JP2010524890A

JP2010524890A - 化合物

Info

Publication number: JP2010524890A
Application number: JP2010503499A
Authority: JP
Inventors: クリストファー・バーフット; デイビッド・トーマス・デイビーズ; ティモシー・マイルズ; ニール・デイビッド・ピアソン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-17
Publication date: 2010-07-22
Also published as: EP2139898A1; US20100197679A1; WO2008128961A1; GB0707704D0

Abstract

本発明は、三環式含窒素化合物および抗菌剤としてのその使用に関する。

Description

本発明は、新規化合物、それを含有する組成物および結核の治療における使用を含む抗菌剤としてのその使用に関する。

ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ０４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ０４０８７６４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ０６０１０８３１、ＷＯ０６０２１４４８、ＷＯ０６０３２４６６、ＷＯ０６０３８１７２、ＷＯ０６０４６５５２、ＷＯ０６０９９８８４、ＷＯ０６１２６１７１、ＷＯ０６１０５２８９、ＷＯ０６１２５９７４、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。ＷＯ２００６０４４４０５は、ＥＰ３受容体アンタゴニストとしてのアリールスルホンアミドを開示している。ＷＯ２００３０８４９４８は、ナトリウムチャンネルブロッカーとしての含窒素ヘテロサイクリック化合物を開示している。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｚ^４はＣＨであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の２つは、独立して、ＣＲ^１ｂまたはＮであり、残りは、独立してＣＲ^１ｂであり、Ｚ^３およびＺ^４間に二重結合を有し；
または、Ｚ^１およびＺ^２の１つはＣＲ^１ｂまたはＮであり、他方は、独立してＣＲ^１ｂであり、Ｚ^３はＯであり、Ｚ^４はＣＨ_２であり；
Ｚ^５は、Ｚ^２がＣＲ^１ｂである場合ＣＨまたはＣＦであり、またはＺ^２がＮである場合ＣＨであり；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；アミノ基が１または２個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択されるか；またはＲ^１ａおよびＺ^１でのＲ^１ｂは、一緒になって、エチレンジオキシ基を形成し；
または、Ｚ^２およびＺ^３がＣＲ^１ｂである場合、Ｒ^１ｂは：
（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルコキシ；カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、またはアミノ基が１または２個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよい（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルオキシム；（Ｃ_１−４）アルキルオキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルオキシ；（Ｃ_１−４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルオキシ；（Ｃ_１−４）アルキルアミノカルボニルにより置換されているアミノ；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルコキシスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−置換（Ｃ_１−）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリール−メチルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；ベンジルオキシ；フェニル；ベンジル；単環式ヘテロアリール；または単環式ヘテロアリール−メチルであり；
ここに、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する５または６員環であり、Ｒ^１ｂにおけるヘテロアリールまたはフェニル環は、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；１または２個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；
Ｒ^２は水素、または（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ａは基（ｉ）または（ｉｉ）：

（式中、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は、独立して、ＮまたはＣＲ^３であるか；または
Ａ_３はＮであり、Ａ_１およびＡ_２は一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^４を形成し；
Ｙ_３、Ｙ_５およびＹ_６は、独立して、ＣＨＲ^３、ＣＯまたはＸであり；
Ｙ_４はＣＲ^３であり；
ＸはＮＲ^４またはＯである：
ただし、１つを超えるＹ_３、Ｙ_５およびＹ_６はＸではなく、１つを超える基Ｙ_３、Ｙ_５およびＹ_６はＣＯではない：
ただし、Ａは、２個までのＲ^３基により置換されていてもよい；
Ｒ^３はＲ^１ａと同意義であるか、またはカルボキシ（Ｃ_１−４）アルキルまたはアミノ（Ｃ_１−４）アルキルであり、ここに、該アミノ基は、１または２個の（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル基によりＮ−置換されていてもよく；
Ｒ^４は水素；メチル；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはアミノ（ここに、アミノ基は、１または２個の（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい（Ｃ_２−４）アルキルであり；ここに、Ｒ^４のいずれのアルキル基も、１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよい；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ_２から選択され；
Ｒ^５は、４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ｂ）：

（ここに、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または非芳香環の一部である場合、加えて、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は０〜４個の原子リンカー基であり、その各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｙ^２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ^２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルにより１または２置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｘは、各々独立して、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。

本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの結核を含む細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、哺乳動物における結核を含む細菌感染症の治療に用いるために医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドの使用を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

一の特定の態様において、Ｙ_３、Ｙ_５およびＹ_６はＣＨ_２であり、Ｙ_４はＣＨである。

他の特定の態様において、Ｙ_３およびＹ_５はＣＨ_２であり、Ｙ_４はＣＨであり、Ｙ_６はＸである。

他の特定の態様において、Ａは基（ｉ）であり、Ｙ_３はＣＨ_２であり、Ｙ_４はＣＨであり、Ｙ_５はＣＯであり、Ｙ_６はＮＲ^４である。

他の特定の態様において、Ａは基（ｉｉ）であり、Ｙ_４はＣＨであり、Ｙ_６はＣＨ_２であり、Ｙ_３またはＹ_５の１つはＸであり、他はＣＨ_２である。

さらなる態様において：
（１）Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、各々、ＣＲ^３であり；
（２）Ａ^１はＮであり、Ａ^２およびＡ^３は、各々、ＣＲ^３であり；
（３）Ａ^３はＮであり、Ａ^１およびＡ^２は、一緒になってＳであり：または
（４）Ａ^１はＣＲ^３であり、Ａ^２およびＡ^３は、各々、Ｎである。

特定の態様において：
（１）Ｚ^４はＣＨであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、各々独立して、ＣＲ^１ｂであり；
（２）Ｚ^４はＣＨであり、Ｚ^１はＮであり、Ｚ^２およびＺ^３は、独立して、ＣＲ^１ｂであり；
（３）Ｚ^４はＣＨであり、Ｚ^１およびＺ^３はＮであり、Ｚ^２はＣＲ^１ｂであり；
（４）Ｚ^４はＣＨであり、Ｚ^３はＮであり、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＣＲ^１ｂであり；
（５）Ｚ^４はＣＨ_２であり、Ｚ^３はＯであり、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＣＲ^１ｂであり；または
（６）Ｚ^４はＣＨ、Ｚ^２およびＺ^３はＮであり、Ｚ^１はＣＲ^１ｂである。

特定の態様において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン；さらに特別には、水素、メトキシ、メチル、エチル、シアノ、またはハロゲンである。特に、Ｚ^２またはＺ^３でのＲ^１ｂ置換基は、メチル、シアノまたはＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈである。

ある具体例において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂ基の１つだけが水素以外である。特定の具体例において、Ｒ^１ａはメトキシ、シアノまたはハロ、例えばフルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｒ^１ｂは水素である。

他の具体例において、２つの基Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、水素以外である。特に、Ｒ^１ａはフルオロであり、Ｒ^１ｂは水素以外、例えば、フルオロ、エチルまたはメトキシである。
他の具体例において、Ｚ^２およびＺ^３の１つがＣＲ^１ｂである場合、Ｒ^１ｂはシアノ、メチルおよびＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈから選択される。

特定の態様において、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（Ｃ）：

で示される化合物である。

特定の態様において、Ｒ^２は水素である。
Ｒ^３の具体的な例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ^３基は水素；ＣＯＮＨ_２；１−ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ_２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲンであり、特に、フルオロである。最も特別には、Ｒ^３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
特定の態様において、Ｒ^３基の１つは水素以外であるか、Ｒ^３基は水素ではない。

特定の態様において、Ａ_１およびＡ_２により形成されたＮＲ^４におけるＲ^４は水素またはメチルである。

さらに具体的には、Ａは：

から選択される基である。

さらにより具体的には、Ａは：

［＊相対立体化学は、いずれかまたは両方のｃｉｓジアステレオマーを含む］
から選択される基である。

ある具体例において、ＵはＣＨ_２である。
ある具体例において、Ｒ^５は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）であり、特定の具体例において、Ｙ^２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、これらの１つがＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮ原子がＸ^３に結合している。

別の具体例において、ヘテロサイクリック環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ^２は３個の原子を有し、少なくとも１つはテロ原子であり、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３（ここに、Ｒ^１３は水素以外である）でＸ^５に結合し、Ｎを介してＮＨＣＯでＸ^３に結合しているか、あるいはＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＨでＸ^３に結合する。特定の態様において、環（ａ）は、芳香族窒素を含有し、より特別には、環（ａ）はピリジンである。

環（Ｂ）の例としては置換されていてもよい以下の基が挙げられる：
（ａ）および（ｂ）芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル，
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル，
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル，
３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル，
ベンズイミダゾール−２−イル，
ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル，
ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル，
ベンゾフル−２−イル，
ベンゾチアゾール−２−イル，
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル，
ベンゾキサゾール−２−イル，
クロメン−４−オン−３−イル，
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル，
イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル，
インドール−２−イル，
インドール−６−イル，
イソキノリン−３−イル，
［１，８］−ナフチリジン−３−イル，
オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル，
キノリン−２−イル，
キノリン−３−イル，
キノキサリン−２−イル，
ナフタレン−２−イル
１，３−ジオキソ−イソインドール−２ｙｌ，
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル，
１Ｈ−インドール−５−イル，
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル，
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル，
３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル，
３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル，
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル，
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル，
ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル，
ベンゾチアゾール−５−イル，
ベンゾチアゾール−６−イル，
シンノリン−３−イル，
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル，
ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル，
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル，
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル，
ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル，
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル，
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル，
キナゾリン−２−イル，
キノキサリン−６−イル，
チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル，
チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル，
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル，
チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル，
チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル，
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル，
２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル

［→は結合位置である］

（ａ）が非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル，
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル，
３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル，
３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル，
３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル，
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル，
３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル，

［→は結合位置である］

（ｂ）が非芳香族
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル，
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル，
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル（ベンゾキサゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル；６−置換ベンゾキサゾール−２（３Ｈ）−オン）
３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル，
３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル，
３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル，
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル），
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル），
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル，
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，５］チアゼピン−７−イル，
５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル，
１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル），
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル，
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル，
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル，
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル，
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル，
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル，
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル，
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル，
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル，
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル，
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル，
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル，
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル，
１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル，
２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル，
６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル（３−置換５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン），
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル，
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル，
６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル，
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル，
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル，
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル，
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル，
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン，
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン，
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル，
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル，
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル，
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル，
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン，
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン，
２−置換６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン，
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン，
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル，
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル

［→は結合位置である］

ある具体例において、Ｒ^１３は、環（ａ）である場合、Ｈであるか、あるいは環（ｂ）である場合、さらに（Ｃ_１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より詳細には、環（ｂ）において、ＮＲ^１３がＸ^３に結合している場合Ｒ^１３はＨであり、ＮＲ^１３がＸ^５に結合している場合（Ｃ_１−４）アルキルである。

さらなる具体例において、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらに詳細には、Ｒ^１５は水素である。

より詳細には、Ｒ^１４は、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらにより詳細には、Ｒ^１４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も特別には、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々Ｈである。

詳細には、Ｒ^５基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル（６−置換３−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２（３Ｈ）−オン）
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル（６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン）
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−５−カルボニトロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル（７−置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル）
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル，
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
１−ベンゾチオフェン−５−イル
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル

［→は結合位置である］
特に、
６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル，

［→は結合位置である］

本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、適当には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包む。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。

ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包む。
ハロアルキル部分は１〜３個のハロゲン原子を含む。

本発明の範囲内の化合物はヘテロシクリル基を含み、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種以上の互変異性型にて存在してもよく；このような互変異性型のすべては本願発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本願発明はその範囲内に、凍結乾燥のような方法により製造され得る、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。

さらには、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド」のような語句は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されるであろう。

式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％の純度、詳細には少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量）にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適切には少なくとも５％、およびより詳細には１０％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを含まなくてはならない。

本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容されるＮ−オキシドまたは塩を含む。

上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸との塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はこのようなすべての誘導体に及ぶものである。

ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はこのようなすべての形態、具体的には純粋な異性体を含む。異なる異性体は、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は多形体として存在することができ、本発明はかかる多形体を包含する。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを調製する方法が提供され、その工程は、式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物：

[式中：
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、ＡおよびＲ^１ａは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑ^１およびＱ^２は両方、ＡにおけるＹ^４に結合し、Ｑ^１はＨであり、Ｑ^２はＮ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であるか、またはＱ^１およびＱ^２は、エチレンジオキシまたはオキソを一緒に形成し、Ｒ^２０はＵＲ^５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２’は、Ｒ^２またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２、ＵおよびＲ^５は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは、ブロモのごとき脱離基である］
と反応させて式（Ｘ）：

で示される化合物を得て、次いで任意選択的にまたは必要に応じてＱ^１およびＱ^２をＮＲ^２ＵＲ^５に変換し、いずれかの可変基を相互変換し、および／または医薬上許容される塩、その溶媒和物またはＮ−オキシドを生じる。

（ＩＩ）および（ＩＩＩＡ）の反応は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））をキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）およびＣｓ_２ＣＯ_３を用いてパラジウムで触媒されるカップリングである（Ligthart. G. et at., Journal of Organic Chemistry (2006), 71(1), 375-378を参照）。

Ｑ^１およびＱ^２がエチレンジオキシを一緒に形成する場合、ケタールは、例えば、ＨＣｌ水溶液またはトリフルオロ酢酸との慣用的な酸加水分解処理、およびアミンＮＨＲ^２’Ｒ^２０による慣用的な還元アルキル化によるＮＲ^２ＵＲ^５への変換（例えば、Nudelman, A., et al,Tetrahedron 60 (2004) 1731-1748を参照）、次いで必要な置換アミンへの変換、またはジクロロメタン／メタノール中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムのごときＮＨＲ^２ＵＲ^５との直接結合により、ケトンに変換されてもよい（Ｑ^１およびＱ^２が一緒にオキソを形成する）。

利便的に、Ｒ^２０およびＲ^２’のうちの１つがｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルのごときＮ−保護基である。これは、当業者により周知であるいくつかの方法、例えば、慣用的な酸加水分解（例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、塩酸／ジクロロメタン／メタノール）、または炭酸カリウム／メタノールにより取り除かれてもよい（例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999を参照のこと）。遊離アミンは、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷによるアミド形成のごとき慣用的な手法により、ＵがＣＯであるか、ＵがＣＨ_２である化合物においては、塩基の存在下におけるハロゲン化アルキルＲ^５ＣＨ_２−ハロゲン化物によるアルキル化、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷによるアシル化／還元化または慣用的な条件下におけるアルデヒドＲ^５ＣＨＯによる還元アルキル化により、ＮＲ^２ＵＲ^５に変換される（例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照）。適当な条件は、（メタノール／クロロホルム／酢酸中の）シアノボロヒドリドナトリウムを含む。アミン（ＩＩＩＡ）が塩酸塩である場合、酢酸ナトリウムが緩衝液反応物に添加されてもよい。トリアセトキシボロヒドリドナトリウムは代替的な還元剤である。

必要とするＲ^５基を含む適当な試薬は、公知の化合物であるか、または公知の化合物に類似して調製されてもよく、例えば、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210,WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006014580、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485、WO06081179、WO06081264、WO06081289、WO06081178、WO06081182、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690、WO08009700、WO2007067511およびEP0559285を参照のこと。

本発明は、式（Ｘ）で示される化合物であって、Ｑ^１がＨであり、Ｑ^２がＮ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であり、Ｒ^２０が水素である化合物をさらに提供する。

式（ＩＩ）で示される化合物は、以下のスキーム１ａ〜ｃ：

（式中、Ｚ^２は、Ｎであり、Ｚ^３およびＺ^４は、両方ＣＨである）により調製されてよい。ブロモ誘導体（Ｖ）がＰｄ／Ｃを用いて水素化されて（ＩＶ）が得られてもよい。ＨＢｒによる脱メチル化は化合物（ＩＩ）を生じる。

市販のブロモピリジン（１）とアンモニアとの減圧下における反応は、アミノピリジン（２）を生じる。次いで、水素化は不安定なジアミノピリジン（３）を供し、これはグリオキシル酸で迅速に縮合されて７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（４）を生じる。

クロロピリジン（１）がアンモニアと反応されてアミノピリジン（２）を生じ、パラ−メトキシベンジルアルコールのアニオンと反応されてエーテル（３）が得られる。ニトロ官能基の還元は、ジアミノピリジン（４）を生じ、次いでブロモアセテートでアルキル化されてエチルエステル（５）が得られる。熱環化は（６）を供し、次いで酸化されて（７）を生じる。これがトリフラート（８）に変換され、臭化物で置換され、（９）を供する。メトキシドによる置換は、ビス−エーテル（１０）を生じ、次いで、硝酸セリウムアンモニウムによるパラ−メトキシベンジルエーテルの分裂が３−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（４Ｈ）−オン（１１）を供する。

本発明の別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｚ^１およびＺ^３が両方窒素である化合物、およびその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを調製する方法が提供され、その方法は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）：

［式中、ＡおよびＲ^１ａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑ^１およびＱ^２は両方、ＡにおけるＹ^４に結合し、Ｑ^１はＨであり、Ｑ^２はＮ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であるか、またはＱ^１およびＱ^２は一緒にエチレンジオキシまたはオキソを形成し、Ｒ^２０は、ＵＲ^５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２’はＲ^２またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２、ＵおよびＲ^５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、（ｉ）ブロモ酢酸エチルと反応させ、次いで環化および酸化させるか、あるいは（ｉｉ）オキソ酢酸エチル（エチルグリオキシレート）と反応させ、次いで環化させ、次いで、任意選択的にまたは必要に応じて、Ｒ^２０およびＲ^２’をＵＲ^５およびＲ^２に変換させ、いずれかの可変基を相互変換し、および／または医薬上許容される塩、その溶媒和物またはＮ−オキシドが得られることを含む。

反応の変形型（ｉ）は、（炭酸カリウムのごとき）塩基条件下におけるブロモ酢酸エチルによる選択的なアルキル化（２，３−ジアミノピリジンのアルキル化におけるこの選択性の例について、Yoshizawa, H. et al., Heterocycles (2004), 63(8), 1757-1763を参照のこと）、（ｔ−ブトキシドカリウムのごとき）強力な塩基条件下における熱環化、次いで慣用的な条件下における二酸化マンガンによる酸化（例えば、 Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照)である。

反応の変形型（ｉｉ）は、トルエン中で行われてもよく、熱により環化が施される。別法として、イミンはボロヒドリドナトリウムにより還元され、次いで（カリウムｔ−ブトキシドのごとき）強い塩基条件下における環化され、変形型（ｉ）に関して酸化されうる。

後の変換は、上述のごとく実施されてもよい。

式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で示される化合物は、下記スキーム２：

により調製されてもよい。

式（ＶＩＩＩａ／ｂ）から（ＶＩＩａ／ｂ）で示される化合物の変換は、任意選択的に炭酸水素ナトリウムのごとき塩基の存在下において、あるいはＮａＨまたはｔ−ブトキシドカリウムのごとき強い塩基中の場合において、慣用的な条件下で生じる（例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照)。次いで、化合物（ＶＩａ／ｂ）は慣用的な条件下で接触水素化を介して（ＶＩＩａ／ｂ）から調製されてもよい（例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照)。

本発明の別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｚ^１およびＺ^３が両方窒素である化合物、およびその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを調製する方法が提供され、その方法は、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＩＩＩＡ）：

［式中、Ｐ_２は保護基であり、残りの変換可能な基は、前述と同意義である］と反応させ、次いで生じたジヒドロ誘導体を酸化させることを含む。利便的に、Ｌはクロロまたはヨードであり、反応は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））をキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）およびＣｓ_２ＣＯ_３と一緒に用いるパラジウム触媒カップリングである（Ligthart. G. et al., Journal of Organic Chemistry (2006), 71(1), 375-378）。代替的に、Ｌは、（ＨＯ）_２Ｂであってもよく、カップリング反応はＣｕ（ＯＡｃ）_２により触媒されてもよく、例えば、 B.K.Singh et al, Organic Letters, 2006, 1863（チャンカップリング）を参照のこと。代替的に、Ｌはブロモであってもよく、高温（例えば、１２５℃）にて１，４−ジオキサン中のＣｕ（Ｉ）ヨウ化物、シクロヘキシルジアミンおよびＫ_２ＣＯ_３でカップリングは生じる。（ＩＩＩＡ）がＮ−保護基、例えば、ＢＯＣを有する場合、直交保護は、ＣＢＺのごとき異なる保護基であるＰ_２を必要とする。これらの保護基は明確に消滅させることができる。酸化工程は、慣用的な条件下で二酸化マンガンを用いて利便的に行われる（例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001を参照)。

式（ＩＸ）で示される化合物は、下記スキーム:

により調製されてもよい。

クロロピリジン（１）のアミノ分解は、アミノピリジン（２）を供し、それが水素化されて不安定なジアミノピリジン（３）を生じる。ブロモアセテートによるアルキル化は（４）を生じ、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムを用いて環化され、（５）が得られる。クロロギ酸ベンジルによる保護は（６）を供する。

式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２がＣＲ^１ｂであり、Ｚ^３がＯであり、Ｚ^４がＣＨ_２である化合物は、下記スキーム

により調製されてもよい。

ブロムアセトアミド中間体（Ａ）によるフェノールのＯ−アルキル化（１）（この置換パターンのタイプを有するフルオロピリジンの調製について、Reiffenrath, V. et al, Angewandte Chemie (1994), 106(13), 1435-8を参照のこと）は、エーテル（２）を供し、反応の塩基条件下で環化して主にオキサジノン中間体（３）を生じ（この方法により調製されたピリド［１，４］オキサジノンの例について、Ma, T. et al, Hecheng Huaxue, 2003, 11(6), 513を参照のこと）、その後、任意選択的または必要に応じて、Ｑ^１およびＱ^２をＮＲ^２ＵＲ^５に変換し、いずれかの可変基を相互変換し、および／または医薬上許容される塩、その溶媒和物またはＮ−オキシドを形成する。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＡおよびＲ^５の相互変換は慣用的である。例えば、Ｒ^１ａアルコキシカルボニルは、加水分解によりＲ^１ａカルボキシに変換されてもよく、代わりに、慣用的な手順によりＲ^１ａアミノカルボニルおよびシアノに変換されてもよい。Ｒ^１ａハロは、慣用的なハロゲン化反応、例えば、クロロ基をＲ^１ｂに導入する酢酸中のクロロスクシニミドによる塩素化により導入されてもよい。任意選択的に保護ヒドロキシ基を含む化合物において、適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、分子のうちの残りを分裂させることなく取り除かれてもよく、アシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ−保護基は、慣用的な方法により取り除かれる。

例えば、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829に記載される一般的な方法）またはＨＢｒによりＲ^１ａまたはＲ^１ｂヒドロキシに変換可能である。ハロゲン化物などの脱離基を有する適当なアルキル誘導体によるヒドロキシル基のアルキル化は、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂで置換されたアルコキシを生じる。Ｒ^１ａハロゲンは、金属触媒カップリング反応を用いて、例えば、Synlett (2003), 15, 2428-2439およびAngewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449に総説されるごとき銅を用いて、慣用的な手法によりその他のＲ^１ａ、例えば、ヒドロキシ、（チオールを介する）アルキルチオールおよびアミノに変換可能である。Ｒ^１ａフルオロは、メタノール中のメトキシドナトリウムによる処理によりメトキシドに変換されてもよい。ブロモのごときＲ^１ｂハロは、M. A. Alonso et al, Tetrahedron 2003, 59(16), 2821またはP.Imming et al, Eur. J. Med. Chem., 2001, 36 (4), 375の一般的な方法により導入されてもよい。クロロのごときＲ^１ｂハロは、Ｎ−クロロスクシニミドによる処理により導入されてもよい。ブロモのごときＲ^１ａまたはＲ^１ｂハロは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の銅（Ｉ）シアン化物による処理により、シアノに変換されてもよい。Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂカルボキシルは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂシアノによる慣用的な加水分解により得られてもよく、このカルボキシルは、慣用的な還元によりヒドロキシメチルに変換されてもよい。

式（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＩＸ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、または公知の化合物に類似して調製されてもよく、例えば、キナゾリノンおよびキナゾリンは、T.A. Williamson in Hererocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載されるごとき標準的な経路により調製されてもよい。ナプチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載される経路と類似する経路により調製されてもよい。

（Ｖ）のごとき４−ハロゲン誘導体は、市販されているか、または当業者に公知の方法により調製されてもよい。Ａ−４−ブロモ−置換基は、ＤＭＦ中の三臭化リン（ＰＢｒ_３）による反応により、キノリン−またはナプチリジン−４−オンから調製されてもよい。４−クロロキナゾリンは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン、ＰＣｌ_５との反応により、対応するキナゾリン−４−オンから調製される。

式（ＩＩ）および（Ｖ）で示される化合物においては、例えば、WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、 WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210,WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06014580、WO06134378、WO06137485を参照のこと。

式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）で示される化合物は、Ｑ^１がＨであり、Ｑ^２がＮ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であり、Ｒ^２０が水素であるか、またはＱ^１およびＱ^２が一緒にオキソを形成する化合物を含み、公知の化合物であり、あるいは公知の化合物に類似して調製されてもよい。

Ａが基：

である場合、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩＡ’）の化合物：

との反応により調製されてもよい。

式（ＩＩＩＡ’）で示される化合物であって、ＬがＢ（ＯＨ）_２である化合物は、下記スキーム：

により調製されてもよい。

ヒドロキシピリジン（１）は、ヨウ化されてヨードピリジン（２）を生じ、パラジウム触媒下でｃｉｓ−プロペニルボロン酸と反応して（３）を生じる。（４）に対するアリル化は、グラブス第２世代触媒を用いるメタセシス環化の基質を提示し、ピラノピリジン（５）を供する。これは、金属酸化され、リチオがボロン酸（６）に転換されうる。次いで、式（ＩＩ）で示される化合物とのチャンカップリングはＮ−アリール中間体（７）を生じる。式（Ｉ）で示される化合物は、直接的に、アミンＮＨＲ^２ＵＲ^５を用いてオレフィンに対する擬似マイケル付加、あるいは、間接的に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンの擬似マイケル付加、次いで還元および再芳香族化によりアミン（１０）とし、次いで標準的な還元アルキル化のごとき上述されるＮＨＲ^２ＵＲ^５への変換のいずれかにより入手されてもよい。

式（ＩＩＩＢ）で示される化合物であって、Ａが基（ｉｉ）であり、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３がそれぞれＣＲ^３であり、Ｙ_３、Ｙ_５およびＹ_６がそれぞれＣＨＲ^３であり、Ｙ_４がＣ−ＯＨである化合物は、下記スキーム：

により調製されてもよい。

シアノ誘導体（４５）の還元、その後のシリル保護基の加水分解は、脂肪族アミン上において選択的に保護されうるアミノアルコール（ｘｘ）を供し、（ｘｘｘ）を生じる。

式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）で示される化合物であって、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_３が式（Ｉ）で定義されるヘテロ原子である化合物は、下記のスキーム３〜８：

に記載されるごとく慣用的な経路により調製されてもよい。

アンモニアおよびプロピオン酸メチルによるケトン（１４）の縮合は、ピリジン（１５）を供し、対応するトシレート（１６）（文献で公知であり、Glase, S. et al, Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(16), 3132-7を参照のこと）に変換され、次いでベンジルアミンによる置換および水素化分解によりアミノピリジン（１７）に変換されうる（関連する化学に関してGlase, S. et al, (1995)を再度参照のこと）。別法として、ピリジン（１５）の塩素化、次いでアミノ分解（Li, J. et al, Journal of the American Chemical Society (2005), 127(36), 12657-12665を参照のこと)もまた、アミン（１７）を供しうる。

シクロヘキサノン（２７）は、文献の手法（Drescher, K. ら、 WO2006040178）に従って、カルバメート（２８）に変換され、それによりニトロピリジン（２９）に変換されうる。水素化は、第２級アミノ基の脱保護を伴ってニトロ基をアミノに還元し、（３０）を生じる。

Ｒ^３基は、下記のスキーム４ａ：

により、（３０）（スキーム４）中の環に導入されてもよい。

（Murahashi, S. et al, Journal of Organic Chemistry (1993), 58(11), 2929-30の方法により調製される)ラセミ体トランスヒドロキシケトン（１）のシリル化は、エーテル（２）を生じる。これは、二炭酸ジ−tert-ブチルの存在下で水素化されて保護アミノケトン（３）が得られる。次いで、これは、メタノールに１Ｍアンモニア中の１−メチル−３，５−ジニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノンによる処理に付されてニトロピリジン（４）が供され、スキーム４のごときアミンに還元されうる。

ケトン（２８）は、Costantino, L. et al, Farmaco (2000), 55(8), 544-552の方法によりヒドラジンおよびグリオキシル酸と縮合されて（３４）が得られてもよく、三臭化リンによる処理により対応する臭化物に変換され（３５）、次いで上述のごとく代表的な最終化合物（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）に転換されうる。

ケトン(３７）はジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはトリス(ジメチルアミノ)メタンと縮合されて（３８）を生じ、次いでグアニジン塩酸塩により（３９）を生じる（このヘテロ環のタイプのより関連する例に関して、Marinko, P. et al, Journal of Heterocyclic Chemistry (2000), 37(2), 405-409を参照のこと）。代表的な最終化合物（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）への転換は、上述のごとくである。

ケトン（４１）は臭素化されて（４２）を生じうる。チオウレアによる縮合は、主にアミノチアゾール（４３ａ）を供する。この化学型の例について、Kanwar, S. ら、 WO2006117614、Rao, D. (2004) GB 2394951およびSchneider, C. ら、 Journal of Medicinal Chemistry (1987), 30(3), 494-8を参照のこと。尿素による（４２）の反応は、同様に、対応するアミノオキサゾール（４３ｂ）を生じる（例えば、Xiang, J. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(11), 2865-2869を参照）。Ｎ−アセチルグアニジンとの同様の反応は、対応するアミノイミダゾール誘導体（４３ｃ）を供し、例えば、Ahmad, S. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(1), 177-180を参照のこと。

市販のケトン（４４）とトリメチルシリルシアニドとの反応は、シアノヒドリン（４５）を供し（類似の関連する実施例について、Coe, J. らのWO 2005007630を参照のこと）、容易に酸で脱水されてオルフィン（４６）を生じうる（Napier, J. ら、出願：EP 86-106200 19860506を参照）。次いで、ltenbach, R. Journal of Medicinal Chemistry (2004), 47(12), 3220-3235の方法によるシアノボロヒドリドナトリウムによる還元は、飽和類似物（４７）を生じ、さらにラネーニッケル水素化による還元は、ジアミノ誘導体（４８）を生成する（DeBernardis, J. et al, Journal of Medicinal Chemistry (1985), 28(10), 1398-404を参照のこと）。次いで、カルバメートとしての脂肪族アミノ基の選択的保護は（４９）を供する。

Ｙ_５におけるＲ^３基は、下記スキーム９：

により導入されてもよい。

エノールエーテル（１）の加水分解は、エボキシド化されうる不飽和ケトン（２）を供し、（３）が得られる。塩基性アルミナを用いる再転位は、ヒドロキシルエノン（４）を生じ、次いで１，１−ジメチルエチルカルバメートのマイケル付加が（５）を供する。１−メチル−３，５−ジニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノンを用いる付加環化はニトロピリジン（６）を生成し、次いで水素化はアミノピリジン（７）を生じる。

式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）で示される化合物であって、Ｙ_３、Ｙ_４またはＹ_６が式（Ｉ）で定義されるＸまたはＣＯである化合物は、下記スキーム１０〜１８：

に記載されるごとき慣用的な経路により調製されてもよい。

市販のアミン（４５）は、ＮａＮＯ_２およびＨ_２ＳＯ_４、次いでＫＩと反応されて（４６）を生じうる［Tetrahedron 2002, 43(51), 9377-9380を参照］。次いで、このヨウ化物は、保護アミノアクリレートとのヘック反応を得て化合物（４７）を生じうる［Org. lett. 2001, 3(13), 2053−2056を参照］。このアクリレートの二重結合は、パラジウムおよび水素を用いて還元されて飽和類似体が得られ［Org. lett. 2001, 3(13), 2053−2056を参照]、次いでエステルを還元して、トリエチルホウ水素化物リチウム［Org. lett. 2001, 3(13), 2053-2056を参照］またはＮａＢＨ_４＋ＬｉＩ［Tetrahedron 2005, 61(45), 10748-10756を参照］のいずれかの使用により（４８）が得られてもよい。ミツヌボ（Ｍｉｔｓｕｎｕｂｏ）条件下における最終的な環化は、中間体（４４）を生じうる［Tetrahedron Asymmetry 2001, 12(12), 1689-1694を参照］。

フェノール（４９）は、多くの経路により合成されてもよい。例えば、市販のアルデヒド（５０）はニトロエタノールと縮合してピラン（５１）を生じうる［J. Med. Chem. 2006, 49(23), 6848-6857］。ＬｉＡｌＨ_４を用いる（５１）の還元、次いでパラジウムおよび水素による還元は、化合物（５２）を生じうる［Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2004, 14(1), 47-50を参照］。第１級アミンの保護は、Ｂｏｃ_２Ｏを用いて所望のフェノール（４９）を生じることができる［J. Med. Chem. 2006, 49(15), 4497 - 4511］。

この経路は、RajanBabu, T. et al, Organic Letters, 2001, 3, 2053により記載されるごとく関連する構造の合成に基づく。市販のアニリン（１）のニトロ化は、メタ−ニトロ誘導体（２）を生じ、（３）として保護することができる。酢酸パラジウム（ＩＩ）により触媒される２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルによるヘック反応は、（４）を生じ、次いで、水素とロジウム触媒を用いる二重結合の選択的な還元は、（５）を生じる。次に、エステルは、第１級アルコール（６）に還元され、次いでメシラート（７）として活性化されうる。付随する環化を有するニトロ基の水素化は（８）を生じる。両方のＢＯＣ保護基を取り除く前にＣＢＺ基を用いて遊離アミンを保護してからジアミン（１０）を得ることが必要である。脂肪族アミノ基の選択性保護は、（１１）を供する。

市販のアミン（１５）は、ジアゾ化、次いでヨウ素化を通してヨウ化物（１６）変換されうる［J. Org. Chem. 2004, 69(5), 1752−1755］。この生じたヨウ化物は、アリルチン（ｔｉｎ）とのスチィルカップリングを経て化合物（１７）を生じる［J. Org. Chem. 2006, 71(18), 6863−6871］。ジヒドロキシル化、次いでＴｓＣｌによる選択性保護はトシレートを生じる（１４）［J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(9), 2301−2302］。このニトロ化合物（１８）は、自発環化される対応するアニリンに還元されてテトラヒドロキノリン（１９）を生じる［Org. lett. 2001, 3(13), 2053-2056］。中間体（１９）はクロロギ酸ベンジルを用いて窒素において保護をしてＣＢＺ中間体を生じうる。メシレートとしてのアルコールの活性化およびアジ化ナトリウムによる置換はアジ化物を供する。アジ化物の還元および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによる対応するアミンの保護は、式（ＩＩＩＢ）のＢＯＣで保護された第１級アミンを供する。

化合物（１３）（スキーム１０）は酸（２０）に加水分解され［J. Org. Chem. 2006, 71(15), 5625-5630］、次いでアミドカップリング反応を介して環化されて［J. Heterocyclic Chem. 1982, 19(2), 401−406またはChemical & Pharmaceutical Bulletin 2005, 53(11), 1387−1391］化合物（２１）を生じうる。

式（ＩＩＩＡ）の化合物２６および２７は、上述のスキーム１４ａにより調製され、式（ＩＩ）または（ＩＸ）で示される化合物とカップルされうる。特に、化合物２６の式（ＩＸ）で示される化合物とのカップリングは、高温（例えば１２５℃）にて１，４−ジオキサン中のヨウ化銅（Ｉ）、シクロヘキシルジアミンおよびＫ_２ＣＯ_３で行われうる。化合物２７の式（ＩＸ）で示される化合物とのカップリングは、室温にてＤＣＭ中の酢酸銅（ＩＩ）およびトリエチルアミンで生じうる。

２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１）と１−メチル−３，５−ジニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノンとの反応（ケトンに由来するかかるニトロピリジンの形成関する例について、Harling J. et al, Syn. Comm., 2001, 31(5), 787を参照）はニトロピリジン（２）を供する。アセタールの脱保護は、ジオール（３）を供し、次いで、ベンジルアルコールの選択的酸化（３）は、アルデヒド（４）を生じる（ｄｅｓ−ニトロ類似体におけるこの反応の例について、Wang, P. et al, J. Med.Chem., 1990, 33, 608を参照のこと）。次いで、（４）のニトロエタノールとの縮合は、二環式エーテル（５）を生じる（Cueva, J., Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(23), 6848-6857を参照）。二重結合はボロヒドリドナトリウムで還元され、次いで芳香族および脂肪族の両方のニトロ官能基はヒドラジンおよびラネーニッケルを用いてアミノに還元されて（６）を生じうる（Hatzenbuhler, N. et al, Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(15), 4785-4789）。脂肪族窒素の選択的保護は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルボネートで成し遂げられて（７）を生じうる。代替的に、（５）は、６−メチルテトラヒドピラン−２−オールのアニオンと反応されてアセタールアセタール（８）を生成しうる（例えば、この化学タイプに関して、Buchanon, D.J. ら、 SynLett, 2005, (12), 1948およびAdderly, N. J. et al, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 2003, 42, 4241を参照のこと）。アセタールは、この段階で酸により取り除かれて（９）を生じうるか、またはより好ましくは合成の後まで残されてもよい。（９）のラネーニッケルおよび水素との還元は、（１０）を生じ、選択的に保護されて（１１）を供しうる。

（１）(Ting, P.らのUS 2005182095を参照のこと)のメタノールアンモニア中の１−メチル−３，５−ジニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノンによる処理は、ニトロピリジン（２）を生じ、アミノピリジン（３）に水素化され得る。

ケトン（１）（この中間体の調製について、Oishi, T. et al Synlett (1997), (8), 980-982を参照のこと)と、１−メチル−３，５−ジニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノンのメタノール中２Ｍアンモニア溶液を反応させて、ニトロピリジン（２）を得、水素添加によって、アルコール（３）を得る。アミンの保護により、（４）を得、次いで、メシル酸化によってメシレート（５）を得る。アジ化ナトリウムで置換することにより、（６）を得て、次いで、第２の水素添加によって、ジアミン（７）を得る。

ケトン（１）と、［（メチルオキシ）メチル］ビス（フェニルメチル）アミンとの反応によって、第三級アミン（２）を得る（この反応の例について、Ibrahem I. et al, Synthesis, 2006, 4060を参照のこと)。（２）と、１−メチル−３，５−ジニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノンのメタノール性アンモニアとの反応によって、ニトロピリジン（３）を得、次いで、水素添加によって、ジアミン（４）を得る。
Ｒ^３基を、慣用的な方法（例えば、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂについて上記のもの）によって相互変換してもよい。

Ｒ^４基を、慣用的な方法によって相互変換してもよい（例えば、Ｈは、ヨウ化メチルを用いたアルキル化によって、塩基の存在下、メチルに変換され得る）。
式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）で表される化合物（式中、Ｒ^２０はＵＲ^５である）は、対応する式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）で示される化合物（式中、Ｒ^２０は水素である）から、上記の慣用的な手段によって、または、対応する誘導体（式中、Ｑ^１およびＱ^２はオキソであり、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）に変換され得る）から、アミンＲ^５−ＣＨ_２−ＮＨ_２を用いた還元的アルキル化によって調製され得る。

式（ＩＩＩＡ）で示される化合物（式中、ＬはＢｒである）は、式（ＩＩＩＢ）で示される対応するアミン化合物に、ベンゾフェノンイミンを介したパラジウム触媒アミノ化、続いて、一級アミンへの加水分解によって変換され得る（例えば、Zhang, D. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(24), 6011-6016を参照のこと)。

式（Ｉ）で示される化合物の調製についてのさらなる詳細は実施例に示す。

本発明による抗菌化合物は、他の抗菌化合物／抗結核剤化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。

本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与のために処方することができ、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に使用してもよい。

組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。

また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。

座剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。

非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。

有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投与量は、１日あたり約１．５〜約５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および／または尿路感染症の治療に使用することができる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる結核の治療に用いることができる。いくつかの式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の生物に対して活性であり得る。これは、本明細書に記載の方法により測定することができる。

以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。

実施例および実験例
一般
実施例における略語：
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間を意味する）
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｒｔ＝室温
Ｒｆ＝保持因子

ある種の試薬もまた、本明細書において省略される。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＣＨＣｌ_３はクロロホルムを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルを意味し、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味し、および（±）−ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味する。プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルは２５０または４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドした百万分の一の割合（δ）で示す。ＮＭＲデータの略号は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、Ｈｅｒｔｚで測定したＮＭＲカップリング定数を意味する。ＣＤＣｌ_３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。すべての温度は摂氏で報告する。

ＭＰ−カーボネート樹脂は市販されているマクロ多孔性ポリスチレンアニオン交換樹脂であり、樹脂結合したテトラアルキルアンモニウムカルボネートの等価物である。ＭＰ−カーボネートはアミン塩酸塩を中和する汎用性の塩基として使用される。セライト（登録商標）は濾過補助剤であり、酸洗浄の珪藻質シリカで構成されており、Manville Corp., Denver, Coloradoの登録商標である。
ＳＣＸ（強カチオン交換）カラムは、シリカ支持体に共有結合したベンゼンスルホン酸を有し、それ自身がアミンなどの有機分子の高ｐＫａ（すなわち、塩基性）を強く保持し、その後、適当な溶媒中の過剰量のアンモニアで遊離させることができる。
ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈは、５μｍのシリカにコートされたアミローストリス（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート）を含む多糖類をベースとするキラルＨＰＬＣカラム（Chiral Technologies Inc.）である。ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈはアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）でコートされた分取カラム（５ｕｍ粒度ＡＤ−Ｈ，２１×２５０ｍｍ）用のシリカを含む（Chiral Technologies USA）。ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）で固定された分取カラム（５ｕｍ粒度、２１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）用のシリカを含む。測定した保持時間は、クロマトグラフィー操作の正確な条件に依存する。下記実施例において示される場合、溶出の順番を示す。
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジ−イソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ナトリウム、ボロヒドリドナトリウム、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム、シアノボロヒドリド（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムを含む水素化金属に関する反応は、アルゴン雰囲気下または他の不活性ガス雰囲気下で行った。

当業者であれば、他の調製物の一般的方法と類似の方法で、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。

実施例１１−{（６Ｓ）−６−[（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン・二塩酸塩

（ａ）（２Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレナミン
（２Ｓ）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレナミン（０.５１ｇ、１.９４ミリモル）をＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）でアルゴン雰囲気下、室温にて処理し、ついでトリエチルアミン（０.５４１ｍｌ、３.８８ミリモル）を加えた。反応物を室温にて１０分間攪拌し、ついで２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（０.３２０ｇ、１.９４ミリモル）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照のこと）を加え、つづいてトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１.２４ｇ、５.８３ミリモル）を添加した。該反応物を室温にて１６時間攪拌させ、その後で該反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）を添加することで該反応物をクエンチした。ついで、水相を分離し、ついで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を除去して黄色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％の勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、白色固体（０.７０７ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６（ＭＨ^＋）。

（ｂ）１,１−ジメチルエチル [（２Ｓ）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
（２Ｓ）−６−ブロモ−N−（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレナミン（０.７０７ｇ、１.８８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、ＮａＨＣＯ_３（０.４７４ｇ、５.６５ミリモル）をアルゴン雰囲気下、室温にて加えた。反応物を１０分間攪拌し、それを０℃に冷却し、その後で二炭酸ジ−tert−ブチル（０.４５２ｇ、２.０７ミリモル）を少しずつ添加した。ついで、該反応物を室温に一晩加温した。ついで該反応物を濾過し、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、透明な油（０.８５５ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７６（ＭＨ^＋）。

（ｃ）（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペナミド
シンナモイルクロリド（３.６ｇ、１８ミリモル）／酢酸エチル（１４ｍＬ）を、３−フルオロアニリン、酢酸エチル（２８ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２８ｍＬ）および氷（１５ｇ）を含有する攪拌混合物に加え、２時間攪拌した。ついで、有機層を分離し、１ＮのＨＣｌで、ついで飽和ブラインで洗浄して乾燥させた。４０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、白色固体（４.１４ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４２（ＭＨ^＋）。

（ｄ）７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンおよび５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンの混合物
（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペナミド（３.８２ｇ、１５.８ミリモル）／クロロベンゼン（２５ｍＬ）を１０分間にわたって少しずつ三塩化アルミニウム（１０.６ｇ、７９ミリモル）で処理した。ついで、該混合物を１２５℃に３時間加熱した。該混合物を少し冷却し、ついで氷／水（約２００ｍＬ）上に注ぎ、ついで１０％メタノール／酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出して乾燥させ、濾過し、少容量にまで蒸発させて、桃色固体を得、それを濾過し、ついで酢酸エチル／メタノールから再結晶して標題の７−フルオロ異性体（１.１５ｇ、４４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）６.４５（１Ｈ，ｄ）、６.９７−７.０７（１Ｈ，ｍ）、７.７０ − ７.７７（１Ｈ，ｍ）、７.９１（１Ｈ，ｄ）、１１.７５ − １１.９１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
母液を蒸発させて乾燥して、標題の７−フルオロおよび５−フルオロ異性体の１：１混合物（１ｇ、３９％）を得た。

（ｅ）１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）[（２Ｓ）−６−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]カルバメート
１,１−ジメチルエチル [（２Ｓ）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（０.８５５ｇ、１.７９ミリモル）、７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０.２４５ｇ、１.４９ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.０５７ｇ、０.３ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にて１,４−ジオキサン（８ｍｌ）に懸濁させた。これを数回脱気し、そしてＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（０.０６４ｍｌ、０.６ミリモル）を加え、つづいてＫ_３ＰＯ_４（０.６３７ｇ、３.０ミリモル）を添加した。ついで、該反応物を１１０℃にて一晩加熱した。さらにヨウ化銅（Ｉ）（０.０５７ｇ、０.３ミリモル）およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（０.０６４ｍｌ、０.６ミリモル）を加え、該反応物を再び１１０℃で一晩放置し、その後で反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を除去した。ついで、この残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／in ＥｔＯＡｃで溶出して所望の生成物と７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンの混合物を得た。この混合物をＤＣＭに再び溶かし、２ＭのＮａＯＨで洗浄し、有機層を分離し、溶媒を除去して黄色固体（０.１０８５ｇ、１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５８（ＭＨ^＋）。

（f）標題化合物
１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）[（２Ｓ）−６−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]カルバメート（０.１０８ｇ、０.１９ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に室温にてアルゴン雰囲気下で溶解させ、ついでＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を再びＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂をｐＨ８が得られるまで添加した。１５分後、該反応物を濾過し、該樹脂をＭｅＯＨおよびＤＣＭでさらに洗浄した。合した濾液を蒸発させて、黄色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、標題化合物の遊離塩基を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）δ（ＭｅＯＤ）１.７１−２.１５（１Ｈ，ｍ）、２.６９（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.７１−３.０９（４Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２４（１Ｈ，ｍ）、３.９０（１Ｈ，ｓ）、４.２８−４.３８（４Ｈ，ｍ）、６.３２−６.４３（１Ｈ，ｍ）、６.６７（１Ｈ，ｄ）、６.９８−７.０９（４Ｈ，ｍ）、７.２６−７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.７４−７.８０（１Ｈ，ｍ）および７.９９−８.０３（２Ｈ，ｍ）。
標題化合物の遊離塩基を、該遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かし、１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０.３ｍｌ）を添加し、ついで溶媒を除去することにより、標題の二塩酸塩に変換し、標題化合物（０.０４５ｇ）を得た。

実施例２１−{（６Ｒ）−６−[（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン・二塩酸塩

標題化合物を実施例１と同様に（２Ｒ）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレナミンを用いて調製し、その遊離塩基は１−{（６Ｓ）−６−[（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンと同じ分光学的特性を示した。

実施例３および４４−{６−[（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オンベンゾエートエナンチオマー１および２

７−（アジドメチル）−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン
２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメタノール（合成に関しては、ＷＯ２００４００２４９０、実施例６（ｂ）を参照のこと）（２.１７ｇ、１２.９９ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（２.１３ｍｌ、１４.２９ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（３.３５ｍｌ、１５.５９ミリモル）で処理し、該反応物を室温に加温し、室温にて３時間攪拌し、ついでジクロロメタン（５００ｍｌ）および水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水（２×５００ｍｌ）で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン勾配）に付し、所望の生成物（２.４５ｇ、９８％）を得た。

（ｂ）１−（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル）メタナミン
７−（アジドメチル）−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン（２.４５ｇ、１２.７６ミリモル）および１０％炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中混合物を室温にて１気圧の水素の下で２時間攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２ＭのＮＨ_３／メタノール／ジクロロメタン勾配）に付して所望の生成物（１.１１ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）。

（ｃ）（６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミン
６−ブロモ−２−テトラロン（５.０ｇ、２２.１ミリモル）（Sigma−Aldrichより入手可能）をＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下室温にて溶かし、ついで１−（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル）メタナミン（３.７ｇ、２２.１ミリモル）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０.１１７ｇ、０.５５２ミリモル）を加え、該反応物を室温にて１６時間攪拌させ、その後で該反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）を添加することで該反応物をクエンチさせた。水相を分離し、ついで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでさらに３回洗浄した。有機物を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を除去して、黒色油を得た。ついで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄色油（４.４９ｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６（ＭＨ^＋）。

（ｄ）１,１−ジメチルエチル（６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミン（４.４９ｇ、１１.９ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かし、ＮａＨＣＯ_３（３.０２ｇ、３５.９ミリモル）を室温にてアルゴン雰囲気下で添加した。該反応物を１０分間攪拌し、そしてそれを０℃に冷却し、その後で二炭酸ジ−tert−ブチル（２.８８ｇ、１３.２ミリモル）を少しずつ添加した。ついで、該反応物を室温にて一晩加温した。該反応物を濾過し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標題化合物を灰色泡沫体（４.９１ｇ、８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７６（ＭＨ^＋）。

（ｅ）１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）{６−[（ジフェニルメチリデン）アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル)カルバメート
１,１−ジメチルエチル（６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル)（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル)カルバメート（４.６９ｇ、９.８６ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（１.９８ｍｌ、１１.８ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ)_３（０.０２３ｇ、０.２５モル％），（±）−ＢＩＮＡＰ（０.０４６ｇ、０.７５mol％）およびナトリウムtert−ブトキシド（１.３３ｇ、１３.８ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にて反応容器に入れた。ついで、このフラスコを排出し、アルゴンを３回流し、そして乾燥トルエン（１００ｍｌ）を加えた。ついで、該反応物を８０℃で一晩加熱した。さらにＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０.０２３ｇ、０.２５mol％）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０.０４６ｇ、０.７５モル％）およびナトリウムtert−ブトキシド（０.６６ｇ、６.９ミリモル）を加え、該混合物を１００℃で一晩加熱した。ついで、反応物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を除去した。ついで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標題化合物を黄色固体として得た（５.６１ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６（ＭＨ^＋）。

（ｆ）１,１−ジメチルエチル（６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）{６−[（ジフェニルメチリデン）アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}カルバメート（５.６１ｇ、９.７４ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、それに２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。１時間経過後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ、すなわち、ｐＨ９が得られるまで）でクエンチした。水層を分離し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄色固体（２.７６ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ^＋）。

（ｇ）１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）（６−{[６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル（６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（２.７６ｇ、６.７２ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、それに２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１.２７ｇ、６.７２ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（１.１３ｇ、１３.４ミリモル）を加えた。ついで、該反応物を５０℃に加熱し、５時間後に該反応物を室温に冷却した。該反応物をＨ_２Ｏ（４０ｍｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を除去した。ついで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄色／橙色固体（３.１５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４（ＭＨ^＋）。

（ｈ）１,１−ジメチルエチル（６−{[３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）（６−{[６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）カルバメート（３.１５ｇ、５.５８ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶かし、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。ついで、該反応物を室温にてＨ_２の雰囲気下に一晩置いた。ついで、該反応物を濾過し、残渣をさらにＥｔＯＨで洗浄した。有機層を回収し、溶媒を除去し、暗色油（３.３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３４（ＭＨ^＋）。

（ｉ）エチルＮ−[２−{[６−（（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]アミノ}−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシナート
１,１−ジメチルエチル（６−{[３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（２.９８ｇ）を、アルゴン雰囲気下室温にてＤＭＦ（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、ついでＫ_２ＣＯ_３（１.５４ｇ、１１.１ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（０.６１９ｍｌ、５.５８ミリモル）を加え、該反応物を室温にて２日間攪拌した。該反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機抽出物を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を除去した。ついで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄色固体（２.６８ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２０（ＭＨ^＋）。

（ｊ）１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（１Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}カルバメート
エチルＮ−[２−{[６−（（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]アミノ}−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシナート（１ｇ、１.６１ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした。ついで、該反応物を０℃に冷却し、１Ｍカリウムtert−ブトキシド／ＴＨＦ（０.８０７ｍｌ、０.８０７ミリモル）を滴下した。ついで、該反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）でクエンチさせた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）でさらに４回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を除去した。ついで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出し、褐色油（０.５９９ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４（ＭＨ^＋）。

（ｋ）１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}カルバメート
１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（１Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}カルバメート（０.５９９ｇ、１.０４ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、それに酸化マンガン（ＩＩ）（１.３６ｇ、１５.７ミリモル）を加えた。１時間後、該反応物を濾過し、残渣をＤＣＭでさらに洗浄した。濾液を回収し、溶媒を除去して黒色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標題化合物を褐色油として得た（０.４６３ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２（ＭＨ^＋）.

（ｌ）４−{６−[（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン
１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}カルバメート（０.４６３ｇ、０.８０９ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かし、それにＴＦＡ（２ｍｌ）を滴下した。３０分後、溶媒を除去し、この残渣を再びＭｅＯＨおよびＤＣＭ（３０ｍｌ）の１：１混合液に溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂を、ｐＨが８となるまで、添加した。ついで、混合物を濾過し、該樹脂をさらにＭｅＯＨで洗浄した。合した濾液を蒸発させて、標題化合物のラセミ体の遊離塩基を白色固体として得た（０.３２０ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）δ（ＭｅＯＤ）１.９５−１.９２（１Ｈ，ｍ）、２.１５−２.２０（１Ｈ，ｍ）、２.６６−３.０６（４Ｈ，ｍ）、３.０７−３.２９（１Ｈ，ｍ）、３.６１（３Ｈ，ｓ）、３.９２（２Ｈ，ｓ）、４.２７−４.３９（４Ｈ，ｍ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、７.０２−７.０７（３Ｈ，ｍ）、７.２４−７.３０（１Ｈ，ｍ）および７.９５−８.１７（３Ｈ，ｍ）。
標題化合物のラセミ体の遊離塩基の一部（０.２４７ｇ）をChiralpak AD−Ｈカラムのクロマトグラフィーに付し、９０％アセトニトリル：１０％メタノール：０.１％イソプロピルアミンで溶出し、最初にＥ１エナンチオマー（０.１２５ｇ、Ｒｔ：７.１分）を得、ついでＥ２エナンチオマー（０.１１５ｇ、Ｒｔ：１１.４分）を得た。これらの物質を、該溶液を１当量の安息香酸で処理することにより、個々に標題のベンゾエート塩に変換した。

実施例５４−{６−[（６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−イルメチル）アミノ]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル}−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・二塩酸塩

（ａ）１,１−ジメチルエチル（３−ブロモ−４−oxoシクロヘキシル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、９.４ミリモル）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を三塩化アルミニウム（３８ｍｇ、０.２８ミリモル）で処理し、混濁した混合物を得た。攪拌を止め、臭素（１滴）を０℃で添加した。５分後、臭素（０.４７ｍＬ、９.３ミリモル）を加えた。１０分以内に脱色が起こり、ついで該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および２％水性硫酸ナトリウムに添加した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて生成物（２.３ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９３、２９５（ＭＨ^＋）。

（ｂ）１,１−ジメチルエチル（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル（３−ブロモ−４−oxoシクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、３.４ミリモル）のアセトニトリル（３４ｍＬ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（１.２ｍＬ、６.９ミリモル）で、ついでチオウレア（０.２６ｇ、３.４ミリモル）で処理した。該混合物を１５分間加熱還流し、ついで蒸発させ、乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーに付し、５−２５％メタノール／ＤＣＭで溶出し、生成物（０.８２ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０（ＭＨ^＋）。

（ｃ）１,１−ジメチルエチル（２−{[６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート（１ｇ、３.７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４.１ミリモル）に加えた。２０分後、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（０.７ｇ、３.７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。２時間後、該混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた（１.７ｇ）。残渣をクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出し、黄色固体（０.５５ｇ、３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ^＋）。

（ｄ）１,１−ジメチルエチル（２−{[３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル（２−{[６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート（０.５５ｇ、１.３ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を６０℃にてギ酸アンモニウム（０.５２ｇ、８.３ミリモル）およびチャコール担持パラジウム（０.２ｇ）で処理した。１時間後、該混合物を冷却し、濾過して蒸発させた。該工程をギ酸アンモニウム（０.９ｇ）、チャコール担持パラジウム（０.３ｇ）および７０℃で繰り返した。３時間後、該混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発させて紫色固体（０.４７ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９２（ＭＨ^＋）。

（ｅ）エチル（２Ｅ）−{[２−{[６−（{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アミノ}−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]イミノ}エタノエート
１,１−ジメチルエチル（２−{[３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）のトルエン（２.３ｍＬ）中溶液を５０％オキソ酢酸エチル／トルエン溶液（０.０２５ｍＬ、１.５ミリモル）で処理した。３時間後、該混合物を濃縮した。ヘキサン中２０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色固体（０.０２ｇ、３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７６（ＭＨ^＋）。

（ｆ）１,１−ジメチルエチル {２−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}カルバメート
エチル（２Ｅ）−{[２−{[６−（{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アミノ}−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]イミノ}エタノエート（２０ｍｇ、０.０４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を１Ｍカリウムt−ブトキシド／ＴＨＦ溶液（１滴）で処理し、アルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。該混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色油（１７ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０（ＭＨ^＋）。

（ｇ）４−（６−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン
１,１−ジメチルエチル {２−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}カルバメート（１５０ｍｇ、０.３５ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０.０９ｍＬ、約１当量）で処理した。３.５時間経過後、さらに１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０.９ｍＬ、約１０当量）を加えた。３時間後、該混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／メタノール（１／１、２×２０ｍＬ）との共沸蒸留に付した。この物質をＳＣＸ上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／メタノール（１／１）で、ついでアンモニア／メタノールの勾配で溶出し、褐色油（１１１ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３０（ＭＨ^＋）。

（ｈ）３,４,６−トリクロロピリダジン
この化合物をKasnarら、Nucleosides & Nucleotides（１９９４）、１３（１−３）、４５９−７９の方法に少し変形を加えて調製した。
硫酸ヒドラジン塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸（９０.３８ｇ）を滴下した。該混合物を４時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。該反応を２９ｇの硫酸ヒドラジン、５３ｇの無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌの水で繰り返した。沈殿物をを濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、バッチを合わせて真空下で乾燥させ、４−ブロモ−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
２つのバッチの固体をオキシ塩化リン（２×２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。該混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタン中に再び溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（３００ｇ）（溶出液としてＤＣＭ）に付し、白色固体（１０１.５ｇ、８７％）を得た。
（ＬＣ／ＭＳ分析は約２０−３０％の不純物の存在、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体の存在を示した）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８４／１８５／１８６（ＭＨ＋）、トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋）、ブロモ−ジクロロピリダジン

（ｉ）２−[（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ]エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を約０℃（氷浴冷却）にて水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５.９ｇ）で４０分間にわたって処理した。添加が完了した後、不純物としてのブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を少しずつ添加し、さらなる乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、該混合物を０℃で１時間、ついで室温にて一晩攪拌した。該混合物を濃縮（１／３容量）、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５ｘ）および酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ_３で洗浄し（ｘ３）、真空下、４０℃にて一晩乾燥させ、ブロモ誘導体（１０−１５％）含有の白色固体（２５.５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９／２１１（ＭＨ＋）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５５／７（ＭＨ＋）、ブロモ−誘導体。

（ｊ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン
ブロモ誘導体含有の２−[（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ]エタノール（１５.４６ｇ；０.０７０３モル）の乾燥１,４−ジオキサン（１.２Ｌ）中溶液を水素化リチウム（２.３ｇ；０.２８モル）で少しずつ処理し、アルゴン雰囲気下室温にて１時間攪拌し、ついで１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を湿式１,４−ジオキサンで、ついで氷水でクエンチした。該溶液を半分の容量まで蒸発させて、５Ｍ塩酸でｐＨを８とし、蒸発乾固体させた。水を加え、残渣をクロロホルム（５ｘ）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、白色固体（１２.４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種を含有する）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７３／５（ＣｌＭＨ＋）;２１７／９（ＢｒＭＨ＋）。

（ｋ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン
約１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン（１３.６ｇ、０.０７９モル）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液をアルゴン雰囲気下で１０分間にわたって脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０.３３ｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１.３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。該混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発乾固させた。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭ（ｘ５）で抽出した。該抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５００ｇ）に付し、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、生成物（６.４３ｇ、５０％）を得、純粋でないフラクション（１.８ｇ）も得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）。

（ｌ）６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン（１１.５８ｇ）の１,４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中溶液を氷中にて冷却し、四酸化オスミウム（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）の水溶液で処理した。この混合物を室温に加温し、攪拌下で７時間経過後、該混合物を蒸発乾固させ、１,４−ジオキサンと共沸させた。シリカゲル、１,４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、該混合物を一晩蒸発乾固させて、ついでシリカカラム（４００ｇ）に加え、クロロホルム、ついでヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（７.５５ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）。

（ｍ）標題化合物
４−（６−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０.１７ミリモル）および６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２８ｍｇ、０.１７ミリモル）のＤＣＭ／メタノール（２０ｍＬ／２.５ｍＬ）中溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（約１００ｍｇ、約０.５ミリモル）で処理した。２０分間攪拌した後、その暗色混合物をさらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（約１００ｍｇ）で処理した。２時間後、酢酸（３滴）を加えた。さらなるトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（約１００ｍｇ）を加え、該混合物を一晩撹拌した。該混合物を濃縮（約３ｍＬに）し、ついでさらなる６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２０ｍｇ）およびさらなるトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（約１００ｍｇ）を加えた。３時間後、さらなる６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２０ｍｇ）およびさらなるトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（約１００ｍｇ）を加えた。２時間後、該混合物をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させ、その黒色残渣をクロマトグラフィーに付し、０−５０％メタノール／ＤＣＭで３回溶出し、標題化合物の遊離塩基を黄色油として得た（２０ｍｇ、２５％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３、２５０ＭＨz）１.８０−１.９０（１Ｈ，ｍ）、２.１５−２.２５（１Ｈ，ｍ）、２.７０−２.８０（１Ｈ，ｍ）、２.８５−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.１５−３.２５（２Ｈ，ｍ）、３.７８（３Ｈ，ｓ）、４.１０（２Ｈ，ｑ）、４.３５−４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.５０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）、８.２２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ^＋）。
標題化合物の遊離塩基をＤＣＭに溶かし、過剰量のＨＣｌ／エーテルで処理し、標題化合物を固体（２５ｍｇ）として得た。

実施例６６−[（{３−[６−（メチルオキシ)−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ)−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル]アミノ]メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３（４Ｈ)−オン・二塩酸塩

（ａ）１,１−ジメチルエチル（３−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル)カルバメート
フェニルメチル（３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル)カルバメート（２８.６ｇ、８７.３ミリモル）（合成に関しては、ＷＯ２００６／０４０１７８実施例１１.２を参照のこと）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液を室温にてアルゴンでパージし、ついで１０％チャコール担持パラジウムペースト（３ｇ）を一度に加えた。得られた懸濁液を排出し、アルゴンで３回パージし、ついで水素の雰囲気に供し、室温にて６時間激しく攪拌した。該反応混合物を排出し、アルゴンで数回パージし、ついで室温にて１５時間攪拌した。懸濁液をセライトパッドを介して濾過し、沈殿物をエタノールで広く洗浄した。濾液を濃縮して、橙色油（１６.９ｇ、＞１００％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
この物質（１６.９ｇ）のメタノール（３５０ｍＬ）中溶液に、０℃にて炭酸水素ナトリウム（２２ｇ、２６１.９ミリモル）を、ついで二炭酸ジ−tert−ブチル（２０.９ｇ、９６.０ミリモル）を加えた。該反応混合物を室温に加温し、２時間後に室温にて暖めた。該反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、ついで濃縮して、粘性の橙色ガムを得た。該ガムを９:１のＤＣＭ:ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させ、シリカパッドを介して濾過した。濾液を部分的に濃縮し、ついで４００ｇのシリカカートリッジ上に直接充填し、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出し、橙色非晶質固体（４.８９ｇ、２工程にわたって２１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ^＋）。
最初のシリカパッドを９:１のＤＣＭ:ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温にて１８時間攪拌し、ついで濾過した。濾液を濃縮して、暗橙色非晶質固体（４.５０ｇ、２工程にわたって２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ^＋）。

（ｂ）１,１−ジメチルエチル（３−{[６−（メチルオキシ)−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル)カルバメート
１,１−ジメチルエチル（３−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル)カルバメート（４.８９ｇ、１８.６ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温にて、２−クロロ−６−（メチルオキシ)−３−ニトロピリジン（３.５０ｇ、１８.６ミリモル）を、ついで炭酸水素ナトリウム（３.１２ｇ、３７.２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で一晩加熱し、ついで室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＣＭとＨ_２Ｏの間に分配させ、ついで分離した。水層をＤＣＭで数回抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色油を得た。この残渣を二等分し、その各々をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ:ヘキサンで溶出して精製し、黄色固体 [５.５１g（質量合計）、７１％]を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ^＋）。

（ｃ）エチルＮ−[２−{[７−（{[（１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−（メチルオキシ)−３−ピリジニル]グリシネート
１,１−ジメチルエチル（３−{[６−（メチルオキシ)−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル)カルバメート（２.０８ｇ、５.０１ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、室温にてアルゴンでパージし、ついで１０％チャコール担持パラジウムペースト（１ｇ）を一度に添加した。得られた懸濁液を排出し、アルゴンで数回パージし、ついで水素の雰囲気に供し、室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を排出し、アルゴンで数回パージした。懸濁液をセライトパッドを介して濾過し、沈殿物をエタノールで広く洗浄した。濾液を濃縮して、透明な紫色油を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
この材料のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、室温にてグリオキシル酸エチル（１.１９ｍＬ、６.０１ミリモル、トルエン中５０％溶液）を加え、得られた暗緑色溶液を室温にて一晩攪拌した。２個の５ｍＬの反応混合物のアリコートを試験反応のために取り出し、残りの反応混合物（４０ｍＬ）を室温にて一晩攪拌した。さらに５ｍＬの反応混合物を試験反応のために取り出し、残りの反応混合物を室温にてさらに４日間攪拌した。メタノール（３５ｍＬ）を該反応混合物に加え、得られた溶液を０℃に冷却した。ボロヒドリドナトリウム粉末（１４６ｍｇ、３.８５ミリモル）を該反応混合物に一度に添加し、気体が激しく発散するのを観察した。ついで、混合物を室温に加温し、１０分間攪拌した。該反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで数回抽出し、合した有機抽出物をＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色油を得た。残渣クロマトグラフィーに付し、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出して精製し、褐色泡沫体（１.４８ｇ、３工程にわたって９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ^＋）。

（ｄ）１,１−ジメチルエチル {３−[６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（１Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル)カルバメート
エチルＮ−[２−{[７−（{[（１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−（メチルオキシ)−３−ピリジニル]グリシナートのＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、ＴＨＦ中１Ｍカリウムtert−ブトキシド（３.４６ｍＬ、３.４６ミリモル）を滴下した。得られた暗褐色溶液を０℃にて攪拌し、ついで室温に加温した。さらに１０分間室温にて経過した後、該反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、該反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合した有機層をＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗褐色油を得た。ついで、残渣を７０gのシリカカートリッジ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出して精製し、暗橙色油（１.２２ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６（ＭＨ^＋）。

（ｅ）１,１−ジメチルエチル {３−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート
１,１−ジメチルエチル {３−[６−（メチルオキシ)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（１Ｈ)−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（５８ｍｇ、０.１４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温にてＭｎＯ_２（１８３ｍｇ、２.１０ミリモル）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温にて１時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮して褐色油を得た。残渣を５ｇのフラッシュマスターシリカカートリッジ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出し、淡黄色の透明な油（４８ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４（ＭＨ^＋）。

（ｆ）４−（７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−（メチルオキシ)ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ)−オン
１,１−ジメチルエチル {３−[６−（メチルオキシ)−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ)−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（７５２ｍｇ、１.８０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃にてＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下した。得られた暗褐色溶液を室温に加温し、４５分間攪拌し、ついで該反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムと、ついでトルエンと連続して共沸させ、暗橙色油を得た。この油を９:１のＤＣＭ:ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂をｐＨが８になるまで添加した。室温にて２０分間攪拌した後、該反応物を濾過し、濃縮して明橙色粉末（４３５ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４（ＭＨ^＋）。

（ｇ）標題化合物
４−（７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル)−６−（メチルオキシ)ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ)−オン（１４５ｍｇ、０.４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、室温にて３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（１０４ｍｇ、０.５９ミリモル）（合成に関しては、ＷＯ０３０８７０９８、実施例３１（ｅ）を参照のこと）を、ついでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８６ｍｇ、１.３５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温にて２時間攪拌し、ついで該反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ)で洗浄した。ついで、水層を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）でさらに３回洗浄した。ついで、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色粉末を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出して透明な橙色油（５９ｍｇ、２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）δ（ＣＤＣｌ_３)１.７７−１.８６（１Ｈ，ｍ）、２.１４−２.１９（１Ｈ，ｍ）、２.４５−３.０４（３Ｈ，ｍ）、３.１５−３.２２（１Ｈ，ｍ）、３.３６（１Ｈ，ｄｄ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.９９（２Ｈ，ｓ）、４.６４（２Ｈ，ｓ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.３９（１Ｈ，ｄ）。
遊離塩基をＭｅＯＨに溶かし、ＭｅＯＨ中１ＭのＨＣｌ（０.１８ｍｌ）を添加することで標題化合物の遊離塩基をその塩酸塩に変換し、ついで溶媒を除去することにより、標題化合物の二塩酸塩（５４ｍｇ）を得た。

実施例７４−{７−[（６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩

４−（７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例６（ｆ）を参照のこと）（１４５ｍｇ、０.４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、室温にて、６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例５（ｌ）を参照のこと）（９７ｍｇ、０.５９ミリモル）を添加し、ついでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８６ｍｇ、１.３５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温にて４８時間攪拌し、ついで該反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。ついで、水層を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）でさらに３回洗浄した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出して精製し、標題化合物の遊離塩基を透明な橙色油（２７ｍｇ、１３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）δ（ＣＤＣｌ_３）１.６８−１.８４（１Ｈ，ｍ）、２.１３−２.１９（１Ｈ，ｍ）、２.８２−３.０４（３Ｈ，ｍ）、３.１５−３.１８（１Ｈ，ｍ）、３.２３（１Ｈ，ｄｄ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、４.１３（２Ｈ，ｓ）、４.３６−４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.５１−４.５４（２Ｈ，ｍ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｄ）。
遊離塩基をＭｅＯＨに溶かし、１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０.０９ｍｌ）を添加することで標題化合物の遊離塩基をＨＣｌ塩に変換し、ついで溶媒を除去して標題化合物の塩酸塩（２６ｍｇ）を得た。

実施例８４−{７−[（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩

４−（７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例６（ｆ）を参照のこと）（１４５ｍｇ、０.４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、室温にて２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（９７ｍｇ、０.５９ミリモル）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照のこと）を添加し、ついでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８６ｍｇ、１.３５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温にて１時間攪拌し、次いで該反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。ついで、水層を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回洗浄した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３個の連続するカラムを必要とする）に付し、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出して標題化合物の遊離塩基を透明な橙色油（２５ｍｇ、１１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ（ＣＤＣｌ_３）１.７２−１.８１（１Ｈ，ｍ）、２.１２−２.１７（１Ｈ，ｍ）、２.８３−３.０１（３Ｈ，ｍ）、３.１２−３.１９（１Ｈ，ｍ）、３.３２（１Ｈ，ｄｄ,）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.９２（２Ｈ，ｓ）、４.２７−４.２９（２Ｈ，ｍ）、４.３２−４.３５（２Ｈ，ｍ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、７.４１（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｄ）。
遊離塩基をＭｅＯＨに溶かし、１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０.０８ｍｌ）を添加することで標題化合物の遊離塩基をそのＨＣｌ塩に変換し、ついで溶媒を除去して標題化合物の塩酸塩（２５ｍｇ）を得た。

実施例９ラセミ６−{[（{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル}メチル）アミノ]メチル}−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩

（ａ）６−アミノ−１−[（トリメチルシリル）オキシ]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル
リチウムメトキシド（０.１８７ｇ、５.０ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、それにシアン化トリメチルシリル（１５.９ｍｌ、１１９ミリモル）を滴下した。該反応物を室温にて１０分間攪拌させ続け、その際に６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１６.０ｇ、９９.４ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物を一晩攪拌させ続けた。さらなるリチウムメトキシド（０.１８７ｇ、５.０ミリモル）を加え、該反応物をさらに２ないし３時間そのままにした。ついで、該反応物をＨ_２Ｏ中１０％ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、ついでＤＣＭ（１００ｍｌ）でさらに３回抽出した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して標題化合物と出発物質の（８:２）混合物を黒色油（２５.６ｇ、７９％［８:２の混合物と計算して］）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６１（ＭＨ^＋）。

（ｂ）６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル
６−アミノ−１−[（トリメチルシリル）オキシ]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリルおよび６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの（８:２）混合物（１５.２３ｇ、４６.８ミリモル［８:２の混合物で計算］）をアルゴン雰囲気下室温にてトルエン（３００ｍｌ）に溶かし、ついでｐ−トルエンスルホン酸（０.５ｇ）を加えた。該反応物を還流温度で２時間加熱し、ついで室温に冷却した。ついで、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、標題化合物および６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの（８:２）混合物を褐色油（１０.３ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７１（ＭＨ^＋）。

（ｃ）６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル
６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリルおよび６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの（８:２）混合物（８.８１ｇ、４１.４ミリモル［８：２の混合物として計算］）を、アルゴン雰囲気下室温にてＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に溶かし、ついでボロヒドリドナトリウム（３.９２ｇ、１０４ミリモル）を加えた。該反応物を室温にて１０分間攪拌し、ついで４０℃で一晩加熱した。ついで、該反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチし、ついでＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、ついでＤＣＭでさらに３回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して黄色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、標題化合物を黄色油として得た（７.１１ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７３（ＭＨ^＋）。

（ｄ）１,１−ジメチルエチル[（６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル]−カルバメート
６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル（７.０ｇ、４０.７ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にて水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２３０ｍｌ）に溶かし、それにラネーニッケル（スパテラ３杯分）を加えた。ついで、該反応物を３.５バールのＨ_２の下に置き、一晩静置した。ついで、該反応物を濾過し（注意、Ｈ_２Ｏおよび５ＭのＨＣｌで注意してクエンチすることでニッケル残留物を別々に処理した）、溶媒を除去して物質を得、その分光学的特性は５−（アミノメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレナミンと一致した。ついで、この残渣をアルゴン雰囲気下室温にてＭｅＯＨ（１４０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、ついでＮａＨＣＯ_３（９.７０ｇ、１１５ミリモル）で処理し、二炭酸ジ−tert−ブチル（９.２４ｇ、４２.３ミリモル）を加えた。０℃で２時間経過した後、該反応物を濾過し、蒸発乾固させ、ついで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標題化合物を黄色油として得た（５.９２ｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９９（ＭＮａ^＋）。

（ｅ）１,１−ジメチルエチル [（６−{[６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル]カルバメート
１,１−ジメチルエチル[（６−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル]−カルバメート（５.９２ｇ、２１.４ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にてＤＭＦ（１２０ｍｌ）に溶かし、ついで２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（４.０４ｇ、２１.４ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（３.６０ｇ、４２.９ミリモル）を加えた。ついで、該混合物を５０℃に加熱し、一晩静置した。ついで、該反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈した。ついで、水層を分離し、ＤＣＭでさらに３回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して黄色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標題化合物を黄色油として得た（１０.８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋）。

（ｆ）１,１−ジメチルエチル [（６−{[３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル]カルバメート
１,１−ジメチルエチル [（６−{[６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル]カルバメート（前工程より１００％変換されていると仮定して、１０.８ｇ、２１.４ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にてＥｔＯＨ（４００ｍｌ）に溶かし、ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）を加えた。ついで、該反応物を水素雰囲気下で室温にて３時間置いた。ついで、この混合物を濾過し、有機層を回収し、溶媒を除去して標題化合物を暗黄色油（８.５４ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９（ＭＨ^＋）。

（ｇ）エチルＮ−[２−（{５−[（{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}アミノ）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシナート
１,１−ジメチルエチル [（６−{[３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル]カルバメート（８.５４ｇ、２１.４ミリモル、前工程より１００％変換されていると仮定して）を、アルゴン雰囲気下室温にてＤＭＦ（２００ｍＬ）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶かし、ついで炭酸カリウム（５.９２ｇ、４２.９ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（２.３８ｍｌ、２１.４ミリモル）を加え、該反応物を室温にて一晩攪拌させた。さらなる量のブロモ酢酸エチル（０.４当量）を室温にて加え、１時間経過後、該反応物をさらに５時間４０℃に加熱した。反応物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。ついで、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して黒色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標題化合物を黒色油として得た（１０.３ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ^＋）。

（ｈ）１,１−ジメチルエチル（{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（１Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル}メチル）カルバメート
エチルＮ−[２−（{５−[（{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル}アミノ）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシナート（１０.３ｇ、２１.２ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にてＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かし、ついでそれを０℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド／ＴＨＦ（１Ｍ；５.３０ｍｌ、５.３０ミリモル）を滴下した。１０分後、該反応物を水性塩化アンモニウム（２００ｍｌ）で０℃にてクエンチし、つづいて水（２００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）でクエンチした。ついで、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して標題化合物を暗色油として得た（９.００ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１（ＭＮａ^＋）。

（ｉ）１,１−ジメチルエチル（{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル}メチル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル（{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（１Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル}メチル）カルバメート（９.００ｇ、２０.５ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にてＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶かし、ついで酸化マンガン（ＩＩ）（２６.８ｇ、３０８ミリモルs）を少しずつ添加した。１時間経過した後、該反応物を濾過し、ＤＣＭでさらに洗浄した。溶媒を除去して黒色油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標題化合物を褐色油として得た（５.３３ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９（ＭＮａ^＋）。

（ｊ）４−[５−（アミノメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（{６−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル}メチル）カルバメート（５.３３ｇ、１２.２ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にてＭｅＯＨ（１５ｍｌ）およびＣＨＣｌ_３（１５ｍｌ）に溶かし、それに１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）を滴下した。２時間経過後、溶媒を除去して標題化合物を褐色固体として得た（５.４１ｇ、１１９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９（遊離アミンについてのＭＨ^＋）。

（ｋ）４−[５−（アミノメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]−６−（メチルオキシ）ピリド−[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−[５−（アミノメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩（４.８１ｇ、１２.９ミリモル）を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かした。この有機層をＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）で洗浄し、水層を分離し、ｐＨが約８であることをチェックし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）で更に３回洗浄した。ついで、有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して標題化合物（３.４４ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９（ＭＨ^＋）。

（ｌ）標題化合物
４−[５−（アミノメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]−６−（メチルオキシ）−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩（０.２ｇ、０.５３６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にてＣＨＣｌ_３（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.１５０ｍｌ、１.０７ミリモル）で処理した。該反応物を１５分間攪拌し、ｐＨをチェックし、７−８の場合に、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照のこと）（０.０９６ｇ、０.５３６ミリモル）を加えた。該混合物を再びさらに１５分間攪拌し、ついでそれをトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０.３４２ｇ、１.６１ミリモル）で処理し、ついで室温にて一晩攪拌させた。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。水層を分離し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して暗褐色油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して２回精製し、標題化合物の遊離塩基を透明油として得た（０.１５７ｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）δ（ＭｅＯＤ）１.７１−２.０２（４Ｈ，ｍ）、２.７９−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.１０−３.１８（１Ｈ，ｍ）、３.５８（３Ｈ，ｓ）、３.８５（１Ｈ，ｄ）、３.９０（１Ｈ，ｄ）、４.６１（２Ｈ，ｓ）、６.７３（１Ｈ，ｄ）、６.９６−７.０８（３Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｄ）、７.３８（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｄ）および８.１４（１Ｈ，ｓ）。
遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かし、１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨを添加することで標題化合物の遊離塩基をＨＣｌ塩に変換し、溶媒を除去して標題化合物を固体（０.１５１ｇ）として得た。

実施例１０４−（５−{[（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−メチル}−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩

４−[５−（アミノメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩（調製に関しては、実施例９（ｋ）を参照のこと）（０.２ｇ、０.５３６ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＣＨＣｌ_３（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.１５０ｍｌ、１.０７ミリモル）で処理した。該反応物を１５分間攪拌し、ついで２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照のこと）（０.０８９ｇ、０.５３６ミリモル）を加えた。該混合物をさらに１５分間攪拌し、ついでそれをトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０.３４２ｇ、１.６１ミリモル）で処理し、室温にて一晩攪拌させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。水層を分離し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。ついで、有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して暗褐色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、標題化合物の遊離塩基を透明油として得た（０.１０４ｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）δ（ＭｅＯＤ）１.７２−２.０２（４Ｈ，ｍ）、２.７８−２.９５（４Ｈ，ｍ）、３.０６−３.１３（１Ｈ，ｍ）、３.５８（３Ｈ，ｓ）、３.８０（１Ｈ，ｄ）、３.８５（１Ｈ，ｄ）、４.２６−４.３６（４Ｈ，ｍ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.９６−７.０８（３Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、８.７５（１Ｈ，ｄ）および８.１３（１Ｈ，ｓ）。
得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かし、１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨを添加することで標題化合物の遊離塩基をそのＨＣｌ塩に変換し、溶媒を除去して固体（０.０７５ｇ）を得た。

実施例１１４−（５−{[（６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−イルメチル）アミノ]−メチル}−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩

４−[５−（アミノメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩（調製に関しては、実施例９（ｋ）を参照のこと）（０.２ｇ、０.５３６ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にてＣＨＣｌ_３（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.１５０ｍｌ、１.０７ミリモル）で処理した。該反応物を１５分間攪拌し、ｐＨをチェックし、７−８の時に、６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例５（ｌ）を参照のこと）（０.０８９ｇ、０.５３６ミリモル）を加えた。該混合物を再びさらに１５分間攪拌し、ついでそれをトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０.３４２ｇ、１.６１ミリモル）で処理し、ついで室温にて一晩攪拌させた。さらなる３当量のトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０.３４２ｇ、１.６１ミリモル）を加え、２時間経過後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。水層を分離し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。ついで、有機層を合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を除去して暗褐色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、標題化合物の遊離塩基を透明な油（０.１５３ｇ、５９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）δ（ＭｅＯＤ）１.７２−２.０２（４Ｈ，ｍ）、２.６９−３.０３（４Ｈ，ｍ）、３.１０−３.１７（１Ｈ，ｍ）、３.５７（３Ｈ，ｓ）、４.０２−４.１３（２Ｈ，ｍ）、４.４０−４.４５（２Ｈ，ｍ）、４.５１−４.５６（２Ｈ，ｍ）、６.７３（１Ｈ，ｄ）、７.０４−７.０８（２Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.４０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）および８.１１（１Ｈ，ｓ）。
得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かし、１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨを添加することで標題化合物の遊離塩基をそのＨＣｌ塩に変換し、溶媒を除去して固体（０.１４７ｇ）を得た。

実施例１２シス−６−[（{６−ヒドロキシ−３−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}アミノ）メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３（４Ｈ）−オン・二塩酸塩

（ａ）４−ヒドロキシ−２−シクロヘキセン−１−オン
この方法は、出典明示により本明細書にて引用される、Danishefsky, S. J.; Simoneau, B. J.、Am. Chem. Soc. １９８９、１１１、２５９９−２６０４の操作を改変した。
１−メトキシ−シクロヘキサ−１,４−ジエン（１０ｍＬ、１３１ミリモル）のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３:１、８０ｍＬ）中溶液に、シュウ酸（３８５ｍｇ）を一度に添加した。得られた溶液を３０分間攪拌し、ついでＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して３−シクロヘキセン−１−オンを油として得た。この物質のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、室温にて、メタ−クロロペル安息香酸（３３.１ｇ、９６.０３ミリモル、５０％純度）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中懸濁液を１０分間にわたって滴下した。得られた溶液を１８時間攪拌し、ついで濾過した。濾液を１０％水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗エポキシドを得た。残渣のＤＣＭ:ジエチルエーテル（１:１、２００ｍＬ）中溶液に、塩基性アルミナ（３４.５ｇ、活量１）を一度に添加した。得られた懸濁液を１時間激しく攪拌し、ついで濾過し、該固体をＤＣＭ（約１Ｌ）で完全に洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を透明黄色油として得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ペトロール：ＥｔＯＡｃ２:１−１:２）に付して精製し、透明無色の油（４.５４ｇ、３工程を通じて４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１１３（ＭＨ^＋）。

（ｂ）シス−１,１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキシル）カルバメート
４−ヒドロキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（１.１３ｇ、１０.１ミリモル）およびtert−ブチルカルバメート（１.１８ｇ、１０.１ミリモル）のＤＣＭ（３.５ｍＬ）中溶液に、室温にて、Ｂｉ（ＮＯ_３）_３（４８９ｍｇ、１.０１ミリモル）を一度に添加した。得られた懸濁液を１８時間攪拌し、ついでＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色ガムを得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ペトロール：ＥｔＯＡｃ３:２−１:１で溶出して白色固体（８４２ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２（ＭＮａ^＋）。

（ｃ）シス−１,１−ジメチルエチル（６−ヒドロキシ−３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート
１−メチル−３,５−ジニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（合成に関しては、Demartino, J.ら、米国２００６０３０５８２、中間体［０３２８］を参照のこと）（７３２ｍｇ、３.７ミリモル）およびシス−１,１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキシル）カルバメート（８３９ｍｇ、３.７ミリモル）の１ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を６５℃にて１.５時間加熱し、ついで室温に冷却した。ついで、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭとＨ_２Ｏの間に分配した。有機層を分離し、ＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて橙色固体を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ペトロール：ＥｔＯＡｃ１:１−１:２で溶出し、白色固体（３７７ｍｇ、３３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ（ＣＤＣｌ_３）１.４７（９Ｈ，ｓ）、２.８７（１Ｈ，ｓ）、３.０７（１Ｈ，ｄｄ）、３.１３−３.２３（２Ｈ，ｍ）,（１Ｈ，ｄｄ）、３.３１（１Ｈ，ｄｄ）、４.０７−４.１５（１Ｈ，ｍ）、４.３８−４.４１（１Ｈ，ｍ）、４.９１（１Ｈ，ｍ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、９.２２（１Ｈ，ｄ）。

（ｄ）シス−１,１−ジメチルエチル（３−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート
シス−１,１−ジメチルエチル（６−ヒドロキシ−３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（４.２５ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液を室温にてアルゴンでパージし、ついで１０％チャコール担持パラジウムペースト（０.５ｇ）を一度に加えた。得られた懸濁液を排出し、アルゴンで３回パージし、ついで水素雰囲気に供し、室温にて１６時間激しく攪拌した。該反応混合物を排出し、アルゴンで数回パージし、ついで該懸濁液をセライトを介して濾過し、沈殿物をエタノールで広く洗浄した。濾液を濃縮して褐色油を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭ（１滴の濃アンモニア溶液を含有する／１００ｍＬ溶出液）で溶出して褐色固体（２.１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８０（ＭＨ^＋）。

（ｅ）シス−１,１−ジメチルエチル（６−ヒドロキシ−３−{[５−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート
シス−１,１−ジメチルエチル（３−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（２００ｍｇ、０.７２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温にて２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（１３５ｍｇ、０.７２ミリモル）を、ついで炭酸水素ナトリウム（１２１ｍｇ、１.４４ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で一晩加熱し、ついで室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＣＭとＨ_２Ｏの間に分配して分離させた。水層をＤＣＭで数回抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油を得た。
別個に、シス−１,１−ジメチルエチル（３−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（２.１７ｇ、７.７７ミリモル）のＤＭＦ（３２ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温にて、２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（１.４７ｇ、７.７７ミリモル）を、ついで炭酸水素ナトリウム（１.３１ｇ、１５.５４ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で一晩加熱し、ついで室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＣＭとＨ_２Ｏの間に分配して分離させた。水層をＤＣＭで数回抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油を得た。
これらの合わせた粗製油を合し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０−２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出し、黄色固体（２.４６ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ^＋）。

（ｆ）シス−エチルＮ−[２−{[７−（{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシナート
シス−１,１−ジメチルエチル（６−ヒドロキシ−３−{[５−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（２.４６ｇ、５.７１ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、室温にて、アルゴンでパージし、ついで１０％チャコール担持パラジウムペースト（１ｇ）を一度に加えた。得られた懸濁液を排出し、アルゴンで３回パージし、ついで水素雰囲気下に供し、室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を排出し、アルゴンで数回パージした。該懸濁液を珪藻土パッドを介して濾過し、該沈殿物をエタノールで広く洗浄した。濾液を濃縮して暗緑色油を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
この物質のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、室温にてエチルグリオキシレート（１.３６ｍＬ、６.８５ミリモル、トルエン中５０％溶液）を添加し、得られた暗緑色溶液を室温にて１時間攪拌した。メタノール（６０ｍＬ）を該反応混合物に加え、得られた溶液を０℃に冷却した。ボロヒドリドナトリウム（２３８ｍｇ、６.２８ミリモル）を該反応混合物に一度に加え、気体の激しい発生が観察された。ついで、該混合物を室温に加温し、１０分間攪拌した。該反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、反応混合物を最初の容量の半分にまで濃縮した。層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出し、合した有機抽出物をＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して緑色泡沫体を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出して黄色泡沫体（２.６７ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ^＋）。

（ｇ）シス−エチルＮ−[２−{[６−{[（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル]オキシ}−７−（{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシナート
シス−エチルＮ−[２−{[７−（{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシナート（１.３５ｇ、２.７７ミリモル）のＤＭＦ（４.５ｍＬ）中溶液に、室温にて、tert−ブチルジメチルクロロシラン（４１８ｍｇ、２.７７ミリモル）を、ついでイミダゾール（２０７ｍｇ、３.０５ミリモル）を添加した。得られた溶液を１８時間攪拌し、ついでさらなるtert−ブチルジメチルクロロシラン（８４ｍｇ、０.５５ミリモル）およびイミダゾール（３８ｍｇ、０.５５ミリモル）を加えた。さらに２時間経過した後、該反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して透明な橙色油を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ペトロール：ＥｔＯＡｃ２:１−１:１で溶出し、透明な橙色油（９７７ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０２（ＭＨ^＋）。

（ｈ）シス−１,１−ジメチルエチル {６−ヒドロキシ−３−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート
水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２.１５ミリモル、鉱油中６０％分散液）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃にてシス−エチルＮ−[２−{[６−{[（１,１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル]オキシ}−７−（{[（１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシナート（１.１７ｇ、１.９５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を１５分間にわたってカニューレを介して滴下した。得られた溶液を０℃で２０分間攪拌し、ついで該反応物を最小量の飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（約１ｍＬ）でクエンチした。該反応物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、過剰量のＮａ_２ＳＯ_４を加えた。得られた懸濁液を室温にて５分間激しく攪拌し、ついで濾過し、濃縮して橙色粉末を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
この物質のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、室温にてＭｎＯ_２（２.５４ｇ、２９.２５ミリモル）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温にて１時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮して褐色泡沫体を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
この物質のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（２.１５ｍＬ、２.１５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。得られた溶液を０℃で２０分間攪拌し、ついで室温に加温した。室温にてさらに４５分間経過した後、該反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出して精製し、明褐色粉末（７７６ｍｇ、３工程を通して９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ^＋）.

（ｉ）シス−４−（７−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン
シス−１,１−ジメチルエチル {６−ヒドロキシ−３−[６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４（３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（７６４ｍｇ、１.７４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温にて４ＭのＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍＬ）を滴下した。室温にて１時間経過した後、もう一つ別の１ｍＬの酸を加え、攪拌をさらに２時間室温にて続けた。さらなる２ｍＬの酸を加え、攪拌をさらに３０分間続け、ついで反応混合物を濃縮して橙色固体を得た。残渣をＳＣＸカートリッジを用い、０−１００％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出して精製し、ついで０−１００％２ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨで溶出し淡橙色固体（５５３ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ^＋）。

（ｊ）標題化合物
シス−４−（７−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−（メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、０.３９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、室温にて３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照のこと）（１０４ｍｇ、０.４３ミリモル）と、ついでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６５ｍｇ、０.７８ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温にて一晩攪拌し、ついで反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。ついで、水層を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）でさらに３回洗浄した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油を得た。ついで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、０−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出して標題化合物の遊離塩基を黄色油として得た（９４ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ（ＣＤＣｌ_３）３.０８−３.１１（２Ｈ，ｍ）、３.１４−３.２２（３Ｈ，ｍ）、３.６６（３Ｈ，ｓ）、３.９９（２Ｈ，ｓ）、４.２９−４.３０（２Ｈ，ｓ）、４.６４（２Ｈ，ｓ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.４６（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、８.２６（１Ｈ，ｓ）、８.３９（１Ｈ，ｄ）。
標題化合物の遊離塩基をＭｅＯＨに溶かし、過剰量の１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（約２ｍＬ）を添加することでその遊離塩基を標題化合物に変換し、ついで溶媒を除去して固体（８４ｍｇ）を得た。

実施例１３シス−４−{７−[(６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−イルメチル）アミノ]−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン二塩酸塩

室温にて、シス−４−(７−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例１２（ｉ）を参照）（１３１ｍｇ、０.３９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例５（ｌ）を参照）（８５ｍｇ、０.５１ミリモル）、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２４８ｍｇ、１.１７ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温にて一晩攪拌し、次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液(１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）でさらに３回抽出した。次いで、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色泡沫を得た。次いで、該残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して３回精製し、黄色油として標題化合物の遊離塩基を得た（２８ｍｇ、１５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ^＋）.
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ(ＣＤＣｌ_３）３.０７−３.１４（４Ｈ，ｍ）、３.２１−３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、４.１４（２Ｈ，ｄd）、４.２４−４.２７（１Ｈ，ｍ）、４.３８−４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.５２−４.５４（２Ｈ，ｍ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、８.２６（１Ｈ，ｓ）、８.３９（１Ｈ，ｄ）.
ＭｅＯＨで溶解し、大過剰のＭｅＯＨ中１ＭＨＣｌ（約２ｍＬ）を加え、次いで、溶媒を除去し、標題化合物の二塩酸塩（２４ｍｇ）を得ることにより、標題化合物の遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。

実施例１４シス−４−{７−[(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン

室温にて、シス−４−(７−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例１２（ｉ）を参照）（１３１ｍｇ、０.３９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（７１ｍｇ、０.４３ミリモル）、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６５ｍｇ、０.７８ミリモル）を得た。得られた懸濁液を、室温にて一晩攪拌し、次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液(１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）でさらに３回洗浄した。次いで、合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色泡沫を得た。次いで、該残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ:ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して３回精製し、黄色固体を得た（１１２ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ^＋）.
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ(ＣＤＣｌ_３）３.０７−３.１３（４Ｈ，ｍ）、３.１６−３.１９（１Ｈ，ｍ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.９６（２Ｈ，ｄd）、４.２０−４.２２（１Ｈ，ｍ）、４.２８−４.３１（２Ｈ，ｍ）、４.３４−４.３６（２Ｈ，ｍ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.７９（１Ｈ，ｓ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、８.２６（１Ｈ，ｓ）、８.３９（１Ｈ，ｄ）.
ＭｅＯＨで溶解し、大過剰のＭｅＯＨ中１ＭＨＣｌ（約２ｍＬ）を加え、次いで、溶媒を除去し、標題化合物の塩酸塩（１０６ｍｇ）を得ることにより、標題化合物の遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。

実施例１５４−{７−[(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,５−ナフチリジン−３−イル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン

(a）２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン
５−ブロモ−３−ニトロ−２(１Ｈ）−ピリジノン（５ｇ、２２.８３ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）で懸濁した。ＤＭＦ（０.１７７ｍｌ、２.２８３ミリモル）を加え、混合物を光から保護した。オキシ臭化リン（７.８５ｇ、２７.４ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液を、９０℃にて１.５時間かけてピリジン混合物に加えた。反応混合物を９０℃にて１４時間加熱し、冷却し、水で抽出した。有機層を１ＮＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して、黄色固体として標題化合物を得た（６.４５ｇ、２２.８８ミリモル、収率１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２(ＭＨ^＋）.

(b）２,５−ジブロモ−３−アミノピリジン
２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（２.５ｇ、８.８７ミリモル）を酢酸（１０ｍＬ）中で攪拌した。鉄粉（２.４７６ｇ、４４.３ミリモル）を加え、溶液を、勢いよく攪拌しながら８０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を、セライトにより濾過し、エーテルおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、０−３０％ＥｔＯＡｃ:ヘキサンで溶出するシリカ上で精製し、白色固体として標題化合物を得た（１.７ｇ、６.７５ミリモル、収率７６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２(ＭＨ^＋）.

(c）１,１−ジメチルエチル (７−ブロモ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート
亜鉛末（０.９３４ｇ、１４.２８ミリモル）およびヨウ素（０.０５４ｇ、０.２１４ミリモル）を真空フラスコ中で加熱し、次いで、窒素で３回フラッシュした。メチルＮ−{[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}−３−ヨード−D−アラニネート（２.３５ｇ、７.１４ミリモル、Aldrich Ｃhemicals）を乾ＤＭＦ（１１.７４ｍＬ）で溶解し、予め０℃に冷却した反応混合物にシリンジで移した（１.５時間後、反応終了）。氷浴を取り除き、２,５−ジブロモ−３−ピリジンアミン（２.３９２ｇ、９.５０ミリモル）を、次いで、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ）（０.２５１ｇ、０.３５７ミリモル）を加え、混合物を４０℃にて１４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトにより濾過した。溶媒を真空中で除去した。混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）で再度溶解し、炭酸カリウム（１.２８３ｇ、９.２８ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃にて６時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、混合物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ:ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物を得た（１.８ｇ、５.２６ミリモル、収率７３.７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４３(ＭＨ^＋）.

(d）１,１−ジメチルエチル (７−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート
水素化ナトリウム（０.２５０ｇ、６.２４ミリモル）および１,１−ジメチルエチル (７−ブロモ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（１.７８ｇ、５.２０ミリモル）を０℃にてＴＨＦ（３５ｍＬ）中で合した。ヨウ化メタン（０.３４２ｍｌ、５.４６ミリモル）を加え，混合物を０℃〜室温にて１８時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を、０−８０％ＥｔＯＡｃ:ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、白色泡沫体として標題化合物を得た（７５０ｍｇ、２.１０５ミリモル、収率４０.５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７(ＭＨ^＋）.

（ｅ）[７−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,５−ナフチリジン−３−イル]ボロン酸
−７８℃に冷却したＮ−ブチルリチウム（０.２２５ｍｌ、０.５６１ミリモル、ＴＨＦ中２.５Ｍ溶液）の１ｍＬＴＨＦ中溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１,１−ジメチルエチル (７−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０.２８１ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。ボロン酸トリメチル（０.０３８ｍｌ、０.３３７ミリモル）を加え、混合物を−７８℃〜室温にて３時間攪拌した。混合物を水でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、標題化合物を得た（９０ｍｇ、０.２８１ミリモル、収率１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２(ＭＨ^＋）.

（ｆ）標題化合物
標題化合物を、本明細書に一般的に記載された製法によって１,１−ジメチルエチル (７−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,５−ナフチリジン−３−イル）カルバメートまたは[７−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,５−ナフチリジン−３−イル]ボロン酸から調製する。

実施例１６４−(８−{[(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]メチル}−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン二塩酸塩

アルゴン雰囲気下室温にて、４−[８−(アミノメチル）−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例３０（ｈ）を参照）（０.０５ｇ、０.１４７ミリモル）および２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド(合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０.０２４ｇ、０.１４７ミリモル）をクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０.２ｍｌ）で溶解してすぐに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０.０９４ｇ、０.４４２ミリモル）を少しずつ加えた。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、黄色油を得た（０.０５３ｇ）。次いで、該残渣を、ＤＣＭ中０−３０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付して、透明油として標題化合物の遊離塩基を得た（０.０３５ｇ、４９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ^＋）.
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ(ＭｅＯＤ）２.９６−３.０８（２Ｈ，ｍ）、３.１１−３.１７（１Ｈ，ｍ）、３.６２（３Ｈ，ｓ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、３.８５（２Ｈ，ｄ）、４.０７（１Ｈ，ｄd）、４.１８（１Ｈ，ｄd）、４.２７−４.３０（２Ｈ，ｍ）、４.３３−４.３７（２Ｈ，ｍ）、４.８３（２Ｈ，ｄ）、６.８１（１Ｈ，ｄ）、６.８９（１Ｈ，ｓ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、７.９９（１Ｈ，ｓ）、８.１３（１Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｓ）,および８.４６（１Ｈ，ｄ）.
得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で溶解してすぐに、（０.１４５ｍｌ、２当量）のＭｅＯＨ中１ＭＨＣｌを加えることにより、該化合物を標題化合物に変換した。次いで、該溶液を蒸発乾固して、標題化合物を得た（０.０３４２ｇ）。

実施例１７４−{３−[(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オンフマル酸塩

(a）５−ブロモ−２−ヨード−３−ピリジノール
５−ブロモ−３−ピリジノール（２５.１ｇ、１４４ミリモル）を水（５００ｍｌ）で懸濁し、炭酸ナトリウム（４５.９ｇ、４３３ミリモル）を加え、透明溶液を形成するまで混合物を攪拌した。室温で攪拌しながら、ヨウ素（３６.６ｇ、１４４ミリモル）を２.７５時間かけて少しずつ加えた。反応が進行するようにより素早くヨウ素を溶解させて、暗褐色溶液を得、徐々に淡黄色に変化した。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、徐々に１５０ｍｌの２Ｍ塩酸に加えた。白色沈殿を形成した。必要に応じて追加の酸を加えて、最終ｐＨを約７にした。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し（５０℃、真空）、生成物を得た（４３.１６g 、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３００／３０２（ＭＨ＋）.

(b）５−ブロモ−２−[(１Z）−１−プロパン−１−イル]−３−ピリジノール
５−ブロモ−２−ヨード−３−ピリジノール（１１.１６ｇ、３７.２ミリモル）、シス−プロペニルボロン酸（３.８４ｇ、４４.７ミリモル）および炭酸カリウム（３.８４ｇ、１４９ミリモル）の１,４−ジオキサン／水（３:１、３２０ｍｌ）中混合物を、溶液に通して窒素を発泡させることにより脱気した後にテトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(０）（０.８６０ｇ、０.７４ミリモル）を加えた。混合物を１００℃にて一晩加熱し、次いで、蒸発させた。水性残渣を吸引濾過し、ＤＭＦで洗浄し、濾液を約半分量に蒸発させた。次いで、残渣を次の工程にて粗製物で用いた（推定収率１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１４／２１６（ＭＨ＋）.

(c）５−ブロモ−２−[(１Z）−１−プロパン−１−イル]−３−(２−プロパン−１−イルオキシ）ピリジン
ＤＭＦ（３４０ｍｌ）中の粗５−ブロモ−２−[(１Z）−１−プロパン−１−イル]−３−ピリジノール（推定３７.２ミリモル）を炭酸カリウム（１０.２８g 、７４.４ミリモル）およびヨウ化アリル（３.４１ｍｌ、３７.２ｍｌ）で処理した。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣をトルエンでスラリー化し、吸引濾過し、濾液を蒸発させて、生成物を得（８.９g 、９４％粗製物）、次の工程にて粗製物を用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５４／２５６（ＭＨ＋）.

(d）７−ブロモ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン
トルエン（３５０ｍｌ）中の粗５−ブロモ−２−[(１Z）−１−プロパン−１−イル]−３−(２−プロパン−１−イルオキシ）ピリジン（８.９ｇ、３５ミリモル）を、溶液に通して窒素を発泡させることにより脱気した後にベンジリデン[１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Grubbs 触媒、第２世代、０.６５ｇ、０.７６６ミリモル）を加えた。混合物を９０℃にて一晩（２４時間）加熱した。さらに一部のGrubbs触媒（０.６５ｇ）を加え、２４時間加熱し続けた。混合物を蒸発させ、粗生成物を、０−２０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した３３０ｇシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（３.２５ｇ、４４％:５−ブロモ−２−ヨード−３−ピリジノールから３工程かけて４１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１２／２１４（ＭＨ＋）.

（ｅ）２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イルボロン酸
５００Ｌ丸底フラスコに窒素を充満させ、それに乾ジエチルエーテル５０ｍｌ）およびn−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、７.６６ｍｌ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却した。２５０ｍＬの丸底フラスコ中にて７−ブロモ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン（３.２５ｇ、１５.３３ミリモル）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で溶解し、いつくか溶解していない物質を伴う褐色溶液を得た。該溶液をn−ブチルリチウムのジエチルエーテル中溶液にカニューレで徐々に加えた。混合物を５分間攪拌した。１００ｍＬの丸底フラスコ中にてボロン酸トリイソプロピル（４.４５ｍｌ、１９.１６ミリモル）をエーテル（５０ｍｌ）で溶解し、無色溶液を得た。溶液を反応混合物に滴下し、次いで、冷却浴から取り除き、室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１２５ｍｌ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル(１２５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、相を分離した。５Ｍ塩酸を加えて、水相のｐＨを約５にしながら、水相を酢酸エチル／メタノール（１０−２０％メタノール）で完全に抽出した。有機フラクションを合し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体として生成物を得た（２.７３ｇ、１００％）。これを精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７８（ＭＨ＋）.

（ｆ）６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン
６−(メチルオキシ）−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(２Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例２６（ｄ）を参照）（１０.９ｇ、６１ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中溶液を、ＭｎＯ_２（２６.４ｇ）で処理した。室温にて２時間後、反応が起こらなかったので、追加のＭnＯ_２（１８ｇ）を加え、混合物を５０℃にて３時間加熱した。反応混合物を、温ＤＭＦ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄しながらセライトにより濾過し、約１００ｍｌに濃縮し、次いで、水（２００ｍｌ）で徐々に希釈し、濾過し、真空中で乾燥して、淡褐色固体として生成物を得た（７.３ｇ、６８％）。

（ｇ）６−(メチルオキシ）−４−(２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン
２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イルボロン酸（１.３６ｇ、７.６９ミリモル）、６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（１.３６ｇ、７.６９ミリモル）、酢酸銅(ＩＩ）（２.７９ｇ、１５.３７ミリモル）およびトリエチルアミン（２.１３１ｍｌ、１５.３７ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中で合し、３杯のスパーテル全量の粉末３Ａモレキュラーシーブを加えた。混合物を、酸素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。さらに０.６８ｇのボロン酸および１.４ｇの酢酸銅（ＩＩ）を加え、攪拌し続けた。６時間後、さらに０.６８ｇのボロン酸、２ｍｌのトリエチルアミンおよび１.４ｇの酢酸銅（ＩＩ）を加え、一晩攪拌し続けた。混合物を、ジクロロメタンで、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄しながら、珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、５０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、１００ｇシリカカラムのクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を得た（１.５６ｇ、６６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）.

（ｈ）標題化合物
６−(メチルオキシ）−４−(２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０.６４９ミリモル）および１−(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル）メタンアミン（調製に関しては、実施例３（ｂ）またはＷＯ２００８００９７００Ａ１、実施例２６５を参照）（２１６ｍｇ、１.２９７ミリモル）をイソプロパノール（８ｍｌ）中で合し、塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、０.３２ｍｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。溶解度を改善するためにメタノール（８ｍｌ）を加え、追加の（２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミン（２１６ｍｇ、１.２９７ミリモル）（２１６ｍｇ、１.２９７ミリモル）およびＨＣｌ／１,４−ジオキサン（０.３２４ｍｌ、１.２９７ミリモル）を加えた。一晩加熱し続けた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび水性炭酸水素ナトリウムで溶解し、相を分離した。水相をジクロロメタンで数回抽出し、有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、０−２０％ジクロロメタン／メタノールで溶出する２０ｇシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（２５ｍｇ、８％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.１６（１Ｈ，ｓ）、８.０５（２Ｈ，ｄ）、７.１５（１Ｈ，ｓ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.６９（１Ｈ，ｓ）、４.６７（１Ｈ，ｄ）、４.３２５Ｈ，ｍ）、４.１５（１Ｈ、t）、３.６７（４Ｈ，ｍ）、２.７０（２Ｈ，ｍ）、２.５４（１Ｈ，ｍ）.
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７５（ＭＨ＋）.
遊離塩基を１−２ｍｌのクロロホルムで溶解し、メタノール（１ｍｌ）中のフマル酸（１当量、６.２ｍｇ、０.０５３ミリモル）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥して、フマル酸塩を得た（３１ｍｇ）。

実施例１８４−{(６R／Ｓ,７R／Ｓ）−７−[(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン二塩酸塩

(a）１,１−ジメチルエチル [(７R／Ｓ）−３−ニトロ−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル]カルバメート
室温にて、デス−マーティンペルヨウジナン（１,１,１−トリス(アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾジオキソール−３−(１Ｈ）−オン）のジクロロメタン（４２.２ｍｌ、１２.６７ミリモル）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液に、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のシス−１,１−ジメチルエチル [(６−ヒドロキシ−３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル]カルバメート（調製に関しては、実施例１２（ｃ）を参照）（１.９６ｇ、６.３４ミリモル）を２０分かけて均圧滴下漏斗により滴下した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。さらなるデス−マーティンペルヨウジナン（４.２２ｍｌ、１.２６７ミリモル）を少しずつ加え、さらに２時間室温にて攪拌し続けた。反応混合物を、３００ｍＬ飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３／３００ｍＬ飽和水性ＮａＨＣＯ_３に慎重に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を、３００ｍＬ飽和水性ＮａＨＣＯ_３、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、橙色油を得た。粗残渣を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、橙色油を得た（９３２ｍｇ、３.０３ミリモル、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２（ＭＨ＋− t−Bu^＋）.

(b）トランス−１,１−ジメチルエチル [(６R／Ｓ,７R／Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル]カルバメート
−７８℃にて、ボロヒドリドナトリウム（１２６ｍｇ、３.３３ミリモル）のエタノール（２５.２ｍｌ）中懸濁液に、１,１−ジメチルエチル [(７Ｒ／Ｓ）−３−ニトロ−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル]カルバメート（０.９３ｇ、３.０３ミリモル）のエタノール（５０.４ｍｌ）中懸濁液を加えた。反応混合物を−７８℃にて２０分間攪拌し、−６０℃に加温し、次いで、反応物を−６０℃にて１ｍＬ飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ_４でクエンチし、次いで、室温に加温した。２０ｍＬＭｅＯＨを加え、濁った橙色懸濁液を、室温にて５分間攪拌し、次いで、濃縮して、橙色／白色固体を得た。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）で一部溶解し、沈殿をＥｔＯＡｃ（約３００ｍＬ）で十分に洗浄しながらシリカ栓に通して濾過した。濾液を濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、２:１〜１:１石油:酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、透明な、橙色油を得た（３７９ｍｇ、１.２２５ミリモル、４１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５４（ＭＨ＋− t−Bu^＋）.

(c）トランス−１,１−ジメチルエチル [(６R／Ｓ,７R／Ｓ）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル]カルバメート
室温にて、トランス−１,１−ジメチルエチル [(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル]カルバメート（１.０６ｇ、３.４３ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０.３６５ｇ、３.４３ミリモル）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。反応混合物をアルゴンで浄化し、次いで、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄しながらセライトにより濾過した。濾液を蒸発させ、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８０（ＭＨ^＋）.

(d）トランス−１,１−ジメチルエチル ((６R／Ｓ,７R／Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−{[６−(メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート
室温にて、トランス−１,１−ジメチルエチル [(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル]カルバメート（９５８ｍｇ、３.４３ミリモル）および２−クロロ−６−(メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（７１１ｍｇ、３.７７ミリモル）のＤＭＦ（８.５７５ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（５７６ｍｇ、６.８６ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃にて６時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、一晩静置した。反応物を蒸発させ、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、橙色油を得、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、透明な、橙色油を得た（７２５ｍｇ、１.６８ミリモル、２工程かけて４９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ^＋）.

（ｅ）トランス−１,１−ジメチルエチル ((６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−３−{[３−アミノ−６−(メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート
室温にて、トランス−１,１−ジメチルエチル ((６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−{[６−(メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（７２５ｍｇ、１.６８０ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液に、炭素担持パラジウム（１７９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。追加の炭素担持パラジウム（１００mｇ）を加え、反応物をＨ_２下で一晩攪拌した。反応物をアルゴンで浄化し、次いで、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄しながらセライトにより濾過した。濾液を蒸発させ、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２（ＭＨ^＋）.

（ｆ）トランス−エチルＮ−[２−{[(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−７−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート
室温にて、トランス−１,１−ジメチルエチル ((６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−３−{[３−アミノ−６−(メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（６７４ｍｇ、１.６７９ミリモル）のトルエン（４０ｍｌ）中溶液に、エチルグリオキサレート溶液（５０重量％、トルエン中）（０.４ｍｌ、１.６７９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。モレキュラーシーブ（３Ａ）（０.２ｇ）を加え、反応物を室温にて７２時間攪拌した。反応混合物をメタノール（４０.０ｍｌ）で希釈し、反応物を０℃に冷却し、次いで、ボロヒドリドナトリウム（６９.９ｍｇ、１.８４７ミリモル）を少しずつ加えた。室温に加温した後、２０分間攪拌し続け、次いで、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、反応物を濃縮して、乾燥した。
粗残渣を酢酸エチル(１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配し、酢酸エチル(３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（９１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗緑色油を得、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、橙色泡沫を得た（４１７ｍｇ、０.８５５ミリモル、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ^＋）.

（ｇ）トランス−エチルＮ−[２−{[(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−６−{[(１,１−ジメチルエチル）(ジメチル）シリル]オキシ}−７−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート
室温にて、トランス−エチルＮ−[２−{[(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−７−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート（４１７ｍｇ、０.８５５ミリモル）およびイミダゾール（６４.０ｍｇ、０.９４１ミリモル）のＤＭＦ（１.４２５ｍＬ）中溶液に、クロロ(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１２９ｍｇ、０.８５５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。追加のクロロ(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（６４.５ｍｇ、０.４２８ミリモル）および追加のイミダゾール（２９.１ｍｇ、０.４２８ミリモル）を室温にて加え、反応物を室温にて攪拌した。室温にて５時間後、反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗橙色油を得た。粗残渣を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、次いで、ＥｔＯＡｃでフラッシュするフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して２回精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、橙色油を得た（２０５ｍｇ、０.３４１ミリモル、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０２（ＭＨ^＋）.

（ｈ）トランス−１,１−ジメチルエチル {(６R／Ｓ,７R／Ｓ）−６−{[(１,１−ジメチルエチル）(ジメチル）シリル]オキシ}−３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(１Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート
０℃にて、水素化ナトリウム（１４.９９ｍｇ、０.３７５ミリモル）のＴＨＦ（８.５１６ｍｌ）中懸濁液に、ＴＨＦ（８.５２ｍｌ）中のトランス−エチルＮ−[２−{[(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−６−{[(１,１−ジメチルエチル）(ジメチル）シリル]オキシ}−７−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート（２０５ｍｇ、０.３４１ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃にて１５分間攪拌し、次いで、室温に加温し、室温にて２０分間攪拌した。
反応物を、０℃にて２ｍＬ飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水性）でクエンチし、酢酸エチル(２０ｍＬ）で希釈し、過剰のＭｇＳＯ_４を加えた。反応物を室温にて１０分間勢いよく攪拌し、次いで、濾過し、蒸発させて、橙色油を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６（ＭＨ^＋）.

（ｉ）トランス−１,１−ジメチルエチル {(６R／Ｓ,７R／Ｓ）−６−{[(１,１−ジメチルエチル）(ジメチル）シリル]オキシ}−３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート
室温にて、トランス−１,１−ジメチルエチル {(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−６−{[(１,１−ジメチルエチル）(ジメチル）シリル]オキシ}−３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(１Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（０.３４０ミリモル、前工程からの推定収率１００％）のＤＣＭ（１７.１００ｍｌ）中溶液に、二酸化マンガン（４４６ｍｇ、５.１３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、５００ｍＬの１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらセライト層に通して濾過した。濾液を蒸発させて、暗橙色油を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４（ＭＨ^＋）.

（ｊ）トランス−１,１−ジメチルエチル {(６R／Ｓ,７R／Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート
０℃にて、トランス−１,１−ジメチルエチル {(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−６−{[(１,１−ジメチルエチル）(ジメチル）シリル]オキシ}−３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（０.３４０ミリモル、前工程からの推定収率１００％）のＴＨＦ（３.４０ｍｌ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＨＦ中１Ｍ）（０.３７３ｍｌ、０.３７３ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃にて５分間攪拌し、次いで、室温に加温し、３５分間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、室温にて１０分間攪拌し、次いで、酢酸エチル(２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、酢酸エチル(３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗橙色油を得た。粗残渣を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、橙色粉末を得た（５３ｍｇ、０.１２１ミリモル、３工程かけて３６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ^＋）.

（ｋ）トランス−４−[(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−７−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン
室温にて、トランス−１,１−ジメチルエチル {(６Ｒ／Ｓ,７Ｒ／Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（５３ｍｇ、０.１２１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、１,４−ジオキサン中塩酸（１.０ｍＬ、４.００ミリモル）を加えた。反応混合物は、透明な橙色から濁った緑色懸濁液に変化した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、淡橙色粉末を得、最小量のメタノールで希釈し、２０ｍＬのＤＣＭ、２０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１:１）、２０ｍＬのＭｅＯＨ、２０ｍＬ（３:１）メタノール中２ＭのＮＨ_３／メタノールおよび２０ｍＬ（１:１）メタノール中２ＭのＮＨ_３／メタノールで溶出する、ＳＣＸカートリッジ上で精製した。関連（塩基性）フラクションを蒸発させて、淡橙色粉末を得た（４０ｍｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ^＋）

（ｌ）標題化合物
トランス−４−[(６R／Ｓ,７R／Ｓ）−７−アミノ−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（４１.１ｍｇ、０.１２１ミリモル）および２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（１６ｍｇ、０.０９７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.１ｍｌ）中溶液を、室温にて３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５１.３ｍｇ、０.２４２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。
反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層を、半飽和ブライン／水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、橙色油を得た。粗残渣を、５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカ上で精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、透明な黄色／橙色油として標題化合物の遊離塩基を得た（３３ｍｇ、０.０７ミリモル、７０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ^＋）.
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ(ＣＤＣｌ_３）２.８３−３.１３（６Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄd）、３.４６（１Ｈ，ｄd）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.８５−３.９５（２Ｈ，ｍ）、４.２７−４.６２（４Ｈ，ｍ）、６.７２−６.８５（２Ｈ，ｍ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、８.０２−８.１３（２Ｈ，ｍ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.３８（１Ｈ，ｄ）.
遊離塩基をＭｅＯＨで溶解し、大過剰のＭｅＯＨ中１ＭＨＣｌ（約２ｍＬ）を加え、次いで、溶媒を除去し、標題化合物（３０ｍｇ）を得ることにより、該化合物を二塩酸塩に変換した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ^＋）

実施例１９および２０６−[({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}アミノ）メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ）−オン、エナンチオマー１および２

標題化合物のラセミ体の遊離塩基（調製に関しては、実施例６を参照）（３０ｍｇ）を、８５％アセトニトリル:１５％メタノール:０.１％イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラムのクロマトグラフィーに付して、最初にエナンチオマー１（８ｍｇ、Ｒｔ：７.３分、１００％ee[αD]=−３５.０４（c=０.７％,ＭｅＯＨ））、次いで、エナンチオマー２（６.５ｍｇ、Ｒｔ：１０.５分、１００％ee [αD]=＋４８.７(c=０.８％,ＭｅＯＨ））を得た。

実施例２１および２２シス−６−[({６−ヒドロキシ−３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}アミノ）メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ）−オンエナンチオマー１および２

標題化合物のラセミ体の遊離塩基（調製に関しては、実施例１２を参照）（５３ｍｇ）を、４０％アセトニトリル:４０％メタノール:２０％イソプロパノール:０.１％イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡカラムのクロマトグラフィーに付して、最初にエナンチオマー１（１６ｍｇ、Ｒｔ：７.３分、１００％ee）、次いで、エナンチオマー２（１６ｍｇ、Ｒｔ：１６.７分、１００％ee ）を得た。

実施例２３および２４シス−４−{７−[(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン

標題化合物のラセミ体の遊離塩基（調製に関しては、実施例１４を参照）（５０ｍｇ）を、４０％アセトニトリル:４０％メタノール:２０％イソプロパノール:０.１％イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡカラムのクロマトグラフィーに付して、最初にエナンチオマー１（１０.９ｍｇ、Ｒｔ：５.２分、１００％ee）、次いで、エナンチオマー２（１１ｍｇ、Ｒｔ：８.９分、１００％ee ）を得た。

実施例２５４−{７−[(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン二塩酸塩

(a）１,１−ジメチルエチル６−[({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}アミノ）メチル]−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−４−カルボキシレート
１,１−ジメチルエチル７−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０.３４ミリモル）（合成に関しては、ＷＯ２００７／０８１５９７実施例（７（ｆ）を参照）および４−(７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例６（ｆ）を参照）（１１０ｍｇ、０.３４ミリモル）のＤＣＭ／メタノール中溶液を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２１０ｍｇ、０.９９ミリモル）で処理した。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、水層を分離し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、有機層を合し、乾燥し、溶媒を除去した。次いで、該残渣を、ＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨ勾配で溶出するクロマトグラフィー技法に付して、油を得た（０.１ｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２（ＭＨ^＋）.

(b）標題化合物
１,１−ジメチルエチル６−[({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}アミノ）メチル]−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ）の溶液をＤＣＭ／メタノール（１０ｍｌ／５ｍｌ）で溶解し、１,４−ジオキサン中１ＭＨＣｌで処理した。一晩攪拌した後、混合物を氷浴中で１時間攪拌し、次いで、濾過した。得られた白色固体を減圧下で乾燥した（９５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ(d６−DＭＳＯ）１.９０−２.１０（１Ｈ，ｍ）、２.４０−２.６０（２Ｈ，ｍ）、２.９０−３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.２０−３.３０（１Ｈ，ｍ）、３.５０−３.６０（２Ｈ，ｍ）、３.６０（３Ｈ，ｓ）、３.７０−３.８０（１Ｈ，ｍ）、４.２０−４.３０（２Ｈ，ｍ）、４.４０−４.６５（２Ｈ，ｍ）、６.９０（１Ｈ，ｄ）、７.４０（１Ｈ，ｓ）、７.８５（１Ｈ，ｓ）、８.２０−８.３０（３Ｈ，ｍ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、９.３５（１Ｈ、bs）、１０.２０−１０.５０（２Ｈ、b）

実施例２６６−[({２−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル}アミノ）メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ）−オン塩酸塩

(a）６−(メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−クロロ−６−(メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（６５.７ｇ、３４８ミリモル）のメタノール中２Ｍアンモニア（５００ｍｌ、１０００ミリモル）および水性アンモニア（５００ｍｌ、３４８ミリモル）中溶液／懸濁液を、６５℃にて１８時間攪拌した。反応物を冷却し、固体を濾去し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。固体を、一晩４０℃にて真空オーブン中で乾燥し、鮮黄色固体として生成物を得た（５２.１４ｇ、ＮＭＲによると純度８４％、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７０（ＭＨ^＋）.

(b）６−(メチルオキシ）−２,３−ピリジンジアミン
６−(メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（２６ｇ、１２９ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にてエタノール（５００ｍｌ）で懸濁し、次いで、炭素担持パラジウム（１５ｇ、１４.１０ミリモル）（１０％ペースト）で処理した。反応物を１atmの水素下で一晩攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをエタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。エタノールを蒸発させて、生成物を淡色油として得た（２０.６８ｇ、わずかに不純）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４０（ＭＨ^＋）.

(c）エチルＮ−[２−アミノ−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート
６−(メチルオキシ）−２,３−ピリジンジアミン（２１.７ｇ、純度８７％、１３６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にて、アセトニトリル（５００ｍｌ）で溶解し、次いで、炭酸カリウム（２４.３８ｇ、１７６ミリモル）およびブロモ酢酸エチル(１８.１３ｍｌ、１６３ミリモル）で処理した。反応物を室温にて一晩攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去した。アセトニトリル（５００ｍｌ）、炭酸カリウム（２５.９ｇ）およびブロモ酢酸エチル(２３.２３ｇ）中の、追加の６−(メチルオキシ）−２,３−ピリジンジアミン（２０.６８ｇ、純度８７％、１２９ミリモル）を用いて反応を繰り返し、反応物を再度、室温にて一晩攪拌し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残渣を水（１L）および酢酸エチル(１L）の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル(１L）で１回以上抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、紫色油を得た（６４ｇ）。油をＤＣＭ（３００ｍｌ）で処理し、不溶性不純物を濾過した。ＤＣＭ溶液を、８００ｇシリカカラム上に充填し、０−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、固体として４０.６ｇの所望の生成物を得た（ＬＣＭＳおよびＮＭＲは７５％の所望の生成物と１５％の環化生成物６−(メチルオキシ）−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(２Ｈ）−オンに一致する）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２６（ＭＨ^＋）.

(d）６−(メチルオキシ）−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(２Ｈ）−オン
エチルＮ−[２−アミノ−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート（４０.６ｇ、１３５ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にてＴＨＦ（１Ｌ）で溶解し、カリウムtert−ブトキシド（１５.１７ｇ、１３５ミリモル）で処理した。室温にて２時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。水（５００ｍｌ）を、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｌ）を加えた; 不溶物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃にて一晩真空オーブン中で乾燥し、黄色固体として所望の生成物を得た（１５.３ｇ）。２相を分離漏斗に移し、分離した。水層を、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ５００ｍｌ）で２回以上抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色固体を得、多量のジエチルエーテルで洗浄し、淡緑色固体として多量の所望の生成物を得た（７.７ｇ）:ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物（ＮＭＲで存在する２０％の酸化物質）に一致する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８０（ＭＨ^＋）.
別法:
エチルＮ−[２−アミノ−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート（１６.２ｇ、７２ミリモル）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃（氷浴冷却）に冷却した。次いで、これをカリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍｌ、８０ミリモル）で処理した。１.５時間後、反応物を酢酸（８０ミリモル）で処理し、蒸発させて、暗色固体を得た。これを（２００ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し（約１３ｇ、定量的）、さらに精製することなく用いた。

（ｅ）フェニルメチル６−(メチルオキシ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−カルボキシレート
室温にて、勢いよく攪拌した６−(メチルオキシ）−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(２Ｈ）−オン（６.３５ｇ、３５.４ミリモル）の酢酸エチル(６００ｍｌ）／炭酸水素ナトリウム中（飽和溶液）（２００ｍｌ）に、クロロギ酸ベンジル（５.３１ｍｌ、３７.２ミリモル）を加えた。４５分後、反応が終了した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、灰白色固体として所望の生成物を得た（１１ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４（ＭＨ^＋）.

（ｆ）１,１−ジメチルエチル (２−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル）カルバメート
トルエン（１００ｍＬ）中のトリス(ジメチルアミノ）メタン（１２.１９ｍｌ、７０.３ミリモル）および１,１−ジメチルエチル(４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（３.０ｇ、１４.０７ミリモル）を９０℃にて４時間加熱した。トルエンを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）で溶解した。炭酸グアニジン（６.３４ｇ、３５.２ミリモル）を加え、溶液を４時間還流温度に加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、水層を新しいＤＣＭで逆抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中０−１００％（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）（９０:１０:１）の勾配を用いてクロマトグラフィーに付した。さらに、０−１００％アセトン／ＣＨＣｌ_３の勾配を用いてクロマトグラフィーを行い、鮮黄色泡状固体を得た（１.２３４ｇ、３３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６５（ＭＨ^＋）.

（ｇ）１,１−ジメチルエチル (２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル）カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１,１−ジメチルエチル (２−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル）カルバメート（０.２５０ｇ、０.９４６ミリモル）、ヨウ化銅(Ｉ）（０.１８０ｇ、０.９４６ミリモル）、ジヨードメタン（０.３８９ｍｌ、４.８２ミリモル）および硝酸イソアミル（０.３８２ｍｌ、２.８４ミリモル）を、窒素下で３時間還流温度に加熱した。反応物を常温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌ溶液の間に分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を合した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィーに付して、黄色油を得た（１４７ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６（ＭＨ^＋）.

（ｈ）フェニルメチル４−[６−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル]−６−(メチルオキシ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−カルボキシレート
密封管中にて、１,１−ジメチルエチル (２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル）カルバメート）（９２５ｍｇ、２.４６ミリモル）、フェニルメチル６−(メチルオキシ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−カルボキシレート（３８６ｍｇ、１.２３ミリモル）、１,２−ジアミノシクロヘキシルアミン（２８ｍｇ、０.２４６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０.２４６ミリモル）および炭酸カリウム（３５８ｍｇ、２.５９ミリモル）を１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合した。合した混合物を１２５℃にて１０時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た（２７０ｍｇ、収率３９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６１（ＭＨ^＋）.

（ｉ）１,１−ジメチルエチル {２−[６−(メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(１Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル}カルバメート.
酢酸エチル(１０ｍｌ）中のフェニルメチル４−[６−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル]−６−(メチルオキシ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０.４８２ミリモル）を、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０.１８８ミリモル）で処理し、６０psiの水素下で１０時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、固体を得た（１８０ｍｇ、収率８８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７（ＭＨ^＋）.

（ｊ）１,１−ジメチルエチル {２−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル}カルバメート
１,１−ジメチルエチル {２−[６−(メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(１Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル}カルバメート（１８０ｍｇ、０.４２２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液を、酸化マンガン(ＩＩ）（１８３ｍｇ、２.１ミリモル）で処理した。混合物を１時間攪拌し、次いで、濾過し、蒸発させて、固体を得た（１２０ｍｇ、収率６７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５（ＭＨ^＋）.

（ｋ）４−(６−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１,１−ジメチルエチル {２−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル}カルバメート（１２０ｍｇ、０.２８３ミリモル）に、１,４−ジオキサン中塩酸（４Ｍ;０.２５ミリモル、１ミリモル）を加えた。混合物を１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、固体を得た（９２ｍｇ、０.２８４ミリモル、収率１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５（ＭＨ^＋）.

（ｌ）標題化合物
４−(６−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン塩酸塩(４６ｍｇ、０.１４２ミリモル）、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）（２５ｍｇ、０.１４２ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（１１９ｍｇ、１.４２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（０.８ｍｌ）中混合物を、硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１.４０８ミリモル）で処理し、一晩撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０.４２５ミリモル）を加え、反応物を窒素下で４時間攪拌した。次いで、混合物を、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ含有）を用いてクロマトグラフィーに付して、固体として標題化合物の遊離塩基を得た（１８ｍｇ、２２％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３,（２５０ＭＨz）１.８−２.２５（m、４Ｈ）、２.８(m、１Ｈ）、３.０−３.３（m、４Ｈ）、３.６（s、３Ｈ）、３.９５（s、２Ｈ）、４.６５(s、２Ｈ）、６.７（d、１Ｈ）、７.０（bs、１Ｈ）、７.２（d、１Ｈ）、８.１（d、１Ｈ）、８.２５（s、１Ｈ）、８.７（s,１Ｈ）
１当量のエーテル中１ＭＨＣｌを化合物のＤＣＭ中溶液に加え、次いで、蒸発乾固することにより、該物質を標題化合物に変換した。

実施例２７４−{６−[(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン塩酸塩

４−(６−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン塩酸塩（調製に関しては、実施例２６（ｋ）を参照）（４６ｍｇ、０.１４２ミリモル）、２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（２３.４ｍｇ、０.１４２ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（１１９ｍｇ、１.４２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（０.８ｍｌ）中混合物を、硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１.４０８ミリモル）で処理し、一晩撹拌した。トリアセトキボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０.４２５ミリモル）を加え、反応物を窒素下で４時間攪拌した。次いで、混合物をシリカに吸着させ、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ含有）を用いてクロマトグラフィーに付して、固体として標題化合物の遊離塩基を得た（１８ｍｇ、２５％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３,（２５０ＭＨz）１.８−２.２５（m、４Ｈ）、２.８(m、１Ｈ）、３.０−３.３（m、４Ｈ）、３.６（s、３Ｈ）、３.９５（s、２Ｈ）、４.３(dd、２Ｈ）、４.３５(dd、２Ｈ）、６.７（d、１Ｈ）、６.８（bs、１Ｈ）、８.１（d、１Ｈ）、８.１５（d、１Ｈ）、８.２５（s、１Ｈ）、８.７（s,１Ｈ）.
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０.４（ＭＨ^＋）.
１当量のエーテル中１ＭＨＣｌを化合物のＤＣＭ中溶液に加え、次いで、蒸発乾固することにより、該物質を標題化合物に変換した。

実施例２８および２９６−{[({６−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル}メチル）アミノ]メチル}−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ）−オンエナンチオマーＥ１およびＥ２、塩酸塩

ラセミ４−[５−(アミノメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]−６−(メチルオキシ）ピリド−[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例９（ｋ）を参照）を、メタノール中０．１％イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラムを用いて高圧クロマトグラフィーにより分割し、Ｅ１エナンチオマー（Ｒｔ：４.０分）、次いで、Ｅ２エナンチオマー（Ｒｔ：６.２分）を得、１gのラセミ体から各々約４００ｍｇを得た。分割したエナンチオマーを、９（ｌ）に一般的に記載される製法により変換し、標題エナンチオマーＥ１およびＥ２、塩酸塩を得た。

実施例３０２−{[({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル}メチル）アミノ]メチル}−５,８−ジヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−７(６Ｈ）−オン二塩酸塩

(a）３−{[ビス(フェニルメチル）アミノ]メチル}テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
ジベンジルアミン（１８.２７ｍｌ、９５ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にて、丸底フラスコ中に加え、次いで、ＭｅＯＨ中１ＭＨＣｌ（９５ｍｌ、９５ミリモル）を加えた。溶媒を真空下で除去し、白色固体を得た。次いで、該固体を、アルゴン雰囲気下室温にてエタノール（２００ｍｌ）で再度溶解し、次いで、パラホルムアルデヒド（８.５６ｇ、２８５ミリモル）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１７.５６ｍｌ、１９０ミリモル）を加えた。反応物を５０℃にて９時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を除去して、黄色／白色油性固体を得た。該固体をＥｔ_２Ｏで２回トリチュレートした。残りの淡黄色固体を乾燥して、いくつかのジベンジルアミン（約２０％）で不純となった所望の生成物を得た（２８.５５ｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１０（ＭＨ^＋）.

(b）１−(３−ニトロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル）−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル）メタンアミン
アルゴン雰囲気下室温にて、３−{[ビス(フェニルメチル）アミノ]メチル}テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２８.５５ｇ、８３ミリモル）のメタノール（２５０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１１.５１ｍｌ、８３ミリモル）を加えた。反応物を１０分間攪拌した後にＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（２５０ｍｌ、５００ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温にて攪拌し、ここで、１−メチル−３,５−ジニトロ−２(１Ｈ）−ピリジノン（１６.４４ｇ、８３ミリモル）を少しずつ加えた。次いで、反応物を２.５時間６５℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、橙色固体に濃縮し、３ｘ１Ｌヘキサン、４ｘ１Ｌヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ、次いで、４ｘ１Ｌヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー技法に付して、前工程からのいくつかのジベンジルアミン（約２０％）をいまだに含有する黄色固体を得た（１３.７４ｇ、３４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０（ＭＨ^＋）.

(c）１,１−ジメチルエチル [(３−アミノ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル）メチル]カルバメート
アルゴン雰囲気下室温にて、１−(３−ニトロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル）−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル）メタンアミン（１３.７４ｇ、３５.３ミリモル）のエタノール（３００ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）中混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、９４ミリモル）で処理し、次いで、反応物を１気圧のＨ_２下室温にて一晩かけて攪拌し続けた。濾過し、蒸発させて、８−{[(フェニルメチル）アミノ]メチル}−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−アミン（９.５１ｇ）を得た。該物質を、室温にて追加のエタノール／酢酸で溶解した。炭素担持水酸化パラジウム（４ｇ、２８.５ミリモル）を加え、得られた混合物を２日間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（各約５００ｍｌ）間に分配した。所望の生成物は水相に残っていた。酢酸エチルフラクションをデカントし、約３５ミリモルの８−(アミノメチル）−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−アミンを含有する飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約５００ｍｌ容量）を、二炭酸ジ−tert−ブチル（７.７０ｇ、３５.３ミリモル）の１,４−ジオキサン（２００ｍｌ）中溶液で処理した。一晩攪拌した後、非常に少量の反応物が生じたが、蒸発乾固すると反応が終了した。固体残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、溶液をヘキサン中０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカカラムに加え、黄色固体として生成物を得た（３.９１ｇ、３工程かけて４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８０（ＭＨ^＋）.

(d）１,１−ジメチルエチル [(３−{[６−(メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル）メチル]カルバメート
アルゴン雰囲気下室温にて、１,１−ジメチルエチル [(３−アミノ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル）メチル]カルバメート（３.９１ｇ、１４.００ミリモル）のＤＭＦ中溶液に、２−クロロ−６−(メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（２.６４ｇ、１４.００ミリモル）、次いで、炭酸水素ナトリウム（２.３５２ｇ、２８.０ミリモル）を得た。得られた溶液を、一晩６０℃に加熱し、次いで、９０℃にて６時間加熱した。反応物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、黄色油を得た（６.６ｇ）。次いで、該残渣を２つに分け、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０％−２０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油を得た（４.３２ｇ、７２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ^＋）.

（ｅ）１,１−ジメチルエチル [(３−{[６−(メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル）メチル]カルバメート
アルゴン雰囲気下室温にて、１,１−ジメチルエチル [(３−{[６−(メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ}−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル）メチル]カルバメート（４.３２ｇ、１０.０１ミリモル）を、エタノール（１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）で溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２.５ｇ）を加え、次いで、反応物を１気圧のＨ_２下室温にて２時間攪拌し続けた。次いで、反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を除去し、所望の生成物を得た（４.１０ｇ、約１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２（ＭＨ^＋）.

（ｆ）エチルＮ−[２−({８−[({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）メチル]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル}アミノ）−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート
１,１−ジメチルエチル [(３−{[３−アミノ−６−(メチルオキシ）−２−ピリジニル]アミノ}−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル）メチル]カルバメート（４.１０ｇ、約１０ミリモル）を、アルゴン雰囲気下室温にて、トルエン（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）で処理した。次いで、エチルグリオキサレート（２.２ｍｌ、１１.２３ミリモル）を滴下し、次いで、反応物を一晩静置した。さらに０.２当量のエチルグリオキサレート（０.４５ｍｌ、２.２５ミリモル）を加えた。１時間後、メタノール（１００ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却したらすぐに、ボロヒドリドナトリウム（０.４２５ｇ、１１.２３ミリモル）を少しずつ添加した。０℃にて２０分後、水（２０ｍｌ）を加え、ＭｅＯＨを真空下で除去した。次いで、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、黒色油を得た（６.７ｇ）。次いで、該残渣を２つに分け、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０−３０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。黄色油として所望の生成物を得（２.６３７ｇ、５３％）、黒色油として第２フラクションを得（１.９６４ｇ）、いくつか（２０％）の対応するメチルエステルとともに主に所望の生成物を含有していた。両フラクションを次の工程で合した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ^＋）.

（ｇ）１,１−ジメチルエチル ({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル}メチル）カルバメート
アルゴン雰囲気下０℃にて、水素化ナトリウム（０.３６１ｇ、９.０２ミリモル）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）に加え、次いで、エチルＮ−[２−({８−[({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）メチル]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル}アミノ）−６−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]グリシネート（４.４０ｇ、９.０２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を滴下した。（添加中、透明〜青色〜暗青色に色が変化した）。０℃にて５分後、反応物を最小量の飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍｌ）を加えた。次いで、反応物を室温に加温し、ここで、それを２００ｍｌＥｔＯＡｃで希釈し、過剰のＮａ_２ＳＯ_４を（乾燥反応物に）加えた。次いで、得られた懸濁液を５分間勢いよく攪拌し、次いで、濾過し、濃縮して、１,１−ジメチルエチル ({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(１Ｈ）−イル]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル}メチル）カルバメートに一致する分光分析データを有する褐色油を得た（１１ｇ）。アルゴン雰囲気下室温にて、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）で溶解し、次いで、二酸化マンガン（７.８４ｇ、９０ミリモル）を少しずつ加えた。３０分後、反応物をセライトにより濾過し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）でさらに洗浄した。有機層を合し、溶媒を除去して、黒色固体を得た（３.６５ｇ）。次いで、該残渣を、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０−２０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付して、、黄色油として所望の生成物を得た（１.９５ｇ、４９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ^＋）.

（ｈ）４−[８−(アミノメチル）−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン
アルゴン雰囲気下室温にて、１,１−ジメチルエチル ({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル}メチル）カルバメート（１.９５ｇ、４.４４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）で溶解してすぐに、ＴＦＡ（５ｍｌ）を滴下した。１時間後、溶媒を除去した。黄色残渣を１:１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）で再度溶解し、次いで、ｐＨが８に達するまでＭＰ−カルボネート樹脂（約１０ｇ）を加えた。反応物を濾過し、溶媒を除去して、ピンク色油性固体として所望の生成物を得た（２.４９ｇ、１６５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ^＋）.

（ｉ）標題化合物
アルゴン雰囲気下室温にて、４−[８−(アミノメチル）−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（０.０５ｇ、０.１４７ミリモル）および７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−２−カルボアルデヒド（合成に関しては、調製例Aを参照）（０.０２６ｇ、０.１４７ミリモル）をクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０.２ｍｌ）で溶解してすぐに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０.０９４ｇ、０.４４２ミリモル）を少しずつ加えた。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、黄色油を得た（０.０５３ｇ）。次いで、該残渣を、ＤＣＭ中０−３０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付して、透明油として標題化合物の遊離塩基を得た（０.０２５９ｇ、３７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ^＋）.
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ(ＭｅＯＤ）２.６７（２Ｈ、t）、２.９６（２Ｈ、t）、３.０１−３.１９（３Ｈ，ｍ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、３.８−４.００（２Ｈ，ｍ）、４.０８（１Ｈ，ｄd）、４.２３（１Ｈ，ｄd）、４.８２−４.８６（１Ｈ，ｍ）、６.８１（１Ｈ，ｄ）、７.６３−７.６５（１Ｈ，ｍ）、８.１３（１Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）および８.４６−８.４８（１Ｈ，ｍ）
得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で溶解してすぐに、（０.１６ｍｌ、２当量）のＭｅＯＨ中１ＭＨＣｌを加えることにより、該化合物を標題化合物に変換した。次いで、該溶液を蒸発乾固し、生成物を得た（０.０３０ｇ）。

実施例３１６−{[({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−８−イル}メチル）アミノ]メチル}−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ）−オン、三塩酸塩

アルゴン雰囲気下室温にて、４−[８−(アミノメチル）−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例３０（ｈ）を参照）(０.０５ｇ、０.１４７ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）（０.０２６ｇ、０.１４７ミリモル）をクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０.２ｍｌ）で溶解してすぐに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０.０９４ｇ、０.４４２ミリモル）を少しずつ加えた。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで希釈した（５ｍｌ）。水相を分離し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５ｍｌ）でさらに３回洗浄した。有機層を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、黄色油を得た（０.０５３ｇ）。次いで、該残渣を、ＤＣＭ中０−３０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付して、透明油として標題化合物の遊離塩基を得た（０.０４４ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２（ＭＨ^＋）.
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz）δ(ＭｅＯＤ）２.９−３.０８（２Ｈ,m）、３.１１−３.１８（１Ｈ，ｍ）、３.６２（３Ｈ，ｓ）、３.８３（２Ｈ）、４.０７（１Ｈ，ｄd）、４.１８（１Ｈ，ｄd）、４.６１（２Ｈ，ｓ）、４.８３（２Ｈ，ｄ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｄ）、７.２４（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、８.１３（２Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｓ）および８.４８（１Ｈ，ｄ）.
得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で溶解してすぐに、（０.２６ｍｌ、３当量）のＭｅＯＨ中１ＭＨＣｌを加えることにより、該化合物を標題化合物に変換した。次いで、該溶液を蒸発乾固し、生成物を得た（０.０４４ｇ）。

実施例３２１−{７−[(６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−７−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２(１Ｈ）−オン

(a）３,５−ジフルオロ−２−ニトロピリジン
濃硫酸（３７.５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で４℃に冷却し、温度を１５℃以下に保ちながら過酸化水素（２０ｍｌ）を１．５時間かけて滴下処理した。反応物は黄色〜無色に変化し、非常に濃厚かつシロップ風になった。反応物を４℃まで冷却し、次いで、温度を１５℃以下に保ちながら１５分かけて３,５−ジフルオロ−２−ピリジンアミン（３.１ｇ、２３.８３ミリモル）の硫酸（３７.５ｍｌ）中溶液で滴下処理した。さらに１０分間攪拌した後、冷却浴を取り除き、黄色溶液をアルゴン雰囲気下で１時間攪拌し、その間に緑色に変わり、温度が３０℃に上昇した。反応物を２０℃に冷却し、次いで、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、濃黄色溶液を得た。反応混合物を４００ｍｌ氷に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで徐々に塩基性化した。粘性クリーム固体を形成したのみではなく、濃厚無機沈殿をそのように形成し、次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化した。全容量は１.５リットルであり、また、いくつかの無機物質を含有していた。混合物を酢酸エチル(２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。得られた暗色油（２.５１ｇ）を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して精製した。生成物フラクションを合し、蒸発させて、黄色油を得た（１.０４ｇ、２７％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）.７.５７（１Ｈ，ｍ）、８.３２（１Ｈ，ｄ）.

(b）１,１−ジメチルエチル {３−[(５−フルオロ−２−ニトロ−３−ピリジニル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、３,５−ジフルオロ−２−ニトロピリジン（５７７ｍｇ、３.６１ミリモル）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）で溶解し、褐色溶液を得た。１,１−ジメチルエチル (３−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（調製に関しては、実施例６（ａ）を参照）（９５０ｍｇ、３.６１ミリモル）を加え、褐色溶液を、アルゴン雰囲気下７０℃にて２１時間加熱し、非常に暗色の反応混合物を得、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発乾固し、残渣を、イソ−ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル勾配で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを合して、黄色固体を得た（４７２ｍｇ、３２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ−^tBu）.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１.４８（９Ｈ、bs）、１.７９,（１Ｈ，ｍ）、２.２０（１Ｈ，ｍ）、２.７８−２.９２（３Ｈ，ｍ）、３.３３（１Ｈ，ｍ）、４.１１（１Ｈ，ｍ）、４.６１（１Ｈ，ｍ）、７.１５（１Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｄ）、７.８６（１Ｈ，ｍ）、８.３９（１Ｈ，ｍ）、９.２４（１Ｈ，ｄ）.

(c）１,１−ジメチルエチル (３−{[５−(メチルオキシ）−２−ニトロ−３−ピリジニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル {３−[(５−フルオロ−２−ニトロ−３−ピリジニル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（４７０ｍｇ、１.１６５ミリモル）の無水メタノール（２０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温にて攪拌した。ナトリウムメトキシド（０.５５ｍｌ、２.４０５ミリモル）のメタノール中２５重量％溶液を５分かけて滴下した。固体は徐々に溶解し始め、深赤色／橙色を形成した。出発物質がすべて溶解するまで、反応物を室温にて１５分間攪拌した。反応混合物をほぼ蒸発乾固し（加熱せず）、赤色ゴムをジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）の間に分配し、深赤色が消失し、黄色混合物が残った。飽和ブライン（２５ｍｌ）を加え、混合物を１０分間勢いよく攪拌し、次いで、層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発させて、深赤色油を得、イソ−ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル勾配で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを合し、蒸発させて、暗黄色泡沫を得た（５２８ｍｇ、１０９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６.

(d）１,１−ジメチルエチル (３−{[２−アミノ−５−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート
１,１−ジメチルエチル (３−{[５−(メチルオキシ）−２−ニトロ−３−ピリジニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（１.７７ｇ、４.２６ミリモル）のエタノール（１５０ｍｌ）中溶液を、１０％炭素担持パラジウム（５５％水）（５００ｍｇ）の存在下において、大気圧で１９時間水素化し、反応混合物を、珪藻土に通して濾過し、エタノール（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液は淡黄色〜暗褐色に変化し、蒸発乾固して、暗褐色油として標題化合物を得た（２.２８ｇ）。約３０重量％エタノールを含有する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８６
該物質を次の工程において直接用いた。

（ｅ）エチルＮ−[３−{[７−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−５−(メチルオキシ）−２−ピリジニル]グリシネート
１,１−ジメチルエチル (３−{[２−アミノ−５−(メチルオキシ）−３−ピリジニル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル）カルバメート（１.６４ｇ、４.２５ミリモル）(エタノール、３０重量％を含有するとして実際の重量２.２８ｇ）の無水トルエン（１００ｍｌ）中暗褐色溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて攪拌し、５分かけてオキソ酢酸エチル(１.０ｍｌ、５.０４ミリモル）(トルエン中５０％溶液）を滴下処理した。３０分後、乾燥３Ａモレキュラーシーブを加え、反応物をアルゴン雰囲気下室温にて４時間攪拌した。オキソ酢酸エチル(０.４ｍｌ）（トルエン中５０％）を加え、橙色反応混合物をアルゴン雰囲気下室温にて１８時間攪拌した。オキソ酢酸エチル(０.２ｍｌ）を加え、橙色／褐色混合物を４時間攪拌し、メタノール（１００ｍｌ）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。ボロヒドリドナトリウム（０.１７７ｇ、４.６８ミリモル）を少しずつ加え、反応物を冷却浴中で３０分間攪拌した。冷却浴を取り除き、反応物を３０分間攪拌し、濾過して、シーブを除去し、１:１ジクロロメタン:メタノール（２００ｍｌ）でよく洗浄した。非常に暗褐色の濾液を、水（２５ｍｌ）で処理し、メタノールおよびジクロロメタンを蒸発除去した。残渣を酢酸エチル(１００ｍｌ）および飽和水性ブライン（７５ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル(１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、黒色油に蒸発させ、イソ−ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０〜２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィー技法に付した。生成物フラクションを蒸発乾固して、橙色ゴムを得た（０.９６ｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２.

（ｆ）１,１−ジメチルエチル {３−[７−(メチルオキシ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート
鉱油中６０％水素化ナトリウム（８２ｍｇ、２.０６１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、エチルＮ−[３−{[７−({[(１,１−ジメチルエチル）オキシ]カルボニル}アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル]アミノ}−５−(メチルオキシ）−２−ピリジニル]グリシネート（８１０ｍｇ、１.７１８ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を１０分かけて滴下した。最初、反応混合物は緑−青色になったが、最終的に反応混合物は暗褐色になった。鉱油中６０％水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０.７５０ミリモル）を加え、冷却浴を取り除き、暗色反応物を２０分間攪拌し、次いで、５分間氷浴中で冷却し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（２ｍｌ）で処理した。冷却浴を取り除き、反応物を１０分間攪拌し、酢酸エチル(１００ｍｌ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで処理し、１０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、蒸発させて、褐色固体として標題化合物を得（９００ｍｇ、１２３％）、精製することなくすぐに反応させた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６(ＭＨ^＋）

（ｇ）１,１−ジメチルエチル {３−[７−(メチルオキシ）−２−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート
１,１−ジメチルエチル {３−[７−(メチルオキシ）−２−オキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（９００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中褐色溶液を、活性化二酸化マンガン（１.５ｇ、１７.２５ミリモル）で処理し、得られた懸濁液を室温にて３時間攪拌し、珪藻土に通して濾過し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄した。暗褐色濾液を蒸発乾固し、イソ−ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０〜２０％メタノール勾配で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを蒸発乾固して、粘性橙色ガラスを得た（３７０ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４(ＭＨ^＋）.

（ｈ）１−(７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−７−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２(１Ｈ）−オン塩酸塩
１,１−ジメチルエチル {３−[７−(メチルオキシ）−２−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}カルバメート（３５０ｍｇ、０.８２７ミリモル）の無水メタノール（２０ｍｌ）および無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、室温にてアルゴン雰囲気下室温にて攪拌し、１,４−ジオキサン中４ＭＨＣｌ（１.０ｍｌ）で処理し、得られた褐色溶液をアルゴン雰囲気下で１時間攪拌し、アルゴン雰囲気下室温にて１７時間静置した。１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下室温にて５時間攪拌した。１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下室温にて３時間攪拌し、次いで、暗橙色反応混合物を蒸発乾固した。赤色油性残渣を無水メタノールおよび無水エーテルと合し、蒸発させて、褐色固体を得た（３５０ｍｇ、１１８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４(ＭＨ^＋）.

（ｉ）標題化合物
１−(７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−７−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２(１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０.２７８ミリモル）(塩酸塩）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）および無水メタノール（０.４ｍｌ）中懸濁液を、トリエチルアミン（０.０７７ｍｌ、０.５５６ミリモル）および６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例５（ｌ）を参照）（５０.８ｍｇ、０.３０６ミリモル）で処理し、得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下２０℃にて１５分間攪拌した。橙色溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７７ｍｇ、０.８３４ミリモル）で処理し、暗橙色懸濁液をアルゴン雰囲気下室温にて１９時間攪拌した。６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２０ｍｇ、０.１２０ミリモル）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１００ｍｇ、０.４７２ミリモル）を加え、反応物を２時間攪拌した。６,７−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１０ｍｇ、０.０６０ミリモル）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５０ｍｇ、０.２３６ミリモル）を加え、暗橙色懸濁液をアルゴン雰囲気下室温にて２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、疎水性フリットに通して乾燥し、黄色ゴムに蒸発させて、ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出した２０ｇシリカカラム上で精製した。生成物フラクションを合し、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタンで溶解し、ジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾過により回収して、黄色固体として標題化合物を得た（２０.８ｍｇ、１６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４(ＭＨ^＋）.
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３）１.８０（１Ｈ，ｍ）、２.１６（１Ｈ，ｍ）、２.８２−３.０６（３Ｈ，ｍ）、３.２０−３.３８（２Ｈ，ｍ）、３.８３（３Ｈ，ｍ）、４.１３,（２Ｈ，ｍ）、４.３８（２Ｈ，ｍ）、４.５３（２Ｈ，ｍ）、６.４７−６.５４（１Ｈ，ｍ）、７.０−７.０７（１Ｈ，ｍ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、８.３３（１Ｈ，ｍ）、８.３７（１Ｈ，ｍ）、８.４４（１Ｈ，ｍ）.

実施例３３６−[({３−[７−(メチルオキシ）−２−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−１(２Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}アミノ）メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ）−オン

１−(７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−７−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２(１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０.２７８ミリモル）(塩酸塩）（調製に関しては、実施例３２（ｈ）を参照）の無水ＤＣＭ（４ｍｌ）および無水メタノール（０.４ｍｌ）中懸濁液を、トリエチルアミン（０.０７７ｍｌ、０.５５６ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）（４９.５ｍｇ、０.２７８ミリモル）で処理し、得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下２０℃にて１５分間攪拌した。橙色溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７７ｍｇ、０.８３４ミリモル）で処理し、黄色懸濁液を１８時間攪拌し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。層を分離し、水層を１０:１ジクロロメタン:メタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、疎水性フリットに通して乾燥し、黄色ゴムに蒸発させた。該ゴムを、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール勾配で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを合し、黄色ゴムに蒸発させた。該ゴムをジクロロメタン（５ｍｌ）と合し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、淡黄色固体を濾過により回収し、乾燥した。該固体をジクロロメタン（２５ｍｌ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を疎水性フリットに通し、ほぼ蒸発乾固し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で処理し、淡黄色固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、淡黄色固体として標題化合物を得た(３３ｍｇ、２３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６(ＭＨ^＋）.
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）１.８０−１.９０（１Ｈ，ｍ）、２.１０−２.２２（１Ｈ，ｍ）、２.９０−３.１０（３Ｈ，ｍ）、３.１２−３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.３２−３.４０（１Ｈ，ｍ）、３.８３（３Ｈ，ｍ）、３.９３（２Ｈ，ｓ）４.６５（２Ｈ，ｄ）、６.５２（１Ｈ，ｍ）、６.９７（１Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｍ）、７.３９（１Ｈ，ｍ）、８.３５（２Ｈ，ｍ）、８.４４（１Ｈ，ｍ）.

実施例３４１−{７−[(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−７−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２(１Ｈ）−オン

１−(７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−７−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２(１Ｈ）−オン（メタノールで溶解し、メタノール、メタノール中０.２Ｍアンモニア、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジ上で精製することにより塩酸塩から入手可能（調製に関しては、実施例３２（ｈ）を参照））（６０ｍｇ、０.１８６ミリモル）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）および無水メタノール（０.４ｍｌ）中溶液を、２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（３０.６ｍｇ、０.１８６ミリモル）で処理し、溶液をアルゴン雰囲気下２０℃にて１５分間攪拌した。橙色溶液を氷浴中で冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１８ｍｇ、０.５５７ミリモル）を一気に加え、黄色溶液を室温にて１.５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。層を分離し、水層を１０:１ＤＣＭ: メタノール（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、疎水性フリットに通して乾燥し、黄色ゴムに蒸発させ、イソ−ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル勾配、次いで、酢酸エチル中０〜３０％メタノール勾配で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを合し、黄色ゴムに蒸発させ、ジクロロメタン（２ｍｌ）と合し、無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、静置した。淡黄色固体を濾過により回収し、エーテルでよく洗浄し、４０℃にて乾燥し、黄色固体として標題化合物を得た（３９.１ｍｇ、４４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３(ＭＨ^＋）.
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３）１.８０（１Ｈ，ｍ）、２.１６（１Ｈ，ｍ）、２.８２−３.０６（３Ｈ，ｍ）、３.２０−３.３８（２Ｈ，ｍ）、３.８３（３Ｈ，ｍ）、３.９３（２Ｈ，ｍ）、４.３０（４Ｈ，ｍ）、６.４８−６.５５（１Ｈ，ｍ）、６.８２−６.８７(１Ｈ，ｍ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、８.１４（１Ｈ，ｍ）、８.３２−８.３６（２Ｈ，ｍ）、８.４４（１Ｈ，ｍ）.

実施例３５４−{７−[(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル}−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン塩酸塩

４−(７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例６（ｆ）を参照）（５５ｍｇ、０.１７０ミリモル）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）および無水メタノール（０.２ｍｌ）中溶液を、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（２８ｍｇ、０.１７１ミリモル）で処理し、溶液をアルゴン雰囲気下２０℃にて１５分間攪拌した。橙色溶液を氷浴中で冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０８ｍｇ、０.５１０ミリモル）を少しずつ加え、淡橙色懸濁液を１０分間冷却浴中で攪拌し、次いで、冷却浴を取り除き、橙色溶液をアルゴン雰囲気下で３時間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１００ｍｇ、０.４７２ミリモル）を加え、反応物を２時間１５分攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を合し、疎水性フリットに通して乾燥し、黄色ゴムに蒸発させ、イソ−ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル勾配、次いで、酢酸エチル中０〜３０％メタノール勾配で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを合し、蒸発乾固し、クリーム固体として標題化合物の遊離塩基を得た（５３mｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２(ＭＨ^＋）.
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３）(４００Ｈz）１.７３−１.９１（１Ｈ，ｍ）、２.１０−２.２３（１Ｈ，ｍ）、２.４０−３.０（３Ｈ，ｍ）、３.１２−３.２２（１Ｈ，ｍ）、３.４０−３.４８(１Ｈ，ｍ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.２５（４Ｈ，ｓ）,６.７４(１Ｈ，ｄ）、６.８４（２Ｈ,m）、６.８９（１Ｈ，ｓ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｄ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.３８（１Ｈ，ｄ）.
該物質を、エーテル中１ＭＨＣｌ（３ｍｌ）を有する１:１ＤＣＭ:ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で溶解し、鮮黄色沈殿を形成した。懸濁液を無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過により回収し、無水エーテル（１０ｍｌ）でよく洗浄し、４０℃にて乾燥し、クリーム固体として標題化合物を得た（５８mｇ）。

実施例３６２−[({３−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−キノリニル}アミノ）メチル]−１Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７(６Ｈ）−オン塩酸塩

４−(７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−キノリニル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例６（ｆ）を参照）（１０３ｍｇ、０.３２ミリモル）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）および無水メタノール（０.４ｍｌ）中溶液を、７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド（合成に関しては、調製例Ｂを参照）（５１.６ｍｇ、０.２８８ミリモル）で処理し、溶液をアルゴン雰囲気下２０℃にて１５分間攪拌した。橙色溶液を氷浴中で冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２０３ｍｇ、０.９６０ミリモル）を一気に加え、淡橙色懸濁液を１０分間攪拌した。冷却浴を取り除き、橙色溶液をアルゴン雰囲気下で５時間攪拌した。７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ）をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７０mｇ）とともにジクロロメタン（２ｍｌ）、メタノール（０.２ｍｌ）中で加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下室温にて１８時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。層を分離し、水層を１０:１ジクロロメタン:メタノール（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、疎水性フリットに通して、黄色ゴムを得、イソ−ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル勾配、次いで、酢酸エチル中０〜３０％メタノール勾配で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを合し、蒸発乾固して、クリーム固体として標題化合物の遊離塩基を得た（４０.０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７(ＭＨ^＋）
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３）１.８５（１Ｈ，ｍ）、２.１５（１Ｈ，ｍ）、２.８１−３.０４（３Ｈ，ｍ）、３.２３（１Ｈ，ｍ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、４.１３（２Ｈ，ｍ）、４.７２（２Ｈ，ｓ）、６.７２（１Ｈ，ｄ）、７.４４（１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）、８.２６（２Ｈ，ｍ）、８.４０（１Ｈ，ｓ）
該物質を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）で溶解し、エーテル中１ＭＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。鮮黄色懸濁液を形成し、蒸発させて、クリーム固体として標題化合物を得た（３８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７(ＭＨ^＋）

実施例３７６−[({７−[６−(メチルオキシ）−３−オキソピリド[２,３−ｂ]ピラジン−４(３Ｈ）−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−３−イル}アミノ）メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ）−オンフマル酸塩

(a）６−(メチルオキシ）−４−(３−{[(フェニルメチル）オキシ]アミノ}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン
メタノール（１０ｍｌ）中の６−(メチルオキシ）−４−(２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例１７（ｆ）を参照）（４５０ｍｇ、１.４６０ミリモル）およびＯ−ベンジルヒドロキシlアミンＨＣｌ（０.４６６ｇ、２.９２ミリモル）を一晩加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水性炭酸ナトリウムで溶解し、相を分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、５０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する５０ｇシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（０.３５ｇ、５６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）.

(b）４−(３−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）−６−(メチルオキシ）−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(２Ｈ）−オン
６−(メチルオキシ）−４−(３−{[(フェニルメチル）オキシ]アミノ}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（０.３９ｇ、０.９０４ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）で溶解し、濾過し、１０％パラジウム／炭素触媒カートリッジを伴うフロー反応器（流速１ｍｌ／分、２５℃、４０bar圧）を用いて水素化した。溶出した生成物溶液をその元の容量に濃縮し、再度新たな触媒カートリッジを有する装置に通した。混合物を蒸発させ、残渣を、０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する１０ｇシリカのクロマトグラフィーに付して、必須の生成物を得た（２番目に溶出、６６ｍｇ、２２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３２８（ＭＨ＋）.
一部減少した生成物、６−(メチルオキシ）−４−(３−{[(フェニルメチル）オキシ]アミノ}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(２Ｈ）−オンをまた得た（０.１８３ｇ、４７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋）.

(c）４−(３−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン
４−(３−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）−６−(メチルオキシ）−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(２Ｈ）−オン（６６ｍｇ、０.２０２ミリモル）を、室温にて２.５時間、酸化マンガン(ＩＶ）（０.３５ｇ、４.０３ミリモル）とともにジクロロメタン（５ｍｌ）／メタノール（０.５ｍｌ）中で攪拌し、次いで、混合物を、１０％メタノール／ジクロロメタンで完全に洗浄しながら珪藻土に通して濾過した。アルコールを蒸発させて、生成物を得た（５６ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３２６（ＭＨ＋）.

(d）標題化合物
４−(３−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル）−６−(メチルオキシ）ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３(４Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０.１７２ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）(３０.７ｍｇ、０.１７２ミリモル）を、３Ａモレキュラーシーブとともに乾クロロホルム（５ｍｌ）中で７.５時間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１８２ｍｇ、０.８６１ミリモル）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、相を分離した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出し、有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出した５ｇシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（６７ｍｇ、８０％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８.４８（１Ｈ、broad）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.２７（１Ｈ，ｄ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、６.９７（１Ｈ，ｓ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、４.６５（２Ｈ，ｓ）、４.３０（１Ｈ，ｄ）、４.０６（１Ｈ，ｍ）、３.９６（２Ｈ，ｓ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）、３.３６（１Ｈ，ｍ）、３.２９（１Ｈ，ｄd）、２.７０（２Ｈ，ｍ）、２.９８（１Ｈ，ｄd）.
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ＋）.
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解し、フマル酸のメタノール中溶液（２ｍｌ）で処理した。溶液を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、標題フマル酸塩を得た（７７ｍｇ）。

調製例Ａ: ７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−２−カルボアルデヒド

(a）３−エチル１,１−ジメチル１,１,３−プロパントリカルボキシレート
マロン酸ジメチル（２.５ｇ、１８.９ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０.０３８ｇ、０.９５ミリモル、鉱油中６０％）を加えた。反応物を常温にて１５分間攪拌した。別々のフラスコ中にて、アクリル酸エチルを無水ＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解し、次いで、３０分かけてマロン酸ジメチル溶液に加えた。反応物を常温にて１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、無色油として所望の化合物を得た（１.６８ｇ、７７％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣｌ_３）δ １.２４（t、J=７.０７Ｈz、３Ｈ）２.２０（q、J=７.２４Ｈz、２Ｈ）２.３７（t、J=７.３３Ｈz、２Ｈ）３.４７（t、J=７.３３Ｈz、１Ｈ）３.７０−３.７５（m、６Ｈ）４.１２（q、J=７.２４Ｈz、２Ｈ）.

（ｂ）（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド
シンナモニトリル（２５.０ｇ、１９４ミリモル）をＥｔＯＨ（エタノール）（２００ｍＬ）で溶解した。溶液を０℃に冷却し、３０分間ＨＣｌガスを溶液に通して発泡させた。溶液を常温にて１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却し、ＮＨ_３／ＭｅＯＨの溶液（７Ｍ、６９ｍＬ、４８４ミリモル）を添加漏斗により滴下した。加えてすぐに、溶液を常温に加温し、得られたＮＨ_４Ｃｌを濾過した。溶液を真空下で濃縮し、得られた白色固体をさらに精製することなく用いた（粗製物２６ｇ）。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ１４７.４（ＭＨ＋）.

(c）エチル３−{４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジニル}プロパノエート
３−エチル１,１−ジメチル１,１,３−プロパントリカルボキシレート（１.６５ｇ、７.１１ミリモル）および(２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（１.０４ｇ、７.１１ミリモル）をＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中で合した。トリエチルアミン（１.９８ｍＬ、１４.２ミリモル）を加え、溶液を還流温度にて３時間加熱し、ＬＣＭＳによると変化がなかった。溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭe（１.０ｍＬ、５.３３ミリモル、２５重量％溶液）で処理し、溶液をさらに４時間還流した。もう一部のＭｅＯＨ中ＮａＯＭe（１.０ｍＬ、５.３３ミリモル、２５重量％溶液）を加え、溶液を１６時間還流した。その後、黄色沈殿を形成し、濾過した。母液を１ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、溶液を真空下で濃縮した。得られた物質を黄色固体と合し、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ３１５.２（ＭＨ＋）.

(d）エチル３−{４,６−ジクロロ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−ピリミジニル}プロパノエート
粗エチル３−{４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジニル}プロパノエートをＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）で溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（０.９ｍＬ、７.１ミリモル）を溶液に徐々に加えた。次いで、反応物を還流温度にて２時間加熱した。常温に冷却した後、得られた溶液を氷水に慎重かつゆっくりと加え、過剰のＰＯＣｌ_３でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、黄色固体として所望の化合物を得た（０.４８ｇ、２工程かけて１９％）。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ３５１.４（ＭＨ＋）.

（ｅ）４−クロロ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５,８−ジヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−７(６Ｈ）−オン
エチル３−{４,６−ジクロロ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−ピリミジニル}プロパノエート（０.４２ｇ、１.１９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（３.５ｍＬ）を加えた。反応物を密封管中で７５℃にて１６時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。次いで、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、黄色固体として所望の化合物を得た（０.０７２ｇ、２１％）。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ２８６.２（ＭＨ＋）.
また、白色固体として３−{４−アミノ−６−クロロ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−ピリミジニル}プロパンアミドも得た（０.１７５ｇ）。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ３０３.３(ＭＨ＋）.
３−{４−アミノ−６−クロロ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−ピリミジニル}プロパンアミド（０.１７５ｇ、０.５８ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で溶解し、飽和になるまでＨＣｌガスを溶液に通して発泡させた。溶液を還流温度にて２時間加熱し、常温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水で溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体としてエチル３−{４−アミノ−６−クロロ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−ピリミジニル}プロパノエートを得た。ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ３３２.２（ＭＨ＋）。次いで、該生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）で溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０.１６ｇ、１.１６ミリモル）で処理し、７５℃にて３０分間加熱した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（３ｘ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、灰白色固体としてさらに０.１１ｇの所望の化合物を得た。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ２８６.２（ＭＨ＋）.

（ｆ）４−クロロ−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−２−カルボアルデヒド
４−クロロ−２−[(Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５,８−ジヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−７(６Ｈ）−オン（０.１８ｇ、０.６４ミリモル）を１,４−ジオキサン／水の２:１溶液（６ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。ＮａＩＯ_４（０.３１４ｇ、１.４７ミリモル）および触媒ＯsＯ_４（１ｍＬ、４％水性溶液）を加え、次いで、溶液を常温にて１６時間攪拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（４ｘ）。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０:１０:１）勾配を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、灰白色固体として所望の化合物を得た（０.０５ｇ、４４％）。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ２１２.０（ＭＨ＋）.

（ｇ）２−[ビス(メチルオキシ）メチル]−４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−７(６Ｈ）−オン
４−クロロ−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−２−カルボアルデヒド（１.４３ｇ、６.７８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物（p−TsＯＨ・Ｈ_２Ｏ）（０.１３ｇ、０.６８ミリモル）を加えた。溶液を還流温度にて３時間加熱し、次いで、常温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ２５７.９（ＭＨ＋）.

（ｈ）２−[ビス(メチルオキシ）メチル]−５,８−ジヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−７(６Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶解した粗２−[ビス(メチルオキシ）メチル]−４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−７(６Ｈ）−オン（１.４３ｇ４−クロロ−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−２−カルボアルデヒドから調製）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ウェット）（０.１５ｇ）を加えた。溶液をＨ_２雰囲気下（バルーン）で一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶液を真空下で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０:１０:１）勾配を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、白色固体として所望の生成物を得た（０.８７３ｇ、２工程かけて５８％）。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ２２３.９（ＭＨ＋）.

（ｉ）標題化合物
２−[ビス(メチルオキシ）メチル]−５,８−ジヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン−７(６Ｈ）−オン（０.８７ｇ、３.９１ミリモル）の１:１Ｈ_２Ｏ／アセトン（１０ｍＬ）中溶液に、p−TsＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０.０７４ｇ、０.３９ミリモル）を加え、反応物を還流温度にて２日間加熱した。反応が終了しなかったので、追加のp−TsＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０.２０ｇ）を加え、溶液をさらに１日間還流した。出発物質が消失した後、溶液を減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得、粗物質を次に工程に直接用いた（１.０２３ｇ）。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ１７８.０（ＭＨ＋）.

調製例Ｂ：７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド

（ａ）２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ＮａＨ（０.３８ｇ、９.５ミリモル、パラフィン油中６０％）をエチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（エチルヒドロキシアセテートを３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよびp−トルエンスルホン酸と反応させることで調製）（１.０ｇ、５.３ミリモル）および乾燥ギ酸エチル（３.９ｇ、５３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。該反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、ついで６５℃で４５分間加熱した。該反応混合物を濃縮乾固体させ、淡黄色固体を得た。該固体を（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（合成に関しては、調製例Ａ（ｂ）を参照のこと）（０.７８ｇ、５.３ミリモル）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に加え、その後の混合物を８０℃で４時間加熱した。得られた物質をシリカゲル（３ｇ）を含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に注ぎ、蒸発させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０−１０％）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９９（ＭＨ^＋）。

（ｂ）２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ピリミジニルトリフルオロメタンスルホネート
２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２.０４ｇ、６.８４ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中懸濁液に、ピリジン（１.２２ｍＬ、１５.０５ミリモル）を添加した。−７８℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.３８ｍＬ、８.２ミリモル）を滴下漏斗を介してゆっくりと添加した。該反応物を−７８℃に１０分間維持し、その後で冷却浴を氷水浴と置き換え、該反応物をさらに０.５時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。ついで、有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して暗い赤みを帯びた油を得、それを次の工程に直接使用した。
ＬＣＭＳ: ｍ／ｚ４３１.０（ＭＨ＋）。

（ｃ）２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ピリミジナミン
粗製２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ピリミジニルトリフルオロメタンスルホネート（６.８ミリモル）をアンモニアの１,４−ジオキサン中０.５Ｍ溶液（１３６ｍＬ）と加圧容器中６０℃で２４時間反応させた。該反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かし、水、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、所望の化合物を黄褐色固体（１.２８ｇ、２工程を通じて６３％）として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９８.０（ＭＨ＋）。

（ｄ）４−アミノ−２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−ピリミジノール・塩酸塩
２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ピリミジナミン（１.２８ｇ、４.３ミリモル）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、５０℃の油浴中で完全に溶けるまで加熱した。この中に１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０.１１ｍＬ、０.４３ミリモル）を加え、該反応物を５０℃で１.５時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応がほとんど進行していないことを示し、したがって付加的な１.１ｍＬの４ＭのＨＣｌ／１,４−ジオキサンを加え、加熱を３時間続けた。該反応物を室温に冷却すると、白色沈殿物の形成がもたらされた。溶媒を真空下で除去し、得られた黄褐色固体を高真空下で一晩乾燥させ、１.０８ｇ（１００％、ＨＣｌ塩について）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１４.０（ＭＨ＋）。

（ｅ）２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−１Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７（６Ｈ）−オン
４−アミノ−２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−５−ピリミジノール・塩酸塩（２５０ｍｇ、１.０ミリモル）の無水エタノール（５ｍＬ）中懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（２２４ｍｇ、２.０ミリモル）を室温にて添加した。５分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（０.１１ｍＬ、１.０ミリモル）を滴下漏斗を介して添加し、該反応物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３および少量の水に溶かした。層を分離し、水相を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。白色固体を濾過で回収した（１０６ｍｇ、４２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５４.０（ＭＨ＋）。

（ｆ）標題化合物
２−[（Ｅ）−２−フェニルエテニル]−１Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ][１,４]オキサジン−７（６Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０.４１８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＩＯ_４（３５７ｍｇ、１.６７ミリモル）およびＯｓＯ_４（０.１ｍＬ、水中４％重量）を加え、該反応混合物を室温にて攪拌した。２時間経過後、さらなる３ｍＬの１,４−ジオキサンおよび１８０ｍｇのＮａＩＯ_４を加えた。合計７.５時間後、反応物に蓋をし、冷凍庫の中で週末の間貯蔵した。室温に加温した後、さらなるＯｓＯ_４（０.１ｍＬ、水中４％重量）を加え、該反応物を付加的に４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて白色固体を得、それをＤＣＭおよび水に溶かした。水層を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（６ｘ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して明黄褐色固体（９２ｍｇ）を得、それはさらに精製されなかった。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８０.０（ＭＨ＋）。

生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で１連の２倍希釈において試験した。

最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度と決定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。

化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ）を含むグラム陽性生物に対して評価された。

さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉ）およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含むグラム陰性生物に対して評価された。

本明細書に同定された実施例１５以外の列挙した実施例の各々は、少なくとも１つの例示される塩または遊離塩基形態で試験した。実施例３７は、グラム陰性生物に対してのみ試験した。試験した実施例は、少なくとも１つの列挙した生物に対してＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有しており、実施例１７は、少なくとも１つの列挙した生物に対して１６μｇ／ｍｌで活性であった。すべての上記した生物の少なくとも１つの株に関して、少なくとも１つの試験した実施例がＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。

マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、９６ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。４００μＭで開始するニートＤＭＳＯでの薬剤の２倍希釈を１０回行った。５μｌのこれらの薬剤溶液を、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９培地に加えた（ＬｉｎｅｓＡ−Ｈ、１〜１０列のプレートレイアウト）。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの１６０μ／ｇｍｌで開始する２倍希釈法を８回行い、５μｌのこの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９（ＤｉｆｃｏｃａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＣａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２１１８８７）（列１１、ラインＡ−Ｈ）に加えた。５μｌのニートＤＭＳＯを列１２に加えた（成長およびブランク対照）。

接種菌を約１×１０^７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳｉｇｍａＰ４７８０）中で１００倍希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌を製造した。１００μｌのこの接種菌を、Ｇ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく６日間３７℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、１個のレザズリン錠剤（レザズリン錠剤、ＭｉｌｋＴｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ３３０８８４ＹＶＷＲＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＬｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶解することにより調製した。２５μｌのこの溶液を各々のウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定してＭＩＣ値を決定した（ＳｐｅｃｔｒａｍａｘＭ５ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。

実施例６〜１４、１８および２６〜２９を、マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例６〜９、１２〜１４、１８および２８は、ＭＩＣ値１．１μｇ／ｍｌ以下を示した。実施例６、９、１２および２８は、ＭＩＣ値０．２μｇ／ｍｌ以下を示した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｚ^４はＣＨであり、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の２つは、独立して、ＣＲ^１ｂまたはＮであり、残りは、独立してＣＲ^１ｂであり、Ｚ^３およびＺ^４間に二重結合を有し；
または、Ｚ^１およびＺ^２の１つはＣＲ^１ｂまたはＮであり、他方は、独立してＣＲ^１ｂであり、Ｚ^３はＯであり、Ｚ^４はＣＨ_２であり；
Ｚ^５は、Ｚ^２がＣＲ^１ｂである場合ＣＨまたはＣＦであり、またはＺ^２がＮである場合ＣＨであり；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；アミノ基が１または２個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択されるか；またはＲ^１ａおよびＺ^１でのＲ^１ｂは、一緒になって、エチレンジオキシ基を形成し；
または、Ｚ^２およびＺ^３がＣＲ^１ｂである場合、Ｒ^１ｂは：
（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルコキシ；カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、またはアミノ基が１または２個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよい（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルオキシム；（Ｃ_１−４）アルキルオキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルオキシ；（Ｃ_１−４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルオキシ；（Ｃ_１−４）アルキルアミノカルボニルにより置換されているアミノ；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルコキシスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−置換（Ｃ_１−）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリール−メチルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；ベンジルオキシ；フェニル；ベンジル；単環式ヘテロアリール；または単環式ヘテロアリール−メチルであり；
ここに、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する５または６員環であり、Ｒ^１ｂにおけるヘテロアリールまたはフェニル環は、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；１または２個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；
Ｒ^２は水素、または（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ａは基（ｉ）または（ｉｉ）：

（式中、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は、独立して、ＮまたはＣＲ^３であるか；または
Ａ_３はＮであり、Ａ_１およびＡ_２は一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^４を形成し；
Ｙ_３、Ｙ_５およびＹ_６は、独立して、ＣＨＲ^３、ＣＯまたはＸであり；
Ｙ_４はＣＲ^３であり；
ＸはＮＲ^４またはＯである：
ただし、１つを超えるＹ_３、Ｙ_５およびＹ_６はＸではなく、１つを超える基Ｙ_３、Ｙ_５およびＹ_６はＣＯではない：
ただし、Ａは、２個までのＲ^３基により置換されていてもよい；
Ｒ^３はＲ^１ａと同意義であるか、またはカルボキシ（Ｃ_１−４）アルキルまたはアミノ（Ｃ_１−４）アルキルであり、ここに、該アミノ基は、１または２個の（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル基によりＮ−置換されていてもよく；
Ｒ^４は水素；メチル；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはアミノ（ここに、アミノ基は、１または２個の（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい（Ｃ_２−４）アルキルであり；ここに、Ｒ^４のいずれのアルキル基も、１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよい；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ_２から選択され；
Ｒ^５は、４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ｂ）：

（ここに、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または非芳香環の一部である場合、加えて、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は０〜４個の原子リンカー基であり、その各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｙ^２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ^２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルにより１または２置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｘは、各々独立して、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシド。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（Ｃ）：

で示される化合物から選択される請求項１記載の化合物。
Ａが：

（＊相対立体化学は、ｃｉｓジアステレオマーのいずれかまたは両方を含む）
で示される基から選択される上記請求項いずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２が水素である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
ＵがＣＨ_２である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が、少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）（ここに、Ｙ^２が２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１つがＳであり、１〜２個がＮであり、１つのＮがＸ^３に結合している）であるか、あるいは、ヘテロサイクリック環（Ｂ）が、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）を有し、非芳香環（ｂ）およびＹ^２が、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３がＸ^５に結合しており（ここに、Ｒ^１３は水素以外である）、ＮＨＣＯがＮを介してＸ^３に結合しているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＨがＸ^３に結合している、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が：
６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
から選択される、請求項１〜５いずれか一項記載の化合物。
１−｛（６Ｓ）−６−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
１−｛（６Ｒ）−６−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−｛６−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマー１；
４−｛６−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマー２；
４−｛６−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛７−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛７−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
ラセミ６−｛［（｛６−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−（５−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（５−｛［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｃｉｓ−６−［（｛６−ヒドロキシ−３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｃｉｓ−４−｛７−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｃｉｓ−４−｛７−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛７−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（８−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛３−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛（６Ｒ／Ｓ，７Ｒ／Ｓ）−７−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマー１；
６−［（｛３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマー２；
Ｃｉｓ−６−［（｛６−ヒドロキシ−３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマー１；
Ｃｉｓ−６−［（｛６−ヒドロキシ−３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマー２；
Ｃｉｓ−４−｛７−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマー１；
Ｃｉｓ−４−｛７−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマー２；
４−｛７−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
６−［（｛２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−キナゾリニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−｛６−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（｛６−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマーＥ１；
６−｛［（｛６−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマーＥ２；
２−｛［（｛３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−８−イル｝メチル）アミノ］メチル｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−｛［（｛３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−８−イル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−｛７−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−７−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−｛７−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−７−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛７−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリニル｝−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
２−［（｛３−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン；
６−［（｛７−［６−（メチルオキシ）−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記請求項いずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
哺乳動物における細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜８いずれか一項記載の化合物の使用。
治療において用いるための請求項１〜８いずれか一項記載の化合物。
哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための請求項１〜８いずれか一項記載の化合物。
請求項１〜８いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物