WO2005080399A1 - ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents

４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 Download PDF

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Takahiro Oka
Kazutaka Ikegashira
Shintaro Hirashima
Hiroshi Yamanaka
Satoru Noji
Yasushi Niwa
Yoko Matsumoto
Toshihiro Sato
Izuru Ando
Yukihiro Nomura
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an anti-hepatitis C virus (HCV) action, particularly an anti-HCV action due to RNA-dependent RNA polymerase inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • HCV anti-hepatitis C virus
  • the present invention also relates to a hepatitis C virus polylase inhibitor, an anti-hepatitis C virus agent and a therapeutic agent for hepatitis C containing the tetracyclic fused heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • HCV Hepatitis C virus
  • HCV-infected patients account for several percent of the global population, and the infection is characterized by long-term persistence.
  • HCV is an enveloped RNA virus whose genome is single-stranded plus-strand RNA and is classified into the genus Hepacivirus of the Flaviviridae family (from The International Committee on Taxonomy of Viruses of the International Union of Microbiological Societies).
  • the DNA virus type B hepatitis virus HB V
  • HCV avoids the immune system of the host due to an unexplained cause, so ⁇ infected by adults with a well-developed immune system is often infected with ⁇ . .
  • HCV infection is involved in skin diseases such as chronic deprivation, flat lichen, cryoglobulinemia purpura, etc. (Journal of the Japanese Society of Skin, 1 1 1 ⁇ , 7th, 1 0 7 5—1 0 8 pages, 2 0 1 years).
  • HCV hepatitis C
  • interferon treatment is known as the only effective treatment for HCV elimination.
  • interferon it is known that about 1/3 of all patients can eliminate the virus by interferon, and it does not work at all for the rest of the patients, or it is temporarily ineffective.
  • polyethylene glycolated interferon has also been put into practical use, and although the effect has been enhanced and the side effect has been reduced, the efficiency is still low, so anticipation for anti-HCV drugs that can be used in place of or in combination with interferon Is big.
  • ripavirin R ibavirin: 1-j3-D-ribofuranosyl 1H-1, 2,4, triazole-1-3-carboxamide
  • ibavirin 1-j3-D-ribofuranosyl 1H-1, 2,4, triazole-1-3-carboxamide
  • HCV's own genes encode proteins such as serine protease, RNA helicase, and RNA-dependent RNA polymerase, and these proteins function as specific proteins essential for HCV growth.
  • RNA-dependent 'RNA polymerase (hereinafter also referred to simply as HCV polymerase) is an enzyme essential for virus growth.
  • Gene replication of HCV with a positive-strand RNA gene involves first synthesizing a complementary negative-strand RNA using a positive-strand RNA, and then amplifying the positive-strand RNA using the negative-strand RNA as ⁇ . It is thought to be according to the procedure.
  • a site called NS 5 B in the protein precursor encoded by HCV has been shown to exhibit RNA-dependent RNA polymerase activity (EMBO J., 155, 12-22, 1996) It is thought to play a central role in the HCV gene.
  • inhibitors of HCV polymerase can be targets for the development of anti-HCV drugs, and the development is highly anticipated.
  • effective HC V polymerase inhibitors have not yet been developed, and hepatitis C has not been treated. There are not enough drugs available.
  • WO03 / 099824 discloses the following compound a and the like as an anti-HC V agent and describes that it exhibits an HCV polymerase inhibitory action (WO03 / 0998 24, Example 4 (page 32, line 10). ⁇ 35 pages), Table 1 (20 pages)).
  • examples of known tetracyclic fused heterocyclic compounds known for pharmaceutical use include the following.
  • EP 226508 discloses that the following compound b or the like exhibits an anticancer agent action (EP 226508, Example 2 (page 4 last line to page 6 line 2), claim 5 formula VII ( 31))).
  • JP-A-4-329547 discloses the following compound d known as an electrophotographic photosensitive member (JP-A-4-329547, Chemical Formula 52 (bottom right column on page 7)).
  • WO 03 010140 The compounds described in WO 03 010140 are known as therapeutic agents for CMF inflammation having an indole skeleton (WOO 3 010140, Example No. 1 (page 41), 10 (page 51), 14 (57 P.), 18 (p. 60), 20 (p. 63), 22 (p. 64), Compound No. 149 (p. 79)).
  • the publication also describes the following compounds E, F, G, etc. as other compounds having a skeleton.
  • WOO 3 No. 010141 describes the above compounds as intermediates for synthesizing anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (WO0-3Z010 141, 92, 101, 108, 1 1 2 pages, 1 15 pages, 1 1 6 pages).
  • JP 2001-247550 WOO 1 No. 47883, EP 1 1 621 96A1, US 2003/005032 O
  • OTO 03 No. 000254 US 2003Z0050320
  • the anti-HCV agent the following indole compound H and the like, benzoimidazole compound I and the like are described (Japanese Patent Application Laid-Open No. 200 1-24 75 50, Example Compound No.
  • WO 02 No. 04425 describes the following Benzomidazole Compound P and the like as an anti-HCV agent having a polymerase inhibitory activity (WO 02/04425, entry number 7005 (page 228)), Example numbers 28 (page 84), 148 (1 page 63)).
  • the publication also describes the following compounds Q, R, etc. as other compounds having a skeleton.
  • WOO 3/026587 also discloses the following compounds S, T and the like as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (WOO 3 026587, Example No. '12 (page 56), 65 (Page 65))
  • WOO 3/007945 also describes an anti-HCV agent having polymerase inhibitory activity. Benzimidazole compounds and the like are described as synthetic intermediates.
  • W099 / 09007 and US 5932743 describe the following indole compound U as a chemical library compound that can be used for screening of pharmaceuticals (WO9.9 / 09007, implemented).
  • Example 12 page 25; see US 5932743).
  • the present invention aims to provide a compound having an anti-HCV action, particularly a compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action.
  • G 3 , G and G 5 are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, and when at least one of G 3 , G 4 and G 5 is a carbon atom, the carbon atom is R 3 may be substituted,
  • c and d are each independently 0 or an integer from 1 to 4,
  • Ring A is (1) benzene
  • a 5-membered or 6-membered heterocycle comprising 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom,
  • G 6 is a carbon atom or a nitrogen atom, and the broken line in ring A is a single bond or a double bond.
  • hetero ring group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group E (wherein the hetero ring group is selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom; Containing 1 heteroatom)
  • (6, C) a C 3-10 cycloalkenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group E;
  • R 131 , R 132 , R 133 and R 134 are each independently a hydrogen atom or a group selected from the following group F):
  • R 135 , R 136 , R 138 and R 139 are each independently
  • R 142 is a hydrogen atom or a group selected from group F below.
  • R 143 and R 14 are each independently a hydrogen atom, a C1-6 alkoxy group, or a group selected from group F below.
  • heterocyclic group is one to four selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Containing heteroatoms.
  • R 135 and R 136 , or R 138 and R 139 are bonded together and together with the carbon atom to which they are bonded
  • (1 ′ ′) a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group B, or
  • (2 ′,) may form a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B below
  • the heterocyclic ring group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • (5 ,,) C may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group ⁇ ⁇
  • heterocyclic ring group contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms), or (7,) is a C cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group E;
  • R 14Q and R 141 are each independently
  • L 101 and L 102 are independently
  • L 104 is C 1-6 alkylene
  • Ring D 3 , Ring D 4 and Ring D s are each independently
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a yellow atom.).
  • R lt means a group selected from the following group C or a glucuronic acid residue.
  • ring D 6 is a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group E below
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • Ring D 7 may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E below.
  • R 2 may be substituted at a substitutable position on the carbon atom or nitrogen atom constituting Q, and (1) a hydrogen atom,
  • R U1 and R each independently represent a hydrogen atom or a group selected from the following group, and R represents a group selected from the following group C): R u , R and R 13 are independent of each other.
  • R U4 means a group selected from the following group F:
  • Ring D 1 and Ring D 2 are each independently
  • R 3 is (1) hydrogen atom
  • R 1Q1 represents a hydrogen atom or a group selected from the following group C.
  • R 102 and R 119 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkylsulfonyl group.
  • R 1Q3 means a group selected from the following group C or a glucuronic acid residue.
  • R lfl4 and R ws are each independently substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-6 ′ alkoxy group, or 1 to 3 substituents selected from group A below). Means a good C 1-6 alkyl group).
  • R 106 represents a hydroxyl group, an amino group, a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkylamino group.
  • R 107 represents an amino group or a C1-6 alkylamino group.
  • R 108 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a hydroxyl group, or a C1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A below.
  • R 109 is independently selected from a hydrogen atom or group C below
  • R 11 () , R m and R 112 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from the following group C):
  • R 113 represents a group selected from the following group C):
  • R 114 represents a group selected from the group C below
  • R 115 means a group selected from the group C below.
  • Heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group B (wherein the heterocyclic group is selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom 1 to 4 Containing heteroatoms)
  • R 4 may be substituted at a substitutable position on the carbon atom or nitrogen atom constituting Q.
  • R 116 represents a hydrogen atom or a group selected from the following group C.
  • R 117 and R 118 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a group selected from the following group C.
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • a 0, 1 or 2;-1 5 and 1 6 are independently (1) hydrogen atom,
  • R 12fl means a hydrogen atom or a group selected from the following group C.
  • R 121 and R 122 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkanoyl group, or a group selected from the following group C).
  • (5,) may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group D: a heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom 1 Contains 4 heteroatoms.), Or
  • heterocyclic C 1-6 alkyl group is C 1 substituted with “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D” as defined above) -6 means an alkyl group.
  • w is an integer from 1 to 3
  • R yl1 and R yl2 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from group C below, and R yl3 represents Means a group selected from group C).
  • R y4 and R y5 are independently
  • R yW represents a group selected from the following group C
  • R yl5 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C 1-6 alkanoyl group, a C 6-14 aryl group, a C 6-6 alkyloxy group, Or a C1-6 alkoxy carbo group.
  • R yW represents a group selected from the following group C
  • R yl5 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C 1-6 alkanoyl group, a C 6-14 aryl group, a C 6-6 alkyloxy group, Or a C1-6 alkoxy carbo group.
  • R al ⁇ Pi R 82 are each independently a hydrogen atom, C1-6 alkyl group, or means a benzyl group
  • R 33 represents means C 1-6 alkyl group
  • R a4 is , Meaning a C 1-6 alkyl group
  • R bl , R b2 and 1 1 ⁇ 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R b3 represents a C 1-6 alkyl group
  • R 135 represents Represents a heterocyclic group
  • r is 0 or an integer of 1 to 6.
  • the ring group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group B, and (5) Heterocyclic C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B.
  • each t independently represents 0 or an integer from 1 to 6
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • R d4 is independently
  • RdS is (1) a hydrogen atom or
  • R dl3 and R dl4 are independently
  • R dls and R dl6 are independently
  • R dl9 and pi are each independently
  • Rd21 , R and R are each independently
  • Rd24 is' ⁇ hydrogen atom
  • p is 0 or an integer from 1 to 6,
  • Rd2 6 and Rd2 7 are independently identical
  • p is 0 or an integer from 1 to 6,
  • q 0, 1, 2 or 3, where R e3 and R 64 are each independently
  • R 66 and R e7 are each independently
  • R 68 is a group selected from the following group F:
  • R ell is (1) a hydrogen atom
  • R ° 13 and R el4 are independently
  • R el5 and R el6 are independently
  • R el8 is a group selected from the following group F,
  • R el9 and R e2Q are independently (1) a hydrogen atom, or
  • R e21, R e22 and R e23 are each independently
  • R e25 and R e26 are independently
  • a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group B (wherein the heterocyclic group is selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom 1 Contains 4 heteroatoms),
  • the heterocyclic ylidene group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • group E is a substituent on a C 6-14 aryl group, a C3-10 cycloalkyl group, or a heterocyclic group
  • (jj) It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group B, or may be a heterocyclic ring C 1-6 alkyl group.
  • a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group B (wherein the heterocyclic group is selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom 1 Contains 4 heteroatoms.),-
  • heterocyclic C 1-6 alkyl group is C 1 substituted with “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B” as defined above.
  • -Means 6 alkyl groups are C 1 substituted with “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B” as defined above.
  • a pharmaceutically acceptable compound thereof which is a condensed ring selected from the group consisting of
  • G ⁇ G ⁇ Pi is G 5, a carbon atom [1] a compound or a pharmaceutically acceptable thereof 3 ⁇ 4 according [8]
  • Q 1 is one O—, one NH—, one S—, or one CONH— or the pharmaceutically acceptable compound thereof according to [1]
  • R 1 force Noreboxinole group, or one CONR u R 12 compound or pharmaceutically acceptable compound thereof according to [1]
  • R 11 is a hydrogen atom
  • R 12 is
  • R 137 force S C6-14 ′ aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group E, or
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • R 135 and R 136 are each independently a group selected from group G or R 135 and R 136 combined with each other, together with the carbon atom to which they are bonded, selected from group B
  • a C3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents or a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B [1 7] listed compounds or pharmaceutically acceptable thereof:
  • L 100 is methylene
  • R 137 force C6-14 aryl / le group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group E, or
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 135 is a group selected from group G, R 136 ; ⁇ , a hydrogen atom [1 9] or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • R 135 and R 136 are each independently a group selected from group G, or R 135 and R 136 are bonded to each other and together with the carbon atom to which they are bonded, group B A C3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from: or a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B [22]
  • group B A C3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from: or a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B
  • R 14 ° is a hydrogen atom
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 12 is [15] The compound according to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 138 and R 139 are each independently a group selected from group G, or R 138 and R 139 are bonded together and together with the carbon atom to which they are bonded, group B A C3-10 cycloalkyl group that may be substituted with 1 to 5 substituents selected from: or a heterocyclic group that may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B [27]
  • group B A C3-10 cycloalkyl group that may be substituted with 1 to 5 substituents selected from: or a heterocyclic group that may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B
  • Ring D 3 is a C6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group E, or
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • R 14 is a hydrogen atom [28] or a pharmaceutically acceptable [30]
  • R 2 is a hydrogen atom, a group selected from group E, 1 to 3 substitutions selected from group E A C 1-6 alkyl group optionally substituted by a group,
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group E, or
  • L 1 and L 2 are each independently a bond, C 1-6 alkylene, one (CH 2 ) ul one NR L1 — (CH 2 ) vl —, one (CH 2 ) ul — CO— ( CH 2 ) vl ⁇ or _ (CH 2 ) ul — CO NR one (CH 2 ) vl — (wherein each symbol is as described in [1].) Its pharmaceutically acceptable;
  • 1 1 and 1 are each independently 0 or an integer of 1 to 3, or a compound according to [3 3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Ring D 1 and Ring D 2 are each independently selected from C 6-14 aryl groups which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E, or selected from group E
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a Cl to 6 alkynole group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A, or one OR lfll (where R 101 is hydrogen Means an atom or a group selected from group C.) or a pharmaceutically acceptable compound thereof according to [1]
  • R s and R 6 are each independently a Cl-6 alkyl group that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom, and a group A force, or OR 120 (wherein R 120 represents a hydrogen atom or a group selected from group C.) or a pharmaceutically acceptable salt thereof [1]
  • Ring A is selected from benzene, or an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom A compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable one thereof, which is a 5- or 6-membered heterocycle comprising 1 to 4 heteroatoms:
  • X force hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group A, one (CH 2 ).
  • T — OR dl one ( CH 2 ) t — S (O) q— R gas one (CH 2 ) t — NR d3 R gas or
  • Y is one (CH 2 ) m — O— (CH 2 ) n —, or one NR yl — (CH 2 ) m — Y 2 — (where each symbol is described in [1]
  • Y is one O—CH 2 —, or — O— or a compound according to [43] or a pharmaceutically acceptable product thereof
  • Ring B is a C6-14 aryl group or a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is a phenyl group, a pyridyl group, a piperyl group, a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, an azepaninole group, a 1,4-oxazepar group, an isooxazolyl / le group,
  • X and are 1 to 3 positions selected from a hydrogen atom, a halogen atom, and group A.
  • C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent, or 1 OR dl , and other symbols as described in [1].
  • Q 3 is 1 ⁇ — or 1 NR 2 —
  • X may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom, and a group ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ C 1- 6 alkyl group, or — OR dl , other symbols are as described in [1].
  • a medical composition comprising the compound according to any one of [1] to [52] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An anti-hepatitis C virus agent comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [52] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a flame remedy comprising the compound according to any one of [1] to [52] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An anti-C hepatitis virus agent comprising a combination of the anti-hepatitis C virus agent according to (a) and [55] and (b) an interferon.
  • a method for treating C dermatitis comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [52] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • a method for inhibiting C-flame virus polymerase comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [52] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • An effective amount selected from the group consisting of other antiviral agents, anti-inflammatory agents and immunopotentiators [68] The method of [68], further comprising administering to the mammal at least one pharmaceutical agent.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methyl group, ethynole group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isoptinole group, sec-butylene group, tert-butinole group, pentinole group, isopentinole group, tert-penthizole group, hexyl group, etc. Can be mentioned.
  • the “C2-6 alkenyl group” is a straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, vinylol group, aryl group, 1-probe group, Examples thereof include an isopropenyl group, 1-buteninole group, 2-buteninole group, 1,3-pentagenyl group, 2-isopenturyl group, 3-isohexenyl group, 4-methyl-1-pentenyl group and the like.
  • TC2-6-anolenoyl refers to a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethynino group, a 1-propynole group, a 2-propynyl group, 3 —Puchinino group and the like.
  • the “halogenated C 1-6 alkyl group” is one in which the above-defined “C 1-6 alkyl group” is substituted with the above-defined “halogen atom”, and preferably the alkyl moiety has 1 carbon atom.
  • a halogenated alkyl group which is a linear or branched alkyl group of 4 to 4; Specifically, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, bromomethyl group, chloromethyl group, 1,2-dichloroethylenole group, 2,2-dichloroethylenoyl group, 2,2,2-trifluoroalkyl A til group etc. are mentioned.
  • C 1-6 alkylene represents straight-chain alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • C 2-6 alkene refers to a straight chain alkylene having 2 to 6 carbon atoms. , Propenylene, 1-buterene, 1,3-butagenylene, etc.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is an alkyl monooxy group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety is a straight chain having 1 to 4 carbon atoms or An alkoxy group which is a branched alkyl group. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropinoleoxy group, a butoxy group, an isopti / reoxy group, a tert-butyloxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group means that “C 1-6 alkoxy group” defined above is substituted with “C 1-6 alkoxy / recoxy group J” as defined above.
  • the “C 1-6 alkanoyl group” is an alkyl monocarbol group whose alkyl part is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl part is a straight chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkyl monocarbonyl group which is a chain or branched chain alkyl group. Specific examples include an acetyl / le group, a propioninole group, a pentyl group, an isoptyryl group, and a piperyl group.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” is an alkyloxyoxycarbonyl group in which the alkoxy moiety is the “C-6 alkoxy group” defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 to 4 is an alkyl-oxy-carbonyl group which is a linear or branched allyl group.
  • the “C 1-6 anolylamino group” is an alkyl monoamino or dialkyl monoamino group in which the aralkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and the alkyl moiety preferably has 1 carbon atom. Or an alkyl monoamino group or a dialkyl monoamino group, which is a linear or branched alkyl group of 1 to 4.
  • examples thereof include an amino group, tert-butylamino group, pentylamino group, hexylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, N-ethyl-1-N-methylamino group, N-isobutyl-1-N-isopropylamino group, and the like.
  • the “C 1-6 alkanoylamino group” is an alkyl monocarbonyl monoamino group whose alkanoyl moiety is the above-defined “C ⁇ 6 alkanoyl group”, preferably the alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkyl monocarbonyl monoamino group which is a linear or branched alkyl group. Specific examples include an acetylylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isoptyrylamino group, and a piperylamino group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group is an alkyl monosulfonyl group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkyl-sulfonyl group which is a linear or branched alkyl group.
  • a methanesulfonyl group an ethylsulfonyl group, a pro'pyrsulfonyl group, an isopropylsulfoninole group, a ptylsulfonyl group, an isoptylsulfoninole group, a tert-ptylsnorefurol group, a pentylsulfonyl group, And a hexylsulfonyl group.
  • the “C6-14 aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, an indur group, an azulenyl group, a fluorenyl group, a phenanthryl group. And the like, preferably a fuel group.
  • the “C3-10 cycloalkyl group” is a saturated alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 5 to 7 carbon atoms, including monocyclic and heterocyclic rings. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and an adamantyl group.
  • the “C 3-10 cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 5 to 7 carbon atoms, and at least one, preferably 1 or 2 Containing double bonds.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxycarbonyl means that the alkyl moiety is It is a “C 1-6 alkyl group” as defined above, and an aryl moiety is an “C 6-14 aryl group” as defined above.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the aryl moiety is an aryl, alkyl, alkyl, and carbonyl group in which the phenyl group is specifically, specifically, benzyloxy Examples thereof include a carbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a 3-phenylpropoxycarbonyl group, a 2-phenylpropylcarbonyl group, and a 4-phenylbutoxycarbonyl group.
  • the “bond” means a direct connection, such as single O-I ⁇ - In P h, when L 1 is "binding" means an O-P h.
  • glucuronic acid residue is a group remaining after removing any hydroxyl group of glucuronic acid, and is preferably a group substituted at the 1-position of 3-D-darcuconic acid.
  • Heterocyclic group and “Heterocyclic group comprising 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms” are atoms constituting the ring, in addition to carbon atoms, It has 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom, and the number of atoms constituting the ring is 3 to 14, saturated and unsaturated rings, monocyclic and condensed rings And may be a spiro ring.
  • the beta ring group also includes a group represented by the following formula.
  • E 1 is an oxygen atom, sulfur atom or NH
  • E 2 is an oxygen atom
  • E 3 is an oxygen atom
  • ⁇ is a sulfur atom
  • f is 1 to 3
  • h and h are the same or different and are integers of 1 to 3.
  • condensed heterocyclic group examples include quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, cinnolinyl group, naphthyridinyl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl group, 5, 6, 7, 8—tetrahydroquinolyl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolyl group, 5, 6, 7, 8—tetrahydroisoquinolinole group, indolinole group, benzimidazolinore Group, 2,3-dihydrobenzoimidazolinole group, 2,3-dihydro-2-oxobenzoimidazolyl group, in Dorynyl group, Isoindolinyl group, Octahydroindolinole group, Octahydroisoindolyl group, Benzofurer group, Benzocher group, Benzoxazolyl group,
  • hetero ring group that is a spiro ring
  • “5- or 6-membered heterocycle comprising 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom” means a 5- or 6-membered saturated or unsaturated group containing G 6 A saturated ring containing, in addition to carbon atoms, 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, G 6 is a nitrogen atom or a carbon atom, ring A The broken line inside is a single bond or a double bond.
  • ring A examples include benzene, cyclopentane, cyclohexane, and cyclopen Ten, cyclohexene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1, 3, 5 —triazine, pyrrole, pyrazonole, imidazole, 1, 2, 3-triazole, 1, 2, 4-triazole, tetrazonole, thiophene, furan, Oxazolinole, isoxazole, thiazole, isothiazol, 1, 2, 4-thiadiazole, 1, 2, 5-thiadiazole, 1, 3, 4-thiadiazole, 2, 3-dihydromono 1H-pyroinole, 2 , 5-dihydro-1H-pyrrolone, pyrrolidine, imidazolidine, piperidine, piperazine, mo ⁇ holin, thiomonoreforin, tetrahydropyran, oxazolidine, 1, 2,
  • R al ⁇ Pi R 82 are each independently a hydrogen atom, "C 1-6 alkyl group” defined above, or means a benzyl group, R 83 is the above defined “C 1-6 alkyl Means ⁇ R a4 Means “C 1-6 alkyl group” as defined above. )
  • (6)-NR al R a2 for example, amino group, methylolamino group, ethylamino group, isopropylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, diisopropylamino group, di-tert-butylamino group, N-ethyl-1-N-methylamino group, etc.
  • —CONR R 32 for example, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, dimethylcarpamoyl group, jetylcalpamoyl group, diisopropylcarpamoyl group, di-tert-ptylcarbamoyl group, N-ethynole N-methylcarbamoyl group, etc.
  • Group B refers to the following substituent group (1) to (22).
  • R b2 and R M each independently represent a hydrogen atom or a “C1-6 alkyl group” as defined above, and R b3 represents a “Cl-6 alkyl group” as defined above.
  • B5 means “heterocyclic group” as defined above, and r is 0 or an integer from 1 to 6.)
  • Halogen atom as defined above,
  • C2-6 alkenyl group as defined above, which may be substituted with a carboxyl group (for example, vinylol group, aryl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-buteninole group, 2 — Butenyl group, 1, 3-butagel group, 2-isopentenyl group, 3-isohexyl group, 4-methyl-3-pentenyl group, 2-carboxyl group, etc.)
  • a carboxyl group for example, vinylol group, aryl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-buteninole group, 2 — Butenyl group, 1, 3-butagel group, 2-isopentenyl group, 3-isohexyl group, 4-methyl-3-pentenyl group, 2-carboxyl group, etc.
  • (11)-(CH 2 ) r -CONR bl R b2 e.g., carpamoyl group, methylcarpamoyl group, ethylcarpamoyl group, isopropylcarpamoyl group, dimethylcarpamoyl group, diethylcarpamoyl group, diiso Propyl carbamoyl group, di-tert-ptynole group, pamamoyl group, N-ethyl-1-N-methyl carbamoyl group, carbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group), (12)-(CH 2 ) r -COR bl (for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, piperoyl group, acetyl methinole group, 2-piparoylethyl group
  • (21) -O- (CH 2 ) r -COOR bl e.g., carboxymethoxy group, 2-carboxyethoxy group, 3-carboxypropoxy group, 4-carboxybutoxy group, 5-power-poxypentyloxy group, Toxicarbonyl methoxy group, 2-ethoxycarbonyl ethoxy group, etc.
  • C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A means “C1-6 alkyl group” as defined above, and “group A” as defined above It may be substituted with 1 to 3 substituents and includes an unsubstituted alkyl group.
  • C2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A means “C2-6 alkenyl group” as defined above, “from group AJ as defined above” It may be substituted with 1 to 3 selected substituents and includes an unsubstituted alkenyl group.
  • a bur group a allyl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, a 1-pentenyl group, a 2-ptenyl group, a 1,3-ptageninole group, a 2-isopentenyl group, 3 -Examples include an isohexyl group, a 4-methyl-3-pentenyl group, and a 2-carboxyl group.
  • C 2-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group A means “C 2-6 alkenoquinole group” as defined above. “Group A” as defined above Which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 1 and includes an unsubstituted alkynyl group.
  • Specific examples include an ether group, a 1-propier group, a 2-propynyl group, and a 3-petitinyl group.
  • C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “C 6-14 aryl group” defined above from “Group B” defined above It may be substituted with 1 to 5 selected substituents and includes an unsubstituted aryl group.
  • C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “C 3-10 cycloalkyl group” as defined above. It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from one group, and includes an unsubstituted alkyl group.
  • -10 cycloalkenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “C 3-10 cycloalkenyl group” force as defined above “group force ⁇ Which may be substituted with 1 to 5 substituents, including an unsubstituted cycloalkenyl group.
  • Examples include a cyclohexagen-1-yl group, a 2,5-cyclohexadiene-1-ynole group, a double-heptyl group, and a double-octaenyl group.
  • Heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “heterocyclic group” force as defined above 1 to 5 selected from “group B” as defined above And may contain an unsubstituted heterocyclic group.
  • Preferred ring C y is a “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B”. ) e '( ⁇ ) e (>) e' () e (>) e '
  • E 4 is an oxygen atom, a sulfur atom, ji! ⁇ Or! ⁇ -! ⁇
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • e and e ' Each independently represents an integer from 1 to 3.
  • pyrrolidinyl group imidazolidinyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholinyl group, thiomo 7 lefolinyl group, tetrahydrobilanyl group, tetrahydrothiobilaninore group, 1-oxotetrahydrobilabinole group, 1-Dioxotetrahydrothiopyranyl group and the like can be mentioned.
  • C6-14 aryl C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “C 1-6 alkyl group” defined above, and “ And a C6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group B.
  • benzyleno group 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-fluorene benzyl group, 4-funoleo mouth Benzinore group, 3-Chrono-Benzinore group, 4-Chloro-Benzinore group, 2,4-Dichlorobendinore group, 3,5-Dichlorobendinore group, Pentafunenorebenzinore group, 4-Metinorebe group Ndinore group, 4-tert-Putinolevenzinole group, 2-Trifnoreo-Methylenobenzil group, 4-Trifluoromethylbenzil group, 4-C 1-2 benzyl group, 4-Cyanobenzyl group, 4-Cetyl pentyl group 4-Carboxybenzyl group, 4-Carpamoylbenzyl group, 4-Car
  • Heterocyclic C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “C 6 alkyl group” force as defined above. And a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from above.
  • 2-pyridylmethyl group 3-pyridinoremethinole group, 2-chloro-pyridine, 4-inolemethyl group, 4-pyridylmethinole group, pyrrolylmethyl group, imidazolylmethyl group, 2-chellmethyl group, 3 —Chermethyl group, 2-Furylmethyl group, 2-Oxazolylmethyl group, 5-Isothiazolylmethyl group, 2-Methyloxazol-4-ylmethyl group, 2-Thiazolylmethyl group, 4-Thiazolylmethyl group, 5 —Thiazolyl methyl group, 2-methylthiazo-l 4-ylmethyl group, 2-methylthiazol-luo 5-ylmethyl group, 2,5-dimethylthiazole 4-ylmethyl group, 4-methylthiazo-l-ru 2-ylmethyl group, 2, 4 —Dimethylthiazole 5-ylmethyl group, 2-isothiazolylmethyl group, 2-pyrrolinylmethyl group, pyrrolidinylmethyl group, Pe
  • C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group ⁇ means “C 1-6 alkyl group” as defined above. And “C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B”.
  • C 3-10 cycloalkylidene group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means that C 3-10 cycloalkylidene group is selected from the “group B” force defined above. It may be substituted with 1 to 5 substituents and includes an unsubstituted alkylidene group.
  • a cyclopentylidene group or a cyclohexylidene group may be combined with a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group, a methinole group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a canolepoxinole group, a methoxycarbonyl group, an acetylenole group, a trifluoro group.
  • Examples include those substituted with lomethinole group, hydroxymethinole group, methoxymethyl group, 2-carboxyethyl group, methoxy group, carbamoyl group, methylthio group, dimethylaminocarbonyl group, methylsulfonyl group or acetylamino group. It is done.
  • a cyclohexylidene group is preferable.
  • heterocyclic iridene group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group ⁇ means that a heterocyclic ylidene group is 1 to 5 groups selected from “group ⁇ ” defined above. It may be substituted with a substituent, and includes an unsubstituted heterocyclic ylidene group.
  • Heterocyclic ylidene group has 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom in addition to carbon atoms as atoms constituting the ring, and atoms constituting the ring 3 to 14 and includes saturated and unsaturated rings, monocyclic rings and synthetic rings.
  • heterocyclic ylidene group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group ⁇ include dihydrofuran-1-ylidene group, pyrrolidine-1-ylidene group, tetrahydropyran group.
  • 1-Iridene group Piperidine 1-Iridene group, Piperidine 1-Iridene group, Piperidine 1-Iridene group, 1-Methylpiperidine 1-Iridene group, 1-Ethyl pipette 1-Iridene group, 4-Iridene group, 1-Isopropylpiperidine group, 4-Iridene group, 1-ter ⁇ -Ptylpiperidine group, 4-Iridene group, 1-Acetylpiperidine group, 4-Iridene group, 1-Methanesulfonylbiperi Gin-1-4-ylidene group, 1-methoxycarbodi / leviperidine-1-4-ylidene group, tetrahydrothiopyran-1-4-ylidene group, pyran-1-4-ylidene group, 1H-pyridine-1-4-ylidene group, 2, 3 —Dihydro-1 H-quinolin-1-4-ylidene group, 4-oxocyclohexylid
  • C 1-6 alkylidene group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ means a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, Preferably, the branched chain alkylidene group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from “Group A” defined above and includes an unsubstituted alkylidene group.
  • methylidene ethylidene, propylidene, isopropylidene, propylidene, pentylidene, dimethylaminomethylidene, methoxycarbonyl methylidene, 2-methoxyethylidene, and diaminomethylidene. It is done.
  • Group C refers to the following substituent group (1) to (5).
  • heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B
  • Group F refers to the following substituent group (1) to (7).
  • heterocyclic C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B
  • Group DJ refers to the following groups of substituents (a) to (w).
  • t is independently 0 or an integer of 1 to 6.
  • q 0, 1, 2 or 3.
  • R d4 are each independently
  • R d7 are each independently
  • R dl3 and R dl4 are independently
  • R dl5 and R dl6 are each independently
  • R dl8 is a “group selected from group F” as defined above,
  • R dl9 and R 1320 are each independently
  • R " 321 and R are independently (1) a hydrogen atom, or
  • p means 0 or an integer from 1 to 6;
  • Rd2 6 and Rd2 7 are independently identical
  • p means 0 or an integer from 1 to 6;
  • Group E refers to the following substituent groups (a) to (jj).
  • q 0, 1, 2 or 3.
  • menolecapto group methinolesnorefaninore group, methanes / lehoninole group, ethenoresnorephonyl group, isopropinoresulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, methylsulfuryl group, sulfo group, trifluoromethanesulfoninore group, 2 — (Methylamino) ethylsulfonyl group, 2- (dimethylamino) ethylsulfonyl group, 3— (dimethylenomino) propylsulfonyl group, phenylsulfonyl group, 4-tolylsulfol group, benzylsulfonyl group, etc.)
  • R e3 and R 64 are independently
  • R 08 is a “group selected from group F” as defined above,
  • R EI3 and R eM are each independently, (1) a hydrogen atom, or
  • sulfamoyl group methylsulfamoyl group, ethylsulfamoyl group, isopropylsulfamoyl group, dimethylsulfamoyl group, jetylsulfamoyl group, diisopropylsulfamoyl group, di-tert-butyl Sulfamoyl group, trifluoromethylsulfamoyl group, 2- (dimethylamino) ethylsulfamoyl group, phenylsulfamoyl group, benzylsulfamoinole group, 2-morpholinoethylsulfamoyl group, etc.
  • R el5 and 1. 16 are each independently
  • R el8 is the “group selected from group F” defined above,
  • R el9 and R e2Q are independently
  • R e21, R e22 ⁇ Pi R e23 are each independently
  • a ureido group a 3-methinoureido group, a 3-ethylureido group, a 3-isopyruureido group, a 3,3-dimethylureido group, a 3,3-jetylureido group, a 3,3-disopropylureido group, 3, 3-di-tert-butylureido group, 3-ethyl-1-3-methylureido group, 1,3-dimethylureido group, trimethylureido group, etc.
  • R e25 and R e26 are independently

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Description

明細書
4環縮合複素環化合物及ぴその HC Vポリメラーゼ阻害剤としての利用
技術分野
本発明は、 抗 C型肝炎ウィルス (HC V) 作用、 特に RNA依存性 RNAポリメラ ーゼ阻害活性により抗 HCV作用を示す 4環縮合複素環化合物又は製薬上許容される その塩に関する。 また本発明は、 当該 4環縮合複素環化合物又は製薬上許容されるそ の塩を含有する C型肝炎ウィルスポリ ラーゼ阻害剤、 抗 C型肝炎ウィルス剤及ぴ C 型肝炎治療剤に関する。 ,
背景技術
1 9 8 9年、 輸血後の非 A非 B型肝炎の主要な原因ウィルスが発見され C型肝炎ゥ ィルス （H C V) と名づけられた。 現在では、 A型、 B型、 C型の他、 数種の肝炎ゥ ィルス;^発見されており、 HC Vにより引き起こされる肝炎が C型肝炎と呼ばれてい る。
H C V感染患者は全世界人口の数％にも及ぶと推定されており、 その感染は長期慢 性化する特徴を有する。
HCVは、 エンベロープを有する RNAウィルスであり、 ゲノムは一本鎖プラス鎖 RNAで、 フラビウィルス科の Hepacivirus属に分類される （International Union of Microbiological Societies の The International Committee on Taxonomy of Viruses より） 。 例えば同じ肝炎ウィルスであっても、 DNAウィルスである B型肝 炎ウィルス （HB V) は、 免疫能の未熟な新生児、 乳幼児期以外では、 たとえ感染し ても免疫機構により排除され急性感染で終わる。 それと比較し、 HC Vは、 未だ明ら かではない原因により宿主の免疫機構を回避するため、 免疫機構の発達した大人に感 染した^^でも ^^感染に ることが多い。.
H C Vの 感染に伴い慢性肝炎が引き起こされると、 その後、 高率に肝硬変、 肝 癌へと進行し、 手術で癌を摘出しても、 非癌部で引き続き起こる炎症 ため肝癌が再 発する患者も多いことが知られている。 また、 HCV感染が慢性奪麻瘆、 偏平苔 、 クリォグロブリン血症性紫斑等の皮膚疾患に関与するとの報告も見られる （日皮会誌， 第 1 1 1卷， 第 7号， 1 0 7 5— 1 0 8 1頁， 2 0 0 1年） 。
よって、 C型肝炎の有効な治療方法の確立が望まれており、 その中でも、 抗炎症剤 により炎症を抑える対症療法とは別に、 炎症が引き起こされない程度に HC Vを減ら す或いは HCVを根絶させる薬剤の開発が強く望まれている。
現在、 HCV排除の唯一有効な治療法としてインターフェロン治療が知られている。 しかし、 インタ一フエロンによりウィルスを排除できる人は、 全患者の 1/3程度で あり、 残りの人には全く効かない、 若しくは一時的な効果し力見られないことが知ら れている。 近年、 ポリエチレングリコール化したインターフェロンも実用化され、 効 果の増強、 副作用の低下が見られるものの、 依然著効率は低く、 従って、 インターフ ェロンに代わり用いられる若しくはそれと併用される抗 H C V薬への期待は大きい。 また近年、 リパビリン （R i b a v i r i n : 1— j3— D—リボフラノシル一 1 H — 1, 2， 4一トリァゾール一 3—カルボキサミド） がインターフェロンとの併用に よる C型肝炎治 として市販されているが、 インタ一フエロンの有効' を高めはす るものの、 依然有効率は低く、 更なる新規な C型肝炎治療剤が望まれている。
また、 インターフェロンァゴ-スト、 インターロイキン一 1 2ァゴニスト等、 患者 自身の免疫力を増強させウィルスを排除する手段も試みられているが、 未だ有効とさ れる薬剤は見出されていない。
また近年、 HCV特異的なタンパク質をターゲットとした HCV増殖阻害にも注目 が集まっている。
HCV自身の遺伝子にはセリンプロテアーゼ、 RNAヘリカーゼ、 RNA依存性 R NAポリメラーゼ等のタンパク質がコードされており、 それらタンパク質は HCVの 増殖に必須の特異的タンパク質として機能する。
特異的タンパク質の一つである RN A依存'性 RN Aポリメラーゼ （以後単に HCV ポリメラーゼとも言う。 ） は、 ウィルス増殖に必須の酵素である。 プラス鎖 RNA遺 伝子を持つ HCVの遺伝子複製は、 まずプラス鎖 RNAを,にして、 相補的なマイ ナス鎖 RNAを合成し、 さらにそのマイナス鎖 RNAを^ にしてプラス鎖 RNAを 増幅するという手順によると考えられている。 HCVのコードするタンパク質前駆体 の N S 5 Bと呼ばれる部位が、 RN A依存性 RN Aポリメラーゼ活性 示すことが示 されており （EMBO J. ， 第 1 5卷， 1 2— 22頁， 1996年） 、 HCV遺伝 子 の中心的役割を果たすと考えられている。
よって、 HCVポリメラ一ゼの阻害剤は、 抗 HCV薬開発のターゲットとなり得、 その開発への期待は高い。 しかし、 その他の作用機序による抗 HCV薬の開発と同様、 未だ有効な HC Vポリメラーゼ阻害剤の開発には至っておらず、 未だ C型肝炎を治療 できる薬剤は不十分である。
次に、 本発明に比較的類似する既知化合物について述べる。
WO03/099824号には、 抗 HC V剤として下記化合物 a等が開示されてお り、 HCVポリメラーゼ阻害作用を示すことが記載されている (WO03/0998 24号、 実施例 4 (32頁 10行〜 35頁） 、 表 1 (20頁） ） 。
Figure imgf000005_0001
し力 、 該明細書中に、 本発明化合物は開示されておらず、 それを示唆する記載も 見られない。
一方、 医薬用途が知られる既知の 4環縮合複素環ィ匕合物としては、 以下が挙げられ る。
E P 226508号には、 下記化合物 b等が抗がん剤作用を示すことが開示されて いる （EP 226508号、 実施例 2 (4頁最終行〜 6頁 2行） 、 クレーム 5の式 VII (31頁） ） 。
Figure imgf000005_0002
他の文献には、 下記化合物 c等が開示されており、 中枢神経治 ««と て用いられ る化合物の合成法が記載されている （Bo l l e t t i no Ch imi c o Fa r ma c e u t i c o, 第 120卷， 第 2号， 102— 107頁， 1981年） 。
Figure imgf000006_0001
し力し、 これらいずれの: ^献中にも、 本発明化合物は開示されていないばかり力 \ 該 文献中の化合物の抗ウィルス剤用途についても述べられておらず、 それらを示唆する 記載も見られない。
また、 医薬用途以外で、 本発明化合物と比較的類似な化合物としては、 以下が挙げ られる。
特開平 4一 329547号には、 電子写真感光体として知られる下記の化合物 dが 開示されている （特開平 4— 329547号、 化 52 (7頁右下欄） ) 。
Figure imgf000006_0002
その他文献には、 下記化合物 e等が開示されており、 その合成法が記載されている (J. Or g. Ch em. ， 第 66卷， 第 2号， 412— 420頁， 2001年、 表 3の番号 19 (415頁） ） 。
Figure imgf000007_0001
またその他文献には、 下記化合物 f等が開示されており、 その合成法が記載されて いる （Or g a n i c Le t t e r s, 第 4卷， 第 8号， 1355— 1358頁， 2002年、 表 1の番号 17 (1357頁） 、 スキーム 4 (1356頁） ) 。
Figure imgf000007_0002
またその他文献には、 下記化合物 g等が開示されており、 その合成法が記載されて いる （J. Or g. Ch em. , 第 31卷， 第 6号， 2009— 2011頁， 196 6年、 スキーム 1 (2010頁） ） 。
Figure imgf000007_0003
しかし、 これらいずれの文献中にもまた、 本発明化合物は開示されていないばかり か、 該化合物の抗ウィルス剤用途についても述べられておらず、 それらを示唆する記 載も見られない。
ィンドール骨格を有する CM F炎治療剤としては、 WO 03 010140号に記 載の化合物が公知である （WOO 3 010140号、 実施例番号 1 (41頁） 、 1 0 (51頁） 、 14 (57頁） 、 18 (60頁） 、 20 (63頁） 、 22 (64頁） 、 化合物番号 149 (79頁） ） 。
当該公報には、 ポリメラーゼ |¾害活性を有する抗 HCV剤として、 下記インドール 化合物 A、 B、 C、 D等が記載されている。
Figure imgf000008_0001
(Ex.は、 当該公報中の実施例番号を示す。 )
また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 E、 F、 G等も 記載されている。
Figure imgf000009_0001
化合物 E (Ex.22) 化合物 F (Ex.18)
Figure imgf000009_0002
化合物 G (Ex.20)
また、 WOO 3ノ 010141号には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV剤 の合成中間体として、 上記化合物等が記載されている （WO0-3Z010 14 1号、 92頁、 101頁、 108頁、 1 1 2頁、 1 15頁、 1 1 6頁） 。
また、 特開 2001— 247550号 （WOO 1ノ 47883号、 EP 1 1 621 96A1号、 US 2003/005032 O号） 及 OTO 03ノ 000254号 （U S2003Z0050320号） には、 ポリメラ一ゼ阻害活性を有する抗 HCV剤と して、 下記ィンドール化合物 H等、 ベンゾィミダゾ一ル化合物 I等が記載されている (特開 200 1 - 24 75 50号、 実施例化合物番号 502 (206頁） 、 70 1 ' (4 1 7頁） 、 1 1 98 (31 5頁） ； WO 03/000254号、 実施例化合物番 号 502 (206頁） 、 701 (41 7頁） 、 1 1 98 (3 1 5頁） 、 37 1 (46 8頁） 、 405 (4 79頁） 、 407 (480頁） 、 423、 424 (485頁） ） 。
Figure imgf000009_0003
化合物 H (Ex.502) 化合物 I (Ex.1198) また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 J等も記載され ている。
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
化合物 K (Ex. 405)
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0004
化合物 O (Ex. 407) また、 WO 02ノ04425号には、 ポリメラ一ゼ阻害活性を有する抗 HCV剤と して、 下記べンゾィミダゾール化合物 P等が記載されている （WO 02/04425 号、 エントリー番号 7005 (228頁） 、 実施例番号 28 (84頁） 、 148 (1 63頁） ） 。
Figure imgf000011_0001
ry* 7005)
また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 Q、 R等が記載 されている。
Figure imgf000011_0002
化合物 Q (Ex.28) 化合物 R (Ex.148)
WOO 3/026587号にもまた、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV剤と して、 下記化合物 S、 T等が開示されている （WOO 3 026587号、 実施例番 '号 12 (56頁） 、 65 (65頁） ） 。
Figure imgf000011_0003
化合物 S (Ex.65) 化合物 'Τ (Ex.12) また、 ベンゾイミダゾール骨格を有する C赚炎治赫 Jとしては、 W097/36 866号、 特表 2000— 511899号 （EP906097号） 、 WO 99/51 619号に記載の化合物も である。
WOO 3/007945号にはまた、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV剤の 合成中間体として、 ベンゾイミダゾール化合物等が記載されている。
また、 W099/09007号及ぴ US 5932743号には、 医薬品のスクリー ユングに用いることができるケミカルライブラリ一化合物として、 下記ィンドール化 合物 U等が記載されている （WO9.9/09007号、 実施例 12 (25頁） ； US 5932743号参照） 。
Figure imgf000012_0001
U (Ex.12)
発明の開示
これまでの研究で得られた知見により抗 HCV作用を有する化合物は、 C型肝炎の 予防及ぴ治療に有効であり、 特に HC Vの有する RNA依存性 RNAポリメラーゼ阻 害作用を有する抗 HCV剤は有効な C型肝炎の予防及び治療剤、 また C型肝炎に起因 する疾患の予防及び治療剤に成り得ることが明らかになった。
従って、 本発明は、 抗 HCV作用を有する化合物、 特に RNA依存性 RNAポリメ ラーゼ阻害作用を有する化合物を提供することを薩とする。
本発明者らは、 抗 HCV作用、 特に RNA依存性 RNAポリメラーゼ阻害作用を有 する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。 ' より詳しくは下記 [1] 乃至 [70] に示す通りである。
[1] 下記一般式 [I] で表される化合物又は製薬上許容されるその塩。 '
Figure imgf000012_0002
は、 C = C— N、 又は、 N— C = Cであり、
G3、 G 及ぴ、 G5は、 それぞれ独立して、 炭素原子、 又は、 窒素原子であり、 G3、 G4、 及び、 G5の少なくとも 1つが炭素原子であるとき、 当該炭素原子は R3で置換 されてもよく、
Qは、
(1) - (CH2) b―、 又は、
(2)— (CH2) e-Q1- (CH2) d- (ここで、 bは、 1乃至 4の整数であり、
c及び dは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 4の整数であり、 .
Q1は、
(1，） — O—、
(2，） — NH―、
(3')一 S―、
(4，） -OCO—、
(5，） ― OCONH—、
(6，） ― CO—、
(7，） — SO—、
(8，） ― so2—、
(9，）一 NHCO—、
(10，: >— NHS02—、
(11，;ト NHCOO—、
(12，;一 COO—、
(13，;一 CONH―、
(14，〕一 S02NH—、
(15' ― NHCONH—、
(16，〕一 NHS02NH―、
(17，) ― CH=CH—、
(18，) ― CH = N―、 又は、
(19，) — N=CH—である。 ） であり、
環 Aは、 (1)ベンゼン、
(2)シクロペンタン、 若しくは、 シクロへキサン、
(3)シクロペンテン、 若しくは、 シクロへキセン、 又は、
(4)酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んで なる 5員又は 6員のへテロ環であって、
G6は、 炭素原子、 又は、 窒素原子であり、 環 A中の破線は、 単結合、 又は、 二重結 合である。
R1は、
(1)力ルポキシル基、
(2)カルボン酸等価体、
(3)-CONRnR12
(ここで、 R11及ぴ R12は、 それぞれ独立して、
(1')水素原子、
(2，）下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6 アルケニル基、
(4' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリール基、
(5' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基 （ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) 、
(6， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シク口ァノレキノレ基、
(7，）一 NR131R132、
(8，）— NHCOOR133、
(9')-NHCORm
(ここで R131、 R132、 R133及び R134は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グ ループ Fから選ばれる基である。 ) 、
(10' ) - C R 135R 136- L 100- R 137, (ll')-CR135R136-L101-CONR
(12，）
Figure imgf000015_0001
(13，)
Figure imgf000015_0002
、 又は、
(14，)
Figure imgf000015_0003
(ここで R135、 R136、 R 138及び R 139は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、 又は、 - (2' ' )下記グループ Gから選ばれる基であり、
グループ G：
( ")シァノ基、
(2"')-COO 12
(ここで R142は、 水素原子、 又は、 下記グループ Fから選ばれる基であ る。 )
(3"')-CON 143R144
(ここで R 143及ぴ R 14は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1 - 6アルコキシ 基、 又は、 下記グループ Fから選ばれる基である。 ）
(4"')下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、
(5"')下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6アルケニル基、
(6" ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレヽ C 6 - 14ァリール基、
(7，'，）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ） 、
(8" ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シクロア/レキノレ基、
(9" ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリ一ル C 1-6アルキル基、
(10'， ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1-6アルキル基、 及び、
(11' '， )下記グ^ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3-10シクロアルキル C 1-6アルキル基；或いは、
R135と R136、 又は、 R 138と R 139は、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子 と共に
(1' ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10シクロアルキル基、 又は、
(2'， )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基を形成してもよく
(ここで当該へテ口環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) 、
R137は、
( ' )水素原子、
(2，，）力ルボキシノレ基、
(3'， )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C
1- 6アルキル基、
(4，， )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C
2- 6ァルケ-ル基、
(5，，）下記グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C
6-14ァリール基、
(6'， )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテ口環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4個 のへテロ原子を含む。 ) 、 又は、 (7，， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C シクロアルキル基であり、
R14Q及ぴ R141は、 それぞれ独立して、
(1'，）水素原子、 又は、
(2' ' ) C 1-6アルキル基であり、
L1W)は、
(1，，）結合、 '
(2，，）— CO—、
(3，，）— CH20—、
(4，，）— CH2NH—、
(5'，）— CH2NHCO—、
(6，，）水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキレン、 又は、
(7'，） C2- 6アルケニレンであり、
L101及ぴ L102は、 それぞれ独立して、
(1'')結合、
(2，，）— CO—、
(3，，；)水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキレン、 又は、
(4'，） C2-6アルケニレンであり、
L103は、
( ')結合、 又は、
(2，，） C 1-6アルキレンであり、
L104は、 C1- 6アルキレンであり、
L105は、
(1'')結合、 又は、
(2，，） C 1-6アルキレンであり、
L106は、
(1，，）結合、
(2，，）C1- 6アルキレン、
(3，，）— NH―、
(4，'）— NH— CH2—、 又は、 (5，，）一 CH2— C ONH—であり、
環 D3、 環 D4及ぴ環 Dsは、 それぞれ独立して、
( ' )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、
(2，， )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シクロアルキル基、 又は、
(3'， )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及 «黄原子から選ばれる 1乃至4個 のへテロ原子を含む。 ) である。 ） である。 ） 、
(4)— C O O R103
(ここで Rlt)3は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を意味す る。 )
(5)
Figure imgf000018_0001
、 又は、
(6)
Figure imgf000018_0002
(ここで環 D6は、 下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よいへテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ） であり、
環 D7は、 下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C
6 - 14ァリール基である。 ） であり、
R2は、 Qを構成する炭素原子又は窒素原子上の置換可能な位置に置換してもよく、 (1)水素原子、
(2)下記グループ Eから選ばれる基、
(3)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アル キル基、 (4)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アル ケ-ル基、
(5)
Figure imgf000019_0001
{式中、 1^及ぴ 2は、 それぞれ独立して、
(1，）結合、
(2，）Cl-6ァノレキレン、
(3')C2-6ァノレケニレン、
(4，）一 (CH2) ul— O— (CH2) vl―、
(5，）—（CH2)ul— S— (CH2)vl—、
(6， )一 (CH2) ul— NRL1— (CH2) vl―、
(7，）一 （CH2) ul— C O— (CH2) vl―、
(8，）—（CH2) ul— C ONRu— (CH2) vl―、
(9， ) - (CH2) Ul-NR^C 02— (CH2) vl―、
(10， ) - (CH2) ul— NR CONR 一 (CH2) vl―、
(11，）一（CH2)ul— NR CO— (CH2)vl―、
(12， )― (CH2) u -NR^S 02- (CH2) vl―、
(13，）一（C H2) ul— S 02- (C H2) vl―、
(14，）一（CH2)ul— S02NR — (CH2)vl―、 又は、
(15，）一（CH2)ul— N+RUR 一（CH2)vl— (ここで、 u、 v、 ひ 1及ぴ 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意 味し、
RL1は、
(1")水素原子、
(2，，）下記グループ Cから選ばれる基、
(3'，）— CORul、
(4'，）— CONRL11RL12、
(5'，）一 COORL11、 又は、
(6，，）— S 02RL13
(ここで RU1及び R は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ から 選ばれる基を意味し、 R は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) であり、 Ru、 Rば及ぴ R13は、 それぞれ独立して、
(1，，）水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）一 CORL11、 又は、
(4")-S02RL13
(ここで RL11及ぴ RL13は、 前記の通りである。 ） である。 ） であり、
L3は、
(1')一 CHRL14—、 又は、
(2')-NRL14-
(ここで RU4は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。 ) であり、
環 D1及び環 D 2は、 それぞれ独立して、
(1， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリール基、
(2')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シクロアルキノレ基、 又は、
(3， )下記グループ Eから選 れる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環基 （ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至
4個のへテロ原子を含む。 ) である。 } であり、
R3は、 (1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、 ―
(3) C 1-6アルカノィル基、
(4)カルボキシル基、
(5)シァノ基、
(6)ニトロ基、
(7)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アル キノレ基、
(8) -OR101
(ここで R1Q1は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、
(9) -NR102R119
(ここで R 102及ぴ R 119は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1-6アル力ノィル基、 又 は、 C 1-6アルキルスルホ二ル基を意味する。 ） 、
(10) -COOR103
(ここで R1Q3は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を意味す る。 ） 、
(11) -CONR104R105
(ここで Rlfl4及び Rwsは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 C1- 6' アルコキシ基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C 1-6アルキル基を意味する。 ） 、 .
(12) -S02R106
(ここで R 106は、 水酸基、 アミノ基、 C1 - 6アルキル基、 又は、 C1- 6アルキルアミ ノ基を意味する。 ） 、
(13)— NHCOR107
(ここで R 107は、 アミノ基、 又は、 C1 - 6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、
(14)一 C (=NR108) -NH2
(ここで R108は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい C1 - 6アルキル基、 水酸基、 又は、 C1 - 6アルコキシ基を意味する。 ） 、
(15) -P(=O)(OR109)2
(ここで R109は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる 基を意味する。 ） 、
(16) -P (=0)(OR uo) N R U1R 112
(ここで R11()、 Rm及ぴ R112は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、
(17)— CONHCO— R113
(ここで R113は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、
(18) -CONHS02-R114
(ここで R114は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、
(19) -S02NHCO-R115
(ここで R115は、 下記グループ Cから選ばれる基を意 する。 ） 、 又は、
(20)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) であり、
R4は、 Qを構成する炭素原子または窒素原子上の置換可能な位置に置換してもよく、 それぞれ独立して、
(1)ハロゲン原子、
(2)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アル キノレ基、
(3) -OR116
(ここで R116は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(4) -NR117R118
(ここで R 117及び R 118は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1-6アル力ノィル基、 又 は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。. ) 、
(5)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリ ール基、 又は、
(6)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4個 のへテロ原子を含む。 ） であり、
aは 0、 1又は 2を表し、 - 1 5及ぴ1 6は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アル キル基、
(4)一 O R120
(ここで R12flは、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 又は、
(5) -NR121R122
(ここで R121及ぴ R122は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1 - 6アルカノィル基、 又 は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) であり、
環 C yは、
(1)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シク 口アルキル基、
(2)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シク ロアルケニル基、 又は、
(3)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ ヽへテ口環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) であり、
Xは、
(1)下記グループ Dから選ばれる基、
(2)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6アル ケニル基、 又は、
Figure imgf000023_0001
{式中、 環 Bは、
(1，）C6-14ァリール基、
(2，）C 3-10シクロアルキル基、 又は、
(3' )酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ原子を含 んでなるへテロ環基であり、 zは、 それぞれ独立して、
( )下記グループ Dから選ばれる基、
(2， )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリ一ル基、
(3，）下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シクロァノレキ/レ基、
(4， )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリール C 1-6アルキル基、
(5， )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口 環基 （ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、 又は、
(6'〉下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C 1-6アルキル基は、 上記定義の通りの 「グループ Dから選ば れる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1-6アルキ ル基を意味する。 ) であり、
wは、 1乃至 3の整数であり、
Yは、
(a) C l-6ァノレキレン、
(b) C2- 6アルケニレン、 又は、
(c) -Y 1 - (CH2)m-Y2- (CH2) n - (ここで、 m及び nは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数であり、
ェ及ぴ ま、 それぞれ独立して、
(1，）結合、
(2' )— 0—、
(3，）一 NRyl—、
(4，）— S—、
(5，）一 C O—、
(6，）— S O—、
(7' ) - S 02—、 (8，）— C02—、
(9，）一 OCO—、
(10，）一 CONRW—、
(11，）— NI^CO—、
(12，）一 SOaNR2—、
(13，）— NR SOf、
(14，）— NRWCO 、
(l^— OCONR2—
(16')-NRy2CONRy3-,
(17，）一 CRy4Ry5—、 又は、
(18')-CH=CH- (ここで、 Rylは、 - α,，）水素原子、
(2'， )下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）一（CH2)S— COORyll、
(4，，）一 (C H2)s-C O NRyllRyl2、
(5'，）-(CH2)s— CORyll、 又は、
(6，，）—（CH2)S - S02Ryl3
(ここで sは 0又は 1乃至 6の ¾iCであり、 Ryl1及ぴ Ryl2は、 それぞれ独立して、 水 素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl3は、 下記グループ Cか ら選ばれる基を意味する。 ） であり、
及ぴ！^ ま、 それぞれ独立して、
(1，，）水素原子、
(2'， )下記グループ Cから選ばれる基、
(3'，）一 CORyll、 又は、
(4")-S02Ry13 (ここで Ryl1及ぴ Ryl3は、 前記の通り。 ：） であり、
Ry4及ぴ Ry5は、 それぞれ独立して、
( ')水素原子、
(2' ')カノレポキシノレ基、
(3' ' )グループ Fから選ばれる基、 (4")-ORyl\ 又は、
(5")-NHRy15
(ここで RyWは、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl5は、 水素原子、 C1- 6アルキル基、 C 1-6アルカノィル基、 C 6- 14ァリール C卜 6アルキルォキシ力ルポ -ル基、 又は、 C1- 6アルコキシカルボ-ル基を意味する。 ） である。 ） である。 ） である。 } である。
グループ A：
(1)ハロゲン原子、
(2) C 1-6アルコキシ C 1-6アルコキシ基、
(3)シァノ基、
(4)— ORal、
(5) - S Ra\ -
Figure imgf000026_0001
(7)— COORal、
(8)-CONRalRa2,
(9) - S O3H、
Figure imgf000026_0002
(11)一 NHCORal、
(12)— NHSOsR^
(13)— NHC02Ra4、
(14)— CORal、 及ぴ、
Figure imgf000026_0003
(ここで Ral及ぴ R82は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1-6アルキル基、 又は、 ベンジル基を意味し、 R33は、 C 1-6アルキル基を意味し、 Ra4は、 C 1-6アルキル基 を意味する） 。
グループ B ：
(1)ハロゲン原子、
(2)シァノ基、
(3)ニトロ基、
(4) C 1-6アルキル基、 (5)カルボキシル基で置換されてもよい C2 - 6ァルケ-ル基、
(6)ハ口ゲン化 C 1-6アルキル基、
(7)— (CH2)r— ORbl、
(8)— (CH2)r— SRbl、
(9)— (CH2)r— NRblRb2、
(10) -(CH2)r-COOR\
(11)一（CH2)r— CONRblRb2、
(12)—（CH2)r— CORbl、
(13)—（CH2) r— NRbl— C ORb2、
(14)一（CH2) r— NRM— S 021^、
(15)—（CH2)r— S02Rb3、
(16)—（CH2)r— S02NRblRb2、 -
(17) -(CH2)r-CONRbl-S 02Rb3、
(18)—（C H2) r— S 02N Rbl— C O Rb2、
(19)— (CH2)r— NRbl— COORb3、
(20)—（CH2)r— NRbl— CONRb2Rw、
(21)— O—（CH2)r— COORbl、 及び、
(22) -CO-(CH2)r-Rb5 %
(ここで Rbl、 Rb2及ぴ1 ½は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル 基を意味し、 Rb3は、 C 1-6アルキル基を意味し、 R135はへテロ環基を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。 ） 。
グループ C：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい Cl~6アル キル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリ 一ノレ基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリ ール C 1-6アルキル基、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口環基、 及ぴ、 (5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口環 C 1-6アルキル基。
グループ。：
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シァノ基、
( ニトロ基、
(e)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アル キノレ基、
(f)— (CH2) t— O Rdl、
'ここで Rdlは、
(1)水素原子、 -
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6 ァノレケニ/レ基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6 アルキニノレ基であり、
以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(g)— (CH2) t— 3 (0) ^— 1^、
ここで は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h)— (CH2) t— NR^R^
ここで 及ぴ Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)— (CH2) t— C O O Rお、
ここで RdSは、
(1)水素原子、 又は、 (2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)— (CH2) t— C ONR^R^
ここで 及ぴ1^7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6ァノレコキシ基であり、
(k)— (CH2) t— C O R气
ここで RdSは、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)— (C H2) t— NRd9C O— Rdl0、 - ここで Rd9は、 '
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6 アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl0は、
(1)アミノ基、
(2) C 1 - 6アルキルアミノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m) - (C H2) t -N Rdn S 02- dl2、
ここで Rdllは、'
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C I - 6 アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (n)— (C H2) t— S 02— NRdl3Rdl4
ここで Rdl3及ぴ Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(。）—（CH2)t— CONRd S02Rdl6
ここで Rdls及ぴ Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p) -(CH2)t-S 02NRdl7- C O Rdl8
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 - Rdl8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)— ( C H2) t— N R d19— C O O R
ここで Rdl9及ぴ は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(r)— ( C H2) t— N R C O N R
ここで Rd21、 R 及び R は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(s)-(CH2)t-C (= NRm) NH2
ここで Rd24は、' α)水素原子、
(2)水酸基、
(3)前記グループ Αから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(t)— (CH2) t— O— (CH2)P— COR^
ここで は、 (1)アミノ基、
(2) C 1-6アルキルァミノ基、 又は、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口 環基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
Figure imgf000031_0001
ここで Rd26及ぴ Rd27は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(V)— (CH2)t— O-COOR, - ここで Rd28は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
及ぴ、
(w)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 (ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4 個のへテロ原子を含む。 ) 。
グループ E：
(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c)ニトロ基、
(d)アジド基、
(e)-OP(=O)(OH)2,
(f)-OR°\
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6 ァノレケニノレ基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6 アルキニル基であり、
(g)-S(0)q-Re2
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、 ここで Re3及ぴ R64は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)シァノ基、 又は、 -
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
( -COOR^
ここで Re5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
O-CONR^R^
ここで R66及ぴ Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 '
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(k)— COR68
ここで R68は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(D-NR^CO-R010,
ここで R 69は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、 Ro10は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3) C 1-6アルキルアミノ基、
(4)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6 ァルケエル基、 又は、
(5)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)—NRellS02— Rel2、
ここで R ellは、 (1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、 - Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)— S02— NRel3ReM、
ここで R°13及ぴ Rel4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(0)— CONRe15— S02Rel6、
ここで Rel5及ぴ Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 .
(p)-S 02NRel7- C O Rel8、
ここで Rel7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
Rel8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)— NRe19— COORe20、
ここで Rel9及ぴ Re2Qは、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (r) - N R e21- C O N Re22Re23
ここで Re21、 Re22及び Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (s)-NHCO-COOR624
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (t)-NHCO-CON e2SRe26
ここで Re25及ぴ Re26は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (u)— CONH— COOH、
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
(y)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリ —ル基、
(z)前記グループ Bから瑋ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シク 口アルキル基、
(aa)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口環基 (ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ) 、
(bb)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シ クロアルキリデン基、 及ぴ
(cc)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口環ィ リデン基
(ここで当該へテロ環イリデン基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) 、
さらに、 グループ Eが C 6 - 14ァリール基、 C3-10シクロアルキル基、 又は、 ヘテロ 環基上の置換基の場合には、
(dd)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アル キル基、
(ee)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2~6アル ケニル基、
(ff)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6アル キニル基、
(gg)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい アル キリデン基、
(hh)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァ リール C 1-6アルキル基、 (ii)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シ ク口ァノレキノレ C 1-6ァノレキノレ基、 又は、
(jj)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ 、へテ口環 C 1-6アルキル基であつてもよい。
グループ F ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アル キル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリ —ル基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口環基 (ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4 個のへテロ原子を含む。 ) 、 -
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シク πアルキル基、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリ —ル C 1-6アルキル基、
(6)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6ァノレキノレ基
(ここで当該へテロ環 C 1-6アルキル基は、 前記定義の通りの 「グループ Bから選ば れる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1 - 6アルキ ル基を意味する。 ) 、 及ぴ、
(7)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シク 口アルキル C l~6アルキル基。 ]
[ 2 ] 一般式 [ I ] において、
G2 " 、V
が、 N— C = Cである [ 1 ] 記載の化合物又は製薬上許容されるその ¾o
[ 3 ] 一般式 [ I ] において、
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
からなる群より選ばれる縮合環である [1] 記載の化合物又は製薬上許容されるその
[4] 一般式 [I] において、
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
である [4] 記載の化合物又は製薬上許容されるその： &
[6] 一般式 [I] において、
Figure imgf000038_0004
である [5] 記載の化合物又は製薬上許容されるその:
[7] G\ G\ 及ぴ、 G5が、 炭素原子である [1] 記載の化合物又は製薬上許容 されるその ¾ [8] Q1が、 一 O—、 一 NH—、 一 S—、 又は、 一 CONH—である [1] 記載 の化合物又は製薬上許容されるその
[9] Q1が、 一 NH—である [8] 記載の化合物又は製薬上許容されるその；^ [10〕 bが 1乃至 3の整数であり、 cが 1乃至 3の整数であり、 dが 0である [8] 記載の化合物又は製薬 J許容されるその:
[11] Qが、 一 （CH2) 2— O—、 又は、 ― (CH2) 2— NH—である [1] 記載の化合物又は製薬上許容されるその： &
[12] R1力 力ノレボキシノレ基、 又は、 一 CONRuR12である [1] 記載の化合 物又は製薬上許容されるその
[13] R1が、 カルボキシル基である [12] 記載の化合物又は製薬上許容され るその
[14] R1力 一 CONRUR12である ？] 記載の化合物又は製薬上許容され るその
[15〕 R11が、 水素原子であり、
R12が、
一ハ ρ 135 136一 j 100一 p 137
-CR135R13e-L101-CONR140-R13\
Figure imgf000039_0001
である [14] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[16] R12が、 一 CR135R136— L100— R137である [15] 記載の化合物又は製薬 上許容されるその So
[17] L100が、 結合であり、
R137力 S、 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14'ァ リール基、 又は、
グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4個 のへテロ原子を含む。 ) である [16] 記載の化合物又は製薬上許容されるその; [18] R135及び R136が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基である力 \ 又は、 R135と R136力 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シクロアルキル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基を形成する [1 7] 記載の化合物又は製薬上許容されるその:
[1 9] L100が、 メチレンであり、
R137力 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァ リー/レ基、 又は、
グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) である [16] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[20] R135が、 グループ Gから選ばれる基であり、 R136;^、 水素原子である [1 9] 記載の化合物又は製薬上許容されるその
[2 1] R12力 S、 一 CR135R136— L101— CONR140— R137である [1 5] 記載の化 合物又は製薬上許容されるその;^
[22] L101が、 結合である [21] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[23] R135及ぴ R136が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基である力、 又は、 R135と R136が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シクロアルキル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 ·5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基を形成する [22] 記載の化合物又は製薬上許容されるその:
[24] R14°が水素原子であり、
R137力 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の顰換基で置換されてもよい C6- 14ァ リール基、 又は、
グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) である [23] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[25] R12が、
Figure imgf000040_0001
である [15] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[26] R12が、
Λ„138「139 , 102 Λ_.1Ρ1140 , 104 ΛΛ.,_141 , 103 / Λ3
CR R し C0NR し C0NR し h D である [15] 記載の化合物又は製薬上許容されるその
[27] L102が、 結合である [25] 又は [26] 記載の化合物又は製薬上許容さ れるその So
[28] R138及び R139が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基である力、、 又は、 R138と R139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シクロアルキル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基を形成する [27] 記載の化合物又は製薬上許容されるその
[29] L103が、 結合であり、
環 D3が、 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァ リ一レ基、 又は、
グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) であり、
R14。及び R141が、 水素原子である [28] 記載の化合物又は製薬上許容されるその [30] R2が、 水素原子、 グループ Eから選ばれる基、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、
Figure imgf000041_0001
(式中、 各記号は [1] 記載の通り。 ) である [1] 記載の化合物又は製薬上許容さ れるその;
[31] R2が、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、
Figure imgf000042_0001
(式中、 各記号は [1] 記載の通り。 ） である [30] 記載の化合物又は製薬上許容 されるその ¾o
[32] R2が、
Figure imgf000042_0002
(式中、 各記号は [1] B載の通り。 ） である [31] 記載の化合物又は製薬上許容 されるその:^
[33] L1及ぴ L2が、 それぞれ独立して、 結合、 C1- 6アルキレン、 一（CH2)ul 一 NRL1— (CH2)vl―、 一（CH2)ul— CO— (CH2)vl―、 又は、 _(CH2)ul— CO NR 一（CH2)vl— (式中、 各記号は [1] 記載の通り。 ） である [30] 記載の化 合物又は製薬上許容されるその;
[34] L1及び L2が、 それぞれ独立して、 C1-6アルキレンである [33] 記載 の化合物又は製薬上許容されるその ¾o
[35] 1 1及ぴ 1が、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 3の整数である [3 3] 記載の化合物又は製薬上許容されるその
[36] 環 D1及ぴ環 D2が、 それぞれ独立して、 グループ Eから選ばれる 1乃至' 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、 又は、 グループ Eから選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレ、ヘテ口環基である [ 30 ] 記載の化合物又 は製薬上許容されるその ¾o
[37] R 3が、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の 置換基で置換されてもよい Cl~6アルキノレ基、 又は、 一 ORlfll (ここで R101は、 水素 原子、 又は、 グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) である [1] 記載の化合物又 は製薬上許容されるその
[38] Rs及ぴ R6が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ A 力 ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい Cl-6アルキル基、 又は、 一 O R120 (ここで R120は、 水素原子、 又は、 グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) で ある [1] 記載の化合物又は製薬上許容されるその
[39] 環 Aが、 ベンゼン、 又は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んでなる 5員又は 6員のへテロ環である [1] 記載の化 合物又は製薬上許容されるその:
[40] 環 Aが、 ベンゼンである [39] 記載の化合物又は製薬上許容されるその
[41] 環 Cyが、 C3 - 10シクロアルキル基、 又は、 C3-10シクロアルケニル基 である [1] 記載の化合物又は製薬上許容されるその
[42] 環 Cyが、 シクロへキシル基である [41] 記載の化合物又は製薬上許容 されるその ¾
[43] X力 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 一（CH2).t— ORdl、 一（CH2)t— S(O) q— R气 一（CH2)t— NRd3R气 又は、
Figure imgf000043_0001
(式中、 各記号は [1] 記載の通り。 ) である [1] 記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
[44] Yが、 一（CH2)m— O— (CH2)n—、 又は、 一 NRyl—（CH2)m— Y2— (式中、 各記号は、 [1] 記載の通り。 ) である [43] 記載の化合物又は製薬上許 容される
• [45] Yが、 一 O— CH2—、 又は、 — O—である [43] 記載の化合物又は製 薬上許容されるその
[46] Yが、 一 NRyl— CH2— CO―、 又は、 一 NRyl— (CH2)2—である [4 3] 記載の化合物又は製薬上許容されるその ¾o
[47] 環 Bが、 C6-14ァリール基、 又は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子か ら選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基である [43] 記載の化 合物又は製薬上許容されるその
[48] 環 Bが、 フエニル基、 ピリジル基、 ピぺリ ル基、 ピロリジニル基、 ピぺ ラジニル基、 モルホリニル基、 ァゼパ二ノレ基、 1, 4—ォキサゼパ-ル基、 イソォキ サゾリ/レ基、 チアゾリノレ基、 又は、 2—ォキソォキサゾリジ-ノレ基である [47] 記 載の化合物又は製薬上許容されるその ¾o
[49] Zが、 (1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトロ基、
(4)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリール 基、
(5)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シクロア ルキル基、
(6)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、
(7)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アル キノレ基、
(8)— (CH2)t— ORdl、
(9)— (CH2)t— S(0)q— 1^、 -
(10)— (CH2)t— NR^R^
(11)— (CH2)t— COOR^
(12) - (CH2) t - C ONR^R^
(13)— (CH2)t— COR
(14)— (C H2) t— N R^C O— Rdl0、
(15)—（CH2)t— NRdllS02— Rdl2、 及び
(16) - (C H2) t— N Rdl9— COO "20
(式中、 各記号は、 [1] 記載の通り。 ）·から選ばれる 1乃至 3個の置換基である [43] 記載の化合物又は製薬上許容されるその:^
[50] 下記一般式 [I— A] で表される [1] 記載の化合物又は製薬上許容され るその;
Figure imgf000044_0001
(式中、 X， は、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、 一 ORdlであり、 その他各記号は [1] 記載の通り。 )
[51] 下記一般式 [I— B] で表される [1] 記載の化合物又は製薬上許容され るその
Figure imgf000045_0001
(式中、 Q2は、 一 Ο—又は一 ΝΗ—であり、 その他各記号は [1] 記載の通り。 ） [52] 下記一般式 [I— C] で表される [1] 記載の化合物又は製薬上許容され るその ϋο
Figure imgf000045_0002
(式中、 Q3は、 一 Ο—又は一 NR2—であり、 X， は、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Αから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基、 又は、 — ORdlであり、 その他各記号は [1] 記載の通り。 ）
[53] [1] 乃至 [52] のいずれかに記 の化合物又は製薬上許容されるその 塩、 及び製薬上許容される担体を含有する医 m且成物。
[54] [1] 乃至 [52] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩を有効成分として含有する 炎ウィルスポリメラ一ゼ阻害剤。
[55] [1] 乃至 [52] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
[56] [1] 乃至 [52] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩を有効成分として含有する 炎治麵。 [57] (a) [54] に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つ の薬剤とを組み合わせてなる C型肝炎治,。
[58] (a) [54] に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 （b) インターフェロンとを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
[59] (a) [55] に記載の抗 C»炎ウィルス剤と、 （b) 他の抗ウィルス 剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組み 合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
[60] (a) [55] に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) インターフエ口 ンとを組み合わせてなる抗 C翻干炎ウィルス剤。
[61] (a) [1] 乃至 [52] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容され るその塩、 及び (b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選 ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
[62] (a) [1] 乃至 [52] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容され るその塩、 及び (b) インターフェロンを含有する医鄉且成物。
[63] C型肝炎治療用医薬を製造するための [1] 乃至 [52] のいずれかに記 載の化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[64] C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための [1] 乃至 [5 ' 2 ] の!/、ずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[65] 有効量の [1] 乃至 [52] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C翻干炎の治療方法。
[66] 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選 ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [ 65 ] 記 載の方法。
[67] 有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [65] 記載の方法。
[68] 有効量の [1] 乃至 [52] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C炎ウィルスポリメラーゼの阻害 方法。
[69] 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選 ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [ 6 8 ] 記 載の方法。
[ 7 0 ] 有効量のィンターフェ口ンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [ 6 8 ] 記載の方法。
発明の詳細な説明
本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、 次の通りである。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子である。
「 C 1-6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。 具体的にはメチル基、 ェチノレ基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチノレ基、 s e c—ブチレ 基、 t e r t—ブチノレ基、 ペンチノレ基、 ィソペンチノレ基、 t e r t—ペンチ Zレ基、 へ キシル基等が挙げられる。
「C2- 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖ァルケ-ル基であ り、 具体的には、 ビ-ノレ基、 ァリル基、 1—プロべ-ル基、 イソプロぺニル基、 1 - ブテニノレ基、 2—ブテニノレ基、 1 , 3—プタジェニル基、 2—イソペンテュル基、 3 —ィソへキセニル基、 4—メチル一 3—ペンテニル基等が挙げられる。
TC2-6ァノレキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキ-ル基であ' り、 具体的には、 ェチニノレ基、 1—プロピ-ノレ基、 2—プロピニル基、 3—プチ二ノレ 基等が挙げられる。
「ハロゲン化 C 1-6アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6アルキル基」 が上記定 義の 「ハロゲン原子」 で置換されたものであり、 好ましくはそのアルキル部位が炭素 数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロゲン化アルキル基である。 具体 的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 ブロモメ チル基、 クロロメチル基、 1， 2—ジクロロェチノレ基、 2， 2—ジクロロェチ /レ基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。
「C 1 - 6アルキレン」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖アルキレンを表し、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等が挙 げられる。
「C 2- 6アルケ-レン」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖ァルケ-レンを表し、 ビニレ ン、 プロぺニレン、 1一ブテ-レン、 1， 3—ブタジェニレン等が拳げられる。
「C 1- 6 アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6 アルキル 基」 であるアルキル一ォキシ基であり、 好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基である。 具体的にはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピノレオキシ基、 ブトキシ基、 イソプチ/レオキシ 基、 t e r t—ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられ る。
「C 1- 6 アルコキシ C 1- 6 アルコキシ基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルコキシ 基」 が上記定義の 「C 1- 6 ァ /レコキシ基 J で置換されたものであり、 好ましくはその アルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル一ォキ シ一アルキル一ォキシ基である。 具体的にはメ トキシメトキシ基、 エトキシメ トキシ 基、 1— (メトキシ） エトキシ基、 2— (メ トキシ） エトキシ基、 メ トキシプロポキ シ基、 イソプロピルォキシエトキシ基等が挙げられる。
「C 1 - 6 アルカノィル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C l-6 アルキル 基」 であるアルキル一カルボ-ル基であり、 好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1 乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル一カルボニル基である。 具体的 にはァセチ /レ基、 プロピオ二ノレ基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピパロィル基等が 挙げられる。
「C 1- 6アルコキシカルボ二ル基」 とは、 そのアルコキシ部位が上記定義の 「C卜 6アルコキシ基」 であるアルキル一ォキシ一カルボニル基であり、 好ましくはそのァ ルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアル ル基であるアルキル—ォキシ —カルボニル基である。 具体的には、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロピル才キシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソプチルォキシカルボニル基、 t e r t一ブチルォキシカルボニル基、 ペンチ/レオ キシカルボ二/レ基、 へキシルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
「C 1- 6ァノレキルアミノ基」 とは、 そのァノレキル部位が上記定義の 「C 1 - 6 アルキ ル基」 であるアルキル一アミノ しくはジアルキル一ァミノ基であり、 好ましくは そのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル一 アミノ¾ ^しくはジアルキル一アミノ基である。 具体的にはメチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 イソブチル アミノ基、 t e r t—ブチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 ジメ チルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N—イソブチ ル一N—イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「C 1 - 6アルカノィルァミノ基」 とは、 そのアルカノィル部位が上記定義の 「C卜 6ァノレカノィル基」 であるアルキル一カルボュル一アミノ基であり、 好ましくはその アルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル一カル ポニル一ァミノ基である。 具体的にはァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブ チリルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基等が挙げられる。
「C 1- 6アルキルスルホ-ル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C l-6ァ ルキル基」 であるアルキル一スルホニル基であり、 好ましくはそのアルキル部位が炭 素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキルースルホニル基である。 具体的には、 メタンスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロ'ピルスルホニル基、 ィ ソプロピルスルホ二ノレ基、 プチルスルホニル基、 イソプチルスルホニノレ基、 t e r t —プチルスノレホュル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基等が挙げられ る。
「C6-14ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、 具体 的にはフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニル基、 フル ォレニル基、 フエナントリル基等が挙げられ、 好ましくはフエュル基である。
「C3 - 10 シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0、 好ましくは 3乃至 8、 よ り好ましくは 5乃至 7の飽和シク口アルキル基であり、 単環及 ϋ 合環を含み、 具体 的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 ァダマンチル基等が挙げられる。
「C 3- 10 シク口アルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0、 好ましくは 3乃至 8、 より好ましく ίま 5乃至 7のシク口アルケニル基であり、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。 具体的にはシクロプロぺニル基、 シクロブテュル基、 シクロペンテ二ノレ基、 シクロペンタジェュノレ基、 シクロへキセ二/レ基、 2 , 4—シク 口へキサジェン一 1—ィノレ基、 2 , 5—シクロへキサジェン一 1—イノレ基、 シクロへ プテニル基、 シクロオタテュル基等が挙げられ、 フエ-ル基の様なァリール基及ぴ完 全飽和のシク口ァノレキノレ基を含まない。
「C 6- 14ァリール C 1-6アルキルォキシカルポニル基」 とは、 そのアルキル部位が 上記定義の 「C 1-6アルキル基」 であり、 ァリール部位が上記定義の 「C6- 14ァリー ル基」 である、 ァリール一アルキル一ォキシ一カルボニル基である。 好ましくはその アルキル部位力 S炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、 ァリール部位 がフエニル基であるァリール一アルキル一ォキシ一カルボニル基であり、 具体的には, ベンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシカルボニル基、 3—フエ-ルプロピ ルォキシカルポニル基、 2—フエエルプ口ピルォキシカルポ二ル基、 4—フエニルブ チルォキシカルポニル基等が挙げられる。
「結合」 とは、 直接的な接続を意味し、 例えば一 O— I^— P hにおいて、 L 1が 「結合」 であるとき、 一 O— P hを意味する。
「グルクロン酸残基」 とは、 グルクロン酸の何れかの水酸基を除いた残りの基であ り、 好ましくは3— D—ダルク口ン酸の 1位で置換する基である。
「ヘテロ環基」 及ぴ 「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個の ヘテロ原子を含んでなるヘテロ環基」 とは、 環を構成する原子として、 炭素原子の他 に、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有し、 環を構成する原子の数が 3乃至 1 4であり、 飽和環及び不飽和環、 単環及び縮合環を 含み、 スピロ環であってもよい。
単環であるへテロ環基として具体的には、 ピリジル基、 ピラジ二ノレ基、 ピリミジェ ル基、 ピリダジニル基、 1 , 3， 5—トリアジ-ノレ基、 ピロリノレ基、 ビラゾリノレ基、 ' イミダゾリル基、 トリァゾリル基 （1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 1， 2 , 4—トリ ァゾリル基） 、 テトラゾリル基、 チェ二ノレ基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキ サゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基 ( 1 , 2 , 4— ォキサジァゾリ/レ基、 1， 3， 4—ォキサジァゾリノレ基、 1 , 2， 5—ォキサジァゾ リル基） 、 チアジアゾリル基 （1 , 2， 4—チアジアゾリル基、 1， 3， 4—チアジ ァゾリル基、 1， 2， 5—チアジアゾリル基） 、 ピロリニノレ基 （1一ピロリニノレ基、 2—ピロリニノレ基、 3—ピロリニル基） 、 ピロリジニル基、 4， 5—ジヒドロ一 1 H —イミダゾリル基、 4， 5—ジヒドロ一 1 H—ォキサゾリル基、 4 , 5—ジヒドロ一 1 H—チアゾリノレ基、 イミダゾリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピペリジル基、 ピペラ ジニル基、 1， 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジル基、 乇ルホリニル基、 チオモルホ リニル基、 3 , 6—ジヒドロ一 2 H—ビラ二ル基、 テトラヒドロピラエル基、 テトラ ヒドロフラ-ル基、 ァゼパニル基 （例えば、 ァゼパン一 1—ィル基） 、 ァゾカ二ノレ基 (例えば、 ァゾカン一 l— ノレ基） 、 ァゾナ二ノレ基 （例えば、 ァゾナン一 1—ィノレ 基） 、 1， 4—ジァゼパニノレ基 （例えば、 1， 4—ジァゼパン一 1—イノレ基） 、 1 , 4ーォキサゼパニル基 （例えば、 1， 4—ォキサゼパン一 4—ィル基） 等が挙げられ る。
また、 当該べテロ環基には以下の式で表される基も含まれる。
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
(式中、 E1は酸素原子、 硫黄原子又は NHであり、 E2は酸素原子、 CH2又は NH であり、 E 3は酸素原子:^は硫黄原子であり、 ここで f は 1乃至 3の整数であり、 h 及び h， はそれぞれ同一若しくは異なって 1乃至 3の整数である。 ）
具体的には、
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
o o、
― ^ ^NH ― ^ 0 等が挙げられる。
また、 縮 であるへテロ環基として具体的には、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 フタラジニル基、 シンノリニル基、 ナフチリジ ニル基、 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ キノリル基、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリル基、 5， 6, 7, 8—テト ラヒドロイソキノリノレ基、 インドリノレ基、 ベンゾイミダゾリノレ基、 2, 3—ジヒドロ ベンゾイミダゾリノレ基、 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソベンゾイミダゾリル基、 イン ドリニル基、 イソインドリニル基、 ォクタヒドロインドリノレ基、 ォクタヒドロイソィ ンドリル基、 ベンゾフラエル基、 ベンゾチェ-ル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾ チアゾリル基、 3， 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [1， 4]ォキサジ-ル基、 3—ォキ ソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ベンゾ [1, 4]ォキサジニノレ基、 ォクタヒドロシクロ ペンタ [c] ピロリル基、 2—ォキソ一2H—クロメュル基、 ベンゾ [1， 3] ジォ キソラ二 /レ基、 4—ォキソ一 1H—キノリニノレ基、 2—ォキソへキサヒドロチェノ [3, 4— d] イミダゾリル基、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル基
Figure imgf000054_0001
等が挙げられる。
また、 スピロ環であるへテロ環基として具体的には、
Figure imgf000054_0002
(式中、 h"は 1乃至 6の整数を表す。 ) - 等が挙げられる。
「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んで なる 5員又は 6員のへテロ環」 とは、 G 6を含む 5員又は 6員の飽和又は不飽和の環 であって、 炭素原子の他に、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含み、 G 6は窒素原子、 又は、 炭素原子であり、 環 A中の破線は、 単結合、 又は、 二重結合である。
好ましくは、 炭素原子の他に、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃 至 2個、 更に好ましくは 1個のへテロ原子を含むヘテロ環であり、 ヘテロ原子として 好ましくは窒素原子である。
環 Aとして具体的には、 ベンゼン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロペン テン、 シクロへキセン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1, 3, 5 —トリァジン、 ピロール、 ピラゾーノレ、 ィミダゾール、 1， 2， 3—トリァゾール、 1， 2, 4—トリァゾール、 テトラゾーノレ、 チォフェン、 フラン、 ォキサゾ一ノレ、 ィ ソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 1， 2， 4—チアジアゾール、 1， 2, 5—チアジアゾール、 1， 3， 4ーチアジアゾール、 2， 3—ジヒドロ一 1H— ピロ一ノレ、 2， 5—ジヒドロ一 1H—ピロ一ノレ、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 モ^^ホリン、 チォモノレホリン、 テトラヒドロピラン、 ォキサゾ リジン、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロピリジン、 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピ リジン、
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
部分の結合様式としては、
Figure imgf000056_0003
等が挙げられる。
「グループ A」 とは、 下記 (1)乃至 (15)の置換纖を示す。
(Ral及ぴ R82は、 それぞれ独立して、 水素原子、 上記定義の 「C 1- 6アルキル基」 、 又は、 ベンジル基を意味し、 R83は、 上記定義の 「C 1-6アルキル基」 を意味し、 Ra4 は、 上記定義の 「C 1-6アルキル基」 を意味する。 ）
(1)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(2)上記定義の 「C 1- 6アルコキシ C 1-6アルコキシ基」 、
(3)シァノ基、
(4) - O Ral (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t e r t—プチルォキシ基、 ベンジルォキシ基等） 、
(5) - S Ral (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファ -ル基等） 、
(6) - NRalRa2 (例えば、 アミノ基、 メチノレアミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジ一 t e r t—ブチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基等） 、
(7) - C O O Ral (例えば、 力ルポキシル基、 メ トキシカルボ-ル基、 エトキシカル ポニル基、 イソプロピルォキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基等） -
(8)— C ONR R32 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカル パモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジェチルカル パモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジ一 t e r t—プチルカルパモイル基、 N—ェチノレー N―メチルカルパモイル基等） 、
(9)— S 03H、
(10)— S OsNR R82 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイノレ基、 ェチ ノレス/レファモイル基、 イソプロピノレス/レファモイル基、 ジメチレス/レファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジイソプロピノレスルファモイル基、 ジ一 t e r t—プチ ルスルファモイル基、 N—ェチル一N—メチルスルファモイル基等） 、
(11) -NH C O Ral (例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニル アミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルアミノ ） 、
(12) -NH S 02Ra3 (例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 ェチルスルホ -ルァミノ 基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 t e r t—ブチルスルホ -ルァミノ基等） 、
(13) -NHC 02Ra4 (例えば、 t e r t—ブトキシカルボ-ルァミノ基等） 、
(14) - C O al (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ-ル基、 イソブチリル 基、 ピパロィル基等） 、 及ぴ、
(15)—
Figure imgf000057_0001
(例えば、 トリメチルアンモ-ォ基、 トリェチルアンモニォ基 等） 。 「グループ B」 とは、 下記 (1)乃至 (22)の置換基群を示す。
(下記 1、 Rb2及び RMは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記定義の 「C1- 6アルキル基」 を意味し、 Rb3は、 上記定義の 「Cl-6 アルキル基」 を意味し、 b5 は、 上記定義の 「ヘテロ環基」 を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。 ） (1)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(2)シァノ基、
(3)ニトロ基、
(4)上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、
(5)カルボキシル基で置換されてもよい上記定義の 「C2-6 ァルケ-ル基」 （例えば、 ビニノレ基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1一ブテニノレ基、 2— ブテニル基、 1, 3—ブタジェ-ル基、 2—イソペンテニル基、 3—イソへキセ-ル 基、 4—メチルー 3—ペンテニル基、 2—カルボキシェテュル基等） 、
(6)上記定義の 「ハロゲンィ匕 C1 - 6アルキル基」 、
(7) -(CH2)r-ORbl (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォ キシ基、 t e r t—ブチノレオキシ基、 ヒドロキシメチノレ基、 メトキシメチノレ基、 2—
(メトキシ） ェチル基等） 、
(8) -(CH2)r-SRbl (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファニル基、 メルカプト メチル基、 2- (メチルスルファニル） ェチル基等） 、
(9) -(CH2)r-NRblRb2 (例えば、 アミノ基、 メチルアミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルアミ ノ基、 ジ一 t e r t—ブチルアミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 アミノメ チル基、 2— (メチノレアミノ） ェチル基等） 、
(10) -(CH2)r-COORbl (例えば、 力ルポキシル基、 メトキシカルボ-ル基、 ェ トキシカルボニル基、 イソプロピルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルポ ニル基、 カルボキシメチル基、 2— (カルボキシ） ェチル基等） 、
(11) -(CH2)r-CONRblRb2 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルパモイル基、 ェチルカルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジ ェチルカルパモイル基、 ジィソプロピルカルパモイル基、 ジ一 t e r t—プチノレ力ノレ パモイル基、 N—ェチル一N—メチルカルパモイル基、 カルパモイルメチル基、 ジメ チルカルバモイルメチル基、 2- (メチルカルバモイル） ェチル基等） 、 (12) -(CH2)r-CORbl (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ィ ソブチリル基、 ピパロイル基、 ァセチルメチノレ基、 2—ピパロィルェチル基等） 、
(13) -(CH2)r-NRbl-CORb2 (例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 イソブチリ.ルァミノ基、 ピパロィルァミノ基、 N—ァセチル —N—メチルァミノ基、 ァセチルアミノメチノレ基、 2- (イソブチリルァミノ) ェチ ル基等） 、
(14) - (CH2) r-NRbl- S 02^ (例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 ェチルス ルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 t e r t—ブチルスルホニル アミノ基、 N—メチルー N— （メタンスルホ二ノレ） アミノ基、 メタンスルホ二ノレアミ ノメチル基、 2— (t e r t—ブチルスルホニルァミノ） ェチル基等） 、
(15)— (CH2)r— SOaR153 (例えば、 メタンスルホ-ル基、 ェチルスルホニル基、 ィ ソプロピルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホ -ル基、 メタンスルホ-ルメチル 基、 2— (ェチルスルホニル） ェチル基等） 、
(16) - (CH2) Γ - S 02NRblRb2 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイ ル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基、 ジメチルスルファ モイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジ一 t e r t—プチルスルファモイル基、 N—ェチルー N—メチルスルファモイル基、 スルフ ァモイルメチル基、 2— (メチルスルファモイノレ) ェチル基等） 、
(17) - (C H2) r - C O N Rbl- S 02Rb3 (例えば、 メタンスルホ二ルカルパモイル基、 ェチルスルホ-ルカルパモイル基、 イソプロピルスルホ二ルカルバモイル基、 t e r t—プチルスルホ-ルカルバモイル基、 N—メチル一 (メタンスルホニル） カル パモイル基、 メタンスノレホニノレカルパモイルメチル基、 2— (ェチルスルホ-ルカノレ パモイル） ェチル基等） 、
(18) - (C H2) r - S 02NRbl- C O Rb2 (例えば、 ァセチルスルファモイル基、 プロ ピオニルスルファモイル基、 イソブチリルスルファモイル基、 ピパロイルスルファモ ィル基、 N—ァセチル一 N—メチルスルファモイル基、 ァセチルスルファモイルメチ ル基、 2— (ピパロイルスルファモイル） ェチル基等） 、
(19) - (C H2) r - N Rbl- C O O Rb3 (例えば、 メ トキシカルボ-ルァミノ基、 ェトキ シカルボニルァミノ基、 イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 t e r t—ブトキ シカルボニルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノメチル基、 2— (t e r t—プト キシカノレポニノレアミノ） ェチノレ基等） 、
(20) -(CH2)r-NRbl-CONRb2Rb4 (例えば、 ウレイド基、 3—メチノレウレイド 基、 3—ェチルウレイド基、 3—^ Γソプロピルウレイド基、 3， 3—ジメチルゥレイ ド基、 3 , 3—ジェチノレゥレイド基、 3, 3—ジイソプロピルゥレイド基、 3, 3- ジ一 t e r t—プチルゥレイド基、 3—ェチルー 3—メチルゥレイド基、 1， 3—ジ メチルウレイド基、 トリメチルウレイド基、 ウレイドメチル基、 2— (3， 3—ジメ チルゥレイド） ェチル基） 、
(21) -O-(CH2)r-COORbl (例えば、 カルボキシメトキシ基、 2—カルボキシ エトキシ基、 3—カルボキシプロポキシ基、 4—カルボキシブトキシ基、 5—力ルポ キシペンチルォキシ基、 メ トキシカルボニルメ トキシ基、 2—エトキシカルボニルェ トキシ基等） 、 及ぴ、
(22) -CO-(CH2)r-Rb5 (例えば、 1一ォキソ一5— (2—ォキソへキサヒドロ チエノ [3， 4-d] イミダゾールー 6—ィル） ペンチル基等） 。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル 基」 とは、 上記定義の 「C1 - 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ A」 から選ば れる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルキル基を含む。 具体的には、 メチノレ基、 ェチ/レ基、 プロピノレ基、 イソプロピル基、 プチノレ基、 イソ プチノレ基、 s e c—プチノレ基、 t e r t—プチ/レ基、 ペンチノレ基、 イソペンチ/レ基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1—ェチルプロピル基、 へキシル基、 トリ フルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシ プロピル基、 4—ヒドロキシブチル基、 1ーヒドロキシ一 1ーメチノレエチレ基、 1― ヒドロキシプロパン一 2—イノレ基、 1, 3—ジヒドロキシプロパン一 2—イノレ基、 1 —ヒドロキシ一 2—メチルプロパン一 2—ィル碁、 カノレボキシメチル基、 ェトキシカ ルポニルメチル基、 2—力ノレボキシェチル基、 メ トキシメチル基、 メトキシェチル基、 メトキシェトキシェチル基、 ェトキシカノレポ二/レメチル基、 2—ェトキシカノレポ二ノレ ェチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 カルパモイルメチル基、 メチノレカルパモイ ルメチル基、 スルホメチル基、 スルファモイルメチル基、 2—スルファモイルェチル 基、 メチルスルファモイルメチル基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6 ァルケ- ル基」 とは、 上記定義の 「C2-6 アルケニル基」 力 上記定義の 「グループ AJ から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルケニル基 を含む。
具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1—プ テニル基、 2—プテ-ル基、 1 , 3—プタジェニノレ基、 2—イソペンテニル基、 3 - イソへキセ-ル基、 4ーメチルー 3—ペンテニル基、 2—カルボキシェテュル基等が 挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6 アルキ- ル基」 とは、 上記定義の 「C 2 - 6 ァノレキニノレ基」 力 上記定義の 「グループ A」 から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルキニル基 を含む。
具体的には、 ェチェル基、 1—プロピエル基、 2—プロピニル基、 3—プチニル基 等が挙げられる。 -
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリー ル基」 とは、 上記定義の 「C 6-14 ァリール基」 力 上記定義の 「グループ B」 から 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァリール基を 含む。
具体的には、 フエ二ノレ基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニ/レ 基、 フルォレニル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフ' ェニノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二/レ基、 2， 4—ジクロロフエ二 ル基、 3， 5—ジクロロフエニル基、 ペンタフルォロフェニル基、 4—トリル基、 4 - t e r t—プチルフエ二ル基、 2—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4—トリフル ォロメチルフエニル基、 4一二トロフエ二ノレ基、 4—シァノフエニル基、 4—ァセチ ルフエ二ル基、 4—カルボキシフエニル基、 4—カルパモイルフエ-ル基、 4—アミ ノフエ二ル基、 4—ジメチノレアミノフエ二ノレ基、 4—ァセチルァミノフエ-ル基、 4 ― (メチノレス 7レホニノレァミノ） フエ二ノレ基、 4—メトキシフエ-ル基、 3， 4 , 5— トリメ トキシフエ-ル基、 4ーメチルチオフエニル基、 4—メチルスルホユルフェ二 ル基、 4—アミノスルホ -ルフエニル基、 3—ニトロ一 4—メ トキシフエニル基、 4 —ニトロ一 3—メトキシフエ-ル基が拳げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シクロ アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3 - 10 シクロアルキル基」 力 上記定義の 「グル 一プ から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の シク口アルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基、 1—ァダマンチノレ基、 4—フルォロシクロへキシル基、 2—メチルシクロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4—メチノレシクロへキ シノレ基、 4 , 4—ジメチノレシクロへキシ 7レ基、 3 , 5—ジメチノレシクロへキシノレ基、 4 - t e r t—プチノレシク口へキシル基、 4—ヒドロキシシク口へキシル基、 4—メ トキシシクロへキシル基、 2， 3， 4， 5 , 6—ペンタフルォロシクロへキシル基等 が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい - 10 シクロ アルケニル基」 とは、 上記定義の 「C 3-10 シクロアルケ-ル基」 力 上記定義の 「グループ 力 ^選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無 置換のシクロアルケ二ル基を含む。
具体的にはシクロプロぺニル基、 シクロブテュル基、 シクロペンテ-ル基、 シクロ ペンタジェ二ノレ基、 シクロへキセ -ル基 （シクロへキサ一 1—ェニル基、 シクロへキ サ一 2—ェニル基、 シクロへキサ一 3—ェニル基） 、 5—メチルシクロへキサ一 3— ェニノレ基、 5—メトキシシク口へキサ一 3—ェニノレ基、 5一ァセチルシク口へキサ一 3—ェ-ノレ基、 2 , 4—シクロへキサジェン一 1—ィル基、 2 , 5—シクロへキサジ ェン一 1—ィノレ基、 シク口ヘプテュル基及ぴシク口オタテニル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 と は、 上記定義の 「ヘテロ環基」 力 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 5 個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含む。
具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル碁、 4—ピリジル基、 3—フルォロピ リジン一 4ーィノレ基、 3—クロ口ピリジン一4—ィル基、 4—クロ口ピリジン一 3— ィル基、 ピラジュノレ基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1， 3， 5—トリアジ二 ル基、 ピロリノレ基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 1， 2 , 4—トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリノレ基、 ォキサゾリル基、 2 —メチルォキサゾールー 4—ィル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチ ルチアゾール一4—ィル基、 2 , 5—ジメチルチアゾール—4—ィル基、 2， 4—ジ メチルチアゾール一5—ィル基、 ィソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロリニル 基、 ピロリジニノレ基、 3—ヒ ドロキシピロリジ-ノレ基、 ィミダゾリジ-ノレ基、 ァゼチ ジニル基、 ピペリジル基、 3—ヒドロキシピペリジノ基、 4—ヒドロキシピペリジノ 基、 3 , 4—ジヒドロキシピペリジノ基、 4ーメトキシピペリジノ基、 4—カルボキ シピペリジノ基、 4一 （ヒドロキシメチル） ピペリジノ基、 2， 2 , 6 , 6—テトラ メチルビペリジノ基、 2 , 2， 6 , 6—テトラメチ /レー 4—ヒドロキシピペリジノ基, N—メチルビペリジン一 4ーィル基、 N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピペリ ジン一 4—ィル基、 N—ァセチルビペリジン一 4—ィル基、 N—メチルスルホニルビ ペリジン一 4—ィル基、 ピペラジニル基、 4—メチルビペラジニル基、 4—メチルス ルホニルピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1—ォキソチォモ ルホリン一 4—ィル基、 1， 1—ジォキソチオモルホリン一 4—ィル基、 テトラヒド ロビラ二ノレ基、 テトラヒドロフラニノレ基、 ァゼパニル基、 ァゾカニル基、 ァゾナュル 基、 1， 4ージァゼパュノレ基、 1， 4—ォキサゼパニノレ基、 キノリル基、 イソキノリ ル基、 キナゾリ二/レ基、 キノキサリニノレ基、 フタラジェノレ基、 シンノリ二ノレ基、 ナフ チリジ-ル基、 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラ ヒドロキノリル基、 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリル基、 5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロイソキノリノレ基、 インドリノレ基、 ベンゾイミダゾリノレ基、 インドリ- /レ基、 イソインドリニノレ基、 ォクタヒドロインドリ/レ基、 ォクタヒドロイソインドリ ル基、 ベンゾフラ二ノレ基、 ベンゾチェニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾ リル基、 ォクタヒドロシクロペンタ [ c ] ピロリル基、
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
等が挙げられる。
環 C yにおいて好ましい 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよいへテロ環基」 は、 ) e' ( <) e (> ) e' ( ) e (〉）e'
Figure imgf000065_0001
(式中、 E 4は酸素原子、 硫黄原子、 じ！^又は！^ー！^ でぁり、 ここで R 1は、 水 素原子又は C 1-6 アルキル基であり、 e及ぴ e ' は、 それぞれ独立して、 1乃至 3の 整数を表す。 ） である。 .
具体的には、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピぺリジル基、 ピペラジ-ル 基、 モルホリニル基、 チォモ 7レホリニル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロ チォビラ二ノレ基、 1—ォキソテトラヒ ドロチォビラ二ノレ基、 1， 1—ジォキソテトラ ヒドロチォピラニル基等が挙げられる。 -
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリー ル C 1 - 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 力 上記定義の 「ダル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリール基」 で 置換されたものである。
具体的にはべンジノレ基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエネチ ル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエ-ルプロピル基、 3—フルォ口べンジル基、 4—フノレオ口べンジノレ基、 3—クロ口べンジノレ基、 4—クロ口べンジノレ基、 2， 4— ジクロロべンジノレ基、 3 , 5—ジクロロべンジノレ基、 ペンタフノレォロベンジノレ基、 4 —メチノレべンジノレ基、 4— t e r t—プチノレべンジノレ基、 2—トリフノレオ口メチノレべ ンジル基、 4—トリフルォロメチルべンジル基、 4一二ト口べンジル基、 4—シァノ ベンジル基、 4一ァセチルペンジル基、 4一カルボキシベンジル基、 4—カルパモイ ルベンジル基、 4—ァミノべンジル基、 4—ジメチルァミノべンジル基、 4—ァセチ ルァミノベンジル基、 4— (メチルスルホニルァミノ） ベンジル基、 4—メトキシべ ンジル基、 3， 4， 5—トリメトキシベンジル基、 4—メチルチオべンジル基、 4— メチノレスノレホニノレべンジノレ基、 4—ァミノス /レホニノレべンジノレ基、 3—ェトロ一 4一 メ トキシベンジル基、 4—ニトロ一 3—メトキシベンジル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「Cト 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ Bか ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換されたもので める。
具体的には、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジノレメチノレ基、 2—クロ口ピリジン —4—イノレメチル基、 4—ピリジルメチノレ基、 ピロリルメチル基、 イミダゾリルメチ ル基、 2—チェュルメチル基、 3—チェ-ルメチル基、 2—フリルメチル基、 2—ォ キサゾリルメチル基、 5—ィソチアゾリルメチル基、 2—メチルォキサゾール一 4 - ィルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 4一チアゾリルメチル基、 5—チアゾリル メチル基、 2—メチルチアゾ一ルー 4—ィルメチル基、 2—メチルチアゾ一ルー 5 - ィルメチル基、 2 , 5—ジメチルチアゾール一 4—ィルメチル基、 4—メチルチアゾ 一ルー 2—ィルメチル基、 2 , 4—ジメチルチアゾール一5—ィルメチル基、 2—ィ ソチアゾリルメチル基、 2—ピロリニルメチル基、 ピロリジニルメチル基、 ピペリジ ルメチル基、 4—ピペリジルメチル基、 1—メチルピぺリジン一 4一ィルメチル基、 4—ヒドロキシピペリジノメチル基、 3—ヒドロキシピロリジニルメチル基、 2 - ( 4—ヒドロキシピペリジノ） ェチノレ基、 1— ( t e r ΐ—ブトキシカルボ-ノレ） ピ ペリジン一 4—ィルメチル基、 1 _ァセチルビペリジン一 4—ィルメチル基、 1—メ チルスルホ-ルピぺリジン一 4—ィルメチル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリノ メチル基、 チオモルホリュルメチル基、 2—テトラヒドロビラエルメチル基、 2—キ ノリルメチル基、 1—イソキノリルメチル基等が挙げられる。
「グループ Βから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10 シクロ アルキル C 1 - 6アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6アルキル基」 力 上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換きれてもよい C 3-10 シクロア ルキル基」 で置換されたものである。
具体的には、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメ チル基、 シクロへキシルメチル墓、 2— (シクロペンチル） ェチル基、 2— (シクロ へキシル） ェチル基、 シクロへプチルメチル基、 4—フルォロシクロへキシルメチル 基、 2—メチルシクロペンチルメチル基、 3—メチルシクロへキシルメチル基、 4一 メチルシクロへキシルメチル基、 4 , 4ージメチルシクロへキシルメチル基、 3 , 5 —ジメチノレシク口へキシルメチル基、 4— t e r t—ブチノレシク口へキシノレメチル基、 4—ヒドロキシシクロへキシノレメチル基、 4—メトキシシクロへキシ/レメチノレ基、 2 , 3 , 4 , 5， 6—ペンタフルォロシクロへキシルメチル基、 1ーァダマンチルメチル 基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シクロ アルキリデン基」 とは、 C 3- 10 シクロアルキリデン基が、 上記定義の 「グループ B」 力 ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のシク 口アルキリデン基を含む。
具体的には、 シクロプロピリデン基、 シクロブチリデン基、 シクロペンチリデン基、 シクロへキシリデン基、 シクロへプチリデン基、 4一フルォロシクロへキシリデン基、 2—メチルシク口ペンチリデン基、 3—メチルシク口へキシリデン基、 4—メチルシ クロへキシリデン基、 4—ェチルシクロへキシリデン基、 4， 4—ジメチルシクロへ キシリデン基、 3， 5—ジメチルシク口へキシリデン基、 4— t e r t—プチルシク 口へキシリデン基、 4ーヒドロキシシクロへキシリデン基、 4—メトキシシクロへキ シリデン基、 4—メトキシカルボエルシクロへキシリデン基、 - 2， 3 , 4 , 5 , 6 - ペンタフ/レオロシクロへキシリデン基等が挙げられる。
また、 シクロペンチリデン基又はシクロへキシリデン基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 メチノレ基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 カノレポキシノレ基、 メトキシカルボニル基、 ァセチノレ基、 トリフルォロメチノレ基、 ヒド ロキシメチノレ基、 メトキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メトキシ基、 カルパ モイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボニル基、 メチルスルホニル基又はァ セチ ァミノ基が置換したものが挙げられる。
R 2のグレープ Εにおいて好ましくは、 シクロへキシリデン基である。
「グループ Βから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環イリデ ン基」 とは、 ヘテロ環イリデン基が、 上記定義の 「グループ Β」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環イリデン基を含む。 ヘテロ環イリデン基としては、 環を構成する原子として、 炭素原子の他に、 酸素原 子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有し、 環を構成す る原子の数が 3乃至 1 4であり、 飽和環及び不飽和環、 単環及«合環を含む。
「グループ Βから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環イリデ ン基」 として具体的には、 ジヒドロフラン一 3—イリデン基、 ピロリジン一 3—イリ デン基、 テトラヒドロピラン一 4—イリデン基、 ピペリジン一 3—イリデン基、 ピぺ リジン一 4—イリデン基、 1ーメチルピペリジン一 4—イリデン基、 1—ェチルピぺ リジン一 4—イリデン基、 1—イソプロピルピぺリジン一 4—イリデン基、 1一 t e r ΐ -プチルピぺリジン一 4—イリデン基、 1―ァセチルピぺリジン一 4一イリデン 基、 1—メタンスルホニルビペリジン一 4—イリデン基、 1—メトキシカルボ二/レビ ペリジン一 4—イリデン基、 テトラヒドロチォピラン一 4—イリデン基、 ピラン一 4 —イリデン基、 1 H—ピリジン一 4—イリデン基、 2， 3—ジヒドロ一 1 H—キノリ ン一 4—イリデン基、 4—ォキソシクロへキシリデン基等が挙げられる。
R 2のグループ Εにおいて好ましくは、 1ーメチルビペリジン一4—イリデン基、 1ーェチルビペリジン一 一イリデン基、 1一ァセチルビペリジン一 4—イリデン基、 1—メタンスノレホニノレピぺリジン一 4—イリデン基、 1ーメトキシピペリジン一 4— イリデン基、 及ぴ、 1ーメトキシカルボ二ルピぺリジン一 4—イリデン基である。
「グループ Αから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6アルキリ デン基」 とは、 炭素数 1乃至 6、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖、 好ま しくは分岐鎖アルキリデン基力 上記定義の 「グループ A」 カ ら選ばれる 1乃至 3個 の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルキリデン基を含む。
具体的には、 メチリデン基、 ェチリデン基、 プロピリデン基、 イソプロピリデン基、 プチリデン基、 ペンチリデン基、 ジメチルアミノメチリデン基、 メトキシカルボニル メチリデン基、 2—メトキシェチリデン基、 ジアミノメチリデン基等が挙げられる。
R 2のグループ Eにおいて好ましくは、 イソプロピリデン基である。
「グループ C」 とは、 下記 (1)乃至 (5)の置換基群を示す。
(1)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、
(2)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基」 、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール C 1-6アルキル基」 、
(4)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基」 、 及ぴ、
(5)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環〇卜6アルキル基」 。
「グループ F」 とは、 下記 (1)乃至 (7)の置換基群を示す。 (1)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、
(2)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基」 、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基」 、
(4)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シクロアルキル基」 、
(5)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 、
(6)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環 C 1-6アルキル基」 、 及び、
(7)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シク口アルキル C 1-6アルキル基」 。
「グループ DJ とは、 下記 (a)乃至 (w)の置換基群を示す。
(以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。 ）
(a)水素原子、
(b)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(c)シァノ基、
( トロ基、
(e)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、
(f)一（C H2) t— O Rdl、
ここで Rdlは、
(1)水素原子、 ,
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 2- 6アルケニル基」 、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 2- 6アルキニル基」 であり、 (例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— ORblJ で挙げられた置換基、 トリフルォロ メチルォキシ基、 メトキシメトキシ基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 4—ピリ ジルメトキシ基、 4—カルボキシベンジ /レオキシ基、 ビュルォキシ基、 ェチュルォキ シ基等）
(g)— (CH2)t— S(0)q—
ここで Rd2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
qは 0、 1、 2又は 3である。
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— SRbl」 及び 「一（CH2)r— SOaR^ で挙 げられた置換基、 メチノレスルフィュル基、 スルホ基、 トリフリオロメタンスルホニル 基、 2— (メチルァミノ) ェチルスルホニル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルスル ホニル基、 3— (ジメチルァミノ） プロピルスルホニル基、 フエ-ルスルホ-ル基、 4—トリ /レスレホニ/レ基、 ベンジノレス レホニ/レ基等）
(h)— (CH2)t— NR^R 、
ここで 及び Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— NRblRb2」 で挙げられた置換基、 フエニルァ ミノ基、 ベンジルォキシァミノ基、 メトキシメチルァミノ基、 N—ェチノレ一 N— (力 ルバモイルメチル） アミノ基、 N—ェチル一 N— [2—. (ァセチノレアミノ) ェチル] アミノ基、 N— [2—アミノー 2— (ジメチルカルパモイル） ェチル] — N—ェチル アミノ基、 N, N—ビス （アミノメチル） アミノ基等）
(i)— (CH2)t— COORd5、
ここで Rd5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— COORbl」 で挙げられた置換基、 トリフル ォロメチルォキシカルボニル基、 フエノキシカルポ-ル基、 ベンジルォキシカルボニ ル基、 2—モルホリノエトキシカルポニル基、 2— （ジメチルァミノ） エトキシカル ボ-ル基等）
(j) - (C H2) t - C ONR^R"7,
ここで 及び Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— CONRblRb2」 で挙げられた置換基、 ヒドロ キシカルパモイル基、 メ トキシ力/レバモイノレ基、 フエ二ルカルバモイル基、 ベンジル カルパモイル基、 2—モルホリノェチルカルバモイル基、 2- (ジメチルァミノ） ェ チルカルパモイル基、 メトキシメチルカルバモイル基等）
(k)-(CH2)t-CORd8
ここで は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— CORbl」 で挙げられた置換基、 トリフルォ ロアセチノレ基、 メトキシァセチノレ基、 カノレポキシァセチル基、 ベンゾィノレ基、 フエ二 ルァセチル基、 3- (ジメチルァミノ） プロピオ-ル基、 3—モルホリノプロピオ- ル基等）
(1)— (C H2) t— N R C O— R dl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い CI~6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C1~6アルカノィル基」 であり、
Rdl0は、
(1)アミノ基、
(2)上記定義の 「C 1-6アルキノレアミノ基」 、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— NRbl— CORb2」 で挙げられた置換基、 ウレ ィド基、 3ーメチルゥレイド基、 3—ェチルゥレイド基、 3—ィソプロピルゥレイド 基、 3, 3—ジメチルウレイド基、 3, 3—ジェチルウレイド基、 3， 3—ジイソプ 口ピルゥレイド基、 3， 3—ジ一 t e r tーブチルゥレイド基、 3—ェチル一 3—メ チルゥレイド基、 1 , 3—ジメチルゥレイド基、 トリメチルゥレイド基、 ゥレイドメ チル基、 2— ( 3 , 3—ジメチルゥレイド） ェチル基、 ベンゾィルァミノ基、 フエ二 ルァセチルァミノ基、 トリフルォロァセチルァミノ基、 メチルァミノァセチルァミノ 基、 N—ァセチル一 N—メチルァミノ基、 N—イソプロピル一 N—ピパロィルァミノ 基、 ジメチルアミノアセチルァミノ基、 N— (ジメチノレアミノァセチ /レ） 一 N—メチ ルァミノ基、 モルホリノァセチルァミノ基、 N—メチノレ一 N― (モルホリノァセチル） アミノ基等）
(m) - (C H2) t -NRdllS 02— Rdl2、
ここで Rdl1は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1-6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C 1-6アルカノィル基 J であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（C H2) r— NRbl— S OsR^ で挙げられた置換基、 ト リフルォロメチルスルホニルァミノ基、 フエニルスルホエルァミノ基、 ベンジルスル ホ-ルァミノ基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルスルホニルァミノ基、 2—モルホリ ノエチルスルホ-ルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メタンスルホ -ルァミノ基、 N— ベンジル一 N—メタンスノレホニノレァミノ基等）
(n)— (C H2) t— S 02— N Rdl3Rdl4、
ここで Rdl3及ぴ Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、 ,
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— S 02NRblRb2」 で挙げられた置換基、 トリ フルォロメチルスルファモイル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルスルファモイル基、 フエニルスルファモイル基、 ベンジルスルファモイル基、 2—モルホリノェチルスル ファモイル基等） (o)-(CH2)t-CO NRdls- S 02Rdl6、
ここで Rdl5及び Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— CONRbl— SOsR^ で挙げられた置換基、 トリフルォロメチルスルホニルカルバモイル基、 2- (ジメチルァミノ） ェチルスル ホニルカルパモイル基、 フェニルスルホ二ノレ力ルバモイル基、 ベンジルスルホ二ルカ ルバモイル基、 2—モル リノェチルスルホニルカルバモイル基、 N—ベンジル一 N ― (メタンスノレホニノレ） カルパモイル基等）
(p)— (CH2)t— S02NRdl7— CORdl8、
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
Rdl8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— S02NRbl— CORb2」 で挙げられた置換基、 トリフルォロアセチルスルファモイル基、 2— (ジメチルァミノ) ェチルカルボニル スルファモイル基、 ベンゾィルスルファモイル基、 フエニノレアセチルスルファモイル 基、 3—モルホリノプロピオニルスルファモイル基、 N—ァセチル一N—ベンジルス ' ノレファモイノレ基等）
(q) - (C H2) t - N Rdl9- C O O R"20,
ここで Rdl9及び R1320は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— NRbl— COOR^ で挙げられた置換基、 ト リフルォロメチルォキシカルボニルァミノ基、 2— (ジメチルァミノ） エトキシカル ボ -ルァミノ基、 フエノキシカルボニルァミノ基、 ベンジルォキシカルボニルァミノ 基、 2—モルホリノエトキシカルボニルァミノ基、 N—エトキシカルボ二ルー N—ベ ンジ /レアミノ基等）
(r)一（CH2) t— NR^1— CONR^R^
ここで R"321 及ぴ は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（C H2) r— N Rbl— C O N Rb2R で挙げられた置換基 等）
(s) - (C H2) t - C (=N R1124) NH2N
ここで Rd24は、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1-6アルキル基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C1- 6ァ/レコキシ基」 であり、
(例えば、 カルパムイミドイル基、 N—ヒドロキシカルパムイミドイル基、 N—メチ ルカルパムイミドイル基、 N—メトキシカルバムイミドイル基、 N— ( 2—メトキシ ェチル） カルパムイミドイル基等）
(t)— (C H2) t— O— (C H2) p— C O R152^
ここで Rd25は、
(1)アミノ基、
(2)上記定義の 「C 1-6アルキルアミノ基」 、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」 であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。
(例えば、 カルパモイルメトキシ基、 メチルカルパモイルメトキシ基、 2 - (ジメチ ルカルパモイル) エトキシ基、 2— (ピリジン一 2—ィル） 一2—ォキソエトキシ基、 2—ピペリジン一 1一ィル一 2—ォキソエトキシ基、 2—ピペラジン一 1一ィル一 2 —ォキソエトキシ基、 2—ピロリジン一 1一ィル一 2—ォキソエトキシ基、 2—モル ホリン一 4—ィル一 2—ォキソエトキシ基等）
及び、
(u) - (C H2) t - O - (C H2) p - N R^R^
ここで Rd26及ぴ Rd27は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、 (2)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1-6アルキル基」 であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。
(例えば、 2 - ( 2—ヒドロキシェチノレアミノ ) ェトキシ基、 2 - ( 2—アミノエチ ルァミノ） エトキシ基等）
(V)— (CH2)「 O— C O O R1128
ここで Rd28は、
(1)水素原子、 又は、 ，
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メトキシカルボニルォキシ基、 エトキシカルボニルォキシ基、 ΐ e r t - ブトキシカルボニルォキシ基、 ベンジルォキシカルボニルォキシ基等）
及び、
(w〉上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基」 。
「グループ E」 とは、 下記 (a)乃至 (jj)の置換基群を示す。
(a)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(b)シァノ基、
(c)二卜口基、
(d)アジド基、
(e) - O P (=0) (OH)2,
(f)一 O Rel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 2- 6アルケニル基」 、又は、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 2- 6アルキニル基」 であり、
(例えば、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t e r t—ブ チルォキシ基、 トリフルォロメチルォキシ基、 メトキシメトキシ基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 4—ピリジルメ トキシ基、 4—カルポキシベンジルォキシ基、 ビ ニルォキシ基、 ェチ二/レオキシ基等）
(g)— S ^ q— R02
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
qは 0、 1、 2又は 3である。
(例えば、 メノレカプト基、 メチノレスノレファニノレ基、 メタンス /レホニノレ基、 ェチノレスノレ ホニル基、 イソプロピノレスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホニル基、 メチルスル フィエル基、 スルホ基、 トリフルォロメタンスルホ二ノレ基、 2— (メチルァミノ） ェ チルスルホニル基、 2— (ジメチルァミノ) ェチルスルホニル基、 3— (ジメチノレア ミノ） プロピルスルホニル基、 フエ-ルスルホニル基、 4一トリルスルホ-ル基、 ベ ンジルスルホニル基等）
Figure imgf000076_0001
ここで Re3及ぴ R64は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)シァノ基、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基 > ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジ メチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジィソプロピルァミノ基、 ジ一 t e r t—プチ ルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 フエニルァミノ基、 ペンジノレオキシ アミノ基、 メトキシメチルァミノ基、 N—ェチル一 N— (カルパモイルメチル） アミ ノ基、 N—ェチノレ一 N— [ 2 - (ァセチノレアミノ) ェチル] アミノ基、 N— [ 2—ァ ミノ一 2— (ジメチルカルバモイル） ェチル] —N—ェチルァミノ基、 N， N—ビス (アミノメチノレ） アミノ基等）
(i)— C O O Re5、
ここで ReSは、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 カルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル基、 イソプ 口ピルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルポ-ル基、 トリフルォロメチル ォキシカルボニル基、 フエノキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 2— モルホリノエトキシカルボニル基、 2 - (ジメチルァミノ） エトキシカルボニル基 等）
(j)一 C
Figure imgf000077_0001
ここで R06及び Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C 1- 6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 カルパモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 イソプ 口ピルカルパモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルパモイル基、 ジイソ プロピル力ルバモイル基、 ジ一 t e r t—ブチルカルパモイル基、 N—ェチル一 N— メチルカルパモイル基、 ヒドロキシカルパモイル基、 メトキシカルパモイル基、 フエ 二ルカルパモイル基、 ベンジルカルパモイル基、 2—モルホリノェチルカルバモイル 基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルカルパモイル基、 メトキシメチルカルパモイル基 等）
(k)— C OR68
ここで R08は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ピパロィル 基、 トリフルォロアセチル基、 メトキシァセチル基、 力ルポキシァセチル基、 ベンゾ ィル基、 フエニノレアセチル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピオニル基、 3—モルホ リノプロピオ二レ基等）
(D -NR^C O-R010,
ここで R 69は、
ω水素原子、
(2)上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C 1 - 6アルカノィル基」 であり、
Rel。は、
(1)水素原子、 (2)アミノ基、
(3)上記定義の 「C 1 - 6アルキルアミノ基」 、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 2- 6アルケニル基」 、又は、
(5)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオ-ルァミノ基、 イソプチ リルアミノ基、 ピパロィルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メチルァミノ基、 ウレイド 基、 3—メチルウレイド碁、 3—ェチルウレイド基、 3—イソプロピルウレイド基、 3， 3—ジメチルウレイド基、 3， 3—ジェチルウレイド基、 3， 3—ジイソプロピ ルゥレイド基、 3 , 3ージ一 t e r t—ブチノレゥレイド基、 3—ェチルー 3一メチル ゥレイド基、 1 , 3—ジメチルゥレイド基、 トリメチルゥレイド基、 ベンゾイノレアミ ノ基、 フエ二ルァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルアミ-ノ基、 メチルアミノア セチルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メチルァミノ基、 N—イソプロピル一 N—ピパ ロイルァミノ基、 3—カルボキシ一 3—ブテノィルァミノ基等）
(m)一 N Rell S O2— Rel2、
ここで Rel1は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C 1 - 6アルカノィル基」 であり、
Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 イソプロピルス ルホュノレアミノ基、 t e r t—ブチルスノレホニノレアミノ基、 N—メチルー N— (メタ ンスルホ -ル） アミノ基、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ基、 フエニルスルホ ニルァミノ基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルホ -ルァミノ基、 2—モルホリノエチルスルホニルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メタ ンスルホニルァミノ基、 N—ベンジル一 N—メタンスルホニルァミノ基等）
(n) - S Oz- N Rel3Rel
ここで ReI3及び ReMは、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル基、 ィソプロピルスルファモイル基、 ジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイ ル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジ一 t e r t—ブチルスルファモイル基、 トリフルォロメチルスルファモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルファモイ ル基、 フエニルスルファモイル基、 ベンジルスルファモイノレ基、 2—モルホリノエチ ルスルファモイル基等） .
(0)― C ONRe 一 S 02Rel6、
ここで Rel5及ぴ1。16は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、 -
(例えば、 メタンスルホ二ルカルバモイル基、 ェチルスルホニルカルパモイル基、 ィ ソプロピルスルホ-ルカルパモイル基、 t e r t—プチルスルホニルカルパモイル基、 N—メチル一 N— (メタンスノレホニノレ) カルパモイル基、 トリフルォロメチルスルホ 二ルカルパモイル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルスルホニルカルパモイル基、 フ ェニルスルホニルカノレパモイル基、 ベンジルスルホニルカルパモイル基、 2—モノレホ リノェチルスルホ-ルカルバモイル基、 N—ベンジル一 N— (メタンスノレホニノレ) 力 ルパモイル基等）
(p)一 S 02NRel7- C O Rel8、
ここで Rel7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
Rel8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ァセチルスルファモイル基、 プロピオニルスルファモイル基、 イソブチリ ルスルファモイル基、 ピパロイルスルファモイル基、 N—ァセチル一 N—メチルスル ファモイル基、 トリフルォロアセチルスルファモイル基、 2 - (ジメチルァミノ） ェ チルスルファモイル基、 ベンゾィルスルファモイル基、 フエニルァセチルスルファモ ィル基、 3—モルホリノプロピオニルスルファモイル基、 N—ァセチル一 N—ベンジ ルスルファモイル基等） (q)— NRe19— COORe20、
ここで Rel9及ぴ Re2Qは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メトキシカノレポニルァミノ基、 ェトキシ力/レポ二/レアミノ基、 イソプロピ ノレォキシカルボニルァミノ基、 t e r t—ブトキシカルポニノレアミノ基、 トリフルォ ロメチルォキシカルボニルァミノ基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルォキシカルボ二 ルァミノ基、 フエノキシ ルポニルァミノ基、 ベンジルォキシカルポニルァミノ基、 2—モルホリノエトキシカルボニルァミノ基、 N—ェトキシカルボニル一 N—ベンジ ルァミノ基等）
(r)-N e21-CONRe22Rc23
ここで Re21、 Re22及ぴ Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ゥレイド基、 3—メチノレゥレイド基、 3—ェチルゥレイド基、 3—イソプ 口ピルゥレイド基、 3 , 3—ジメチルゥレイド基、 3 , 3—ジェチルゥレイド基、 3， 3ージィソプロピルゥレイド基、 3 , 3—ジ一 t e r t—プチルゥレイド基、 3—ェ チル一 3—メチルゥレイド基、 1， 3—ジメチルゥレイド基、 トリメチルゥレイド基 等）
(s)-NHCO-COORe24
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 一 NHCO— COOH等）
(t)-NHCO-CONRe25 c26
ここで Re25及ぴ Re26は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 — NHCO— CONH2、 — NHCO— CONHCH3、 —NHCO— CO NHO H等）
(u)— C ONH— C O O H、
(v)
Figure imgf000081_0001
(w)
Figure imgf000081_0002
(y)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C ' 6- 14ァリール基」 、
(z)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シクロアルキル基」 、
(aa〉上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基」 、
(bb)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10シクロアルキリデン基」 、 及ぴ
(cc)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環イリデン基」 、
さらに、 グループ Eが C 6-14ァリール基、 C 3-10 シクロアルキル基、 又は、 ヘテロ 環基上の置換基の ^には、
(dd)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基」 、
(ee)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C
2 - 6アルケニル基」 、
(ff)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6アルキニル基」 、
(gg)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキリデン基」 、
(hh)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール C 1-6アルキル基」 、
(ii)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C
3- 10シクロアルキル C 1-6アルキル基」 、又は、
(jj)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環 C 1- 6アルキル基」 であってもよい。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリー ル基」 とは、 上記定義の 「C 6-14ァリール基」 力 上記定義の 「グループ D」 から 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァリ一ル基を 含む。
具体的には、 フエ-ル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデニル基、 ァズレニル 基、 フルォレニル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェ-ル基、 4—フルオロフ ェュノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2 , 4—ジクロロフエ- ル基、 3 , 5—ジクロロフェェノレ基、 4—ブロモフエ二ノレ基、 4—ニトロフエ-ノレ基、 ペンタフルオロフェ-ル基、 4—メチノレフェニル基、 4— t e r t—ブチルフエ-ル 基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 4 - (ヒドロキシメチル） フエ二/レ基、 4— (メ トキシメチル） フエ二/レ基、 4— ( 2 - カルボキシェチル） フエュル基、 3—力ルポキシフエニル基、 4一カルボキシフエ- ル基、 4—メトキシフエ-ル基、 3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル基、 4一力ノレパ モイルフエ二ル基、 4—メチルチオフエニル基、 4一 （ジメチルァミノカルボニル） フエ-ル基、 4—メチルスルホ-ルフエニル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4 一シァノフエ二ノレ基、 4—ァセチルフエ-ノレ基、 4ーァミノフエニル基、 4—ジメチ ルァミノフエニル基、 4— (メチルスルホニルァミノ） フエ-ル基、 4—メチルスル フイエノレフエ二ノレ基、 4—アミノスノレホニノレフエ-ノレ基、 3—ニトロ一 4—メ トキシ フエニル基、 4—-トロ一 3—メ トキシフエ-ル基、 4— (テトラゾールー 5—ィ ル） フエニル基等が挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シクロ アルキル基」 とは、 上記定義の 「C3- 10 シクロアルキル基」 力 上記定義の 「ダル 一プ0」 力 >ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の シク口アルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基、 4—フルォロシクロへキシル基、 2—メチノレシクロペン チル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4—メチルシクロへキシノレ基、 4， 4—ジメ チルシクロへキシル基、 3 , 5—ジメチルシク口へキシル基、 4 - t e r t—プチル シク口へキシル基、 4—ヒドロキシシク口へキシル基、 4—メ トキシシク口へキシノレ 基、 2 , 3， 4 , 5 , 6 ンタフルォロシクロへキシル基、 1ーァダマンチルメチ ル基等が挙げられる。
また、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—プチル基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチノレ基、 メトキシメチノレ基、 2—カノレポキシェチノレ基、 メトキシ基、 力 ルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノ力ルポエル基、 メチルスルホ-ル基又 はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 と は、 上記定義の 「ヘテロ環基」 が、 上記定義の 「グループ D」 から選ばれる 1乃至 5 個の置換基 置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含む。
具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 3—フルォロピ リジン一 4 Tノレ基、 3—クロ口ピリジン一 4—ィル基、 4一クロ口ピリジン一 3— ィル基、 ピラジュノレ基、 ピリミジェル基、 ピリダジニル基、 1 , 3， 5,—トリアジ二 ル基、 ピロリル基、 ビラゾリル基、 ィミダゾリル基、 1 , 2 , 4—トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 2 —メチノレオキサゾ一ノレ一 4—イ レ基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチ ルチアゾーノレ一 4 Λル基、 2 , 5—ジメチノレチアゾーノレ一 4—ィル基、 2， 4ージ メチルチアゾール一 5—ィル基、 イソチアゾリル基、 チアジァゾリル基、 ピロリニル 基、 ピロリジニノレ基、 イミダゾリジニル基、 ピベリジノレ基、 N—メチノレビペリジン一 4ーィル基、 N- ( t e r t—ブトキシカルボュル） ピぺリジン一 4—ィル基、 N— ァセチルビペリジン一 4—ィル基、 N—メチルスルホ -ルピペリジン一 4ーィル基、 ピペラジニル基、 4—ェチノレピペラジン一 1—ィノレ基、 4—メタンスノレホニノレピペラ ジン一 1—ィル基、 4—ジメチノレカノレバモイノレメチノレビペラジン一 1—ィノレ基、 モノレ ホリニル基、 チォモノレホリニル基、 テトラヒドロビラ-ノレ基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 フタラジニノレ基、 シンノリニル基、 ナ フチリジニ レ基、 5 , 6 ,. 7 , 8—テトラヒドロキノリル基、 インドリル基、 ベンゾ イミダゾリル基、 インドリニノレ基、 ベンゾフラ二ノレ基、 ベンゾチェ二ノレ基、 ベンゾォ キサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、
Figure imgf000084_0001
等が挙げられる。 ，
また、 2—ピリジル基の 3 , 4 , 5又は 6位、 3—ピリジル基の 2， 4 , 5又は 6 位、 4—ピリジル基の 2 , 3 , 5又は 6位、 2—チェニル基の 3 , 4又は 5位、 3— チェニル基の 2 , 4又は 5位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 メチル 基、 t e r t—ブチル基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチ ル基、 メトキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メトキシ基、 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボ二ル基、 メチルスルホニノレ基、 アミノ基又はァ セチルァミノ基が置換したものが拳げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァリー ル C 1 - 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 が、 上記定義の 「グル ープ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基」 で 置換されたものである。
具体的にはべンジル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエネチ ル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 3—フルォロベンジル基、 4—フノレオ口べンジノレ基、 3—クロ口べンジノレ基、 4一クロ口べンジノレ基、 2， 4— ジクロロべンジノレ基、 3 , 5—ジクロロべンジル基、 4—ブロモベンジル基、 4—二 トロべンジル基、 ペンタフルォ口べンジル基、 4—メチルべンジル基、 4 - t e r t —ブチルペンジル基、 2—トリフルォロメチルベンジル基、 4 -トリフルォロメチル べンジノレ基、 4— (ヒドロキシメチノレ） べンジノレ基、 4— (メ トキシメチル） ベンジ ル基、 4— ( 2—カルボキシェチル） ベンジル基、 3—カルボキシべンジル基、 4 - カルボキシベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 3 , 4， 5—トリメトキシベンジ ル基、 4一力ルパモイルベンジル基、 4—メチルチオべンジル基、 4— (ジメチルァ ミノ力/レポニル） ベンジル基、 4—メチルスルホニルベンジル基、 4一 （ァセチルァ ミノ） ベンジル基、 4—シァノベンジル基、 4—ァセチルベンジル基、 4—ァミノべ ンジル基、 4—ジメチルァミノべンジル基、 4— (メチルスルホニルァミノ） ベンジ ル基、 4ーメチルスルフィ-ルベンジル基、 4—アミノスルホニルベンジル基、 ( 3 一二トロ一 4ーメ トキシフエ二ノレ） メチル基及ぴ （4—ニトロ一 3—メ トキシフエ二 ル） メチル基等が挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレヽへテ口環 C 1~6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C l-6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ Dか ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置 されたもので ある。
具体的には、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 2—クロ口ピリジン 一 4—ィルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 ピロリルメチル基、 イミダゾリルメチ ル基、 2—チェニノレメチノレ基、 3—チェニノレメチノレ基、 2—フリルメチル基、 2—ォ キサゾリルメチル基、 5—イソチアゾリルメチル基、 2—メチ/レオキサゾ一ル一 4— ィルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 4—チアゾリルメチル基、 5—チアゾリル メチル基、 2—メチルチアゾ一ノレ一 4—イノレメチル基、 2—メチノレチアゾーノレ一 5 - ィルメチル基、 2 , 5—ジメチルチアゾ一ルー 4ーィルメチル基、 4—メチルチアゾ ール一 2—ィルメチル基、 2， 4一ジメチルチアゾール一5—ィルメチル基、 2—ィ ソチアゾリルメチル基、 2—ピロリニルメチル基、 ピロリジニルメチル基、 ピベリジ ルメチル基、 4ーピペリジルメチル基、 1—メチルピぺリジン一 4一^ fルメチル基、 4—ヒドロキシピペリジノメチル基、 2— ( 4—ヒドロキシピペリジノ） ェチノレ基、 1— ( t e r t—ブトキシ力/レポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィ Zレメチル基、 1—ァセチ ルピぺリジン一 4—ィルメチル基、 1—メチルスルホニルピぺリジン一 4一ィルメチ ル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリノメチル基、 チォモルホリニルメチル基、 1 —テトラヒドロビラニルメチル基、 2—キノリルメチル基、 1—イソキノリルメチル 基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキノレ 基」
とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ E」 力 ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァ/レキル基を含む。 具体的には、 メチル基、 ェチ/レ基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチノレ基、 s e c—プチノレ基、 t e r t—ブチノレ基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1—ェチルプロピル基、 へキシル基、 トリ フルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシ プ口ピル墓、 4ーヒドロキシブチル基、 1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル基、 1 - ヒドロキシプロパン一 2—^ fル基、 1 , 3—ジヒドロキシプロパン一 2—イノレ基、 1 —ヒドロキシー 2—メチルプロパン一 2—ィル基、 1 , 1ージメチル一 2—ヒドロキ シェチル基、 カルボキシメチル基、 エトキシカルポニルメチル基、 2—力ルポキシェ チル基、 メ トキシメチ /レ基、 メトキシェチル基、 メ トキシェトキシェチノレ基、 ェトキ シカルポ-ルメチル基、 2—エトキシカルポニルェチル基、 2—ジメチルァミノェチ ル基、 カルパモイルメチル基、 メチルカルパモイルメチル基、 スルホメチル基、 スル ファモイ/レメチル基、 2—スルファモイルェチル基、 メチルスルファモイルメチル基 等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6 ァノレケニ ル基」 とは、 上記定義の 「C2-6アルケニル基」 力 上記定義の 「グループ EJ から 選ばれる
1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルケニル基を含む。 具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1ープ テニル基、 2—プテ-ル基、 1， 3—ブタジェ-ル基、 2 f ソペンテニル基、 3 - ィソへキセニル基、 4—メチルー 3—ペンテュル基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリー ル基」 とは、 上記定義の.「C 6- 14ァリール基」 が、 上記定義の 「グループ E」 から 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァリール基を 含む。
具体的には、 フエ二/レ基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデニル基、 ァズレニノレ 基、 フルォレニ/レ基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフ ェ-ノレ基、 3—クロ口フエ二/レ基、 4—クロ口フエ-/レ基、 2 , 4—ジクロロフエ二 ル基、 3 , 5—ジクロロフエ-ノレ基、 4—プロモフエ二ノレ基、 4—ニトロフエ-/レ基、 ペンタフルオロフェニル基、 4—メチルフエ二ノレ基、 4— t e r t—ブチルフエ二ノレ 基、 2—トリフノレオ口メチルフエ-ル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 4 - (ヒドロキシメチノレ） フエ二ノレ基、 4 - (メ トキシメチル） フエ二ノレ基、 4一 （2— カルボキシェチル） フエニル基、 3—カルボキシフエ-ル基、 4—カルボキシフエ二 ル基、 4—メトキシフエニル基、 3 , 4 , 5—トリメ トキシフエ二ル基、 4一力ルパ モイルフエ-ル基、 4—メチルチオフエュル基、 4一 （ジメチルァミノカルボ-ル） フエニル基、 4—メチノレスルホニルフエニル基、 4—ァセチルァミノフエニル基、 4 一シァノフエ二ノレ基、 4—ァセチルフエ-ル基、 4ーァミノフエニル基、 4一ジメチ ルァミノフエ-ル基、 4— (メチルスルホ -ルァミノ） フエニル基、 4—メチルスル フィ-ノレフエ二ノレ基、 4—アミノスルホ二/レフェニノレ基、 3—ニトロ一 4ーメ トキシ フエニル基、 4—ニトロ一 3—メ トキシフエニル基、 4— (テトラゾールー 5 ル） フエニル基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シクロ アルキル基」 とは、 上記定義の 「C3 - 10 シクロアルキル基」 が、 上記定義の 「ダル 一プ£」 力 ^選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の シク口アルキル基を含む。 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基、 1—ァダマンチ /レ基、 4一フルォロシクロへキシル基、 2—メチルシクロペンチ/レ基、 3—メチノレシクロへキシノレ基、 4—メチノレシクロへキ シル基、 4 , 4ージメチルシクロへキシル基、 3， 5—ジメチルシクロへキシル基、 4 - t e r t—プチノレシク口へキシル基、 4—ヒ ドロキシシク口へキシノレ基、 4ーメ トキシシクロへキシノレ基、 2， 3 , 4 , 5 , 6—ペンタフノレォロシクロへキシノレ基等 が挙げられる。
また、 シクロペンチル萆又はシクロへキシル基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—ブチル基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチノレ基、 メ トキシメチノレ基、 2—カノレポキシェチノレ基、 メトキシ基、 力 ルバモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボニル基、 メチルスルホニル基又 はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。 -
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 と は、 上記定義の 「ヘテロ環基」 力 上記定義の 「グループ E」 から選ばれる 1乃至 5 個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含む。
具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 3—フルォロピ リジン一 4—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 4 fル基、 4一クロ口ピリジン一 3— ィル基、 ピラジ二ノレ基、 ピリミジェル基、 ピリダジニル基、 1 , 3 , 5—トリアジ二 ル基、 ピロリル基、 ビラゾリノレ基、 イミダゾリル基、 2—メチルイミダゾール一 1— ィル基、 1 , 2 , 4—トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェ -ル基、 フリル基、'ォキサゾリル基、 2—メチルォキサゾール一4—ィル基、 イソォ キサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチルチアゾール一4 Tル基、 2， 5—ジメチ ルチアゾ一ル一 4—ィル基、 2， 4—ジメチルチアゾール一5—ィル基、 2 - (ジメ チルァミノ） チアゾ一ノレ一 4—ィル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロ リニル基、 ピロリジ -ル基、 1一メチルピロリジン一 3—ィル基、 1—ァセチノレピロ リジン一 3—ィル基、 1—メタンスルホ-ルピロリジン一 3—ィル基、 1—メ トキシ 力ルポ-ルビ口リジン一 3—ィル基、 ィミダゾリジニル基、 ピペリジル基、 4—メチ ルピぺリジン一 1—ィル基、 2—メチルピぺリジン一 1—ィル基、 3—メチルピぺリ ジン一 1一^ Tル基、 4—ェチルピペリジン一 1—ィル基、 4一プロピルピぺリジン一 1—ィル基、 4—イソプロピルピぺリジン一 1—ィル基、 4， 4—ジメチルビベリジ ン一 1ーィル基、 2， 2 , 6 , 6—テトラメチノレビペリジン一 1—イノレ基、 4—トリ フルォロメチルピペリジン一 1ーィノレ基、 4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシピペリジン一 1ーィル基、 4—メ トキシピぺリジン一 1—ィル基、 3 —メ トキシピペリジン一 1—ィル基、 4— (ジメチノレアミノ） ピぺリジン一 1ーィノレ 基、 4ーメチレンピぺリジン一 1一^ Tル基、 4—ェチリデンビペリジン一 1—ィル基. 4ーィソプロヒ。リデンビペリジン一 1—ィル基、 1—メチノレビペリジン一 4—ィル基, 1—ェチルビペリジン一 4—ィル基、 1—メ トキシピぺリジン一 4ーィル基、 1—メ トキシカルボニルピペリジン一 4—ィル基、 1 - ( t e r t—プトキシ力/レポ二ノレ) ピぺリジン一 4一イノレ基、 1—ァセチルビペリジン一 4—ィル基、 1 メタンスノレホ ニルピペリジン一 4—ィル基、 1—メチルピペリジン一 3—ィル基、 1—ェチルピぺ リジン一 3—ィル基、 1—ァセチルビペリジン一 3—ィル基、 1—メタンスルホニル ピぺリジン一 3—イノレ基、 1ーメ トキシピペリジン一 3—イノレ基、 1—メトキシカル ボニルビペリジン一 3—ィル基、 1—メチルビペリジン一 2—ィル基、 1—ェチルビ ペリジン一 2—ィノレ基、 1—ァセチルビペリジン一 2 Tル基、 1一メタンスノレホニ ルビペリジン一 2—ィル基、 1—メトキシピぺリジン一 2—イノレ基、 1—メトキシカ ルポ二ルピぺリジン一 2—ィル基、 ピペラジニル基、 4—メチルピペラジン一 1—ィ ル基、 4—ェチルビペラジン一 1—ィル基、 4—イソプロピルピペラジン一 1 Tル 基、 4—メトキシピぺラジン一 1—ィル基、 4—フエ二ルビペラジン一 1—イノレ基、 4—ベンジルピペラジン一 1—ィル基、 4—メトキシカルポ二ルビペラジン一 1—ィ ル基、 4—ェトキシカルポ-ルビペラジン一 1—ィル基、 4一 ( t e r t—プトキシ カルボニル） ピペラジン一 1—ィル基、 4ーシクロペンチルォキシカルボニルピペラ ジン一 1—ィル基、 4—ァセチノレビペラジン一 1—ィル基、 一^ f ソプチリルピペラ ジン一 1ーィノレ基、 4一べンゾィルビペラジン一 1ーィル基、 4— ( 2—メトキシァ セチル） ピペラジン一 1—ィル基、 4—メチルカルバモイルピペラジン一 1—ィル基、 4—ジメチルカルバモイルピペラジン一 1—ィル基、 4—メタンスルホニルビペラジ ン一 1—ィル基、 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジル基、 モルホリニル基、 チォ モルホリニル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 テトラヒドロフラュル基、 ァゼパニル基、 ァゾ力-ル基、 ァゾナニル基、 1 , 4—ジァゼパエル基、 4一メチル一 1 , 4—ジァ ゼパン一 4—ィル基、 4—ェチノレ一 1， 4一ジァゼパン一 4ーィル基、 1， 4—ォキ サゼパニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリュル基、 キノキサリニル基、 フタラジュノレ基、 シンノリニル基、 ナフチリジニル基、 1, 2, 3， 4ーテトラヒド 口キノリル基、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリル基、 1, 2, 3， 4—テトラ ヒドロイソキノリル基、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロイソキノリル基、 インドリル 基、 ベンゾイミダゾリル基、 インドリニノレ基、 イソインドリニル基、 ォクタヒドロイ ンドリル基、 ォクタヒドロイソインドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基, ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリノレ基、 ォクタヒドロシクロペンタ [c] ピロ リル基、
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
等が挙げられる。 ' また、 2—ピリジル基の 3， 4， 5又は 6位、 3—ピリジル基の 2， 4， 5又は 6 位、 4—ピリジル基の 2, 3， 5又は 6位、 2—チェニル基の 3， 4又は 5位、 3— チェ-ル基の 2, 4又は 5位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 メチル 基、 t e r t—ブチル基、 力ルポキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチ ル基、 メトキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メトキシ基、 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボ二ル基、 メチルスルホニル基、 アミノ基又はァ セチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「カルボン酸等価体」 とは、 ここでは生物学的 体を意味し、 カルボン酸と同様 な極性効果をもつ置換基であればよい。 具体的には、
-CONHR105'
(ここで R1QS， は、 水酸基、 シァノ基、 C 1—6ァノレコキシ基、 又は、 C6 - 14ァリール ォキシ基を意味する。 ) 、
— S02R106,
(ここで R106， は、 水酸基、 アミノ基、 又は、 C1-6 アルキルアミノ基を意味す る。 ） 、 — NHCOR107'
(ここで R10" は、 アミノ基、 又は、 C 1-6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、
-P(=0)(OH) (OR109)
(ここで R109は、 水素原子、 又は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味す る。 ） 、
-P(=0)(OH)NRmR112
(ここで Rm及ぴ R112は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記グループ Cから 選ばれる置換基を意味する。 ) 、
-CONHCO-R113
(ここで R113は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ） 、，
一 CONHS02— R114、
(ここで R114は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ) 、
-S02NHCO-Rus
(ここで R11Sは、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ) 等の鎖状の置換 基、 或いは、
Figure imgf000092_0001
(ここで、 Ehlは、 酸素原子、 硫黄原子又は N (-Rhl) を示し、 Rhlは、 水素原子 又は Cl~6アルキル基を示し、 Eh3は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 R112は、 Cl~6 アルキル基を示し、 Rh3は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C1- 6アルキル基、 トリフルォ ロメチル基、 ホルミル基、 クロ口カルボ-ル基、 ニトロ基、 ァセチル葛、 エトキシカ ルポニル基、 カルパモイル基等の電子吸引基を示す。 ) 等の水素原子供給源を有する ヘテロ環基、 及び、 当該へテロ環基に電子吸引基の置換したもの等の環状の置換基が 挙 ifられる。
更に具体的には、
— C ONHCN、 一 C ONHOH、 一 C ONHOMe、 — CONHOt— Bu、 一 CONHOBn、
一 S03H、 一 S02NH2、 一 S02NHMe、
-NHCONH2, 一 NH CON (Me )2、
— P(=0)(OH)2、 — P(=0)(OH)(OE t)、
— P (=0) (OH)NH2、 — P (=0) (OH)NHMe、
— CONHCOMe、 一 CONHCOBn、
— CONHS02Me、 一 CONHS02Pr、 一 CONHS02Ph、
Figure imgf000093_0001
— S02NHCOMe、 -S02NHCOP
(式中、 M eはメチル基、 E tはェチノレ基、 P rはプロピル基、 t一 Buは t e r t —プチル基、 Phはフエニル基、 Bnはベンジル基を意味する） 、 或いは、
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
等が挙げられる。
カルボン酸等価体として好ましくは、 一 CONHOt— B u、 一 CONHOBn、 一 S03H、 一 CONHS02Me、 _CONHS02P r、 一 CONHS02Ph、
Figure imgf000095_0001
— S02NHCOMe、 一 SO2NHCOPh、
Figure imgf000095_0002
である。
—般式 [I] において、
G2'' 、、 G1 部分としては、 N— C = Cが好ましく、
Figure imgf000095_0003
部分として好ましくは、
Figure imgf000096_0001
からなる群より選ばれる縮合環であり、 より好ましくは、
Figure imgf000096_0002
からなる群より選ばれる縮合環であり、 更に好ましくは、
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000096_0004
である。
G3、 G 及ぴ、 G5として好ましくは炭素原子であるが、 薬理活性を著しく低下 させない^^、 窒素原子であってもよく、 R 3によって置換されていても良い。
Qは、 ― (CH2) b―、 又は、 ― (CH2) c— Q1— (CH2) d—であるが、 この とき左側の結合は G2に接合し、 右側の結合は G 6に接合する。
Q1は、 一 O—、 一 NH―、 一 S―、 一 OCO—、 一 OCONH—、 一CO—、 一 SO—、 一 S02—、 一 NHCO—、 一 NHS02—、 一 NHCOO—、 一 COO—、 一 CONH—、 -S02NH-, 一 NHCONH—、 一 NHS02NH—、 一 CH = CH―、 又は、 一 CH = N—であって、 このとき左側の結合は一 （CH2) c—に接 合し、 右側の結合は一 （CH2) d—に接合する。
Q1として好ましくは、 一 O—、 一 NH―、 一 S―、 又は、 一 CONH—であり、 より好ましくは一 O—、 一 NH―、 又は、 一CONH—であり-、 特に好ましくは一 N H—である。
bとして好ましくは、 1乃至 3の整数であり、 特に好ましくは 1又は 3であり、 cとして好ましくは、 1乃至 3の整数であり、 特に好ましくは 2であり、
dとして好ましくは、 0である。
Qとして好ましくは、 一 （CH2) 2— O—、 又は、 一 （CH2) 2— NH—である。 R1として好ましくは、 カルボキシル基、 一 CONRuR12、 一 COOR1∞、
Figure imgf000097_0001
であり、 より好ましくはカルボキシル基、 又は、 一 CONRUR12である。
R11として好ましくは水素原子、 又は、 C1 - 6アルキル基である。
R12として好ましくは水素原子、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 個の置換基で 置換されてもよい C1 - 6アルキル基」 、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換 基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基」 、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個 の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の 置換基で置換されてもよい C 3 - 10シクロアルキル基」 、 一 NR131R132、 -NHCOO R133、 一 NHCOR1 -CR135R136-L100-R137.
Figure imgf000098_0001
である。
R1CBとして好ましくは.、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され てもよい C 1-6アルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい C6-14ァリール基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の 置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリール C 1-6ァノレキノレ基」 である。
環 D6における 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 ピロリジ -ル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 2, 6—ジォキソピペラジニル基、 又は、 2, 3, 4, 9—テトラ ヒドロ一 1 H— 一カノレポリニル基である。
環 D7における 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基」 の 「C 6- 14ァリール基」 として好ましくは、 フエエル基である。 環 D 6及ぴ環 D 7におけるグループ Eとして好ましくは、 水酸基、 カルボキシル基、 ' 又は、 力ルポキシル基で置換されてもよい C2-6アルケニル基である。
R131、 R132、 R 133及ぴ R 13 として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 「グ ループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリール 基 J 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリール C 1-6アルキル基」 である。
更に好ましくは、 R131及ぴ R132は、 C1-6アルキル基であり、 R133は、 C6-14ァリ ール C 1-6アルキル基であり、 R 134は、 カルボキシル基で置換されてもよい C 6-14ァ リーノレ基である。
R 135及び R 136として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 一 COOR142、 - CONR143R144、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6アルキル基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよいへテロ環基」 であり、 或いは、 R 135及ぴ R 136が、 互いに結合して、 それら が結合する炭素原子と共に 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよい C 3-10シクロアルキル基」 を形成してもよい。
R142として好ましくは、 水素原子、 又は、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の 置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 である。 更に好ましくは、 R 142は、 水 素原子、 又は、 C 1 - 6アルキル基である。
R 143及ぴ R 144として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1 - 6アルコキシ 基、 「グループ Aから選ばれる 1乃至.3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキ ル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環 C 1-6アルキル基」 である。 更に好ましくは、 R143は、 水素原子であり、 R144は、 水素原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1 - 6アルキル基」 である。 R1 が示す 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基」 として好ましくは、 水酸基及び _ N R ai R o2 (ここで: 及び！^は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1- 6ァ ルキル基である。 ） 力 >ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アル キル基である。 R14が示す 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 どして好ましくは、 ピリジル基である。 R 144 が示す 「グループ Bカゝら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6アルキル基」 の 「ヘテロ環」 部分として好ましくは、 モルホリ -ル基、 ピロリジ -ル基、 又は、 ピリジル基である。
R 135及び R 136が示す 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 チアゾリル基、，又は、 ピリジ ノレ基である。
R 135及び R136が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に形成する 「グ ル一プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シクロアルキ ル基」 の 「C 3 - 10シクロアルキル基」 として好ましくは、 「C 3-7シクロアルキル 基」 であり、 更に好ましくは、 シクロプロピノレ基、 シクロプチル基、 シクロペンチル 基、 又は、 シクロへキシル基である。
L 100として好ましくは、 結合、 一 C O—、 一 C H20—、 一 C H2NH―、 一 C H2N H C O—、 又は、 メチレンであり、 より好ましくは、 結合、 又は、 メチレンである。
L 101として好ましくは、 結合、 又は、 メチレンである。
R137として好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよい C 6-14ァリール基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換 基で置換されてもよいへテロ環基」 である。
R137が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリ一ル基」 の 「C 6-14ァリール基」 として好ましくは、 フエ二ノレ基である。
R 137が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 インドリル基、 2—ォキソ一2 H—ク ロメ二ノレ基、 ベンゾ [ 1， 3 ] ジォキソラ レ基、 ベンゾイミ-ダゾリノレ基、 ベンゾフ ラニノレ基、 ベンゾチェ-ル基、 ベンゾチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニノレ基、 ピラゾリル基、 4一ォキソ一1 H—キノリニノレ基、 フリル基、 チェ二ノレ基、 ォキサゾ リル基、 又は、 チアゾリル基であり、 更に好ましくは、 インドリル基、 ベンゾイミダ ゾリル基、 ベンゾフラエル基、 又は、 ベンゾチェ二ル基であり、 特に好ましくは、 ィ ンドリル基である。
R138及ぴ R139として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基」 であり、 或いは、 R138及ぴ R139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に 「ダル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10シクロアノレキル 基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環基」 を形成してもよい。
R138及び R139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に形成する 「グ ループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10 シクロアルキ ル基」 の 「C 3- 10シクロアルキル基」 として好ましくは、 「C 3-7シクロアルキル 基」 であり、 更に好ましくは、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチノレ 基、 又は、 シクロへキシル基である。
R 138及ぴ: 139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に形成する 「グ ループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 の 「へテ 口環基」 として好ましくは、 「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個のへテロ原子を含む 4 , 5又は 6員へテロ環基」 であり、 更に好ましくは、 ピぺ リジル基、 ピロリジニノレ基、 テトラヒドロビラ二ノレ基、 又は、 テトラヒドロチォピラ ニノレ である。
特に好ましくは、 R138及ぴ R139が、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1- 6ァ ルキル基であり、 或いは、 R138及ぴ R 139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素 原子と共にシクロブチル基、 又は、 シクロペンチル基を形成する。
RM。及ぴ R141として好ましくは、 水素原子である。
L 102として好ましくは、 結合、 又は、 ビニレンである。
L 1∞として好ましくは、 結合である。
L 10として好ましくは、 プロピレンである。
環 D3として好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよい C 6- 14ァリ一ル基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置 換基で置換されてもよいへテロ環基」 である。
環 D3が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリーノレ基」 の 「C 6— 14ァリール基」 として好ましくは、 フエ二ノレ基である。 環 D3が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 インドリル基、 2—ォキソ一 2 H— クロメニノレ基、 ベンゾ [ 1， 3 ] ジォキソラ二/レ基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾ フラニル基、 ベンゾチェニル基、 ベンゾチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラゾリル基、 4—ォキソ一 1 H—キノリニル基、 フリル基、 チェ二ノレ基、 ォキサゾ リル基、 又は、 チアゾリル基であり、 更に好ましくは、 インドリル基、 ベンゾイミダ ゾリル基、 ベンゾフラエル基、 又は、 ベンゾチェニル基であり、 特に好ましくは、 ィ ンドリル基である。
環 D4として好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の眞換基で置換さ れてもよい C 3-10 シクロアルキル基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5 個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 である。
環 Dsとして好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよい C 6- 14ァリール基」 である。
環!)4及ぴ環 D5が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 3- 10シクロアルキル基」 の 「C3 - 10 シクロアルキル基」 として好ましくは、 シクロへキシル基である。
環 D4及ぴ環 Dsが示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 ピペリジル基、 又は、 ピロ リジニル基である。
環 D4及ぴ環 D5が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C6— 14ァリール基」 の 「C 6 - 14ァリール基」 として好ましくは、 フエ二ノレ基 である。
R137、 環 D3、 環 D4及 tmDsにおけ グループ Eとして好ましくは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 一 OP (=0) (OH)2、 一 ORel、 一 S (0)q—Re2、 _nrc3r^ — coORe5、 一 CONRc6Re7、 -COR08, — NRe9CO— Rel0、 一 N RellS02一 Rel2、 — NRe21— CONRe22Re23、 — NHCO一 COORe24、 — NHCO -CONRe25Re26, — CONH— COOH、
Figure imgf000102_0001
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリール 基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10シ ク口アルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」 、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C2~6アルケニル基」 、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換さ れてもよい C2-6アルキニル基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置 換基で置換されてもよい C6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 であり、 更に好ましくは、 力ルポキシル基、 -OR01 (ここで Relは、 水素原子、 又は、 カルボキシル基で置換 された C1 - 6アルキル基である。 ） 、 カルボキシル基で置換された C1 - 6アルキル基、 又は、 カルボキシル基で置換された C2-6アルケニル基であり、 特に好ましくは、 力 ノレポキシノレ基、 水酸基、 一 OCH2COOH、 一 CH=CH— COOH、 又は、 一 C H2CH2COOHである。 好ましくは、 R12は、
Figure imgf000103_0001
である。
ここで好ましくは、 R123は、 水素原子、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれ る 1乃至 4個のへテロ原子を含む 5乃至 10員へテロ環基 （ここで当該へテロ環基は、 — CH3、 — CF3、 -OH. — CH2COOH、 — COOH、 — NHCH (CH3) 2、 — NHCOCH3、 一 NH2、 一 NHCH3、 及ぴ、 一 N (CH3) 2からなる群より選 ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されてもよい。 ) 、 一 COO.H、 一COO (CI - 6 アルキル） 、 一 CONH2、 一 COCH3、 一 (CH2) plCOOH (ここで p iは 1 乃至 4の整数である。 ） 、 ベンジルォキシ、 -CH2- (C6 - 14ァリール） -COO H、 ピリジルカ/レバモイル、 ピリジルメチルカルバモイル、 及び、 -CONH- (C 2 - 4アルキル） 一 N (CH3) 2から選ばれる。
より好ましくは、 R12aは一 COOR12g、 一 CONHR12f、 又は、
Figure imgf000103_0002
である。
ここで好ましくは、 R 120は水素原子、 C1 - 6アルキル基、 アミノ基、 -NH (C1-6 アルキル） 、 一 N (C1-6アルキル） 2、 又は、 一 NHCO (C1-6アルキル） であ る。
好ましくは、 R12fは、 水素原子、 ヘテロ環 C 1-6アルキル基 （ここで当該へテロ環 は、 モルホリニル、 ピロリジニル、 及ぴ、 N—メチルピロリジニルから選ばれる。 ）' 、 一 (C1-6アルキル） 一 N (CH3) 2、 ― (C1-6ァノレキル） 一 OH、 -CH (CH 2OH) 2、 又は、 一 CH2CH (OH) CH2OHである。 より好ましくは、 R12fは 水素原子である。
好ましくは、 R1 は、 水素原子、 又は、 C1 - 6アルキル基である。 より好ましくは、 R12gは、 水素原子、 又は、 一 CH3である。
好ましくは、 R12bは、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄 原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む 5乃至 10員へテロ環基 （ここで当 該ヘテロ環基は水酸基で置換されてもよい。 ） 一COOH、 一 CH3、 一CF3 一 CH2COOH -O (C1-6アルキル） — COOH — NHCOCOOH、 一 N HS02CH3s — NHS02CF3
Figure imgf000104_0001
から選ばれる。 より好ましくは、 R12bは、 一 OCH2COOH、 又は、 水酸基である。 好ましくは、 R12cは、 水素原子、 C1- 6アルキル基、 及ぴ、 (CH2) plCOO H (ここで p 1は 1乃至 4の整数である。 ） 力 選ばれる。 より好ましくは、 R12eは、 水素原子、 一 CH3、 又は、 一 CH2COOHである。
好ましくは、 R12dは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基である。 より好ましくは、
R12dは、 水素原子、 又は、 一 CH3である。 更に好ましくは、 R12dは、 水素原子であ る。
また、 好ましくは、 R12は
Figure imgf000104_0002
である。
ここで、 R12aは前記定義の通りである。
好ましくは、 R12jは、 C1- 6アルコキシ基、 水酸基、 一 O (C1-6アルキル） 一 C
OOH C1-6アルキル基、 ハロゲン原子、 ― (C2-6アルケニル） — COOH ― (C1 - 6アルキル） 一 OH、 一 COOH、 又は、 アジド基である。
好ましくは、 R12kは、 水酸基、 一 (CH2) plCOOH (ここで p iは 1乃至 4の 整数である。 ） 、 アミノ基、 C1-6ァ/レコキシ基、 一 NHCOCOOH、 一 NH (C 1-6ァノレキル） 一 COOH、 一 O (CI— 6アルキ/レ） -COOH, -COOH, 酸素 原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む 5又は 6員 ヘテロ環基 （当該 5又は 6員へテロ環基は、 一 CH3、 一 CF3、 一 OH、 一 CH2C OOH、 及ぴ、 一COOHからなる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されて もよい。 ) 、 一 O (C1-6アルキル） -COOH,
Figure imgf000105_0001
一 NHCONH2、 一 NHCN、 一 NHCHO、 一 NHS02CF3、
_NHCOCH3、 一 NHS02CH3、 一 CONH2、 - (C 3—10シクロアルキル） -COOH, - (C2-6ァルケ-ル） -COOH, 又は、 — N.HCOCH2CH (O H) COOHである。
好ましくは、 Rmは— O (C1-6アルキル） -COOH, C 1-6アルキル基、 又は、 ハロゲン原子である。
好ましくは、 mlは 0又は 1乃至 4の整数である。 より好ましくは、 mlは 1であ る。
また、 好ましくは、 R12は、
Figure imgf000105_0002
である。 ここで、 R12kは前記定義の通りである。
好ましくは、 Rla»は、 水素原子、 又は、 水酸基である。
好ましくは、 R12pは、 水素原子、 ハロゲン原子、 又は、 C1- 6アルキル基である。 好ましくは、 R12rは、 水素原子、 ハロゲン原子、 又は、 C 1-6アルキル基である。 また、 好ましくは、 R12は、
Figure imgf000106_0001
である。 ここで好ましくは、 R120は、 水酸基、 又は、 一 O (C 1 - 6アルキル） 一 C O OHである。
また、 好ましくは、 R12は、
Figure imgf000106_0002
である。 ここで、 R 123は前記定義の通りである。
好ましくは、 Jは、 S、 又は、 N (C 1- 6アルキル)である。 更に好ましくは、 Jは、 S、 又は、 N (CH3) である。
好ましくは、 R12nは、 水素原子、 又は、 アミノ基である。
また、 更に好ましくは、 R12は、
Ο^,ΟΗ
Figure imgf000106_0003
(ここで R12bは、 前記定義の通りである。 ） である。
また、 更に好ましくは、 R12は、
Figure imgf000107_0001
(ここで R12b及ぴ R12cは、 前記定義の通りである。 ） である c
また、 更に好ましくは、 R12は、
Figure imgf000107_0002
(ここで R12j及ぴ R12kは、 前記定義の通りである。 ） である c
また好ましくは、 R12は、
Figure imgf000107_0003
である。
ここで R138及ぴ R139は、 それぞれ独立して、.水素原子、 「グループ Aから選ばれる 1 乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基」 、 「グループ Bから選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シクロアルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基」 、 Γグ ループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 、 「ダル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール C 1-6ァ ルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環 C 1-6アルキル基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置 換されてもよい C 3-10シクロアルキル C 1-6アルキル基」 であり ；或いは、 R138及ぴ R139は、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 「グループ Bから選ば れる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10 シクロアルキル基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ'れてもよいへテロ環基」 を形 成する。
ここでグループ Aから選ばれる置換基として好ましくは、 ハロゲン原子、 一 ORal、 _N RaiRa2^ — cOORal、 -CONR^R82, 及ぴ、 一 CORal (ここで Ral及び は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1-6アルキル基である。 ） から選ばれる 1乃至 3個の置換基であり、
グループ Bから選ばれる置換基として好ましくは、 ハ口ゲン'原子、 C 1-6アルキル基、
C2-6アルケニル基、 -OR", — NRblRb2、 一 COORbl、 一 CONRblRb2、 一 C
ORbl、 及ぴ、 一 SOsR113 (ここで Rbl及ぴ Rb2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基であり、 Rb3は、 C1 - 6アルキル基である。 ） から選ばれる
1乃至 5個の置換基である。
好ましくは、 R14°は、 水素原子である。 - 好ましくは、 環 D3は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよい C6 - 14ァリール基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換 基で置換されてもよいへテロ環基」 である。
ここでグループ Eから選ばれる置換基として好ましくは、
ハロゲン原子、一
シァノ基、
二トロ基、
アジド基、
— ORel
(ここで Relは、 水素原子、 又は、 カルボキシル基で置換されてもよい C1- 6アルキ ル基である。 ） 、
— S (O) q-ReZ
(ここで Re2は、 水素原子、 又は、 カルボキシル基で置換されてもよい C1 - 6アルキ ル基であり、 qは 0、 1、 2又は 3である。 ） 、
_NRe3Re4
(ここで Re3及ぴ R04は、 独立して、 水素原子、 C1-6アルキル基、 又は、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基である。 ） 、
-COO 65 (ここで ReSは、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基で る。 ） 、
-CONR^R67
(ここで R66及ぴ Re7は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 カルボキシル基で置 換されてもよい C1- 6アルキル基である。 ） 、
-NR^CO- 610
(ここで Re9は、 水素原子、 又は、 C1 - 6 アルキル基であり、 RelQは、 水素原子、 ァ ミノ基、 C卜 6アルキルアミノ基、 又は、 C 1-6アルキル基 ί?ある。 ） 、
-S02-NRel3Rel4
(ここで Rel3及ぴ ReMは、 水素原子、 又は、 C1-6アルキル基である。 ） 、
-NRe21-CONRe22Rc23
(ここで Re21、 Rc22及ぴ Re23は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1-6ァノレキ ル基である。 ） 、 - -NHCO-COO e24
(ここで Re24は、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基である。 ） 、
一 NHCO— CONRe25Re26
(ここで Re25及び Rc26は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 又は、 C 1-6アル キノレ基である。 ） 、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリール基、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シクロアル キノレ基、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の 基で されてもよい C2-6アルケニル基、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アルキニル基、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリール C 1-6アルキル基、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シクロアル キル C 1-6アルキル基、 及ぴ、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6アル キノレ基から選ばれる 1乃至 5個の置換基である。 ここでグループ Aから選ばれる置換基として好ましく 、 ハロゲン原子、 シァノ基、 — ORal、 -NR^R^ — COORal、 -CONR^R^ -S02NRalRa2 及ぴ、 — NHCORal (ここで Ral及び R02は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1 - 6 アルキル基である。 ） から選ばれる 1乃至 3個の置換基であり、
グループ Bから選ばれる置換基として好ましくは、 ハロゲン原子、 C 1-6ァノレキル基, ハロゲン化 C 1-6アルキル基、 一（CH2)r—ORbl、 一（CH2)r— NRblRb2、
— (CH2)r— COORbl、 — (CH2)r— CONRblRb2、 — (CH2)r— S O2NRblRb2、 及 ぴ、 一（CH2)r— NRbl— CORb2 (ここで Rbl及び Rb2は、 それぞれ独立して、 水素 原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。 ） から選 ばれる 1乃至 5個の置換基である。
R1として好ましくは、 一 CONRUR12である。
更に好ましくは、 R11が、 水素原子であり、
R12が、
-CR135R136-L100-R137,
一 CR135R136— L101— CONR140— R137、
Figure imgf000110_0001
である。
R12が一 CR135R136—L100— R137であるとき、 好ましくは、 L100力 結合であり、' R137力 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァ リール基、 又は、 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基 （ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) である。
更に好ましくは、 R135及ぴ R136が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基 である力、 又は、 R135と R136が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シクロアル キル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基を形成する。 R12がー CR135R136— L100— R137であるときの別の好^しい態様としては、 L100が、 メチレンであり、 R137が、 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 6 - 14ァリール基、 又は、 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置 換されてもよいへテロ環基 （ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原 子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) である。
更に好ましくは、 R135が、 グループ Gから選ばれる基であり、 R136が、 水素原子で あ 。
R12力 一 CR135R136— L101— CONR140— R137のとき、 好ましくは、 L101力 結 合である。
更に好ましくは、 R135及ぴ R136が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基 である力 \ 又は、 R135と R136力 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10シクロアル キル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基を形成する。
更により好ましくは、 RM°が水素原子であり、 R137が、 グループ Eから選ばれる 1 乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリール基、 又は、 グループ Eから選 ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 （ここで当該へテロ環基は 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） で ある。
R12が、
Figure imgf000111_0001
であるとき、 好ましくは、 L102が、 結合である。
更に好ましくは、 R138及ぴ R139が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基 であるか、 又は、 R138と R139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シクロアル キル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基を形成する。 更により好ましくは、 L 1D3力 結合であり、 環 D 3が'、 グループ Eから選ばれる 1 乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基、 又は、 グループ Eから選 ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 （ここで当該へテロ環基は 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) で あり、 R140及び R141が、 水素原子である。
R 1として、 具体的には、 力ルポキシル基、 メ トキシカルボエル基、 エトキシカル ポニル基、 フエノキシ力ノレボニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 カルパモイル基、 メチルカルバモイル基、 （ 2—ヒドロキシェチル） カノレバモイノレ基、 （ 1 , 1—ジメ チル一 2—ヒドロキシェチル) カルパモイル基、 カルポキシメチルカルパモイル基、 N—カノレポキシメチルー N—メチルカルパモイル基、 ( 1—力/レポキシ一 3—メチル プチル） カルパモイル基、 ( 1—カルボキシ一 2—メ トキシェチル) カルパモイル基、 ( 1—力ルポキシ一 2—メチルチオェチル） カルパモイル基、 .（ 1—力ルポキシ一 2 ージメチルァミノェチル） カルパモイル基、 5—カルポキシペンチルカルパモイル基、 ( 1—カルボキシ一 1， 3—ジメチルブチル） カルパモイル基、 （1一力ルポキシ一 2—メチル一2—メチルチオプロピル） カルパモイル基、 （1—カルボキシ一 2， 2 ージメチルプロピル） カルパモイル基、 [ 2 - ( 2—ヒドロキシェトキシ） ェチル] 力ルバモイル基、 t e r t—プチルカルパモイル基であり、 特に好ましくは力/レポキ シル基である。
R 1は、 カルボキシル基と生物学的に等価な置換基である 「カルボン酸等価体」 で あってもよく、 具体的な 「カルボン酸等価体」 としては、 前述の置換基等が挙げられ る。
更に、 R 3の例としては、
Figure imgf000112_0001
で表される基であって、 R 12が以下の式から選ばれるものが挙げられる。 Ill
Figure imgf000113_0001
SSSC00/S00Zdf/X3d 66€080/S00Z O
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
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113
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
115
Figure imgf000118_0001
116
Figure imgf000119_0001
117
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
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ı22
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
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
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O/iiAVio 66
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//:/ O sssii2TI£ 66280sooAV
o-
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131
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
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/vD sssiiifcId
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
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ı44
O/A-0S00Z 66S8VDd/CISOSssso s
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
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SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
091
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SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000153_0003
151
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SSSCOO/SOOZdf/X3d 66C080/S00Z OAV
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ı54
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//u O sssosooaTId 66S80AV
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更に、 R1の他の例としては、 以下の式から選ばれる基が挙げられる。
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0002
R 2として好ましくは、 水素原子、 「グループ Eから選ばれる基」 、 「グループ E から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基」 、 '
、 又は、
Figure imgf000160_0003
であり、 更に好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され てもよい C 1-6アルキル基」 、 又は、
Figure imgf000160_0004
であり、 特に好ましくは、
Figure imgf000161_0001
である。
L1及び L 2として好ましくは、 それぞれ独立して、 結合、 C1-6アルキレン、 一 (CH2)ul— NRL1—（CH2)vl—、 一（CH2)ul— CO— (CH2)vl—、 又は、 —（CH2)U 一 CONR 一（CH2)vl—であり、 更に好ましくは C 1-6アルキレンであり、
u、 v、 u l、 及ぴ、 v lとして好ましくは、 それぞれ独 して、 0又は 1乃至 3 の整数であり、 更に好ましくは 0又は 1であり、 特に好ましくは 1である。
RL1として好ましくは、 水素原子であり、
環 D 1及ぴ環 D 2として好ましくは、 それぞれ独立して、 「グループ Eから選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリール基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 である。
環 D1及ぴ環 D2における 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよい C6- 14ァリ一ノレ基」 の 「C6 - 14ァリール基」 として好ましくは、 フエ二 ノレ基である。
環 D1及ぴ環 D2における 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 1又は 2個の窒素原子 を有し、 更に酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい 5乃至 10員環の飽和又は不 飽和の単環又は縮合環のへテロ環基であり、 例えば、 ピロリジ -/レ基、 2—ォキソピ ロリジニル基、 ピリジル基、 ピベリジノレ基、 ピペラジニル基、 モノレホリニノレ基、 チォ モ 7レホリニル基、 1, 1—ジォキソモルホリニル基、 ァゼパニル基、 4—ォキソァせ パニノレ基、 1, 4—ジァゼパニル基、 5—ォキソ一 1， 4—ジァゼパ-ノレ基、 1, 4 —ォキサゼパニル基、 ァゾカ二/レ基、 ァゾナニル基、 チアゾリル基、
Figure imgf000161_0002
Figure imgf000162_0001
等が挙げられる。 更に好ましくは、 1又は 2個の窒素原子を有し、 更に酸素原子又は 硫黄原子を有していてもよい 5乃至 7員環の飽和又は不飽和の単環へテ口環基であり、 特に好ましくは、 ピロリジニル基、 2—ォキソピロリジ -ル基、 ピリジル基、 ピペリ ジル基、 ピペラジニル基、 モルホリ -ル基、 チォモ /レホリュル基、 1， 1ージォキソ モルホリニル基、 ァゼパ-ル基、 1， 4—ジァゼパニル基、 文は、 1， 4ーォキサゼ パニル基である。
R 2におけるグループ Eとして好ましくは、 「一 ORel」 、 「一 S(0)q— Re2」 、 「―
Figure imgf000162_0002
、 及ぴ、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリール 基」 であり、 グループ Eが環 D1及ぴ環 D2上の置換基である場合には、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基」 であって よい。
R2が示す 「グループ Eから選ばれる基」 として好ましくは、 「一 CONR^R^ 、 又は、 「一 COR^ である。
R2が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6ァノレキノレ基」 として好ましくは、 Γ— ORelJ 、 「一 NRe3R 、 Γ— COOR^ 、 「一 CONR^R^ 及ぴ 「一 COR68] から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され てもよい C 1 - 6アルキル基である。
R 2におけるグループ Eにおいて、
Relとして好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、
R62として好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、
R03及ぴ R04として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1 - 6アルキ ル基であり、
R05として好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、
R66及ぴ Re7として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 C1-6 アル コキシ基で置換されてもよい C1-6アルキル基、 又は、 Cl"6アルコキシ基であり、 R 68として好ましくは、 C1 - 6アルキル基、 又は、 C 6 - 14ァリール基であり、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリール 基」 として好ましくは、 C6-14ァリール基であり、
グループ Eが環 D 1及ぴ環 D 2上の置換基である場合の 「グループ Aから選ばれる 1 乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基」 として好ましくは、 C 1- 6 アルキル基である。
R2として具体的には、 水素原子、 フエュルスルホ-ル基、 ベンジルォキシカルポ ニル基、 ジメチルカルバモイル基、 ァセチル基、 ァリル基、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチノレ基、 シクロへキシル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基、 シァノメチノレ 基、 ニトロメチル基、 2 - ( 2—メトキシエトキシ） ェチル基、 ピパロィルメチル基、 ェトキシカノレポニノレメチル基、 3— ( 3—メチルゥレイド） プロピル基、 2— （メチ ルカ/レバモイルォキシ） ェチル基、 2— (メチレス/レファ -ル） ェチル基、 2— (メ タンス 7レホニレ） ェチノレ基、 2 - (メチノレスノレファモイ レ） ェチル基、 2—ヒドロキ シ一 2—メチルプロピル基、 メタンスノレホニノレカノレパモイノレメチノレ基、 3 - (ジメチ ノレァミノ） 一2—ヒドロキシプロピル基、 カルパモイルメチル基、 メチルカルパモイ ルメチル基、 イソプロピルカルパモイルメチル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 2— （ジメチルカルバモイル） ェチノレ基、 3— （ジメチルカルパモイル） プロピル基、 ィソプチルカルパモイルメチル基、 ( 1一ェチルプロピル） カルパモイルメチル基、 t e r t—プチルカルバモイルメチル基、 （2， 2—ジメチルプロピル) カルパモイ ルメチル基、 ( 3 , 3—ジメチルプチル） 力ルバモイルメチル基、 ( 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル） カルパモイルメチル基、 メトキシカルパモイルメチル基、 2—メ トキシェチルカルバモイルメ'チル基、 3—メトキシプロピルカルパモイルメチル基、 2— (メチルスルファニル） ェチルカ/レバモイノレメチル基、 カルポキシメチルカルバ モイルメチル基、 2—カルポキシェチルカルバモイルメチル基、 3—カルポキシプロ ピルカルパモイルメチル基、 カルパモイルメチルカルパモイルメチル基、 2— (ジメ チルァミノ） ェチルカルバモイルメチル基、 N- [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] — N—メチルカルバモイルメチノレ基、 N— ( 2—メトキシェチノレ) — N—メチルカル パモイルメチル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピルカルパモイルメチル基、 2— (ァセチルァミノ） ェチルカルパモイルメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒ ド口キシプロピル基、 2—メトキシェチノレ基、 2— （ジメチルァミノ） ェチル基、 力 ルポキシメチル基、 2 - (ァセチルァミノ） ェチル基、 3 - (ァセチルァミノ） プロ ピル基、 2— （メタンスルホニルァミノ） ェチル基、 3— (メタンスルホ-ルアミ ノ） プロピル基、 2— [N— (メタンス /レホニノレ) —N—メチルァミノ] ェチル基、 3— (ァセチルスルファモイル） プロピル基、 2 - ( 3—メチル一2—ブテニノレオキ シ） ェチル基、 2— ( 2—メ トキ、ンェトキシ) ェチルカルパモイルメチル基、 2―
(テトラヒドロピラン一 2—^ ( レオキシ） ェチル基、 2— ( 4—メチルフエノキシ） ェチル基、 3— (4—クロ口フエニルァミノ） プロピル基、 2 - (4—メチルチアゾ ール一 2—ィルァミノ） ェチル基、 シクロプロピルカルパモイルメチル基、 シクロブ チルカルバモイルメチノレ基、 シク口ペンチ/レ力/レバモイルメチル基、 シク口へキシノレ カルパモイルメチノレ基、 フェ二ルカ/レバモイルメチノレ基、 ベンジルカルバモイルメチ ル基、 フエネチルカルバモイルメチル基、 N ンジルー N—メチルカルパモイルメ チル基、 3—フエニルプロピルカルパモイルメチル基、 4—フエ二ルブチルカルパモ イノレメチノレ基、 2— ( 3—クロ口ベンジルォキシ） ェチノレ基、 -3 - (4—メチルベン ジルスルファニル） プロピル基、 2 - (フエ-ルァセチルァミノ） ェチル基、 2—ピ リジルメチルカルパモイルメチル基、 3—ピリジルメチルカルパモイルメチル基、 4 —ピリジルメチルカルバモイルメチル基、 2— (ピリジン一 2—ィノレ) ェチルカルパ モイルメチル基、 2— (ピリジン一 3—ィル) ェチルカルパモイルメチル基、 2— (ピリジン一 4—ィル） ェチルカルパモイルメチル基、 N—メチル一 N— (ピリジン 一 2—ィルメチル） カルパモイルメチル基、 N—メチルー N— [ 2 - (ピリジン一 2 —ィル） ェチル] 力ルバモイルメチル基、 3 - (イミダゾール一 1—ィル） プロピル カルパモイルメチル基、 ベンゾィルメチル基、 2— ( 2 , 4—ジメチルチアゾールー 5—ィノレ） 一2—ォキソェチル基、 2— ( 3—メチノレイソォキサゾーノレ一 4—ィノレ)' —2—ォキソェチル基、 2—ォキソ一2— （ピロリジン一 1—ィノレ） ェチ/レ基、 2— ( 3—メ トキシピロリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— ( 2—カルボキ シピロリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— ( 2—カルパモイルピロリジ ン一 1一^ Tル） 一2—ォキソェチル基、 2—ォキソ一 2—ピベリジノエチル基、 2 - モルホリノ一 2—ォキソェチル基、 2 - (4—メチルビペリジン一 1—ィル） 一2— ォキソェチル基、 2— (4—ェチルビペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2 - ( 3—メトキシピぺリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— (4—ヒド 口キシピペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2 - (4—メトキシピベリジ ン一 1—ィル） 一2—ォキソェチノレ基、 2— [4— ( t e r t—ブトキシカノレポ-ノレ ァミノ） ピぺリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル基、 2— [ 4— (ジメチノレアミ ノ） ピぺリジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル基、 2—ォキソ一2— ( 4—ォキソ ピぺリジン一 1—ィノレ） ェチル基、 2— ( 4—メチルビペラジン一 1 _ィル） 一2— ォキソェチル基、 2 - ( 4—ェチルピペラジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— （4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2 - ( 4 - フエ二ルビペラジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— ( 4—ァセチルピペラ ジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— （4—カルボ^シピペラジン一 1ーィ ル） 一2—ォキソェチル基、 2— ( 4—エトキシカルポ二ルビペラジン一 1—ィル） —2—ォキソェチル基、 2 - ( 4—メタンスルホニルピペラジン一 1一ィル） 一 2— ォキソェチル基、 2—ォキソ一2— (チオモルホリン一 4—ィル） ェチル基、 2—ォ キソ一 2— ( 1—ォキソチォモ /レホリン一 4—ィル） ェチル基、 2 - ( 1 , 1ージォ キソチォモ ホリン一 4—ィノレ） 一 2—ォキソェチノレ基、 2 （ァゼパン一 1—ィ ノレ） 一2—ォキソェチル基、 2 - ( 1， 4—ォキサゼパン一 4—ィル） 一 2—ォキソ ェチル基、 2— ( 4—メチルー 1 , 4—ジァゼパン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル 基、 4—モルホリノ一 4—ォキソブチル基、 4一 （4—ェチルビペラジン一 1ーィ ル） 一4—ォキソブチル基、 2 - (チォフェン一 2—ィルカルボニルァミノ） ェチル 基、 2—ピぺリジノェチルカルパモイルメチル基、 2—モルホリノェチルカルバモイ ルメチル基、 2 - ( 1—メチルピロリジン一 2—ィル） ェチルカルパモイルメチル基、 3 - ( 2—ォキソピロリジン一 1—ィル) プロピルカルパモイルメチル基、 2— ( 1 —ベンジルピぺリジン一 4—ィル） ェチルカルパモイルメチル基が挙げられる。
また、 R2の具体例として、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—メトキシベンジル基、 2— （ジメチルァミノ） ベンジル基、 3—メトキシベンジ ル基、 3— (ジメチノレアミノ） ベンジノレ基、 3—フエノキシベンジル基、 4—フ /レオ 口べンジノレ基、 4—クロ口べンジノレ基、 4—メチノレべンジノレ基、 4—ヒドロキシべン ジル基、 4—メ トキシベンジル基、 4—シァノベンジル基、 4― (ジメチルァミノ） ベンジノレ基、 4— (メチ /レカノレバモイ/レ） ベンジル基、 4—メタンスルホニルベンジ ル基、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基、 6— アミノビリジン一 3—ィルメチノレ基、 6—ァセチルァミノピリジン一 3—イノレメチル 基、 2— (ピロリジン一 1—ィノレ） ェチル基、 2— （2—ォキソピロリジン一 1—ィ ル） ェチル基、 2—ピベリジノエチル基、 2— (ピペラジン一 1一ィル） ェチル基、 2- (4—メチルピペリジン一 1一ィル） ェチル基、 2- (4—ェチルビペリジン一
1—ィル） ェチル基、 2— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） ェチル基、 2— (4 —ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ェチル基、 2— （4—メトキシピぺリジン一 1 ーィノレ） ェチル基、 2- (4一フ ノキシピペリジン一 1—ィノレ） ェチノレ基、 2— [4— （ジメチルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル基、 2— （1—ァセチレビ ぺリジン一 4—ィノレ） ェチノレ基、 2— [1— (t e r t—ブトキシカ 7レポ二ノレ） ピぺ リジン一 4—ィル] ェチノレ基、 2— ( 1—メタンスノレホニノレヒ。ペリジン一 4一ィル） ェチノレ基、 2- (4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ） ェチル基、 2- (4—ェチルビ ペラジン一 1—ィル） ェチル基、 2— （4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル） ェ チル基、 2— (4—フエニルピペラジン一 1—ィル） ェチル基、 2— [4— (t e r t—プトキシカルポ-ル） ピぺラジン一 1—ィル] ェチル基、 2— (4—ベンゾィル ピぺラジン一 1—ィル） ェチル基、 2— (4—ジメチルカルバモイルビペラジン一 1 —ィル） ェチル基、 2— (4—メタンスルホ二ルビペラジン一 1 ル） ェチル基、
2—モルホリノェチル基、 2— (チオモルホリン一 4—ィル） ェチル基、 2— (ァゼ パン一 1—ィル） ェチル基、 2— (1， 4—ォキサゼパン一 4—ィノレ） ェチル基、 2
- (4—メチノレ一 1， 4—ジァゼパン一 1—ィノレ） ェチノレ基、 3—モノレホリノプロピ ル基、 4—モルホリノブチル基、 1—メチルイミダゾ一ル一 2—ィルメチル基、 4— t e r t—プチルチアゾ一ル一 2—ィルメチル基、 2—メチルチアゾール一4—ィル メチル基、 3， 5—ジメチルイソォキサゾ一ル一 4—ィルメチル基、 5—メチルイソ ォキサゾール一3—ィルメチル基、 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—^ I レメチ ル基、 4， 4—ジメチル一 4, 5—ジヒドロォキサゾール一2—ィルメチル基、 4— メチル一 4H— [1， 2, 4] トリァゾーノレ一 3 fルメチル基、 1—メチノレ一 1H —テトラゾール一 5—ィルメチル基、 2—メチルピリミジン一 5—ィルメチル基、 5 —メチルチオフェン一 2—ィルメチル基、 2, 5—ジメチルォキサゾール一 4—ィル メチル基、 5—メチル一4—メチルカルパモイルォキサゾール一 2—ィルメチル基、 2—メ トキシメチルー 5—メチルォキサゾール一 4—ィルメチル基、 2- ( 2—ジメ チノレアミノチアゾ一ルー 4—ィル） ェチノレ基、 2—フエ二ルー 4ーメチルチアゾ一ノレ - 5—ィルメチル基、 5― (ジメチルァミノメチル） 一 [ 1， 2， 4] ォキサジァゾ ール一 3—ィルメチル基、 5— （ァセチルアミノメチル） 一 [1， 2， 4] ォキサジ ァゾ一ル一 3—ィルメチル基、 2— (ジメチルカルバモイルメチル） 一 2 H—テトラ ゾ一ノレ一 5—ィノレメチノレ基、 1—メチノレインド一ノレ一 3—イノレメチノレ基、 フェ二ノレピ Vジン一 2—ィルメチル基、 ベンズヒドリルカルパモイルメチノレ基、 4ースチリルべ ンジル基、 2— （2—モルホリノ一 2—ォキソエトキシ） ェチル基、 2—ォキソ一2 - [4- (ピペリジノアセチル） ピペラジノ] ェチル基、 2—ォキソ一2— [4-
(ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル基、 2- (2—フエノキシ ェチルァミノ） ェチル基、 4- (モノレホリノカノレポ-ノレ） ベンジル基、 3- (3—モ /レホリノフエエル） プロピル基、 3—ェチュルォキシベンジル基、 2- {N— [3—
(ジメチルアミノアセチルァミノ） ベンジル] 一 N—メチノレアミノ } ェチル基、 2—
(ジベンジルァミノ） ェチルカルバモイルメチノレ基、 4— (2—ジベンジルアミノメ チル） シクロへキシルメチル基、 2- (モルホリノアセチルァミノ） エトキシカルボ ニルメチル基、 3— {1— [2- (2—メトキシェトキシ） フエエルァセチル] ピぺ リジン一 4—ィルメチルカルバモイル} ベンジル基、 2— (2-—モルホリノエトキ シ） 一5— {N—メチル一 N— [4— (4—ニトロフエ-ルスノレホニノレ） ベンゾィ ル] アミノ } ベンジル基、 2— [N— ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル基、 2 一 [N— (2—メトキシェチル） 一N—メチルアミノ] ェチル基が挙げられる。
また、 R2の具体例として、
3—ォキソ一 3—ピペリジノプロピル基、
3—モレホリノ一 3—ォキソプロピル基、
3- (4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ） 一3—ォキソプロピル基、
3- (4—ェチルビペラジン一 1—ィル） 一3—ォキソプロピル基、
3- (4—ァセチルビペラジン一 1—ィル） 一3—ォキソプロピル基、
3- (4—メタンスルホ二ルビペラジン一 1—ィル） 一3—ォキソプロピル基、
3- (4—メ トキシピぺラジン一 1—ィノレ） 一 3—ォキソプロピル基、
3- (4ーメ トキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） 一3—ォキソプロピル基、
3—ピペリジノプロピル基、
3— (4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ） プロピル基、
3— （4—ェチルピペラジン一 1一ィル） プロピル基、
3— (4—ァセチルビペラジン一 1—ィル） プロピル基、
- (4—メタンスレホニノレピぺラジン一 1—ィノレ） プロピル基、
— （ 4—メトキシピぺラジン一 1—ィノレ） プロピル基、 3— ( 4—メトキシカ 7レポニノレビペラジン一 1—ィノレ） プロピル基、 (テトラヒドロピラン— 4一ィル） メチル基、
2— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ェチル基、
-メチルピぺリジン一 4—ィノレ） メチル基、
ーェチルピぺリジン一 4—ィル） メチル基、
1—ァセチルピペリジン一 4—ィル） メチル基、
1一メタンスノレホニ/レピぺリジン一 4ーィ レ） メチ /レ基、
1—メトキシピぺリジン一 4—ィル） メチル基、
1—メトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） メチル基、 2 - (テトラヒドロピラン一 3—ィル） ェチル基、
2 - ( 1ーメチレピペリジン一 3—ィノレ） ェチル基、
2— ( 1—ェチルピペリジン一 3—ィル） ェチル基、 - 2 - ( 1—ァセチルピペリジン一 3—ィル） ェチノレ基、
2— ( 1—メタンスルホ二ルピペリジン一 3—ィル） ェチル基、 2— ( 1—メトキシピぺリジン一 3—ィル） ェチノレ基、
2— ( 1—メトキシカルボ二ルピぺリジン一 3—ィル） ェチル基、 (テトラヒドロビラン一 3—ィル） メチル基、
( 1ーメチルピぺリジン一 3—ィル） メチル基、
( 1ーェチルピぺリジン一 3—ィル） メチル基、
( 1ーァセチルピペリジン一 3—ィル） メチ /レ基、
( 1—メタンスレホニノレピぺリジン一 3—ィル） メチル基、
( 1—メトキシピペリジン一 3 {ル） メチル基、
( 1—メトキシカルポニルピぺリジン一 3—ィル） メチル基、 2— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ェチノレ基、
2— ( 1—メチルビペリジン一 2—ィル） ェチル基、
2— （1 ェチルビペリジン一 2—ィル） ェチル基、
2 - ( 1—ァセチルビペリジン一 2—ィル） ェチル基、
2 - ( 1—メタンスルホ-ルビペリジン一 2—ィル） ェチル基、 2— ( 1—メトキシピペリジン一 2—ィル） ェチル基、
2— ( 1—メトキシカルボ二ルピぺリジン一 2—ィル） ェチル基、 テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチル基、
1ーメチルピぺリジン一 2—ィノレ） メチル基、
1—ェチノレピぺリジン一 2—ィノレ） メチル基、
1―ァセチノレピぺリジン一 2—ィ レ） メチル基、
1一メタンスノレホニ/レピぺリジン一 2—ィ/レ） メチ/レ基、
1—メトキシピぺリジン一 2—ィル） メチル基、
1—メトキシカノレポ二/レビぺリジン一 2—ィ /レ） メチノレ基、
: 2—ォキソピペリジン一 1—ィル） ェチル基、
: 3—才キソモノレホリン一 4ーィノレ） ェチル基、
:4—メチノレ一 2—ォキソピペラジン一 1—ィノレ） ェチノレ基、
： 4—ェチノレ一 2—ォキソピぺラジン一 1—ィノレ） ェチル基、
:4—ァセチノレ一 2—ォキソピペラジン一 1—ィノレ） ェチ 7レ基、
： 4—メタンスルホニル一 2—ォキソピペラジン一 1—ィル） ェチル基、 :4—メトキシ一 2—ォキソピペラジン一 1—ィル） ェチノレ基、
:4—メトキシカノレポ二ノレ一 2—ォキソピペラジン一 1—ィル） ェチル基、 : 4—ェチリデンビペリジン一 1—ィル） ェチノレ基、
:4—メチレンピぺリジン一 1—ィル） ェチル基、
： 4—イソプロピリデンピぺリジン一 1—ィル） ェチル基、
1—メチルピぺリジン一 4一イリデン） ェチ /レ基、
1—ェチルビペリジン一 4—イリデン） ェチル基、
1—ァセチ/レピぺリジン一 4—イリデン） ェチル基、
1一メタンスルホ-ルビペリジン一 4—イリデン） ェチノレ基、
1—メ トキシピぺリジン一 4 f リデン） ェチル基、
1—メ トキシカルボ二ルピぺリジン一 4—イリデン） ェチル基、 —シクロへキシ/レオキシェチノレ基、
- テトラヒドロピラン一 4ーィルォキシ） ェチノレ基、
— 1—メチルピぺリジン一 4—ィルォキシ） ェチル基、
— 1 -ェチルピぺリジン一 4—ィルォキシ） ェチル基、
— 1—ァセチ /レビべリジン一 4—イノレオキシ） ェチル基、
- 1—メタンス/レホニノレピペリジン一 4—ィルォキシ） ェチル基、 2— （ 1ーメトキシピペリジン一 4—ィルォキシ） ェチル基、
2- ( 1ーメトキシカルポニルピぺリジン一 4ーィルォキシ） ェチル基、
2—ィソプロポキシェチノレ基、
2- (2—チアゾリル） ェチル基、
2- (2—メチルイミダゾ一ル一 1—ィル） ェチル基、
2- (2—ピリジル） ェチル基、
2— (3—ピリジル） ェチル基、
2— (4—ピリジル） ェチル基、
2— (2—ジメチルァミノチアゾール一4—ィル） ェチル基、
(2—チアゾリル） メチル基、
( 2—メチルイミダゾーノレ一 1—ィル） メチル基、
(2—ピリジル） メチル基、 - (3—ピリジル） メチノレ基、
(4—ピリジル） メチノレ基、
( 2—ジメチルァミノチアゾールー 4—ィル) メチル基、
2— (4—ェチノレ一 1， 4—ジァゼパン一 1—ィノレ) —2—ォキソェチノレ基、
2— (3—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、
2— (3—メトキシピぺリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル基、
2— (3—メチルビペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、
2— (ァゾカン一 1—ィル） - 2—ォキソェチル基、
2— （ァゾナン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、
2—ォキソ一2— (1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル） ェチノレ基、 2—ォキソ一2— (1, 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 2—ィル） ェチル 基、
2- (ォクタヒドロシクロペンタ [c] ピロ一ノレ一 2—ィノレ） 一 2—ォキソェチル基、 2—ォキソ一 2 - (4一トリフルォロメチルピペリジン一 1—ィル） ェチル基、
2—ォキソ一2— (4—プロピルピぺリジン一 1—ィル） ェチノレ基、
2— (4—イソプロピルピぺリジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル基、
2— (4， 4—ジメチルビペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、
2—ォキソ一2— (2, 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル） ェチル基、 2—ォキソ一2— (1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1一^ fル） ェチル基.
2— (イソインドリン一 2—ィノレ） 一2—ォキソェチル基、
2— (ォクタヒドロイソインドール一 2—ィル） 一2—ォキソェチル基、
1—ァダマンチルカルバモイルメチル基、
2- (2—メチルビペリジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル基、
ジェチルカルパモイルメチル基、
ジィソプロピルカルパモイルメチル基、
2- (4—ェチル一 1， 4—ジァゼパン一 1 Γル） ェチノレ基、
2- ( 3—ヒ ドロキシピぺリジン一 1一^ fル） ェチノレ基、
2— (3—メトキシピぺリジン一 1—ィル） ェチノレ基、
2- (3—メチルビペリジン一 1一^ Tル） ェチル基、
2- (ァゾカン一 1ーィノレ） ェチル基、 - 2- (ァゾナン一 1—ィル) ェチル基、
2— (1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル） ェチル基、
2- (1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 2—ィル） ェチル基、
2— (オタタヒドロシクロペンタ [c] ピロ一ノレ一 2—ィノレ） ェチノレ基、
2— ( 4—トリフノレオ口メチルピぺリジン一 1—ィル） ェチル基、
2— ( 4—プロピルピぺリジン一 1—ィル） ェチル基、
2— （4—イソプロピルピぺリジン一 1ーィノレ） ェチル基、
2- (4, 4—ジメチルビペリジン一 1—ィル） ェチル基、
2- (2, 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル） ェチル基、
2— (1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル） ェチノレ基、
2— (イソインドリン一 2—ィノレ） ェチノレ基、
2— （オタタヒドロイソインドール一 2—ィノレ） ェチル基、
2- (1ーァダマンチルァミノ） ェチル基、
2— (2—メチルビペリジン一 1ーィノレ） ェチノレ基、
2- (ジェチルァミノ） ェチル基、
2— （ジイソプロピルァミノ） ェチル基、
2- (4ーメトキシカルポ二ルビペラジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— (4—メチルカルバモイルビペラジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2 - [ 4 - ( 2—メトキシァセチノレ) ピぺラジン一 1—ィノレ] —2—ォキソェチル基. 2― ( 4ーシク口ペンチルォキシカルボ-ルビペラジン一 1一ィル） - 2—ォキソェ チル基、
2一 （4一^ ンジルピペラジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル基、
2 - ( 4—イソブチリルビペラジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、
2— ( 4—メトキシカルポ-ルビペラジン一 1一ィル） ェチル基、
2 - ( 4—メチルカ/レバモイルピペラジン一 1一ィル） ェチル基、
2 - [ 4— ( 2—メ トキシァセチノレ） ピペラジン一 1—ィル] ェチル基、
2 - ( 4—シク口ペンチルォキシカルボニルピペラジン一 1—ィル） ェチル基、 2 - ( 4—べンジルピペラジン一 1—ィル） ェチノレ基、
2— （4一イソプチリルピぺラジン一 1—ィル） ェチル基、
メチルカルバモイル基、 - t e r t—ブチルカルバモイル基、
N - t e r t—プチノレ一 N—メチノレカノレバモイノレ基、
シク口へキシルカルパモイル基、
(テトラヒドロビラン一 4—ィル） カノレバモイル基、
( 1—メチルピぺリジン一 4—ィル） 力ルバモイル基、
( 1—ァセチルピペリジン一 4—ィル） カルパモイル基、
( 1—メタンスルホ二ルビペリジン一 4—ィル） カルパモイル基、
( 1—メトキシカルボ二ルピぺリジン一 4—ィル) 力ルバモイル基、
シクロペンチルカルパモイル基、
(テトラヒ ドロフラン一 3—ィノレ） カルパモイル基、
( 1ーメチルピロリジン一 3—ィル） 力ノレパモイル基、
( 1—ァセチルピロリジン一 3—ィル） カルパモイル基、
( 1—メタンスレホニノレピロリジン一 3—ィノレ） カルパモイル基、
( 1—メトキシカノレポ二ルビ口リジン一 3—イスレ） カルパモイル基、
N—シクロへキシル一 N—メチノレカノレ z モイル基、
N—メチノレ一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィノレ） 力ルバモイル基、
N—メチノレ一 N— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィノレ） カノレバモイル基、
N— （1一ァセチ /レビペリジン一 4一ィル） 一 N—メチルカルバモイル基、 N— （1—メタンスルホニルピペリジン一 4一^ ル） 一N—メチルカルパモイル基、 N— ( 1—メトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル） 一 N—メチルカルバモイル基. N—シク口ペンチルー N—メチルカルバモイル基、
N—メチル一 N— (テトラヒドロフラン一 3—ィル） カルパモイル基、
N—メチル一 N— ( 1一メチルピロリジン一 3—ィル) 力ルバモイル基、
N— ( 1—ァセチルピロリジン一 3—ィル） 一N—メチルカルパモイル基、
N- ( 1—メタンスルホ-ルピロリジン一 3—ィル） 一 N— チルカ/レバモイル基、 N— （1—メトキシカルボニルピロリジン， 3—ィル） 一N—メチルカルパモイル基、 2— （N—ァセチノレ一 N—メチルァミノ） ェチノレ基、
2— （N—メチル一N—プロピオュルァミノ） ェチ Zレ基、
2— （N—シクロへキサン力ルポ-ルー N—メチノレァミノ） ェチル基、
2— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—カルポニル） ァミノ] ェチル基、
2 - [N—メチル一 N— ( 1—メチルビペリジン一 4—力ルポニル） ァミノ] ェチル 基、
2 - [N— （1—ァセチルビペリジン一 4—力ルポ二ル） 一N—メチルァミノ] ェチ ル基、
2 - [N— ( 1—メタンスルホ -ルピペリジン一 4—カルボ-ル） 一 N—メチノレアミ ノ] ェチル基、
2 - [N— ( 1—メ トキシカルポ-ルビペリジン一 4—カルボニル） 一 N—メチルァ ミノ] ェチル基、
2— （N—シクロペンタン力ルポニル一 N—メチルァミノ） ェチル基、
2— [N—メチル一Ν— (テトラヒドロフラン一 3—力ルポニル） ァミノ] ェチル基、
2— [N—メチル一 N— ( 1—メチルピロリジン一 3—カルボニル） ァミノ] ェチル 基、
2— [N— ( 1—ァセチノレピロリジン一 3—カノレポ-ノレ） 一N—メチルァミノ] ェチ ル基、
2— [N— ( 1—メタンスノレホニルピロリジン一 3—カルボニル） 一 N—メチノレアミ ノ] ェチル基、
2一 [N— ( 1—メ トキシカ Zレポ二ノレピロリジン一 3—力/レポ二ノレ） 一 N—メチルァ ミノ] ェチル基、 2— (N—メタンスノレホエノレー N—メチレアミノ） エ^1ル基、
2 - (N—メトキシカルポ二ルー N—メチルァミノ） ェチル基、
2 - (N—エトキシカノレポ- 7レー N—メチノレアミノ） ェチノレ基、
2 - (N—シク口へキシルォキシ力ルポ二ルー N -メチルァミノ ) ェチル基、 2— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシカルボニル） アミ ノ] ェチル基、
2— [N—メチル一 N— （1—メチルピペリジン一 4—イル^キシカルボニル） アミ ノ] ェチル基、
2 - [N- ( 1—ァセチルビペリジン一 4—ィルォキシカルボ-ル） 一 N—メチ /レア ミノ] ェチル基、
2— [N— （1—メタンスルホ -ルピペリジン一 4—ィルォキシカルボ-ル） 一 N— メチノレァミノ] ェチル基、 -
2 - [N— ( 1—メ トキシカルボ-ルビペリジン一 4—ィルォキシカルボニル） 一 N
—メチノレアミノ] ェチル基、
2— (N—シク口ペンチルォキシカルボニル一 N—メチルァミノ） ェチル基、
2— [N—メチル一 N— (テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシカルボニル） アミ ノ] ェチル基、
2— [N—メチル一 N— （1—メチルピロリジン一 3—ィルォキシカルボニル） アミ ノ] ェチル基、
2— [N— ( 1—ァセチノレピロリジン一 3 ^イノレオキシ力/レポュノレ） 一N—メチノレア ミノ] ェチル基、 " 2— [N— ( 1—メタンスノレホニノレピロリジン一 3—ィ レオキシカノレポ二ノレ） 一 N— メチノレァミノ] ェチル基、
2― [N— ( 1—メトキシカルポニルピロリジン一 3—ィルォキシカルボニル） 一 N —メチルァミノ] ェチル基が挙げられる。
また、 R2の具体例として更に、 次の基が挙げられる。
2— (4 -ァセチノレピペラジン - 1 -ィノレ） ェチル基、
3 - (テトラヒドロビラン- 2—ィルォキシ)プロピル基、
2 -（1-ィソプロピルピぺリジン- 4-ィル)ェチル基、
2- (3, 6 -ジヒドロ - 2H-ピリジン- 1ーィル) _2 -ォキソェチル基、 2- (オタタヒドロキノリン- 1 -ィル) -2 -ォキソェチル基、 2 - (1, 3-ジヒドロイソインドール - 2-ィル) -2-ォキソェチル基、 2 - (オタタヒドロイソキノリン- 2 -ィル) - 2 -ォキソェチル基、 2- (オタタヒドロキノリン- 1 -ィル)ェチル基、
2— (1， 3-ジヒドロイソインドール— 2 -ィル）ェチル基、
2 - (ォクタヒドロイソキノリン- 2 -ィル)ェチル基、
3 -ジメチルァミノプロピル基、
1- tert-プトキシカルポニルピぺリジン- 3-ィルメチル基
2 -（1-シクロペンチルピペリジン - 4-ィル）ェチル基、
2- (1- tert-ブトキシカ /レポ二/レピぺリジン- 2-ィル)ェチ/レ基、 2 - (ピぺリジン- 3-ィル〉ェチノレ基、
2-(1- tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 3-ィル)ェチル基、 2- (4, 4 -ジフノレオ口ピぺリジン- 1-ィル) -2-才キソェチル基、 2 -（1-プロピルピぺリジン- 4-ィル)ェチル基、
2- (4， 4-ジフルォ口ピぺリジン- 1-ィル)ェチル基、
2- (1-ェチルビペリジン- 4-ィリデン） -2-フルォロェチル基、 cis - 2—(オタタヒドロイソインドール一 2 -ィル)ェチル基、 2- (8-ァザスピ口 [4. 5]デカン -8-ィル)ェチル]、
2 - (3, 5-ジメチルピぺリジン -1 -ィル) -2 -ォキソェチル基、 2- (3—ェチルビペリジン- 1-ィル)ェチル基、 .
2- (ci s - 2, 6 -ジメチルピぺリジン- 1 -ィル)ェチノレ基、
3- (ァゼパン- 1-ィル)プロピル基、
2-(4 -メ トキシメチルピぺリジン - 1 -ィル)ェチル基、
2 - (N -メチル -N -プロピルァミノ）ェチル基、
2- (3 -メ トキシメチルピぺリジン -トイル〉ェチル基、
2- {1- ソプロピルピぺリジン- 3 -ィル)ェチル基、
2- (3, 6 -ジヒドロ -2H-ピリジン- 1 -ィル)ェチル基、
2-( (S) - 2-メトキシメチルピロリジン- 1 -ィル)ェチル基、 2 - (2-メチルピロリジン - 1 -ィル)ェチル基、
2- (N-ィソプチル- N-メチルァミノ）ェチル基、 2- (N -ィソプロピノレー N—メチルァミノ）ェチル基、
2 - [N - (2-ジメチルァミノェチル) メチルァミノ基、
2 - (4 -ェタンスルホニルピペラジン- 1-ィル）ェチル基、
2- (4-プ口ピオニルピぺラジン -1-ィル)ェチル基、
2- (4-ィソプロポキシ力ルポ-ルビペラジン - 1-ィル)ェチル基、
2 -（1-プロピルピペリジン- 3-ィル)ェチル基、
2 - (N -シク口へキシル -N-メチルァミノ）ェチル基、
2 - (4-メタンスルホニル -1, 4-ジァゼパン- 1-ィル)ェチル基、
2- (4-メ トキシカルポ-ル- 1, 4 -ジァゼパン - 1-ィル)ェチル基、
2 - (3—メチルピロリジン一 1ーィル)ェチル基、
2- (3-メ トキシピロリジン - 1-ィル)ェチル基、
2- (ピぺリジン- 4-ィル)ェチル基、 - 2- (1-メチルピぺリジン - 4 -ィル)ェチノレ基、
2-[N -（1-メ トキシカルボニルピロ Vジン- 3 -ィル) - N -メチルァミノ]ェチル基、 2- [N -（1ーァセチルピロリジン- 3-ィル)— N—メチルァミノ ]ェチル基、
2-[N- (1-メタンスルホニルピロリジン- 3-ィル) - N -メチルァミノ ]ェチル基、
2- (2-メチノレモルホリン- 4-ィル)ェチル基、
2 - (2-ェチルモルホリン -4-ィル)ェチル基、
2- (3-ェチルモルホリン- 4-ィル)ェチル基、
2- (1-ィソブチルピぺリジン- 3 -ィル)ェチル基、
2- (1 -シク口ペンチルピぺリジン - 3 -ィル）ェチル基、
2- (3-プ口ピルピぺリジン -1-ィル)ェチル基、
3 -（ピロリジン- 1-ィル)プロピル基、
3 -（1， 4-ォキサゼパン- 4-ィル）プロピル基、
2- (2-メ トキシメチルピぺリジン- 1-ィル）ェチル基、
2 - [N-(l—ァセチルビペリジン - 4 -ィル) メチルァミノ ]ェチル基、
2 - [N- (1-メタンスルホ-ルピぺリジン - 4 -ィル) -N-メチルァミノ ]ェチル基、 2 - [N - (卜メ トキシカルボ-ルビペリジン- 4-ィル) - N-メチルァミノ]ェチル基、 2-[N -メチノレ- N - (1-メチルピぺリジン - 4-ィノレ)ァミノ ]ェチル基、
2 - [N-メチル -N - (テトラヒドロビラン -4-ィノレ）ァミノ]ェチノレ基、 2-[N-メチルー N- (1-メチルピロリジン一 3—ィル）ァミノ ]ェチル基、
2 - [N-メチル- N- (ピロリジン- 3-ィル）了ミノ]ェチル基、
3-ジェチルァミノプロピル基、
2- [3- (2-メトキシェチノレ）ピぺリジン - 1 -ィル]ェチル基、
2-((R) - 2-メ トキシメチルピロリジン - 1-ィル)ェチル基、
2 -（1-ィソプロピルピぺリジン- 4-ィルォキシ）ェチル基、
2- (N-シク口ペンチル- N -メチルァミノ）ェチル基、
3- (3-メチルピぺリジン- 1-ィル)プ口ピル基、
2 - [N -メチルー N- (テトラヒドロフラン -3 -ィノレ)ァミノ]ェチノレ基、
3- (2 -メチルピぺリジン - 1-ィル）プロピル基、
2 - (3-ェトキシピペリジン- 1-ィル）ェチル基、
2- (2-ェチルピぺリジン- 1-ィル)ェチル基、 -
2 - ( (S) -3—ェチルピぺリジン- 1—ィル)ェチル基、
2 - ( (R) -3-ェチルピぺリジン- 1-ィル)ェチル基、
2- (1 -シク口プロピルピぺリジン- 3-ィル)ェチル基、
2 - [Ν, Ν-ジメチル- Ν- (5 -メチルィソォキサゾール- 3-ィルメチル)アンモニォ]ェチル基、
3- (3-メトキシメチルピぺリジン - 1-ィル）プロピル基、
3- (2-ェチルピぺリジン- 1-ィル)プロピル基、
3 - (2-メ トキシメチルピぺリジン- 1 -ィル)プロピル基、
2- (3-ィソプロピルピぺリジン- 1-ィル)ェチル基、
3- (2 -メチルピ口リジン -1 -ィル)プ口ピル基、
2 -（1-ィソプロピルピぺリジン- 3-ィルォキシ）ェチル基、
3- (3-ェチルピぺリジン- 1-ィル）プロピル基、
2 -（1 -シク口へキシルビペリジン- 3-ィノレ）ェチノレ基、
2- (3-ェチルピロリジン -1-ィル)ェチル基、
2 - [1- (トェチルプロピル）ピぺリジン- 3-ィル]ェチル基、
2- (3-ェトキシメチルピぺリジン - 1-ィル)ェチル基、
2 - (3-ィソプロポキシピぺリジン- 1 -ィル〉ェチノレ基、
2 - [ (S) -3- (2-メトキシェチル）ピぺリジン一 1-ィル]ェチル基、
2- [ (R) -3- (2 -メトキシェチル）ピぺリジン - 1-ィル]ェチル基、 2- (1-ェチルピぺリジン- 3-ィルォキシ)ェチル基、
3- (N -ェチル -N -ィソプロピルァミノ）プロピル基、
2- ( (S) - 1 -シク口ペンチルピぺリジン- 3-ィル)ェチル基、
2- (3 -ィソプロポキシメチルピぺリジン - 1 -ィル)ェチノレ基、
2- ((R)- 1-シク口ペンチルピペリジン- 3 -ィノレ）ェチノレ基、
3- (1-ェチノレピぺリジン - 3-ィル）プロピル基、
3 -（1-シク口ペンチルピぺリジン - 3-ィル）プロピル基、
4- (ピぺリジン -1-ィル）ブチル基、
2-( (R) - 3 -メ トキシメチルビペリジン - 1 -ィル)ェチル基、
2-( (S)-3-メ トキシメチルビペリジン - 1 -ィル)ェチル基、
4 -ジェチルァミノブチル基、
2- (1-メチルピロリジン一 2-ィル)ェチル基、 -
3- (N -ェチル -N-プロピルァミノ）プロピル基、
3-ジィソプロピルァミノプロピノレ基、
3- [N -ェチル -N - (2 -メ トキシェチル)ァミノ]プロピル基、
3 - [N -ェチル- N- (3-メ トキシプロピル)ァミノ]プロピル基、
3-[N- (3-ェトキシプロピル) -N -ェチルァミノ]プロピル基、
2- (3-ヒドロキシメチルピぺリジン -1-ィル）ェチル基、
3-ジェチルァミノ - 2, 2-ジメチルプロピル基、
2 - (3， 3 -ジメチルピぺリジン-トイル)ェチル基、
3 -ジェチルァミノ - 2-メ トキシプロピル基、
3 - [N -ェチル -N- (2-ヒドロキシェチル）ァミノ]プロピル基、
2- (4-ヒドロキシメチルピぺリジン- 1-ィル）ェチル基、
2 - [ (S)- 3 - (2-フエノキシェチル）ピぺリジン - 1-ィル]ェチル基、
2- ( (S) - 3-フエノキシメチルピぺリジン -1ーィル)ェチル基、
2 - (7- ^ンジル- 7 -ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタ -1-ィル)ェチル基、
2- (7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタ -1 -ィル)ェチル基、
2- (7-力ルポキシメチル- 7 -ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタ- 1 -ィル)ェチル基、
2 -シク口へキシルェチル基、
2 - [ (S) - 3- (2-ヒドロキシェチル）ピぺリジン- 1 -ィル]ェチル基、 2 -（(R)- 3-フエノキシメチルピペリジン - 1 -ィル)ェチル ΐ、
2- [4- (2-メトキシェチル）ピぺリジン - 1 -ィル]ェチル基、
3 -ジェチルァミノ- 2-ヒドロキシプロピル基、
2 - (4-ァセチル- 1， 4-ジァゼパン- 1-ィル)ェチル基、
2-[ (S)- 3- (2-ェトキシェチノレ）ピペリジン- 1-ィル]ェチル基、
2- (5 -ォキソ- 1， 4-ジァゼパン- 1 -ィル)ェチル基、
2 - (4 -メトキシァゼパン- 1一ィル)ェチル基、
2 - (4 -メチル- 5 -ォキソ- 1, 4-ジァゼパン- 1-ィル)ェチル基、
2-[ (S)-3- (ジメチルカルバモイルメチル）ピぺリジン- 1 -ィル]ェチル基、
2- [ (R) - 3-(2 -メトキシェトキシメチル）ピぺリジン - 1-ィル]ェチル基、
2- [ (S)- 3-(2-ヒドロキシ -2-メチルプロピル）ピペリジン- 1-ィル]ェチル基、
2- [N -ェチル - N - (3 -メトキシプ口ピル）ァミノ]ェチル基、 -
2- (6-メチ/レ- 1， 4-ォキサゼパン- 4-ィル）ェチル基、
2-[ (R) - 3-(1 -ヒドロキシ- 1 -メチルェチル）ピぺリジン - 1-ィル]ェチル基、
2- [1— (2-メ トキシェチル）ピぺリジン- 3-ィル]ェチル基、
2 - (4 -ォキソァゼパン- 1-ィル)ェチル基、
2- [ (S) -3- (2 -ジメチルカルパモイルェチル)ピペリジン- 1 -ィル]ェチル基、
2- (4-ヒドロキシァゼパン -1 -ィル）ェチル基、
2- [N-ェチル- N- (4-メトキシプチ/レ）ァミノ ]ェチル基、
2— [ (S)— 3— (3—メ トキシプロピル）ピぺリジン- 1ーィノレ]ェチル基、
2- [ (R) - 3-(1 -メトキシ- 1-メチルェチル）ピペリジン - 1-ィル]ェチル基、
2 - (3 -ジメチルカルバモイルピぺリジン - 1-ィル）ェチル基、
2 - [ (R) -3- (2-メトキシエトキシ）ピペリジン -卜ィル]ェチル基、
2- (3-メ トキシメチルァゼパン- 1-ィル)ェチル基、
2-{ (3)-3-[2-(1^-ァセチル -メチルァミノ）ェチル]ピペリジン- 1 -ィル }ェチル基、
2-[ (S) -3- (2-ジメチルァミノェチル）ピぺリジン- 1 -ィル]ェチル基、
2 -（（S) -3-カルボキシメチノレビペリジン- 1-ィル）ェチル基、
2 - { (S)- 3-[2- (N - tert-プトキシカルボ二ル- N-メチルァミノ）ェチル]ピぺリジン - 1-ィ ル}ェチル基
1-べンジルォキシカルポニルピペリジン- 4-ィル基、 2— { (S) - 3 - [2- (トリメチルゥレイド)ェチル]ピぺリジン-' 1-ィル}ェチル基、 ピぺリジン- 4 -ィル基、
1-ァセチルピぺリジン- 4-ィル基、
1-メチルピぺリジン- 4 -ィル基、
2 - { (S) - 3- [2 - (2-才キソピロリジン- 1-ィノレ)ェチノレ]ピペリジン- 1-ィル }ェチル基、
2- [ (S) - 3 - (2-メトキシェチル)ピペリジン- 1 -ィル] - 2-ォキソェチル基、
2 - (1-メトキシカルボ二ノレピぺリジン - 4-ィル)ェチル基、
2 - (4-フル才口フエニル）ェチノレ基、
2 - (4-メチルチアゾ^"ル- 2 -ィル)ェチル基。
R 3として好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃 至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、 又は、 一 O R (ここで R 101はゝ - 水素原子、 又は、 グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） であり、 具体的には、 水 素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ基等が挙げられ、 特に好ましく は水素原子である。
R 4として好ましくは、 薬理活4を著しく低下させない基であり、 例えばフッ素原 子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ基等が挙げられる。
aとして好ましくは 0である。
R5及ぴ R6として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 「ハロゲン原子」 、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル 基」 、 又は、 「一 O R12°」 であり、 具体的には水素原子、 フッ素原子、 メチル基、 ェ チル基、 又は、 トリフルォロメチル基であり、 さらに好ましくは水素原子である。 環 Aとして好ましくは、 ベンゼン、 又は、 「酸素原子、 窒素原子及 ϋ¾黄原子から 選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んでなる 5員又は 6員のへテロ環」 であり、 更 に好ましくはベンゼン、 ピロール、 又は、 ピリジンであり、 更により好ましくはベン ゼン、 又は、 ピロールであり、 特に好ましくはベンゼンである。
環 C yとして好ましくは、 C3-10 シクロアルキル基、 又は、 C3 - 10 シクロアルケ ニル基であり、 より好ましくは、 シクロへキシル基、 又は、 シクロへキセニル基であ り、 特に好ましくは、 シクロへキシノレ基である。
Xとして好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい CI - 6アルキル基」 '、 「一（CH2)t— ORdlJ 、 Γ— (CH2)t— S (0〉q— R132] 、 「一（CH2)t— NR^R^ 、 又は、
Figure imgf000181_0001
(式中、 各記号は前記の通り。 ） であり、 より好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6 アルキル 基」 、 r-(CH2)t-O dlJ 、 「一（CH2)t— S (0)q— R^l 、 又は、
Figure imgf000181_0002
(式中、 各記号は前記の通り。 ） である。
Yとして好ましくは、 一（CH2)m— O—（CH2)n— (ここで各記号は、 前記の通 り。 ） であり、 より好ましくは、 一 O— CH2—、 又は、 一 0 であり、 更に好まし くは、 一 0— CH2—である。
Yの別の好ましい態様としては、 一 NRyl— (CH2)m— Y2—であり、 より好ましく は、 一 NRyl— CH2— CO—、 又は、 一 NRyl— (CH2)2—である。
Rylとして好ましくは、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5の置換基で置換されて もよいへテロ環 C 1-6アルキル基」 、 又は、 一（CH2)S— CORy11である。 Ryl1とし て好ましくは、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5の置換基で置換されてもよいへテ 口環基」 である。
環 Bとして好ましくは、 C6-14ァリール基、 又は、 「酸素原子、 窒素原子及ぴ硫 黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基」 であり、 より 好ましくはブェニル基、 ピリジル基、 ピペリジル基、 ピロリジニノレ基、 ピペラジ-ル 基、 モルホリニル基、 ァゼパエル基、 1， 4—ォキサゼパニル基、 イソォキサゾリル 基、 チアゾリノレ基、 又は、 2—ォキソォキサゾリジニゾレ基であり、 更に好ましくはフ ェニル基、 ピリジル基、 又は、 ピペリジル基であり、 特に好ましくはフエ-ル基であ る。
Zとして好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトロ基、 (4)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリール 基、
(5)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シクロア ルキル基、
(6)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、
(7〉前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6アル キル基、
(8)— (CH2)t— ORdl、
(9) -(CH2)t-S(0)q-Rd2,
(10)— (CH2)t— NR^R^
(11)— (CH2)t— COORd5、
(12)— (CH2)t— CONR Rd7、 -
(13)— (CH2)t— COR^
(14〉一（CH2) t— NR^CO— Rdl0、
(15〉一（CH2)t— NRduS02— Rdl2、 及ぴ
(16)— (CH2)t— NRd19— COOR 0
(ここで各記号は、 前記の通り。 ) カゝら選ばれる 1乃至 3個の置換基であり、 より好 ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリ一ル 基、
(4)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレゝへテ口環基、
(5)— (CH2)t— ORdl、
(6) -(CH2)t-S(0)q-Rd2,
(7) -(CH2)t-N d3Rd4
(8)— (CH2)t— COORdS、
(9)— (CH2)t— NR^CO— Rdl0、 及ぴ
(10) -(CH2)t-NRdllSO2-Rd12
(ここで各記号は、 前記の通り。 ) 力ら選ばれる 1乃至 3個の置換基である。 Zにおける 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリール基」 の 「C6 - 14ァリ一ル基」 として好ましくは、 フエニル基である。
Zにおける 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 ピロリジニノレ基、 2—ォキソピロリジ ニル基、 ピペリジュル基、 ピペラジ-ル基、 又は、 モルホリニル基である。
Zが 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァ リール基」 、 又は、 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の 換基で置換されてもよ いへテロ環基」 である^^のグノレープ Dとして、 好ましくは、 水素原子、 ΓΑから選 ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、 「一（CH2) t— S (0) n— 、 及び、 「一（C H2〉t— C ONRd6Rd7」 である。
Zにおけるグループ Dにおレ、て、
Rdlとして好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、
R112として好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、
Rd3及ぴ Rd4として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1- 6アルキ ル基であり、
R135として好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、
Rd9として好ましくは、 水素原子、 C 1-6アルキル基、 又は、 C l~6アルカノィル基 であり、
Rdl0として好ましくは、 一 NR R82で置換されてもよい C1- 6アルキル基、 又は、 へ テロ環 C1- 6アルキル基 （ここで、 ヘテロ環 C 1- 6アルキル基として好ましくは、 モ ルホリノメチル基である。 ） であり、 ' Rd"として好ましくは、 水素原子、 C 1-6ァ /レキノレ基、 又は、 C 1- 6ァノレカノィ /レ基 であり、
Rdl2として好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、
「Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 として 好ましくは、 C1 - 6アルキル基である。
Xとして、 具体的には、 水素原子、 メチレ基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 t e r t—ブチル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル 基、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロポキシ基、 メチルスルファニル基、 トリフルォロメトキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基、 フエ ニル基、 ピリジル基 （2—ピリジル基、 3—ピリジル^、 4—ピリジル基） 、 カルパ モイル基、 カノレポキシル基、 2—メトキシェトキシ基、 2 - ( 2—ヒドロキシェチノレ ァミノ） エトキシ基、 2—ジメチルアミノエトキシ基、 カルボキシメトキシ基、 メ ト キシカルボニルォキシ基等が挙げられる。
更に、 Xとして、 具体的には
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190
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202 /vD/ O sssiiifcId 66ioiiAV
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等が挙げられる。
また、 一般式 [I] において、 下記一般式 [I— A] 、 [I-B] 又は、 [I一 C] で表される化合物が特に好ましい。
Figure imgf000218_0001
(式中、 X， は、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の 置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、 又は、 「一 O Rdl」 であり、 その他 各記号は前記の通り。 ）
Figure imgf000218_0002
(式中、 Q3は、 一 O—又は一 NR2—であり、 X， は、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、 一 O Rdlであり、 その他各記号は前記の通り。 ）
「カルボン酸保護基」 としては、 反応条件に適し、 保護'脱保護可能な保護基で'あ ればよく、 例えば、 メチル基；メトキシメチル基、 メチルチオメチル基、 2—テトラ ヒドロビラ二ノレ基、 メトキシェトキシメチノレ基、 ベンジルォキシメチル基、 フエナシ ル基、 ジアシノレメチノレ基、 フタルイミドメチル基等の置換メチル基；ェチル基； 2 , 2， 2—トリクロ口ェチ/レ基、 2—クロロェチノレ基、 2 - (トリメチノレシリノレ） ェチ ル基、 2—メチルチオェチル基、 2— (p—トルエンスルホニル） ェチル基、 t—プ チル基等の置換ェチル基；べンジル基；ジフエ-ノレメチル基、 トリフエニノレメチル基. p—二トロべンジル基、 4—ピコリル基、 p—メトキシベンジル基、 2— （9 , 1 0 —ジォキソ） アンスリノレメチ /レ基等の置換べンジノレ基； トリメチノレシリノレ基、 tーブ チルジメチルシリル基、 フエ-ルジメチルシリル基等のシリル基等が挙げられる。 また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ I ] で示される化合物と無 毒の塩を形成するものであればレ、かなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭 化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ 酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メ チルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸、 メグルミン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニゥ ム等の無機塩基；又はメチルァミン、 ジェチノレアミン、 トリエ-チノレアミン、 トリエタ ノールァミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） メチルァミン、 グァ 二ジン、 コリン、 シンコユン等の有機塩基；又はリジン、 アルギニン、 ァラニン等の アミノ酸と反応させることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各化合 物の含水物或レヽは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、 上記一般式 [ I ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場 合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァステレオマーが存在す る。 また、 軸不斉が存在する^^は、 これらに基づく立体異性体が存在する。 齢に よっては互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすベての異性^ 及ぴそれらの混合物が包含される。
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及ぴ代謝物も包含される。
「プロドラッグ j とは、 化学的又は代謝的に し得る基を有し、 生体に投与され た後、 元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結 合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部位へ のターグティングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チオール 基などの反応性の高 V、官能基が挙げられる。 本発明化合物の好ましい態様として、 薬理活性の良い化合物 （例えば、 ポリメラー ゼ阻害活性の強い化合物、 ポリメラーゼを含む酵素複合体への阻害活性が強い化合物、
H CVのレプリコンに対し阻害活性が強い化合物、 ！！じ 感染細胞にぉぃて抗！！じ 活性が高レ、化合物等。 ) 、 ノィォアベイラビリティの良い化合物 （例えば、 経口吸収 性の高い化合物、 細胞膜 ¾ 性の高いィ匕合物、 代謝酵素に対し安定である化合物、 蛋 白質との結合性が低い化合物等。 ) 、 安全性の高い化合物 （例えば、 免疫原性を持た ない或いはァレルギ一反応が低い化合物、 ビリルビン値の上昇を示さない或いは上昇 が低い化合物、 P 4 5 0 (C Y P) への阻害活性が低い化合物等。 ) 等が挙げられる。 本発明化合物を医 ¾ 剤として用いる^ 、 通常それ自体^ Πの製薬上許容される 担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩■、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 ？ W匕剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的には水、 植物 油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリエチレングリコール、 グリセロー^^トリアセテート、 ゼラチン、 ラタトース、 デンプン等の炭水化物、 ステ アリン酸マグネシウム、 タ /レク、 ラノリン、 ワセリン等と混合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 、¾ 剤、 点眼剤、 液剤、 カプセノレ剤、 トローチ剤、 エアゾ ール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態となすことにより、 全身 的或いは局所的に、 経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成人ひ ' とり当たり、 1回に 0. 0 l m g乃至 3 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が投与される。
「C型肝炎の予防」 とは、 例えば検査等により HC Vが検出された人であって C型 肝炎の症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、 或は c型肝炎の治療後、 肝炎の症状が改善された人であって HC Vが根絶されておらず肝炎の：^が懸念され る人に対し薬剤を投与することが挙げられる。
また、 本発明の C賺炎治翻は、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤、 免疫増強剤との 併用によって、 相乗効果を期待する事ができる。
相乗効果の期待できる薬剤としては、 例えば、 インターフェロン一 、 インターフ エロン一お、 インターフェロン一 γ、 インターロイキン一 2、 インターロイキン一 8、 インターロイキン一 1 0、 インターロイキン一 1 2、 TN F α又はそれらの組換体、 修飾体、 ァゴニスト、 或いは、 抗体、 ワクチン、 リボザィム、 アンチセンスヌクレオ チド等が挙げられる。 抗 H I V剤の併用療法 （カクテル療法とも呼ばれる。 ) に見られるように、 遺伝子 の変異が多レヽウィルスに対し各種抗ウイルス剤を併用する事は、 薬剤耐性ウィルスの 出現 ·增加を抑えるためにも効果が期待できる。 HCV— I RES阻害剤、 HCV- NS 3プロテア一ゼ阻害剤、 HCV— NS 2NS 3プロテア一ゼ阻害剤、 HCV-N S 5 A阻害剤、 HCVポリメラーゼ阻害剤との 2剤或いは 3剤以上の併用が挙げられ、 例えば、 リパビリン （R) 、 インターフェロン一 a ( I FN—CK、 R o f e r o n
(R) 、 I n t r o n A (R) 、 S um i f e r o n (R) 、 Mu 1 t i F e r o n (R) 、 I n f e r g e n (R) 、 Omn i f e r o n (R) 、 P e g a s y s
(R) 、 PEG— I n t r o n A (R) ) 、 インターフェロン一 /3 (F r o n e
(R) N R e b i f (R) 、 Av o n e X (R) 、 I FNjSMOCH I DA (R) ) ヽ インターフェロン一ω、 1— 3— L—リボフラノシル一 1H— 1, 2， 4一トリァゾ 一ノレ一 3—カノレポキサミド、 16 α—ブロモ一 3 3—ヒドロキシ一 5 α—アンドロス タン一 1 7—オン、 1H—イミダゾー Λ^— 4—エタナミド ジヒドロクロライド、 Η CVリポザィム He p t a z yme (R) 、 ポリクローナル抗体 C i v a c i r
(R) 、 ラタトフエリン GPX— 400、 （I S, 2R， 8R, 8 a R) — 1, 2， 8—トリヒ ドロキシォクタヒドロインドリジジニゥム クロリ ド、 HCVワクチン
(MTH- 68ZB、 I nn i V a X C (R) 、 En g e r i x B (R) ) 、 ァ ンチセンスオリゴヌクレオチド I S I S— 14803、 HCV— RNA転写酵素阻害 剤 VP— 50406、 テトラクロロデカオキシド (高濃度 O X o f e r i n (R) ) 、
(S) — N— 3— [3- (3—メトキシ一 4—ォキサゾール一5—ィルフエニル） ゥ レイド] ベンジルカノレバミン酸 テトラヒドロフラン一 3—ィルエステル、 4—アミ ノー 2—エトキシメチル一α, α—ジメチル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリ ン一 1—エタノーノレ、 インターロイキン一 2 (P r ο 1 e uk i n (R) ) 、 サイモ シン α 1等との併用が挙げられる。 （R) は商品名であることを示す。
HCV- I RES阻害剤として、 特開平 8— 268890号、 特開平 10— 10 1 59 1号、 特開平 7— 69899号、 WO 9 9/6 1 6 13号、 HCVプロテアーゼ 阻害剤として、 W098/22496号、 WO 9 9/7733号、 WO 99/773 4号、 WO00/9543号、 WO00ノ9 558号、 WO0 1/59929号、 W O 98/1 76 79号、 EP 93261 7号、 WO 99/50230号、 WO00/ 74768号、 WO 97/43310号、 US 5990276号、 WO0 1/58 9 29号、 WOO 1Z77 1 1 3号、 WOO 2/8 1 98号、 WOO 2 8 18 7号、 WOO 2,8244号、 WOO 2 8256号、 WOO 1,7407号、 WOO 1/ 40262号、 WOO 1/64678号、 WO 98/46630号、 特開平 1 1—2 9 2840号、 特開平 1 0— 298 1 5 1号、 特開平 1 1— 1 2786 1号、 特開 2 001-103993号、 WO 98ノ 46597号、 WO 99/64442号、 WO 00/31 129号、 WO01/3296 1号、 WO 93/1 5730号、 US 78
3 2236号、 WO00/200400号、 WOO 2,825 1号、 WOO 1/1 6 3 79号、 WOO 2/776 1号、 HCVヘリカーゼ阻害剤として、 WO 97/36 554号、 US 5830905号、 WO 97/36866号、 US 5633388号、 WO0 1Z7027号、 WO00Z24 725号、 HCVポリメラーゼ阻害剤として、 WOO 0/10573号、 WOO 0Z1 3708号、 WOO OZl 823 1号、 WO 00/6529号、 WOO 2Z6246号、 WOO 1/321.53号、 WOO 1/6 03 1 5号、 WOO 1Z7709 1号、 WOO 2/4425号、 WOO 2/2049 7号、 WO00Z4 141号、 インターフェロンァゴニスト或いは増強剤として、 W O0 1/588 77号、 特開平 1 1— 1 8098 1号、 WO 01/1 22 14号等の 公報に記載される化合物等との併用も拳げられる。
併用投与の場合、 本発明化合物を、 併用する薬剤 （以下、 併用薬という。 ) と同時 に投与しても、 時間間隔をおいて投与してもよい。 本発明化合物と併用薬とを含有す' る医藤且成物として投与してもよく、 又は本発明化合物を含有する医藤成物と、 併 用薬を含有する医難且成物を別々に投与してもよい。 本発明化合物と併用薬の投与経 路は同一であっても異なっていてもよい。
併用投与め場合、 本発明化合物を、 1回に 0. lmg乃至 1 gの範囲の投与量で、 1日 1回乃至数回投与することができる。 又は、.より少ない投与量で投与してもよい。 併用薬は、 C型肝炎の予防又は治療に使用される^^の通常の投与量、 例えば 1回に 0. 2^^乃至0. 8m gの範囲の投与量で投与することができる。 又は、 より少な い投与量で投与してもよい。
HCVは遺伝子の変異が多いウィルスとして知られるため、 多くの遺伝子型に効果 がある化合物は、 好ましい態様の一つである。 また、 薬剤として HCV感染動物に投 与されたとき、 動物内で高い血中濃度を確保し、 それ力維持できることは好ましい態 様の一つである。 これらの点において、 HCVl a型、 1 b型の両方に高い阻害活性 を示し、 カゝっ高い血中濃度を示す化合物は、 特に好ましい態様の一つである。 次に、 本発明を実施するために用いるィ匕合物の製造方法の一例を説明する。 しかし ながら、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではな 、。
本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保護も 行う、 各製法及び工程の順序を 替えるなどの工夫により効率よく製造を行えばよ い。
また、 各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離精製、 結晶化、 再結晶化、 シリカゲルクロマトグラフィー、 分取 H PLC等の慣用される方 法を適宜選択し、 また組み合わせて行えばよい。
参考例 1
Figure imgf000223_0001
(式中、 Qwは、 例えば、 0、 NHであり、 Rclは、 臭素原子、 ヨウ素原子、 -OT f (トリフルォロメチルスルホニルォキシ基) 等の脱離基であり、 一 B(ORc2)(0 Rc3)は、 一 B(OH)2、 4， 4， 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル基であり、 環 A， は G 6が炭素原子である環 Aであり、 その他各記 号は前述の通りである。 ）
市販の若しくは常法により得られる化合物 [1] とホウ酸エステルから、 化合物 [2] を得ることができる。 ' ホウ酸エステルとしては、 ピナコールボラン、 ビス （ピナコラト） ジボロン等が挙 ifられる。
触媒としては、 Pd(PPh3)4、 Pd(d p p b)C l 2、 P dC 12(d p p f )C
H2C 12、 P d C 12(PP h3)2、 Pd(OAc)2、 P d C 12、 ノ《ラジウムブラック、 パラジウム炭素等のパラジウム触媒が挙げられる。
塩基としては、 通常、 エチレンジァミン、 炭酸ナトリウム、 水酸化バリウム、 リン 酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 ナトリウム e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 酢酸力リゥム等の強塩基が好ま しい。 配位子として、 トリフエニルホスフィン、 トリ （2—トリル） ホスフィン、 (2—ビフエニル） ジシク口へキシルホスフィン等を加えてもよい。
また、 n—ブチルリチウムの存在下、 化合物 [1] とボロン酸トリイソプロピル、 ボロン酸トリメチル等のホウ酸エステルを反応させてもよい。 必要に応じて一 QWH に保護基を導入して、 反応に供してもよい。
灘としては、 1， 4—ジォキサン、 THF (テトラヒドロフラン） 、 トルエン、 ジメトキシェタン、 水等が挙げられる。
Figure imgf000224_0001
(式中、 化合物 [4] は、 例えば、 シクロペンタノン、 シクロへキサノン等の炭素数 3乃至 10のシクロアルキル基がォキソ基によって置換された化合物を意味する。 ） 工程 1
市販の若しくは常法により得られるィ匕合物 [3] を、 塩基の存在下、 或いはアルド ール反応の条件下、 ィ匕合物 [4] と反応させることにより化合物 [5] を得ることが できる。
塩基として好ましくは、 ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムエトキシド、 リチウム ジィソプロピルアミド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリゥム等が 挙げられる。
灘としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール灘、 THF、 1, 4—ジ ォキサン、 DMF (ジメチルホルムアミド） 、 DMSO (ジメチルスルホキシド） 、 DMA (ジメチルァセトアミド） 、 水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応離としては、 一 20でから 120°Cが好ましい。
また、 酸条件下での反応として、 酢酸とリン酸の混合溶媒中、 15°C力 ら 120°C の反応 ¾ ^で処理してもよい。
工程 2
ィ匕合物 [5] を、 メタノーノレ、 エタノール、 THF、 酢酸ェチル、 酢酸、 ギ酸、 水 等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 水酸化パラジウム炭素、 酸化白金. ラネ一二ッケル等の触媒の存在下、 室温又は加熱条件下で水素化することにより化合 物 [6] を得ることができる。
参考例 3
Figure imgf000225_0001
(式中、 Rc4は、 メチル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 ベンジル基等のカル ボキシル基の保護基であり、 Ha I 1は、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子で あり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
常法若しくは参考例 2と同様にして得られる化合物 [7] のカルボキシル基に保護 基を導入することにより、 ィ匕合物 [8] を得ることができる。
ここで、 必要に応じ、 インドールの窒素原子にも保護基を導入してもよレ、。
工程 2
ハロゲン化剤を用いて化合物 [8] をハロゲン化することにより化合物 [9] を得 ることができる。
ハロゲン化剤としては、 臭素、 N—プロモスクシンイミド、 ピリジントリプロミド、 ジブロモヒダントイン、 ピリジ-ゥムヒドロプロミドペルブロミドそれらのョゥ素体 等が挙げられる。
としては、 ハロゲン系 « (ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等） 、 炭化水素系溶媒 （トルエン等） 、 エーテ/レ系溶媒 （1, 4—ジォキサン、 DME (1, 2—ジメトキシェタン） 、 THF等） 、 酢酸、 酢酸ェチル、 イソプロピルアルコール、 若しくは、 それらの混合溶媒等が挙げられる。
反応 としては、 一 40°Cから 100°Cが好ましレ、。
Figure imgf000226_0001
Ci-i]
QUがー S -のとき
工程 7
Figure imgf000227_0001
[1-4] [1-5]
(式中、 c ' は 1乃至 4の整数であり、
Q11は、 — O—、 一 S―、 一 OCO—、 一 OCONH―、 一 NHCO—、 — NHS 02—、 一 NHCOO—、 一 COO—、 一 CONH—、 一 S02NH—、 -NHCO NH—、 一 NHSO2NH―、 一 CH = CH―、 一 CH = N―、 又は、 ― N = CH— であり、
Rc5は、 _OH、 ― SH、 一 NH2、 ― COOH、 ― S02NH: これらの保護体、 又は、 一 CHOであり、
Rc6は、 ― OH、 ― SH、 一 NH2、 一 COOH、 ― S02NH∑ 又は、 一 CHO であり、
Rc7は、 Ha I 2 (ここで、 Ha 12は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロ ゲン原子である。 ） 、 一 OMs (メシルォキシ基） 、 一 OTs (トシルォキシ基） 、 — OTf等の脱離基、 又は、 一OHの保護体であり、
Rc8は、 一 OH、 一 NH2、 一 COOH、 一 CHO、 一 COHa 1 -OCOH a 1 \ -S02Ha I 2、 -NHSOzHa I 2、 -OC (=NH)C(Ha 1 )3 (； で、 Ha 1はフッ素原子、 塩素原子等のハロゲン原子である。 ） 、 一 NCO、 Ha 1 2、 又は、 — P + (Ph)3であり、
Rc9は、 Ha I 2、 一 OMs、 又は、 一 OT s等の脱離基であり、
化合物 [11] は金属化合物を意味し、 金属部分 Mには、 ホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグ ネシゥム、 リチウム等が含まれ、 例えば、 フエ二ルポロン酸誘導体であり、 その他各 記号は前述の通りである。 ）
工程 1
常法若しくは参考例 3と同様にして得られる化合物 [10] と常法若しくは参考例 1と同様にして得られる化合物 [11] を反応させることにより化合物 [12] を得 ることができる。
工程 2
Re5が保護体であるとき、 常法により脱保護を行い、 化合物 [12] から化合物 [13] を得ることができる。
工程 3
ィ匕合物 [13] と化合物 [14] を反応させることにより化合物 [15] を得るこ とができる。
例えば、 所望の Q11が、
— OCO—の時、 Rc8が一 OHである化合物 [14] と、 Rc6が HOOC—である ィ匕合物 [13] 力、ら、 常法でエステル化することにより化合物 [15] を得ることが できる。
以下、 所望の Q11毎の反応例を、 表形式で記述する。
表 1一 1
Figure imgf000229_0001
工程 4
Rc7が一 OHの保護体であるとき、 常法により脱保護し 後、 ハロゲン化、 メシ ル化、 又は、 トシル化することにより化合物 [15] から化合物 [16] を得ること ができる。
工程 5
化合物 [16] を常法により縮合環化させることにより化合物 〔1— 1] を得るこ とができる。
工程 6
Q11が一 CONH—又は一 NHCO—のとき、 ィ匕合物 [1— 1] を常法で還元する ことにより、 それぞれ、 化合物 [1 -2] 又は [1—3] を得ることができる。 工程 7
Q11が一 S—のとき、 化合物 [1— 1] を常法で酸化することにより化合物 [I - 4] 及ぴ [I—5] を得ることができる。 製法 1一 1
Figure imgf000230_0001
[17] [19]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
常法若しくは参考例 3と同様にして得られる化合物 [17] と常法若しくは参考例 1と同様にして得られる化合物 [18] を、 スズキ反応を用いて反応させることによ り、 化合物 [19] を得ることができる。
例えば、 DMF、 ァセトニトリル、 アルコーノレ系溶媒 （メタノール、 エタノール 等） 、 DME、 THF、 トルエン、 水、 若しくはこれらの混合灘等の溶媒中、 テト ラキストリフエ二ノレホスフィンパラジウム、 ビストリフエニルホスフィンパラジウム (II)ジク口リ ド、 酢酸パラジウム一トリフエ二/レホスブイン等のパラジウム触媒や、 塩化ニッケル、 塩化 1, 3—ビス (ジフエ二ノレホスフイノ) プロパンニッケル (II) 等のニッケノ1^虫媒、 及ぴ、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェチ Λ ^ァミン、 フッ化カリウム、 フッ化セシ ゥム、 リン酸水素ナトリウム、 炭酸セシウム等の塩基存在下、 室温又は加熱条件下で 反応させることにより化合物 [19] を得ることができる。
塩化リチウム等を加えることで、 ®S性を上げてもよい。
また、 上記化合物 [17] 、 [18] に換えて、 以下の化合物を用いてもよい。
Figure imgf000231_0001
[19]
製法 1一 2
Figure imgf000231_0002
[1-6] [1-7]
(式中、 RelQは、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 又は、 水酸基であり、 そ の他各記号は前述の通りである。 )
工程 1
ィ匕合物 [20] を化合物 [21] と反応させることにより化合物 [22] を得るこ とができる。
Rcl0が水酸基であるとき、 ィ匕合物 [20] を、 DMF、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の 中、 ジシクロへキシル カルボジィミド、 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド*塩酸塩、 ジフエ-ルホスホリルアジド等の縮合剤及ぴ必要に応じて N—ヒドロキ シスクシンィミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール等を加えて、 カルボン酸化合 物 [21] と縮合することによりアミド化合物 [22] を得ることができる。 また、 カルボン酸化合物 [21] を塩化チォュル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸ハライ ドとする （このとき触媒量の DMF.をカ卩えてもよい。 ) 、 或いは、 クロ口炭酸ェチル 等により誘導される混合酸無水物とする等の方法により化合物 [21] の活性化エス テルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸力リウム、 ピリジン等の塩基の存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で化合物 [20] と反応させることによりアミド化 合物 [22] を得ることもできる。 活性化エステルと化合物 [20] との SJ¾に際し、 ジメチノレアミノピリジンを加えてもよレ、。
Rel°が、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子であるとき、 化合物 [21] を、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基の存在下、 或いはピリジン等の ァミン溶媒中で化合物 [20] と反応させることによりアミド化合物 [22] を得る ことができる。
ァミノ基への反応の選択性を高めるため、 酢酸及び酢酸ナトリゥムを当量比で加え てもよい。
工程 2
化合物 [22] を、 エタノール、 DMF、 DMAゝ DMSO、 アセトン、 ァセトニ トリル、 1, 4—ジォキサン、 THF、 トルエン、 水等の溶媒中、 水酸化カリウム、 水素ィ匕ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチ/レアミン、 ナトリウムエトキシド、 カリ ゥム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 冷却乃至加熱条件下 で縮合環ィ匕させることにより、 ィ匕合物 [1-6] を得ることができる。
工程 3
化合物 [1—6] を、 常法で還元することにより、 ィ匕合物 [1—7] を得ること力 できる。
例えば、 還元剤として、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム等の水素化ホウ素塩、 ボラン一 THF錯体等を用いて還元すればよい。 こめ 時、 酢酸、 塩酸等の酸を加えてもよい。
好ましい^!としては、 エーテル系溶媒 （1, 4—ジォキサン、 THF等） 、 アル コール系溶媒 （メタノーノレ、 エタノール等） 、 極性溶媒 （DMF、 DMSO、 ァセト 二トリル等） 、 ハロゲン系溶媒 （ジクロロメタン、 クロロホノレム等） 、 炭化水素系溶 媒 （ベンゼン、 トルエン等） 、 エステル系溶媒 （酢酸ェチル、 酢酸プチル等） 、 水、 若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
製法 2
Figure imgf000233_0001
[25] [1-8]
Q12が- C0NH-のとき 2がーHCO-のとき
Figure imgf000234_0001
[1-4] [1-5]
(式中、 Q12は、 一 O—、 一 S一、 一 OCO—、 一 OCONH—、 一 NHCO—、 一 NHS02—、 -NHCOO- . — COO—、 一 CONH—、 一 NHCONH—、 ― NHSO。NH—、 -CH=N- -、 又は、 一N-CH—であり、
RcUは、 一 OH、 一 NH2、 一 COOH、 これらの保護体、 一 CHO、 一 Ha 1 — OMs、 又は、 一 OTsであり、
Rcl2は、 — OH、 一 NH2、 一 COOH、 一 CHO、 一Ha 12、 一 OMs、 又は、 — OTsであり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
化合物 [12] と市販の若しくは常法により得られる化合物 [23] を反応させる ことにより化合物 [24] を得ることができる。
工程 2
Rc5、 及び/又は、 11が保護体であるとき、 常法により脱保護を行い、 ィ匕合物 [24] から化合物 [25] を得ることができる。
工程 3 化合物 [25] を分子内環化反応させることにより化合物 [1-8] を得ることが できる。
例えば、 所望の Q12が、 一 O—のとき、 Rcl2が一 OHであり、 1^6が110—でぁ る化合物 [25] を、 光延反応を用いてエーテル化させることにより化合物 [I - 8] を得ることができる。
以下、 所望の Q12毎の反応例を、 表形式で記述する。
表 1—2
Figure imgf000235_0001
化合物 [1 -8] から、 製法 1の工程 6、 工程 7と同様にして、 化合物 [1-2] 、 [1—3] 、 [1—4] 、 [1—5] を得ることができる。
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000236_0002
(式中、 1^13及ぴ1^14は、 それぞれ同一又は異なって、 水酸基の保護基であり、 そ の他各記号は前述の通りである。 ） .
工程 1
製法 1—2の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [10] と市販の若しくは常法により得 られる化合物 [26] を反応させることにより、 ィ匕合物 [27] を得ることができる。 工程 2
製法 1— 1と同様にして、 化合物 [27] と、 参考例 1と同様に若しくは常法によ り得られる化合物 [28] を反応させることにより、 ィ匕合物 [29] を得ることがで きる。 工程 3
製法 1—1と同様にして、 化合物 [10] と化合物 [28] を反応させることによ り、 ィ匕合物 [30] を得ることができる。
工程 4
製法 1一 2の工程 2と同様にして、 化合物 [30] と化合物 [26] を反応させる ことにより、 化合物 [29] を得ることができる。
工程 5
常法により化合物 [29] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化合物 [3 1] を得ることができる。
水酸基の保護基としては、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、 ァセチノレ基、 ベン ジル基、 メトキシメチル基、 メトキシェトキシメチル基、 2—テトラヒドロビラ二ル 基等が挙げられる。 - 例えば、 Rcl3、 Rc l4力 メトキシエトキシメチル基、 2—テトラヒドロビラニル 基である場合、 室温下、 テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒中、 塩酸で処理 をする等の方法を用い脱保護すればよい。
また、 Rcl3、 Rcl4カ、 ベンジル基である^^、 室温下、 テトラヒドロフランとメ タノールの混合溶媒中、 水素雰囲気下、 パラジウム触媒で処理をする、 臭化水素 /"酢 酸等の酸性条件で処理する、 または酢酸灘中、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の酸と反 応させる等の方法を用い脱保護すればよ 、。
工程 6
化合物 [31] を、 DMF、 ァセトニトリル、 THF等の溶媒中、 トリフエニノレホ スフィン一ァゾジ力ノレボン酸ジェチル、 トリフエニルホスフィン一ァゾジ力/レポン酸 ジイソプロピル等を用いて光延 をさせることにより、 化合物 [1-9] を得るこ とができる。
また、 化合物 [31] の水酸基を、 メシル化、 トシル化、 トリフルォロメチルスル ホニノレ化した後、 水素ィヒナトリウム、 水素ィ匕カリウム等の強塩基の存在下、 反応させ ることにより化合物 [1 -9] を得ることもできる。
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000238_0002
[35] [36] [1-10] 工程 6
Q13が— MK0—のとき
Figure imgf000238_0003
' [I - 11] [1-12]
(式中、 Q13は、 一 OCO—、 一 OCONH—、 一 NHCO—、 一 NHCOO—、 — NHCONH—、 又は、 一 NHS02NH—であり、
Rcl5は、 一 NH2又は一 OHであり、
Rcl6は、 一 OH、 _NH2、 一 COOH、 又は、 これらの保護体であり、
Rcl7は、 一 OH、 一 NH2、 又は、 一COOHであり、
d， は、 1乃至 4の整数であり、 その他各記号は前述の通りである。 ） 工程 1 Rclsが一 NH2である^^、 ィ匕合物 [10] から、 Sy n 1 e t t， （2) , 22 2-225, 2001記載の方法により、 化合物 [32] を得ることができる。
Rcl5が一 OHである場合、 ィ匕合物 [10] から、 He t e r o c y c l e s， 4 6, 91— 94， 1997記載の方法により、 化合物 [32] を得ることができる。 工程 2
製法 1—1と同様にして、 ィ匕合物 [32] と化合物 [33] を反応させることによ り化合物 [34] を得ることができる。
工程 3
Rcl6が保護体であるとき、 常法により脱保護を行い、 化合物 [34] から化合物 [35] を得ることができる。
工程 4
Re"が一 OHであるとき、 常法のハロゲン化により化合物 [36] を得ることが できる。
工程 5
製法 1—2の工程 2と同様にして、 化合物 [36] を分子内環化させることにより 化合物 [1— 10] を得ることができる。
工程 6
化合物 [35] を分子内環化反応させることにより化合物 [1-11] を得ること ができる。
例えば、 所望の Q13力 一O CO—のとき、 Rclsが一 OHであり、 1^17が1100 C—である化合物 [35] から、 常法でエステル化することにより化合物 [1 -1 1] を得ることができる。
以下、 所望の Q13毎の反応例を、 表形式で記述する。
表 1—3
Figure imgf000240_0001
工程 7 ~
Q13が一 NHCO—のとき、 ィ匕合物 [1— 1 1] を常法で還元することにより 合物 [1— 12] を得ることができる。 '
製法 4
Figure imgf000241_0001
[1-15] [1-16]
(式中、 Rcl8は、 一 OH、 一 NH2、 又は、 一 SHであり、 Q14は、 一 O—、 — NH—、 又は、 一 S—であり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
製法 1一 1と同様にして得られる化合物 [37] を、 エタノール、 DMF、 DMA, アセトン、 ァセトニトリル、 THF、 トノレェン、 水等の溶媒中、 塩基の存在下、 ィ匕合 物 [38] と反応させることにより、 化合物 [1-14] を得ることができる。
ここで、 Ha I 2は、 臭素原子が好ましい。
としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の弱塩基が好ましい。
工程 2
化合物 [37] を、 エタノール、 DMF、 DMA, アセトン、 ァセトニトリル、 T HF、 トノレェン、 水等の 中、 塩基の存在下、 ィ匕合物 [39] と反応させることに より、 化合物 [40] を得ることができる。
ここで、 Ha 11と Ha 12はそれぞれ臭素原子、 塩素原子が好ましい。
としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の弱塩基が好ましい。
工程 3
製法 1—2の工程 2と同様にして化合物 [40] を環ィ匕させることにより化合物 [1-14] を得ることができる。
としては、 水素化ナトリウム、 水酸化カリウム、 カリウム t e r t—ブトキシ ド等の強塩基が好ましい。
工程 4
Q14が一 S—であるとき、 ィ匕合物 [1-14] を常法で酸化することにより、 化合 物 [I一 15] 及ぴ [I—16] を得ることができる。 - 製法 5
Figure imgf000242_0001
[24] [25] Q が- C0NH-のとき Q12が- NHC0 -のとき 工程 5
Figure imgf000243_0001
[1-4] [1-5]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
常法若しくは参考例 2と同様にして得られる化合物 [41] と常法で得られるィ匕合 物 [23] を反応させることにより化合物 [42] を得ることができる。
工程 2
ィ匕合物 [42] を常法でハロゲン化することにより、 ィ匕合物 [43] を得ることが できる。
工程 3
化合物 [43] と化合物 [11] を反応させることにより化合物 [24] を得るこ とができる。
工程 4〜工程 7
製法 2と同様にして、 化合物 [24] から化合物 [1—8] 、 [1—2] 、 [I - 3] 、 [1—4] 、 [1—5] を得ることができる。 製法 5—1
Figure imgf000244_0001
Cl-17] [1-18]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
製法 1—2の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [41] と化合物 [21] を反応させる ことによりィ匕合物 [44] を得ることができる。
工程 2
参考例 3の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [44] をハロゲン化することにより、 化 合物 [45] を得ることができる。
工程 3
製法 1—1と同様にして、 化合物 [45] と化合物 [46] を反応させることによ りィ匕合物 [1-17] を得ることができる。
工程 4
製法 1-2の工程 3と同様にして、 化合物 [1-17] を還元することにより化合 物 [1—18] を得ることができる。 製法 5— 2
Figure imgf000245_0001
[1-17] [I - 18]
(式中、 各記号は前述の通りである。 )
工程 1
製法 1—2の工程 2と同様にして、 化合物 [10] と化合物 [21] とを反応させ ることにより化合物 [45] を得ることができる。
工程 2
製法 1-1と同様にして、 化合物 [45] と化合物 [46] を反応させることによ り化合物 [1-17] を得ることができる。
工程 3
製法 1-2の工程 3と同様にして、 ィ匕合物 [1— 17] を還元することにより化合 物 [I一 18] を得ることができる。
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000246_0002
工程 2
Figure imgf000246_0003
[1-19] [1-20] [1-21]
(式中、 dが 0であるとき、 Q1Sは、 一 S—、 一 SO—、 一 OCO—、
一 OCONH—、 一 NHCO—、 一 NHS02—、 一 NHCOO—、 一COO—、 — CONH—、 一 S02NH—、 一 NHCONH―、 一 NHS02NH―、
― CH = CH—、 又は、 一CO—であり、
dが 1乃至 4の整数であるとき、 Q15は、 上記に加えて一 O—、 一 NH—であり、 Q16は、 一 CO—、 一 S02—、 一COO—、 一CONH―、 又は、 一 S02NH— であり、 b， は、 1乃至 4の整数であり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
製法 1—2の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [41] と常法によって得られる化合物 [47] 、 [48] 、 又は、 [49] を反応させることにより、 それぞれ化合物 [5 0] 、 [51] 、 又は、 [52] を得ることができる。
工程 2
DME、 DMF、 DMA, 1, 4—ジォキサン等の溶媒 ψ、 炭酸ナトリウム、 酢酸 カリウム、 酢酸ナトリウム等の：^ S、 及ぴ、 テトラキストリフエ二ノレホスフィンパラ ジゥム、 ビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)ジクロリド、 酢酸パラジウム一 トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒の存在下、 化合物 [50] 、 [51] 、 又は、 [52] を、 室温又は加熱条件下で反応させることにより、 それぞれ、 ィ匕合物
[1— 19] 、 [1—20] 、 又は、 [I—21] を得ること-ができる。
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000248_0002
(式中、 Re2> はグループ Fから選ばれる基であり、 その他各記号は前述の通りで ある。 ）
工程 1
上記製法によって得られる化合物 [1 -22] 、 又は、 [1—23〕 を、 P2S5、 又は、 Lawe s s on試薬で処理することにより、 それぞれ、 ィ匕合物 [53] 、 又 は、 [54] を得ることができる。 工程 2
ィ匕合物 [55] と、 化合物 [53] 、 又は、 [54] とを反応させることにより、 それぞれ、 ィ匕合物 [1 -24] 、 又は、 [1—25] を得ることができる。
工程 3
化合物 [56] と、 化合物 [1— 24] 、 又は、 [1— 25] とを反応させること により、 それぞれ、 ィ匕合物 [1 -26] 、 又は、 [1—27] を得ることができる。
Figure imgf000249_0001
[60] [61] [1-28]
(式中、 Rcl9はァミノ基の保護基であり、 環 A， ， は、 G6が窒素原子である環 Aで あり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
製法 1—1と同様にして、 化合物 [10] と、 常法若しくは参考例 1と同様にして 得られる化合物 [57] を反応させることにより化合物 [58] を得ることができる。 工程 2
製法 4の工程 3と同様にして、 化合物 [58] と、 常法で得られる化合物 [59] を反応させることによりィ匕合物 [60] を得ることができる。
ここで、 Ha 11と Ha 12はそれぞれ臭素原子、 塩素原子が好ましい。 工程 3
常法により化合物 [60] のァミノ基の保護基を脱保護することにより化合物 [6 1] を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 ベンゾィル基、 t e r t—プチノレ基、 t e r t一プチ ルカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルボ-ル基等が挙げられる。
例えば、 R<:19がt e r t—ブトキシカルボ二ル基の時、 室温下、 酢酸ェチル又は メタノ一/レ^^中、 塩酸の酢酸ェチル溶液で処理をする；室温下、 テトラヒドロフラ ン中、 塩酸で処理をする；或いは室温下、 メタノール中、 塩酸一 1， 4—ジォキサン で処理をする；クロロホルム 中、 トリフルォロ酢酸で処理する等の方法を用い脱 保護すればよい。
工程 4
製法 4の工程 3と同様にして、 ィ匕合物 [61] を環化反応させることにより化合物 [1—28] を得ることができる。
参考例 4
Figure imgf000251_0001
(式中、 各記号は前述の通りである。 )
工程 1
常法若しくは WO 03/0 1 0140号記載の方法で得られる化合物 [62] に、 常法でシァノ基を導入することにより、 ィ匕合物 [63] を得ることができる。
例えば、 ァセトニトリル溶媒中、 トリェチルァミン等の塩基の存在下、 加熱下、 化 合物 [62] とトリメチルシリルシアニドを反応させることによりィ匕合物 [63] を 得ることができる。
工程 2 製法 1—2の工程 2と同様にして、 化合物 [63] と化合物 [26] を HiSさせる ことにより化合物 [64] を得ることができる。
工程 3
化合物 [64] のシァノ基を、 タノール等の Rc4の供給源となるアルコール溶 媒中 （Rc4— OH) 、 ァセチルクロライド等の酸クロライドを用いて、 還流下で反 応させることにより、 化合物 [65] を得ることができる。
工程 4
参考例 3の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [65] をハロゲン化することにより化合 物 [66] を得ることができる。
工程 5
製法 1—2の工程 2と同様にして、 化合物 [63]-と化合物 [21] を反応させる ことにより、 ィ匕合物 [67] を得ることができる。 - 工程 6
上記工程 3と同様にして、 ィ匕合物 [67] から化合物 [68] を得ることができる。 工程 7
参考例 3の工程 2と同様にして、 化合物 [68] をハロゲン化することにより化合 物 [69] を得ることができる。
本製法で得られた化合物 [66] 及び [69] は、 最 匕合物を得るため、 上記製 法で使用される。
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000253_0002
Figure imgf000253_0003
' [1-29]
(式中、 '各記号は前述の通りである。 ） ' 工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [70] を、 THF—酢酸混合灘中、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化トリァセトキシホ ゥ素ナトリウム等の水素化ホウ素塩等の還元剤の存在下、 化合物 [4] と反応させる ことにより化合物 [71] を得ることができる。
工程 2
工程 1と同様にして得られる化合物 [72] を、 酢酸一水混合難中、 亜硝酸ナト リウムで処理することにより、 化合物 [73] を得ることができる。
工程 3 ' 化合物 [73] を、 常法により還元することにより、 化合物 [74] を得ることが できる。
工程 4
J. Me d. Ch em. , 42 (15) , 2902— 2919頁， 1999年と同 様にして、 ィ匕合物 [74] と常法により得られる化合物 [75] を反応させることに より、 化合物 [1-29] を得ることができる。
Figure imgf000254_0001
[76] [1-30] 工程 2 Hal— (CH2) u— CO— OR020 [78]
Figure imgf000254_0002
[79] [1-31] [1—32]
(式中、 R2> はグループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6アルキル基等であり、 Rc2Qはカルボキシル基の保護基であり、 環 D1' は、 ピ ペリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァゼパン等の瑭 の構成成分として NHを含む環 D1であり、 u l， は 1乃至 6の整数であり、 その他 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
上記製法により得られるィ匕合物 [76] を、 DMF、 DMSO、 ァセトニトリル、 エタノール、 THF等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸 ィ匕ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウム e r t—ブトキシド等の:^の存在下、 氷冷乃至加熱条件下で、 ィ匕合物 [77] と反 応させることにより化合物 [1—30] を得ることができる。 また、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥムを用いて、 反応' を上げてもよい。
本製法において、 R2' は縮合環の窒素原子に炭素原子を介して結合する基であれ ばよく、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置 されてもよい C1 - 6アル キル基の他に、 例えば、 一 L2—環 D2— L1—環 D 若しくは、
— L2— CH2— L1—環 D1における L2、 又は、 一 L1— (CH2)U— L3— (CH2)V— 環 D 若しくは、 一 L1—環 D1における L1が、 C -6アルキレン、 C2- 6ァルケ-レ ン、 —（CH2)ul,— O— (CH2)vl -、 一（CH2)ul.— S— (CH2)vl―、
一（CH2)ul.— NRU—（CH2)vl―、 —（CH2)ul.— CO— (CH2)vl—、
— (CH2)ul,— CONR 一（CH2)vl―、 一（CH2)ul,― NR C02— (CH2) vl—、 一 （CH2)ul.― NR CONR — （CH2)vl―、
― (CH2)ul,― NR CO— (CH2)vl―、 -(CH2)ul. -NR^S 02- (CH2) v x -, 一（CH2)ul,— S02— (CH2)vl—、 一（CH2)ul '— S02NR — (CH2)vl—、 又は、 — (CH2)ul— N+R RL2'— (CH2)vl— (式中、 各記号は前述の通り。 ） であっても 良い。
また、 Ha I 2— R2， 力 Ha 1—環 D1 Ha 1―環 D 2― L 1―環 D 1であって も良い。
工程 2
前工程 1と同様にして、 化合物 [76] と化合物 [78] を反応させることにより、 化合物 [79] を得ることができる。
工程 3
製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [79] と化合物 [80] を^させる ことにより、 ィ匕合物 [1—31] を得ることができる。
ここで、 ィ匕合物 [79] の力ルポキシル基の保護基である Re2°を常法で脱保護し、 次いで化合物 [80] と反応させてもよい。
例えば、 R c2°が t e r t—ブチル基であるとき、 塩化メチレン、 クロロホノレム等 の溶媒中、 トリフルォロ酢酸で処理することにより脱保護できる。 工程 4
製法 1一 2の工程 3と同様にして、 化合物 [I一 3 1] を還元することにより、 化 合物 [1 -32] を得ることができる。
Figure imgf000256_0001
又は 又は
Figure imgf000256_0002
[1-37] (式中、 各記号は前述の通りである。 )
工程 1
上記製法により得られる化合物 [1—34] のカルボキシル基の保護基 Rc20を、 常法により脱保護することにより、 ィ匕合物 [1—35】 を得ることができる。 ' ここで、 Rc4が脱保護されない条件下での反応が好ましく、 例えば、 Re4がメチ ル基、 ェチル基であり、 Rc20が t e r t—プチル基であるとき、 塩化メチレン、 ク 口口ホノレム等の 中、 トリフルォロ酢酸で処理することにより脱保護できる。 工程 2
製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [1 -35] と化合物 [8 1] 、 又ほ、 [80] を反応させることにより、 それぞれ、 化合物 [1—36] 、 又は、 [1— 3 7] を得ることができる。 製法 12
Figure imgf000257_0001
Cl-79]
(式中、 環 D6'は、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン等の環の構成成分として N Hを含む環 D6であり、 各記号は前述の通りである。 )
工程 1
上記製法と同様にして得られる化合物 [1 -38] を、 メタノール、 エタノール、 THF、 ジォキサン、 水等の溶媒中、 若しくはそれらの混合溶媒中、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等の：^性条件下、 或いは、 塩 酸、 硫酸等の酸性条件下で加水^?することにより化合物 [1—39] を得ることが できる。
工程 2
製法 1—2の工程 1と同様にして、 ィ匕合物 [1—39] を、 ィ匕合物 [82]、 [1 24] 、 又は、 [1 25] と させることにより、 それぞれ、 ィ匕合物 [1 -40]、 [1 -78] 、 又は、 [1—79] を得ることができる。
ィ匕合物 [82]、 [1 24] 、 又は、 [1 25] としては、 市販の若しくは常法に より得られる化合物、 又は WOO 2/04425号、 WO03/007945号、 W 003/0 10 14 1号に記載の方法に準じて得られる化合物を使用することができ る。
製法 1 3
本製法では、 縮合複素環上の置換基 R 1及ぴ R3の変^ ^法を示す。 本製法は置換基 の置換位置に依らず用いることができる。
製法 1 3— 1
シァノ基を置換ァミジノ基へ変換する方法。
Figure imgf000258_0001
CI-41] - (式中、 各記号は前述の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-41] を、 水、 メタノール、 エタノール、 TH F、 DMF等の溶媒中、 ヒドロキシルァミンと反応させることによりィ匕合物 [I- 42] を得ることができる。 ヒドロキシルァミンの塩酸塩等の塩を用いる^^は、 炭酸 水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩基の存在下で反応を行 えばよい。
製法 1 3 - 2
スルホン酸エステル部位をスルホン酸へ変換する方法。
Figure imgf000258_0002
(式中、 R 021は C 1- 6 アルキル基であり、 その他各記号の定義は前述の通りであ る。 )
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-43] を、 DM F、 DMS O、 ァセトエト リル、 メタノール、 エタノール、 水等の 中、 ヨウィ匕ナトリウム、 ヨウィ匕リチウム 等のョゥ化物塩、 臭化ナトリゥム、 テトラプチルアンモニゥムブロミド等の臭化物塩. ピリジン、 トリメチノレアミン、 トリァゾ—ル等のアミン、 トリフエ二ノレホスフィン等 のホスフィンと加熱下、 反応させることにより [1-44] を得ることができる。
製法 1 4 .
本製法は、 環 A上の置換基 Xを変換する方法である。
製法 1 4 - 1
水酸基をエーテレに変換する方法。
Figure imgf000259_0001
[1-48]
Rc23-R°24
[84]
{式中、 R1522はァセチル基、 ベンジル基等の水酸基の保護基を示し、 Re23は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 水酸基、 又は、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等のス ルホネート、 一 B (O R02) (O R03) 等の脱離基を示し、 Rc24は Ral1に対応するグ ループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいアルキル基であり、 J 1は結合、 C 1-6アルキレン、 C2-6アルケニレン、 又は、
*— (CH2)m— Y 2— (CH2)n—を示し、 ここで *は Rc23に結合する側を示す。 ただし、 ここでは mは 1乃至 6の整数であり、 その他各記号の定義は前述の通りである。 } 工程 1
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-45] を、 常法にしたがって脱保護するこ とにより、 ィ匕合物 [1-46] を得ることができる。
例えば、 Rc22がァセチル基である^ 8\ ィ匕合物 [1-45] を、 メタノーノレ、 エタノー ル、 TH F、 1， 4—ジォキサン等の溶媒中、 それらの混合溶媒中、 若しくはそれら 溶媒と水との混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 水酸 ィヒリチウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等の '^件下、 或い は、 塩酸、 硫酸等の酸性条件下で加水 することにより化合物 [1-46] を得ること ができる。
Re がべンジル基である^^、 ィ匕 [1-45] を、 メタノール、 エタノール、 TH F、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等の溶媒中、 パラジウム炭素の 下で接触還元すること により、 または酢酸溶媒中、 臬化水素酸等の酸と反応させることにより、 ィ匕合物 [I-
46] を得ることができる。
工程 2
ィ匕合物 [83] において Rc23がハロゲン原子、 一 OM s、 又は、 一 O T s
Figure imgf000260_0001
化合物 [1-46] を、 DMF、 DMS O、 ァセトニトリル、 エタノール、 TH F等の溶 媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム、 ナト リゥムエトキシド、 カリウム 一ブトキシド等の塩基存在下、 室温又は加熱条件下で、 化合物 [83] と反応させることにより化合物 [1-47] を得ることができる。 ヨウ化ナ トリウム、 又は、 ヨウ化カリウムを加えて反応を促進させてもよレヽ。
また、 化合物 [83] において Rc23が水酸基である場合、 化合物 [83] の水酸基を、 塩化チォ -ル、 三塩化リン、 三臭ィ匕リン、 四臭化炭素一トリフエ-ルホスフィン、 N —プロモスクシンイミド等でハロゲン原子に変えた後、 前述の方法で化合物 [1-46] と反応させることにより化合物 [1-47] を得ることができる。 また、 この^ \ 化合 物 [1-46] を、 DMF、 ァセトニトリル、 TH F等の^^中、 トリフエ二ノレホスフィ ン一ァゾジ力ルポン酸ジェチル等により化合物 [83] と光延反応をさせることにより ィ匕合物 [1-47] を得ることもできる。
例えば、 J 1が結合であり、 Rc23が一 B (O R02) (O R03) のとき、 化合物 [I- 46] を、 酢^!、 ピリジン、 トリェチルァミン等の:^の存在下、 クロ口ホルム、 塩 化メチレン、 TH F、 トルエン、 1 , 4—ジォキサン等の溶媒中、 化合物 [83] と反 応させることにより、 化合物 [1-47] を得ることができる。
同様にして化合物 [1-46] 及 匕合物 C84] より化合物 [1-48] を得ることができ る。
製法 14— 2
二トロ基を置換ァミノ基に変換する方法。
Figure imgf000261_0001
{式中、 Rc2Sは C 6アルキル基を示し、 J2は—（CH2)n―、 又は、 *— (CH2)m― Y2— (CH2)n—を示し、 ここでは mは 1乃至 6の整数を示し、 *は Re23に結合する 側を示し、 J3は *— CO— (CH2)m— Y2— (CH2)n―、 *— C02— (CH2)m— Y2 — (CH2)n―、 *— CONRy3—(CH2)m - Y2— (CH2)n―、 *― S 02— (CH2)m— Y2— (CH2)n―、 *— CO— (CH2)n―、 *— C02—（CH2)n―、 *-CONRy3- (CH2)n—、 又は、 *— S02— (CH2)n—を示し、 ここで *は Ha 1に結合する側を 示し、 その他各記号は前述の通りである。 }
工程 1
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-49] をメタノール、 エタノール、 THF、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネ一二ッケル等の触媒の存在下、 室温又は加熱条件下で水素化することにより化合 物 [1-50] を得ることができる。 また、 ィ匕合物 [1-49] を亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ、 亜硫酸ナトリウム等の還元剤で還元する、 或いは塩化第二鉄の存在下、 ヒドラジンと 反応させることにより化合物 [1-50] を得ることもできる。 また、 ィ匕合物 [1-49] を アルカリ性条件下でハイドロサルフアイトナトリゥムと反応させることにより化合物 [1-50] を得ることもできる。
工程 2
ィ匕合物 [1-50] を、 製法 14—1の工程 2と同様の方法により化合物 [85] でアル キル化することにより化合物 [1-51] を得ることができる。
工程 3
化合物 [86] において J3が *— CO— (CH2)m— Y2— (CH2)n—、 *-C02- (CH2)m— Y2— (CH2)n―、 *— CONRy3 -（CH2)m— Y2 （CH2)n―、 *— C O— (CH2)n—、 *— CO2— (CH2)n—、 又は、 *一 CONRy3— (CH2)n—の^ \ 化合物 [1-50] を、 DMF、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口-ホノレム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 トリエチノレアミン、 炭酸カリウム、 ピリジン等 の塩基存在下、 或いはピリジン等のァミン溶媒中で、 当量比の酢酸及び酢酸ナトリウ ムの存在下、 ィ匕合物 [86] と反応させることにより化合物 [1-52] を得ることができ る。
また、 化合物 [86] において J3が *— S02— (CH2)m— Y2— (CH2)n―、 又は、 *— S02— (CH2)n—の場合、 同様にして化合物 [1-50]を化合物 [86] でスルホ二' ル化することにより、 化合物 [1-52] を得ることができる。
同様にして化合物 [1-50] を、 化合物 [87] でァシル化することにより化合物 [I- 53] を得ることができる。
また、 同様にして本製法を用いることにより化合物 [1-51] 、 ィ匕合物 [1-52] 及び 化合物 [1-53] のジ置換体 （三級ァミン） を得 ¾ことができる。
製法 14-3
カルボン酸部位をアミドに変換する方法。
Figure imgf000263_0001
((^厂 。 [I- 56]
[89]
(式中、 J 4は一（CH2) n―、 又は、 #— (CH2)m— Y2— (CH2) n—を示し、 ここで #は反応するァミンに結合する側を示し、 その他各記号は前述の通りである。 ） 上記製法と同様にして得られるカルボン酸化合物 [1-54] を、 DMF、 ァセトニト リル、 TH F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 ジ シク口へキシルカルポジィミドゃ、 1 —ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド'塩酸塩、 ジフエニルホスホリルアジド等の縮合剤及び必要に応 じて N—ヒドロキシスクシンィミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール等を加えて、 ァミン化合物 [88] と縮合することによりアミド化合物 [1-55] を得ることができる。 また、 カルボン酸化合物 [1-54] を塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸 ハライドとする、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等により誘導される混合酸無水物とする 等の方法によりカルボン酸化合物 [1-54] の活性化エステルとし、 次いで、 トリェチ ルァミン、 炭酸力リウム、 ピリジン、 4 - (ジメチルアミノ） ピリジン等の塩基存在 下、 ァミン化合物 [88] と反応させることによりアミド化合物 [1-55] を得ることも できる。
また同様にしてカルボン酸化合物 [1-54] 及びアミン化合物 [89] よりアミド化合 物 [1-56] を得ることができる。
製法 1 5
本製法は、 環 Bに対し、 更に置換基を導入する方法である。
製法 1 5 - 1
環 Bに更に環 Z '，を直結させる方法。
Figure imgf000264_0001
[1-57] [1-58]
(式中、 環 Ζ' '— Mはァリール金属化合物を示し、 環 Z "部位は置換基 Zに対応する 置換されてもよい C6 - 14ァリール基、 置換されてもよいへテロ環基、 金属部位には ホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグネシウム等が含まれ、 例えばフエニルボロン酸、 4一クロ 口フエ二ルポロン酸であり、 w，'は 0、 1又は 2であり、 その他各記号は前述の通り である。 ） ， 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-57] を、 DMF、ァセトニトリル、 1， 2—ジメトキシェタン、 TH F、 トノレエン、 水等の溶媒中、 テトラキストリフエ二ノレ ホスフィンパラジウム、 ビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)ジクロリ ド、 酢 酸パラジウム一トリフエ二ノレホスフィン等のパラジウム触媒や、 塩化ニッケル、 塩ィ匕 1， 3—ビス （ジフエ-ルホスフイノ） プロパンニッケル （II) 等の-ッケノ 虫媒、 及び炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリ ェチ/レアミン、 フシ化カリウム、 リン酸水素ナトリウム、 炭酸セシウム等の塩基存在 下、 室温又は加熱条件下で、 ァリール金属化合物 [90] と反応させることにより化合 物 [1-58] を得ることができる。
製法 1 5 - 2
水酸基をエーテルに変換する方法。
Figure imgf000264_0002
(式中、 R。26は置換基 Zに対応する— Rdl又は一（CH2)P— C O R"125を示し、 その他 各記号は前述の通りである。 ） 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-59] 力ら、 製法 1 4—1の工程 2と同様 にして化合物 [91] と させることにより、 ィ匕合物 [I - 60] を得ることができる。 製法 1 5— 3
製法 1 4—1における化合物 [83] の様な環 Bパーツを、 予め合成する方法。
Figure imgf000265_0001
(式中、 Rc Tは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホ二/レオ キシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基等の脱離基で あり、 Re28はホルミル基、 カルボキシル基或いはメトキシカルボニル基、 エトキシカ ルポニル基、 t e r t—ブトキシカルボエル基等のカルボン酸エステルを示し、 その 他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [92] を、 製法 1 5—1と同様の方法で ァリール金属化合物 [90] と反応させることにより、 ィ匕合物 [93] を得ることができ る。
工程 2
上記製法と同様にして得られる化合物 [93] を、 常法により還元することにより、 化合物 [94] を得ることができる。
例えば、 ィ匕合物 [93] を、 メタノー/レ、 エタノール、 TH F等の溶媒中、 水素化ァ ルミ-ゥムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、 冷却乃至加熱条 件下で反応させることにより化合物 [94] を得ることができる。
工程 3
上 IBM法と同様にして得られる化合物 [94] を、 1 , 4ージォキサン、 ジェチルェ ーテノレ、 THF、 塩化メチレン、 クロロホノレム、 トルエン等の皿中、 五塩化リン、 三臭ィ匕リン等のハロゲンィ匕リン又は塩化チォニル等のハロゲン化剤と反応させること により、 化合物 [95] を得ることができる。 反応を促進させるために、 トリェチルァ ミン、 DM F、 ピリジン等の三級ァミンの存在下若しくは加熱下で反応させてもよい。 工程 4
上 IB 法と同様にして得られる化合物 [94] 又は [95] を、 製法 1 4—1の工程 2 と同様の方法で化合物 [1-46] と反応させることにより、 化合物 [1-61] を得ること ができる。
製法 1 5— 4 -
Figure imgf000266_0001
[99] [100]
(式中、 M， はマグネシウム、 リチウム、 亜鉛等の金属であり、 その他各記号は前述 の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [96] を、 常法によりァリール金属試薬 とすることにより、 ィ匕合物 [97] を得ることができる。
例えば、 M， がマグネシウムの場合、 マグネシウムを TH F、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 好ましくは TH F溶媒中、 冷却乃至加熱条件下、 好 ましくは一 1 0 0 °C乃至 1 0 0 °Cで化合物 [96] と反応させることにより、 化合物
[97] を得ることができる。
工程 2
上 IB 法と同様にして得られる化合物 [97] を化合物 [98] と反応させることによ り、 化合物 [99] を得ることができる。
化合物 [97] を、 ジェチルェ一テル、 ベンゼン、 トルエン、 THF等の溶媒中、 好 ましくは TH F溶媒中、 Ml乃至室 ½件下、 好ましくは一 1 0 0°C乃至 3 0 °Cでィ匕 合物 [98] と反応させることにより.、 ィ匕合物 [99] を得ることができる。
工程 3
上記製法と同様にして得られる化合物 [99] を、 製法 1 5— 3の工程 3と同様の方 法でハロゲンィ匕することにより、 化合物 [100] を得ることができる。
ィ匕合物 [99] を、 好ましくはト 7レエン溶媒中、 塩化チォニル及ぴピリジンで反応さ せることによりィ匕合物 [100] を得ることができる。
化合物 [100] が対称形の^ \ すなわち、 環 B— (Z) w部分と環 B'—（Z' ) w'部 分が同一の^ \ 化合物 [97] を、 ジェチノレエーテノレ、 ベンゼン、 トルエン、 THF 等の溶媒中、 好ましくは TH F溶媒中、 ぎ酸メチル、 ぎ酸ェチル等のぎ酸エステル、 好ましくはぎ酸ェチルと、 冷却乃至室温条件下、 好ましくは一 1 0 0 °C乃至 3 0 °Cで 反応させることにより、 ィ匕合物 [100] を得ることができる。
製法 1 5 - 5
官能基への保護基を導入する工程を含んだ方法。
Figure imgf000268_0001
(式中、 Rc29は t e r t—プチル基等のカルボン酸保護基であり、 その他各記号は'前 述の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは既知の方法により得られる化合物 [101] に常法により保護基を導 入することにより、 化合物 [102] を得ることができる。
例えば、 Rc29が t e r t—プチル基の:^、 化合物 [101] を、 TH F、 クロロホ ルム、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導 される酸ハライドとし、 カリウム t e r t—ブトキシド、 又は、 ジ一 t e r t—プチ ルジカルボナートと させることにより化合物 [102] を得ることができる。
工程 2 上記製法と同様にして得られる化合物 [102] のメチル基を N—ブロモこはく酸ィ ミド及ぴ N, N，一ァゾビスイソブチロニトリルでブロモメチル基に変換した後、 製 法 1 4—1の工程 2と同様の方法で化合物 [1-62] と反応させることにより、 ィ匕合物
[1-63] を得ることができる。
工程 3
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-63] を、 製法 1 5— 1と同様の方法でァ リール金属化合物 [90] と反応させることにより、 化合物 LI-64] を得ることができ る。
工程 4
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-64] の Re29を、 常法により脱離させるこ とにより、 ィ匕合物 [I - 65] を得ることができる。
カルボン酸保護基の脱離は、 保護基に応じた通常の脱保護法を用いればよいが、 本 工程では Re4力 S反応しない条件が望ましい。 例えば、 Rc29が t e r t—プチル基の場 合、 ィ匕合物 [1-64] を、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 トリフルォロ酢酸 で処理することにより化合物 [1-65] を得ることができる。 また、 化合物 [1-64] を、 酢酸ェチル、 ジォキサン、 アルコール等の溶媒中、 塩化水素或いは塩酸で処理するこ とによりィ匕合物 [1-65] を得ることもできる。
工程 5
上 法と同様にして得られる化合物 [1-65] を、 製法 1 4— 3と同様の方法で化 合物 [103] とアミド縮合させることにより、 ィ匕合物 [1-66] を得ることができる。 工程 6
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-66] を、 製法 1 2の工程 1と同様の方法 で脱保護することにより、 化合物 CI-67] を得ることができる。
ここで、 Re4は工程 1乃至 5によって反 を示さず、 本工程によって脱離される保 護基が望ましい。
例えば、 Rc4がメチノレ基のとき、 ィ匕合物 [1-66] をメタノール、 エタノール、 n - プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール溶媒若しくはアルコール謹と水と の混合灘中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の の存在下、 冷却乃至加熱下で反応させ脱保護した後、 を 酸性にすることにより化合物 [1-67] を得ることができる。
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0002
Figure imgf000270_0003
(式中、 gは 1乃至 5の整数であり、 その他各記号は前記の通りである。 ) 工程 1
上 法と同様にして得られる化合物 [I - 62] を、 製法 1 5— 5の工程 2と同様の 方法でトルエン誘導体 [104] と反応させることにより、 化合物 [1-68] を得ること ができる。
工程 2
上 I5 法と同様にして得られる化合物 [1-68] を、 製法 1 5—1と同様の方法でァ リール金属化合物 [90] と反応させることにより、 化合物 [1-69] を得ることができ る。
工程 3
上 fB 法と同様にして得られる化合物 [1-69] を、 製法 1 4— 2の工程 1と同様の 方法で還元することにより、 ィ匕合物 [1-70] を得ることができる。 工程 4
上 法と同様にして得られる化合物 [1-70] を、 製法 1 4— 3と同様の方法で化 合物 [105]とアミド縮合させた後、 DMF、 ァセトニトリル、 TH F、 トルエン等の 溶媒中、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基 の存在下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件下で環化させることにより、 化合物 [1-71] を得ることができる。
工程 5
上 IB 法と同様にして得られる化合物 [1-71] を、 製法 1 2の工程 1と同様の方法 で脱保護することにより、 化合物 [1-72] を得ることができる。
製法 1 5 - 7
Figure imgf000272_0001
(式中、 各記号は前記の通りである。 )
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [106] を、 製法 1 5—1と同様の方法 で化合物 [90] と反応させることにより、 ィ匕合物 [107] を得ることができる。
工程 2 上記製法と同様にして得られる化合物 [107] を、 製法 1 4— 2の工程 1と同様の 方法で還元することにより、 化合物 [108] を得ることができる。
工程 3
上記製法と同様にして得られる化合物 [108] を、 製法 1 5— 3の工程 2と同様の 方法で還元することにより、 ィ匕合物 [109] を得ることができる。
工程 4
上記製法と同様にして得られるィ匕合物 [109] を、 DM F、 ァセトニトリル、 TH F、 クロ口ホルム、 酢哮ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 化合物 [105] と反応させることにより化合物 [110] を得ることができる。 ァミノ基への反 応の選択性を高めるため、 酢酸及 酢酸ナトリゥムを当量比で加えてもよい。
工程 5
上記製法と同様にして得られる化合物 [110] を、 エタノール、 DMF、 ァセトニ トリル、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 トリエ チルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 室 温又は加熱条件下で環ィ匕させることにより、 化合物 [111] を得ることができる。 工程 6
上記製法と同様にして得られる化合物 [111] を、 製法 1 5— 3の工程 3と同様の 方法でハロゲン化することにより、 化合物 [112] を得ることができる。
工程 7
上記製法と同様にして得られる化合物 [112] を、 製法 1 4一 1の工程 2と同様の 方法で、 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-62] と反応させることにより、 化 合物 [1-71] を得ることができる。
工程 8
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-71] を、 製法 1 2の工程 1と同様の方法 で脱保護することにより、 化合物 [1-72] を得ることができる。 製法 1 5 - 8
Figure imgf000274_0001
(式中、 RN 1及ぴ "2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又はグループ Fか ら選ばれる基である力 \ 若しくは、 RN 1と RN 2が一緒になって、 ピペリジノ基、 1 —ピペラジニル基、 モルホリノ基等の NHを含む複素環を形成し、 RdlD， は、 グルー プ Fから選ばれる基であり、 は、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基 で置換されてもよい Cl~6アルキル基であり、 その他記号は前述の通りである。 ） 工程 1
上 I5M法と同様にして得られる化合物 [1-68] を、 DMS O、 DMF, ァセトニト リル、 TH F、 トルエン等の溶媒中、 炭酸カリウム、 トリエチノレアミン、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件下で、 ァ ミン化合物 [113] と反応させることにより、 ィ匕合物 [1-73] を得ることができる。 工程 2
ィ匕合物 [I - 73] を、 製法 1 4— 2の工程 1と同様の方法で還元することにより、 ィ匕 合物 [1-74] を得ることができる。
工程 3
ィ匕合物 [1-74] を、 製法 1 4— 3と同様の方法で力ルポン酸ィ匕合物 [114] と反応 させることにより、 ィ匕合物 [I - 75] を得ることができる。
工程 4
化合物 [1-75] を、 製法 1 4—1の工程 2と同様の方法により化合物 [115] でァ ルキル化することにより、 化合物 [I - 76] を得ることができる。
工程 5
ィ匕合物 [1-76] を、 製法 1 2の工程 1と同様の方法で脱保護することにより、 化合 物 [1-77] を得ることができる。
製法 15-9
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000276_0002
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [106] を、 製法 15 8の工程 1と同 様の方法で、 ァミン化合物 [113] と反応させることにより、 化合物 [116] を得る とができる。
工程 2 ィ匕合物 [116] を、 製法 i 4— 2の工程 1と同様の方法で還元することにより、 化 合物 [117] を得ることができる。
工程 3
ィ匕合物 [117] を、 製法 1 5— 3の工程 2と同様の方法で還元することにより、 化 合物 [118] を得ることができる。
工程 4
化合物 [118] の水酸基を、 常法にしたがって保護することにより、 化合物 [119] を得ることができる。
例えば、 R022がァセチル基である^ \ ピリジン又は三級ァミンの 下、 室温乃 至カロ温下、 無水酢酸と反応させる、 Rc22がべンジル基である^^、 ベンゼン、 トルェ ン、 アセトン、 TH F、 クロ口ホルム等の溶媒中、水酸化カリウム、 炭酸カリウム等 の の存在下、 ベンジルクロライド、 又は、 べンジルブロマイドと加熱還流する、 Rc22が t e r t—プチルジフエニルシリル基である場合、 室温下、 DMF中で t e r t—ブチルジフエニルシリルク口ライドとィミダゾ一ルで処理をする等の方法を用い 保護すればよい。
また、 本工程を経ることなく、 次の工程 5で所望の Rdl°' —C O基を水酸基の保護 基として導入してもよい。
工程 5
ィ匕合物 [119] を、 製法 1 4— 3と同様の方法でカルボン酸化合物 [114] と反応さ せることにより、 化合物 [120] を得ることができる。
工程 6
ィ匕合物 [120] を、 製法 1 4— 1の工程 2と同様の方法により化合物 [115] でアル キル化することにより、 ィ匕合物 [121] を得ることができる。
工程 7
化合物 [121] を、 製法 1 4— 1の工程 1と同様の方法で脱保護す ことにより、 化合物 [122] を得ることができる。
工程 8
ィ匕合物 [122] を、 製法 1 5— 3の工程 3と同様の方法でハロゲン化することによ り、 化合物 [123] を得ることができる。
工程 9 ィ匕合物 [123] を、 製法 14—1の工程 2と同様の方法で、 上記製法と同様にして 得られる化合物 [1-62] と反応させることにより、 化合物 [1-76] を得ることができ る。
工程 10
化合物 [1-76] を、 製法 12の工程 1と同様の方法で脱保護することにより、 化合 物 [I - 77] を得ることができる。
製法 16
Qが、 一 （CH2) (CH2) d—であり、 Q1が、 一CO—であり、 c = d = 0であるィ匕合物は、 Te t r ahe d r on Le t t. ， 32, 3317— 3 320， 1991年に記載の方法と同様の方法により.、 得ることができる。
Qが、 一 （CH2) c— Q1— (CH2) d—であり、 Q1が、 一 CONH—であり、 c = d = 0であり、
G2',ヽ1 が、 C = C一 Nである化合物は、 EP 226508号に記載の方法と同様の方法によ り、 得ることができる。
Qが、 一 （CH2) c— Q1— (CH2) d—であり、 Q1が、 一 CH = CH—であり、 c = d = 0であり、
G2',ヽ1 が、 C = C一 Nである化合物は、 Te t r a he d r on Le t t. , 39, 87 25-8728, 1998年に記載の方法と同様の方法により、 得ることができる。
Qが、 ― (CH2) 。一 Q1— (CH2) d—であり、 Q1が、 一 CH=N—であり、 c = d = 0であり、
G2''''ヽ1 が、 C = C一 Nである化合物は、 EP 226508号、 及ぴ、 Or g a n i c Le t t. ， 4, 1355-1358, 2002年に記載の方法と同様の方法により、 得 ることができる。
Qが、 一— (CH2) c— Q1— (CH2) d—であり、 Q1が、 一 N=CH—であり、 c = d = 0であり
G2-'' 、、G1 が、 C = C— Nである化合物は、 J. He t e r o c y c l . C h e m. , 30 (3) , 603— 609, 1993年に記載の方法と同様の方法により、 得ることが できる。
参考例 5
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000279_0002
工程'
Figure imgf000279_0003
(式中、 各記号は前述の通り。 ）
工程 1
常法により、 化合物 [201] にニト口基を導入することにより、 化合物 [ 20 2] を得ることができる。 工程 2
化合物 [202] を、 靈中、 化合物 [82] と反応させることにより、 ィ匕合物 [203] を得ることができる。
例えば、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェチノレ、 塩化メチレン、 ト ルェン、 ピリジン、 トリェチルァミン等の溶媒中、 冷却下で化合物 [82] を加え、 室温乃至加熱下で反応させればよい。
工程 3
化合物 [203] を、 加熱下、 N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール と反応させることにより、 化合物 [204] を得ることができる。
工程 4
ィ匕合物 [204] を、 常法により、 還元し、 環ィ匕させることにより、 ィ匕合物 [20 5] を得ることができる。
工程 5
化合物 [205] を、 参考例 2の工程 1と同様にして、 化合物 [4] と反応させる ことにより、 化合物 [206] を得ることができる。
工程 6
ィ匕合物 [206] を、 参考例 2の工程 2と同様にして、 水素化することにより、 化 合物 [207] を得ることができる。
工程 7
ィ匕合物 [207] を、 参考例 3の工程 2と同様にして、 ハロゲン化することにより、 化合物 [208] を得ることができる。
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000281_0002
(式中、 各記号は前述の通り。 ）
工程 1
常法により、 ィ匕合物 [209] の水酸基に保護基を導入することにより化合物 [2 10] を得ることができる。
例えば、 Rcl 3がテトラヒドロピラン一 2—ィル基の^、 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピランを、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル等の非アルコール 系溶媒中、 p—トノレエンスルホン酸、 塩酸、 ォキシ塩ィ匕リン等の酸の存在下、 化合物
[209] と反応させればよい。
工程 2 参考例 1と同様にして、 ィ匕合物 [210] とホウ酸エステルを反応させることによ り、 化合物 [211] を得ることができる。
工程 3
化合物 [211] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [9] と反応させることに より化合物 [212] を得ることができる。
工程 4
赏法により、 ィ匕合物 [212] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 ィ匕合物
[213] を得ることが: きる。
工程 5
常法により、 ィ匕合物 [213] の水酸基を、 ハロゲン置換、 メシル化、 又は、 トシ ル化する等で脱離基に換えることにより、 化合物 [214] を得ることができる。 工程 6 - ィ匕合物 [214] を、 製法 1—2の工程 2と同様にして、 縮^^化させることによ りィ匕合物 [1— 101] を得ることができる。
工程 7
化合物 [1— 101] を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水^!することによ り化合物 [1-102] を得ることができる。
製法 18
Figure imgf000283_0001
(式中、 Q17は、 一 O—、 又は、 一 S—であり、 その他各記号は前述の通り。 ） 工程 1
化合物 [215] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 化合物 [26] と反応 させることにより、 ィ匕合物 [216] を得ることができる。
工程 2
化合物 [216] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [9， ] と反応させること により、 ィ匕合物 [217] を得ることができる。 ，
工程 3
常法により、 ィ匕合物 [217] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化合物 [218] を得ることができる。
工程 4
常法により、 ィ匕合物 [218] の水酸基を、 ハロゲン置換、 メシル化、 又は、 トシ ル化する等で脱離基に換え、 次いで、 製法 1—2の工程 2と同様にして、 縮合環化さ せることにより、 化合物 [1— 103] を得ることができる。
更に、 常法により、 化合物 [1-103] のカルボン酸の保護基を脱保護して、 力 ルボン酸体を得ることもできる。 .
製法 18— 1
Figure imgf000284_0001
Figure imgf000285_0001
工程 6
[1-106]
工程 7
Figure imgf000285_0002
(式中、 Ryl'は、 グループ Cから選ばれる基であり、 m， は、 0又は 1乃至 5の整 数であり、 その他各記号は前述の通り。 ）
工程 1
ィ匕合物 [219] を、 製法 1—1と同様にして、 ィ匕合物 [9， ] と反応させること により化合物 [220] を得ることができる。
工程 2 ,
常法により、 化合物 [220] の水酸基の保護基を脱保護し、 次いで、 7酸基を、 ハロゲン置換、 メシル化、 又は、 トシル化する等で脱離基に換え、 次いで、 製法 1— 2の工程 2と同様にして、 縮 ィ匕させることにより化合物 [1— 135] を得るこ とができる。
工程 3 常法により、 化合物 [1-135] の-トロ基を、 還元することにより化合物 [I — 136] を得ることができる。
工程 4
化合物 [1— 103] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 化合物 [223] と反応させることにより化合物 [1— 104] を得ることができる。
この時、 ァミノ基に化合物 [223] がジ置換された化合物も得られる^がある。 その際には、 単離した化合物 [1— 104] を次工程に用レ、ればよい。
工程 5 , '
ィ匕合物 [1— 104] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 化合物 [224] と反応させることにより化合物 [I—105] を得ることができる。
ここで、 ィ匕合物 [224] に換えてアルデヒド化合物、 又は、 ケトン化合物を用い て、 還元剤の存在下、 化合物 [1— 104] と反応させること-により、 対応する置換 基を導入することもできる。
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化 トリァセトキシホウ素ナトリゥム等の水素化ホウ素塩が挙げられる。
としては、 THF、 1， 4—ジ才キサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 メ タノール、 エタノール、 トルエン、 酢酸等が挙げられる。 酢酸を加えてもよい。
工程 6
常法により、 ィ匕合物 [1-105] のカルボニルを還元することにより、 化合物 [I— 106] を得ることができる。
工程 7
化合物 [1— 106] を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水^?することによ りィ匕合物 [1-107] を得ることができる。 .
製法 19
Figure imgf000287_0001
(式中、 各記号は前述の通り。 ）
工程 1
化合物 [9] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 化合物 [225] と反応さ せることにより、 ィ匕合物 [226] を得ることができる。
工程 2
ィ匕合物 [226] を、 製法 6の工程 2と同様にして、 環化反応させることにより、 化合物 [1 -108] を得ることができる。
Figure imgf000288_0001
Figure imgf000288_0002
IJ86
Figure imgf000289_0001
工程 6 工程 7
[1-110]
Figure imgf000289_0002
(式中、 各記号は前述の通り。 )
工程 1
ィ匕合物 [221] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [26] と反応' させることにより化合物 [227] を得ることができる。
工程 2
常法により、 ィ匕合物 [227] の水酸基を脱保護することにより、 化合物 [22 8] を得ることができる。
ここで、 Rcl4に影響を与えず、 Rcl3を脱保護する条件が好ましく、 Rcl3とし て好ましくは、 テトラヒドロビラン一 2—ィル基、 t e r t—ブチル基、 ァセチル基 等が挙げられ、 Rcl4として好ましくは、 ベンジル基、 メチル基等が げられる。
工程 3
常法により、 ィ匕合物 [228] の水酸基を、 ハロゲン置換、 メシル化、 又は、 トシ ル化する等で脱 USに換えることにより、 ィ匕合物 [229] を得ることができる。 工程 4
ィ匕合物 [229] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [9] と反応さ せることにより、 ィ匕合物 [230] を得ることができる。
工程 5
ィ匕合物 [230] を、 製法 6の工程 2と同様にして、 環化反応させることにより、 化合物 [1— 109] を得ることができる。
工程 6
常法により、 化合物 [1-109] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化 合物 [1-110] を得ることができる。
工程 7 , '
化合物 [I— 110] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 化合物 [223] と反応させることにより、 化合物 [1— 112] を得ることができる。
工程 8
常法により、 化合物 [1-112] の力ルポ-ルを還元することにより、 ィ匕合物 [1-113] を得ることができる。
工程 9
ィ匕合物 [1— 113] を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水^?することによ り化合物 [1— 114] を得ることができる。
製法 20
Figure imgf000291_0001
(式中、 各記号は前述の通り。 )
工程 1
化合物 [9] を、 製法 14一 1の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [26] と反応させ ることにより、 化合物 [23 1] を得ることができる。
工程 2 常法により、 化合物 [231] の水酸基の保護基を脱保護し、 次いで、 水酸基を、 ハロゲン置換、 メシノレ化、 又は、 トシル化する等で脱離基に換えることにより、 ィ匕合 物 [232] を得ることができる。
工程 3
ィヒ合物 [232] を、 DMF«中、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 室温又は加 熱条件下でフタルイミドカリウムと反応させることにより、 ィ匕合物 [233] を得る ことができる。
工程 4 , '
化合物 [233] を、 メタノール、 エタノール、 THF等の溶媒中、 ヒドラジンの 存在下、 室?^は加熱条件下で反応させることにより、 化合物 [234] を得ること ができる。
工程 5
常法により、 ィ匕合物 [234] のァミノ基に保護基を導入することにより化合物 [235] を得ることができる。
工程 6
化合物 [235] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [236] と反応させるこ とにより化合物 [237] を得ることができる。
工程 7
常法により、 化合物 [237] のホルミル基に水素添加し、 ヒドロキシメチル基と することにより、 化合物 [238] を得ることができる。
工程 8
常法により、 化合物 [238] の水酸基を、 ハロゲン置換、 メシル化、 又は、 トシ ル化する等で脱腿に換えることにより、 化合物 [239] を得ることができる。 工程 9
ィ匕合物 [239] を、 製法 1—2の工程 2と同様にして、 縮 "^ィ匕きせることによ り、 化合物 [1— 115] を得ることができる。
Figure imgf000293_0001
(式中、 各記号は前述の通り。 ） ,
工程 1
ィ匕合物 [240] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 ィ匕合物 [241] とアミ ド縮合させることにより化合物 [242] を得ることができる。
工程 2
ィ匕合物 [242] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [9' ] と^ Sさせること により化合物 [243] を得ることができる。
工程 3
常法により、 化合物 [243] の力/レポ二ノレを還元し、 次いで、 還元した化合物 [243] の窒素原子に保護基を導入することにより化合物 [244] を得ることが できる。
工程 4
常法により、 化合物 [244] の水酸基を、 ハロゲン置換、 メシノレ化、 又は、 トシ ル化する等で脱離基に換^ることにより、 ィ匕合物 [245] を得ることができる 工程 5
ィ匕合物 [245] を、 製法 1—2の工程 2と同様にして、 縮^^化させることによ り、 ィ匕合物 [1-115] を得ることができる。
工程 6 - 前工程或いは製法 20と同様にして得られる化合物 [1-115] のァミノ基の保 護基を、 常法により脱保護することにより化合物 [1— 116] を得ることができる。 工程 7
化合物 [1-116] を、 製法 10の工程 1と同様にして、 化合物 [77] と反応 させることにより化合物 [1—117] を得ることができる。
化合物 [77] に換えて、 製法 10記載の化合物 [78] 、 製法 21記載の化合物' [246] 等を用いて、 同様に窒素原子に置換基を導入できる。
製法 18— 1の工程 5と同様にして、 アルデヒド化合物、 又は、 ケトン化合物を用 いて置換基を導入しても良い。
丄 ¾έ ο
ィ匕合物 [1-117] を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水 することによ り化合物 [1-118] を得ることができる。
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000295_0002
工程 1 0
Figure imgf000296_0001
Figure imgf000296_0002
(式中、 各記号は前述の通り。 ）
工程 1
常法により、 化合物 [247] の水酸基に保護基を導入することにより、 ィ匕合物 [248] を得ることができる。
工程 2
常法により、 化合物 [248] の-トロ基を還元することにより、 ィ匕合物 [24 9] を得ることができる。
工程 3
参考例 1と同様にして、 化合物 [249] とホウ酸エステルを反応させることによ り、 化合物 [250] を得ることができる
工程 4
化合物 [250] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [9] と反応させることに より、 ィ匕合物 [251] を得ることができる。
工程 5 化合物 [251] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [21] と反応さ せることにより、 ィ匕合物 [252] を得ることができる。
工程 6
ィ匕合物 [252] を、 製法 1—2の工程 2と同様にして、 縮^ 化させることによ りィ匕合物 [1—119] を得ることができる。
工程 7
ィ匕合物 [1— 119] を、 製法 10の工程 1と同様にして、 化合物 [246] と反 応させることにより化合^ [1-120] を得ることができる。
工程 8
常法により、 ィ匕合物 [1-120] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化 合物 [1-121] を得ることができる
工程 9 - 化合物 [1-121] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 化合物 [83] と 反応させることにより化合物 [1-122] を得ることができる。
工程 10
常法により、 ィ匕合物 [1— 122] の力ルポ-ルを還元することにより、 ィ匕合物 [1— 123] を得ることができる
工程 11
ィ匕合物 [1-123] を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水連することによ り化合物 [1— 124] を得ることができる。
Figure imgf000298_0001
(式中、 各記号は前述の通り。 ）
工程 1
化合物 [253] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [254] と反応 させることにより化合物 [255] を得ることができる。
通常、 ァミノ基に保護基を導入した化合物 [254] を用い、 工程 1の反応後、 ァ ミノ基の保護基を脱保護して得られる化合物 [255] を次工程に用いればよい。 工程 2
化合物 [Ί-38] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [255] と反 応させることにより化合物 [1-126] を得ることができる。
化合物 [1— 38] の力ノレボン酸保護基を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水 した後、 本工程に用いることもできる。 ，
工程 3
ィ匕合物 [1— 38] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 ィ匕合物 [254] と反 応させることにより化合物 [1— 125] を得ることができる。
化合物 [1-38] のカルボン酸保護基を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水 した後、 本工程に用いることもできる。 通常、 カルボン酸に保護基を導入した化合物 [254] を用い、 工程 3の反応後、 カルボン酸の保護基を脱保護して得られる化合物 [1—125] を次工程に用いれば よい。
工程 4
ィ匕合物 [1-125] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [253] と 反応させることにより化合物 [1— 126] を得ることができる。
製法 22-2
Figure imgf000299_0001
(式中、 各記号は前述の通り。 ）
化合物 [253] に換えて化合物 [256] を用いることにより、 製法 22—1と 同様にして、 ィ匕合物 [257] 、 [I一 127].を得ることができる。
製法 22-3
Figure imgf000300_0001
[1-130]
Figure imgf000300_0002
(式中、 各記号は前述の通り。 ）
工程 1
製法 22—1又は製法 22— 2と同様にして得られる化合物 [1-128] を、 ァ ルコール系灘、 酢酸等の灘中、 室温又は加熱条件下で縮 "^化させることにより 化合物 [1— 129] を得ることができる。
工程 2
化合物 C I L 29] を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水^?することによ り化合物 [I L 30] を得ることができる。
工程 3
化合物 [I 30] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [258] と 反応させることにより化合物 [I 31] を得ることができる c
Figure imgf000301_0001
(式中、 R4'は、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6アルキル基、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリール基、 又は、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよいへテロ環基であり、 各記号は前述の通り。 ）
工程 1
ィ匕合物 [9] を、 製法 14—1の工程 2と同様にして、 ィ匕合物 [259] と反応さ せることによりィ匕合物 [222] を得ることができる。
工程 2
化合物 [222] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [46] と反応させること により化合物 [261] を得ることができる。
工程 3 化合物 [261] を、 溶媒中、 還元剤の存在下、 縮 化させることにより化合物 [1-132] を得ることができる。
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化 トリァセトキシホウ素ナトリゥム等の水素化ホウ素塩が挙げられる。
としては、 THF、 1, 4ージォキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 メ タノール、 エタノール、 トノレェン、 酢酸等が挙げられる。 酢酸を加えてもよい。
工程 4
ィ匕合物 [1— 132] を、 製法 20— 1の工程 7と同様にして、 化合物 [77] と 反応させることにより化合物 [1— 133] を得ることができる。
工程 5
ィ匕合物 [1-133] を、 製法 12の工程 1と同様にして、 加水^？することによ りィ匕合物 [1-134] を得ることができる。
上記製法において、 反応に支障のない範囲で、 一 Q—上に置換基 R4、 及び Z又は、 R 2が存在していてもよい。
一般式 [I] で表される化合物において、 文献に開示の方法と同様な方法によ り所望のへテロ環基 （カルボン酸等価体を含む） を形成することができる。 以下に具 体的なヘテロ環基の例及びその参考文献を記載する。
5—ォキソ一Δ 2—1， 2, 4—ォキサジァゾリン一 3—ィル基 （すなわち 2, 5 —ジヒドロ一 5—ォキソ一 4H— 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ基） 、 5 —ォキソ一 Δ 2—1， 2, 4—チアジアゾリン一 3—ィル基 （すなわち 2, 5—ジヒ ドロ一 5—ォキソ一 4H— 1, 2, 4—チアジアゾール一3—ィル基） 、 2—ォキソ 一 Δ3— 1, 2, 3, 5—ォキサチアジアゾリン一 4一ィル基 （すなわち 2—ォキソ - Δ 3- 1 , 2, 3, 5—ォキサチアジアゾール一 4—ィル基） ： Journal of Medicinal Chemistry, 39(26), 5228-35, 1996。 化合物 [1-42] をもとに、 例えば、 5—ォキソ一 Δ 2—1， 2, 4—ォキサジァゾリン一 3—ィル基、 5—チォキソ一 Δ 2—1, 2, 4—ォキサジァゾリン一 3—ィル基を形成することができる。
5—ォキソ一Δ 2—1， 2, 4—トリァゾリン一 3—ィル基： J Org Chem， 61(24), 8397-8401, 1996、
1—ォキソ _Δ3— 1, 2， 3， 5—チアトリァゾリン一 4一イスレ基： Liebigs Ann Chem, 1376, 1980、 3—ォキソ一 Δ4— 1, 2， 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル基：欧州特許 ΕΡ 1
45095号、
5—ォキソ一 Δ 2— 1, 3, 4一ォキサジァゾリン一 2—ィル基： J Org Chem, 20, 412, 1955、
5—ォキソ一 Δ 3— 1， 2, 4—ジォキサゾリン一 3—ィル基： J Prakt Chem, 314, 145, 1972、
3—ォキソ一 Δ4— 1， 2， 4ーチアジアゾリンー 5 Τル基：特開昭 61— 27
5271号、 ,
5—ォキソ一厶 3—1, 2, 4—ジチアゾリン一 3—ィル基： J Org Chem, 61(19)， 6639-6645， 1996、
2—ォキソー Δ4— 1, 3, 4—ジォキサゾリン一 5—ィル基： J Org Chem, 39， 2472, 1974、 .
2—ォキソ一 Δ4— 1， 3， 4一ォキサチアゾリン一 5—ィノレ基： J Med Chem, 35(20), 3691-98, 1992、
5—ォキソ一Δ 2— 1, 3, 4—チアジアゾリンー 2—ィル基： J Prakt Chem， 332(1)， 55, 1990、
5—ォキソ一Δ 2— 1, 4, 2—ォキサチアゾリン一 3—ィル基： J Org Chei¾ 31, 2417, 1966、
2—ォキソ一 Δ4— 1, 3, 4—ジチアゾリンー 5—ィル基： Tetrahedron Lett, 23， 5453, 1982、
2—ォキソ一 Δ4— 1 , 3， 2, 4—ジォキサチアゾリン一 5—ィル基-: Tetrahedron Lett, 319, 1968、
3 , 5—ジォキソィソォキサゾリジン一 4一ィル基： Helv Chim Acta, 1973, 48, 1965、
2, 5—ジォキソイミダゾリジン一 4ーィル基： Heterocycles, 43(1), 49-52, 1996、
5—ォキソ一 2—チォキソィミダゾリジン一 4—ィル基： Heterocycles, 5， 391, 1983、
2 , 4—ジォキソォキサゾリジン一 5—ィル基： J Am Chem Soc, 73, 4752, 1951、 4一ォキソ一 2—チォキソォキサゾリジン一 5—ィル基： Chem Ber, 91， 300, 1958、
2， 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィノレ基：特開昭 57— 123175号、 4一ォキソ一 2—チォキソチアゾリジン一 5—^ ル基： Chem Pharm Bull, 30, 3563, 1982。
実施例
次に、 本発明に係る一般式 [ I ]で示される 4環縮合複素環化合物及びその製造方法 を実施例によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれら実施例によって P艮定されるものではない。 Meはメチル基、. E tはェチノ 基、 t B uは t e r t—ブ チル基、 A cはァセチノレ基、 B nはべンジル基、 Bo cは t e r t—ブトキシカノレポ ニル基、 THPは 2—テトラヒドロビラニル基、 Tf はトリフルォロメタンスルホ二 ノレ を示す。
実施例 1-1 .
13—シクロへキシルー 6—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [ 1， 4] ジァゼピノ [ 7 , 1— a ] インドール一 10—カノレポン酸メチノレエステノレ の製造
工程 1 ： 2— （4, 4， 5， 5—テトラメチル一 1， 3, 2—ジォキサボロラン一 2 —ィル） フエニルァミンの製造
H
0 0
Figure imgf000304_0001
2—プロモア二リン （1.0g， 5.81mmol) の 1, 4—ジォキサン （15ml) 皿に、 室 温下、 トリェチルァミン （3.24ml, 23.2mmol) と [1, 1—ビス （ジフエニルホスフ イノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) ジクロロメタン錯体 (P dC 12 (d p p f ) CH2C 12) (243mg, 0.30賺 ol) を加えた。 反応液にピナコールボラン (2.53ml, 17.½mol) を滴下した後、 反応液を 100°Cに加熱し、 3時間撹拌した。 反 応液を室温まで冷却した後、 飽和塩化アンモニゥム水 を加え、 ジェチルエーテル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で冼浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ グラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =5:1) で精製し、 2— (4, 4， 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォ キサボロラン一 2—ィノレ） フエニルァミン （810mg, 収率 63, 6%) を得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.59(1H, dd, J=7.2, 1.6Hz), 7.20 (IH, ddd, J=15.2, 7.2， 2.0Hz), 6.66 (IH, t, J=7. Hz), 6.58 (IH, d, J=8.0Hz), 4.72 (2H, brs), 1.33(12H, s).
工程 2 ： 2- (2—ァミノフエュル） 一3—シクロへキシルー 1H—^ Tンドーノレ一 6 —カルボン酸メチルエステルの製造 ，
Figure imgf000305_0001
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—ブロモ一 3—シクロへキシ ル一 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （6.50 19.3讓 ol) と 2 -
(4， 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエ -ルァミン （5.08g， 23.2mmol) の 1， 2—ジメ トキシェタン （90ml) 及ぴ水
(45ml) 懸濁液に炭酸水素ナトリウム （4.81g， 57.9腹 ol) とテトラキス （ ト リフエ ニルホスフィン） パラジウム （1.12mg， 0.965腿 ol) を加え、 9 時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食 ¾ΤΚの順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾 過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲノレクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =4:1〜3:1) で精製し、 2— (2—ァミノフエ-ル） 一3—シクロへキシルー 1H—インドール一 6—カルポン酸メチルエステル （6.48g, 収率 96%) を得た。
¾ー腿 (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 11.30 (IH, s), 7.95(1H， d, J=1.2Hz), 7.78 (IH, d, J=8.4Hz), 7.58(1H， dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.14 (IH, td， J=8.0, 0.8Hz), 7.04(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 6.79 (IH, dd, J=8.0， 0.8Hz), 6.65(1H, td， J=7.2, 0.4Hz), 4.81 (2H, brs), 3.84 (3H, s), 2.53-2.63 (IH, m)， 1.63-1.9 (7H, m), 1.16-1.37 (3H, m).
工程 3 ： 2— [2- (2—クロロアセチルァミノ） フエ-ル] —3—シクロへキシル 一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000306_0001
2- (2—ァミノフエ-ノレ） 一3—シクロへキシ 7レー 1H—インド一ノレ一 6—カスレ ボン酸メチルエステル （6.48g， 18.6nmol) 、 酢酸ナトリウム (1.68g, 20.5ranol) 及 ぴ酢酸 (1.17ml, 20.5mmol) のテトラヒドロフラン （60ml) 懸濁液にクロロアセチル クロリド （1.63ml, 20.5膽 ol) を滴下し 2時間室温で攪拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水激夜、 飽和食 の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶 媒を減圧留去し、 2— [2— (2—クロロアセチルァミノ) フ-ェニル] —3—シクロ へキシル一1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （7.90g， 収率 100%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0— ）： δ (ppm) 11.4 (1H, s)， 9.38 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=1.2Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 7.82 (1H, d， J=8.4Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.0， 1.2Hz), 7. 7 (1H, td, J=8.4, 0.8Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.30 (1H, td, J=7.6, 0.6Hz), 4.19(2H, s), 3.85 (3¾ s)， 2.42-2.50 (1H, m), 1.61-1.91 (7H, m)， 1.11-1.34 (3H, m).
工程 4 ： 1 3—シクロへキシルー 6—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 1 0—カルボン酸メチルェ テルの製造
Figure imgf000306_0002
2— [2— （2—クロロアセチノレアミノ） フエニノレ] —3—シクロへキシ /レー 1H —インドールー 6—カルボン酸メチノレエステノレ (7.90g, 18, 6膽 ol) の N, N—ジメ チルホルムアミド （170ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （1.64g， 40.9mmol) を 加え、 2時間攪拌した。 反応液に I N塩酸 (45ml) と永 (200ml) を加え、 析出した 固体を濾取した。 水、 へキサンの順で洗浄した後、 減圧乾燥し、 1 3—シクロへキシ /レー 6—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ
[7, 1一 a ] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （6.72g, 収率 93%) を得た。
¾—纖 (400MHz, DMSO-dg)： 6 (ppm) 10.34 (1H, s), 8.27 (1H, d， J=1.2Hz), 7.96 (1H, d, J=8.4Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.6Hz), 7.28(1H, d， J=8.0Hz), 5.07 (1H, d, J=15.6Hz), 4.52(1H, d， J=14.8Hz), 3.89 (3H, s), 2.81-2.91 (1H, m), 1.98-2.11 (3H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 1.34-1.56 (3H, m), 1.10-1.27 (1H, m).
実施例 1 - 2
1 3—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5., 6] [1， 4] ジァ ゼピノ [7， 1一 a] インドール一 1 0一カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000307_0001
1 3—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ L5, 6] [ 1 , 4] ジァゼピノ [ 7 , 1— a ] インドール一 1 0—力ルボン酸メチルエステル (6.72g, 17.3mmol) のテトラヒドロフラン （13ml) 懸濁液に、 氷冷下、 1M BH 3 ' THF錯体 テトラヒドロフラン溶液 (67ml) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に室温で 2 N塩酸 (40ml) を力 Bえ、 70¾で 1時間攪拌した。 室温まで放冷後、 その反応混合物に 2 N水酸化ナトリウム水 (40ml) をカロえ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 1 3—シクロへキシル一6, 7 ージヒドロー 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 - a] インドー ルー 1 0—力ルボン酸メチルエステル (6.08g, 収率 94%) を得た。
¾- MR (400MHz, DMS0 -も）： δ (ppm) 8.13 (1H, d， J=1.6Hz), 7.86 (1H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.17— 7.21 (2H, m)， 6.91 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 6.83 (IH, t, J=7.4Hz), 5.80 (IH, t， J=4.0Hz), 4.41 (2H, brs), 3.86 (3H, s)， 3.45- 3.52 (2H, m)， 2.80— 2.89 (1¾ m)， 1.97-2.10 (2H, m), 1.68-1.85 (5H, m), 1.21- 1.46(3H, m).
実施例 1-3
13—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァ ゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩の製造
Figure imgf000308_0001
13—シクロへキシルー 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジ ァゼピノ [7， 1 - a ] インドール一 10—力ルポン酸メチルェステル （60mg, 0.16匪 ol) のテトラヒドロフラン （2ml) 及ぴメタノール （1ml) 観夜に、 4 N水酸化 ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 36時間攪拌した。 1N塩酸 (½1) を力 Bえ、 pH 7とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食; ¾で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣のテトラヒドロフラン （2ml) 溶液 に 4N HC 1—酢酸ェチル溶液 (lml) を力え、 溶媒を減圧留去し、 残渣にジェチ ルエーテルを加えた。 析出した固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧乾燥 し、 13—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—力ルボン酸 一塩酸塩 (48mg, 収率 76.4%) を得た。 ' ¾-NMR (300MHz, DMSO-de)： 8 (ppm) 8.18 (IH, s)， 7.89 (IH, d, J=8.4Hz), 7.65 (IH, d, J=9.9Hz), 7.18-7.44 (4H, brm), 3.46-4.47 ( H, brm), 2.81 - 2.91 (IH, m)， 1.96- 2.11 (2H, a), 1.68-1.86 (5H, m), 1.22-1. 5 (3H, m).
MS 361 (M+l).
実施例 1—4
5 - t e r t—ブトキシカルボエルメチルー 13ーシク口へキシルー 6, 7—ジヒド 口一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドールー 10 —カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000309_0001
実施例 1—2で得られた 13—シク口へキシルー 6 , 7ージヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸メチ ルエステル （2.00g, 5.34mmol) の N, N—ジメチノレホルムアミド （16ml) 溶液に、 炭酸カリウム （1.85g, 13. ½mol) 、 ヨウ化ナトリウム （800mg， 5.34mmol) 及ぴブロ モ酢酸一 t e r t—プチルエステル （1.18ml, 8. Olmmol) を加え、 90°Cで 12時間攪 拌した。 室温まで放冷後、 水 （40ml) を加え、 析出した固体を濾取した。 水、 へキサ ンの順で洗浄した後、 減圧乾燥し、 5— t e r t—ブトキシカルポ二ルメチルー 13 ーシクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピ ノ [7， 1 - a] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （2.47g, 収率 95%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO- ）： 8 (ppm) 8.18 (IH, d, J=1.2Hz)， 7.88 (1¾ d, J=8.8Hz)， 7.62 (IH, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.38 (IH, t， J=7.8Hz), 7.28 (IH, d， J=7.6Hz), 7.1 (IH, t， J=7.4Hz), 7.02 (IH, d， J=8.0Hz), 3.87 (5H, s)， 3.51 (2H, brs), 2.75- 2.85 (IH, m)， 1.95-2.09 (2H, m), 1.66-1.86 (5H, m)， 1.17-1. 5 (3H, m)， 1.29 (9¾ s).
MS 489 ( +l).
実施例 1—5
( 13—シク口へキシ /レー 10—メトキシカノレポニノレー 6 , 7—ジヒドロ一 5 H—ベ ンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドールー 5—ィル） 酢酸の 製造
Figure imgf000309_0002
5- t e r tーブトキシカノレポ-ノレメチル一 13—シク口へキシノレ一 6 , 7—ジヒ 3555 ドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （2.47g, 5.05nmol) のクロ口ホルム （17ml) 溶液に トリフルォロ酢酸 (17ml) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30:1〜： 15:1) で精 製し、 （13—シクロへキシル一 10—メトキシカルボ-ル一6， 7—ジヒドロ一 5 H—べンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1-a] インドール一 5—ィル） 酢酸 (1.34g, 収率 61%) を得た。
¾-匿 (400MHz， DMSO-de)： δ (ppm) 12.60 (1H, brs), 8.18 (1H, d， J=1.2Hz), 7.87 (1H, d, J=8.4Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.8， 1.6Hz) , 7.37 (1H, td, J=8.0, 0.8Hz), 7.27 (1H, dd， J=7.6, 1.6Hz), 7.11 (1H, t, J=7.4Hz), 7.05 (1H, d， J=8.0Hz), 4.40 (2H, brs), 3.88 (2H, brs), 3.87 (3H, s)， 3.58 (2H, t， J=5.4Hz), 2.76-2.86 (1H, m), 1.94- 2.07 (2H, m)，
1.66-1.86 (5H, m), 1.20- 1.45 (3H, m).
MS 433 (M+l).
実施例 1 6
13—シクロへキシル一5— [2—ォキソ一2— (チオモルホリン一 4—ィル） ェチ ル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 - a ] インドール一 10—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000310_0001
(13—シクロへキシルー 10—メトキシカルポニル一 6， 7—ジヒドロ一 5H— ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 5—ィル） 酢酸 (400mg, 0.46脑 ol) の N， N—ジメチノレホノレムアミ ド （2ml) 溶液に、 1—ェチノレ一 3— （ 3， 一ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド 一塩酸塩 （105mg, 0.54mmol) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 （75mg, 0.55扁 ol) とチ オモルホリン （0.05ml， 0.49腿 ol) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 ^^層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の 順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、'溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:：!〜 2 :3) で精製し. 13—シクロへキシル一5— [2—ォキソ一 2— （チオモルホリン一 4一ィル） ェチ ル] —6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドールー 10—カルボン酸メチルエステル （149mg, 収率 62.6%) を得た。 MS 518 (M+1).
実施例 1-7 '
13—シクロへキシル一5— [2—ォキソ一 2— （チォモノレホリン一 4—ィノレ） ェチ ル] 一 6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1- a ] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩の製造
Figure imgf000311_0001
13—シクロへキシルー 5— [2—ォキソ一2— (チォモノレホリン一 4 fノレ） ェ チル] —6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 — a ] インドール一 10—カルボン酸メチルエステレ (114mg, 0.22匪 ol) のテトラ ヒドロフラン （1ml) 及びメタノール （1ml) 溶液に、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 (lml) を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 1N塩酸 (½1) を加え、 pH7とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食； ^で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣の酢酸ェチル (lml) 溶液に 4 N HC 1—酢酸ェチノレ溶液 (lml) を力 Πえ、 溶媒を減圧留去し、 残渣にへキサンを 加えた。 析出した固体を濾取し、 へキサンで洗浄し、 減圧乾燥し、 13—シクロへキ シルー 5— [2—ォキソ一2— (チオモルホリン一 4—ィル） ェチル] 一 6, 7—ジ ヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インド一ルー 10—力ルボン酸 一塩酸塩 (68mg, 収率 57.6%) を得た。
MS 504 (M+1).
実施例 1-8
13—シクロへキシノレ一 5— [2— (チオモルホリン一 4一ィル） ェチル] -6, 7 —ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァ ピノ [7， 1一 a] インドー ルー 10—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000312_0001
実施例 1-6で得られた 1 3—シクロへキシル一 5- [2—ォキソ一 2— (チォモ ノレホリン一 4ーィノレ） ェチル] 一 6, 7—ジヒドロー 5 H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 - a ] インドールー 1 0—カルボン酸メチルエステノレ (149mg, 0.28腿 ol) のテトラヒドロフラン （1ml) に、 氷冷攪拌下、 1M BH 3 · THF錯体 テトラヒドロフラン■ (2ml) をカロえ、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に室温で 2 N塩酸を加え、 70でで 2時間攪拌した。 その反応混合物に 4 N水酸 化ナトリウム水謹を加え、 pH8とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30:：！〜 20:1) で 精製し、 1 3—シク口へキシノレ一 5— [ 2— (チオモルホリン一 4一ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール— 1 0—力ルボン酸メチルエステル （88mg， 収率 61.1%) を得た。
MS 504 (M+1).
実施例 1-9
1 3—シクロへキシル一 5- [2- (チォモノレホリン一 4ーィノレ） ェチル] -6, 7 ージヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インド一 ル一10—カルボン酸 二塩酸塩の製造
Figure imgf000312_0002
3—シクロへキシルー 5— [2— (チオモルホリン一 4—ィル） ェチル] 一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジテゼピノ [7， 1— a] インド ール一 10—力ルボン酸メチルエステル (88mg, 0.17雇 ol) のテトラヒドロフラン
(lml) 及ぴメタノール （1ml) に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 pH7とし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣の酢酸ェチル （lml) 溶液に 4N HC 1—酢酸ェチル溶液
(lml) を加え、 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えた。 析出した固体を濾 取し、 へキサンで洗浄し、 減圧乾燥し、 13—シクロへキシル一5— [2— （チォモ /レホリン一 4—ィノレ） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4 ] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 (44mg, 収 率 44.9%) を得た。
MS 490 (M+1).
実施例 1—10
3—クロ口一 13—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—カルボン酸メチ ルエステルの製造
工程 1 ： 5—クロ口一 2— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサ ポロラン一 2—ィル） フエ二/レアミンの製造
Figure imgf000313_0001
2—ブロモ一 5—クロロア二リン （20.0g, 96.9jnmol) の 1， 4—ジォキサン (200ml) 溶液に、 ト リ ェチルァミン （54.0ml, 487腹 ol) 及ぴ [ 1 , 1—ビス （ジフ ェ ホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) ジクロロメタン錯体 (3.96g, 4.84nmol) を加え、 窒素気流下、 4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1， 3， 2—ジォキサボロラン （42.3ml， 290腿 ol) を滴下し、 100°Cで 10.5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 セライトで濾過し、 濾液にメタノール （25ml) を 0°Cで滴下した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 TJP2005/003555 ェチル =20:1) で精製し、 5—クロ口一 2— (4， 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2-ジォキサボロラン一 2 Tル） フエ -ルァミン （16.5g, 収率 65%) を得た, ¾—腿 (400MHz, DMSO-c^)： δ (ppm) 7.28 (1¾ d, J=6.0Hz), 6.59 (1H, d， J=1.2Hz), 6.43 (1H, dd, J=6.3, 1.5Hz), 5.70 (2H, s)， 1.24(12H, s).
工程 2 ： 2— (2—アミノー 4—クロ口フエ二ノレ） 一3—シクロへキシルー 1H—ィ ンドール一 6—力ノレボン酸メチ/レエステ/レの製造
Figure imgf000314_0001
1003/010140 号に記載の方法と同様にして得られた 2—プロモー 3—シク口へキシ ル一 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル (5.20g, 15.4mmol) と 5— クロ口一 2— （4， 4, 5， 5—テトラメチノレー 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2 —ィル） フエュルァミン （4.11g， 16.2mmol) の 1, 2—ジメ トキシェタン （20ml) 及ぴ水 (10ml) 懸濁液に炭酸水素ナトリウム （4.10g, 48.6mmol) とテトラキス （ト リフエ-ノレホスフィン） パラジウム （1.87g, 1.62醒 ol) を加え、 12時間加熱還流し た。 室温まで放冷後、 反応
液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水赚、 飽' 和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1) で精製 し、 2— (2—アミノー 4—クロ口フエ二ノレ） 一3—シクロへキシルー 1H—インド ール一 6—カルボン酸メチルエステル （6.17g， 収率 100%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-dg)： 6 (ppm) 11.33 (1H, br)， 7.95 (1H, d, J=1.2Hz), 7.79 (1H, d, J=8.4Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.02 (1H, d, J=8.0Hz), 6.83 (1H, d， J=2.0Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.0, 2.4Hz), 5.17(2H, br), 3.84 (3¾ s), 2.55-2.55 (1H, m)， 1.64-1.91 (6H, m)， 1.20-1.37(4H, m).
工程 3 ： 2— [4—クロロー 2— (2—クロロアセチルァミノ） フエニル] —3—シ ク口へキシルー 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000315_0001
2— (2—ァミノ一 4—クロ口フエ二/レ） 一3—シクロへキシルー 1H—インドー ルー 6—カルボン酸メチルエステル （6.17g， 16. lmmol) 、 '酢酸ナトリウム （1.39g, 17.0腿 ol) 及ぴ酢酸 (0.98ml, 17. Omnol) のテトラヒドロフラン （50ml) 懸濁液にク 口ロアセチルクロリド （1.35ml, 17. Oranol) を滴下し 2時間室温で攪拌した。 反応液 を減圧濃縮後、 水を加え、 析出物を濾取した。 析出物を水洗した後、 減圧乾燥し、 2 - [4—クロロー 2— (2—クロロアセチルァミノ） フエ二ノレ] —3—シクロへキシ ルー 1H—インドールー 6—カルボン酸メチルエステル （6.7.1g， 収率 95%) を得た c 工程 4 ： 3—クロ口一 1 3—シクロへキシル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5H —ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドーノレ一 1 0—カノレポ ン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000315_0002
2— [4—クロ口一 2— (2—クロロアセチルァミノ） フエ-ノレ] 一 3—シクロへ キシノレ一 1 H—ィンドーノレ一 6—力ノレボン酸メチ 7レエステノレ (6.71g, 14.6画 ol) の N, N—ジメチルホルムアミド （40ml) 及ぴテトラヒドロフラン （10ml) に氷冷 下、 水素化ナトリウム （1.29g， 3.21mmol) を力 [1え、 2時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 水を加え、 析出物を濾取した。 析出物を水、 へキサンの順で洗浄した後、 減 圧乾燥し、 3—クロ口一 13—シクロへキシル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1-a] インドールー 1 0—カル ボン酸メチルエステル （6.97 収率 100%) を得た。
¾-MR (400MHz, D SO-de)： δ (ppm) 8.28 (l¾ d， J=1.2Hz), 7.96 (1H, d, J=8. Hz), 7.68 (1H, dd, J=8. , 1.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8. Hz), 7.44(1H, dd， J=8.4, 2.0Hz), 7.31(1H, d， J=2.0Hz), 5.10 (IH, d, J=14.4Hz), 4.58 (IH, d， J=14.8Hz), 3.89 (3H, s)， 2.81-2.81 (IH, m), 1.67-2.10 (5H, m), 1.37-1.56 (2H, m), 1.13-1.29 (3H, m). 実施例 1— 1 1
3—クロロー 1 3—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリ ジン一 1 fル） ェチル] — 6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [ 7 , 1 -a] インドール一 1 0—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000316_0001
3—クロ口一 1 3—シクロへキシルー 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベン ゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドールー 1 0—力ルポン酸メ チノレエステノレ (2.00g, 4.73mmol) 、 1一 （2—クロロアセチル） ピぺリジン （1.15g, 7.09醒。1) 及ぴ炭酸カリウム （1.31g， 9. 6mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド
(20ml) 懸濁液を、 24時間、 90°Cで攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水を加え、 析出物を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥した。 粗生成物をへキサン （45ml) 及ぴ' ジェチルエーテ/レ (15ml) の混合溶媒で洗浄し、 減圧乾燥し、 3—クロロー 1 3—シ クロへキシルー 6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1 ル） ェチ ル] 一 6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1 - a] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （2.16g， 収率 83%) を得た。
¾- MR (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 8.29 (IH, d, J=1.6Hz), 7.95(1¾ d, J=8.8Hz), 7.68 (IH, dd， J=8.8, 1.6Hz), 7.51-7.57 (3H, m)， 5.22 (IH, d, J=14.8Hz), 4.71 (IH, d, J=16.8Hz), 4.56(1H, d， J=14.8Hz), 4.50 (IH, d, J=16.8Hz),3.89 (3H, s)， 3.29- 3.43 (4H, m), 2.83-2.83 (IH, m), 1.33-2.08(16¾ m).
実施例 1 - 1 2
3—クロロー 1 3—シク口へキシノレ一 5 - [2- (ピペリジン一 1 fル） ェチル] — 6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 - a] ィンドール一 1 0—カノレポン酸メチルェステノレの製造 05003555
Figure imgf000317_0001
3—クロロー 13—シクロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一 2— (ピぺ リジン一 1—ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロー 5 H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1 - a ] インド一ルー 1 0—力ルボン酸メチルエステル (3.80g, 6.9 mmol) のテトラヒドロフラン （10ml) ^に、 氷冷下、 1M BH3 · THF錯体 テトラヒドロフラン激夜 (50ml) をカロえ、 室温で 4時間攪拌した。 反応 液に氷冷下、 2N塩酸 (40ml) を加え、 70°Cで 1 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食; feで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減 圧留去し、 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 （酢酸ェチ /レ：メタノール =50： 1) で精製し、 3—クロ口— 1 3—シクロへキシルー 5— [2- (ピペリジン一 1—ィ ル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ
[7, 1— a ] インドール一 1 0—力ルポン酸メチルエステル （2· 30g， 収率 64%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— d6)： δ (ppm) 8.15 (1Η, d, J=1.6Hz), 7.84 (1H, d， J=8.8Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.30 (1H,. d， J=2.0Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 3.86-4.75 (4H, m)， 3.84 (3H, s)， 3.12-3.51 ( H, m), 2.74-2.74 (1H, m), 1.60-2.33 (12H， m)， 1.09-1. 0(8H, m).
実施例 1- 13
3—クロ口一 1 3—シクロへキシル一5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1一 a] ィンドール一 1 0—力ルボン酸の製造
Figure imgf000318_0001
3—クロ口一 1 3—シクロへキシノレ一 5— [2 - (ピペリジン一 1—ィノレ） ェチ ル] -6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 - a ] インドール一 1 0—カノレポン酸メチルエステル (1.21g, 2.32塵 ol) のテトラヒ ドロフラン （10ml) 及ぴメタノール (10ml) 懸濁液に、 4 N水酸化ナトリウム水^ g (3ml) を加え、 90°Cで 8時間攪拌した。 1 N塩酸 (12ml) を加え、 pH7とし、 酢 酸ェチル及ぴテトラヒドロフランの混合灘で抽出した。 有機層を飽和食^ で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 維晶をメタノ ールで洗浄し、 濾取し、 減圧乾燥し、 3—クロ口一 1 3—シク口へキシル一 5- [2 - (ピペリジン一 1—ィノレ） ェチノレ] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—力ルボン酸 （88½g, 収率 72%) を得た。
¾- MR (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 11.64 (1H, br), 8.14 (1H, d, J=L2Hz), 7.83 (1H, d, J=8.4Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0Hz), 7.26 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 3.03-4.93 (8H, m)， 2.76-2.76 (1H, m), 1.59-2.34(12H, m), 1.19—1.47(8H， m).
MS δΟβίΜ+ α35), 508(M+l:Cl37).
実施例 1- 14
3—クロ口一 1 3—シクロへキシノレ一 5— [2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1-a] ィンドール一 1 0—力/レポン酸 二塩酸塩の製造
Figure imgf000318_0002
2005/003555
3—クロロー 1 3—シクロへキシル一5— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] -6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 - a] インドール— 10—カルボン酸 （1.86g, 3.67mmol) の酢酸ェチル (20ml) 溶液 に、 室温で 4N HC 1—酢酸ェチル溶液 (7ml) を加え、 30分攪拌した。 反応液 を減圧濃縮後、 粗結晶にジェチルエーテノレを力 Πえ、 濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄 した。 結晶を減圧乾燥し、 3—クロ口一 13—シクロへキシル一5— [2— (ピペリ ジン一 1—ィル） ェチル ] —6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 1 0—力ルボン酸 二塩酸塩 (2.13g, 収率 92%) を得た。
¾-腿 (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 10.23 (IH, br), 8.18 (IH, d, J=1.2Hz), 7.85 (IH, d, J=8.4Hz), 7.60 (IH, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.35 - 7.38 (2H， m)， 7.32 (IH, dd， J=8.0, 1.6Hz), 2.88-4.98 (6H, m)， 2.79-2.79 (1H， m), 2.52-2.61 (2H, m)， 0.98 - 2.07 (20H, m).
MS 506 (M+l).
実施例 1— 15
1 3—シクロへキシルー 2—フルオロー 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベン ゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 -a] インドール一 10—カルボン酸メ チルエステルの製造
工程 1 ： 4一フルオロー 2— (4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジォキ サボロラン一 2—ィル） フエニノレアミンの製造
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0 0
Figure imgf000319_0001
2—ブロモ一 4ーフノレオロア二リン （5.0g, 26.3mmol) の 1 , 4—ジォキサン (50ml) 溶液にトリェチルァミン （18.5ml, 132.7腿 ol) と' [ 1 , 1一ビス （ジフエ 二ノレホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （II) ジクロロメタン錯体 (P d C 12 (d p p f ) CH2C 12) (1.07g, 1.3mmol) を室温で加えた。 その混合物に ピナコールボラン （11.¾α， 79.2mmol) を室温で滴下し、 100。Cで27時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン） で精製し、 4一フルオロー 2— (4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエニノレア ミン （2.0g, 収率 32.0%) を得た。 ， ¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.28 (IH, d， J=3.2Hz), 6.91(1H, ddd, J=8.8, 8.8， 3.2Hz), 6.53 (IH, dd, J=8.8, 3.6Hz), 4.45(2H， brs), 1.34(12H, s).
MS 238 (M+l).
工程 2 ： 2― (2—ァミノ一 5—フルオロフェニル） 一 3—シクロへキシル一 1 H— ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000320_0001
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—プロモ一 3—シク口へキシ ル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステル (2.35g, 6.98mmol) と 4— フルオロー 2— (4， 4， 5, 5—テトラメチル一 1， 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィノレ） フエニスレアミン （1.99g, 8.38腿 ol) の 1， 2—ジメ トキシェタン (2½1) 及ぴ水 (12ml) 懸濁液に炭酸水素ナトリウム （2.00g, 24. Onmol) とテトラ キス （トリフエ-/レホスフィン） パラジウム （400mg, 0.34mmol) を加え、 14時間 カロ熱還流した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食: fe で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4:：！〜 3:1) で精製し、 2— (2—ァミノ一 5—フノレオ口フエ-/レ） 一3—シクロへキシノレ一 1H—インド一 ルー 6—力ルボン酸メチルエステル （2. 4 収率 95.7%) を得た。
Ήー赚 (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.22 (IH, brs), 8.09 (IH, brs), 7.82(1H, d, J=6.0Hz), 7.37-7.49 (IH, m), 7.17 (IH, brd, J=6.6Hz), 6.89-7.03 (IH, m), 6.74(1H, dd, J=8.1， .8Hz), 3.94 (3H, s)， 3.66 (2H, brs), 2.63-2.78 (IH, m), 1.70 - 2.01 (7H, )， 1.23-1.50 (3H, m). 工程 3 ： 2- [2— （2—クロロアセチルァミノ） 一 一フルオロフェニル] -3- シク口へキシルー 1 H一^ ンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000321_0001
2 - (2—ァミノ一 5—フルオロフェニル） 一 3—シクロへキシノレ一 1 H—インド ール一 6—力ルボン酸メチルエステル （2.4 g， 6.68mmol) 、 酢酸ナトリウム （602mg, 7.3mmol) 及び酢酸 （0.45ml， 7.86mmol) のテトラヒドロフラン （20ml) 懸濁液にク 口ロアセチルクロリド （0.60ml, 7.53nmol) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水赚を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭 酸ナトリウム水 、 飽和食;^ Kの順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾 過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にへキサン：酢酸ェチル （4:1) の混合溶媒を加え、 析出した固体を濾過し、 2— [2- (2—クロロアセチルァミノ） 一5—フルオロフ ェニル] — 3—シク口へキシルー 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル
(2.5g, 収率 84.7%) を得た。
¾—腿 (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 11.50 (1H, s), 9.49 (1H, s), 7.99 (1H, d， J=1.6Hz), 7.85 (1H, dd， J=4.8， 4.8Hz), 7.83 (1H, d， J=8.8Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.34 (1H, ddd, J=8.4, 8.4, 2.8Hz), 7.21 (1H, dd, J=9.2, 3.2Hz)， 4.18(2H, s), 3.85 (3H, s)， 2.41-2.48 (1¾ m), 1.78-1.92 (2H, m), 1.61-1.77 (5H, m), 1.21-1.34 (3H， m).
工程 4 : 1 3—シクロへキシル一2—フルオロー 6—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a ] インドール一 10—カル ボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000321_0002
2— [2— (2—クロロアセチノレアミノ） 一 5—フノ! ^オロフェ-ノレ] 一 3—シクロ へキシル一 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （2.5g, 5.6nmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液に氷冷下、 水素化ナトリ ウム （250mg, 6.25mmol) を加え、 2時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食:^ で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:2 〜2:3) で精製し、 13—シクロへキシル一2—フルオロー 6—ォキソ一6, 7—ジ ヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—カルボン酸メチルエステル （1.81g， 収率 79.7%) を得た。
¾一 N R (400MHz, DMSO-c^)： 6 (ppm) 10.33 (IH, s)， 8.29 (l¾ d, J=1.2Hz), 7.98 (IH, d, J=8.4Hz), 7.68 (IH, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.41 (IH, ddd, J=8.4, 8.4， 2.8Hz), 7.30 (IH, dd, J=8.8, 5.6Hz), 7.26 (1¾ dd, J=9.2, 3.2Hz), 5,10(1H, d， J=14.8Hz), 4.57 (IH, d, J=14.8Hz), 3.89 (3H, s), 2.79-2.90 (IH, m), 1.98-2.12 (3H, m), 1.86- 1.94 (IH, m), 1.67-1.78 (2H, m), 1.48-1.57 (IH, m)， 1.34-1. 5(2H, m), 1.16— 1.28 (IH, m).
実施例 1-16
13—シクロへキシル一2—フルオロー 6—ォキソ一 5— [2—ォキソ一 2— (ピぺ リジン一 1—ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000322_0001
13—シクロへキシル一2—フルオロー 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベ ンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1一 a] インドール一 10—カルボン酸 メチルエステル （150mg， 0.37塵 ol) と 1一 （2—クロロアセチル） ピぺリジン (90mg, 0.55顧 ol) の N， N—ジメチルホルムアミド （2ml) 溶液に炭酸カリウム (102mg, 0.73腿 ol) とョウイ匕カリウム （5mg， 0.03腿 ol) を加え、 90°Cで 3時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1〜： 1:2) で精製し、 13—シクロへキシ ノレ一 2—フルオロー 6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1ーィノレ) ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール一 10—力ルポン酸メチルエステル （137mg, 収率 69.9%) を得 た。
¾-MR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.22 (IH, brs), 7.89 (IH, d， J=8.4Hz), 7.79 (IH, dd， J=8.4, 1.2Hz), 7.61 (IH, dd, J=9.6, 5.2Hz), 7.13 - 7.20 (2H， m), 5.00 (IH, d， J=14.4Hz), 4.80 (IH, d, J=16. Hz), 4.55(1H, d, J=14.4Hz), 3.95 (IH, d， J=16.0Hz), 3.95 (3H, s), 3.66 - 3.74(1H， m), 3.49-3.58 (IH, m), 3.33-3.42 (IH, m), 3.22-3.31 (IH, m)， 2.88-2.99 (IH, m)， 1.92-2.17 (4H, m), 1.76-1.87 (2H, m)， 1.23- 1.72(10H, m).
実施例 1-17
13—シクロへキシル一2—フノレオロー 5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] 一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール一 10—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000323_0001
13—シクロへキシル一2—フルオロー 6—ォキソ一 5— L 2—ォキソ一2— (ピ ペリジン一 1一ィル） ェチル ] —6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1一 a] インドール一 10—カルボン酸メチルエステル (137mg， 0.25mmol) のテトラヒドロフラン （1.0ml) 溶液に、 氷冷攪拌下、 1M B H3 · THF錯体テトラヒドロフラン溶液 (2.0ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。 その反応混合物に 4 N水酸化ナト リウム水 を加え、 pH8 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を^ jffi留去した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30:：！〜 10:1) で精製し、 13— シク口へキシル一 2 -フルォロ一 5— [2— (ピぺリジン一 1—ィル） ェチル] 一 6 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インド ール一 10—カルボン酸メチルエステル （91mg, 収率 70.5%) を得た。
MS 504 (M+1).
実施例 1- 1 8
1 3—シクロへキシルー 2—フルオロー 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1 - a ] インド一ルー 10一力ノレポン酸 二塩酸塩の製造
Figure imgf000324_0001
1 3—シクロへキシル一2—フルォロ一 5— L2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 - a ] インドール一 10—カルボン酸メチルエステル (91mg, 0.18腿 ol) のテトラヒド 口フラン （1.0ml) 及ぴメタノール （1.0ml) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.0ml) をカロえ、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 p H 7とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 ϋζ で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残澄のテトラヒドロフラン （1.0ml) 溶液に 4N HC 1—酢酸ェチル溶液 (lml) を加え、 溶媒を減圧留去し、 へキサンを加えた。 祈 出した固体を濾取し、 へキサンで洗浄し、 減圧乾燥し、 1 3—シクロへキシル一2— フルオロー 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] 一 6, 7—ジヒドロ一 5 H —ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—力ルポ ン酸 二塩酸塩 (64mg, 収率 63.4%) を得た。
MS 490.2 (M+1).
実施例 1— 1〜 1一 18と同様な方法若しくは類似の方法により、 また必要に応じ その他常法を用いることにより、 実施例 1— 1 9〜： L— 95の化合物を製造した。 化 学構造式を表 2〜 20に示す。
5—ァセチル一 13—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [ 1， 4] ジァゼピノ [ 7 , 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 （実施例 1- 1 9) 、
1 3—シクロへキシル一 5—メチルー 6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [ 1 , 4] ジァゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 （実施例 1—2 0) 、
1 3—シクロへキシル一 5 -ジメチルカルパモイルメチルー 6, 7—ジヒドロ一 5H —ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—カルボ ン酸 （実施例 1—21) 、
5—ベンジル一 1 3—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [ 7 , 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 （実施例 1-2 2) 、
13—シクロへキシル一5 ソプロピノレー 6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 (実施例 1—23) 、
1 3—シクロへキシル一6—ォキソ一 6, 7—ジヒ ドロー 5H—ベンゾ [5， 6] [ 1 , 4] ジァゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 （実施例 1-2 4) 、
5 - (ベンジルカルパモイルメチル） — 13—シク口へキシル一 6， 7ージヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 1 0—力 ルボン酸 （実施例 1一 25) 、
13—シクロへキシル一5— [2— (モノレホリン一 4—ィノレ） 一2—ォキソェチノレ〕
-6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] ィンドール一 1 0—カルボン酸 （実施例 1-26) 、
13—シクロへキシル一5— [2- (モノレホリン一 4—ィル） ェチル] —6， 7—ジ ヒドロー 5 H ^ンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1—27) 、
13—シク口へキシルー 5一ジメチルカルバモイルメチルー 3—メ トキシ一 6 , 7- ジヒドロー 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール - 10—カルボン酸 （実施例 1-28) 、
13—シクロへキシル一 5- [2ーォキソー 2— (ピぺリジン一 1ーィノレ） ェチル] ー6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] ィンド一ルー 10—カルボン酸 （実施例 1-29) 、
13—シクロへキシノレ一 5— [2— （4—ェチノレピぺラジン一 1—ィル） 一 2—ォキ ソェチル] -6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7: 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 30) 、
13—シクロへキシノレ一 5 -ジメチルカルバモイル一 6， 7—ジヒドロー 5H—ベン ゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] イン 、ール一 10—力ルボン酸 (実施例 1—31) 、
13—シクロへキシル一5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —6， 7—ジ ヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1—32) 、
13—シク口へキシル一 5— { [ (ピリジン一 2—ィルメチル) カルパモイル] メチ ル} —6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 - a ] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-33) 、
13—シクロへキシル一5— {2— [ (ピリジン一 2 Tルメチル） ァミノ] ェチ ル} —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1- a ] インドール一 10—カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1-34) 、
13—シクロへキシノレ一 5— [2- (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 一2— ォキソェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1—35) 、
13—シクロへキシル一5— [2— (4—メトキシピぺリジン一 1—ィル） 一2—ォ キソェチル ] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インド一ル一10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1—36) 、
13—シクロへキシノレ一 5— { [N— (2—メトキシェチノレ） 一N—メチルカルパモ ィル] メチル } —6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1—37) 、
13—シクロへキシル一5— [2— (4—ェチルピペラジン一 1—ィル） ェチノレ] - 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1-a] ィ ンド一ル一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-38) 、
13—シクロへキシノレ一 5— [2— （4ーメトキシピペリジン一 1—ィル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] ィンドール一 1 0—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 39) 、
1 3—シクロへキシル一5— {2- [N— (2—メトキシェチル） 一N—メチノレアミ ノ] ェチル } —6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1一 40) 、
1 3—シクロへキシノレ一 5—フエネチノレー 6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1-a] インドール一 10'—カルボン酸 一塩酸塩 (実施例 1—4 1) 、
1 3—シクロへキシノレ一 5— [2— （4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] 一 6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 - a ] インドール一 10一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-42) 、
13—シク口へキシル一 5— [2- (4—ジメチルァミノピペリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル] —6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼ ピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1—43) 、 13—シクロへキシル一5— [2— (4—ジメチルアミノピペリジン一 1—ィル） ェ チル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 -a] インドールー 10—カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1— 44) 、
13—シクロへキシルー 5— [2— (1, 1—ジォキソチォモノレホリン一 4—ィノレ） —2—ォキソェチル] —6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァ ゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1— 45) 、 1 3—シクロへキシノレ一 5— [2 - (4一エトキシカノレポニルピペラジン一 1— ル） 一2—ォキソェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [ 7 , 1-a] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-4 6) 、
1 3—シクロへキシル一5— [2— (4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） -2 —ォキソェチル] 一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼ 'ピ ノ [7, 1 -a] インドール一 1 0—力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1—47) 、 1 3—シクロへキシノレ一 5— [2- (4—イソプロピレビペラジン一 1一ィル） ェチ ] -6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール— 10一力ルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1—48) 、 1 3—シクロへキシルー 5— [2— (1， 4—ォキサ パン一 4一ィル） 一 2—ォキ ソェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—^ ^ンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1 -a] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-49) 、
1 3—シクロへキシルー 5— [2- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） 一2—ォキ ソェチル] —6， 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 -a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-50) 、
5- [2- (4—ァセチルビペラジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチノレ] —13—シ クロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 1 0—力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1— 5 1) 、
1 3—シクロへキシルー 5— [2— （4—メチルビペラジン一 1—ィル） ェチル] - 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1一 a] ィ ンドール— 10—カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1-52) 、 - 1 3—シクロへキシル一5— [2— （4—メチルー 1， 4—ジァゼパン一 1ーィノレ） ェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1— 53) 、
1 3—シクロへキシノレ一 5— [2— (4—メチノレー 1, 4—ジァゼノ ン一 1—ィノレ） —2—ォキソェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァ ゼピノ [ 7 , 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1 -54) 、' 1 3—シクロへキシル一5— [2- (4—ェチルピペラジン一 1—ィル） 一2—ォキ ソェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1一 a ] インドール一 10—力 7レポキサミド （実施例 1— 55) 、
1 3—シクロへキシル一5— [2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1—ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] ィンドール一 10—力ノレボン酸 一塩酸塩 （実施例 1— 56) 、
1 3—シク口へキシノレ一 5— [ 2— （ピロリジン一 1 Tル） ェチル] — 6， 7—ジ ヒドロー 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 57) 、
1 3—シクロへキシノレ一 5- [2- (モノレホリン一 4一^ fル) 一 2—ォキソェチル] — 7—フエ-ルー 6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1—58) 、 1 3—シクロへキシル一7—フエ二ルー 6, 7—ジヒ ロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [ 1， 4] ジァゼピノ [7， 1一 a] インド一ルー 10一力ノレボン酸 一塩酸塩 （実 施例 1—5 9) 、
3—クロ口一 1 3—シクロへキシルー 5— [2— (モルホリン一 4ーィノレ） 一 2—ォ キソェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1— 60) 、
13—シクロへキシル一5— [4- (モノレホリン一 4—ィノレ） 一4—ォキソプチノレ] —6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 -a] ィンドール一 1 0—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-6 1) 、
13—シクロへキシノレ一 5— [4一 （4—ェチルピペラジン一 1一ィル） 一4—ォキ ソブチノレ] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1-a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 62) 、
13—シクロへキシル一3—メチル一5— [2— (モルホリン一 4—ィノレ） 一2—ォ キソェチノレ] 一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1—63) 、
1 3—シクロへキシノレ一 3—メトキシ一 5— [2— (モルホリン一 4—ィノレ） 一2— ォキソェチル ] —6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-64) 、
13—シクロへキシル一3—メトキシ一 5— [2—ォキソ一2— （ピペリジン一 1— ィル） ェチル] 一 6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1一 65) 、
13—シクロへキシルー 5— [2— (4—ェチルピペラジン一 1—ィル） 一2—ォキ ソェチル] — 3—メ トキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1—6 6) 、
1 3—、ンクロへキシル一 3—メトキシ一 5— [2 - (モルホリン一 4一ィル） ェチ ル] — 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 1 0—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1ー67) 、
13-シク口へキシルー 3—メチル一 5- [2— (モルホリン一 4—ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] ィンドール一 10一力ノレボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 68) 、
13—シク口へキシノレ一 5- [2- ( 1 , 4—ォキサゼパン一 4—ィル） ェチル] 一
6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] ィ ンド—ルー 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-69) 、
13—シクロへキシノレ一 5— [2— (4—メタンスノレホニルビペラジン一 1ーィノレ） 一 2—ォキソェチル ] —6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1， 4] ジァ ゼピノ [7， 1-a] インドーノレ一 10—カノレポン酸 一塩酸塩 （実施例 1— 70) 、
13—シクロへキシル一5— [2— (4—ェチルビペリジン一 1—ィル） 一2—ォキ ソェチル] —6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7，
1-a] インドール一 10—カノレポン酸 一塩酸塩 （実施例 1-71) 、
13—シクロへキシル一 5— [2— (4—メチルビペリジン一 1—ィル） 一2—ォキ ソェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1.， 4] ジァゼピノ [7,
1-a] インドール一 10—力ノレボン酸 一塩酸塩 （実施例 1— 72) 、
13—シク口へキシノレ一 5— [2— (4ーェチノレピぺリジン一 1—イスレ） ェチノレ] ―
6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] ィ ンドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 73) 、
13—シクロへキシル一3—メトキシ一 5— [2— (ピペリジン一 1 ル） ェチ ル] —6, 7—ジ tドロ 5 H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 - a ] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-74) 、
13—シク口へキシル一 5— [2- (4—メチルピぺリジン一 1 fル） ェチノレ] - 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] ンドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-75) 、
3—クロ口一 13—シクロへキシル一5— [2- (4—ェチルピペラジン一 1—ィ ル） 一2—ォキソェチル] -6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1—7 6) 、
3—クロロー 13—シクロへキシノレ一 5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィ ル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5 H—べンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1—77) 、 5— [ 2— （ァゼパン一 1ーィノレ） - 2—ォキソェチル] — 13—シク口へキシル一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] ィ ンドール一 10一力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-78) 、
3—クロ口一 13—シクロへキシノレ一 5— [2- (モノレホリン一 4—ィ /レ） ェチノレ] -6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 -a] ィンドール一 10—力ノレボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 79) 、
13—シクロへキシノレ一 5— [4— （モノレホリン一 4—ィノレ） プチル] —6， 7—ジ ヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [ケ， 1— a] インドールー 10—カルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 80) 、
13—シクロへキシルー 5— [2—ォキソ一2— (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィ ル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ
[7, 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-81) 、
13—シクロへキシル一5— [2— （4—フエニノレビペラジン一 1—ィノレ） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] ィンドール一 10—力ノレボン酸 三塩酸塩 （実施例 1-82) 、
5— [ 2— （ァゼパン一 1 Tル） ェチル] — 13—シク口へキシノレ一 6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 1 0一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-83) 、
13—シクロへキシル一5— [2— (4—ェチルピペラジン一 1 ル） 一2—ォキ ソェチル] —N—メチノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジ ァゼピノ [ 7 , 1-a] インドール一 1ひ一カルボキサミド （実施例 1— 84) 、 13—シクロへキシル一5— [2- (4—ェチルビペラジン一 1—ィル） 一2—ォキ ソェチル] -N- (2—ヒドロキシェチノレ） 一6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1-a] インドール一 10—カルボキサミド （実施 例 1— 85 ) 、
13—シクロへキシル一5— [2- (4—ェチルピペラジン一 1一ィル） 一2—ォキ ソェチル] -N- (2—ヒドロキシ一 1, 1ージメチノレエチノレ） 一 6， 7—ジヒドロ
— 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10— カルボキサミド （実施例 1— 86) 、
13—シクロへキシルー 5— [2- (4—ジメチルカルバモイルピペラジン一 1—ィ ル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 二塩 塩 （実施例 1 -87) 、
5— [2— （4—ベンゾィルピペラジン一 1—ィ /レ） ェチノレ] —13—シクロへキシ ル一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 - a ] インドール一 10一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 88) 、
5— [2— (1— t e r t—ブトキシカルポ-ルビぺリジン一 4—ィノレ） ェチル] ― 1 3—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァ ゼピノ [7, 1 -a] インドーノレ一 10—力ルボン酸 （実施例 1—89) 、
1 3—シクロへキシル一5— [2- (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ェチル] - 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] ィ ンドール一 10—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-90) 、
1 3—シクロへキシル一5— [2- (4—メタンスルホ-ルビペラジン一 1一^ ル） ェチノレ] 一 6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1， -4] ジァゼピノ [7， 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-9 1) 、
5- [2- (1—ァセチルビペリジン一 4—ィル） ェチル] — 1 3—シクロへキシル 一 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 -a] ィンドール一 1 0—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1— 92) 、
1 3—シクロへキシル一5— [2- (1—ェチルピペリジン一 4—ィル） ェチル] ― 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] ィ ンドール一 10—力ノレボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 93) 、
1 3—シク口へキシル一 5— [2- ( 1—メタンスルホニルビペリジン一 4—ィル） ェチノレ] -6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール一 1 0—力ノレボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-94) 、
5— [2— （4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） ェチル] 一 13—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5， 6] [1， 4] ジァ ゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1— 95) 。 実施例 1— 168
1 3—シクロへキシル一 3—メチノレ一 5— [2— (1， 4—ォキサゼパン一 4—ィ ル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1一 a ] インドール一 10—カルボン酸の製造
工程 1： N—クロロアセチル一 1, 4—ォキサゼパンの製造
Figure imgf000333_0001
1， 4—ォキサゼパン塩酸塩 （24.80g， 180職 ol) と酢酸ナトリウム （29.60g, 360雇 ol) 及ぴ酢酸 （20.6ml, 360脆 ol) のテトラヒドロフラン （400ml) 懸濁液を 1 時間攪拌した後、 クロ口ァセチルクロリド （14· 3ml, 180雇 ol) のテトラヒドロフラ ン溶液 (100ml)を氷冷下滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム
(65.7g, 792腿 ol)を加え、 1時間攪拌した後、 不^)を濾過し、 濾液を濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1〜； 1:2) で精 製し、 N—クロロアセチル一 1, 4—ォキサゼパン （29.8g， 収率 93%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 4.42(1H, s)， 4.39 (1H, s), 3.70-3.72 (1H, m), 3.54-3.65 (7¾ m)， 1.82-1.88(1H, m), 1.72 - 1.78 (1H， m).
工程 2 ： 13—シクロへキシル一3—メチル一5— [2- (1， 4—ォキサゼパン一 4—ィノレ） 一2—ォキソェチル] —6—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インド一ルー 10—力ルボン酸メチ ルエステルの製造
Figure imgf000333_0002
13—シクロへキシ /レー 3—メチノレ一 6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベン ゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドールー 10—カルボン酸メ チルエステル （2.53g, 6.30mmol) 、 N—クロロアセチル一 1， 4—ォキサゼパン (1.23g， 6.92賺 ol) 及ぴ炭酸カリウム （1.73g, 12.6腿。1) の N， N—ジメチノレホル ムアミド （l¾nl) 懸濁液を、 3時間、 90でで攪拌した。 反応液に 2N塩酸 α¾η1)を 加え、 析出した固体を濾取した。 水で洗浄した後、 減圧乾燥した。 固体をメタノール に懸濁させ 1時間攪拌した後、 結晶を濾取した。 メタノールで洗浄した後、 減圧乾燥 し、 13—シクロへキシルー 3—メチル一5— [2— （1， 4ーォキサゼパン一 4一 ィル） 一2—ォキソェチル] —6—ォキソ一6, 7—、クヒドロ一 5 H—べンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [ 7 , 1— a ] インドール一 10—力ノレボン酸メチルエス テル （2.85g， 収率 83%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO- ）： δ (ppm) 8.28 (1H, s〉， 7.95 (1H, d, J=8.8Hz), 7.68 (1H, dd J=8.0, 1.2Hz), 7. 2 (1H, d, J=7.6Hz), 7.29-7.33 (2H, m)， 5.20 (1H, d, J=14.4Hz), 4.68(1H, dd, J=16.8, 9.6Hz), 4. 8 (1H, d, J=14.4Hz), 4.40(1H, d, J=18.0Hz), 3.89 (3H, s)， 3.38-3.71 (8H, m)， 2.82-2.93 (1H, m), 2.4ί (3H, s), 1.67 - 2.09 (8H, m), 1.53-1.61 (1H, m)， 1.34-1. 8 (2H, m), 1.12—1.26(1H, m).
工程 3 ： 13—シクロへキシノレ一 3—メチル一5— [2— (1， 4ーォキサゼパン一 4 Tル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼ ピノ [7， 1-a] インドール一 10—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000334_0001
13—シクロへキシル一3—メチルー 5— [2- (1， 4ーォキサゼパン一 4ーィ ル） 一2—ォキソェチル] —6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1-a] インドール一 10—力ノレボン酸メチルエス テル (2.70g, 4.97塵 ol)のテトラヒドロフラン （8ml) 溶液に、 1M BH3 · THF 錯体 テトラヒドロフラン溶液 (20ml) をカロえ、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に' 4 N塩酸 (1½1) を加え、 70°Cで 4時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液を 4N水 酸化ナトリゥム水 Mと飽和炭 素ナトリゥム水 で中和した。 酢酸ェチノレで抽 出し、 有機層を飽和食 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をメタノール (10ml)で結晶化させ、 濾取した。 メタノールで洗 浄した後、 減圧乾燥し、 13—シクロへキシル一3—メチル一5— [2— (1, 4— ォキサゼパン一 4—ィル） ェチル ] —6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [5, 6]
[1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インド一ルー 10—カルボン酸メチルエステル
(2.27g, 収率 89%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0— ）： δ (ppm) 8.17 (1H, d, J=1.2Hz), 7.85 (1H, d, J=8.8Hz), 03555
7.61 (1H, dd, J=8. , 1.2Hz), 7.19 (1H, d, J=7.6Hz), 7.07 (1H, s)， 6.98 (1H, d, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.42(2H, t， J=6.0Hz), 3.26-3.29 (2H, m)， 2.76-2.85 (1H, m), 2.42-2. 8 (4H, m), 2.38 (3H, s)， 1.91-2.06 (2H, m), 1.63-1.86 (5H, m), 1.49- 1.54 (2H, m)， 1.19-1.44 (3H, m).
工程 4 ： 1 3—シク口へキシノレ一 3—メチ /レー 5— [2- ( 1， 4—ォキサゼパン一 4—ィノレ） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼ ピノ [ 7 , 1— a ] インドール一 1 0—力ルボン酸の製造 '
Figure imgf000335_0001
1 3—シクロへキシルー 3—メチル一5— [2- (1， 4—ォキサゼパン一 4—ィ ル） ェチル] 一 6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ
[7, 1 - a] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （2.00g， 3.88mmol) のテトラヒドロフラン （12ml) 及ぴメタノール (12ml) に 4 N水酸化ナトリウム 水溶液 (3ml) を加え、 80でで 3時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加え、 pH 6. 5とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ' ムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノール (10ml)で結晶化させ、 濾取した。 メタノールで洗浄した後、 減圧乾燥し、 1 3—シク口へキシルー 3—メチ ル一 5— [2- (1, 4—ォキサゼパン一 4一ィル） ェチル] — 6， 7—ジヒド π— 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 - a] インドール一 1 0—力 ルボン酸 （1. 8g, 収率 76%) を得た。
¾一腿 (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 12.53 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J=1.2Hz), 7.82 (1H, d， J=8.4Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.18 (1H, d, J=7.6Hz), 7.07 (1H, s)， 6.98 (1H, d, J=7.6Hz)， 3.43 (2H, t， J=5.8Hz), 3.27 - 3.29 (2H, m), 2.76-2.85 (IH, m), 2.43-2.47 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1· 92—2.07 (2H， m), 1.59- 1.88 (5H， m), 1.49- 1.55 (2H, m), 1.19-1. 4 (3H, m).
MS 502.3(M+1).
実施例 1—4 1 3 05003555
1 3—シクロへキシレ一 5— {2— [ (S) 一 3— （2—メトキシェチル） ピベリジ ンー 1一ィル] ェチル }— 3—メチノレ一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6]
[ 1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩の製 造
工程 1 ： (3， S) — 2— [1— (t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 3 一ィル] エタノールの製造
Figure imgf000336_0001
水素化アルミニウムリチウム （11.90g， 313醒 ol) のテトラヒドロフラン (250ml) の懸濁液に、 W097/25041 号に記載の方法と同様にして得られた （3， S) —ェチル — 2— [1— （t e r t—プトキシカノレボニノレ） ピペリジン一 3—ィル] ァセテ一ト (85.0g, 313腿 ol) のテトラヒドロフラン （600ml) 溶液を氷冷下、 2時間かけて加 え、 更に 3時間攪拌した。 反応液に水 （12ml) 、 4 N水酸化ナトリウム水溶液
(36ml) 、 水 （12ml) 、 無水硫酸マグネシウムを順次加え、 室温で 1時間攪拌した。 不^!を濾去し、 溶媒を ¾ϊ留去することで （3， S) -2- [1- (t e r t—ブ トキシカルボュル） ピぺリジン一 3—ィ /レ] エタノール (58.10g, 収率 97.6%) を得 た。
—腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 3.84(1H, m)， 3.71 (3H, m)， 2.80 (1H, m)， 2.53 (1H, br)， 1.82 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.46 (3H, m)， 1.43 (9H, s)， 1.12 (1H, m).
工程 2 : (S) —3— (2—メトキシェチル） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t -プチルエステルの製造
Μ
0 0,
ズ
Figure imgf000336_0002
水素化ナトリウム （13.00g, 325画 ol) のテトラヒドロフラン （60ml) 及び N， N —ジメチルホルムアミド （350ml) 懸濁液に （3， S) —2— [1— (t e r t—プ トキシカノレボニノレ） ピぺリジン一 3—ィノレ] エタノーノレ (62.00 g , 270腿 ol) の N， N—ジメチルホルムアミド （200ml) 溶液を室温で加え、 1 5分攪拌した。 この反応 液にヨウ化メチル （18.5ml， 297雇 ol) を室温で力 [Iえ、 室温で 3時間攪拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過後、 を減圧留去し、 （S) —3— (2—メトキシェチ ル） ピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル （65.0g， 収率 98%) を得た。
¾-NMR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 3.85-3.88 (1H, m), 3.40 (2H, t， J=6.6Hz), 3.31 (3¾ s)， 2.77-2.77 (1H, m), 1.80 - 1.80 (2H, m)， 1.48-1.63 ( H, m)， 1.43(9H, s), 1.10- 1.10 (1H, m), 0.84-0.84 (1H, m).
工程 3 ： (S) -3- (2—メトキシェチル) ピぺリジン塩酸塩の製造
Figure imgf000337_0001
(S) 一 3— (2—メトキシェチル） ピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブ チルエステル （64 263mmol) の酢酸ェチル （100ml) 溶液に 4N HC 1—酢酸ェ チル溶液 (320ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 （S) — 3 一 (2—メトキシェチル) ピぺリジン塩酸塩の粗生成物 （46.7g， 収率 98%) を得た。' 得られた粗生成物はさらに精製することなく工程 4に用レヽた。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 9.59(1H, br), 9.26 (1H, br), 3.35-3. 5 ( H, m)， 3.28 (3H, s)， 2.67-2.80 (1H, m)， 2.48-2.60 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m)， 1.80- 1.99(3H, m), 1.45-1.59 (2H, m), 1.09— 1.21 (1H, m).
工程 4 ： (S) — 3— (2—メトキシェチノレ） 一 N— (クロロアセチル） ピぺリジン の製造
Figure imgf000337_0002
(S) -3- (2—メトキシェチル） ピぺリジン塩酸塩 (46.70g, 260崖 ol) 酸ナトリウム （46. 90g, 572膽 ol) 及び酢酸 （33. 1ml, 572腿 ol) のテトラヒドロフラ ン （470ml) 懸濁液にクロロアセチルクロリ ド （28.3ml， 7. 53腿 ol) を氷冷下滴下し 室温で終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溜夜、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 : 1) で精製し、 （S ) —3— （2— メトキシェチル） 一 N— (クロロアセチル） ピぺリジン （ . 0g， 収率 78.8%) を得 た。
¾ -腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 4. 28- 4.37 (1H， m)， 3. 69-3. 81 (1H, m), 3. 37-3.46 (2H, m)， 3. 32(1. 5H, s)， 3. 30(1. 5H, s)， 3.05— 3. 12 (0. 5H, m), 2. 75-2. 81 (0. 5H, m), 2. 63— 2. 70(0. 5H, m), 2.45— 2. 51 (0. 5H, m), 1. 83— 1.91 (1H， m), 1.40—1. 77(5H， m)， 1. 14-1.23 (1H, m) .
工程 5 ： 2—ョ一ド一 5—メチルフエニルァミン塩酸塩の製造
Figure imgf000338_0001
1—ョードー 4—メチル一2—ニトロベンゼン （5.00g， 19腿 ol) のテトラヒドロ ' フラン （12. 5ml) 、 メタノール （25ml) 及ぴ水 （6. 3ml) 溶液に、 還元鉄 （5. 30g， 95腿 ol) 、 塩ィ匕アンモニゥム （6. 10g, 114mmol) をカロえ、 70°Cで終夜攪拌した。 室温 まで放冷後、 反応液にテトラヒドロフラン （50ml) を加え、 セライト濾過後、 濾液を 減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食 で有機層を洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣の酢酸ェチル (20ml) 溶液に 4 N HC 1—酢酸ェチル溶液 (10ml) を加えた。 析出した固体を濾 取し、 酢酸ェチルで洗浄、 減圧乾燥し、 2—ョード—5—メチルフエニルァミン塩酸 塩 （2. 56g, 収率 50%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 8.34 (2H, brs) , 7. 56 (1H, d, J=8. 1Hz), 6. 93 (1H, s)， 6. 51 (1H, d， J=7. 8Hz), 2.20 (3H, s) .
工程 6 : 5—メチル一2— (4， 4 , 5 , 5—テトラメチル一 1 , 3 , 2—ジォキサ ボロラン一 2—ィノレ） フエニノレアミンの製造 5
Figure imgf000339_0001
2—ョ一ドー 5—メチノレフエ-ノレァミン塩酸塩 (1.00g, '3.7腿01) の 1， 4ージォ キサン （15ml) 溶液にト リェチルァミン （2.&η1， 18.6腿 ol) と PdCl2(dppf) · C¾C12
(151fflg, 0.19腿 ol) を室温で加えた。 その混合物にピナコールボラン （1.62ml, 11.1應 ol) を室温で滴下し、 100°Cで 4時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食: feで洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ— （へキサン：酢酸ェチル =5:1) で精製し、 5—メチノレ一 2— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィノレ） フエニノレアミン
(570mg， 収率 66%) を得た。
¾ -腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.48 (1H, d， J=6.0Hz), 6.49(1H, d, J=6.0Hz), 6.41 (1H, s), 4.66(2H, brs), 2.24(3H, s)， 1.32(12H, s).
工程 7 ： 2— (2—ァミノ一 4—メチノレフエ二ノレ） 一3—シクロへキシノレ一 1H—ィ ンドール一 6—力/レポン酸メチルエステル塩酸塩の製造
HC1
Figure imgf000339_0002
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—プロモー 3—シク口へキシ ルー 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステル (656mg, 2. Ommol) と 5 メ チル一 2— (4， 4， 5， 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2— ィル） フエニルァミン （570mg, 2. ½mol) の 1, 2—ジメトキシェタン （13ml) 及ぴ 水 （6.5ml) 懸濁液に炭酸水素ナトリウム （508mg, 7. lnmol) とテトラキス （トリフ ェニノレホスフィン） パラジウム （118mg， 0.10醒 ol) を力 [1え、 80°Cで 3時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 ■層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣の酢酸 ェチル (2ml) 溶液に 4N HC 1—酢酸ェチル溶液 (2ml) を加えた。 析出した固体 を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄、 減圧乾燥した。 得られた粗生成物 （638mg) は さらに精製することなく工程 8に用いた。
工程 8 ： 2— [2— (2—クロロアセチルァミノ） 一4—メチノレフエ二ノレ] —3—シ ク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチル ステルの製造
Figure imgf000340_0001
2- (2—アミノー 4—メチノレフエ-ノレ） 一 3—シクロへキシル一 1 H—インドー ルー 6—カルボン酸メチルエステル （638mg， 1.6塵 ol) 、 酢酸ナトリウム （289mg， 3.5画1) 及ぴ酢酸 （0.10ml, 1.8励 1) のテトラヒ ドロフラン (7ml) 懸濁液にクロ ロアセチルクロリド （0.14ml， 1.8腿 ol) を滴下し、 室温で 12時間攪拌した。 反応液 に水を力 flえ、 酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を飽和食 ifcKで洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物 (640mg) はさら に精製することなく工程 9に用いた。
工程 9 ： 13—シクロへキシル一3—メチル一6—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 5H —ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1一 a] インドール一 10—力ルポ ン酸メチルエステルの製造
MeOOC
Figure imgf000340_0002
クロロアセチルァミノ） 一 4—メチノレフエ-ノレ] —3—シクロへ キシルー 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （640mg, 1.5顧 ol) の N N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （141mg, 3.5nimol) を力 [Iえ、 5時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 (5ml) をカ卩え、 水で希釈した ( 析出した固体を濾取し、 水、 へキサンで洗浄し、 減圧乾燥し、 13—シクロへキシル —3—メチル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a ] インドール一 10—力ルポン酸メチルエステル （61 mg， 収率 95%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMS0— ）： δ (ppm) 10.28 (1H, s)， 8.26 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.4Hz), 7.68 (1H, dd, J=9.0, 1.5Hz), 7.43 (1H, d, J=8.1Hz), 7.22 (1H, d, J=7.8Hz), 7.09 (1H, s), 5.06 (1H, d, J=15.0Hz), 4.50 (1H, d, J=14.4Hz), 3.89 (3H, s), 2.80-2.89 (1H, m)， 2.40(3¾ s)， 1.98 - 2.08 (3H， m)， 1.86 - 1.93 (1H, m), 1.68— 1.79(2H, m)， 1.36-1.55 (3H, m), 1.13-1.25 (1H, m).
工程 10 ： 13—シクロへキシル一5— {2— [ (S) —3— (2—メ トキシェチ ル） ピぺリジン一 1—ィル] —2—ォキソェチル }— 3—メチル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1-a] インド —ルー 10—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000341_0001
13—シクロへキシノレ一 3—メチル一 6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベン ゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドールー 10—カルボン酸メ チルエステル （l.OOg, 2.48ΙΒΠΙΟ1) 、 (S) 一 3— (2—メトキシェチル） 一 N— (クロロアセチル） ピぺリジン （819mg， 3.72mmol) 及ぴ炭酸カリウム （696mg， 4.96mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （20ml) 懸濁液を、 80°Cで 3時間攪拌 した。 室温まで放冷後、 水を力!]え、 酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食; feの順で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チノレ =1:1) で精製し、 13—シクロへキシル一5— {2— [ (S) 一 3— （2—メト キシェチル） ピぺリジン一 1一ィル] —2—ォキソエ ル }一 3—メチル一6—ォキ ソー 6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 - a] インドール一 10—カルボン酸メチルエステル （967mg， 収率 67%) を得た。
¾-MR (400MHz, DMSO-de)： 6 (ppm) 8.24 (IH, s)， 7.91 (IH, d, J=6.0Hz), 7.65 (IH, dd J=6.3, 1.2Hz), 7.38 (IH, d, J=6.0Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 5.15 (IH, d, J=10.8Hz), 4.56-4.66 (1H， m) , 4.34—4.47 (2H， m) , 3.93-4.06 (IH, m)， 3.86 (3H, s)， 3.51 - 3.67 (IH, m)， 3.21-3.31 (IH, m), 3.09-3.18 (3H, m)， 2.80-3.02 (2H, m)， 2.55- 2.68(lH,m)， 2.38 (3H, s)， 1.93-2.03 (3H， m)， 1.84-1.88 (IH, m), 1.66-1.75 (3H, m), 1.52- 1.59 (2H， m), 1.05-1.45 (9H, m).
工程 1 1 ： 1 3—シクロへキシル一5— {2— [ (S) —3— （2—メ トキシェチ ル） ピぺリジン一 1 1>ル] ェチル}— 3—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベン ゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—力ルボン酸メ チルエステルの製造
Figure imgf000342_0001
1 3—シクロへキシル一5— {2— [ (S) —3— (2—メトキシェチル） ピペリ ジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル }— 3—メチル一6—ォキソ一 6, 7—ジヒド 口一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10 —力ノレボン酸メチルエステノレ (967mg, 1.6塵 ol) のテトラヒドロフラン （3ml) 溶液 に、 1. OM BH3 - THF錯体 テトラヒドロフラン^ g (15ml) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液に、 5N塩酸 (18ml) を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。 室 温まで放冷後、 反応混合物を 1 N水酸化ナトリゥム水 «と飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を i£留去し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （酢酸ェチル：メタノール =10:1) で精製し、 1 3—シクロへキシル一5 —{2— [ (S) —3— (2—メトキシ チル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチノレ }— 3 —メチル一 6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 - a] インドールー 10—カルボン酸メチルエステル （820mg， 収率 89%) を得た, ¾-NMR (400MHz, DMS0 - ）： δ (ppm) 8.13 (1H, d， J=0.9Hz), 7.81(1H, d， J=6.3Hz), 7.57 (1H, dd, J=6.6, 1.5Hz), 7.15 (1H, d, J=5.7Hz), 7.04 (1H, s)， 6.94 (1H, d, J=6.0Hz), 3.83 (3H, s), 3.05-3.40 (8H, m)， 2.75 - 2.82 (1H, m)， 2.48— 2.62 (5H, m), 2.22-2.39 (5H, m), 1.88 - 2.01 (3H， m), 1.62-1.81 (5H, m), 1.41-1.54 (2H, m)， 1.06- 1.38 (8H, m)， 0.60— 0.71 (1H, m).
工程 12 ： 13—シクロへキシノレ一 5— {2— [ (S) —3— （2—メ トキシェチ ル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル }— 3—メチル一 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベン ゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 - a] インド一ルー 10—カルボン酸 二塩酸塩の製造
2HC1
Figure imgf000343_0001
13—シクロへキシル一5— {2— [ (S) —3— (2—メトキシェチノレ） ピペリ ジン一 1—ィル] ェチル }— 3—メチル一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インド一ル一10—カルボン酸メチルエス テル （820mg， 1.47腿 ol) のテトラヒドロフラン （16ml) 及ぴメタノール （8ml) に 4 N水酸化ナトリウム水激夜 (8ml) を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 pH 7 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残揸の酢酸ェチル
(10ml) 激夜に 4N HC 1—酢酸ェチル激夜 (5ml) をカ卩え、 ■を減圧留去し、 ジェチルエーテルを加えた。 析出した固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 減 圧乾燥し、 13—シクロへキシル一5— {2— [ (S) -3- (2—メ トキシェチ ル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル }— 3—メチル一6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベン ゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 -a] インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩 (535mg, 収率 59%) を得た。
¾—腿 (400MHz, DMS0-d6)： 5 (ppm) 10.26 (1H, brs), 8.12 (1H, s)， 7.78 (1H, d, J=6.3Hz), 7.56 (1H, dd, J=6.3, 0.9Hz)， 7.21 (1H, d, J=5.7Hz), 7.13 (1H, s)， 7.04 (IH, d， J=5.4Hz), 2. 76-2. 84 (IH, m)， 2.37 (3H, s)， 1. 89-2. 00 (2H, m)， 1. 64— 1. 84 (3H, m), 1.42-1. 57 (IH, m)， 1. 18-1.37 (2H, m), 0. 86- 0.95 (IH, m) .
MS 544.3(M+1) .
実施例 1—4 1 6
1 3—シクロへキシル一5— [ 2— ( (R) 一 3—メ トキシメチルピペリジン一 1— ィル） ェチル ]—3—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [ 5， 6 ] [ 1， 4 ] ジァゼピノ [ 7 , 1 - a ] インドール一 1 0—カルボン酸 '二塩酸塩の製造 工程 1 ： (R) -ピぺリジン一 1 , 3—ジカルボン酸一 1— t e r t—プチルエステル 一 3—ェチ /レエステ/レの製造
Figure imgf000344_0001
(R)—ピペリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル （10. OOg, 63. 6mmol) のジェチ ルエーテル （100ml) 溶液に炭酸ジ一 t e r t一ブチル (16. OOg, 73. 2腿 ol) を氷冷 下で滴下し、 40分間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 （R)—ピぺリジン一 1， 3—ジ カルボン酸一 1— ί e r t—プチルエステル一 3—ェチルエステル （16.80g) を得た < 得られた化合物は、 精製することなく工程 2に用いた。
¾- lR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 4. 00-4.30 (IH, m)， 4. 14 (2H, q, J=7. 2Hz), 3. 84— 3.98 (IH, m)， 2.88 - 3. 17 (IH, m), 2. 75-2.87 (IH, m), 2. 35-2. 51 (IH, m), 1. 98— 2. 10(1H, m), 1.57-1. 78 (2H, m)， 1. 37-1. 51 (IH, m)， 1.46 (9H, s), 1.27 (3H, t， J=7.2Hz).
工程 2 ： (R)— 3—ヒドロキシメチルピぺリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチ ルエステルの製造
Figure imgf000344_0002
水素化アルミニゥムリチウム （2.90g, 76.3mmol) のテトラヒドロフラン （100ml) 懸濁液に、 （R) -ピペリジン一 1， 3—ジカルボン酸一 1— t e r t—ブチルエステ ル一3—ェチルエステル (16.30g, 63.6mmol) のテトラヒドロフラン （60ml) を 氷冷下、 20分間かけて加え、 更に 20分間攪拌した。 反応液に水 （2.9ml) 、 4N水 酸化ナトリウム水謹 (2.9ml) 、 水 （8.7ml) 、 無水硫酸ナトリウムを順 口え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を減圧留去することで（R)— 3—ヒドロ キシメチルピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチルエステノレ (13.00g, 収率 95.0%) を得た。
¾一腿 (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 3.39 - 3.95 (2H, m), 3.51 (2H, d， J=6.8Hz), 2.72- 3.30 (2H, m), 1.52-1.94 ( H, m)， 1.35-1.50(1H, m), 1.46 (9H, s)， 1.15-1.34 (1H, m).
工程 3 ： ( ) -3—メ トキシメチルビペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチ ルエステルの製造
Figure imgf000345_0001
(R)— 3—ヒドロキシメチルピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエス テル （11.50g, 53.7mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （110ml) 溶液に、 水素 化ナトリウム （3.22g， 80.6mmol) を氷冷下で加え、 室温で 20分間攪拌した。 この反 応液にヨウ化メチル (4.35ml, 69.9mmol) を氷冷下で加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 謹を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製し、 （R) —3—メトキシメチ ルピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (13.00g, 収率 100%) を得た。
¾- MR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 3.84-4.05 (2H, m), 3.32(3H, s), 3.24 (2H, d, J=6.0Hz), 2.75-2.89 (1H, m)， 2.52 - 2.71 (1H, m)， 1.70 - 1.86 (2H, m), 1.57 - 1.69 (1H， m), 1.36-1.52 (1H, m)， 1.46 (9H, s), 1.15-1.28 (1H, m).
工程 4 ： (R) — 3—メトキシメチルビペリジン塩酸塩の製造
Figure imgf000346_0001
(R) — 3—メトキシメチルピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル （13.00g, 56.6nmol) の酢酸ェチル (26ml) 鎌に 4N HC 1—酢酸ェチル溶 液 （26ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 謹を減圧留去し、 （R) —3—メトキ シメチルビペリジン塩酸塩を粗生成物として得た。 得られた固体にへキサン：酢酸ェ チル =1:4の混合謹 (100ml) を加え、 撹拌後、 固体を濾取し、 （R) —3—メトキ シメチルビペリジン塩酸塩 (7.82g, 収率 84%) を得た。
¾-NMR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 9.11 (2H, br), 3.37-3.53 (2H, m), 3.22- 3.37 (2H, m)， 3.31 (3H, s)， 2.62-2.88 (2H, m), 2.19— 2.38(1H， m)， 1.72— 2.11 (3H， m), 1.21- 1.44(1H, m).
工程 5 ： ( ) —3—メトキシメチノレ一 N— (クロロアセチル） ピぺリジンの製造
Figure imgf000346_0002
(R) —3—メトキシメチルピペリジン塩酸塩 (6.00g, 36.3mmol) 、 酢酸ナトリウ ム （6.55g， 79.9mmol) 及ぴ酢酸 （457ml, 79.9mmol) のテトラヒ ドロフラシ (120ml) 懸濁液にクロロアセチルクロリド （3.18ml， 39.9mmol) を氷冷下滴下し、 室温で赚攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水鎌を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =1:4) で精製し、 （R) — 3—メトキシメチル一 N— (クロロアセチル） ピぺ リジン （6.00g， 収率 80.0%) を得た。
Ή-腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 4.32-4. 3 (0.4H, m), 4.02-4.23 (2.6H, m)， 3.67- 3.85 (1¾ m)， 3.20-3.39 (5¾ m)， 3.07-3.18(0. H5 m)， 3.03(0.6H, dd, J=7.0, 10. lHz)， 2.87-2.99(0.6H, m)， 2.62(0.4H, dd, J=7.7, 9.7Hz), 1.20 - 2.02 (5H, m). 工程 6 ： 13—シクロへキシル一5— [2— ( (R) — 3—メ トキシメチルピぺリジ ンー 1—ィル） 一2—ォキソェチル ]—3—メチル一6—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—力 ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000347_0001
13—シクロへキシル一3—メチル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5H，ベン ゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸メ チルエステノレ （1.00g， 2.48mmol) 、 （R) — 3—メ トキシメチル一 N— (クロロア セチル） ピぺリジン （613mg， 2.98mmol) 及ぴ炭酸カリウム （687mg， 4.97腿 ol) の N—ジメチノレホノレムアミ ド (15ml) 懸濁液を、 80°Cで 2時間攪拌した。 室温に放冷 後、 反応液に水を加え、 析出物を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥し、 13—シク 口へキシル一5— [2— ( (R) —3—メ トキシメチルビペリジン一 1—ィル） - 2 —ォキソェチル]— 3—メチル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸メチルエス テル (1. 5g)を粗生成物として得た。 得られた粗生成物はさらに精製することなくェ 程 7に用いた。
¾- MR (300MHz, DMS0 - <¾)： δ (ppm) 8.27 (1H, s)， 7.94 (1H, d， J=8.3Hz), 7.68 (1H, d, J=8.7Hz), 7.42 (1H, d, J=7.9Hz), 7.25—7.36 (2H， m)， 5.18 (1H, d, J=1 3Hz), 4.58-4.73 (1H, m), 4.33-4.55 (2H, m), 4.05— 4.19(0.5H, m)， 3.78-3.94(0.5H, m), 3.89 (3H, s)， 3.49-3.69 (1H, m), 3.20 (3H, s)， 3.17 (2H, d， J=10.2Hz), 2.79- 3.01 (2H， m)， 2.41 (3H, s)， 1.06-2.15 (16H, m) .
工程 7 ： 13—シクロへキシル一5— [2— ( (R) —3—メトキシメチルビベリジ ン一 1—ィル） ェチル ]—3—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—カルボン酸メチルエステル の製造
Figure imgf000348_0001
1 3—シクロへキシル一5— [2— ( (R) —3—メトキシメチルビペリジン一 1 一^ ル） 一 2—ォキソェチル ]—3—メチル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5H— ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドールー 10—カルボン 酸メチノレエステル (1.40g, 2.45mmol) のテトラヒドロフラン （5.6ml) ^^に、 氷冷 下、 1. 07M BH3 « THF錯体 テトラヒドロフラン (1½1) を加え、 室 温で 16時間攪拌した。 反応液に氷冷下、 5N塩酸 (5ml) を加え、 70°Cで 4時間攪拌 した。 室温まで放冷後、 混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水鎌で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノーノレ =9:1) で精製し、 13—シクロへキシル一5— [2— ( (R) 一 3—メ ト キシメチルピペリジン一 1一ィル） ェチル ]—3—メチル一6, 7—ジヒドロ一 5Η— ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1—a] インドール一 10—力ルボン 酸メチルエステル （1.19g, 収率 83%) を得た。
¾- lR (300MHz, DMSO-c^)： δ (ppm) 8.15 (1H, d, J=1.6Hz), 7.84 (1H, d， J=8.8Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.30 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.15 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 3.86-4.75 (4H, m), 3.84 (3H, s)， 3.12-3.51 (4Ή, m)， 2.74-2.74 (1H, m)， 1.60— 2.33 (12H, m)， 1.09— 1.40 (8H, m).
工程 8 ： 1 3—シクロへキシルー 5— [2— ( (R) —3—メトキシメチルビベリジ ン一1—ィル） ェチル ]ー3—メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [ 1 , 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—力ルボン酸 二塩酸塩の製 造
Figure imgf000349_0001
13—シクロへキシル一5— [2— ( (R) —3—メトキシメチルビペリジン一 1 一ィル） ェチル ]—3—メチル一6， 7—ジヒ ドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 - a] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル (1.19g, 2.18腿 ol) のテトラヒドロフラン （20ml) 及ぴメタノール （15ml) 溶液に、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (10ml) を加え、 55°Cで 3時間攪拌した。 2 N塩酸 (20ml) を加え、 ρΗ 6·5 とし、 酢酸ェチル及ぴテトラヒドロフランの混合溶媒で抽 出した。 有機層を飽和食 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶 媒を減圧留去し、 13—シクロへキシル一5— [2— ( (R) —3—メ トキシメチル ピぺリジン一 1—ィノレ） ェチル] - 3—メチノレ一 6， 7—ジヒドロ一 5 Η—ベンゾ [ 5 , 6] [ 1， 4 ] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—カルボン酸を粗生成物 として得た。 得られた粗生成物の酢酸ェチル (5ml) 溶液に、 室温で 4N HC 1— 酢酸ェチル溶液 (10ml) を加え、 30分攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 得られた固 体にジェチルエーテルを加え、 濾取した。 減圧乾燥後、 13—シク口へキシルー 5 - ' [2- ( (R) —3—メトキシメチルピペリジン一 1—ィル） ェチル ]—3—メチル一 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] ィ ンドール一 10—力ルボン酸 二塩酸塩 (705mg, 収率 61.3%) を得た。
¾- MR (300MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 10.64-11.09 (IH, m), 8.16 (IH, s)， 7.84 (IH, d， J=8.7Hz), 7.61 (IH, d, J=7.9Hz), 7.25 (IH, d, J=7.9Hz), 7.19 (IH, s)， 7.08(1H, d， J=7.5Hz), 4.08-5.02 (2H, m)， 3.30-3.96 (2H, m), 3.10—3.25 (2H， m)， 2.93-3.09 (2H, m)， 3.04(3H, s)， 2.57-2.92 (4H, m)， 2.22— 2.48 (2H， m), 2.41 (3H, s)， 1.90- 2.12 (4H, m), 1.45-1.89(7H, m)， 1.21-1.43(5H, m).
MS 530.3(M+1)
実施例 1— 1〜1一 18、 1— 168、 1—413、 1—416と同様の^ 1法若し くは類似の方法により、 また必要に応じその他常法を用いることにより、 実施例 1— 96〜1— 445の化合物を製造した。 化学構造式を表 20〜： L 00に示す。 実施例 2—1
1 2—シクロへキシル一3—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァ ザジベンゾ [ a , e ] ァズレン一 9—カルポン酸メチルエステルの製造
工程 1 ： 1—ブロモ一 2， 4—ビスメトキシメトキシベンゼンの製造
Figure imgf000350_0001
4—ブロモレソルシノール （30g, 159醒 ol) のアセトン （300ml) 溶液に、 氷冷下. 炭酸カリウム （66g， 471匪 ol) とクロロメチルメチルエーテル （30ml, 397腿 ol) を 加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶 媒を減圧留去し、 1—プロモ一 2， 4—ビスメトキシメトキシベンゼンを粗生成物と して得た。 得られた化合物はさらに精製することなく工程 2に用いた。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7. 39 (1H, d, J=8. 4Hz) , 6. 85 (1H, d, J=2. 8Hz) , 6. 61 (1H, dd, J=8. 8, 2. 8Hz) , 5. 22 (2H, s)， 5. 13 (2H, s)， 3. 51 (3H, s)， 3. 46 (3H, s) .
工程 2 : 2， 4—ビスメトキシメトキシフエ-ルポロン酸の製造
Figure imgf000350_0002
1一プロモー 2， 4—ビスメ トキシメ トキシベンゼンのへキサン （250ml) 及ぴテ トラヒドロフラン （110ml) 溶液に、 ボロン酸ト リイソプロピル （45g， 238醒 ol) を 加え、 - 78°Cに冷却した後、 1 . 5 8 M n—ブチルリチウム へキサン溶液 （151ml: 238mmol) を滴下し、 5時間攪拌した。 氷冷下、 1 N塩酸 (240ml) を加え、 15分間攪 拌した後、 反応液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4: 1) で精製し、 2， 4一ビスメト キシメトキシフエ二ルボロン酸 （13. 6g, 収率 35%) を得た。 3555
¾- lR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.75 (1H, d, J=8.4Hz), 6.79 (1H, d， J=2.4Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 5.58 (2H, s)， 5.27 (2H, s)， 5.19(2H， s)， 3.50 (3H, s)， 3.48 (3H, s).
工程 3 ： 2- (2, 4一ビスメ トキシメ トキシフエ二ノレ） 一 3—シク口へキシル一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000351_0001
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—プロモー 3—シク口へキシ ル一 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル (l4.-5g, 43.2赚 ol) と 2 , 4—ビスメ トキシメ トキシフエニノレポロン酸 (13.6g, 56.2mmol) の 1, 2—ジメ ト キシェタン （140ml) 及ぴ水 (70ml) 懸濁液に、 リチウムクロリ ド （5· 5g, 129腿 ol) 、 炭酸ナトリウム （13.7g， 129讓 ol) とテトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジ ゥム （5.0g， 4.3mmol) を加え、 90°Cで 22時間攪拌した。 室温まで放冷後、 セライト で濾過した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液及ぴ 飽和食: fekで順次 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留' 去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3:1) で精製し、 2— (2, 4—ビスメ トキシメ トキシフエュノレ） 一 3—シクロへキ シル一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステル (16.9g, 収率 86%) を獰 た。
¾—腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.38 (1H, s), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 6.96 (1H, d, J=2.4Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.4, 8.4Hz), 5.22 (2H, s), 5.12 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.53 (3H, s)， 3.35 (3H, s)， 2.73-2.86 (1H, m), 1.92- 2.07 (2H, m), 1.71— 1.88 (5H， m)， 1.26—1.41 (3H, m).
MS 454 (M+l).
工程 4 ： 2— (2, 4—ビスメトキシメトキシフエ-ノレ） 一 3—シクロへキシル一1 — [ 2— （テトラヒドロビラン一 2—ィルォキシ） ェチル] 一 1 H—ィンドール一 6 一力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000352_0001
2— (2, 4—ビスメトキシメトキシフエ-ル） 一3—シクロへキシルー 1H—ィ ンドール一 6—カルボン酸メチルエステル （16.9g， 37.3mmol) の N, N—ジメチル ホルムアミド （120ml) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （2.1g， 52.2mmol) を加 え、 20分間攪拌した。 反応液に 2— (2—ブロモエトキシ） テトラヒドロ一 2H— ピラン （8.5ml, 55.9mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 2— (2, 4—ビスメ トキシメトキシフエ-レ） 一3—シクロへキシ^^— 1— [2— (テトラヒドロピラン —2—ィルォキシ） ェチル] — 1H—インドールー 6—カルボン酸メチルエステルを 粗生成物として得た。 得られた化合物はさらに精製することなく工程 5に用いた。 ¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.21 (1H, d， J=5.2Hz), 7.70 - 7.78 (2H， m)， 7.11 (1H, dd， J=8. , 1.6Hz) , 6.95(1H, t， J=2.2Hz), 6.78 (1H, dd， J=8.4, 2.4Hz), 5.23(2H,' s), 5.03 (2H, ddd, J=15.6, 5.4, 1.5Hz), 4.33-4. 0 (1H, m)， 3.97-4.24 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.69 - 3.83 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.42-3.53 (2H, m), 2.44-2.54 (1H, m)， 1.22-1.90 (16H, m).
MS 582 (M+l).
工程 5 ： 3—シクロへキシル一2— (2， 4—ジヒドロキシフエ二ノレ） 一1— (2- ヒドロキシェチル） - 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000352_0002
2— ( 2 , 4—ビスメ トキシメ トキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシル一 1— [ 2 - (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ) ェチノレ] ― 1 H—ィンドーノレ一 6—カル ボン酸メチルエステルのメタノール (525ml) 及ぴテトラヒドロフラン （30ml) 賺 に、 6 N塩酸 (105ml) を加え、 10時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1: 1) で精製し、 3—シクロへギシル一2— （2， 4—ジ ヒ ドロキシフエュノレ） 一1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6 _力 ルボン酸メチルエステル （10.3g, 収率 68%) を得た。
-腿 (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8. 12 (1H, s), 7. 76— 7. 83 (2H， m), 7. 00 (1H, d, J=8.0Hz) , 6. 49-6. 55 (2H, m)， 5. 67 (1H, brs), 5. 18 (1H, s)， 4. 06-4. 15 (2H, m), 3.94 (3H, s)， 3.87-3.93 (1H, m), 3. 73-3.81 (1H, m)， 2.45— 2. 56 (1H， m), 1. 63- 1.84 (7H, m), 1.20 - 1.29(3H， m) .
MS 410 (M+l) .
工程 6 ： 1 2—シクロへキシル一3—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a , e ] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000353_0001
3—シクロへキシノレ一 2— ( 2 , 4—ジヒドロキシフエ二ノレ） 一1— ( 2—ヒドロ キシェチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—力ルボン酸メチルエステル ( 10.3g, 28. 2顧 ol) のテトラヒドロフラン （500ml) 溶液に、 氷冷下、 トリフエニルホスフィ ン （7.3 27. 7mmol) 及ぴジェチルァゾジカルポキシラート （4.4ml, 27. 7腿 ol) を 加え、 4時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 :2) で精製し、 1 2—シクロへキシノレ一 3—ヒ ドロキシ一 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a ， e ] ァズレン —9一力ルボン酸メチルエステル （6.5g， 収率 66%) を得た。
¾一腿 (400MHz, CDCI3) ： δ (ppm) 8. 04 (1H, s), 7.85 (1H, d， J=8.4Hz), 7. 74 (1H, dd， J=8. , 1.2Hz), 7.27 (1H, d, J=8.4Hz), 6.76 (1H, dd， ' J=8.0， 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2. Hz), 5.18 (1H, s)， 4.48(2H, t， J=5.6Hz), 4.28 (2H, t, J=5.6Hz), 3.94 (3H, s)， 2.87-2.97 (1H, m)， 1.98-2.12 (2H, m)， 1.74-1.90 (5H, m), 1.29-1. 3 (3H, m). MS 392 (M+l).
実施例 2 - 2
3—べンジノレォキシ一12—シクロへキシノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a —ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000354_0001
12—シク口へキシ/レ一 3—ヒドロキシー 6, 7—ジヒドロ-— 5—ォキサー 7 a— ァザジベンゾ [a， e ] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （150mg， 0.38腿 ol) の N， N—ジメチルホルムアミド （2.0ml) 赚に、 炭酸カリウム （132mg， 0.96醒 ol) 及ぴベンジルブ口ミド (0.07ml， 0.61腿 ol) を加え、 60°Cで 3時間携拌し た。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去 し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1) で精製し、 3—ベンジルォキシー 12—シク口へキシルー 6， 7—ジヒドロー 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルボン酸メチルエステル
(173mg， 収率 94%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.03 (1H, s)， 7.85 (1H, d， J=8.4Hz), 7.73(1H， dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.25-7.48 (6H, m), 6.90 (1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 6.85 (1H, d， J=2. Hz), 5.11 (2H, s), 4.49 (2H, t, J=5.6Hz), 4.29 (2H, t， J=5.6Hz), 3.93 (3H, s), 2.88-2.98 (1H, m)， 1.99-2.12 (2H, m)， 1.75-1.90 (5H, m), 1.30-1.43 (3H, m). 実施例 2— 3
3—ベンジルォキシ一 12—シク口へキシノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a —ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸の製造
Figure imgf000355_0001
3—ペンジノレオキシ一 12—シク口へキシノレ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの （173mg， 0.36腿 ol) のメタノーノレ (3.5ml) 及びテトラヒドロフラン'（3.5ml) ^¾に、 4N水 酸化ナトリウム水溶液 （1.7ml) を加え、 13 時間攪拌した。 反応液に 2N塩酸 (3.7ml) 及び水を加え、 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥し、 得られた固体をシリ 力ゲルク口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチノレ = 1： 1) で精製し、 3—べンジノレ ォキシ一 12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベン ゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 (81mg, 収率 48%) を得た。
¾—腿 (300MHz, DMS0- )： 6 (ppm) 12.54 (IH, brs), 8.17 (IH, d， J=1.2Hz), 7.86 (IH, d, J=8.4Hz), 7.63 (IH, dd， J=8.4, 1.2Hz), 7.32-7.53 (6H, m)， 7.03 (l¾ dd, J=9.0，
2.7Hz), 6.92 (IH, d, J=2. Hz), 5.18 (2H, s)， 4.41-4.49 (2H, m)， 4.33-4.40 (2H, m),
2.79-2.93 (IH, m), 1.93-2.12 (2H, m), 1.68-1.87 (5H, m)， 1.24-1.45(3H, m).
MS 468 (M+l).
実施例 2— 1〜 2— 3と同様な方法若しくは類似の方法により、 また必要に応じそ ' の他常法を用いることにより、 例 2-4-2-53の化合物を製造した。 化学構 造式を表 101〜 1 1 1に示す。
12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザ ジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレボン酸 （実施例 2— 4) 、
12—シクロへキシノレ一 3— [2— (モルホリン一 4—ィル） -5- (2—ォキソピ 口リジン一 1—ィノレ） ベンジルォキシ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァ ザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2— 5) 、
12—シクロへキシル一2—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザ ジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレボン酸 （実施例 2— 6) 、
2—ベンジルォキシ一 12—シクロへキシルー 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a
—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ルボン酸 （実施例 2— 7) 、
12—シクロへキシル一2— [2— (モ/レホリン一 4—ィノレ） -5- (2—ォキソピ 口リジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] 一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァ ザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2 -8) 、
12—シクロへキシル一 3— [2- (モノレホリン一 4—ィノレ） 一 4— (2—ォキソピ 口リジン一 1—ィル） べンジノレ才キシ] 一 6， 7ージヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァ ザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 （実施例 2— 9) 、
3— （1— t e r t—ブトキシカルボ-ルビペリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 2—シ クロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズ レン一 9—カルボン酸 （実施例 2— 10) 、
3— （1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 3—ィルォキシ） -1 2—シ クロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズ レン一 9—力ノレボン酸 （実施例 2- 1 1) 、
1 2—シクロへキシノレ一 3— [5—メタンスノレホニノレ一 2—- (モノレホリン一 4—ィ ル） ベンジルォキシ] — 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a , e] ァズレン一 9一力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2— 1 2) 、
1 2—シクロへキシル一3— [2- (4—メタンスノレホニノレピぺラジン一 1—ィル） -5- (2—ォキソピロリジン一 1—ィノレ） ベンジルォキシ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e ] ァズレン一 9—カルボン酸 一塩酸塩 (実施例 2— 1 3) 、
1 2—シクロへキシル一3— [2— (モルホリン一 4—ィル） ベンジルォキシ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ノレボン 酸 一塩酸塩 （実施例 2— 14) 、
3— [5—ァセチルァミノ一 2— (モノレホリン一 4—ィノレ） べンジルォキシ] — 1 2 —シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサー7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ノレボン酸 一塩酸塩 （実施例 2- 1 5) 、
1 2—シクロへキシル一3— [5- (2—ジメチノレアミノァセチルァミノ） 一2— (モルホリン一 4—ィル） ベンジルォキシ] — 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a —ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ノレボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 6) 、 1 2—シクロへキシル一3— [5—メタンスルホニルァミノ一 2— (モルホリン一 4 —ィノレ） ベンジ^^ォキシ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2- 1 7) 、 3- [5- (N—ァセチル一 N—メチノレアミノ） 一2— (モルホリン一 4—ィノレ） ベ ンジルォキシ] 一 12—シク口へキシノレ一 6， 7—ジヒドロー 5—ォキサ一 7 a—ァ ザジベンゾ [ a， e ] ァズレン一 9—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-18) 、 12—シクロへキシル一 3— [5— (N—メタンスノレホニノレ一 N—メチルァミノ） 一 2- (モノレホリン一 4—ィル） べンジルォキシ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2— 1 9) 、
12—シクロへキシル一3—フエノキシ一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァ ザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ルボン酸 （実施例 2— 20) 、
12—シク口へキシルー 3— { 2— (モルホリン一 4 ル） -5- [ 2— （モルホ リン一 4—ィル） ァセチルァミノ] ベンジルォキシ } -6, 7—ジヒドロ一 5—ォキ サ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2 -21) 、
12—シクロへキシル一3— [5- {N—メチノレ一 N— [2— (モルホリン一 4 f ル） ァセチノレ] ァミノ） 一 2— (モノレホリン一 4—ィノレ) ベンジルォキシ] —6， 7 —ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 22) 、
12—シクロへキシル一3— {5— [N— (2—ジメチノレアミノァセチノレ） 一 N—メ チルァミノ] —2— (モルホリン一 4一ィル） ベンジルォキシ } —6, 7—ジヒドロ — 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a， e ] ァズレン一 9—力ノレボン酸 二塩酸塩 (実施例 2— 23) 、
1 2—シグロへキシ — 3— (1—メ トキシカノレポニノレピペリジン一 3—イノレオキ シ） 一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9 —カルボン酸 （実施例 2— 24) 、
12—シクロへキシルー 3— (4—メトキシフエノキシ) —6， 7—ジヒドロ一 5— ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルボン酸 （実施例 2— 2 5) 、
3― (3—クロ口フエノキシ） 一 12—シクロへキシルー 6, 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力/レポン酸 （実施例 2— 26) 、 12—シクロへキシル一 3— [2- ( 4—ジメチルカルパモイルメチルピペラジン一 1—ィノレ） -5- (2—ォキソピロリジン一 1 Γル)'べンジルォキシ] — 6， 7- ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 27) 、
12—シクロへキシル一3— [2— （4—ェチルピペラジン一 1一ィル） -5- (2 一ォキソピロリジン一 1—ィル） ペンジノレオキシ] 一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ — 7 a—ァザジベンゾ [ a， e] ァズレン一 9—カノレポン酸 二塩酸塩 （実施例 2 -
28) 、
12—シクロへキシル一3— (ピリジン一 3—ィルォキシ） 一6, 7—ジヒドロ一 5 一ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 一塩酸塩 （実 施例 2— 29) 、
3 - (2—クロ口フエノキシ） 一 12—シクロへキシノレ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸 （実施例 2— 30) 、 3― (4—クロロフエノキシ） 一 12—シクロへキシノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルボン酸 （実施例 2— 31 ) 。 実施例 3 - 1
12—シク口へキシノレ一 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジべンゾ [ a , el ァズレン一 6, 9—ジカルボン酸 6—ェチ /レエステル 9—メチルエステルの 工程 1 ： 3—シクロへキシノレ一 2— (2—ヒ ドロキシフエェノレ） 一 1H—インド一ノレ 一 6—カルボン酸メチルエステルの製造 .
Figure imgf000358_0001
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—プロモー 3—シク口へキシ ル一 1 Η—ィンドール一 6—カノレポン酸メチルエステル (2g, 5.95脑 ol) と 2—ヒド ロキシフェニ^^ボロン酸 （1.23g， 8.91mmol) の 1， 2—ジメトキシェタン （20ml) 及び水 (10ml) 懸濁液に塩化リチウム （504mg， 11.9腿 ol) 、 炭酸ナトリウム （1.9g, 17.9mmol ) とテ トラキス （ト リ フエ-ルホスフィン） パラジウム （687mg， 0.59雇 ol) を加え、 10時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 feで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで^;燥した。 濾過後、 灘を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルク iマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:：！〜 2：1) で精製し、 3—シクロへキシル一2— (2—ヒドロキシフエニル） 一 1H—ィ ンドール一 6—力ルボン酸メチルエステノレ (1.81g, 収率 87.7%) を得た。
¾-N (300MHz, DMS0— ）： δ (ppm) 11.24 (1H, brs), 9.71 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=1.5Hz), 7.78 (1H, d, J=8.7Hz), 7.58 (1H, dd, J=l.5, 8.4Hz), 7.20— 7.31 (2H， m), 7.00 (1H, d, J=7.5Hz), 6.92 (1H, t， J=7.5Hz), 3.85(3H, s)， 2.60— 2.75 (1H, m), 1.62-1.98 (7H, m), 1.14 - 1.41 (3H， m).
工程 2 ： 12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロー 5—ォキサ一7 a—ァザジベン ゾ [a， e] ァズレン一 6， 9—ジカルポン酸 6—ェチルエステル 9—メチ /レエ ステルの製造
Figure imgf000359_0001
3—シクロへキシル一2— (2—ヒドロキシフエニル） 一 1 H—インド一ノレ一 6— 力ルボン酸メチルェステル （300mg, 0.85mmol) の N， N—ジメチルァセトアミ ド
(15ml) 溶液に 2, 3—ジブロモプロピオン酸ェチルエステル （0.1½1, 0.96mmol) と炭酸カリウム （356mg, 2.57mmol) を加え、 80°Cで 9 時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 棚層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =10:1〜6:1) で精製し、 12—シクロへキシノレ 一 6， 7—ジヒドロー 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 6， 9 ージカルボン酸 6—ェチルエステル 9—メチ/レエステル （186mg, 収率 48.6%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 8.18 (1H, brs), 7.92 (1H, d, J=8.4Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 7.39 (1H, td, J=7.6, 0.8Hz), 7.33 (lH, dd, J=8.0, 1.2Hz), 5.33 (1H, dd, J=5.6, 5.2Hz), 4.57-4.85 (2H, m), 4.07-4.21 (2H, m), 3.88 (3H, s)， 2.84-2.94 (1H, m), 1.95-2.09 (2H, m)， 1.69-1.88 (5H, m), 1.31- 1.44(3H, m), 1.23 (3H, t， J=7.4Hz).
MS 448(M+1).
実施例 3— 2
1 2—シクロへキシルー 9—メトキシカルボニル一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a， e] ァズレン一 6—カルポン酸の製造
Figure imgf000360_0001
1 2—シクロへキシ Λ^— 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a: e] ァズレン一 6， 9ージカノレポン酸 6—ェチノレエステル- 9—メチノレエステ/レ (270mg, 0.60塵 ol) のテトラヒ ドロフラン （1ml) 、 メタノール （1ml) 及ぴ水 (1ml) 溶液に氷冷下で水酸化リチウム一水和物 （30mg， 0.71腿 ol) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を ¾ΐ留去し、 粗 生成物として 1 2—シク口へキシルー 9—メ トキシカルボニル一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサー 7 a—ァザジベンゾ [ a， e] ァズレン一 6—カルボン酸を得た。 得ら' れた粗生成物はさらに精製することなく実施例 3— 3に用いた。
実施例 3— 3
1 2—シク口へキシノレ一 6—ジメチルカノレパモイノレ一 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキ 'サ — 7 a—ァザジベンゾ [ a , e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000360_0002
実施例 3— 2で粗生成物として得た 1 2—シクロへキシル一 9—メトキシカルボ二 ル一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 6— カルボン酸の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液にジメチルァミン塩酸塩 (246mg， 3. Olmmol) 、 1—ェチル一 3— （ 3， 一ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミド 一塩酸塩 （231mg， 1.20塵 ol) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 一 水和物 （163mg, 1.20雇 ol) と トリェチルァミン (0. 42ml, 3. Olmmol) を加え、 室温 で 16時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食: の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製し、 1 2—シクロへキシル一 6 -ジメチルカルパモ ィノレ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a， e ] ァズレン一 9 —カルボン酸メチルエステル (lOOmg, 収率 37.2%) を得た。
¾-NMR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 8. 11 (1H, d， J=1.2Hz), 7. 90 (1H, d, J=9. 0Hz)， 7. 77 (1H, dd, J=8.4, 1. 5Hz) , 7.44(1H, td， J=6. 6, 1. 0Hz), 7. 38 (1H, dd， J=7. 5, 1.8Hz), 7.31 (1H, td, J=7.2， 0. 6Hz), 7. 09 (1H, dd, J=7.8, - 1.5Hz), 5.27 (1H, dd, J=8.4, 6.0Hz), 4.49-4.56 (2H, m)， 3.95 (3H, s)， 3.25 (3H, s)， 3.05 (3H, s)， 2.92- 3. 03 (1H, m), 1.72-2. 17 (7H， m), 1.22-1.49 (3H, m) .
実施例 3— 4
1 2—シクロへキシル一6—ジメチルカルパモイルー 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ - 7 a—ァザジベンゾ [ a , e ] ァズレン一 9—カルボン酸の製造
Figure imgf000361_0001
1 2—シク口へキシルー 6ージメチルカルバモイル一 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキ サ一 7 a—ァザジベンゾ [ a , e ] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル
(lOOmg, 0.22腿 ol) のテトラヒドロフラン （1ml) 及ぴメタノール （1ml) 溶液に、 4 N水酸化ナトリウム水^^ (lml) をカロえ、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に ΓΝ 塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食: feKで洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール =30:：!〜 20: 1) で精製し、 1 2—シクロへキシル一 6—ジメチルカルパモイルー 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 （9mg， 収率 9.4°/。） を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0— ）： δ (ppm) 12.45(1H, brs), 8.24 (1H, d， J=1.2Hz), 7.87 (1H, d, J=8.8Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.34— 7.48 (3H, m), 1.12 (1H, brd, J=8.0Hz), 5.52 (1H, dd, J=8.8, 5.2Hz), 4.52-4.65 (1H, m), 4.23 - 4.37 (1H, m), 3.21 (3H, s)， 2.84-2.94 (1H, m)， 2.92(3¾ s)， 1.59-2.10 (7H, m), 1.17-1.46 (3H, m).
MS 433 (M+l).
実施例 4— 1
1 1—シク口へキシルー 5—ォキサ一 6 a—ァザべンゾ [a] フルオレン一 8—カル ボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000362_0001
実施例 3— 1の工程 1に記載の方法と同様にして得られた 3—シク口へキシル一 2 ― ( 2—ヒドロキシフエ二ノレ） 一 1 H fンドール一 6—カルボン酸メチルエステル (150mg, 0.42腿 ol) の N， N—ジメチルホルムアミド （7.5ml) にジブロモメタ ン （0.15ml, 2.13mmol) と炭酸カリウム （1. Og, 7.23腿 ol) を加え、 70°Cで 13時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 層を水、 飽和食; ^Τ の順で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残泣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =10:：!〜 5:1) で精製し、 1 1— シクロへキシル一5—ォキサ一6 a—ァザベンゾ [a] フルオレン一 8—カノレポン酸 メチルエステル （30mg， 収率 26.0%) を得た。
¾-腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.00 (1H, d， J=1.6Hz), 7.89 (1H, d， J=8.4Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8， 1.6Hz), 7.31 (1H, td, J=7.6, 0.8Hz), 7.19 (1H, td, J=7.6, 0.4Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 5.86 (2H, s)， 3.95 (3H, s)， 3.24-3.34 (1H, m)， 2.02-2.15 (2H, m)， 1.81-1.98 (5H, m), 1.36- 1.55 (3H, m).
MS 362 (M+l).
実施例 4— 2 —シクロへキシルー 5—ォキサ一6 a—ァザべン [a] フルオレン一 8—カル ボン酸の製造
Figure imgf000363_0001
1 1—シクロへキシノレ一 5—ォキサ一6 a—ァザべンゾ [a] フノレオレン一 8—力 ルボン酸メチルエステル （40mg， 0. llmmol) のテトラヒドロフラン （1ml) 及ぴメタ ノール (lml) 謹に、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 60 で 3時間攪 拌した。 反応液に 1 N塩酸を加えた。 析出した固体を濾取し、 へキサンで洗浄し、 減 圧乾燥し、 1 1—シクロへキシルー 5—ォキサ一6 a—ァザべンゾ [a] フルオレン — 8—力ノレボン酸 (26mg, 収率 68.4%) を得た。 - ¾- MR (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 12.65 (IH, brs), 8.19 (IH, d, J=1.2Hz), 7.91 (IH, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.63 (IH, dd, J=8.8， 1.6Hz), 7.37 (IH, td, J=8.4, 1.0Hz), 7.27 (IH, td, J=7.6, 0.8Hz), 7.21 (IH, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.07 (2H, s), 3.21-3.35 (IH, m), 1.99-2.13 (2H, m)， 1.72-1.91 (5H, m)， 1.37- 1.55(3H， m).
MS 348 (M+l).
実施例 5 - 1
1 3—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [3, 4] ァゼピノ [1， 2— a ] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステルの製造
工程 1 ： 1一 [3— （2—プロモフエ-ノレ） プロピノレ] — 3—シクロへキシル一 1 H —ィンドール一 6—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000363_0002
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 3—シク口へキシル一 1 H—ィ ンドーノレ一 6—カノレポン酸メチ /レエステノレ (500mg, 1.94mmol) の N， N—ジメチノレ ホルムアミド （2ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウ (93mg, 2.33mmol) を加え、 30分間攪拌し、 Tetrahedron Letter, Vol.32, No.28, pp.3317-3320, 1991 に記載の 方法と同様にして得られた 1—プロモー 2— (3—ョ一ドプロピル） ベンゼン (695mg, 2. l½mol) の N, N—ジメチノレホルムアミド （1.5ml) 溶液を加え、 1 時間 攪拌した。 液に飽和塩化アンモニゥム水 をカロえ酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食 の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6:1) で精製し、 1— [3— (2—ブロモフエ-ル） プロピル]— 3—シクロへキシル — 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （770mg， 収率 79%) を得た。 ¾- MR (400MHz, DMS0 - ）： δ (ppm) 8.03 (1H, s)， 7.65 (1H, d, J=8.0Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.54 (1H, d， J=7.6Hz), 7.40 (1H, s)， 7.27-7.33 (2H, m)， 7.11- 7.15 (1H, m), 4.27 (2H, t, J=7.0Hz), 3.85 (3H, s), 2.75— 2.83 (1H， m)， 2.67 (2H, dd, J=8. , 5.6Hz), 1.92-2.10 (4H, m)， 1.69— 1.84 (3H， m)， 1.37-1.50 ( H, m), 1.21— 1.32 (1H, m).
工程 2： 13—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [3, 4] ァゼピ ノ [ 1 , 2— a ] インドール一 10—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000364_0001
1-L3- (2—ブロモフエ二ノレ） プロピノレ]— 3—シクロへキシノレ一 1H—インド 一ルー 6—カルボン酸メチルエステル （250mg， 0.550mmol) の N， N—ジメチルァセ トアミ ド （7.5ml) 赚に酢酸カリウム （59mg, 0.605腿 ol) とテトラキス （トリフエ -ルホスフィン） パラジウム （32mg， 0.0275腿 ol) を力 Πえ、 160°Cで 5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =8:：！〜 4:1) で!^製し、 13—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [3， 4] ァゼピノ [1, 2— a] インドール一 10—カルボン酸メチルエステル （55mg， 収率 27%) を得た。 ¾-NMR (400MHz, DMSO - ）： δ (ppm) 8.14 (1H, d, J=1.2Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, dd， J=8. , 1.6Hz)， 7.37-7.46 (4H, m)， 4.56-4.65 (1H, m), 3.87 (3H, s)， 3. 7-3.57 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 2.66— 2.75(1H， m), 2.27-2.41 (2H, m), 1.12— 2.08(10H, m).
MS 374 (M+l).
実施例 5-2
1 3—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ ' [3， 4] ァゼピノ [1， 2— a ] インドール一 1 0—カルボン酸の製造
Figure imgf000365_0001
13—シクロへキシノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ L3, 4] ァゼピノ [1: 2— a ] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （55mg, 0.147匪 ol) のテト ラヒドロフラン （2ml) 及ぴメタノール （2ml) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に 2 N塩酸 (2.5ml) と水を加え、 析出した固体を濾取した。 水で洗浄した後、 減圧乾燥し、 13—シクロ へキシル一6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [3, 4] ァゼピノ [1, 2— a] イン ドール一 10—力ノレボン酸 (4 mg, 収率 83%) を得た。
¾—腿 (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 12.54 (1H, brs), 8.10 (1H, s)， 7.85 (1H, d, J=8.4Hz), 7.60 (1H, d, J=8.4Hz), 7.36-7. 5 (4H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 3.45— 3.58 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m)， 2.27— 2.42 (2H， m)， 1.11— 2.10(10H, m).
MS 360 (M+l).
実施例 5— 1〜5— 2と同様な方法若しくは類似の方法により、 また必要に応じそ の他常法を用いることにより、 実施例 5— 3の化合物を製造した。 化学構造式を表 1 1 2に示す。
1 1ーシクロへキシル一6H—イソインドロ [2, 1— a] インドール一 3—力ルポ ン酸 （実施例 5— 3) 。
実施例 6- 1 13—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロー 5H—ヒ。ロロ [2， ， 1， ： 3, 4] [ 1 , 4] ジァゼピノ [1， 2— a] インドール一 10—力ルポン酸メチルエステル の製造
工程 1 : 2— (1— t e r t—プトキシカノレポ-ノレ一 1 H—ピロール一 2—イノレ） 一 3—シクロへキシルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸メチルエステルの製造
BOG
Figure imgf000366_0001
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—ブロモー 3—シク口へキシ ルー 1H—インド一ルー 6—カルポン酸メチルエステル （800mg， 2.38腿 ol) と N— t e r t—ブトキシカルポニルピロ一ルー 2—ボロン酸 （1.00g， 4.76讓 ol) のジメ トキシェタン （10ml) 及ぴ水 (5ml) 懸濁液に炭酸ナトリウム （757mg， 7. l½mol) 、 塩化リチウム（202mg， 4.76謹 ol)及ぴテトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラジ ゥム （275mg， 0.238腿 ol) を力!]え、 9時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応液に 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 · 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =8:1〜6:1) で精製し、 2— (1— t e r t—ブトキシカルボ二ノレ一 1 H—ピロール一 2 fル） 一 3—シク 口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステル (642mg, 収率 64%) を得た。
¾- (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 11.41 (1H, s)， 7.90 (1H, d, J=1.2Hz), 7.75 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.56 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.48 (1H, t, J=2.6Hz), 6.38 (2¾ d, J=2.8Hz), 3.84 (3H, s), 1.62-1.84 (7H, m), 1.21-1.32 (3H, m), 1.12 (9H, s).
工程 2 ： 2- (1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 1 H—ピロール一 2—ィル） - 1一 （ 3—クロ口プロピノレ） ― 3—シク口へキシノレ一 1 H—ィンドーノレ一 6—カノレボ ン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000367_0001
2— (1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 1 H-ピロール一 2一ィル） 一 3—シ ク口へキシノレ一 1 H—ィンドール一 6—カノレポン酸メチルエステノレ ( 140mg, 0.331謹 ol) と 1—プロモー 3—クロ口プロパン（156mg， 0.994mmol)の N， N—ジメ チルホルムアミド （½1) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （17mg， 0, 430膽 ol) を加 え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1) で精製し、 2 一 (1— t e r t—ブトキシカルボニル一 1 H—ピロール一 2—ィル） 一 1— ( 3— クロ口プロピル） 一3—シクロへキシル一1H—インドール一 6—カルボン酸メチル エステル (167mg, 収率 100%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 11.39 (1H, s)， 7.88 (1H, d, J=1.2Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, dd, J=8. , 1.6Hz), 7.46 (1H, t, J=2.6Hz), 6.36 (2H, d， J=2.8Hz), 3.82 (3H, s)， 2.62-2.72 (1H, m), 1.60-1.82 (7H, m), 1.19- 1.30(3H， m), ' 1.10 (9H, s).
工程 3 ： 1— (3—クロ口プロピノレ） 一3—シクロへキシル一2— (1H—ピロ一ノレ 一 2一^ Tル） - 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000367_0002
2- (1一 t e r t—ブトキシカルボ-ル一 1 H—ピロール一 2—ィル） 一 1— ( 3—クロ口プロピル） 一 3—シク口へキシル一 1 H—インドール一 6—カルボン酸 メチノレエステノレ (167mg, 0.34½mol) のクロ口ホルム （1.5ml) 溶液にトリフノレオ口 酢酸 (lml) を加え室温で 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣に飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出した。 有 ^層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒 を減圧留去し、 1— (3—クロ口プロピノレ） 一3—シクロへキシル一2— (1H—ピ ロール一 2—ィル） - 1 Η—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステル (135mg, 収率 98%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 11.13 (1H, brs), 8.13 (1H, s)， 7.82 (1H, d, J=8. Hz), 7.64 (1H, d, J=8. Hz), 6.97— 7.02 (1H， m)， 6.20-6.26 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=7.3Hz), 3.87 (3H, s), 3.48(2H, t， J=6.3Hz), 2.63-2.76 (1H, ), 1.63- 1.97 (9H, m)， 1.18-1.33 (3H, m).
工程 4 ： 1 3—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， ， 1， ： 3, 4] [ 1， 4 ] ジァゼピノ [1, 2— a] インドール一 10—カノレポン酸メチルエス テルの製造
Figure imgf000368_0001
1— (3—クロ口プロピル） 一 3—シクロへキシル一2— (1H—ピロ一ノレ一 2— ィル） 一 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （130mg， 0.326腿 ol) の N, N—ジメチルホルムアミド （4ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （17mg, 0.424mmol) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4:1) で精製し、 1 3—シクロへキシルー 6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [2， ， 1， ： 3， 4] [1, 4] ジァゼピノ [1， 2— a] インドール一 10—カルボン酸 メチルエステノレ (91mg, 収率 77%) を得た。
¾一靈 (400MHz, D SO-de)： δ (ppm) 8.13 (1H, d, J=1.2Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H， dd, J=8.4, 1.6Hz)， 7.04(1H, dd， J=2.4, 1.6Hz), 6.29 (1H, dd, J=3.6, 1.6Hz), 6.18 (1H, dd, J=4.0, 2.8Hz), 4.11 (2¾ t, J=6.4Hz), 3.98 (2H, t, J=6.4Hz), 3.86(3H,s)， 2.91 - 3.01 (1H， m)， 2.25-2.33 (2H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 1.69-1.85 (5H, m), 1.26-1.43 (3H, m).
MS 363 (M+l).
実施例 6— 2
1 3—シクロへキシノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， ， 1， ： 3
[1, 4] ジァゼピノ [1， 2— a] インドール一1.0—カルボン酸の製造
Figure imgf000369_0001
1 3—シクロへキシルー 6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [2, , 1， ： 3， 4] [ 1， 4] ジァゼピノ [1, 2— a] インド一ルー 10—カルボン酸メチルエステル (88mg, 0.17腿 ol) のテトラヒドロフラン （2ml) 及ぴメタノ—ル （2ml) 溶液に 4N 水酸化ナトリウム水 » (lml) を力 flえ、 50°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に 2.N塩酸 (2.5ml)と水を加え、 析出した固体を濾取した。 水で洗浄した後、 減圧乾燥し、 1 3—シクロへキシル一6, 7—ジヒ ドロー 5H—ピロ口 [2， ， 1， ： 3， 4] [1, 4] ジァゼピノ [1, 2— a] インドール一 10—カルポン酸 (74mg, 収率 85%) を得た。
¾- lR (400MHz, DMS0 - ）： δ (pp) 12.54 (1H, brs), 8.09 (1¾ d， J=1.6Hz), 7.78(1H， d, J=8.4Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.8， 1.6Hz), 7.04 (1H, dd， J=2.4, 1.6Hz)， 6.28 (1H, dd, J=4.0, 1.6Hz), 6.17(1H， dd, J=3.2, 2.4Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 3.97 (2H, t, J=6.4Hz), 3.32 (3H, s), 2.91— 3.01 (1H， m), 2.25 - 2.32 (2H, m)， 1.90-2.04 (2H, m)， 1.69-1.85 (5H, m)， 1.27-1.42 (3H, m).
MS 349 (M+l).
実施例 7— 1
1 2—シクロへキシノレ一 3—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキソ一7 a, 8 ージァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸ェチルエステルの製造 工程 1 ： 3—シクロへキシル一1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—力ルポ- トリルの製造
Figure imgf000370_0001
W003/01014号に記載の方法と同様にして得られた 3—シク口へキシル一 1 H—ピ ロロ [2, 3 - b] ピリジン一 N—ォキシド（3.0g, 13.7腿 ol)のァセトニトリル (30ml) 溶液にトリェチルァミン （5.8ml, 1.2腿 ol) 及びトリメチルシリルシア二 ド （8.3ml, 61.8mmol) を加え、 110°Cで 10時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水灘を加え、 析出した固体を濾取した。 得られた固体をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1) で精製し、 3—シクロへ キシルー 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—カルポ トリル （1.60g, 収率 52%) を得た。
¾一腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 9.48 (1H, brs), 8.03 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.44(1H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, d， J=2. Hz), 2.74-2.88 (1H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 1.74- 1.92 (3H, m)， 1.39 - 1.53 (4H， m)， 1.24-1.36 (1H, m).
MS 226 (M+l).
工程 2 : 1— (2—ベンジルォキシェチル） 一 3—シクロへキシルー 1 H—ピロ口' [2， 3-b] ピリジン一 6—カルボ-トリルの製造
Figure imgf000370_0002
3—シクロへキシノレ一 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—カルボ二トリル (l.Og, 13.7mmol) の N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) 溶液に氷冷下、 水素化 ナトリウム （213mg， 5.33mmol) を加え、 15分攪拌したのち、 ベンジルー 2—ブロモ ェチルエーテル (0.77ml, 4.88mmol) を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 室温まで放冷 後、 水を力 Bえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4:1) で精製し、 1— (2—^ ^ンジルォキシェ チル） 一3—シクロへキシル一 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—カノレポ二 トリル （1.44g， 収率 90%) を得た。
¾一 MR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.37 (1H, d, J=8.0Hz), 7.33 (1H, s)， 7.16-7.29 (5H, m)， 4.48 (2H, s)， 4.46(2H, t, J=5.2Hz), 3.81 (2H, t, J=5.0Hz), 2.73-2.83 (1H, m), 2.00- 2.07 (2H， m), 1.74-2.00 (3H, m), 1.37-1.52 ( H, m)， 1.26-1.35 (1H, m).
MS 360 (M+l).
工程 3 ： 1— (2—ベンジルォキシェチノレ） 一3—シクロへキシノレ一 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—力ルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000371_0001
1— (2—ベンジルォキシェチル） 一3—シクロへキシル一 1H—ピロ口 [2， 3 — b ] ピリジン一 6—カルボ二トリル （1.44g, 4.00腿 ol) のエタノール （30ml) 溶 液に氷冷下、 塩化ァセチル (8.5ml, 120顧 ol) を加え、 3時間加熱還流した。 室温ま で放冷後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ^ ン：酢酸ェチル =4:1) で精製し、 1— (2—ベンジルォキシェチル） 一3—シクロ へキシルー 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—カルボン酸ェチルエステル (1.14g， 収率 70%) を得た。
¾—匿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.96 (1H, d， J=8.0Hz), 7.86 (1H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, s)， 7.19-7.30 (5H, m), 4.55(2H, t, J=5.2Hz), 4.49(2H, s), 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 3.84 (2H, t， J=5.0Hz)， 2.75-2.85 (l¾ m), 2.01-2.12 (2H, m)， 1.73— 1.90 (3H, m), 1.38 - 1.53 (7H, m)， 1.26- 1.34(1H， m).
MS 407 (M+l).
工程 4 ： 1— ( 2—ベンジルォキシェチル） 一2—プロモー 3—シクロへキシル一 1 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—力ルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000372_0001
1— (2—ベンジルォキシェチル） 一3—シクロへキシル一 1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 6—カルボン酸ェチルエステル （888mg, 2.18腿 ol) の四塩ィ匕炭素 (20ml) 溶液に、 N—ブロモこはく酸イミド （505mg, 2.84mmol) を加え、 12時間加 熱還流した。 室温まで放冷後、 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6:1) で精製し、 1— (2—ベンジルォキシェチ ル） 一 2—ブロモ一3—シクロへキシルー 1H—ピロ口 [2, -3-b] ピリジン一 6 —カルボン酸ェチルエステル (592mg, 収率 56%) を得た。
¾一匿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.03 (1H, d, J=8.0Hz), 7.84(1H, d， J=8.0Hz), 7.15-7.25 (5H, m), 4.66(2H, t， J=6.2Hz), 4.55(2H, s), 4.43(2H, q, J=7.1Hz), 3.88 (2H, t， J=6.0Hz )， 2.80—2.93 (1H, m) , 1.76-1.92 (6H, m) , 1.23—1.49 (7H， m) . MS 48501+1).
工程 5 ： 1— ( 2—ベンジルォキシェチル） -2- (2， 4—ビスメトキシメ トキシ フエ二ノレ） 一3—シクロへキシノレ一 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—力ノレ ボン酸ェチノレエステゾレの製造
Figure imgf000372_0002
1— ( 2—ベンジルォキシェチル） ― 2一プロモー 3—シク口へキシノレ一 1 Η—ピ ロロ [2， 3-b] ピリジン一 6—力ノレボン酸ェチノレエステノレ (592rag, 1.22腿 ol) と実施例 2-1の工程 2に記載の方法と同様にして得られた 2 , 4—ビスメトキシメ トキシフエ-ルポロン酸 (384mg, 1.59赚 ol) の 1， 2-ジメトキシェタン （12ml) 及ぴ 水 （6ml) 懸濁液に、 塩ィヒリチウム （155mg, 3.66mmol) 、 炭酸ナトリウム （388mg， 3.66mmol) とテ トラキス （トリ フエ-ルホスフィン） パラジウム （ 141mg, 0.12腿 ol) を加え、 110°Cで 2.5時間加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ ブイ一 （へキサン：酢酸ェチル =3:1) で精製し、 1— (2—ベンジルォキシェチ ル） 一2— (2, 4—ビスメ トキシメトキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシル一 1H —ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 6—カルボン酸ェチルエステル （727mg， 収率 99%) を得た。
¾- lR (400MHz, CDC13)： 6 (ppm) 8.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.87 (1H, d, J=8.0Hz), 7.18-7.21 (3H, m), 7.06-7.09 (3H, m), 6.92 (1H, d, J=2.4Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 5.23 (2H, s), 4.97(2H, dd, J=21.6, 6.8Hz), 4.55-4.64 (1H, m)， 4.33- 4.49(4H， m), 4.07-4.18 (1H, m)， 3.66-3.75 (1H, m)， 3.56-3.64 (1H, m)， 3.54 (3H, s)， 3.27 (3H, s)， 2.43-2.54 (1H, m)， 1.65-1.84 (7H, m), 1.43 (3H, t， J=7.0Hz), 1.17-1.31 (3H, m).
MS 603 (M+l).
工程 6 ： 2- (2， 4—ビスメ トキシメトキシフエ二ノレ） 一3—シクロへキシル一1 - (2—ヒドロキシェチル） 一 1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 6—カルボン 酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000373_0001
1— (2—ベンジルォキシェチル） -2- (2， 4—ビスメトキシメトキシフエ- ル） 一3—シクロへキシル一 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—カルボン酸 ェチルエステル （727mg， 1.20腿 ol) のテトラヒドロフラン （10ml) 及びメタノール (10ml) 溶液に、 7.5%パラジウム炭素 （225mg) を加え、 常圧水素雰囲気下、 室温に て 12時間攪拌した。 反応液を濾過し、濾液を 濃縮し、 2— (2， 4—ビスメト キシメ トキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシ ^— 1— (2—ヒドロキシェチノレ） 一 1 Η—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—カルボン酸ェチルエステルを粗生成物とし て得た。 得られた化合物はさらに精製することなくェ 7に用いた。
¾-N R (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, d, J=8. Hz),
7.10 (1H, d， J=8.4Hz), 6.97 (1H, d， J=2.0Hz), 6.82 (1H, dd， J=8.4, 2.4Hz),
5.24 (2H, s), 5.05 (2H, dd, J=22.0， 7.2Hz), 4.45(2H, q， J=7.2Hz), 3.87-4.15 (4H, m)， 3.55 (3H, s)， 3.30 (3H, s), 2.44-2.56 (1H, m), 1.66-1.84 (7H, m), 1.45(3H, t，
J=7.0Hz), 1.19-1.34 (3H, m).
MS 513 (M+l).
工程 7 ： 3—シクロへキジルー 2— (2, 4—ジヒドロキシフエニル） 一1— (2- ヒドロキシェチル） 一 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—カルボン酸ェチル エステルの製造
Figure imgf000374_0001
前工程で粗生成物として得られた 2— (2, 4—ビスメトキシメトキシフエ二ノレ) — 3—シクロへキシル一 1— (2—ヒドロキシェチル) — 1H—ピロ口 [2， 3 - b ] ピリジン一 6—カルボン酸ェチルエステルのテトラヒドロフラン （10ml) 及ぴメ タノール （10ml) 溶液に、 6N塩酸 (10ml) を加え、 室温下、 1時間攪拌した。 反応 液を氷冷し、 4 N水酸化ナトリウム水■ (15ml) を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食： feRで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減 圧留去し、 3—シクロへキシノレ一 2— (2, 4—ジヒドロキシフエニル） 一1— (2 ーヒドロキシェチル） 一 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—力ノレボン酸ェチ ルエステルを粗生成物として得た。 得られた化合物はさらに精製することなく工程 8 に用いた。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： 6 (ppm) 8.15 (1H, d， J=8.4Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz), 6.89 (1H, d, J=2.4Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 4.40— 4.48 (2H， m)， 4.08—4.15 (2H, m) , 4.00-4.08 (1H, m) , 3.92-3.99 (1H, m), 2.53- 2.66 (1H, m)， 1.64-1.89 (7¾ m), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.33 (3H, m).
MS 425 (M+l). 工程 8 ： 1 2—シクロへキシル一3—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキソ一 7 a, 8—ジァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ルボン酸ェチルエステルの製 造
Figure imgf000375_0001
前工程で粗生成物として得られた 3—シクロへキシル一 2— (2， 4—ジヒドロキ シフエニル） 一 1— (2—ヒドロキシェチル） 一 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジ ン一 6—カルボン酸ェチルエステルのテトラヒドロフラン （25ml) 辯夜に、 氷冷下、 トリフエニルホスフィン （463mg， 1.77腿 ol) 及ぴジイソプロ-ピルァゾジカルボキシ ラート （0.35ml， 1.77腿 ol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 :2) で精 製し、 1 2—シクロへキシル一3—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキソ一7 a , 8—ジァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸ェチルエステル (3 4mg, 収率 72%) を得た。
¾—薩 (400Mz, CDC13)： δ (ppm) 8.15(1H, d, J=8.0Hz), 7.88 (1H, d， J=8.4Hz), 7.27 (1H, d， J=8.0Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 6.72(1H, d， J=2.8Hz), 5.85 (1H, brs), 4.52-4.58 (2H, m), 4.43-4.51 (4H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 1.74- 2.01 (7H, m), 1.45 (3H, t， J=7.2Hz), 1.32— 1.40(3H， m).
MS 407 (M+l).
実施例 7— 2
3—ベンジルォキシー 12—シクロへキシル一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキソ一7 a， 8—ジァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000375_0002
1 2—シクロへキシノレ一 3—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロ一5—ォキソ一 7 a, 8—ジァザジベンゾ [ a， e ] ァズレン一 9—カルボン酸ェチルエステル （50mg, 0.12mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （1ml) 溶液に、 炭酸カリウム （20mg， 0,15腿 ol) 及びベンジルブロミド （0.02ml， 0.14nmol) を加え、 80°Cで 3時間攪拌し た。 室温まで放冷後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食: feで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =3:1) で精製し、 3—ベンジルォキシ一 1 2—シクロへキシルー 6， 7—ジ ヒドロ— 5—ォキソ一7 a， 8—ジァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン 酸ェチルエステル (50mg, 収率 82%) を得た。
¾—腿 (400MHz, CDC13)： 8 (ppm) 8.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.88 (1H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.48 (6H, m), 6.90 (1H, dd, J=8.4， 2.4Hz), 6.86(1H, d, J=2.8Hz), 5.11 (2H, s)， 4.51-4.61 (4H， m), 4.47(2H, q, J=7. lHz)， 2.90— 3.00(1H， m)， 1.72-2.00 (7H, m), 1.45(3H, t， J=7.0Hz), 1.32-1.41 (3H, m).
MS 497 (M+l).
実施例 7— 3
3—ベンジルォキシ一 1 2—シクロへキシノレ一 6， 7—ジヒドロー 5—ォキソ一 7 a, 8—ジァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸の製造
Figure imgf000376_0001
3 ンジルォキシ一1 2—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキソ一7 a, 8—ジァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—力ノレボン酸ェチルエステノレ (50mg, 0. lOmmol) のテトラヒドロフラン （2ml) 及ぴメタノール (2ml) 赚に、 4 N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 60°Cで 1時間加纖拌した。 室温まで放冷後、 '反 応液に 2 N塩酸 (2ml) を力 Πえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にへキサ ンを加え、 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥し、 3—ベンジルォキシ一 1 2—シクロ へキシノレ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキソ一 7 a， 8—ジァザジベンゾ [a, e] ァ 'ン一 9一カノレポン酸 (21mg, 収率 41%) を得た。
¾- MR (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 12.75 (IH, brs), 8.30 (IH, d, J=8. Hz), 7.78 (IH, d, J=8.0Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.31-7.44 (4H, m), 7.02 (IH, dd, J=8.8, 2.8Hz), 6.93 (IH, d， J=2.8Hz), 5.17 (2H, s), 4.45(4H, brs), 2.82— 2.92 (1H， m), 1.88- 2.01 (2H, m), 1.65- 1.85 (4H， m)， 1.19- 1.46(3H， m).
MS 469 (M+l).
実施例 7—：！〜 7— 3と同様な方法若しくは類似の方法により、 また必要に応じそ の他常法を用いることにより、 実施例 7— 4〜7— 8の化合物を製造した。 化学構造 式を表 1 1 3および 1 14に示す。
1 2—シクロへキシル一3— [2— (モルホリン一 4—ィル) -5- (2—ォキソピ 口リジン一 1—ィル） ペンジノレオキシ] 一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a， 8 —ジァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力レポン酸 二塩酸塩 （実施例 7— 4) 、 1 2—シクロへキシ /レ一3— [5—メタンスノレホニノレ一 2— （モ 7レホリン一 4ーィ ル） ベンジルォキシ] — 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a， 8-ジァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレボン酸 一塩酸塩 （実施例 7— 5) 、
3— [5— (N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一 2— (モルホリン一 4—ィル） ベ ンジノレオキシ] - 1 2—シク口へキシル一 6， 7—ジヒドロ一 5一ォキサ一 7 a, 8 —ジァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 7— 6) 、 1 2—シクロへキシル一3— [2— (4—メタンスノレホニノレピぺラジン一 1—ィル） —5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] —6， 7—ジヒドロー 5—ォキサ一 7 a， 8—ジァザジベンゾ [a， e ] ァズレン一 9—カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 7— 7) 。
3—ベンジルォキシー 1 2—シク口へキシ /レ一 6， 7—ジヒドロ― 5—ォキサ一 7 a， 8—ジァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カノレポン酸 （実施例 7— 8) 実施例 8— 1
1 2—シクロへキシル一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H— 5， 7 a, 8—トリ ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルポン酸ェチルエステルの製造
工程 1 ： (6—シァノ一3—シクロへキシルピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 1ーィ ル） 酢酸メチルエステルの製造 OMe
Figure imgf000378_0001
実施例 7—1の工程 1に記載の方法と同様にして得られた 3—シク口へキシルー 1 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—力ノレボニトリ/レ (541mg, 2.40腿 ol) の N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （115mg, 2.88mmol) を加え、 20分攪拌した後、 ブロモ酢酸メチル （0.27ml, 2.88mmol) を加 え、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取し、 水で洗浄 後、 減圧乾燥し、 （6—シァノ一3—シクロへキシルピロ口 [2, 3-b] ピリジン — 1一ィル） 酢酸メチルエステル (647mg, 収率 91%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.98 (1H, d， J=8.0Hz), 7.-41 (1H, d， J=8.0Hz), 7.17 (1H, s), 5.03 (2H, s)， 3.78 (3H, s)， 2.72— 2.85 (1H, m), 1.99 - 2.11 (2H， m)， 1.73-1.92 (3H, m), 1.37- 1.51 ( H， m), 1.20-1.34 (1H, m).
MS 297 (M+l).
工程 2 ： 3—シクロへキシル一1—エトキシカルポニルメチル一 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—カルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000378_0002
(6—シァノ一3—シクロへキシルピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 1—ィノレ） 酢 酸メチルエステル (647mg, 2.18mmol) のエタノーノレ (13ml) 鎌に氷冷下、 塩ィ匕ァ セチル (4.7ml, 65. mmol) を力 tlえ、 3時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 溶媒を 減圧留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4:1) で精製し、 3—シク 口へキシル一1—エトキシカルポニルメチル一 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン —6—カルボン酸ェチルエステル （563mg, 収率 75%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.98 (1H, d, J=8.0Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (1H, s)， 5.11(2H, s)， 4.45(2H, q, J=7.1Hz), 4.22(2HS q， J=7.1Hz), 2.75- 2.85 (1H, m)， 2.02-2.14 (2H, m)， 1.71-1.91 (3H, m)， 1.37-1.53 (7H, m)， 1.23- 1.33 (4H, m).
MS 359 (M+l).
工程 3 ： 2—ブロモ一 3—シク口へキシル一 1—ェトキシカノレポニノレメチルー 1 H- ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—カルボン酸ェチルエステルの製造
Et
Figure imgf000379_0001
3—シクロへキシル一 1—エトキシカルポエルメチル一 1 H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 6—カルボン酸ェチノレエステル （463mg, 1.34mmol) の四塩化炭素 (10ml) 溶液に、 N—ブロモこはく酸イミド （287mg， 1.61匪 ol) を加え、 4時間加 熱還流した。 室温まで放冷後、 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1) で精製し、 2—ブロモ一3—シクロへキシ ル一 1—エトキシカルボニルメチル一 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 6—力 ルボン酸ェチルエステル （457mg， 収率 64%) を得た。
¾—腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.06 (1H, d， J=8.0Iiz), 7.88 (1H, d， J=8.4Hz), 5.18 (2H, s〉， 4.44(2¾ q， J=7.1Hz), 4.21 (2¾ q, J=7.1Hz), 2.82-2.93 (1H, m), 1.76-1.93 (7H, m)， 1.36-1.48 (6H, m), 1.27 (3H, t, J=7.2Hz).
MS 438 (M+l).
工程 4 : 12—シクロへキシル一6—ォキソ一6, 7—ジヒドロ一 5H— 5, 7 a, 8—トリァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000379_0002
2—プロモー 3—シク口へキシル一 1—ェトキシカルポュルメチルー 1 H-ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—力ルボン酸ェチルエステル （457mg， 1.05mmol) と実 施例 1—1の工程 1に記載の方法と同様にして得られた 2— (4, 4, 5， 5—テト ラメチル一 1, 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエ-ルァミン （275mg, 1.25腿 ol) の 1,2-ジメトキシェタン （7.5ml) 及び水 (3.5ml) 懸濁液に、 炭酸水素 ナトリウム （260mg， 3.14mmol) とテトラキス （トリフエ二 ホスフィン） パラジゥ ム （60mg, 0.05腿 ol) を加え、 110°Cで 3.5時間加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 反 応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食:^ Kで洗浄後、 '無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 濾過後、 を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製し、 12—シクロへキシル一6—ォキソ一 6， 7—ジヒドロ一 5H— 5, 7 a, 8—トリァザジベンゾ [ a， e] ァズレン一 9 一力ルボン酸ェチルエステル (lllmg, 収率 26%) を得た。
MS 404(M+1).
実施例 8— 2
12—シクロへキシルー 6, 7—ジヒドロ一 5 H— 5, 7 a, 8—トリァザジベンゾ [a, e] ァズレン— 9—カルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000380_0001
12—シクロへキシル一6—ォキソ一6， 7—ジヒドロ一 5 H— 5, 7 a, 8—ト リアザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸ェチルエステル （lllmg, 0.28腿 ol) のテトラヒドロフラン （1ml) 赚に、 氷冷攪拌下、 1M BH3 · THF 錯体テトラヒドロフラン皿 (1.6ml) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:2) で精製し、 12 —シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5 H— 5， 7 a, 8—トリァザジベンゾ [ a , e] ァズレン一 9一力ルボン酸ェチルエステル （7 mg， 収率 69%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ ( pm) 8.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.87(1H, d, J=8.0Hz), 7.34 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.29 (1H, m)， 6.99 (1H, t, J=7.8Hz), 6.85 (1H, d， J=8.0Hz), 4.67(2H, brs)， 4.47(2H, q, J=7.2Hz), 3.69 (2H, t, J=5.2Hz), 2.90- 3.02 (1H, m)， 1.71-2.03 (7H, m)， 1.45 (3H, t， J=7.0Hz), 1.30-1.41 (3H, m).
MS 404 (M+l).
実施例 8— 3
1 2—シクロへキシル一5— [2—ォキソ一2— (モルホリン一 4 fル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H— 5, 7 a, 8—トリァザジベンゾ [ a , e] ァズレン一 9—力ルポン酸ェチルェステルの製造
Figure imgf000381_0001
12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5 H— 5， 7 a, 8—トリァザジベン ゾ [a, e] ァズレン一 9—力ルポン酸ェチノレエステル （74mg， 0.19腿 ol) の N， N —ジメチルホルムアミド (2ml) 及ぴァセトニトリル (2ml) 灘に、 4— (2—クロ ロアセチル） モノレホリン （94mg， 0.57腿 ol) 、 ョゥ化カリゥム (64mg， 0.38腿 ol) 及 ぴ炭酸カリウム （66mg, 0.48腿 ol) を加え、 90°Cで 12時間加熱攪拌した。 室温まで 放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食: ^Τ で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去し、 得られた残 をシリ 力ゲルク口マトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 1 2—シク口へキシルー 5― [2—ォキソ一 2— (モルホリン一 4—ィル） ェチル] -6, 7—ジヒドロ一 5 Η— 5， 7 a, 8—トリァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸ェチルエステ ル （62mg， 収率 63%) を得た。
MS 517 (M+l).
実施例 8— 4
1 2—シクロへキシル一5— [2—ォキソ一2— (モルホリン一 4—ィル） ェチル] 一 6, 7—ジヒドロ一 5H— 5, 7 a, 8—トリァザジベンゾ [ a， e] ァズレン一 9—力ノレボン酸 二塩酸塩の製造
Figure imgf000382_0001
12—シクロへキシル一 5— [2—ォキソ一 2— (モルホリン一 4—ィノレ） ェチ ル ] —6, 7—ジヒドロ一 5 H— 5, 7 a, 8—トリァザジベンゾ [ a， e] ァズレ ン一 9一力/レポン酸ェチノレエステ/レ (62mg, 0.12廳 ol) のテトラヒ ドロフラン (3ml) 及ぴメタノール （3ml) 溶液に、 氷冷下、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.5ml) をカ卩え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 (3ml) を力！]え、 pH7 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濾過後、 ^^を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール =8:1) で精製し、 溶媒を減圧留去した。 残渣の酢 酸ェチル (lml) 溶液に 4N HC 1—酢酸ェチル溶液 (lml) を加え、 溶媒を減圧留 去し、 残澄にへキサンを加えた。 析出した固体を濾取し、 へキサンで洗浄し、 減圧乾 燥し、 12—シクロへキシル一5— [2—ォキソ一2— (モルホリン一 4—ィル） ェ チル] —6， 7—ジヒドロ一 5 H— 5, 7 a, 8—トリァザジベンゾ [ a， e] ァズ レン一 9一力ルボン酸 二塩酸塩 (20mg, 収率 30%) を得た。
MS 562 (M+1).
実施例 8—7
3—クロロー 14ーシクロへキシノレ一 5— [2- (ピペリジン一 1 fル） ェチノレ] —5， 6， 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1, 5] ジァゾシノ [8， 1- a ] インドール一 1 1一力ルボン酸 二塩酸塩の製造
工程 1 ： 2—プロモ一 3—シクロへキシルー 1— (2—エトキシカルボ-ルェチル） — 1H—インドール一 6—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000383_0001
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—プロモ一 3—シクロへキシ ル一 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （5.00g, 14.9mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （30ml) 溶液に 3—ブロモプロピオン酸ェチル （3.84ml, 30. lmmol) と炭酸カリウム （6.20g, 44.6醒 ol) をカロえ、 90°Cで 3.5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4:1) で精製し、 2— プロモ一 3—シクロへキシノレ一 1— (2—エトキシカノレポュノレェチノレ） 一 1H—イン ドール一 6—カルボン酸メチルエステル （6.40g, 収率 98%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.04(1H, s)， 7.70-7.76 (2H, m)， 4.53(2H, t， J=5.8Hz), 4.13 (2H, q, J=5.4Hz), 3.93 (3H, s), 2.81-2.90 (1H, m)， 2.75 (2H, t, J=5.7Hz), 1.73-1.95 (7H, m), 1.29-1.48 (3H, m)， 1.22 (3H, t， J=5.4Hz).
工程 2 ： 2- (2—ァミノ一 4—クロ口フエニル） 一 3—シクロへキシノレ一 1— (2 —ェトキシカルポエルェチル） 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸メチルエステル の製造
Figure imgf000383_0002
2—ブロモ一3—シクロへキシル一1— (2—エトキシカルホニルェチル） 一 ΓΗ —ィンドーノレ一 6—カノレポン酸メチノレエステノレ （1.00g, 2.29雇 ol) と 5—クロ口一 2— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジォキサボロラン一 2—^ Tル） フエニルァミン （697mg, 2.75腿 ol) の 1， 2—ジメ トキシェタン （12ml) 及び水 (6ml) 懸濁液に、 塩化リチウム （291mg， 6.87腿 ol) 、 炭酸ナトリウム （729mg， 6.87mmol) とテ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （265mg, 0.229腿 ol) をカロえ、 90°Cで 3.5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 飽和塩化アンモ- ゥム水 、 酢酸ェチルを加え、 セライトを用いて濾過した。 濾液を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲ^^クロマトグラフィー （へキサン：アセトン： =3:1) で精製し、 2— (2—ァミノ —4一クロ口フエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1— (2—エトキシカノレボュノレェチ ル） 一 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （1.10 収率 100%) を得 た。
一腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.10 (1H, s), 7.78 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J=6.0, 0.6Hz), 6.79-6.83 (2H, m)， 4.12- 4.31 (2H， m), 4.01 (2H, q, J=5.4Hz), 3.94 (3¾ s)， 3.76 (2H, brs), 2.45-2.64 (3H, m), 1.66—1.85 (7H， m), 1.21-1.31 (3H, m), 1.15 (3H, t, J=5.4Hz).
工程 3 ： 2— (2—ァミノ一 4—クロ口フエニル） 一1— (2—カルボキシェチル） — 3—シク口へキシルー 1 H一^ fンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000384_0001
2— (2—ァミノ一 4—クロ口フエ二ノレ） 一 3—シクロへキシル一 1— (2—エト キシカルボ-ルェチル） 一 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル (1.05g, 2.17腿 ol) のテトラヒドロフラン （11ml) 及ぴメタノ一ル （11ml) 懸濁液 に、 4 N水酸化ナトリウム水靈 (1.08ml, 4.3½mol) を加え、 2時間攪拌した。 反 応液に 2 N塩酸 (2.2ml) 、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食きで 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 2— (2— ァミノ一 4一クロ口フエ二ノレ） 一1— (2—力ノレボキシェチノレ） 一3—シクロへキシ ルー 1 H Tンドール一 6—カルボン酸メチルエステル (949mg) を粗生成物として 得た。 得られた粗生成物はさらに精製することなく工程 4に用いた。
¾—腿 (400MHz， CDCI3)： δ (ppm) 8.12 (1H, s)， 7.78 (2H, s)， 6.98 (1H, d， J=5.7Hz), 6.77-6.83 (2H, m)， 4.14-4.31 (2H, m)， 3.94(3H， s)， 2.45-2.73 (3H, m)， 1.66- 1.85(7H, m), 1.20-1.30 (3H, m).
工程 4 : 3—クロ口一 14—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一5， 6， 7, 8—テトラ ヒドロべンゾ [6, 7] [1， 5] ジァゾシノ [8， 1— a] インドールー1 1—力 ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000385_0001
2- (2—ァミノ一 4一クロ口フエ-ノレ） 一1— (2—力ルポキシェチル） 一3— シク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステル (949mg) の N N—ジメチルホルムァミ ド （33ml) 溶液に氷冷下でトリェチルァミン （0.61ml， 4.35mmol) 、 ベンゾトリアゾ一ル一 1—ィルォキシトリス （ピロリジノ） ホスホニゥ ム へキサフルォロホスフェート （1.36g， 2.61mmol) を力 Πえ、 22.5時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食; の順で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 :3) で精製し、 得られた残渣にへキサ ン：ジイソプロピルエーテル （3:2) 混合液を加え、 析出した固体を濾取し、 へキサ ン：ジイソプロピルエーテル （3:2) 混合液で洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 3—クロ口一 14—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一5， 6, 7, 8—テトラヒドロべ ンゾ [6， 7] [1, 5] ジァゾシノ [8, 1— a] インドール一 1 1—カルボン齄 メチルエステル (657mg, 収率 72%) を得た。
—腿 (400MHz, GDC13)： 6 (ppm) 8.08 (1H, s)， 7.80 (1H, d, J=6.3Hz), 7.77 (1H, dd, J=6.3, 0.6Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=6.0Hz), 7.29 (1H, d, J=1.5Hz), 4.59— 4.66 (1H, m), 3.93 (3H, s)， 3.87-3.92 (1H, m)， 2.83-2.99 (2H, m)， 2.40- 2.49(1H, m), 1.51 - 1.94 (7H， m), 1.13-1.32 (3H, m).
工程 5 ： 3—クロ口一 14ーシクロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5, 6， 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6, 7 ] [ 1 , 5 ] ジァゾシノ [ 8 , 1— a ] インドール一 1 1—力 7レポン酸メチルエス テノレの製造
Figure imgf000386_0001
3—クロ口一 14—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ベンゾ [6, 7] [1, 5] ジァゾシノ [8, 1— a] インドール一 1 1—カルボン 酸メチルエステル (200mg, 0.457mmol) 、 1 - (クロロアセチノレ） ピぺリジン （85mg, 0.526腿 ol) 及ぴ炭酸カリウム （126mg, 0.914imnol) の N， N—ジメチルホノレムアミ ド （½1) 懸濁液を、 80°Cで 4.5 時間攪拌した。 室温まで放冷後、 水を加え析出物 を濾取し、 水で洗浄した後、 乾燥し、 3—クロ口一 14—シクロへキシル一6— ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] —5, 6, 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1， 5] ジァゾシノ [8， 1— a] インドール — 1 1—カルボン酸メチルエステル (245mg, 収率 95¾) を粗生成物として得た。 得 られた粗生成物はさらに精製することなく工程 6に用いた。
¾-腿 (400MHz, CDC13)： 5 (ppm) 8.09 (1H, s)， 7.96 (1H, d, J=1.8Hz), 7.77 (2H, s), 7.44(1H, dd, J=6.3, 1.5Hz), 7.36 (1H, d, J=6.0Hz), 4.69-479 (2H, m)， 3.92 (3H, s)， 3.81-3.89 (1H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.36 (1H, d， J=12.0Hz), 3.23-3.30 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 2.99— 3.08 (1H, m)， 2.77-2.85 (1H, m)， 2.38-2.48 (1H, m) , 1.68—1· 92 (7H, m)， 1. 1-1.64 (6H, m)， 1.15—1.32 (3H, m) . 工程 6 ： 3—クロ口一 14—シクロへキシノレ一 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル: I ェチル] —5, 6， 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6, 7] [1, 5] ジァゾシノ [8, 1— a ] インドール一 1 1—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000386_0002
3—クロ口一 14—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一 5— [2—ォキソ一2— (ピぺ リジン一 1—ィル） ェチノレ] —5， 6, 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1: 5] ジァゾシノ [8, 1 - a] インドールー 1 1—カルボン酸メチルエステル (245mg, 0.436崖 ol) のテトラヒドロフラン （2ml) 謙に、 1. 0M ΒΗ3 · TH F錯体 テトラヒドロフラン^ ¾ (3ml) を加え、 室温で 17.5時間攪拌した。 反応液 に、 4 N塩酸 (3ml) を ftiえ、 70°(で7.5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 その反応混 合物を 2 N水酸化ナトリゥム水灘と飽和炭酸水素ナトリゥム水謹で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食; ^Τ で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲルクロマトグ フィー （クロ口ホルム： メタノール =50:：!〜 20:1) で精製し、 3—クロ口一 14—シクロへキシル一5— [2 一 (ピペリジン一 1—ィル） ェチノレ] —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロべンゾ [6, 7] [ 1 , 5 ] ジァゾシノ [ 8， 1— a ] インドール一 11—力ノレボン酸メチルエス テル （50mg， 収率 21%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.05 (1H, s)， 7.81 (1H, d， 6.3Hz), 7.75 (1H, dd, J=6.6, 1.2Hz), 6.99 (1H, d, J=6.3Hz), 6.84 (1H, s), 6.66— 6.71 (1H, m), 4.39- 4.47 (1H, m)， 3.93 (3H, s)， 3.76-3.86 (1H, m), 3.28-3.72 (6H, m)， 2.82 - 2.90 (2H, m), 2.64-2.75 (1H, m)， 2. 0-2.64 (H, m)， 1.20-2.09(16H, m).
工程 7 ： 3—クロ口一 14—シクロへキシル一5— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5， 6, 7， 8—テトラヒドロべンゾ [6, 7] [1, 5] ジァゾシノ [8, 1— a ] インドール一 11—カルボン酸 二塩酸塩の製造
Figure imgf000387_0001
3—クロ口一 14—シクロへキシノレ一 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] —5, 6, 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6, 7] [1, 5] ジァゾシノ [8,
1 - a] インドール一 11—カルポン酸メチルエステル （50mg， 0.094mmol) のデト ラヒドロフラン （1ml) 及ぴメタノール （1ml) 溶液に 4 N水酸ィヒナトリウム水溶液
(0.5ml) を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 （1.1ml) を加え、 酢酸 ェチル：テトラヒドロフラン （2:1) で抽出した。 有機層を飽和食; fe で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣のテトラヒドロフ ラン （1ml) 赚に 4N H C I—酢酸ェチル溶液 (lml) を加え、 溶媒を減圧留去し、 へキサン:酢酸ェチル （4:1) を加えた。 析出した固体を濾取し、 へキサン:酢酸ェチ ル （4:1) で洗浄後、 減圧乾燥し、 3—クロ口一 1 4ーシクロへキシル一5— [2-
(ピペリジン一 1一ィル） ェチル ] —5， 6， 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1, 5] ジァゾシノ [8， 1一 a] インドールー 1 1—カルボン酸 二塩酸塩
(26mg, 収率 47%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 12.57 (1H, s)， 9.96 (IH, s)， 8.12 (1H, s)， 7.84 (1H, d， J=8.4Hz), 7.65 (IH, d, J=8. Hz), 7.05-7.10 (2¾ m), 6.88 (IH, d, J=8.1Hz), 4.58-4.68 (IH, m), 3.56-3.78 (4H, m), 3.41— 3.50 (2H, m)， 3.11-3.29 (IH, m)， 2.54-3.04 (7H, m), 1.21—2.04 (16H, m).
MS 520.2(M+1).
実施例 8— 1~8— 4、 8— 7と同様な方法若しくは類似の方法により、 また必要 に応じその他常法を用いることにより、 実施例 8— 5及び 8— 6の化合物を製造した。 化学構造式を表 1 15に示す。
3—クロロー 1 2—シクロへキシノレ一 5— (2—ピぺリジン一 1—イノレエチノレ） —6, 7—ジヒドロ一 5H— 5， 7 a, 8—トリァザジベンゾ [ a , e] ァズレン一 9—力 ルボン酸 三塩酸塩 （実施例 8— 5)
3—クロロー 1 2—シクロへキ、ンノレ一 5— [2— (4—ェチノレビペラジン一 1—ィ ル） ェチル] —6, 7—ジヒドロー 5 H— 5， 7 a, 8—トリァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カノレポン酸 三塩酸塩 （実施例 8— 6)
実施例 9— 1
1 2—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造
工程 1 ： 2— [2- (2—クロ口エトキシ） フエ-ノレ] — 3—シクロへキシル一 1H —インドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000388_0001
実施例 3 - 1の工程 1に記載の方法と同様にして得られた 3—シク口へキシル一 2 — ( 2—ヒドロキシフエニル） 一 1 H—ィンド一ルー 6—カルボン酸メチルエステノレ (500mg, 1.43脆 ol) のアセトン （20ml) 溶液に 1—ブロモ一 2—クロロェタン (0. 1½1， 1. 72腿 ol) と炭酸カリウム （237mg, 1. 72励 1) を加え、 50°Cで 2時間攪 拌した。 さらに、 1—ブロモ一2—クロロェタン （0.28ml, 3. 4½mol) と炭酸力リウ ム （47 mg, 3.44mmol) を力！]え、 50°Cで 24時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾過後、 «を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =3: 1) で精製し、 2— [ 2— ( 2—クロロェトキ シ） フエニル] — 3—シクロへキシル一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸メチルェ ステル （370mg， 収率 62.8%) を得た。
¾- lR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 9. 00 (1H, s)， 8. 06— 8. 07 (1H, m), 7. 85 (1H, d, J=8.4Hz) , 7. 74 (1H, ddd， J=10. 0， 8.0, 1.2Hz) , 7.41 (1¾ dd， J=7.6, 1.6Hz), 7.37 (1H, td, J=7. 8, 1. 8Hz)， 7. 12 (1H, t, J=7.6Hz), 6.99 (1H, d, J=8. 0Hz), 4.28(2H, t， J=5.2Hz), 3. 93 (3H, s)， 3. 81 (2H, t, J=5.2Hz), 2. 88-2.95 (1H, m)， 1.99-2. 10 (2H, m)， 1. 76-1. 87 (5H, m), 1. 32-1.41 (3H, m).
工程 2 ： 1 2—シクロへキシルー 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベン ゾ [ a , e ] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000389_0001
2— [ 2— ( 2—クロ口エトキシ） フエ二ノレ] —3—シクロへキシノレ一 1 H—イン ドール一 6—カルボン酸メチルエステル （180mg, 0. 44nimol) の N, N—ジメチルホ ルムアミド （6ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （20mg， 0. 49腿 ol) を加えた。 室温で 24時間携拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食;^ Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣 にジイソプロピルエーテルを加えた。 析出した固体を濾取し、 ジイソプロピルエーテ /レで洗浄後、 減圧乾燥し、 1 2—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （70mg, 収 42.3%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-dg)： 6 (ppm) 8.20(1H, d, J=1.6Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.62 (1H, dd， J=8.4， 1.2Hz), 7.40-7.47 (2H, m)， 7.33 (1H, td, J=7.4, 1.2Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 4.33-4.45 (4H, m), 3.85 (3H, s), 2.83-2.90 (1H， m), 1.95-2.06(2H,m), 1.67 - 1.83 (5H， m), 1.24-1. 4 (3H, m). '
MS 376 (M+l).
実施例 9-2
1 2—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ノレボン酸の製造
Figure imgf000390_0001
1 2—シク口へキシノレ一 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a , e ] ァズレン一 9一力ルポン酸メチルエステル （70mg， 0.19賺 ol) のテトラヒドロフ ラン （2ml) 及ぴメタノール （1ml) 溶液に、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) を. 加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 析出した固体を濾取した。 水で洗浄後、 減圧乾燥し、 1 2—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸 (59mg, 収率 85.2%) を'得 た。
¾-MiR (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 12.54(1H, brs), 8.17(1H， s)， 7.86(1H, d， J=8.4Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7. 0-7.47 (2H, m)， 7.33 (1¾ td, J=7.4, 0.8Hz), 7.22 (1H, d， J=8.0Hz), 4.33-4.44 (4H, m), 2.83-2.91 (1H, m)， 1.95- 2.05 (2H, m), 1.68-1.81 (5H, m)， 1.25-1.37(3H, m).
MS 362 (M+l).
実施例 9— 1及び 9— 2と同様な方法若しくは類似の方法により、 また必要に応じ その他常法を用いることにより、 実施例 9— 3及ぴ 9一 4の化合物を製造した。 化学 構造式を表 1 1 6示す。 13—シクロへキ ル一 7, 8—ジヒドロ一 6H—インドロ [2, 1— d] ベンゾ [b] [1， 5] ォキサゾシン一 10—力ルボン酸 （実施例 9一 3) 、
3—クロ口一 12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジ ベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレボン酸 （実施例 9— 4) 。
実施例 10-2
3—クロ口一 12—シクロへキシノレ一 5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5, 6, 7, 12—テトラヒドロべンゾ [2, 3] ァゼ ノ [4, 5— b] インド —ル一 9—カルボン酸ェチルエステルの製造
工程 1 ： 4—クロ口一 2— (3—エトキシカルポニルプロピオ-ルァミノ） 安息香酸 メチルエステルの製造
Figure imgf000391_0001
2—ァミノ一 4—クロ口安息香酸メチルエステル （18.60g, 100腿 ol) 及ぴピリジ ン （11.5ml, 142腿 ol) のトルエン （138ml) 溶液に、 ェチルスクシ二ノレクロリ ド (18.9ml, 133腿 ol) のトルエン (19ml) 溶液を 0°Cから 10°Cの間で滴下した。 反 応液を 10°Cで 1時間攪拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 0. 1' N 塩酸、 10% 炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去することにより 4—クロ口一 2— (3—ェトキ シカルポニルプロピオ-ルァミノ） 安息香酸メチルエステル （27.90g， 収率 89%) 'を 得た。
¾—匿 (300MHz, DMS0 " ）： δ (ppm) 10.73 (1H， s)， 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.26 (1H， d, J = 12.8 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.87 (3H, s), 2.70-2.68 (2H， m)， 2.63-2.61 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz). 工程 2 ： 8—クロ口一 5—ヒドロキシ一 2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1H—ペン ゾ [b] ァゼピン一 4—カルボン酸ェチルエステル及ぴ 8—クロロー 5—ヒドロキシ —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—ベンゾ [b] ァゼピン一 4—カルボン酸メ チルエステルの混合物の製造
Figure imgf000392_0001
水素化ナトリウム （60%油状） (25.90g, 648腿 ol) の N, N—ジメチルホルム アミド （250ml) 懸濁液に、 4一クロ口一 2— (3—ェトキシカルボニルプロピオ二 /レアミノ） 安息香酸メチルエステル （27.90g， 88.9nmol) の N, N—ジメチルホノレム アミド （30I 1) 溶液を滴下した。 反応液を室温で 1時間攪拌後、 氷冷下で希塩酸中 に入れた。 混合物を氷冷下で 1時間攪拌した後、 析出した固体を濾取し、 粗生成物と して 8—クロ口一 5—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—ベンゾ [ b ] ァゼピン一 4—カルボン酸ェチルエステル及ぴ 8—クロ口一 5—ヒドロキシ一 2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—ベンゾ [b] ァゼピン一 4—カルボン酸メチ ルエステルの混合物 （湿重量 21.30g) を得た。 得られた粗生成物は精製することな く工程 3に用いた。
8—クロロー 5—ヒドロキシ一 2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—ベンゾ [b] ァゼピン一 4—カルポン酸ェチルエステル
¾-NMR (300MHz, DMSO— ： δ (ppm) 12.51 (1H， brs), 10.48 (1H, s)， 7.81 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd， J = 8.7, 2.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H， s), 1.30 (3H， t, J = 7.0 Hz).
8—クロロー 5—ヒドロキシー 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—ベンゾ [b] ァゼピン一 4—カルボン酸メチルエステル
¾- iR (300MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 12.44 (1H， brs), 10.48 (1H, s)， 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.7， 2.3 Hz), 7.26 (1H， d, J = 1.9 Hz), 3.84 (3H, s)， 2.97 (2H, s).
工程 3 ： 8—クロ口一 3, 4—ジヒドロ一 1H—べンゾ [b] ァゼピン一 2， 5—ジ オンの製造
Figure imgf000392_0002
工程 2で粗生成物として得られた 8—クロロー 5—ヒドロキシ一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—ベンゾ [b] ァゼピン一 4—カスレボン酸ェチルエステノレ （湿重 量 21.3g) のジメチルスルホキシド （200ml) 及ぴ水 (10ml) 溶液を 1 50°Cに加熱 し、 攪拌下、 1時間おきに水を 10ml ずつ合計 3回加えた。 室温まで放冷後、 水 (400ml) を加え、 析出した固体を濾取した。 粗生成物を水で洗浄後、 減圧乾燥した。 得られた粗生成物にへキサン：酢酸ェチル (10： 1) 混合 (200ml) を加え、 懸濁 させた。 濾過後、 得られた固体をへキサン：酢酸ェチル (10： 1) 混合溶媒 (50ml) で洗浄後、 減圧乾燥し、 8—クロ口一 3, 4—ジヒドロ一 1H—ベンゾ [b] ァゼピ ン一 2, 5—ジオン （12.60g， 収率 80%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 10.18 (1H， s)， 7.86—7.80 (1H, m), 7.25-7.18
(2H, m), 2.93-2.87 (2H， m), 2.71-2.64 (2H, m).
工程 4 ： 4—シク口へキシルァミノ安息香酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000393_0001
4—ァミノ安息香酸ェチルエステル （20.00g， 0.120mol) とシクロへキサノン (17.80g, 0.180mol) のテトラヒドロフラン （100ml) と酢酸 （10ml) の溶液に、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （38.50g, 0.180mol) を室温で加え、 2時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 トルエンで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食 塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣にへキサンを加え、 析出した固体を濾取し、 へキサンで洗浄した。 得ら れた固体を減圧乾燥し、 4—シクロへキシルァミノ安息香酸ェチルエステル （25.20g， 収率 84%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (2H， d, J = 8.8 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.03 (1H， brs), 3.34 (1H， brs), 2.08-2.05 (2H, m), 1.80-1.78 (2H, m)， 1.68 - 1.65 (2H， m)， 1. 4-1.43 (2H, m), 1.37 (3H, t， J = 7.2 Hz), 1.26-1.19 (2H， m).
工程 5 ： 4— (N—シクロへキシルニトロソ） 安息香酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000394_0001
4—シクロへキシルァミノ安息香酸ェチルエステル （2400g， 97. Omrnol) の酢酸 (120ml) 溶液に亜硝酸ナトリウム （13.40g, 194mmol) の水溶液 (120ml) を室温で 1 5分かけて滴下し、 さらに 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾 過後、 ■を減圧留去し、 4— (N—シクロへキシルニトロソ） 安息香酸ェチルエス テル （26.90g) を得た。 得られた化合物は精製することなく工程 6に用いた。
¾—腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.17 (2H， d, J = 8.8 Hz), 8.13 (2H, d， J = 8.8 Hz), 4.92-4.88 (1H， m), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.21-2.18 (1H, m)， 1.94- 1.58 (6H， m), 1.5ト 1.49 (2H, m), 1.44 (3H, t， J = 7.0 Hz), 1.17—1.13 (1H, m). 工程 6： 4— (N—シクロへキシルヒドラジノ） 安息香酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000394_0002
亜鉛粉末 (18.50g, 282讓 ol) の水 （130ml) 懸濁液に、 4— (N—シクロへキシル ニトロソ） 安息香酸ェチルエステル （26.00g, 94. lmmol) の酢酸 （250ml) 溶液を 冷下 1 5分かけて滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濾液を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和袁塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残澄をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチノ V=10： 1) で精製し、 4— (N—シクロへキシルヒドラ ジノ） 安息香酸ェチルエステル （7.60g， 収率 31%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.91 (2H， d, J = 8.3 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.34 (2H， q, J = 7.1 Hz), 3.71 (1H, tt, J = 11.4， 3.6 Hz), 1.92-1.88 (2H， m)， 1.77-1.73 (3H, m), 1.64—1.58 (2H, m)， 1.47 - 1.42 (2H， m)， 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (1H, tt, J = 13.0, 3.7 Hz). 工程 7 ： 3—クロ口一 1 2—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一5, 6， 7, 12—テト ラヒドロべンゾ [2， 3] ァゼピノ [4， 5-b] インドール一 9一力ルボン酸ェチ ルエステルの製造 （実施例 10-5)
Figure imgf000395_0001
8—クロ口一 3, 4—ジヒドロ一 1 H—ベンゾ [b] ァゼピン一2, 5—ジオン (1.18g， 5.65mmol) 及び 4一 （N—シクロへキシルヒドラジノ） 安息香酸ェチルェ ステル （1.14g， 4.35mmol) の酢酸 （11ml) 中の混合物を 85 °Cで 1時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に濃硫酸 （0.55ml) を加えた。 混合物を 85 °Cで 3時間攪拌 した。 放冷後、 反応液を水 （230ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （200ml) とエタノール (30ml) の混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和食塩水で 2度洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物に水 （1(½1) と エタノール （10ml) を; Μτ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水：エタノー ル （1 : 1) 混合溶媒 (10ml) で洗浄後、 減圧乾燥し、 3—クロ口一 1 2—シクロへキ シル一 6—ォキソ一 5, 6, 7, 1 2—テトラヒドロべンゾ [2, 3] ァゼピノ [4, 5-b] インドール— 9—カルボン酸ェチルエステル （0.97g, 収率 39%) を得た。 ¾- MR (300MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 10.18 (1H， s), 8.37 (1H， s)， 7.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.51 (1H, d， J = 8.3 Hz)， 7.45-7.39 (2H, m), 4.40-4.23 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.09 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.48-2.17 (3H, m), 2.05-1.93 (1H, m), 1.79- 1.60 (2H, m), 1.54—1.11 ( H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz).
工程 8 ： 3—クロ口一 1 2—シクロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチノレ] 一 5, 6, 7, 1 2—テトラヒドロべンゾ [2, 3] ァゼピノ [4, 5-b] インドール一 9—カルボン酸ェチルエステルの製造 （実 施例 10-6)
Figure imgf000396_0001
3—クロ口一 12—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一5， 6, 7, 12—テトラヒド 口べンゾ [2, 3] ァゼピノ [4, 5-b] インドール一 9一力ルボン酸ェチルエス テル （772mg, 1.77腿 ol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (7.7ml) 懸濁液に、 1— (2—クロロアセチル） ピぺリジン （343mg, 2.12蘭 ol) の N, N—ジメチノレホルム アミ ド （2ml) 溶液及び炭酸カリウム （488mg， 3.53腿 ol) を入れ、 90 で1時間攪 拌した。 さらに 1— (2—クロロアセチノレ) ピぺリジン a71mg, 1.06腿 ol) の N, N—ジメチルホルムアミド （1ml) 溶液及び炭酸カリウム （24mg， 1.77腿 ol) を入れ, 90°〇で1. 5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 水 （10ml) を加え、 析出した固体を 濾取した。 得られた固体を水 （10ml) で洗浄後、 減圧乾燥し、 3—クロ口一 12—シ クロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] — 5, 6， 7, 12—テトラヒドロベンゾ [2， 3] ァゼピノ [4, 5— b] ィ ンドール一 9—カルボン酸ェチルエステル （911mg， 収率 92%) を得た。
¾- M (300MHz, DMSO-c^)： δ (ppm) 8.37 (1H, s), 7.97-7.87 (1H, m)， 7.82 (1H, d， J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, s)， 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, s), 4.74-4.55 (2H， m), 4.40-4.26 (1H, m), 4.35 (2H， q, J = 7.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.44-3.18 (4H, m)， 3.02 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.47—2.12 (3H, m), 2.05- 1.94 (1H, m), 1.83-1.10 (12H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程 9 ： 3—クロロー 12—シクロへキシノレ一 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5, 6, 7， 12—テトラヒドロべンゾ [2， 3] ァゼピノ [4, 5— b ] インドール一 9—カルボン酸ェチルエステルの製造 （実施例 10-2)
Figure imgf000396_0002
3—クロロー 12—シクロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピぺ リジン一 1一^ Tル） ェチル] —5， 6, 7, 1 2—テトラヒドロべンゾ [2, 3] ァ ゼピノ [4， 5 - b ] インドーノレ一 9—カルボン酸ェチルエステノレ （886mg， 1.57謹 ol) のテトラヒドロフラン （15ml) に、 氷冷下 1 M BH3. THF錯体 テト ラヒドロフラン激夜 (8.2ml) を滴下した後、 氷冷下 30分、 室温で 3時間、 30 °C で 2時間、 更に 60〜 70 で 1時間攪拌した。 反応液を放冷後、 1 M B¾ · THF錯 体 テトラヒドロフラン溶液 (4.1ml) を加え、 室温で終夜静置した。 反応液を 7 0°Cで 2時間攪拌した後、 氷冷下 5M 塩酸 (8ml) を加え、 70 で 2時間攪拌し た。 反応混合物を氷冷下 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 更に飽和炭酸水素 ナトリウムを加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチノレ） で精製し、 3—クロ口一 1 2—シクロへキシ ル一5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5, 6， 7, 1 2—テトラヒド 口べンゾ [2, 3] ァゼピノ [4, 5-b] インドール一 9—カルボン酸ェチルエス テル （512mg， 収率 61%) を得た。
¾—腿 (300MHz, DMSO— d6): δ (ppm) 8.22 (1H， s), 7.82 (1H， d, J" = 8.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0， 1.9 Hz), 7.36 (1H, s)， 7.23-7.16 (2H， m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27-4.14 (1H, m)， 3.53-3.42 (2H， m)， 3.29-3.20 (2H， m), 2.89-2.71 (2H, m), 2. 0-2.15 (9H, m)， 1.90-1.59 (5H, m)， 1.40 - 1.19 (8H， m), 1.34 (3H, t， J = 7.5 Hz).
実施例 10-1
3—クロ口一 1 2—シク口へキシノレ一 5— [ 2— (ピペリジン一 1—イノレ） ェチル] —5, 6， 7， 12—テトラヒドロべンゾ [2， 3] ァゼピノ [4， 5— b] インド ール一 9—カルボン酸の製造
Figure imgf000397_0001
3—クロ口一 1 2—シクロへキシノレ一 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] 一 5， 6， 7, 12—テトラヒドロべンゾ [2, 3] ァゼピノ [4, 5— b] ィ ンドール一 9—カルボン酸ェチルエステル （309mg， 0.579膽 ol) のテトラヒドロフラ ン （4ml) 及ぴメタノール （4ml) 赚に、 1N 水酸化ナトリウム水激夜 (2ml) を加 え、 70°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 4N 水酸化リチウム水 (2ml) を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 水 （100ml) を加え、 酢酸ェチ ル （20ml) 、 及ぴエーテル （10ml) で抽出した。 水層に 1N 塩酸を加え PH 7とし、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水で洗浄後、 減 乾燥し、 3—クロ口一 1
2—シクロへキシル一5— [2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5， 6, 7， 12—テトラヒドローべンゾ [2, 3] ァゼピノ [4, 5-b] インド一ル一 9—力 ルボン酸 （212mg, 収率 72%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 8.22 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz)， 7.37 (1H， s)， 7.21 (2H, brs), 4.2 & -4.15 (1H， m), 3.55- 3. 5 (2H, m)， 3.32-3.20 (2H, m)， 2.89—2.75 (2H, m), 2.45-2.20 (8H, m), 1.90— 1.60 (5H, m), 1.49-1.20 (9H, m).
実施例 10-3
3—クロ口一 12—シクロへキシノレ一 5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] -5, 6, 7, 12—テトラヒドロべンゾ [2， 3] ァゼピノ [4, 5— b] インド —ル一 9—カルボキサミドの製造
Figure imgf000398_0001
3—クロ口一 12—シクロへキシルー 5— [2- (ピペリジン一 1一イルク ェチ ル] — 5， 6， 7, 12—テトラヒドロべンゾ [2, 3] ァゼピノ [4, 5— b] ィ ンドール一 9—カルボン酸 （lOOmg, 0.198顺 ol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド
(3ml) 溶液に、 トリェチルァミン （0.041ml, 0.297脆 ol) 、 （ベンゾトリアゾール — 1—イノレオキシ） トリピロリジノホスホニゥム へキサフロロホスフェート
(155mg, 0.297蘭 ol) 及ぴ 28% アンモニア水 （0.1ml) を加え室温で終夜攪拌し た。 反応液に水 （15ml) を加え、 酢酸ェチル (20ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩 水 （15ml) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し た。 残法をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 油状物 (36mg) を得た。 油状物にテトラヒドロフラン （2ml) 、 メタノール （2ml) 及び水 (2ml) を入れ、 析 出した固体を濾取した。 得られた固体を減圧乾燥し、 3—クロ口一 12—シクロへキ シル一 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] -5, 6, 7, 1 2—テトラヒ ドロべンゾ [2， 3] ァゼピノ [4, 5 -b] インドールー 9—カルボキサミド (32mg, 収率 32%) を得た。 '
¾一 NMR (300MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 8.18 (1H, s), 7.84 (1H， brs), 7.74 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, dd， J = 8.7, 1.9 Hz), 7.36 (1H, d， J = 1.9 Hz)， 7.25—7.15 (2H, m)， 7.10 (1H, brs), 4.26-4.10 (1H, m), 3.51-3.47 (2H, m)， 3.40-3.29 (2H, m), 2.81 (2H， brs), 2.40-2.20 (8H， m), 1.90—1.55 (5H， m), 1.40—1.15 (9H， m). 実施例 1 0— 1及び 10— 2と同様な方法若しくは類似の方法により、 また必要に 応じその他常法を用いることにより、 実施例 10— 4の化合物を製造した。 化^ 造 式を表 1 1 8示す。
12—シクロへキシル一5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] -5, 6, 7,
1 2—テトラヒドロべンゾ [2， 3] ァゼピノ [4， 5— b] インドールー 9—カル ボン酸 （実施例 10— 4)
実施例 1- 1 5 7
1 3—シクロへキシル一 5— [2— (1ーシク口ペンチルピペリジン一 4ーィノレ) ェ チル ]ー6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5, 6][1， 4]ジァゼピノ [7, 1一 a] ィンドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩の製造
工程 1 ： 5-[2- (1 - t e r t—ブトキシカルボ-ルビペリジン一 4—ィル） ェ チル]— 13—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5， 6][1， 4] ジァゼピノ [ 7， 1— a ]インドール一 10—力ルポン酸メチルエステルの製造 （実施 例 1一 60 1 )
Figure imgf000399_0001
実施例 1—2で得た 1 3—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6][1, 4]ジァゼピノ [7， 1— a]インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル (1.00g, 2.67塵 ol) と 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 4— (2—メタン スルホニルォキシェチル） ピぺリジン （2.46g， 8.02mmol) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド （10ml) 溶液に、 炭酸カリウム （1.85g, 13.4mmol) 及ぴヨウ化カリウム (2.00g, 8.02mmol) をカロえ、 90°Cで 36時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =4:1〜2:1) で精製し、 5— [2— (1 - t e r t—ブトキシカノレポニノレピペリジン一 4一^ ノレ） ェチノレ]— 13—シクロへキ シル一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6][1, 4]ジァゼピノ [7, 1— a ]ィ ンドール一 10—カルボン酸メチルエステル （1.16g， 収率 74%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0— ： δ (ppm) 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.44 (1H， td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.87 (3H， s), 3.65 (2H， brs), 3.10 (2H， brs), 2.83 (1H， brt, J = 12.8 Hz), 2.33 (2H， brs), 2.07-1.92 (2H, m)， 1,87—1.49 (4Ή, m), 1.41—1.10 (11H, m), 1.33 (9H， s)， 0.85-0.67 (2H, m).
MS 586.2(M+1).
工程 2 : 13—シクロへキシル一5— [2 (ピペリジン一 4—ィル)ェチル ]—6， 7 —ジヒドロ一 5H—べンゾ [5, 6][1, 4]ジァゼピノ [7, 1— a]インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 1— 602)
Figure imgf000400_0001
5— [2— (1- t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル） ェチル]— 1 3—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6][1， 4]ジァゼピ ノ [ 7 , 1— a ]インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （1.06g, 1.81雇 ol) のクロ口ホルム （lOffil) 激夜にトリフルォロ酢酸 (2ml) を加え、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水赚を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 13—シク口へキシル一 5— [ 2— (ピペリジ ン一 4一ィル)ェチル ]—6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6][1, 4]ジァゼピ ノ [ 7 , 1— a ]インドール一 10—力ルボン酸メチルエステル （859mg， 収率 98%) を得た。
¾- MR (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 8.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H， dd， J = 8.5, 1.4 Hz), 7. 3 (1H, td， J = 7.7, 1.4 Hz), 7.30 (1H， dd， J = 7.7, 1.6 Hz), 7.26-7.11 (3H， m), 6.16 (1H, brs), 4.68 (1H， brs), 3.87 (3H, s)， 3.71-2.92 (4Ή, m), 2.88-2.72 (3H， m)， 2.37-2.21 (2H, m), 2.09—1.53 (6H, m), 1.48-1.09 (8H, m)， 1.03 - 0.86 (2H， m).
MS 468.3(M+1)
工程 3 ： 13—シクロへキシルー 5— [2— (1—シクロペンチルビペリジン一 4— ィル） ェチル ]—6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5, 6][1, 4]ジァゼピノ [7, 1— a ]インドール一 10—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 1-603)
Figure imgf000401_0001
13—シクロへキシル一5— [2— (ピペリジン一 4—ィル)ェチル ]—6, 7—ジヒ ドロ一 5H—ベンゾ [5， 6][1, 4]ジァゼピノ [7, 1— a]インドールー 10—力 ルボン酸メチルエステル (140mg, 0.288腿 ol) とシクロペンタノン （127μ 1, 1.44mmol) のテトラヒドロフラン （60ml) 及ぴ酢酸 （0.3ml) 溶液に、 氷冷下、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （183mg, 0.865雇 ol) を加え 2日間撹拌した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の)噴で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール =30:1〜： 15:1) で精製し、 13—シクロへキシルー 5— [2 - (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィル） ェチル ]—6, 7—ジヒドロ一 5 H —ベンゾ [5, 6][1, 4]ジァゼピノ [7， 1— a]インドール一 10—力ルポン酸メ チノレエステノレ (I24mg, 収率 78%) を得た。
¾- MR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 8.17 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, t， J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, d， J = 7.4 Hz), 7.21 (1H, d， J = 7.4 Hz), 7.16 (1H, t， J = 7.4 Hz), 4.69 (2H, brs)， 3.86 (3H, s)， 3.11 (H, brs), 2.87—2.75 (1H, m), 2.69-2.54 (1H, m), 2.31—2.13 (1H, m), 2.07-0.78 (28H, m).
工程 4 : 13—シクロへキシル一5— [2— (1—シクロペンチルビペリジン一 4— ィル） ェチル ]—6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6][1, 4]ジァゼピノ [7, 1— a ]インドール一 10—カルボン酸 二塩酸塩の製造 （実施例 1-157)
Figure imgf000402_0001
13—シクロへキシルー 5— [2— (1—シクロペンチルビペリジン一 4—ィル) ェチル ]—6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6][1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a ]インドール一 10—カルボン酸メチルエステル (I24mg, 0.224mmol) のテトラヒ ドロフラン （2ml) 及ぴメタノール （2ml) 溶液に 水酸化ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 PH 6.5とし、 ク ロロホノレムで抽出した。 有機層を飽和食; で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣のクロ口ホルム溶液に 4NHC1—酢酸ェチル 職 (10ml) を加え、 溶媒を減圧留去し、 残渣に混合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル = 4:1) を加えた。 析出した固体を濾取し、 13—シクロへキシル一5— [2— (1—シ クロペンチノレピぺリジン一 4—ィノレ） ェチレ]— 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6][1, 4]ジァゼピノ [7, 1— a]インドールー 10—カルボン酸 二塩酸塩 (125mg， 収率 91%) を得た。
¾—腿 (400 Hz， DMS0- ）： δ (ppm) 9.55-9.35 (1H， m), 8.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, dd， J = 8.4，' 1.2 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.26-7.15 (2H， m), 4.53 (3H, brs), 3.17 (4H, brs), 2.88-2.76 (1H， m), 2.10-1.11 (29H, m).
MS 540.4(M+1).
実施例 2—44
12—シク口へキシル一 3— ( 1—メタンスルホニルビペリジン一 3—^ /レオキシ） —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a'， e] ァズレン一 9—力 ルボン酸の製造
工程 1 ： 3- (トルエン一 4一スルホニルォキシ） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステルの製造
Figure imgf000403_0001
3—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル (2.00g, 9.94mmol) のクロ口ホルム^^ (20ml) に、 0°C下、 p—トルエンスルホニルクロリ ド （2.27g， 11.9膽 ol) 、 トリェチルァミン （1.66ml， 11.9mmol) を順次加えた後、 70°Cで 9時間撹拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加えク口口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1:1) で精製し、 3 - (トルエン一 4—スルホ -ルォキシ） ピペリジン一 1一カルボ ン酸 t e r t—プチルエステル (1.00g, 収率 28%) を得た。
¾-N R (300MHz, DMSO-c^)： δ (ppm) 7.81 (2¾ d, J=9.0Hz), 7.49 (2H, d, J=9.0Hz), 4.54-4.36 (1H， m), 3.67-2.89 (4H, m), 2.42(3H, s), 1.81-1.52 (3H, m), 1.47 - 1.21 (1H, m), 1.35 (9H, s).
工程 2 ： 3- (1- t e r t一ブトキシカルボ-ルビペリジン一 3—ィルォキシ） 一 12—シクロへキシルー 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e ] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 2-501)
Figure imgf000404_0001
12—シクロへキシル一3—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a— ァザジベンゾ [a , e ] ァズレン一 9—カルボン酸メチノレエステル (0.80g, 2.0½mol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （8ml) 溶液に、 室温で 3— (トルエン — 4ースノレホニノレォキシ） ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r tーブチノレエステノレ (1.09g, 3.07mmol) 、 炭酸カリウム （0.57g, 4.08顧 ol) を順次加えた後、 60°Cで終 夜攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食; feの順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧濃 縮し、 3— (1— t e r t—ブトキシカルボ-ルビペリジン 3—ィルォキシ） 一 1 2—シクロへキシノレ一6， 7—ジヒ ドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e ] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル (0.68g)を得た。 得られた化合物は、 精製することなく工程 3に用いた。
工程 3 ： 12—シクロへキシル一3— (ピペリジン一 3—ィルォキシ） 一6， 7—ジ ヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a， e ] ァズレン一 9—力ノレボン酸メチ ルエステルの製造 （実施例 2-502)
Figure imgf000404_0002
3— (1-t e r ΐ—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 3—ィルォキシ） -12- シクロへキシルー 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e〕 ァ ズレン一 9—カルボン酸メチルエステル（0.68g)をトリフルォロ酢酸 (20ml) へ溶解 させ、 室温で 3時間撹拌した。 反応液にトルエンを加えて溶媒を 留去した。 得ら れた残渣に 4N HC1—酢酸ェチル溶液 (2.0ml) をカロえ餅し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食; feの順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧濃 縮し、 残澄をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =9:1) で 精製し、 1 2—シクロへキシル一 3— (ピペリジン一 3—イノレオキシ） -6, 7—ジ ヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸メチ ルエステル （0.16g, 収率 17%) を得た。
¾ー舰 (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.05 (1H, s)， 7.87 (1H, d, J=8.3Hz), 7.75 (1H, d, J=8.7Hz), 7.31 (1H, d, J=8.3Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 6.79 (1H, d, J=2.3Hz), 4.50(1H, t, J=5.5Hz), 4.39-4.24 (3H, m)， 3.94 (3H, s), 3.28-3.17 (1H， m)， 3.02-2.73 (4H, m), 2.17-1.96 (4H, m), 1.95-1.74 (7H, m)， 1.64 - 1.48 (1H， m)， 1. 7-1.30 (3H, m).
工程 4 ： 1 2—シク口へキシル一 3— ( 1—メタンスルホ-ルビペリジン一 3—ィル ォキシ） 一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン - 9—力ルポン酸メチルエステルの製造 （実施例 2-503) 0 0 Q
1 2—シクロへキシノレ一 3— (ピペリジン一 3—イノレオキシ） 一6， 7—ジヒドロ - 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a， e ] ァズレン一 9—力ノレボン酸メチルエス テル （43mg, 0.091膽 ol) のピリジン溶液 （0.5ml) に、 メタンスルホニルクロリ ド (8.5μ1， 0.11脆 ol) を滴下し、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液にトルエンを加えて 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にへキサン、 酢酸ェチルを加え析出物を濾取し、 へキサンで洗净した後、 減圧乾燥し、 1 2—シクロへキシル一3— (1—メタンスル ホニノレビペリジン一 3—イノレオキシ） 一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザ ジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （47mg， 収率 94%) を 得た。
¾-腿 (300MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 8.20 (1H, s), 7.89(1H, d， J=8.6Hz), 7.63 (1H, dd, J=l.1, 8.3Hz), 7.35 (1H, d， J=8.3Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 6.89 (1H, d, J=2.6Hz), 4.67-4.56 (1H， m)， 4.51-4.31 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.59-3.51 (1H, m)， 3.32-3.05 (3H, m), 2.94 (3H, s)， 2.92—2.79 (1H， m), 2.11—1.92 ( H, m), 1.92-1.59 (7H, m)， 1.46-1.22 (3H, m).
工程 5 ： 1 2—シクロへキシル一3— (1—メタンスルホ二ルビペリジン一 3—ィル ォキシ） 一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン - 9—カルボン酸の製造 （実施例 2— 44)
Figure imgf000406_0001
2—シク口へキシルー 3— ( 1—メタンスルホ -ルピペリジン一 3—^ Tルォキ シ） 一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9 —カルボン酸メチルエステル（47mg， 0.085腿 ol) のテトラヒドロフラン （1ml) 及ぴ メタノール (lml) 溶液に、 4N水酸化ナトリウム水灘 (0.5ml) を加え、 55°Cで 2 時間攪拌した。 1N塩酸 (2ml) を加え pH 6.5とし、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラ ン混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和食: feで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を 濃縮した。 得られた残渣にへキサン、 .酢酸ェチルを加え析出 物を濾取し、 へキサンで洗浄した後、 減圧乾燥し、 12—シクロへキシル一3— (1 —メタンスノレホニノレピぺリジン一 3—ィ Zレオキシ） -6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ — 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸 （25mg， 収率 56%) を得 た。
¾-NMR (300MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 12.55 (1H, brs)， 8.17 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=8.7ik)5 7.62 (1H, d， J=7.9Hz), 7.34(1H, d, J=7.9Hz), 6.98 (1H, d, J=7.9Hz), 6.88 (1H, s), 4.71-4.55 (1H, m)， 4.53-4.25 (4H, m), 3.67-3.49 (2H， m), 3.29- 3.02 (3H, m), 3.00-2.78 (1H, m)， 2.94 (3H, s)， 2.14-1.53 (11H, m), 1. 7-1.29 (2H, m).
MS 539.2(M+1).
実施例 2— 53
12—シクロへキシル一4— [2- (ピペリジン一 1—ィル） エトキシ] —6, 7- ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸 塩酸塩の製造
工程 1 ： 2— [2- (2—ベンジルォキシフエノキシ） エトキシ] テトラヒドロビラ ンの製造 H Br〜OTHP ^ γΌ--0ΤΗΡ
2—べンジルォキシフエノール (3.00g, 15. Ommol) の N, N—ジメチルホルムァ ミド （15ml) 溶液に、 氷冷下で水素化ナトリウム （60%油状） (719mg, 18. Ommol) を 加え、 30分間攪拌した。 反応液に 2— (2—ブロモエトキシ） テトラヒドロピラン (2.72ml, 18. Ommol) を加え、 18時間攪拌した。 反応液に氷を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 2— [2— (2—ベンジルォキシフエノキシ） エトキシ] テトラ ヒドロピラン （4.90g) を得た。 得られた化合物は、 精製することなく工程 2に用い た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.47—7.28 (5H, m), 6.99—6.85 (4H, m), 5.13 (2H， s)， 4.73 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.23 (2H， t， J = 5.1 Hz), 3.92-3.83 (2H， m)， 3.55-3.45 (2H, m)， 1.87—1.77 (1H, m), 1.74—1.67 (1H, m), 1.64-1.46 (4H, m). 工程 2 ： 2— (2—べンジルォキシフエノキシ） エタノールの製造
Figure imgf000407_0001
2 - [2- (2—ベンジルォキシフエノキシ） エトキシ] テトラヒドロピラン (4.90g) のテトラヒドロフラン （25ml) 及ぴメタノール （25ml) 溶液に、 6N 塩 酸 （15ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。. 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水灘及ぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチノレ = 1： 1) で精製し、 2— (2—ベンジルォ キシフエノキシ） エタノール (3.07g, 収率 84%) を得た。
-腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.47-7.31 (5H, m), 7.01-6.93 (4H, m), 5.13 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.89 (2H, t， J = 4.4 Hz), 2.48 (1H， brs).
工程 3 ：メタンスノレホン酸 2- (2—ベンジノレオキシフエノキシ） ェチルエステル の製造
Figure imgf000408_0001
2- (2—ベンジルォキシフエノキシ) ェタノール (3.07g, 12.6amol) 及びトリ ェチノレァミン （2.63ml， 18.8mmol) のクロ口ホルム （30ml) 溶液に、 氷冷下でメタン スルホユルク口リド （1.12ml， 14.4nimol) を加え、 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去した。 得られた残渣にへ キサンを加え、 析出した固体を濾取し、 へキサンで洗浄した。 得られた固体を減圧乾 燥し、 メタンスルホン酸 2— (2—ベンジルォキシフエノキシ） ェチルエステル
(3.77 収率 93%) を得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.46-7.35 (5H, m)， 7.00—6.91 (4H, m), 5.06 (2H， s), 4.59 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.26 (2H, t, J = 4.4 Hz), 2.88 (3H， s).
工程 4 ： 1— [2— (2—ベンジルォキシフエノキシ） ェチル] —2—プロモ一 3— シク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000408_0002
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—ブロモ一 3—シク口へキシ ル一 1H—インドールー 6—カルボン酸メチルエステル （1.50g， 4. 6mmol) 及ぴメ タンスルホン酸. 2— (2—ベンジルォキシフエノキシ） ェチルエステル （1.73g, 5.35腿 ol) の N， N—ジメチ /レホルムアミ ド （15ml) 溶液に、 ヨウ化カリウム (740mg, 4.46mmol) 及び炭酸カリウム （1.85g， 13. ½mol) を加え、 90°Cで 7時間攪 拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食 feで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去し、 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6： 1) で精製 し、 1— [2— (2—ベンジルォキシフエノキシ） ェチル] 一 2—ブロモ一3—シク 口へキシル一 1 H fンドール一 6—カルボン酸メチルエステル (2.61g) を得た。 得られた化合物は、 そのまま工程 5に用いた。
¾-NM (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.15 (1H, s)， 7.76—7.75 (2H， m), 7.35-7.29 (5H, m)， 6.89-6.81 (4H, m), 5.06 (2H, s), 4.68 (2H, t, J = 6.3 Hz)， 4.34 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.88 (3H, s)， 2.93—2,85 (1H, m)， 1.98-1.78 (7H, m)， 1.49-1.35 (3H, m).
工程 5 ： 4一べンジルォキシ一 12—シク口へキシノレ一 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキ サ一 7 a—ァザジベンゾ [ a , e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 (実施例 2— 504)
Figure imgf000409_0001
1- [2- (2—ベンジルォキシフエノキシ） ェチル] —2—ブロモ一3—シクロ へキシル一 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （2.61g) の N， N- ジメチノレアセトアミド (100ml) に、 酢酸カリウム （905mg， 9.22mmol) 及ぴテト ラキス （トリフエ二/レホスフィン） パラジウム （800mg， 0.69腿 ol) を力 [Iえ、 130。Cで 41 時間攪拌した。'室温まで放冷後、 セライトで濾過した。 濾液に飽和塩化アンモュ' ゥム水 をカ卩え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水 及 ぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧 留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6： 1) で精製し、 4—ベンジルォキシ一 12—シク口へキシル一 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステ ル （745mg, 収率 34%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： 5 (ppm) 8.09 (1H， s)， 7.90 (1H， d， J = 8.8 Hz)， 7.77 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.0 Hz)， 7.43-7.39 (2H， m)， 7.36-7.33 (1H, m), 7.18 (1H, t， J = 7.9 Hz)， 7.08-7.03 (2¾ m)， 5.22 (2H， s)， 4.53 (2H， t, J = 5.8 Hz), 4.32-4.26 (2H， m)， 3.96 (3H, s)， 3.04-2.96 (1H， m)， 2.12—2.02 (2H, m)， 1.92-1.77 (5H， m), 1. 3-1.34 (3H, m).
工程 6 ： 12—シクロへキシノレ一 4ーヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実
Figure imgf000410_0001
4—ペンジノレオキシ一 12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a一ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力/レポン酸メチノレエステル (745mg, 1.55mmol) に、 25%臭化水素一酢酸灘 (5ml) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残渣にへキサン：ジイソプロピルエーテル （3: 1) を加え、 析出した固体を濾取し、 へキサン：ジィソプロピルエーテル （3： 1) 溶液で洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 12—シクロへキシ Λ^— 4—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒ ドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a， e ] ァズレン一 9—カルボン酸メチル エステノレ （470mg， 収率 78%) を得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.09 (1H, s)， 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz)， 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.17 (1H, t， J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.1， 1.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 5.88 (1H, s), 4.60 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.96 (3H， s), 3.04-2.96 (1H， m), 2.12-2.02 (2H, m)， 1.9ト 1.78 (5H, m)， 1.43 - 1.34 (3H， m).
工程 7 ： 12—シクロへキシル一4— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィル） エトキシ] -6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレ ン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 2— 506)
Figure imgf000410_0002
12—シクロへキシル一4—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a— ァザジベンゾ [a， e ] ァズレン一 9—力/レポン酸メチルエステノレ (200mg, 0.51腿 ol) 及ぴ 1—クロロアセチルビペリジン （99mg,' 0.61mmol) の N, N—ジメチ ルホルムアミ ド （½1) 溶液に、 炭酸カリウム （106mg, 0.77腿 ol) を加え、 室温で 13時間攪拌した。 さらに 80°Cに昇温し、 3時間攪拌した。 室温まで放冷後、 水を加 え、 析出した固体を濾取し、 水で洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 12—シク 口へキシル一4— [2—ォキソ一 2— （ピペリジン一 1—ィル） エトキシ] —6, 7 —ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—アザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カノレポン酸 メチルエステル (254mg, 収率 96%) を得た。
¾—腿 (400MHz， CDC13)： δ (ppm) 8.08 (1H， s), 7.90 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H， dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.9 Hz)， 7.11—7.06 (2H, m), 4.82 (2H, s)， 4.55 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.33-4.27 (2H, m), 3.96 (3H, s)， 3.60 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.53 (2H, t， J = 5.1 Hz), 3.03-2.95 (1H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.91-1.77 (5H, m)， 1.69-1.53 (6H, m), 1.43-1.34 (3H, m). .
工程 8 ： 12—シクロへキシノレ一 4— [2- (ピペリジン一 1—ィル） エトキシ] - 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレ ボン酸メチルエステルの製造 （実施例 2-507)
Figure imgf000411_0001
12—シクロへキシル一4— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィル） ェトキ シ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9 —カルボン酸メチルエステル （254mg, 0.49腿 ol) のテトラヒドロフラン （1ml) W . に、 1M BH3 * THF錯体 テトラヒドロフラン溶液 （lml) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液に、 2N 塩酸 (2ml) を力 Bえ、 70 で 4時間攪拌した。 室温 まで放冷後、 反応液に、 2 N 水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え中和した。 水を加え、 析出した固体を濾取し、 水で洗浄した。 得られた 固体を 乾燥し、 12—シクロへキシル一4一 [2— （ピペリジン一 1—ィノレ） ェ トキシ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァ レン 一 9—カルボン酸メチルエステル （240mg， 収率 97%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.09 (1H, s)， 7.91 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.22 (1H, m)， 7.09 (2H, t, J = 7.4 Hz)， 4.68 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.52 (2H， t， J = 5.6 Hz), 4.34-4.29 (2H, m), 3.96 (3H, s)， 3.79-3.69 (2H, m)， 3.44 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.02-2.84 (3H, m), 2.38-2.23 (2H, m), 2.12-2.00 (2H, m), 1.95-1.77 (5H, m), 1.69-1.33 (7H， m).
工程 9 ： 1 2—シクロへキシル一4— [2— (ピペリジン一 1—ィル） エトキシ] - 6, 7—ジヒドロー 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレ ボン酸 塩酸塩の製造 （実施例 2— 53)
Figure imgf000412_0001
12—シクロへキシル一4— [2- (ピペリジン一 1—ィル） エトキシ] —6, 7 —ジヒドロー 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸 メチルエステル （240mg， 0.48塵 ol) のテトラヒドロフラン （4ml) 及ぴメタノール (4ml) 謹に、 4N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.5ml) を加え、 60°Cで 2時間攪拌 した。 反応液に 2 N 塩酸 (5. lml) を加え、 酢酸ェチル：テトラヒドロフラン （2 : 1) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣のテトラヒドロフラン （1ml) に、 4N HC 1—酢酸ェチル溶液 (2ml) を加えた。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣 にへキサン：酢酸ェチル （4： 1) 溶液を加え、 析出した固体を濾取し、 へキサン：酢 酸ェチル (4： 1) 溶液で洗浄した。 得られた固体を^ IE乾燥し、 12—シクロへキシ ル一 4一 [2— (ピペリジン一 1-ィル） エトキシ] 一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキ サ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルボン酸 塩酸塩 (160mg, 収 率 64%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0— ）： δ (ppm) 12.59 (1H， brs), 10.26 (1H， brs), 8.20 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d， J = 8.3 Hz), 7.07 (1H， dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 4.54-4.25 (6H, m), 3.63-3.46 (4H, m)， 3.13-2.99 (2H, m), 2.93-2.85 (1H， m), 2.07-1.96 (2H， m), 1.86 - 1.65 (9H, m)， 1.46-1.21 (5H, m).
S 489.2 (M+l). 実施例 2— 57
(E) —3— [4- ( {1- [ (1 2—シクロへキシル一3—メトキシ一 6， 7—ジ ヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a， e ] ァズレン一 9—カノレポ-ノレ） ァ ミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フエニル] アクリル酸の製造
工程 1 ： (E) 一 3— {4— [ (1 - t e r t—ブトキシカルボ-ルアミノシクロブ タンカルボニル） ァミノ] フエエル） アクリル酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000413_0001
4ーァミノ桂皮酸ェチルエステル （1.00g， 5.23mmol) 及ぴ 1— t e r t—ブトキ シカルボニルアミノシクロブタンカルボン酸 （1.24g， 5.75mmol) の N, N_ジメチ ルホルムアミド （10ml) 溶液に、 氷冷下で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水 和物 （1.44g， 9. 1mmol) 及ぴ 1—ェチル一 3— (3， 一ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド 塩酸塩 (1.80g, 9.41mmol) を加え、 室温で 21時間攪拌した。 ヽ 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和贪 feの順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣にへキサン：ジェチルエーテル （2： 3) 溶液を加え、 析出した固 体を濾取し、 へキサン：ジェチルエーテル （2： 3) 溶液で洗浄した。 得られた固体を 減圧乾燥し、 （E) — 3— { 4— [ ( 1— .t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノシク ロブタン力ルポニル） ァミノ] フエ-ル} アクリル酸ェチルエステル （943mg, 収率 46%) を得た。
¾-MlR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 9.43 (1H, s)， 7.64 (1¾ d, J = 16.2 Hz), 7.58 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H， d， J = 8.3 Hz), 6.36 (1H， d, J = 15.8 Hz), 5.08 (1¾ s)， 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.83-2.77 (2H， m), 2.21-1.93 (4H, m), 1.46 (9H， s)， 1.33 (3H, t, J = 7.7 Hz).
工程 2 ： (E) — 3— {4— [ (1—アミノシクロブタンカルボニル） ァミノ] フエ 二ノレ } アクリル酸ェチルエステノレ 塩酸塩の製造
Figure imgf000414_0001
(E) —3— {4— [ (1 - e r t—ブトキシカルボニルアミノシクロブタン力 ルポニル） ァミノ] フエ二ル} アクリル酸ェチルエステル （943mg， 2.43mmol) のク ロロホルム （10ml) 激夜に、 氷冷下で 4 N HC 1—酢酸ェチノレ溶液 (10ml) を加え、 4時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣にへギサン：ジェチルエーテル (1： 1) を加え、 析出した固体を濾取し、 へキサン：ジェチルエーテル (1： 1) 赚で洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 （E) -3- {4- [ (1—アミノシ クロブタンカルボニル） ァミノ] フエ二ル} アクリル酸ェチルエステル 塩酸塩 (720nig， 収率 91%) を得た。
¾- lR (400MHz, DMSO-dg)： 6 (ppm) 10.73 (1H， s)， 8.94 (3H, s), 7.80 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H， d, J = 15.8 Hz), 6.55 (1H， d， J = 15.8 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.80-2.73 (2H, m), 2.35—2.20 (3H, m), 2.01-1.91 (1H, m), 1.24 (3H, t， J = 7.2 Hz).
工程 3 ： (E) — 3— [4— ( { 1— [ (12—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e ] ァズレン一 9—力ルポ二 ル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フエ-ル] アクリル酸ェチルエステ ルの製造 （実施例 2— 508)
Figure imgf000414_0002
12—シクロへキシノレ一 3—メ トキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァ ザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルボン酸 （lOOmg, 0.26腿 ol) 及ぴ （E) — 3— {4- [ (1—アミノシクロブタンカルボニル） ァミノ] フエ二ル} アクリル酸 ェチルエステル 塩酸塩 （74mg， 0.26mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (2ml) 溶液に、 氷冷下で 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール 一水和物 （59mg， 0.38醒 ol) 、 1—ェチル一 3— (3， 一ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 (73mg, 0.38藤 1) 及びトリェチルァミン （78/ l， 0.56腿 ol) を加え、 室温 で 18時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水 、 飽和食 ¾ Κの順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2： ：！〜 1： 2) で精製した。 得られた残渣にへキサン：ジェチルエー テル （1 ： 1) 溶液を加え、 析出した固体を濾取し、 へキサン：ジェチルエーテル (1 : 1) 溶液で洗浄した。 得られた固体を 乾燥し、 （Ε) — 3— [4— ( {1— [ (1 2—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a— ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力/レポ二ノレ) ァミノ] シクロブタン力ルポ二 ル} ァミノ） フエニル] アクリル酸ェチルエステル （102mg， 収率 60%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 10.20 (1H, s)， 7.94 (1H, s)， 7.89 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.65-7.61 (3H, m)， 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.86 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.80 (1H， s), 6.73 (1H， s)， 6.35 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.51 (2H, t， J = 5.3 Hz), 4.34-4.28 (2H, m), 4.25 (2H， q， J = 7.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.03-2.90 (3H, m)， 2.45-2.36 (2H, m), 2.12-1.98 (4H,m), 1.91-1.76 (5H，m)， 1.43 - 1.28 (6H， m).
工程 4 ： (E) —3— [4— ( { 1- [ (1 2—シクロへキシル一3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一カノレポ-' ル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フエニル] アクリル酸の製造 （実施 例 2— 57)
Figure imgf000415_0001
(E) —3— [4— （ {1ー [ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7— ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カノレポ二ノレ） ァミノ] シクロブタンカルボ-ル} ァミノ） フエ-ル] アクリル酸ェチルエステル (102mg, 0.154mmol) のテトラヒドロフラン （3ml) 及ぴメタノール （2ml) 赚に、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.2ml) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液に 2N 塩酸 (1.3ml) を力 Πえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減 留去した。 得られた残渣にへ キサン：ジェチルエーテル ： 1) を加え、 析出した固体を濾取し、 へキサン： ジェチルエーテル （1 : 1) 謙で洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 （Ε) -3 ― [4— ( {1一 [ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5 一ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カノレポ二ノレ） ァミノ] シク ロブタンカルボ-ル} ァミノ） フエ-ル] アクリル酸 (8½g, 収率 86%) を得た。 ¾一腿 (300MHz， DMSO-de)： δ (ppm) 12.22 (1H， s)， 9.67 (1H, s)， 8.74 (1H, s), 8.21 (1H, s)， 7.83 (1H, d， J = 8.4 Hz)， 7.68-7.58 (5H, m)， 7.50 (1H， d, J = 16.1 Hz), 7.35 (1H， d, J = 8.4 Hz)， 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.39 (1H， d, J = 16.1 Hz), 4.50-4. 3 (2H, m)， 4.40-4.32 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.91-2.81 (1H， m)， 2.80—2.69 (2H， m)， 2. 1-2.30 (2H， m), 2.08-1.69 (9H, m)， 1.44-1.23 (3H, m). - MS 634.3(M+1).
実施例 1-520
N—ァセチル一 13—シクロへキシル一3—メチル一5— [2— (ピペリジン一 1— ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ
[7, 1— a ] インドール一 10—スルホンァミド 二塩酸塩の製造
工程 1 ： 4—メチル一 3—二トロベンゼンスルホニルク口リドの製造
Figure imgf000416_0001
発煙硝酸（3.5ml) と濃硫酸 (5. ½1) の混合謹に p -トルエンスルホニルク口リ ド （5.00g， 26.2π皿 ol) を氷浴下、 数分割して加え、 氷浴下 2時間攪拌した。 反応液 に氷を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食 feの順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減 圧留去し、 4—メチル一 3—二トロベンゼンスルホニルクロリ ド （5.43g， 収率 88.0%) で得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.64 (1H， d， J = 1.9 Hz)， 8.16 (1H, dd, J = 8.2， 2.1 Hz), 7.67 (1H， d, J = 8.3 Hz), 2.77 (3H, s).
工程 2 ： N- t e r t—ブチノレ一 4—メチノレ一 3—ニトロベンゼンスノレホンアミドの
Figure imgf000417_0001
4—メチル一3—二トロベンゼンスルホニルクロリ ド （5.40g, 22.9腿 ol) のクロ 口ホルム （50ml) 溶液に、 氷浴下 t e r t—プチルァミン （6.00ml， 57.1膽 ol) を加 え、 2.5時間室温で攪拌した。 反応液に 1 N塩酸をカ卩え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水灘、 飽和食; fe の順で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去し、 残渣にへキサンを加えた。 析出し た固体を濾取し、 減圧乾燥し、 N— t e r t—ブチル一4—メチル一3—ニトロベン ゼンスルホンアミド （5.89g, 収率 94.6%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ ( pm) (1H, d, J = 2.3 Hz)， 8.01 (IH, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d， J = 7.9 Hz), 4.64 (1H, s)， 2.69 (3H, s)， 1.28 (9H， s).
工程 3 ： N— t e r t—ブチノレ一 4— ( (E) — 2—ジメチノレアミノビュル） 一3— ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
Figure imgf000417_0002
N— t e r t—プチノレ一 4—メチノレ一 3—二トロベンゼンスノレホンァミド (5.89g, 21.6mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール （10ml) 溶液を 110°Cで 10時間加熱攪拌した。 反応溶媒を減圧留去し、 ジェチノレエ一テルを加えた。 析出した固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 ^BE乾燥し、 N— t e r t—プ チル— 4一 ( (E) —2—ジメチ /レアミノビニル） 一3—ニトロベンゼンスルホンァ ミド （5.41g, 収率 76.6%) を得た。
¾-腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) (1H, d, J = 1.9 Hz)， 7.74—7.71 (1H, m), 7.51 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H， d, J = 10.7 Hz), 5.95 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.56 (1H， s)， 3.00 (6H, s)， 1.26 (9H, s).
工程 4 ： N— t e r t—プチル一 1 H—ィンドール一 6—スルホンァミドの製造
Figure imgf000418_0001
N— t e r t—ブチル一 4— ( (E) — 2—ジメチルァミノビュル） 一3—ニトロ ベンゼンスルホンアミ ド （5.41g, 16.5mmol) と 7.5%パラジウム Z炭素 （500mg) の テトラヒドロフラン （50ml) 及ぴエタノール （50ml) 懸濁液を 3.5気圧水素雰囲気 下、 室温で 3.5時間攪拌した。 反応液をセライトを用い t¾過し、 減圧濃縮後、 残 渣に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 Ν— t e r t—ブチル一 1H—インドール一 6—スルホンアミ ド （3.62g， 収率 87.1%) を得た。
MS 253.1(M+1).
工程 5 ： N— t e r t一プチ/ 一 3― (シク口へキサ一 1—ェ -ル） - 1 H—ィンド —ル一 6—スルホンァミ ドの製造
Figure imgf000418_0002
N- t e r t—プチル一 1 H—インドール一 6—スルホンァミ ド （3.60g, 14.2mmol) 及ぴシクロへキサノン （4.500^ 43. mmol) のメタノーノレ (72ml) 溶液に 28%ナトリウムメトキシド メタノール (17ml) を加え、 加熱還流下、 12時聞 攪拌した。 反応液を室温まで冷却して減圧濃縮し、 残渣に 2N塩酸を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食; feで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過 後、 溶媒を減圧留去した。 残 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン:酢酸ェ チノレ =3:1〜2:1) で精製し、 N— t e r t—プチノレ一 3 - (シク口へキサ一 1—ェニ ル） 一 1H—インドール一 6—スルホンアミド （2.82g， 収率 59.7%) を得た。
¾- MR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.62 (1H, brs)， 7.98 (1H, d， J = 1.1 Hz)， 7.95 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8. , 1.8 Hz), 7.32 (1H， d, J = 2.6 Hz), 6.28-6.23 (1H， m), 4.56 (1H, s)， 2.50—2.40 (2H, m)， 2.31-2.22 (2H, m), 1.86- 1.78 (2H, m)， 1.73-1.69 (2H， m)， 1.20 (9H, s). 工程 6 ： N— t e r tーブチノレー 3—シク口へキシルー 1 H—ィンドール一 6—スル ホンアミドの製造
Figure imgf000419_0001
N— t e r t—ブチノレー 3— (2—シクロへキセン一 1一ィル） 一 1H—インドー ルー 6—スルホンアミド （2.82g， 8.48mmol) 及ぴ 20%水酸化パラジウム Z炭素 (300mg) のメタノール （30ml) 懸濁液を 1気圧水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌し た。 反応液をセライトを用いて濾過し、 濃縮した。 残渣にへキサンを加えた。 析 出した固体を濾取し、 減圧乾燥し、 N— t e r t—プチルー 3—シクロへキシル一1 H—インドール一 6—スルホンアミ ド （2.29g， 収率 82.0%) を得た。
¾一 NMR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.41 (1H, brs), 7.98 (1H， d, J = 1.5 Hz), 7.71 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 8.4, 1.5 Hz), 7.13 (1H， d, J = 2.6 Hz), 4.55 (1H, brs), 2.90-2.75 (1H, m)， 2.15-2.04 (2H， m), 1.92-1.72 (3H, m), 1.52-1.40 (3H, m), 1.35-1.20 (2H, m)， 1.20 (9H, s).
工程 7 ： N— t e r t—ブチノレ一 2—プロモ一 3—シク口へキシノレ一 1 H—ィンドー ルー 6—スルホンァミ ドの製造
Figure imgf000419_0002
N— t e r ΐ—プチノレ一 3—シク口へキシノレ一 1 Η—ィンドーノレ一 6—スノレホンァ ミド （2.29g， 6.86mmol) のクロロホ /レム （30ml) 溶液にピリジニゥムヒドロブロミ ドペルブロミド (2.40g, 7.50mmol) を氷冷下でカ卩えた。 氷冷下で 30分攪拌した。 反 応液に 1M亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 飽和食馳で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にへキサン：酢酸ェチル （5:1) 混合溶媒を加えた。 析出した固体を濾取し、 減 圧乾燥し、 N— t e r t—ブチノレ一 2—プロモー 3—シク口へキシル一 1 H—ィンド ール一 6—スルホンアミド （2.19g， 収率 78.3%) を得た。 ¾-NMR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.48 (1H, brs), 7.90 (1H， d， J = 1.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 4.58 (1H， brs), 2.90- 2.77 (1H, m)， 1.95—1.79 (7H, m), 1.45-1.26 (3H， m)， 1.23 (9H, s).
工程 8 : N— t e r t—ブチル一 2— ( 2—ァミノ一 4一メチルフエニル） 一3—シ ク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—スノレホンァミドの製造
Figure imgf000420_0001
N— ΐ e r t—プチノレ一 2—ブロモ一 3—シク口へキシノレ一 1 H—ィンドール一 6 —スルホンアミド （2.10g, 5.08mmol) 及び 2— (4, 4， 5-, 5—テトラメチノレ一 1， 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） 一 5—メチルフエニルァミン （1.86g， 8. OOmmol) の 1， 2—ジメトキシェタン （20ml) 及び水 (10ml) 懸濁液に炭酸水素ナ トリウム （1.60g, 19.2應 ol) とテトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム (176mg， 0.15腿 ol) を力 [3え、 14時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応液に水を 加え、 トルエンで抽出した。 有機層を水、 飽和食 の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にジイソプロピルエーテルを加' えた。 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥し、 N— t e r t—プチルー 2— (2—アミ ノ一 4—メチノレフェニノレ） - 3ーシク口へキシノレ一 1 H—ィンドーノレ一 6—スノレホン アミド （2.14g， 収率 96.3%) を得た。
¾-腿 (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.23 (1H, s)， 7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.07 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.64 (1H， s)， 4.43 (1H, s)， 3.72 (2H, s), 2.76-2.68 (1H, m)， 2.34 (3H, s)， 1.89 - 1.84 (7H， m)， 1.30—1.23 (3H, m)， 1.25 (9H， s). 工程 9 : N— t e r t—プチル一 2— [2— (クロロアセチノレアミノ) 一 4—メチノレ フエニル] - 3—シク口へキシル一 1 H—ィンドーノレ一 6ースルホンァミドの製造
Figure imgf000421_0001
N— t e r t—ブチル一 2— ( 2—ァミノ一 4—メチルフエニル） 一3—シクロへ キシル一 1 H—ィンドール一 6—スルホンァミ ド （2.14g, 4.86腿 ol)、 酢酸ナトリウ ム （472mg, 5.75mmol) 及び酢酸 (0.33ml, 5.76應 ol) のテトラヒドロフラン （20ml) 懸濁液に、 クロロアセチルクロリ ド （0.45ml, 5.64mmol) を氷冷下で滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加えた。 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥した。 得られた固体のジェチルエーテル懸濁液を室温で 1時間攪拌した。 固体を濾取し、 乾燥し、 N— t e r t—ブチル一2— [2-— （クロロアセチルァ ミノ） —4—メチノレフエ二ノレ] —3—シクロへキシノレ一 1H—インドーノレ一 6—スノレ ホンアミド （2.22g， 収率 89.9%) を得た。 得られた粗生成物は、 さらに精製するこ となく工程 10に用いた。
工程 10 ： N- t e r t—ブチル一 13—シク口へキシル一 3—メチノレー 6—ォキソ —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 -a] ィンドール一 10—スノレホンァミ ドの製造 （実施例 1— 604)
Figure imgf000421_0002
N— t e r t—ブチル一 2— L2— (クロロアセチルァミノ） 一4—メチノレフエ二 ル] _ 3—シクロへキシルー 1 H—インドール一 6—スルホンアミ ド （2.22g， 4.30fflmol) 及ぴ炭酸カリウム （71½g， 5.16腿 ol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (22ml) 懸濁液を、 80°Cで 1時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に 1N塩酸及ぴ 水を加えた。 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥した。 得られた固体にへキサン：酢酸 ェチル （1:1)混合溶媒を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 固体を濾取し、 減圧乾燥し、 N— t e r t—ブチル一 13—シクロへキシル一3—メチル一6—ォキソ一 6, 7— ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール — 10—スルホンアミド （1.77g, 収率 86.2%) を得た。
¾—腿 (300MHz, CDC13)： δ ( pm) 10.29 (1H, s)， 8.10 (1H， d, J = 1.5 Hz), 8.01 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4， 1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, s)， 7.21 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.09 (1H， s)， 4.96 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.54 (1H， d, J = 15.4 Hz), 2.89-2.84 (1H, m)， 2.39 (3H, s), 2.10-2.02 (3H, m)， 1.89-1.73 ( H, ), 1.52—1.41 (3H, m), 1.08 (9H, s).
工程 11 ： N— t e r t一プチ ー 13—シク口へキシル一 3—メチノレー 6—ォキソ -5- [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1ーィノレ） ェチル] —6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， l_a] インドール一 10—ス ルホンァミ ドの製造 （実施例 1-605)
Figure imgf000422_0001
N- t e r t—ブチル一 13—シクロへキシル一3—メチル一6—ォキソ一6， 7 —ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドー ル一 10—スルホンアミド （150mg, 0.31腿 ol)、 1— (2—クロロアセチル） ピペリ ジン （55rag, 0.34mmol) 及ぴ炭酸カリウム. (107mg, 0.77mmol) の N， N—ジメチル ホノレムアミド （2nd) 懸濁液を 80°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に 2 N塩酸及び水を加えた。 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥し、 N— t e r t—プチ ル一 13—シクロへキシル一3—メチル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピ ペリジン一 1一^ ル） ェチル ] — 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドールー 10—スルホンアミ ド （202mg， 収率 100%) を得た。 得られた粗生成物は、 さらに精製することなく工程 12に用いた。
工程 12 ： N— t e r t—ブチノレ一 13—シク口へキシル一 3—メチノレ一 5— [ 2— (ピペリジン一 1—ィノレ） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インド一ル一 10—スルホンアミドの製造 （実 施例 1-606)
Figure imgf000423_0001
N- t e r t—プチル一 1 3—シク口へキシノレ一 3—メチル一 6—ォキソ一 5 - [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1 Tル） ェチル] -6, 7—ジヒドロ一 5 H— ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 -a] インドーノレ一 10—スノレホン アミド （18½g， 0.30歷 ol) のテトラヒドロフラン （1ml) 懸濁液に 1M BH3 · THF錯体 テトラヒドロフラン溶液 (2.0ml) を氷冷下で加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応 液に 2 N塩酸 (3ml) 加え、 70°Cで 4時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液を 4 N 水酸化ナトリゥム水謹及ぴ飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲノレクロマトグラフィー （クロロホノレム ：メタノ 一ル= 20:1 〜 10:1) で精製し、 N— t e r t—ブチル一 1 3—シクロへキシルー 3—メチノレ一 5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1一 a] インドーノレ一 10—スノレ ホンアミド （169mg, 収率 94.9%) を得た。
MS 577.1(M+1).
工程 1 3 ： 1 3—シクロへキシル一3—メチル一5— [2— (ピペリジン一 1—ィ ル） ェチル] 一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール一 10—スルホンァミドの製造 （実施例 1-607)
Figure imgf000423_0002
N— t e r t—プチノレ一 1 3—シク口へキシルー 3—メテル一 5— [ 2— (ピペリ ジン一 1—ィル） ェチル] 一 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 - a] インドール一 1 0—スルホンァミ ド （169mg， 0.29動 1) のトリフルォロ酢酸 (2ml) 溶液を 60°Cで 1 時間攪 した。 室温まで放冷後、 減圧 濃縮した。 残渣に飽和炭酸ナトリウム水灘を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食； ^Τ で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 13—シクロへキシル一3—メチル一5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] 一 6, 7—ジヒドロ一 5Η ^ンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—ス/レホンアミ ド （152mg， 収率 100%) を得た。
MS 521.2(M+1).
工程 14： N—ァセチル一 13—シクロへキシルー 3—メチル一5— [2- (ピペリ ジン一 1一ィル） ェチル ] —6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—スルホンァミド 二塩酸塩の製造 （実 施例 1—520)
Figure imgf000424_0001
13—シクロへキシル一3—メチル一5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] —6， 7—ジ tドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1- a] インドール一 1 0—スルホンア ミ ド （152mg， 0.29讓 ol) 及ぴ炭酸カリウム (88mg, 0.63腿 ol) のアセ トン （2ml) 懸濁液にァセチルクロ リ ド （0.02ml, 0.30謹 ol) を力 Bえ、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食: ^Τ で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 を減圧留去した。 残澄をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノ 一ル= 20:1〜 10:1) で精製し、 Ν—ァセチル一 13—シクロへキシル一3—メチ ル一 5— [2- (ピペリジン一 1-ィル） ェチル] -6, 7—ジヒドロ一 5 Η—ベン ゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—スルホンアミ ドを得た。 得られた N—ァセチル一 13—シク口へキシル一 3—メチルー 5- [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロー 5 H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—スルホンアミドの酢酸ェチ ル溶液に 4N HC1—酢酸ェチル渐夜 (2ml) を加え、 減圧濃縮した。 残渣にへキサンを 力 Bえた。 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥し、 N—ァセチル一 13—シクロへキシル —3—メチノレ一 5— [2— (ピペリジン一 1—ィノレ） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10-ス ルホンアミド 二塩酸塩 (7½g, 収率 40%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMSO-Q： δ (ppm) 11.91 (1H, s)， 9.96 (1H， s)， 8.12 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.98 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.62-3.58 (4H, m)， 3.10-3.07 (4H, m)， 2.85-2.82 (1H, m)， 2.62—2.57 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.99— 1.95 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.88-1.75 (4H， m), 1.79-1.70 (2H, m)， 1.34-1.12 (6H, m).
MS 563.3 (M+l).
実施例 1 - 56 7
13—シクロへキシル一3， 5, 6—トリメチノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—力ルボン酸の製 造
工程 1 ： 2—ブロモ一3—シクロへキシル一1— (2—ォキソプロピル） 一 1H—ィ ンドール一 6—力ルポン酸メチ/レエステノレの製造
Figure imgf000425_0001
«Ό03/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—ブロモ一 3—シク口へキシ ル一 1 H—インドール一 6—力ノレボン酸メチノレエステノレ (2.00g, 5.95膽 ol) とブロ モアセトン （0.55ml， 6.55mmol) の N， N—ジメチノレホルムアミド （10ml) の に、 水素化ナトリウム （60%油状） (262mg, 6.55腿 ol) を氷冷下で加え、 2時間携禅し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4:1) で精製し、 2—ブロモ一3—シ ク口へキシル一 1— ( 2—ォキソプロピル） - 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メ チルエステル （l.72g, 収率 74%) を得た。
¾ー賺 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.83 (1H, s), 7.79-7.71 (2H, m), 4.92 (2H, s), 3.91 (3H, s)， 2.93-2.83 (1H, m), 2.08 (3H, s)， 1.98 - 1.74(7H， m), 1.49-1.31 (3H, m).
工程 2 ： 2- (2—ァミノ一 4—メチノレフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシル一 1— (2 —ォキソプロピル） 一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000426_0001
2—ブロモ一3—シクロへキシル一 1— (2—ォキソプロピル） 一 1H—インドー ル一 6—カルボン酸メチルエステル （700mg， 1.78腿 ol) と 5—メチル一 2- (4, 4, 5， 5—テトラメチルー 1， 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエニルァ ミン （456mg， 1.96腿 ol) の 1, 2—ジメトキシェタン （6ml) 及び水 (2ml) 懸濁液 に炭酸水素ナトリウム （177mg， 2.14mmol) とテトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （103mg， 0.09腿 ol) を力 [Iえ、 4時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 棚層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食^ Kの順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1) で精製 し、 2— (2—ァミノ一 4—メチルフエ-ル） 一 3—シクロへキシル一 1— (2— キソプロピル） — 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （727mg， 収率 97%) を得た。
¾—腿 (400MHz, CDCI3)： δ (ppm) 8.14 (1H, s)， 7.88 (1H, d， J=8.8Hz), 7.76 (1¾ d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, d， J=8.0Hz), 7.17 (l¾ s)， 7.12 (1H, d, J=8.0Hz), 88(1H, d, J=13.6Hz), 4.15(1H, d, J=13.6Hz), 3.95 (3¾ s)， 3.00-2.91 (1H, m), 2.44(3H, s), 2.32 (3H, s)， 2.10-1.98 (3¾ m), 1.81-1.72 (2H, m)， 1.68-1.59 (1H, m)， 1.50- 1.29 (4H, m).
工程 3 : 13—シクロへキシノレ一 3, 6—ジメチル一 6， 7—ジヒドロー 5H—ベン ゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—力ルボン酸メ チルエステルの製造 （実施例 1-608)
Figure imgf000427_0001
2— (2—ァミノ一 4ーメチノレフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシル一1— (2—ォキ ソプロピル） 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸メチルエステル (727mg, 1.7½mol) のテトラヒドロフラン （10ml) 及び酢酸 (3ml) 溶液に、 トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （736mg， 3.47mmol) を室温で加え、 1時間攪拌した。 反応 液に水を力 [Iえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食 S? の順で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去.した。 得られた残渣を シリカゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2：' 1) で精製し 1 3—シク 口へキシル一3， 6—ジメチル一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1 - a ] インドール一 1 0—力ルボン酸メチルエステル (578mg, 収率 83%) を得た。
¾—腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.04(1H, s)， 7.85 (1H, d, J=8.4Hz), 7.72 (1H, dd， J=8.4, 1.6Hz), 7.24 (1H, d, J=7.6Hz), 6.88 (1H, d, J=7.6Hz), 6.71 (1H, s), 4.29— 4.26(1H, m), 3.93 (3H, s)， 3.97-3.88 (2H, m), 2.97-2.88 (1H, m), 2.35 (3H, s)， 2.12-1.99 (2H, m), 1.92-1.72 (5H, m), 1.66-1.53 (1H, m), 1.41-1.30 (3H, m)， 1.2K3H, d, J=6.4Hz).
工程 4 : 1 3—シクロへキシル一3， 5, 6—トリメチノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H —ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドーノレ一 1 0—カノレポ ン酸メチルエステルの製造 （実施例 1-609)
Figure imgf000427_0002
3—シクロへキシル一3， 6—ジメチルー 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ L5 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1一 a] インドール一 10—カルボン酸メチルエス テル （150mg, 0.373膽 ol) の 37%ホルマリン水 (1.5ml) 、 クロ口ホルム （3mL) 及ぴ酢酸 （0.3ml) 溶液に、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （395mg, 1.86mmol) を室温で加え、 終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 13—シクロへキシル一 3, 5, 6—トリメチル一 6，
7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インド ール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （155mg, 収率 98%) を得た。
¾—腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.05 (1H, s)， 7.84(1H， d, J=8.4Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 6.98-6.90 (2H, m), 4.41-4.30 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.87-3.78 (1H, m), 3.56-3. 4 (1H, m), 2.95-2.85 (1H, m)， 2.76 (3H, s)， 2.41 (3H, s)， 2.12-1.64 (7H, m), 1.45-1.30(3H, m), 1.09 (3H,- d, J=6.0Hz).
工程 5 : 1 3—シクロへキシル一3， 5， 6—トリメチノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H —ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インド一ノレ一 10—カノレポ ン酸の製造 （実施例 1—56 7)
Figure imgf000428_0001
13—シクロへキシレ一 3, 5, 6—トリメチノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベン ゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—力ルポン酸メ チルエステル （155mg， 0.373腿 ol) のテトラヒドロフラン （3ml) 、 メタノール (lml) 溶液に、 水酸ィ匕ナトリウム水赚 (2ml) を加え、 60¾で 1 時間攪拌した。 2N塩酸 (½1) を加え、 pH 7とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食^ K で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =15： 1) で精製し、 1 3— シクロへキシ /レ一3, 5, 6—トリメチノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1 - a] インド一ル一 10—カルボン酸 （lOOmg, 収率 67%) を得た。 ¾—腿 (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 12.46(1H, brs), 8.15(1H, s), 7.79 (1H, d， J=8.4Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.21— 7.09 (1¾ m), 7.01-7.6.90 (2H, m), 4.69 (1H, bmi), 3.75 (1H, brm), 2.82-2.72 (1H, m), 2.67(3H, s), 2.34 (3H, s), 2.04-1.60 (7H, m)， 1.52— 1.28(3H, m), 0.98 (1H, d， J=5.6Hz).
MS 403.2(M+1).
実施例 1-595
13—シクロへキシル一5— [2— (ピペリジン一 1 ル） ェチル] -3- (ピリ ジン一 2 Tルメトキシ） 一6, 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5， 6〕 [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸 三塩酸塩の製造
工程 1 ： 4—ベンジルォキシ一 1—ョード一2—ュトロベンゼンの製造
Figure imgf000429_0001
4—ョード一 3—二 トロフエノール （5.00g, 18.9腿 ol) のァセトン （50ml) 溶液 に、 炭酸カリウム （3.39g， 24.6腿 ol).及ぴ臭化べンジル （2.92ml, 24.6腿 ol) を加 え、 50°Cで 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 4 · —ベンジルォキシ一 1—ョード一2—ニトロベンゼンを得た。 得られた粗生成物
(6.20g) はさらに精製することなく工程 2に用いた。
工程 2 ： 5—ベンジルォキシ一 2—ョードフエニルァミン塩酸塩の製造
Figure imgf000429_0002
4—ペンジノレオキシー 1—ョード一 2—ニト口ベンゼン （6.20g, 17.5腿 ol) のメ タノール （31ml) 溶液に、 三塩化鉄六水和物 （142mg, 0.53腿 ol) 及ぴ活性炭 (1.24g) を加え、 60。Cで 5分間攪拌した。 70 に昇温し、 ヒドラジン 一水和物 (2.55ml) のメタノール (4.3ml)溶液を滴下し、 3時間攪拌した。 セライト濾過後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を脏留去した。 残渣の酢酸 ェチル (30ml) 溶液に HC1—酢酸ェチル溶液 (20ml) を加えた。 析出した固体を 濾取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧乾燥し、 5—べンジルォキシ一 2—ョ一ドフエ二 ルァミン 塩酸塩を得た。 得られた粗生成物 (5.70g) はさらに精製することなくェ 程 3に用いた。
工程 3 ： 5—ベンジルォキシ一 2— （4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1， 3, 2- ジォキサボロラン一 2—ィ/レ） フエニノレアミンの製造 '
Figure imgf000430_0001
5—ベンジルォキシー 2—ョ一ドフエニルァミン 塩酸塩 (5.70g, 15.8mmol) の 1， 4—ジォキサン （86ml) 溶液にトリェチルァミン （11.0ml, 79. Ommol) 及ぴ PdCl2(dppf) - CH2C12 (645mg, 0.79腿 ol) を室温で加えた。 その混合物にピナコール ボラン （6.86ml， 47.½mol) を室温で滴下し、 100。Cで 12時間攪拌した。 反応液に飽 和塩化アンモ-ゥム水 を加え、 ジェチノレエ一テルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1) で精製し、 5—ベン ジルォキシ一 2— (4, 4, 5, 5—テト.ラメチル一 1， 3， 2—ジォキサボロラン —2—ィル） フエニルァミン （3.93g， 収率 76%) を得た。
¾ -腿 (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 7.42-7.25 (6H, m), 6.20-6.15 (2H, m)， 5.50 (2H， s)， 5.02 (2H, s), 1.26 (12H, s).
工程 4 ： 2— (2—ァミノ一 4—ベンジルォキシフエ-ル） 一3—シクロへキシノレ一 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000430_0002
003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—ブロモー 3—シク口へキシ ル一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸メチルエステル (3.38g, 10. Ommol) 及ぴ 5 —ベンジルォキシ一 2— (4， 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィノレ） フエニルァミン （3.93g， 12.1腿 ol) の 1, 2—ジメ トキシエタ ン （70ml) 及び水 (35ml) 懸濁液に、 炭酸水素ナトリウム （2.49g， 30. Ommol) 及ぴ テトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （582mg， 0.50腿 ol) を加え、 90°Cで 3時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に飽和塩ィ bアンモニゥム水 を加 え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 得られた粗生成物 （6.20g) はさらに精製することなく工程 5に用い た。
工程 5 ： 2— [4—べンジルォキシ一 2— (2—クロロアセチノレアミノ) フエ-ノレ] — 3—シク口へキシルー 1 H—ィンドール一 6—カルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000431_0001
2- (2—アミノー 4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1H— インドールー 6—カルボン酸メチルエステル （6.17g， 13.5mmol) 、 酢酸ナトリウム (1.22g， 14.9腿 ol) 及ぴ酢酸 （0.86ml, 14.9腿 ol) のテトラヒドロフラン （62ml) 懸濁液にクロロァセチルクロリド （1.19ml, 14.9顧 ol) を滴下し、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和責塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 灘を滅圧留去し、 メタノールを加えた。 析 出した固体を濾取し、 メタノールで洗浄後、 減圧乾燥し、 2— [4—べンジルォキシ —2- (2—クロロアセチルァミノ） フエ-ノレ] 一 3—シクロへキシル一 1H—イン ドール一 6—カルボン酸メチルエステル （3.90g, 収率 54%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0 - ） ： δ (ppm) 11.38 (1H， s)， 9.32 (1H， s), 7.96 (IH, d, J = 0.9 Hz), 7.80 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (IH, dd， J = 8.3, 1.4 Hz), 7.50 (2H， d, J = 7.9 Hz)， 7.45-7.40 (2H， m)， 7.35 (IH, t, J = 8.6 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (IH, dd, J = 8.6， 2.6 Hz), 5.17 (2H, s)， 420 (2H， s)， 3.84 (3H， s)， 2.50-2. 3 (1H, m), 1.85—1.71 (7H, m), 1.34- 1.13 (3H, m).
工程 6 ： 3一べンジノレ才キシ一 13—シクロへキシルー 6一ォキソ一 6， 7—ジヒド 口一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, .4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 1 0 —カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 1-6 10)
Figure imgf000432_0001
2- [4—ベンジルォキシ一 2— (2—クロロアセチルアミ-ノ） フエニル] -3- シク口へキシルー 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステル （3.90g， 7.34mmol) の N, N—ジメチルホノレムアミド （98ml) 溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナ トリウム （1.08g, 16. Immol) を加え、 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出し た固体を濾取し、 水、 へキサンで洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 3—ベンジ ノレォキシ一 1 3—シクロへキシノレ一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ
[5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸メチ ルエステル （3.60g， 収率 99%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 10.31 (1H， s), 8.25 (1H， s), 7.93 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz)， 7.52-7.37 (6H, m)， 7.10 (1H， dd, J = 8.4， 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.18 (2H, d， J = 8.1 Hz), 5.06 (1H， d， J = 15.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.89 (3H, s)， 2.75—2.71 (1H, m), 2.04-2.00 (3H, m)， 1.92-1.89 (1H, m)， 1.73-1.70 (2H， m), 1. 3-1.40 (3H， m), 1.25-1.22 (1H, m).
工程 7 ： 3—ベンジルォキシ一 13—シクロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキ ソ一 2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] —6， 7—ジヒドロー 5 H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 -a] インドール一 10—カルボン酸メチルエス テルの製造 （実施例 1—6 1 1)
Figure imgf000433_0001
3—ベンジルォキシ一 13—シク口へキシル一 6—ォキソ一 6, 7—ジヒドロ一 5 Η—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1 -a] インド一ノレ一 10—力ノレ ボン酸メチルエステル （l.OOg, 2.02mmol) 、 1—クロロアセチルビペリジン （425mg, 2.63mmol) 及び炭酸カリウム （558mg， 4.02mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド (20ml) 懸濁液を、 90°Cで 4時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食; で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を混合溶媒 （へキサン：酢酸ェ チル =5:1) に懸濁し、 濾過した。 濾取した固体を減圧乾燥し、 3—ベンジルォキシ — 13—シクロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1— ィル) ェチル] -6, 7—ジヒドロ一 5Η—べンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 -a] インドール一 1 0—カルボン酸メチルエステル （800mg, 収率 64%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 8.26 (1H, d， J = 1.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H， dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.52-7.35 (6H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.12 (1H, d， J = 2.3 Hz), 5.19 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.68 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.49 (1H， d, J = 14.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.89 (3H, s), 3.44-3.26 (4H, m), 2.91-2.81 (1H, m)， 2.10-1.83 (4H, m), 1.79-1.66 (2H， m)， 1.63-1.32 (9H, m)， 1.27 - 1.12 (1H， m).
工程 8 ： 13—シクロへキシル一3—ヒドロキシー 6—ォキソ一 5— [2—ォキソ一 2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1-a] インドール一 10—力ノレボン酸メチルエス テルの製造 （実施例 1 -6 12)
Figure imgf000434_0001
3—べンジルォキシー 13—シクロへキシル一6—ォキク一 5— [2—ォキソ一2 一 （ピペリジン一 1一^ ル） ェチル] —6， 7—ジヒドロ一 5H—べンゾ [5, 6] [ 1， 4] ジァゼピノ [ 7， 1— a ] インドール一 10—カルボン酸メチルエステル (7.40g, 11.9nmol) の酢酸 (15ml) 溶液に、 25%臭化水素一酢酸溶液 (15ml) を加 え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した。 残渣にトルエンを加え、 減圧下、 濃縮乾固した。 得られた結晶を混合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル =3:1) に懸濁し、 濾過した。 濾取した固体を減圧乾燥し、 13—シクロへキシル一 3—ヒドロキシ一 6 —ォキソ一 5— [2—ォキソ一2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —6, 7—ジ ヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a] インドール一 10—カルボン酸メチルエステル （6.30g, 収率 100%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO— ： δ (ppm) 8.24 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H， dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90-6.85 (2H, m)， 5.15 (1H， d, J = 14.4 Hz), 4.64 (1H， d, J = 16.7 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.7 Hz), -3.88(3H, s)， 3.51-3.26 (5H， m)， 2.91— 2.79 (1H, m), 2.10-1.81 (4H, m)， 1.80-1.66 (2H, m)， 1.64-1.33 (9H, m), 1.2'9- 1.12 (1H, m).
工程 9： 13—シクロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン — 1—ィル） ェチル] —3— (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） 一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1— a ] インドール一 10—力 ルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 1— 613)
Figure imgf000435_0001
1 3—シク口へキシ/レ一 3—ヒドロキシ一 6—ォキソ一 5― [2—ォキソ一 2― (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドーノレ一 1.0—力ノレボン酸メチレエステノレ (400mg, 0.76腿 ol) 、 2—クロロメチルピリジン塩酸塩 (186mg, 1.14ramol) 、 炭酸 カリウム （315mg, 2.28nimol) 及ぴヨウ化カリウム （63.0mg， 0.38塵 ol) の N， N— ジメチルホルムアミド （8ml) 懸濁液を、 80°Cで 3時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に 1N塩酸水溶液を加え、 析出した固体を濾取し、 水で洗浄した。 減圧乾燥後、 得られた粗生成物 (393mg) はさらに精製することなく工程 10に用いた。
工程 10 ： 13—シクロへキシル一5— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] - 3 - (ピペリジン一 2—ィルメ トキシ） 一6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 10—カルボン酸メチルエス テルの製造 （実施例 1-6 14)
Figure imgf000435_0002
13—シクロへキシル一6—ォキソ一5— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1— ィル） ェチル] 一 3— (ピリジン一 2—ィルメトキシ） 一6， 7—ジヒドロ一 5H— ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1— a] インドール一 1 0—カルボン 酸メチルエステル （393mg， 0.63醒 ol) のテトラヒドロフラン （1.2ml) 溶液に、 氷冷 下、 1 M B¾ · THF錯体 テトラヒドロフラン灘 （3.2ml) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 反応液に 4N塩酸水溶液 (4.4ml) を加え、 60°Cで 1 2時間攪拌した。 室温 まで放冷後、 反応混合物を 1N水酸化ナトリゥム水赚で pH 7とし、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食;^ で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた粗生成物 （298ing) はさらに精製することなく工程 1 1 に用いた。
工程 1 1 ： 13—シクロへキシノレ一 5— [2- (ピペリジン一 1—ィノレ） ェチル] ― 3— （ピリジン一 2—イノレメトキシ） 一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a] インドール一 10—カルポン酸 三塩酸塩の製 造 （実施例 1—59 5)
Figure imgf000436_0001
ペリジン一 2—ィルメトキシ） 一6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1 - a ] インドール一 1 0—力ルボン酸メチルエステ/レ (298mg, 0.50腿 ol) のテトラヒドロフラン （6ml) 及ぴメタノール （3ml) 溶液に、 水酸化ナトリウム水溶液 (3ml) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応溶液に 1N塩酸水灘を加え、 pH 7とし、 酢酸ェチルで抽出した ό 有機層を飽和食;^で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧濃縮した。 粗生成物に室 温下、 酢酸ェチル (6ml) 及ぴ 4N HC1—酢酸ェチル溶液 (3ml) を加え、 減圧濃縮し た。 得られた固体をジェチルエーテルに懸濁し、 濾取後、 ジェチルエーテルで洗浄し た。 減圧乾燥後、 1 3—シク口へキシル一 5— ( 2—ピペリジン一 1—ィルェチル） —3— (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） 一6， 7—ジヒドロ一 5 H—べンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ. [7, 1— a ] インドール一 10—力ノレボン酸 三塩酸塩 (242mg, 収率 70%) を得た。
¾- lR (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 10.08 (1H, br s), 8.71 (1H, d， J = 4.6 Hz), 8.15 (1H, d， J = 1.4 Hz), 8.09 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H， d, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, dd， J = 8.6， 1.2 Hz), 7.56 (1H, d， J = 5.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 5.38 (2H， s), 4.98-4.42 (1H, m), 3.94-3.36 (2H, m), 3.20-3.01 ( , m)， 2.81 (1H, t, J = 12.1 Hz), 2.59-2.50 (2H, m), 2.05-1.96 (3H, m)， 1.89—1.73 (6H， m)， 1.48-1.28 (9H, m), 1.10—1.00 (1H, m).
MS 579.3(M+1).
実施例 2— 1 75
(S) — 2— [(1 2—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァ ザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—力ルポ-ル）ァミノ] —3— (4—ヒドロキシ フエニル） プロピオン酸メチルエステルの製造
工程 1 ： 1 2—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベン ゾ [ a， e ] ァズレン一 9—カノレポ-ノレク口リドの製造
Figure imgf000437_0001
1 2—シク口へキシルー 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [ a , e] ァズレン一 9—カルボン酸 （500mg， 1.38腿 ol) のクロ口ホルム （10ml) 溶液に、 ォキサリルクロリ ド （0.15ml， 1.66腿 ol)及ぴ N， N—ジメチルホルムアミ ドを数滴 カロえた。 室温で 2時間攪拌後、 反応 を濃縮した。 得られた残渣にへキサンを加 え、 析出した固体を濾取した。 その固体をへキサンで洗浄し、 1 2—シクロへキシル — 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—力 ルボユルクロリ ド （476mg， 収率 91%) を得た。
¾—腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.16 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8:3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.6， 1.6 Hz), 7. 9-7.42 (2H, m), 7.33 (1H， td， J = 7.5, 1.4 Hz), 7.30-7.25 (1H, m), 4.57-4.52 (2H， m), 4.33 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.01-2.97 (1H, m), 2.14-2.06 (2H, m), 1.75-1.95 (5H, m), 1.40-1.35 (3H, m). 工程 2 : (S) — 2— [(1 2—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボニル）ァミノ] — 3— （4—ヒ ドロキシフエ-ル） プロピオン酸メチルエステルの製造 （実施例 2- 1 7 5)
Figure imgf000438_0001
12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カノレポエルクロリ ド （lOOmg, 0.26醒 ol)めク口口ホルム（2ml)^¾ に、 （S)— 2—ァミノ一 3— (4—ヒドロキシフエニル)プロピオン酸メチルエステル (I5 mg, 0.78腿 ol)を加えた。 室温で 1 2時間攪拌後、 反応^^に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食:^ で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体 を濾取した。 その固体をジェチルエーテルで洗浄し、 （S〉一 2— [(1 2—シクロへ キシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カノレボニノレ）ァミノ] 一 3— (4—ヒドロキシフエ-ル） プロピオン酸メチノレエ ステル（102mg， 収率 82%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 (ppm) 9.18 (1H， s), 8.58 (IH, d, J = 7.4 Hz), 8.08 (1H， d, J = 0.9 Hz), 7.85 (IH, d， J = 8.3 Hz), 7.53-7.42 (3H, m), 7.35 (IH, td, J = 7.4, 0.9 Hz), 7.25 (IH, dd, J = 8.1， 1.2 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (2H， d， J = 5.8 Hz), 4.64-4.59 (IH, m), 4.46 (2H, t， J = 5.6 Hz), 4.32 (2H, s)， 3.64 (3H, s), 3.08-2.98 (2H, m), 2.88 (1H， t, J = 12.3 Hz), 2.05-1.94 (IH, m), 1.89—1.70 (6H， m), 1.43-1.23 (3H, m).
MS 539.3(M+1).
実施例 2- 180
(S) -2— [ (1 2—シクロへキシノレ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァ ザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ] —3— （4ーヒドロキシ フエ二ノレ） プロピオン酸の製造
Figure imgf000439_0001
(S) -2- [ (12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一5 _ォキサ一7 a— ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一カノレポ二ノレ） ァミノ] -3- (4—ヒドロキ シフエ二/レ） プロピオン酸メチノレエステノレ (87mg, 0.16讓 ol) のテトラヒドロフラン (2ml) 及びメタノール （1ml) 灘に、 4N水酸化ナトリウム水赚 （1ml) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 1N塩酸 (½1) を加え、 pH 6.5 とし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で赚後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 得ちれた残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取した。 その固体をジェ チルエーテルで洗净し、 （S) —2— [ (12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ — 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カノレポ二/レ） ァミノ] —3— (4—ヒドロキシフエ-ル） プロピオン酸 （61mg, 収率 74%) を得た。
¾- MR (400MHz, DMS0— ）： S ( pm) 8.15-8.03 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7. 3-7.36 (3H, m), 7.34 (1H， ddd, J = 15.3， 7.9, 6.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.9， 1.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.45 (2H, t，. J = 5.3 Hz), 4.25-4.40 (3H, m)， 3.10 (1H, dd, J = 4.6, 13.4 Hz), 2.97 (1H， dd, J = 7.9， 13.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.2, 10.9 Hz), 2.04—2.01 (2H, m)， 1.82— 1.76 (5H， m), 1.36-1.29 (3H, m).
MS 525.3(M+1).
実施例 2-298
12—シクロへキシルー 4— (ピリジン一 3—ィル） 一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキ サ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9—カルボン酸 塩酸塩の製造
工程 1 ： 12—シクロへキシル一4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 6， 7 —ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e ]ァズレン一 9—カルボン酸メ チルエステルの製造 （実施例 2-509)
Figure imgf000440_0001
実施例 2-53の工程 6と同様にして得られた 12—シク口へキシルー 4—ヒドロ キシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9— カルボン酸メチルエステル （1.00g， 2.55mmol) と トリエチノレアミン （427 /z l, 3.06mmol) のクロ口ホルム （10ml) に、 氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸 無水物 (476^ 1, 2.81mmol) を滴下し、 3 時間灘した。 反応液に飽和塩化アンモニ ゥム水灘をカ卩え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水灘、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 1 2—シク口へキシル一 4—トリフルォロメ タンスルホニルォキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （1.30g, 収率 97%) を得た。
¾—腿 (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.27 (1H, d， J = 1.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, dd， J = 8.4, 1.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.9， 1.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.62 (2H, brt, J = 5.1 Hz), 4.52 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 2.87 (1H, brt, J = 12.3 Hz), 2.10-1.96 (2H, m) 1.86-1.68 (5H, m)， 1.48-1.26 (3H, m).
工程 2 ： 1 2—シクロへキシル一4— (ピリジン一 3—ィノレ） 一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a , e ]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル の製造 （実施例 2— 51 0)
Figure imgf000440_0002
12—シク口へキシル一 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 6 , 7—ジヒ ドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e ]ァズレン一 9—カルボン酸メチルェ ステル （130mg， 0.248腿 ol) 、 3— (1， 3, 2—ジォキサポリナン一 2—ィル） ピ リジン （5¾ng， 0.323讓 ol) 及ぴ炭酸水素ナトリウム （62mg， 0.74½mol) の 1， 2— ジメトキシェタン （2ml) 及び水 （0.75ml) 懸濁液にテトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム （16mg， 0.014nmol) を加え、 90。Cで 3時間加熱した。 反応液を 室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチ/レ =1:2) で精製し、 12—シクロへキシノレ一 4— (ピリジン一 3—ィノレ) —6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （92mg， 収率 82%) を得た。
¾-MR (400MHz, DMS0— ）： δ (ppm) 8.77 (1H, d， J = 2.2 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 6.3, 2.2 Hz), 8.25 (1H， d, J = 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 8.0， 2.2 Hz), 7.94 (1H, d， J = 8.5 Hz), 7.66 (1H， dd, J = 8.5， 1.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.3, 2.2 Hz), 7.53-7. 4 (3H, m), 4.46 (2H, brs), 4.34 (2H， brs), 3.87 (3H， s)， 2.92 (1H, brt, J = 11.6 Hz), 2.12-1.97 (2H， m)， 1.89-1.70 (5H， m)， 1.48 - 1.27 (3H， m).
工程 3 ： 12—シクロへキシル一4— (ピリジン一 3—ィル） 一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a , e ]ァズレン一 9—カルボン酸 塩酸塩の製造 (実施例 2— 298)
Figure imgf000441_0001
12—シクロへキシル一4— (ピリジン一 3—ィノレ） 一6, 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a , e ]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル (130mg, 0.203雇 ol) のテトラヒドロフラン （2ml) 及ぴメタノール （2ml) 溶液【こ 4N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に 2N 塩酸を加え、 pH 6.5 とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣のクロ口ホルム 鎌に 4 HC1—酢酸ェチル赚 (0.5ml) を加え、 薩を減圧留去し、 残渣に混合溶 媒 （へキサン：酢酸ェチル =4:1) を加えた。 析出した固体を濾取し、 12—シクロ へキシノレ一 4— (ピリジン一 3—ィノレ） 一6， 7—ジヒドロー 5—ォキサ一7 a—ァ ザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9一力ルボン酸 塩酸塩 (88mg, 収率 91%) を得た。 ¾- MR (400MHz, DMSO— d6)： δ (ppm) 9.01 (1Η, s)， 8.82 (1H， d， J = 5.1 Hz), 8.50 (1H, d， J = 7.9 Hz), 8.23 (1H， d， J = 0.9 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.63 (2H, m)， 7.58-7.50 (2H, m), 4.48 (2H, brs), 4.37 (2H, brs), 2.91 (1H, br t, J = 11.8 Hz), 2.12-1.98 (2H, m), 1.90-1.69 (5H, m), 1.49-1.22 (3H, m).
MS 439.2(M+1).
実施例 2-332
2- { 1 -[ (12—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6, 7—ジヒドロー 5—ォキ サ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ]— 1—メチ ルェチル} ― 3 H—ベンゾィミダゾールー 5—カルボン酸の製造
工程 1 ： 2— [ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ]— 2—メ チルプロピ才ン酸メチノレエステノレの製造 （実施例 2-511)
Figure imgf000442_0001
12—シクロへキシルー 3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロー 5—ォキサ一7 a—ァ ザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレボン酸 (2.40g, 6.13mmol) の N， N—ジ メチルホルムアミド （20.0mL) の赚に、 室温で 2—アミノー 2—メチルプロピオン 酸メチルエステル塩酸塩 (1.13g, 7.36mmol) 、 1—ェチル一 3— (3， 一ジメチル ァミノプロピル） カルボジィミド 一塩酸塩（1.41 7.36讓 ol)、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル（0.99g, 7.36mmol)及びトリェチルァミン（1.00ml, 7.36nmol)を順 え、 終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 メタノール、 水を 加えた。 析出物を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥し、 2— [ (12—シクロへキ シノレ一 3—メ トキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ]— 2—メチルプロピオン酸メチルエステル (3. lOg) を得た。 得られた化合物は、 精製することな'く工程 2に用いた。
ー醒 (300MHz， DMSO-de)： δ (ppm) 8.40 (IH, s), 8.12 (IH, s)， 7.81 (IH, d， J=8.7Hz), 7.56 (IH, d， J=8.3Hz), 7.34 (IH, d， J=8.3Hz), 6.94 (IH, dd, J=2.6, 8.7Hz), 6.84 (IH, d， J=2.6Hz), 451-4.28. (4H, m)， 3.83 (3H, s), 3.59 (3H, s)， 2.93-2.79 (IH, m), 2.12—1.91 (2H， m), 1.88-1.61 (5H， m), 1.50 (6H, s), 1.45-1.22 (3H, m). 工程 2 ： 2-[ (12—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—力ルポニル） ァミノ]— 2—メ チルプロピオン酸の製造 （実施例 2-512)
Figure imgf000443_0001
2— [ (12—シクロへキシルー 3—メ トキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a., e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ]— 2—メチルプ ロピオン酸メチルエステル （3.00g， 6. llmmol) のテトラヒドロフラン （20.0ml) 、 メタノール（20.0ml)混合溶液に、 2 N 水酸化ナトリ ウム水溶液 （10.00ml, 20. OOmmol ) を室温で加え、 終夜攪拌した。 反応液に 2N 塩酸 （ 11.00ml， 22. OOmmol) 、 水、 'メタノールを順次加え、 室温で 30分携拌した。 祈出物を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥することで 2— [ (12—シクロへキシルー 3—メ トキシ —6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—力 ルボニル） ァミノ]一 2—メチルプロピオン酸 (2.60g, .収率 89 を得た。
¾-NMR (300MHz, DMSO^)： δ (ppm) 8.27 (l¾ s), 8.10 (IH, s)， 7.81 (IH, d, J=8.3Hz), 7.54 (IH, d, J=9.0Hz), 7.34 (IH, d, J=8.3Hz), 6.94 (IH, d, J=8.7Hz), 6.83 (IH, d, J=2.3Hz), 4.52-4.28 ( H, m), 3.83 (3H, s)， 2.93-2.78 (IH, m), 2.12-1.91 (2H, m)， 1.88-1.64 (5H, m), 1.50 (6H, s), 1.44-1.21 (3H, m).
工程 3 ： 4—ァミノ一 3— {2-[ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7 —ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ノレボェ ル） ァミノ]— 2—メチルプロピオニルァミノ } 安息香酸メチルエステルの製造 (実 MM 2-513)
Figure imgf000444_0001
2— [ (1 2—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カレポェ /レ） ァミノ]— 2—メチルプ ロピオン酸 （0.60g， 1.26應 ol) のクロロホ/レム溶液 （18.0ml) に、 触媒量の N, N —ジメチルホルムアミドを加え、 氷冷下で塩化チォニル （0.28ml， 3.78mmol) を滴下 し、 2時間攪拌した。 その後、 反応液を減圧留去し黄色固体を得た。 さらに、 得られ た固体をクロ口ホルム（2.5ml)に溶解させ、 氷冷下で 3,. 4—ジァミノ安息香酸メチ ルェステル (0.29g, 1.76顧 ol)のピリジン溶液 (1.5ml)へ滴下した。 滴下後、 室温まで 昇温し、 終夜撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 メタノーノレ、 水を 加えた。 析出物を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥し、 4—ァミノ一 3— {2— [ (1 2—シクロへキシノレ一 3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a— ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一カノレポ-ノレ） ァミノ]— 2—メチルプロピオ エルァミノ } 安息香酸メチルエステル (0.73g, 収率 93%〉を得た。
¾—腿 (400MHz, DMS0 - d6): δ (ppm) 9.14 (1H, s)， 8.45 (1H, s), 8.17 (1H， s), 7.83 (1H, d, J=6.3Hz), 7.60 (1H, d, J=6.4Hz), 7.56 (1H, dd, J=6.2, 1.2Hz), 7.49 (1H, d, J=l.1Hz), 7.35 (1H, d， J=6.2Hz), 6.94 (1H, dd, J=l.6, 6.2Hz)， 6.84 (1H, d， J=1.7Hz)5 6.67 (1H, d, J=6.2Hz), 5.87 (2H, br), 4.51-4.30 (4H, m)， 3.83 (3¾ s), 3.74 (3H, s)， 2.91-2.79 (1H, m)， 2.10-1.94 (2H, m), 1.86—1.66 (5H， m)， 1.57(6H, s), 1.43-1.21 (3H， m).
工程 4 : 2— (1 2—シクロへキシレ一 3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一
5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カノレポ二ノレ） ァミノ]— 1ーメチルェチノレ} - 3 H—ベンゾィミダゾール一 5—力ノレボン酸メチノレエステノレの 製造 （実施例 2— 5 14)
Figure imgf000444_0002
4ーァミノ一 3— {2-[ (12—シクロへキシルー 3—メトキシー 6, 7—ジヒ ドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カノレボニノレ） アミ ノ]— 2—メチルプロピオ-ルァミノ } 安息香酸メチルエステル (0.73g, 1.16舰 ol)を 酢酸 (14.0ml) に溶解させ、 100°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 トルエンを 加えて溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にメタノール、 水を加え、 析出物を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥することで 2— {1~[ (12—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ]— 1—メチルェチル } ― 3 H—ベンゾィミダゾール一 5― カルボン酸メチルエステル （0.67g， 収率 95%) を得た。
¾- IR (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 12.49-12.40 (1H， m)， 8.49—8.43 (1H, m), 8.18- 8.14 (1.5H, m), 8.04-8.01 (0.5H, m)， 7.85-7.75 (2H, m), 7.65-7.60 (0.5H, m)， 7.60-7.55 (1H， m)， 7.50—7.47 (0.5H, m), 7.37-7.33 (1H, ), 7.27-7.22 (0.5H， m)， 7.20-7.14 (0.5H， m)， 6.97-6.92 (1H, m), 6.84 (1¾ d, J=1.7Hz), 4.50-4.31 (4H, m)， 3.86 (3H, s)， 2.91-2.80 (1H, m), 2.09-1.95 (2H, m), 1.82 (6H, s)， 1.87-1.68 (5H, m)， 1.43—1.25 (3H， m).
工程 5 ： 2— {1-[ (12—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カノレポ二ノレ） ァミノ]— 1—メチルェチル } - 3 H—ベンゾィミダゾーノレ一 5—カルボン酸の製造 （実施例 2 ' -332)
Figure imgf000445_0001
2— { 1 -[ (12—シクロへキシノレ一 3—メ トキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ—7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボ-ル） ァミノ]— 1—メ チルェチル } ― 3 H—ベンゾィミダゾール一 5—カルボン酸メチルエステル （0.66g, 1.09膽 ol) のテトラヒドロフラン （10.0ml) 、 メタノール（10.0ml)混合鎌に、 室温 で 4N水酸化リチウム水溶液 (5.00ml, 20. OOmmol ) を加えた後、 70°Cで 7時間攪拌 した。 室温まで放冷後、 2N塩酸 （11.00ml, 22.00腿 ol) 、 水を順次加え、 室温で 30 分攪拌した。 その後、 析出物を濾取し水で洗浄した後、 減圧乾燥することで 2— {1 — [ (1 2—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a —ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボ-ル） ァミノ]— 1—メチルェチ ル} 一 3 H—ベンゾイミダゾ一ルー 5—力ルボン酸 （0.65g, 収率 100%) を得た。 ¾-N R (300MHz, DMS0-d6)： δ (ppm). 12.49(1H, brs)， 9.00 (IH, s)， 8.26 (IH, d, J=12. Hz), 8.03(1H, d, J=8.3Hz), 7.88—7.74 (2H, m), 7.59 (IH, d， J=8.7Hz), 7.35 (IH, d， J=8.3Hz), 6.95 (IH, dd, J=2.6, 8.7Hz), 6.84 (IH, d， J=2.6Hz), 4.54- 4.30 (4H, m), 3.83 (3H, s)， 2.94-2.78 (IH, m), 2.12—1.95 (2H, m), 1.92 (6H, s)， 1.87-1.65 (5H, m)， 1.45—1.20 (3H, m).
MS 593.3(M+1).
実施例 2-346
N— [1— (6—ジメチノレカノレパモイノレ一 IH—ベンゾイミダゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1—メチルェチル ]— 1 2—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5 —ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルポキサミ ドの製造
Figure imgf000446_0001
2— { 1—[ (1 2—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォ キサー 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボ-ル） ァミノ]— 1—メ チルェチル } — 3 H—ベンゾイミダゾール一 5—カルボン酸 （0.07g, 0.12讓 ol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.0ml) 赚に、 室温で 2 Mジメチルァミンーテト ラヒドロフラン溶液 (0.30ml, 0.59腿 ol) 、 N—ェチノレ一 N， 一3—ジメチルァミノ プロピル力ルポジィミド塩酸塩（0.03g, 0.15腿 ol)、 1—ヒドロキシべンゾトリァゾ ール 一水和物 (0.02g， 0.15塵 ol)を順次カ卩え、 終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水^^、 メタノール、 水を加えた。 析出物を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥し、 N— [1— （6—ジメチルカルバモイル一 1H—ベンゾイミダゾール一 2—ィル） 一 1—メチルェチル ]— 1 2—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6， 7— ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e ] ァズレン _ 9一力 ポキサミ ド （0.05g， 収率 63%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMSQ-de)： δ (ppm) 12.67-11.54 (IH, m)， 8.56 (IH, brs)， 8.15 (IH, s)， 7.83 (IH, d, J=8.7Hz), 7.56 (IH, d, J=8.3Hz); 7.49(1H, s)， 7.46(1¾ d， J=8.3Hz), 7.35 (IH, d, J=8.6Hz)， 7.13 (IH, d, J=9.4Hz), 6.95 (IH, dd, J=2.6, 8.7Hz), 6.84 (IH, d， J=2.6Hz), 4.51-4.28 (4H, m), 3.83 (3H, s)， 2.98 (6H, s)， 2.93-2.79 (IH, m), 2.13-1.93 (2H, m), 1.82 (6H, s)， 1.89—1.66 (5H, m)， 1.45- 1.21 (3H, m)
MS 620.3(M+1).
実施例 2-349
4— {2- [ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキ サー 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ] —2—メチ ルプロピオ-ルァミノ }安息香酸メチルエステルの製造
Figure imgf000447_0001
2— [ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—力ルポニル） ァミノ] 一 2—メチルプ ロピオン酸 （200mg， 0.42mmol) のクロ口ホルム（4.0ml)溶液に触媒量の N, N—ジメ チルホルムアミド灘を加え、 塩化チォニル （0.07ml, 1.26顧 ol) を氷冷下滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 その後溶媒を減圧留去し、 黄色固体を得た。 得られた固体を クロ口ホルム（1.5ml)に溶かし、 4—アミ.ノ安息香酸メチル (95.2mg, 0.63雇 ol〉のク ロロホルム（1.0ml)、 ピリジン (1.0ml)の混合溶液に氷冷下滴下した。 その後、 4—ァ ミノ安息香酸メチル (32mg, 0.21醒 ol)、 ピリジン (2.0ml)を し、 室温で 24時間攪 拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食: fe で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 を減圧留去 した。 残渣にメタノール、 クロ口ホルムを加え、 攪拌後、 析出物を濾取し、 4— {2 - [ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a —ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カノレポ二ノレ） ァミノ] —2—メチルプロピ ォ-ルァミノ } 安息香酸メチルエステノレ (105mg, 収率 41%) を得た。
¾-腿 (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 9.75 (IH, s)， 8.21 (2H, d, J=15.0Hz), 7.89-7.75 (5H, m)， 7.61 (IH, d, J=9.0Hz), 7.34 (IH, d, J=12.0Hz), 6.96— 6.91 (IH, m), 6.84 (IH, d, J=3.0Hz), 4.49-4.43 (2H, m), 4.39-4.33 (2H, m), 3.83 (3H, s)， 3.81 (3H, s), 2.91- 2.80 (IH, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.87-1.69 (5H, m)， 1.58 (6H, s)， 1.44-1.25 (3H, m).
610.3(M+1).
実施例 2-350
4一 {2— [ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキ サ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—力ルポエル） ァミノ] —2—メチ ルプロピオ-ルァミノ } 安息香酸の製造
Figure imgf000448_0001
4— {2- [ (12—シクロへキシノレ一 3—メ トキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ] —2—メ チルプロピオニルァミノ } 安息香酸メチノレエステル (81mg, 0.13腿 ol) のテトラヒド 口フラン （8.0ml) 、 メタノール (2.0ml)溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.0ml, 2.0腿 ol)を加え、 室温で 64時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 1N HC1 水溶液 (3.0ml, 3.0mmol)、 メタノール（1.0ml)を加え、 攪拌後、 析出物を濾取し、 4— {2 - [ (12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a 一ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カノレポ-ノレ） ァミノ] —2—メチルプロピ ォニルァミノ } 安息香酸 (73mg, 収率 92%) を得た。 ' ¾-NMR (300MHz, CDC13)： δ (ppm) 12.63 (IH, s)， 9.72 (IH, s)， 8.21 (2H, d, J=12.0Hz), 7.86— 7.72 (5 m), 7.61 (IH, d, J=9.0Hz), 7.35 (IH, d, J=9.0Hz), 6.96-6.93 (IH, m), 6.84 (IH, d, J=3.0Hz), 4.51-4.45 (2H, m), 4.39-4.34 (2H, m)， 3.83 (3H, s), 2.92-2.79 (IH, m)， 2.13-1.93 (2H， m)， 1.87- 1.69 (5H， m)， 1.58 (6H, s), 1. 6- 1.27 (3H, m).
596.2(M+1).
実施例 2— 369
N— (S) - [2— （4一べンジルォキシフエニル） 一1— (チアゾール一2—ィ ル） ェチル] —12—シクロへキシル一3—メ トキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキ サ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9 ルボキサミドの製造工程 1 ： (S) 一 [2- (4—ベンジルォキシフエニル） 一 1—カルパモイルェチル] カルパ ミン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
Figure imgf000449_0001
(S) —3— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 2— t e r t—ブトキシカルボ二 ルァミノプロピオン酸 （5.00g, 13.5腿 ol) 及ぴ 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 （2.50g, 16. lmmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （50ml) 溶液に、 氷 冷下で 1—ェチル一3— （3， 一ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 (3.10g, 16. lmmol) 及ぴ 28 %アンモニア水溶液 (5ml) を加え、 室温で 24時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水灘及び飽和食;^ で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： 酢酸ェチル =2： 1〜1： 1) で精製し、 （S) - [2— (4—ベンジルォキシフヱ二 ル） 一 1—カルパモイルェチル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル （1.53g, 収率 31%) を得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.44-7.32 (5H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d， J" = 8.3 Hz)， 5.79 (1H, brs)， 5.48 (1H, brs), 5.07-5.00 (3H, m)， 4.37-4.26 (1H， m)， 3.09—2.95 (2H, m)， 1.42 (9H， s).
工程 2 ： (S) — [2— (4—べンジノレォキシフエニル） 一 1—チォカルパモイルェ チル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
Figure imgf000449_0002
(S) - [2- (4—ベンジルォキシフエ-ル） 一 1—カルパモイルェチル」 カル パミン酸 t e r t—ブチルエステル （1.53g, 4.12腿 ol) のテトラヒドロフラン (15ml) 溶液に、 口一ソン試薬 （1.70g， 4.12mmol) をカロえ、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食: ^τ で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去し、 得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル =8： 1~ 5 : 1) で精製した。 得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 析出した固体を 濾取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 （S) —
[2- (4—ベンジルォキシフエニル） 一 1—チォカルパモイルェチル] カルパミン 酸 t e r t—プチルエステル (540mg, 収率 34%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.44-7.31 (6H， m), 7.21 (1H, brs), 7.17 (2H, d， J = 8,3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.29 (1H， brs), 5.04 (2H， s), 4.56 (1H， dd, J = 7.3, 3.6 Hz), 3.18-3.03 (2H, m), 1.42 (9H, s).
工程 3 ： (S) — [2— (4—ベンジルォキシフエニル） - 1 - (チアゾ一ル一 2— ィル） ェチル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
Figure imgf000450_0001
(S) — [2— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 1—チォカルバモイルェチル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル (250mg, 0.647脆 ol) のアセトン （5ml) 溶液に、 プロモアセトアルデヒドジェチルァセタール （149 1, 0.970應 ol) を加え、 65°Cで 14時間攪拌した。 さらに 75°Cに昇温し、 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精 製し、 （S) — [2— (4—ベンジルォキシフエニル） 一1— (チアゾール一2—ィ ル） ェチル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル （112mg, 収率 42%) を得た。 ¾-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.76 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.44-7.30 (5H， m), 7.22 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.99 (2H， d, J = 8.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.25 (2H, brs), 5.03 (2H, s)， 3.27-3.19 (2H， m), 1.42 (9H， s).
工程 4 ： (S) — 2— (4—ベンジルォキシフエ-ル） - 1- (チアゾール一2—ィ ル） ェチルァミン 塩酸塩の製造
Figure imgf000451_0001
(S) 一 [2— (4—ベンジルォキシフエ-ル） 一1— (チアゾーノレ一 2—ィル） ェチル] カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル (112mg, 0.273mmol) の酢酸ェチ ル （1ml) 溶液に、 4N HC 1一酢酸ェチル溶液 (lml) を加え、 室温で 30分間攪 拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣にへキサン：ジェチルエーテル (3： 1) 溶 液を加え、 析出した固体を濾取し、 へキサン：ジェチルェ一テノレ (3： 1) で洗浄 した。 得られた固体を減圧乾燥し、 （S) —2— (4—ベンジルォキシフエ-ル） -
1- (チアゾール—2—ィル） ェチルァミン 塩酸塩 (66mg, 収率 70%) を得た。 ¾- MR (400MHz, DMS0— ）： δ (ρρ ) 8.81 (3Η， brs), 7.87 (1Η， d, J = 3.2 Hz), 7.74 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.43-7.29 (5H, m)， 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.3 Hz), 5.04 (2H， s)， 5.03-4.94 (1H, m), 3.34 (1H， dd, J = 13.7, 5.3 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.4, 9.7 Hz).
工程 5 ： N- (S) — [2— （4—ベンジルォキシフエニル） 一1— (チアゾ一ノレ一
2—ィノレ） ェチノレ] —12—シクロへキシノレ一 3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5 —ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e ] ァズレン一 9—カルポキサミドの製造 （実 施例 2— 369)
Figure imgf000451_0002
12—シクロへキシル一3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロー 5—ォキサ一7 a—ァ ザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸 （50mg, 0.13mmol) 及ぴ （S) — 2 ― (4—べンジルォキシフエニル） 一1— (チアゾール一 2—ィノレ） ェチノレアミン 塩酸塩 (49mg, 0. l½mol) の N， N—ジメチルホルムアミド （lml) 溶液に、 氷冷下 で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 （24mg, 0.15腿 ol) 、 1—ェチル一 3— （ 3， 一ジメチルァミノプロピル） カノレポジィミ 塩酸塩 (29mg, 0.15mmol) 及ぴトリエチルァミン （43 1， 0.31腿 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣にへキサン：ジェチルェ一テル (2： 1) »を加え、 析出した固体 を濾取し、 へキサン：ジェチルェ一テル (2： 1) で洗浄した。 得られた固体を減 圧乾燥し、 N— (S) — [2— (4—ベンジルォキシフエニル） 一1— (チアゾール —2—ィノレ） ェチノレ] — 12—シクロへキシノレ一 3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—力/レポキサミド （68mg， 収率 77%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 8.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, s)， 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, d， J = 3.3 Hz), 7.63 (1H, -d, J = 3.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (8H， m)， 6.94 (1H, dd， J = 8.4， 2.6 Hz), 6.89 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, d， J = 2.6 Hz), 5.62—5.53 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4. 9-4.42 (2H, m), 4.36-4.28 (2H， m)， 3. (3H, s)， 3.45 (1H, dd, J = 13.9, 4.0 Hz), 3.27-3.20 (1H, m), 2.91-2.80 (1H， m), 2.08-1.94 (2H, m)， 1.86-1.68 (5H, m), 1. 1-1.25 (3H, m).
MS 684.2 (M+l).
実施例 2— 38 1
N— (S) - [2- (4—ヒドロキシフエ二ノレ） - 1 - (チアゾーノレ一 2—ィノレ） ェ チル] —1 2—シクロへキシル一3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一' 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カノレポキサミドの製造
Figure imgf000452_0001
N— (S) - [2- (4一べンジルォキシフエニル） 一1— (チアゾール一2—ィ ル） ェチノレ] — 1 2—シク口へキシルー 3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロー 5—ォキ サ一 7 a —ァザジベンゾ [ a , e ] ァズレン一 9—カルポキサミ ド （58mg， 0.10膽 ol) に、 25%臭化水素一酢酸溶液 (lml) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭^ 素ナトリウム水赚を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にへキサン：ジェチルエーテル (2： 1) 溶液を加え、 析出した固体を濾 取し、 へキサン：ジェチルエーテル （2： 1) 溶液で洗浄した。 得られた固体を減圧乾 燥し、 N— (S) — [2- (4—ヒドロキシフエ-ル） 一 1— (チアゾール一2—ィ ル） ェチ 7レ] - 1 2—シク口へキシノレ一 3—メトキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキ サー 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルポキサミ ド （50mg， 収率 85%) を得た。
¾-NMR (300MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 9.12 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 8.05 (1H, s)， 7.82 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1H, d, J =
3.3 Hz), 7.53 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J =
8.4 Hz), 6.94 (1H， dd， J = 8.4， 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6,63 (2H， d, J = 8.4 Hz)， 5.57-5. 9 (1H, m), 4.49-4.42 (2H, m), 4.36-4.28 (2H, m)， 3.83 (3H, s), 3.43-3.35 (1H， m)， 3.22-3.14 (1H， m), 2.90-2.80 (1H， m), 2.08—1.94 (2H， m)， 1.85 - 1.69 (5H， m), 1.41-1.23 (3H, m).
MS 594.2 (M+l).
実施例 2-427
N— [ (S) —2— （4—ヒドロキシフエ二ノレ） 一1— (N—メ トキシー N—メチノレ カルパモイル） ェチノレ] — 1 2—シク口へキシル一 3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロ ― 5ーォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一カルボキサミドの製
Figure imgf000453_0001
実施例 2— 1 75及ぴ 2— 180と同様の方法で合成した （S) —2— [ (1 2— シクロへキシノレ一 3—メ トキシー 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベン ゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボニル） ァミノ] —3— （4ーヒドロキシフエュ ル） プロピオン酸 (50. Omg, 0.090腿 ol) 、 N, O—ジメチルヒ ドロキシルァミン 塩酸塩 （10.5mg， 0.180腿 ol) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 (15.2mg, 0.38腿 ol) 及び 1—ェチル一3— （3> —ジメチルァミノプロピル） カル ボジイミド 塩酸塩 (20.7mg, 0.108腿 ol) の N, N—ジメチルホルムアミド （1ml) 溶液に、 トリェチルァミン （25.1 1， 0.180腿 ol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 を力 Πえた。 析出した固体を濾取し、 さらに水で 洗浄後、 減圧乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =1 ： 4) で精製した。 得られた残渣にへキサシ：酢酸ェチル （5 : 1) 混合溶媒を加え、 析出した固体を濾取し、 へキサン：酢酸ェチル (5 ： 1) 混合溶媒 で洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 N— [ (S) —2— (4—ヒドロキシフエ 二ノレ） 一1— (N—メトキシ一 N—メチノレカノレバモイノレ） ェチノレ] — 1 2—シクロへ キシルー 3—メトキシ一 6, 7—ジヒドロー 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボキサミド （30.0mg， 収率 541%) を得た。
¾-NMR (400MHz, MS0— ）： δ (ppm) 9.18 (1H， s)， 8.46 (1H， d, J = 8.6 Hz)， 8.12 (1H， brs), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, dd， J = 8.6, 1.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6， 2.6 Hz), 6.84 (1H， d, J = 2.6 Hz), 6.66 (2H, d， J = 8.6 Hz), 5.18-5.04 (1H, m), 4.47 (2H, brt, J = 5.6 Hz), 4.37-4.30 (2H， brm), 3.83 (1H, s)， 3.80 (3H, brs), 3.14 (3H, s), 2.95-2.79 (3H, m), 2.08 - 1.95 (2H， m), 1.85-1.67 (5H, m), 1.48- 1.21 (3H, m).
MS 598.2(M+1).
実施例 2— 48 1
1 2—シクロへキシノレ一 4— {N— [2— (ピペリジン一 1 Tル） .ェチル] -N- プロピルァミノ } —6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e]ァ ズレン一 9—力ノレボン酸 二塩酸塩の製造
工程 1 ： 3—シクロへキシル一2— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1， 3, 2— ジォキサボ口ラン一 2—ィル） - 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステル の製造
Figure imgf000455_0001
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—プロモー 3—シク口へキシ ルー 1 H—ィンドール一 6—力ノレボン酸メチルエステル (40.00g, 119. Ommol) の 1， 4一ジォキサン （400ml) 溶液にピナコールポラン （51.8mi, 357. Ommol) を加えた後、 室温でトリェチルァミン （66.3ml, 476. Ommol) を滴下し、 3 時間攪拌した。 （ 2― ビフエ二ル） ジシクロへキシルホスフィン （5.01g， 14.3mmol) と酢酸パラジウム (I I) (802mg, 3.57mmol) を加えた後、 反応液を 85°Cに加熱し、 1.5時間撹拌し た。 反応液を室温まで冷却した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をトルエンで共沸し、 析出した固体を混合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル =20:1) で洗浄した。 固体を濾取し、 3—シクロへキシル一2— (4， 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジォキサ ポロラン一 2 ル） - 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸メチルエステル (39.20g， 収率 86%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0— ）： δ (ppm) 11.28 (1H， s)， 8.04 (1H, d, J = 1.4 Hz)， 7.82 (1H， d, J = 8.6 Hz)， 7.53 (1H， dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 3.85 (3H， s)， 2.53-2.48 (1H, m), 2.00-1.64 (7H, m)， 1.45-1.27 <3¾ m), 1.35 (12H, s).
工程 2 : 3—シクロへキシル一2— {3—二トロ一 2— [2— (テトラヒドロピラン — 2—イノレオキシ） エトキシ]フエ-ノレ } — 1H—インドール一 6—力ノレボン酸メチ ルエステルの製造
Figure imgf000455_0002
2— [2— (2—プロモ一 6—二トロフエノキシ） エトキシ]テトラヒドロピラン (12.30g, 35.6mmol) の 1， 2—ジメトキシェタン （150ml) 及ぴ水 (75ml) 溶液に 炭酸水素ナトリウム （9.74g， 117. Ommol) 及ぴテトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （4.52g, 3.91mmol) を力 []え、 85°Cで 15分間加熱した。 反応液に 3— シクロへキシル一2— （4， 4， 5, 5—テトラメチル一 1， 3, 2—ジォキサポロ ラン一 2—ィル） 一 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル (I6.40g, 35. βικηοΐ) を 30分間隔で 6分割してカ卩えた後、 同温度で 1時間攪拌した。 室温まで 放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 を飽和炭酸水素ナトリウ ム水赚、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3.5:1) で精製し、 3—シクロへキシル一2— {3— -トロ一 2— [2— （テトラヒド 口ピラン一 2—ィルォキシ） エトキシ]フエ二ル} — 1H—インドール一 6—力ルポ ン酸メチルエステル （14.40g, 収率 77%) を得た。
¾-MlR (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 11.65 (1H， s), 8.02 (1H, d， J = 1.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.8， 1.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.62 (1H， dd, J = 8.1， 1.6 Hz), 7. 5 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.27-4.24 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.73—3.63 (2H, m)， 3.53-3.13 (4H, m), 2.64 (1H, brt, J = 12.3 Hz), 2.01-1.62 (7H, m), 1.55—1,15 (9H, m).
工程 3 ： 3—シクロへキシル一2— [2— (2—ヒドロキシエトキシ） 一3—二トロ フエ二ノレ]— 1H一^ ンドール一 6—力ノレボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000456_0001
3—シクロへキシル一2— {3—ニトロ一 2— L2— (テトラヒドロピラン一 2— ィルォキシ） ェトキシ]フェ二ル} 一 1 H—^ fンドール一 6—力ルポン酸メチルエス テル （6.48g, 18.6mmol) のテトラヒドロフラン （30ml) 及ぴメタノール （90ml) 溶 液に 6N塩酸 (15ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に N水酸化ナトリウ ム水溶液 (22.5ml) を加え、 中和した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和責塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =3:1〜2:1) で精製し、 3—シクロへキシル一2— [2— (2—ヒド 口キシェトキシ） 一 3— -ト口フエニル] - 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチ ルエステル （ll.OOg, 収率 91%) を得た。
¾—腿 (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 11.63 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.97 (1H， dd， J = 8.1， 1.6 Hz), 7.88 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.62 (1H， dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.44 (1H, t， J = 7.9 Hz), 4.61 (1H, t， J = 5.1 Hz), 3.87 (3H, s)， 3.56 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.33 (2H, t， J = 5.6 Hz), 2.64 (1H, brt, J = 12.1 Hz)， 2.01-1.63 (7H, m)， 1.43—1.17 (3H, m).
工程 4： 3—シク口へキシル一 2— [2— (2—メタンスルホ二/レオキシェトキシ) 一 3—二ト口フエニル]一 1 H—ィンド一ルー 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000457_0001
3—シクロへキシル一2— [2— (2—ヒドロキシエトキシ） 一3—ニトロフエェ ル]— 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステル (ll.OOg, 25. lmmol) 及ぴ トリェチルァミン （5.25ml， 37.7nmol) のクロ口ホルム （77ml) に氷冷下、 メタ ンスルホニルクロリ ド （2.33ml， 30. lmmol) を滴下し、 30分間攪拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化'ァ ンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 を減圧留去し、 3—シクロへキシル一2 一 [2— (2—メタンスルホ-ルォキシエトキシ） 一3—二トロフエ-ル]— 1 H—ィ ンドール一 6—カルボン酸メチルエステル （12.60g， 収率 97%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO- ）： δ (ppm) 11.66 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 1.4 Hz)， 8.02 (1H, dd, J = 8.3， 1.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.63 (1H， dd, J = 8.3， 1.4 Hz), 7.49 (1H， t， J = 8.3 Hz), 14-4.10 (2H， m)， 3.86 (3H， s)， 3.80-3.75 (2H, m), 2.94 (3H， s), 2.64 (1H, brt, J = 12.1 Hz), 1.99-1.96 (7H， m)， 1.42-1. 0 (3H, m). 工程 5 ： 1 2—シクロへキシル一4—ニトロ一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a —ァザジベンゾ [a, e]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 2 -515)
Figure imgf000458_0001
3—シクロへキシノレ一 2— [2— (2—メタンスノレホニノレォキシエトキシ） -3- 二トロフエ二ノレ]— 1 H—ィンドール一 6—力ノレボン酸メチルエステル (12.60g, 24.4mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （190ml) 髓に、 炭酸カリウム （5.06g, 36.6mmol) を加え、 90°Cで 1.5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧濃縮し、 1 2—シクロへキシルー 4—ニトロ -6, 7—ジヒドロー 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e]ァズレン一 9—力ノレ ボン酸メチルエステル （9.96g， 収率 97%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 8.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.05 (1H, dd， J = 8.5, 1.4 Hz), 7.97 (1H, d， J = 8.5 Hz)， 7.75 (1H, dd， J = 8.0, 1.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.0， 1.4 Hz), 7.58 (1H， t， J = 8.0 Hz)， 4.68—461 (2H， m)， 4.55 (2H， brs), 3.89 (3H, s)， 2.84 (1H， brt, J = 12.1 Hz), 2.10-1.95 (2H, m)， 1.88-1.68 (5H, m), 1.48—1.26 (3H, m).
工程 6 ： 4—ァミノ一 1 2—シクロへキシノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a —ァザジベンゾ [ a， e]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 2 -51 6)
Figure imgf000458_0002
12—シクロへキシル一4—ニトロ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザ ジベンゾ [a， e]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （9.94g, 23.6mmol) の テトラヒドロフラン （85ml) 、 エタノール （170ml) 及ぴ水 (42.5ml)溶液に、 塩ィ匕ァ ンモニゥム （6.31g， 118脆 ol) 及ぴ還元鉄 （6.60g， 118讓 ol) を加え、 100。Cで 2時 間攪拌した。 反応溶液を濾過後、 濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチノレで抽出した。 有機層を飽和食: feで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧濃縮し固体を得た。 得られた固体を混合溶媒 （へキサン：酢酸ェ チル =20:1) で洗浄した。 固体を濾取し、 4—ァミノ一 12—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e ]ナズレン一 9—カルボン酸 メチルエステル （8.62g， 収率 93%) を得た。
¾- lR (300MHz, DMSO-c^)： δ (ppm) 8.20 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H， dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H， dd, J = 7.9， 1.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 5.15 (2H, s)， 4.44-4.38 (2H， m), 4.33 (2H, brs), 2.95 (1H, brt, J = 12.1 Hz), 2.07 - 1.93 (2H, m), 1.86-1.65 (5H, m), 1. 6-1.21 (3H, m).
工程 7 : 4— {ビス [2—ォキソ一2— （ピペリジン一 1—ィノレ） ェチル] アミノ} — 1 2—シクロへキシル一 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （実施例 2— 5 1 7) 及ぴ 1 2—シク 口へキシル一4— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィノレ) ェチノレアミノ] —6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e ]ァズレン _ 9—カルボン酸 + メチルエステル （実施例 2-5 1 8) の製造
Figure imgf000459_0001
4—ァミノ一 1 2—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザ ジベンゾ [a, e]ァズレン一 9一力ノレボン酸メチノレエステノレ (3.50g, 8.96腿 ol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （35.0ml) 溶液に、 炭酸カリ ウム （6.20g, 44.8mmol) 、 ョゥ化ナトリウム（1.48g, 8.91腿 ol) 及び 1— ( 2—プロモアセチル） ピぺリジン （3.60g, 17.½mol) を力 Πえ、 90°Cで 3 時間攪拌した。 室温まで放冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 へキサンの順で洗浄した後、 減圧乾 燥した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2:1〜 1:5) で精製し、 4— (ビス [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] ァミノ） 一12—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベ ンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルポン酸メチルエステル (3.31g, 収率 58%) 及ぴ 12—シクロへキシルー 4— [2—ォキソ一 2— (ピペリジン一 1ーィ /レ） ェチノレア ミノ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （2.15g， 収率 47%) を得た。
4— {ビス [2—ォキソ一2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチル] ァミノ） -12- シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァ ズレン一 9—カルボン酸メチノレエステノレ （実施例 2— 517)
¾—腿 (300MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.05 (1H, d， J = 1.5 Hz), 7.87 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H， dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.10 (1H, t， J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.7， 1.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4,39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.30 (4H, brs), 4.25—4.12 (2H, m)， 3.94 (3H, s), 3.58 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.37 (H, t, J = 5.1 Hz), 2.95 (1H, brt， J = 10.5 Hz), 2.12—1.95 (3H， m)， 1.91- 1.74 (3H， m)， 1.69 - 1.47 (14H, m)， 1.42-1.30 (2H， m).
12—シクロへキシル一4一 [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチルァ ミノ] —6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （実施例 2-518)
¾—匿 (300MHz, CDCI3) ： δ (ppm) 8.07 (1H, s)， 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.4， 1.5 Hz), 7.13 (1H， t， J = 7.9 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 6.64 (1H， dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 5.62 (1H, brs), 4.57 (2H， t, J = 5.7 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.96-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.65-3.61 (2H, m), 3.43-3.40 (2H， m), 3.02 (1H， t, J = 11.9 Hz), 2.07-2.00 (2H， m), 1.90— 1.50 (12H, m)， 1.36 (2H, s).
工程 8 ： 4一 {ビス [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] アミノ} 一 12—シク 口へキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e]ァズレン ― 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 2-51 9)
Figure imgf000461_0001
4一 {ビス [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] ァミノ） 一1 2 —シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ノレボン酸メチノレエステノレ （500m 0.78醒 ol) のテトラヒドロフラ ン (2.0ml) 赚に 1M BH3 · THF錯体 テトラヒドロフラン赚 （5.0ml) を加え、 室 温で 14時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加え、 70°Cで 4時間攪拌した。 反応液 を室温まで放冷後、 4N水酸化ナトリゥム水激夜及び飽和炭酸水素ナトリゥム水激夜 で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール=10:1〜5:1) で精製し、 4— {ビス [2— (ピベリジ ン一 1—ィル） ェチル] アミノ} — 1 2—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロー 5— ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9—カルボン酸メチ エステル (401mg, 収率 84%) を得た。
¾- MR (300MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.06 (1H, s), 7.88 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.05 (2H， m)， 6.97 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4. 6 (2H, t， J = 5.7 Hz), 4.23 (2H, brs)， 3.95 (3H, s), 3.50-3.33 (m, m)， 3.02—2.95 (1H, m), 2.60-2.47 (4H, m), 2. 6-2.36 (6H， m), 2.17—1.98 (2H， m)， 1.95—1.75 (6H, m), 1.70—1.49 (9H， m)， 1.47—1.33 (7H, m).
工程 9 ： 4一 {ビス [2— （ピペリジン一 1一ィル） ェチル] ァミノ） 一12—シク 口へキシル一6, 7—ジヒドロー 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e]ァズレン ― 9—力ノレボン酸 三塩酸塩の製造 （実施例 2-520)
Figure imgf000462_0001
4— {ビス [2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] アミノ} —12—シクロへキ シノレ一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9— カルボン酸メチルエステル （401mg, 0.65脆 ol) のテトラヒドロフラン （4.0ml) 及び メタノール （4.0ml) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （4.0ml) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 pH 6 とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食; feKで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えた。 析出した固体を濾取し、 4一 {ビス [2— （ピペリジン — 1—ィル） ェチル] アミノ} —12—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—ォ キサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9—カルボン酸を得た。 得られた 4— {ビス [ 2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] ァミノ） 一 12—シク口へキシルー 6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9一カノレポ ン酸のク口口ホルム に 4N HC1—酢酸ェチル^^ (4.0ml) を加えた。 反応液を減' 圧濃縮し、 酢酸ェチルを加えた。 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥し、 4一 {ビス
[2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチノレ] .アミノ} —12—シクロへキシル一6, 7 —ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e ]ァズレン一 9—カルボン酸 三塩酸塩 (338mg, 収率 73%) を得た。
¾-MR (400MHz, DMSO-de) ： S (ppm) 10.61 (2H, brs), 8.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H， dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz)， 7.09 (1H, dd, J = 16.5, 7.2 Hz), 5.20 (1H, brs), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.45-4.21 (2H， m)， 3.59 (4H， t， J = 7.0 Hz), 3.45 (4H, d, J = 11.6 Hz), 3.24 (4H, dd, J = 11.6， 7.0 Hz), 2.97-2.77 (5H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.90—1.67 (15H, m), 1.45—1.20 (5H, m).
MS 599.4(M+1).
工程 10 ： 12—シクロへキシル一4— {N— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1 —ィル） ェチル] —N—プロピノレアミノ } —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a— ァザジベンゾ [ a， e ]ァズレン一 9—力/レポン酸メチ/レエステノレの製造 （実施例 2― 521)
Figure imgf000463_0001
工程 7で得られた 12—シクロへキシル一4— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィノレ） ェチ /レアミノ] —6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e]ァズレン一 9一力ルボン酸メチルエステル （3, 40 6.59mmol) とプロピオ ンアルデヒド （4.76ml, 65.9mmol) のクロ口ホルム （20ml) 、 水 （20ml) および酢酸 (lml) 溶液に、 氷冷下、 トリァセトキシ水素化ホウ秦ナトリ ウム （6.98g, 33.0腿 ol) を加え、 8時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水赚を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の 順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2: 1〜1.5:1) で精 製し、 12—シクロへキシル一4— {N— [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィ ル） ェチル] —N—プロピノレアミノ） 一6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザ' ジベンゾ [ a , e]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステル （3.63g， 収率 99%) を 得た。
¾—腿 (400MHz， CDC13)： δ (ppm) 8.20 (1H， d, J = L4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, dd， J = 8.5， 1.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9， 1.4 Hz), 6.87 (1H， dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 4.37 (2H, brs), 4.12 (2H, brs), 3.87 (3H， s)， 3.37 (4¾ brs), 3.21 (2H, brs), 2.88 (1H， brt, J = 12.1 Hz), 2.08-1.93 (2H, m), 1.86-1.66 (5H, m)， 1.60-1.47 ( H, m)， 1.46-1.22 (7H, m)， 0.86 (3H, t， J = 7.2 Hz).
工程 11 ： 12—シクロへキシノレ一 4— {N— [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] —N—プロピノレアミノ } —6， 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a, e ]ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 2-522)
Figure imgf000464_0001
12—シクロへキシルー 4— {N- [2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] — N—プロピルァミノ } — 6， 7—ジヒドロー 5—ォキサ一 7 a—ァザジべ ンゾ [a， e]ァズレン一 9—力ルポン酸メチルエステル (3.63g, 6.51腿 ol) のテト ラヒドロフラン （7ml) 溶液に氷冷下、 1M B¾ · THF錯体 テトラヒドロフラン溶液 (50ml) を加え、 室温で 11時間攪拌した。 反応液に氷冷下 塩酸を加え、 65°Cで 3 時間攪拌した。 その反応混合物に 水酸化ナトリゥム水謹を加え、 pH 8とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム：メタノール =35:：!〜 15:1) で精製し、 1 2—シクロへキシル一4— {N— [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] — N—プロピルアミノ} —6， 7—ジヒド 口一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e ]ァズレン一 9一力ルポン酸メチルエス テル （3.25g， 収率 92%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-dg)： δ (ppm) 8.21 (1H， d， J = 1.4 Hz), 7.90 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H， dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.20 (1H, t， J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d， J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4. 0 (4H, brs)， 3.87 (3H, s)， 3.28 (2H， brs), 3.13 (2H, brs)， 2.90 (1H， brt, J = 12.1 Hz)， 2. 1 (2H, brs), 2.29 (2H, brs)， 2.09-1.92 (2H, m)， 1.87—1.65 (5H, m), 1.57-1.21 (14H, m)， 0.86 (3H， t, J = 7.4 Hz).
工程 1 2 ： 12，シクロへキシノレ一 4— {N- [2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] — N—プロピルァミノ） 一 6 , 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a, e ]ァズレン一 9—カルボン酸 二塩酸塩の製造 （実施例 2-481)
Figure imgf000464_0002
12—シクロへキシノレ一 4— {N— [2- (ピペリジン一 1一イ レ） ェチル] — N —プロピルアミノ} 一 6， 7—ジヒドロー 5—ォキサ一 7 a—ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9一力ルボン酸メチルエステル （3.25g， 5.98mmol) のテトラヒドロフラ ン （16ml) 及びメタノーノレ (8ml) 激夜に 4N水酸化ナトリウム水激夜 (4.5ml) を加 え、 65°Cで 2時間攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 pH 6.5とし、 クロロホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣のクロ口ホルム溶液に HC1—酢酸ェチル溶液 (10ml) を加え、 溶媒を減圧留去し、 残渣に混合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル =4:1) を加え た。 析出した固体を濾取し、 1 2—シクロへキシル一4— {N— [2- (ピペリジン — 1一ィル） ェチル] —N—プロピノレアミノ } 一 6, 7—ジヒドロ一 5—ォキサ一7 a—ァザジベンゾ [a， e]ァズレン一 9—カルボン酸 二塩酸塩 （3.41g， 収率 95%) を得た。
¾- MR (400MHz, DMS0 - ）： 6 (ppm) 10.53 (1H， brs), 8.21 (-1H, d, J = 1.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.29 (2H, brs), 7.09 (1H， brs), 4.48 (4H, brs), 3.62 (2H, brs), 3.45 (2H, brs), 3.17 (4H, brs), 2.99-2.80 (2H， m), 2.11-1.95 (2H， m)， 1.87-1.61 (10H, m), 1.57—1.22 (6H, m)， 0.87 (3H, t， J = 7.2 Hz).
MS 530.3(M+1).
実施例 5-4
1 2—シクロへキシノレ一 5， 6—ジヒドロインドロ [2， 1— a] イソキノリン一 9 —力ノレボン酸の製造
工程 1 ： 2— [2- (2—プロモフエ二ノレ） エトキシ] テトラヒドロピランの製造-
Figure imgf000465_0001
2— (2—ブロモフエ-ノレ） エタノーノレ （3.10g, 15.4mmol) 、 3， 4—ジヒドロ — 2 H—ピラン （1.70ml， 18.6mmol) 及び！）一トルエンスルホン酸 一水和物 (lO.Omg, 5.35mmol) のクロロホノレム （30ml) 溶液を室温で 1時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水炭酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 灘を^ £留去した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30:1〜： 10:1) で精製し、 2— [2— (2—プロモフエニル） エトキシ] テトラヒドロピラン （3.58 収率 81.7%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.53 (1H, dd， J = 8.1, 1.2 Hz), 7.30 (1H, dd， J = 7.4， 1.9 Hz), 7.23 (1H, td， J = 7.4, 1.4 Hz), 7.07 (1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 4.61 (1H, t， J = 3.7 Hz)， 3.95 (1H， dt, J = 12.8， 4.9 Hz), 3.79-3.73 (1H, m)， 3.65 (1H, dt, J = 12.8， 49 Hz), 3.47-3. 5 (1H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.80 (1H， m), 1.72-1.67 (1H， m)， 1.57-1.53 (4H, m).
工程 2 ： 2- [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] フエ-ノレポロ ン酸の製造
Figure imgf000466_0001
2— [ 2— (2—ブロモフエ二ノレ) エトキシ] テトラヒ ドロピラン （3.58g， 12.5崖 ol) 及ぴポロン酸トリイソプロピルエステル （3· 70ml, 16.1腿 ol) のテトラヒ ドロフラン （10.0ml) 溶液に 78°Cで 1. δΜ η—ブチルリチウム へキサン溶液 (10.0ml) を加えた。 0°Cまで徐々に昇温しながら 2時間攪拌した。 反応液に 1N塩 酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3:1〜2:1) で精製し、 2— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] フエ-ルポロン酸 （1.77g， 収率 56.6%) を得た。
¾—匿 (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.67 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1H} t， J = 7.7 Hz), 7.24-7.23 (2H, m)， 6.42 (2H， brs)， 4.60—4.58 (1H， m), 4.34—4.31 (1H, m), 3.71-3.66 (1H, m), 3.36-3.33 (2H, ), 3.05-3.01 (2H, m)， 1.66-1.26 (4H， m), 0.95-0.90 (2H， m).
工程 3 ： 3—シクロへキシル一2— {2- [2— （テトラヒドロピラン一 2—イノレオ キシ） ェチル] フエ二ル} —1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製 造
Figure imgf000467_0001
W003/010140号に記載の方法と同様にして得られた 2—ヲ'口モー 3—シクロへキシ ル一 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （2.10g， 6.24mmol) 、 2— [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] フエ-ルポ口ン酸 (1.77g， 7. lOmmol) の 1， 2—ジメトキシェタン (20ml) 及び水 (10ml) 懸濁液に炭酸水素ナ トリウム （2.00g, 24.0顧 ol) 及ぴテトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラジゥ ム （360mg， 0.31腿 ol) を加え、 7時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 の順で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =6:；!〜 5:1) で精製し、 3—シクロへキシルー 2— {2— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] フエ-ノレ } — 1H— ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステル （2.21g, 収率 77.2%) を得た。
MS 462.0 (M+1).
工程 4 ： 3—シクロへキシル一2— [2— (2—ヒドロキシェチル） フエ二/レ] — 1 H Γンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000467_0002
3—シクロへキシル一2— {2— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチノレ] フエ二ル} — 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステル （2· 21g, 4.80謹 ol) のテトラヒ ドロフラン （10ml) 、 メタノ一ル （10ml) 及ぴ 6 N塩酸 (20ml〉溶液を、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭^ 素ナトリウム水激夜、 飽和食:^ Kの順で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル =5:1〜2:1) で精製し、 3—シクロへキシル一2— [2- ( 2—ヒドロキシェチル） フエニル] — 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メ チルエステル （i.20g， 収率 66.7%) を得た。
¾-腿 (400MHz， CDC13) ： 8 (ppm) 9.85 (1H, s)， 8.10 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7. 6-7.31 (4H, m)， 4.01-3.97 (2H， m)， 3.94 (3H， s)， 2.72-2.69 (3H, m), 1.98-1.80 (7H, m), 1.30-1.26 (3H, m).
工程 5 ： 2- [2- (2—プロモェチル） フエ二ノレ] —3—シクロへキシノレ一 1H— ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000468_0001
3—シクロへキシル一2— [2— (2—ヒドロキシェチル） フエ-ル] — 1H—ィ ンドール一 6—カルボン酸メチルエステル （600mg, 1.58蘭 ol) のクロ口ホルム (6ml) 溶液に四臭化炭素 （790mg， 2.38mmol) 及びトリフエ二/レホスフィン (497mg， 1.89腿 ol) を加え、 室温で 5分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食; feで洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル=7:1〜6:1) で精製し、 2— [2— （2—ブロモェチル） フエニル] - 3—シク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステ ル （500mg， 収率 71.9%) を得た。
工程 6 ： 12—シクロへキシル一5, 6—ジヒドロインドロ [2， 1— a] イソキノ リン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 5— 5)
Figure imgf000469_0001
2— [2— (2—プロモェチノレ） フエュノレ] — 3—シクロへキシル一1H—インド 一ルー 6—力ルボン酸メチルエステル （500mg， 1.13雇 ol) 'の N， N—ジメチルホル ムアミド （10ml) 溶液に氷冷下で水素化ナトリウム （60%油状， 48mg, 1.20mmol) を 加え、 30分間攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =10: 1〜 8:1) で精製し、 12—シクロへキシル一5, 6—ジヒドロイ-ンドロ [2， 1 -a] イソキノリン一 9一力ルボン酸メチルエステル （337mg， 収率 83.0%) を得た。
¾-N R (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.06 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.88 (1H, d， J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.25 (4H， m), 4.24 (2H， t， J = 6.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.34 (1H, brt, J = 12.3 Hz), 3.11 (2H， t， J = 6.3 Hz), 2.14- 2.11 (2H， m), 1.92-1.87 (5H, m)，. 1.50-1.45 (3H, m).
MS 360. KM+l).
工程 7 ： 12—シクロへキシル一5, 6—ジヒドロインドロ [2, 1 - a] イソキノ リン一 9—力/レポン酸の製造 （実施例 5—.4)
Figure imgf000469_0002
12—シクロへキシル一5, 6—ジヒドロインドロ [2, 1— aj イソキノリン一 9—カルボン酸メチルエステノレ (337mg, 0.93腿 ol) のテトラヒドロフラン （3ml) 及 ぴメタノール （3ml) 溶液に 4 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3. Oml) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 酸性とした。 析出した固体を濾取後、 減圧乾燥し、 12—シクロへキシル一5, 6—ジヒドロインドロ [2， 1— a] イソ キノリン一 9—カルボン酸 （298mg, 収率 92.3%) を得た。 ¾一 MR (300MHz, DMSO-de) ： δ (ppm) 12.5 (1H， br s), 8.06 (1H, s)， 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7. 4-7.42 (1H, m)， 7.33 (1H, t， J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, br s), 3.08 (2H, brs), 2.57-2. 5 (1H, m), 2.08-2.04 (2H, m), 1.85—1.76. (5H， m), 1.46-1.42 (3H, m).
MS 346.2(M+1).
実施例 11—1
14—シクロへキシル一6—メチル一5， 6， 7, 8—テ'トラヒドロベンゾ [6, 7] [ 1 , 4 ] ジァゾシノ [ 8 , 1— a ] インドール一 11—カルボン酸 一塩酸塩 の製造
工程 1 ： N— (2—ヒドロキシェチル) —2—ョードベンズアミドの製造
Figure imgf000470_0001
2—ョード安息香酸 （5.00g, 20. lmmol) のクロ口ホルム （50ml) 溶液に氷冷下で ォキサリルクロリ ド （1.9ml， 21.7nmol) 及ぴ N， N—ジメチルホルムアミ ド （パス ツールピぺットで 5滴） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残 渣に酢酸ェチル (5ml) を加え、 2—ョードベンゾイルク口リ ドの酢酸ェチル を 調製した。
炭酸水素ナトリウム （3.30g, 39.7醒 ol) 及び 2—アミノエタノール （1.80ml, 29.8mmol) の酢酸ェチル (25ml) 及び水 (15ml) 溶液に上記で調製した 2—ョ一ドベ ンゾイルクロリドの酢酸ェチル赚を氷冷下で滴下し、 室温で 12時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食^ で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去し、 N— (2—ヒドロキシェチル） 2—ョ一ドベンズアミド （5.12g， 収率 87.6%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.38 (2H， m), 7.11 (1H, ddd, J = 8.6， 6.3， 1.6 Hz), 6.29 (1H, brs), 3.86 (2H, dd， J = 5.6, 4.6 Hz), 3.62 (2H, dt, J = 5.3， 4.9 Hz), 2.22 (1H， brs).
工程 2 ： 3—シクロへキシル一 2— [2- (2—ヒドロキシェチノレカノレバモイル） フ ェニル] — 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000471_0001
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一2—ョードベンズアミド （5.12g, 17.5mmol) 、 炭酸水素ナトリウム （5.80g， 69.8mmol) 及ぴテトラキス （トリフエ-ルホスフィ ン） パラジウム （2.00g, 1.73腿 ol) の 1, 2—ジメ トキシェタン （70ml) 及び水 (35ml) の懸濁液に 90°Cで 3—シクロへキシル一 2— （4, 4, 5, 5—テトラメチ ルー 1， 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） 一 1H—インドール一 6—カルボン 酸メチルエステ/レ （7.50g， 19.5mmol) を 5分割して加え、 1 時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食餘の順で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30:1~20:1) で精製し、 3—シクロ へキシル一2— [2— (2—ヒドロキシェチルカルバモイル） フエ二ノレ] — 1H—ィ ンドール一 6—カルボン酸メチルエステル （7.40g， 収率 100%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 9.94 (IH, brs), 8.17 (IH, s)， 7.85 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H， dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.73 (IH, dd, J = 8.5， 1.4 Hz), 7.49 (IH, dd, J = 7.2, 1.4 Hz), 7.42-7.38 (2H, m)， 5.98 (1H， t, J = 5.6 Hz), 3.94 (3H, s), 3.22 (2H, dt, J = 5.6， 4.6 Hz), 3.15 (2H， t, J = 4.6 Hz), 2.75 (IH, br t, J = 12.1 Hz), 1.96-1.77 (8H， m), 1.32-1.26 (3H, m).
工程 3 ： 2— (2— { [N— t e r t—ブトキシカルポ二ノレ一 N— (2—ヒドロキシ ェチノレ） ァミノ] メチノレ） フエ二ノレ） — 3—シク口へキシノレ一 1 H <ンドール一 6 一力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000471_0002
3—シクロへキシノレ一 2— [2— （2—ヒドロキシェチノレカノレ zくモイノレ） フエ二 ル] — 1H—インドーノレ一 6—力ルボン酸メチ/レエステ/レ (2.00g, 4.75mmol) のテ トラヒドロフラン （5.0ml) に氷冷下で 1M BH3 · THF錯体 テトラヒドロフラン 溶液 （20.0ml， 20. Ommol) を加え、 室温で 17 時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 (20ml) 加え、 70°Cで 1.5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液を 4N水酸化ナト リゥム水溶液及び炭酸水素ナトリゥム水 で中和した。 その混合物にジ一 t e r t —ブチルジカノレポナ一ト （1.60g， 7.33mmol) を力 tlえ、 室温で 6時間攪拌した。 反応 液を酢酸工チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口 ホルム：メタノール =30:1〜： 10:1) で精製し、 2— (2— { [N- t e r tーブトキ シカノレポ二ノレ一 N— ( 2—ヒドロキシェチル） ァミノ] メチル } フェニル） 一 3—シ ク口へキシ /レー 1 H ンドール一 6—カルボン酸メチルエステル (524mg, 収率 22.1%) を得た。
¾-腿 (400MHz， CDC13) ： δ (ppm) 8.08 (1H, s)， 7.82 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.46-7.39 (3H, m)， 7.32 (1H, d, J = 7.0 Hz)， 4.37- 4.35 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.41-3.39 (4H, m), 2.55 (1H， brs), 1.96-1.71 (7H, m)， 1.40-1.09 (3H, m), 1.25 (9H， s).
MS 407.0 (M+l).
工程 4 : 2- (2- { [N- t e r t—プトキシカルボ二ルー N— (2—メタンスル ホニノレオキシェチノレ） ァミノ] メチル } フエ二ノレ） 一3—シクロへキシノレ一 1H—ィ ンドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000472_0001
2- (2— { [N— t e r t—ブトキシカルボ-ルー N— (2—ヒ ドロキシェチ ル） ァミノ] メチノレ } フエ-ル） 一 3—シクロへキシル一1H—インドールー 6—力 ルボン酸メチルエステル （424mg, 0.830腿 ol) 及ぴトリェチルァミン （0.14ml, 1.0匪 ol) のクロ口ホルム （5.0ml) 溶液に氷冷下でメタンスホニノレクロリ ド （0.07ml: 0.90腿 ol) を滴下し、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有欄を飽和食 ¾ Κで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾 過後、 謹を減圧留去し、 粗生成物として 2— (2— { [N— t e r t—ブトキシカ ルポニル一 N— (2—メタンスルホ -ルォキシェチル） ァミノ] メチル } フエ-ル） — 3—シク口へキシルー 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステルを得た。 得られた粗生成物は、 精製することなく工程 5に用いた。
工程 5 ： 6- t e r t一ブトキシカルボニル一 14—シク口へキシル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1， 4] ジァゾシノ [8， 1一 a] インドール - 11—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 1 1-2)
Figure imgf000473_0001
工程 4で粗生成物として得られた 2— (2— { [N- t e r t—ブトキシカルボ- ル一 N— (2—メタンスルホニルォキシェチル） ァミノ] メチル } フエ-ル） 一3— シク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6一力ノレボン酸メチノレエステルの N， N—ジメ チルホルムアミ ド （10ml) 溶液に氷冷下で水素化ナトリウム （60% 油状， 36mg, 0.90腿 ol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 棚層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過 後、 を減圧留去した。 残澄をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =2:1〜3:2) で精製し、 6— t e r t—ブトキシカルボニル一 14—シク口へキ シルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1， 4] ジァゾシノ [8， 1— a ] インドール一 11—力ルポン酸メチルエステル （89mg， 収率 21.9%) を得た。 ¾-N R (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.08 (0.5H, s)， 8.07 (0.5H， s), 7.90-7.78 (3. OH, m), 7.53-7.34 (3. OH, m),..4.98 (0.5¾ d， J = 14.8 Hz), 4.90 (0.5H, d, J = 14.4 Hz), 4.66 (0.5H, dd， J = 14.6, 4.9 Hz), 4.50 (1. OH, dd, J = 19.5， 8.3 Hz), 4.31 (0.5H, d， J = 14.4 Hz), 3.97 (3. OH, s)， 3.75-3.67 (1. OH, m), 3.43 (0.5H， d, J = 14.8 Hz), 3.29 (0.5H， d, J = 14.8 Hz), 3.26 (0.5H, d, J = 9.3 Hz), 3.03-2.97 (0.5H, m)， 2.75-2.57 (1. OH, m), 2.03 - 1.72 (4. OH, m), 1.77-1.74 (2. OH, m)， 1.60 (4.5H, s), 1.41 (4.5¾ s)， 1.35 - 1.18 (4. OH, m).
工程 6 : 14—シクロへキシル一6—メチル一5， 6, 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1, 4] ジァゾシノ [8, 1— a] インドール一 1 1一力ルボン酸メチ ルエステルの製造 （実施例 1 1— 3)
Figure imgf000474_0001
6— t e r t—ブトキシカルポ二ノレ一 14ーシクロへキシノレ一 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロべンゾ [6, 7] [1, 4] ジァゾシノ [8， 1— a] インドール一 1 1 —カルボン酸メチルエステル （89mg, 0.18mmol) の N HC1—酢酸ェチル溶液を室温 で 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にクロ口ホルム （2.0ml) を加えた。 その溶液に酢酸ナトリウム （30mg, 0.36塵 ol) 、 酢酸 （0.01ml, 0.20腿 ol) 、 37%ホ ルムアルデヒド水溶液 (2.0ml) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （46mg， 0.21腿 ol) の順で加え、 13時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液' を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲノレクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =50:1〜40:1) で精製し、 14—シクロへキシノレ一 6— メチル一5， 6， 7， 8—テトラヒドロべンゾ [6, 7] [1, 4] ジァゾシノ [8, 1-a] インドール一 1 1—カルボン酸メチルエステル （73mg， 収率 100%) を得た。 ¾-NMR (300MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.06 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.52-7.30 (4H, m)， 4.31 (1H, dd， J = 15.4, 5.5 Hz), 4.03-3.92 (1H， m〉， 3.95 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J = 15.6, 10.1 Hz), 3.61 (1H， d, J = 13.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.2, 5.9 Hz), 3.04 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.72-2.62 (1H, m), 2.51 (3H， s)， 2.10-1.81 (3H, m), 1.80—1.55 (5H, m), 1.40- 1.10 (2H， m).
工程 7 : 14—シクロへキシル一6—メチル一5， 6， 7， 8—テトラヒドロべンゾ [6, 7] [1， 4] ジァゾシノ [8, 1— a] インドール一 1 1—カルボン酸 一 塩酸塩の製造 （実施例 1 1- 1)
Figure imgf000475_0001
14—シクロへキシルー 6—メチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6, 7] [ 1 , 4 ] ジァゾシノ [ 8 , 1— a ] インドール一 1 1—カルボン酸メチルエス テル （73mg, 0.18mmol) のテトラヒドロフラン （1ml) 及びメタノール （1ml) 溶液に 4 水酸化ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液に 2N 塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水炭酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 30:1〜10:1) で精製し、 14—シクロへキシル一6—メチル一5, 6， 7, 8—テト ラヒドロべンゾ [6， 7] [1, 4] ジァゾシノ [8， 1— a] インドールー 1 1— カルボン酸を得た。 得られた 14—シク口へキシル一 6—メチル一 5， 6, 7, 8— テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1， 4] ジァゾシノ [8, 1— a] インドール一 1 1—カルボン酸の酢酸ェチル溶液に N HC1—酢酸ェチル溶液 (2ml) を加え、 減圧濃 縮した。 残渣に酢酸ェチル：へキサン （1:1) の混合溶媒を加えた。 析出した固体を 濾取し、 減圧乾燥し、 14—シクロへキシル一6—メチル一5， 6， 7， 8—テトラ ヒドロべンゾ [6， 7] [1, 4] ジァゾシノ [8, ϊ-a] インドールー 1 1一力 ルボン酸 塩酸塩 (25mg, 収率 32.9%) を得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-de)： δ (ppm) 12.69 (1H, brs), 10.68 (1H, brs), 8.21 (1H， s), 7.96-7.90 (2H， m), 7.93 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, dd， J = 8.6, 1.2 Hz), 7.67-7.60 (2H， m)， 7.49—7.42 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 13.0 Hz), 440 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.73-3.62 (3H， m), 3. 7-3.30 (1H, m), 2.98 (3H, s)， 2.68—2.55 (1H， m), 2.01-1.75 (4H, m)， 1.72-1.52 (3H， m)， 1.40—1.05 (3H, m). MS 389.2 1+1).
実施例 1 2- 1
1 2—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—チア一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9一力ルボン酸の製造
工程 1 ： 2- [2- (2—ブロモフエニルスルファ -ル） エトキシ] テトラヒドロピ ランの製造
Figure imgf000476_0001
2—ブロモベンゼンチオール （3.0ml， 24.9腿 ol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （50ml) 溶液に、 氷冷下で水素化ナトリウム （60%油状， 1.10g, 27.5mmol) を加 え、 1時間攪拌した。 その反応液に氷冷下で 2— (2—プロモエトキシ） テトラヒド 口ピラン （4.5ml, 29.7nmol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に炭酸ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =10:1) で精製し、 2— [2— (2—ブロ モフエニルスルファ二ル） エトキシ] テトラヒドロピラン （7.91g， 収率 100%) を得 た。
¾-N R (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.55 (IH, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.36 (IH, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.29-7.25 (IH, m), 7.03 (1H， dt, J =1.4， 7.7 Hz), 4.65 (IH, t， J = 3.5 Hz), 4.00-3.94 (IH, m)， 3.91—3.85 (1H， m)， 3.70 (IH, dt, J = 12.8, 5.3 Hz), 3.54-3.49 (IH, m)， 3.20 (2H, dt, J = 2.0, 6.8 Hz), 1.83-1.69 (2H, m)， 1.63-1.50 ( , m).
工程 2 ： 3—シクロへキシル一2— {2— [2— （テトラヒドロピラン一 2—ィルォ キシ） ェチルスファニル] フエ二ノレ } — 1H—インドールー 6—カルボン酸メチノレエ ステルの製造
Figure imgf000476_0002
2- [2- (2—ブロモフエニルスルファニル） エトキシ] テトラヒドロピラン (1.00g, 3.2腿 ol) 、 炭酸水素ナトリウム （1.10g, 13.2醒 ol) 及ぴテトラキス （トリ フエ二 ホスフィン） パラジウム （363mg， 0.310匪 ol) の 1， 2—ジメ トキシェタン (10ml) 及び水 (5ml) 懸濁液に加熱還流下、 3—シクロへキシル一2— （4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジォキサポロラン一 2—ィル） 一1H—インドール —6—カルボン酸メチルエステル （1.45g, 3.78mmol) を加え、 2.5時間加熱還流し た。 室温まで放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食 の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5: 1〜3： 1) で精製し、 3—シクロへキシル一2— {2- [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェ チルスファニル] フエ-ル} — 1 H—インドール一 6—力ルボン酸メチルエステル (1.38g， 収率 74.5%) を得た。
¾一腿 (300MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.86 (1H, s)， 8.11 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.54 (1H, d， J = 7.7 Hz), 7.41-7.25 (3H, m)， 4.50 (1H, t, J = 3.9 Hz), 4.12 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.93 (3H, s)， 3.84 (1H, tt, J = 11.6， 4.7 Hz), 3.61 (1H, dt， J = 11.6， 5.3 Hz), 3.44 (1H, q, J = 5.5 Hz), 3.05 (1H, dt, J = 5.9, 5.8 Hz), 2.96 (1H, dt, J = 6.1， 6.2 Hz), 2.69-2.59 (1H, m)， 1.98-1.69 (7H, m)， 1.68-1.40 (7H, m)， 1.38- 1.22 (2H, m).
工程 3 ： 3—シクロへキシル一2— [2— (2—ヒドロキシェチルスルファ二ル） フ ェニル] ― 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000477_0001
3—シク口へキシルー 2— {2- [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチルスファニル] フエ二ル} - 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステル (1.38g， 2.81mmol) のテトラヒドロフラン （½1) 及びメタノール (½1) に 6N 塩酸 (½1) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和炭 ®ΤΚ素ナトリウム水赚、 飽和食; feの順で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 «を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:：!〜 1:1) で精製し、 3—シクロへキシル —2— [2— (2—ヒドロキシェチルスルファニル） フエニル] — 1H—インドール - 6—カルボン酸メチルエステル (1.00g, 収率 87.5%) を#た。
工程 4 ： 3—シクロへキシル一 2- [2— (2—メタンスルホニルォキシェチルスル ファ -ル） フエ-ル] 一 1 H—インド一ルー 6一力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000478_0001
3—シクロへキシル一2— [2 - (2—ヒ ドロキシェチルスルファ -ル） フエ- ル] ― 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸メチルエステル （500mg, 1.22塵 ol) 及ぴ トリェチルァミン （0.19ml, 1.4mmol) のクロ口ホルム （5ml) 溶液に氷冷下でメタン スルホニルクロリド （0.10ml, 1.3應 ol) を滴下し、 30分間攪拌した。 反応液に水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食; feの順で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗生成物として 3—シクロへキシ ルー 2— [2— （2—メタンスルホ二ルォキシェチルスルファニル） フエニル] - 1 H—インドール一 6一力ルボン酸メチルエステルを得た。 得られた粗生成物は、 精製 することなく工程 5に用いた。
工程 5 ： 1 2ーシク口へキシル一 6, 7—ジヒドロ一 5—チア一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 1 2— 3)
Figure imgf000478_0002
工程 4で粗生成物として得られた 3—シクロへキシル一2— [2- (2—メタンス ノレホニレオキシェチノレス/レファ二/レ） フエ-/レ] 一 1 H—インドー/レー 6—力/レポン 酸メチルエステルの N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) に氷冷下で水素化ナ トリウム （60%， 油状， 53mg, 1.3mmol) を加え、 30分間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食就の順で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =30:1〜： 10:1) で精製し、 1 2—シクロへキシル一6, 7—ジヒドロ一 5—チア一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—力ノレボン酸 メチルエステル （186mg， 収率 39.0%) を得た。
¾-NMR (300MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.08 (1H， d, J = 1.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.72 (1H, dd， J = 7.3, 1.1 Hz), 7.52- 7.37 (3H, m)， 4.70 (1H, dd, J = 15.0, 4.8 Hz), 3.95 (3H, s)， 3.92-3.88 (1H, m)， 3.47 (1H， dd, J = 11.7, 3.3 Hz), 3.28 (1H, dt， J = 5.5， 12.5 Hz), 2.89- 2.80 (1H, Di), 2.06 - 1.95 (4H, m)， 1.75-1.71 (3H, m), 1.35-1.28 (3H, m).
MS 392.KM+1).
工程 6 ： 1 2—シク口へキシル一 6， 7—ジヒドロ一 5—チア一 7 a—ァザジベンゾ [a, e] ァズレン一 9—カノレポン酸の製造 （実施例 1 2— 1)
Figure imgf000479_0001
1 2—シクロへキシル一 6, 7—ジヒドロ一 5—チア一 7 a—ァザジベンゾ [ a , e ] ァズレン一 9—力ノレボン酸メチ /レエステル (186mg, 0.470mmol) のテトラヒドロ フラン （2ml) 及ぴメタノール （2ml) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を 加え、 室温で 13時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸及び水を加えた。 析出した固体を 濾取し、 減圧乾燥し、 1 2—シクロへキシル一6， 7—ジヒドロ一 5—チア一 7 a— ァザジベンゾ [a， e] ァズレン一 9—カルボン酸 (157mg, 収率 87.7%) を得た。 ¾-NMR (300MHz, DMS0- ） ： δ (ppm) 12.57 (1H, brs), 8.18 (1H, d， J = 1.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73-7.70 (1H, m)， 7.65 (1H, dd, J = 8.4， 1.5 Hz), 7.59 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.47 (2H, m)， 4.93 (1H, dd, J = 15.0， 4.8 Hz), 3.80-3.70 (IH, m), 3.44 (IH, dd, J = 12.1, 3.7 Hz), 3.36-3.28 (1H， m)， 2.76- 2.73 (IH, m), 1.99—1.89 (4H, m), 1.78—1.71 (2H， m), 1. 9-1.24 (4H, m).
MS 378.1 (M+l) .
実施例 12—2
11—シク口へキシル一 5—チア一 6 a—ァザべンゾ [a ] フルオレン一 8—カルボ ン酸の製造
工程 1 ： 2—ブロモ一3—シクロへキシルー 1—フエニルスルファ-ルメチル一 1 H —ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000480_0001
2—プロモ一 3—シク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチノレエス テル （l.OOg, 2.97mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) 溶液に氷冷下で 水素化ナトリゥム (60%油状， 139mg， 3. 7mmol) を加え、 1 時間攪拌した。 その反 応液に氷冷下でクロロメチルスルファニルベンゼン （0.38ml， 2.9 nmol) を加え、 室 温で 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食;^で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20:1~7:1) で精製し、 2—プロモ一 3—シク口へキシル一 1—フエ-ノレスノレファニレメチノレ一 1 H—インド 一ルー 6—カルポン酸メチルエステル （1.10g, 収率 84.0%) を得た。
¾-NMR (300MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.79 (IH, brs), 7.74(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.69 (IH, brd, J=8.4Hz), 7.23 - 7.29 (1H， m)， 7.21 (2H, brd, J=6.8Hz), 7.16 (2H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 5.52 (2H, s), 3.92 (3H, s)， 2.75— 2.85 (1H， m)， 1.95-1.83 (4H, m)， 1.82 - 1.71 (3H, m)， 1.48-1.30 (3H, m).
工程 2 ： 11—シクロへキシル一5—チア一 6 a—ァザべンゾ [a] フルオレン一 8 —カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 12-4)
Figure imgf000481_0001
2—ブロモー 3—シクロへキシノレ一 1—フエ二/レスノレファ-ノレメチノレー 1 H—イン ドール一 6—カルボン酸メチルエステル （1. 10g, 2.41mmol) 、 酢酸カリウム （260mg: 2.64mmol) 及ぴテ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （279mg, 0.2½mol) の N, N—ジメチルァセトアミド （30ml) 懸濁液を 100Όで 3時間攪拌 した。 室温まで放冷後、 反応液に 2N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食 の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20:：!〜 7:1) で精製し、 1 1—シク口へキシル一 5—チア一 6 a—ァザべンゾ [ a ] フルォ レン一 8—カルボン酸メチルエステル (lOOmg, 収率 11.0%) を得た。
¾—腿 (300MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.08 (1H， d， J = 0. 7 Hz) , 7.91 (1H， d， J = 8.4 Hz) , 7. 75 (1H， dd, J = 8. 8, 1.5 Hz), 7.65 (1H, dd， J = 7. 7, 1. 5 Hz) , 7. 52 (1H， dd, J = 7. 5， 1. 3 Hz), 7. 37 (1H, dt, J = 1. 6, 7. 6 Hz), 7.29 (1H, dt, J = 1. 6, 7.5 Hz), 5.22 (2H， s), 3. 95 (3H, s)， 3. 19 (1H, t， J = 12.3 Hz), 2. 12-2. 05 (2H, m)， 1.90 - 1.85 (5H, m), 1. 44 - 1.41 (3H, m).
工程 3 ： 1 1—シクロへキシル一5 _チア一 6 a—ァザベンゾ [ a ] フノレオレン一 8 —力/レポン酸の製造 （実施例 1 2 - 2 )
MeOOC
Figure imgf000481_0002
1 1—シクロへキシル一5—チア一 6 a—ァザべンゾ [ a」 フノレオレン一 8—力ノレ ボン酸メチルエステル (lOOmg, 0.26腿 ol) のテトラヒドロフラン （2ml) 及ぴメタノ ール (2ml) 溶液に 4N水酸化ナトリウム水激夜 (2ml) を加え、 室温で 15時間攪拌 した。 反応液に 2N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食: で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2：：!〜 1： 1) で精製し、 11—シ クロへキシルー 5—チア一 6 a—ァザべンゾ [a] フルオレン一 8—力ルポン酸 (32mg, 収率 33.3%) を得た。
¾—腿 (300腿， D SO-de) ： S (ppm). 12.62 (1H, brs)， 8.23 (1H, d, J = 1.1 Hz)，
7.94 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.61 (3H, m)， 7.47 (1H， td, J = 7.6, 1.2 Hz),
7. 0-7.35 (1H, m), 5.53 (2H, s), 3.13 (1H, t, J = 11.7 Hz), 2.12—2.08 (2H, m),
1.82—1.76 (5H， m), 1.42-1.38 (3¾ m).
MS 364.0 (M+l).
実施例 11—2 (その 2)
6— t e r t—プトキシカルポ-ル一14—シクロへキシル一5, 6, 7, 8—テト ラヒドロべンゾ [6, 7] [1, 4] ジァゾシノ [8, 1— a] インド一ル一 11— カルボン酸メチルエステルの製造 - 工程 1 ： 2—プロモー 3—シクロへキシル一1— [2— (テトラヒドロピラン一 2— ィルォキシ） ェチル] — 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000482_0001
2—ブロモ一 3—シク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエス テル （5.00g， 14.8mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （50ml) 溶液に氷冷下で 水素化ナトリウム （60%油状， 713mg， 17.8mmol) を加え、 氷冷下 1時間携拌した。 反応液に氷冷下で 2— (2—プロモエトキシ） テトラヒ ドロピラン （2.90ml， 19.2mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過 後、 溶媒を減圧留去し、 粗生成物として 2—プロモー 3—シクロへキシル一1— [2 一 （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] - 1 H—ィンドール一 6—カル ボン酸メチルエステルを得た。 得られた粗生成物は精製することなく工程 2に用いた。 工程 2 ： 2—プロモ一 3—シクロへキシル一1— (2—ヒドロキシェチル） 一 1H— ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000483_0001
工程 1で粗生成物として得られた 2—ブロモ一3—シクロへキシル一 1一 [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] ― 1 H—ィンドール一 6—カルボ ン酸メチルエステルのテトラヒドロピラン （30ml) 及ぴメタノール (30ml) ^^に 6 N塩酸 (30ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル
=4:1〜； 1:1) で精製し、 2—ブロモ一3—シクロへキシル一1-一 （2—ヒドロキシェ チル） 一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステル (3.43g, 収率 61%) を 得た。
¾- MR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.12 (1H， s), 7.79-7.71 (2H, m), 4.43 (2H, t， J = 5.8 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.94 (3H, s), 2.95-2.84 (1H， m)， 1.99— 1.76 (7H， m)， 1.51-1.33 (3H, m).
工程 3 ： 2—プロモ一 3—シクロへキシル一1一 （2—メタンスノレホニノレォキシェチ ル） 一 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000483_0002
2—プロモ一 3—シクロへキシル一1— (2—ヒドロキシェチル） 一 1H—インド ール一 6—カルボン酸メチルエステル （3.43g, 9.01腿 ol) のクロ口ホルム （30ml) 皿に氷冷下でトリェチルァミン （1.40ml， 10.0腿 ol) 及ぴメタンスルホニルクロリ ド （0.77ml， 9.90nmol) をカロえ、 氷冷下 30分攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口 ホ/レムで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗生成 物として 2—プロモ一 3—シク口へキシノレ一 1- (2—メタンスノレホニノレォキシェチ ル） 一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステルを得た。 得られた粗生成物 は精製することなく工程 4に用いた。
工程 4 ： 2—プロモ一 3—シクロ キシル一1— [2— (1， 3—ジォキソ一 1， 3 —ジヒドロイソインドール一 2—ィル） ェチル] — 1 H—インドール一 6—カルボン 酸メチルエステルの製造
Figure imgf000484_0001
工程 3で粗生成物として得られた 2—プロモ一 3—シク口へキシル一 1— (2—メ タンスルホニルォキシェチル） -1H ンドール一 6—力ルポン酸メチルエステル の N, N—ジメチルホルムアミ ド （40ml) 溶液に、 フタルイミ ドカリウム （2.50g， 13. ½mol) 及び炭酸カリウム （2.50g, 18. Ommol) を力 Πえ、 80°Cで 7時間攪拌した。 反応液に水を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥し、 2—ブロモー 3—シクロへキシノレ一 1— [2— (1， 3—ジォキソー 1， 3—ジヒド 口イソインドール一 2—ィル） ェチル] 一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチル エステル （3.96g， 収率 86%) を得た。
¾一腿 (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.02 (1H, s)， 7.75 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.8 Hz)， 7.68-7.65 (4Ή, m), 4.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.91 (3H, s)， 2.82 (1H, brt， J = 12.1 Hz), 1.95-1.72 (7H, m)， 1.46-1.30 (3H, m).
工程 5 ： 1— (2—アミノエチノレ） 一2—ブロモ一3—シクロへキシルー 1H—イン ドール一 6一力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000485_0001
2—ブロモー 3—シクロへキシル一 1— [2- (1， 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒ ドロイソインドーノレ一 2—ィノレ） ェチノレ] 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチ ルエステル (3.96g， 7.78腿 ol) のメタノ一ル (50ml) 及ぴテトラヒ ドロフラン (30ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 （1.88ml， 38.7醒 ol) を加え、 室温で 14時間 攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口-ホルム：メタノール == 30:1〜： 15:1) で精製し、 1— (2—アミノエチノレ） 一2—プロモ一 3—シクロへキシ ル一 1H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （2.95g, 収率 100%) を得た c ¾-腿 (400MHz， CDC13) ： δ (ppm) 8.07 (1H， brs), 7.77-7.73 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s)， 3.10 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.89 (1H, brt, J = 12.3 Hz), 2.00-1.75 (7H， m), 1.50—1.30 (4H, m).
工程 6 ： 2—ブロモ一 1— (2— t e r t—ブトキシカルボ-ルアミノエチル） 一3 —シク口へキシル一 1 H—インドール一 6一力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000485_0002
1一 （2—アミノエチノレ） 一2—プロモ一 3—シクロへキシ 7レー 1H—インドーノレ —6—カルボン酸メチルエステル （2.95g， 7.78mmol) の酢酸ェチル （30ml) 及ぴ飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (10ml) の混合物中の溶液にジ一 t e r t—プチ/レジ力 ルボナート （2.10g， 9.62mmol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食就で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を i王留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル=8:1〜3:1) で精製し、 2—プロモ一 1— (2— t e r t—ブト キシカルポニルァミノェチル） 一 3—シク口へキシル一 1 H—インドール一 6—カル ボン酸メチルエステル （2.78g， 収率 74%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.04 (1H， s)， 7.76 (2H， brs), 4.58 (1H， brs), 4.39 (2H, t， J = 6.0 Hz)， 3.93 (3H, s)， 3.51 (2H， q, J = 6,0 Hz), 2.92—2.86 (IH, m)， 2.00—1.76 (7H, m)， 1.50—1.32 (3H, m), 1.42 (9H, s).
工程 7 : 1— (2— t e r t—ブトキシカノレポ二/レアミノェチル） 一 3—シク口へキ シル一 2— （2—ホルミルフエ-ル） 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸メチルェ ステルの製造
Figure imgf000486_0001
2—プロモ一 1— (2— t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノェチル） 一 3—シク 口へキシル一 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステル （500mg， 1.04nimol) 、 2—ホルミルフエ二ルポロン酸 （187mg， 1.2 mmol) 及ぴ炭酸水素ナト リウム （345mg， 4.15mmol) の 1， 2—ジメ トキシェタン （5ml) 及ぴ水 （2.5ml) 懸 濁液にテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （60.0mg， 0.05mmol) を加 え、 90°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食; ^Τ の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 灘を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1〜 3:1) で精製し、 1一 （2— t e r t—ブトキシカルボ-ルァミノエチル） 一3—シ クロへキシルー 2— (2—ホルミルフエ-ル） 一 1H—インドール一 6—カルボン酸 メチルエステル (450mg, 収率 85%) を得た。
¾—腿 (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 9.79 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8.11 (IH, dd, J = 7.7， 1.2 Hz), 7.84 (2H, brs), 7.75 (IH, t, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H， t, J = 7.4 Hz), 7.46 (IH, d， J = 7.4 Hz), 4.38 (IH, brs), 4.16-4.10 (2H, m〉， 3.96 (3H, s)， 3.27 (2H, t, J = 5.8 Hz)， 2. 9-2.36 (1H, m), 1.85-1.60 (7H, m)， 1.31 (9H， s), 1.26-1.10 (3H, m).
工程 8 ： 1 - (2- t e r t一ブトキシカルポ-ルアミノエチル） 一 3—シクロへキ シルー 2— （ 2—ヒドロキシメチ /レフェ二/レ） 一 1 H—ィンド一ルー 6—力ノレボン酸 メチルエステルの製造
Figure imgf000487_0001
1— (2— t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノェチル） ―.3—シク口へキシノレ一 2— ( 2—ホルミルフエ-ル） - 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチノレエステル (450mg, 0.89膽 ol) のメタノーノレ (4ml) 溶液に、 氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (50. Omg, 1.32腿 ol) を加え、 氷冷下 1 時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 1— (2— t e r t—ブトキシカルボニルアミノエチ ル） 一 3—シク口へキシルー 2- ( 2—ヒドロキシメチルフエエル） 一 1 H fンド ール一 6—カルポン酸メチルエステル （440mg， 収率 97%) を得た。
¾- MR (400MHz, CDC13) ： δ ( pm) 8.11 (1H, brs), 7.81 (2H, brs), 7.72 (1H， d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, t， J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, d, " J = 7.9 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.53 (2H, s)， 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.30 (1H, q, J = 6.0 Hz)， 2.41-2.30 (1H, m), 1.88-1.55 (7H, m), 1.29-1.10 (3H, m)， 1.29 (9H, s).
工程 9 ： 1一 （2— t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノェチル） 一 3—シク口へキ シルー 2— ( 2—メタンスルホニルォキシメチルフエニル） 一 1 H—ィンドール一 6 —力ノレボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000488_0001
1— (2— t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノェチル） 一 3—シクロへキシル一 2- ( 2—ヒドロキシメチルフエニル） - 1 H—ィンドール一 6—力/レポン酸メチル エステル （lOOmg, 0.19πππο1) のクロ口ホルム （2ml) ^^に氷冷下でトリェチルアミ ン （0.04ml, 0.28塵 ol) 及ぴメタンスルホユルクロリド （0.02ml， 0.25腿 ol) を加え、 氷冷下 10分間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水碰、 飽和食; ^Τ の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗生成物として 1— (2— t e r t— ブトキシ力/レポ-ノレァミノェチル） 一 3—シク口へキシノレ一 2— ( 2—メタンスノレホ ニノレオキシメチノレフェニ/レ） 一 1 H—インドール一 6—力ノレボン酸メチノレエステノレを 得た。 得られた粗生成物は精製することなく工程 10に用いた。
工程 10 ： 6- t e r tープトキシカルポ二ルー 14—シク口へキシル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロべンゾ [6, 7] [1， 4] ジァゾシノ [8, 1— a] インドール' -11—カルボン酸メチルエステルの製造 （実施例 11-2)
Figure imgf000488_0002
工程 9で粗生成物として得られた 1— (2— t e r t—ブトキシカルボ-ルァミフ ェチル） 一 3—シクロへキシ /レー 2— (2—メタンスノレホニ/レオキシメチノレフエ- ノレ） 一 1 H—インドー/レー 6—カノレポン酸メチノレエステノレの N, N—ジメチノレホノレム アミド （5ml) 溶液に氷冷下で水素化ナトリウム （60%油状， 12mg, 0.30腿 ol) を加 え、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 室温で 1時間攪拌した。 析出した固体を濾取、 減圧乾燥し、 6— t e r t—プト'キシカルポニル一 14ーシク 口へキシル一5， 6, 7， 8—テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1, 4] ジァゾシノ [8, 1— a ] インドール一 1 1—カルボン酸メチルエステル (92mg, 収率 100%) 。を得た。
¾-NMR(400fflz, CDC13) ： δ (ppm) 8.08 (0.5H, s), 8.07 (0.5H, s)， 7.90-7.78 (3H, m)， 7.53-7.34 (3H, m)， 4.98 (0.5H, d, J = 14.8 Hz), 4.90 (0.5H, d, J = 14.4 Hz), 4.66 (0.5H, dd， J = 14.6, 4.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 19.5, 8.3 Hz), 4.31 (0.5H, d, J = 14.4 Hz)， 3.97 (3H, s)， 3.75-3.67 (1H， m), 3.43 (0.5H， d, J = 14.8 Hz), 3.29 (0.5H, d: J = 14.8 Hz), 3.26 (0.5H, d, J = 9.3 Hz), 3.03-2.97 (0.5H, m), 2.75-2.57 (1H， m), 2.03—1.72 (4H, m), 1.77-1.74 (2H, m), 1.60 (4.5H, s)， 1. 1 (4.5H, s)， 1.35-1.18 ( H, m).
MS 489.0 (M+l〉. .
上記実施例と同様な方法若しくは類似の方法により、 また必要に応じその他常法を 用いることにより、 実施例 1 - 446〜1-472、 実施例 1-473〜： 1—623、 実施例 2 - 54〜2- 150、 実施例 2- 151〜2- 556、 実施例 5-6、 5-7、 実施例 7-9、 7-10、 実施例 8-8、 8-9、 実施 例 11- 4〜： 11- 8の化合物を製造した。
上記実施例には、 その製造方法ごとに分類した実施例番号 1から実施例番号 12を 付与した。 ただし、 実施例 2—94、 2 - 124、 2 - 132、 2-137、 2—141、 2-479、 及ぴ、 2 - 484 は、 実施例 9-1及び 9 - 2と同様な方法により製造した。
化学構造式を表 119〜268に示す。
2- [13-シクロへキシル- 10 - (2H-テ トラゾール- 5-ィル） -6， 7-ジヒ ドロベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 5-ィル] - 1 - (4 -ェチルピペラジン- 1 -ィル） エタノン （実施例 1~96)
13-シク口へキシル -5- [2 - (4 -エトキシカルボ二ルビペラジン- 1 -ィル)ェチル] - 6， 7 -ジ ヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-97) '
5- [2 - (4 -ァセチルビペラジン - 1 -ィル）ェチル] - 13-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-98) 13-シクロへキシル- 5- (2-ジメチルアミノエチル） -6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-99) 13 -シク口へキシル- 3- [2 -（モルホリン- 4-ィル) - 5- (2-ォキソピロリジン - 1-ィル)ベン ジルォキシ] - 6, 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10 - カルポン酸 二塩酸塩 （^施例 1-100)
13-シクロへキシル -3- [5-メタンスルホニル- 2- (モルホリン- 4 -ィル）ベンジルォキ シ] -6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-101)
N -ァセチル- 13-シク口へキシル- 5- [2- (4-ェチルピペラジン- 1 -ィル） -2-ォキソェチ ル] -6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルポキ サミド （実施例 1-102)
13-シク口へキシル- 3-[5-メタンスルホュル -2- (モルホリン -4 -ィル）ベンジルォキ シ] - 5-メチル- 6, 7 -ジヒドロ- 5ίΗ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10- カルボン酸 二塩酸塩 溪施例 1-103)
13-シク口へキシル -5 - [2- (4-メ トキシカルボ二ルビペラジン- 1-ィル)ェチル ]-6, 7 -ジ ヒドロ-511^ ンゾ[5，6] [1，4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-104)
13 -シク口へキシル -5 - [3 - (テトラヒドロビラン -2-ィルォキシ)プロピル] -6， 7-ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1- 105)
13-シク口へキシル- 5- [2- (3 -ヒドロキシピぺリジン -1-ィル） -2 -ォキソェチル] -6, 7 - ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルポン酸 一塩 酸塩 （実施例ト106)
13-シク口へキシル -3 -フルオロ- 5- [2- (モルホリン- 4 -ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-107)
13-シク口へキシル -3 -メチル- 5- [2 -（ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-108)
13 -シク口へキシル -3-フルォロ- 5- [2 - (モルホリン- 4-ィル) -2-ォキソェチル] - 6, 7 -ジ ヒドロ- 5H"^ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸 塩 （実施例 1-109)
13-シク口へキシル -5 - [2 - (4-ェチルビペラジン- 1 -ィル）ェチル ]-3-メチル- 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 三塩酸塩 (実施例 1-110)
13-シク口へキシル - 5-[3- (ピぺリジン - 1-ィル）プロピル] - 6， 7-ジヒドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-111) 13 -シク口へキシル- 5 - (3-ヒドロキシプロピル） -6， 7 -ジヒドロ -5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10"カルボン酸 一塩酸塩 施例 1-112)
13-シク口へキシル- 5- [2 - (3-ヒドロキシピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例ト 113) - 13 -シク口へキシル -3 -フルォロ- 5 - [2-ォキソ - 2 -（ピペリジン - 1-ィル)ェチル ]-6, 7 -ジ ヒドロ- 5H" ^ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 一塩酸 塩 （実施例 1-114)
13-シク口へキシル -3-メチル -5- [2 -ォキソ -2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 (実施例ト 115)
13-シクロへキシル -3-フルォ口 -5- [2- (ピペリジン -1 -ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-116)
13-シク口へキシル- 5- [2- (4-ェチルビペラジン - 1-ィル) -2 -ォキソェチル] - 3-メチル- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, l~a]ィンドール - 10~カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 117)
5-(1-ァセチルピぺリジン- 4-ィルメチ /レ） -13 -シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5H "^ン ゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7，1- a]インドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1- 118)
13-シク口へキシル -5- [2- (1-ィソプロピルピぺリジン- 4 -ィル）ェチル ]-6, 7-ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-119) 13-シク口へキシノレ- 5- (テトラヒドロビラン -4-ィルメチル) - 6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-120) 13 -シク口へキシル -2-フルォロ- 5-[2- (ピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7，.1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例ト 121)
13-シクロへキシル- 5- [2- (3-メチルピペリジン- 1-ィル) -2 -ォキソェチル ]-6， 7 -ジヒ ド口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 一塩酸塩 (実施例 1-122)
13 -シク口へキシル- 5- [2- (1-ェチルビペリジン - 4-ィリデン）ェチル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H -ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10-カルポン酸 二塩酸塩 （実施 例ト 123)
13 -シク口へキシル -5- [2 - (4-ィソプロピルピぺリジン- 1 -ィル） -2-ォキソェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10 -力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例ト 124)
13 -シクロへキシル -5 - [2-(3-メトキシピペリジン- 1 -ィル) -2-ォキソェチル ]-6， 7 -ジ ヒドロ -5H"^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 一塩酸 塩 （実施例 1-125)
13-シク口へキシル -5- (ピリジン - 2 -ィルメチル) - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， ] ' ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （ϋ施例 1-126)
3 -ク口口- 13-シク口へキシル- 5 - [2 -（ピペリジン- 1-ィル）ェチル ] -6, 7 -ジヒドロ- 5Η- ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-127〉 3ーク口ロー ーシク口へキシル- 5 - [2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10"カルボン酸 メチル エステル (実施例 1-128)
N - {13-シク口へキシ /レ- 5-[2 - (4 -ェチルビペラジン- 1 -ィル) -2-ォキソェチル ]-6, 7 -ジ ヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルポ二ル}プロパ ン -1-スルホンアミド 二塩酸塩 （実施例卜 129)
13-シク口へキシル -5- (1-ェチルピペリジン - 4-ィルメチル) - 6, 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-130)
5- [2 -（ァゾカン- 1-ィル） -2-ォキソェチル ]-13 -シクロへキシノレ- 6, 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10~カルボン酸 （^施例 1-131) 5-[2- (ァゾナン- 1 -ィル） -2-ォキソェチル ]-13-シクロへキシル -6, 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10~カルボン酸 （実施例 1-132) 13-シク口へキシル -5 - (1-ェチルピペリジン - 4-イノレメチル) -6, 7 -ジヒドロ- 5H~ ^ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-133) 13 -シク口へキシル- 5- (ピリジン - 4-ィルメチル) -6， 7-ジヒドロ- 5Η·^ ンゾ [5, 6] [1, 4] ジァゼピノ〔7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （^施例 1-134)
13-シク口へキシル -5 -（ピリジン- 3-ィルメチル) - 6， 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-135)
13 -シクロへキシル- 5- [2- (3， 6-ジヒ ドロ- 2H-ピリジン - 1-ィル） -2-ォキソェチル] - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インドール- 10 -力ルボン酸 (実施例 1-136) - 13 -シク口へキシル -5 - [2- (2-メチルピペリジン - 1-ィル） -2 -ォキソェチル ]-6, 7-ジヒ ドロ- 5H" ^ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 （実施例 1 - 137)
13 -シク口へキシル -5- [2- (3, -ジヒ ドロ- 1H-ィソキノリン- 2-ィル） -2-ォキソェチ ル] -6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン 酸 一塩酸塩 （実施例ト 138)
13-シク口へキシル- 5 - [2- (オタタヒドロキノリン -1-ィル) -2-ォキソェチル] - 6， 7 -ジ ヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸 塩 （実施例ト 139) '
13-シク口へキシル -5- [2-(1, 3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル） -2-ォキソェチル] -
6， 7 -ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 一塩酸塩 （実施例ト 140)
13-シク口へキシル -5- [2- (ォクタヒドロイソキノリン- 2-ィル） - 2-ォキソェチル] -
6， 7 -ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 一塩酸塩 （実施例ト 141)
13-シク口へキシル -5- [2- (3， 4-ジヒドロ- 1H -ィソキノリン- 2-ィル)ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例ト 142) 13-シク口へキシル- 5 - [2 - (3-メチルピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 143)
13-シクロへキシル - 5-[2 -(ォクタヒドロキノリン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-144)
13-シク口へキシル- 5- [2- (1， 3 -ジヒドロイソインドール- 2- ル）ェチル] -6, 7-ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-145)
13-シク口へキシル -5- [2- (オタタヒドロイソキノリン- 2-ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒド 口- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例：1 - 146)
3-ク口ロー 13-シク口へキシル- 5- [2 -（ピペリジン- 1ーィノレ）ェチノレ] -6, 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-147)
13-シク口へキシル -5-(3 -ジメチルァミノプロピル） - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-148) 13 -シク口へキシル- 4-フルォロ -5- [2- (ピぺリジン- 1-ィル）ェチル] -6， 7-ジヒドロ- 5H~ ^ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例ト 149)
13-シク口へキシル -5- [2- (4-ィソプロピルピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例ト 150)
13-シクロへキシル- 5- [2- (3-メ トキシピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10"カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-151)
5-(1- tert -プトキシカルボニルピペリジン- 3-ィルメチル) -13 -シク口へキシル- 6， 7- ジヒドロ- 5H" ^ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンド一ル- 10-カルボン酸 （実施 例 1-152)
13 -シク口へキシル- 5 -（1-ェチルピぺリジン -3-ィルメチル) - 6, 7 -ジヒドロ -5H"^ ンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7，1 - a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例卜153) 5-[2 -（ァゾ力ン- 1-ィル）ェチル ]-13-シクロへキシル -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10 -力ルボン酸 （^施例 1-154)
5-[2 -（ァゾナン- 1-ィル）ェチル] - 13 -シク口へキシル -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 （実施例 1-155)
13 -シク口へキシル -5- [2- (2-メチルピペリジン- 1-ィル)ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン （実施例 1-156) 13 -シク口へキシル -5- [2- (1-シク口ペンチルビペリジン- 4 -ィル)ェチル ] -6, 7-ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-157)
13-シク口へキシル- 5- [2 -ォキソ - 2- (4-ト Vフルォロメチルピペリジン- 1 -ィル）ェチ ル] - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]インドール- 10-カルボン 酸 一塩酸塩 （実施例 1-158)
13-シクロへキシル- 5- [2- (ピペリジン- 1 -ィノレ）ェチル ]-3 -トリフルォロメチル- 6， 7 - ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドー/レ- 10 -力ルポン酸 二塩 酸塩 （実施例ト 159)
13 -シク口へキシル -5- [2-(4-ェチルピペラジン- 1-ィル）ェチル ]-3-フルォロ- 6， 7-ジ ヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 三塩酸 塩 （実施例 1-160)
5 - [2- (1- tert-ブトキシカルポ二ルビペリジン- 2-ィル）ェチル ]-13-シクロへキシル- 6， 7-ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 —塩酸塩 （実施例ト 161)
13 -シク口へキシル -5 - [2- (4-ェチルピペラジン - 1-ィル） - 2-ォキソェチル ]-3-フルォ 口- 6， 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドー/レ- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-162)
13-シクロへキシル -5- [2- (ピリジン- 2-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 163) 13-シク口へキシル -5 - (2-メトキシェチル） -6, 7-ジヒドロ - 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァ ゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-164)
13-シク口へキシル- 5-[2- (ピぺリジン - 3-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インド一ル- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例卜 165) 13 -シク口へキシル -5 - [2 -（1-ェチルビペリジン- 3-ィル)ェチル ]-6, 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 166)
5- [2- (1- tert-プトキシカルボュルピペリジン- 3-ィル）ェチル ]-13-シク口へキシル- 6, 7 -ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 (実施例 1-167)
13 -シク口へキシル -3 -メチル- 5-[2-(1, 4 -ォキサゼパン- 4 -ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10~力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-168)
3 -クロロ -13-シク口へキシル -5- [2- (1， 4 -ォキサゼパン - 4-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルボン酸 一塩酸塩 (実施例 1-169)
13-シク口へキシル -3-フルオロ- 5- [2- (1， 4-ォキサゼパン- 4 -ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-170)
13 -シクロへキシル -5- [2- (4， 4 -ジフルォロピペリジン - 1-ィル） - 2-ォキソェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7，l-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例ト 171)
13-シク口へキシル -5 - [2 - (4-トリフノレオロメチルピぺリジン- 1 -ィル)ェチル]一 6， 7—ジ ヒドロ - 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-172)
13 -シク口へキシル- 5- [2- (1-プ口ピルピぺリジン -4 -ィル)ェチル] -6, 7 -ジヒドロ -5H- ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-173)
13-シク口へキシル -5- [2- (4， 4-ジフルォロピペリジン- 1-ィノレ）ェチル ]-6, 7-ジヒ ド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10~力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例ト 174)
13-シク口へキシル -5- [2-(1-ェチルピペリジン - 4-ィリデン）-2-フルォロェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]インド一ル- 10-力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-175) '
2 -クロロ - 13-シク口へキシノレ - 5- [2 -（ピペリジン - 1 -ィノレ）ェチノレ] - 6, 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-176)
13-シク口へキシル -5-[2 -（ピぺリジン- 2-ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-177) 13 -シク口へキシル- 5 - [2- (1-ェチルピぺリジン- 2-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 178) '
13-シク口へキシル- 3-メチルスルファ -ル- 5- [2- (ピぺリジン- 1 -ィル）ェチル ]-6, 7 - ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 1-179)
3-クロ口 -13-シク口へキシル -5- [2- (ピぺリジン- 1-ィル）ェチル] -6， 7 -ジヒドロ - 5H- ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポキサミ ド 二塩酸塩 （実 施例 1-180)
13 -シク口へキシル -5- [2- (ピリジン- 3-ィ /レ）ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例卜 181) 13 -シク口へキシル -5- [2 -（ピリジン - 4 -ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-182) 13-シク口へキシル- 5- [cis-2 -（ォクタヒドロイソインドール- 2 -ィル）ェチル ]-6， 7 -ジ ヒドロ -5H -べンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンド ル- 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-183)
5- [2- (8 -ァザスピロ [4. 5]デカン - 8-ィル)ェチル ]-13-シク口へキシル ~6， 7 -ジヒドロ- 5H -ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1- 1δ4)
13-シク口へキシル- 5 - (2-ジェチルァミノェチル）-6， 7 -ジヒ ド ύ - 5Η -べンゾ [5， 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-185) 13 -シクロへキシル -5- (2-ジィソプロピルァミノェチル） - 6，7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドー/レ- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-186) 13-シク口へキシル -5- [2- (3， 5 -ジメチルピペリジン- 1-ィル ) -2-ォキソェチル ]-6， 7- 3555 ジヒドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-力ルポン酸 一塩 酸塩 （実施例 1—187) -
13-シクロへキシル- 5 - [2- (3-ェチルピぺリジン -1 -ィル） - 2-ォキソェチル] -6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 (実施例 1-188)
13 -シク口へキシノレ- 5- [2 -（3， 5 -ジメチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-189)
13-シク口へキシル- 5- [2 -（3 -ェチルピペリジン - 1 -ィノレ）ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 卜 190)
13 -シクロへキシル— 2 -メチル- 5- [2- (ピぺリジン- 1 -ィル）ェチル] -6, 7-ジヒドロ - 5H- ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-191)
13-シク口へキシル -5- [2 -（4 -プ口ピルピペリジン - 1 -ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-192)
13 -シク口へキシル二 5 - [2 -（cis - 2， 6 -ジメチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-193)
5-[3- (ァゼパン- 1 -ィル）プロピル ]-13-シク口へキシル -6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-194) 5 -（ァダマンタン -1 -ィルカルパモイルメチル） - 13-シク口へキシル ~6， 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-195)
5 - [2- (ァダマンタン- 1 -ィルァミノ）ェチル ]-13-シク口へキシル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 196)
13 -シクロへキシル- 5- [2- (4-メ トキシメチルピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-197)
13-シク口へキシル -5 - [2 - (N-メチル -N-プロピルァミノ）ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 198)
13-シク口へキシル -5 - [2- (4， 4-ジメチルピペリジン- 1 -ィル)ェチル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-199)
13 -シクロへキシル -5-[2 - (3-メトキシメチルビペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒド 口- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-200)
13-シク口へキシノレ- 5 - [2— (1-メチルピペリジン - 3 -ィル）ェチル ]ー6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10 -力ルボン酸- 二塩酸塩 （実施例 1 - 201)
13-シクロへキシル- 5 - [2- -ィソプロピルピぺリジン- 3-ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-202)
13 -シク口へキシル- 6-ォキソ -5- [2-ォキソ -2- (ピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 （^施例 1- 203)
13 -シク口へキシル -5- [2-(4-ェチルビペラジン - 1-ィル ) -2 -ォキソェチル ]- 6-ォキソ - 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例:！ - 204)
13-シク口へキシル -5-[2-(3， 6 -ジヒドロ -2H-ピリジン- 1-ィル）ェチル ]~6， 7-ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 （実施例 卜 205)
13 -シク口へキシル- 4-メチル -5 - [2- (ピペリジン - 1-ィノレ）ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-206)
13 -シク口へキシル -5- [2 -（(S) - 2 -メトキシメチルピロリジン - 1-ィル)ェチル] - 6， 7 -ジ ヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10~カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-207)
13 -シク口へキシル- 5- [2 - (2 -メチルピロリジン- 1-ィル)ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 208)
13 -シク口へキシル- 5- [2 - (N-ィソブチル- N-メチルァミノ）ェチル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-209)
13-シク口へキシル -5- [2 - (モルホリン -4-ィル ) -2-ォキソェチル ]-6-ォキソ -6， 7-ジヒ ドロー 5H_ ^ンゾ [5， 6] ， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンド一ル- 10-カルボン酸 （実施例 1- 210)
3- ンジルォキシ -13-シク口へキシル -5- [2- (ピぺリジン— 1—ィル）ェチル ]—6, 7-ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-211)
13-シク口へキシル -5- [2 - (N-ィソプロピル - N-メチルァミノ）ェチル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-212)
3-クロ -13-シクロへキシル- 5- [2- (2 -メチルピぺリジン- 1-ィル）ェチル] -6, 7-ジヒ ド口 - 5Η-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-213)
3-クロロ- 13-シク口へキシル- 5- [2- (3-メチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-214)
3-ク口ロ- 13-シク口へキシル- 5- [2 - (4-メチルピぺリジン- 1 -ィル）ェチル ]~6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-215)
3 -ク口ロ- 13 -シク口へキシル- 5- [2- (ピロリジン- 1-ィル）ェチル] - 6, 7 -ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール -10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-216)
5-[2- (ァゼパン- 1 -ィル）ェチル ]— 3-クロロ- 13 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 217)
5- [2- (ァゼパン -1-ィル）ェチル] - 13 -シク口へキシル -3-メチル- 6， 7-ジヒドロ - 5H-ベ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンド一ル- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 218)
3 -クロ口 - 13-シク口へキシル- 5- [2- (ピぺリジン- 3 -ィル）ェチル] -6， 7-ジヒドロ - 5H- ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-219)
13 -シクロへキシル- 5- [2 - (3-メチルモノレホリン -4-ィル）ェチル] -6， 7-ジヒドロ - 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 220)
3 -クロロ - 13-シク口へキシル -5 - [2 -（1ーメチルピペリジン - 3 -ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ド口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例ト 221)
13 -シク口へキシル- 5- { [N - (2-ジメチルァミノェチル） -N-メチルカルパモイル]メチ ル}-6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-222)
13-シク口へキシル -5- {2- [N - (2-ジメチルァミノェチル） - N -メチルァミノ]ェチル } - 6， 7 -ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 三塩酸塩 （実施例ト 223)
13-シク口へキシル- 5- [2- (4-エタンスルホ -ルピペラジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロー 5H一べンゾ [5， 6] [1} 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩
(実施例ト 4)
13-シクロへキシル "5-[2- (4-プロピオニルピペラジン- 1-ィル）ェチル ]~6， 7-ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例ト 225)
13 -シク口へキシル -5- [2- (4 -ィソプロポキシカルボ二ルビペラジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-226)
13-シク口へキシル- 3 -ィソプロポキシ -5- [2 -（ピペリジン- 1-ィノレ）ェチノレ] -6， 7-ジヒ ド口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-227)
3~^ ンジルォキシ -13-シク口へキシル -5- (2-ジメチルァミノェチル) - 6, 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 (実施 例 1-228)
3-ク口口- 13-シク口へキシル -5- [2- (1-ィソプロピルピぺリジン- 3-ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 229)
3ーク口口- 13—シク口へキシル—5— [2一（トプロピルピぺリジン- 3-ィル）ェチル ]-6, 7-ジ ヒドロ- 5H~ ^ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10~カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-230)
13-シク口へキシル- 5-[2- (N-シク口へキシル -N-メチルァミノ）ェチル] - 6， 7-ジヒド ロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 卜 231)
13-シク口へキシル -5- [2-(4-メタンスルホ -ル- 1, 4-ジァゼパン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 232)
13-シク口へキシル -5- [2- (4-メ トキシカルポニル- 1, 4-ジァゼパン- 1-ィル）ェチル] - 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-233)
5 - [2 -（ァゼパン - 1 -ィル）ェチル ]-13-シクロへキシノレ - 3 -フルオロ- 6, 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-234)
13 -シクロへキシル "6-ォキソ ~5 - [2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]"6， 7 -ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-235)
13-シク口へキシル- 5 - (2- {N - [2- (N -メ トキシカルボニル -N-メチルァミノ）ェチル] - N- メチルァミノ }ェチル) -6, 7 -ジヒドロ -5H"^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]インド ール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-236)
13-シク口へキシル -5 - [2- (3 -メチルピロリジン- 1-ィル)ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 237)
13 -シク口へキシル- 5- [2- (3 -メトキシピロリジン- 1-ィル)ェチル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-238)
13 -シク口へキシル- 5 - [2- (4 -ェチル -1， 4-ジァゼパン- 1-ィル） -2 -ォキソェチル] - 6, 7- ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩 酸塩 （実施例ト 239)
3 -クロロ- 13-シク口へキシル -5- [2- (1 -ィソプロピルピぺリジン- 4 -ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]インド一ル -10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 240)
13 -シクロへキシル -1-メチル -5 - [2- (ピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7，1- a]インド一ル- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-241)
3-クロロ— 13-シク口へキシル -5- [3- (ピぺリジン- 1-ィル）プ口ピル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例ト 242)
3-クロロ- 13-シク口へキシル- 5-[2-（1-ェチルピペリジン- 4-ィル）ェチル ]- 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-243)
3-クロ口—13-シク口へキシル—5— [2- (ピぺリジン- 4 -ィノレ)ェチノレ]一 6， 7-ジヒドロ - 5H- ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施^ 1-244)
5- [3 -（ァゼパン- 1 -ィル）プ口ピル] - 3-クロ口 - 13-シクロへキシル" 6， 7-ジヒドロ - 5H- ベンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7，1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-245)
3-ク口口- 13-シク口へキシル -5- [2 -（1 -メチルピペリジン - 4 -ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-246)
3 -ク口ロ- 13-シク口へキシル -5-(3-ジメチルァミノプロピル) - 6, 7-ジヒドロ- 5H"^ ン ゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1 - 247)
13 -シク口へキシル -2， 3 -ジフルオロ- 5- [2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-248)
3-ク口口- 13 -シクロへキシル -5- [2- (3 -ェチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例ト 249)
13-シクロへキシル- 5- {2- [N- (1-メトキシカルポニルピロリジン- 3-ィル) -N-メチルァ ミノ ]ェチル } - 6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10~ カルボン酸 一塩酸塩 （H施例 1-250)
5 - {2- [N- (1-ァセチルピロリジン- 3 -ィル) - N-メチルァミノ]ェチル } - 13 -シク口へキシ ル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例ト 251)
13-シク口へキシル- 5-{2- [N- (1-メタンス /レホニノレピロリジン - 3-ィル) -N-メチルァミ ノ ]ェチル } -6, 7 -ジヒドロ - 5H"^ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力 ルボン酸 （実施例 1-252)
13-シク口へキシル -3 -メチル -5-[2-(3-メチルピぺリジン- 1 -ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒ ド口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-253)
13-シク口へキシル -3-フルォロ- 5- [2- (3 -メチルピペリジン - 1-ィル）ェチル] - 6, 7 -ジ ヒドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-254)
13-シクロへキシル- 5 - [2- (2 -メチルモルホリン- 4 -ィル）ェチル] "6， 7 -ジヒドロ -5H^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 255)
13 -シクロへキシル- 5- [2- (2 -ェチルモルホリン -4-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒドロ - 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1 - 256)
13 -シク口へキシル -5- [2 - (3 -ェチルモルホリン -4-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1 - 257)
13-シク口へキシル -3-メチル -5-[2- (2-メチルピペリジン - 1 -ィル）ェチル ]-6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-258)
13-シク口へキシル- 3-メチル- 5-[2 - (4-メチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-259)
13-シクロへキシル- 3-メチル -5 - [2 -（ピロリジン- 1-ィル）ェチル ]-6, 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7，l-a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-260)
3-クロロ- 13-シク口へキシル- 5- [2- (1 -ェチルピペリジン- 3-ィノレ）ェチル] - 6, 7-ジヒ ド口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-261)
3-クロロ -13-シクロへキシル -5-[2 -（1-メチルピぺリジン - 4-ィルォキシ）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 262)
3ーク口口- 13-シク口へキシル -5- [2- (1 -ィソブチノレビペリジン- 3-ィル）ェチル] - 6， 7- ジヒドロ -5H"^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩 酸塩 （実施例 1-263)
3 -ク口口- 13-シク口へキシル -5- [2- (1-シク口ペンチルビペリジン- 3-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ド口 - 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例ト 264)
3 -ク口口- 13-シク口へキシル -5 - [2 - (3-メトキシピペリジン- 1 -ィル〉ェチル ]"6， 7-ジ ヒドロ -5H~^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-265)
13-シク口へキシル- 5 - [2- (3-メ トキシピぺリジン - 1 -ィル）ェチル ]-3 -メチル- 6, 7 -ジ ヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-266)
3ーク口ロー 13ーシク口へキシル -5- [2-(3-プロピルピペリジン - 1 -ィル）ェチル ]-6， 7 -ジ ヒドロ -5H"^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-267)
13-シク口へキシル- 3 -メチル- 5-[2-(3-プロピルピぺリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジ ヒドロ - 5H~^ンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-268)
3-クロ口 -13-シクロへキシル -5 - [3 -（ピロリジン -1-ィル）プ口ピル] -6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-269)
3-クロロ - 13 -シク口へキシノレ - 5-[3-(1, 4-ォキサゼパン - 4-ィル）プロピル]- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10~カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-270)
13-シクロへキシル -5 - [2 - (2-メトキシメチルビペリジン - 1-ィル)ェチル ]-6, 7-ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-271)
13-シク口へキシル- 5- [2- (3-ェチルビペリジン- 1-ィル）ェチル ]-3-メチル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-272)
13-シクロへキシル -5 - [2 -（1-ェチルビペリジン- 3-ィル）ェチル] - 3-メチル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩' (実施例 1-273)
13 -シク口へキシル -3-メチル -5-[2-(1-メチルピぺリジン - 3-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-274)
13-シク口へキシル -5-[2-(1-ィソプロピルピペリジン - 3-ィル）ェチル ]-3-メチル- 6， 7 -ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-275)
13 -シクロへキシル -3-エトキシ- 5 - [2 -（ピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5ίϊΗ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-276)
5 - [2- (ァゾ力ン- 1 -ィノレ）ェチノレ] - 3 -ク口ロ- 13 -シク口へキシノレ- 6, 7-ジヒドロ— 5H~^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 277)
5 - [2- (ァゾカン- 1-ィル）ェチル ]-13 -シクロへキシル- 3-メチル -6， 7-ジヒドロ- 5H-ベ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 278)
5 - {2 - [N-(l-ァセチルピぺリジン- 4-ィル) -N-メチルァミノ]ェチル } - 13-シク口へキシ ル -6， 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-279) '
13 -シク口へキシル -5- {2- [N- (1 -メタンスルホニルピペリジン - 4-ィル) -N-メチルァミ ノ]ェチル } - 6， 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力 ルボン酸 （実施例 1-280)
13 -シク口へキシル - 5-{2 - [N-(l-メトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィル) -N-メチルァ ミノ ]ェチル }- 6， 7-ジヒドロ- 5H- ^ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ ， 1-a]ィンドール - 10- カルボン酸 一塩酸塩 （^施例 1-281)
13-シク口へキシル - 5- {2-[N-メチル- N-(l-メチルピぺリジン- 4 -ィル）ァミノ ]ェチ ル} - 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール - 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-282)
13 -シク口へキシル -5-{2 - [N -メチル- N- (テトラヒ ドロピラン - 4-ィル）ァミノ ]ェチ ル}-6, 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン 酸 （実施例 1-283)
13-シク口へキシル - 5 - {2-[N-メチル- N -（1-メチルピロリジン - 3-ィル）ァミノ]ェチ ル} -6， 7-ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-284)
13-シク口へキシル -5 - {2- [N -メチル -N -（ピロリジン- 3-ィル）ァミノ]ェチル }"6， 7-ジ ヒ ドロー 5H ^ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-285)
13-シク口へキシル -5-[2 - (4-ェチル -1, 4-ジァゼパン- 1 -ィル)ェチル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7，l-a]インドール- 10-カルボン酸 三塩酸塩 （実施 例 1-286)
13-シク口へキシル- 3 -メチル -5 - [2- (卜メチルピペリジン - 2-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-287)
13-シク口へキシル- 5-[2 -（1-ェチルビペリジン- 2 -ィル）ェチル ]-3-メチル- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-288)
5- [2- (ァゼパン -1 -ィル）ェチル] -13 -シク口へキシル -3-メチルスルファ -ル -6， 7-ジ ヒドロ -5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-289)
3-ク口ロ- 13 -シク口へキシル -5- [2- (2 -ェチルモルホリン- 4 -ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10~カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-290)
13-シク口へキシル -5 - [2- (2-ェチルモルホリン- 4-ィル）ェチル] - 3-メチル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-291)
13-シク口へキシル- 5-[2 - (3 -ェチルモルホリン- 4-ィル）ェチル ]-3-メチル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-292)
3 -ク口口 -13 -シク口へキシル -5- [2- (3-メトキシメチルピぺリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-293)
13 -シクロへキシル- 5 - [2 - (3-メ トキシメチルピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-3-メ 'チル- 6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン^ 二塩酸塩 （実施例 1-294)
13-シク口へキシル- 3-ェチル - 5-[2- (ピぺリジン - 1-ィル）ェチル ]"6， 7-ジヒドロ - 5H- ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-295)
13-シクロへキシル- 3-ィソプロピノレ- 5- [2- (ピペリジン- 1 -ィル）ェチノレ] - 6, 7 -ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-296)
13 -シク口へキシル -3-メチルスルファ二ル- 5- [3 -（ピぺリジン - 1-ィル）プロピル] - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （^施例 1-297)
13-シク口へキシル -3 -メチル -5- [3 -（ピぺリジン- 1-ィル）プロピル]- 6， 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-298)
13-シク口へキシル -3-メチル -5- [3- (ピロリジン- 1-ィル）プロピル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-299)
5- [3- (ァゼパン- 1 -ィル）プロピル] - 13 -シク口へキシル- 3 -メチル -6， 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10~カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-300)
13-シク口へキシル- 5- (3 -ジメチルァミノプロピル) -3-メチル -6， 7-ジヒドロ- 511"^ ン ゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10-カルボン酸 -二塩酸塩 （実施例 卜 301)
3—ク口口- 13—シクロへキシル -5- (3-ジェチルァミノプロピル) -6, 7-ジヒドロ- 5H~ ^ン ゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 卜 302)
13-シク口へキシル -3-メチルスルファ二/レ- 5- [2 -（ピロリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7- ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]インドール- 10-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例ト 303)
3 -ク口口- 13-シク口へキシル -5- [2 - (2-メ トキシメチルピペリジン- 1-ィル）ェテル]- 6, 7-ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール -10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例ト 304)
13-シク口へキシル -5 - [2- (2 -メ トキシメチルピぺリジン- 1-ィル）ェチル] - 3-メチル- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 305)
13-シク口へキシル -5 - {2 - [3 - (2-メトキシェチル）ピペリジン- 1-ィル]ェチル } -6， 7 -ジ ヒドロ -5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-306)
3-ク口口- 13 -シク口へキシル -5- {2- [3- (2-メ トキシェチル）ピぺリジン- 1 -ィル]ェチ ル} - 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 '卜 307)
13-シク口へキシル- 5- {2- [3- (2 -メトキシェチル）ピぺリジン- 1-ィル]ェチル }-3-メチ ル- 6， 7-ジヒドロ- 5H" ^ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-308)
13 -シク口へキシル- 5-(2-ジメチルァミノェチル） - 3 - [5-メタンスルホニル -2 - (モルホ リン- 4-ィル)ベンジルォキシ] -6， 7 -ジヒドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10-カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1-309)
13-シク口へキシル- 5- (2-ジメチルァミノェチル) - 3-メ トキシカルボ二ルォキシ -6, 7- ジヒドロ - 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10~カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 1-310)
13-シク口へキシル -5- (2 -ジメチルァミノェチル） - 3 -フエノキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 ·二塩酸塩 （実施例 1- 311)
3 -ク口口- 13-シク口へキシル -5- [2- (1-メチルピペリジン- 2-ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-312)
3-クロロ- 13-シク口へキシル- 5- [2 -（ピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-313)
3-ク口ロ- 13-シク口へキシル -5- [2- (4 -メ トキシメチルピペリジン- 1-ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-314)
13 -シク口へキシル ~5 - [2- (4-メ トキシメチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 3-メチル- 6， 7-ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-315)
13-シク口へキシル -5 - [2- ( (R) -2 -メトキシメチルピロリジン- 1-ィル)ェチル ]-6， 7 -ジ ヒドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-316)
3ークロロ _13ーシク口へキシル -5- [2 -（1 -ェチルピペリジン - 4-ィルォキシ）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-317)
3-ク口ロ- 13 -シク口へキシル -5 - [2- (1-ィソプロピルピペリジン- 4-ィルォキシ）ェチ ル]- 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-318)
13 -シク口へキシル -5-[2-(N-シク口ペンチル- N-メチルァミノ）ェチル] - 6, 7 -ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10"カルボン酸 （実施例 1 - 319)
3ークロロ一 13ーシクロへキシルー 5一 [3一 (3ーメチレビペリジン-； [一ィノレ）プロピル] -6， 7 -ジ ヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 （実施例 1-320)
13 -シク口へキシル -5- {2 - [N -メチル -N- (テトラヒ ドロブラン -3-ィル）ァミノ ]ェチ ル} -6， 7 -ジヒドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -カルボン 酸 （実施例 1-321)
3 -ク口口- 13-シク口へキシル -5- [3- (2-メチルピぺリジン- 1 -ィル）プロピル]- 6, 7 -ジ ヒドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7，1 - a]インドール- 10 -力ルボン酸 （実施例 1-322)
3ークロロ一 13ーシク口へキシル - 5-[2 -（1-ェチルピペリジン- 2 -ィル）ェチル ]-6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩' (実施例 1-323)
13 -シク口へキシル -5- [2- (3 -エトキシピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5，6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-324)
13-シク口へキシル -5- [2- (3-ェトキシピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-3-メチル ~6， 7-ジ ヒドロ- 5KH ンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 一塩酸 塩 （実施例 1-325)
3 -クロロ- 13 -シク口へキシル -5-[2-(3-エトキシピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジ ヒドロ- 5H- ^ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10~カルボン酸 一塩酸 塩 （実施例 1-326)
3 -クロロ - 13 -シク口へキシル -5 - [2 -（3 -ェチルモルホリン -4 -ィル）ェチル ]-6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-327)
3 -クロロ- 13-シク口へキシル- 5 - [2 - (2-メチルモルホリン- 4-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7， l-a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-328)
13-シクロへキシル- 3-メチル- 5- [2 - (2-メチ/レモルホリン -4-ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒ ド口— 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-329)
13-シク口へキシル -5- [2- (4-メチルカルパモイルビペラジン - 1-ィル)ェチル] - 6， 7-ジ ヒドロー 5Η·^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンド一ル- 10 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-330)
13-シク口へキシル -5- [2-(3-プロピルピぺリジン - 1 -ィル)ェチル ]-6, 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-331)
13 -シク口へキシル- 5 - [2-(2 -ェチルピペリジン- 1-ィル)ェチル ]-6, 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1 - 332)
13 -シク口へキシル- 5- [2- (2-ェチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 3-メチル -6， 7 -ジヒ ド口 -5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-333)
3-ク口口- 13-シク口へキシル - 5-[2 - (2 -ェチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7 -ジヒ ド口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-334)
3-ク口口- 13-シク口へキシル -5- [2 -（（S) -3-ェチルピペリジン -1-ィル）ェチル ]~6， 7- ジヒドロ-511-べンゾ[5，6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンド一ル- 10-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 1-335)
3-ク口ロ- 13 -シク口へキシル -5 - [2 -（（R) -3-ェチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-6， 7- ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例ト 336)
5 - [2- (ァゼパン - 1-ィル）ェチル] - 13 -シク口へキシル- 3-ィソプロピル- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 3555 例 1-337)
5-[2- (ァゼパン- 1 -ィル）ェチル ]-13-シク口へキシル- 3 -ェチル -6， 7 -ジヒドロ- 5H -べ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 338)
13 -シク口へキシル -3-ェチル- 5- [2- (3 -メチルピぺリジン -1-ィル）ェチル] -6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-339)
13-シクロへキシル- 3-ィソプロピル- 5-[2- (3-メチルピペリジン- 1-ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 340)
13-シクロへキシル -5- [2- (3-ェチルピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-3-ィソプロピル- 6， 7 -ジヒ ドロ -5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インド一ル -10-力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 341)
3 -ク口ロ- 13 -シク口へキシル -5- [2 -（1-シクロプロピルピぺリジン- 3 -ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例ト 342)
13-シク口へキシル- 5- [2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-3 -プロピル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施 例ト 343)
N - {2-[10-カルボキシ- 13-シク口へキシル- 3- (5 -メチルイソォキサゾール- 3-ィルメト キシ) -6， 7 -ジヒ ドロ-べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 5-ィル]ェチ ル} -N, N -ジメチル -N- (5 -メチルイソォキサゾール -3-ィルメチル）アンモニゥム クロ リ ド一塩酸塩 （^施例ト 344)
13-シク口へキシル -3-ェトキシ- 5 - [2- (3-メチルピペリジン - 1 -ィル）ェチル ]-6, 7-ジ ヒドロ- 5Η·^ ンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例ト 345)
13 -シク口へキシル- 5 - [2 - (3-メ トキシメチルピぺリジン- 1 -ィル）ェチル] - 3 -プロピ ル- 6， 7-ジヒドロ -5H"^ ンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 346)
13-シク口へキシル- 3-ェトキシ- 5- [2- (3-ェチルピぺリジン -1-ィル）ェチル] -6, 7 -ジ ヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-347)
3 ンジルォキシ -13-シク口へキシル - 5-[2- (3-ェチルピペリジン- 1-ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例ト 348)
13-シクロへキシル -3-ェトキシ- 5 - [2- (1-ィソプロピルピぺリジン - 3-ィル）ェチル] - 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （^施例ト 349)
13-シク口へキシル -3-ェチル- 5 - [2 - (3-ェチルビペリジン - 1 -ィル）ェチル ]-6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-350)
3-クロロ- 13-シク口へキシル -5- [2- (3 -ィソプロピルピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例ト 351)
3 -クロロ- 13-シク口へキシル -5- [3- (3 -メ トキシメチルピペリジン- 1-ィル）プロピ ル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン 酸 一塩酸塩 （実施例 1-352)
3 -ク口ロ- 13 -シク口へキシル -5- [3- (2 -ェチルピペリジン- 1-ィル）プロピル] - 6, 7-ジ ヒドロ- 5H~ ^ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-353)
13-シク口へキシル -5- [2- (1-ィソプロピルピぺリジン- 3-ィル）ェチル ]-3-プロピル- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （^施例 1-354)
3-ク口口 -13-シク口へキシル -5- [3- (2 -メ トキシメチルピぺリジン- 1 -ィル）プロピ ル]- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンド一ル- 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-355)
13-シク口へキシル -5- [2- (3-メチルピペリジン - 1 -ィノレ）ェチノレ] - 3 -プロピノレ- 6, 7 -ジ ヒドロ- 5H- ^ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-356)
13-シク口へキシル -5- [2- (3-ェチルピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-3-プロピル- 6， 7 -ジ ヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-357)
3 ンジルォキシ -13-シクロへキシル- 5- [2 - (3-メ トキシメチルビペリジン- 1-ィル） ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -カル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-358)
13 -シクロへキシル -3-ィソプロピル- 5-[2- (ピロリジン- 1-ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]インドール- 10-力ルボン酸 一塩酸塩 (実施例ト 359)
13-シク口へキシル -3-ェチル -5- [2- (ピ口リジン- 1-ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-360)
3~^ ンジルォキシ -13 -シク口へキシル- 5-[2- (3 -メチルピペリジン- 1-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 361)
3"^ ンジルォキシ - 13-シクロへキシル- 5-[2-(1 -ィソプロピルピぺリジン- 3-ィル）ェ チル] -6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10-力ルポ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-362)
13 -シク口へキシル- 3 - (5 -メチルィソォキサゾ一ル -3 -ィルメトキシ) -5- [2- (ピペリジ ン- 1-ィル）ェチル ]-6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドー ル- 10-力ノレボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-363)
13-シクロへキシル -5-[2-(3-ィソプロピルピペリジン- 1-ィル）ェチル] - 6, 7 -ジヒド 口- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例ト36 )
13 -シクロへキシル -5- [2-(3-ィソプロピルピぺリジン- 1 -ィル）ェチル ]-3-メチル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 365)
13-シク口へキシル- 3 -ェチル - 5-[2- (3 -メトキシメチルピぺリジン - 1-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-366)
13-シクロへキシル- 3 -ィソプロピル- 5 - [2- (3-メ トキシメチルピぺリジン -卜ィル）ェ チル] - 6， 7-ジヒドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -カルボ ン酸 二塩酸塩 （^施例 1-367)
3-クロロ- 13-シクロへキシル - 5-[3-(2-メチルピロリジン - 1 -ィノレ）プロピル] -6， 7 -ジ ヒドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -カルボン酸 （実施例 1-368)
13-シク口へキシル- 3-ェチル- 5- [2- (1-ィソプロピルピぺリジン- 3-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 (実施例 1-369)
13-シク口へキシル -3 -ェトキシ- 5 - [2- (3-メ トキシメチルピぺリジン- 1-ィル）ェチ ル]- 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルポン 酸 （実施例ト370)
3 -夕口口- 13-シクロへキシル- 5-[2-(1-ィソプロピルピぺリジン - 3 -ィルォキシ）ェチ ル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10 -力ルボン 酸 （実施例ト 371)
3-クロロ- 13-シクロへキシル- 5- [3- (3-ェチルビペリジン- 1-ィノレ）プロピル]- 6， 7-ジ ヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-372)
13 -シクロへキシル -3-ィソブトキシ- 5-[2 -（ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-373)
13-シク口へキシル -5 - (2 -ジメチルァミノェチル) - 3-(5-メチルイソォキサゾ一ル- 3 - ィルメ トキシ) -6， 7 -ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]インド一ル- 10~カルボン酸 ニ 酸塩 （実施例 1-374)
13 -シク口へキシル- 3-ィソブトキシ- 5- [2 - (3 -メチルピペリジン- 1-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-375)
13-シク口へキシル- 5- [2- (3-ェチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-3-ィソブトキシ- 6， 7 -ジヒドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-376)
13 -シクロへキシル- 3-ィソブトキシ- 5 - [2 - (3-メトキシメチルピペリジン- 1 -ィル）ェ チル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィン ール- 10-力ルポ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-377)
13-シク口へキシル- 5 - (3-ジェチルァミノプロピル) - 3-メチル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H "^ン ゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 378)
3-クロロ - 13-シクロへキシノレ - 5-[2- (1-シク口へキシ/レピペリジン - 3-ィノレ）ェチ/レ] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-379) ,
13 -シクロへキシル - 5-[2-(1-シク口ペンチルビペリジン - 3-ィル）ェチル ]-3-メチル- 6， 7 -ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 380)
13-シク口へキシル- 3-ィソプロピル- 5 - [2- (1-ィソプロピルピぺリジン- 3-ィル）ェチ ル]- 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-カルボン 酸 二塩酸塩 （実施例ト 381)
13 -シク口へキシノレ - 5 - [2- (3-ェチルピロリジン- 1 -ィル)ェチル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 382)
3-ク口口- 13-シク口へキシル -5 - [2- (3-ェチルピロリジン- 1-ィノレ）ェチル ]-6, 7 -ジヒ ド口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-383)
13-シク口へキシル- 5- [2 -（3-ェチルピロリジン- 1 -ィル）ェチル ]-3 -メチル- 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンド一ル- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 纖例ト 384)
13-シク口へキシル- 3 -ィソブトキシ -5- [2- (1-ィソプロピルピぺリジン- 3-ィル)ェチ ル] - 6， 7-ジヒドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルポン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-385)
3-クロロ - 13-シク口へキシル- 5-{2-[1-(1-ェチルプロピル）ピぺリジン - 3 -ィル]ェチ ル}-6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-386)
13 -シク口へキシル -5- [2 - (3 -ェトキシメチルビペリジン -1 -ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-387)
3-ク口口- 13 -シク口へキシル- 5- [2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 （^施例 1-388) 3 -ク口口 -13-シク口ペンチル- 5 - [2 -（3 -ェチルピぺリジン - 1 -ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒ ドロ- 5H" ^ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1- 389)
3-ク口口 -13-シク口ペンチル- 5 - [2- (3-メ トキシメチルピぺリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-カルボン酸 (実施例 1-390)
3 -ク口口- 13-シク口へキシル -5 - [2 -（3-エトキシメチルピペリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩酸塩纖例ト 391)
13-シク口へキシル- 5 - [2- (3-ェトキシメチルピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-3-メチル- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩纖例ト 392)
3-ク口口 -13 -シク口へキシル—5— [2- (3-ィソプロボキシピペリジン - 1-ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 —塩酸塩 (^施例ト 393)
13-シク口へキシル -5 - [2- (3-ィソプロポキシピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-3 -メチル- 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-カルボン酸 一塩酸塩 (^施例 1-394)
13-シク口へキシル -5- [2- (3-ィソプロボキシピペリジン- 1-ィル）ェチル ]~6， 7-ジヒド ロ- 5H-ベンゾ〔5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10~カルボン酸 一塩酸塩 (実 施例 1-395)
3-ク口口- 13 -シク口へキシル -5- [3- (1-ィソプロピルピペリジン- 3-ィル）プロピル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 施例ト 396)
3 -クロロ- 13-シク口へキシル- 5- - [ (S) -3 - (2 -メ トキシェチノレ）ピペリジン- 1 -ィル] ェチル }-6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -カル ボン酸 二塩酸塩纖例ト 397)
3ーク口ロー 13—シク口へキシル- 5- {2- [ (R) - 3- (2-メトキシェチノレ）ピペリジン- 1-ィノレ] ェチル } - 6, 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]インドール- 10-力ル ボン酸 二塩酸塩 (^施例 1-398) ·
13 -シクロペンチル -5-[2 -（ピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 一塩酸塩 (^施例 1-399) 3-クロロ - 13-シク口へキシル -5- [2- (1-ェチルピペリジン- 3-ィルォキシ）ェチル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (^施例 H00)
13-シク口へキシル- 3-(2-メチルチアゾ一ル- 4-ィルメ トキシ） -5- [2- (ピペリジン - 1 - ィル)ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ - 5H~ ^ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 - カルボン酸 二塩酸塩 （^施例 1-401)
13 -シク口へキシル -3 - (2, 4 -ジメチルチアゾール -5-ィルメ トキシ) -5 - [2- (ピぺリジ ン- 1-ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒドロ - 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドー ル- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-402)
3-クロロ- 13 -シク口へキシル -5 - [3 - (N-ェチル- N-ィソプロピルァミノ）プロピル] - 6， 7-ジヒ ドロ -5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-403)
3ーク口ロー 13ーシク口へキシルー 5一 [2-( (3) 4ーシク口ペンチルピペリジン - 3-ィル）ェチ ル] -6， 7-ジヒ ドロ- 5H -ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン 酸 二塩酸塩 （実施例ト 404) . 13 -シク口へキシル -5 - [2- (3 -ィソプロボキシメチルピペリジン- 1 -ィル)ェチル ]-6， 7 - ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7, 1 ]インド一ル -10"カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 1-405)
3 -ク口口 -13-シク口へキシル -5 - [2- (3-ィソプロポキシメチルピぺリジン- 1-ィル）ェ チル] - 6, 7-ジヒドロ- 5Η -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-406)
13 -シク口へキシル- 5- [2 - (3 -ィソプロポキシメチルピペリジン- 1 -ィル)ェチル ]-3-メ チル- 6， 7-ジヒドロ - 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-407) 3-クロロ- 13 -シク口へキシル- 5 - [2 -（(R) -l-シク口ペンチルビペリジン- 3 -ィル）ェチ ル] - 6, 7-ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-408)
13 -シク口へキシル -5- {2- [ (R) -3- (2 -メトキシェチル）ピペリジン- 1 -ィル]ェチル } -3- メチル -6, 7-ジヒドロ- 5H" ^ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10-カルボ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-409)
13 -シク口へキシル- 3-メチル- 5-[2 -（1-プロピルピぺリジン- 3-ィル）ェチル ]-6, 7-ジ ヒドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 H10)
3 -クロロ- 13-シク口へキシル- 5 - [3- (1-ェチルピペリジン - 3 -ィル）プロピル]- 6, 7-ジ ヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例ト 411)
3ーク口口— 13ーシク口へキシル—5— [3一ひ-シク口ペンチルピペリジン- 3-ィル）プロピ ル] -6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-412)
13 -シク口へキシル- 5- {2- [ (S) -3- (2 -メトキシェチノレ）ピペリジン - 1-ィル]ェチル } -3 - メチル -6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10~カルボ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-413)
3 -クロロ- 13-シク口ペンチル -5- [2- (1-ィソプロピルピぺリジン- 3-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 —塩酸塩 （実施例 1-414)
3-クロ口 - 13-シク口へキシル- 5- [4- (ピぺリジン- 1-ィル）ブチル] -6， 7 -ジヒドロ - 5H - ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， l~a]ィンドール- 10·カルボン酸 施例 1-415) 13-シク口へキシル- 5 - [2- ( (R) - 3-メトキシメチルピぺリジン- 1-ィル)ェチル ]-3-メチ ル- 6， 7-ジヒドロ - 5H"^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-416)
13-シク口へキシル -5- [2- ( (S) -3-メトキシメチルピぺリジン- 1 -ィル)ェチル] - 3-メチ ル -6， 7-ジヒドロ- 5H- ^ンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-417)
13-シク口へキシル -3 -（3 -メタンスルホニルベンジルォキシ） -5-[2- (ピぺリジン - 1-ィ ル)ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール - 10-力 ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-418)
3-ク口口- 13 -シク口へキシル -5-[2 -（（R) -3 -ェチルピペリジン - 1 -ィル）ェチル ]-6， 7- ジヒドロ - 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 （実施 例ト 419)
13 -シク口へキシル- 5- [2 -（(R) - 3-ェチルピぺリジン - 1 -ィル）ェチル ]-3-メチル -6, 7- ジヒ ドロ-5!1^ ンゾ[5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例ト 420)
3-ク口ロ- 13-シク口へキシル- 5- [2 -（（S)- 3-ェチルピペリジン- 1-ィル）ェチル] - 6, 7— ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 （実施 例ト 421)
13-シク口へキシル- 5-[2 -（(S) - 3-ェチルピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-3-メチル- 6， 7 - ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10 -力ルポン酸 二塩 酸塩 （実施例ト 422)
5-[2- (ァゾカン- 1-ィノレ）ェチル] - 13 -シク口へキシル -6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-423) 3-ク口口 -13 -シク口へキシノレ- 5- (4-ジェチノレアミノプチノレ) - 6， 7-ジヒドロ - 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 （実施例 1-424)
13-シク口へキシル- 3-メチル -5- [4- (ピペリジン- 1-ィル）ブチル ]-6, 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンド一ル- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-425)
3-クロロ- 13-シク口へキシル- 5- [2- (1-メチルピロリジン- 2-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒ ド口 ~5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10"力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-426)
13-シク口へキシル- 3 - トキシ- 5- {2 - [ (S)-3- (2-メ トキシェチル）ピぺリジン - 1 -ィ ル]ェチル } - 6， 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力 ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-427)
3 -ク口口 -13 -シク口へキシル -5- [3- (N-ェチル -N-プロピルァミノ）プロピル] - 6, 7-ジ ヒドロ - 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-428) 3-ク口口- 13 -シク口へキシル -5-(3-ジィソプロピルァミノプロピル〉 -6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-429)
13 -シクロへキシル- 3-ェチル- 5- {2- [ (S) -3- (2-メ トキシェチル）ピぺリジン- 1-ィル] ェチル } - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -カル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-430)
3 -ク口ロ- 13-シク口へキシル - 5-{3 - [N-ェチル -N - (2 -メトキシェチル）ァミノ]プロピ ル} - 6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例ト 431)
3-ク口口- 13 -シクロへキシル -5-{3 - [N -ェチル -N- (3-メトキシプロピル）ァミノ]プロ ピル } -6, 7-ジヒドロ -5 H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポ ン酸 二塩酸塩 （実施例ト 432)
3 -ク口口- 13-シク口へキシル -5- {3- [N- (3 -ェトキシプロピル） - N-ェチルァミノ]プロ ピル }-6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-433)
13 -シク口へキシル -3-フルォロ -5- {2- [ (S) -3- (2-メ トキシェチル)ピぺリジン- 1 -ィ ル]ェチル }-6, 7 -ジヒドロ- 5H" ^ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール - 10-力 ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-434)
13-シクロへキシル -5 - [2- (3-ヒドロキシメチルピベリジン- 1-ィル）ェチル] -3-メチ ル- 6， 7 -ジヒドロ -5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-435)
3 -ク口口- 13 -シク口へキシル- 5 - (3 -ジェチルァミノ - 2， 2 -ジメチルプロピル)- 6, 7-ジ ヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7，： Ha]ィンドール- 10~カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-436)
13 -シクロへキシル- 5-メチル -3- [2- (ピペリジン- 1-ィル）エトキシ] -6， 7 -ジヒ ドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実 ¾ 例 1-437) .
13-シク口へキシル- 5 -メチル -3-[2 -（ピペリジン - 4 -ィル）エトキシ] -6， 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-438) 13-シク口へキシル -5-メチル- 3- [2 - -メチルピペリジン- 4 -ィル）ェトキシ] - 6， 7-ジ ヒドロ - 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 H39)
13-シク口へキシル- 5- [2- (3, 3-ジメチルピペリジン - 1-ィル）ェチル ] -3-メチル -6, 7 - ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例ト 440)
3-ク口ロ- 13 -シク口へキシル -5- (3 -ジェチルァミノ -2 -メ トキシプロピル） - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7，卜 a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-441)
3-ク口ロ- 13 -シク口へキシル -5-{3 - [N-ェチル -N - (2-ヒドロキシェチル）ァミノ]プロ ピル) -6， 7 -ジヒドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-442) - 13-シク口へキシル - 5-[2 - (4 -ヒ ドロキシメチルピペリジン- 1-ィノレ）ェチル ]-3 -メチ ル- 6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 443)
13-シク口へキシル- 5- {2 - [ (S) -3- (2-フエノキシェチル）ピペリジン- 1-ィル]ェチル } - 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-444)
13-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 5- {2- [ (S) -3- (2-メ トキシェチル）ピぺリジン- 1 -ィ ル]ェチル }-6, 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-力 ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-445)
12-シク口へキシル -3- (5 -メチルイソォキサゾ一ル -3 -ィルメトキシ) - 6, 7 -ジヒドロ-
5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [ e]ァズレン" 9-カルボン酸 （^施例 2-32)
3-[2- (tert -ブトキシカノレポニノレアミノ）エ トキシ] -12-シク口へキシレ- 6， 7-ジヒ ド 口- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2 - 33)
12-シクロへキシル -3- (2-メチルチアゾール- 4-ィルメ トキシ) - 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキ サ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-34)
3 - [ (S)- 1- (tert-ブトキシカルポ-ル）ピロリジン - 2-ィルメ トキシ] - 12-シク口へキシ ル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-35) 12 -シク口へキシル- 3- [2 -（メトキシカノレポュノレアミノ）エトキシ]—6, 7 -ジヒドロ- 5-ォ キサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-36)
12-シクロへキシル- 3- ( (S) - 1-メ トキシカルポニルピロリジン -2-ィルメ トキシ) -6, 7- ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボン酸 溪施例 2-37)
12-シクロへキシル -3 - [2-(2 -ォキソォキサゾリジン- 3-ィル）エトキシ] -6, 7-ジヒド 口 -5-ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a, e]ァズレン -9-力ルポン酸 （実施例 2 - 38)
4-ベンジルォキシ- 12-シク口へキシル -6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ
[a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-39) '
3- [ (S)-l- (tert-ブ,トキシカルボ-ル）ピロリジン- 3-ィルォキシ] -12-シクロへキシ ル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例
2- 40)
3- ( (S)-2 - tert -ブトキシカルボニルァミノ- 3-フエニルプロボキシ) - 12-シク口へキシ ル -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例
2- 41)
12-シクロへキシル- 3-( (S) -ピロリジン- 3-ィルォキシ) -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a - ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-42)
3- ( (S)- 2- tert-ブトキシカルボニルァミノ一 3—メチルブトキシ) -12 -シク口へキシル- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2- 43)
12 -シクロへキシル- 3 -（1-メタンスルホ -ルピペリジン- 3-ィルォキシ） -6， 7-ジヒド 口- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボシ酸 （実施例 2 - 44)
12 -シクロべキシル -3- (1-メチルビペリジン - 2-ィルメ トキシ) -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキ サ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン" 9-カルボン酸 （実施例 2-45)
12-シク口へキシル -3- (ピペリジン - 3-ィルォキシ) - 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザ ジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-46)
12-シク口へキシル- 3- [2- (モルホリン -4-ィル) - 5-(2-ォキソピロリジン- 1-ィル)ベン ジルォキシ] -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサ ミド 一塩酸塩 （実施例 2-47)
12-シクロへキシル- 3 - [5-メタンスルホ-ル -2 -（モルホリン- 4-ィル）ベンジルォキ シ]- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド 一 塩酸塩 （実施例 2 - 48)
12-シク口へキシル -3- ((S) - 2-メ トキシカルポニルァミノ - 3-フエニルプロポキシ） - 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2- 49)
12-シクロへキシル- 3- ( (S) - 1-メトキシカルポニルピロリジン -3 -ィルォキシ) - 6， 7-ジ ヒドロ -5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルボン酸 （実施例 2-50) 12 -シク口へキシル -3 -（(S) - 2-メタンスノレホニルァミノ- 3 -メチルプトキシ) -6， 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2 - 51)
12-シクロへキシル -3- [2- (メトキシカルボニルァミノ）フエノキシ ]-6, 7-ジヒドロ- 5 - ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ノレボン酸 （^施例 2-52)
12-シク口へキシル -4- [2 -（ピペリジン- 1 -ィル）エトキシ] -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ- 7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸一塩酸塩 （実施例 2 - 53)
3~^ ンジノレォキシ -12-シク口へキシ/レ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a， 8 -ジァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 7-8)
3 -クロロ - 12 -シク口へキシル -5- [2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H - 5， 7a, 8-トリァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルボン酸 三塩酸塩 施例 8-5) 3-クロロ- 12-シク口へキシル- 5- [2- (4-ェチルピぺラジン- 1-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒ ド口 -5H- 5, 7a, 8-トリァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポン酸 三塩酸塩 （実施例 ' 8-6)
3 -ク口口 -12 -シク口へキシル- 5 - [2- (ピぺリジン - 1-ィル）ェチル ]-5， 6, 7， 12-テトラヒ ドロべンゾ [2, 3]ァゼピノ [4， 5- b]ィンドール- 9-カルボン酸 （実施例 10-1)
3 -ク口口- 12 -シク口へキシル -5 - [2 -(ピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-5, 6, 7, 12-テトラヒ ドロべンゾ [2， 3]ァゼピノ [4， 5- b]インドール" 9-カルポン酸 ェチルエステル （実施 例 10 - 2)
3 -クロ口 -12-シクロへキシル- 5 - [2- (ピぺリジン- 1-ィル）ェチル]—5， 6, 7， 12-テトラヒ ドロベンゾ [2, 3]ァゼピノ [4, 5-b]ィンドール - 9-力ルポキサミド （実施例 10-3)
12 -シクロへキシル- 5 - [2 -（ピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-5， 6, 7, 12 -テトラヒドロベン ゾ [2， 3]ァゼピノ [4， 5-b]ィンドール- 9 -力ルボン酸 （実施例 10-4)
13-シクロへキシル- 5- [2 - (4-ェチルビペラジン- 1-ィル) - 2-ォキソェチル ]-6， 7-ジヒ ド口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルポキサミド （実施 例ト 446)
N -メチル- 13-シク口へキシル -5-[2 - (4-ェチルピペラジン- 1 -ィル） - 2-ォキソェチル] - 6, 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力ルポキサミ ド、 （実施例ト 447)
N-(2-ヒドロキシェチル) -13 -シク口へキシル- 5-[2-(4 -ェチレビペラジン - 1 -ィノレ) -2- ォキソェチル] -6， 7-ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10-カルボキサミド 施例 1-448)
N-(2-ヒドロキシ- 1， 1-ジメチルェチル) -13-シク口へキシル -5- [2- (4 -ェチルピペラジ ン- 1-ィル) -2 -ォキソェチル] - 6, 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a] インドール- 10-カルボキサミド （実施例 1-449)
(E) - 3 - [4 -（ {1-[ (13-シク口へキシル -5-メチル- 3-メチノレスノレフ了二ノレ- 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10 -力ルポニル）ァミノ]シクロブ タンカノレポ-/レ}ァミノ）フエ -ル]アクリル酸 （実施例 1-450)
9-ク口口- 13-シク口へキシル- 3-メチル -5 - [2 -（ピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-451)
9 -ク口ロ- 13-シク口へキシル -3， 5 -ジメチル- 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァ ゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 （実施例 1-452)
(S) - 6-アミノ- 2 -（{13-シク口へキシル -3-メチノレ- 5- [2 - (ピぺリジン -1-ィル）ェチル] - 6， 7-ジヒドロ- 5H" ^ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボ-ル}ァ ミノ）へキサン酸 二塩酸塩 （実施例 1—453)
4- (13 -シグロへキシル- 3-メチル -10-メチノレカルパモイル -6， 7 -ジヒ ドロべンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, l~a]インドール - 5 -ィル）ピペリジン - 1 -力ルボン酸ベンジ ノレエステノレ （実施例 1-454)
(Ε) -3-[4-( {1-[ (13-シク 口へキシル- 3, 5-ジメチノレ- 6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 "カルボニル）ァミノ]シクロブタンカル ボ-ル }ァミノ）フエ -ル]アクリル酸 （実施例 1-455)
N-メチル -5- (1-ァセチルピペリジン- 4 -ィル) -13-シク口へキシル- 3-メチル- 6, 7 -ジヒ ド口 -5H一べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボキサミド (実施 例 1-456) N -メチル- 13 -シク口へキシル -5- {2- [ (S) - 3- (2-メトキシェチル）ピぺリジン -1 -ィル] - 2 -ォキソェチル } - 3 -メチル-6, 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィ ンド一ル- 10-カルボキサミド （実施例 1-457)
N -メチル- 13 -シク口へキシル -5- [2- (4 -メ トキシピペリジン - 1 -ィル) - 2-ォキソェチ ル] - 3-メチル- 6， 7-ジヒドロ- 5Η·^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10- カルボキサミド （実施例 1-458) ,
[ (13 -シク口へキシル- 3, 5 -ジメチル -6, 7-ジヒドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール - 10-カ^ボ-ル)ァミノ ]酢酸 (ΜΜ 1-459)
4- [2- (3-クロ口- 13-シクロへキシル- 10 -メチルカルパモイル- 6, 7-ジヒ ドロべンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 5-ィル）ェチル]ピペリジン - 1-カルポン酸 メチルエステノレ （実施例 1-460)
N-メチル- 13-シク口へキシル -5 - [2- (4-フルォロフエエル）ェチル] - 3-メチル- 6， 7 -ジ ヒドロ- 5H-ベンゾ [5，6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インドール- 10-カルボキサミ ド （実 施例 1-461)
(E) -3 - [4- ( - [ (13-シクロへキシル -3-ィソプロポキシ -5 -メチ /レ- 6， 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-力ルポニル）ァミノ]シクロブタ ンカルボ二ル}ァミノ）フエニル]アタリル酸 （実施例 1-462)
(E) -3- [4 - ( {1- [ (13-シク口へキシル -3-フルォ口 -5-メチル- 6， 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカル ボニル }ァミノ）フエニル]アクリル酸 （^施例 1-463)
(E) -3 - [4- ( {1- [ (13-シク口へキシル -3-メ トキシ- 5 -メチル- 6, 7-ジヒドロ - 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール-: 10~カルボ-ル）ァミノ]シクロブタンカル ボニル }ァミノ）フエニル]アタリル酸 施例 1-464)
(E) -3- [4- ( {1- [ (3-クロ口 -13-シクロへキシル -5-メチル- 6， 7-ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10 -力ルポニル）ァミノ]シク,口ブタンカル ボエル)ァミノ）フエニル]アタリル酸 （実施例 1-465)
(E) -3-[4-({1-[ (13-シク口へキシル- 2， 3-ジフルォ口- 5 -メチル- 6, 7-ジヒドロ -5H-ベ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルポニル）ァミノ]シクロブタン 力ルポ二ル}ァミノ）フエニル]アクリル酸 （^施例 1-466)
(E)-3- (4 - { [卜（{13-シク口へキシル -3 -メチル -5 - [2 - (1， 4-ォキサゼパン - 4-ィル)ェチ ル] -6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルポ二 ル}ァミノ）シクロブタン力ルポニル]アミノ }フエ -ル)アクリル酸 （^施例 1-467) (E) -3- [4- ( {1-[ (3-ベンジルォキシ -13-シクロへキシル- 5-メチル -6, 7 -ジヒドロ - 5H- ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インドール- 10-カルボニル）ァミノ]シクロブタ ンカルボ二ル}ァミノ）フエ-ル]アクリル酸 （^施例 1-468)
(E) -3 - [4- ( {1 - [ (13 -シクロへキシル- 3-ェトキシ- 5-メチル- 6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンド一ル- 10-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカル ポニル }ァミノ）フエニル]アクリル酸 （実施例 1-469)
(E) -3 - [4- ( - [ (13-シク口へキシル -4 -フルオロ- 5-メチル- 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカル ボュノレ)ァミノ）フエニル]アクリル酸 （実施例 1-470)
(E) - 3 - [4 -（{1 - [ (13 -シク口へキシル- 3 -ェチル -5-メチル -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボニル)ァミノ]シクロブタンカル ポニル }ァミノ）フエニル]アクリル酸 （実施例 1-471)
(E) -3- [4- ( {1- [ (5-ァセチノレ- 13-シク口へキシル -3-メチル- 6, 7-ジヒドロ - 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボニル)アミノ]シクロブタンカル ポニノレ }ァミノ）フエニル]アクリル酸 （実施例 1-472)
6- ( {1 - [ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン- 9-カルボ-ル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）ニコチン酸 （実施例 2- 54)
( {1_[ 2 -シクロへキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボ-ル)ァミノ]シクロブタンカルポ-ル}ァミノ；)酢酸 （実施例 2-55)
N-メチル -12 -シク口へキシル- 4- [2- (ピペリジン - 1-ィル）ェトキシ] ~6, 7-ジヒドロ" 5 - ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボキサミド 一塩酸塩 （実施例 2 - 56) (E) -3- [4 -（{1 - [ (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジ ベンゾ [a， e]ァズレン - 9 -カルボ-ル)ァミノ]シクロプタンカルボ-ル}ァミノ）フエ- ル]アクリル酸 （実施例 2 - 57)
1-[2-(12-シク口へキシル- 9-メチルカルバモイル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 4-ィルォキシ）ェチル]ピぺリジン- 4-カルボン酸 一塩酸塩 (実施例 2-58〉 N-ベンジルォキシ- 12 -シク口へキシル- 6, 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-59)
4-[ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 - カルボニル)ァミノ]ピペリジン - 1-カルボン酸ェチルエステル （実施例 2-60)
Q2-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9-ィ ル) - (4 -ヒドロキシピぺリジン- 1-ィル) -メタノン （実施例 2-61)
4- (12-シクロへキシル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力 ルポニル）ピぺラジン- 2， 6 -ジオン （実施例 2-62)
1- (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力 ルポニル）ピペリジン- 4-カルボン酸 （実施例 2-63)
(12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-ィ ル) -（ピペラジン- 1 -ィル) -メタノン 一塩酸塩 （実施例 2 - 64) -
[ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ -5 -ォキサ -7a -ァザジべンゾ [a, e]ァズレン -9 -力 ルポニル)ァミノ ]酢酸 施例 2~65)
[N- (12 -シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 - 力/レポ-ノレ〉— N -メチルァミノ：!酢酸 （実施例 2 - 66)
2- [ (12 -シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9- 力ルポニル)ァミノ] - 4-メチルペンタン酸 （実施例 2-67)
2- [ (12-シク口へキシル- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9- カノレポ二ノレ)ァミノ ]-3-メトキシプロピオン酸 （実施例 2-68)
2-[ (12 -シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9- カルボニル）ァミノ ]-3 -メチルスルファニルプロピオン酸 溪施例 2~69)
2-[(12-シク口へキシル ~6， 7-ジヒドロ" 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン" 9- 力ルポニル)ァミノ ]-3-ジメチルァミノプロピオン酸 （実施例 2 - 70)
(E) - 3 - (4- {2 - [ (12-シク口へキシル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァ ズレン- 9-力ルポニル)ァミノ]ァセチルァミノ）フエニル)アタリル酸 （実施例 2-71)'
1- [ (12-シク口へキシル- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9- カルボニル)ァミノ]シクロペンタンカルボン酸 （実施例 2-72)
2- [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒド P - 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9- 力ルポニル)ァミノ] -2-メチルプロピオン酸 （実施例 2-73) 2- [ (12-シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9- カノレポ二ノレ)ァミノ ]ー2 -フェニル酢酸 （実施例 2-74)
2- [ (12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9 - 力ルポニル）ァミノ] - 3-フエニルプロピオン酸 （実施例 2-75)
2 - { [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン- 9- カルボニル)ァミノ]メチル }安息香酸 （実施例 2-76)
4- { [ (12-シクロへキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン- 9- カノレポ二/レ)ァミノ]メチル }安息香酸 （実施例 2-77)
(E) -3-[4 -（ -[ (12-シク口へキシル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e] ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ-ル}ァミノ）フエニル]ァクリル 酸ェチルエステル （実施例 2-78〉
(E) -3- [4-( {1 - [ (12-シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ，7a-ァザジベンゾ [a， e] ァズレン - 9 -カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボュル }ァミノ）フエニル]ァクリル 酸 （実施例 2 - 79)
[4- (12 -シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 - カノレポ二/レ）ピぺラジン- 1-ィル]酢酸 （実施例 2-80)
3 - [4-( {1-[ (12 -シクロへキシル - 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズ レン - 9-カルボニル)ァミノ]シクロブタンカルボュル }ァミノ )フエエル]プロピオン酸' (実施例 2-81)
cis - 4 - [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ _7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン- 9-カルボニル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 （実施例 2-82)
6- [ (12 -シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9- カノレポ二 /レ)ァミノ ]へキサン酸 施例 2-83)
1-{6 - [ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポニル）ァミノ]へキサノィル}ピぺリジン -4 -力ルポン酸 （実施例 2-84) trans-4 - [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン- 9-カルボニル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 （実施例 2-85)
N-tert-プトキシ -12 -シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e] ァズレン- 9-カノレポキサミド 施例 2 - 86)
(4- {6- [ (12-シクロへキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン -9一カルボ-ル）ァミノ ]へキサノイノレアミノ）フエ -ル)酢酸 溪施例 2-87)
{4-[ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [ e]ァズレン- 9 - 力ルポ-ル)ァミノ]フエ二ル}酢酸 （実施例 2-88)
(E) -3- (4-{2 - [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァ ズレン -9-力ルポ-ル）ァミノ] -2-メチルプ口ピオニルァミノ }フエニル）アタリル酸 (実施例 2-89)
(E)- 3- (4- {2- [ (12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァ ズレン- 9-力ルポニル）ァミノ] - 3-フエニルプ口ピオニルァミノ }フエニル）アタリル酸 (実施例 2-90)
4-{2-[ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボニル)ァミノ ]-2 -メチルプロピオ-ルァミノ }安息香酸 （実施例 2-91) 3- { [ Q2-シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ e]ァズレン- 9- カルボニル)ァミノ]メチル }安息香酸 （実施例 2-92)
1-(2- {4- [ (12-シク口へキシル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9-力ルポニル）ァミノ]フエ-ル}ァセチルァミノ）シク口ペンタンカルボン酸 （実 施例 2-93)
(E) - 3 - [4 -（ {1- [ (12-シク口へキシル -3-フルォロ- 6, 7-ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ]シクロブタンカルポ二ル}ァミノ）フエ二 ル]アクリル酸 （実施例 2 - 94)
(E)-3- [4-（{1 - [ (12-シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e] ァズレン - 9-カルボニル）ァミノ]シクロペンタンカルボ-ル}ァミノ）フエニル]ァクリ ル酸 （実施例 2 - 95)
1-[ (12 -シク口へキシル ~6， 7-ジヒドロ ~5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン" 9 - カルボニル)ァミノ]シクロプロパンカルボン酸 （実施例 2-96)
1 - [ (12-シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9- カルボニル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 （実施例 2-97)
1- [ (12 -シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 - カルボ-ル)ァミノ]一 4， 4-ジメチルシク口へキサンカルボン酸 （^施例 2-98)
2 - [ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9- カルボ-ル)ァミノ] -2 -ェチル酪酸 （実施例 2—99) 5
4- ({1 - [(12-シク口へキシル- 6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン -9-カルボニル)ァミノ]シクロブタンカルボ-ル}ァミノ）安息香酸 （実施例 2-100) (E)-3- [4 -（ - [N- (12-シクロへキシル -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン -9 -カルボニル） - N-メチルァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）フ ェニル]アクリル酸 （実施例 2-101)
[4 -（ - [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン- 9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）フエニル]酢酸 （実施例 2-102)
N- (1-フェ二ルカルパモイルシク口ブチル) - 12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ -5-ォキ サ- 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド 施例 2-103)
4- [ ({1- [ (12-シク口へキシノレ- 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9 -力ルポニル)ァミノ]シクロプタンカルボ二ル}ァミノ）メチル]安息香酸 （実施例
2- 104)
(E) -3- [4- ( {cis- 4-[ (12 -シク口へキシノレ - 6, 7 -ジヒ ドロ -5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ]シクロへキサン力ルポ二ル}ァミノ）フエニル] アクリル酸 （実施例 2-105)
6-( {1- [ (12-シクロへキシル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン- 9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）へキサン酸 （実施例 2 - 106)
4- [ (12-シク口へキシノレ - 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9- カルボ-ル)ァミノ]安息香酸 （実施例 2-107)
[N-(12-シク口へキシノレ - 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 - 力ルポ-ル) -N- (2-メトキシェチル)ァミノ]酢酸 （^施例 2 - 108)
(E) -3 - (4- {2- [N- (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-力ルポニル) - N- (2 -メトキシェチル)ァミノ]ァセチルァミノ }フエ-ル）ァ クリル酸 （実施例 2 - 109)
3 - [ (12-シクロへキシル -6， 7 -ジヒドロ -5-ォキサ -7a -ァザジべンゾ [a， e]ァズレン- 9 - カノレポ二ノレ)ァミノ ]-3 -メチル酪酸 （実施例 2-110)
(E) -3 - (4- - [ (12 -シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァ ズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-4-メチルペンタノィルァミノ }フエニル）ァクリル酸 (実施例 2 - 111)
1-[ (12 -シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9- 力/レポ二ノレ)ァミノ]シクロブタンカルボン酸 （実施例 2-112)
1 - [N -（12 -シクロへキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポニル) -N -メチルァミノ]シクロブタン力ルポン酸 施例 2-113)
4 -（{1-[ (12-シクロへキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン -9 -カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）シク口へキサンカルボン 酸 （実施例 2-114)
1- {1 - [ (12 -シク口へキシノレ - 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ-ル}ピぺリジン- 4 -力ルボン酸 （実施例
2- 115)
(E) - 3-[4 -（{卜[ (12 -シクロへキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e] ァズレン -9-力ルボニル)ァミノ]シクロプロパン力ルポ二ル}ァミノ）フエ -ル]アタリ ル酸 （実施例 2 - 116)
(E) - 3 - [4-( {1- [ (12 -シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e] ァズレン - 9 -力ルポニル）ァミノ]- 4, 4 -ジメチルシク口へキサンカルボ-ル}ァミノ）フ ェニル]アクリル酸 （実施例 2—117)
(E) - 3 - [4- ( {1 - [ (12 -シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ _7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン - 9 -カルボ-ル）ァミノ]シク口へキサン力ルポ-ル}ァミノ）フエ-ル]ァクリ ル酸 （実施例 2-118)
(E) -3- [4 -（{4- [ (12-シク口へキシノレ - 6, 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e」 ァズレン- 9-力ルポニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-カルボ二ル}ァミノ）フエニル]ァクリ ル酸 （実施例 2-119)
N - {1- ヒドロキシプロピル）フエ二ルカルパモイル]シクロブチル } -12-シク口へ キシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド (実施例 2-120)
[4 -（{1-[ (12-シク口へキシル- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9 -カルボ-ル)ァミノ]シクロプタン力/レポ二ル}ァミノ）フエノキシ]酢酸 （実施例 2-121)
(E) - 3- [4- ( {1 - [ (12-シクロへキシル -4-メ トキシ -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジ ベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ]シクロブタンカルボ ル}ァミノ）フエ二 ル]アタリル酸 （実施例 2-122)
(E) - 3 - (4- {2-[ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァ ズレン- 9 -力ルポュル)ァミノ] -2-ェチルプチリルァミノ）フエ -ル）アタリル酸 (実施 例 2-123)
(E) -3-[4 -（ - [ (12-シクロへキシル - 3-メチ /レ- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベ ンゾ [a, e]ァズレン -9 -カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルポ二ノレ }ァミノ）フエ二 ル]アクリル酸 （実施例 2-124)
3- {4- [ (12-シクロへキシル- 6， 7-ジヒドロ - 5-ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a， e]ァズレノ、 ー 9-カルボニル）スルファモイル]フェ二ル}プロピオン酸 （実施例 2-125)
(E) -3 - (4- {3- [ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァ ズレン— 9 -力ルポニル)ァミノ]—3 -メチルプチリルァミノ）フエニル）アタリル酸 （実施 例 2-126)
N-[l-(4-ァセチルフエ-ルカルパモイル）シク口プチル] -12-シク口へキシル -6， 7 -ジ ヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-127)
2 -（{1- [ (12-シクロへキシル- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン- 9 -カルボニル)ァミノ]シクロブタンカルボ-ル}ァミノ）安息香酸 （実施例 2-128)
4- (N- {1- [ (12-シク口へキシル- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9-カルボ-ル)ァミノ]シクロブタンカルボ二ル} -N -メチ /レアミノ）安息香酸 （実施 例 2- 129)
3- ( {1-[ (12-シクロへキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン -9-カルボ二ル)ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ；)安息香酸 （実施例 2-130) 2-[ (12-シク口へキシル"^ 7 -ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン" 9 - カルボニル)ァミノ] -2， 4-ジメチルペンタン酸 （実施例 2-131)
(E) -3- [4-( {1 - [ (3-ク口口- 12-シクロへキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベ ンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）フエ- ル]アタリル酸 （実施例 2 - 132)
4- {1 - [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボニル)ァミノ ]-1 -メチルェチル }安息香酸 （実施例 2-133)
(E) - 3 - [4-( {1 - [ Q2-シク口へキシル- 4 -ジメチルァミノ- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a - ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9 -力ルポニル）ァミノ]シクロブタンカルポ二ル}ァミノ） フェニル]アタリル酸 （実施例 2-134)
(E) - 3- (4-{2 - [ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァ ズレン- 9 -力ルポニル)アミノ] - 2， 4 -ジメチルペンタノィルァミノ }フエニル）アクリル 酸 （実施例 2 - 135)
3- [ (12 -シク口へキシル- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 - カルボニル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 （実施例 2-136)
(E) -3- [4 -（{1- [ (12-シクロへキシル -：1 -フルオロ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）フエ二 ル]アクリル酸 （実施例 2—137)
(1R, 2R) - 2-[ (12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズ レン- 9-力ルポニル）ァミノ]シクロへキサンカルポン酸 （実施例 2-138)
(E) -3- [4 -（{3- [ (12 -シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e] ァズレン -9-力ルポュル)ァミノ]シクロへキサンカルポ二ル}ァミノ）フエ -ル]アタリ ル酸 （実施例 2-139)
2- [ (12-シクロへキシル- 6, 7 -ジヒドロ -5 -ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a， e]ァズレン- 9 - カルボニル）ァミノ ]-3 -メチル- 3-メチルスルファ -ル酪酸 （実施例 2-140)
(E) -3-[4 -（{1-[ (12-シクロへキシル - 2, 3-ジフルォロ- 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァ ザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -カルボ-ル)ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）フ ェニル]アクリル酸 （実施例 2 - 141)
(E) -3-[4-( { (lR, 2R) - 2- [ (12 -シク口へキシノレ- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベン ゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ]シクロへキサンカルボ-ル}ァミノ）フエ二 ル]アクリル酸 （実施例 2-142)
2-[ (12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9 - カルボニル)ァミノ] - 3， 3 -ジメチル酪酸 （実施例 2-143)
(E) - 3- (4 - {2 - [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァ ズレン- 9 -カルボニル）ァミノ ]-3， 3-ジメチルプチリルァミノ }フエニル）アタリル酸 施例 2 - 144)
4- [1-({1-[ (12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズ レン- 9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）-1 -メチルェチル]安息 香酸 （実施例 2 - 145)
N - [1-(2-ヒドロキシェチルカルバモイノレ）シク口ブチル ]-12-シク口へキシル -6， 7-ジ ヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2- 146) N-[l- (2-メ トキシェチルカルパモイル）シク口プチル]- 12 -シク口へキシル -6, 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a^ e]ァズレン- 9-カルボキサミド （^施例 2-147)
12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カル ボキサミド （実施例 2-148)
N- [ (1R, 2R) - 2- (4-シァノフエニルァミノ）シクロへキシル ]-12 -シク口へキシル -6， 7 - ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド （実施例 2- 149)
(£) -3-[3-( {1-[ (12-シクロへキシル-6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e] ァズレン - 9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルポエル }アミ-ノ）フエニル]アクリル 酸 （実施例 2-150)
(S) -2- [ (13-シク口へキシル -3， 5 -ジメチル- 6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァ ゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルポ-ル)ァミノ]- 3 - (4 -ヒドロキシフエニル)プロピ オン酸メチルエステノレ （実施例 1—473)
13-シク口へキシル -5-ェチル -3-メトキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5H~ ^ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼ ピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-474)
13-シク口へキシル- 5-ィソプロピル - 3 -メトキシ -6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4] ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-475)
13-シク口へキシル- 3 -メチル -5- [2 -（1, 4-ォキサゼパン- 4-ィル） -2-ォキソェチノレ] - 6， 7 -ジヒ ドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルボン酸 ナトリウム塩 （実施例ト 476)
(E) -3- [4- ( {1 - [ (13-シクロへキシル -5-ェチル- 3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10 -力ルポニル）ァミノ]シクロブタンカル ボ-ル }ァミノ）フエ -ル]アクリル酸 （実施例 1-477)
(E) - 3-[4-( {1 - [ (13-シクロへキシル- 5 -ィソプロピル - 3-メ トキシ -6, 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10 -カルボニル）ァミノ]シクロプタ ンカノレポ二/レ}ァミノ）フエニル]アタリル酸 （実施例 1 - 478)
13 -シクロへキシル -3-メ トキシ -5-(2 -メ トキシェチル） - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10~カルボン酸 （実施例 1-479)
13-シク口へキシル -5- (2-ィソプロボキシェチル) - 3-メトキシ -6， 7-ジヒドロ- 5H"^ ン ゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-480)
(E) -3-{4-[ (1-{ [13-シク口へキシル -3-メ トキシ -5- (2-メトキシェチル) - 6， 7-ジヒド 口 -5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンド一ル- 10 -力ルポニル]ァミノ）シク ロブタン力ルポニル）ァミノ]フエ二ル}アタリル酸 （実施例 1-481)
(E) - 3-{4 - [ (1-{ [13 -シク口へキシル- 5- (2 -ィソプロポキシェチル ) -3 -メ トキシ- 6, 7- ジヒドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポ -ル]アミ ノ }シクロブタンカルボニル)ァミノ]フエ二ル}アタリル酸 （実施例 1-482)
13 -シクロへキシル- 5 -ィソブチル -3 -メトキシ -6, 7 -ジヒドロ - 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジ ァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-483)
(E) - 3 - [4-( {1 - [ (13-シクロへキシル- 5-ィソブチル -3-メ トキシ- 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ベ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボニル）ァミノ]シクロブタン 力ルポ二ル}ァミノ）フエ -ル]アタリル酸 （実施例 1-484)
1- ( {1-[ (12-シクロへキシル - 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレ ン -9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカノレポ二ノレ)ァミノ）シクロブタンカルボン酸 (実施例 2-151)
2-{1-[ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポニル)ァミノ]シクロプチル}- 3H-ベンゾィミダゾール- 5-力ルボン酸 メチル エステル （実施例 2-152)
4-{ (lR, 2R) -2-[ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9 -カルボニル)ァミノ]シク口へキシルァミノ }安息香酸 （実施例 2-153) 2-[ (12-シク口へキシノレ" 6， 7-ジヒドロ" 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン" 9- 力/レポ二/レ)ァミノ ]-3-メ トキシ- 2 -メチルプロピオン酸 （実施例 2-154)
4-[4-( (E) - 2-カルボキシビュル）フエ-ルカルパモイル] - 4 - [ (12-シクロへキシル- 6, 7 -ジヒド口 - 5 -ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a， e]ァズレン -9 -力ルポニル）ァミノ]ピ リジン-卜カルボン酸 tert-プチルエステル （実施例 2-155)
4-{2- [ (12 -シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -カルボニル)ァミノ ]-2 -メチルプロポキシ }安息香酸 （実施例 2-156)
N- [2-(4 -シァノフエノキシ） -1，：! -ジメチルェチル] -12-シク口へキシル -6， 7-ジヒド 口 - 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド 施例 2-157) N - [2- (4-シァノフエニルァミノ） -1， 1-ジメチルェチル] -12-シク Qへキシル- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ fe e]ァズレン- 9-カルボキサミド 施例 2-158) N-(2 -ヒドロキシ- 1, 1-ジメチノレエチノレ) - 12 -シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2- 159)
2 - {1 - [ (12 -シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポニル）ァミノ〕シクロブチル } - 3H~^ ンゾィミダゾール- 5-カルボン酸 （実施例 2-160)
12-シク口へキシル- 4 - {N-ィソプロピル - N- [2- (ピペリジン-；! -ィル）ェチル]アミノ} - 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 2-161)
12-シク口へキシル- 4-[N-(2-ジメチルァミノェチル）- N-メチルァミノ ]-6, 7-ジヒ ド ロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2 - 162)
(E)- 3- (4- {2- [(12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァ ズレン - 9-カルボニル）ァミノ ]-3-メ トキシ- 2-メチルプロピオ-ルァミノ }フエニル） アクリル酸 （実施例 2-163)
N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ）ェチル] - 12-シクロへキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボキサミド 施例 2-164)
N-tert -ブチル- 12-シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァ ズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2- 165)
N- (trans- 4 -ヒドロキシシクロへキシル） -12 -シクロへキシル- 6, 7-ジヒドロ - 5-ォキ サ -7a-ァザジベンゾ I e]ァズレン" 9-カルボキサミ ド （^施例 2- 166)
2-{1- [ (12-シク口へキシ /レ- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポニル)ァミノ] - 1 -メチルェチル }チアゾール -4 -力ルポン酸 （実施例 2-167) 12-シク口へキシル -4- {N-ェチル- N - [2 -（1， 4-ォキサゼパン- 4-ィル）ェチル]アミノ '}- 6, 7-ジヒ ドロ - 5-ォキサ - 7a -ァザジべンゾ [a， e]ァズレン -9-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 2-168)
12-シク口へキシル -4 - {N-ェチル -N- [3 -（ピぺリジン - 1 -ィル）プロピル]アミノ }-6, 7- ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 2-169)
12-シク口へキシル -4- {N-ェチル -N- [2- (モルホリン -4-ィル）ェチル]アミノ }-6， 7 -ジ ヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2-170)
N- [1- (4-ヒドロキシメチルフェ -ル) -1-メチルェチル] - 12 -シク口へキシル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [ e]ァズレン- 9-カルボキサミド 施例 2- 171) 2-{1-[ (12-シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポニル）ァミノ]- 1-メチルェチル }チアゾール -4-カルボン酸ェチル エステル (実施例 2 - 172)
N-メチル -12-シクロへキシル- 6, 7 -ジヒドロ -5-ォキサ -7a -ァザジべンゾ [a， e]ァズレ ン -9-カルボキサミド （実施例 2-173)
(E) -3-[4-( {4-[ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒド口 -5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-力ルポニル）ァミノ]ピぺリジン- 4 -力ルポ二ル}ァミノ）フエ -ル]アタリ ル酸 （実施例 2-174)
(S) - 2 - [ (12-シクロへキシル -6, 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン- 9-カルボニル）ァミノ]- 3 - (4 -ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 メチルエステル (実施例 2-175)
12-シク口へキシル -4 -（ジメチルカルパモイルメチルァミノ） -6, 7-ジヒドロ -5 -ォキ サ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-176)
N-[l- (trans- 4 -ヒドロキシシク口へキシルカルパモイル) -1 -メチルェチル] - 12-シク 口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カノレポキサミ ド 施例 2-177)
12-シク口へキシル -4- {N-ェチル^ ~ [2- (ピペリジン - 1-ィル）ァセチル]アミノ }~6, 7- ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9 -力ルポン酸 一塩酸塩 （実施 例 2-178)
N- (4-<ンジノレォキシフエ -ル) - 12 -シク口へキシノレ- 6， 7-ジヒドロ -5 -ォキサ - 7a -ァザ ジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-力ルポキサミ ド （実施例 2-179)
(S) - 2-[ (12-シクロへキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9-カルボニル）ァミノ ]- 3-(4 -ヒドロキシフエ二/レ)プロピオン酸 (M施例 2-180) 1-ァセチル- 4- [ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e] ァズレン- 9 -カルボニル)ァミノ]ピペリジン- 4-カルボン酸 （^施例 2-181)
4-[ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9- カルボニル)ァミノ ]-1-メチルピぺリジン -4-カルボン酸 （実施例 2-182)
4-{2 - [ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-カルボニル)ァミノ ]-2-メチルプロピルァミノ }安息香酸 （実施例 2-183)
N-[2- (4 -力ルパモイルフエニルァミノ） - 1， 1-ジメチルェチル] -12-シクロへキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-184)
{2 - [ (12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 - カルボ二ノレ）ァミノ ]-2-メチルプロピル }力ルパミン酸 tert-ブチルエステノレ （実施 例 2-185)
N - (2-ァミノ -1， 1-ジメチルェチル) -12-シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a- ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルポキサミド 一塩酸塩 （実施例 2-186)
{2 - [ (12-シク口へキシル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ e]ァズレン- 9- カルボ-ル)ァミノ ]-2 -メチルプロピルァミノ }酢酸 （実施例 2-187)
N- [1, 1 -ジメチル- 2-(4-ニトロフエノキシ）ェチル ]-12-シク口へキシル- 6， 7-ジヒ ド ロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミド （実施例 2- 188) 2- [ (12 -シクロへキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 - カルボ二ル)ァミノ ]-3 -ジメチルァミノ - 2-メチルプロピオン酸 （^施例 2-189) N- [2 - (4-ヒドロキシピペリジン- 1 -ィル) -1， 1-ジメチル -2-ォキソェチル ]-12-シク口 へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド (実施例 2-190)
4- {N~^ ンジル -N-[2- (ピペリジン- 1 -ィル）ェチル]アミノ } - 12-シク口へキシル "6, 7 - ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 2 - 191)
N-(4 -ヒドロキシフエニル) - 12-シクロへキシル- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベ ンゾ [a, e]ァズレン- 9 -カルボキサミド （実施例 2-192)
N - [1- (4-カルパモイノレフエ二ルカルパモイル)- 1-メチ/レエテノレ] - 12-シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -力ルポキサミド （実施例 2-193) 3555
N - [l-(4-ジメチルカルバモイノレフエ二ルカルバモイル） -1 -メチルェチル] -12-シク口 へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボキサミド (実施例 2 - 194)
N- [1- (4 -ヒドロキシメチルフエ二ルカルパモイル） -1-メチルェチル] -12 -シク口へキ シル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実 施例 2-195)
2-{1-[ (12 -シク口へキシル -6, 7-ジヒド口 -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボニル)ァミノ メチルェチル } - 3H-ベンゾィミダゾール- 5-力ルボン酸メチ ル エステル （実施例 2-196)
2- { [ (12-シク口へキシル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ e]ァズレン- 9- 力ルポニル)ァミノ]メチル }- 3H"^ ンゾィミダゾ一ル -5-カルポン酸 施例 2-197) Ν- [1- (1Η"^ ンゾィミダゾール- 2-ィル） -トメチルェチル] -12 -シク口へキシル- 6， 7-ジ ヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2- 198) N-[l - (5-ク口口- 1H ンゾィミダゾール -2-ィル) -トメチルェチル] -12-シク口へキシ ル- 6, 7-ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポキサミド （実施 例 2-199)
5- {2— [ (12—シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルポニル)ァミノ ]-2 -メチルプロピオニルァミノ }一 2-メチル安息香酸 （実施例 2- 200)
3 - {2- [ (12 -シク口へキシノレ - 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル)ァミノ ]-2-メチルプロピオニルァミノ }安息香酸 （実施例 2-201)
N - [1-(4 -ヒドロキシフエ二ルカルパモイル） - 1-メチルェチル] -12-シク口へキシル- 6, 7 -ジヒドロ" 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a^ e]ァズレン" 9 -カルボキサミド （実施例 2-202)
N- {1- [2 - (4-ヒドロキシフエニル）ェチルカルパモイル] - 1-メチルェチル } -12-シク口 へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルポキサミド (実施例 2-203)
N - [1- (4-フルォロフエ-ルカルパモイル) -1-メチルェチル] - 12 -シク口へキシル -6, 7- ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン -9-カルボキサミ ド （実施例 2- 204) N-[2- (4-ヒドロキシフエニル）ェチル] - 12 -シクロへキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ-
7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9 -カルボキサミド （実施例 2- 205)
N- (1-ヒドロキシシクロへキシルメチル） -12-シクロへキシル -6, 7-ジヒドロ - 5-ォキ サ- 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミド （^施例 2-206)
N - [ (S)-l—カルパモイル -2 - (4ーヒドロキシフエニル）ェチル ]—12-シク口へキシル—6， 7- ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -カルボキサミ ド （実施例 2-
207)
4 - {1-[ (12-シク口へキシル- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-カルボ-ル)ァミノ ]- 1-メチルェチノレ}シク口へキサンカルボン酸 （^施例 2 - 208) 2- {1- [ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -カルボニル）ァミノ ]- 1 -メチルェチル }- 5-メチル -3H-ィミダゾール- 4-カルボン酸 メチルエステル （実施例 2 - 209)
2 - [ (12-シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 - カルボニル）ァミノ】-3- (5-ヒドロキシ- 1H -ィンドール- 2-ィル）プロピオン酸 メチル エステル （実施例 2-210)
N-{2 - [ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-2-メチルプロピル }テレフタルァミド酸 (実施例 2-211) N - {2-[(12-シク口へキシ/レ -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン-' 9-カルボ二ル）ァミノ] - 2 -メチルプロピル }テレフタルアミド酸メチルエステル （実 施例 2-212)
N-[l- (4-ジメチルァミノメチルフエ二ルカルパモイル) -1-メチルェチル] -12-シク口 へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド 纖例 2 - 213)
2- {1-[(12 -シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - .9-カルボニル）ァミノ ]-1-メチルェチル }-1Η"^ ンゾィミダゾ一ル- 5-カルボン酸 （実 施例 2-214)
4 - {2 -〔（12-シク口へキシレ- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボニル）ァミノ] -2-メチルプロピル }安息香酸 メチル エステル （実施例 2- 215)
4 - {2- [ (12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボニル)ァミノ]- 2-メチルプロピル }安息香酸 （実施例 2-216)
N-[ (S) - 1 -ヒドロキシメチル- 2- (4-ヒドロキシフエ-ル)ェチル ]-12 -シクロへキシル-
6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9 -力ルポキサミド （実施例
2-217)
(S) -2-[ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9-力ルポ-ル）ァミノ]- 3- (4 -メ トキシフエニル）プロピオン酸 メチル エステル (実施例 2-218) - N-[2 - (4 -メ トキシフエニル) - 1, 1-ジメチルェチル] -12- ^クロへキシル -6， 7-ジヒド ロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2- 219) N-[2 - (4-ヒドロキシフエュル) -1，卜ジメチルェチル] - 12 -シク口へキシル- 6, 7 -ジヒド ロ- 5-ォキサ -7a_ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-220) 12-シク口へキシル -4- {N -フエネチル- N- [2 -（ピぺリジン -1-ィル）ェチル]アミノ } - 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸二塩酸塩 （実 施例 2-221)
(E) - 3- [4 -（ -ァセチル- 4- [ (12 -シク口へキシル- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボニル）ァミノ]ピペリジン - 4 -力ノレボニル }ァミノ〉フエ ニル]アクリル酸 （実施例 2-222)
(E) - 3 - [4- ( {4- [ (12 -シクロへキシル- 6, 7-ジヒ ドロ -5 -ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a, e] · ァズレン - 9-力ルポ-ル）ァミノ ]-1-メチルピぺリジン -4-カルボ二ル}ァミノ）フエ二 ル]アクリル酸 （実施例 2-223)
N - [2-(4 -ァミノフエノキシ） -1, 1-ジメチルェチル]- 12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒ ド 口- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド （実施例 2-224) N- [1 - (6-カルパモイル- 1H"^ ンゾィミダゾール -2-ィル) -1-メチノレエチル] - 12 -シク口 へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミド (実施例 2-225)
N-{1, 1-ジメチル- 2- [4 - (2-ォキソピロリジン- 1 -ィル）フエノキシ]ェチル }-12 -シクロ へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド (実施例 2 - 226)
2 - {1-[ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ ]-1-メチルェチル } - 5 -メチル- 3H-ィミダゾール- 4-カルポン酸 (実施例 2-227)
N - [1- (4 ンジルォキシフエ二ノレ) -1-メチルェチル] -12 -シク口へキシル- 6， 7 -ジヒド ロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルポキサミド （実施例 2- 228)
1-カノレポキシメチル- 4-[ (12 -シク口へキシノレ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベン ゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポ-ル)ァミノ]ピペリジン - 4-カルポン酸 一塩酸塩 （実施 例 2-229)
N-[l-(4-ヒドロキシフエニル） -1-メチルェチル ]-12 -シクロへキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド (実施例 2-230)
4- {N- [2 -（ァゼパン- 1 -ィル）ェチル] - N-ェチルァミノ } - 12-シク口へキシル -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2- 231)
4- {N- [2- (1-ァセチルピぺリジン- 4-ィル）ェチル]- N-ェチルァミノ } - 12-シク口へキシ ル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例
2- 232)
4- {N-ァセチル- N - [2 - (1 -ァセチルビペリジン- 4-ィル)ェチル]ァミノ） -12-シク口へキ シル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-233)
N- [2- (4-ヒドロキシピぺリジン- 1 -ィル) -1,卜ジメチルェチル] - 12-シクロへキシル- ' 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9-カルボキサミ ド （実施例 2-234)
2 - {1-[ (12-シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-力ルポ-ル）ァミノ ]-1 -メチルェチル }-5-メチルォキサゾ一ル- 4-カルボン酸 メチ ルエステル （^施例 2-235)
2-{1 - [ (12-シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -カルボニル）ァミノ ]-1 -メチルェチル }-5-メチルォキサゾール -4 -力ルボン酸 （実施 例 2-236)
(S) -2 - [ (12-シクロへキシル -6, 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン -9-カルボニル)ァミノ] -3- (4-メトキシフエニル)プロピオン酸 （実施例 2-237) (R) -2-[ (12-シクロへキシル - 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9-力ルポニル）ァミノ] -3- (4-ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 メチルエステル 03555
(実施例 2-238) '
N - [2 - (trans- 4-ヒドロキシシク口へキシルァミノ）-1, 1-ジメチルェチル] -12-シク口 へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド 一塩酸塩 （実施例 2-239)
N-[2- (3 -ヒドロキシピペリジン- 1-ィル) - 1， 1 -ジメチル- 2-ォキソェチル ]-12 -シク口 へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド (実施例 2-240)
(4 - (12-シクロへキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン- 9-カルボニル）ァミノ ]-：! -メチルェチル }フエノキシ)酢酸 （実施例 2-241)
N- [2 - (4 -ヒドロキシメチルピぺリジン - 1 -ィル) - 1, 1 -ジメチル- 2 -ォキソェチル] - 12- シク口へキシル- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルポキ サミド （実施例 2 - 242)
12-シク口へキシル -4- {N -ェチル- N- [2- (1-ェチルビペリジン -4 -ィル）ェチル]アミ ノ }-6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 2-243)
N-{2-[4- (2-ヒドロキシェチル）ピぺラジン - 1 -ィル] -1， 1-ジメチルェチル }-12-シク口 へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミ ド (実施例 2-244)
[ (S) -2- (4-ヒドロキシフエ-ル）- 1- (メチルカルパモイル）ェチル ]-12 -シク口へキシ ル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a_ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド （実施 例 2 - 245)
(R) - 2 - [ (12-シク口へキシル -6， 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン" 9 -力ルポニル)ァミノ]- 3- (4 -ヒドロキシフエニル)プ口ピオン酸 施例 2-246) {4 -（1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル) - 4- [ (12 -シクロへキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキ サ- 7a-ァザジべンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポニル）ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル}酢酸 (実施例 2-247)
{4- (1H -べンゾィミダゾ一ル- 2-ィル） -4 - [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキ サ- 7a-ァザジべンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ]ピベリジン- 1-ィル}酢酸 メチノレエステノレ 一塩酸塩 （実施例 2 - 248)
N-(l-メチノレ- 1H"^ ンゾィミダゾ一ル -2-ィルメチル) -12-シク口へキシル -6， 7-ジヒド T JP2005/003555 ロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （^施例 2- 249) (2- { [ (12 -シク口へキシノレ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9 -カルボニル)ァミノ]メチル }ベンゾィミダゾ一ル- 1-ィル)酢酸 （実施例 2-250) (2- { [ (12-シク口へキシノレ- 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9 -力ルポ-ル）ァミノ]メチル }ベンゾィミダゾール -1 -ィル）酢酸 メチル エステル (実施例 2-251)
N -（1H~^ ンゾィミダゾ一ル- 2 -ィルメチル) -12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキ サ- 7a-ァザジベンゾ [a, e"!ァズレン- 9-カルポキサミド (実施例 2-252)
2 - [ (12-シク口へキシル- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9- 力ルポ-ル）ァミノ] - 3- (5-ヒドロキシ- 1H-ィンドール- 2-ィル）プ口ピオン酸 （実施例 2-253)
(E) - 3- {2-[ (12-シクロへキシル - 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [ e]ァズ レン- 9-カルボ-ル)ァミノ ]-2-メチルプロピルァミノ }アタリル酸 施例 2-254) 6 - {2-[ (12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -力ルポニル)ァミノ ]-2-メチルプロピルァミノ }ニコチン酸 （実施例 2-255)
4- {N- (2-ベンジルォキシェチル) - N- [2- (ピぺリジン- 1-ィル)ェチル]ァミノ } - 12-シク 口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2-256)
12 -シク口へキシノレ- 4- {N- (2 -ィソプロボキシェチル) - N-[2- (ピペリジン- 1-ィル)ェチ ル]ァミノ } -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2-257)
N - [1-(4， 5 -ジメチル- 1H -ィミダゾール -2-ィル） - 1 -メチルェチル] -12-シク口へキシ ル" 6， 7-ジヒドロ" 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン ~9-カルボキサミド （実施 例 2-258)
N - [1—メチルー 1一（1， 4, 5-トリメチル -1H-ィミダゾールー 2 -ィル)ェチル ]—12 -シク口へキ シル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実 施例 2-259)
N - [卜 (3 -ヒ ドロキシフエ-ルカルパモイル) -1 -メチルェチル] -12 -シクロへキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-260) 05 003555
12 -シクロへキシル -4-{N-(2-ヒドロキシェチル) -N - [2- (ピペリジン-卜ィル）ェチル] ァミノ } - 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルポン酸 二 塩酸塩 （実施例 2-261)
N-[ (S) - 1 -ジメチルカルバモイル -2- (4 -ヒドロキシフエニル）ェチル ]-12-シク口へキ シル- 3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ キサミド （実施例 2-262)
N - [ (S)-2-(4-ヒドロキシフエ-ル) -1 -（メチルカルパモイル）ェチル ]-12 -シク口へキ シル- 3 -メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ キサミド （実施例 2-263)
(2- {1- [(12 -シク口へキシル -6， 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン -9 -力ルポニル）ァミノ ]-1 -メチルェチル } -4， 5-ジメチルイミダゾール- 1-ィル)酢酸 メチルエステル （実施例 2-264)
(2 - {1 - [(12 -シクロへキシル -6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9-力ルポ-ル）ァミノ]- 1-メチルェチル } -4, 5-ジメチルイミダゾール- 1-ィル)酢酸 (実施例 2-265)
2 - [ (12-シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9- カルボニル）ァミノ ]-3H-ベンゾィミダゾ一ル- 5-カルボン酸 メチルエステル （実施 例 2-266)
N-(1H -べンゾィミダゾール -2-ィル) -12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a- ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9 -カルボキサミド （実施例 2-267)
2 - [ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ - 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9- カルボ二ノレ）ァミノ ]—3H^ ンゾィミダゾール -5-カルボン酸 （実施例 2-268)
N-[l-(6-シァノ- 1H"^ ンゾィミダゾール -2-ィル) -1 -メチルェチル] - 12-シク口へキシ ル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -カルボキサミド （実施 例 2-269)
(S) - 2 - [ (12 -シクロへキシル -3 -メ トキシ -6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポ-ル）ァミノ]- 2- (4-ヒドロキシフエ-ル）酢酸 メチルエス テル （実施例 2-270)
(R) -2-[ (12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ] - 2 - (4-ヒドロキシフヱニル)酢酸 メチルエス テノレ （実施例 2-271)
12-シク口へキシル- 4 - {N -ェチル -N- [2- (4-メ トキシピぺリジン- 1-ィル）ェチル]ァミ ノ}-6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ ァズレン - 9-カルボン酸 二塩酸 塩 （実施例 2-272)
12-シク口へキシル- 4 -フェ二ル- 6， 7 -ジヒドロ -5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズ レン- 9-カルボン酸 施例 2-273)
12 -シク口へキシル- 4-{N -ェチル- N - [2- (3-メ トキシメチルピペリジン- 1 -ィル）ェチ ル]ァミノ }- 6, 7-ジヒドロ - 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2 - 274)
12-シクロへキシル - 4 - {N -ェチル -N-[2-(4-メ トキシメチルピペリジン- 1-ィル）ェチ ル]ァミノ } - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2 - 275)
2-[ (12-シク口へキシル -4 - {N- [2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル] -N-プロピルァミノ〉- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -カルボニル）アミノ] -2 -メ チルプロピオン酸 （実施例 2-276)
4- {ビス [2-ォキソ - 2 -（ピペリジン- 1 -ィル）ェチル]アミノ }- 12-シク口へキシル -6， 7 - ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 （ϋ施例 2- 277)
4- {ビス [2- (ピぺリジン -1-ィル)ェチル]ァミノ） -12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ-
5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン-9-カルボン酸 二塩酸塩 施例 2-278) (S) - 2-[ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ 6， 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ
[a, e]ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ ]-3 - (4 -フルオロフェニル）プロピオン酸 メチル エステノレ （実施例 2-279)
(S) -2- [ (12 -シクロへキシル- 3-メ トキシ" 6， 7 -ジヒ ドロ -5 -ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ ]-3 -（1H-ィミダゾール -4 -ィル）プロピオン酸 メ チルエステル （実施例 2-280)
(S) -2- (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ -6， 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ二ノレ) -7 -ヒドロキシ -1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン -3— 力ノレボン酸メチルエステル （実施例 2-281)
2 - {1- [ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボニル）ァミノ]- 1-メチルェチル } - 6-メチル- 3H"^ ンゾィミダゾール- 5-カルボ ン酸メチルエステル 施例 2 - 282)
2-{1-[ (12 -シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボニル）ァミノ ]- 1-メチルェチル } -6-メチル -3H"^ ンゾィミダゾール- 5-力ルポ ン酸 （実施例 2 - 283)
(2 - {1-[ (12 -シク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン -9-力ルポニル）ァミノ] -卜メチルェチル }ベンゾィミダゾール- 1-ィル)酢酸 メチル エステル （実施例 2-284)
N- [1 -メチル- 1 -（1-メチル- 1H"^ ンゾィミダゾール -2-ィル）ェチル] - 12-シク口へキシ ル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -カルボキサミド （実施 例 2- 285)
N- (1-メチル -1H-ベンゾィミダゾール- 2 -ィル) - 12-シク口へキシノレ - 6, 7 -ジヒドロ- 5 - ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルポキサミド （実施例 2-286)
{4 - [ (12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ e]ァズレン- 9- 力/レポ-ノレ)ァミノ ]-4-ヒドロキシメチルピぺリジン- 1-ィル }酢酸 一塩酸塩 （実施 例 2-287)
N - [1- (2-ヒドロキシェチノレ) - 1H-ベンゾィミダゾ一ル- 2 -イノレメチル] -12-シクロへキ シノレ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実 施例 2-288)
N- [1, 1-ジメチル- 2- (モルホリン -4-ィル) - 2-ォキソェチル ]-12-シク口へキシル -6， 7- ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -カルボキサミ ド （実施例 2 - 289)
N-[l, 1-ジメチル- 2- (4 -メチルピペラジン- 1-ィル） - 2 -ォキソェチル ]-12-シク口へキ シル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミド （実 施例 2-290)
N- [1, 1 -ジメチル- 2-ォキソ - 2- (4-フエ-ルビペラジン- 1-ィル）ェチル] - 12-シク口へ キシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミ 'ド (実施例 2-291)
N- {1- [1- (2-ヒドロキシェチル) - 4， 5 -ジメチル- 1H-ィミダゾール- 2-ィル] - 1-メチルェ チノレ}-12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-カルボキサミド （^施例 2-292) N- [1- (卜ジメチルカルバモイルメチル- 4， 5 -ジメチル -1H-ィミダゾール- 2 -ィル) -1-メ チルェチル] -12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズ レン- 9-カルボキサミド （^施例 2- 293)
N - [2 - (4-メトキシピペリジン - 1-ィル） - 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル] - 12-シク口へ キシル- 6, 7-ジヒドロ -5-ォキサ- 7a-ァザジべンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミ ド (実施例 2-294)
N - { (S) -2- (4-ヒ ドロキシフエニル) -1- [N- (2-メ トキシェチル) -N -メチルカルパモィ ル]ェチル } - 12-シクロへキシル- 3-メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベン ゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-295)
N- [ (S) -2- (4-ヒドロキシフエニル) - 1- (2 -メ トキシェチルカルパモイル）ェチル ]-12- シクロへキシ /レ- 3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン- 9-カルボキサミド （実施例 2-296)
N-[ (S) - 1- (4 -ヒドロキシベンジル) -2 - (4-メ トキシピペリジン - 1 -ィル) -2-ォキソェチ ル] - 12 -シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-297)
12-シク口へキシル- 4- (ピリジン- 3-ィル) -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-298)
12-シク口へキシル -4- (ピリジン- 4 -ィル) -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-299)
12-シク口へキシル -4— {N- [2 - (ピぺリジン- 1 -ィル）ェチル]- N -プロピルァミノ }-6， 7 - ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド （実施例 2- 300)
12-シクロへキシル -4-{N-ェチル -N - [2- (4 -ェチルピペラジン- 1 -ィル) -2-ォキソェチ ル]ァミノ }-6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2-301)
12 -シクロへキシル- 4-(3 -ヒドロキシメチノレフエニル) - 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァ ザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-302)
N - [2- (4 -ァセチルビペラジン - 1-ィル ) -1， 1-ジメチル- 2 -ォキソェチル ]-12 -シク口へ キシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド (実施例 2-303) 5 003555
N- {2 - [4 - (2-ヒドロキシェチル）ピぺラジン- 1-ィル] - 1， 1-ジメチル- 2-ォキソェチル } - 12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ノレ ポキサミド （実施例 2-304)
N - {2-[4- (2 -メ トキシェチル）ピペラジン - 1-ィル]- 1,トジメチル- 2-ォキソェチル } - 12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-カル ボキサミド （実施例 2-305)
4-{2-[ (12 -シクロへキシル - 4 -メ トキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -力ルポニル)ァミノ ]-2-メチルプロピオニルァミノ }安息香酸 （実施 例 2-306)
N- {1- [5- (4 -メ トキシフエニル) -1H -ィミダゾール -2-ィル] -1 -メチルェチル } - 12-シク 口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド （実施例 2- 307) -
N-[ (S) - 2-ジメチルァミノ- 1-(4 -ヒドロキシベンジル)ェチル ]-12 -シク口へキシル -3 - メトキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9-力ルポキサミド (実施例 2-308)
(S) -6-tert -ブトキシカルボニルァミノ -2 - [ (12 -シク口へキシル -3-メ トキシ -6, 7-ジ ヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ]へキサン酸 メチルエステノレ （実施例 2 - 309)
(S) -2- [(12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ ]-3-(1Η-ィミダゾ一ル -4-ィル）プロピオン酸 (実施例 2-310)
N- {1-メチル-ト [5 - (1H-テトラゾール - 5-ィル) -1H"^ ンゾィミダゾール- 2-ィル]ェチ ル} - 12-シク口べキシル "6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ e]ァズレン" 9 - カルボキサミド （実施例 2-311)
(2-{1 - [ (12-シクロへキシル -6， 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン -9-カルボニル）ァミノ ]-1-メチルェチル }ベンゾィミダゾール- 1 -ィル)酢酸 （実施 例 2-312)
2-{4-[ (12 -シク口へキシル- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -力ルポ-ル）ァミノ ]- 1 -メチルピぺリジン - 4-ィル } - 3H~^ ンゾィミダゾール- 5 -カル ボン酸メチルエステノレ （実施例 2 - 313) 05 003555
N-[ (S)- 1- (4-ヒドロキシベンジル) -2-メ トキシェチル] - 12 -シクロへキシル- 3-メ トキ シ -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボキサミド （実施 例 2-314)
2- [ (12 -シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e] ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ] -3- (3-フルォ口- 4 -ヒドロキシフエニル）プロピオン 酸メチルエステル （実施例 2-315)
(S) -2 - [ (12 -シクロへキシル -3 -メ トキシ -6, 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン -9-力ルポ-ル）ァミノ] - 3- (5-ヒドロキシ— 1H-ィンドール- 3 -ィル）プ口 ピオン酸メチルエステル （実施例 2-316)
(S) -3- (4-ベンジルォキシカルポ-ルァミノフエニル） - 2- [ (12-シク口へキシル -3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポュル）ァミ ノ]プロピオン酸 メチルエステル （実施例 2-317)
(S) - 3- (4-ベンジルォキシカルポ-ルァミノフエニル) - 2 - [ (12 -シク口へキシル -3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミ ノ]プロピオン酸 （実施例 2-318)
(S)-3-(4-ァミノフエ-ル) -2-[ (12 -シク口へキシル- 3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォ キサ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポニル)ァミノ]プロピオン酸 メチルェ ステル （^施例 2-319)
(S)- 3 - (4-ァミノフエ-ル) -2 - [ (12 -シク口へキシル -3 -メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォ キサ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ]プロピオン酸 （実施例 2-320)
(1 - {2- [(12-シクロへキシル -6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン" 9 -力ルポニル）ァミノ ]-2 -メチルプロピオ-ル}ピペリジン - 4-ィノレ）カルパミン酸 tert-ブチルエステル （実施例 2-321)
N- [2-(3 -ヒドロキシピロリジン- 1-ィノレ) -1, 1ージメチル- 2 -ォキソェチル]- 12-シク口 へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-力ルポキサミド (実施例 2 - 322)
12-シクロへキシル- 4- (3 -メトキシメチルフエ-ル)- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザ ジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルポン酸 （実施例 2-323)
12-シク口へキシル- 4-フエニルァミノ -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 （^施例 2-324)
12-シクロへキシル- 4- (2 -ヒドロキシメチルフエニル) - 6， 7 -ジヒドロ -5-ォキサ -7a -ァ ザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9_カルボン酸 （実施例 2-325)
N - [12 -シクロへキシル -9- (1Η -テトラゾ一ル- 5 -ィル） -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァ ザジベンゾ [a， e]ァズレン- 4-ィル] -N- [2- (ピペリジン- 1-ィル)ェチル]プロピルァミ ン （実施例 2-326)
12-シクロへキシル -4- (2-メトキシメチレフエエル) - 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザ ジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-327) '
12-シク口へキシル- 4-(3-ジメチルァミノメチルフエ二ル)- 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （^施例 2- 328)
2- {1-[ (12 -シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポニル）ァミノ ]- 1-メチルェチル }- 1-メチル- 1H"^ ンゾィミダゾール- 5-カルボ ン酸ェチルエステル 溪施例 2-329)
2- {1 - [ (12 -シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力/レポュノレ）ァミノトトメチノレエチ/レ} -トメチル -1H~^ ンゾィミダゾ一ノレ- 5-カノレポ ン酸 纖例 2- 330)
2- { 1- [ (12 -シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ メチルェチル } - 6-メ トキシ -1H"^ンゾィミ ダゾール- 5-カルボン酸メチルエステル （実施例 2 - 331)
2 - {1- [ (12-シク口へキシル- 3 -メ トキシ- 6, 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポ-ノレ）ァミノ メチルェチル } - 1H-ベンゾィミダゾール -5 - カルボン酸 （実施例 2-332)
N- { 1- [N -ェチル - N- (4-メトキシブチル）力ルパモイル] - 1-メチルェチル } - 12 -シクロへ キシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド (実施例 2-333)
N - [2 - (4-ァセチルァミノピペリジン - 1 -ィノレ) - 1, 1 -ジメチル- 2-ォキソェチル ]-12 -シ ク口へキシル -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルポキサ ミド （実施例 2-334)
N - [2- (4-メタンス /レホニ/レアミノピペリジン - 1 -ィ/レ) - 1， 1-ジメチル- 2 -ォキソェチ ル] - 12-シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ -5-ォキサ -7a -ァザジべンゾ [a, e]ァズレン -9 - カルボキサミド （実施例 2-335)
2 - {1-[ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポニル）ァミノ ] -卜メチルェチル }-3-メチル- 3H~^ ンゾィミダゾール -5-力ルポ ン酸メチルエステル 施例 2-336)
2- {1-[ (12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -カルボュル）ァミノ ]- 1-メチルェチル }-3 -メチル- 3H~^ ンゾィミダゾール -5-カルボ ン酸 （実施例 2-337)
(S) - 3 - (4-ァセチルァミノフエニル) -2- [ (12-シク口へキシル- 3 -メ トキシ -6, 7-ジヒド 口- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ]プロピオン酸 メ チルエステル （実施例 2-338)
(S) -2-[ (12 -シクロへキシル -3-メ トキシ -6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポニル）アミノ ]-3- (4-メタンスルホ -ルァミノフエ二ノレ）プロ ピオン酸 メチルエステル （実施例 2-339)
(S) - 3- (4—ァセチルァミノフエ-ル) -2— [ Q2 -シクロへキシルー 3—メトキシ— 6, 7-ジヒド 口- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ]プロピオン酸 (実施例 2-340)
(S) - 2 - [ (12 -シクロへキシル -3-メ トキシ -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9 -カルボニル）ァミノ] -3- (4-メタンスルホニルァミノフエニル）プロ ピオン酸 （実施例 2-341)
12-シク口へキシル -4- {N- (3-メトキシプロピル)- N - [2- (ピペリジン- 1 -ィル）ェチル] ァミノ }- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-カルボン酸 （実 施例 2-342)
12-シク口へキシル- 4-(2-ジメチルァミノメチルフエ二ル)" 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ- 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポン酸 （実施例 2-343)
12 -シク口へキシル -4- (2 -ォキソピぺリジン- 1 -ィル) -6， 7-ジヒドロ -5-ォキサ -7a -ァ ザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルポン酸 （実施例 2-344)
12-シク口へキシル -4- (ピペリジン - 1-ィル） -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベン ゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 （^施例 2-345)
N- [1 - (5-ジメチルカルバモイ/レ- 1H"^ンゾィミダゾール- 2-ィル) -1-メチルェチル] - 12 -シク口へキシノレ - 3 -メトキシ -6， 7-ジヒドロ - 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズ レン- 9-カルボキサミド （^施例 2- 346)
2- {1-[ (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-1-メチルェチル }-6-メ トキシ- 1H~^ ンゾィミ ダゾール- 5-カルボン酸 （^施例 2-347)
N - [1- (ベンゾォキサゾール- 2-ィル) -1-メチルェチル] - 12-シク口へキシル- 3-メ トキ シ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミド （実施 例 2-348)
4- {2- [ (12 -シクロへキシル- 3 -メ トキシ -6， 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-2-メチルプロピオニルァミノ }安息香酸 メチ ルエステル （実施例 2-349)
4- {2- [ (12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6, 7-ジヒ ドロ -5-ォキサ- 7a -ァザジべンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル〉ァミノ ]-2-メチルプロピオニルァミノ }安息香酸 （実施 例 2 - 350)
N-{1- [1-(2-ヒドロキシェチル） -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル ]-1-メチルェチル } - 12 -シク口へキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カル ポキサミド （実施例 2-351)
(S) -2 - [ (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ]- 3- (3-トリフルォロメチルフエ-ル）プロピオ ン酸メチルエステル （^施例 2-352)
2 - [ (12-シク口へキシル- 3-メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e] ァズレン - 9-力ルポニル）ァミノ] -3- (3-ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 メチルェ ステル （実施例 2-353)
(S) -2- [ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ" 6， 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ ]-3-(3-トリフノレオ口メチルフエニル）プロピオ ン酸 （実施例 2-354)
2 - [ (12-シク口へキシル- 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9 -力ルポニル）アミノ ]-3- (3-ヒドロキシフエ-ル）プロピオン酸 （実施例 2-355)
(S) - 2-[ (12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -カルボニル）ァミノ] - 3 -（ピリジン - 4 -ィル)プロピオン酸 メチルェ P T/JP2005/003555 ステル （^施例 2-356)
4 - {ビス [2- (1, 4 -ォキサゼパン- 4-ィル) -2-ォキソェチル]ァミノ }- 12-シク口へキシ ル- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-357)
N- {2- [4 - (4-フルォ口フエニル） -4-ヒドロキシピぺリジン -1 -ィル] -1， 1 -ジメチル- 2- ォキソェチル }- 12-シク口へキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァ ズレン-9-カルボキサミド （実施例 2- 3δ8)
4- {ビス [2- (モルホリン -4-ィル) - 2-ォキソェチル]アミノ } - 12-シク口へキシル -6， 7- ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 施例 2- 359) 4-{ビス [2- (1， 4-ォキサゼパン- 4 -ィル）ェチル]アミノ }-12 -シク口へキシル -6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 2- 360)
4- {ビス [2- (モルホリン -4-ィノレ)ェチル]アミノ } -12-シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ-
5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 三塩酸塩 (M施例 2-361) (S) -2- [ (12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ -6， 7 -ジヒ ドロ - 5-ォキサ- 7a -ァザジべンゾ [a, e]ァズレン- 9-カノレポ-ル）ァミノ ]-3-(4 -メトキシカノレポ-ノレァミノフエ二ノレ）プ ロピオン酸メチルエステル （実施例 2 - 362)
(S) - -ク口ロ- 4-ヒドロキシフエ二ル）- 2- [ (12 -シク口へキシル -3-メ トキシ -6, 7- ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ]プロピオ ン酸 メチルエステル 施例 2-363)
(S) - 2-[ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ -6， 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベン'ゾ [a, e]ァズレン- 9 -カルボニル）ァミノ] - 3-(4-メ トキシカルポ-ルァミノフエニル)プ ロピオン酸 （実施例 2 - 364)
(S) -3- (3-ク口ロ- 4-ヒドロキシフエニル） - 2-[ (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7- ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -カルボニル）ァミノ]プロピオ ン酸 （実施例 2-365)
(S) - 2-[ (12 -シクロへキシル -3-メトキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポ-ル）ァミノ] - 4-(4-ヒドロキシフエ-ル)酪酸 メチル エス テル （実施例 2-366)
N-[l-(5-ジメチルァミノ -1H^ ンゾィミダゾ一ル -2 -ィル) -1 -メチルェチル] - 12-シク 口へキシノレ- 3-メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9- カルボキサミド （実施例 2-367)
N-[2 - (4-ヒドロキシピぺリジン- 1-ィル) -1-メ トキシメチル -2 -ォキソェチル] - 12-シ クロへキシル -3-メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミド 施例 2-368)
N- [ (S) - 2- (4~^ ンジルォキシフェニル) -1- (チアゾール -2 -ィル）ェチル] - 12 -シク口へ キシル -3-メトキシ -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カル ポキサミド （実施例 2-369)
N- {1-メチル- 1-[5-(3-メチル- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5-ィル) -1H"^ ンゾィミダゾ —ル- 2-ィル]ェチル } -12-シク口へキシル- 3-メトキシ- 6， 7-ジヒドロ -5 -ォキサ -7a-ァ ザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルポキサミド （実施例 2-370)
(S) - 4-カルパモイル- 2 - [ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボュル）ァミノ ]酪酸 tert-ブチル エステル (実施例 2-371)
(S) -4-力ルパモイル -2 - [ (12-シク口へキシル -3-メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -カルボニル)ァミノ ]酪酸 （実施例 2-372)
(S) -2-[ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ -6， 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-3 - (4-ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 メチ ルエステル （実施例 2-373)
2-[ (12-シク口へキシル- 3-メ トキシ -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-3- (4 -トリフルォロメチルフエ-ル）プロピオン酸 メチルエステル （実施例 2 - 374)
(S) -2- [ (12 -シグロへキシル- 3-メ トキシ ~6， 7-ジヒドロ - 5-ォキサ- 7a -ァザジべンゾ [a, e]ァズレン -9 -力ルポニル）ァミノ] -3- (4 -ヒドロキシフエ -ル）プ口ピオン酸 （実 施例 2-375)
(S) -2 - [ (12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ] -4- (4 -ヒドロキシフエニル)酪酸 （実施例 2- 376)
(S) -3- (4 - tert -ブトキシカルポニルメトキシフエニル) -2- [ (12-シクロへキシル- 3-メ トキシ -6, 7-ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポニル）ァミ
555 ノ]プロピオン酸 メチルエステル （実施例 2-377)
(S) -3- (4-力ルポキシメトキシフエニル) -2- [ (12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7 -ジ ヒドロ - 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボ-ノレ）ァミノ]プロピオン 酸メチルエステル （実施例 2-378)
2- [ (12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a, e] ァズレン -9-力ルポ-ル）ァミノ] - 3- (4 -ヒドロキシピぺリジン- 1-ィル）プロピオン酸 メチノレエステノレ —塩酸塩 （実施例 2 - 379)
N-[l-(5-フルオロ- 1H~^ ンゾィミダゾ一ル- 2-ィル) -1 -メチルェチル] -12-シク口へキ シル -3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボ キサミド （実施例 2-380)
N - [ (S) -2-(4 -ヒドロキシフエ-ル) - 1- (チアゾール -2 -ィル）ェチル ]-12-シク口へキシ ル -3-メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキ サミド （実施例 2-381)
(S) - 2 - [ (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ] - 3-[4- (メチルカルパモイルメ トキシ）フエ二 ル]プロピオン酸メチルエステル （実施例 2-382)
(S) -2- [ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6, 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ] -3 - [4- (ジメチルカルバモイルメ トキシ）フエ- ル]プロピオン酸 メチルエステル （実施例 2-383)
(4 - { (S) -2 - [ (12-シクロへキシル- 3-メトキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベン ゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボ-ル）アミノ ]-2 -（メチルカルバモイル）ェチル }フエ-ル） カルパミン酸メチルエステル （実施例 2-384)
[ (S) - 2- (5-ヒドロキシ- 1H-ィンドール- 3 -ィル) - 1- (2-メチルチアゾ一ル- 4 -ィル）ェチ ル] -12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-カルボキサミド 施例 2-385)
N- {1- [5- (4 -ヒドロキシピペリジン- 1 -カルボ-ル)- 1H~^ ンゾィミダゾール- 2 -ィル] - 1-メチルェチル }- 12 -シクロへキシル -3-メトキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-386)
N- [ (S) - 1 - (2-ヒドロキシェチルカルパモイル） - 2- (4 -ヒドロキシフエニル）ェチル] - 12-シクロへキシル- 3-メ トキシ -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズ レン- 9-カルボキサミド （H施例 2-387)
N- [ (S) -2- (4-ヒドロキシフエニル) - 1 - (3-メチル- 1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 5 -ィル）ェ チル] - 12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミド . (実施例 2-388)
N- [ (S) - 1 - (2-ジメチルアミノエチルカルバモイル）- 2- (4-ヒドロキシフエニル）ェチ ル] -12-シク口へキシル- 3-メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-カルボキサミド 溪施例 2-389)
N-{1 - [5-(2 -ヒドロキシェチルカルパモイル） -1H-ベンゾイミダゾール- 2 -ィル] -1-メ チルェチル } - 12-シクロへキシル -3 -メ トキシ -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベン ゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-390)
(S) -2- [ (12-シクロへキシル- 3-メ トキシ -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ ]-3-[4 - (3， 3 -ジメチルゥ-レイド）フエ-ル]プロ ピオン酸メチルエステル （実施例 2-391)
(S) - 2 - [ (12 -シクロへキシル -3-メ トキシ -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン -9 -力ルボニル）ァミノ]- 3 - [4- (3 -ヒドロキシプロポキシ）フエニル]プ ロピオン酸メチルエステル （実施例 2 - 392)
2- [ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン - 9-力ルポ-ル）ァミノ ]-3 - (4-ヒドロキシメチルフエニル）プロピオン酸メ · チルエステル （実施例 2-393)
N- [1- (3H-ィミダゾ [4， 5- b]ピリジン -2-ィル) -1 -メチルェチル] - 12-シクロへキシル-
3-メトキシ -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -カルボキサミ ド （実施例 2 - 394)
2-{1-[ (12 -シクロへキシル -3 -メ トキシ" 6， 7-ジヒ ドロ" 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボエル）アミノ ]-1 -メチルェチル }-1 - [2- (モルホリン- 4-ィル） ェチル ]-lH- ^ンゾイミダゾール- 5-カルボン酸 （実施例 2-395)
N - [1-メチノレ- 1- (5-メチルカルパモイル- 1Η·^ ンゾィミダゾール- 2-ィル)ェチル ]-12 - シクロへキシル -3-メ トキシ -6， 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレ ン -9 -カルボキサミド 施例 2-396)
4- ( {4-[ (12-シクロへキシル - 3-メ 卜キシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -カルボニル)ァミノ ]-1-メチルピぺリジン- 4-カルボ二ル}ァミノ）安 3555 息香酸 （実施例 2 - 397)
4- (2- (12 -シクロへキシル -3 -メ トキシ -6, 7-ジヒド口 -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン -9-力ルポニル)ァミノ ]- 1-メチルェチル } - 3H-ィミダゾール- 4-ィル)安 息香酸ェチルエステル （実施例 2-398)
4-(2-{1-[ (12-シク口へキシル- 3-メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ ]-卜メチルェチル }-3H-ィミダゾール- 4-ィル)安 息香酸 （実施例 2 - 399)
4 - [ (12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e] ァズレン- 9-カルボニル)ァミノ]テトラヒドロビラン- 4 -力ルボン酸 （^施例 2-400) (E)-3- [4-({4-[ (12-シクロへキシル - 3-メ トキシ -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジ ベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ]テトラヒドロビラン- 4-力ルポ二ル}ァミ ノ）フエニル]アクリル酸 （実施例 2-401)
4-({4-[ (12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポニル)ァミノ]テトラヒドロビラン- 4-力ルポ二ル}ァミノ）安 息香酸 （実施例 2-402)
2 - { 1- [ (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]- 1 -メチルェチル }-4 -ォキソ - 3， 4-ジヒドロキナ ゾリン- 7-力ノレボン酸 （実施例 2-403)
2 - {1- [ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -カルボ二ル)ァミノ ]-1-メチルェチル } - 4-ジメチルァミノキナゾリ ン- 7-カルボン酸 （実施例 2-404)
N-[l - (5-ヒドロキシメチル- 1H"^ ンゾィミダゾ一ル- 2 -ィル) -卜メチルェチル] - 12 -シ クロへキシル -3-メ トキシ" 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a^]ァズレン- 9-カルボキサミド （^施例 2-405)
2 - [4 -（{1 - [ (12-シクロへキシル -3 -メトキシ -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベン ゾ [a, e]ァズレン -9-力ルポ-ル）ァミノ]シクロブタンカルボ-ル}ァミノ）フエ-ノレ] - 2 -メチルプロピオン酸 （実施例 2-406)
{4- [ (S) -2- [ (12 -シクロへキシル- 3-メトキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベン ゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボ-ル)ァミノ] - 2- (3 -メチル- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5 -ィ ル)ェチル]フェ二ル}カルパミン酸メチルエステル 溪施例 2-407) N - [ト (1H~^ ンゾィミダゾール- 2-ィル) -1 -メチルェチル] -12-シク口へキシルー 3-メ ト キシ -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実 施例 2-408)
2- {4- [ (12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -カルボニル）ァミノ]テトラヒドロビラン- 4 -ィル }-3H"^ ンゾィミダ ゾール -5-カルボン酸 （実施例 2-409)
{4-[ (S) - 2- [ (12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベン ゾ [a, e]ァズレン- 9-力ル ニル）ァミノ] - 2 - (2-メチルチァゾ一/レ- 4-ィル)ェチル]フ ェニル }カルパミン酸ベンジルエステル （実施例 2-410)
(E) - 3-(2-{1 - [ (12-シク口へキシル- 3-メ トキシ r6，7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベ ンゾ [a， e]ァズレン- 9 -カルボ-ル）ァミノ ]-1 -メチルェチル }-1Η-ベンゾィミダゾー ル- 5 -ィル)アクリル酸 （実施例 2-411)
3- (2 - {1-[ (12-シク口へキシル -3-メトキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-1-メチルェチル } - 1H~^ ンゾィミダゾール -5 - ィル)プロピオン酸 （実施例 2-412)
N - [1 - (5-ヒドロキシメチル- 6-メ トキシ- 1H~^ ンゾィミダゾール -2 -ィル）シク口プチ ル] - 12-シクロへキシル -3 -メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e] ァズレン- 9-カノレボキサミド 施例 2- 413)
N-[ (S) -2- (4 -ァミノフエ -ル) - 1 - (2-メチルチアゾ一ル- 4 -ィル)ェチル] - 12-シク口へ キシル- 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ -5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン -9-力ル ボキサミド （実施例 2-414)
{4- [ (S) - 2- [ (12 -シク口へキシル- 3-メトキシ -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベン ゾ e]ァズレン" 9 -力ルボニル）ァミノ ] - 2- (2-メチルチアゾ一/レ- 4-ィル)ェチル]フ ェュル }カルパミン酸メチルエステル 施例 2-415〉
2- [ (S)- 2- [ (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベン ゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ノレボニル）ァミノ] - 3- (4-ヒドロキシフエ -ル）プ口ピオニノレア ミノ ]-2-メチルプロピオン酸 （実施例 2-416)
- [ (S) - 2 - [ (12-シクロへキシル -3 -メトキシ -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベン ゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ〕 -2 - (2-メチルチアゾ一ル -4-ィル）ェチル] - 1H-インド一ル- 5-ィルォキシ }酢酸メチルエステル （^施例 2-417) N-{1-メチル -1 - [6-(4-メチルピペラジン- 1-カルボ-ル) - 1H~^ ンゾィミダゾ一ル -2 - ィル]ェチル } -12-シク口へキシル -3-メ トキシ -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベ ンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルポキサミド （実施例 2-418)
N - {1-メチル- 1-[6- (モルホリン -4-カルボ二ル)- 1H -べンゾィミダゾール- 2-ィノレ]ェチ ル} - 12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-カルボキサミド 施例 2-419)
N - [1-(6 -ベンジルォキシ- 1H-ベンゾィミダゾ一ノレ- 2-ィル）シクロブチル] -12-シク口 へキシル -3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力 ルポキサミド （実施例 2-420)
N- [ (S) -2- [5- (2-ヒドロキシェトキシ) - 1H-ィンドール - 3-ィル] -1- (2-メチルチアゾー ル- 4-ィル）ェチル] - 12 -シクロへキシル -3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ- 7a-ァザ ジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポキサミド （実施例 2-421)
(E)-3-(4- {1 - [(12-シク口へキシル -3 -メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベ ンゾ [a，e]ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ] -1-メチルェチル }フエ二ル）ァクリル酸 (実施例 2-422)
3- (4 - {1 - [ (12-シク口へキシル -3-メトキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポ-ル）ァミノ]- 1-メチルェチル }フエニル）プロピオン酸 （実 施例 2-423)
(S) -2 - [ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ ]- 3-[4 - (3 -メ トキシプロポキシ）フエニル]プロ ピオン酸メチルエステノレ （実施例 2-424)
(S)-2 - [ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン" 9 -カルボ-ル）ァミノ〕-3-[4-(3， 3 -ジメチルゥレイド）フエニル]プロ ピオン酸 （実施例 2-425)
N-[ (S)-2- (4 -ヒドロキシフエニル) - 1- (メ トキシカルパモイル）ェチル〕 - 12-シクロへ キシル- 3-メトキシ -6, 7 -ジヒドロ -5-ォキサ - 7a -ァザジべンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ル ボキサミド （実施例 2-426)
N - [ (S)-2-(4 -ヒドロキシフエニル) -1-(N-メ トキシ -N-メチルカルパモイル）ェチル] - 12 -シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズ レン- 9-カルボキサミド 施例 2- 427) N-[ (S)-2- (4-ベンジルォキシフエ-ル) -l-(5 -ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- 1, 2， 4 -ォキサジ ァゾール -3-ィル）ェチル ]-12 -シク口へキシノレ- 3 -メ トキシ -6， 7-ジヒドロ -5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポキサミド （^施例 2-428)
N- [ (S)-2 - (4 -ヒドロキシフエ-ル) -1-(5-ォキソ - 4， 5 -ジヒドロ- 1, 2, 4-ォキサジァゾ ール -3 -ィル）ェチル] - 12-シクロへキシル -3 -メ トキシ -6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァ ザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルポキサミド （実施例 2-429)
酢酸 4-[ (S) -2 - [ (12-シクロへキシル -3-メトキシ -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポ二ノレ）ァミノ ]-2 - (5-ォキソ - 4， 5-ジヒドロ- 1， 2, 4 -ォキ サジァゾール -3-ィル)ェチル]フエエルエステル （実施例 2-430)
酢酸 4-[ (S) - 2-[(12 -シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジ ベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポ二ノレ）ァミノ] -2- (4， 4-ジメチル -5 -ォキソ -4, 5-ジヒド 口ォキサゾール -2—ィノレ)ェチル]フェニルエステノレ (実施例 2-431)
N -（1-メチル -1- {1- [2- (モルホリン- 4-ィル）ェチル ]- 1H-ベンゾイミダゾ一ル -2-ィル } ェチノレ） -12-シクロへキシノレ - 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ
[a，e]ァズレン- 9-力ルポキサミド （実施例 2-432)
N - {1 - [1- (2 -ヒドロキシェチル) -1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル] - 1-メチルェチル } - 12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズ レン- 9-カルボキサミド （^施例 2-433)
N-{1-[1- (2-メトキシェチル) -1H~^ ンゾィミダゾール- 2-ィル] -1-メチルェチル }-12- シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン- 9-カルボキサミド （実施例 2-434)
(S) -2-[ (12 -シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン" 9-カルボニル）ァミノ ]-3-(4 -ヒドロキシフエニル）プロピオン酸ェチ ルエステル （実施例 2-435)
N-[l-(4-ヒドロキシベンジル) - 2-メチルプロピル]- 12-シク口へキシル- 3-メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド (実翻 2-436)
2- { 1- [ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ -6， 7 -ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポニル）ァミノ]シクロブチル } - 6 - (2-メトキシェトキシ〉 -1H^ ンゾイミダゾール -5-カルボン酸 （^施例 2-437) N - {1 - [5-ヒドロキシメチル -6- (2-メ トキシエトキシ） -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィ ル]シクロブチル } -12 -シクロへキシル- 3 -メ トキシ -6, 7 -ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザ ジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド （実施例 2-438)
N-[l - (6-ヒドロキシ- ΙΗ^ンゾィミダゾール- 2-ィル)シク口ブチル ]-12-シクロへキ シル -3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ _7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-力ルポ キサミド （実施例 2-439)
{3- [ (S) - 2 - 12 -シクロへキシル -3-メトキシ -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a—ァザジベン ゾ [a, e]ァズレン -9-力ルポ-ル）ァミノ] - 2 - (2 -メチルチアゾ一ル- 4-ィル）ェチル] - 1H-ィンドール- 5-ィルォキシ }酢酸 （実施例 2-440)
N-[ (S)-シァノ -(4-ヒドロキシベンジル） -メチル] - 12-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド （実施例 2-441)
2 -ァミノ -3- (4-{1-[ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァ ザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ] -1-メチルェチル }フエ-ル）プロピ オン酸メチルエステノレ 一塩酸塩 （実施例 2—442)
2-ァセチルァミノ -3-(4-{1 - [ (12 -シク口へキシル -3-メトキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキ サー 7a一ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポニル）ァミノ ]-1 -メチルェチル }フエ二 ル)プロピオン酸 （実施例 2-443)
2-ァミノ - 3- (4- (12 -シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァ ザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -カルボニル）ァミノ ]- 1-メチルェチル }フエニル）プロピ オン酸 （実施例 2-444)
2- (2-{1 - [ (12 -シクロへキシル - 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5_ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン" 9-力ルボニル)ァミノ]シクロプチル}- 3H-ベンゾィミダゾール -5-ィ ル) -2 -メチルプロピオン酸 （実施例 2-445)
(E) -3-[4-( {1-[ (12-シク口へキシル -3-ェトキシ- 6， 7-ジヒドロ -5-ォキサ -7a -ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン -9 -力ルポニル）ァミノ]シクロブタン力ルボニル}ァミノ）フエ- ル]アタリル酸 （実施例 2-446)
N- - [5-(1-ヒドロキシ -1-メチルェチル )-6-メ トキシ- 1H-ベンゾイミダゾール -2-ィ ル]シク口ブチル }-12 -シク口へキシル -3 -メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザ ジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-力ルポキサミ ド （実施例 2-447) N - [1- (3H"^ ンゾィミダゾール -5 -ィルカルパモイル）シク口ブチル ]-12-シク口へキシ ル -3 -メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルポキ サミド （実施例 2 - 48)
2 - {4 - [ (12-シクロへキシル- 3-メ ドキシ -6， 7-ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-1-メチルピぺリジン- 4-イノレ} - 3H~^ ンゾィミ ダゾール- 5-カルボン酸 施例 2-449)
N- [ (S) -1- (4, 5-ジヒドロ -1H-ィミダゾ一ル- 2-ィル） - 2- (4-ヒドロキシフェニル）ェチ ル] - 12 -シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-カルボキサミド （^施例 2- 450)
(E) - 3 - [4- ( {1-[ (12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジ ベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ]シクロブタンカルポ二ル}ァミノ） - 3-メ トキシフエニル]アクリル酸 （実施例 2 - 451)
(S) - 2-[ (12-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボニル）アミノ] - 3 - (4 -ヒ ドロキシフエニル）プロピオン酸 tert-ブチルエステル （実施例 2-452)
N- [ (S) -2- (4-ヒドロキシフエニル) -1- (2-メチル- 5-ォキソ一 2, 5-ジヒドロ -1, 2, 4-ォキ サジァゾーノレ - 3-ィノレ)ェチル] - 12 -シク口へキシル- 3-メトキシ -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキ サ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボキサミ ド （^施例 2-453)
N-[ (S) - 2 - (4-ヒドロキシフエ二ル)- 1-(1 -メチル -1H-テトラゾール- 5-ィル）ェチル] -
12-シクロへキシル -3-メ トキシ -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズ レン- 9-力/レポキサミド 施例 2-454)
(2 - (12 -シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン"^カルボニル）ァミノ]シクロプチル}-11{" ^ンゾイミダゾール- 5-ィル ォキシ)酢酸 （実施例 2-455〉
13-シク口へキシル -5- [2- ( (S) -3-フエノキシメチルピぺリジン - 1-ィル）ェチル ]-6, 7 - ジヒド口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 H85)
3-クロロ- 13-シク口へプチル -5 - [2- (ピペリジン - 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10-カルボン酸 （^施例 1-486)
5 - [2 - (7-ベンジル -7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタ -1 -ィル）ェチル ]-13 -シク口へキシ ル- 3 -メチル- 6, 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10- カルボン酸 （実施例 1-487)
5 - [2- (7 -ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタ- 1-ィル)ェチル ]-13-シク口へキシル -3-メチル- 6， 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 一塩酸塩 （実施例ト■)
5- [2- (7 -力ルポキシメチル- 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタ -1-ィル）ェチル ]-13-シク 口へキシル -3 -メチル -6， 7-ジヒドロ -5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]インド 一ル- 10-カルボン酸 （実寧例 1-489)
3 -シァノ- 13-シクロへキシル -5-[2 -（ピペリジン- 1-ィル）ェチノレ] -6， 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-490)
3-カノレパモイル- 13-シク口へキシル- 5- [2- (ピペリジン - 1-ィル）ェチル] - 6, 7 -ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン酸 一塩酸塩 (実施例 1-491)
13-シク口へキシル- 5- (2-シク口へキシルェチル )-3-メチル -6， 7-ジヒドロ- 5H~^ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンド一ル- 10 -力ルボン酸 （実施例 1-492)
13-シク口へキシノレ- 5- (4 -ジェチルァミノプチノレ) -3 -メチル -6， 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-493) 13-シク口へキシル- 5- {2 - [ (S) - 3 - (2-ヒドロキシェチル）ピペリジン- 1-ィル]ェチル } - 3-メチル- 6， 7-ジヒドロ -5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-494)
13-シク口へキシル- 5 - [2-(ピぺリジン - 1-ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， l~a]ィンドール - 3, 10~ジカルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1- 495)
13 -シク口へキシノレ- 5 -メチル -3-[3 -（ピぺリジン- 1-ィノレ)プロポキシ ]_6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7，1- a]インド一ル -10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-496)
13 -シク口へキシル- 5 - [2-( (R〉-3-フエノキシメチルビペリジン- 1 -ィル)ェチル ]-6， 7- ジヒドロ- 5KH ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩 酸塩 （実施例ト 497) 5- [2- (ァゾ力ン- 1 -ィル）ェチル]—13-シク口へキシル -3ニェトキシ- 6, 7-ジヒドロ -5H- ベンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-498)
13 -シク口へキシル- 3 -ェトキシ -5 -「2 - ( (R) -3 -メ トキシメチルピぺリジン-トイル）ェ チル] -6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インド ル -10-カルボ ン酸 二塩酸塩 （実施例ト 499)
13-シク口へキシル- 3 -エトキシ- 5- [2-(1， 4-ォキサゼパン- 4ニィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例：1 - 500)
13-シク口へキシル -3-ェトキシ- 5 - {2- [4- (2 -メ トキシェチル）ピぺリジン- 1 -ィル]ェ チル } -6， 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -力ルポ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-501) ―
13 -シク口へキシル -5- {2- [4- (2 -メ トキシェチル)ピぺリジン- 1 -ィル]ェチル } -3-メチ ル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール -10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-502)
3ーク口ロー 13ーシクロへキシルー 5一 (3—ジェチルァミノー 2 -ヒドロキシプロピル) - 6, 7 -ジ ヒドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-503)
5-[2- (4-ァセチル- 1, 4-ジァゼパン- 1-ィル)ェチル] - 13 -シク口へキシル -3-メチル- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7，l_a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 504) - N-tert-ブチル- 13 -シク口へキシル- 3 -メチル- 6, 7 -ジヒドロ - 5H -べンゾ [5, 6] [1， ]ジ ァゼピノ [7， l~a]ィンドール- 10 "スルホンァミ ド （実施例 1-505)
13-シク口へキシル -3 -メチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1-a] インドール- 10-スルホンァミド （実施例 1-506)
13-シク口へキシル- 3-メチル- 5 - [2 - (ピぺリジン-； I-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒドロ - 5H- ベンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7，1- a]インドール- 10-スルホンアミド 二塩酸塩 （実 施例 1-507)
13 -シクロへキシル- 3-メ トキシ- 5-[2- ( (R) - 3 -メ トキシメチルピペリジン- 1-ィル）ェ チル] - 6， 7-ジヒドロ -5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-508)
13-シク口へキシル -3 -フルオロ- 5- [2- ( (R) - 3 -メトキシメチルビペリジン - 1-ィル）ェ チル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10-力ルポ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-509)
13 -シク口へキシル- 3 -メ トキシ- 5 - [2-(1， 4-ォキサゼパン - 4 -ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-510) ■
13 -シク口へキシル- 5- {3 - [N -ェチル -N - (2 -メトキシェチル）ァミノ]プロピル } - 3-メチ ル -6， 7-ジヒドロ- 511^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール -10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-511)
13 -シク口へキシル -5- - [N -ェチル -N - (2-ヒドロキシェチル）ァミノ]プロピル } - 3-メ チル- 6, 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-512)
13-シク口へキシル -5 - {3 - [N-ェチル- N- (3-メ トキシプロピル）ァミノ]プロピル }-3 -メ チル -6， 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1，4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インドール- 10-カルポン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-513)
13 -シク口へキシル - 5- {2- [ (S) - 3-(2-エトキシェチル）ピペリジン- 1-ィル]ェチノレ } - 3- メチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10 -カルボ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-514)
13-シク口へキシル -3-ェトキシ -5- {2- [ (S) - 3- (2-ェトキシェチル）ピぺリジン- 1-ィ ル]ェチル } - 6， 7-ジヒドロ- 5Η·^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力 ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-515)
N-tert-ブチル -13 -シクロへキシル - 3， 5 -ジメチル ~6, 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-スルホンァミド （実施例 1-516) 13-シク口へキシル -3, 5 -ジメチル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール - 10-スルホンァミド （実施例 1-517)
13 -シク口へキシル -5- [2 - (4-メ トキシカルポ二ル- 1, 4-ジァゼパン- 1-ィル）ェチル] - 3 -メチル -6， 7 -ジヒドロ- 5H~ ^ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-518)
13-シク口へキシル- 5- [2- (5 -ォキソ -1, 4 -ジァゼパン- 1-ィル）ェチル] -6， 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10- ルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-519)
N -ァセチル -13 -シク口へキシル -3-メチル -5- [2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-6, 7 -ジ ヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-スルホンアミド 二 塩酸塩 （実施例 1-520)
13 -シク口へキシル- 5-(3-ジィソプロピルァミノプロピル) - 3 -メチル -6, 7 -ジヒドロ- 5H" ^ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施 例ト 521)
13-シク口へキシル -5- [2 -（ピペリジン- 1 -ィル）ェチル ]-3-トリフルォロメ トキシ- 6， 7-ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例ト 522)
13 -シク口へキシル—5- {2- [ (S) -3- (2 -メトキシェチル)ピペリジ - 1-ィル]ェチル } -3- トリフルォロメトキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5H^ ンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7，1 - a]インド ール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-523)
13 -シク口へキシル -5- [3- (N-ェチル- N-ィソプロピルァミノ）プロピル]- 3 -メチル- 6， 7-ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-524)
13-シク口へキシル- 5- [2- (4 -メ トキシァゼパン- 1-ィル）ェチル ]-3 -メチル- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-525)
13 -シク口へキシル -3-メチル- 5 - [2- (4 -メチル- 5-ォキソ -1， 4 -ジァゼパン- 1-ィル）ヱ チル] -6, 7 -ジヒドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -力ルポ ン酸 二塩酸塩 （実施例 1-526)
13-シク口へキシル- 5 - {2-[ (S) -3- (ジメチルカルバモイルメチル）ピペリジン- 1 -ィル] ェチル } - 3 -メチル- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5，6] [1，4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドー ル- 10-カ ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-527)
13-シク口へキシル- 5- {2- [ (R) - 3 - (2-メトキシェトキシメチル）ピペリジン- 1-ィル]ェ チル } -3-メチル- 6， 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-528)
13 -シク口へキシル -5- {2- [ (S) - 3- (2-ヒドロキシ- 2-メチルプロピル）ピペリジン - 1 -ィ ル]ェチル } - 3-メチル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンド ール- 10-カルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-529)
13-シクロへキシル - 2， 3-ジフルオロ- 5- [2 -（(R) - 3-メ トキシメチルビペリジン- 1-ィ ル）ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-力 ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-530)
13-シク口へキシル- 5- {2- [N -ェチル -N- (3-メ トキシプロピル）ァミノ]ェチル }- 3-メチ ル- 6, 7 -ジヒドロ- 5Η·^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィ、ンドール- 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 531)
13 -シク口へキシル- 3 -メチル -5 - [2 - (6 -メチル- 1， 4 -ォキサゼパン - 4-ィル）ェチル] - 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-532)
13 -シクロへキシル- 5-{2- [ (R) - 3 -（1 -ヒドロキシ- 1 -メチルェチノレ）ピぺリジン- 1-ィ ル]ェチル } - 3-メチル- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンド —ル- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-533)
3 -ク口ロ- 13 -シクロへキシル- 5- {2 - [1-(2-メ トキシェチル）ピペリジン - 3-ィル]ェチ ル} -6， 7-ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-534)
13-シク口へキシル- 5 - (2 -ジメチルァミノェチル）-3 - (3, 5 -ジメチルイソォキサゾー ル- 4 -ィルメトキシ） - 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドー ル- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-535.)
13-シク口へキシノレ- 3-メチル- 5- [2- (4 -ォキソァゼパン- 1 -ィル〉ェチル] - 6， 7-ジヒ ド 口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 (実施例 1-536) .
13 -シクロへキシル -5- {2- [ (S) - 3- (2-ジメチルカルパモイルェチル）ピペリジン- 1-ィ ル]ェチル } - 3-メチル- 6, 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]インド ール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-537)
13-シクロへキシル- 5- [2- (4 -ヒドロキシァゼパン- 1-ィル）ェチル ]-3 -メチル- 6, 7-ジ ヒドロ - 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルポン酸 二塩酸 塩 （実施例 1-538)
13 -シク口へキシル- 5 - {2 - [N -ェチル -N- (4 -メ トキシブチル）ァミノ]ェチル }-3 -メチ 5 ル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， l」a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-539)
13 -シク口へキシル -5- {2- [ (S) - 3- (3-メトキシプロピル）ピペリジン- 1-ィル]ェチル } - 3 -メチル- 6， 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10 -カル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-540)
13 -シク口へキシル- 5- {2 - [ (R) - 3- (1-メトキシ- 1 -メチルェチル）ピペリジン-:！ -ィル] ェチル }- 3-メチル -6, 7-ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, l-a]ィンドー ル- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-541)
13 -シク口へキシル -5- {2 - [2- (2 -メトキシェチル）ピペリジン - 1-ィル]ェチル } - 3-メチ ル- 6， 7-ジヒドロ - 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， l-a]ィンドール - 10 -力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 1-542)
13 -シク口へキシル -5- (2-ジメチルァミノェチル）-3 -（ピリジン- 2 -ィルメ トキシ） - 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， l-a]ィンドール- 10-カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1-543)
13 -シク口へキシル -2, 3-ジフルオロ- 5- {2- [ (S) - 3 - (2 -メ トキシェチル）ピペリジン- 1- ィル]ェチル }- 6, 7-ジヒドロ- 5Η· ^ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール - 10- カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-544)
13 -シク口へキシル- 5- [2- (3-ジメチルカルパモイルピペリジン - 1 -ィル）ェチル ]-3 -メ チル- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-545)
13 -シク口へキシル- 3 - (2-メ トキシェトキシ）- 5- [2 -（ピペリジン- 1-ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 546)
13 -シク口へキシル- 5 - {2 - [ (R) -3- (2 -メトキシエトキシ）ピペリジン - 1 -ィル]ェチル } - 3 -メチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10-カル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-547)
13-シク口へキシル -5 - (2 -ジメチルアミノェチル ) -3 - (2-フェノキシェトキシ) - 6, 7 -ジ ヒドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1, ]ジァゼピノ [7, l-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 塩酸 塩 （実施例ト 548)
12-シクロへキシル -5 -「2 - (ピぺリジン- 1-ィル）ェチル] -6, 7-ジヒドロ - 5H-4, 5， 7a -ト P2005/003555 リァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩' （実施例 1-549)
13-シク口へキシル -2， 3-ジフルォロ- 5- [2- (1， 4-ォキサゼパン- 4-ィル）ェチル ]-6, 7- ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]インドール- 10-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 1-550)
13 -シクロへキシル -5 - [2- (3-メ トキシメチルァゼパン- 1 -ィル）ェチル] - 3-メチル- 6， 7-ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例ト 551)
13-シク口へキシル- 5-メチル- 4- [2- (ピペリジン- 1 -ィル）ェトキシ] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール -10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-552)
5 - (2 - { (S) - 3- [2- (N -ァセチル -N -メチルァミノ）ェチル]ピペリジン - 1 -ィル }ェチル） - 13 -シク口へキシル -3 -メチル- 6， 7-ジヒドロ - 5H"^ ンゾ [5， 6] [1,. ]ジァゼピノ [7， 1-a] インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-553)
13 -シク口へキシル -3， 9 -ジメチル- 5- [2- (ピペリジン - 1-ィル）ェチル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例ト 554)
13 -シク口へキシル -5- {2- [ (S) - 3- (2-ジメチルァミノェチル）ピぺリジン- 1-ィル]ェチ ル}- 3-メチル- 6, 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10- ■ カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-555)
5 - [2 -（（S) - 3 -力ルポキシメチルピペリジン - 1-ィル)ェチル ]-13 -シク口へキシル -3 -メ チル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-カルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-556)
5- (2-{ (S) - 3 - [2 - (N - tert -ブトキシカルボニル -N -メチルァミノ）ェチル]ピぺリジン- 1 -ィル}ェチル） -13 -シク口へキシル -3-メチル- 6， 7-ジヒドロ - 5Η· ^ンゾ [5， 6] [1, 4]ジ ァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1-557)
5- (1 -べ:/ジルォキシカルポニルピペリジン - 4-ィル） -13-シク口へキシル- 3-メチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H -ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 10-カルボン酸 (実施例 1-558)
13-シク口へキシル- 3 -メチル- 5- (2-{ (S) -3-[2 -（トリメチルゥレイド）ェチル]ピぺリ ジン- 1 -ィル }ェチル) - 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンド ール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-559)
3 - (5-ク口口チォフェン- 2 -ィルメトキシ) - 13 -シク口へキシル -5- (2 -ジメチルァミノ ェチル) - 6, 7-ジヒドロ -5 H-ベンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1-a]インドール- 10 -力ル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-560)
13-シク口へキシル- 3 -メチル- 5 - [2- (チオモルホリン- 4 -ィル）ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 1-561)
13-シクロへキシル- 3-メチル -5 -（ピペリジン -4 -ィル） - 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-562) 5-(1-ァセチルピぺリジン - 4 -ィル )-13 -シク口へキシル -3-メチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-563) 13 -シク口へキシル -3-メチル -5 -ひ -メチルピペリジン - 4 -ィル )--6, 7-ジヒドロ- 5H-ベ ンゾ [5， 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1- 564)
13-シク口へキシル- 5 - (2-ジメチルァミノェチル）-3- (ピリジン - 4 -ィルメ トキシ） - 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1-565)
13 -シク口へキシル -3 -メチル -5- (2- { (S)- 3- [2 - (2 -ォキソピロリジン- 1 -ィル）ェチル] ピペリジン- 1 -ィル }ェチル) - 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a] インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-566)
13-シク口へキシル -3， 5， 6-トリメチル- 6， 7-ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピ ノ [7， 1- a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 （実施例 1-567)
13 -シクロへキシル -3-メ トキシ- 5 - [2 - (チオモルホリン- 4 -ィル）ェチル ]~6， 7-ジヒド ロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]インドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 (実施例 1-568)
13 -シク口へキシル- 3， 5， 9-トリメチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピ ノ [7, 1- a]ィンドール - 10-カルボン酸 （実施例 1-569)
13-シクロへキシル -5 - {2- [ (S) - 3 - (2 -メトキシェチル）ピぺリジン- 1-ィル] -2-ォキソ ェチル } - 3-メチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドー ル- 10-カノレポン酸 （実施例 1-570) 03555
13 -シクロへキシル- 5 - [2- (4-メタンスルホ -ルピペラ 'ジン- 1-ィル） -2-ォキソェチ ル]- 3 -メチル- 6, 7 -ジヒドロ-5 H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10 - カルボン酸 （実施例 1-571)
13 -シク口へキシル -5- [2- (4 -メ トキシピペリジン- 1-ィル) -2-ォキソェチル ]-3-メチ ル- 6, 7 -ジヒドロ -5HH ンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-力ルポン酸 (実施例 1-572)
N -メチル- 13-シク口へキシル- 5 - [2- (4-メタンスルホニルビペラジン- 1-ィル ) -2-ォキ ソェチル] - 3 -メチル- 6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドー ル- 10-カルボキサミド （実施例 1-573)
13-シク口へキシル- 3， 5 -ジメチル- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-574)
13 -シク口へキシル -5 - (2 -ジメチルァミノェチル) - 3 - [2 - (2 -ォキ -ソォキサゾリジン - 3- ィル）ェトキシ] -6， 7-ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-575)
13 -シク口へキシル- 5- (2 -ジメチルァミノェチル ) -3 - [2 - (2 -ヒドロキシェチルァミノ） エトキシ] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 10-力 ルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1-576)
13-シク口へキシル- 5- (2 -ジメチルァミノェチル) - 3 - (3 -メ トキシベンジルォキシ） - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-577)
3 - (3 -ァミノペンジノレオキシ） - 13-シク口へキシル- 5- (2 -ジメチルァミノェチル) - 6， 7 - ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 三塩 酸塩 （実施例 1-578)
13-シク口へキシル -5- (2-ジメチルァミノェチル）-3 -（3-二ト口べンジルォキシ） - 6， 7- ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール - 10-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 1-579)
3-ク口口- 13-シク口へキシル- 5- [2- (1-メ トキシカルボ-ルビペリジン- 4 -ィル）ェチ ル] - 6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 10-カルボン 酸 （実施例 1-580)
13 -シク口へキシノレ- 5- [2 - (4 -フルォロフエニル）ェチル] - 3-メチル- 6, 7-ジヒドロ- 5H- ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 施例 1-581) 3- (3-ァセチルァミノベンジルォキシ) -13 -シク口へキシル -5- (2 -ジメチルァミノェチ ル） -6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10-カルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 1-582)
3- (3-カルポキシベンジルォキシ) - 13-シク口へキシル -5- (2-ジメチルァミノェチル) - 6， 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10 -力ルボン酸 メ チルエステル 二塩酸塩 （実施例 1-583)
13 -シク口へキシル -5 - (2 -ジメチルァミノェチル) - 3- [3 -（ピペリジン- 1-ィル）プロポ キシ] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1- a]インドール- 10-カルボ ン酸 三塩酸塩 （実施例 1-584)
13 -シク口へキシル- 5- (2 -ジメチルァミノェチル） - 3 - [3- (2-ォキソピロリジン- 1 -ィ ル)ベンジルォキシ] -6， 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァせピノ [7， 1 - a]ィンドー ル- 10-カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 1-585)
3-(3-カルポキシベンジルォキシ) - 13-シク口へキシル- 5- (2-ジメチルァミノェチル) - 6， 7 -ジヒ ドロ -5H-ベンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例ト 586)
13-シク口へキシル -5- (2 -ジメチルァミノェチル ) -3- (3-ジメチルカ/レバモイノレべンジ ルォキシ） -6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5，6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]インドール- 10 -力 ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-587)
13 -シク口へキシル -3 -メチル- 5- [2- (4-メチルチアゾ一/レ- 2 -ィル）ェチル ]-6, 7 -ジヒ ドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 （実施例 1- 588)
13 -シク口へキシル -5 - (2 -ジメチルァミノェチル )-3 - (6 -メチルピリジン- 2-ィルメ ト キシ） -6, 7-ジヒドロ - 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール - 10-力ルポ ン酸 三塩酸塩 （実施例 1-589)
13-シク口へキシル -5 - (2-ジメチルァミノェチル) - 3 - (3 -メチルカルバモイルベンジル ォキシ) -6， 7-ジヒドロ -5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10-力ル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 1-590〉
13-シク口へキシル -3 - (3 -ジメチルァミノベンジルォキシ) -5- (2-ジメチルァミノェチ ル) -6， 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10 -力ルボン 酸 三塩酸塩 （実施例ト 591)
13-シク口へキシル -3 -ェトキシ- 5 -メチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼ ピノ [7， 1-a]インドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-592)
3 -ベンジルォキシ- 13 -シク口へキシル- 5-メチル- 6， 7-ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5, 6] [1， 4] ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-力ルポン酸 （実施例 1-593)
13 -シク口へキシル- 3-メトキシ- 5-メチル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H ^ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼ ピノ [7, 1-a]インドール- 10-カルボン酸 （実施例 1-594) '
13 -シクロへキシル- 5- [2- (ピペリジン -1-ィル）ェチル] - 3 - (ピリジン- 2-ィルメ トキ シ） - 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-カルボン 酸 三塩酸塩 （実施例 1-595)
5- [2- (1 - tert-ブトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィル）ェチル ]-13 -シク口へキシル- 6， 7 -ジヒドロ - 5H~^ ンゾ [5， 6] [1， ]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドーノレ- 10 -力ルポン酸 メ チルエステル （実施例 1-601)
13 -シク口へキシル- 5 - [2- (ピペリジン- 4 -ィル〉ェチル ]-6, 7-ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドー/レ- 10 -力ルポン酸 メチルエステル （実施例 1-602)
13-シク口へキシノレ- 5 - [2 -（1 -シク口ペンチルビペリジン - 4 -ィノレ）ェチノレ]- 6， 7-ジヒド 口 - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10 -力ルボン酸 メチル エス テル （実施例 1-603)
N-tert-プチ/レ- 13 -シクロへキシル- 3-メチル- 6 -ォキソ -6, 7-ジヒ ドロ - 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1-a]ィンドール- 10-スルホンァミド （実施例 1-604)
N - tert -ブチル - 13-シク口へキシル- 3 -メチル -6-ォキソ - 5- [2-ォキソ -2 -（ピペリジン - 1 -ィル）ェチル ] ， 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, l~a]ィンドール - 10 -スルホンアミド （実施例 1-605)
N- tert-プチル -13 -シク口へキシル -3 -メチル- 5 - [2 -（ピぺリジン- 1 -ィル）ェチル] - 6， 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-スルホンァミ ド （実施例 1-606)
13 -シクロへキシル- 3 -メチル- 5 - [2 -（ピペリジン - 1 -ィル）ェチル ]-6， 7-ジヒドロ- 5H - ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール- 10-スルホンァミ ド （実施例 1-607) 13 -シク口へキシル- 3， 6 -ジメチル- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [7, 1- a]ィンドール- 10-カルボン酸 メチルエステル （^施例 1-608) 13-シクロへキシル -3, 5， 6-トリメチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピ ノ [7, 1- a]ィンドール - 10-カルボン酸メチルエステル （実施例 1-609)
3-ベンジルォキシ- 13-シク口へキシル -6 -ォキソ -6, 7 -ジヒドロ- 5H~^ ンゾ [5， 6] [1, 4] ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10-カルボン酸メチルエステル （実施例 1-610)
3 -ベンジルォキシ- 13-シク口へキシ^ ^-6-ォキソ -5 - [2-ォキソ - 2- (ピペリジン- 1 -ィ ル)ェチル ]-6， 7 -ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-力 ルボン酸メチルエステル （実施例 1-611)
13 -シク口へキシル -3-ヒドロキシ- 6-ォキソ - 5-[2 -ォキソ -2- (ピペリジン - 1-ィル）ェ チル ]-6，7-ジヒドロ-5 H -ベンゾ [5, 6] [1, 4]ジァゼピノ [ 1 - a]インドール- 10~カルボ ン酸 メチルエステル （ϋ施例 1-612)
13-シク口へキシル -6-ォキソ - 5- [2-ォキソ -2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル ]-3- (ピリ ジン -2 -ィルメ トキシ) - 6, 7 -ジヒドロ - 5Η·^ ンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]インド 一ル- 10 -力ルボン酸メチルエステル （実施例 1-613)
13 -シク口へキシル - 5-[2- (ピぺリジン - 1 -ィル）ェチル ]-3- (ピリジン- 2-ィルメ トキ シ） -6， 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-力ルポン 酸 メチルエステル （実施例 1-614)
12 -シクロへキシル- 4 - [2 - (4-ェチルビペラジン- 1-ィル）エトキシ] -6, 7 -ジヒ ドロ- 5 - ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2- 456〉 4-[2- (1- tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4 -ィル）エトキシ] -12-シク口へキシ ル- 6, 7-ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a， e]ァズレン -9-力ルボン酸 （実施例 2-457)
12-シク口へキシル -4- [2 -（ピペリジン- 4-ィル〉ェトキシ]" 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ- 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポン酸 一塩酸塩 （実施例 2-458)
12-シク口へキシル -4 - [2- (1-メチルピペリジン - 4 -ィル）エトキシ] -6， 7-ジヒドロ- 5 - ォキサ - ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2- 459) · 12 -シク口へキシル -4- [3- (ピペリジン - 1 -ィル）プロポキシ ]-6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2- 460)
12 -シク口へキシル- 4 - [2 -ォキソ -2- (ピぺリジン - 1-ィル）ェチル] -6， 7-ジヒドロ -5 -ォ キサ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2-461) 12 -シク口へキシル -4- [2- (モルホリン -4 -ィル）ェトキシ] -6, 7-ジヒドロ - 5 -ォキサ- 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （^施例 2-462)
12 -シク口へキシル- 4 - (2-ジメチルァミノエトキシ） - 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザ ジべンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-463)
12 -シク口へキシル -4 - [2 -（ピペリジン - 1-ィノレ）ェチノレ] -6， 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a- ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-464)
4- [2- (1- tert -ブトキシカルポ-ルピぺリジン- 4-ィルォキシ)エトキシ] -12-シク口へ キシル -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施 例 2 - 465)
12 -シク口へキシル -4- [2- (ピぺリジン -4-ィルォキシ）エトキシ] -6, 7 -ジヒドロ- 5-ォ キサ- 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-466)
12-シク口へキシル -4 - [2- (1 -メチルピペリジン- 4 -ィルォキシ） トキシ] - 6， 7-ジヒド ロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2 - 467)
12-シク口へキシル -4- [2 -（1-シク口ペンチルピぺリジン - 4-ィル)ェトキシ] -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2- 468)
12 -シクロへキシル -4- (1-メチルビペリジン - 3-ィルォキシ) -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - · 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2-469)
12 -シク口へキシル- 4 - [1- (2-メトキシェチノレ）ピペリジン - 3-ィルォキシ] -6， 7 -ジヒド ロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2 - 470)
12 -シク口へキシル -4 - [2- (モルホリン -4-ィル) - 5- (2-ォキソピロリジン -1-ィル)ベン ジルォキシ] -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2 - 471)
12 -シク へキシル- 4- {2- [N-メチル- N -ひ-メチノレビペリジン- 4-ィル）ァミノ〕ェトキ シ}- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 三塩酸 塩 （実施例 2-472〉
4 -力/レポキシメ トキシ- 12 -シクロへキシル -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポン酸 メチルエステル （実施例 2-473) 12 -シク口へキシル -4 - {N -メチル- N- [2 -（ピぺリジン - 1- ル）ェチル]ァミノ } - 6， 7 -ジ ヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルポン酸 二塩酸塩 （実施例 2-474)
12 -シクロへキシル -4 -メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズ レン- 9-カルボン酸 （実施例 2-475)
4-ァミノ- 12-シクロへキシル -6, 7 -ジヒドロ _5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン -9 -力ルボン酸 （実施例 2-476)
12-シク口へキシル- 4-ニトロ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレ ン- 9-カルボン酸 （^施例 2-477)
12-シク口へキシル- 4- [2 -（ピペリジン- 1-ィル）ェチルァミノ ]-6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキ サ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2-478)
12 シクロへキシル- 3-メチル -6, 7 -ジヒドロ - 5-ォキサ- 7a -ァザジべンゾ [a， e]ァズレ ン- 9-カルボン酸 （実施例 2-479)
12-シク口へキシル- 4-{N-ェチル- N-[2 -(ピペリジン- 1 -ィル）ェチル]アミノ }-6, 7 -ジ ヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2-480)
12 -シク口へキシル -4 - {N - [2- (ピペリジン - 1-ィル）ェチル] - N-プロピルァミノ }- 6， 7 - ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 二塩酸塩 （実施 ' 例 2 - 481)
12 -シクロへキシル -4- {N- (2-メ トキシェチル) - N - [2 -（ピペリジン - 1-ィル）ェチル]ァ ミノ } -6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 2-482) ·
12-シク口へキシル- 4 -ジメチルァミノ- 6， 7-ジヒ ドロ - 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポン酸 （実施例 2-483)
12-シクロへキシル -1 -フルォロ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズ レン- 9-カルボン酸 （実施例 2-484) '
4- {N -ァセチル- N - [2 -（ピペリジン- 1 -ィル）ェチル]アミノ }- 12 -シク口へキシル -6， 7- ジヒドロ -5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルボン酸 （実施例 2- 4'85) 12-シク口へキシル -4- {N -メチル -N - [2-ォキソ - 2- (ピぺリジン - 1-ィル）ェチル]ァミ ノ } - 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -力ルボン酸 （実施例 2- 486)
3- (l-tert-ブトキシカルボ二/レビペリジン- 3 -ィルォキシ） - 12-シク口へキシル -6， 7 - ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9 -力ルポン酸 メチル エステル (実施例 2-501)
12-シク口へキシル- 3 -（ピペリジン- 3-ィルォキシ) -6, 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザ ジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルポン酸 メチルエステル （実施例 2-502)
12 -シクロへキシル -3 -（1-メタンスルホニルピペリジン - 3-ィルォキシ) -6, 7-ジヒド ロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 メチル エステル （実施 例 2 - 503)
4-ベンジルォキシ -12 -シクロへキシル -6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸メチルエステル （実施例 2-504)
12 -シク口へキシノレ- 4 -ヒドロキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a --ァザジベンゾ [a, e]ァ ズレン- 9 -力ルボン酸 メチルエステル （実施例 2-505)
12-シク口へキシル -4 - [2 -ォキソ - 2- (ピペリジン-: I-ィル）エトキシ] - 6, 7 -ジヒドロ- 5 - ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 メチルエステル （実施例 2- 506)
12 -シク口へキシル- 4- [2- (ピぺリジン - 1-ィル）ェトキシ] - 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ- 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 メチルエステル （実施例 2- 507) (E) - 3-[4 -（{1-[ (12-シク口へキシル -3-メトキシ- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジ ベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルポ-ル）ァミノ.]シク口プタンカルポュル }ァミノ）フエ- ル]アクリル酸ェチルエステル （実施例 2-508)
12 -シク口へキシ/レ- 4 -トリフ/レオ口メタンスノレホニ/レオキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキ サ- 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン -9-カルボン酸メチルエステノレ （実施例 2 - 509) 12 -シク口へキシル -4- (ピリジン- 3-ィル ) -6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9 -力ルボン酸メチルエステル （実施例 2 - 510)
2- [ (12-、 クロへキシル- 3-メ 卜キシ- 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, έ] ァズレン- 9-力ルポュル）ァミノ] -2-メチルプ口ピオン酸 メチル エステル （実施例 2-511)
2-[ひ2-シクロへキシル -3-メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ-5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン - 9 -力ルポ-ル)ァミノ] - 2 -メチルプロピオン酸 （実施例 2-512) 4-アミノ- 3- {2-[ (12 -シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル〉ァミノ] - 2 -メチルプロピオュルァミノ }安息香酸 メチルエステル （実施例 2 - 513)
2 - (12 -シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -カノレポ-ノレ）ァミノ ]- 1 -メチノレエチノレ}- 3H-ベンゾィミダゾール- 5- カルボン酸メチルエステル （実施例 2-514)
12 -シクロへキシル- 4-二トロ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン- 9 -力ルボン酸メチルエステル （実施例 2 - 515)
4-アミノ- 12 -シクロへキシル -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレ ン- 9-カルボン酸メチルエステノレ （実施例 2 - 516)
4 - {ビス [2-ォキソ -2 -(ピペリジン- 1-ィル）ェチル]アミノ }- 12-シク口へキシル -6， 7 - ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポ /酸 メチル エステル (実施例 2-517)
12 -シク口へキシル- 4 - [2 -ォキソ -2 -（ピペリジン- 1 -ィノレ）ェチノレアミノ ]-6， 7 -ジヒド 口- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボン酸 メチルエステル （実施 例 2-518)
4- {ビス [2- (ピぺリジン- 1-ィル）ェチル]アミノ } -12-シクロへキシル -6， 7-ジヒドロ-
5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 メチルエステル （実施例 2-519)
4- {ビス [2- (ピぺリジン - 1-ィル）ェチル]アミノ } -12-シク口へキシル- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 2-520) · 12 -シク口へキシル- 4- {N - [2-ォキソ -2- (ピペリジン - 1 -ィル)ェチル]- N -プロピルアミ ノ }~6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-カルボン酸 メチル エステル （実施例 2-521)
12-シク口へキシル- 4- {N - [2 -（ピペリジン - 1-ィル）ェチル] -N-プロピルァミノ } -6, 7 - ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルポン酸 メチル エステル (実施例 2-522)
12-シク口へキシル- 5， 6-ジヒドロインドロ [2， 1- a]ィソキノリン- 9-カルボン酸'（実施 例 5-4)
12 -シク口へキシル -5， 6 -ジヒドロインドロ [2， 1-a]イソキノリン- 9-力ルポン酸 メチ ルエステル （実施例 5-5) '
1卜シク口へキシル- 6-ヒドロキシ -6Η-ィソィンドロ [2， 1 - a]ィンドール- 3 -力ルボン酸 (実施例 5-6)
11 -シク口へキシル -6-メ トキシ- 6H -ィソインドロ [2, 1- a]ィンドール- 3 -力ルボン酸 (実施例 5 - 7)
12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a， 8 -ジァザジベンゾ [a，e] ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 7-9)
(E) - 3 - [4 -（{1 - [ (12 -シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a， 8-ジァ ザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-力ルポニル）ァミノ]シクロブタンカルボ-ル}ァミノ）フ ェニル]アタリル酸 （実施例 7-10)
12-シク口へキシル -3， 5-ジメチル- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H- 5， 7a, 8 -トリァザジベンゾ [a， e] ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 8-8) .
(E) - 3- [4- ( {1 - [ (12 -シク口へキシル- 3， 5-ジメチル- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H- 5, 7a, 8-トリア ザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9 -カルボニル）ァミノ]シクロプタンカルボュル }ァミノ）フ ェエル]アタリル酸 （実施例 8-9)
14 -シク口へキシル- 6-メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロべンゾ [6， 7] [1， 4]ジァゾシノ [8， 1- a]インドール- 11-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 11-1)
6- tert-プトキシカルボニル -14 -シク口へキシル -5， 6， 7, 8 -テトラヒ ドロべンゾ [6, 7] [1, 4〕ジァゾシノ [8, 1 - a]ィンドール -11-カルボン酸 メチル エステル （実施例 11-2)
14-シクロへキシル -6-メチル- 5, 6, 7， 8-テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1， 4]ジァゾシノ [8， 1- a]ィンドール -11-カルボン酸メチルエステル （実施例 11 - 3)
6 - tert -プトキシカルポ-ル- 14 -シク口へキシル- 3 -メ トキシ -5， 6， 7, 8 -テトラヒドロ ベンゾ [6， 7] [1， 4]ジァゾシノ [8， 1- a]ィンドール-： Q-カルボン酸 （実施例 11 - 4) 14-シク口へキシル- 3 -メ トキシ- 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロべンゾ [6， 7] [1， 4]ジァゾシノ [8， 1- a]インドール- 11-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 1卜 5) · 14 -シク口へキシル- 3 -メトキシ- 6 -メチル -5, 6， 7, 8-テトラヒドロベンゾ [6, 7] [1， 4]ジ ァゾシノ [8， 1- a]ィンドール- 11 -力ルポン酸 一塩酸塩 （実施例 11-6)
14-シク口へキシル- 3-メトキシ- 6 - (2-メトキシァセチル) - 5, 6, 7, 8-テトラヒドロベン ゾ [6， 7] [1, ]ジァゾシノ [8， 1-a]ィンドール- 11-カルボン酸 （実施例 11 - 7) (E) - 3 - [4 -（{1-[ (14-シクロへキシル- 6-メチル- 5, 6; 7, 8 -テ トラヒ ドロベンゾ [6, 7] [1， 4]ジァゾシノ [8， 1- a]ィンド^"ル- 1卜カルボ-ル）ァミノ]シクロブタンカル ポニル }ァミノ）フエニル]アクリル酸 一塩酸塩 （実施例 11 - 8)
12 -シク口へキシル -6， 7-ジヒドロ -5-チア - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポ ン酸 （実施例 12-1)
11-シクロへキシル -5-チア- 6a-ァザべンゾ [a]フルオレン- 8-カルボン酸 （実施例 12 - 2)
12-シク口へキシ^ -6, 7-ジヒドロ- 5-チア - 7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9 -カノレポ ン酸 メチルエステル （実施例 12 - 3)
11 -シク口へキシル- 5-チア- 6a-ァザべンゾ [a]フルオレン- 8-カルボン酸メチルエス テル （実施例 12 - 4)
(E) -3 - (4- {2 - [ (13 -シク口へキシノレ - 3-ェトキシ- 5 -メチル- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1- a]ィンドール - 10 -力ルポ-ル）ァミノ ]-2-メチルプロピオ ニルァミノ }フエニル)アタリル酸 （実施例卜 615)
(E) - 3- [3 -（{1 - [ (13-シク口へキシル -3-ェトキシ- 5 -メチル- 6， 7-ジヒドロ- 5H-ベンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -カルボエル）ァミノ]シクロプタンカル ポニル }ァミノ）フエニル]アタリル酸 （実施例 1-616)
(E) -3- [4 - ( {1-[ (13-シク口へキシル -3-ェトキシ- 5-メチル -6, 7-ジヒドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール- 10 -力ルポニル）ァミノ]シクロプタンカル ボ-ル }ァミノ） - 3 -メトキシフエニル]アタリル酸 （実施例 1-617)
(E) - 3- [2 -ク口ロ- 5- ( {1 - [ (13 -シク口へキシル- 3 -ェトキシ- 5-メチル- 6, 7 -ジヒドロ-- 5H -べンゾ [5， 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -カルボニル）ァミノ]シクロブ タン力ルポ二ル}ァミノ）フエニル]アタリル酸 （実施例 1-618)
(E) -3- [5- ( {1-[ (13 -シク口へキシル- 3 -ェトキシ- 5 -メチル- 6, 7 -ジヒドロ - 5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール - 10-力ルポ-ル）ァミノ]シクロブタンカル ポニル }ァミノ） -2-メトキシフエニル]アタリル酸 （実施例 1-619)
(E) - 3- [5- ( {1- [ (13 -シク口へキシル -3 -ェトキシ- 5 -メチル- 6, 7 -ジヒドロ- 5H -べンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7， 1 - a]ィンドール - 10-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカル ポニル }ァミノ） - 2-メチルフェニル]アクリル酸 （実施例 1-620)
(E) -3- [4- ( {1 - [ (13-シクロへキシル- 3-ェトキシ- 5-メチル- 6, 7-ジヒドロ -5H-ベンゾ [5, 6] [1， 4]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール- 10-カルボ- ）ァミノ]シクロプタンカル ポニル }ァミノ） - 2-メチルフェニル]アクリル酸 （実施例 1-621)
(E) - 3-[4 -（{1 - [ (13 -シクロへキシル- 3 -ェトキシ- 5-メチル- 6， 7 -ジヒドロ- 5H -ベンゾ [5, 6] [1， ]ジァゼピノ [7, 1-a]ィンドール - 10 -カルボニル）ァミノ]シクロプタンカル ポニル }ァミノ） -2 -メトキシフエニル]アタリル酸 （実施例 1-622)
(E) - 3- [2 -ク口ロ- 4- ( {1 - [ (13-シクロへキシル- 3-ェトキシ- 5-メチル- 6, 7-ジヒドロ- 5H"^ ンゾ [5, 6] [1, ]ジァゼピノ [7, 1 - a]ィンドール -10 -力ルポニル）ァミノ]シクロプ タンカルボ二ル}ァミノ）フエニル]アタリル酸 （実施例 1-623)
4 - ( {1-[ (12-シク口へキシル -3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ - 5 -ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボニル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）ベンゼンスル ホン酸 （実施例 2 - 523)
N-[ (S) -l-(4, 4 -ジメチル- 5 -ォキソ - 4， 5-ジヒドロォキサゾール了 2-ィル) - 2-(4-ヒドロ キシフエニル）ェチル] -12-シク口へキシル -3 -メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a - ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-524)
N-[ (S) - 2-(4-ベンジルォキシフエニル） -1- (5-メチル- 1H - 1， 2, 4-トリァゾール -3 -ィ ル）ェチル] - 12-シクロへキシノレ- 3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベン ゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-525)
N-[ (S) -2-(4-tドロキシフエニル) - 1 - (5-メチル- 1H- 1， 2, 4 -トリァゾール -3 -ィル）ェ チル] -12-シクロへキシノレ- 3-メ トキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9 -力ルポキサミド （実施例 2-526)
N- [1 - (5-メチルカルバモイルメ トキシ- 1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル）シク口プチ ル] - 12 -シク口へキシル- 3-メ トキシ- 6， 7-ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9-カルボキサミ ド （実施例 2-527〉
〉-3-[4-( {1-[ (12-シクロへキシル-3-メ トキシ -6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ]シクロプタンカルポ-ル}ァミノ）フエ二 ル]- 2-メチルアクリル酸 （実施例 2-528) ' (E) -3- [4- ( {1 - [ (12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジ ベンゾ [a， e]ァズレン- 9-力ルポニル）ァミノ]シクロブタンカルボ二ル}ァミノ）フエ- ル]ブタ- 2-ェン酸 （実施例 2-529)
(E) - 3- [3 - (2 -ベンジルォキシェトキシ）- 4- ( {1 - [ (12-シク口へキシル -3-メ トキシ - 6， 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレシ - 9-カルボニル）ァミノ〕シク 口プタン力/レポ-/レ}ァミノ）フエ-ル]ァクリル酸 （実施例 2-530)
(E) - 3- [4- ( {1 - [ (12 -シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ - 5-ォキサ -7a-ァザジ ベンゾ [a， e]ァズレン -9-カルボニル〉ァミノ]シクロプタンカルボ二ル}ァミノ）-2 -メ トキシフエニル]アタリル酸 （実施例 2-531)
(S) -2- [ (12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボ-ル）ァミノ ]-3 -メ トキシ- 2 -メチルプロピオン酸 （実施例 2-532)
^-[ ) -1-(4-ェチル-5-ォキソ-4, 5-ジヒドロ- 1H-1，2, 4-トリァゾール- 3 -ィル) -2- (4- ヒドロキシフエニル）ェチル] - 12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキ サ- 7a-ァザジベンゾ [a， e]ァズレン- 9-カルポキサミド （実施例 2-533)
12 -シクロへキシル- 4- {2- [ (E) -3-ォキソ -3- (ピぺリジン -1-ィル）プ口ぺュル]フエ二 ル} -6, 7-ジヒドロ -5-ォキサ -7a-ァザジべンゾ [a， e]ァズレン -9-力ルポン酸 （実施例 2-534)
12-シク口へキシル- 4 - {2- [3-ォキソ -3 -（ピペリジン - 1 -ィル）プロピル]フエ二ル} - 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレン - 9 -力ルボン酸 （実施例 2- 535)
12-シク口へキシル -4 - {2- [3- (ピぺリジン - 1 -ィル）プロピノレ]フエ二ル}-6, 7-ジヒ ド 口- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 一塩酸塩 （実施例 2 - 536)
(E) -3 - (4- { (S) - 2 - [ (12 -シク口へキシル- 3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザ ジベンゾ [a, e]ァズレン- 9 -力ルポニル）ァミノ ]-3 -メトキシ -2 -メチルプロピオ二/レア ミノ }フエ二ル)アクリル酸 （実施例 2-537)
N - [ (S) -2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 1- (1, 3-ジォキソラン - 2-ィル）ェチル ]-12 -シ クロへキシル -3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a， e]ァズレン - 9-カルボキサミド （実施例 2-538)
N - (4- {2- [ (12-シク口へキシル- 3-メトキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル）ァミノ ]-2 -（メ トキシカルボニル）ェチル }ベンジル〉 - N， N, N -トリェチルアンモニゥム クロリ ド （実施例 2 - 539)
4-(2 - {1 - [ (12 -シクロへキシル- 3-メトキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボ-ル）ァミノ ]-1 -メチルェチル }L3H-ィミダゾール -4-ィ 7レ)安 息香酸 一塩酸塩 （実施例 2-540)
N - [1- (2-ォキソ - 2H -ク口メン- 6 -ィルカルパモイル）シク口プチル] - 12-シク口へキシ ル -3 -メ トキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルポキ サミド （実施例 2-541)
N-[ (S) -2- (4 -べンジルォキシフエニル) -1- (5-メチル- 1， 2， 4-ォキサジァゾール -3 -ィ ル）ェチル] - 12-シクロへキシル -3 -メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベン ゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボキサミド （実施例 2-542)
N- { 1- [4- ( (E) - 2-力ルパモイルビュル）フ工二ルカルパモィル]シクロブチル } -12-シク 口へキシル- 3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9- カルボキサミド （実施例 2-543)
N-{1- [4-( (E) - 2-メチルカルパモイルビニル）フエ二ルカルパモイル]シクロプチル} - 12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ -7a -ァザジベンゾ [a, e]ァズ レン- 9-カルボキサミド （実施例 2-544)
N- {1 - [5 - (4-ヒ ドロキシメチルフエニル） - 1H -ィミダゾール -2 -ィル] - 1 -メチルェチ ル} - 12-シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a, e] ァズレン- 9 -カルボキサミド （実施例 2-545)
N - {1- [5- (4-カルパモイルフエ二ル)- 1H-ィミダゾール- 2-ィル]- 1 -メチルェチル }- 12 - シクロへキシル -3-メ トキシ- 6， 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a -ァザジベンゾ [a，e]ァズレ ン- 9-カルポキサミド （実施例 2-546〉
N - {1 -メチル- 1- [5- (4 -メチルカルバモイルフエニル) - 1H-ィミダゾール- 2 -ィル]ェチ ル} - 12 -シクロへキシル- 3-メ トキシ- 6, 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ [a，e] ァズレン" 9 -カルボキサミド （^施例 2-547)
(E) -3 - [4 - (2- {1-[ (12 -シク口へキシル- 3 -メ トキシ -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a -ァザ ジベンゾ [a， e]ァズレン - 9 -力ルポニル）ァミノ ]-1 -メチルェチ /レ} - 3H -ィミダゾーノレ - 4一ィル）フエニル]アクリル酸 （実施例 2 - 548) '
12 -シク口へキシル- 4 - {2 - [2 -（ピペリジン- 1 -ィル）ァセチルァミノ]フエ二ル} - 6， 7 -ジ ヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a，e]ァズレン- 9-カルボン酸 （実施例 2- 549)' (E) - 3 - [3 -（{1-[ (12-シクロへキシル- 3 -メ トキシ -6, 7 -ジヒドロ- 5 -ォキサ - 7a_ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポニル〉ァミノ]シクロブタン力ルポ-ル}ァミノ〉フエ二 ル]アタリル酸 （実施例 2-550)
(E) - 3- [3 -（ {1 - [ (12 -シク口へキシル- 3 -ェトキシ- 6， 7-ジヒドロ -5 -ォキサ - 7a -ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン - 9-力ルポニル）ァミノ]シクロプタンカルボ二ル}ァミノ）フエェ ル]アタリル酸 （実施例 2-551)
(E) - 3- [4- ( {1-[ (12-シクロへキシル - 3 -ェトキシ- 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ -7a-ァザジ ベンゾ [a, e]ァズレン- 9-カルボニル)ァミノ]シクロプタンカルボ二ル}ァミノ）- 3-メ トキシフエニル]アタリル酸 （実施例 2 - 552)
12 -シク口へキシル -4- {2- [2 -（ピペリジン- 1 -ィル）ェチル]フエ二ル} - 6， 7 -ジヒドロ-
5 -ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルボン酸 一塩酸塩 溪施例 2-553) 12-シクロへキシル- 4 - {2- [2 - (ピぺリジン -1 -ィル)ェチルァミノ]フエ二ル} -6， 7 -ジヒ ド口 -5-ォキサ -7a-ァザジベンゾ [a, e]ァズレン- 9-力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 2 -
554) .
12-シクロへキシル -3-ィソプロポキシ -6， 7-ジヒ ドロ- 5-ォキサ - 7a-ァザジベンゾ
[a, e]ァズレン- 9-力ルポン酸 （実施例 2-555)
(E) -3- [4- ( {1 - [ (12-シクロへキシル -3-ィソプロポキシ - 6, 7 -ジヒドロ- 5-ォキサ - 7a- ァザジベンゾ [a, e]ァズレン - 9-カルボニル）ァミノ]シクロプタンカルボ二ル}ァミノ） フェニル]アタリル酸 （実施例 2-556)
表 2
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表 3
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表 4
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表 5
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表 8
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表 9
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6S
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SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z ΟΛ\ 表 1 1
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6S
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SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV 表 1 4
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表 1 6
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表 1 8
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表 2 1
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Z.09
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ε 3拏
SSSC00/S00Zdf/X3d
66C080/S00i OAS.
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表 2 5
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5 表 28
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εΐ9
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SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV 表 3 0
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gi9
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SSSC00/S00∑:df/X3d 66f 080/S00Z OMi
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表 3 4
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表 3 5
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表 3 6
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表 3 7
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表 3 9
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表 4 0
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表 4 5
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表 4 6
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表 4 9
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05003555 表 51
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表 5 3
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表 5 4
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）
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表 5 7
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3555
表 58
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表 5 9
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表 6 0
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0355S 表 63
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8fr9
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17 9拏
SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV 表 6 5
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P T/JP2005/003555 表 66
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表 6 7
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399
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8 9辇
SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV egg
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SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV
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表 7 1
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表 7 2
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表 7 3
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表 7 4
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表 7 5
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表 77
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表 7 8
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表 7 9
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表 8 0 ）
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表 8 1
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表 8 2
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899
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セ 8拏
ssseoo/soozdf/i3d 66f080/S00Z OAV 表 8 5
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表 8 6
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表 8 7
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表 8 8
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表 8 9
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表 9 0
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表 9 1
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9乙 9
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3 6肇
SSSC00/S00Zdf/X3d 66£080/S00Z OAV 表 9 3
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表 9 4
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03555 表 95
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表 9 6
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表 9 7
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表 9 8
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表 9 9
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表 1 0 0
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表 1 0 1
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表 1 0 3
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表 1 0 4
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表 1 0 5
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表 1 0 6
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Z69
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8 O !-¾
SSS£00/S00idf/X3d 66C080/S00Z OAV ）
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69
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0 L L拏
SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV 表 1 1 1
Figure imgf000697_0001
表 1 12
positive MS 実施例 式 (M+1)(free体）
0 へ
5-3 332.1
表 1 1 3
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表 1 1 4
positive MS 実施例 式 (M+1 )(free体）
7-8 469.1
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表 1 1 5
positive MS 実施例 式 (M+1)(free体）
8-5 507.1
Figure imgf000699_0002
3HCI Nへ H3
0 N〜
8-6 536.2
2HCI
8-7 520.2 表 1 1 6
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表 1 1 7
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表 1 1 8
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表 1 1 9
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表 1 2 0
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表 1 2 1
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表 1 2 2
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表 1 2 3
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表 1 2 4
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表 1 2 5
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Figure imgf000709_0001
表 1 2 7
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表 1 2 8
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表 1 2 9
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表 1 3 0 ）
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表 1 3 1
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表 1 3 2
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表 1 3 3
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表 1 3 4
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表 1 3 5
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表 1 3 6
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表 1 3 7
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6
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8 ε L ¾
SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV 表 1 3 9
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表 1 4 0
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表 1 4 1
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表 1 42
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表 1 4 3
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表 1 4 4
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9ZL
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sm拏
SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV 表 146
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表 147
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表 148
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表 149
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表 150
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表 151
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表 152
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表 153
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表 154
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表 155
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表 156
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表 157
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表 159
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表 160
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表 161
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Figure imgf000745_0001
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表 164
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表 165
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表 166
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表 167
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表 168
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表 169
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表 170
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表 171
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表 172
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表 173
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表 174
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表 175 ）
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表 176
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表 177
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表 178
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09乙
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ssseoosoozdfx3d 66£080/S00Z OAV 表 180
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表 181
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表 182
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03555 表 183
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表 184
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表 185
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表 186
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表 187
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TJP2005/003555 表 188
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表 189
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表 190
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2-361 603.3
）
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表 194
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表 195
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表 196
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表 197
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表 198
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121
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esscoo/sooidf/x3d 66f 080/S00Z OA\ 表 201
Figure imgf000784_0001
表 202
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Figure imgf000786_0001
表 204
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表 205
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表 206
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表 207
positive MS 実施例 式 (M+1)(free体）
2-432 662.3
2-433 593.3
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Η3°~~0
S H3C CH3 O 。
2-434 607.3
V。丫。 0 . 0
2-435 583.3
J CH3
OH 丫^ 0
2-436 553.3 OH 表 208
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06
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603¾
SSSC00/S00Zdf/X3d 66f080/S00∑; OAV
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791 ZGL
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SSSC00/S00Zdf/X3d 66C080/S00Z OAV 表 21 2
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表 2 1 4
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表 2 1 6
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05003555 表 21 7
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05003555 表 218
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表 2 1 9
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Figure imgf000803_0001
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表 2 2 2
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表 2 2 3
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Figure imgf000807_0001
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表 2 2 6
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表 2 2 7
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表 2 2 8
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表 2 2 9
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表 2 3 0
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表 2 3
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Figure imgf000815_0001
表 2 3 3
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表 2 3 4
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表 2 3 5
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表 2 3 6
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表 2 3 7
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表 2 3 8
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Figure imgf000822_0001
表 2 4 0
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表 2 4 1
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表 2 4 2
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表 2 4 3
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表 2 4 5
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表 2 4 6
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表 2 4 7
positive MS 実施例 式 (M+1 )(free体）
2-486 516.3
表 2 4 8
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表 2 4 9
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表 2 5 0
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表 2 5 1
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表 252
positive MS 実施例 式 (M+1)(free体）
2-519 o
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2-520 599.4
l 。 N
2-521
2-522 表 2 5 3
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表 2 5 4
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表 2 5 5
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表 2 5 6
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表 2 5 7
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表 2 5 8
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表 2 5 8
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837 03555 表 259
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838 表 2 6 0
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839 表 2 6 1
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840 表 2 6 2
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841 表 2 6 3
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842 表 2 6 4
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843 表 2 6 5
Figure imgf000847_0001
844 表 2 6 6
Figure imgf000848_0001
845 表 2 6 7
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846 表 2 6 8
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847 次に、 本発明化合物の HCVポリメラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。 当該ポリメラーゼは、 HCVのゲノム RNA上の NS 5Bと呼ばれる^ fi造タンパク 領域にコードされる酵素である （EMB0 J.,15:12-22，1996) 。
試験例 [I]
i) 酵素 （HCVポリメラ一ゼ） の調製法
C型肝炎の患者血液より採取した HCV B K株の全長ゲノム RNAに対応する c DNAクローンを麵として、 NS 5B (J Virol 1991 Mar, 65(3), 1105-13、 C末 端 47アミノ酸を欠失させた 544アミノ酸） をコードする領域を PCR法により増 幅した。 この 3， に 6H i sタグ {連続する 6つのヒスチジン （H i s) をコー ドする 対} を付加して得た目的遺伝子を、 大腸菌に形質転換した。 目的蛋白質産 生大腸菌を培養した後、 菌体を緩衝液中で懸濁し、 マイクロフルイダィザ一にて破砕 した。 次に遠心した上清を、 金属キレートクロマトグラフィ を含む各種カラムクロ マトグラフィ— {モノ- S、 セフアクリル S- 200 (フアルマシアネ環） } で処理するこ とにより酵素標品を得た。
ii) 基質 RNAの合成
HC Vゲノムの 3 '非翻訳領域配列をもとに設計した合成プライマーを用いて、 p o 1 y U及び 3 ' X配列を含む DNA断片 （148bp) を全合成し、 プラスミ ド pBluescript SK II(+) (Stratagene ^M) にクローユングした。 前記 i ) で調製した' NS 5 B全長をコ一ドする c DNAを制限酵素 Kp n Iで消化し、 該制限酵素切断部 位から終止コドンまでの塩基配列からなる. cDN A断片を得た。 この cDNA断片を pBluescript SK II (+〉の 3'非翻訳領域 DNAの上流に揷入、 接続した。 この様に'し て揷入されたあわせて約 450bpの DNA配列を基質 RNA調製の顯とした。 該プラ スミドを 3 ' X配列の直後で切断し、 線状ィ匕した後、 フエノール'クロ口ホルム処理、 エタノール沈殿法により精製し、 DNAを回収した。
該精製した DNAを铸型として、 pBluescript SK II (+)のプロモーターを利用し、 MEGAs c r i p t RNA合成キット （Am b i o nネ； h )及び T 7 RNAポ リメラーゼを用いて r u n— o f f法により、 RNA合成を行った （3 7°C、 3時 間） 。 ついで、 DNa s e Iを加えてさらに 1時間インキュベートした後、 ,D N Aを^?除去することにより RNA粗生成物を得た。 該粗生成物をフエノール ·ク ロロホノレム処理、 エタノール沈殿法によって精製することにより目的の基質 RNAを
848 得た。
該 RNAは、 ホルムアルデヒド変性ァガロースゲル電気泳動で品質を確認した後、 -80°Cで保存した。
iii) 酵素 （HCVポリメラーゼ） 阻害活性の測定
被験物質 （本発明の化合物） 及ぴ下記組成の反応液 (30^ 1) を、 25。Cで 90 分間反応させた。
次いで、 該反応液に 4での 10%トリクロ口酢酸及び 1%ピロリン酸ナトリウム溶 液 （1 50 1) を加えて反応を停止させた後、 氷中で 1 5分間放置して RNAを不 溶化させた。 次いで該 RNAを吸引濾過によりガラスフィルター （Wh a tma n社 製 GFZC等） にトラップした。 該フィルターを 1%トリクロ口酢酸及ぴ 0. 1%ピ 口リン酸ナトリゥムからなる灘で洗浄し、 次いで 90%エタノールで洗浄後、 乾燥 させた。 液体シンチレーションカクテノレ （P a c k a r d社）—をカロえ、 酵素反応によ り合成された RN Aの放!^性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
本発明化合物の HCVポリメラ一ゼ阻害活性 ( I C50) は、 被験物質を加えた場 合の酵素反応における ¾Ιί活性の値と被験物質を加えない の酵素反応における放 射活性の値から算出した。
結果を表 26 9〜 293に示す。
本発明化合物として好ましくは、 Ι μΜ^ζ満の HCVポリメラ一ゼ阻害活性 (I C 50) を有する化合物であり、 より好ましくは 0. 1 未満の HCVポリメラーゼ 阻害活性 (I C50) を有する化合物であり、 更に好ましくは、 0. 0 1 ;zM未満の HCVポリメラーゼ阻害活性 (I C50) を有する化合物である。
反応液： i) で得られた HCVポリメラーゼ （0. 5 gZm l) 、 ii) で得られ た基質 RNA (5 μ g/ml) 、 ATP (50 μΜ) 、 GTP (50 ^Μ) 、 CTP (50 、 UTP (2 、 [5, 6— 3Η] UTP (46 C i /mm ο 1 (Ame r s h a m社製） ， Ι μ θ ί) 2 OmM T r i s— HC 1 (pH7. 5) 、 EDTA (ImM) 、 Mg C 12 (5mM) 、 Na C l (5 OmM) 、 DTT (lm M) 、 BSA (0.0 1%)
849 表 2 6 9
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850 表 2 7 0
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851 表 2 7 1
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852 表 2 7 2
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853 03555
表 273
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854 表 2 7 4
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855 表 2 7 5
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856 表 2 7 6
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857 表 2 7 7
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858 表 2 7 8
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859 表 2 7 9
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860 表 2 8 0
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861 表 2 8 1
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862 55
表 282
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863 表 2 8 3
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864 0355S
表 284
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865 表 2 8 5
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866 表 2 8 6
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867 表 2 8 7
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868 表 2 8 8
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869 表 2 8 9
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870 表 2 9 0
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871 表 2 9 1
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872 表 2 9 2
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873 5 表 293
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I C50 : A 0. 1 /zM以上、 1 満
B 0. 1 μ M未満
試験例 [I I] '
被験化合物を DMSO (ジメチルスルホキシド；終濃度 0.5%) に溶解し、 培地で終濃 度の 10倍濃度に調製した。
培地にレプリコン細胞 （Huh-5- 2： ReBLikon GmbH製） を 5X 103/90// l/well で 96 穴プレートに播種した。
874 翌日に該培地を 4%HSA (ヒト血清アルブミン） 含有培地 90 1に交換し、 各濃度の 該調製物 10/zlを添加した。
48時間後に Steady-Glo (PR0MEGA ±Μ) を用いてルシフェラ—ゼ活性を測定した, コントロール群 (0.5%DMS0添加群).に対する阻害％を算出し、 50%をはさむ 2点のデ ータから化合物の濃度を対数にとった比例計算により EC^値を算出した。
培地の組成成分：ダルべッコ変法ィ一グル培地（Dulbecco' s modified Eagle' s medium, DMEM), 10% ゥシ胎仔血清（fetal bovine serum, FBS), 2m L-グノレタミン (Glutamine), 0. Im MEM Non— Essential Amino Acid, lOOU/ml ぺ ニ シ リ ン (Penicillin), 0. lmg/ml ストレプトマイシン（Streptomycin)
^;験のように蛋白質の存在下において、 高い複製阻害、 或いは HCVポリメラー ゼ阻害活性を示すものは好ましい態様の一つである。
上記結果から明らかなように、 本発明の化合物は H C Vポリ-メラ一ゼに対し高い阻 害活性を示す。
よって、 これら化合物は、 HCVポリメラーゼ阻害活性により抗 HCV作用を示す CMfP炎の予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。 また、 インタ一フエロン等の 他の抗 H C V剤及び/又は他の抗炎症剤等との併用により C型肝炎の予防若しくは治 療により有効な薬剤となり得る。 また、 HCVポリメラーゼに特異的な高い阻害活性 を有することは、 人体に対し安全な、 副作用の少ない薬剤となり得ることを示す。 以下に製剤例を挙げるが、 これに限定されるものではない。
製剤例
(a) 実施例 1—9の化合物 10 g
(b) 乳糖 50 g
(c) トウモロコシデンプン 15 g
( d ) カルボキシメチルセル口ースナトリウム 44 g
(e) ステアリン酸マグネシウム l g
(a) 、 (b) 、 (c) の全量及び (d) の 30 gを水で練合し、 真空乾燥後、製 粒を行う。 この製粒末に 14 の （d) 及び l gの （e) を混合し、 打錠機で錠剤と することにより、 1錠あたり 10mgの （a) を含有する錠剤 1000個を製造する。 本出願は、 日本で出願された特願 2004-488 15、 特願 2004— 1 69 1
875 90及ぴ特願 2004-296390を基礎としており、 それらの内容は本明細書に 包含されるものである。
876

Claims

請求の範囲 下記一般式 [I] で表される化合物又は製薬上許容されるその [式中、 2ノ G G は、 C = C— N、 又は、 N— C = Cであり、 G\ G 及び、 G5は、 それぞれ独立して、 炭素原子、 又は、 窒素原子であり、 G3、 G4、 及び、 G5の少なくとも 1つが炭素原子であるとき、 当該炭素原子は R3で置換 されてもよく、 Qは、 (D- (CH2) b—、 又は、 (2)- (CH2) c— Qし （CH2) d— (ここで、 bは、 1乃至 4の整数であり、 c及ぴ dは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 4の であり、 Q1は、 (1' — 0— (2' -NH- (3' — S—、 (4' 一 OCO—、 (5, -OCONH- (6， 一 CO—、 (7' — SO—、 (8， — so2—、 (9， — NHCO—、 877 (10，)一 NHS02—、 (11，)一 NHCOO—、 (12，)一 COO—、 (13，)一 CONH—、 (14，) — S02NH―、 (15' )一 NHCONH—、 (16，) — NHS02NH—、 (17，)一 CH = CH—、 (18' ) — CH=N—、 又は、 (19，) — N-CH—である。 ） であり、 環 Aは、 (1)ベンゼン、 (2)シクロペンタン、 若しくは、 シクロへキサン、 (3)シクロペンテン、 若しくは、 シクロへキセン、 又は、 (4)酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んで なる 5員又は 6員のへテロ環であって、 G6は、 炭素原子、 又は、 窒素原子であり、 環 A中の破線は、 単結合、 又は、 二重結 合である。 R1は、 (1)カルボキシル基、 (2)カルボン酸等価体、 '(3) -CONRnR12 (ここで、 R11及び R12は、 それぞれ独立して、 ひ，）水素原子、 · (2')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6 アルキル基、 (3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6 アルケュル基、 (4' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリ一ル基、 878 (5' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環基 （ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) 、 (6' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シク口アルキル基、 (7，）— NR131R132、 (8，）— NHCOOR133、 (9，）— NHCOR134 (ここで 31、 R132、 R 133及び R 13 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グ ループ Fから選ばれる基である。 ） 、 (10， ) - C R135R136- L 100-R137, (11' ) - C R 13SR 136- L 101- C O N R I4°- R 137 (12， ) (13，) 、 又は、 (14，) (ここで R135、 R136、 R 138及び R 139は、 それぞれ独立して、 ( ')水素原子、 又は、 (2' ' )下記グループ Gから選ばれる基であり、 グループ G： ( ")シァノ基、 (2"')-COOR142 (ここで R142は、 水素原子、 又は、 下記グループ Fから選ばれる基であ る。 ) (3"')-CONR143R 144 879 (ここで R 143及ぴ R 1 4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1-6アルコキシ 基、 又は、 下記グループ Fから選ばれる基である。 ） (4， '，）下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C卜 6アルキル基、 (5，，，）下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいC 2- 6アルケュル基、 (6，，，）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基、 (7，，，）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) 、 -(8， ' '）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シク口ァノレキル基、 (9， '，）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいC 6-14ァリール C 1-6アルキル基、 (10，，， )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1-6アルキル基、 及び、 (11，，，）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3 - 10シクロアルキル C 1-6アルキル基；或いは、 R135と R136、 又は、 R138と R139は、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原 ¥ と共に (1，， )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シクロアルキル基、 又は、 (2'，）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基を形成してもよく (ここで当該へテ口環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ） 、 R 137は、 (1，，）水素原子、 880 (2' ' )力ノレボキシ /レ基、 (3' ' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6ァノレキル基、 (4' ' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6アルケ-ル基、 (5'， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、 (6'， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) 、 又は、 (7' ' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シク口アルキル基であり、 R14Q及び R141は、 それぞれ独立して、 (1" )水素原子、 又は、 (2，，） C 1-6アルキル基であり、 00は、 (1，，）結合、 (2，，）— C O—、 (3，，）— CH20—、 (4，，）— C H2NH―、 (5，，〉— CH2NHC O—、 (6'， )水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキレン、 又は、 (7，，）C2- 6ァノレケュレンであり、 L1Q1及ぴ L102は、 それぞれ独立して、 (1，，）結合、 (2，，）— C O—、 (3，，）水酸基で置換されてもよい C卜 6アルキレン、 又は、 (4" ) C 2-6ァルケ-レンであり、 3は、 881 (Γ')結合、 又は、 (2，，） C 1-6ァノレキレンであり、 L104は、 C 1-6アルキレンであり、 L105は、 (1'')結合、 又は、 (2，，） C 1-6アルキレンであり、 L106は、 (1")結合、 (2'')C1- 6アルキレン、 (3，，）— NH—、 (4，，）一 NH— CH2—、 又は、 (5，，）— CH2— CONH—であり、 環 D3、 環 D4及ぴ環 D5は、 それぞれ独立して、 ( ，）下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基、 (2' ')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シクロアルキル基、 又は、 (3'， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) である。 ) である。 ） 、 (4)— COOR103 (ここで R1Q3は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を意味す る。 ）、 . (5) 882 (ここで環 D6は、 下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よいへテロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) であり、 . 環 D7は、 下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基である。 ） であり、 R2は、 Qを構成する炭素原子又は窒素原子上の置換可能な位置に置換してもよく、(1)水素原子、 (2)下記グループ Eから選ばれる基、 (3)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アル キル基、 (4)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6アル ケニル基、 (5) {式中、 1^及ぴ1^2は、 それぞれ独立して、 (1，）結合ゝ (2')Cl-6ァノレキレン、 (3，）C 2- 6ァルケ-レン、 (4')-(CH2)ul-0-(CH2) (5，）一（CH2)ul— S— (CH2)vl―、 (6， )一 (CH2) ul - NRL1 - (CH2) vl―、 (7，）—（CH2)ul - CO -（CH2)vl -、 (8， ) - (CH2) ul - C ONR12- (CH2) vl -、 (9')- (CH2) ul— NRUC 02- (CH2) vl -、 (10，）一（CH2) ul— NR C ONRu— (CH2) vl—、 (11， )一 (CH2) Ul-NR^C O— (C H2) vl―、 (12， )― (CH2) ul— NR S 02— (CH2) vl―、 (13， ) - (CH2) u - S O - (CH2) vl―、 (14，）一（CH2)ul—S02NR —（CH2)vl—、 又は、 (15')-(CH2)ul-N+R¾u' -(CH2)V - (ここで、 u、 v、 u l¾t^v それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意 味し、 RL1は、 (1'')水素原子、 (2'， )下記グループ Cから選ばれる基、 (3，'）— CORL11、 (4，，）一 CONRLURL12、 (5")-COORL1\ 又は、 (6，'）-S02R (ここで RU1及ぴ RL12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから 選ばれる基を意味し、 RU3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） であり、 R R 及ぴ R は、 それぞれ独立して、 ( ')水素原子、 (2")下記グループ Cから選ばれる基、 (3'')— CORL11、 又は、 (4，，）一 S 02RU3 (ここで Rm及び RL13は、 前記の通りである。 ) である。 ） であり、 は、 ( )一 CHRL14—、 又は、 884 (2')-NRL14-(ここで RL14は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。 ） であり、 環 D1及び環 D 2は、 それぞれ独立して、 (1， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリ一ル基、 (2， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シクロアルキル基、 又は、 (3， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口 環基 （ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) である。 } であり、 R3は、 (1)水素原子、 -(2)ハロゲン原子、 (3) Cl-6アルカノィル基、 (4)カルボキシル基、 (5)シァノ基、 (6)ニトロ基、 (7)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アル キル基、 (8) -OR 101 (ここで RW1は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 (9)-NR102R119 (ここで R 102及ぴ R 119は、 それぞれ独立して、 水素原子、 Cl~6アルカノィル基、 又 は、 C 1-6アルキルスルホ -ル基を意味する。 ） 、 (lO)-COOR103 (ここで R1(Bは、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を意味す る。 ） 、 (11)-CONR104R105 (ここで R10及ぴ R105は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 C1- 6 アルコキシ基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて 885 もよい CI- 6アルキル基を意味する。 ） 、 (12)-S02R106 (ここで R 106は、 水酸基、 アミノ基、 C1-6アルキル基、 又は、 C1-6アルキルアミ ノ基を意味する。 ） 、 (13)-NHCOR107 (ここで R107は、 アミノ基、 又は、 C 1-6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、 (14)— C (=NR108) 一 NH2 (ここで R108は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい C1-6アルキル基、 水酸基、 又は、 C1 - 6アルコキシ基を意味する。 ） 、 (15)-P (=O)(OR109)2 (ここで R10は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる 基を意味する。 ） 、 、 (16) -P(=0) (OR110)NRmRm (ここで R11Q、 R111及ぴ Rmは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 (17)— CONHCO— R113 (ここで R113は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、 (18) -C0NHS02-R1W (ここで R114は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、 (l9)-SO2NHCO-Rlls (ここで R11Sは、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 又は、 (20)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及 Ό«黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) であり、 R4は、 Qを構成する炭素原子または窒素原子上の置換可能な位置に置換してもよく、 それぞれ独立して、 (1)ハロゲン原子、 (2)下記グループ Αから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アル キル基、 (3) -OR116 886 (ここで R116は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、 (4) -NR117R118 (ここで R 117及ぴ R118は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1-6アルカノィル基、 又 は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 (5)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリ 一ノレ基、 又は、 (6)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレ、へテ口環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) であり、 aは 0、 1又は 2を表し、 R5及ぴ R6は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 -(2)ハロゲン原子、 (3)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アル キル基、 (4)一 O R120 (ここで R120は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 又は、 (5) -NR121R122 (ここで R121及ぴ R122は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1- 6アルカノィル基、 又 は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) であり、 環 C yは、 (1)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シク 口アルキル基、 (2)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10シク ロア/レケニル基、 又は、 (3)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含む。 ) であり、 Xは、 887 (1)下記グ /レープ Dから選ばれる基、 (2)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6アル ケニル基、 又は、 (式中、 環 Bは、 (1，）C6-14ァリ一ル基、 (2， ) C 3-10シク口アルキル基、 又は、 (3，）酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含 んでなるヘテロ環基であり、 zは、 それぞれ独立して、 ( )下記グループ Dから選ばれる基、 (2' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリール基、 (3' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シク口ァノレキル基、 (4' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14 ァリール C 1-6アルキル基、 (5' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ ヽへテ口 環基 （ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃室 4個のへテロ原子を含む。 ) 、 又は、 (6' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口 環 C 1- 6ァノレキル基 (ここで当該へテロ環 C1-6アルキル基は、 上記定義の通りの 「グループ Dから選ば れる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1-6アルキ ル基を意味する。 ） であり、 wは、 1乃至 3の整数であり、 Yは、 (a) C l-6ァノレキレン、 (b) C2- 6ァルケ-レン、 又は、 (c)— Y1 -（CH2)m_Y2— (CH2)n— (ここで、 m及び nは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の皿であり、 ェ及ぴ ま、 それぞれ独立して、 (1，）結合、 (2，）ー0—、 (3，）一 NRyl—、 (4，）— S―、 , (5')— CO—、 (6，）— SO—、 (7，）— S02 -、 (8，）— C02—、 (9，）一 OCO—、 (10，）一 CONR —、 (11，）— NRWCO—、 (12，）— SOsNR —、 (13，）—ΝΙ^02—、 (14，）一 NRWCOs—、 (16')-NRy2CONRy3-% (17，）一 CRy4RyS—、 又は、 (18')-CH = CH- (ここで、 Rylは、 ( ')水素原子、 (2'')下記グループ Cから選ばれる基、 (3'，）—（CH2)s— COORyll、 (4")-(CH2)s-CON RyllRyl2、 (5，，）—（CH2)s— CORyll、 又は、 (6")~(CH2)s-S02Ry13 (ここで sは 0又は 1乃至 6の整数であり、 Ryl1及ぴ Ryl2は、 それぞれ独立して、 水 889 素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl3は、 下記グループじか ら選ばれる基を意味する。 ) であり、 及ぴ1^3は、 それぞれ独立して、 ( ，）水素原子、 (2")下記グループ Cから選ばれる基、 (3，，）一 CORyll、 又は、 (4")-S02Ry13 (ここで Ryl1及ぴ Ryl3は、 前記の通り。 ） であり、 Ry4及ぴ Ry5は、 それぞれ独立して、 (1'')水素原子、 (2， '）カルボキシル基、 (3'， )グループ Fから選ばれる基、 (4")-ORyl4N 又は、 -(5")-NHRy15 (ここで Ryl4は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Rylsは、 水素原子、 C1 - 6アルキル基、 C 1-6アルカノィル基、 C6- 14ァリール C 1-6アルキルォキシ力ルポ ュル基、 又は、 C1-6ァノレコキシカルボ二ル基を意味する。 ） である。 ） である。 ） である。 } である。 グループ A： (I)ハロゲン原子、 (2)C:i-6アルコキシ C卜 6アルコキシ基、 (3)シァノ基、 (4)— ORal、 (5)― S Ral、 (6) -NRalRa2 (7)— COORal、 (8) -CONRalRa2 (9)— S03H、 (II)— NHCORal、 (12)— NHSOsR^ 890 (13)— NHC02Ra4、 (14)— CORal、 及ぴ、 (ここで Ral及ぴ R32は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1-6アルキル基、 又は、 ベンジル基を意味し、 R33は、 C 1-6アルキル基を意味し、 Ra4は、 C 1-6アルキル基 を意味する） 。 グループ B ：
(1)ハロゲン原子、
(2)シァノ基、
(3)ニトロ基、
(4) C 1-6アルキル基、
(5)力ルポキシル基で置換されてもよい C 2- 6アルケニル基、 -
(6)ハ口ゲン化 C 1-6ァノレキノレ基、
(7) -(CH2)r-ORbl,
(8)— (CH2)r— SRbl、
(9)— (CH2)r— NRblRb2、
(10)—（CH2)r— COORbl、
(11)— (C H2) r— C O N RblRb2、
(12)—（CH2)r— CORbl、
(13)—（CH2) r— NRbl— C O Rb2、
(14) - (CH2) r - NRbl- S 02R
(15) -(CH2)r-S02Rb3,
(16)— (CH2) r— S 02NRblRb2、
(17)一（CH2) r— C ONRbl— S 02R
(18)一（C H2) r— S 02N bl- C O Rb2、
(19)一（CH2)r— NRbl— COORb3、
(20)一 (CH2) r-NRbl- C ONRb2RM、
(21)— O—（CH2)r— COORbl、 及び、
(22) -CO-(CH2)r-Rb5,
(ここで 1、 R152及ぴ1 ½は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル
891 基を意味し、 R153は、 C 1-6 アルキル基を意味し、 R135はへテロ環基を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。 ） 。
グループ。：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アル キル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリ —ル基、
(3)前記グループ Bから ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリ ール C 1-6アルキル基、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、 及ぴ、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6アルキル基。
グループ D：
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シァノ基、
(d)ニトロ基、
(e)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アル キル基、
(f)— (CH2)t— ORdl、
ここで R^1は、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6 ァノレケニノレ基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6 ァノレキニノレ基であり、
以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(g)-(CH2)t-S (0)q-Rd2,
892 ここで は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、 .
(h)— (CH2)t— NR153^1^
ここで Rd3及び Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)— (CH2)t— COOR^
ここで R115は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 -
Figure imgf000896_0001
ここで 及び Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(k)— (CH2)t— COR^
ここで R"18は、
(1)水素原子、 又は、 .
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(l)-(CH2)t-NRd9CO-Rd10,
ここで； 119は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキノレ基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl0は、
(1)アミノ基、
893 (2) C 1-6アルキルァミノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)—（CH2)t - NR^SOs— Rdl2、
ここで Rdllは、 (1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)— (CH2) t— S 02— NRdl3Rdl4、
ここで Rdl3及ぴ RdMは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(o)— (C H2) t— C ONRd15- S 02Rdl6、
ここで Rdls及ぴ Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p)-(CH2)t-S02NRdl7-COR dl
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
Rdl8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)— (CH2〉t一 NRd19— COOR^
ここで Rdl9及ぴ Rd2Qは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(r)-(CH2) .-NR^-CONR^R1123,
ここで R1321 及ぴ は、 それぞれ独立して、
894 (1)水素原子、 又は、 '
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(s) - (CH2) t-C (=NRd24)NH2,
ここで Rd24は、 (1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 ァ 7レキル基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(t)-(CH2)t-0-(CH2)p-CORd2S,
ここで Rd2Sは、
(1)アミノ基、
(2) C 1-6アルキルァミノ基、 又は、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(u)— ( C H 2) t— O—（ C H2) p— N R 、
ここで Rd26及び Rd27は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2〉前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6 アルキル基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(v)― (C H2) t-0-COO R1328,
ここで Rd28は、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
及ぴ、
(w)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 (ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ) 。
895 グループ E：
(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c)ニトロ基、
(d)アジド基、
(e)— OP(=0)(OH)2、
(f)— ORel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6 ァノレケニノレ基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6 アルキ-ル基であり、
(g)-S(0)q-ReZ
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
Figure imgf000899_0001
ここで Re3及び R64は、 それぞれ独立して、 '
(1)水素原子、
(2)シァノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)-COOR05,
ここで ReSは、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
O -CONR^R^
ここで R66及び Re7は、 それぞれ独立して、
896 (1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、 .
(k)— C O R68
ここで R68は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(D -N ^C O - R610,
ここで R09は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel0は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3) C 1-6アルキルァミノ基、
(4)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6 アルケニル基、 又は、
(5)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)— NRell S O2— Rel2、
ここで Rel1は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)— S 02— N Rel3Rel4、
ここで Rel3及ぴ Rel4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
897 (o)— CONRelし S02Rel6、
ここで Rels及び Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (p)— S02NRel7— CORel8、
ここで Renは、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記ダル一プ F ゝら選ばれる基であり、 Rel8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、 (q)—NRe19— COORe20、
ここで Rel9及ぴ Re20は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (r ) - N R e21 - C O N R e22 R 623
ここで Re21、 Re22及び Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (s)-NHCO-COORe24
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (t)-NHCO-CONRe25Re26
ここで R625及ぴ Re26は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (u)— CONH— COOH、
(v)
898
Figure imgf000902_0001
(w)
Figure imgf000902_0002
ω
Figure imgf000902_0003
(y)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリ —ノレ基、
(z)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シク 口アルキル基、
(aa)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 (ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4 個のへテロ原子を含む。 ) 、
(bb)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シ クロアルキリデン基、 及ぴ
(cc)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環ィ リデン基
(ここで当該へテ口環イリデン基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) 、
さらに、 グループ Eが C 6- 14ァリール基、 C3-10シクロアノレキノレ基、 又は、 ヘテロ 環基上の置換基の には、
(dd)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アル
899 キル基、
(ee)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6アル ケニル基、
(ff)前記グループ Aから選ばれる 1.乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アル キニル基、
(gg)前記グループ Aから選ばれる 1乃至.3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アル キリデン基、
(hh)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァ リール C 1-6アルキル基、
(ii)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10 シ ク口アルキル C 1-6アルキル基、 又は、
(jj)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ ヽへテ口環 C 1-6ァノレキノレ基であつてもよレヽ。
グループ F ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アル キル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリ 一ノレ基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよレヽへテ口環基 (ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ) 、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シク 口アルキル基、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリ —ル C 1-6アルキル基、
(6)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょ ヽへテ口環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C 1-6アルキル基は、 前記定義の通りの 「グループ Bから選ば れる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1- 6アルキ ル基を意味する。 ） 、 及ぴ、
900 (7)前記グループ; Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10シク 口アルキル C 1-6アルキル基。 ]
2. —般式 [ I ] において、
が、 N— C = Cである請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその；^
Figure imgf000904_0001
からなる群より選ばれる縮合環である請求項 1記載の化合物又は β上許容されるそ の:
4. 一般式 [ I ] において、
901
Figure imgf000905_0001
Figure imgf000905_0002
からなる群より選ばれる縮合環である請求項 3記載の化合物又は 上許容されるそ の
Figure imgf000905_0003
である請求項 4記載の化合物又は製薬上許容されるその
6. —般式 [ I ] において、
Figure imgf000905_0004
902
Figure imgf000906_0001
である請求項 5記載の化合物又は製薬上許容されるその: &
7. G\ G4、 及び、 Gsが、 炭素原子である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容 されるその: &
8. Q1力 一 O—、 一 NH―、 一 S—、 又は、 一 CONH—である請求項 1記載 の化合物又は製薬上許容されるその；
9. Q1が、 一NH—である請求項 8記載の化合物又は製薬上許容されるその
10. bが 1乃至 3の整数であり、 cが 1乃至 3の整数であり、 dが 0である請求 項 8記載の化合物又は製薬上許容されるその
1 1. Qが、 ― （CH2) 2— O—、 又は、 一 （CH2) 2— NH—である請求項 1 記載の化合物又は製薬上許容されるその;^
1 2. R1力 カルポキシル基、 又は、 一 CONRUR12である請求項 1記載の化合 物又は製薬上許容されるその ¾o
1 3. R1が、 カルボキシル基である請求項 1 2記載の化合物又は製薬上許容され るその;^
14. R1が、 一 CONRHR12である請求項 1 2記載の化合物又は製薬上許容され るその;
1 5. R11が、 水素原子であり、
R12が、
― CR135R136一 L100一 R137、
-CR135R136-L101-CONR 140— R 137、
Figure imgf000906_0002
である請求項 14記載の化合物又は «上許容されるその
1 6. R12が、 一 CR135R136— L100— R137である請求項 1 5記載のィ匕合物又は製薬
903 上許容されるその;
1 7. が、 結合であり、
R137力 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァ リール基、 又は、
グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基
(ここで当該へテ口環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4個 のへテロ原子を含む。 ) である請求項 1 6記載の化合物又ほ製薬上許容されるその：^
1 8. R135及ぴ R136が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基であるか、 又は、 R135と R136力 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シクロアルキル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基を形成する請求項 1 7記載の化合物又は製薬上許容されるその
1 9. L100が、 メチレンであり、
R137力 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァ リール基、 又は、
グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4個 のへテロ原子を含む。 ) である請求項 1 6記載の化合物又は製薬上許容されるその
2 0 . R135が、 グループ Gから選ばれる基であり、 R136が、 水素原子である請求項 1 9記載の化合物又は製薬上許容されるその
2 1 . R12力 一 C R13SR136— L 101—C ONR140— R137である請求項 1 5記載の化 合物又は製薬上許容されるその;
2 2. L101が、 結合である請求項 2 1記載の化合物又は製薬上許容されるその：
2 3. R135及ぴ R136が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基であるか、 又は、 R135と; 136が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シクロアルキル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基を形成する請求項 2 2記載の化合物又は製薬上許容されるその
2 4. R 140が水素原子であり、
R137力 グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァ
904 リール基、 又は、
グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ ヽへテ口潆基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4個 のへテロ原子を含む。 ) である請求項 2 3記載の化合物又は製薬上許容されるその;^
2 5. R12が、
Figure imgf000908_0001
である請求項 1 5記載の化合物又は製薬上許容されるその
2 6. R12が
Figure imgf000908_0002
である請求項 1 5記載の化合物又は製薬上許容されるその: & -
2 7. L102が、 結合である請求項 2 5又は 2 6記載の化合物又は製薬上許容される その
2 8. R138及ぴ R139が、 それぞれ独立して、 グループ Gから選ばれる基である力 又は、 R138と R139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シクロアルキル基、 若しくは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基を形成する請求項 2 7記載の化合物又は製薬上許容されるその
2 9. L1G3が、 結合であり、
環 D 3が、 グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァ リール基、 又は、
グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至4個 のへテロ原子を含む。 ） であり、
R14°及び R141が、 水素原子である請求項 2 8記載の化合物又は製薬上許容されるその
3 0 . R 2が、 水素原子、 グループ Εから選ばれる基、 グループ Εから選ばれる 1 乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、
905 又は、
Figure imgf000909_0001
(式中、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1記載の化合物又は製薬上許 容されるその塩。
31. R2が、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基、 又は、
Figure imgf000909_0002
(式中、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 30記載の化合物又は製薬上 許容されるその: -
32. R2が、
Figure imgf000909_0003
(式中、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 31記載の化合物又は製薬上 許容されるその ¾ο
33. L1及ぴ L2が、 それぞれ独立して、 結合、 C1- 6アルキレン、 一（CH2)ul―' NRU— (CH2)vl―、 一（CH2)ul— CO— (CH2)vl―、 又は、 一（CH2)ul— CON R^-(CH2)vl- (式中、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 30記載の ィ匕合物又は製薬上許容されるその塩。 '
34. L1及ぴ L2が、 それぞれ独立して、 C 1-6アルキレンである請求項 33記載 の化合物又は製薬上許容されるその
35. u 1及び V 1が、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 3の整数である請求項 3 3記載の化合物又は製薬上許容されるその
36. 環 D1及ぴ環 D2が、 それぞれ独立して、 グループ £から選ばれる 1乃至 5 個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基、 又は、 グループ Εから選ばれる ' 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基である請求項 30記載の化合物又 は β上許容されるその
37. R3が、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよい CI - 6アルキル基、 又は、 一O R101 (ここで R101は、 水素原 子、 又は、 グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） である請求項 1記載の化合物又 は製薬上許容されるその
3 8 . Rs及び R6が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aか ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、 一OR 120 (ここで R120は、 水素原子、 又は、 グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) であ る請求項 1記載の化合物又は «上許容されるその i o
3 9 . 環 Aが、 ベンゼン、 又は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 乃至 4個のへテ口原子を含んでなる 5員又は 6員のへテ口環である請求項 1記載の化 合物又は製薬上許容されるその
4 0. 環 Αが、 ベンゼンである請求項 3 9記載の化合物又は製薬上許容されるその
4 1 . 環 C yが、 C3-10 シクロアノレキル基、 又は、 C3-10 シクロアルケニル基で ある請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその
4 2. 環 C y力 シク口へキシル基である請求項 4 1記載の化合物又は製薬上許容 されるその
4 3 . Xが、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換 基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基、 一（CH2) t— O Rdl、 一（CH2) t— S (O) q 又は、
Figure imgf000910_0001
(式中、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1記載の化合物又は製薬上許 容されるその ¾
4 4. Yが、 —（CH2)m— O—（CH2) n—、 又は、 一 NRyl— (CH2)m— Y2— (式 中、 各記号は、 請求項 1記載の通り。 ） である請求項 4 3記載の化合物又は製薬上許 容されるその塩。
4 5 . Yが、 一 O— C H2—、 又は、 一O—である請求項 4 3記載の化合物又は製 薬上許容されるその
4 6 . Υが、 一 NRyl— CH2— C O—、 又は、 一 NRyl— (CH2)2—である請求項 4 3記載の化合物又は 上許容されるその：^
47. 環 Bが、 C6 - 14ァリール基、 又は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から 選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基である請求項 43記載の化 合物又は製薬上許容されるその:
48. 環 Bが、 フエ-ノレ基、 ピリジル基、 ピペリジル基、 ピロリジ -ル基、 ピペラ ジニル基、 モルホリニル基、 ァゼパニル基、 1, 4—ォキサゼパニル基、 イソォキサ ゾリル基、 チアゾリル基、 又は、 2—ォキソォキサゾリジニル基である請求項 47記 載の化合物又は製薬上許容されるその; '
49. Z力
(I)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトロ基、
(4)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリール 基、
(5)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シクロア ノレキ /レ基、
(6)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口環基、
(7)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アル キル基、
(8)— (CH2)t— ORdl、
(9)-(CH2)t-S (0)q-Rd2,
(II)— (CH2)t— COORd5、
(12)— (C H2) t— C O N R Rd7、
(13) -(CH2)t-CORd8,
(14)— (CH2)t— NI^CO— Rdl。、 '
(15)— (CH2)t—NRdllS02— Rdl2、 及ぴ
(16)— (CH2) t— NRd19— COOR1320
(式中、 各記号は、 請求項 1記載の通り。 ） カゝら選ばれる 1乃至 3個の置換基である 請求項 43記載の化合物又は製薬上許容されるその
50. 下記一般式 [ I— A] で表される請求項 1記載の化合物又は製薬上許容され
908 るその o
Figure imgf000912_0001
(式中、 X， は、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、 一 ORdlであり、 その他各記号は 請求項 1記載の通り。 )
5 1 . 下記一般式 [ I - B] で表される請求項 1記載の化合物又は製薬上許容され るその ¾
Figure imgf000912_0002
(式中、 Q2は、 — O—又は一 NH—であり、 その他各記号は請求項 1記載の通 り。 ）
5 2. 下記一般式 [ I - C] で表される請求項 1記載の化合物又は製薬上許容され るその:
Figure imgf000912_0003
(式中、 Q3は、 一 O—又は一 NR2—であり、 X， は、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基.
909 又は、 一 ORdlであり、 その他各記号は請求項 1記載の通り。 ）
53. 請求項 1乃至 52のいずれかに記載の化合物又は β上許容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有する医猶且成物。
54. 請求項 1乃至 52のいずれかに記載の化合物又は Μ¾上許容されるその塩を 有効成分として含有する C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤。
55. 請求項 1乃至 52のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩を 有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
56. 請求項 1乃至 52のいずれかに記載の化合物又は ¾上許容されるその塩を 成分として含有する C型肝炎治 。
5 7. (a) 請求項 54に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫增強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つ の薬剤とを組み合わせてなる C炎治^!！。 -
58. (a) 請求項 54に記載の C型肝炎ウィルスポリメラ一ゼ阻害剤と、 （b) ィンターフェロンとを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
59. (a) 請求項 55に記載の抗 C炎ウィルス剤と、 （b) 他の抗ウィルス 剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組み 合わせてなる抗 C型肝炎ウイルス剤。
60. (a) 請求項 55に記載の抗 C»炎ウィルス剤と、 （b) インターフエ口 ンとを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
61. (a) 請求項 1乃至 52のいずれ力に記載の化合物又は製薬上許容されるそ の塩、 及ぴ (b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれ る少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
62. (a) 請求項 1乃至 52のいずれかに記載の化合物又は $^上許容されるそ の塩、 及び （b) インターフェロンを含有する医猶且成物。
63. C型肝炎治療用医薬を製造するための請求項' 1乃至 52のいずれかに記載の 化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
64. C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための請求項 1乃至 52の ' いずれかに記載の化合物又は 上許容されるその塩の使用。
65. 有効量の請求項 1乃至 52のいずれ力に記載の化合物又は製薬上許容される その塩を哺乳動物に投与することを含む、 C»f炎の治療方法。
910
6 6 . 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ば れる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求項 6 5記 載の方法。
6 7 . 有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求 項 6 5記載の方法。
6 8. 有効量の請求項 1乃至 5 2のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容される その塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎ウィルスポリメラーゼの阻害方法。
6 9 . 有効量の、 他の^:ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ば れる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求項 6 8記 載の方法。
7 0 . 有効量のインターフェロンを該哺孚し動物に投与することをさらに含む、 請求 項 6 8記載の方法。 -
911
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