JP2009539807A - 抗菌薬としての置換１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オンおよび１−メチル−１ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン - Google Patents

抗菌薬としての置換１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オンおよび１−メチル−１ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の二環式窒素含有化合物および抗菌薬としてのその使用。

Description

本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗菌薬としてのその使用に関する。
ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ０４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ０４０８７６４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ０６０１０８３１、ＷＯ０４０３５５６９、ＷＯ０４０８９９４７、ＷＯ０６０２１４４８、ＷＯ０６０３２４６６およびＷＯ０６０３８１７２は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。
ＷＯ０２／０８２２４ ＷＯ０２／５００６１ ＷＯ０２／５６８８２ ＷＯ０２／９６９０７ ＷＯ２００３０８７０９８ ＷＯ２００３０１０１３８ ＷＯ２００３０６４４２１ ＷＯ２００３０６４４３１ ＷＯ２００４００２９９２ ＷＯ２００４００２４９０ ＷＯ２００４０１４３６１ ＷＯ２００４０４１２１０ ＷＯ２００４０９６９８２ ＷＯ２００２０５００３６ ＷＯ２００４０５８１４４ ＷＯ２００４０８７１４５ ＷＯ０６００２０４７ ＷＯ０６０１４５８０ ＷＯ０６０１００４０ ＷＯ０６０１７３２６ ＷＯ０６０１２３９６ ＷＯ０６０１７４６８ ＷＯ０６０２０５６１ ＷＯ０１／２５２２７ ＷＯ０２／４０４７４ ＷＯ０２／０７５７２ ＷＯ２００４０３５５６９ ＷＯ２００４０８９９４７ ＷＯ０４０２４７１２ ＷＯ０４０２４７１３ ＷＯ０４０８７６４７ ＷＯ２００５０１６９１６ ＷＯ２００５０９７７８１ ＷＯ０６０１０８３１ ＷＯ０４０３５５６９ ＷＯ０４０８９９４７ ＷＯ０６０２１４４８ ＷＯ０６０３２４６６ ＷＯ０６０３８１７２
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009539807
［式中：
Ｚは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル。ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルで所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノカルボニルから選択され、ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルで所望により置換されていてもよく；ただし、ＺがＮである場合には、Ｒ１ａはフッ素ではなく；
Ｒ２は、水素、もしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ６と一緒になって、下記のＹを形成し；
Ａは基（ｉ）：
Figure 2009539807
 （式中：Ｒ３はＲ１ａもしくはＲ１ｂについての記載と同義であるかまたはオキソであり、ｎは１または２である）
であるかまたはＡは基（ｉｉ）：
Figure 2009539807
 （式中：
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるかまたはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であって、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合を表し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃについての記載と同義であり、その残りおよびＲ８は水素であるかまたは１個のＲ４およびＲ８は同時にオキソであって、残りは水素であり；
Ｒ６は水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；または
ＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を表す）
ＵはＣＯ、またはＣＨ２から選択され；および
Ｒ５は、各環において４個までのヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ｂ）：
Figure 2009539807
（式中：
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方は芳香族であり；
Ｘ１は、芳香族環の一部の場合にはＣもしくはＮであるか、または非芳香族環の一部の場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１４であるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、その各々は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルで所望により一または二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は同時にオキソを表してもよく；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニルであり、ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルで所望により一または二置換されていてもよく；
各ｘは、独立して、０、１または２である）
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
本発明はまた、哺乳動物、特に、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
具体的な態様において、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン；より具体的には、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃの１つの基のみが水素以外である。具体的な実施態様において、Ｒ１ａは、メトキシ、シアノまたはクロロまたはフルオロなどのハロであり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは水素である。
具体的な態様において、Ｒ２は水素である。
Ｒ３の具体例として、水素；所望により置換されていてもよいヒドロキシ；所望により置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ；所望により置換されていてもよいヒドロキシ、例えば、メトキシ；所望により置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特にフルオロである。最も具体的には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
具体的な態様において、Ａが（ｉａ）である場合には、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は、３または４位にあり、より具体的には、３位にある。より具体的な態様において、Ａは（ｉａ）であって、ｎは１であり、Ｒ３は３位にあり、より具体的にはＮＲ２基に対してシスである。
より具体的な態様において、Ａは（ｉａ）であって、ｎは１であり、Ｒ３は３位のＨまたはヒドロキシである。
具体的な態様において、Ａが（ｉｉ）である場合には、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＯＨであり、より具体的にはＯＨはＲ７に対してトランスである。さらなる態様において、Ｗ１は結合である。別の態様において、Ｒ７はＨである。さらなる態様において、Ｗ２およびＷ３は、両方ＣＨ２である。Ａが３−ヒドロキシピロリジン−４−イルメチルである場合には、具体的な態様において、配置は（３Ｓ，４Ｓ）である。
具体的な態様において、Ａが（ｉｉ）である場合には、Ｘは０であり、Ｒ７はＨであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各ＣＨ２である。
ある実施態様において、ＵはＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｒ５は、２−４個のヘテロ原子を含み、その少なくとも１個は、ＮまたはＮＲ１３である８−１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）であり、具体的な実施態様において、Ｙ２は２−３個のヘテロ原子を含有し、その１個はＳであり、Ｘ３に結合した１個のＮを含め、１−２個はＮである。
他の実施態様において、複素環（Ｂ）は、所望により置換されていてもよいベンゾ、ピリドまたはピリダジノから選択される芳香族環（ａ）および非芳香族（ｂ）を有し、Ｙ２はＸ５に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３を含め、少なくとも１個のヘテロ原子を含む３−４個の原子を有し、ここで、Ｒ１３は水素以外であり、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２、もしくはＮＨのいずれかである。具体的な態様において、環（ａ）は芳香族窒素を含み、より具体的には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。環（Ｂ）の例として、所望により置換されていてもよい：
（ａ）および（ｂ）が芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル
Figure 2009539807
（ａ）が非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
Figure 2009539807
（ｂ）が非芳香族
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、インダン−２−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル。
Figure 2009539807
いくつかの実施態様において、Ｒ１３が環（ａ）である場合にはＨであるか、または環（ｂ）の場合には付加的にメチルもしくはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。より具体的には、（ｂ）環において、Ｒ１３は、ＮＲ１３がＸ３に結合する場合にはＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合する場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
さらなる実施態様において、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される。より具体的には、Ｒ１５は水素である。
より具体的には、各Ｒ１４は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロまたはシアノから選択される。さらにより具体的には、Ｒ１４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も具体的には、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈである。
具体的なＲ５基には、
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル（６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン）
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−５−カルボニトロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル（７−置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル）
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシノ−７−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（５−置換２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル）
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
Figure 2009539807
特に、
６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
Figure 2009539807
 が含まれる。
本明細書に用いられるように、「アルキル」なる語には、直鎖および分岐鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを有する基が含まれる。「アルケニル」なる語は、適宜解釈されるであろう。
ハロまたはハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
ハロアルキル部分には、１−３個のハロゲン原子が含まれる。
本発明中の化合物は、ヘテロシクリル基を含有し、ヘテロシクリル基の性質により２個または複数の互変異性型を生じうる；全てのかかる互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明のいくつかの化合物は、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶されうる。かかる場合において、溶媒和物が形成されうる。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの方法により生成されうる可変量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド」などの語句が、式の化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、または医薬上許容されるこれらの組み合わせを含むことを意図としていることは理解されるであろう。したがって、説明する目的のために本明細書で用いられる限定するものではない一例として、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を含みうる。
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物に用いることを意図としているので、具体的な実施態様において、それらが、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％および具体的には少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量に対する重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。化合物の不純調製物は、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するために用いられうる；これらの化合物のあまり純粋ではない調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、より具体的には式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの１０〜５０％を含有するであろう。
本発明に記載の具体的な化合物には、実施例に記載のものおよびその医薬上許容されるＮ−オキシド、塩および溶媒和物が含まれる。
上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩には、酸付加塩または第四級アンモニウム、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸とのそれらの塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されうる。本発明は、全てのかかる誘導体にまで及ぶ。
式（Ｉ）の特定の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよび全比率の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、全てのかかる形態、特に純粋な異性体を含む。異なる異性体は、常法によりあるものから他のものを分離または分割されうるか、あるいは所定の異性体は、通常の合成法または立体特異的もしくは不斉合成により得られうる。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、その後、所望によりまたは必要に応じて、Ｒ２０およびＲ２’をＵＲ５およびＲ２に変換し、いずれかの可変な基を相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを形成してもよいことを含む方法が提供される：
Figure 2009539807
 ［式中：Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｌは−ＣＨ２−ＣＨＯまたは−ＣＨ２＝ＣＨ２であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基であり、ここで、Ｚ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）の記載と同義である］
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨＯである場合、反応は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（メタノール／クロロホルム／酢酸中）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤との還元的アルキル化である。アミンが塩酸塩として存在するならば、反応物を中和させるために過剰の酢酸ナトリウムを有することが好ましい。３Ａモレキュラーシーブはまた、最初のイミン中間体の形成を補助するために用いられうる。
Ｌが−ＣＨ２＝ＣＨ２である場合、反応は、アミン（ＩＩＩ）との直接反応に関与する共役付加（マイケル反応）である。方法は、好ましくは、所望により、有機塩基、例えば、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）またはトリエチルアミンの存在下において、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはクロロホルム中で行われる。ある場合において、４０−１５０℃などの高温が有益でありうる。
便宜上、Ｒ２０およびＲ２’の一方は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルなどのＮ−保護基である。これは、当業者によく知られている複数の方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）、例えば、通常の酸加水分解（例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン， 塩酸／ジクロロメタン／メタノール）、または炭酸カリウム／メタノールにより除去されてもよく、遊離アミンは、常法、例えば、ＵがＣＯである化合物については、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷとのアミド形成により、あるいは、ＵがＣＨ２である化合物については、塩基の存在下における、ハロゲン化アルキルＲ５ＣＨ２−ハロゲン化物とのアルキル化、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷとのアシル化／還元または通常条件下でのアルデヒドＲ５ＣＨＯとの還元的アルキル化によりＮＲ２ＵＲ５に変換されてもよい（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照）。適当な条件には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（メタノール／クロロホルム／酢酸中）が含まれる。アミン（ＩＩＩ）が塩酸塩であれば、その場合、酢酸ナトリウムは反応物を中和するために加えられうる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムは代替的な還元剤である。
必要なＲ５基を含有する適当な試薬は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物と同様に調製されうる、例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１およびＥＰ０５５９２８５を参照。
式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｌは−ＣＨ２−ＣＨＯである）は、以下のスキーム１により調製されうる：
Figure 2009539807
４−ヒドロキシ誘導体（ＩＶ）を、水素化ナトリウム、次いで、クロロ−（クロロメチル）ジメチルシランと反応させ、環状シラン（Ｖ）を得、フッ化セシウムで脱シリル化し、Ｎ−メチル−誘導体（ＶＩ）を得た。これをＰＢｒ３との反応により４−ブロモ誘導体（ＶＩＩ）に変換し、（４−トリフルオロメタンスルホン酸置換基はまた、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を介しても可能であり）、ＤＭＦ中で４０℃にてマロン酸ナトリウムと反応させ、マロン酸塩（ＶＩＩＩ）を得た。これを（湿ＤＭＳＯ中塩化リチウムで）脱炭酸化し、モノ−エステル（ＩＸ）を得、−７８℃にてトルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムでアルデヒド中間体（ＩＩ）に還元した。
Ｌが−ＣＨ２＝ＣＨ２である、式（ＩＩ）の化合物は、トリビニルシクロトリボロキサンによる鈴木反応（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４９６８−４９７１）などの従来の製法により４−ブロモ−誘導体（ＶＩＩ）が４−ビニル化合物（ＩＩ）に変換されることを除く、スキーム１と同様の経路で調製されうる。スキーム２は、触媒としてトリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（トリエテニルボロキシンピリジン複合体またはビニルボロキシン）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）ならびに塩基として炭酸カリウムの使用を説明する。
Figure 2009539807
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨＯである、式（ＩＩ）の化合物はまた、以下のスキーム３により調製されうる：
Figure 2009539807
４−ブロモ−誘導体（ＶＩＩ）は、パラジウム触媒／ホスフィンリガンド組み合わせ（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，６３４３）の存在下における、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中でのアリルトリブチルスタンナンとのスティル反応などの従来の製法により４−アリル化合物（ＸＸ）に変換される。次いで、アリル化合物（Ｘ）は、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムでの処理などの従来の方法により酸化的開裂され、アルデヒド（ＩＩ）を得てもよい。
Ｌが−ＣＨ２＝ＣＨ２である、式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４によりＬが−ＣＨ２−ＣＨＯである化合物に変換されうる：
Figure 2009539807
Ｒ１ａ’のＲ１ａへの変換ならびにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＡおよびＲ５の相互変換は一般的である。例えば、Ｒ１ａ’アルコキシカルボニルは、加水分解によりＲ１ａカルボキシに変換されてもよく、一般的製法により順次Ｒ１ａアミノカルボニルおよびシアノに変換されうる。Ｒ１ａハロは、通常のハロゲン化反応により導入されうる、例えば、酢酸中でクロロスクシンイミドと塩素化し、Ｒ１ｂにクロロ基が導入される。所望により保護されたヒドロキシ基を含有する化合物において、残りの分子を妨害することなく除去されうる適当な一般的ヒドロキシ保護基には、アシルおよびアルキルシリル基が含まれる。Ｎ−保護基は、常法により除去される。
例えば、Ｒ１ａまたはＲ１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，７８２９に記載の一般法）またはＨＢｒでの処理によりＲ１ａまたはＲ１ｂヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基をハロゲン化物などの脱離基を有している適当なアルキル誘導体でアルキル化し、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ置換アルコキシを得る。Ｒ１ａハロゲンは、常法により他のＲ１ａに、例えば、金属触媒カップリング反応、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００３），１５，２４２８−２４３９およびＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９で概説されるように、銅を用いてヒドロキシ、アルキルチオール（チオール経由）およびアミノに変換可能である。Ｒ１ａフルオロは、メタノール中にてナトリウムメトキシドで処理することによりメトキシに変換されうる。
式ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’および（ＩＶ）の化合物は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物と同様にして調製されうる、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０を参照。
スキーム５に示されるように、式（ＩＩＩ）のヒドロキシ−アミノメチルピロリジン（Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は両方ＣＨ２であり、Ｒ４およびＲ７はＨであり、Ｒ８はＯＨである）は、二重に保護されたキラル中間体（Ｘ）から調製され、分取ＨＰＬＣにより分離されうる。ベンジルオキシカルボニル保護基は、水素化により除去され、（ＸＩ）を得、アミノ官能基がトリフルオロアセトアミド（ＸＩＩ）に変換される。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基は、ＨＣｌで除去され、ピロリジン塩酸塩（ＩＩＩ）を得る。
Figure 2009539807
中間体（Ｘ）は、スキーム６の一般法により調製されうる：
Figure 2009539807
試薬および条件：（ａ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド，トルエン，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２（５０ｐｓｉ），ＭｅＯＨ，室温；（ｃ）ベンジルオキシカルボニル−スクシンイミド，Ｅｔ３Ｎ，ジクロロメタン，室温。
スキーム７において、式（ＩＩＩ）のアミノメチルピロリジン（Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は両方ＣＨ２であり、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は全てＨである）は、商業的に入手可能なＢｏｃ−保護アミノメチルピロリジンから調製され、トリフルオロアセトアミドに変換されうる。
Figure 2009539807
式（ＩＩＩ）のアミノメチルモルホリン中間体（Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＯであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々ＣＨ２である）は、キラルジクロロベンジル中間体（ＸＶ）（ＷＯ２００３０８２８３５）から調製されうる（スキーム８）、最初にアミノ官能基をＢｏｃ−保護基で保護し（ＸＶＩ）、水素化によりジクロロベンジル基を除去し、（ＩＩＩ）を得、（クロマトグラフィーに付して精製するために）モルホリンＮ−原子をベンジルオキシカルボニル基で保護し（ＸＶＩＩＩ）、水素化し、所望のモルホリン誘導体（ＩＩＩ）を得る。
Figure 2009539807
式（Ｉ）の化合物の調製についてのさらなる詳細は、実施例で見出せる。
本発明に記載の抗菌性化合物は、他の抗菌薬と同様にヒトまたは動物用医薬として用いるのに有利な方法で投与するために処方されうる。
本発明の医薬組成物には、経口、局所または非経口用途に適している形態のものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療に用いられうる。
組成物は、いずれかの経路で投与するために処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームあるいは経口または無菌非経口液剤または懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯剤およびエアロゾルとして存在していてもよく、軟膏およびクリーム中に保存剤、薬物透過を補助する溶媒および皮膚軟化剤などの適当な通常の添加剤を含有していてもよい。
処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイル・アルコールなどの混合可能な通常の担体を含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜最大約９８％として存在していてもよい。より一般的には、それらは、処方の最大約８０％を形成しうる。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位量表示形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤実務でよく知られている方法にしたがってコーディングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として存在していてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコールシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；（食用脂を含んでいてもよい）非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの通常の添加剤と、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および無菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度により、化合物は、ビヒクル中で懸濁されうるかまたは溶解されうる。液剤を調製する場合、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に化合物は、注射用水で溶解され、濾過滅菌されうる。
有利には、局所麻酔薬などの薬剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルで溶解されうる。安定性を高めるために、組成物は、バイアルに充填し、水を真空下で除去した後、凍結されうる。次いで、凍結乾燥した粉末はバイアル中に密封され、注射用水の付随バイアルは、使用前に液体を復元するために供給されうる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、濾過滅菌を達成できないことを除き、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルで懸濁する前にエチレンオキシドへの暴露により滅菌されうる。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、組成物中に含まれ、化合物の均一な分布を容易にする。
組成物は、投与方法により、活性物質の０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％を含有しうる。組成物が投与単位量を含む場合、各単位量は、好ましくは活性成分の５０−１０００ｍｇを含有するであろう。成人治療に用いられる投与量は、投与経路および頻度によって、好ましくは１日当たり１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日当たり１５００ｍｇであろう。かかる投与量は、１日当たり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は、１日当たり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物または他の抗菌剤との組み合わせにおける唯一の治療剤でありうる。他の抗菌剤がβ−ラクタムであれば、その場合、β−ラクタマーゼ阻害薬がまた用いられうる。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性菌両方を含む広範囲の生物によって引き起こされる細菌感染症の治療に用いられうる。式（Ｉ）のいくつかの化合物は、１種以上の生物に対し活性でありうる。これは、本明細書に記載の方法により測定されうる。
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
以下の実施例は、式（Ｉ）の特定の化合物の調製および種々の細菌性生物に対する式（Ｉ）の特定の化合物の活性を説明する。
実施例および実験
概要
実施例における略語：
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
マスディレクティッドオートプレプ＝マスディレクティッド分取ＨＰＬＣ（ＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）を用いる）
Ｐｓｉ＝平方インチ当たりのポンド。１Ｐｓｉ＝０．０６９バールまたは０．０６８気圧
ある試薬はまた、本明細書で略される。ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンをいい、ＤＣＭはジクロロメタンをいい、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルをいい、ＥｔＯＨはエタノールをいう。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録され、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から１００万分の１（δ）単位で低磁場にて記録される。ＮＭＲデータの略語は以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝トリプレットダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を用いて得られた。全ての温度は、℃で記録される。Ｅ．ＭＰ−炭酸塩は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウム メチルポリスチレン炭酸塩（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をいう。
セライト（商標）は、酸洗浄珪藻シリカからなる濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。
ＡＤミックスαは、オスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ）（０．５２ｇ）、（３ａ，９Ｒ，３’’’ａ，４’’’ｂ，９’’’Ｒ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ］（５．５２ｇ）を合し、次いで、フェリシアン化カリウム［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］（７００ｇ）および炭酸カリウム末（２９４ｇ）を加えることにより調製される。該混合物をミキサーで３０分間攪拌する。これが、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である、約１ｋｇのＡＤミックスαを提供する。Ｋ．Ｂａｒｒｙ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（１０），２７７１を参照。ＡＤミックスβは、（９Ｓ，９’’’Ｓ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ］と調製される対応混合物である。ＡＤミックスα／βと称される場合、これは、αおよびβミックスの１：１混合物である。
水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムを含む金属水素化物に関する反応は、アルゴン下で行われる。
当業者であれば、他の調製物に対して同様の方法にて、または一般的方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変化などの慣用的パラメータの変形を包含しうることを認識するであろう。
実施例１ ７−クロロ−６−［（｛１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール
６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（６−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン、合成について、ＷＯ２００２０９６９０７ 実施例１を参照）（５０ｇ、０．２８４１ｍｏｌ）の氷酢酸（７５０ｍＬ）中溶液をＮ−クロロスクシンイミド（４２．５ｇ；０．３１８５ｍｏｌ）で処理し、混合物を、アルゴン下３５℃で２４時間加熱した。それを冷却し、沈殿した固体を濾去し、少量の冷却した酢酸、次いで、エーテルおよび最終的にヘキサンで洗浄した。それを真空中で一晩５０℃にて乾燥し、灰白色固体４８ｇ（８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２０９／２１１ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｂ）１０−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４，２］オキサザシリノ［６，５，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−オン
水素化ナトリウムの油中６０％懸濁液（６．０ｇ）を、アルゴン下にて乾ＤＭＦ（７００ｍＬ）で懸濁し、３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（２０ｇ；０．０９５２４ｍｏｌ）を攪拌混合物に［最初に氷浴で冷却しながら］滴下し、混合物を１時間かけて室温に加温した（全て溶解した）。クロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（２４ｍＬ；０．０１６７８ｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、１００℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２６７／９ （Ｍ＋Ｈ）＋（非常に広いピーク）により反応が終了したことを示した。混合物を蒸発乾固し、乾トルエンと共沸し、０−１２％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカカラム（５００ｇ）上でクロマトグラフィーに付し、灰白色固体を得（２４．５ｇ；９７％）、真空中で一晩乾燥した。
（ｃ）７−クロロ−８−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
乾ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１０−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４，２］オキサザシリノ［６，５，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−オン（３６ｇ）、ジオキサン（４００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）［ジオキサンは還流温度を高めるために加えられた］をフッ化セシウム（３６ｇ）で処理し、混合物を攪拌し、７２時間加熱還流した（全ての出発物質を消費するまでＬＣ／ＭＳでモニターした）。それを蒸発乾固し、次いで、水（５ｍＬ）／メタノール（１００ｍＬ）を加え、次いで、ｐＨ３−４になるように２Ｍ ＨＣｌを滴下した。固体を回収し、少量の水、次いで、メタノール、最終的にエーテルで洗浄した。それを真空中で一晩５０℃にて乾燥し、灰白色固体を得た（２８．５ｇ、％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１１／２１３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｄ）８−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
三臭化リン（１４．７ｍＬ、１５４．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えながら、７−クロロ−８−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２０．６ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１．０Ｌ）中微粉砕懸濁液を氷冷した。出発物質の大部分は加えている間に溶解し、その直後に新しい沈殿を形成した。混合物を、室温で３．５時間攪拌し、次いで、蒸発させた。塩基性になるまで水性重炭酸ナトリウムで慎重に処理しながら残渣を氷冷し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、固体２４．０４ｇ（８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２７３／２７５／２７７ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｅ）（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）プロパン二酸（ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅ）ジメチル
水素化ナトリウム（油中６０％分散液；３．５２ｇ）を、アルゴン下でマロン酸ジメチル（１１．６ｇ；０．０８７８ｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に慎重に加え、最初に氷浴で冷却した。混合物を（時折超音波処理しながら）室温で１時間攪拌し、次いで、８−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８．０ｇ；０．０２９３ｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１７時間加熱し、次いで、蒸発乾固した。水およびジクロロメタンを、次いで、ｐＨ４−５になるように１Ｍ ＨＣｌを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付し、固体を得た（３．１８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３２５／７（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｆ）（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）酢酸メチル
水（０．０６ｍＬ）および塩化リチウム（０．１３ｇ）を含有する乾ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）プロパン二酸ジメチル（１．０ｇ）を、９０℃で２時間加熱し、冷却し、氷冷−希釈重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、黄色固体を得た（０．８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２６７／９ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｇ）（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセトアルデヒド
乾トルエン（１００ｍＬ）中の（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）酢酸メチル（１．０ｇ）を、アルゴン下−７８℃で３時間かけて水素化ジ−イソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液（３ｘ３．７５ｍＬ）で滴下処理した。３．５時間後、溶液を水中にて過剰の酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、室温に加温した。それを（珪藻土）濾過し、濾液をトルエン、次いで、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、次の工程の反応にとって十分な純度の、粗（かなり不安定な）アルデヒドを得た（ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；約δ１０．００ｐｐｍのＣＨＯピーク）で純度約６０−６５％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２３７／９ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｈ）｛１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
不純物（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセトアルデヒド（純物質の約０．４０ｇ；０．００１６９５ｍｏｌに相当）および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．６０ｇ；０．００３ｍｏｌ）を、乾メタノール（８ｍＬ）およびクロロホルム（８ｍＬ）および酢酸（２０滴）中で３Ａモレキュラーシーブと室温で２時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ；０．００５１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を濾過し、１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付し、固体を得た（０．７０ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４２１／３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｉ）８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）中の｛１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．７０ｇ）を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（３０ｍＬ）で処理し、溶液を室温で３時間攪拌し、蒸発させ、固体を得、エーテルでトリチュレートし、固体を得た（０．６９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３２１／３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｊ）標記化合物
８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩（７０ｍｇ；純物質の６０ｍｇに相当）を、乾メタノール（３ｍＬ）、クロロホルム（３ｍＬ）および酢酸（８滴）で溶解した。無水酢酸ナトリウム（７５ｍｇ）を、次いで、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成ついては、ＷＯ２００３０６４４２１，実施例１５（ｃ）を参照）（３２ｍｇ）および過剰の３Ａモレキュラーシーブを加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３．５時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ５１６；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（２４ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３） ３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ）。（非常に難溶性化合物−多数の弱シグナルまたは溶媒で見えなかった）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５１７／９ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２ ７−クロロ−１−メチル−８−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 標記化合物を、８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩（０．６３ｇ；０．６ｇの純物質を想定）および実施例１（ｊ）の一般法による［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（０．２５５ｇ）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）の反応により調製した（全反応時間６．５時間）。後処理した後、粗生成物をカラム上のクロマトグラフィー（０−２０％メタノール−ＤＣＭ）に付し、遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） １．４５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄ），２．２０（３Ｈ，ｔ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８３（５Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），および８．４６（１Ｈ，ｓ）。
遊離塩基を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（０．５０５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７２／４ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３ ７−クロロ−８−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（合成については、ＷＯ２００６／００２０４７ 調製例２４（ｃ）、エナンチオマーＥ１を参照）（２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）にかけて１８時間水素化した。それを濾過し、蒸発させ、泡沫を得た（１．４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１７ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
乾ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．４０ｇ）を、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（７９ｍｇ）で処理し、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（０．９１５ｍＬ）で滴下処理し、溶液を室温で一晩攪拌し続けた。水を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付し、泡沫を得た。
（ｃ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝アセトアミド 塩酸塩
乾ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（４０ｍＬ）で処理し、混合物を４．５時間よく攪拌し、蒸発させ、固体を得た（１．２５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｄ）Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
不純物（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセトアルデヒド（０．１０ｇ純物質に相当）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝アセトアミド 塩酸塩（０．１５８ｇ）、および無水酢酸ナトリウム（０．２６ｇ）の乾メタノール（３ｍＬ）、クロロホルム（３ｍＬ）および酢酸（１２滴）中混合物および３Ａモレキュラーシーブを室温で２時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付し、油を得た（０．１０ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｅ）標記化合物
メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のＮ−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ）を、無水炭酸カリウム（１２８ｍｇ）と室温で４時間攪拌し、次いで、蒸発させ、メタノール、次いで、トルエンと共沸した。残渣の半分を、メタノール（２ｍＬ）、クロロホルム（２ｍＬ）、および酢酸（１０滴）で溶解し、無水酢酸ナトリウム（６７ｍｇ）、［１，３］オキサチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１を参照）（１９．３ｍｇ）および３Ａモレキュラーシーブで処理し、室温で２．５時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４８７；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（３７ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ） ３．４０−３．８０（約６Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）および８．６０（１Ｈ，ｓ）。（複数のシグナルは溶媒で見えなかった）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４ ６−［（｛１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 標記化合物を、５時間の反応時間で、アルデヒド成分として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３０１（ｄ）を参照）を用いて実施例１（ｊ）の一般法により調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付し、遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） １．４５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．８９（２Ｈ，ｄ），２．１８（２Ｈ，ｔ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｄ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．８３（５Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），および８．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
遊離塩基を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（３５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５ ６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセトアルデヒド（約０．１１ｇの純物質に相当）および［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（合成については、ＷＯ２００４／０５８１４４ 実施例５（ｃ） シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル エナンチオマー１を参照）（０．１５ｇ）を、乾メタノール（２ｍＬ）、クロロホルム（２ｍＬ）および酢酸（１０滴）中で３Ａモレキュラーシーブと室温で１時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を濾過し、１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）（２回）に付し、固体を得た（０．２１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３７／９ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｂ）８−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
乾ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２１ｇ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で室温にて２．５時間処理し、蒸発させ、炭酸ナトリウムで塩基性化し、１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、油を得た（０．１７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３３７／９ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｃ）標記化合物
標記化合物を、８−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３１（ｅ）を参照）（３７ｍｇ）から実施例１（ｊ）の一般法により調製した（全反応時間５時間）。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付し、遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） １．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｄ），３．９０（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ）。
遊離塩基を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（４６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９９／５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６ ７−クロロ−１−メチル−８−［２−（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）（｛（２Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
酢酸エチル（４０ｍＬ）中の（｛（２Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル）アミン（合成については、ＷＯ０３／０８２８３５Ａ１ 実施例１ ［（２Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチルアミンを参照、Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ−Ｃ ＩＩ，カタログ番号５３４８８９としてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．から入手可能な多孔質セラミック粒子上で固定したバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼを用いて調製）（４．９ｇ）を、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９５ｇ）と室温で一晩攪拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０−５％メタノール−ＤＣＭ）に付し、生成物を得た（６．０５ｇ）。
（ｂ）（２Ｓ）−２−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−モルホリンカルボン酸フェニルメチル
トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を含む、メタノール（３０ｍＬ）中の（｛（２Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ）を、炭素担体１０％パラジウム（１．０ｇ）にかけて５０ｐｓｉで２４時間水素化し、次いで、セライト（商標）に通して濾過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）、およびクロロギ酸ベンジル（１．６２ｍＬ）を含む、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）中で一晩攪拌した。有機層を分離し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上で精製し（０−２％メタノール−ＤＣＭ）、生成物を得た（１．３ｇ）。
（ｃ）［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（２Ｓ）−２−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−モルホリンカルボン酸フェニルメチル（１．３ｇ）をメタノール（７５ｍＬ）で溶解し、炭素担体１０％パラジウム（０．５ｇ）にかけて一晩水素化し、次いで、セライト（商標）に通して濾過し、蒸発させ、アミンを得た（０．８１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３） １．４４（９Ｈ，ｓ），２．５０−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
（ｄ）（｛（２Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
メタノール（４ｍＬ）およびクロロホルム（４ｍＬ）中の［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７ｇ）、および（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセトアルデヒド（０．２５ｇ、純度２０％）、酢酸ナトリウム（０．１９ｇ）、酢酸（１２滴）を、３Ａシーブと室温で２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。抽出液を（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上で精製し（０−５％メタノール−ＤＣＭ）、油を得た（０．１１３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３３６ （Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ）＋、４５９ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
（ｅ）標記化合物
メタノール（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（｛（２Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．１１３ｇ）を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．２ｍＬ）と１時間攪拌し、さらにジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．０ｍｌ）を加え、２時間攪拌し続け、次いで、蒸発させた。メタノール（５ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）中の得られたアミン塩酸塩、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１を参照）（４０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８６ｍｇ）、酢酸（１２滴）を、３Ａシーブと室温で３時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ）を加え、混合物を一晩攪拌し。塩基性化し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。抽出液を（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（０−２０％メタノール−ＤＣＭ）に付し、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４８７；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付した。生成物を塩酸塩に変換し、標記化合物を得た（１１．２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ） ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），ｔ 残りのスペクトルは溶媒で見えなかった。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７ ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 標記化合物を、Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５０ｍｇ）およびアルデヒド成分として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３０１（ｄ）を参照）（２２．５ｍｇ）から実施例３（ｅ）の一般法により調製した。後処理した後、生成物をマスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ５１４；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（１１ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３） ３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．８０（７Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ）および８．５８（１Ｈ，ｓ）．（複数のシグナルは溶媒で見えなかった）。
ＬＣ／ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５１５／７ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８ ７−クロロ−１−メチル−８−［２−（（３Ｒ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
トリエチルアミン（２．６０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．３１ｍＬ）を含む、（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．７７ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を、室温で２時間攪拌し続けた。水を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（０−５％メタノール−ＤＣＭ）に付し、泡沫を得た（２．２０ｇ）。
（ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロジニルメチル］アセトアミド 塩酸塩
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２０ｇ）を、ジオキサン中２Ｍ塩化水素（５．５ｍＬ）で処理し、混合物を４時間攪拌し、蒸発させ、油を得た（１．８３ｇ）。
（ｃ）Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
乾メタノール（４ｍＬ）、クロロホルム（４ｍＬ）および酢酸（１０滴）中の不純物（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセトアルデヒド（約０．０８４ｇの純物質に相当）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロジニルメチル］アセトアミド 塩酸塩（０．１６０ｇ）、無水酢酸ナトリウム（０．３３ｇ）および３Ａモレキュラーシーブを室温で２時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムを加え、混合物を１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付し、油を得た（８５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４１７／９ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｄ）標記化合物
メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の不純物Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−ｙｌ）エチル］−３−ピロリジニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（約７２ｍｇ純物質に相当）を室温で４時間、無水炭酸カリウム（８０ｍｇ）と攪拌し、次いで、蒸発させ、メタノール、次いで、トルエンと共沸した。残渣を、メタノール（３ｍＬ）、クロロホルム（３ｍＬ）、および酢酸（７滴）で溶解し、無水酢酸ナトリウム（１２０ｍｇ）、［１，３］オキサチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１を参照）（２９ｍｇ）および３Ａモレキュラーシーブで処理し、室温で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を、１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４７１；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（５３ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤ３ＯＤ） １．０−２．１０（１Ｈ，），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．６５（約４Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．００（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ）および８．５９（１Ｈ，ｓ）。（複数のシグナルは溶媒で見えなかった）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９ ７−クロロ−１−メチル−８−［２−（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）（３Ｓ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
トリエチルアミン（３．０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１２０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．４８ｍＬ）を含む、（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液を、室温で４時間攪拌し続けた。水を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０−５％メタノール−ＤＣＭ）に付し、泡沫を得た（３．０４ｇ）。
（ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロジニルメチル］アセトアミド 塩酸塩
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．０ｇ）を、ジオキサン中２Ｍ塩化水素（８ｍＬ）で処理し、混合物を４時間攪拌し、蒸発させ、油を得た（２．５９ｇ）。
（ｃ）Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
メタノール（３ｍＬ）、クロロホルム（３ｍＬ）および酢酸（１０滴）中の不純物（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセトアルデヒド（約６５ｍｇの純物質に相当）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロジニルメチル］アセトアミド 塩酸塩（０．１２０ｇ）、無水酢酸ナトリウム（０．２ｇ）および３Ａモレキュラーシーブを、室温で２時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を塩基性化し、１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付し、油を得た（６２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４１７／９ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｄ）標記化合物
Ｎ−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６２ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で室温にて一晩、無水炭酸カリウム（５０ｍｇ）と攪拌した。混合物を蒸発させ、トルエンと共沸し、真空下で乾燥した。残渣をメタノール（３ｍＬ）、クロロホルム（３ｍＬ）、および酢酸（１０滴）で溶解し、酢酸ナトリウム（１１０ｍｇ）、［１，３］オキサチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（２２．５ｍｇ）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１を参照）および３Ａモレキュラーシーブで処理し、室温で２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４７１；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理した。溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（３７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０ ６−［（｛１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 実施例１（ｊ）の一般法にしたがって、標記化合物を、８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン遊離塩基（二塩酸塩と炭酸ナトリウムとの処理および１０％メタノール−クロロホルムでの抽出により得られた、約５５ｍｇの純物質に相当する不純物を含む）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３１（ｅ）を参照）（３０．５ｍｇ）から調製し（全反応時間５時間）、シリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４８２；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（４７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４８３／５ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１ ７−クロロ−８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 実施例１（ｊ）の一般法にしたがって、標記化合物を、８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩（４０ｍｇ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）を参照）（２０．６ｍｇ）から調製した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付し、遊離塩基を得た（３８ｍｇ）。遊離塩基を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素と反応させ、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６９／７１ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２ ７−クロロ−８−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 実施例１（ｊ）の一般法にしたがって、標記化合物を、８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩（４０ｍｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例１２６（ｅ）を参照）（２１ｍｇ）から調製した（全反応時間７時間）。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付し、遊離塩基を得、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（１８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６８／４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３ ５−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（８ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（６６４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）および臭素（０．７ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を１０℃で徐々に加えた。反応物を常温で２時間攪拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水性溶液（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥し、所望の化合物を得た（１．４ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２２７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｂ）５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（Ｉ）（０．４１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を温酢酸エチルでよく洗浄した。合した酢酸エチル層を濃縮し、乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１〜２：１ ヘキサン：酢酸エチル勾配）に付して精製し、所望の生成物を得た（０．５ｇ、５０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １７４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｃ）標記化合物
実施例１（ｊ）の一般法［さらに（３ｍｇ）のアルデヒドを３時間で加え、後処理前に反応物をさらに１時間攪拌することを除く］にしたがって、これを、８−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ）および５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（３６ｍｇ）から調製し、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４９３；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（２０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９４／６ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４ ６−｛［（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）８−｛２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のＮ−｛（３Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２１６ｍｇ）を、炭酸カリウム（１８０ｍｇ）と室温で３時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加え、一晩攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、真空下で乾燥した。
（ｂ）標記化合物
８−｛２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（約０．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）およびクロロホルム（３ｍＬ）、および酢酸（５滴）で溶解し、酢酸ナトリウム（４３ｍｇ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８ 実施例３１（ｅ）を参照）（２３ｍｇ）および３Ａモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させた。粗生成物をメタノール−ジクロロメタンで溶解し、水で洗浄し（２ｘ）、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４８２；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、メタノール中溶液を４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た（１６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５ ６−｛［（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 ８−｛２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（約０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）およびクロロホルム（４ｍＬ）、および酢酸（５滴）で溶解し、酢酸ナトリウム（４３ｍｇ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８ 実施例３０１（ｄ）を参照）（２５ｍｇ）および３Ａモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水およびブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４９８；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、メタノール中溶液を４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た（１８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６ ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
実施例３（ａ）の一般法によって、これを、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（合成については、ＷＯ２００６／００２０４７ 調製例２４ｃ，エナンチオマーＥ２を参照）から調製した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１７ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
実施例３（ｂ）の一般法によって、これを、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ（−ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３１１ （Ｍ−Ｈ）−
（ｃ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝アセトアミド 塩酸塩
実施例３（ｃ）の一般法によって、これを、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｄ）Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例３（ｄ）の一般法によって、これを、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝アセトアミドおよび（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセトアルデヒドから調製した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３３／５ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｅ）標記化合物
実施例３（ｅ）の一般法によって、これを、Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７０ｍｇ）およびアルデヒド成分としての３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３０１（ｄ）を参照）（３２ｍｇ）から調製した。後処理した後、生成物をマスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ５１５；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た（４４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５１５／７ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７ ７−｛［（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 ８−｛２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（約０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）およびクロロホルム（４ｍＬ）、および酢酸（５滴）で溶解し、酢酸ナトリウム（４３ｍｇ）、８−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（２５ｍｇ）（合成については、ＷＯ２００６／０１４５８０，調製例１３（ｄ） ７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリルを参照）および３Ａモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水およびブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４９３；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、メタノール中溶液を４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た（１３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８ ７−クロロ−８−［２−（（３Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 ８−｛２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−７−クロロ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（約０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）およびクロロホルム（３ｍＬ）、および酢酸（５滴）で溶解し、酢酸ナトリウム（４３ｍｇ）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）を参照）（２１ｍｇ）、および３Ａモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４６９；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、メタノール中溶液を４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た（３２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９ ６−［（｛１−［２−（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４，２］オキサザシリノ［６，５，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−オン
水素化ナトリウム（油中６０％、９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の乾ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）中懸濁液に、０℃で６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（６−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン、合成については、ＷＯ２００２０９６９０７ 実施例１を参照）（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温に加温しながら、混合物を１時間攪拌し、次いで、クロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（３６ｍＬ）を１０分かけて滴下した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、トルエンを加え、蒸発させた。０−３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（３４．４ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）８−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４，２］オキサザシリノ［６，５，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−オン（３４．４ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）を、加温および超音波処理しながら１，４−ジオキシン（１．６５Ｌ）およびメタノール（８５０ｍＬ）で溶解し、次いで、フッ化セシウム（６７．２ｇ、４４４．６ｍｍｏｌ）と還流温度で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびメタノールで溶解した。得られた溶液を、希ＨＣｌでｐＨ４−５に酸性化し、固体生成物を濾去し、少量の水、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空下５０℃で一晩乾燥し、生成物を得た（１７．８ｇ、６８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｃ）８−ブロモ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１．８６ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中懸濁液を氷冷し、三臭化リン（１０．０６ｍＬ、１０５．９ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで、蒸発させた。トルエンを加え、蒸発除去し、次いで、残渣を氷冷し、塩基性になるまで水性重炭酸ナトリウムで慎重に処理し、次いで、完全にジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た（１５．１４ｇ、９４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２３９＆２４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｄ）８−エテニル−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
８−ブロモ−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（９０ｍＬ）中溶液をアルゴンで洗浄し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４１ｇ）、トリエテニルボロキシンピリジン複合体（１．８４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を６時間加熱還流し、次いで、水およびジエチルエーテルを加え、相を分離した。水相をエーテル、次いで、酢酸エチルで数回抽出し、合した有機相を乾燥し、蒸発させた。５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（１．２８ｇ、８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｅ）｛１−［２−（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
８−エテニル−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．５８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．３７ｍＬ）のジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）中混合物を、４８時間後に加えられた多量のピペリジニルカルバミン酸塩（０．３ｇ）と、１００℃で５日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。水相をジクロロメタンで数回抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（０．７７ｇ、７４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、３０９［（Ｍ＋Ｎａ）＋−Ｃ５Ｈ８Ｏ２］、２８７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｃ５Ｈ８Ｏ２］
（ｆ）８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
｛１−［２−（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−ｙｌ）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で滴下処理した。室温で１．５時間静置した後、混合物を蒸発させた。残渣をエーテルで２回トリチュレートし、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタン（２５ｍｌ）で溶解し、混合物がｐＨ試験紙を湿らせ塩基性になるまでＭＰ−炭酸塩樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，７．８９ｍｍｏｌ）と攪拌した。樹脂を濾去し、１０％ジクロロメタン／メタノールとメタノールで交互に複数回洗浄し、リカーを蒸発させ、アミンを得た（０．５４ｇ、純度約６９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
（ｇ）標記化合物
８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（純度約６９％、７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３／０８７０９８ 実施例３０１（ｄ）を参照）（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、酢酸（６滴）および３Ａモレキュラーシーブと乾クロロホルム／メタノール（１：１、４ｍＬ）中で一晩攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ）を加え、混合物を、ＬＣ−ＭＳ測定がアミンの完全消費を示すまで、さらに少量のアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、相を分離した。水相をジクロロメタン／メタノールでよく抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た（５３ｍｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ ｍ），２．５２（１Ｈｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
二塩酸塩を、クロロホルム／メタノール中遊離塩基を２等量の１，４−ジオキサン中０．４Ｍ塩化水素溶液で処理し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、最終的に乾燥することにより調製した。
実施例２０ ８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 実施例１９（ｇ）の一般法にしたがって、標記化合物を、８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（純度約６９％、７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）を参照）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４１（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ ｍ），２．５２（１Ｈ ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１ １−メチル−８−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 実施例１９（ｇ）の一般法にしたがって、標記化合物を、８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（純度約６９％、７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４ 実施例６１を参照）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４１（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），５．７３（２Ｈ，ｓ），３．８３（５Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ ｍ），２．５３（１Ｈ ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２ ８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）１−メチル−８−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の水性水酸化ナトリウム（５Ｍ、２５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）中懸濁液を、硫酸ジメチル（５ｍＬ）で処理した。１時間後、溶液をさらなる量の硫酸ジメチル（１７ｍＬ）で処理し、一晩加熱還流した。さらなる量の硫酸ジメチル（８ｍＬ）を加え、混合物を３０分間加熱還流した。冷却した反応混合物を、ジクロロメタン／クロロホルムと水の間に分配した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付した。不純生成物（５ｇ）を、さらにヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、油を得た（２．６ｇ、４４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）８−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
３３％臭化水素中１−メチル−８−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液を７時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。冷水で洗浄しながら濾過し、真空中で乾燥し、白色固体を得た（２．０ｇ、８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｃ）１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル トリフルオロメタンスルホン酸塩
８−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を一晩攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−１００％ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン中０−５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、透明油を得た（２．２ｇ、６３％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｄ）８−エテニル−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．９８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエテニルボロキシンピリジン複合体（１：１）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／水（２８ｍＬ／８ｍＬ）中溶液を、アルゴン下９０℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合した酢酸エチル抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（４３４ｍｇ、７４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｅ）８−［（１Ｒ／Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
８−エテニル−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（４３４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノールおよび水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液を、ＡＤミックスα（２．５ｇ）およびＡＤミックスβ（２．５ｇ）で同時に処理した。一晩攪拌した後、亜硫酸ナトリウム（５ｇ）を加え、混合物を２時間攪拌した後、酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を加温し、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルの混合物でトリチュレートし、超音波処理した。溶媒を移し、残渣を残し、真空中で乾燥し、白色固体を得た（３０５ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｆ）（２Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩
８−［（１Ｒ／Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／ＤＭＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１ｍＬ）中懸濁液を、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、ジブチル（オキソ）スタンナン（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および塩化４−メチルベンゼンスルホニル（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。４−５時間後、混合物を水および水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、黄色油を得た（５４７ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｇ）１−メチル−８−［（２Ｒ／Ｓ）−２−オキシラニル］−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（５４７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（６０７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、透明油を得た（１７４ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｈ）（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセトアルデヒド
１−メチル−８−［（２Ｒ／Ｓ）−２−オキシラニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液を、炭素担体１０％パラジウム（５００ｍｇ）で処理し、２時間水素化し、複合混合物を得た。濾過し、蒸発させ、油を得、ジクロロメタン中０−５０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（７３ｍｇ、９％）
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉ）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセトアルデヒド（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例９９（ｈ）を参照）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、アルゴン下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を、酢酸エチル、ブラインおよび水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色固体を得た（９４ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｊ）標記化合物
（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ＴＦＡ（２．６ｍＬ／２．６ｍＬ）中溶液を１時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル、ブラインおよび水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水相を、さらに酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得た（５６ｍｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１０（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｔ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），３．８２（５Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
該物質を、エーテル中１Ｍ塩酸で処理することにより標記化合物に変換した（４３ｍｇ）。
実施例２３ ５−メチル−４−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル）
５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０ｇ、０．４０ｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（８１．５ｍｌ、０．４０ｍｏｌ）を一緒に、エタノール（４００ｍｌ）中で８０℃にて４時間加熱し、次いで、冷却し、１８時間攪拌した。混合物を低量まで蒸発させ、濾過し、桃色固体を得た（８８．９ｇ）。この一部（４３ｇ）を、還流しているダウサムＡ（１５０ｍｌ）に加え、１２分間加熱還流し、エタノールを混合物から煮沸した。混合物を冷却し、ペンタンで希釈した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、標記化合物を得た（２５．９ｇ、７１％）。
（ｂ）４−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３４ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を、乾ＤＭＦ（９００ｍｌ）中の氷冷水素化ナトリウム（８ｇ、０．２０ｍｏｌ）に加え、冷却しながら１時間攪拌した。クロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（３０ｍｌ、０．２２７ｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌し、次いで、１００℃で一晩加熱し、冷却した。混合物を蒸発させ、得られた固体を精製することなく用いた。これを、乾メタノール（２００ｍｌ）、乾ジオキサン（２００ｍｌ）および乾ＴＨＦ（２００ｍｌ）中でフッ化セシウム（２５ｇ）と１００℃で５日間、２日後にさらにフッ化セシウムを加え、加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をメタノールおよび水で溶解し、酸性化した。沈殿を濾過し、メチルエステルを得た（２９．８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２３５ （Ｍ＋Ｈ）＋
他の調製物は、主に、エチルエステル混入物を含むメチルエステルを含有していた。
（ｃ）４−ブロモ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
約１５％の４−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１２．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を含有する、４−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルを、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中で三臭化リン（５．９９ｍｌ、６３．２ｍｍｏｌ）と４時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。難溶性物質を混合物から濾過した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た（９．４ｇ、５８％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２９７／２９９ （Ｍ＋Ｈ）＋、約１５％エチルエステルを含有。ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３１１／３１３ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｄ）４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
４−ブロモ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（６．８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２００ｍｌ）中で攪拌し、アルゴンで洗浄し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、トリエテニルボロキシンピリジン複合体（６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させ、ＤＣＭ中０−４％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（５．１４ｇ、９２％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２４５ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｅ）４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸
４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（５．１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）中で２Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）と０．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、沈殿を濾過し、乾燥し、生成物を得た（３．７ｇ、７６％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２３１ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｆ）４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４滴）とＤＣＭ（７５ｍｌ）中で懸濁し、氷冷した。塩化オキサリル（２．８ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を蒸発させ、アセトン（３０ｍｌ）中の残渣を氷冷し、アンモニア０．８８（５ｍｌ）を加え、混合物を３時間攪拌し、次いで、蒸発させた。水を残渣に加え、１５分間攪拌し、次いで、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、いくつかの不純物を含有する生成物を得た（４．０４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２３０ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｇ）４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４．３１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５．０ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）と氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．３ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、室温に徐々に加温した。２時間後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。抽出液を乾燥し、蒸発させ、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、褐色固体を得た（２．３４ｇ、５９％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１２ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｈ）｛１−［２−（３−シアノ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２．３４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０滴）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（３．５６ｇ、７８％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４１２ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｉ）４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 塩酸塩
｛１−［２−（３−シアノ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．７８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）およびクロロホルム（２５ｍｌ）で溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩酸（６ｍｌ）を加え、４時間攪拌した。さらにジオキサン中４Ｍ塩酸を加え（２ｍｌ）、３時間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、高真空下で保存し、不純物を含有する、精製物を得た（１．３２ｇ、想定純度７５％）。
（ｊ）標記化合物
４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 塩酸塩（１．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１を参照）（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）と合し、一晩攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、４時間攪拌し続けた。混合物を、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ １Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，２Ｈ 水で一部見えなかった）．
遊離塩基をＤＣＭで溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、標記化合物を得た（０．６３ｇ、３０％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４１２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４ ４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 ４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 塩酸塩（０．１１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、３Ａモレキュラーシーブの存在下において、室温で３時間、酢酸ナトリウム（０．１２２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および酢酸（１６滴）と一緒にメタノール（５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）中で、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）を参照）（０．５５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した後、反応物をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中５−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＤＣＭ中の遊離塩基をジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、沈殿をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た（０．０６９ｇ、４１％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６１ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５ ５−メチル−６−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 ４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 塩酸塩（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、３Ａモレキュラーシーブの存在下において、メタノール（４ｍｌ）およびクロロホルム（４ｍｌ）中で、酢酸ナトリウム（０．０８６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および酢酸（１１滴）と一緒に３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３０１（ｄ）を参照）（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と３．５時間反応させ、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ４８９；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，５Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＤＣＭ中の遊離塩基をジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、沈殿をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た（０．０３８ｇ、３０％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６ ４−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）４−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 塩酸塩
ＤＭＦ（２ｍｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３滴）中の４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（合成については、ＷＯ ２００４／０５８１４４ 実施例５（ｃ） シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル エナンチオマー１を参照）（０．３２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩加熱し、次いで、蒸発させ、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−シアノ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを得た（０．３２ｇ、７９％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４２８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
これをメタノール（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）で溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素と３時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発させ、生成物を得た（０．２４８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ３２８ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｂ）標記化合物
クロロホルム（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および酢酸（１０滴）中の４−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 塩酸塩（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３０１（ｄ）を参照）（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブと２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、クロロホルム中１０％メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た（４３ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．２０（ｍ，７Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
これをＤＣＭで溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た（４１ｍｇ、３９％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７ ４−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 クロロホルム（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および酢酸（１０滴）中の４−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 塩酸塩（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）を参照）（０．０３４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブと２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、クロロホルム中１０％メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た（１１ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．２０（ｍ，７Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
これをＤＣＭで溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た（１１ｍｇ、１０％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８ ４−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 クロロホルム（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および酢酸（１０滴）中の４−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 塩酸塩（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１を参照）（０．０３４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３Ａシーブと２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、クロロホルム中１０％メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た（４３ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．２０（ｍ，７Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
これをＤＣＭで溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た（４１ｍｇ、４１％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９ ４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−シアノ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝アセトアミド 塩酸塩（２６２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ）と３０分間攪拌し、次いで、蒸発させ、真空下で１時間乾燥した。これをＤＭＦ（５ｍｌ）で希釈し、４−エテニル−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で加熱した。３０分後、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを加え、一晩加熱し続けた。さらに１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３滴）を加え、混合物をさらに５時間加熱し、次いで、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、褐色油として生成物を得た（１７２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４２４ （Ｍ＋Ｈ）＋
（ｂ）４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
メタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中のＮ−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−シアノ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と３時間攪拌した。混合物を蒸発させ、メタノールおよびトルエンと共沸し、真空下で保存した。
（ｃ）標記化合物
メタノール（１ｍｌ）、クロロホルム（１ｍｌ）、酢酸（１２滴）中の４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３／０８７０９８ 実施例３０１（ｄ）を参照）（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と３時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。塩基性化した後、混合物をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。ＤＣＭ中０−２０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製（Ｍ５０５；溶出液：アセトニトリル−水−ギ酸）に付し、次いで、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た（１６ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．４５−２．８０（ｍ，７Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０ ４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル 二塩酸塩
Figure 2009539807
 メタノール（１ｍｌ）、クロロホルム（１ｍｌ）、酢酸（１２滴）中の４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１を参照）（０．３８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と３時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。塩基性化した後、混合物をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。ＤＣＭ中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９５−２．３０（ｍ，１７Ｈ）。
遊離塩基を、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理し、エーテルで沈殿することにより標記化合物（３０ｍｇ）に変換した。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１ ８−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン フマル酸塩
Figure 2009539807
 （ａ）３，４，６−トリクロロピリダジン
これを、Ｋａｓｎａｒら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，（１９９４），１３（１−３），４５９−７９の方法へのわずかな変更により調製した。硫酸ヒドラジン塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）で懸濁し、加熱還流し、ブロモマレイン酸無水物（９０．３８ｇ）を滴下した。混合物を４時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。２９ｇ硫酸ヒドラジン、５３ｇブロマレイン酸無水物および１３０ｍｌ水で反応を繰り返した。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、真空中で合したバッチとして乾燥し、白色固体として４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを得た（１１３ｇ）。
２群に分けた、固体をオキシ塩化リン（２ｘ２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸した。残渣をジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。該残渣をジクロロメタンで再溶解し、シリカゲル（３００ｇ）上のクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ）に付し、白色固体を得た（１０１．５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、約２０−３０％不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８４／１８５／１８６ （ＭＨ＋），トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２２８／２２９／２３１ （ＭＨ＋），ブロモ−ジクロロピリダジン。
（ｂ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、約０℃（氷浴冷却）にて水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５．９ｇ）で４０分かけて処理した。添加を終了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンを含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を滴下し、多量の乾ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。混合物を（１／３容量まで）濃縮し、次いで、水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルム（５ｘ）および酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾去し、ＣＨＣｌ３（ｘ３）で洗浄し、真空オーブンで４０℃にて一晩乾燥し、いくつかのブロモ−誘導体（１０−１５％）を含有する、白色固体を得た（２５．５ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２０９／２１１ （ＭＨ＋）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２５５／７ （ＭＨ＋），ブロモ−誘導体。
（ｃ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
いくつかのブロモ−誘導体を含有する２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（１５．４６ｇ；０．０７０３ｍｏｌ）の乾１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中溶液を、水素化リチウム（２．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）で少しずつ処理し、アルゴン下室温で１時間攪拌し、次いで、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を、湿１，４−ジオキサン、次いで、冷水でクエンチした。溶液を半分量まで蒸発させ、５Ｍ塩酸でｐＨ８とし、蒸発乾固した。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、白色固体を得た（１２．４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ化学種を含有）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １７３／５ （Ｃｌ ＭＨ＋）；２１７／９ （Ｂｒ ＭＨ＋）
（ｄ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ化学種を含有する３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で１０分間脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０．３３ｇ）、トリエテニルボロキシンピリジン複合体（１１．３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発乾固した。混合物を、水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで（５ｘ）抽出した。抽出液を（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、残渣を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（６．４３ｇ、５０％）；［混入画分もまた得た（１．８ｇ）］
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １６５ （ＭＨ＋）。
（ｅ）６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
氷冷した３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１．５８ｇ）の１，４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）の水溶液で処理した。該混合物を室温に加温し、７時間攪拌した後、混合物を蒸発乾固し、１，４−ジオキサンと共沸した。シリカゲル、１，４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を一晩蒸発乾固し、次いで、シリカカラム（４００ｇ）に加え、クロロホルム、次いで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（７．５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １６７ （ＭＨ＋）。
（ｆ）Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
０−５℃で２−ブロモ−３−フルオロアニリン（９９．９ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１：１ アセトン／水（５００ｍＬ）中混合物に、塩化シンナモイル（８８ｇ）を加えた。さらに２００ｍＬのアセトンを加え、混合物を１時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、アミドを得た（１６３．４ｇ、９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３２０，３２２ （ＭＨ＋）。
（ｇ）８−ブロモ−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（８６．９ｇ、０．２２１ｍｏｌｅｓ）および塩化アンモニウム（７５ｇ、０．５６３ｍｏｌｅｓ）のクロロベンゼン（４１０ｍＬ）中混合物を８５℃で２時間加熱し、次いで、室温で１８時間静置した。７６．５ｇのプロペンアミドおよび６６ｇ塩化アンモニウムから調製した同様の混合物と合した後、得られた溶液を、上で攪拌しながら氷／水（約２．５Ｌ）に注ぎ、次いで、５％メタノール／酢酸エチル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、生成物を濾去し、乾燥した。１０％メタノール／ジクロロメタン（約１．２Ｌ）で水相を再度抽出し、抽出液を蒸発させ、上記のようにトリチュレートし、さらなる群の生成物を得た。
全収率８２．４ｇ（６７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２４１，２４３ （ＭＨ＋）。
（ｈ）８−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（８２．４３ｇ、０．３４ｍｏｌｅｓ）を、炭酸カリウム（９４ｇ、０．６８ｍｏｌｅｓ）およびヨードメタン（２５．５ｍＬ ０．４ｍｏｌｅｓ）で処理し、混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、粗生成物を、２５％酢酸エチル／石油（Ｂｐ ４０−６０℃）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、主生成物（８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン、７７．１ｇ）を得、次いで、再度酢酸エチルで溶出して、１−メチルキノリノン（８．２ｇ、９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２５５，２５７ （ＭＨ＋）。
（ｉ）７−フルオロ−１−メチル−８−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
８−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（５．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５．１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を、１５分間アルゴン流に通しながら攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６ｇ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ）を加え、混合物を上記のように再度脱気し、次いで、約７５℃で３時間加熱した（すなわち、加熱の最初の２０分で還流温度に達する）。混合物を酢酸エチル／ブラインで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機画分を乾燥し、蒸発させた。０−５５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、褐色油を得た（４．９ｇ、ブチル不純物を含有）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２１８ （ＭＨ＋）。
（ｊ）（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセトアルデヒド
７−フルオロ−１−メチル−８−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（０．４３ｇ、２．０ｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２ｇ）および四酸化オスミウム（水中４％、０．４ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中混合物を、０℃−室温で７時間攪拌し、次いで、一晩静置した。混合物を蒸発させ、残渣を１，４−ジオキサンで希釈し、シリカ上で蒸発させ、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、アルデヒドを得た（０．３１ｇ、４２％、純度約６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２２０ （ＭＨ＋）。
（ｋ）｛１−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセトアルデヒド（０．３１ｇ、純度約６０％、０．８５ｍｏｌ）、および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１：１ ジクロロメタン／メタノール（８ｍＬ）中混合物を、３Ａモレキュラーシーブと５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ）を加え、混合物を約２４時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性化し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（０．２０ｇ、５８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４０４ （ＭＨ＋）。
（ｌ）８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛１−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で処理した。１時間攪拌した後、さらに３ｍＬの塩化水素溶液を加え、２０分間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、塩酸塩を得た（０．２０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３０４ （ＭＨ＋）。
（ｍ）標記化合物
８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１０ｇ）および酢酸（６滴）の１：１ ジクロロメタン／メタノール（８ｍＬ）中混合物を、３Ａモレキュラーシーブと５時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４ｍｍｏｌ／ｇ、０．２ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウムで希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。有機画分を乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（２６ｍｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５９（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），４．５２（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５４ （ＭＨ＋）。
ジクロロメタン／メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール（０．１１ｍＬ）中０．５Ｍフマル酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記フマル酸塩を得た（１９ｍｇ）。
実施例３２ ６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン フマル酸塩
Figure 2009539807
 ８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８ 実施例３１（ｅ）を参照）（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１０ｇ）および酢酸（６滴）の１：１ ジクロロメタン／メタノール（８ｍＬ）中混合物を、３Ａモレキュラーシーブと５時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４ｍｍｏｌ／ｇ、０．２ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。有機画分を乾燥し、蒸発させた。０−４０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（５６ｍｇ、６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５８（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．０３−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５（２Ｈ，ｍ 水で一部見えなかった），ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４６６ （ＭＨ＋）。
ジクロロメタン／メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール（０．２４ｍＬ）中０．５Ｍギ酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記フマル酸塩を得た（５１ｍｇ）。
実施例３３ ８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 二塩酸塩
Figure 2009539807
 ８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩（３６ｍｇ）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８ 実施例１９（ｄ）を参照）（１５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（０．０５ｇ）および酢酸（３滴）の１：１ ジクロロメタン／メタノール（８ｍＬ）中混合物を、３Ａモレキュラーシーブと５時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムを加え、混合物を週末にかけて攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。有機画分を乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），４．３４（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５３ （ＭＨ＋）。
ジクロロメタン／メタノール中の標記化合物の遊離塩基を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記二塩酸塩を得た（２３ｍｇ）。
実施例３４ ７−フルオロ−１−メチル−８−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２（１Ｈ）−キノリノン フマル酸塩
Figure 2009539807
 ８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩（想定純度６０％、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１を参照）（２２ｍｇ）、酢酸ナトリウム（０．０８ｇ）および酢酸（４滴）の１：１ ジクロロメタン／メタノール（６ｍＬ）中混合物を、３Ａモレキュラーシーブと４時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．２ｇ）を加え、混合物を週末にかけて攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。０−３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（２９ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０１（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），５．７４（２Ｈ，ｓ），３．８４（５Ｈ，２ｘｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０−１．８（４Ｈ，ｍ，水で一部見えなかった），１．４８（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５５ （ＭＨ＋）。
ジクロロメタン／メタノール中の標記化合物の遊離塩基を０．５Ｍギ酸（０．１２ｍＬ）で処理し、エーテルを加え、少量の沈殿を得た（３ｍｇ）。リカーを蒸発させ、残渣を水で溶解し、凍結乾燥し、標記フマル酸塩を得た（８ｍｇ）。
実施例３５ ３−｛［｛１−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝（メチル）アミノ］メチル｝−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン フマル酸塩
Figure 2009539807
 ８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩（想定純度６０％、５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−カルバルデヒド（純度不確定、１２０ｍｇ）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例５８を参照）（１２０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（０．１０ｇ）および酢酸（３滴）の１：１ ジクロロメタン／メタノール（８ｍＬ）中混合物を、３Ａモレキュラーシーブと一晩攪拌した。シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．１ｇ）を加え、混合物を週末にかけて攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。０−３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（４ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６１（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ，水で一部見えなかった）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４９７ （ＭＨ＋）。
メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール（０．０１６ｍＬ）中０．５Ｍギ酸で処理した。混合物を蒸発させ、残渣を水で溶解し、凍結乾燥し、標記フマル酸を得た（３ｍｇ）。
実施例３６ ６−｛［（１−｛２−［１−メチル−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 2009539807
 （ａ）８−ブロモ−１−メチル−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
８−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（１．１２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２．３６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として生成物を得た（０．６ｇ；５１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２６９ （ＭＨ＋）。
（ｂ）１−メチル−７−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
８−ブロモ−１−メチル−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン（０．６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、アリルトリブチルスズ（０．７９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．７３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、１ｍｏｌｅ％）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、２％ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。得られた懸濁液を珪藻土層に通して濾過した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、固体を得、ジクロロメタン中０−１０％（１％水酸化アンモニウム／メタノール）勾配でシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡褐色油として生成物を得た（０．４６ｇ、９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２３０ （ＭＨ＋）。
（ｃ）［１−メチル−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル］アセトアルデヒド
１−メチル−７−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．４２ｇ、４％水溶液として３ｍｏｌｅ％、１０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。
固体生成物（０．１５ｇ、３２％）をさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ２３２ （ＭＨ＋）。
（ｄ）（１−｛２−［１−メチル−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
［１−メチル−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル］アセトアルデヒド（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中混合物を２４時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を１時間攪拌した後、飽和水性重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）を加えた。次いで、反応物をジクロロメタン中１０％メタノール（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を０−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、固体として生成物を得た（６５ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４１６ （ＭＨ＋）。
（ｅ）８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１−メチル−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩
（１−｛２−［１−メチル−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．２ｍＬ）を加え、反応物を室温で５時間攪拌した後、蒸発させた。得られた塩酸塩（４８ｍｇ、９８％）をさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３１６ （ＭＨ＋）。
（ｆ）標記化合物
８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１−メチル−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３０１（ｄ）を参照）（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウムを加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、次いで、混合物を蒸発させた。次いで、残渣をジクロロメタン中２０％メタノール（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、０−２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、淡橙色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（３３ｍｇ、４３％）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４９４ （ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．５８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ），６．５０（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ）。
生物活性
抗菌活性アッセイ：
全細胞抗菌活性を、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）が奨励した製法、ドキュメントＭ７−Ａ７，「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いて微量希釈法（ｂｒｏｔｈ ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ）により測定した。化合物を、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲に連続２倍希釈して試験した。
化合物を、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）を含む、グラム陽性菌の一群について評価した。
加えて、化合物を、インフルエンザ菌、タカラリス菌、大腸菌、緑膿菌、ミラビリス変形菌、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）肺炎桿菌およびステノトロフォモナス・マルトフィリアグラム（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含むグラム陰性菌の一群について評価した。
エル・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）分離株を、微量希釈法の修正ＣＬＳＩ法を用いて試験した。該アッセイについて、化合物を、０．０３〜３２ｍｃｇ／ｍＬの濃度範囲に対し連続２倍希釈して試験した。各試験分離株の接種材料を、緩衝化酵母菌培養液で調製し、０．５ ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準と同等の密度に調整した。インキュベートした後、マイクロタイタープレートを３７℃で７２時間インキュベートした。
シー・ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）分離株について、ストックを解凍し、ＣＣＭ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｅｄｉａ）で希釈し、約１ｘ１０４封入体形成単位／ｍｌ（ＩＦＵｓ／ｍｌ）を含有する接種材料を得た。１００μＬ量の接種材料を、重なるように増殖したＨＥｐ−２（ヒト上皮（咽頭）細胞株）細胞を含有するマイクロタイタープレートの全ウェルに加えた。マイクロタイタープレートを１７００ｇ．で１時間遠心分離し、次いで、５％ＣＯ２中３５℃で１時間インキュベートした。次いで、ＣＣＭ／シクロヘキシミドで順次２倍希釈して調製した、１００μＬの希釈試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。５％ＣＯ２中３５℃で７２時間インキュベートした後、製造業者の提言どおりに、マイクロタイタープレートを、マウスモノクローナルフルオレセイン結合抗体（Ｋａｌｌｅｓｔａｄ Ｃａｔ．＃５３２ Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で染色した。染色すると、ＩＦＵは青リンゴ色となり、倍率１００倍で観察すると、赤色カウンター染色されたＨＥｐ−２細胞とは対照的に見えた。ＭＩＣを、ＩＦＵが全く見えない化合物の最小濃度として定義した。
最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、目に見える増殖を阻止した化合物の最小濃度として測定した。ＭＩＣ終点の測定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
本願に示したように、記載される各実施例を、少なくとも１種の例示した塩形態で試験した。特に明記しない限り、記載される実施例は、上記の少なくとも１種の生物株に対しＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌを有していた。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009539807
     ［式中：
    ＺはＣまたはＮであり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノカルボニルから選択され、ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく；ただし、ＺがＮの場合、Ｒ１ａはフルオロではなく；
    Ｒ２は水素、もしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ６と一緒になって下記のＹを形成し；
    Ａは基（ｉ）：
    Figure 2009539807
     （式中：Ｒ３はＲ１ａもしくはＲ１ｂの記載と同義であるかまたはオキソであり、ｎは１または２である）
    であるかまたはＡは基（ｉｉ）：
    Figure 2009539807
     （式中：
    Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、ＣＲ４Ｒ８であるかまたはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合を表し；
    Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
    １個のＲ４は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃについての記載と同義であって、その残りおよびＲ８は水素であるかまたは１個のＲ４およびＲ８は同時にオキソであって、残りは水素であり；
    Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒になってＹを形成し；
    Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；または
    ＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を表す）
    Ｕは、ＣＯ、またはＣＨ２から選択され；および
    Ｒ５は、各環において４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ｂ）：
    Figure 2009539807
     （式中：
    環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方は芳香族であり；
    Ｘ１は、芳香族環の一部の場合にはＣもしくはＮであるか、または非芳香族環の一部の場合にはＣＲ１４であり；
    Ｘ２は、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１４であるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
    Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、その各々は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１４から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルで一または二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；または
    Ｒ１４およびＲ１５は同時にオキソを表してもよく；
    各Ｒ１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニルであり、ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルで一または二置換されていてもよく；
    各ｘは、独立して、０、１または２である）
    である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
  2. Ｒ１ａが、メトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロであり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが水素である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が水素である、前記請求項のいずれか記載の化合物。
  4. Ａが（ｉａ）であって、ｎが１であり、Ｒ３が３位のＨまたはヒドロキシであるか、またはＡが（ｉｉ）であって、ＸがＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８がＯＨであり、Ｗ１が結合であり、Ｒ７がＨであり、Ｗ２およびＷ３が両方ＣＨ２である前記請求項のいずれか記載の化合物であり、ここで、Ａが３−ヒドロキシピロリジン−４−イルメチルである場合、特定の態様において、配置が（３Ｓ，４Ｓ）であるところの化合物。
  5. ＵがＣＨ２である、前記請求項のいずれか記載の化合物。
  6. Ｒ５が、２−４個のヘテロ原子を含む、８−１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）であり、そのヘテロ原子の少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、その中のＹ２が２−３個のヘテロ原子を含有し、その中の１つがＳであり、Ｘ３に結合した１個のＮを含め、１−２個がＮであるか、あるいは複素環（Ｂ）が置換されていてもよいベンゾ、ピリドまたはピリダジノから選択される芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）を有し、Ｙ２がＸ５に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３を含め、少なくとも１個のヘテロ原子を含め、３−５個の原子を有し、ここで、Ｒ１３は水素以外であり、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯまたはＸ３に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２、もしくはＮＨのいずれかである、前記請求項のいずれか記載の化合物。
  7. Ｒ５が、
    ６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
    ［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
    ６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
    から選択される、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  8. ７−クロロ−６−［（｛１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ７−クロロ−１−メチル−８−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−クロロ−８−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−［（｛１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ７−クロロ−１−メチル−８−［２−（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
    ７−クロロ−１−メチル−８−［２−（（３Ｒ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−クロロ−１−メチル−８−［２−（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−［（｛１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ７−クロロ−８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−クロロ−８−（２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；
    ６−｛［（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−｛［（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−｛［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
    ７−｛［（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
    ７−クロロ−８−［２−（（３Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−［（｛１−［２−（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
    ８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−メチル−８−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
    ５−メチル−４−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ５−メチル−６−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ４−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ４−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝エチル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ４−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ８−（２−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
    ６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−７−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
    ７−フルオロ−１−メチル−８−（２−｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
    ３−｛［｛１−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝（メチル）アミノ］メチル｝−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン；
    ６−｛［（１−｛２−［１−メチル−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンから選択される化合物または前記化合物のいずれかの医薬上許容される塩。
  9. 哺乳動物、特に、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、有効量の請求項１記載の化合物をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
  10. 哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
  11. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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