JP2011509274A - 三環系窒素化合物および抗菌剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

三環系含窒素化合物および抗菌剤としてのその使用。

Description

本発明は、新規化合物、それらを含む組成物および結核の治療における使用を含む抗菌剤としてのその使用に関する。

ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０、ＷＯ０８００９７００、ＷＯ０８１１６８１５、ＷＯ０８１２５５９４、ＷＯ０８１２８９５３、ＷＯ０８１２８９４２、ＷＯ０８１２８９６２、ＷＯ０８１２８９６１、ＪＰ００２１２１８０、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ０４０１１４５４、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ０４０６０８８６、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ０６０９９８８４、ＷＯ０６１２６１７１、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６１０５２８９、ＷＯ０６１２５９７４、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０７０４２３２５、ＷＯ０７０８６０１６、ＷＯ０７０９３９６３、ＷＯ０７１０５１５４、ＷＯ０７１０７９６５、ＷＯ０７１３８９７４、ＷＯ０８０７１９６２、ＷＯ０８０７１９６４、ＷＯ０８０７１９８１、ＷＯ０８０７８３０５、ＷＯ０８１２０００３、ＷＯ０８０２６１７２、ＷＯ０８１２６０２４、ＷＯ０８１２６０３４、ＵＳ２００８０２８０８７９は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に選択的に作用しうる三環系縮合環化合物を開示している。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｚ^１およびＺ^２は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの１つは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルキルもしくは（Ｃ_１−６）アルコキシ置換（Ｃ_１−６）アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ置換（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、または（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基で所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ基、およびアミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルで所望により置換されていてもよい）から選択され、もう１つは水素であり；
ただし、Ｚ^２またはＺ^１がＮである場合、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｚ^２およびＺ^１が両方ともＣＨである場合、Ｒ^１ｂは、Ｈであり；
Ｒ^２は、水素もしくは（Ｃ_１−４）アルキルであるか、またはＲ^６と一緒になって下記のＹを形成し；
Ａは、基（ｉ）：

（式中：Ｒ^３は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの記載と同義であるかまたはオキソであり、ｎは１または２である）
であるか；
またはＡは、基（ｉｉ）：

（式中：
Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、ＣＲ^４Ｒ^８であるか、
または、Ｗ^２およびＷ^３は、ＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１は、Ｗ^３とＮの間の単結合を表し；
Ｘは、Ｏ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
１個のＲ^４は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの記載と同義であり、残りおよびＲ^８は水素であるかまたは１個のＲ^４およびＲ^８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
Ｒ^６は、水素もしくは（Ｃ_１−６）アルキルであるか、またはＲ^２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ、または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＲ^４Ｒ^８、ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）、もしくは（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であるか、またはＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８およびＲ^７は一緒になって単結合を表す）
であり；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ_２から選択され、および
Ｒ^５は、各環中に最大４個のヘテロ原子を含有する、所望により置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系（Ｂ）：

（式中：
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは、芳香族であり；
Ｘ^１は、芳香族環の一部である場合、ＣもしくはＮであるか、または非芳香族環の一部である場合、ＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯもしくはＣＲ^１４であるか、または非芳香族環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は、０〜４個の原子リンカー基であり、その各原子は、独立して、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるかまたは非芳香族環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｙ^２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ^２の各原子は、独立して、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるかまたは非芳香族環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５のいずれも、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、ハロ、カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノまたは（Ｃ_１−４）アルキルで所望により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニルから選択されるか；または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、一緒になってオキソを示してもよく；
各Ｒ^１３は、独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで所望により置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルで所望により一置換または二置換されていてもよい）であり；および
各ｘは、独立して、０、１または２である）
である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを提供する。

本発明はまた、哺乳動物、特に、ヒトにおける、結核を含む細菌感染症の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその塩および／またはＮ−オキシドをかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、哺乳動物における結核を含む細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの使用を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシド、ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

具体的な態様において、^＊で表される炭素原子の立体化学は、Ｓである。

具体的な態様において、
（ｉ）Ｚ^１およびＺ^２は両方ともＣＨであり；
（ｉｉ）Ｚ^１はＮであり、Ｚ^２はＣＨであり；
（ｉｉｉ）Ｚ^１はＣＨであり、Ｚ^２はＮである。

具体的な態様において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；より具体的には、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。

具体的な実施態様において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素である。

具体的な態様において、Ｒ^２は水素である。

Ｒ^３の具体例には、水素、所望により置換されていてもよいヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、（Ｃ_１−４）アルキル、１−ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル、所望により置換されていてもよいアミノカルボニルが含まれる。より具体的なＲ^３基は、水素、ＣＯＮＨ_２、１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ_２ＯＨ、所望により置換されていてもよいヒドロキシ、例えば、メトキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、およびハロゲン、特にフルオロである。最も具体的には、Ｒ^３は、水素、ヒドロキシまたはフルオロである。

具体的な態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ^３は、３位または４位にある。より具体的な態様において、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であり、Ｒ^３は３位にあり、より具体的には、ＮＲ^２基に対しシスである。具体的な実施態様において、ｎが１であり、Ｒ^３が水素またはヒドロキシである、基（ｉａ）である。より具体的には、Ａが３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）である。あるいはおよびより具体的には、Ａがピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）である。

別のより具体的な態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１であり、Ｒ^３は４位にあって、メチルである。

具体的な態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８はＨであり、Ｒ^４はＨまたはＯＨであり、より具体的には、ＯＨはＲ^７に対しトランスである。さらなる態様において、Ｗ^１は単結合である。別の態様において、Ｒ^７はＨである。付加的な態様において、Ｗ^１は単結合であり、Ｗ^２およびＷ^３は両方ともＣＨ_２であり、Ｒ^７はＨである。Ａが４−ヒドロキシピロリジン−３−イｒメチルである場合、具体的な態様において、立体配置は（３Ｓ，４Ｓ）である。Ａがピロリジン−３−イルメチルである場合、具体的な態様において、立体配置は３Ｓである。

具体的な態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＯであり、Ｒ^７はＨであり、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、各々、ＣＨ_２である。

ある実施態様において、ＵはＣＨ_２である。

ある実施態様において、Ｒ^５は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）であり、具体的な実施態様において、Ｙ^２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１個はＳであり、１〜２個はＮであり、１個のＮはＸ^３に結合している。

別の実施態様において、複素環（Ｂ）は、所望により置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香族環（ａ）ならびに非芳香族環（ｂ）を有し、Ｙ^２は、Ｘ^５に結合しているＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３（ここで、Ｒ^１３は水素以外である）およびＸ^３にＮを介して結合しているＮＨＣＯ、またはＸ^３に結合しているＯ、Ｓ、ＣＨ_２もしくはＮＨのいずれかを有する少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３〜５個の原子、より具体的には４個の原子を有する。具体的な態様において、環（ａ）は芳香族窒素を含有し、より具体的には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。環（Ｂ）の例として、以下の所望により置換されいてもよいものが挙げられる：

（ａ）および（ｂ）が芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフロ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２（１Ｈ）−キノキサリノン−３−イル、

（ａ）が非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、（７Ｓ）−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル、インダン−２−イル、

（ｂ）が非芳香族
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル、５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル（２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル、［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン、７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン、１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル、

いくつかの実施態様において、Ｒ^１３は、環（ａ）である場合、Ｈであるか、あるいは環（ｂ）である場合、さらに（Ｃ_１−４）アルキル、例えば、メチルまたはイソプロピルである。より具体的には、環（ｂ）において、Ｒ^１３は、ＮＲ^１３がＸ^３に結合する場合、Ｈであり、ＮＲ^１３がＸ^５に結合する場合、（Ｃ_１−４）アルキルである。

さらなる実施態様において、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される。より具体的には、Ｒ^１５は水素である。

より具体的には、各Ｒ^１４は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらにより具体的には、Ｒ^１４は、水素、フッ素およびニトロから選択される。

最も具体的には、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々、Ｈである。

特定の基Ｒ^５には、
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル
［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
１−ベンゾチオフェン−５−イル
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン−２−イル
［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル
４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル
８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキシン−３（４Ｈ）−オン−６−イル
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル
７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル

特に、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル

が含まれる。

本明細書に用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「アルケニル」なる語は、それに応じて解釈されるであろう。

ハロまたはハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。

ハロアルキル部分には、１〜３個のハロゲン原子が含まれる。

本発明の範囲内の化合物は、ヘテロシクリル基を含有し、ヘテロシクリル基の性質によって２種または複数の互変異性体を生じうる；すべてのかかる互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物のいくつかは、溶媒、水性または有機溶媒から結晶化または再結晶化されうる。そのような場合には、溶媒和物が形成されうる。本発明はその範囲内に、凍結乾燥のような方法により製造されうる、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。

さらには、「式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド」のような語句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図とすることが理解されるであろう。それゆえ、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を含んでもよい。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、詳細には少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量）にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適切には少なくとも５％、およびより具体的には１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを含まなくてはならない。

本発明に記載の特定の化合物には、実施例に記載の化合物ならびにそれらの医薬上許容されるＮ−オキシド、塩および溶媒和物が含まれる。

上記の式（Ｉ）の医薬上許容される塩には、酸付加塩または第四級アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸あるいは有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されうる。本発明は、すべてのかかる誘導体にまで及ぶ。

ある種の式（Ｉ）の化合物は、所望の異性体、例えば、ジアステレオ異性体および全比率の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明はこのようなすべての形態、特に純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、ＮＲ^２およびＲ^３の結合部でのエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。異なる異性体は、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。ある種の式（Ｉ）の化合物は多形体として存在することができ、本発明はかかる多形体を包含する。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩もまたはＮ−オキシドの調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させて、

［式中：
Ｚ^１およびＣ（Ｒ^１ｂ）は、単結合または二重結合で結合され；
Ｒ^２０は、ＵＲ^５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２’は、Ｒ^２またはそれに変換可能な基であり、ここで、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＵおよびＲ^５は、式（Ｉ）の記載と同義である］
式（ＩＶ）：

で示される化合物を得、その後、得られた式（ＩＶ）の化合物を環化し、式（Ｖ）：

で示される化合物を得、所望によりまたは必要に応じて、Ｚ^１とＣ（Ｒ^１ｂ）の間の単結合を二重結合に酸化し、Ｒ^２０およびＲ^２’をＵＲ^５およびＲ^２に変換し、任意の可変基を相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシドを形成する方法が提供される。

（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間の反応は、（ＩＶ）を得るためにＤＭＦ中で加熱することによってもたらされうるエポキシド開環反応であり、次いで、（Ｖ）を得るためにメタンスルホン酸無水物およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、所望により次いで、ヨウ化ナトリウムで環化されうる。Ｚ^１およびＣ（Ｒ^１ｂ）の間の単結合の酸化は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン（ＤＤＱ）で行われうるか、またはＺ^１がＮである場合には、酸化は、弱酸化剤、例えば、二酸化マンガンで行われうる。

便宜上、Ｒ^２０およびＲ^２’の１つは、Ｎ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。これは、当業者に公知のいくつかの方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸で、例えば、通常の酸加水分解によって除去されうる。

本発明は、Ｒ^２０が水素である、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物をさらに提供する。

Ｒ^２０が水素である、式（ＩＶ）または（Ｖ）の遊離アミンは、塩基の存在下におけるハロゲン化アルキルＲ^５ＣＨ_２−ハライドでのアルキル化、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷとのアシル化／還元または通常の条件下でのアルデヒドＲ^５ＣＨＯでの還元的アルキル化によって、ＵがＣＯである化合物またはＵがＣＨ_２である化合物については、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷとのアミド形成などの常法によって、ＮＲ^２ＵＲ^５に変換されうる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。所要のＲ^５基を含有する適当な試薬は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物と同様に調製されうる、例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＥＰ０５５９２８５、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０６１３２７３９、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６０８１１７９、ＷＯ０６０８１２６４、ＷＯ０６０８１２８９、ＷＯ０６０８１１７８、ＷＯ０６０８１１８２、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０、ＷＯ０８００９７００、ＷＯ２００７０６７５１１、ＷＯ０８１１６８１５、ＷＯ０８１２８９５３、ＷＯ０８１２８９４２、ＷＯ０８１２８９６２およびＷＯ０８１２８９６１を参照。

Ｒ^５がＮＨ基を含有する場合、これは、Ｒ^５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンとのカップリングの間に、適当なＮ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで保護されうる。保護基は、常法によって、例えば、トリフルオロ酢酸での処理によって除去されうる。

Ｚ^１およびＺ^２がＣＨであり、Ｒ^１ｂがＨであり、Ｚ^１およびＣ（Ｒ^１ｂ）が単結合で結合している場合、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１によって調製されうる：

ｎ−ブチルリチウムで（１）（商業的に入手可能）をメタン化し、次いで、ジブロモエタンでブロモ化して、ブロモピリジン誘導体（２）を得る（例えば、この種類のメタン化化学のＺｈｉｃｈｋｉｎ，Ｐ．ら，Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００６）（３）３７９−３８２を参照）。パラジウム触媒を用いて（２）のヘック（Ｈｅｃｋ）反応を行い（ヘック反応におけるこの種類の触媒反応のＳｙｄｏｒｅｎｋｏ，Ｎ．ら，Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）３（１１）２１４０−２１４４を参照）、アクリル酸塩（３）を得る。（３）の二重結合を水素化し、次いで、酸処理して、ピバル酸残基を除去し、ラクタム化して、二環系ラクタム（４）を得る。多数の方法にてエポキシド（７）への変換をもたらしうる。例えば、塩基性条件下でラセミ体２−（２−ブロモエチル）オキシランと反応させて、エポキシド（７）を得、商業的に入手可能な（２Ｓ）−２−（２−ブロモエチル）オキシランはキラルエポキシドを得る。あるいは、塩基性条件下で４−ブロモ−１−ブテンでアルキル化して、対応するＮ−ブテニル物質（５）を得、標準的アキラルまたはキラル条件下でエポキシ化され、対応するアキラルまたはキラルエポキシドが得られうる。例えば、（６）を得るために（例えば、ＡＤ−ミックス−αまたはβを用いて）ジヒドロキシル化することができ、標準的条件下で、例えば、モノトシレートに変換され、次いで、塩基で処理して、（７）に変換されうる。

Ｚ^１およびＣ（Ｒ^１ｂ）が二重結合で結合している式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２によって式（ＶＩ）の化合物から調製されうる：

多数の方法でエポキシド（３）に変換されうる−例えば、塩基性条件下でラセミ体２−（２−ブロモエチル）オキシランと反応させ、エポキシド（３）を得る。商業的に入手可能な（２Ｓ）−２−（２−ブロモエチル）オキシランはキラルエポキシドを得る。あるいは、塩基性条件下で４−ブロモ−１−ブテンでアルキル化して、対応するＮ−ブテニル物質（１）を得、標準的アキラルまたはキラル条件下でエポキシドに変換されうる。例えば、（２）を得るために（例えば、ＡＤ−ミックス−αまたはβを用いて）ジヒドロキシル化することができ、標準的条件下で、例えば、モノトシレートに変換され、次いで、塩基で処理して、エポキシド（３）に変換されうる。

式（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物と同様に調製されうる、例えば、ＷＯ２００６１３４３７８、ＷＯ２００６１３７４８５、ＷＯ２００７１３８９７４、ＷＯ２００８００９７００およびＷＯ２００８１２８９４２を参照。

Ｚ^１がＮであって、Ｚ^２がＣＨである、式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３によって調製されうる：

ニトロピリジン（１）をアンモニアと反応させて、ニトロ−ピリジン（２）を得、ビス−アニリン（３）に還元される。ブロモ酢酸エチルでアルキル化し、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシで環化して、（５）を得る。次いで、酸化マンガン（ＩＩ）で酸化して、環系（６）を得る。あるいは、（３）をグリオキシル酸エチルと反応させても、（６）が得られる（該方法の一例として、ＷＯ２００６１３４３７８、実施例１（ａ）を参照）。

Ｚ^２がＮであって、Ｚ^１がＣＨである、式（ＶＩ）の化合物は、スキーム４によって調製されうる：

したがって、ジクロロピリジン（１）は、加熱しながらまたは加圧下で、所望により塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下において、アンモニアで処理して、アミノピリジン（２）に変換されうる。例えば、ナトリウムの存在下において、クロロピリジンを４−メトキシベンジルアルコールのアニオンと反応させて、４−メトキシベンジルオキシ置換基を導入しうる。多数の条件（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）、例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、水素化、または亜鉛／酢酸によってニトロ基を還元しうる。ジアミノ化合物（４）は、塩基の存在下において、ブロモ酢酸エチルを用いて（５）に変換されうる。加熱により得られた生成物が環化され、多数の酸化方法、例えば、二酸化マンガンによって環が酸化されうる。（６）におけるピリダジノン環を、ハロピリダジン、例えば、ブロモピリダジン（８）への変換を介して、（９）におけるメトキシピリダジンに変換され得、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理してトリフラート（７）から調製されうる。多数の条件（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）、例えば、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）を用いて（９）における４−メトキシベンジル保護基を除去して、（１０）を得る。

Ｚ^１およびＺ^２が両方ともＮである、式（ＶＩ）の化合物は、スキーム５によって調製されうる：

化合物（１）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５），１５（２４），５４４６−５４４９）は、塩化クロロアセチルでのアシル化、次いで、アンモニアでの処理によって（２）に変換され、（４）を得る。あるいは、（１）は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（ＢＯＣ−グリシン）でのカップリング、次いで、酸脱保護によって（３）に変換され、（４）が得られうる。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＡおよびＲ^５の相互変換は慣習的である。所望により保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、残りの分子を分断することなく除去されうる適当な通常のヒドロキシ保護基には、アシル基およびアルキルシリル基が含まれる。Ｎ−保護基は、常法によって除去される。

Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂ基の相互変換は、通常、式（Ｉ）の化合物上で行われうる。例えば、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，７８２９に記載の一般法）またはＨＢｒで処理して、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂヒドロキシに変換することができる。ヒドロキシ基を適当なアルキル誘導体でアルキル化して、脱離基、例えば、ハライドを生じ、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂ置換アルコキシを得る。Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂハロ、例えば、ブロモは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中シアン化銅（Ｉ）で処理してシアノに変換されうる。Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂカルボキシは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂシアノの通常の加水分解によって得てもよく、そのカルボキシは、通常の還元によってヒドロキシメチルに変換した。

式（ＩＩＩ）の化合物ＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物と同様に調製されうる、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ２００７１３８９７４およびＷＯ２００８００９７００を参照。

式（Ｉ）の化合物の調製についてのさらなる詳細は実施例に示す。

本発明による抗菌化合物／抗結核化合物は、他の抗菌化合物／抗結核剤化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。

本発明の医薬組成物は、任意の経路による投与のために製剤化されてもよく、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に使用してもよい。

組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。

製剤はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。かかる担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。

坐剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。

非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは、水を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。

有利なことには、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および／または尿路感染症の治療に使用することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）により引き起こされる結核の治療に用いることができる。式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１種以上の生物に対して活性であってもよい。これは、本明細書に記載の方法により測定されうる。

以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々のマイコバクテリウム・ツベルクローシスを含む細菌性生物に対する特定の式（Ｉ）の化合物の活性を説明する。

実施例および実験例
一般
実施例における略語：
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳ
ＲＴ＝室温

特定の試薬はまた、本明細書にて略される。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、Ｐｄ／Ｃは炭素担体パラジウム触媒を示し、ＤＣＭはジクロロメタンを示し、ＭｅＯＨはメタノールを示し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示し、ＥｔＯＨはエタノールを示し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを示す。

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（δ）で記録した。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。ＪはＮＭＲのカップリング定数を示し、ヘルツで測定される。ＣＤＣｌ_３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＣＤ_３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。すべての温度は、摂氏で記録する。

Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１は、アルキルアミン官能基を有する弱塩基性、巨大網状樹脂（ｍａｃｒｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｎ）であり、Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ Ｃｏの登録商標である。

ＡＤミックスアルファは、オスミウム酸カリウム（Ｋ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ）（０．５２ｇ）、（３ａ，９Ｒ，３’’’ａ，４’’’ｂ，９’’’Ｒ）−９，９’−［１，４−フタルアジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ］（５．５２ｇ）を混合し、次いで、フェリシアン化カリウム［Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６］（７００ｇ）および粉末炭酸カリウム（２９４ｇ）を添加することにより調製されうる。該混合物は、３０分間ブレンダーで攪拌される。これは、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である、約１ｋｇのＡＤミックスアルファを提供する。Ｋ．Ｂａｒｒｙ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（１０），２７７１を参照。ＡＤミックスベータは、（９Ｓ，９’’’Ｓ）−９，９’−［１，４−フタルアジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ］で調製された対応する混合物である。ＡＤミックスアルファ／ベータは、アルファおよびベータの１：１混合物を意味する。

セライト（登録商標）は、酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの商標である。

ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ，ＵＳＡによって供給される強カチオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含有するイオン交換カラムである。

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＳＡ）で被覆された、分取用シリカカラム（５ｕｍ粒径、内径２１ｍｍｘ長さ２５０ｍｍ）からなる。測定された保持時間は、クロマトグラフ法の正確な条件に依存する。下記の実施例にて引用される場合には、それらは溶出の順番を示す。

当業者であれば、他の調製物の一般的方法と類似の方法で、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量などのわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。

水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水素化物に関する反応は、アルゴンまたは他の不活性気体下で行われる。

実施例１ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン 二塩酸塩

（ａ）４−（３−ブテン−１−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．４ｇ、７．９ｍｍｏｌｅ）（合成については、ＷＯ２００６１３４３７８中間体２０４または以下の調製例Ａを参照）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウムの油中６０％分散液（０．３５ｇ、８．７ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にて４５分間攪拌した。次いで、４−ブロモ−１−ブテン（０．８８ｍＬ、８．７ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にてさらに１８時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固して、残渣を水（７０ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）の間に分配した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、蒸発乾固した。０〜１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、褐色固体として標題化合物を得た（１．６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３２（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｂ）４−（３，４−ジヒドロキシブチル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（３−ブテン−１−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物に、ＡＤ−ミックス−α（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．６ｇ）およびＡＤ−ミックス−β（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．６ｇ）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を１０％メタノール／ＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、淡褐色固体として標題化合物を得た（１．６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２６６（ＭＨ^＋，３０％）。

（ｃ）２−ヒドロキシ−４−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］ブチル ４−メチルベンゼンスルホネート
４−（３，４−ジヒドロキシブチル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１．６ｇ、６ｍｍｏｌｅ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌｅ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２８ｇ、７ｍｍｏｌｅ）および酸化ジブチルスズ（０．０３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、淡褐色油として標題化合物を得た（２．６７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４２０（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｄ）６−（メチルオキシ）−４−［２−（２−オキシラニル）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−４−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］ブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２．６ｇ、６ｍｍｏｌｅ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌｅ）で処理し、室温にて２０時間攪拌し、次いで、５０℃にて３時間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）の間に分配した。合した有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、蒸発乾固した。残渣を０〜１０％メタノール／ＤＣＭの勾配、次いで、０〜８％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに２回付した。淡褐色油として標題化合物を含有する混合物を得た（１．１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２４８（ＭＨ^＋，７０％）。

（ｅ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−ヒドロキシ−４−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
６−（メチルオキシ）−４−［２−（２−オキシラニル）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．７９ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）で処理した。混合物を、１３０℃にて１時間、次いで、１２０℃にて１８時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣を水（２０ｍＬ）および１０％メタノール／ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）の間に分配した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜８％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。淡褐色油として標題化合物を得た（０．２８５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ５９７（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｆ）１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−ヒドロキシ−４−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．２８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．１６６ｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を、アルゴン下で攪拌しながら１８時間加熱還流し、冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜１２％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。淡褐色油として標題化合物を得た（０．１６６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ５６５（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｇ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．１６６ｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を室温にて１８時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣を、飽和炭酸カリウム溶液（１５ｍＬ）と１０％メタノール／ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、２〜１２％ ＤＣＭ中２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。淡褐色油として標題化合物の遊離塩基を得た（０．１２５ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．８２（１１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．４５−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６５（ＭＨ^＋，１００％）。
メタノール／ＤＣＭ １：１（５ｍＬ）中の標題化合物の遊離塩基を、過剰の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．１３ｍＬ）を加え、蒸発乾固して二塩酸塩に変換して、オフホワイト色固体を得た。

実施例２ ６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−ヒドロキシ−４−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
６−（メチルオキシ）−４−［２−（２−オキシラニル）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（調製については、実施例１（ｄ）を参照）（０．７８ｇ、３．１ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．９５ｇ、４．７ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を、アルゴン下で攪拌しながら１３０℃にて１８時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）の間に分配した。合した有機層を、追加の水（３０ｍＬ）、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、分離させ、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、２〜１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。クリーム色泡沫として標題化合物を得た（０．４２６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４４８（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｂ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［（３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−ヒドロキシ−４−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．４２６ｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）を、クロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．３２ｇ、１．９ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を、アルゴン下で攪拌しながら１８時間加熱還流し、冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。淡橙色固体として標題化合物を得た（０．４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１６（ＭＨ^＋，５０％）。

（ｃ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛１−［（３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．９５ｍｍｏｌｅ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１ｍＬ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固して、淡褐色固体として標題化合物を得た（０．３７ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０−４．０５（１４Ｈ，ｍ），４．０９−４．３１（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．２３−８．５５（３Ｈ，ｂｒｓ），１０．４９−１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）。

（ｄ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩（０．２５ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（０．１０８ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中混合物を、酢酸ナトリウム（０．２１１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．９６６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて６６時間攪拌した。樹脂を濾去し、１：１ ＤＣＭ／メタノール（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液を蒸発乾固し、残渣を、２〜１２％ ＤＣＭ中２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色油として標題化合物の遊離塩基を得た（０．１１ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．８２（１１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．１９（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、蒸発乾固して、淡黄色固体として標題化合物を得た。

実施例３ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６０を参照）から実施例２（ｄ）の一般法と同様に調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．８７（１１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．６１（１Ｈ，ｓ），５．０９−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、蒸発乾固して、淡黄色固体として標題化合物を得た。

実施例４ ６−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）から実施例２（ｄ）の一般法と同様に調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．８３（１１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．５３−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．６１（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４９４（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、蒸発乾固して、淡黄色固体として標題化合物を得た。

実施例５Ａ （６Ｓ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

（ａ）６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（合成については、ＷＯ２００６１３４３７８中間体２０４または以下の調製例Ａを参照）（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウムの油中６０％分散液（３．５４ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、（２Ｓ）−２−（２−ブロモエチル）オキシラン（８．７８ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。次いで、ＤＭＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）の間に分配し、有機層を分離させ、追加の水（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、褐色固体として標題化合物を得た（１９．１９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２４８（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｂ）１，１−ジメチルエチル （１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１９．１９ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（１８．１９ｇ、９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解／懸濁し、次いで、アルゴン下で攪拌しながら１３０℃にて１８時間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、４％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。暗褐色油として標題化合物を得た（２８．７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４４８（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｃ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｓ）−３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル （１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（２８．７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらクロロホルム（９００ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１９．０４ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（１８．９９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を、アルゴン下で１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｘ６００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性洗浄物を１０％メタノール／ＤＣＭ（２ｘ６００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出液を合し、追加の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、褐色ろう状固体を得た。これをジエチルエーテル（６００ｍＬ）でトリチュレートして、固体を得、濾去し、真空下で乾燥した。淡褐色固体として標題化合物を得た（１４．５１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１６（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｄ）（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｓ）−３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１４．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）に溶解／懸濁し、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（３１．４ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５日間攪拌した。混合物を固化し、ＤＣＭ（４００ｍｌ）に懸濁し、次いで、蒸発乾固した。得られた固体を、真空オーブン中で３５℃にて３日間乾燥した。褐色固体として標題化合物を得た（１４．２ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９９−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．９９（１０Ｈ，ｍ），４．２３−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．３１−８．５１（３Ｈ，ｂｒｓ），１０．５９−１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）。

（ｅ）標題化合物
（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩（２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６０を参照）（０．７４７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）および酢酸（１．０００ｍｌ）中混合物を、酢酸ナトリウム（０．８４５ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（７．７３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、１：１ ＤＣＭ／メタノール（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄しながら混合物を濾過して、樹脂を除去した。合した濾液および洗浄物を蒸発乾固した。残渣を、１０％メタノール／ＤＣＭ（２５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）の間に分配し、有機層を分離した。水層を追加の１０％メタノール／ＤＣＭ（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を、０〜１０％ ＤＣＭ中２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。淡黄色泡沫として標題化合物の遊離塩基を得た（１．１ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．８７（１１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．６１（１Ｈ，ｓ），５．０９−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋，７５％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１．２ｍｌ）で処理した。得られた固体を濾去し、真空下で乾燥して、淡橙色固体として標題化合物を得た（０．９９ｇ）。

実施例５Ｂ （６Ｓ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン モノ安息香酸塩

標題化合物の遊離塩基（実施例５Ａ（ｅ））を、メタノール中でモノ安息香酸塩に変換した。溶媒を蒸発させて、オフホワイト色固体として標題化合物を得た。

実施例６ （６Ｓ）−６−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例１２６（ｅ）を参照）から実施例５Ａ（ｅ）の一般法と同様に調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７５−２．８５（１５Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ），４．４５−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６３（ＭＨ^＋，４０％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．０８５ｍｌ）で処理した。得られた溶液を蒸発乾固して、オフホワイト色固体として標題化合物を得た。

実施例７Ａ （６Ｓ）−６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）から実施例５Ａ（ｅ）の一般法と同様に調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．８２（１１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．１９（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋，４０％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１．２ｍｌ）で処理した。得られた固体を濾去し、真空下で乾燥して、標題化合物を得た。

実施例７Ｂ （６Ｓ）−６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン モノ安息香酸塩

標題化合物の遊離塩基（実施例７Ａ）を、メタノール中でモノ安息香酸塩に変換した。溶媒を蒸発させて、オフホワイト色固体として標題化合物を得た。

実施例８ ４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

（ａ）５−（３−ブテン−１−イル）−３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（合成については、ＷＯ０８００９７００実施例９４（ｉ）を参照）（１．１３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウムの油中６０％分散液（０．２１４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、４−ブロモ−１−ブテン（０．５４４ｍｌ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）の間に分配した。次いで、合した有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上で精製し、次いで、２０〜７０％酢酸エチル／４０〜６０石油エーテルで溶出するシリカゲル上で再度クロマトグラフィーに付して、蒸発させた後、淡黄色油として標題化合物を含有する混合物を得た（０．７６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３２（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｂ）５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
５−（３−ブテン−１−イル）−３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（０．７６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍｌ）および水（３０．０ｍｌ）に溶解し、ＡＤ−ミックス−α（２．２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＡＤ−ミックス−β（２．２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物を１０％メタノール／ＤＣＭ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、淡黄色油を得た。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートして、固体を得、濾去し、真空下で乾燥した。オフホワイト色固体として標題化合物を得た（０．５１４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｎａ，１００％）。

（ｃ）２−ヒドロキシ−４−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］ブチル ４−メチルベンゼンスルホネート
５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（０．５１ｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液／懸濁液に、トリエチルアミン（０．２９５ｍｌ、２．１１５ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．４０３ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（９．５７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて６６時間攪拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、蒸発乾固した。無色油として標題化合物を含有する混合物を得た（０．８４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４２０（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｄ）３−（メチルオキシ）−５−［２−（２−オキシラニル）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−４−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］ブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．８４ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）中攪拌溶液／懸濁液に、ＮａＨＣＯ_３（０．５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃にて１８時間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）の間に分配した。合した有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。無色油として標題化合物を含有する混合物を得た（０．３４７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｎａ，１００％）。

（ｅ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
３−（メチルオキシ）−５−［２−（２−オキシラニル）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（０．３４７ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．２９５ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下１３０℃にて１８時間加熱した。次いで、ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）と１０％メタノール／ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）の間に分配した。合した有機抽出液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。淡黄色油として標題化合物を得た（０．１９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４４８（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｆ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［（３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．１９ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｍｌ、０．８４９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．１４８ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。０〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次いで、２〜６％メタノール／ＤＣＭで溶出する第２カラムに付して、黄色油として標題化合物を得た（０．０５６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１６（ＭＨ^＋，４０％）。

（ｇ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン トリフルオロ酢酸塩
１，１−ジメチルエチル ｛１−［（３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．０５６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１イオン交換樹脂（２ｇ）で処理し、室温にて３０分間攪拌した。樹脂を濾去し、濾液を蒸発乾固して、オフホワイト色固体として標題化合物を得た（０．０５８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１６（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｈ）標題化合物
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン トリフルオロ酢酸塩（０．０５８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（０．０１８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）および酢酸（０．０５ｍｌ）中攪拌溶液に、酢酸ナトリウム（０．０４４ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．２０３ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて９０時間攪拌した。樹脂を濾去し、１：１ ＤＣＭ／メタノール（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液を蒸発乾固し、残渣を、２〜１２％ ＤＣＭ中２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、黄色油として標題化合物の遊離塩基を得た（０．０４６ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．８４（１１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｓ），４．５２−４．６７（１Ｈ，ｓ），４．９７−５．１１（１Ｈ，ｍ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、蒸発乾固して、淡黄色固体として生成物の二塩酸塩を得た（０．０５３ｇ）。

実施例９ （４Ｓ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

（ａ）３−（メチルオキシ）−５−｛２−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（合成については、ＷＯ０８００９７００実施例９４（ｉ）を参照）（３ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウムの油中６０％分散液（０．４４０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下室温にて１時間攪拌した。次いで、（２Ｓ）−２−（２−ブロモエチル）オキシラン（１．２ｍｌ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。ＤＭＦを回転式エバポレーターで除去し、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）の間に分配した。合した有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。１０〜１００％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、橙色油として標題化合物を得た（０．８６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２４８（ＭＨ^＋，８０％）。

（ｂ）１，１−ジメチルエチル （１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
３−（メチルオキシ）−５−｛２−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（０．８６ｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．８６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下１３０℃にて１８時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、０〜１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、次いで、４〜１６％メタノール／ＤＣＭの勾配で再度クロマトグラフィーに付した。クリーム色泡沫として標題化合物を得た（０．２２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４４８（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｃ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［（４Ｓ）−３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル （１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［３−（メチルオキシ）−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．２２ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ｍｌ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．１４６ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２０時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５ｍｌ）を加えた。次いで、該混合物を１０％メタノール／ＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、褐色固体として標題化合物を得た（０．２４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１６（ＭＨ^＋，６０％）。

（ｄ）（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （１−｛［（４Ｓ）−３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．２４ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２０時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固して、褐色固体として標題化合物を得た（０．２２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１６（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｅ）標題化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン（０．２２ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６０を参照）（０．０６５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中攪拌溶液／懸濁液に、トリエチルアミン（０．１６６ｍｌ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下室温にて１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５２ｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間攪拌した。追加のアルデヒド（０．０１５ｇ）および追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８４ｇ）を加え、混合物を室温にて６６時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を２０％メタノール／ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、次いで、０〜１２％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。淡褐色油として標題化合物の遊離塩基を得た（０．１２８ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７７−２．８２（１１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基を、１：１ メタノール／ＤＣＭに溶解し、過剰の４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理し、次いで、蒸発乾固して、淡橙色固体として二塩酸塩を得た。

実施例１０ ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン塩酸塩

（ａ）１−（３−ブテン−１−イル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（合成については、ＷＯ２００８１２８９４２実施例５Ａ（ｅ）を参照）（４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、乾ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウムの油中６０％分散液（０．９９ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて１時間攪拌した。４−ブロモ−１−ブテン（２．５ｍｌ、２４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）の間に分配した。水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色油として標題化合物を得た（３．９ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３３（ＭＨ^＋，５０％）。

（ｂ）１−（３，４−ジヒドロキシブチル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ブテン−１−イル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（７５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）に溶解した。１０分後、ＡＤ−ミックス−α（８．７６ｇ）およびＡＤ−ミックス−β（８．７６ｇ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を１０％メタノール／ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油として標題化合物を得た（３．３４ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６７（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｃ）２−ヒドロキシ−４−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ブチル ４−メチルベンゼンスルホネート
１−（３，４−ジヒドロキシブチル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（２．６３ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．３９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、次いで、酸化ジブチルスズ（０．００６２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下室温にて５日間攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油として標題化合物を得た（５．５１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２１（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｄ）７−（メチルオキシ）−１−［２−（２−オキシラニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−４−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（８．４ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水／ＤＣＭの間に分配した。混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０〜６５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色油として標題化合物を得た（２．４５ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４９（ＭＨ^＋，１００％）

（ｅ）１，１−ジメチルエチル （１−｛２−ヒドロキシ−４−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
７−（メチルオキシ）−１−［２−（２−オキシラニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．４５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（３．０９ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２５℃にて一晩加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を水（２００ｍｌ）と１０％メタノール／ＤＣＭ（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を、追加の１０％メタノール／ＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、０〜１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、褐色ゴムとして標題化合物を得た（３．１ｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｆ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［（３，９−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−７−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （１−｛２−ヒドロキシ−４−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ブチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（３．１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（２．８９ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９７ｍｌ、１６．５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩加熱還流した。ヨウ化ナトリウム（１．０３６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下室温にて、次いで、４０℃にて５時間攪拌した。混合物を冷却し、次いで、水（１００ｍｌ）と１０％メタノール／ＤＣＭ（１００ｍｌ）の間に分配した。混合物を、追加の１０％メタノール／ＤＣＭ（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、褐色ゴムを得た。これをアセトニトリルに溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃にて４時間加熱し、次いで、水（１００ｍｌ）と１０％メタノール／ＤＣＭ（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を、追加の１０％メタノール／ＤＣＭ（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、褐色ゴムを得た。これを、０〜２０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物を得た（０．７５０ｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｇ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［（３，９−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−５−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル ｛１−［（３，９−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−７−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．７５０ｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノリン（ＤＤＱ）（０．６３８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて一晩加熱した。混合物を、炭酸カリウムの５％水溶液（５０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、０〜２０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物を得た（０．１９ｇ、３０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｈ）５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン
１，１−ジメチルエチル ｛１−［（３，９−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−５−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．１９ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．６８８ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて２０分間攪拌した。過剰の溶媒を真空中で除去し、固体を高真空下で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（０．２１ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１５（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｉ）標題化合物
５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン（０．２１０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６ｍｌ）および酢酸（０．１６０ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１２４ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６０を参照）（０．０７１ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて２０分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物をＳＣＸカートリッジ（２．０ｇ）上に注ぎ、メタノール（１０ｍｌ）で、次いで、０．２Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍｌ）で溶出した。該化合物を含有するフラクションを一緒に合し、真空中で濃縮して、淡黄色泡沫を得た。これを、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物の遊離塩基を得た（０．０７１ｇ、３２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３４−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６０（２Ｈ ｍ），５．１９−５．２２（２Ｈ，ｍ），６．３３−６．３８（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８０（ＭＨ^＋，７０％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理した。次いで、溶媒を蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た。

実施例１１ ５−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン二塩酸塩

５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン（調製については、実施例１０（ｈ）を参照）（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６ｍｌ）および酢酸（０．１６０ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．０２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（０．０１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて２０分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌した。混合物をＳＣＸカートリッジ（２．０ｇ）上に注ぎ、メタノール（１０ｍｌ）で、次いで、０．２Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍｌ）で溶出し、該化合物を含有するフラクションを一緒に合し、真空中で濃縮して、淡黄色泡沫を得た。これを、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物の遊離塩基を得た（０．０１８ｇ、３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４１−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｓ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７２−２７８（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．２２（１Ｈ ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．３３−６．３８（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６６（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理した。次いで、溶媒を蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た。

実施例１２ ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン二塩酸塩

５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン（調製については、実施例１０（ｈ）を参照）（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）および酢酸（０．１６ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．０２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌した。混合物をＳＣＸカートリッジ（２．０ｇ）上に注ぎ、メタノール（１０ｍｌ）で、次いで、０．２Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍｌ）で溶出し、該化合物を含有するフラクションを一緒に合し、真空中で濃縮して、淡黄色泡沫を得た。これを、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物の遊離塩基を得た（０．０１７ｇ、３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．０２−２１４（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．５５−４．６１（１Ｈ ｍ），５．１８−５．２２（１Ｈ，ｍ），６．３３−６．３８（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６４（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理した。次いで、溶媒を蒸発させて、黄色固体として標題化合物を得た。

実施例１３ ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン安息香酸塩エナンチオマーＥ１
および
実施例１４ ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン安息香酸塩エナンチオマーＥ２

遊離塩基５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン（調製については、実施例１０を参照）（６０ｍｇ）を、３０：３０：４０：０．１ アセトニトリル：メタノール：イソプロパノール：イソプロピルアミンで２０ｍｌ／分にて溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（５ミクロン、２１ｍｍｘ２５０ｍｍ）上でクロマトグラフィーに３回付して、エナンチオマーをＥ１（１００％ｅｅ、溶出時間６．９分）およびＥ２（１００％ｅｅ、溶出時間１０．１分）に分割した。メタノール中の各最終化合物の遊離塩基を、メタノール中のモノ安息香酸塩に変換した。蒸発させ、次いで、エーテルでトリチュレートし、真空中で乾燥して、白色固体エナンチオマーＥ１（２９ｍｇ）およびエナンチオマーＥ２（２９ｍｇ）として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８０（ＭＨ^＋，１００％）。

実施例１５ ７−｛［（１−｛［（６Ｓ）−３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル二塩酸塩

（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩（調製については、実施例５Ａ（ｄ）を参照）（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル（８−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド、合成については、ＷＯ０６０１４５８０調製例１３またはＷＯ２００７１２２２５８実施例３１（ｄ）を参照）（６７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）および酢酸（７５μｌ）中混合物を、酢酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（５８０ｍｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２０℃にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、ビーズを１：１ ＤＣＭ：メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液および洗浄物を蒸発乾固した。残渣を１０：１ ＤＣＭ：メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、（疎水性フリット）乾燥した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中０％〜１００％の（２０％ ジクロロメタン中２Ｍメタノール性アンモニア）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡褐色泡沫として標題化合物の遊離塩基を得た（９６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、５１％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．０１（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２１（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，），７．９５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８９（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）で処理し、次いで、蒸発乾固して、淡褐色固体として標題化合物を得た（７９ｍｇ）。

実施例１６ （６Ｓ）−６−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例２３（ａ）を参照）（９０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）および（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩（調製については、実施例５Ａ（ｄ）を参照）（２２０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の混合液中混合物を、２０℃にて１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８２ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を約５分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を２０℃にて３日間攪拌した。さらなる量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２００ｍｇ）を加え、さらに２４時間攪拌し続けた。飽和水性重炭酸ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタン中２０％メタノール（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、抽出液を（ＭｇＳＯ_４）乾燥した。次いで、反応混合物を蒸発させた。ジクロロメタン中０％〜１００％の（２０％ ジクロロメタン中２Ｍメタノール性アンモニア）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物の遊離塩基を得た（１２２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、５０％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３０−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８２（ＭＨ^＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）で処理し、次いで、蒸発乾固して、淡褐色固体として標題化合物を得た（８８ｍｇ）。

実施例１７Ａ （６Ｓ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩

２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（商業的に入手可能）（９０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン二塩酸塩（調製例については、実施例５Ａ（ｄ）を参照）（２２０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中混合物を２０℃にて攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８２ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を、約５分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を２０℃にて３日間攪拌した。さらなる量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２００ｍｇ）を加え、さらに２４時間攪拌し続けた。飽和水性重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタン中２０％メタノール（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、抽出液を（ＭｇＳＯ_４）乾燥した。次いで、反応混合物を蒸発させた。ジクロロメタン中０％〜１００％の（２０％ ジクロロメタン中２Ｍメタノール性アンモニア）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物の遊離塩基を得た（１２２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、５０％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．００（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２６（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２１（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ），６．７２−６．８５（３Ｈ，ｍ，），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６４（ＭＨ^＋，１００％）。
遊離塩基をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．２ｍＬ）で処理して、淡褐色固体として標題化合物を得た（８７．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、３２．７％収率）。

実施例１７Ｂ （６Ｓ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン塩酸塩
実施例１７Ａの遊離塩基をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、１当量のＥｔ_２Ｏ中１Ｍ ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５）中で一晩乾燥して、オフホワイト色固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６４（ＭＨ^＋，１００％）。

調製例Ａ ６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
（ａ）６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（６５．７ｇ、３４８ｍｍｏｌ）のメタノール中２Ｍアンモニア（５００ｍｌ、１０００ｍｍｏｌ）および水性アンモニア（５００ｍｌ、３４８ｍｍｏｌ）中溶液／懸濁液を、６５℃にて１８時間攪拌した。反応物を冷却し、固体を濾去し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。固体を、４０℃にて一晩真空オーブン中にて乾燥して、鮮黄色固体として生成物を得た（５２．１４ｇ、ＮＭＲで純度８４％、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７０（ＭＨ^＋）。

（ｂ）６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（２６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にてエタノール（５００ｍｌ）に懸濁し、次いで、炭素担体パラジウム（１５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）（１０％ペースト）で処理した。反応物を１ａｔｍの水素下で一晩攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、エタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。エタノールを蒸発させて、紫色油として生成物を得た（２０．６８ｇ、わずかに不純）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４０（ＭＨ^＋）。

（ｃ）Ｎ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル
６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２１．７ｇ、予測純度８７％、１３６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にてアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（２４．３８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１８．１３ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて一晩攪拌した。次いで、アセトニトリルを真空中で除去した。追加のアセトニトリル（５００ｍｌ）中６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２０．６８ｇ、８７％純度、１２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．２３ｇ）およびブロモ酢酸エチル（１７．２７ｇ）を用いて反応を繰り返し、再度反応物を室温にて一晩攪拌し、次いで、アセトニトリルを真空中で除去した。残渣を水（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（１Ｌ）で１回以上抽出し、合した有機抽出液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、紫色油を得た（６４ｇ）。油をＤＣＭ（３００ｍｌ）で処理し、不溶性不純物を濾去した。ＤＣＭ溶液を８００ｇシリカカラム上に充填し、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、褐色固体として４０．６ｇの所望の生成物（ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、１５％環化生成物６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンを有する７５％所望の生成物と一致している）および紫色固体として６．４ｇの環化生成物６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２６（ＭＨ^＋）。

（ｄ）６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
Ｎ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル（４０．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１Ｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．１７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて２時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。水（５００ｍｌ）を、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１Ｌ）を加え、不溶性物質を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃にて一晩真空オーブン中にて乾燥して、黄色固体として所望の生成物を得た（１５．３ｇ）：ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、生成物（９％のＮＭＲにて存在する９％の酸化物質）に一致する。

二相を分液漏斗に移して、分離した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ５００ｍｌ）で２回以上抽出し、合した有機抽出液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色固体を得、多量のジエチルエーテルで洗浄して、淡緑色固体として追加量の所望の生成物を得た（７．７ｇ）：ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、生成物（ＮＭＲにて存在する２０％の酸化物質）と一致する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８０（ＭＨ^＋）。

別法：
Ｎ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル（１６．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した（氷浴冷却）。次いで、これをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応物を酢酸（８０ｍｍｏｌ）で処理し、蒸発させて、暗色固体を得た。これを水（２００ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、真空中で乾燥し（約１３ｇ、定量）、さらに精製することなく用いてもよい。

（ｅ）６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（１０．９ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中溶液を、ＭｎＯ_２（２６．４ｇ）で処理した。室温にて２時間後、反応が起こらなかったので、追加のＭｎＯ_２（１８ｇ）を加え、混合物を５０℃にて３時間加熱した。反応混合物を、温ＤＭＦ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄しながら、セライトで濾過した。回収した溶液を約１００ｍｌに濃縮すると、生成物が沈殿し始めた。水（２００ｍｌ）で徐々に溶出し、次いで、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥して、淡褐色固体として生成物を得た（７．３ｇ、６８％）。

生物学的活性
抗菌活性アッセイ：
全細胞抗菌活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続２倍希釈して試験した。

化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）から選択されるグラム陽性菌に対して評価された。

さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）から選択されるグラム陰性菌に対して評価された。

最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度として測定された。ＭＩＣ終点の測定を補助するためにミラーリーダーを用いた。

本明細書に同定された各実施例は、少なくとも１つの例示される塩または遊離塩基形態で試験した。特に明記しない限り、試験された実施例は、上記の少なくとも１つの菌の株に対して、ＭＩＣ≦１μｇ／ｍｌを有していた。上記のすべての菌の少なくとも１つの株に関して、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。

マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、９６ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。４００μＭで開始するニートＤＭＳＯでの薬剤の２倍希釈を１０回行った。５μｌのこれらの薬剤溶液を、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地に加えた（Ｌｉｎｅｓ Ａ−Ｈ、１〜１０列のプレートレイアウト）。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの１６０μ／ｇｍｌで開始する２倍希釈法を８回行い、５μｌのこの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９（Ｄｉｆｃｏ ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｒｅｆ．２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＣａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２１１８８７）（列１１、ラインＡ−Ｈ）に加えた。５μｌのニートＤＭＳＯを列１２に加えた（成長およびブランク対照）。

接種菌を約１ｘ１０^７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳｉｇｍａＰ４７８０）中で１００倍希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌を製造した。１００μｌのこの接種菌を、Ｇ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく６日間３７℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、１個のレザズリン錠剤（レザズリン錠剤、Ｍｉｌｋ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ３３０８８４Ｙ ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶解することにより調製した。２５μｌのこの溶液を各々のウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定してＭＩＣ値を決定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。

実施例１、２、４〜９、１５、１６および１７Ｂは、マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイにおいて試験された。実施例１、２、８、９および１６は、４ｕｇ／ｍｌより高いＭＩＣ値を示した。実施例５〜７、１１、１５および１７Ｂは、４ｕｇ／ｍｌより低いＭＩＣ値を示した。実施例４は、０．４ｍｇ／ｍｌより低いＭＩＣ値を示した。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｚ^１およびＺ^２は、ＣＨおよびＮから選択され；
   Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの１つは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ置換（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ置換（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、または（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基、およびアミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルで置換されていてもよい）から選択され、もう１つは水素であり；
   ただし、Ｚ^２またはＺ^１がＮで場合、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｚ^２およびＺ^１が両方ともＣＨである場合、Ｒ^１ｂはＨであり；
   Ｒ^２は、水素もしくは（Ｃ_１−４）アルキルであるか、またはＲ^６と一緒になって下記のＹを形成し；
   Ａは、基（ｉ）：
   

   

   （式中：Ｒ^３は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの記載と同義であるかまたはオキソであり、ｎは１または２である）
   であるか；
   またはＡは、基（ｉｉ）：
   

   

   （式中：
   Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、ＣＲ^４Ｒ^８であるか、
   または、Ｗ^２およびＷ^３は、ＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１は、Ｗ^３とＮの間の単結合を表し；
   Ｘは、Ｏ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
   １個のＲ^４は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの記載と同義であり、残りおよびＲ^８は水素であるかまたは１個のＲ^４およびＲ^８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
   Ｒ^６は、水素もしくは（Ｃ_１−６）アルキルであるか、またはＲ^２と一緒になってＹを形成し；
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ、または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
   Ｙは、ＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＲ^４Ｒ^８、ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）、もしくは（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であるか、またはＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８およびＲ^７は一緒になって単結合を表す）
   であり；
   Ｕは、ＣＯおよびＣＨ_２から選択され、および
   Ｒ^５は、各環中に最大４個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系（Ｂ）：
   

   

   （式中：
   環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは、芳香族であり；
   Ｘ^１は、芳香族環の一部である場合、ＣもしくはＮであるか、または非芳香族環の一部である場合、ＣＲ^１４であり；
   Ｘ^２は、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯもしくはＣＲ^１４であるか、または非芳香族環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
   Ｙ^１は、０〜４個の原子リンカー基であり、その各原子は、独立して、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるかまたは非芳香族環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｙ^２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ^２の各原子は、独立して、芳香族環または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるかまたは非芳香族環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｒ^１４およびＲ^１５のいずれも、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、ハロ、カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノまたは（Ｃ_１−４）アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニルから選択されるか；または
   Ｒ^１４およびＲ^１５は、一緒になってオキソを示してもよく；
   各Ｒ^１３は、独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アミノカルボニル（ここで、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルで一置換または二置換されていてもよい）であり；および
   各ｘは、独立して、０、１または２である）
   である］
   で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシド。
2. （ｉ）Ｚ^１およびＺ^２が、両方ともＣＨであるか；
   （ｉｉ）Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２がＣＨであるか；または
   （ｉｉｉ）Ｚ^１がＣＨであり、Ｚ^２がＮであって、
   Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが水素である、請求項１記載の化合物。
3. Ａが、ｎが１であり、Ｒ^３が水素またはヒドロキシである、基（ｉａ）である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
4. Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８がＨであり、Ｒ^４がＨまたはＯＨであり、Ｗ^１が単結合であり、Ｗ^２およびＷ^８が両方ともＣＨ_２であり、Ｒ^７がＨであるか、またはＸがＯであり、Ｒ^７がＨであり、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３が各々ＣＨ_２である、請求項１または２記載の化合物。
5. Ｒ^２が水素である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
6. ＵがＣＨ_２である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^５が、少なくとも１個がＮまたはＮＲ^１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）（式中：Ｙ^２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１個はＳであり、１〜２個はＮであり、１個のＮはＸ^３に結合している）であるかまたは複素環（Ｂ）が、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）を有し、Ｘ^５に結合しているＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３（ここで、Ｒ^１３は水素以外である）およびＮを介してＸ^３に結合しているＮＨＣＯまたはＸ^３に結合しているＯ、Ｓ、ＣＨ_２もしくはＮＨのいずれかを有する、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３〜５個の原子を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ^５が、
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
   ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
   ［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
   ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル、
   ２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
   から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
9. ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   ６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   ６−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   （６Ｓ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   （６Ｓ）−６−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   （６Ｓ）−６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   ４−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   （４Ｓ）−４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン；
   ５−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン；
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン；
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン エナンチオマー；
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，９Ｈ−ピリミド［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−３，９−ジオン エナンチオマー；
   ７−｛［（１−｛［（６Ｓ）−３，７−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
   （６Ｓ）−６−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン；または
   （６Ｓ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−１，３ａ，６ａ−トリアザフェナレン−３，７−ジオン
   から選択される請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩。
10. 哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の前記請求項のいずれか１項に記載の化合物をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
11. 哺乳動物における細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
12. 医薬として用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
13. 哺乳動物における細菌感染症の治療に用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
14. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
15. 式（ＩＶ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^２０は水素であり、Ｒ^２’はＲ^２またはそれに変換可能な基であり、残りの変数は請求項１の記載と同義である］
    で示される化合物。
16. 式（Ｖ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^２０は水素であり、Ｒ^２’はＲ^２またはそれに変換可能な基であり、残りの変数は請求項１の記載と同義である］
    で示される化合物。