JPH07309835A - 四環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】優れたコリンエステラーゼ阻害活性およびモノ
アミン取り込み阻害活性を有し、老年期痴呆症治療・予
防剤として有用な化合物の提供 【構成】式 【化１】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい四環式縮合複
素環基を、ｎは１〜１０の整数を、Ｒ¹はＨ又は置換基
を有していてもよい炭化水素基を、Ｙはそれぞれ置換基
を有していてもよいアミノ基又は含窒素飽和複素環基を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩、その製造法
及び剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、医薬より詳しくはコ
リンエステラーゼ阻害剤、特に老年期痴呆、アルツハイ
マー病等における老年期痴呆症治療・予防剤と、その活
性成分である新規な四環式縮合複素環誘導体またはその
塩およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】社会の高齢化が進むなかで、種々の老年
期痴呆治療・予防作用を有する化合物が提案されてい
る。その中にあってコリンエステラーゼ阻害剤であるタ
クリン（ＴＨＡ）やフィゾスチグミンに老年期痴呆治療
・予防作用が見い出されている〔International Journa
l of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicolog
y,Vol.２９，No.１，p.２３−３７（１９９１）等〕。
しかし、ＴＨＡには重篤な肝障害が認められている。ま
た、フィゾスチグミンは、作用持続時間が短い、毒性が
強いなどの欠点を有している。一方、（イソ）インドー
ル環を含む四環式縮合複素環としては、天然物の麦角ア
ルカロイド類が知られている。なかでも、ジヒドロエル
ゴトキシンやニセルゴリンについては老年期痴呆治療薬
としての可能性が検討されている

【化１２】 しかしながら、コリンエステラーゼ阻害作用については
何ら開示も示唆もされていない。また、合成品として
（ジヒドロ）インドール環を有する種々の二環式または
三環式縮合複素環化合物がコリンエステラーゼ阻害剤と
して提案されている（特開平４−２３４８４５，特開平
５−１４０１４９，ＷＯ９３０７１４０，ＷＯ９３１２
０８５，ＥＰ５６０２３５，ＥＰ５６２８３２）。

【０００３】特開平４−２３４８４５号には、式

【化１３】 〔式中、ＰはＮ−置換ピペリジノ−１−イル（Ｎ−置換
ピペラジノ−１−イル）メチル基等であり、Ｇは炭素ま
たは窒素、Ｅは炭素、窒素、酸素、硫黄であり、Ａ環は
ベンゼン、ピリジン、チオフェン等の芳香族の環であ
る。〕で表わされる三環式環状アミン化合物および該化
合物を活性成分とする薬剤組成物が記載されている。Ａ
ＢＤの環系としては、具体的に１Ｈ−ピロロ〔１,２−
ａ〕インドール−１−オン，シクロペント〔ｄ〕インド
ール−３−オン，シクロペント〔ｂ〕（ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ）−１−オン，１Ｈ−ピロロ〔１,２−ａ〕（６−
アザインドール）−１−オン，ピロロ〔１,２−ａ〕
（チエノ〔２,３−ｂ〕ピロール）−１−オン等の環系
を有する〔Ｉ〕式の化合物は、コリンエステラーゼ阻害
活性を有し、これを活性成分とする薬剤組成物が、痴呆
やアルツハイマー症の患者の記憶の増強に役立つことが
記載されている。具体的には、下式の化合物などが記載
されている。

【化１４】

【０００４】特開平５−１４０１４９号には、式

【化１５】 〔式中、ＸはＲ¹−Ｎ＜（Ｒ¹は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
いアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン
環を、ｋは０〜３の整数を、ｍは１〜８の整数を、ｎは
１〜６の整数を示す。〕で表される縮合複素環誘導体ま
たはその塩、より具体的には、下式の化合物などが記載
されている。

【化１６】

【０００５】ＷＯ９３０７１４０には、式

【化１７】 〔式中、環Ａはベンゾ，チエノ，ピリド，ピラジノ，ピ
リミド，フラノ，セレノ，ピロロ，チアゾロあるいはイ
ミダゾロを示し、Ｒ¹はフェニル，フェニル−（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキル，シンナミルまたはヘテロアリールメチル
（ここでヘテロアリール基としては、イミダゾロ，チア
ゾロ，チエノ，ピリドまたはイソオキサゾロを示す）を
示し、フェニルおよびヘテロアリール基は（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンから
選ばれる置換基を１〜２個有していてもよい。Ｒ²およ
びＲ³はそれぞれ独立して、水素原子，（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシあるいは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基（ここで、ア
ルキル基は１〜３個のフッ素，ベンジルオキシ，ヒドロ
キシ，フェニル，ベンジル，ハロゲン，ニトロ，シア
ノ，ＣＯ₂Ｒ⁴，ＣＯＮＨＲ⁴，ＮＲ⁴Ｒ⁵，ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵
またはＳＯｐＣＨ₂Ｐｈ（ここでｐは０，１または２を
示す）で置換されていてもよい）を示すか、Ｒ²，Ｒ³は
隣接する炭素原子と共に５ないし６員環（環の構成原子
は、炭素，窒素，酸素から選ばれる。例えばメチレンジ
オキシ，エチレンジオキシあるいはラクタム環）を形成
してもよい。また、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、
水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を示すか、ＮＲ
⁴Ｒ⁵のＲ⁴およびＲ⁵は隣接する窒素原子と共に窒素原子
を少なくとも１個含む４ないし８員環（環の他の構成原
子は炭素，酸素または窒素である。）を形成してもよ
い。またＮＲ⁴ＣＯＲ⁵のＲ⁴およびＲ⁵は隣接する窒素原
子および炭素原子と共に４ないし８員ラクタム環を形成
してもよい。Ｘは窒素あるいはＣＨを、Ｙは酸素，イオ
ウあるいはＮＲ⁶を示す。Ｒ⁶は水素原子，（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル，ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルあるいはＳＯ₂−
フェニル（フェニル基は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから独立
して選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよ
い）を示す。ｎは１ないし４の整数を、それぞれのｑは
独立して１ないし２を、Ｚは酸素あるいはイオウを示
す。〕で表される化合物、より具体的には、下式の化合
物などが記載されている。

【化１８】

【０００６】ＷＯ９３１２０８５には、式

【化１９】 〔式中、Ｘは水素原子，低級アルキル，アリール，アリ
ールオキシ，シアノ，低級アルコキシ，ハロゲン，ヒド
ロキシ，ニトロ，トリフルオロメチル，アルキルスルホ
ンアミド，ＮＨＣＯＲ（ここでＲは低級アルキル，アリ
ールを示す），ＮＲ₁Ｒ₂（ここでＲ₁およびＲ₂は独立し
て水素原子または低級アルキルを示すか、共に環を形成
してもよい），ＣＯ₂Ｒ（ここでＲは低級アルキル，シ
クロアルキル，シクロアルケニルあるいはビシクロアル
キルを示し、さらに低級アルキルにより置換されていて
もよい）から独立して選ばれる１個ないしそれ以上の置
換基を示す。ＹはＣＯまたはＣＲ₃Ｒ₄（Ｒ₃およびＲ₄は
独立して水素原子，低級アルキル，低級アルコキシを示
すか、共に環状アセタールを形成してもよい）を示し、
Ｚは窒素あるいはＣＨを示す。〕で表される化合物が記
載されている。より具体的には下式の化合物が記載され
ている。

【化２０】

【０００７】また、ＥＰ５６０２３５には、式

【化２１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子，置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよいアシル基を示
し、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ²，Ｒ³およ
びＲ⁴は同一または異なって水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、あるいはＲ³とＲ⁴は
隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素
環基を形成してもよく、Ｒ²はｎの繰り返しにおいてそ
れぞれ異なっていてもよく、ｋは０ないし３の整数を、
ｍは１ないし８の整数を示す。ただし、ｋ＝０かつｍ＝
２の時、ｎ＞１である。〕で表される縮合複素環ケトン
誘導体またはその塩、より具体的には下式の化合物が記
載されている。

【化２２】

【０００８】さらに、ＥＰ５６２８３２には、式

【化２３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または種々の
有機基を示し、ｐは０，１，２または３を示す。Ｕは−
ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲ³）−（ここで、Ｒ³は水素原
子または水酸基の保護基を示す。）示し、Ｖは脂肪族炭
化水素基であって、不飽和であってもよい。また、Ｗは
窒素を含有する基を示す。〕で表される化合物、より具
体的には、下式の化合物が記載されている。

【化２４】 しかしながら、これらの公報には、四環式縮合複素環基
については何ら開示も示唆もされていない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】老年期痴呆症が増加す
る今日では、老年期痴呆症治療・予防作用を有すること
がしられている公知の化合物に比べて、より強い作用を
有し、作用時間が長く、しかも毒性が弱い優れた老年期
痴呆症治療・予防剤の開発が望まれている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
現状に鑑み、新規化合物を含む複素環化合物の生物活
性、薬理作用につき種々検討した結果、四環式縮合複素
環誘導体と式

【化２５】 （式中の記号は下記と同意義）で表される基とが直接結
合している特異な化学構造の新規化合物が、その特異な
化学構造に基づいて予想外にも優れたコリンエステラー
ゼ阻害活性およびモノアミン再取り込み阻害活性を有
し、このことにより老年期痴呆症治療・予防剤として有
用であることを見い出し、これらに基づいて本発明を完
成した。即ち、本発明は、（１）式

【化２６】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい四環式縮合複
素環基を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ¹は
水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基で
あって、ｎの繰り返しにおいて異なっていてもよく、Ｙ
はそれぞれ置換基を有していてもよいアミノ基または含
窒素飽和複素環基を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩、（２）四環式縮合複素環基が少なくとも一つの含
窒素複素環を含む四環式縮合複素環基である上記（１）
記載の化合物、（３）四環式縮合複素環基が水素化され
ていてもよいインドール環またはイソインドール環を含
む四環式縮合複素環基である上記（１）記載の化合物、

【００１１】（４）Ａｒが式

【化２７】 〔式中、ＡとＢの縮合環は水素化されていてもよいイソ
インドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｃ
環およびＤ環はそれぞれ置換基を有していてもよい５な
いし８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から
水素原子を１個除去してできる基である上記（１）記載
の化合物、（５）Ａｒが式

【化２８】 〔式中、ＡとＢ’の縮合環は水素化されていてもよいイ
ンドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｃ環
およびＤ環はそれぞれ置換基を有していてもよい５ない
し８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から水
素原子を１個除去してできる基である上記（１）記載の
化合物、（６）Ａｒが式

【化２９】 〔式中、ＡとＢ’の縮合環は水素化されていてもよいイ
ンドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｃ環
およびＤ環はそれぞれ置換基を有していてもよい５ない
し８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から水
素原子を１個除去してできる基である上記（１）記載の
化合物、

【００１２】（７）Ａｒが式

【化３０】 〔式中、ＡとＢ’の縮合環は水素化されていてもよいイ
ンドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｄ環
およびＤ’環はそれぞれ置換基を有していてもよい５な
いし８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から
水素原子を１個除去してできる基である上記（１）記載
の化合物、（８）Ａｒが式

【化３１】 〔式中、ＡとＢ’の縮合環は水素化されていてもよいイ
ンドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｃ環
およびＤ環はそれぞれ置換基を有していてもよい５ない
し８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から水
素原子を１個除去してできる基である上記（１）記載の
化合物、（９）四環式縮合複素環基が式

【化３２】 で表される基である上記（１）記載の化合物、（１０）
Ａｒが７−オキソ−７，１１ｂ，１２，１３−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２，１−ｂ〕〔２〕ベンズ
アゼピン−３−イルである上記（１）記載の化合物、
（１１）Ａｒが６−オキソ−２，３，６ｂ，７，８，
９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｊｋ〕カルバゾール−５−イルである上記
（１）記載の化合物、（１２）Ａｒが９−オキソ−６，
７，９，１３ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ
〔１，２−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−２−イルである
上記（１）記載の化合物、（１３）Ａｒが５−オキソ−
７，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イソイン
ドロ〔１，２−ｂ〕〔３〕ベンズアゼピン−１０または
１１−イルである上記（１）記載の化合物、（１４）Ｙ
がそれぞれ置換基を有していてもよいピペリジニル基ま
たはピペラジニル基である上記（１）記載の化合物、
（１５）１−（７−オキソ−７，１１ｂ，１２，１３−
テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔１，２−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン−２−イル）−３−〔４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペラジニル〕−１−プロパノンま
たはその塩である上記（１）記載の化合物、（１６）１
−（９−オキソ−６，７，９，１３ｂ−テトラヒドロ−
５Ｈ−イソインドロ〔１，２−ａ〕〔２〕ベンズアゼピ
ン−２−イル）−３−〔４−（フェニルメチル）−１−
ピペラジニル〕−１−プロパノンまたはその塩である上
記（１）記載の化合物、（１７）式 Ａｒ−Ｈ （II） 〔式中、Ａｒは前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩と、式

【化３３】 〔式中、Ｒ¹，Ｙおよびｎは前記と同意義を、Ｚ¹は脱離
基を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることからなる上記（１）記載の化合物の製造法、

【００１３】（１８）式

【化３４】 で表される化合物またはその塩と式

【化３５】 で表される化合物またはその塩〔式中、Ｚ²とＺ³は反応
して共に脱離しうる基を、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ²とＲ³は結合
して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい
含窒素飽和複素環を形成していてもよく、他の記号は前
記と同意義を示す。〕とを反応させることからなる式

【化３６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩の製造法、（１９）上記（１）記載の化
合物を含有することを特徴とするコリンエステラーゼ阻
害剤、（２０）老年期痴呆治療・予防剤として用いられ
る上記（１９）記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関す
る。

【００１４】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、四
環式縮合複素環に置換分

【化３７】 が結合していることに化学構造上の特徴を有する新規化
合物であって、この特徴に基づいて優れた老年期痴呆治
療・予防作用を示す。前記式において、ｎは１ないし１
０の整数を示す。前記式において、Ｒ¹は水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、ｎの繰
り返しにおいて異なっていてもよい。

【００１５】上記Ｒ¹で表わされる「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例え
ば鎖状または環状あるいはそれらの組み合わせからなる
Ｃ_1-18炭化水素基などが用いられる。この様な鎖状炭化
水素基としては、例えば直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-11
アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，
ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチ
ル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）、直鎖状もしく
は分枝状のＣ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル，アリ
ル，２−ブテニルなど）および直鎖状もしくは分枝状の
Ｃ_2-6アルキニル基（例えば、プロパルギル，２−ブチ
ニルなど）などが用いられる。環状炭化水素基として
は、例えばＣ_3-7単環シクロアルキル基（例えば、シク
ロブチル，シク ロペンチル，シクロヘキシルなど）、
Ｃ_8-14架橋環式飽和炭化水素基（例えば、ビシクロ
〔３.２.１〕オクト−２−イル，ビシクロ〔３.３.１〕
ノン−２−イル，アダマンタン−1−イルなど）、Ｃ
_6-14アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基な
ど）などが用いられる。

【００１６】また、鎖状と環状の組み合わせからなる炭
化水素基としては、例えばＣ_7-18アラルキル（例えばベ
ンジル，フェニルエチル，フェニルプロピル，フェニル
ブチル，フェニルペンチル，フェニルヘキシル，α−ナ
フチルメチルなどのフェニル−Ｃ_1-12アルキルまたはナ
フチル−Ｃ_1-8アルキル、例えばジフェニルメチル、ジ
フェニルエチルなどのジフェニル−Ｃ_1-3アルキルな
ど），Ｃ_6-14アリ−ル−C_2-12アルケニル（例えばスチ
リル，シンナミル，４−フェニル−２−ブテニル，４−
フェニル−３−ブテニルなどのフェニル−Ｃ_2-12アルケ
ニルなど），Ｃ_6-14アリ−ル−Ｃ_2-12アルキニル（例え
ば、フェニルエチニル，３−フェニル−２−プロピニ
ル，３−フェニル−１−プロピニルなどのフェニル−Ｃ
_2-12アルキニルなど），Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6ア
ルキル（例えば、シクロプロピルメチル，シクロブチル
メチル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシルメチ
ル，シクロヘプチルメチル，シクロプロピルエチル，シ
クロブチルエチル，シクロペンチルエチル，シクロヘキ
シルエチル，シクロヘプチルエチル，シクロプロピルプ
ロピル，シクロブチルプロピル，シクロペンチルプロピ
ル，シクロヘキシルプロピル，シクロヘプチルプロピ
ル，シクロプロピルブチル，シクロブチルブチル，シク
ロペンチルブチル，シクロヘキシルブチル，シクロヘプ
チルブチル，シクロプロピルペンチル，シクロブチルペ
ンチル，シクロペンチルペンチル，シクロヘキシルペン
チル，シクロヘプチルペンチル，シクロプロピルヘキシ
ル，シクロブチルヘキシル，シクロペンチルヘキシル，
シクロヘキシルヘキシル，シクロヘプチルヘキシルな
ど）などが用いられる。

【００１７】Ｒ¹で表わされる「炭化水素基」の好まし
いものとしては、例えば直鎖状もしくは分枝状Ｃ_1-11ア
ルキル基、より好ましくは直鎖状もしくは分枝状Ｃ_1-7
アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，
ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチ
ル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ_7-18ア
ラルキル基、より好ましくはＣ_7-10アラルキル基（例え
ば、ベンジル，フェニルエチル，フェニルプロピルなど
のフェニル−Ｃ_1-4アルキルなど）などが繁用される。
Ｒ¹で表わされる「炭化水素基」は置換基を有していて
もよく、この様な置換基としては炭化水素基の置換基と
して一般に用いられるものなどを適宜用いることができ
る。具体的には、上記のＣ_1-11アルキル、Ｃ_2-6アルケ
ニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7単環シクロアルキル、Ｃ
_8-14架橋環式飽和炭化水素基が有していてもよい置換基
としては、例えばハロゲン原子（例えば、フルオロ，ク
ロル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒ
ドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，
エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピ
ルオキシなど）、Ｃ_１−４アルキルチオ基（例えば、メ
チルチオ，エチルチオ，プロピルチオなど）、アミノ
基、モノまたはジＣ_1-4アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、例えば１個の窒素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子などから選ば
れるヘテロ原子を１ないし３個有していてもよい５ない
し７員環状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジ
ノ，モルホリノなど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルア
ミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル
アミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ，エチルス
ルホニルアミノなど）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニ
ル，エチルカルボニル，プロピルカルボニルなど）、カ
ルバモイル基、モノまたはジＣ_1-4アルキル−カルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモ
イルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例えば、メ
チルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニ
ルなど）などから選ばれた１ないし５個が用いられる。

【００１８】Ｒ¹で表わされるＣ_6-14アリール基、Ｃ
_7-18アラルキル、Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-12アルケニル、
Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-7シクロアル
キル−Ｃ_1-6アルキル基が有していてもよい置換基とし
ては、例えば、Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル，ブチルなど）、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例
えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオ
キシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ_1-4アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，
イソプロピルチオ，ブチルチオなど）、アミノ基、モノ
またはジＣ_1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，
ジエチルアミノなど）、例えば１個の窒素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子などから選ばれるヘテ
ロ原子を１ないし３個有していてもよい５ないし７員環
状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホ
リノなど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例
えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリル
アミノなど）、アミノカルボニルオキシ基、モノまたは
ジＣ_1-4アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例え
ば、メチルアミノカルボニルオキシ，エチルアミノカル
ボニルオキシ，ジメチルアミノカルボニルオキシ，ジエ
チルアミノカルボニルオキシなど）、Ｃ_1-4アルキルス
ルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、
エチルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボ
ニル，イソブトキシカルボニルなど）、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカ
ルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルな
ど），Ｃ_3-7シクロアルキル−カルボニル（例えば、シ
クロヘキシルカルボニルなど），カルバモイル基，モノ
またはジＣ_1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、メ
チルカルバモイル，エチルカルバモイル，プロピルカル
バモイル，ブチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，ジブチルカルバモイルなど）、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニルなど），Ｃ_3-7シクロアルキル
スルホニル（例えば、シクロペンチルスルホニル，シク
ロヘキシルスルホニルなど）、あるいは１−４個の置換
基を有していてもよいフェニル、ナフチル、モノ−また
はジ−フェニル−Ｃ_1-3アルキル（例えばベンジル，ジ
フェニルメチルなど），フェノキシ、ベンゾイル、フェ
ノキシカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニル−Ｃ
_1-4アルキル−カルバモイル、フェニルカルバモイル、
フェニル−Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フェニル−Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フ
ェニルスルホニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキルスルフィ
ニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノまた
はフェニルスルホニルアミノ基（それぞれのフェニル基
またはナフチル基における置換基としては、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，ブチル，イソプロピルなどのＣ
_1-4アルキル基、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロピルオ
キシ，ｉ−プロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ
_1-4アルコキシ基、クロル，ブロム，ヨードなどのハロ
ゲン原子、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ
基、上記のごときモノまたはジＣ_1-4アルキルアミノ
基、ニトロ基、上記のごときＣ_1-6アルキルカルボニル
基，ベンゾイル基などが用いられる。）などが用いられ
る。これらＣ_6-14アリール基、Ｃ_7-18アラルキル、Ｃ
_6-14アリール−Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_6-14アリール−Ｃ
_2-12アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル
基に置換していてもよい置換基の数は１〜５個程度が適
当である。

【００１９】上記式中、Ａｒは置換基を有していてもよ
い四環式縮合複素環基を示す。前記したように本発明化
合物は、四環式縮合複素環と式

【化３８】 で表わされる基とが結合している点に特異な化学構造上
の特徴を有し、この特徴に基づいて優れたコリンエステ
ラーゼ阻害作用を示す。したがって、Ａｒで表される四
環式縮合複素環基の置換基は、特に限定されないが、例
えば上記Ｒ¹のＣ_6-14アリール基、Ｃ_7-18アラルキル、
Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_6-14アリール−
Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキ
ル基が有していてもよい置換基として述べた置換基など
が用いられ、その個数は１ないし１０個が好ましい。Ａ
ｒで示される四環式縮合複素環基としては、例えば、窒
素原子、酸素原子またはイオウ原子などから選ばれる１
ないし８個のヘテロ原子を含んでいてもよい四環式縮合
複素環基などが用いられるが、好ましくは、少なくとも
一つの含窒素複素環（好ましくは窒素原子を１〜４個含
有する５〜８員含窒素複素環）を含む四環式縮合複素環
基などが用いられ、さらに好ましくは、水素化されてい
てもよいインドール環またはイソインドール環を含む四
環式縮合複素環基などが用いられる。かかる水素化され
ていてもよいインドール環またはイソインドール環を含
む四環式縮合複素環基としては、環の縮合様式から例え
ば式

【化３９】 〔式中、ＡとＢの縮合環は水素化されていてもよいイソ
インドール環であって、置換基を有していてもよく、Ａ
とＢ’の縮合環は水素化されていてもよいインドール環
であって、置換基を有していてもよく、Ｃ環、Ｄ環およ
びＤ’環はそれぞれ置換基を有していてもよい５ないし
８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から水素
原子を１個除去してできる基等が用いられるが、必ずし
もこれらの縮合様式に限定されない。

【００２０】Ａ環で表されるベンゼン環は、置換基を有
していてもよく、この様な置換基としては、例えば上記
Ｒ¹のＣ_6-14アリール基、Ｃ_7-18アラルキル、Ｃ_6-14ア
リール−Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-12ア
ルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基が有
していてもよい置換基として述べた置換基などが用いら
れ、その個数は１ないし３個が好ましい。この様なベン
ゼン環がさらに有していてもよい置換基の好ましいもの
としては、例えばフルオロ，クロルなどのハロゲン原
子、トリフルオロメチルなどのハロゲノ−Ｃ_1-3アルキ
ル、メチルなどのＣ_1-3アルキル基、メトキシなどのＣ
_1-3アルコキシ基、ヒドロキシ基などである。特にメト
キシ，ヒドロキシ基やフルオロなどのハロゲンが好まし
い。ＡとＢの縮合環で表されるイソインドール環および
ＡとＢ’の縮合環で表されるインドール環はジヒドロ体
であってもよく、Ｂ環およびＢ’環を構成する炭素原子
またはＡｒ⁴環中のＢ’環の窒素原子上に置換基を有し
ていてもよい。このような炭素原子上の置換基として
は、上記Ｒ¹であげたＣ_1-11アルキル基，Ｃ_6-14アリー
ル基，Ｃ_7-18アラルキル基や、ホルミル基，アセチル，
プロピオニルなどのＣ_2-6アシル基、フルオロ，クロル
などのハロゲン原子、オキソ基などが用いられ、その個
数は１または２個が好ましい。窒素原子上の置換基とし
ては、上記Ｒ¹であげたＣ_1-11アルキル基，Ｃ_6-14アリ
ール基，Ｃ_7-18アラルキル基や、ホルミル基，アセチ
ル，プロピオニルなどのＣ_2-6アシル基、フルオロ，ク
ロルなどのハロゲン原子、オキソ基などが用いられる。
Ｂ環およびＢ’環が有していてもよい置換基の好ましい
ものとしては、メチルなどのＣ_1-3アルキル基、アセチ
ルなどのＣ_2-4アシル基、オキソ基などである。特に、
オキソ基が好ましい。

【００２１】Ｃ環で表される「置換基を有していてもよ
い５ないし８員環」は、ＡとＢの縮合環で示される「水
素化されていてもよいイソインドール環」またはＡと
Ｂ’の縮合環で示される「水素化されていてもよいイン
ドール環」中の窒素原子の他に例えば窒素原子，酸素原
子またはイオウ原子などから選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含んでいてもよい。このような「５ないし８
員環」としては、具体的には例えば、ピロール，ピリジ
ン，ジヒドロピリジン，ピラジン，ピリミジン，イミダ
ゾール，ピロリジン，ピペリジン，アゼピン，ジヒドロ
アゼピン，テトラヒドロアゼピン，ヘキサヒドロアゼピ
ン（ヘキサメチレンイミン），ピペラジン，モルホリ
ン，チオモルホリン，オキサゼピン，ジヒドロオキサゼ
ピン，テトラヒドロオキサゼピン，ヘキサヒドロオキサ
ゼピン，アゾシン，ジヒドロアゾシン，テトラヒドロア
ゾシン，ヘキサヒドロアゾシン，オクタヒドロアゾシン
などが用いられる。特に、ピロール，ピロリジン，ピペ
リジン，ピペラジン，モルホリン，テトラヒドロアゼピ
ン，ヘキサヒドロアゼピン（ヘキサメチレンイミン）な
どが好ましい。Ｄ環またはＤ’環で表される「置換基を
有していてもよい５ないし８員環」としては、例えば窒
素原子，酸素原子またはイオウ原子などから選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし８員複素環また
は炭素環が用いられる。該５ないし８員炭素環はベンゼ
ン環であっても、飽和または不飽和の環であってもよ
く、例えば、ベンゼン，シクロペンタン，シクロペンテ
ン，シクロヘキサン，シクロヘキセン，シクロヘキサジ
エン，シクロヘプタン，シクロヘプテン，シクロヘプタ
ジエンなどが用いられる。また、Ｄ環またはＤ’環がヘ
テロ原子を環内に有している場合、すなわち複素環の場
合、該Ｄ環，Ｄ’環は、芳香性、非芳香性どちらでもよ
く、芳香性複素環としては、ピリジン，フラン，チオフ
ェンなどが用いられる。非芳香性複素環としては、Ｃ環
で示した非芳香性複素環などが好ましい。

【００２２】該Ｄ環，Ｄ’環がベンゼン環の場合、有し
ていてもよい置換基としてはＡ環が有していてもよい置
換基として示した置換基などが用いられる。すなわち、
水素化されていてもよいインドール環またはイソインド
ール環を含む四環式縮合複素環基としては、以下に例示
する環およびそれらのジヒドロ体，テトラヒドロ体，ヘ
キサヒドロ体，オクタヒドロ体，デカヒドロ体などから
水素原子を１個除去してできる基が用いられる。具体的
には、

【化４０】 で表される環としては、例えば、２Ｈ−イソインドロ
〔２,１−e〕プリン，１Ｈ−ピラゾロ〔４'，３'：３，
４〕ピリド〔２,１−a〕イソインドール，１Ｈ−ピリド
〔２'，３'：４，５〕イミダゾ〔２,１−a〕イソインド
ール，２Ｈ，６Ｈ−ピリド〔１'，２'：３，４〕イミダ
ゾ〔５,１−a〕イソインドール，１Ｈ−イソインドロ
〔２,１−a〕ベンズイミダゾール，１Ｈ−ピリド
〔３'，４'：４，５〕ピロロ〔２,１−a〕イソインドー
ル，２Ｈ−ピリド〔４'，３'：４，５〕ピロロ〔２,１
−a〕イソインドール，１Ｈ−イソインドロ〔２,１−
a〕インドール，２Ｈ−イソインドロ〔１,２−a〕イソ
インドール，１Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕ピリミド
〔２,１−a〕イソインドール，２Ｈ，４Ｈ−ピラノ
〔４'，３'：４，５〕〔１,３〕オキサジノ〔２,３−
a〕イソインドール，２Ｈ−イソインドロ〔２,１−a〕
〔３,１〕ベンズオキサジン，７Ｈ−イソインドロ〔１,
２−b〕〔１,３〕ベンズオキサジン，２Ｈ−ピリド
〔２'，１'：３，４〕ピラジノ〔２,１−a〕イソインド
ール，ピリド〔２'，３'：４，５〕ピリミド〔２,１−
a〕イソインドール，ピリド〔３'，２'：５，６〕ピリ
ミド〔２,１−a〕イソインドール，１Ｈ−ピリド
〔１'，２'：３，４〕ピリミド〔２,１−a〕イソインド
ール，イソインドロ〔２,１−a〕キナゾリン，イソイン
ドロ〔２,１−a〕キノキサリン，イソインドロ〔１,２
−a〕イソキノリン，イソインドロ〔２,１−b〕イソキ
ノリン，イソインドロ〔２,１−a〕キノリン，６Ｈ−オ
キサジノ〔３'，４'：３，４〕〔１,４〕ジアゼピノ
〔２,１−a〕イソインドール，アゼピノ〔２'，１'：
３，４〕ピラジノ〔２,１−a〕イソインドール，２Ｈ，
６Ｈ−ピリド〔２'，１'：３，４〕〔１,４〕ジアゼピ
ノ〔２,１−a〕イソインドール，１Ｈ−イソインドロ
〔１,２−b〕〔１,３,４〕ベンゾトリアゼピン，２Ｈ−
イソインドロ〔２,１−a〕〔１,３,４〕ベンゾトリアゼ
ピン，イソインドロ〔２,１−d〕〔１,４〕ベンズオキ
サゼピン，１Ｈ−イソインドロ〔２,１−b〕〔２,４〕
ベンゾジアゼピン，１Ｈ−イソインドロ〔２,１−c〕
〔２,３〕ベンゾジアゼピン，２Ｈ−イソインドロ〔１,
２−a〕〔２,４〕ベンゾジアゼピン，２Ｈ−イソインド
ロ〔２,１−d〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン，５Ｈ−イ
ンドロ〔２,１−b〕〔３〕ベンズアゼピン，２Ｈ−イソ
インドロ〔１,２−a〕〔２〕ベンズアゼピン，２Ｈ−イ
ソインドロ〔１,２−b〕〔３〕ベンズアゼピン，２Ｈ−
イソインドロ〔２,１−b〕〔２〕ベンズアゼピン，２Ｈ
−イソインドロ〔１,２−b〕〔１,３,４〕ベンゾオキサ
ジアゾシン，イソインドロ〔２,１−b〕〔１,２,６〕ベ
ンゾトリアゾシン，５Ｈ−４,８−メタノ−１Ｈ−〔１,
５〕ジアザシクロウンデシノ〔１,１１−a〕インドール
などが用いられる。

【００２３】

【化４１】 で表される環としては、例えば、１Ｈ，４Ｈ−ピロロ
〔３'，２'：４,５〕ピロロ〔３,２,１−ij〕キノリ
ン，ピロロ〔３,２,１−jk〕カルバゾール，１Ｈ−フロ
〔２'，３'：４,５〕ピロロ〔３,２,１−ij〕キノリ
ン，１Ｈ，４Ｈ−シクロペンタ〔４,５〕ピロロ〔１,
２,３−de〕キノキサリン，１Ｈ，４Ｈ−シクロペンタ
〔４,５〕ピロロ〔３,２,１−ij〕キノリン，ピリド
〔３'，４'：４,５〕ピロロ〔１,２,３−de〕ベンズオ
キサジン，〔１,４〕オキサジノ〔２,３,４−jk〕カル
バゾール，１Ｈ，３Ｈ−〔１,３〕オキサジノ〔５,４,
３−jk〕カルバゾール，ピリド〔３'，４'：４,５〕ピ
ロロ〔１,２,３−de〕〔１,４〕ベンゾチアジン，４Ｈ
−ピロロ〔３,２,１−de〕フェナンスリジン，４Ｈ，５
Ｈ−ピリド〔３,２,１−de〕フェナンスリジン，１Ｈ，
４Ｈ−３a，６a−ジアザフルオロアンテン，１−オキサ
−４,６a−ジアザフルオロアンテン，４−オキサ−２，
１０b−ジアザフルオロアンテン，１−チア−４，６a−
ジアザフルオロアンテン，１Ｈ−ピラジノ〔３,２,１−
jk〕カルバゾール，１Ｈ−インドロ〔３,２,１−de〕
〔１,５〕ナフチリジン，ベンゾ〔b〕ピラノ〔２,３,４
−hi〕インドリジン，１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ〔b〕ピラノ
〔３,４,５−hi〕インドリジン，１Ｈ，４Ｈ−ピラノ
〔２'，３'：４,５〕ピロロ〔３,２,１−ij〕キノリ
ン，１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ〔b〕チオピラノ〔３,４,５−h
i〕インドリジン，１Ｈ−ピリド〔３,２,１−jk〕カル
バゾール，４Ｈ−３−オキサ−１１b−アザシクロヘプ
タ〔jk〕フルオレン，２Ｈ−アゼピノ〔１'，２'：１,
２〕ピリミジノ〔４,５−b〕インドール，１Ｈ，４Ｈ−
シクロヘプタ〔４,５〕ピロロ〔１,２,３−de〕キノキ
サリン，５Ｈ−ピリド〔３'，４'：４,５〕ピロロ〔１,
２,３−ef〕〔１,５〕ベンズオキサゼピン，４Ｈ−ピリ
ド〔３'，４'：４,５〕ピロロ〔３,２,１−jk〕〔４,
１〕ベンゾチアゼピン，５Ｈ−ピリド〔３'，４'：４,
５〕ピロロ〔１,２,３−ef〕〔１,５〕ベンゾチアゼピ
ン，５Ｈ−ピリド〔４'，３'：４,５〕ピロロ〔１,２,
３−ef〕〔１,５〕ベンゾチアゼピン，〔１,２,４〕ト
リアゼピノ〔６,５,４−jk〕カルバゾール，〔１,２,
４〕トリアゼピノ〔６,７,１−jk〕カルバゾール，
〔１,２,５〕トリアゼピノ〔３,４,５−jk〕カルバゾー
ル，５Ｈ−〔１,４〕オキサゼピノ〔２,３,４−jk〕カ
ルバゾール，５Ｈ−〔１,４〕チアゼピノ〔２,３,４−j
k〕カルバゾール，〔１,４〕ジアゼピノ〔３,２,１−j
k〕カルバゾール，〔１,４〕ジアゼピノ〔６,７,１−j
k〕カルバゾール，アゼピノ〔３,２,１−jk〕カルバゾ
ール，１Ｈ−シクロオクタ〔４,５〕ピロロ〔１,２,３
−de〕キノキサリン，１Ｈ−シクロオクタ〔４,５〕ピ
ロロ〔３,２,１−ij〕キノリンなどが用いられる。

【００２４】

【化４２】 で表される環としては、例えば、１Ｈ−インドロ〔１,
２−a〕ベンズイミダゾール，１Ｈ−インドロ〔１,２−
b〕インダゾール，ピロロ〔２'，１'：３,４〕ピラジノ
〔１,２−a〕インドール，１Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔１'，
２'：４,５〕ピラジノ〔１,２−a〕インドール，２Ｈ−
ピリド〔２'，３'：３,４〕ピロロ〔１,２−a〕インド
ール，１Ｈ−ピロロ〔２'，３'：３,４〕ピリド〔１,２
−a〕インドール，１Ｈ−インドロ〔１,２−a〕インド
ール，６Ｈ−イソインドロ〔２,１−a〕インドール，６
Ｈ−インドロ〔１,２−c〕〔１,３〕ベンズオキサジ
ン，１Ｈ−インドロ〔１,２−b〕〔１,２〕ベンゾチア
ジン，ピリミド〔４'，５'：４,５〕ピリミド〔１,６−
a〕インドール，ピラジノ〔２'，３'：３,４〕ピリド
〔１,２−a〕インドール，６Ｈ−ピリド〔１'，２'：
３,４〕ピリミド〔１,６−a〕インドール，インドロ
〔１,２−b〕シンノリン，インドロ〔１,２−a〕キナゾ
リン，インドロ〔１,２−c〕キナゾリン，インドロ
〔２,１−b〕キナゾリン，インドロ〔１,２−a〕キノキ
サリン，インドロ〔１,２−a〕〔１,８〕ナフチリジ
ン，インドロ〔１,２−b〕−２,６−ナフチリジン，イ
ンドロ〔１,２−b〕〔２,７〕ナフチリジン，インドロ
〔１,２−h〕−１,７−ナフチリジン，インドロ〔１,２
−b〕イソキノリン，インドロ〔２,１−a〕イソキノリ
ン，インドロ〔１,２−a〕キノリン，２Ｈ，６Ｈ−ピリ
ド〔２'，１'：３,４〕〔１,４〕ジアゼピノ〔１,２−
a〕インドール，１Ｈ−インドロ〔２,１−c〕〔１,４〕
ベンゾジアゼピン，２Ｈ−インドロ〔１,２−d〕〔１,
４〕ベンゾジアゼピン，２Ｈ−インドロ〔２,１−a〕
〔２,３〕ベンゾジアゼピン，２Ｈ−インドロ〔２,１−
b〕〔１,３〕ベンゾジアゼピン，１Ｈ−インドロ〔１,
２−b〕〔２〕ベンズアゼピン，２Ｈ−インドロ〔１,２
−a〕〔１〕ベンズアゼピン，２Ｈ−インドロ〔２,１−
a〕〔２〕ベンズアゼピン，インドロ〔１,２−e〕〔１,
５〕ベンゾジアゾシン，インドロ〔２,１−b〕〔３〕ベ
ンズアゾシンなどが用いられる。

【００２５】

【化４３】 で表される環としては、例えば、１Ｈ−イミダゾ
〔１'，２'：１,２〕ピリド〔３,４−b〕インドール，
１Ｈ−イミダゾ〔１'，２'：１,６〕ピリド〔４,３−
b〕インドール，１Ｈ−イミダゾ〔１'，５'：１,２〕ピ
リド〔３,４−b〕インドール，１Ｈ−イミダゾ〔１'，
５'：１,６〕ピリド〔４,３−b〕インドール，１Ｈ−ピ
リド〔２'，１'：２,３〕イミダゾ〔４,５−b〕インド
ール，イミダゾ〔４,５−a〕カルバゾール，イミダゾ
〔４,５−c〕カルバゾール，ピラゾロ〔３,４−c〕カル
バゾール，２Ｈ−ピラジノ〔１'，２'：１,５〕ピロロ
〔２,３−b〕インドール，１Ｈ−ピロロ〔１'，２'：
１,２〕ピリミド〔４,５−b〕インドール，１Ｈ−イン
ドリジノ〔６,７−b〕インドール，１Ｈ−インドリジノ
〔８,７−b〕インドール，インドロ〔２,３−b〕インド
ール，インドロ〔３,２−b〕インドール，ピロロ〔２,
３−a〕カルバゾール，ピロロ〔２,３−b〕カルバゾー
ル，ピロロ〔２,３−c〕カルバゾール，ピロロ〔３,２
−a〕カルバゾール，ピロロ〔３,２−b〕カルバゾー
ル，ピロロ〔３,２−c〕カルバゾール，ピロロ〔３,４
−a〕カルバゾール，ピロロ〔３,４−b〕カルバゾー
ル，ピロロ〔３,４−c〕カルバゾール，１Ｈ−ピリド
〔３'，４'：４,５〕フロ〔３,２−b〕インドール，１
Ｈ−フロ〔３,４−a〕カルバゾール，１Ｈ−フロ〔３,
４−b〕カルバゾール，１Ｈ−フロ〔３,４−c〕カルバ
ゾール，２Ｈ−フロ〔２,３−a〕カルバゾール，２Ｈ−
フロ〔２,３−c〕カルバゾール，２Ｈ−フロ〔３,２−
a〕カルバゾール，２Ｈ−フロ〔３,２−c〕カルバゾー
ル，１Ｈ−ピリド〔３'，４'：４,５〕チエノ〔２,３−
b〕インドール，チエノ〔３'，２'：５,６〕チオピラノ
〔４,３−b〕インドール，チエノ〔３'，４'：５,６〕
チオピラノ〔４,３−b〕インドール，１Ｈ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔２,３−b〕インドール，１Ｈ−〔１〕ベンゾ
チエノ〔３,２−b〕インドール，１Ｈ−チエノ〔３,４
−a〕カルバゾール，２Ｈ−チエノ〔２,３−b〕カルバ
ゾール，２Ｈ−チエノ〔３,２−a〕カルバゾール，２Ｈ
−チエノ〔３,２−b〕カルバゾール，シクロペンタ
〔４,５〕ピロロ〔２,３−f〕キノキサリン，シクロペ
ンタ〔５,６〕ピリド〔２,３−b〕インドール，ピリド
〔２'，３'：３,４〕シクロペンタ〔１,２−b〕インド
ール，ピリド〔２'，３'：４,５〕シクロペンタ〔１,２
−b〕インドール，ピリド〔３'，４'：３,４〕シクロペ
ンタ〔１,２−b〕インドール，ピリド〔３'，４'：４,
５〕シクロペンタ〔１,２−b〕インドール，ピリド
〔４'，３'：４,５〕シクロペンタ〔１,２−b〕インド
ール，１Ｈ−シクロペンタ〔５,６〕ピラノ〔２,３−
b〕インドール，１Ｈ−シクロペンタ〔５,６〕チオピラ
ノ〔４,３−b〕インドール，シクロペンタ〔a〕カルバ
ゾール，シクロペンタ〔c〕カルバゾール，インデノ
〔１,２−b〕インドール，インデノ〔２,１−b〕インド
ール，〔１,２,４〕トリアジノ〔４'，３'：１,２〕ピ
リド〔３,４−b〕インドール，１,３,５−トリアジノ
〔１'，２'：１,１〕ピリド〔３,４−b〕インドール，
１Ｈ−〔１,４〕オキサジノ〔４'，３'：１,２〕ピリド
〔３,４−b〕インドール，１Ｈ−〔１,４〕オキサジノ
〔４'，３'：１,６〕ピリド〔３,４−b〕インドール，
４Ｈ−〔１,３〕オキサジノ〔３'，４'：１,２〕ピリド
〔３,４−b〕インドール，インドロ〔３,２−b〕〔１,
４〕ベンズオキサジン，１,３−オキサジノ〔６,５−
b〕カルバゾール，２Ｈ−ピリミド〔２'，１'：２,３〕
〔１,３〕チアジノ〔５,６−b〕インドール，２Ｈ−
〔１,３〕チアジノ〔３'，２'：１,２〕ピリド〔３,４
−b〕インドール，４Ｈ−〔１,３〕チアジノ〔３'，
４'：１,２〕ピリド〔３,４−b〕インドール，インドロ
〔２,３−b〕〔１,４〕ベンゾチアジン，インドロ〔３,
２−b〕〔１,４〕ベンゾチアジン，インドロ〔３,２−
c〕〔２,１〕ベンゾチアジン，１,４−チアジノ〔２,３
−a〕カルバゾール，〔１,４〕チアジノ〔２,３−b〕カ
ルバゾール，〔１,４〕チアジノ〔２,３−c〕カルバゾ
ール，１,４−チアジノ〔３,２−b〕カルバゾール，１,
４−チアジノ〔３,２−c〕カルバゾール，１Ｈ−インド
ロ〔２,３−g〕プテリジン，１Ｈ−インドロ〔３,２−
g〕プテリジン，ピラジノ〔１'，２'：１,２〕ピリド
〔３,４−b〕インドール，ピラジノ〔１'，２'：１,
２〕ピリド〔４,３−b〕インドール，１Ｈ−ピリド
〔２'，３'：５,６〕ピラジノ〔２,３−b〕インドー
ル，１Ｈ−ピリド〔３'，２'：５,６〕ピラジノ〔２,３
−b〕インドール，１Ｈ−ピリド〔３'，４'：５,６〕ピ
ラジノ〔２,３−b〕インドール，ピリド〔１'，２'：
１,２〕ピリミド〔４,５−b〕インドール，ピリド
〔１'，２'：１,２〕ピリミド〔５,４−b〕インドー
ル，ピリド〔２'，１'：２,３〕ピリミド〔４,５−b〕
インドール，ピリミド〔１'，２'：１,２〕ピリド〔３,
４−b〕インドール，ピリミド〔１'，２'：１,６〕ピリ
ド〔３,４−b〕インドール，ピリミド〔５'，４'：５,
６〕ピラノ〔２,３−b〕インドール，ピリダジノ
〔４'，５'：５,６〕チオピラノ〔４,５−b〕インドー
ル，１Ｈ−インドロ〔３,２−c〕シンノリン，１Ｈ−イ
ンドロ〔２,３−b〕キノキサリン，１Ｈ−ピラジノ
〔２,３−a〕カルバゾール，１Ｈ−ピラジノ〔２,３−
b〕カルバゾール，１Ｈ−ピラジノ〔２,３−c〕カルバ
ゾール，１Ｈ−ピリダジノ〔３,４−c〕カルバゾール，
１Ｈ−ピリダジノ〔４,５−b〕カルバゾール，１Ｈ−ピ
リミド〔４,５−a〕カルバゾール，１Ｈ−ピリミド
〔４,５−c〕カルバゾール，１Ｈ−ピリミド〔５,４−
a〕カルバゾール，１Ｈ−ピリミド〔５,４−b〕カルバ
ゾール，１Ｈ−ピリミド〔５,４−c〕カルバゾール，７
Ｈ−１,４−ジオキシノ〔２'，３'：５,６〕〔１,２〕
ジオキシノ〔３,４−b〕インドール，６Ｈ−〔１,４〕
ベンゾジオキシノ〔２,３−b〕インドール，６Ｈ−
〔１,４〕ベンゾジチイノ〔２,３−b〕インドール，１
Ｈ−インドロ〔２,３−b〕−１,５−ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔２,３−b〕〔１,６〕ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔２,３−b〕〔１,８〕ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔２,３−c〕−１,５−ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔２,３−c〕〔１,６〕ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔２,３−c〕〔１,７〕ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔２,３−c〕〔１,８〕ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔３,２−b〕−１,５−ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔３,２−b〕〔１,７〕ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔３,２−b〕〔１,８〕ナフチリジン，１
Ｈ−インドロ〔３,２−c〕〔１,８〕ナフチリジン，イ
ンドロ〔２,３−a〕キノリジン，インドロ〔２,３−b〕
キノリジン，インドロ〔３,２−a〕キノリジン，インド
ロ〔３,２−b〕キノリジン，ピラノ〔４'，３'：５,
６〕ピリド〔３,４−b〕インドール，ピリド〔４'，
３'：４,５〕ピラノ〔３,２−b〕インドール，ピリド
〔４'，３'：５,６〕ピラノ〔２,３−b〕インドール，
ピリド〔４'，３'：５,６〕ピラノ〔３,４−b〕インド
ール，１Ｈ−インドロ〔２,３−c〕イソキノリン，１Ｈ
−インドロ〔３,２−c〕イソキノリン，１Ｈ−インドロ
〔２,３−c〕キノリン，１Ｈ−インドロ〔３,２−c〕キ
ノリン，１Ｈ−ピリド〔２,３−a〕カルバゾール，１Ｈ
−ピリド〔２,３−b〕カルバゾール,１Ｈ−ピリド〔２,
３−c〕カルバゾール，１Ｈ−ピリド〔３,２−a〕カル
バゾール，１Ｈ−ピリド〔３,２−b〕カルバゾール，１
Ｈ−ピリド〔３,２−c〕カルバゾール，１Ｈ−ピリド
〔３,４−a〕カルバゾール，１Ｈ−ピリド〔３,４−b〕
カルバゾール，１Ｈ−ピリド〔３,４−c〕カルバゾー
ル，１Ｈ−ピリド〔４,３−a〕カルバゾール，１Ｈ−ピ
リド〔４,３−b〕カルバゾール，１Ｈ−ピリド〔４,３
−c〕カルバゾール，１Ｈ−キンドリン，１Ｈ−キニン
ドリン，１Ｈ−ピラノ〔３'，４'：５,６〕ピラノ〔４,
３−b〕インドール，〔１〕ベンゾピラノ〔２,３−b〕
インドール，〔１〕ベンゾピラノ〔３,２−b〕インドー
ル，〔１〕ベンゾピラノ〔３,４−b〕インドール，
〔１〕ベンゾピラノ〔４,３−b〕インドール，〔２〕ベ
ンゾピラノ〔４,３−b〕インドール，ピラノ〔２,３−
a〕カルバゾール，ピラノ〔２,３−b〕カルバゾール，
ピラノ〔２,３−c〕カルバゾール，ピラノ〔３,２−a〕
カルバゾール，ピラノ〔３,２−c〕カルバゾール，ピラ
ノ〔３,４−a〕カルバゾール，１Ｈ−ホスフィノリノ
〔４,３−b〕インドール，〔１〕ベンゾチオピラノ
〔２,３−b〕インドール，〔１〕ベンゾチオピラノ
〔３,２−b〕インドール，〔１〕ベンゾチオピラノ
〔３,４−b〕インドール，〔１〕ベンゾチオピラノ
〔４,３−b〕インドール，〔２〕ベンゾチオピラノ
〔４,３−b〕インドール，１Ｈ−ベンゾ〔a〕カルバゾ
ール，１Ｈ−ベンゾ〔b〕カルバゾール，１Ｈ−ベンゾ
〔c〕カルバゾール，〔１,６,２〕オキサチアゼピノ
〔２'，３'：１,２〕ピリド〔３,４−b〕インドール，
１Ｈ−アゼピノ〔１'，２'：１,２〕ピリド〔３,４−
b〕インドール，１Ｈ−ピリド〔１'，２'：１,２〕アゼ
ピノ〔４,５−b〕インドール，２Ｈ−ピリド〔１'，
２'：１,２〕アゼピノ〔３,４−b〕インドール，１Ｈ−
ピリド〔３'，２'：５,６〕オキセピノ〔３,２−b〕イ
ンドール，１Ｈ−ピリド〔４'，３'：５,６〕オキセピ
ノ〔３,２−b〕インドール，２Ｈ−ピリド〔２'，３'：
５,６〕オキセピノ〔２,３−b〕インドール，２Ｈ−ピ
リド〔２'，３'：５,６〕オキセピノ〔３,２−b〕イン
ドール，２Ｈ−ピリド〔３'，４'：５,６〕オキセピノ
〔３,２−b〕インドール，ピリド〔２'，３'：４,５〕
シクロヘプタ〔１,２−b〕インドール，ピリド〔３'，
２'：３,４〕シクロヘプタ〔１,２−b〕インドール，ピ
リド〔３'，４'：４,５〕シクロヘプタ〔１,２−b〕イ
ンドール，ピリド〔３'，４'：５,６〕シクロヘプタ
〔１,２−b〕インドール，２Ｈ−ピラノ〔３'，２'：
２,３〕アゼピノ〔４,５−b〕インドール，１Ｈ−イン
ドロ〔３,２−b〕〔１,５〕ベンズオキサゼピン，１Ｈ
−インドロ〔３,２−d〕〔１,２〕ベンズオキサゼピ
ン，１Ｈ−インドロ〔２,３−c〕〔１,５〕ベンゾチア
ゼピン，〔１,４〕ジアゼピノ〔２,３−a〕カルバゾー
ル，インドロ〔２,３−b〕〔１,５〕ベンゾジアゼピ
ン，インドロ〔２,３−d〕〔１,３〕ベンゾジアゼピ
ン，インドロ〔３,２−b〕〔１,４〕ベンゾジアゼピ
ン，インドロ〔３,２−b〕〔１,５〕ベンゾジアゼピ
ン，インドロ〔３,２−d〕〔１,３〕ベンゾジアゼピ
ン，インドロ〔３,２−d〕〔２,３〕ベンゾジアゼピ
ン，インドロ〔２,３−a〕〔３〕ベンズアゼピン，イン
ドロ〔２,３−c〕〔１〕ベンズアゼピン，インドロ
〔２,３−d〕〔１〕ベンズアゼピン，インドロ〔２,３
−d〕〔２〕ベンズアゼピン，インドロ〔３,２−b〕
〔１〕ベンズアゼピン，インドロ〔３,２−c〕〔１〕ベ
ンズアゼピン，インドロ〔３,２−d〕〔１〕ベンズアゼ
ピン，１Ｈ−インドロ〔２,１−b〕〔３〕ベンズアゼピ
ン，１Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ〔５,４−b〕インド
ール，１Ｈ−〔２〕ベンズオキセピノ〔４,３−b〕イン
ドール，１Ｈ−〔１〕ベンゾチエピノ〔４,５−b〕イン
ドール，１Ｈ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５,４−b〕イン
ドール，ベンゾ〔３,４〕シクロヘプタ〔１,２−b〕イ
ンドール，ベンゾ〔４,５〕シクロヘプタ〔１,２−b〕
インドール，ベンゾ〔５,６〕シクロヘプタ〔１,２−
b〕インドール，ベンゾ〔６,７〕シクロヘプタ〔１,２
−b〕インドール，シクロヘプタ〔b〕カルバゾール，４
Ｈ−〔１,５〕オキサゾシノ〔５'，４'：１,６〕ピリド
〔３,４−b〕インドール，アゾシノ〔１'，２'：１,
２〕ピリド〔３,４−b〕インドール，２,６−メタノ−
２Ｈ−アゼシノ〔４,３−b〕インドール，３,７−メタ
ノ−３Ｈ−アゼシノ〔５,４−b〕インドール，ピリド
〔１'，２'：１,８〕アゾシノ〔５,４−b〕インドー
ル，ピリド〔４'，３'：６,７〕オキソシノ〔２,３−
b〕インドール，ピリド〔４'，３'：６,７〕オキソシノ
〔４,３−ｂ〕インドール，１，５−メタノ−１Ｈ−ア
ゼシノ〔３,４−b〕インドール，２,６−メタノ−１Ｈ
−アゼシノ〔５,４−b〕インドール，１Ｈ−ピリド
〔３'，４'：５,６〕シクロオクタ〔１,２−b〕インド
ール，１,４−エタノオキソシノ〔３,４−b〕インドー
ル，ピラノ〔３'，４'：５,６〕シクロオクタ〔１,２−
b〕インドール，１Ｈ−インドロ〔２,３−c〕〔１,２,
５,６〕ベンゾテトラゾシン，１Ｈ−インドロ〔２,３−
c〕〔１,６〕ベンゾジアゾシン，６，１３b−メタノ−
１３bＨ−アゼシノ〔５,４−b〕インドール，オキソシ
ノ〔３,２−a〕カルバゾール，１Ｈ−ベンゾ〔g〕シク
ロオクタ〔b〕インドール，６,３−（イミノメタノ）−
２Ｈ−１,４−チアゾニノ〔９,８−b〕インドール，１
Ｈ，３Ｈ−〔１,４〕オキサゾニノ〔４'，３'：１,２〕
ピリド〔３,４−b〕インドール，２Ｈ−３,６−エタノ
アゾニノ〔５,４−b〕インドール，２Ｈ−３,７−メタ
ノアザシクロウンデシノ〔５,４−b〕インドール，１Ｈ
−６,１２b−エタノアゾニノ〔５,４−b〕インドール，
インドロ〔３,２−e〕〔２〕ベンズアゾニン，５,９−
メタノアザシクロウンデシノ〔５,４−b〕インドール，
３,６−エタノ−３Ｈ−アゼシノ〔５,４−b〕インドー
ル，３,７−メタノ−３Ｈ−アザシクロウンデシノ〔５,
４−b〕インドール，ピラノ〔４'，３'：８,９〕アゼシ
ノ〔５,４−b〕インドール，１Ｈ−インドロ〔２,３−
c〕〔１,７〕ベンゾジアゼシン，１Ｈ−インドロ〔３,
２−e〕〔２〕ベンズアゼシンなどが用いられる。

【００２６】さらに、ベンゾ〔e〕ピロロ〔３,２−b〕
インドール，ベンゾ〔e〕ピロロ〔３,２−g〕インドー
ル，ベンゾ〔e〕ピロロ〔３,２,１−hi〕インドール，
ベンゾ〔e〕ピロロ〔３,４−b〕インドール，ベンゾ
〔g〕ピロロ〔３,４−b〕インドール，１Ｈ−ベンゾ
〔f〕ピロロ〔１,２−a〕インドール，１Ｈ−ベンゾ
〔g〕ピロロ〔１,２−a〕インドール，２Ｈ−ベンゾ
〔e〕ピロロ〔１,２−a〕インドール，１Ｈ−ベンゾ
〔f〕ピロロ〔２,１−a〕イソインドール，１Ｈ−ベン
ゾ〔g〕ピロロ〔２,１−a〕イソインドール，２Ｈ−ベ
ンゾ〔e〕ピロロ〔２,１−a〕イソインドール，イソイ
ンドロ〔６,７,１−cde〕インドール，スピロ〔シクロ
ヘキサン−１,５'−〔５Ｈ〕ピロロ〔２,１−a〕イソイ
ンドール〕，イソインドロ〔７,１,２−hij〕キノリ
ン，７,１１−メタノアゾシノ〔１,２−a〕インドー
ル，７,１１−メタノアゾシノ〔２,１−a〕イソインド
ール，ジベンズ〔cd,f〕インドール，ジベンズ〔cd,g〕
インドール，ジベンズ〔d,f〕インドール，１Ｈ−ジベ
ンズ〔e,g〕インドール，１Ｈ−ジベンズ〔e,g〕イソイ
ンドール，ナフト〔１,２,３−cd〕インドール，ナフト
〔１,８−ef〕インドール，ナフト〔１,８−fg〕インド
ール，ナフト〔３,２,１−cd〕インドール，１Ｈ−ナフ
ト〔１,２−e〕インドール，１Ｈ−ナフト〔１,２−f〕
インドール，１Ｈ−ナフト〔１,２−g〕インドール，１
Ｈ−ナフト〔２,１−e〕インドール，１Ｈ−ナフト
〔２,３−e〕インドール，１Ｈ−ナフト〔１,２−f〕イ
ソインドール，１Ｈ−ナフト〔２,３−e〕イソインドー
ル，スピロ〔１Ｈ−カルバゾール−１,１'−シクロヘキ
サン〕，スピロ〔２Ｈ−カルバゾール−２,１'−シクロ
ヘキサン〕，スピロ〔３Ｈ−カルバゾール−３,１'−シ
クロヘキサン〕，シクロヘプタ〔４,５〕ピロロ〔３,２
−f〕キノリン，シクロヘプタ〔４,５〕ピロロ〔３,２
−h〕キノリン，アゼピノ〔４,５−b〕ベンズ〔e〕イン
ドール，１Ｈ−アゼピノ〔１,２−a〕ベンズ〔f〕イン
ドール，１Ｈ−アゼピノ〔２,１−a〕ベンズ〔f〕イソ
インドール，ベンゾ〔e〕シクロヘプタ〔b〕インドー
ル，ベンゾ〔g〕シクロヘプタ〔b〕インドールなどの四
環式縮合複素環が好ましい。

【００２７】

【化４４】 で表される環としては、例えば、１Ｈ−ジピロロ〔２，
３−ｂ：３'，２'，１'−ｈｉ〕インドール，スピロ
〔シクロペンタン−１，２'（１'Ｈ）−ピロロ〔３，
２，１−ｈｉ〕インドール〕，スピロ〔イミダゾリジン
−４，１'（２'Ｈ）−〔４Ｈ〕ピロロ〔３，２，１−ｉ
ｊ〕キノリン〕，ピリド〔２，３−ｂ〕ピロロ〔３，
２，１−ｈｉ〕インドール，ピリド〔４，３−ｂ〕ピロ
ロ〔３，２，１−ｈｉ〕インドール，ベンゾ〔ｄｅ〕ピ
ロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン，３Ｈ−ピロロ
〔３，２，１−ｄｅ〕アクリジン，１Ｈ−ピロロ〔３，
２，１−ｄｅ〕フェナントリジン，スピロ〔シクロヘキ
サン−１，６'−〔６Ｈ〕ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕
キノリン〕，４，９−メタノピロロ〔３，２，１−ｌ
ｍ〕〔１〕ベンゾアゾシン，スピロ〔シクロヘプタン−
１，６'−〔６Ｈ〕ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリ
ン〕，１Ｈ−ピラノ〔３，４−ｄ〕ピロロ〔３，２，１
−ｊｋ〕〔１〕ベンズアゼピン，３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ロロ〔３，２，１−ｊｋ〕〔４，１〕ベンズオキサゼピ
ン，７Ｈ−インドロ〔１，７−ａｂ〕〔４，１〕ベンズ
オキサゼピン，ベンゾ〔ｂ〕ピロロ〔３，２，１−ｊ
ｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン，インドロ〔１，７−
ａｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン，インドロ〔１，７
−ａｂ〕〔１〕ベンズアゼピン，インドロ〔７，１−ａ
ｂ〕〔３〕ベンズアゼピン，１Ｈ−シクロヘプタ〔ｄ〕
〔３，２，１−ｊｋ〕〔１〕ベンズアゼピン，スピロ
〔アゼピノ〔３，２，１−ｈｉ〕インドール−７（４
Ｈ），１'−シクロヘプタン〕，４Ｈ−５，１１−メタ
ノピロロ〔３，２，１−ｎｏ〕〔１〕ベンズアザシクロ
ウンデシン，スピロ〔アゼピノ〔３，２，１−ｈｉ〕イ
ンドール−７（４Ｈ），１'−シクロオクタン〕などが
用いられる。

【００２８】また、Ａｒで示される四環式縮合複素環基
としては、前述の水素化されていてもよいインドール環
またはイソインドール環を含む四環式縮合複素環基の他
に、以下に例示する四環式縮合複素環およびそのジヒド
ロ体、テトラヒドロ体、ヘキサヒドロ体、オクタヒドロ
体、デカヒドロ体などから水素原子を１個除去してでき
る基が用いられる。具体的には、例えば、フルオランテ
ン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフ
ェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン、プレイアデ
ン、ベンゾ［ａ］アントラセン、インデノ［１，２−
ａ］インデン、シクロペンタ［ａ］フェナントレン、ピ
リド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｂ］キ
ノキサリン、１Ｈ−２−オキサピレン、スピロ［ピペリ
ジン−４．９’−キサンテン］などが好ましい。特に、
Ａｒとしては、

【化４５】 で表される四環式縮合複素環から水素原子を１個除去し
てできる基などが好ましい。Ｃ環，Ｄ環およびＤ’環は
置換基を有していてもよく、その置換基はＣ環，Ｄ環お
よびＤ’環の任意の炭素原子上に置換していてもよい。
このような置換基としては例えばハロゲン原子（例え
ば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ
基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アルコ
キシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキ
シ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ_1-4
アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プ
ロピルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ_1-4アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，
プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノな
ど）、例えば炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子などから選ばれるヘテロ原
子を１ないし３個有していてもよい５ないし７員環状ア
ミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリ
ノ，チオモルホリノなど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボニ
ルアミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロピオニルア
ミノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニ
ルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ，エチル
スルホニルアミノなど）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル基（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニ
ル，エチルカルボニル，プロピルカルボニルなど）、カ
ルバモイル基、モノまたはジＣ_1-4 アルキル−カルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモ
イルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例えば、メ
チルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニ
ルなど）などから選ばれた１ないし５個が用いられる。

【００２９】さらに、Ｃ環，Ｄ環およびＤ’環が環中に
窒素原子を有する時、その窒素原子上に置換基を有して
いてもよい。すなわち、Ｃ環，Ｄ環およびＤ’環は環中
に、 ＞Ｎ−Ｒ⁶ 〔Ｒ⁶は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基または置換基を有していてもよいアシル基を示す。〕
を有していてもよい。Ｒ⁶で表わされる置換基を有して
いてもよい炭化水素基としては、例えばＲ¹で述べた置
換基を有していてもよい炭化水素基などがそのまま用い
られ、なかでも例えばハロゲン原子（例えば、フロル，
クロルなど）、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ，エトキシなど）、ヒドロキシ基などで１〜３個置換
されていてもよい、Ｃ_1-7アルキル基（例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピルなど）またはＣ_7-10 アラル
キル基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチルな
ど）などが好ましい。特に、無置換のベンジル基などが
繁用される。Ｙは置換基を有していてもよいアミノ基ま
たは置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環基を示
す。Ｙで示される「置換基を有していてもよいアミノ
基」としては、例えば式

【化４６】 〔式中、Ｒ²’およびＲ³’は同一または異なって水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよいアシル基を示す。〕で表わされる基
などが用いられる。Ｒ²’およびＲ³’で表わされる置換
基を有していてもよい炭化水素基としては、例えば前述
したＲ¹で述べた置換基を有していてもよい炭化水素基
などが用いられる。

【００３０】Ｒ²’およびＲ³’で表わされる置換基を有
していてもよい炭化水素基の好ましい例としては、例え
ばハロゲン原子（例えば、フロル，クロルなど）、Ｃ
_1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシな
ど）、ヒドロキシ基などで１ないし３個置換されていて
もよい、例えば直鎖状もしくは分枝状Ｃ_1-11アルキル
基、より好ましくは直鎖状もしくは分枝状Ｃ_1-7アルキ
ル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プ
ロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ−
ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ_7-18アラルキル
基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェニ
ルプロピル，フェニルヘキシルなどのフェニル−Ｃ_1-12
アルキルやα−ナフチルメチルなどのナフチル−Ｃ_1-8
アルキルなど）、より好ましくはＣ_7-10アラルキル基
（例えば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェニル
プロピルなど）などが繁用される。Ｒ⁶，Ｒ²’およびＲ
³’で表わされる「置換基を有していてもよいアシル
基」の「アシル基」としては、例えばカルボン酸アシル
基（例えば、ホルミルや、アセチル，プロピオニル，ブ
チリル，ベンゾイルなどのＣ_2-8アルキルカルボニルま
たはフェニルカルボニルなど）、スルホン酸アシル基
（例えば、メタンスルホニル，エタンスルホニル，プロ
パンスルホニル，ベンゼンスルホニル，ｐ−トルエンス
ルホニルなどのＣ_1-7アルキルスルホニルまたはフェニ
ルスルホニルなど）、ホスホン酸アシル基（例えば、メ
タンホスホニル，エタンホスホニル，プロパンホスホニ
ル，ベンゼンホスホニル，ｐ−トルエンホスホニルなど
のＣ_1-7アルキルホスホニルまたはフェニルホスホニル
など）、置換オキシカルボニル基（例えば、メチルオキ
シカルボニル，第三ブチルオキシカルボニル，ベンジル
オキシカルボニルなどのＣ_2-8アルキルオキシカルボニ
ル又はＣ_7-8アラルキルオキシ−カルボニルなど）が用
いられる。なかでも、Ｃ_2-8アルキルオキシカルボニル
が好ましい。これらアシル基が有していてもよい置換基
としては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，
ブロム，ヨードなど）、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，ジ
エチルアミノなど）、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メ
トキシ，エトキシ，プロポキシなど）などが用いられ、
これらの置換基は１ないし３個、好ましくは１ないし２
個用いられる。Ｒ²’およびＲ³’の好ましい例は、例え
ば直鎖状もしくは分枝状Ｃ_1-7アルキル基（例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチ
ル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘ
キシルなど）またはＣ_7-10アラルキル基（例えば、ベン
ジル，フェニルエチル，フェニルプロピルなど）などで
あり、特にメチル，エチルなどのＣ_1-3アルキル、フェ
ニルメチルなどのＣ_7-10アラルキルなどがよい。

【００３１】Ｙで表わされる「置換基を有していてもよ
い含窒素飽和複素環基」の「含窒素飽和複素環基」とし
ては、炭素原子および１個の窒素原子以外に、例えば窒
素原子，酸素原子および硫黄原子などのヘテロ原子を１
ないし３個を含有していてもよい５ないし９員の含窒素
飽和複素環基などが用いられる。これらの含窒素飽和複
素環基は環構成窒素原子に結合手を有する基であっても
よいし、あるいは環構成炭素原子に結合手を有する基で
あってもよい。環構成窒素原子に結合手を有する基とし
ては、例えば式

【化４７】 （Ｑ¹環は炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原子、
酸素原子および硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を
１ないし２個含有していてもよい５ないし９員の含窒素
飽和複素環基を示す）で表わされる基などが用いられ
る。より具体的には、例えば

【化４８】 などが繁用される。また、環構成炭素原子に結合手を有
する基としては、例えば

【００３２】

【化４９】 （Ｑ²環は炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原子、
酸素原子および硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を
１ないし２個含有していてもよい５ないし９員の含窒素
飽和複素環基を示す）で表わされる基などが用いられ
る。より具体的には、例えば

【化５０】 などが繁用される。

【００３３】上記「含窒素飽和複素環基」が有していて
もよい置換基としては、例えば上記Ｒ¹で述べた置換基
を有していてもよい炭化水素基、Ｒ²’およびＲ³’で述
べた置換基を有していてもよいアシル基、ハロゲン原子
（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードなど）、
ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4
アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピル
オキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ
_1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオなど）、アミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジ
メチルアミノ，ジエチルアミノなど）、炭素原子と１個
の窒素原子さらに例えば窒素原子，酸素原子および硫黄
原子などのヘテロ原子を１ないし３個を含有していても
よい５ないし７員環状アミノ基（例えば、ピロリジノ，
ピペリジノ，モルホリノ，チオモルホリノなど）、Ｃ
_1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、
Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルス
ルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノなど）、ニト
ロフェニル等で置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ
−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，（４−ニトロフ
ェニル）メトキシカルボニルなど）、フェニル−Ｃ_1-4
アルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシ
カルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカル
ボニル，プロピルカルボニルなど）、置換基を有してい
てもよいベンゾイル基（ここにおいて、置換基として
は、例えばメチル，エチルなどのＣ_1-4アルキル、例え
ばフルオロ，クロル，ブロモなどのハロゲン、例えばメ
トキシ，エトキシなどのＣ_1-4アルコキシ、例えばメチ
ルアミン，ジメチルアミンなどのモノ−またはジ−Ｃ
_1-4アルキルアミン、例えばピペリジノ，モルホリノな
どの５ないし７員環状アミノ基、ニトロ、ヒドロキシな
どより選ばれた１ないし３個が用いられ、具体例として
は４−フルオロベンゾイル、３,４−ジメトキシベンゾ
イルなどがある）、カルバモイル基，モノまたはジＣ
_1-4アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモ
イル，エチルカルバモイルなど）、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニルなど）などから選ばれた１ない
し５個が用いられる。この様な置換基のなかでも、上記
Ｒ¹で述べた置換基を有していてもよい炭化水素基が好
ましく、例えばハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロ
ル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ基、Ｃ_1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシ，エトキシなど）、ヒドロキシ
基などで置換されていてもよい、鎖状もしくは分枝状の
Ｃ_1-11アルキル基、より好ましくは直鎖状もしくは分枝
状のＣ_1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−
プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）、Ｃ_7-18アラルキル
基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェニ
ルプロピル，フェニルヘキシルなどのフェニル−Ｃ_1-12
アルキルやα−ナフチルメチルなどのナフチル−Ｃ_1-8
アルキルなど）、より好ましくはＣ_7-10アラルキル基
（例えば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェニル
プロピルなど）、またはジフェニル−Ｃ_1-3アルキル基
（例えば、ジフェニルメチルなど）などが繁用される。
置換位置は該含窒素飽和複素環の炭素原子上または（お
よび）窒素原子上であってもよい。

【００３４】前記式において、Ｒ¹としては、例えば水
素原子などが好ましい。Ａ環で表わされるベンゼン環は
無置換の場合が好ましい。Ａｒとしては、例えば

【化５１】 などが好ましい。

【００３５】Ｙとしては、例えば基(VII)（特に、
Ｒ²’，Ｒ³’の一方が直鎖状もしくは分枝状Ｃ_1-7アル
キル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−
プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ
−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）で他方がＣ_7-10アラル
キル基（例えばフェニルメチル，フェニルエチル，フェ
ニルプロピルなど）の場合など）、または置換基を有し
ていてもよいベンジル基などで置換されたピロリジン，
ピペリジン，ピペラジン，モルホリン，１,２,３,４−
テトラヒドロキノリン，１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン，２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン，２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
２−ベンズアゼピン，２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピンなどが好ましい。特に、置換基
を有していてもよいベンジル基で置換されたピロリジ
ン，ピペリジン，ピペラジン，モルホリンなどが好まし
く、それらのうち、置換基を有していてもよいベンジル
基で置換された１−または４−ピペリジニル、１−ピペ
ラジニルなどがより好ましい。ベンジル基の置換基とし
ては、フルオロ，クロルなどのハロゲン、メチル，エチ
ルなどのＣ_1-4アルキル、メトキシなどのＣ_1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノなどが好まし
い。ｎは２ないし６の整数が好ましく、２がとりわけ好
ましい。より具体的には、化合物（Ｉ）に属する下記の
化合物およびその塩が好ましい。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

【００３９】

【表４】

【００４０】

【表５】

【００４１】

【表６】

【００４２】

【表７】

【００４３】

【表８】

【００４４】

【表９】

【００４５】

【表１０】

【００４６】

【表１１】

【００４７】

【表１２】

【００４８】表中、Ａcはアセチル基，Ｅtはエチル基，
Ｐhはフェニル基を示す。

【００４９】本発明化合物（Ｉ）の塩としては、とりわ
け生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。それらの
塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭
化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用い
られる。さらに、化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨなどの酸性
基を有している場合、化合物（Ｉ）は、無機塩基（例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミン）と塩を形成してもよく、この様な塩も本発明の目
的物に含まれる。

【００５０】次に、化合物（Ｉ）またはその塩の製造法
について述べる。以下の製法説明は、化合物（Ｉ）の自
体のみならず、上述したその塩にも適用されるが、以下
の説明では単に化合物（Ｉ）と略称する。式 Ａｒ−Ｈ （II） 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩と、式

【化５２】 〔式中、Ｚ¹は脱離基を、その他の記号は前記と同意義
を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を反応させ
ることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。

【００５１】Ｚ¹で表わされる脱離基としては、例えば
ハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、ヨード）、Ｃ
_1-6アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、Ｃ_6-10アリー
ルスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）などが用いられ
る。特に、例えばハロゲン原子（例えば、クロルなど）
などが好ましい。化合物（II）またはその塩は、それ自
体公知の方法あるいはそれに準じる方法により製造する
ことができる。例えば、ジャーナル オブ ケミカル
ソサイエティー パーキン トランス１（J. Chem. So
c., Perkin Trans 1），1547(1979)，ケミカル ファー
マシューティカル ブレティン（Chem. Pharm. Bul
l.），38, 3024(1990), ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー（J. Org. Chem.），37, 3755(197
2)，ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J. Med. Chem. ），14，448(1971)，特開平５−５０
２６５９などに記載の方法あるいはそれに準じた方法に
従って製造することができる。化合物(III)またはその
塩は、それ自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に
より製造することができる。例えば、ケミカル ファル
マシューティカル ブレティン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒ
ｍ． Ｂｕｌｌ．）34, 3747-3761(1986)、ＥＰ−Ａ−
０，３７８，２０７などに記載の方法に従って製造する
ことができる。

【００５２】化合物（II）および（III）の塩として
は、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素
酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられ
る。さらに化合物（II）および（III）が−ＣＯＯＨな
どの酸性基を有している場合、化合物（II）および（II
I）は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアル
カリ土類金属など、アンモニア）または有機塩基（例え
ばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ_1-3アルキルアミン
など）と塩を形成してもよい。化合物（III）またはそ
の塩と、化合物（II）またはその塩との反応は、例え
ば、化合物（III）またはその塩と化合物（II）または
その塩を、溶媒を用いずに、または必要に応じて溶媒中
で反応させることによって行なうことができる。該溶媒
としては反応を妨げない限り、一般に化学反応に用いる
ことのできるものであれば何れのものでもよく、例えば
炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼ
ン，トルエン，ニトロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化
水素系溶媒（例えば、ジクロルメタン，クロロホルム，
１,２−ジクロルエタン，四塩化炭素など）、エーテル
系溶媒（例えば、エチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ジメトキシエタンなど）、ニトロアル
カン（例えば、ニトロメタン，プロピオニトリルな
ど）、二硫化炭素などの有機溶媒などが用いられる。特
に、ジクロロメタン，１,２−ジクロロエタン，ニトロ
ベンゼン，二硫化炭素などが好ましい。該溶媒の使用量
は、化合物（III）またはその塩１ミリモルに対して通
常０.５〜１００ml，好ましくは５〜２０mlである。反
応温度は、通常−３０℃〜１５０℃程度、好ましくは２
０℃〜１００℃程度である。反応時間は、通常０.５〜
７２時間、好ましくは１〜１６時間である。

【００５３】また、本反応においては反応促進のために
ルイス酸を用いてもよく、このようなルイス酸として
は、例えば塩化アルミニウム，臭化アルミニウム，塩化
亜鉛，塩化チタン，塩化スズ（IV）， 三フッ化ホウ
素，塩 化鉄（II），塩化鉄（III），五塩化アンチモン
（V），塩化ビスマス（III）， 塩化水銀（II），フッ
化水素，硫酸，ポリリン酸などが用いられ、なかでも塩
化アルミニウムなどが好ましい。該ルイス酸の使用量
は、化合物（III）または その塩１モルに対して、通常
１〜１０モル、好ましくは２〜１０モル量である。化合
物（II）またはその塩の使用量は、化合物（III）また
はその塩１モルに対 し、通常約１〜２０モル、好まし
くは約１〜５モルである。上記の反応で、化合物（II
I）またはその塩における基

【化５３】 が化合物（II）またはその塩に導入される位置はＡ環の
置換可能な位置のいずれにも導入されるが、例えば、化
合物（II）またはその塩の骨格が７,１１b,１２,１３−
テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２,１−b〕〔２〕
ベンズアゼピン−７−オンの場合に、 主に３位に導入
される。しかし、他の位置（１位、２位、４位）へ導入
された化合物も生成、分離することができる。

【００５４】また、例えば式

【化５４】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と、式

【化５５】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩を反応させることにより式

【化５６】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩を製造することができる。

【００５５】Ｚ²とＺ³は反応して共に脱離し得る基を示
す。Ｚ²で表わされる脱離基としては、例えばハロゲン
原子（例えば、クロル，ブロム，ヨードなど）、Ｃ_1-6
アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニル
オキシ，エタンスルホニルオキシなど）、Ｃ_6-10アリー
ルスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などが用いら
れる。なかでも、ハロゲン原子が好ましい。より具体的
には、Ｚ²としては、例えばクロル，ブロムなどのハロ
ゲン原子などが好ましい。Ｚ³で表わされるＺ²と共に脱
離し得る基としては、例えば水素原子、トリアルキルシ
リル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）あるいは金属原子
（例えば、ナトリウム，カリウム，リチウムなど）など
が用いられる。なかでも、例えば水素原子が繁用され
る。Ｒ²およびＲ³で表される置換基を有していてもよい
炭化水素基または置換基を有していてもよいアシル基と
しては、Ｒ²’およびＲ³’で述べた置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよいアシ
ル基がそのまま用いられる。Ｒ²およびＲ³が結合して隣
接する窒素原子と共に形成する置換基を有していてもよ
い含窒素飽和複素環基としては、Ｙで述べた置換基を有
していてもよい含窒素飽和複素環基うち、環構成窒素原
子に結合手を有する基が用いられる。例えば、（Ｙ¹）
で述べた基などが用いられる。化合物（VI）の塩として
は、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが用いられる。化合
物（IV）および（V）の塩としては、例えば無機酸（例
えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、ある
いは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酒、クエン酒、リン
ゴ酒、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸）との塩が用いられる。さらにこの発明の化合
物（IV）および（V）が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有し
ている場合、化合物（IV）および（V）は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ_1-3アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。

【００５６】本反応における化合物(V)またはその塩の
使用量は、化合物（IV）またはその塩１モルに対して通
常、１.０〜５０.０倍モル、好ましくは１.０〜１０.０
倍モルである。本反応は冷却下ないし加熱下（０℃〜１
２０℃）に行なうことができる。反応時間は、通常、１
０分〜４８時間、好ましくは２〜１６時間である。本反
応は、溶媒を用いずに行なうことができるが、必要に応
じて溶媒中で反応を行なうことができる。この様な溶媒
としては、本反応の進行を阻害しない溶媒であれば何れ
のものでもよく、例えばメタノール，エタノール，プロ
パノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，ｔ−ブ
タノールなどの低級アルコール類、ジクロロメタン，
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン，エーテル，テトラヒドロフランなどのエー
テル類、トルエン，ベンゼン，キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミ
ド，ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのアミド類、
酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類などが用いら
れる。該溶媒の使用量は、化合物(IV-a)またはその塩１
ミリモルに対して、通常０.５〜１００ml、好ましくは
５〜２０ml である。また、本反応は必要に応じて塩基
の存在下で行なうことができる。用いられる塩基として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムな
どの無機塩基やピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基がある。該塩基の
使用量は、化合物(V)またはその塩に対して、通常当モ
ル量から過剰量、好ましくは１.０〜５.０倍モル量であ
る。

【００５７】さらに本反応は、所望によりヨウ化化合物
（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化
リチウム）などの存在下に反応を促進させてもよい。そ
の場合、ヨウ化化合物の使用量は、化合物（IV）または
その塩に対し、通常１〜５倍モル当量、好ましくは１.
０〜１.５倍モル量である。原料化合物（IV）またはそ
の塩は、例えば式 Ａr−Ｈ （II） 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と、式

【化５７】 〔式中、Ｚ⁴は脱離基を、その他の記号は前記と同意義
を示す。〕で表わされる化合物とを反応させることによ
って製造することができる。Ｚ⁴で表わされる脱離基と
しては、例えばハロゲン原子（例えば、クロル，ブロ
ム，ヨードなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ
（例えば、メタンスルホニルオキシ，エタンスルホニル
オキシなど）、Ｃ_6-10アリールスルホニルオキシ（例え
ば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなど）などが用いられる。特に、例えばハロゲ
ン原子（例えば、クロルなど）が好ましい。

【００５８】化合物（VIII）は、それ自体公知の方法ま
たはそれに準じる方法により製造することができる。化
合物（II）またはその塩と化合物（VIII）との反応は、
化合物（II）またはその塩と化合物（III）またはその
塩との反応と同様の条件により行うことができる。上記
の反応で、化合物（VIII）における基

【化５８】 が化合物（II）またはその塩に導入される位置はＡ環の
置換可能な位置のいずれにも導入されるが、例えば、化
合物（II）またはその塩の骨格が７,１１b,１２,１３−
テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２,１−ｂ〕
〔２〕ベンズアゼピン−７−オンの場合に、主に３位に
導入される。しかし、他の位置（１位、２位、４位）へ
の導入された化合物も生成、分離することができる。か
くして得られる化合物（IV）またはその塩は、公知の手
段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分留、蒸
留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどで単離、
精製することができるが、単離することなく反応混合物
のまま次の工程の原料として供されてもよい。原料化合
物（V）またはその塩は、それ自体公知の方法またはそ
れに準じる方法により製造することができる。

【００５９】また、化合物（Ｉ）のうち、ｎが２である
化合物、すなわち式

【化５９】 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異って水素原子ある
いは置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、その
他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合
物またはその塩は、例えば式

【化６０】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と、式 Ｒ⁵−ＣＨＯ （XI） 〔式中、Ｒ⁵は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物と、式

【化６１】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩とを反応させることによっても製造
することができる。

【００６０】Ｒ⁴およびＲ⁵で表わされる置換基を有して
いてもよい炭化水素基としては、例えばＲ¹で表わされ
る置換基を有していてもよい炭化水素基などが用いられ
る。化合物（IX）の塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同
様のものが用いられる。化合物（X）の塩としては、例
えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫
酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プ
ロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられる。さ
らにこの発明の化合物(X)が−ＣＯＯＨなどの酸性基を
有している場合、化合物(X)は、無機塩基（例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ金属またはアルカリ土類金属など、アンモニ
ア）または有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのト
リ−Ｃ_1-3アルキルアミンなど）と塩を形成してもよ
い。

【００６１】本反応は、例えばオーガニック・リアクシ
ョン，第１巻，ｐ３０３〜３４１などに記載のマンニッ
ヒ反応方法と同様にして行なうことができる。具体的に
は、例えば化合物（XI）および化合物（V）またはその
塩を、化合物（X）またはその塩１当量に対して、通常
０.９ないし１０当量、好ましくは１.０ないし３.０当
量を反応させることによって製造することができる。本
反応は、通常室温ないし加熱下（１０〜１５０℃）に行
なうことができるが、特に８０〜１２０℃で行なうのが
好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは
２〜２４時間である。この反応は、通常無溶媒下で、あ
るいは溶媒を用いて行なうことができる。該溶媒として
は、本反応を妨げない限り一般にマンニッヒ反応に用い
られる溶媒の何れをも用いることができ、例えばエタノ
ールなどのアルコール系溶媒などが繁用される。該溶媒
の使用量は、化合物(X)またはその塩１ミリモルに対し
て、通常０.５〜２００ml、好ましくは５〜４０mlであ
る。さらに本反応は、所望により塩酸などの無機酸の存
在下に行なうことができる。該酸の使用量は、化合物
〔IV〕またはその塩に対して触媒量（化合物（X）１当
量に対して０.００１〜０.０５当量）を用いる。ただ
し、反応に用いる化合物（V）あるいは（X）が塩を形成
していない場合は、これらの化合物が塩を形成するため
に用いられる量の酸を余分に用いるのが好ましい。化合
物（X）またはその塩は、化合物（II）またはその塩と
式 Ｚ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴ （XII） （式中、Ｚ⁵は脱離基を、その他の記号は前記と同意義
を示す）で表わされる化合物とを反応させることによっ
て製造することができる。本反応は、例えば前述した化
合物（II）またはその塩と化合物（VIII）との反応と同
様の条件により行なうことができる。化合物（XI）は、
それ自体公知の方法またはそれに準じる方法により製造
することができる。

【００６２】また、上記各反応において、原料化合物が
置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル
基などを有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ_1-6
アルキル−カルボニル（例えば、ホルミル、アセチル、
エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_1-6アルキル
−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル
（例えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ_7-15アラル
キルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカル
ボニル，フルオレニルオキシカルボニルなど）、トリチ
ル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカル
ボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は
１ないし３個程度である。カルボキシル基の保護基とし
ては、例えば置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、ト
リチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、
ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置
換基の数は１ないし３個程度である。

【００６３】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル
（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキルカルボニル
（例えば、ホルミル、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、フェノキシ
カルボニルなど）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例
えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フ
ラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、Ｃ_7-10
アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１
ないし４個程度である。また、保護基の除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどで処理する方法が用いられる。

【００６４】かくして得られる化合物（Ｉ）、（VI）ま
たは（IX）あるいはその塩が置換基を有していてもよい
アシルアミノ基を有する場合、脱アシル化反応に付すこ
とによって１級または２級アミノ基を有する化合物また
はその塩とすることができる。原料化合物として用いら
れる置換基を有していてもよいアシルアミノ基を有する
化合物（Ｉ）、（VI）または（IX）あるいはその塩は、
公知の手段たとえば濃縮、液性 変換、転溶、溶媒抽
出、分留、蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー
等で単離、精製したものでもよいが、単離することなく
反応混合物のまま原料として供されてもよい。すなわ
ち、置換基を有していてもよいアシルアミノ基を有する
化合物（Ｉ）、（VI）または（IX）あるいはその塩は、
例えば鉱酸（例えば硝酸，塩酸，臭化水素酸，ヨウ素
酸，硫酸）などの酸または例えばアルカリ金属水酸化物
（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化
バリウム，水酸化リチウム）などの塩基の水溶液中、通
常１０°〜１５０℃，好ましくは５０°〜１００℃に保
持される。該酸又は塩基の使用量は、化合物（XII）ま
たはその塩に対し、通常１〜１００当量、好ましくは１
〜４０当量である。酸および塩基の強さとしては、通常
約０.１〜１０規定、好ましくは２〜１０規定である。
反応時間は、反応温度にもよるが、通常１時間〜２４時
間、好ましくは２時間〜１０時間程度である。

【００６５】かくして得られる１級または２級アミノ基
を有する化合物（Ｉ）、（VI）または（IX）あるいはそ
の塩は、１級または２級アミノ基に置換基を有していて
もよい炭化水素基を導入することによって、アミノ基が
置換基を有していてもよい炭化水素基で置換された化合
物（Ｉ）、（VI）または（IX）あるいはその塩を製造す
ることができる。原料化合物として用いられる１級また
は２級アミノ基を有する化合物（Ｉ）、（VI）または
（IX）あるいはその塩は、公知の手段たとえば濃縮、液
性変換、転溶、溶媒抽出、分留、蒸留、結晶化、再結
晶、クロマトグラフィー等で単離、精製した後に用いる
ことができるが、単離することなく反応混合物のまま原
料として供されてもよい。すなわち、１級または２級ア
ミノ基を有する化合物（Ｉ）、（VI）または（IX）ある
いはその塩と式 Ｒ⁷−Ｚ³’ （XIII） 〔式中、Ｒ⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基
を、Ｚ³’は脱離基を示す。〕で表わされる化合物との
反応によってもアミノ基が置換基を有していてもよい炭
化水素基で置換された化合物（Ｉ）、（VI）または（I
X）あるいはその塩を製造することができる。Ｒ⁷で表わ
される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、
例えばＲ²、Ｒ³およびＲ⁶で述べた置換基を有していて
もよい炭化水素基がそのまま用いられる。

【００６６】Ｚ³’で表わされる脱離基としては、例え
ばハロゲン原子（例えば、クロル、ブ ロム、ヨー
ド）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタ
ンスルホニル オキシ、エタンスルホニルオキシ）、Ｃ
_6-10アリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）などが含
まれる。特に、例えばハロゲン原子（例えば、クロルな
ど）などが好ましい。上記反応は溶媒を用いてまたは用
いないで、また必要に応じて塩基の存在下に行われる。
該塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水
素化ナトリウムなどの無機塩基やピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基が
用いられる。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたと
えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級
アルコール類、ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、エーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホノトリアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸ブ
チルなどのエステル類などの反応の進行を阻害しない溶
媒が使用される。本反応は冷却下（約０℃〜１０℃）、
室温下（約１０℃〜４０℃）あるいは加熱下（約４０℃
〜１２０℃）で行うことができ、反応時間は、通常、１
０分〜４８時間、好ましくは２〜１６時間である。また
使用する化合物（XIII）の量は、通常１級または２級ア
ミノ基を有する化合物（Ｉ）、（VI）または（IX）ある
いはその塩に対して好ましくは０.３〜５.０倍モルであ
る。塩基を使用する場合の塩基の使用量は、通常、１級
または２級アミノ基を有する化合物（Ｉ）、（VI）また
は（IX）あるいはその塩に対して、約当モル量から過剰
量、好ましくは、１.１〜５倍モル量 用いられる。

【００６７】さらに本反応は所望によりヨウ化化合物、
たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リ
チウムなどの存在下に反応を促進させてもよい。これら
のヨウ化合物の存在下で反応を行なう場合、その使用量
は、化合物（XI）に対し、通常１〜５倍モル当量で好ま
しくは１.１〜１.５倍モル量である。化合物（XIII）
は、それ自体公知またはそれに準じる方法によって製造
することができる。

【００６８】かくして得られる化合物（I）は、遊離体
の場合常法に従って塩にすることができ、また塩を形成
している場合常法に従って遊離体あるいは他の塩に変換
することもできる。得られる化合物（I）またはその塩
は、前述のごとき公知の手段により単離、精製すること
ができる。また、化合物（I）またはその塩には、不斉
炭素原子の存在に基づく立体異性体が含まれるが、これ
らもまた前述のごとき公知の手段あるいは分別再結晶、
光学活性カラムによるクロマトグラフィーなどの手段に
より単離、精製することができる。この発明の化合物
（Ｉ）またはその塩は、哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人または
動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に対
し優れた抗健忘作用を示す。さらに、化合物（I）また
はその塩は、モノアミン（例えば、ノルエピネフィリン
やセロトニンなどの）再取り込み阻害活性を有し、人ま
たは動物（例えば、マウス）において、優れた抗うつ作
用などの作用を示す。化合物（Ｉ）またはその塩は、フ
ィゾスチグミやＴＨＡと比較して、中枢神経に対する作
用と末梢神経に対する作用との分離が極めてよ く、抗
健忘作用および抗うつ作用などの作用を示す用量では、
痙攣作用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用は無い
か、もしくは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性
が低い特徴を有する、また経口投与により著効を奏す
る。この発明の化合物（Ｉ）またはその塩の急性毒性
（ＬＤ₅₀）は１００mg／kg以上である。従ってこの発明
化合物は、人を含む哺乳動物の安全な脳機能改善薬とし
て有用である。

【００６９】この発明の化合物の有用な対象疾病名とし
ては、たとえば老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチ
ントン舞踏病、運動過多病、躁病などが挙げられ、この
発明の化合物は、前記の疾病の予防または治療に用いる
ことができる。この発明の化合物は、通常、医薬的に受
容な担体または賦形剤とともに製剤化して、ヒトを含む
哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与し得る。製
剤の剤型としては、経口用製剤（例えば、粉末剤、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤）ならびに非経口用製剤（例え
ば、坐剤、注射剤）の何れかであってもよい。これらの
製剤は、それ自体公知の方法を用いて作ることができ
る。投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はあ
るが、一般的に成人（体重７０kg）においては、経口投
与の場合、一日につき約０.０１mg〜５０mg、好ましく
は０.１〜３０mg、より好ましくは０.５〜１０mgであ
る。

【００７０】

【実施例】以下において、実施例、参考例、製剤例およ
び実験例によりこの発明をより具体的にするが、この発
明はこれらに限定されるものではない。実験例、参考例
のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特記しな
い場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromatography，薄層ク
ロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観
察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）
社製の６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてカラムクロマトグ
ラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してＵＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上の
スポットに４８％ＨＢｒを噴霧し、加熱して加水分解し
た後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬を噴霧
し、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法とし
て併用して目的物を含む溶出分画を確認し、集めた。特
記しない限りカラム用シリカゲルはメルク社製のキーゼ
ルゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。なお、
“常温”あるいは“室温”とあるのは通常約５℃から４
０℃を意味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意味す
る。また、特記しない限り％は重量百分率を示し、Ｃ₄
Ｈ₄Ｏ₄はフマル酸を示す。

【００７１】参考例１ ７,１１b,１２,１３−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインド
ロ〔２,１−ｂ〕〔２〕ベンズアゼピン−７−オン

【化６２】 １１b,１２−ジヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２,１−
ｂ〕〔２,１−ｂ〕ベンズアゼピン−７，１３−ジオン
９．８ｇ，水酸化カリウム５．０ｇ，ヒドラジン一水和
物４．３mlとエチレングリコール５０mlの混合物を１２
０℃で２時間、さらに１９０℃で３時間加熱した。放冷
後、水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：ジクロロメタン−酢酸エチル＝２０：１
（v／v））で精製して得られる結晶を酢酸エチル−エー
テルで再結晶して表題化合物４．２ｇを融点１７０−１
７１℃の淡黄色針状晶として得た。 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯとして 計算値： Ｃ，８１.９０； Ｈ，６.０６； Ｎ，
５.６２ 実験値： Ｃ，８１.７６； Ｈ，６.０２； Ｎ，
５.４８

【００７２】参考例２ ５,５a−ジヒドロインドロ〔２,１−ｂ〕〔３〕ベンズ
アゼピン−６，１２（１１Ｈ）−ジオン

【化６３】 １） ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸メチルエステル３２ｇをＴＨＦ３６０mlと１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液３６０mlの混合液に溶解し、０
℃でフェニル酢酸クロリド２５．１mlを滴下した。室温
で２時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下留去した。水溶液をエ
ーテル２００mlで２回洗浄後、濃塩酸にてｐＨ３〜４に
調整した。ジクロロメタン−メタノール（４：１）５０
０mlで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。得られた固体をエーテル２００mlに懸濁
し結晶を濾取し、１−フェニルアセチル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３６．０ｇを
融点１９１−１９２℃の結晶として得た。 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₃として 計算値： Ｃ，７２.５８； Ｈ，５.３７； Ｎ，
４.９８ 実験値： Ｃ，７２.４６； Ｈ，５.４４； Ｎ，
４.８６ ２） １）で得た１−フェニルアセチル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１４．８ｇを
ジクロロメタン１５０mlに懸濁し、塩化チオニル４mlを
加えた。室気雰囲気下１６時間撹拌した後、０℃に冷却
し、無水塩化アルミニウム２０ｇを５℃を越えない様に
加えた。同温にて２時間撹拌し、氷水３００mlに注い
だ。ジクロロメタン２００mlで２回抽出した。抽出液を
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３００mlで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得
られる残渣をエーテルで結晶化して、表題化合物４．４
ｇを融点２２４−２２６℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＮＯ₂として 計算値： Ｃ，７７.５５； Ｈ，４.９８； Ｎ，
５.３２ 実験値： Ｃ，７７.４９； Ｈ，４.９８； Ｎ，
５.１１

【００７３】参考例３ ２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０a−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリド〔３,２,１−jk〕カルバゾール−６−オン

【化６４】 １） １,２,３,４,４a,９a−ヘキサヒドロカルバゾー
ル１０ｇのアセトン３０ml溶液に、３−クロロプロピオ
ン酸クロリド８．３ｇのアセトン３０ml溶液を室温で滴
下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して得
られる残渣をジクロロメタン１００mlに溶解し、１０％
塩酸水溶液で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下に留去して、９−（３−クロロプ
ロピオニル）−１,２,３,４,４a,９a−ヘキサヒドロカ
ルバゾール約１７ｇを粘稠な油状物として得た。本化合
物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。 ２） １）で得た９−（３−クロロプロピオニル）−
１,２,３,４,４a,９a−ヘキサヒドロカルバゾール３．
０ｇと無水塩化アルミニウム３．３ｇを混合し、１２０
℃で９０分間加熱撹拌した。混合物に氷水を加え、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル−ジクロロメタン＝１：１（v／v））で精製して、表
題化合物１．７ｇを融点６６−７０℃の無色結晶として
得た。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯとして 計算値： Ｃ，７９.２６； Ｈ，７.５４； Ｎ，
６.１６ 実験値： Ｃ，７９.１９； Ｈ，７.５２； Ｎ，
６.１１

【００７４】参考例４ ５−（３−クロロ−１−オキソプロピル）−２,３,６
ｂ,７,８,９,１０,１０a−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔３,２,１−jk〕カルバゾール−６−オン

【化６５】 参考例３で得た２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０a−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３,２,１−jk〕カルバゾール
−６−オン０．５２ｇと３−クロロプロピオン酸クロリ
ド０．３２ｇの１，２−ジクロロエタン２０ml溶液に無
水塩化アルミニウム０．７０ｇを少量ずつ加え、１時間
加熱還流した。放冷後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル−ジクロロメタン＝１：１（v／v））で精製
して、表題化合物０．５０ｇを融点１２６−１２８℃の
無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＣlＮＯ₂として 計算値： Ｃ，６８.０３； Ｈ，６.３４； Ｎ，
４.４１ 実験値： Ｃ，６７.８１； Ｈ，６.３７； Ｎ，
４.３９

【００７５】参考例５ 参考例１で得た化合物あるいは公知の四環式縮合環と３
−クロロプロピオン酸クロリドを用いて、参考例４と同
様の操作を行うことにより〔表１３〕に示す化合物を得
た。

【表１３】

【００７６】参考例６ ３−〔１−〔（４−ニトロフェニル）メトキシカルボニ
ル〕−４−ピペリジニル〕プロピオン酸

【化６６】 ３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）プロピオン酸
２０．０ｇと濃塩酸４０mlの混合物を１４時間加熱還流
した。濃塩酸を減圧下に留去し、得られた粉末をエーテ
ルで洗浄後、減圧下に乾燥して無色粉末１９．０ｇを得
た。この粉末の１Ｎ水酸化ナトリウム１７０ml溶液に、
氷冷下、クロロギ酸 ｐ−ニトロベンジル１２．２ｇの
ジクロロメタン６０ml溶液を加え、室温で１時間激しく
撹拌した。反応液から有機層を除き、水層を３Ｎ塩酸水
溶液で酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をジクロロメタンに加熱溶解
し、エーテルを加えた。放冷して析出する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥することにより、表題化合物１６．６
ｇを融点９８−９９℃の無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₆として 計算値： Ｃ，５７.１４； Ｈ，５.９９； Ｎ，
８.３３ 実験値： Ｃ，５７.０５； Ｈ，６.０１； Ｎ，
８.２８ 参考例７ ４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ｄｅ〕
フェナントリジン−４−オン １）５，６−ジヒドロフェナントリジン２５ｇのジクロ
ロメタン８０ml溶液と１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液とを激しく
撹拌しながら、クロロアセチルクロリド１７ｇのジクロ
ロメタン２０ml溶液を氷冷下で滴下し、そのまま室温に
昇温してさらに１時間撹拌した。ジクロロメタン層を分
離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することによ
って５−（クロロアセチル）−４，５−ジヒドロフェナ
ントリジン３３ｇを融点１１５−１１７℃の無色結晶と
して得た。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＮＯＣｌとして 計算値： Ｃ，６９.９１； Ｈ，４.６９； Ｎ，
５.４３ 実験値： Ｃ，６９.８５； Ｈ，４.４１； Ｎ，
５.３３ ２）１）で得た５−（クロロアセチル）−４，５−ジヒ
ドロフェナントリジン３０ｇと無水塩化アルミニウム３
６ｇを混合し、１４０℃で１０分間加熱撹拌した。混合
物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた粗結晶を、ジクロロメタン−エーテルより再
結晶することによって、表題化合物１８ｇを融点１９９
−２０２℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＮＯとして 計算値： Ｃ，８１.４３； Ｈ，５.０１； Ｎ，
６.３３ 実験値： Ｃ，８１.１６； Ｈ，５.１８； Ｎ，
６.２９

【００７７】実施例１ ５−〔３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−オキソプロピル〕−２,３,６ｂ,７,８,９,１
０,１０a−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３,２,１−j
k〕カルバゾール−６−オン ２塩酸塩

【化６７】 参考例４で得た５−（３−クロロ−１−オキソプロピ
ル）−２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０a−オクタヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔３,２,１−jk〕カルバゾール−６−オ
ン０．４０ｇ，炭酸カリウム０．２３ｇ，１−ベンジル
ピペラジン０．２９ｇとジクロロメタン−メタノール
（１：１，v／v）２０mlの混合物を室温で１４時間撹拌
した。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣に水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル−メタノール＝４：１（v／v））で精製し
て、表題化合物のフリー塩基体０．６１ｇを油状物とし
て得た。この油状物をメタノールに溶解し、４Ｎ−メタ
ノール性塩酸０．８mlを加えた。析出した結晶を濾取
し、エーテルで洗浄後減圧下に乾燥することにより表題
化合物０．５９ｇを融点１９９−２０３℃（分解）の無
色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ，６３.５０； Ｈ，７.１７； Ｎ，
７.６６ 実験値： Ｃ，６３.２２； Ｈ，７.１０； Ｎ，
７.７３

【００７８】実施例２ 参考例５で得た化合物を用いて、実施例１と同様の操作
を行うことにより、〔表１４〕に示す化合物を得た。

【表１４】

【００７９】実施例３ ３−〔３−〔１−〔（４−ニトロフェニル）メトキシカ
ルボニル〕−４−ピペリジニル〕−１−オキソプロピ
ル〕−７,１１b,１２,１３−テトラヒドロ−５Ｈ−イソ
インドロ〔２,１−ｂ〕〔２〕ベンズアゼピン−７−オ
ン

【化６８】 参考例６で得た３−〔１−〔（４−ニトロフェニル）メ
トキシカルボニル〕−４−ピペリジニル〕プロピオン酸
２．４５ｇを０−５℃で塩化チオニル１０mlに加え、０
−５℃で２０分間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧
下に留去して得られる残渣と参考例１で得た７,１１b,
１２,１３−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２,１
−ｂ〕〔２〕ベンズアゼピン−７−オン１．６ｇの１，
２−ジクロロエタン３０ml溶液に無水塩化アルミニウム
３．０ｇを少量ずつ加え、室温で１４時間撹拌した。反
応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−酢酸エチ
ル＝２０：１（v／v））で精製して、表題化合物０．９
０ｇを融点１７９−１８１℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ₃₃Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆として 計算値： Ｃ，６９.８３； Ｈ，５.８６； Ｎ，
７.４０ 実験値： Ｃ，６９.６９； Ｈ，５.７３； Ｎ，
７.３８

【００８０】実施例４ ３−〔３−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕−１−オキソプロピル〕−７,１１b,１２,１３−テ
トラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２,１−ｂ〕〔２〕
ベンズアゼピン−７−オン 塩酸塩

【化６９】 実施例３で得た３−〔３−〔１−〔（４−ニトロフェニ
ル）メトキシカルボニル〕−４−ピペリジニル〕−１−
オキソプロピル〕−７,１１b,１２,１３−テトラヒドロ
−５Ｈ−イソインドロ〔２,１−ｂ〕〔２〕ベンズアゼ
ピン−７−オン０．８ｇのメタノール４０ml溶液と４Ｎ
メタノール性塩酸０．４mlの混合溶液を、１０％Ｐｄ／
Ｃ１００mg存在下に常圧で接触水素添加反応を行った。
反応終了後、１０％Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮し
た。残渣を水に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨを１０〜１１に調整後、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去して油状物０．５３ｇを得た。
得られた油状物０．４３ｇ，炭酸カリウム０．２ｇとエ
タノール１０mlの懸濁液に臭化ベンジル０．１８ｇのエ
タノール２ml溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。溶
媒を減圧下に留去して得られる残渣を水に溶解し、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル−メタノール＝４０：１（v／v））で精製し
て、表題化合物のフリー塩基体０．３６ｇを融点１４６
−１４７℃の無色粉末として得た。この粉末をメタノー
ルに溶解し、４Ｎメタノール性塩酸０．３mlを加え、溶
媒を留去した後、イソプロパノールを加えた。生成した
固体を減圧下に乾燥して、表題化合物０．３５ｇを融点
１７９−１８１℃の無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・1/2Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ，７３.３４； Ｈ，６.９２； Ｎ，
５.３５ 実験値： Ｃ，７３.５６； Ｈ，６.９０； Ｎ，
５.２５

【００８１】実施例５ ３−〔１−オキソ−３−（１−ピペラジニル）プロピ
ル〕−７,１１b,１２,１３−テトラヒドロ−５Ｈ−イソ
インドロ〔２,１−ｂ〕〔２〕ベンズアゼピン−７−オ
ン

【化７０】 参考例５化合物番号１の３−（３−クロロ−１−オキソ
プロピル）−７,１１b,１２,１３−テトラヒドロ−５Ｈ
−イソインドロ〔２,１−ｂ〕〔２〕ベンズアゼピン−
７−オン３．４５ｇと１−ホルミルピペラジン１．４ｇ
を用い実施例１と同様の操作を行うことにより、３−
〔３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−１−オキ
ソプロピル〕−７,１１b,１２,１３−テトラヒドロ−５
Ｈ−イソインドロ〔２,１−ｂ〕〔２〕ベンズアゼピン
−７−オンの粗生成物約３．６ｇを油状物として得た。
この油状物をさらに精製することなくメタノール５０ml
に溶解し、濃塩酸５０mlを加え４時間加熱還流した。メ
タノールを留去した後、残った水溶液に１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を加え溶液のｐＨを約１０とした。ジク
ロロメタンで生成物を抽出し、水洗後溶媒を減圧下に留
去することにより表題化合物３．１ｇを融点２０７−２
１０℃の粉末として得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として 計算値： Ｃ，７４.０１； Ｈ，６.９９； Ｎ，
１０.７９ 実験値： Ｃ，７３.９２； Ｈ，７.０５； Ｎ，
１１.８４

【００８２】実施例６ 実施例５で得た化合物と種々の置換臭化ベンジルを用
い、実施例１と同様の操作を行うことにより、〔表１
５〕に示す化合物を得た。

【表１５】

【００８３】実施例７ ５−〔３−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕１−オキソプロピル〕−２,３,６b,７,８,９,１０,
１０a−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３,２,１−jk〕
カルバゾール−６−オン フマル酸塩

【化７１】 １) ３−（１−メトキシカルボニル−４−ピペリジニ
ル）プロピオン酸１．０ｇを０−５℃で塩化チオニル５
mlに加え、０−５℃で２０分撹拌した。過剰の塩化チオ
ニルを減圧下に留去して得られる残渣と参考例３で得た
２,３,６b,７,８,９,１０,１０a−オクタヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔３,２,１−jk〕カルバゾール−６−オン１．
０ｇの１，２−ジクロロエタン５０ml溶液に無水塩化ア
ルミニウム２．１ｇを少量ずつ加え、室温で１４時間撹
拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽
出した。抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液続いて
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−酢酸エチル
＝１０：１(v／v)）で精製して、５−〔３−〔１−（メ
トキシカルボニル）−４−ピペリジニル〕−１−オキソ
プロピル〕−２,３,６b,７,８,９,１０,１０a−オクタ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３,２,１−jk〕カルバゾール−
６−オン０．６９ｇを得た。さらに、原料２,３,６b,
７,８,９,１０,１０a−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔３,２,１−jk〕カルバゾール−６−オン０．３４ｇを
回収した。

【００８４】２) １)で得た化合物０．３８ｇと濃塩酸
２０mlの混合物を１４時間加熱還流した。塩酸を減圧下
に留去して得られる残渣に水を加え、水溶液を酢酸エチ
ルで洗浄した。水溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液
を加え溶液のｐＨを約１０とした後、ジクロロメタンで
抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物０．２７
ｇ、炭酸カリウム０．１３ｇとメタノール１５mlの懸濁
液に、臭化ベンジル０．１１５ｇのメタノール３ml溶液
を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られ
る残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液
を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−メタノール＝１
０：１(v／v)）で精製して、表題化合物のフリー塩基体
０．２４ｇを油状物として得た。この油状物を１当量の
フマル酸で処理することにより表題化合物０．２ｇを無
色非晶状粉末とした得た。 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・２Ｈ₂Ｏとし
て 計算値： Ｃ，６７.０９； Ｈ，７.２９； Ｎ，
４.６０ 実験値： Ｃ，６７.２９； Ｈ，６.９７； Ｎ，
４.３２

【００８５】実施例８ １１−〔１−オキソ−３−〔４−（フェニルメチル）−
１−ピペラジニル〕〕−７,８,１３,１３a−テトラヒド
ロ−５Ｈ−イソインドロ〔１，２−ｂ〕〔３〕ベンズア
ゼピン−５−オン ２塩酸塩（Ａ）と１０−〔１−オキ
ソ−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル〕〕−７,８,１３,１３a−テトラヒドロ−５Ｈ−イソ
インドロ〔１,２−ｂ〕〔３〕ベンズアゼピン−５−オ
ン ２塩酸塩（Ｂ）

【化７２】 ７,８,１３,１３a−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ
〔１，２−ｂ〕〔３〕ベンズアゼピン−５−オン２．４
９ｇと３−クロロプロピオニルクロリド１．０５mlの
１，２−ジクロロエタン２５ml溶液に、無水塩化アルミ
ニウム２．９３ｇを少量ずつ加え、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液続いて水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−酢酸エチル＝１
０：１(v／v)）で精製して淡黄色粉末２．４６ｇを得
た。得られた粉末１．７０ｇ、炭酸カリウム０．６９ｇ
とエタノール３４mlの懸濁液に１−ベンジルピペラジン
１．０４mlを加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去して得られる残渣に水を加え、ジクロロメタン
で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を減圧下に留去した。得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−
メタノール＝１０：１(v／v)）で精製して表題化合物の
フリー塩基体の混合物２．２０ｇを無色粉末として得
た。この粉末０．９６ｇをメタノール性塩酸（２当量）
で処理して、表題化合物（Ａ）（Ｂ）の約４：１の混合
物０．７６ｇを非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣl・１／２Ｈ₂Ｏと
して 計算値： Ｃ，６６.３１； Ｈ，６.４６； Ｎ，
７.４８ 実験値： Ｃ，６６.２０； Ｈ，６.５２； Ｎ，
７.４２

【００８６】製剤例１ (１) ３−〔３−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕−１−オキソプロピル〕−７,１１b,１２,１
３−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２,１−ｂ〕
〔２〕ベンズアゼピン−７−オン 塩酸塩 （実施例４の化合物） １ｇ (２) 乳糖 １９７ｇ (３) トウモロコシ澱粉 ５０ｇ (４) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ (１)１ｇ，(２)１９７ｇおよび２０ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)０.５mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。

【００８７】製剤例２ (１) ３−〔３−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕−１−オキソプロピル〕−７,１１b,１２,１
３−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２,１−ｂ〕
〔２〕ベンズアゼピン−７−オン 塩酸塩 （実施例４の化合物） ２ｇ (２) 乳糖 １９７ｇ (３) トウモロコシ澱粉 ５０ｇ (４) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ (１)２ｇ，(２)１９７ｇおよび２０ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)１.０mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。

【００８８】〔実験例１〕この発明化合物のコリンエス
テラーゼ阻害作用を(acetyl−〔³Ｈ〕)−アセチルコリ
ンを使用して検討した。すなわち、コリンエステラーゼ
源として、ウィスター系雄性ラツト大脳皮質ホモジネー
トのＳ₁画分を用い、基質として(acetyl〔³Ｈ〕)−アセ
チルコリンを、また被検体として本発明化合物を添加
し、３０分間インキュベートの後に反応を止め、トルエ
ン系シンチレーターを加えて振とうし、反応により精製
した〔³Ｈ〕−酢酸をトルエン層に移行させて液体シン
チレーションカウンターで計数することにより、コリン
エステラーゼ阻害活性を求めた。被検化合物のコリンエ
ステラーゼ阻害活性は５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）で表わ
した。同じ方法によりフィゾスチグミンとＴＨＡのコリ
ンエステラーゼ阻害活性も測定した。得られた結果を
〔表１６〕に示す。

【表１６】 化合物 アセチルコリンエステラーゼ （実施例番号） 阻害活性 ＩＣ₅₀（μＭ） ────────────────────────── １ ０.０７７５ ２−１ ０.０１６４ ４ ０.００２４ ６−２ ０.０６５５ ６−３ ０.０１７４ ７ ０.００７９３ ８ ０.００４０３ フィゾスチグミン ０.２２０ ＴＨＡ ０.３００ ────────────────────────── 〔表１６〕より、本発明化合物は、フィゾスチグミンや
ＴＨＡよりも優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害活
性を有することがわかる。

【００８９】〔実験例２〕この発明化合物のモノアミン
再取り込み阻害作用〔³Ｈ〕−ノルエピネフィリン（Ｎ
Ｅ）および〔³Ｈ〕−セロトニン（５−ＨＴ）を使用し
て検討した。すなわち、雄性のＪＣl：Wistar ラット
（９−１３週齢）より脳を摘出し、大脳皮質と海馬を分
取した。約１０−１５倍量の氷冷した０.３２Ｍ sucros
e でホモジナイズ（Potter型、５ストローク）し、１,
０００×ｇ，１０分間遠心して得た上清を、さらに２
０,０００×ｇ，２０分間遠心して沈渣（Ｐ₂）を得た。
これをKrebs-Ringer bicarbonate（ＫＲＢ）液（ＫＲ
Ｂ：１１６mＭ ＮaＣl, ４.８mＭ ＫＣl, １.３mＭ Ｃa
Ｃl₂，１.２mＭ ＭgＳＯ₄，１.２mＭ ＮaＨ₂ＰＯ₄，２
５mＭ ＮaＨＣＯ₃，０.１mＭ ＥＤＴＡ−２Ｎa, １１.
１mＭ Ｄ−glucose, ０.１１mＭ Ｌ−ascorbic acid,
０.０１mＭ pargyline−ＨＣl；９５％ Ｏ₂／５％ ＣＯ
₂で通気）に懸濁し、その一定量をアッセイに用いた。
被検化合物（最終濃度の１００倍のＤＭＳＯ溶液）１０
μlとＰ₂懸濁液９００μlを混合して３７℃，５分間プ
レインキュベートした後、〔³Ｈ〕−ＮＥ（最終１１n
Ｍ）あるいは〔³Ｈ〕−５−ＨＴ（最終１０nＭ）１００
μlを加え、３７℃，５分間インキュベートした。アッ
セイチューブに氷冷したＫＲＢ４mlを加え、直ちに減圧
下にワットマンＣＦ／Ｂフィルター上に濾過し、フィル
ターはさらにＫＲＢ４mlで２回洗った。フィルターをミ
ニバイアルに移し、シンチレーター４mlを加えて液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。比較対照薬とし
てはイソプラミン（imipramine）を用いた。被検化合物
は全て最終濃度１０^-8，１０^-7，１０^-6，１０^-5Ｍの４
点でテストした。得られた結果を〔表１７〕に示す。

【表１７】 ──────────────────────────────── 実施例番号 モノアミン取り込み阻害作用 ＩＣ₅₀(μM) ───────────────────── (化合物番号) ＮＥ ５−ＨＴ ──────────────────────────────── ２−１ １.０４ ０.０７０ イミプラミン(imipramine) １.１２ ０.０６３ ──────────────────────────────── 〔表１７〕より、本発明化合物は、対照薬であるイミプ
ラミンと同等の優れたモノアミン取り込み阻害活性を有
することがわかる。

【００９０】

【発明の効果】本発明化合物は、優れたコリンエステラ
ーゼ阻害活性およびモノアミン取り込み阻害活性を有し
ており、老年期痴呆症治療・予防薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 471/04 １０４ Ａ 471/06 487/04 １３７ 7019−4Ｃ １５０ 7019−4Ｃ １５７ 7019−4Ｃ 519/00 ３０１

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい四環式縮合複
   素環基を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ¹は
   水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基で
   あって、ｎの繰り返しにおいて異なっていてもよく、Ｙ
   はそれぞれ置換基を有していてもよいアミノ基または含
   窒素飽和複素環基を示す。〕で表される化合物またはそ
   の塩。
2. 【請求項２】四環式縮合複素環基が少なくとも一つの含
   窒素複素環を含む四環式縮合複素環基である請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】四環式縮合複素環基が水素化されていても
   よいインドール環またはイソインドール環を含む四環式
   縮合複素環基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ａｒが式 【化２】 〔式中、ＡとＢの縮合環は水素化されていてもよいイソ
   インドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｃ
   環およびＤ環はそれぞれ置換基を有していてもよい５な
   いし８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から
   水素原子を１個除去してできる基である請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】Ａｒが式 【化３】 〔式中、ＡとＢ’の縮合環は水素化されていてもよいイ
   ンドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｃ環
   およびＤ環はそれぞれ置換基を有していてもよい５ない
   し８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から水
   素原子を１個除去してできる基である請求項１記載の化
   合物。
6. 【請求項６】Ａｒが式 【化４】 〔式中、ＡとＢ’の縮合環は水素化されていてもよいイ
   ンドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｃ環
   およびＤ環はそれぞれ置換基を有していてもよい５ない
   し８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から水
   素原子を１個除去してできる基である請求項１記載の化
   合物。
7. 【請求項７】Ａｒが式 【化５】 〔式中、ＡとＢ’の縮合環は水素化されていてもよいイ
   ンドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｄ環
   およびＤ’環はそれぞれ置換基を有していてもよい５な
   いし８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から
   水素原子を１個除去してできる基である請求項１記載の
   化合物。
8. 【請求項８】Ａｒが式 【化６】 〔式中、ＡとＢ’の縮合環は水素化されていてもよいイ
   ンドール環であって、置換基を有していてもよく、Ｃ環
   およびＤ環はそれぞれ置換基を有していてもよい５ない
   し８員環を示す。〕で表される四環式縮合複素環から水
   素原子を１個除去してできる基である請求項１記載の化
   合物。
9. 【請求項９】四環式縮合複素環基が式 【化７】 で表される基である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ａｒが７−オキソ−７，１１ｂ，１２，
    １３−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔２，１−
    ｂ〕〔２〕ベンズアゼピン−３−イルである請求項１記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】Ａｒが６−オキソ−２，３，６ｂ，７，
    ８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド
    〔３，２，１−ｊｋ〕カルバゾール−５−イルである請
    求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ａｒが９−オキソ−６，７，９，１３ｂ
    −テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔１，２−ａ〕
    〔２〕ベンズアゼピン−２−イルである請求項１記載の
    化合物。
13. 【請求項１３】Ａｒが５−オキソ−７，８，１３，１３
    ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔１，２−ｂ〕
    〔３〕ベンズアゼピン−１０または１１−イルである請
    求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｙがそれぞれ置換基を有していてもよい
    ピペリジニル基またはピペラジニル基である請求項１記
    載の化合物。
15. 【請求項１５】１−（７−オキソ−７，１１ｂ，１２，
    １３−テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔１，２−
    ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−２−イル）−３−〔４−
    （フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕−１−プロパ
    ノンまたはその塩である請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】１−（９−オキソ−６，７，９，１３ｂ
    −テトラヒドロ−５Ｈ−イソインドロ〔１，２−ａ〕
    〔２〕ベンズアゼピン−２−イル）−３−〔４−（フェ
    ニルメチル）−１−ピペラジニル〕−１−プロパノンま
    たはその塩である請求項１記載の化合物。
17. 【請求項１７】式 Ａｒ−Ｈ 〔式中、Ａｒは請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物またはその塩と、式 【化８】 〔式中、Ｒ¹，Ｙおよびｎは請求項１記載と同意義を、
    Ｚ¹は脱離基を示す。〕で表される化合物またはその塩
    とを反応させることからなる請求項１記載の化合物の製
    造法。
18. 【請求項１８】式 【化９】 で表される化合物またはその塩と式 【化１０】 で表される化合物またはその塩〔式中、Ｚ²とＺ³は反応
    して共に脱離しうる基を、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素
    原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
    基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ²とＲ³は結合
    して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい
    含窒素飽和複素環基を形成していてもよく、他の記号は
    請求項１記載と同意義を示す。〕とを反応させることか
    らなる式 【化１１】 〔式中、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義を、他の記号は請
    求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物または
    その塩の製造法。
19. 【請求項１９】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とするコリンエステラーゼ阻害剤。
20. 【請求項２０】老年期痴呆症治療・予防剤として用いら
    れる請求項１９記載のコリンエステラーゼ阻害剤。