］　９７　］
年】により記載されている。 ９−

【α−Ｄ−キシロフラノシル１−グアニンは＋　　
５ｕｚａｋｉらｌ　Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ　
１．　、ｌ　９７９年、１８　１７２１およびＷ、　Ｗ
、　ＬｅｅらｔＪ、ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、　３６　８４２．　］　９７１年）により記
載されている。 ］−Ｔα−Ｄ−キシロフラノシル）−シトシンは、Ｐｏ
５ｔ　ら（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、５９　（２１，
２３８，］　９８１年）および１．ＥＫｉｅｌ　ら（Ｊ
、　Ｃａｒｂｏｈｙｄ。 Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、
８　２７９．ｌ　　９８〕年）により記載されている。 文献に記載されていない］−ｒα−Ｄ−キシロフラノシ
ル）−チミンは、融点が１９６〜１９７℃ＯＪ物質であ
り、Ａ、　Ｈｏ１ｓ　（Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ
。 Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｒｒｒｎ−３８４２８，３９７３年）
によってｉ記載されている１−（α−Ｄ−キシロフラノ
シル１−ウラシルから製造される。 で示される９−（β−Ｄ−リキソフラノシル）アデニン
は＋　Ｅ、　Ｊ、　Ｒｅ１ｓｔ　　（Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ａｎｄＩｎｄｕｓｔｒｙ、　１５６Ｌ　］　９６５
年：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。 ３２　１６９．１９６７年）により記載されている。 で示される９−（β−Ｄ−リキソフラノシル〕　−グア
ニンは文献に記載され１ここと０〕なシ）物質である。 で示される】−（β−Ｄ−リキソフラノシル）−シトシ
ンは、　Ｔ、　Ｋａｎａｉ　　ら（Ｃｈｅｍ−Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｂｕｌ　ｌ。 １６　＋９）　１８４Ｂ、　１９６８年）およびＪ、　
Ｊ、　Ｆｏｘらｔ　ＪＡＣ８，８３１８８９，１９６１
年；　Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。 ２７　１４７７．１９６２年）により記載されている。 式： で示される］−１β−Ｄ−リキンフラノシル）−チミン
ハ、Ｊ、　Ｊ、　Ｆｏｘら（ＪＡＣ５，８０５１５５，
１９５８年）およびＴ”、　ＮｉｓｈＮ１５ｈｉら（Ｃ
ｈｅｍ。 Ｐｈａｒｍ−Ｂｕｌｌ−１２８０３，１９６５年）ニヨ
リ記載されている。 １−　（α−Ｄ−リキソフラノシル）−チミンは、　ｕ
　Ｓｍｒｚら（Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｃｏｍｍ。 ３３３８０３、］　９６８年）およびＴ、　ＮｉｓｈＮ
１５ｈｉら（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ・］
　３８０３．］　９６５年１により記載されている。 ９−

【α−Ｄ−リキソフラノシル）−アデニンは、Ｐ、
　Ｋｏｈｎら（Ｊ−Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ−、３２４０７
６゜１９６７年）により記載されている。 ９−【α−Ｄ−リキソフラノシル）−グアニンは１文献
に記載されたことのない物質であり、その製造法は実施
例２に示した。この化合物の融点は２４６℃Ｃ分解）で
ある。 １−（α−Ｄ−リキソフラノシル）−シトシンも、文献
に記載されたことのない物質であり、その融点は１９８
〜２００℃である。この物質の製造法は実施例３に記載
した。 β−Ｄ−キシロサイド類およびα−Ｄ−リキソサイド類
は、アグリコンの反応性に応じて選ばれる各種の縮合方
法で製造された。 α−Ｄ−キシロサイド類は、２つの立体特異的全合成法
によって製造した。β−１）　−１Ｊキソサイド類は一
相当するβ−Ｄ−キシロサイド類の化学変換によって製
造した。 本発明で使用される化合物の内、３つの化合物の製造法
については、以下の実施例に示した。化合物の構造は元
素分析、ＵＶ、ＮＭＲおよびＭＡＳスペクトルにより確
認した。 実施例Ｊ　　１−　＋β−Ｄ−キシロフラノシル）−シ
トシン １当量のシトシンと１当量の１−０−アセチル−２，３
，５−）リー０−ベンゾイルーα−Ｄ−キシロフラノー
スを、無水アセトニトリル中、２当量の四塩化錫［５ｎ
Ｃ１４）の存在下、室温で縮合させる。得られた化合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
アンモニアガスを飽和したメタノール溶液を使って脱ベ
ンゾイル化すると］−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−
シトシンが得られる。融点：２４０〜２４２℃（分解）
。 実施例２９−（α−Ｄ−リキソフラノシル］−グアニン シリル化Ｎ　−アセチルグアニン１１５当量と１゜２、
　３．　５−テトラ−０−アセチル−Ｄ−リキソフラノ
ース】当量を、トリメチルシリルトリフレート（ＦｓＣ
５Ｏ２Ｓｉ　（ＣＨ８１８）１．２当量の存在下。 無水１，２−ジクロロエタン中で反応させる。反応混合
物を１時間加熱還流し、８られｆコ溶液をジクロロエタ
ンで希釈し、有機層を氷水５重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液１次いで水で順次抽出する。 有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥して濾過し、加液を
蒸発乾固させる。 得られた泡末物質を薄層クロマトグラフィーで分析する
と、２個のヌクレオシド誘導体に相当する主要な２個の
明瞭なスポットを示した。 これらをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離し
たところ、溶出される順にＮ２−アセチル−２’、　　
３’、　　５’−）クー０−アセチル−７−（α−Ｄ−
リキソフラノシル］　−グアニンおよびＮ２−アセチル
−２’、　　３’、　　５’−）リーＯ−アセチル−９
−（σ−Ｄ−リキソフラノシル）−グアニンであること
がわかった。 後者の化合物を−ナトリウムメトキシドの０．ＩＮメタ
ノール溶液に溶解し、得られた溶液を４５分間加熱還流
する。冷後蒸発乾固し、残留物を水にとり、この混合物
を、ダウエックス５０樹脂、ピリジニウム型で中和する
。樹脂を炉去した後−９−（α−Ｄ−リキソフラノシル
）−グアニンを水から結晶化させる。 実施例３　】−（α−Ｄ−リキソフラノシル１−シトシ
ン シトシン１当量とＬ　　２．　３．　５−テトラ−〇−
アセチルーＤ−リキソフラノース］当量を、無水アセト
ニトリル中、四塩化錫２当量の存在下で、還流下に１時
間３０分、縮合させる。 反応混合物を重伏酸ナトリウムと水で処理した後、得ら
れた２’、　　３’、　　５’−トリー〇−アセチル−
１−（α−Ｄ−リキソフラノシル）−シトシンをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。 次いでこの化合物を、アンモニアガスを飽和したメタノ
ール溶液で脱アセチル化する。 この様にして得た１−（α−Ｄ−リキソフラノシル）−
シトシンをカラムクロマトグラフィーにより精製し１次
いでエタノールから結晶化させた。 融点＝１９８〜２００℃。 本発明に係る化合物群はウィルス抑制活性を有する。 以下の条件下・でインビトロに於ける実験を行なった。 ０、５　％のラクトアルブミン加水分解物、０１チの酵
母エキスおよび５チ牛血清で処理したＥａｒｌｅ’ｓ　
　溶液からなり、濾過して５６℃で３０分間非活性化し
た培地中で培養しＴこｔＩ　ｅ　Ｌ　ａ細胞について試
験した。培養は、この培地１　ｔｓｌを含有している固
定試験管内で行なつ１こ。細胞層が十分発育したら培養
培地を除去し−Ｈａｎｋｓ液中のヘルペスウィルス懸濁
液（細胞層たり１０〜５　Ｑ　ＩＤＴＣ６０

【組織培養
における５０％感染量１を含有する十分な濃度のもの１
０．Ｉ寓／を各試験管に入れる。３７℃で２時間吸収さ
せる。上澄液を除去し、細胞層を緩衝等張溶液で洗浄す
る。予め、被験物質を３．３Ｘ］ＯＭとなる様に添加し
た維持培地（同じ培地であるが血清２．５％を含有して
いる１１１１！を加える。活性化合物を含まないが同じ
条件下でヘルペスウィルスを接種した対照培養も調製す
る。 全ての試験管をオーブン中、３５℃でインキュベ−卜す
る。対照群が完全な細胞病原効果を示Ｉ−たら、５０％
限界希釈［ｌｉｍｉｔｉｎｇ　ｄｉｌｕｔｉｏｎ　）を
確立する方法で全一この試験管中の感染ウィルスを測定
する。処置試験管ｉの感染力価と力照試験管のそれとの
間には、底１０の対数単位で３〜５の違いがあつｆこ。 これは、処置試験管では、ウィルスの生産が完全に阻止
されることを示している。 本明細書の冒頭に挙けた２つの化合物、即ち１−（β−
Ｄ−キシロフラノシル）−シトシンおよび９−（α−Ｄ
−リキソフラノシル）　−アデニンについては、Ｉ（ｅ
　Ｌａ細胞培養中のヘルペスウィルスｌ）Ｌ　ｈｏｍｉ
ｎｉｓタイプ】）に対する活性について更に詳細に研究
し１こ。対照群については、ウィルス力価は約１０　　
（ＩＤＴＣ６０／＃＋／１である。 被験物質を導入すると、ウィルスの力価は減少し、それ
ぞれ１０　　およびＩ　Ｑ　　　Ｉ　ＩＤＴＣ５０／耐
）となる。 培養中の正常細胞についてのこれらの化合物の毒性は非
常に低い。 ウィルス抑制活性および細胞に対する低毒性の故に、本
明細書に記載し１こプリンおよびピリミジンのキシロサ
イド類およびリキソサイド類は各種のウィルス性疾患、
例えば庖疹性角膜炎、皮膚庖疹、帯状庖疹などの治療に
、そしてまた、痘疹ウィルスおよびアデノウィルスに起
因する疾患の治療に有用である。 本発明に係る医薬組成物は、液状または固状のい−ずれ
であってもよく、溶液剤、眼科用ローション、軟膏など
の形で提供することができる。これらは通常の方法で製
造することができる。製造しようとする剤型に応じて選
択された、その様な組成物の製造に通常使用される医療
用賦形剤に、この活性成分を混入することができる。賦
形剤は水性または非水性溶媒、安定化剤、湿潤剤、ワセ
リン類、ラノリン類、ポリエチレングリコール類。 およびソルビタンのポリヒドロキシエチル化あるいは非
ポリヒドロキシエチル化脂肪酸エステルなどであってよ
い。 このようにして製造された医薬製剤中の活性成分の濃度
は、特定の症例、使用方法などによって異なるが、例え
は０１〜５％とすることができる。 特許出願人　シンセラポ　外１名 代理人　　　弁理士青白　葆　外１名 第１頁の続き ■出　願　人　ジャンールイ・インバッハフランス国３
４０００モンペリエー ル・リュ・ドウ・う・ソルベ１１ ０８番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−シトシン、】
   −（β−Ｄ−キシロフラノシル）　−チミン、９−　Ｃ
   α−Ｄ−キシロフラノシル）−アデニン−９−（α−Ｄ
   −キシロフラノシル）−グアニン、】−（α−Ｄ−キシ
   ロフラノシル）−シトシン、】＝（α−Ｄ−キシロフラ
   ノシル）−チミン、９−　（β−Ｄ−リキソフラノシル
   １−アデニン。 ９−（β−Ｄ−リキソフラノシル）−グアニン、】−（
   β−Ｄ−リキソフラノシル）−シトシン−１−（β−Ｄ
   −リキソフラノシル）−チミン、９−　（α−Ｄ−リキ
   ソフラノシル］−アデニン、９−　Ｃα−Ｄ−リキソフ
   ラノシル１−グアニン、１−（α−Ｄ−リキソフラノシ
   ル）　−シトシンおよび１−　（α−■）−リキソフラ
   ノシル）−チミンからなる群から選ばれるプリンまたは
   ピリミジン塩基のキシロサイドま１こはリキソサイドを
   含有するウィルス抑制剤。 ２、デオキシリボ核酸ウィルスに対して活性を有する第
   １項に記載の抑制剤。 ３、抗ヘルペス活性を有する第１項に記載の抑制剤。 ４．１−（β−Ｄ−キシロフラノシル１−シトシンを含
   有し、抗ヘルペス活性を有する第１項に記載の抑制剤。 ５．９−（α−Ｄ−リキソフラノシル）−アデニンを含
   有し、抗ヘルペス活性を有する第１項に記載の抑制剤。