JP2008528587A

JP2008528587A - 抗菌剤

Info

Publication number: JP2008528587A
Application number: JP2007553157A
Authority: JP
Inventors: ウィリアム・ヘンリー・ミラー; ミーガン・ビー・ラウズ; マーク・アンドリュー・シーフェルド
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-01-25
Filing date: 2006-01-24
Publication date: 2008-07-31
Also published as: US20080234256A1; EP1845995A4; EP1845995A1; WO2006081179A1; US7709472B2

Abstract

哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療において有用なナフチリジンおよび関連する誘導体が開示される。

Description

本発明は、新規な化合物、それを含有する組成物、抗菌剤としてのその使用、およびその製造法に関する。

既知の抗生物質療法に対して耐性のある病原体の出現は、深刻な世界規模の健康問題になっている（非特許文献１）。かくして、多剤耐性微生物と闘うのに有用な幅広いスペクトルの新規な抗生物質の発見が求められている。重要なことに、今回、ある種の化合物が抗菌活性を有し、それ故、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療に有用でありうることが見出された。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３および特許文献２４は、抗菌活性を有するキノリンおよび／またはナフチリジン誘導体を開示する。
ＷＯ０１２５２２７ＷＯ０２４０４７４ＷＯ０２０７５７２ＷＯ０４０２４７１２ＷＯ０４０２４７１３ＷＯ９９３７６３５ＷＯ００２１９４８ＷＯ００２１９５２ＷＯ００４３３８３ＷＯ００７８７４８ＷＯ０１０７４３３ＷＯ０１０７４３２ＷＯ０２０８２２４ＷＯ０２２４６８４ＷＯ０２５００６１ＷＯ０２５００４０ＷＯ０２５６８８２ＷＯ０２９６９０７ＷＯ０３０８７０９８ＷＯ０３０１０１３８ＷＯ０３０６４４３１ＷＯ０３０６４４２１ＷＯ０４００２９９２ＷＯ０４００２４９Ｃｈｕら、（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：３８５３−３８７４

本発明は、下記するように、細菌感染の治療に有用な式（Ｉ）の化合物を含む。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物でもある。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製法、および式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体の製法でもある。本発明はまた、抗菌剤の調製に有用な新規な中間体でもある。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染を治療する方法でもある。

発明の詳細な説明
本発明は、
式（Ｉ）：

［式中、
Ｚ_１、Ｚ_３およびＺ_４は、独立して、ＮまたはＣＲ^１ａであり；
Ｚ_２、Ｚ_５およびＺ_６は、各々、ＣＲ^１ａであり；
Ａは、ＣＲ_２Ｒ_３であり；
Ｗ_１、Ｗ_２およびＷ_４は、各々、ＣＲ_４Ｒ_５であり；
Ｗ_３は、ＣＲ_４Ｒ_５または結合であり；
Ｂは、ＣＲ_９Ｒ_１０、Ｃ（＝Ｏ）、または結合であり；

Ｒ_１およびＲ^１ａは、独立して、各事象にて、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換か、あるいは非置換または１もしくは２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによってＮ−置換された（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換された（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；あるいは非置換か、または１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ_１およびＺ_２のＲ^１ａが一緒になって、エチレンジオキシを形成し；

Ｒ_２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；または（Ｃ_１−６）アルコキシであり；
Ｒ_３は、水素であり；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、各事象にて、水素；チオール；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヒドロキシ；ＮＲ^１ｂＲ^１ｂ’；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ_１−６）アミノスルホニルであり、ここに、該アミノ基は、独立して、水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ_８は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ_１１は、水素、トリフルオロメチル；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ_３−８）シクロアルキル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；

Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｂ’は、独立して、各事象にて、水素；（Ｃ_１−６）アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し、ここに、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；（Ｃ_１−６）アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ_１２は、ＵＲ_１３であり；
Ｕは、ＣＨ_２；Ｃ（＝Ｏ）；またはＳＯ_２であり；
Ｒ_１３は、各環において４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の二環式炭素環または複素環系（Ａ）：

（式中、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香環であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、ＣＲ_１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ_１５、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＣＯまたはＣＲ_１４であり、またはさらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ_１６Ｒ_１７であってもよく；
ｎは、独立して、各事象にて、０、１または２であり；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立してＮ、ＮＲ_１５、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＣＯおよびＣＲ_１４から選択される０〜４個の原子からなるリンカー基であり、またはさらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ_１６Ｒ_１７であってもよく；

Ｙ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、Ｎ、ＮＲ_１５、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＣＯおよびＣＲ_１４から選択される２〜６個の原子からなるリンカー基であり、またはさらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ_１６Ｒ_１７であってもよく；
Ｒ_１４、Ｒ_１６およびＲ_１７は、各事象にて、独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換または（Ｃ_１−４）アルキルによって置換されたアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ_１５は、各事象にて、独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換あるいはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換された（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルであり、ここに、該アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルによって置換されていてもよい）
である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ_１およびＺ_４がＮであって、Ｚ_３がＣＲ^１ａである式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ_１がＯＣＨ_３である式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ^１ａが各事象にて、独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ_２が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。

いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１０が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ_１−６）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１０が各々、水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、Ｗ_３は結合である。

いくつかの具体例において、本発明は、Ｂが結合である式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ_８が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ_１１が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、ＵがＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物を提供する。

いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ_１３が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである式（Ｉ）の化合物を提供する。

いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ_１およびＺ_４がＮであり；Ｚ_３がＣＲ^１ａであり；Ｒ_１がＯＣＨ_３であり；Ｚ_２のＲ^１ａ、Ｚ_３およびＺ_５が水素であり；Ｚ_６のＲ^１ａが水素またはフッ素であり；Ｒ_２が水素であり；Ｗ_１およびＷ_２のＲ_４およびＲ_５が各々、水素であり；Ｗ_３が結合であり；Ｗ_４のＲ_４が水素またはヒドロキシルであり；Ｗ_４のＲ_５が水素であり；Ｒ_６およびＲ_７が各々、水素であり；かつ、Ｒ_８が水素である式（Ｉ）の化合物を記載する。

いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ_１およびＺ_４がＮであり；Ｚ_３がＣＲ^１ａであり；Ｒ_１がＯＣＨ_３であり；Ｚ_２のＲ^１ａ、Ｚ_３およびＺ_５が水素であり；Ｚ_６のＲ^１ａが水素またはフッ素であり；Ｒ_２が水素であり；Ｗ_１およびＷ_２のＲ_４およびＲ_５が各々、水素であり；Ｗ_３が結合であり；Ｗ_４のＲ_４が水素またはヒドロキシルであり；Ｗ_４のＲ_５が水素であり；Ｒ_６およびＲ_７が各々、水素であり；Ｒ_８が水素であり；Ｂが結合であり；かつ、Ｒ_１１が水素である式（Ｉ）の化合物を記載する。

いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ_１およびＺ_４がＮであり；Ｚ_３がＣＲ^１ａであり；Ｒ_１がＯＣＨ_３であり；Ｚ_２のＲ^１ａ、Ｚ_３およびＺ_５が水素であり；Ｚ_６のＲ^１ａが水素またはフッ素であり；Ｒ_２が水素であり；Ｗ_１およびＷ_２のＲ_４およびＲ_５が各々、水素であり；Ｗ_３が結合であり；Ｗ_４のＲ_４が水素またはヒドロキシルであり；Ｗ_４のＲ_５が水素であり；Ｒ_６およびＲ_７が各々、水素であり；Ｒ_８が水素であり；Ｂが結合であり；かつ、Ｒ_１１が水素であり；ＵがＣＨ_２であって、Ｒ_１３が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである式（Ｉ）の化合物を記載する。

いくつかの具体例において、本発明は、６−｛［（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；または
６−｛［（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である式（Ｉ）の化合物を提供する。

いくつかの具体例において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または本発明のいずれか他の構造具体例の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または本発明のいずれか他の構造具体例の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における細菌感染の治療方法を提供する。
いくつかの具体例において、治療されるべき哺乳動物はヒトである。

いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ_１３の（ａ）および（ｂ）環がどちらも芳香環であり、その非限定的な例には、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イルがある式（Ｉ）の化合物を記載する。

また他の具体例において、Ｒ_１３は、下記の非限定的な例：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イルによって示されるような非芳香族（ａ）環および芳香族（ｂ）環によって定義される。

また他の具体例において、Ｒ_１３は、下記の非限定的な例：１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルによって示されるような芳香族（ａ）環および非芳香族（ｂ）環によって定義される。

別に定義されない限り、「アルキル」なる語は、単独で使用される場合、または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、置換または非置換の直鎖または分枝鎖の特定数の炭素原子を含有するアルキル基を包含する。例えば、「（Ｃ_１−６）アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル等を包含する。

「アルケニル」なる語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっている置換または非置換の特定数の炭素原子からなるアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ_２−６）アルケニル」なる語は、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテン等を包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包含される。

「シクロアルキル」なる語は、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい特定数の炭素原子からなる置換または非置換炭素環系をいう。例えば、「（Ｃ_３−７）シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルを包含する。

「アルコキシ」なる語は、Ｏ−アルキル基をいい、ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含有し、かつ、本明細書に定義されるとおりである。

「アシル」なる語は、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはＣ（＝Ｏ）アリール基をいう。いくつかの具体例において、該アルキル基は、１３個以下の炭素を含み、いくつかの具体例において、１０個以下の炭素原子を含み、いくつかの具体例において、６個以下の炭素原子を含み、かつ、別記のとおりである。アリールは、本明細書に定義されるとおりである。

「アルキルカルボニル」なる語は、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−６）アルキル基（ここに、アルキルは別記のとおりである）をいう。

「アルキルスルホニル」なる語は、ＳＯ_２アルキル基（ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アルキルチオ」なる語は、Ｓアルキル（ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アミノスルホニル」なる語は、ＳＯ_２Ｎ基（ここに、窒素は、明記されるとおり置換されている）をいう。

「アミノカルボニル」なる語は、カルボキサミド基（ここに、アミドの窒素は定義されるように置換されている）をいう。

「ヘテロシクリルチオ」なる語は、Ｓ−ヘテロシクリル基（ここに、ヘテロシクリル部分は本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「ヘテロシクリルオキシ」なる語は、Ｏ−ヘテロシクリル基（ここに、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アリールチオ」なる語は、Ｓ−アリール基（ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アリールオキシ」なる語は、Ｏ−アリール基（ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アシルチオ」なる語は、Ｓ−アシル基（ここに、アシルは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アシルオキシ」なる語は、Ｏ−アシル基（ここに、アシルは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アルコキシカルボニル」なる語は、ＣＯ_２アルキル基（ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アルケニルオキシカルボニル」なる語は、ＣＯ_２アルキル基（ここに、該アルケニル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アルキルスルホニルオキシ」なる語は、Ｏ−ＳＯ_２アルキル基（ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アリールスルホニル」なる語は、ＳＯ_２アリール基（ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。

「アリールスルホキシド」なる語は、ＳＯアリール基（ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）いう。

別に定義されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基のいずれの適当な置換基も、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換（Ｃ_１−３）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基を包含する。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

「ハロアルキル」なる語は、１−３個のハロゲン原子でさらに置換されている、特定数の炭素原子を含有し、本明細書に別に定義されるとおりのアルキル基をいう。

「ハロアルコキシ」なる語は、１−３個のハロゲン原子でさらに置換されている、特定数の炭素原子を含有し、本明細書に別に定義されるとおりのアルコキシ基をいう。

「ヒドロキシアルキル」なる語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるとおりのアルキル基をいう。

別に定義しない限り、「複素環」または「ヘテロシクリル」なる語は、本明細書で使用される場合、各環が適当には酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単独および縮合した単環または二環を包含し、該環は、非置換であってもよく、または例えば、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ_１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ_１−４）ハロアルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）チオアルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；およびアミノスルホニル（ここに、該アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルもしくは（Ｃ_２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）から選択される３個までの置換基によってＣ−置換されていてもよい。

各複素環は、適当には、３〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでいてもよく、かつ、１個だけ複素環を含まなければならない。
ヘテロシクリル基を含有する本発明内の化合物は、該ヘテロシクリル基の性質にもよるが、２以上の互変形態で生じうる。全てのかかる互変形態は、本発明の範囲内に包含される。

アミノ基が上記のような単独または縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換されたアミノ基における適当な任意の置換基は、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；および（Ｃ_２−４）アルケニルを包含する。

「ヘテロシクリルアルキル」なる語は、置換基としてヘテロシクリル基を有する（Ｃ_１−６）アルキル基をいい、ここに、該ヘテロシクリルおよびアルキルは、本明細書で定義されるとおりである。該ヘテロシクリル基は、（Ｃ_１−６）アルキル鎖の第一、第二または第３炭素に結合していてもよい。

本明細書において使用する場合、「アリール」なる語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
アリール基は、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ_１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ_１−４）ハロアルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ_１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニルから選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい。

「アラルキル」なる語は、置換基としてアリール基を有する（Ｃ_１−６）アルキル基をいい、ここに、アリールおよびアルキルは、本明細書で定義されるとおりである。該アリール基は、（Ｃ_１−６）アルキル鎖の第一、第二または第三炭素に結合していてもよい。

本発明は、また、その構造具体例のいくつかが溶媒和物として存在していてもよいと解釈される。溶媒和物は、所定の無機または有機溶媒または混合溶媒、からの結晶化によって調製されうる。溶媒和物は、また、水などの溶媒蒸気への接触または曝露によって調製されうる。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的および非化学量的溶媒和物を包含する。

さらに、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」なるフレーズは、式Ｉの化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはいずれかの医薬上許容されるこれらの組み合わせを包含することが意図されることが理解されよう。かくして、例示目的で本明細書で使用される非限定的な例によって、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を包含しうる。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適当には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量対重量に基づく）で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するのに使用してもよく、該化合物のこれらのより純度の低い調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。

上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、遊離塩基形態あるいはそれらの酸付加塩または第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸との塩、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、また、Ｎ−オキシドとして調製され得る。カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、また、イン・ビボで加水分解可能なエステルの形態として調製され得る。本発明は、かかる誘導体の全てにまで及ぶ。当業者は、本発明の化合物が複数の塩基性部位を含有する場合、本発明の化合物は１価以上の対応する酸または酸の混合物と錯体化した塩として存在しうることを認識するであろう。

医薬上許容される誘導体は、式（Ｉ）の化合物へのイン・ビボでの開裂の少なくともいくつかを被る基で共有結合によって修飾された式（Ｉ）の化合物をいう。

適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すエステルを形成する基を包含する。

このようなタイプの適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：

［式中、Ｒ^ａは、水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒ^ｂは、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ_１−６）アルキルまたは１−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６）アルキルであるか；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒ^ｃは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキレンを示し、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立して、（Ｃ_１−６）アルキルを示し；Ｒ^ｆは、（Ｃ_１−６）アルキルを示し；Ｒ^ｇは、水素、またはハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルおよび（Ｃ_１−６）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを示し；Ｑは、酸素またはＮＨを示し；Ｒ^ｈは、水素または（Ｃ_１−６）アルキルを示し；Ｒ^ｉは、水素、またはハロゲン、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルを示すか；またはＲ^ｈおよびＲ^ｉは一緒になって、（Ｃ_１−６）アルキレンを形成し；Ｒ^ｊは、水素、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルを示し；およびＲ^ｋは、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルコキシまたはアリールを示す］
で示されるものを包含する。

適当なイン・ビボで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ_２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを包含する。

さらに適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：

［式中、Ｒ^ｋは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルである］
で示される基である。

Ｒは、好ましくは水素である。
式（Ｉ）の化合物は、また、対応するＮ−オキシドとして調製されうる。
式（Ｉ）の化合物のある種のものは、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、純粋な異性形態を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性形態は、１のものを他のものから常法によって分離または分割してもよく、またはいずれか所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。

所定の反応のための最適化には、反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、使用溶媒、共試薬、触媒などの反応パラメーターにおけるいくつかのルーチンな変更が必要とされうることは、当業者に容易に明らかである。

本明細書中で使用される場合、保護基は、その特定の式によって示されるか、または一般に、ＰまたはＰ_ｎ（ここに、ｎは整数である）によって示されることがある。一般的な記述子を使用する場合、かかる記述子は各事象にて、互いに独立していると理解されるべきである。かくして、１個以上の同じ一般的な記述子（例えば、Ｐ）を有する化合物は、各Ｐが同じ保護基であることを示さず、該基が用いられる化学に適当である限り、それらは同じであっても異なっていてもよい。保護または脱保護が一般的に示される場合、別記しない限り、当業者は、分子の他の位置での反応を最小限にしながら、除去されるべき保護基の除去を可能とする適当な条件が用いられることを意味すると理解するであろう。多くの保護基および保護基法は、当業者に既知であり、Ｇｒｅｅｎｅら、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版）（出典明示により、全体として、本明細書の一部とされる）を包含する多くの参考文献において見出され得る。

本発明の抗菌化合物は、ヒトのための医学または獣医学において有用ないずれかの好都合な方法で投与するために、他の抗菌剤と同様に、処方されていてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用途に適応させた形態のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用してもよい。
該組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。

本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。

該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％を形成する。

経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、従来のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。

座剤は、従来の座剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密閉し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。

該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる場合、投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日である。かかる投与量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、投与量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物における唯一の治療剤であってもよく、または他の抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタム阻害剤もまた使用してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性細菌の両方を包含する幅広い範囲の生物に対して活性である。
本発明の化合物は、また、ヒトまたは他の哺乳動物における細菌感染の治療に有用な医薬の製造において使用してもよい。

限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に引用した全ての出版物は、（特にそのような記述があっても、なくても）、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示により完全に記載されているかの如く本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
本発明が本明細書中に上記した特定かつ好ましい基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかのその後の出願に関して優先権の基礎として使用されうる。かかるその後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載の特徴のいくつか、またはその組み合わせに向けられていてもよい。それらは、例えば、生産物、組成物、製法または使用の請求項の形態を取りうる。

下記の実施例は、式（Ｉ）のある特定の化合物の調製、および式（Ｉ）のある特定の化合物の種々の細菌に対する活性について説明するものである。特定の例をスキームに記載するが、該方法がより一般的に応用可能であることは、当業者に明らかであろう。
下記のスキームは特定の例を記載するが、それらを応用して本発明のさらなる具体例を生じることは、当業者に容易に理解される。さらに、下記の実施例は、本発明の例示であって、如何なる方法によっても、本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の例は、スキームＩに説明する方法によって調製された。
スキームＩ

試薬および条件：（ａ）ＮａＢＨ_４，ＥｔＯＨ，０℃；（ｂ）４８％ＨＢｒ；（ｃ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８５℃；（ｄ）Ｄｅａｄ，ＰＰｈ_３，フタルイミド，７０℃；（ｅ）ＮＨ_２ＮＨ_２，ＥｔＯＨ，還流；（ｆ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド，Ｎａ_２ＳＯ_４，ＤＣＭ−ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ_４，２５℃；（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド，Ｎａ_２ＳＯ_４，ＤＣＭ−ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ_４，２５℃

３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（Ｉ−１）［Ｇｏｂｅａｕｘ，Ｂ．；Ｇｈｏｓｅｚ，Ｌ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８９，２８，１，２９にしたがって調製された］をアルコール（Ｉ−２）に還元した。該スルホニル保護基を酸性条件下で除去し、得られた遊離アミン（Ｉ−３）をＭｉｃｈａｅｌ付加によってビニルナフチリジン中に付加して、付加物（Ｉ−４）を得た。フタルイミドを用いる光延反転、次いで、ヒドラジンを用いる脱保護により、遊離アミン（Ｉ−６）を得た。該遊離アミンと適当なアルデヒドとの還元的アミノ化によるカップリングにより、所望の生成物（Ｉ−７，Ｉ−８）を生じた。

一般
プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部溶媒標準ＣＨＣｌ_３またはＭｅＯＨから低磁場への百万分率（δ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ_３はジュウテロクロロホルムであり、ＣＤ_３ＯＤはテトラジュウテロメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて得られた。全ての温度は、摂氏で報告される。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムで行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ^Ｒ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、ＹＭＣＣｏ．Ｌｔｄ．，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎの登録商標である。ＰＲＰ−１^Ｒは、重合（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、ＨａｍｉｌｔｏｎＣｏ．，Ｒｅｎｏ，Ｎｅｖａｄａの登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ^Ｒは、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、ＭａｎｖｉｌｌｅＣｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。
実施例に示される立体化学は、関連のあるもののみである。

調製例１

８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
（ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｇ，０．８０６ｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１６３ｍＬ，０．８０６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を４時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾固して、標題化合物を得た（２３８ｇ，定量的）。

（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（Ｆｌｕｋａ，５００ｍＬ）を、蒸留ヘッド（still-head）および還流冷却器を備え付けた２Ｌの三口フラスコ中で沸騰させた（２５０℃）。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ，０．３４ｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。該溶液をさらに１５分間熱還流し、それにより、溶媒をある程度留去した。得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷中で１時間冷却し、次いで、茶色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（６１．７２ｇ，７３％）。

（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ，３００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下、水浴中（ほぼ室温を維持するため−大規模の場合は、わずかに氷冷する必要があるかもしれない）で効率良く攪拌した。三臭化リン（３０．０ｍＬ，３１６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を加え、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７にした。固体を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、五酸化リンで乾燥させて、標題化合物を得た（８３．５６ｇ，９０％）。

（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２ＮＮａＯＨ（３００ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）を３０分かけて、４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ，２６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８３５ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。攪拌を一晩続け、その際、ＬＣ／ＭＳは、鹸化が完了したことを示した。２ＮＨＣｌを加えてｐＨ６にし、真空下でＴＨＦを除去した。２ＮＨＣｌを加えてｐＨ２にし、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を氷中で完全に冷却した。固体を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて（まず、５０℃でロータリエバポレーターを用い、次いで、高真空下、５０℃で一晩）、標題化合物を得た（７６．７ｇ，定量をわずかに超える）。該物質をさらに精製することなく用いた。

（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン
４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ，１７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（２２２．５ｍＬ，１．６０ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２６５ｍＬ，２．７７ｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（４１．７５ｍＬ，１９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン下、１００℃で１時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、低量になるまで濃縮した。酢酸エチルおよび過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を振盪し、いくらかの不溶性固体を濾過した。層を分離し、有機相を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。濃縮乾固させて、４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（微量生成物）および（４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（主生成物）の粗混合物を不純物と共に得た。
さらに精製することなく、該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。反応物を３時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＣＨＣｌ_３と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、層を分離した。水相をＣＨＣｌ_３で抽出し、合わせた有機性フラクションを乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、低量になるまで濃縮した。固体を吸引濾過で収集し、少量のＣＨＣｌ_３で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物の第一収量を得た（３１．１４ｇ）。ろ液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、さらなる物質を得た（２．９３ｇ，全部で３４．０７ｇ，７６％）。別法では、ろ液を室温で一晩放置し、次いで、濾過して、標題化合物の第二収量を得た（２．５ｇ）。

（ｆ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（２５．２ｇ，９９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を、ニトロソニウムテトラフルオロボレート（１２．９ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に加えながら（約２ｇずつ）、−５℃で維持した。反応を−５℃でさらに１時間持続させ、その時、ＴＬＣ＊およびＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。オレンジ色の固体を吸引濾過で収集し、氷冷したＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た（３１．４２ｇ，９０％）。

（ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
２Ｌフラスコ^＊中における４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（３１．４２ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）のデカリン（混合異性体，５００ｍＬ）中懸濁液を１８０℃に加熱し、該温度で５分間維持した。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ，生成物を溶液中で維持するため）で希釈し、得られた混合物を３０分間勢いよく攪拌して黒色固体副生成物を破壊した。該混合物を次いでシリカゲルカラム上に注ぎ、カラムをＣＨＣｌ_３で溶出してデカリンを除去し、次いで、３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３で溶出して標題化合物を得た（９．１６ｇ，４０％）。

（ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２．０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０８ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（０．９４ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で１０時間攪拌後、反応内容物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して低融点固体を得た（１．４３ｇ，９０％）。

調製例２

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの調製
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散、５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（Ｔ．Ｒ．ＫｅｌｌｙおよびＦ．Ｌａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，１９９６，４６２３−４６３３）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、約１０ｍＬになるまで蒸発させた。白色固体を濾過し、少しのＥｔＯＡｃで洗浄して、エステルを得た（０．９５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］⁻，１００％）。

（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中溶液を２時間かけて、０．５ＭＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で滴下処理し、一晩攪拌した。約３ｍｌに蒸発後、水（５ｍＬ）を加え、２ＭＨＣｌでｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて固体を得た（６３６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］⁻，５％），１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］⁻，１００％）。

（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍＬ）を含む３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、該懸濁液を珪藻土によって、氷冷した水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中溶液中に濾過し、混合物を３０分間攪拌し、希ＨＣｌでｐＨ７にした。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た（３４６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］⁻，５０％），１６５（１００％）

（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で攪拌した。さらなる二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。全部で２０時間後、混合物を珪藻土で濾過し、ろ液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、収集して、固体を得た（１８０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］⁻，９５％），１６５（１００％）。

調製例３

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒドの調製
（ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ，０．１４３ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、メタノール中における２５％ナトリウムメトキシドの溶液（３３ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、臭素（７．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去して物質を得（３０ｇ，９６％）、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ，０．１４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ，０．２８ｍｏｌ）を加え、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０時間熱還流し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ_２Ｏで希釈した。沈殿を吸引濾過によって除去し、ろ液を真空下で濃縮して物質を得（３８ｇ，８９％）、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（３８ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（２０ｇ，０．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を機械的に攪拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶化させた（１５ｇ，５２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、該溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物をアルゴン下で一晩熱還流し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液をＨ_２Ｏおよびブラインで連続洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。固形残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）によって精製して、固体を得た（２．５ｇ，３８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。薄青色になるまで、オゾンを該溶液に攪拌しながらバブルし、次いで、酸素を該溶液に１５分間バブルすることによって過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて固体を得た（７００ｍｇ，８２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１

（±）−６−｛［（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（ａ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オール

３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＤＣＭ（６ｍＬ，５：１）中溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ_４（２１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。２５℃で０．５時間攪拌後、該溶液を濃縮し、次いで、ＤＣＭと水との間に分配した。水層をＤＣＭで数回抽出した。有機性フラクションを合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（０．５％ＮＨ_４ＯＨ）中における０−０．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０９ｍｇ，９０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｂ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オール

（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オール（１．９６ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）の水性ＨＢｒ（２６ｍＬ，水中４８％）中溶液を熱還流した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣をＭＰ−カルボネート樹脂で中和して、標題化合物を茶色油として得（８３０ｍｇ，定量的）、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｃ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オール

（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オール（７００ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）および８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液を８５℃で加熱した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）中における１％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（４６０ｍｇ，２３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｄ）（±）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オール（２３０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（０．１１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、予め調製したＰＰｈ_３（１９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１０７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ジオキサン（４ｍＬ，１：１）中溶液を加えた。得られた溶液を熱還流した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）中における１％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１３７ｍｇ，４２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｅ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミン

（±）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２（０．３４ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。８５℃で２時間後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）中における２−５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（３１ｍｇ，１３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｆ）（±）−６−｛［（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン

（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミン（３１ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＤＣＭ（１ｍＬ，１：１）中溶液に、Ｎａ_２ＳＯ_４（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（１９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ_４（６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／Ｈ_２Ｏの間に分配した。合わせた有機性フラクションをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）中における０−３％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１７ｍｇ，３５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００Ｈｚ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ）
該物質をＭｅＯＨ中溶液として、過剰のジオキサン中４ＭＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標題化合物の二塩酸塩を得た。

実施例２

（±）−６−｛［（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
標題化合物（３０ｍｇ，２０％）は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（５６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドの代わりに用いたことを除き、実施例１にしたがって、オレンジ色油として調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００Ｈｚ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ）
該物質をＭｅＯＨ中溶液として、過剰のジオキサン中４ＭＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標題化合物の二塩酸塩を得た。

抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性は、臨床研究所規格委員会（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ））に推奨される手法、ＤｏｃｕｍｅｎｔＭ７−Ａ６，「好気的に増殖する細菌に対する希釈感受性試験の方法（ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いて、培養液微量希釈によって決定された。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈で試験した。
化合物を、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびエンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）を包含するグラム陽性微生物のパネルに対して評価した。
さらに、化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタルハリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）を包含する
グラム陰性株のパネルに対して評価した。
最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、目で認識できる増殖を阻害した化合物の最も低い濃度として決定された。ミラーリ−ダー（mirror reader）を用いてＭＩＣ終点の決定を補助した。
当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であるとみなすであろう。例えば、本発明において同定された列挙した実施例（１−２）の各々は、上記の微生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ＜２０ｍｇ／ｍｌを有した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｚ_１、Ｚ_３およびＺ_４は、独立して、ＮまたはＣＲ^１ａであり；
Ｚ_２、Ｚ_５およびＺ_６は、各々、ＣＲ^１ａであり；
Ａは、ＣＲ_２Ｒ_３であり；
Ｗ_１、Ｗ_２およびＷ_４は、各々、ＣＲ_４Ｒ_５であり；
Ｗ_３は、ＣＲ_４Ｒ_５または結合であり；
Ｂは、ＣＲ_９Ｒ_１０、Ｃ（＝Ｏ）、または結合であり；
Ｒ_１およびＲ^１ａは、独立して、各事象にて、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換か、あるいは非置換または１もしくは２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによってＮ−置換された（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換された（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；あるいは非置換か、または１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ_１およびＺ_２のＲ^１ａが一緒になって、エチレンジオキシを形成し；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；または（Ｃ_１−６）アルコキシであり；
Ｒ_３は、水素であり；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、各事象にて、水素；チオール；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヒドロキシ；ＮＲ^１ｂＲ^１ｂ’；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ_１−６）アミノスルホニルであり、ここに、該アミノ基は、独立して、水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ_８は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ_１１は、水素、トリフルオロメチル；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ_３−８）シクロアルキル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｂ’は、独立して、各事象にて、水素；（Ｃ_１−６）アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し、ここに、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；（Ｃ_１−６）アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ_１２は、ＵＲ_１３であり；
Ｕは、ＣＨ_２；Ｃ（＝Ｏ）；またはＳＯ_２であり；
Ｒ_１３は、各環において４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の二環式炭素環または複素環系（Ａ）：

（式中、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香環であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、ＣＲ_１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ_１５、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＣＯまたはＣＲ_１４であり、またはさらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ_１６Ｒ_１７であってもよく；
ｎは、独立して、各事象にて、０、１または２であり；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立してＮ、ＮＲ_１５、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＣＯおよびＣＲ_１４から選択される０〜４個の原子からなるリンカー基であり、またはさらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ_１６Ｒ_１７であってもよく；
Ｙ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、Ｎ、ＮＲ_１５、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＣＯおよびＣＲ_１４から選択される２〜６個の原子からなるリンカー基であり、またはさらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ_１６Ｒ_１７であってもよく；
Ｒ_１４、Ｒ_１６およびＲ_１７は、各事象にて、独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換または（Ｃ_１−４）アルキルによって置換されたアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ_１５は、各事象にて、独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換あるいはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換された（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルであり、ここに、該アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルによって置換されていてもよい）
である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｚ_１およびＺ_４がＮであって、Ｚ_３がＣＲ^１ａである請求項１記載の化合物。
Ｒ_１がＯＣＨ_３である請求項１記載の化合物。
Ｒ^１ａが各事象にて、独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである請求項１記載の化合物。
Ｒ_２が水素である請求項１記載の化合物。
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１０が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ_１−６）アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１０が各々、水素である請求項１記載の化合物。
Ｗ_３が結合である請求項１記載の化合物。
Ｂが結合である請求項１記載の化合物。
Ｒ_８が水素である請求項１記載の化合物。
Ｒ_１１が水素である請求項１記載の化合物。
ＵがＣＨ_２である請求項１記載の化合物。
Ｒ_１３が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである請求項１記載の化合物。
Ｚ_１およびＺ_４がＮであり；
Ｚ_３がＣＲ^１ａであり；
Ｒ_１がＯＣＨ_３であり；
Ｚ_２のＲ^１ａ；Ｚ_３；およびＺ_５が水素であり；
Ｚ_６のＲ^１ａが水素またはフッ素であり；
Ｒ_２が水素であり；
Ｗ_１およびＷ_２のＲ_４およびＲ_５が各々、水素であり；
Ｗ_３が結合であり；
Ｗ_４のＲ_４が水素またはヒドロキシルであり；
Ｗ_４のＲ_５が水素であり；
Ｒ_６およびＲ_７が各々、水素であり；
Ｒ_８が水素である請求項１記載の化合物。
Ｂが結合であって、Ｒ_１１が水素である請求項１４記載の化合物。
ＵがＣＨ_２であって、Ｒ_１３が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イルまたは２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである請求項１５記載の化合物。
６−｛［（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；または
６−｛［（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である請求項１６記載の化合物。
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物において細菌感染を治療する方法。
細菌感染の治療において使用するための請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
細菌感染の治療において使用するための医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。