JP2009539807A - 抗菌薬としての置換1−メチル−1h−キノリン−2−オンおよび1−メチル−1h−1,5−ナフチリジン−2−オン - Google Patents
抗菌薬としての置換1−メチル−1h−キノリン−2−オンおよび1−メチル−1h−1,5−ナフチリジン−2−オン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009539807A JP2009539807A JP2009513704A JP2009513704A JP2009539807A JP 2009539807 A JP2009539807 A JP 2009539807A JP 2009513704 A JP2009513704 A JP 2009513704A JP 2009513704 A JP2009513704 A JP 2009513704A JP 2009539807 A JP2009539807 A JP 2009539807A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- ethyl
- amino
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 4
- QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-quinolone Chemical class C1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1 QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- VIKUKEKDSWCMPR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical class C1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1 VIKUKEKDSWCMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 oxathiolo [5,4-c] pyridin-6-yl 3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-c] pyridin-6-yl Chemical group 0.000 claims description 158
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BUEPZFXJCYFJFU-AZUAARDMSA-N 4-[2-[(3r,4s)-3-hydroxy-4-[(3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl)methylamino]piperidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CN[C@H]3CCN(C[C@H]3O)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3C#N)=O)C)=CC=C21 BUEPZFXJCYFJFU-AZUAARDMSA-N 0.000 claims description 2
- GVUSWMIMPJDWNW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CSC2=C1 GVUSWMIMPJDWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMSIHVLXHZHIAK-QGZVFWFLSA-N 7-[[[(3r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonitrile Chemical compound O1CCOC(C(=C2)C#N)=C1C=C2CNC[C@H](C1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl GMSIHVLXHZHIAK-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKUHITXOEMTLNU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-8-[2-[4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN(CC1)CCC1NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 WKUHITXOEMTLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDAXISIMEXKTME-UHFFFAOYSA-N 3-[[[1-[2-(7-fluoro-1-methyl-2-oxoquinolin-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-methylamino]methyl]-5h-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin-6-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C2=C1C=CC(F)=C2CCN(CC1)CCC1N(C)CC(N=N1)=CC2=C1SCC(=O)N2 MDAXISIMEXKTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMSPOUXVKATJQE-AZUAARDMSA-N 4-[2-[(3r,4s)-3-hydroxy-4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@H]1CCN(C[C@H]1O)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1C#N)=O)C)CC(N=C1)=CC2=C1OCS2 KMSPOUXVKATJQE-AZUAARDMSA-N 0.000 claims 1
- AVAJHQXTOFWIHU-PZJWPPBQSA-N 4-[2-[(3r,4s)-4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CN[C@H]([C@H](O)C1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1C#N AVAJHQXTOFWIHU-PZJWPPBQSA-N 0.000 claims 1
- YLBNHIXACRLYAS-OXJNMPFZSA-N 4-[2-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)CN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1C#N)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 YLBNHIXACRLYAS-OXJNMPFZSA-N 0.000 claims 1
- JYVBIIFRBNFZGN-OXJNMPFZSA-N 4-[2-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-[[(3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl)methylamino]methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@@H]3[C@H](O)CN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3C#N)=O)C)=CC=C21 JYVBIIFRBNFZGN-OXJNMPFZSA-N 0.000 claims 1
- ZIHOUTZSFYNECU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1C#N ZIHOUTZSFYNECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OISWLLUVRXMFBY-JTHBVZDNSA-N 5-[[[(3r,4s)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl]amino]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonitrile Chemical compound N([C@H]1CCN(C[C@H]1O)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)CC(C=C1C#N)=CC2=C1OCC2 OISWLLUVRXMFBY-JTHBVZDNSA-N 0.000 claims 1
- RLIPPBFBHBILOS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-[4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN(CC1)CCC1NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 RLIPPBFBHBILOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JFGUDTXSPGXMCA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-oxo-4-[2-[4-[(3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl)methylamino]piperidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3C#N)=O)C)=CC=C21 JFGUDTXSPGXMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZWNFTCOWMQITI-OAHLLOKOSA-N 6-[[[(3r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@H]3CCN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 HZWNFTCOWMQITI-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- FVNSMDONDMRLBZ-OAHLLOKOSA-N 6-[[[(3r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@H]3CCN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 FVNSMDONDMRLBZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- PEWOWHJSSMJPCG-KUHUBIRLSA-N 6-[[[(3r,4r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@H]3[C@@H](O)CN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 PEWOWHJSSMJPCG-KUHUBIRLSA-N 0.000 claims 1
- FMLYTQVCEULTKV-PKOBYXMFSA-N 6-[[[(3r,4s)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=NC(CN[C@H]3CCN(C[C@H]3O)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 FMLYTQVCEULTKV-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims 1
- PEWOWHJSSMJPCG-IFXJQAMLSA-N 6-[[[(3s,4s)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@@H]3[C@H](O)CN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 PEWOWHJSSMJPCG-IFXJQAMLSA-N 0.000 claims 1
- BUVYZNDGDSNYBS-UHFFFAOYSA-N 6-[[[1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 BUVYZNDGDSNYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYCUDNKOXCPBJC-UHFFFAOYSA-N 6-[[[1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 MYCUDNKOXCPBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDMOWHGVHDZPFW-UHFFFAOYSA-N 6-[[[1-[2-(5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3)=O)C)=CC=C21 FDMOWHGVHDZPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPWHWZFGBSRUBD-UHFFFAOYSA-N 6-[[[1-[2-(7-fluoro-1-methyl-2-oxoquinolin-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=CC=C3F)=O)C)=CC=C21 FPWHWZFGBSRUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAEBMLGIFKGFIZ-INIZCTEOSA-N 7-chloro-1-methyl-8-[2-[(2s)-2-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]morpholin-4-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C([C@@H]1OCCN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 GAEBMLGIFKGFIZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- HYJNICNJDBKJAN-OAHLLOKOSA-N 7-chloro-1-methyl-8-[2-[(3r)-3-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C([C@H]1CCN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 HYJNICNJDBKJAN-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- HYJNICNJDBKJAN-HNNXBMFYSA-N 7-chloro-1-methyl-8-[2-[(3s)-3-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C([C@@H]1CCN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 HYJNICNJDBKJAN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- MUAJUYNUTIHVSH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-8-[2-[4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN(CC1)CCC1NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 MUAJUYNUTIHVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USPHNQCPJQSWRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-[[[1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)COC(C=C2Cl)=C1N=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl USPHNQCPJQSWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXODBNIBHSVDMU-MRXNPFEDSA-N 7-chloro-8-[2-[(3r)-3-[(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC[C@H](C1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl TXODBNIBHSVDMU-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- APBQCIRCCCEVCW-IFXJQAMLSA-N 7-chloro-8-[2-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)CN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 APBQCIRCCCEVCW-IFXJQAMLSA-N 0.000 claims 1
- SIHCNFDSOJTGCD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl SIHCNFDSOJTGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZJACLHRQFRKROP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-[2-[4-(3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl ZJACLHRQFRKROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LTYZRUVXUVZMOX-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-methyl-8-[2-[4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]quinolin-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN(CC1)CCC1NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 LTYZRUVXUVZMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUECYCYWYIXLPF-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1 WUECYCYWYIXLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFMRALQFSCISPN-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-7-fluoro-1-methylquinolin-2-one Chemical compound O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=CC=C1F LFMRALQFSCISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKQSSRNDWDNHNF-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(6,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridazin-3-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-7-fluoro-1-methylquinolin-2-one Chemical compound O1CCOC(N=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=CC=C1F VKQSSRNDWDNHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 384
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 306
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 163
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 104
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 43
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 42
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 42
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 36
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 33
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 23
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- DQFAAIWCCHDCLO-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC=O DQFAAIWCCHDCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- VEPGNAIYGRUSIA-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazine-6-carbaldehyde Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(C=O)=CC=C21 VEPGNAIYGRUSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OMWBUWDHEZIMGQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridine-7-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C=O)N=C2 OMWBUWDHEZIMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQVUTWAZOBZFNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CC=O PQVUTWAZOBZFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTWJKEZCXALLKM-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CC2=C1OCS2 VTWJKEZCXALLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,4,6-tris(ethenyl)-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1=CC=NC=C1.C=CB1OB(C=C)OB(C=C)O1 YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- MFMJYEUPENFUIF-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CCC(N)CC1 MFMJYEUPENFUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISPWMHQQSGCMBQ-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-7-fluoro-1-methylquinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CCC(N)CC1 ISPWMHQQSGCMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWGZCXXDEXUXNP-LLVKDONJSA-N 8-[2-[(3r)-3-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-7-chloro-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CC[C@H](CN)C1 OWGZCXXDEXUXNP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N chloro-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CCl ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 4
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- XOXXGNIBXYQQNS-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CC(=O)NC2=NC(C=O)=CC=C21 XOXXGNIBXYQQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAROZGMIXOZIBD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=NN=CC(Br)=C1Cl SAROZGMIXOZIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSMACLPPRSQXHH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-1,5-naphthyridin-4-one Chemical compound N1C=CC(=O)C2=NC(OC)=CC=C21 SSMACLPPRSQXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAGXRGHYUBTGFF-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-7-chloro-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CCC(N)CC1 JAGXRGHYUBTGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCCCNC*C Chemical compound CCCCNC*C 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MLTCALYMVICSBJ-JGVFFNPUSA-N tert-butyl n-[(3r,4s)-3-hydroxypiperidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC[C@H]1O MLTCALYMVICSBJ-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- IYHJNCQAADULQE-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CNCCO1 IYHJNCQAADULQE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDWSBDUFYQCGBV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5h-1,5-naphthyridine-2,8-dione Chemical compound C1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1O HDWSBDUFYQCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOFKRKIRAMLADZ-TYSVMGFPSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[[(3r,4s)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CNC[C@@H]1CNC(=O)C(F)(F)F HOFKRKIRAMLADZ-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILLRLIDVEQSPFR-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CCS1 ILLRLIDVEQSPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJDQXQOPXOLCHL-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-trichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)N=N1 LJDQXQOPXOLCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCUVJMSABZZMIU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CCC(N)CC1 YCUVJMSABZZMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJHYGXLABSKRP-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1C=C LUJHYGXLABSKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAZNYHXZJYLYJA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridazine-3-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C=O)N=N2 CAZNYHXZJYLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKQSVZSSJQHCDT-UHFFFAOYSA-N 7-formyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonitrile Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C=O)C=C2C#N IKQSVZSSJQHCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYPQBYCVJDHTNB-GXTWGEPZSA-N 8-[2-[(3r,4s)-4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-7-chloro-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CC[C@H](N)[C@H](O)C1 PYPQBYCVJDHTNB-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 2
- LKTHYHFOZMJGAS-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-chloro-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1Br LKTHYHFOZMJGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXUIKMMJRWEIW-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C2=C1C=CC=C2OC AVXUIKMMJRWEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- YTMKUGOAKXRSHA-YGRLFVJLSA-N n-[[(3r,4r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1C[C@H](O)[C@H](CNC(=O)C(F)(F)F)C1 YTMKUGOAKXRSHA-YGRLFVJLSA-N 0.000 description 2
- YTMKUGOAKXRSHA-IINYFYTJSA-N n-[[(3s,4s)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1C[C@@H](O)[C@@H](CNC(=O)C(F)(F)F)C1 YTMKUGOAKXRSHA-IINYFYTJSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LEZRTMNAPYUNLR-UHNVWZDZSA-N (3R,4R)-3-(aminomethyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC[C@@H]1CN(C[C@@H]1O)C(O)=O LEZRTMNAPYUNLR-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- UJZUZMCKRDLSKD-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC[C@H]1CCN(C(O)=O)C1 UJZUZMCKRDLSKD-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- QRIPQNVDJJFCGR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[[[1-[2-(7-fluoro-1-methyl-2-oxoquinolin-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-methylamino]methyl]-5h-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin-6-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(=O)N(C)C2=C1C=CC(F)=C2CCN(CC1)CCC1N(C)CC(N=N1)=CC2=C1SCC(=O)N2 QRIPQNVDJJFCGR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ATYVWFCAGFWGGF-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-[[[1-[2-(7-fluoro-1-methyl-2-oxoquinolin-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=CC=C3F)=O)C)=CC=C21 ATYVWFCAGFWGGF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JQLSMGKFGMBLEU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;7-fluoro-1-methyl-8-[2-[4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]quinolin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.FC1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN(CC1)CCC1NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 JQLSMGKFGMBLEU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FSLMJYKBGORCPS-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;8-[2-[4-(6,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridazin-3-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-7-fluoro-1-methylquinolin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1CCOC(N=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=CC=C1F FSLMJYKBGORCPS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSJXDPHTNUEIJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 LKSJXDPHTNUEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNFZWJSURGKHN-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)pyrrolidin-2-ol Chemical compound NCN1CCCC1O HTNFZWJSURGKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOCCJFYCFNLKCH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-8-[2-[4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN(CC1)CCC1NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 MOCCJFYCFNLKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HXSKLZVYEFRHME-WHFBIAKZSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[[(3s,4r)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound O[C@H]1CNC[C@H]1CNC(=O)C(F)(F)F HXSKLZVYEFRHME-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MIARFAABFTZAEF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-5h-[1,4,2]oxazasilino[6,5,4-de]-1,5-naphthyridin-5-one Chemical compound C1=CN=C2C=CC(=O)N3C[Si](C)(C)OC1=C23 MIARFAABFTZAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRSYBLNSTYNPP-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris(ethenyl)-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C=CB1OB(C=C)OB(C=C)O1 WBRSYBLNSTYNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBIBAZLRGLZADX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-2-oxoquinolin-8-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CC=O BBIBAZLRGLZADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGKZDHHCSGYTO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dichloropyridazin-4-yl)oxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC(Cl)=NN=C1Cl JNGKZDHHCSGYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ADVQGQHVRIFSQQ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CCO1 ADVQGQHVRIFSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUZMBGLKCRFKF-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CNS1 CSUZMBGLKCRFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBAOOJAWDCNOGO-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloropyridazine Chemical compound ClC1=CN=NC(Cl)=C1Cl GBAOOJAWDCNOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- DSOLBHZRAGNEPO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(C=O)N=C2 DSOLBHZRAGNEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPRMWCKXOZFJGF-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran-2,5-dione Chemical compound BrC1=CC(=O)OC1=O YPRMWCKXOZFJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPVPUGHBYWWMK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridazine Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(Cl)N=N2 PVPVPUGHBYWWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBRMUSGOTQCSET-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxy-1h-1,5-naphthyridin-4-one Chemical compound N1C=C(Cl)C(=O)C2=NC(OC)=CC=C21 BBRMUSGOTQCSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSIVUVPEZDTHN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxy-1h-1,5-naphthyridin-4-one;6-methoxy-1h-1,5-naphthyridin-4-one Chemical compound N1C=CC(=O)C2=NC(OC)=CC=C21.N1C=C(Cl)C(=O)C2=NC(OC)=CC=C21 QJSIVUVPEZDTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOQBVRYXNKZGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-6,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridazine Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C=C)N=N2 RCOQBVRYXNKZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRTGWSLNEPLGSG-DJFAPTBBSA-N 4-[2-[(3r,4s)-3-hydroxy-4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N([C@H]1CCN(C[C@H]1O)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1C#N)=O)C)CC(N=C1)=CC2=C1OCS2 PRTGWSLNEPLGSG-DJFAPTBBSA-N 0.000 description 1
- IWMGRXUTBPBZJK-OYQUNXGCSA-N 4-[2-[(3r,4s)-4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CN[C@H]([C@H](O)C1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1C#N IWMGRXUTBPBZJK-OYQUNXGCSA-N 0.000 description 1
- UHNNPRDADNMXQN-NQQJLSKUSA-N 4-[2-[(3r,4s)-4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CC[C@H](N)[C@H](O)C1 UHNNPRDADNMXQN-NQQJLSKUSA-N 0.000 description 1
- UOYQRIUBELLQGM-SWLSCSKDSA-N 4-[2-[(3s,4s)-3-(aminomethyl)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1C[C@@H](O)[C@@H](CN)C1 UOYQRIUBELLQGM-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- PKZOSKUGDWGFGM-SQVDYUJVSA-N 4-[2-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1[C@H](O)CN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1C#N)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 PKZOSKUGDWGFGM-SQVDYUJVSA-N 0.000 description 1
- UIMCCDSXWZEDPD-SQVDYUJVSA-N 4-[2-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-[[(3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl)methylamino]methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@@H]3[C@H](O)CN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3C#N)=O)C)=CC=C21 UIMCCDSXWZEDPD-SQVDYUJVSA-N 0.000 description 1
- UGKFNSHSZIMPME-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1C#N UGKFNSHSZIMPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMASTHFFAMGJKZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dihydropyridazine-3,6-dione Chemical compound BrC1=CC(=O)NNC1=O BMASTHFFAMGJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYOYJVSUSKKORW-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1C=C CYOYJVSUSKKORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNCEXOZZTUYQX-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholin-3-amine Chemical compound CN1CCOCC1N FFNCEXOZZTUYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANHQLUBMNSSPBV-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical class C1=CN=C2NC(=O)COC2=C1 ANHQLUBMNSSPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFSKNXDFDPAHY-WEYMJNKBSA-N 5-[[[(3r,4s)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl]amino]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N([C@H]1CCN(C[C@H]1O)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)CC(C=C1C#N)=CC2=C1OCC2 ZVFSKNXDFDPAHY-WEYMJNKBSA-N 0.000 description 1
- POVCOBXPOKOJRY-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC(C=O)=CC2=C1OCC2 POVCOBXPOKOJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDUNXJSMNPSHL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-[4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N#CC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN(CC1)CCC1NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 JDDUNXJSMNPSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTDQIFXVDMBMH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-oxo-4-[2-[4-[(3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl)methylamino]piperidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3C#N)=O)C)=CC=C21 BGTDQIFXVDMBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOCOEXAZCLHLO-QCUBGVIVSA-N 6-[[[(3r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@H]3CCN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 RCOCOEXAZCLHLO-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- BOHVACBOOKAYSO-QCUBGVIVSA-N 6-[[[(3r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@H]3CCN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 BOHVACBOOKAYSO-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- VYEHJZBSBFGFND-PVWSJYHFSA-N 6-[[[(3r,4r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@H]3[C@@H](O)CN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 VYEHJZBSBFGFND-PVWSJYHFSA-N 0.000 description 1
- RERGBUBVOABPEI-UKWJXJBFSA-N 6-[[[(3r,4s)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CC(=O)NC2=NC(CN[C@H]3CCN(C[C@H]3O)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 RERGBUBVOABPEI-UKWJXJBFSA-N 0.000 description 1
- VYEHJZBSBFGFND-YRRRDGBXSA-N 6-[[[(3s,4s)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1CC(=O)NC2=NC(CNC[C@@H]3[C@H](O)CN(C3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 VYEHJZBSBFGFND-YRRRDGBXSA-N 0.000 description 1
- XXCPZJULTPFZAH-UHFFFAOYSA-N 6-[[[1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 XXCPZJULTPFZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFXQKRNMYIZFL-UHFFFAOYSA-N 6-[[[1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3Cl)=O)C)=CC=C21 WIFXQKRNMYIZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJOKPDHSASFQX-UHFFFAOYSA-N 6-[[[1-[2-(5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C(C=CC4=NC=C3)=O)C)=CC=C21 TWJOKPDHSASFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTMLBVIRWVEIEC-UHFFFAOYSA-N 6-[[[1-[2-(7-methoxy-1-methyl-2-oxoquinolin-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CNC3CCN(CC3)CCC3=C4N(C)C(=O)C=CC4=CC=C3OC)=CC=C21 WTMLBVIRWVEIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRQJFZKKFBSRS-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-5h-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazine-3-carbaldehyde Chemical compound N1C(=O)CSC2=C1C=C(C=O)N=N2 QLRQJFZKKFBSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- OYJUYEDBORODNR-ZEECNFPPSA-N 7-[[[(3r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methylamino]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCOC(C(=C2)C#N)=C1C=C2CNC[C@H](C1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl OYJUYEDBORODNR-ZEECNFPPSA-N 0.000 description 1
- HJMQBGKEMMQBSW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(C=O)=CC2=C1OCC2 HJMQBGKEMMQBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGUNSQVENBUIF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5h-1,5-naphthyridine-2,8-dione Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1O TVGUNSQVENBUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFNFFVQXTCZWFU-QCUBGVIVSA-N 7-chloro-1-methyl-8-[2-[(3r)-3-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]1CCN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 UFNFFVQXTCZWFU-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- UFNFFVQXTCZWFU-CKUXDGONSA-N 7-chloro-1-methyl-8-[2-[(3s)-3-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1CCN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 UFNFFVQXTCZWFU-CKUXDGONSA-N 0.000 description 1
- KVSVXIAMALNVOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-8-[2-[4-([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN(CC1)CCC1NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 KVSVXIAMALNVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXSGPMJQROKJEE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CC(=O)NC2=C1C=C(Cl)C(C=O)=N2 AXSGPMJQROKJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIJTSYGZWRFLT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-[[[1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]amino]methyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C(=O)COC(C=C2Cl)=C1N=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl XPIJTSYGZWRFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZPPPJSTCFUDH-GGMCWBHBSA-N 7-chloro-8-[2-[(3r)-3-[(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC[C@H](C1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl BCZPPPJSTCFUDH-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 1
- FKRNAZYQAYRNHF-YRRRDGBXSA-N 7-chloro-8-[2-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-[([1,3]oxathiolo[5,4-c]pyridin-6-ylmethylamino)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1[C@H](O)CN(C1)CCC1=C2N(C(C=CC2=NC=C1Cl)=O)C)NCC(N=C1)=CC2=C1OCS2 FKRNAZYQAYRNHF-YRRRDGBXSA-N 0.000 description 1
- NOGVZVDRWSWBHP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl NOGVZVDRWSWBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVHCRIPPOGVTG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-[2-[4-(3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1Cl DUVHCRIPPOGVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRWBOTWEQQILEK-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-7-chloro-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CCC(N)CC1 DRWBOTWEQQILEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXYLWPDCJBOKIA-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methyl-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=NC=C1 GXYLWPDCJBOKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSUWPKHWNNBLD-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methylquinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=CC=C1 CRSUWPKHWNNBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNFJIMOPYEMRO-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-7-fluoro-1-methylquinolin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC(CC1)CCN1CCC1=C2N(C)C(=O)C=CC2=CC=C1F DNNFJIMOPYEMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTZSTQAEXMYTJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-fluoro-2-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC(F)=C(Br)C2=NC(OC)=CC=C21 FWTZSTQAEXMYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IOQDWROTGCFOFP-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1F)NC(C=CC1=CC=CC=C1)=O.BrC=1C(=CC=C2C=CC(NC12)=O)F Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1F)NC(C=CC1=CC=CC=C1)=O.BrC=1C(=CC=C2C=CC(NC12)=O)F IOQDWROTGCFOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDMDQUPESCQHC-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(N)C=CC=C1F.BrC1=C(C=CC=C1F)NC(C=CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound BrC1=C(N)C=CC=C1F.BrC1=C(C=CC=C1F)NC(C=CC1=CC=CC=C1)=O DLDMDQUPESCQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- AQSQYTZMBFFASW-LFUSBQJNSA-N C/C=C/C1=C(C=N)OCCO1 Chemical compound C/C=C/C1=C(C=N)OCCO1 AQSQYTZMBFFASW-LFUSBQJNSA-N 0.000 description 1
- PRBRRVKSLZYCSZ-UHFFFAOYSA-N C=CB1OBOBO1 Chemical compound C=CB1OBOBO1 PRBRRVKSLZYCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMMQARBRIVKND-FPLPWBNLSA-N CC/N=C(/C)\OCSCC Chemical compound CC/N=C(/C)\OCSCC ACMMQARBRIVKND-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- OISWLLUVRXMFBY-JFGZAKSSSA-N CN1c2c(CCN(CCC3NCc(cc4C#N)cc5c4OCC5)C[C@H]3O)c(Cl)cnc2C=CC1=O Chemical compound CN1c2c(CCN(CCC3NCc(cc4C#N)cc5c4OCC5)C[C@H]3O)c(Cl)cnc2C=CC1=O OISWLLUVRXMFBY-JFGZAKSSSA-N 0.000 description 1
- QJGNMFOPOHPODR-KOLZGUNSSA-N C[C@@H](/C=C\C)NC(CCSC)N[C@@H](C)O Chemical compound C[C@@H](/C=C\C)NC(CCSC)N[C@@H](C)O QJGNMFOPOHPODR-KOLZGUNSSA-N 0.000 description 1
- ZQBQSTWOPSBSDC-BYDSUWOYSA-N C[C@@H]1NC(NC2(CC3)OC2)=C3C=C1 Chemical compound C[C@@H]1NC(NC2(CC3)OC2)=C3C=C1 ZQBQSTWOPSBSDC-BYDSUWOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000581835 Monodora junodii Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWOSSNLBOYPHPO-UHFFFAOYSA-N O1CCC2=C1C=CC(=C2)C=O.BrC2=CC(=CC=1CCOC12)C=O Chemical compound O1CCC2=C1C=CC(=C2)C=O.BrC2=CC(=CC=1CCOC12)C=O SWOSSNLBOYPHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101000924984 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) 3-dehydroquinate dehydratase Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIFJCMKZDYUKH-YFKPBYRVSA-N [(2S)-morpholin-2-yl]methyl carbamate Chemical compound C(N)(OC[C@@H]1CNCCO1)=O VZIFJCMKZDYUKH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JQTQOMCOCLBKTG-UHFFFAOYSA-N [1,4]dioxino[2,3-c]pyridazine Chemical compound N1=CC=C2OC=COC2=N1 JQTQOMCOCLBKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJBIRGROPKWMZ-UHFFFAOYSA-N [1,4]dioxino[2,3-c]pyridine-7-carbaldehyde Chemical compound O1C=COC2=C1C=C(C=O)N=C2 XJJBIRGROPKWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNIASRFAODUYDL-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)OC(C)=O HNIASRFAODUYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011482 antibacterial activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- VTUQIYAEGKOHMR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(=O)NC(=O)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VTUQIYAEGKOHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTOAOYDBSKSFI-UHFFFAOYSA-N benzyl morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1COCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UYTOAOYDBSKSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound [O-]C([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004242 cinnolin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)N=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004759 cyclic silanes Chemical class 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXAFEVDDGSXSPY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)propanedioate Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C2=C1N=CC(Cl)=C2C(C(=O)OC)C(=O)OC JXAFEVDDGSXSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium Chemical compound [K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVDJAIJPVHGER-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)N=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 UQVDJAIJPVHGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZGCHATBSUIJLRL-UHFFFAOYSA-N hydrazine sulfate Chemical compound NN.OS(O)(=O)=O ZGCHATBSUIJLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 1
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SAISZWKSZYFSHS-UHFFFAOYSA-N methyl 1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=NC2=NC=CC=C2C1 SAISZWKSZYFSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVRIOZVANCHMOH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C2=C(Br)C(C(=O)OC)=CN=C21 VVRIOZVANCHMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCJQLPPYNYRPX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethenyl-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C2=C(C=C)C(C(=O)OC)=CN=C21 HBCJQLPPYNYRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- BTTIKMXYTOFCSK-SNVBAGLBSA-N n-[(3r)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CC[C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C1 BTTIKMXYTOFCSK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BTTIKMXYTOFCSK-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-1-[2-(3-chloro-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound ClC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CC[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)C1 BTTIKMXYTOFCSK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SUPFBKAINROODC-SWLSCSKDSA-N n-[[(3s,4s)-1-[2-(3-cyano-5-methyl-6-oxo-1,5-naphthyridin-4-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1C[C@@H](O)[C@@H](CNC(=O)C(F)(F)F)C1 SUPFBKAINROODC-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ONCC1=CC=CC=C1 YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- DVMSBIVGIAGNNI-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NN1CCCCC1 DVMSBIVGIAGNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCNCC1 KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCCC1 VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZXZKYYHTWHJHFT-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-diol Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2O ZXZKYYHTWHJHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AHJZEZIYOBGVSK-SFYZADRCSA-N tert-butyl (3r,4r)-3-(aminomethyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)[C@H](CN)C1 AHJZEZIYOBGVSK-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- OGCCBDIYOAFOGK-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](CN)C1 OGCCBDIYOAFOGK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AHJZEZIYOBGVSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(aminomethyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C(CN)C1 AHJZEZIYOBGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLRGLBQMQEPQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[2-(7-methoxy-1-methyl-2-oxoquinolin-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1CCN1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 BJLRGLBQMQEPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
式(I)の二環式窒素含有化合物および抗菌薬としてのその使用。
Description
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗菌薬としてのその使用に関する。
WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004035569、WO2004089947、WO04024712、WO04024713、WO04087647、WO2005016916、WO2005097781、WO06010831、WO04035569、WO04089947、WO06021448、WO06032466およびWO06038172は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。
本発明は、式(I):
[式中:
Zは、CまたはNであり;
R1a、R1bおよびR1cは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1または2個の(C1−6)アルキル。ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニルで所望によりN−置換されていてもよいアミノ基;またはアミノカルボニルから選択され、ここで、アミノ基は、(C1−4)アルキルで所望により置換されていてもよく;ただし、ZがNである場合には、R1aはフッ素ではなく;
R2は、水素、もしくは(C1−4)アルキルであるか、またはR6と一緒になって、下記のYを形成し;
Aは基(i):
(式中:R3はR1aもしくはR1bについての記載と同義であるかまたはオキソであり、nは1または2である)
であるかまたはAは基(ii):
(式中:
W1、W2およびW3はCR4R8であるかまたはW2およびW3はCR4R8であって、W1はW3とNの間の結合を表し;
XはO、CR4R8、またはNR6であり;
1個のR4は、R1a、R1bおよびR1cについての記載と同義であり、その残りおよびR8は水素であるかまたは1個のR4およびR8は同時にオキソであって、残りは水素であり;
R6は水素もしくは(C1−6)アルキルであるか;またはR2と一緒になってYを形成し;
R7は、水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルであり;
Yは、CR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=O);CR4R8;CR4R8(C=O);または(C=O)CR4R8であり;または
XがCR4R8である場合、R8およびR7は一緒になって結合を表す)
UはCO、またはCH2から選択され;および
R5は、各環において4個までのヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系(B):
(式中:
環(a)および(b)の少なくとも一方は芳香族であり;
X1は、芳香族環の一部の場合にはCもしくはNであるか、または非芳香族環の一部の場合にはCR14であり;
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、COもしくはCR14であるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、0〜4個の原子リンカー基であり、その各々は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子リンカー基であり、Y2の各原子は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、CO、CR14から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
各R14およびR15は、独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルで所望により一または二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか;または
R14およびR15は同時にオキソを表してもよく;
各R13は、独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで所望により置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノカルボニルであり、ここで、アミノ基は、(C1−4)アルキルで所望により一または二置換されていてもよく;
各xは、独立して、0、1または2である)
である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシドを提供する。
[式中:
Zは、CまたはNであり;
R1a、R1bおよびR1cは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1または2個の(C1−6)アルキル。ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニルで所望によりN−置換されていてもよいアミノ基;またはアミノカルボニルから選択され、ここで、アミノ基は、(C1−4)アルキルで所望により置換されていてもよく;ただし、ZがNである場合には、R1aはフッ素ではなく;
R2は、水素、もしくは(C1−4)アルキルであるか、またはR6と一緒になって、下記のYを形成し;
Aは基(i):
であるかまたはAは基(ii):
W1、W2およびW3はCR4R8であるかまたはW2およびW3はCR4R8であって、W1はW3とNの間の結合を表し;
XはO、CR4R8、またはNR6であり;
1個のR4は、R1a、R1bおよびR1cについての記載と同義であり、その残りおよびR8は水素であるかまたは1個のR4およびR8は同時にオキソであって、残りは水素であり;
R6は水素もしくは(C1−6)アルキルであるか;またはR2と一緒になってYを形成し;
R7は、水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルであり;
Yは、CR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=O);CR4R8;CR4R8(C=O);または(C=O)CR4R8であり;または
XがCR4R8である場合、R8およびR7は一緒になって結合を表す)
UはCO、またはCH2から選択され;および
R5は、各環において4個までのヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系(B):
(式中:
環(a)および(b)の少なくとも一方は芳香族であり;
X1は、芳香族環の一部の場合にはCもしくはNであるか、または非芳香族環の一部の場合にはCR14であり;
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、COもしくはCR14であるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、0〜4個の原子リンカー基であり、その各々は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子リンカー基であり、Y2の各原子は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、CO、CR14から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
各R14およびR15は、独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルで所望により一または二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか;または
R14およびR15は同時にオキソを表してもよく;
各R13は、独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで所望により置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノカルボニルであり、ここで、アミノ基は、(C1−4)アルキルで所望により一または二置換されていてもよく;
各xは、独立して、0、1または2である)
である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシドを提供する。
本発明はまた、哺乳動物、特に、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシドを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシドの使用を提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシド、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
具体的な態様において、各R1a、R1bおよびR1cは、独立して、水素、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキルチオ、(C1−4)アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン;より具体的には、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。
いくつかの実施態様において、R1a、R1bまたはR1cの1つの基のみが水素以外である。具体的な実施態様において、R1aは、メトキシ、シアノまたはクロロまたはフルオロなどのハロであり、R1bおよびR1cは水素である。
具体的な態様において、R2は水素である。
R3の具体例として、水素;所望により置換されていてもよいヒドロキシ;所望により置換されていてもよいアミノ;ハロゲン;(C1−4)アルキル;1−ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;所望により置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、R3基は、水素;CONH2;1−ヒドロキシアルキル、例えば、CH2OH;所望により置換されていてもよいヒドロキシ、例えば、メトキシ;所望により置換されていてもよいアミノ;およびハロゲン、特にフルオロである。最も具体的には、R3は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
具体的な態様において、Aが(ia)である場合には、nは1である。さらなる態様において、R3は、3または4位にあり、より具体的には、3位にある。より具体的な態様において、Aは(ia)であって、nは1であり、R3は3位にあり、より具体的にはNR2基に対してシスである。
より具体的な態様において、Aは(ia)であって、nは1であり、R3は3位のHまたはヒドロキシである。
具体的な態様において、Aが(ii)である場合には、XはCR4R8であり、R8はOHであり、より具体的にはOHはR7に対してトランスである。さらなる態様において、W1は結合である。別の態様において、R7はHである。さらなる態様において、W2およびW3は、両方CH2である。Aが3−ヒドロキシピロリジン−4−イルメチルである場合には、具体的な態様において、配置は(3S,4S)である。
具体的な態様において、Aが(ii)である場合には、Xは0であり、R7はHであり、W1、W2およびW3は各CH2である。
ある実施態様において、UはCH2である。
ある実施態様において、R5は、2−4個のヘテロ原子を含み、その少なくとも1個は、NまたはNR13である8−11個の環原子を有する芳香族複素環(B)であり、具体的な実施態様において、Y2は2−3個のヘテロ原子を含有し、その1個はSであり、X3に結合した1個のNを含め、1−2個はNである。
他の実施態様において、複素環(B)は、所望により置換されていてもよいベンゾ、ピリドまたはピリダジノから選択される芳香族環(a)および非芳香族(b)を有し、Y2はX5に結合したO、S、CH2またはNR13を含め、少なくとも1個のヘテロ原子を含む3−4個の原子を有し、ここで、R13は水素以外であり、Nを介してX3に結合したNHCOであるか、またはX3に結合したO、S、CH2、もしくはNHのいずれかである。具体的な態様において、環(a)は芳香族窒素を含み、より具体的には、環(a)はピリジンまたはピラジンである。環(B)の例として、所望により置換されていてもよい:
(a)および(b)が芳香族
1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、1H−ピロロ[3,2−b]−ピリジン−2−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリド−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾール−5−イル、ベンゾフル−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、クロメン−4−オン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ−[1,2−a]−ピリミジン−2−イル、インドール−2−イル、インドール−6−イル、イソキノリン−3−イル、[1,8]−ナフチリジン−3−イル、オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、ナフタレン−2−イル、1,3−ジオキソ−イソインドール−2−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3H−ベンゾチアゾール−2−オン−5−イル、3H−キナゾリン−4−オン−6−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,4]オキサジン−2−オン−3−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、シンノリン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−2−イル、キナゾリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、2H−イソキノリン−1−オン−3−イル
1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、1H−ピロロ[3,2−b]−ピリジン−2−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリド−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾール−5−イル、ベンゾフル−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、クロメン−4−オン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ−[1,2−a]−ピリミジン−2−イル、インドール−2−イル、インドール−6−イル、イソキノリン−3−イル、[1,8]−ナフチリジン−3−イル、オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、ナフタレン−2−イル、1,3−ジオキソ−イソインドール−2−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3H−ベンゾチアゾール−2−オン−5−イル、3H−キナゾリン−4−オン−6−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,4]オキサジン−2−オン−3−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、シンノリン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−2−イル、キナゾリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、2H−イソキノリン−1−オン−3−イル
(a)が非芳香族
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル、(2S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル、3−(R,S)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−イル、3−(R)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、3−(S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、3−置換−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル、(2S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル、3−(R,S)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−イル、3−(R)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、3−(S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、3−置換−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、
(b)が非芳香族
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1 l6−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル)、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、インダン−2−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル。
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1 l6−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル)、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、インダン−2−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル。
いくつかの実施態様において、R13が環(a)である場合にはHであるか、または環(b)の場合には付加的にメチルもしくはイソプロピルなどの(C1−4)アルキルである。より具体的には、(b)環において、R13は、NR13がX3に結合する場合にはHであり、NR13がX5に結合する場合には(C1−4)アルキルである。
さらなる実施態様において、R14およびR15は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される。より具体的には、R15は水素である。
より具体的には、各R14は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロまたはシアノから選択される。さらにより具体的には、R14は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も具体的には、R14およびR15は、各々、Hである。
具体的なR5基には、
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル(6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン)
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル(4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル)
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル
6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル
8−ヒドロキシキノリン−2−イル
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル
ベンゾチアゾール−5−イル
チアゾロ−[5,4−b]ピリジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル(6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン)
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル(6−置換7−クロロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン)
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−5−カルボニトロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル(7−置換2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリル)
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシノ−7−イル
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル
7−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル(5−置換2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル)
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル(6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン)
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル(4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル)
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル
6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル
8−ヒドロキシキノリン−2−イル
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル
ベンゾチアゾール−5−イル
チアゾロ−[5,4−b]ピリジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル(6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン)
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル(6−置換7−クロロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン)
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−5−カルボニトロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル(7−置換2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリル)
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシノ−7−イル
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル
7−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル(5−置換2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル)
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
特に、
6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン
6−置換7−クロロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
が含まれる。
6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン
6−置換7−クロロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
本明細書に用いられるように、「アルキル」なる語には、直鎖および分岐鎖、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを有する基が含まれる。「アルケニル」なる語は、適宜解釈されるであろう。
ハロまたはハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
ハロアルキル部分には、1−3個のハロゲン原子が含まれる。
本発明中の化合物は、ヘテロシクリル基を含有し、ヘテロシクリル基の性質により2個または複数の互変異性型を生じうる;全てのかかる互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明のいくつかの化合物は、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶されうる。かかる場合において、溶媒和物が形成されうる。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの方法により生成されうる可変量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
さらに、「式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシド」などの語句が、式の化合物、式(I)のN−オキシド、式(I)の化合物の医薬上許容される塩、式(I)の溶媒和物、または医薬上許容されるこれらの組み合わせを含むことを意図としていることは理解されるであろう。したがって、説明する目的のために本明細書で用いられる限定するものではない一例として、「式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらに溶媒和物として存在する式(I)の化合物の医薬上許容される塩を含みうる。
式(I)の化合物は、医薬組成物に用いることを意図としているので、具体的な実施態様において、それらが、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度60%、より適当には少なくとも純度75%および具体的には少なくとも85%、特に少なくとも純度98%(%は重量に対する重量に基づく)で提供されることは容易に理解されるであろう。化合物の不純調製物は、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するために用いられうる;これらの化合物のあまり純粋ではない調製物は、少なくとも1%、より適当には少なくとも5%、より具体的には式(I)の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシドの10〜50%を含有するであろう。
本発明に記載の具体的な化合物には、実施例に記載のものおよびその医薬上許容されるN−オキシド、塩および溶媒和物が含まれる。
上記の式(I)の化合物の医薬上許容される塩には、酸付加塩または第四級アンモニウム、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸とのそれらの塩が含まれる。式(I)の化合物はまた、N−オキシドとして調製されうる。本発明は、全てのかかる誘導体にまで及ぶ。
式(I)の特定の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよび全比率の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、全てのかかる形態、特に純粋な異性体を含む。異なる異性体は、常法によりあるものから他のものを分離または分割されうるか、あるいは所定の異性体は、通常の合成法または立体特異的もしくは不斉合成により得られうる。
本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および/またはN−オキシドを調製する方法であって、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させ、その後、所望によりまたは必要に応じて、R20およびR2’をUR5およびR2に変換し、いずれかの可変な基を相互変換し、および/またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシドを形成してもよいことを含む方法が提供される:
[式中:R20はUR5またはそれに変換可能な基であり、Lは−CH2−CHOまたは−CH2=CH2であり、R2’はR2またはそれに変換可能な基であり、ここで、Z、A、R1a、R1b、R2、UおよびR5は式(I)の記載と同義である]
Lが−CH2−CHOである場合、反応は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(メタノール/クロロホルム/酢酸中)またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤との還元的アルキル化である。アミンが塩酸塩として存在するならば、反応物を中和させるために過剰の酢酸ナトリウムを有することが好ましい。3Aモレキュラーシーブはまた、最初のイミン中間体の形成を補助するために用いられうる。
Lが−CH2=CH2である場合、反応は、アミン(III)との直接反応に関与する共役付加(マイケル反応)である。方法は、好ましくは、所望により、有機塩基、例えば、テトラメチルグアニジン(TMG)またはトリエチルアミンの存在下において、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはクロロホルム中で行われる。ある場合において、40−150℃などの高温が有益でありうる。
便宜上、R20およびR2’の一方は、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルなどのN−保護基である。これは、当業者によく知られている複数の方法(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley−Interscience,1999を参照)、例えば、通常の酸加水分解(例えば、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン, 塩酸/ジクロロメタン/メタノール)、または炭酸カリウム/メタノールにより除去されてもよく、遊離アミンは、常法、例えば、UがCOである化合物については、アシル誘導体R5COWとのアミド形成により、あるいは、UがCH2である化合物については、塩基の存在下における、ハロゲン化アルキルR5CH2−ハロゲン化物とのアルキル化、アシル誘導体R5COWとのアシル化/還元または通常条件下でのアルデヒドR5CHOとの還元的アルキル化によりNR2UR5に変換されてもよい(例えば、Smith,M.B.;March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley−Interscienceを参照)。適当な条件には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(メタノール/クロロホルム/酢酸中)が含まれる。アミン(III)が塩酸塩であれば、その場合、酢酸ナトリウムは反応物を中和するために加えられうる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムは代替的な還元剤である。
必要なR5基を含有する適当な試薬は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物と同様に調製されうる、例えば、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006014580、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561およびEP0559285を参照。
4−ヒドロキシ誘導体(IV)を、水素化ナトリウム、次いで、クロロ−(クロロメチル)ジメチルシランと反応させ、環状シラン(V)を得、フッ化セシウムで脱シリル化し、N−メチル−誘導体(VI)を得た。これをPBr3との反応により4−ブロモ誘導体(VII)に変換し、(4−トリフルオロメタンスルホン酸置換基はまた、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を介しても可能であり)、DMF中で40℃にてマロン酸ナトリウムと反応させ、マロン酸塩(VIII)を得た。これを(湿DMSO中塩化リチウムで)脱炭酸化し、モノ−エステル(IX)を得、−78℃にてトルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムでアルデヒド中間体(II)に還元した。
Lが−CH2=CH2である、式(II)の化合物は、トリビニルシクロトリボロキサンによる鈴木反応(J.Org.Chem.2002,67,4968−4971)などの従来の製法により4−ブロモ−誘導体(VII)が4−ビニル化合物(II)に変換されることを除く、スキーム1と同様の経路で調製されうる。スキーム2は、触媒としてトリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体(トリエテニルボロキシンピリジン複合体またはビニルボロキシン)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)ならびに塩基として炭酸カリウムの使用を説明する。
4−ブロモ−誘導体(VII)は、パラジウム触媒/ホスフィンリガンド組み合わせ(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0),J.Am.Chem.Soc.,2002,124,6343)の存在下における、1,4−ジオキサンなどの適当な溶媒中でのアリルトリブチルスタンナンとのスティル反応などの従来の製法により4−アリル化合物(XX)に変換される。次いで、アリル化合物(X)は、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムでの処理などの従来の方法により酸化的開裂され、アルデヒド(II)を得てもよい。
R1a’のR1aへの変換ならびにR1a、R1b、R2、AおよびR5の相互変換は一般的である。例えば、R1a’アルコキシカルボニルは、加水分解によりR1aカルボキシに変換されてもよく、一般的製法により順次R1aアミノカルボニルおよびシアノに変換されうる。R1aハロは、通常のハロゲン化反応により導入されうる、例えば、酢酸中でクロロスクシンイミドと塩素化し、R1bにクロロ基が導入される。所望により保護されたヒドロキシ基を含有する化合物において、残りの分子を妨害することなく除去されうる適当な一般的ヒドロキシ保護基には、アシルおよびアルキルシリル基が含まれる。N−保護基は、常法により除去される。
例えば、R1aまたはR1bメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン(Irelandら,J.Amer.Chem.Soc.,1973,7829に記載の一般法)またはHBrでの処理によりR1aまたはR1bヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基をハロゲン化物などの脱離基を有している適当なアルキル誘導体でアルキル化し、R1aまたはR1b置換アルコキシを得る。R1aハロゲンは、常法により他のR1aに、例えば、金属触媒カップリング反応、例えば、Synlett(2003),15,2428−2439およびAngewandte Chemie,International Edition,2003,42(44),5400−5449で概説されるように、銅を用いてヒドロキシ、アルキルチオール(チオール経由)およびアミノに変換可能である。R1aフルオロは、メタノール中にてナトリウムメトキシドで処理することによりメトキシに変換されうる。
式HA−N(R20)R2’および(IV)の化合物は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物と同様にして調製されうる、例えば、WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047およびWO06014580を参照。
スキーム5に示されるように、式(III)のヒドロキシ−アミノメチルピロリジン(Aは(ii)であり、XはCR4R8であり、W1は結合であり、W2およびW3は両方CH2であり、R4およびR7はHであり、R8はOHである)は、二重に保護されたキラル中間体(X)から調製され、分取HPLCにより分離されうる。ベンジルオキシカルボニル保護基は、水素化により除去され、(XI)を得、アミノ官能基がトリフルオロアセトアミド(XII)に変換される。t−ブトキシカルボニル(Boc)保護基は、HClで除去され、ピロリジン塩酸塩(III)を得る。
試薬および条件:(a)N−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド,トルエン,EtOH,80℃;(b)Pd(OH)2,H2(50psi),MeOH,室温;(c)ベンジルオキシカルボニル−スクシンイミド,Et3N,ジクロロメタン,室温。
スキーム7において、式(III)のアミノメチルピロリジン(Aは(ii)であり、XはCR4R8であり、W1は結合であり、W2およびW3は両方CH2であり、R4、R7およびR8は全てHである)は、商業的に入手可能なBoc−保護アミノメチルピロリジンから調製され、トリフルオロアセトアミドに変換されうる。
式(III)のアミノメチルモルホリン中間体(Aは(ii)であり、XはOであり、W1、W2およびW3は各々CH2である)は、キラルジクロロベンジル中間体(XV)(WO2003082835)から調製されうる(スキーム8)、最初にアミノ官能基をBoc−保護基で保護し(XVI)、水素化によりジクロロベンジル基を除去し、(III)を得、(クロマトグラフィーに付して精製するために)モルホリンN−原子をベンジルオキシカルボニル基で保護し(XVIII)、水素化し、所望のモルホリン誘導体(III)を得る。
式(I)の化合物の調製についてのさらなる詳細は、実施例で見出せる。
本発明に記載の抗菌性化合物は、他の抗菌薬と同様にヒトまたは動物用医薬として用いるのに有利な方法で投与するために処方されうる。
本発明の医薬組成物には、経口、局所または非経口用途に適している形態のものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療に用いられうる。
組成物は、いずれかの経路で投与するために処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームあるいは経口または無菌非経口液剤または懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯剤およびエアロゾルとして存在していてもよく、軟膏およびクリーム中に保存剤、薬物透過を補助する溶媒および皮膚軟化剤などの適当な通常の添加剤を含有していてもよい。
処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイル・アルコールなどの混合可能な通常の担体を含有していてもよい。かかる担体は、処方の約1%〜最大約98%として存在していてもよい。より一般的には、それらは、処方の最大約80%を形成しうる。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位量表示形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤実務でよく知られている方法にしたがってコーディングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として存在していてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコールシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア;(食用脂を含んでいてもよい)非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル;保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの通常の添加剤と、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および無菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度により、化合物は、ビヒクル中で懸濁されうるかまたは溶解されうる。液剤を調製する場合、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に化合物は、注射用水で溶解され、濾過滅菌されうる。
有利には、局所麻酔薬などの薬剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルで溶解されうる。安定性を高めるために、組成物は、バイアルに充填し、水を真空下で除去した後、凍結されうる。次いで、凍結乾燥した粉末はバイアル中に密封され、注射用水の付随バイアルは、使用前に液体を復元するために供給されうる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、濾過滅菌を達成できないことを除き、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルで懸濁する前にエチレンオキシドへの暴露により滅菌されうる。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、組成物中に含まれ、化合物の均一な分布を容易にする。
組成物は、投与方法により、活性物質の0.1重量%、好ましくは10−60重量%を含有しうる。組成物が投与単位量を含む場合、各単位量は、好ましくは活性成分の50−1000mgを含有するであろう。成人治療に用いられる投与量は、投与経路および頻度によって、好ましくは1日当たり100〜3000mgの範囲、例えば、1日当たり1500mgであろう。かかる投与量は、1日当たり1.5〜50mg/kgに相当する。適当には、投与量は、1日当たり5〜30mg/kgである。
式(I)の化合物は、本発明の組成物または他の抗菌剤との組み合わせにおける唯一の治療剤でありうる。他の抗菌剤がβ−ラクタムであれば、その場合、β−ラクタマーゼ阻害薬がまた用いられうる。
式(I)の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性菌両方を含む広範囲の生物によって引き起こされる細菌感染症の治療に用いられうる。式(I)のいくつかの化合物は、1種以上の生物に対し活性でありうる。これは、本明細書に記載の方法により測定されうる。
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
以下の実施例は、式(I)の特定の化合物の調製および種々の細菌性生物に対する式(I)の特定の化合物の活性を説明する。
実施例および実験
概要
実施例における略語:
LCMSまたはLC−MS=液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
マスディレクティッドオートプレプ=マスディレクティッド分取HPLC(ZQ質量分析計(Waters)を用いる)
Psi=平方インチ当たりのポンド。1Psi=0.069バールまたは0.068気圧
概要
実施例における略語:
LCMSまたはLC−MS=液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
マスディレクティッドオートプレプ=マスディレクティッド分取HPLC(ZQ質量分析計(Waters)を用いる)
Psi=平方インチ当たりのポンド。1Psi=0.069バールまたは0.068気圧
ある試薬はまた、本明細書で略される。DMFはジメチルホルムアミドをいい、TFAはトリフルオロ酢酸をいい、THFはテトラヒドロフランをいい、Et3Nはトリエチルアミンをいい、DCMはジクロロメタンをいい、Bocはtert−ブトキシカルボニルをいい、EtOHはエタノールをいう。
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、400または250MHzで記録され、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン(TMS)から100万分の1(δ)単位で低磁場にて記録される。NMRデータの略語は以下のとおりである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットダブレット、dt=トリプレットダブレット、app=見かけ、br=ブロード。CDCl3はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化技法を用いて得られた。全ての温度は、℃で記録される。E.MP−炭酸塩は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウム メチルポリスチレン炭酸塩(Argonaut Technologies)をいう。
セライト(商標)は、酸洗浄珪藻シリカからなる濾過助剤であり、Manville Corp.,Denver,Coloradoの登録商標である。
ADミックスαは、オスミウム酸カリウム(K2OsO4.2H2O)(0.52g)、(3a,9R,3’’’a,4’’’b,9’’’R)−9,9’−[1,4−フタラジンジイルビス(オキシ)]ビス[6’−(メチルオキシ)−10,11−ジヒドロシンコナン][(DHQ)2PHAL](5.52g)を合し、次いで、フェリシアン化カリウム[K3Fe(CN)6](700g)および炭酸カリウム末(294g)を加えることにより調製される。該混合物をミキサーで30分間攪拌する。これが、Aldrichから商業的に入手可能である、約1kgのADミックスαを提供する。K.Barry Sharplessら,J.Org.Chem.,1992,57(10),2771を参照。ADミックスβは、(9S,9’’’S)−9,9’−[1,4−フタラジンジイルビス(オキシ)]ビス[6’−(メチルオキシ)−10,11−ジヒドロシンコナン][(DHQD)2PHAL]と調製される対応混合物である。ADミックスα/βと称される場合、これは、αおよびβミックスの1:1混合物である。
水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムを含む金属水素化物に関する反応は、アルゴン下で行われる。
当業者であれば、他の調製物に対して同様の方法にて、または一般的方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変化などの慣用的パラメータの変形を包含しうることを認識するであろう。
実施例1 7−クロロ−6−[({1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
(a)3−クロロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−オール
6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−オール(6−メトキシ−1H−[1,5]ナフチリジン−4−オン、合成について、WO2002096907 実施例1を参照)(50g、0.2841mol)の氷酢酸(750mL)中溶液をN−クロロスクシンイミド(42.5g;0.3185mol)で処理し、混合物を、アルゴン下35℃で24時間加熱した。それを冷却し、沈殿した固体を濾去し、少量の冷却した酢酸、次いで、エーテルおよび最終的にヘキサンで洗浄した。それを真空中で一晩50℃にて乾燥し、灰白色固体48g(80%)を得た。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 209/211 (M+H)+
6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−オール(6−メトキシ−1H−[1,5]ナフチリジン−4−オン、合成について、WO2002096907 実施例1を参照)(50g、0.2841mol)の氷酢酸(750mL)中溶液をN−クロロスクシンイミド(42.5g;0.3185mol)で処理し、混合物を、アルゴン下35℃で24時間加熱した。それを冷却し、沈殿した固体を濾去し、少量の冷却した酢酸、次いで、エーテルおよび最終的にヘキサンで洗浄した。それを真空中で一晩50℃にて乾燥し、灰白色固体48g(80%)を得た。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 209/211 (M+H)+
(b)10−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−5H−[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4−de]−1,5−ナフチリジン−5−オン
水素化ナトリウムの油中60%懸濁液(6.0g)を、アルゴン下にて乾DMF(700mL)で懸濁し、3−クロロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−オール(20g;0.09524mol)を攪拌混合物に[最初に氷浴で冷却しながら]滴下し、混合物を1時間かけて室温に加温した(全て溶解した)。クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(24mL;0.01678mol)を10分かけて滴下し、混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、100℃で一晩加熱した。LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 267/9 (M+H)+(非常に広いピーク)により反応が終了したことを示した。混合物を蒸発乾固し、乾トルエンと共沸し、0−12%メタノール−DCMで溶出するシリカカラム(500g)上でクロマトグラフィーに付し、灰白色固体を得(24.5g;97%)、真空中で一晩乾燥した。
水素化ナトリウムの油中60%懸濁液(6.0g)を、アルゴン下にて乾DMF(700mL)で懸濁し、3−クロロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−オール(20g;0.09524mol)を攪拌混合物に[最初に氷浴で冷却しながら]滴下し、混合物を1時間かけて室温に加温した(全て溶解した)。クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(24mL;0.01678mol)を10分かけて滴下し、混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、100℃で一晩加熱した。LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 267/9 (M+H)+(非常に広いピーク)により反応が終了したことを示した。混合物を蒸発乾固し、乾トルエンと共沸し、0−12%メタノール−DCMで溶出するシリカカラム(500g)上でクロマトグラフィーに付し、灰白色固体を得(24.5g;97%)、真空中で一晩乾燥した。
(c)7−クロロ−8−ヒドロキシ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
乾THF(400mL)中の10−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−5H−[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4−de]−1,5−ナフチリジン−5−オン(36g)、ジオキサン(400mL)およびメタノール(500mL)[ジオキサンは還流温度を高めるために加えられた]をフッ化セシウム(36g)で処理し、混合物を攪拌し、72時間加熱還流した(全ての出発物質を消費するまでLC/MSでモニターした)。それを蒸発乾固し、次いで、水(5mL)/メタノール(100mL)を加え、次いで、pH3−4になるように2M HClを滴下した。固体を回収し、少量の水、次いで、メタノール、最終的にエーテルで洗浄した。それを真空中で一晩50℃にて乾燥し、灰白色固体を得た(28.5g、%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 211/213 (M+H)+
乾THF(400mL)中の10−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−5H−[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4−de]−1,5−ナフチリジン−5−オン(36g)、ジオキサン(400mL)およびメタノール(500mL)[ジオキサンは還流温度を高めるために加えられた]をフッ化セシウム(36g)で処理し、混合物を攪拌し、72時間加熱還流した(全ての出発物質を消費するまでLC/MSでモニターした)。それを蒸発乾固し、次いで、水(5mL)/メタノール(100mL)を加え、次いで、pH3−4になるように2M HClを滴下した。固体を回収し、少量の水、次いで、メタノール、最終的にエーテルで洗浄した。それを真空中で一晩50℃にて乾燥し、灰白色固体を得た(28.5g、%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 211/213 (M+H)+
(d)8−ブロモ−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
三臭化リン(14.7mL、154.7mmol)を徐々に加えながら、7−クロロ−8−ヒドロキシ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(20.6g、98.4mmol)の無水ジメチルホルムアミド(1.0L)中微粉砕懸濁液を氷冷した。出発物質の大部分は加えている間に溶解し、その直後に新しい沈殿を形成した。混合物を、室温で3.5時間攪拌し、次いで、蒸発させた。塩基性になるまで水性重炭酸ナトリウムで慎重に処理しながら残渣を氷冷し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、固体24.04g(89%)を得た。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 273/275/277 (M+H)+
三臭化リン(14.7mL、154.7mmol)を徐々に加えながら、7−クロロ−8−ヒドロキシ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(20.6g、98.4mmol)の無水ジメチルホルムアミド(1.0L)中微粉砕懸濁液を氷冷した。出発物質の大部分は加えている間に溶解し、その直後に新しい沈殿を形成した。混合物を、室温で3.5時間攪拌し、次いで、蒸発させた。塩基性になるまで水性重炭酸ナトリウムで慎重に処理しながら残渣を氷冷し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、固体24.04g(89%)を得た。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 273/275/277 (M+H)+
(e)(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)プロパン二酸(propanedioate)ジメチル
水素化ナトリウム(油中60%分散液;3.52g)を、アルゴン下でマロン酸ジメチル(11.6g;0.0878mol)の乾DMF(100mL)中溶液に慎重に加え、最初に氷浴で冷却した。混合物を(時折超音波処理しながら)室温で1時間攪拌し、次いで、8−ブロモ−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(8.0g;0.0293mol)を加え、混合物を45℃で17時間加熱し、次いで、蒸発乾固した。水およびジクロロメタンを、次いで、pH4−5になるように1M HClを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に付し、固体を得た(3.18g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 325/7(M+H)+
水素化ナトリウム(油中60%分散液;3.52g)を、アルゴン下でマロン酸ジメチル(11.6g;0.0878mol)の乾DMF(100mL)中溶液に慎重に加え、最初に氷浴で冷却した。混合物を(時折超音波処理しながら)室温で1時間攪拌し、次いで、8−ブロモ−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(8.0g;0.0293mol)を加え、混合物を45℃で17時間加熱し、次いで、蒸発乾固した。水およびジクロロメタンを、次いで、pH4−5になるように1M HClを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に付し、固体を得た(3.18g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 325/7(M+H)+
(f)(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)酢酸メチル
水(0.06mL)および塩化リチウム(0.13g)を含有する乾DMSO(20mL)中の(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)プロパン二酸ジメチル(1.0g)を、90℃で2時間加熱し、冷却し、氷冷−希釈重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、黄色固体を得た(0.8g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 267/9 (M+H)+
水(0.06mL)および塩化リチウム(0.13g)を含有する乾DMSO(20mL)中の(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)プロパン二酸ジメチル(1.0g)を、90℃で2時間加熱し、冷却し、氷冷−希釈重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、黄色固体を得た(0.8g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 267/9 (M+H)+
(g)(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド
乾トルエン(100mL)中の(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)酢酸メチル(1.0g)を、アルゴン下−78℃で3時間かけて水素化ジ−イソブチルアルミニウムの1M溶液(3x3.75mL)で滴下処理した。3.5時間後、溶液を水中にて過剰の酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、室温に加温した。それを(珪藻土)濾過し、濾液をトルエン、次いで、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、次の工程の反応にとって十分な純度の、粗(かなり不安定な)アルデヒドを得た(LC−MSおよびNMR(CDCl3;約δ10.00ppmのCHOピーク)で純度約60−65%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 237/9 (M+H)+
乾トルエン(100mL)中の(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)酢酸メチル(1.0g)を、アルゴン下−78℃で3時間かけて水素化ジ−イソブチルアルミニウムの1M溶液(3x3.75mL)で滴下処理した。3.5時間後、溶液を水中にて過剰の酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、室温に加温した。それを(珪藻土)濾過し、濾液をトルエン、次いで、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、次の工程の反応にとって十分な純度の、粗(かなり不安定な)アルデヒドを得た(LC−MSおよびNMR(CDCl3;約δ10.00ppmのCHOピーク)で純度約60−65%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 237/9 (M+H)+
(h){1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
不純物(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(純物質の約0.40g;0.001695molに相当)および4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.60g;0.003mol)を、乾メタノール(8mL)およびクロロホルム(8mL)および酢酸(20滴)中で3Aモレキュラーシーブと室温で2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.32g;0.0051mol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を濾過し、10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン)に付し、固体を得た(0.70g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 421/3 (M+H)+
不純物(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(純物質の約0.40g;0.001695molに相当)および4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.60g;0.003mol)を、乾メタノール(8mL)およびクロロホルム(8mL)および酢酸(20滴)中で3Aモレキュラーシーブと室温で2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.32g;0.0051mol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を濾過し、10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン)に付し、固体を得た(0.70g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 421/3 (M+H)+
(i)8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
メタノール(10mL)およびジクロロメタン(40mL)中の{1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.70g)を、ジオキサン中4M塩化水素(30mL)で処理し、溶液を室温で3時間攪拌し、蒸発させ、固体を得、エーテルでトリチュレートし、固体を得た(0.69g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 321/3 (M+H)+
メタノール(10mL)およびジクロロメタン(40mL)中の{1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.70g)を、ジオキサン中4M塩化水素(30mL)で処理し、溶液を室温で3時間攪拌し、蒸発させ、固体を得、エーテルでトリチュレートし、固体を得た(0.69g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 321/3 (M+H)+
(j)標記化合物
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩(70mg;純物質の60mgに相当)を、乾メタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)および酢酸(8滴)で溶解した。無水酢酸ナトリウム(75mg)を、次いで、7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成ついては、WO2003064421,実施例15(c)を参照)(32mg)および過剰の3Aモレキュラーシーブを加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加え、混合物を室温で3.5時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製(M516;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(24mg)。
1H NMR δ(CD3OD−CDCl3) 3.87(3H,s),6.91(1H,d),7.52(1H,s),7.93(1H,d),8.59(1H,s)。(非常に難溶性化合物−多数の弱シグナルまたは溶媒で見えなかった)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 517/9 (M+H)+
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩(70mg;純物質の60mgに相当)を、乾メタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)および酢酸(8滴)で溶解した。無水酢酸ナトリウム(75mg)を、次いで、7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成ついては、WO2003064421,実施例15(c)を参照)(32mg)および過剰の3Aモレキュラーシーブを加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加え、混合物を室温で3.5時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製(M516;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(24mg)。
1H NMR δ(CD3OD−CDCl3) 3.87(3H,s),6.91(1H,d),7.52(1H,s),7.93(1H,d),8.59(1H,s)。(非常に難溶性化合物−多数の弱シグナルまたは溶媒で見えなかった)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 517/9 (M+H)+
実施例2 7−クロロ−1−メチル−8−(2−{4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
標記化合物を、8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩(0.63g;0.6gの純物質を想定)および実施例1(j)の一般法による[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(0.255g)(合成については、WO2004058144、実施例61を参照)の反応により調製した(全反応時間6.5時間)。後処理した後、粗生成物をカラム上のクロマトグラフィー(0−20%メタノール−DCM)に付し、遊離塩基を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 1.45−1.50(2H,m),1.89(2H,d),2.20(3H,t),2.52(1H,m),2.65(2H,m),2.93(2H,m),3.40(2H,m),3.83(5H,s),5.72(2H,s),6.85(1H,d),7.27(1H,s),7.82(1H,d),8.00(1H,s),および8.46(1H,s)。
遊離塩基を、ジオキサン中4M塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(0.505g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 472/4 (M+H)+
1H NMR δ(CDCl3) 1.45−1.50(2H,m),1.89(2H,d),2.20(3H,t),2.52(1H,m),2.65(2H,m),2.93(2H,m),3.40(2H,m),3.83(5H,s),5.72(2H,s),6.85(1H,d),7.27(1H,s),7.82(1H,d),8.00(1H,s),および8.46(1H,s)。
遊離塩基を、ジオキサン中4M塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(0.505g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 472/4 (M+H)+
実施例3 7−クロロ−8−[2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
(a)(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(合成については、WO2006/002047 調製例24(c)、エナンチオマーE1を参照)(2g)のエタノール(30mL)中溶液を、10%パラジウム−炭素(1.0g)にかけて18時間水素化した。それを濾過し、蒸発させ、泡沫を得た(1.4g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 217 (M+H)+
(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(合成については、WO2006/002047 調製例24(c)、エナンチオマーE1を参照)(2g)のエタノール(30mL)中溶液を、10%パラジウム−炭素(1.0g)にかけて18時間水素化した。それを濾過し、蒸発させ、泡沫を得た(1.4g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 217 (M+H)+
(b)(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
乾DCM(50mL)中の(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(1.40g)を、トリエチルアミン(1.8mL)および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(79mg)で処理し、次いで、トリフルオロ酢酸無水物(0.915mL)で滴下処理し、溶液を室温で一晩攪拌し続けた。水を加え、溶液をDCMで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、泡沫を得た。
乾DCM(50mL)中の(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(1.40g)を、トリエチルアミン(1.8mL)および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(79mg)で処理し、次いで、トリフルオロ酢酸無水物(0.915mL)で滴下処理し、溶液を室温で一晩攪拌し続けた。水を加え、溶液をDCMで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、泡沫を得た。
(c)2,2,2−トリフルオロ−N−{[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}アセトアミド 塩酸塩
乾DCM(50mL)中の(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、ジオキサン中4M塩化水素(40mL)で処理し、混合物を4.5時間よく攪拌し、蒸発させ、固体を得た(1.25g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 213 (M+H)+
乾DCM(50mL)中の(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、ジオキサン中4M塩化水素(40mL)で処理し、混合物を4.5時間よく攪拌し、蒸発させ、固体を得た(1.25g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 213 (M+H)+
(d)N−({(3S,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
不純物(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(0.10g純物質に相当)、2,2,2−トリフルオロ−N−{[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}アセトアミド 塩酸塩(0.158g)、および無水酢酸ナトリウム(0.26g)の乾メタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)および酢酸(12滴)中混合物および3Aモレキュラーシーブを室温で2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.08g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、油を得た(0.10g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 433 (M+H)+
不純物(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(0.10g純物質に相当)、2,2,2−トリフルオロ−N−{[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}アセトアミド 塩酸塩(0.158g)、および無水酢酸ナトリウム(0.26g)の乾メタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)および酢酸(12滴)中混合物および3Aモレキュラーシーブを室温で2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.08g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、油を得た(0.10g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 433 (M+H)+
(e)標記化合物
メタノール(3mL)および水(3mL)中のN−({(3S,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(100mg)を、無水炭酸カリウム(128mg)と室温で4時間攪拌し、次いで、蒸発させ、メタノール、次いで、トルエンと共沸した。残渣の半分を、メタノール(2mL)、クロロホルム(2mL)、および酢酸(10滴)で溶解し、無水酢酸ナトリウム(67mg)、[1,3]オキサチアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(19.3mg)および3Aモレキュラーシーブで処理し、室温で2.5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(44mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製(M487;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(37mg)。
1H NMR δ(CD3OD) 3.40−3.80(約6H,m),3.87(3H,s),3.95−4.15(1H,m),4.37(2H,s),4.65(1H,m),5.92(2H,s),6.92(1H,d),7.60(1H,br.d),7.92(1H,d),8.12(1H,s)および8.60(1H,s)。(複数のシグナルは溶媒で見えなかった)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 488 (M+H)+
メタノール(3mL)および水(3mL)中のN−({(3S,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(100mg)を、無水炭酸カリウム(128mg)と室温で4時間攪拌し、次いで、蒸発させ、メタノール、次いで、トルエンと共沸した。残渣の半分を、メタノール(2mL)、クロロホルム(2mL)、および酢酸(10滴)で溶解し、無水酢酸ナトリウム(67mg)、[1,3]オキサチアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(19.3mg)および3Aモレキュラーシーブで処理し、室温で2.5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(44mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製(M487;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(37mg)。
1H NMR δ(CD3OD) 3.40−3.80(約6H,m),3.87(3H,s),3.95−4.15(1H,m),4.37(2H,s),4.65(1H,m),5.92(2H,s),6.92(1H,d),7.60(1H,br.d),7.92(1H,d),8.12(1H,s)および8.60(1H,s)。(複数のシグナルは溶媒で見えなかった)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 488 (M+H)+
実施例4 6−[({1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
標記化合物を、5時間の反応時間で、アルデヒド成分として3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)を用いて実施例1(j)の一般法により調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、遊離塩基を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 1.45−1.50(2H,m),1.80(1H,br.s),1.89(2H,d),2.18(2H,t),2.52(1H,m),2.65(2H,m),2.93(2H,d),3.40(2H,m),3.45(2H,s),3.83(5H,s),6.87(1H,d),6.98(1H,d),7.57(1H,d),7.82(1H,d),8.50(1H,s),および8.65(1H,br.s)。
遊離塩基を、ジオキサン中4M塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(35mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 499 (M+H)+
1H NMR δ(CDCl3) 1.45−1.50(2H,m),1.80(1H,br.s),1.89(2H,d),2.18(2H,t),2.52(1H,m),2.65(2H,m),2.93(2H,d),3.40(2H,m),3.45(2H,s),3.83(5H,s),6.87(1H,d),6.98(1H,d),7.57(1H,d),7.82(1H,d),8.50(1H,s),および8.65(1H,br.s)。
遊離塩基を、ジオキサン中4M塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(35mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 499 (M+H)+
実施例5 6−[({(3R,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
(a){(3R,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(約0.11gの純物質に相当)および[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(合成については、WO2004/058144 実施例5(c) シス−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル エナンチオマー1を参照)(0.15g)を、乾メタノール(2mL)、クロロホルム(2mL)および酢酸(10滴)中で3Aモレキュラーシーブと室温で1時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.10g)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を濾過し、10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン)(2回)に付し、固体を得た(0.21g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 437/9 (M+H)+
(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(約0.11gの純物質に相当)および[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(合成については、WO2004/058144 実施例5(c) シス−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル エナンチオマー1を参照)(0.15g)を、乾メタノール(2mL)、クロロホルム(2mL)および酢酸(10滴)中で3Aモレキュラーシーブと室温で1時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.10g)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を濾過し、10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン)(2回)に付し、固体を得た(0.21g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 437/9 (M+H)+
(b)8−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
乾DCM(10mL)中の{(3R,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.21g)を、トリフルオロ酢酸(10mL)で室温にて2.5時間処理し、蒸発させ、炭酸ナトリウムで塩基性化し、10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、油を得た(0.17g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 337/9 (M+H)+
乾DCM(10mL)中の{(3R,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.21g)を、トリフルオロ酢酸(10mL)で室温にて2.5時間処理し、蒸発させ、炭酸ナトリウムで塩基性化し、10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、油を得た(0.17g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 337/9 (M+H)+
(c)標記化合物
標記化合物を、8−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(70mg)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例31(e)を参照)(37mg)から実施例1(j)の一般法により調製した(全反応時間5時間)。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、遊離塩基を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 1.70−1.77(2H,m),2.20(1H,m),2.33(1H,d),2.60(1H,m),2.72(2H,m),2.89(1H,br.d),3.06(1H,br.d),3.40(2H,m),3.45(2H,s),3.80(3H,s),3.87(2H,d),3.90(1H,s),4.61(2H,s),6.87(1H,d),6.93(1H,d),7.19(1H,d),7.82(1H,d),8.46(1H,s)。
遊離塩基を、ジオキサン中4M塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(46mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 499/501 (M+H)+
標記化合物を、8−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(70mg)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例31(e)を参照)(37mg)から実施例1(j)の一般法により調製した(全反応時間5時間)。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、遊離塩基を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 1.70−1.77(2H,m),2.20(1H,m),2.33(1H,d),2.60(1H,m),2.72(2H,m),2.89(1H,br.d),3.06(1H,br.d),3.40(2H,m),3.45(2H,s),3.80(3H,s),3.87(2H,d),3.90(1H,s),4.61(2H,s),6.87(1H,d),6.93(1H,d),7.19(1H,d),7.82(1H,d),8.46(1H,s)。
遊離塩基を、ジオキサン中4M塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(46mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 499/501 (M+H)+
実施例6 7−クロロ−1−メチル−8−[2−((2S)−2−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−4−モルホリニル)エチル]−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
(a)({(2S)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
酢酸エチル(40mL)中の({(2S)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル)アミン(合成については、WO03/082835A1 実施例1 [(2S)−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチルアミンを参照、Amano Lipase PS−C II,カタログ番号534889としてSigma−Aldrich Co.から入手可能な多孔質セラミック粒子上で固定したバークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)リパーゼを用いて調製)(4.9g)を、重炭酸ジ−tert−ブチル(5.95g)と室温で一晩攪拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(0−5%メタノール−DCM)に付し、生成物を得た(6.05g)。
酢酸エチル(40mL)中の({(2S)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル)アミン(合成については、WO03/082835A1 実施例1 [(2S)−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチルアミンを参照、Amano Lipase PS−C II,カタログ番号534889としてSigma−Aldrich Co.から入手可能な多孔質セラミック粒子上で固定したバークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)リパーゼを用いて調製)(4.9g)を、重炭酸ジ−tert−ブチル(5.95g)と室温で一晩攪拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(0−5%メタノール−DCM)に付し、生成物を得た(6.05g)。
(b)(2S)−2−[({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−4−モルホリンカルボン酸フェニルメチル
トリエチルアミン(2.2mL)を含む、メタノール(30mL)中の({(2S)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(2.0g)を、炭素担体10%パラジウム(1.0g)にかけて50psiで24時間水素化し、次いで、セライト(商標)に通して濾過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル(50mL)、およびクロロギ酸ベンジル(1.62mL)を含む、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)中で一晩攪拌した。有機層を分離し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上で精製し(0−2%メタノール−DCM)、生成物を得た(1.3g)。
トリエチルアミン(2.2mL)を含む、メタノール(30mL)中の({(2S)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(2.0g)を、炭素担体10%パラジウム(1.0g)にかけて50psiで24時間水素化し、次いで、セライト(商標)に通して濾過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル(50mL)、およびクロロギ酸ベンジル(1.62mL)を含む、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)中で一晩攪拌した。有機層を分離し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上で精製し(0−2%メタノール−DCM)、生成物を得た(1.3g)。
(c)[(2S)−2−モルホリニルメチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
(2S)−2−[({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−4−モルホリンカルボン酸フェニルメチル(1.3g)をメタノール(75mL)で溶解し、炭素担体10%パラジウム(0.5g)にかけて一晩水素化し、次いで、セライト(商標)に通して濾過し、蒸発させ、アミンを得た(0.81g)。
1H NMR δ(CDCl3) 1.44(9H,s),2.50−2.65(1H,m),2.70−2.95(3H,m),2.95−3.10(1H,m),3.45−3.70(2H,m),3.80−3.90(1H,m),4.88(1H,br s)。
(2S)−2−[({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−4−モルホリンカルボン酸フェニルメチル(1.3g)をメタノール(75mL)で溶解し、炭素担体10%パラジウム(0.5g)にかけて一晩水素化し、次いで、セライト(商標)に通して濾過し、蒸発させ、アミンを得た(0.81g)。
1H NMR δ(CDCl3) 1.44(9H,s),2.50−2.65(1H,m),2.70−2.95(3H,m),2.95−3.10(1H,m),3.45−3.70(2H,m),3.80−3.90(1H,m),4.88(1H,br s)。
(d)({(2S)−4−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−2−モルホリニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
メタノール(4mL)およびクロロホルム(4mL)中の[(2S)−2−モルホリニルメチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.07g)、および(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(0.25g、純度20%)、酢酸ナトリウム(0.19g)、酢酸(12滴)を、3Aシーブと室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(45mg)を加え、混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。抽出液を(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上で精製し(0−5%メタノール−DCM)、油を得た(0.113g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 336 (M−Bu+H)+、459 (M+Na)+。
メタノール(4mL)およびクロロホルム(4mL)中の[(2S)−2−モルホリニルメチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.07g)、および(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(0.25g、純度20%)、酢酸ナトリウム(0.19g)、酢酸(12滴)を、3Aシーブと室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(45mg)を加え、混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。抽出液を(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上で精製し(0−5%メタノール−DCM)、油を得た(0.113g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 336 (M−Bu+H)+、459 (M+Na)+。
(e)標記化合物
メタノール(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)中の({(2S)−4−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−2−モルホリニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.113g)を、ジオキサン中4M塩化水素(0.2mL)と1時間攪拌し、さらにジオキサン中4M塩化水素(1.0ml)を加え、2時間攪拌し続け、次いで、蒸発させた。メタノール(5mL)およびクロロホルム(5mL)中の得られたアミン塩酸塩、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(40mg)、酢酸ナトリウム(86mg)、酢酸(12滴)を、3Aシーブと室温で3時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(54mg)を加え、混合物を一晩攪拌し。塩基性化し、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。抽出液を(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー(0−20%メタノール−DCM)に付し、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M487;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付した。生成物を塩酸塩に変換し、標記化合物を得た(11.2mg)。
1H NMR δ(CD3OD) 3.90(3H,s),4.10−4.20(1H,m),4.25−4.35(1H,m),4.40−4.55(1H,m),4.57(2H,s),6.15(2H,s),6.96(1H,d,J 10Hz),7.95(1H,d,J 10Hz),8.01(1H,s),8.27(1H,s),8.15(1H,s),t 残りのスペクトルは溶媒で見えなかった。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 488 (M+H)+。
メタノール(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)中の({(2S)−4−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−2−モルホリニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.113g)を、ジオキサン中4M塩化水素(0.2mL)と1時間攪拌し、さらにジオキサン中4M塩化水素(1.0ml)を加え、2時間攪拌し続け、次いで、蒸発させた。メタノール(5mL)およびクロロホルム(5mL)中の得られたアミン塩酸塩、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(40mg)、酢酸ナトリウム(86mg)、酢酸(12滴)を、3Aシーブと室温で3時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(54mg)を加え、混合物を一晩攪拌し。塩基性化し、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。抽出液を(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー(0−20%メタノール−DCM)に付し、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M487;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付した。生成物を塩酸塩に変換し、標記化合物を得た(11.2mg)。
1H NMR δ(CD3OD) 3.90(3H,s),4.10−4.20(1H,m),4.25−4.35(1H,m),4.40−4.55(1H,m),4.57(2H,s),6.15(2H,s),6.96(1H,d,J 10Hz),7.95(1H,d,J 10Hz),8.01(1H,s),8.27(1H,s),8.15(1H,s),t 残りのスペクトルは溶媒で見えなかった。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 488 (M+H)+。
実施例7 6−{[({(3S,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
標記化合物を、N−({(3S,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(50mg)およびアルデヒド成分として3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)(22.5mg)から実施例3(e)の一般法により調製した。後処理した後、生成物をマスディレクティッドオートプレプ精製(M514;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(11mg)。
1H NMR δ(CD3OD−CDCl3) 3.56(2H,s),3.60−3.80(7H,m),3.86(3H,s),4.07(1H,m),4.37(2H,s),4.64(1H,m),3.45(2H,s),6.90(1H,d),7.14(1H,d),7.82(1H,d),7.92(1H,d)および8.58(1H,s).(複数のシグナルは溶媒で見えなかった)。
LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 515/7 (M+H)+
1H NMR δ(CD3OD−CDCl3) 3.56(2H,s),3.60−3.80(7H,m),3.86(3H,s),4.07(1H,m),4.37(2H,s),4.64(1H,m),3.45(2H,s),6.90(1H,d),7.14(1H,d),7.82(1H,d),7.92(1H,d)および8.58(1H,s).(複数のシグナルは溶媒で見えなかった)。
LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 515/7 (M+H)+
実施例8 7−クロロ−1−メチル−8−[2−((3R)−3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
(a)(3R)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
トリエチルアミン(2.60mL)、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(100mg)およびトリフルオロ酢酸無水物(1.31mL)を含む、(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(1.77g)のDCM(100mL)中溶液を、室温で2時間攪拌し続けた。水を加え、溶液をDCMで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー(0−5%メタノール−DCM)に付し、泡沫を得た(2.20g)。
トリエチルアミン(2.60mL)、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(100mg)およびトリフルオロ酢酸無水物(1.31mL)を含む、(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(1.77g)のDCM(100mL)中溶液を、室温で2時間攪拌し続けた。水を加え、溶液をDCMで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー(0−5%メタノール−DCM)に付し、泡沫を得た(2.20g)。
(b)2,2,2−トリフルオロ−N−[(3S)−3−ピロジニルメチル]アセトアミド 塩酸塩
DCM(30mL)中の(3R)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.20g)を、ジオキサン中2M塩化水素(5.5mL)で処理し、混合物を4時間攪拌し、蒸発させ、油を得た(1.83g)。
DCM(30mL)中の(3R)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.20g)を、ジオキサン中2M塩化水素(5.5mL)で処理し、混合物を4時間攪拌し、蒸発させ、油を得た(1.83g)。
(c)N−{(3S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
乾メタノール(4mL)、クロロホルム(4mL)および酢酸(10滴)中の不純物(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(約0.084gの純物質に相当)、2,2,2−トリフルオロ−N−[(3S)−3−ピロジニルメチル]アセトアミド 塩酸塩(0.160g)、無水酢酸ナトリウム(0.33g)および3Aモレキュラーシーブを室温で2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.07g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、油を得た(85mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 417/9 (M+H)+
乾メタノール(4mL)、クロロホルム(4mL)および酢酸(10滴)中の不純物(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(約0.084gの純物質に相当)、2,2,2−トリフルオロ−N−[(3S)−3−ピロジニルメチル]アセトアミド 塩酸塩(0.160g)、無水酢酸ナトリウム(0.33g)および3Aモレキュラーシーブを室温で2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.07g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、油を得た(85mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 417/9 (M+H)+
(d)標記化合物
メタノール(2mL)および水(2mL)中の不純物N−{(3S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−yl)エチル]−3−ピロリジニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(約72mg純物質に相当)を室温で4時間、無水炭酸カリウム(80mg)と攪拌し、次いで、蒸発させ、メタノール、次いで、トルエンと共沸した。残渣を、メタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)、および酢酸(7滴)で溶解し、無水酢酸ナトリウム(120mg)、[1,3]オキサチアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(29mg)および3Aモレキュラーシーブで処理し、室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を、10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製(M471;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(53mg)。
1H NMR δ(CD3OD) 1.0−2.10(1H,),2.40−2.60(1H,m),3.30−3.65(約4H,m),3.75(1H,m),3.87(3H,s),3.90−4.20(1H,m),4.42(2H,s),6.00(2H,s),6.92(1H,d),7.70(1H,br.s),7.92(1H,d),8.15(1H,s)および8.59(1H,s)。(複数のシグナルは溶媒で見えなかった)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 472 (M+H)+
メタノール(2mL)および水(2mL)中の不純物N−{(3S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−yl)エチル]−3−ピロリジニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(約72mg純物質に相当)を室温で4時間、無水炭酸カリウム(80mg)と攪拌し、次いで、蒸発させ、メタノール、次いで、トルエンと共沸した。残渣を、メタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)、および酢酸(7滴)で溶解し、無水酢酸ナトリウム(120mg)、[1,3]オキサチアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(29mg)および3Aモレキュラーシーブで処理し、室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を、10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製(M471;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(53mg)。
1H NMR δ(CD3OD) 1.0−2.10(1H,),2.40−2.60(1H,m),3.30−3.65(約4H,m),3.75(1H,m),3.87(3H,s),3.90−4.20(1H,m),4.42(2H,s),6.00(2H,s),6.92(1H,d),7.70(1H,br.s),7.92(1H,d),8.15(1H,s)および8.59(1H,s)。(複数のシグナルは溶媒で見えなかった)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 472 (M+H)+
実施例9 7−クロロ−1−メチル−8−[2−((3S)−3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
(a)(3S)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
トリエチルアミン(3.0mL)、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(120mg)およびトリフルオロ酢酸無水物(1.48mL)を含む、(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.0g)のDCM(80mL)中溶液を、室温で4時間攪拌し続けた。水を加え、溶液をDCMで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(0−5%メタノール−DCM)に付し、泡沫を得た(3.04g)。
トリエチルアミン(3.0mL)、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(120mg)およびトリフルオロ酢酸無水物(1.48mL)を含む、(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.0g)のDCM(80mL)中溶液を、室温で4時間攪拌し続けた。水を加え、溶液をDCMで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(0−5%メタノール−DCM)に付し、泡沫を得た(3.04g)。
(b)2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−3−ピロジニルメチル]アセトアミド 塩酸塩
DCM(30mL)中の(3S)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(3.0g)を、ジオキサン中2M塩化水素(8mL)で処理し、混合物を4時間攪拌し、蒸発させ、油を得た(2.59g)。
DCM(30mL)中の(3S)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(3.0g)を、ジオキサン中2M塩化水素(8mL)で処理し、混合物を4時間攪拌し、蒸発させ、油を得た(2.59g)。
(c)N−{(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
メタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)および酢酸(10滴)中の不純物(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(約65mgの純物質に相当)、2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−3−ピロジニルメチル]アセトアミド 塩酸塩(0.120g)、無水酢酸ナトリウム(0.2g)および3Aモレキュラーシーブを、室温で2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.06g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を塩基性化し、10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、油を得た(62mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 417/9 (M+H)+
メタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)および酢酸(10滴)中の不純物(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒド(約65mgの純物質に相当)、2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−3−ピロジニルメチル]アセトアミド 塩酸塩(0.120g)、無水酢酸ナトリウム(0.2g)および3Aモレキュラーシーブを、室温で2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.06g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を塩基性化し、10%メタノール−クロロホルムで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、油を得た(62mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 417/9 (M+H)+
(d)標記化合物
N−({(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(62mg)を、メタノール(3mL)および水(3mL)中で室温にて一晩、無水炭酸カリウム(50mg)と攪拌した。混合物を蒸発させ、トルエンと共沸し、真空下で乾燥した。残渣をメタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)、および酢酸(10滴)で溶解し、酢酸ナトリウム(110mg)、[1,3]オキサチアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(22.5mg)(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)および3Aモレキュラーシーブで処理し、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(40mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製(M471;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(37mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 472 (M+H)+.
N−({(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(62mg)を、メタノール(3mL)および水(3mL)中で室温にて一晩、無水炭酸カリウム(50mg)と攪拌した。混合物を蒸発させ、トルエンと共沸し、真空下で乾燥した。残渣をメタノール(3mL)、クロロホルム(3mL)、および酢酸(10滴)で溶解し、酢酸ナトリウム(110mg)、[1,3]オキサチアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(22.5mg)(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)および3Aモレキュラーシーブで処理し、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(40mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、マスディレクティッドオートプレプ精製(M471;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(37mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 472 (M+H)+.
実施例10 6−[({1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
実施例1(j)の一般法にしたがって、標記化合物を、8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン遊離塩基(二塩酸塩と炭酸ナトリウムとの処理および10%メタノール−クロロホルムでの抽出により得られた、約55mgの純物質に相当する不純物を含む)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例31(e)を参照)(30.5mg)から調製し(全反応時間5時間)、シリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M482;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(47mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 483/5 (M+H)+
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 483/5 (M+H)+
実施例11 7−クロロ−8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
実施例1(j)の一般法にしたがって、標記化合物を、8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩(40mg)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例2(c)またはWO03/087098,実施例19(d)を参照)(20.6mg)から調製した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、遊離塩基を得た(38mg)。遊離塩基を、ジオキサン中4M塩化水素と反応させ、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 469/71 (M+H)+
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 469/71 (M+H)+
実施例12 7−クロロ−8−(2−{4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
実施例1(j)の一般法にしたがって、標記化合物を、8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩(40mg)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例126(e)を参照)(21mg)から調製した(全反応時間7時間)。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−DCM)に付し、遊離塩基を得、ジオキサン中4M塩化水素で処理し、エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(18mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 468/470 (M+H)+
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 468/470 (M+H)+
実施例13 5−[({(3R,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル 二塩酸塩
(a)7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒド
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒド(1.0g、6.75mmol)の氷酢酸(8mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(664mg、8.1mmol)および臭素(0.7ml、13.5mmol)を10℃で徐々に加えた。反応物を常温で2時間攪拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水性溶液(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥し、所望の化合物を得た(1.4g、91%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 227 (M+H)+。
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒド(1.0g、6.75mmol)の氷酢酸(8mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(664mg、8.1mmol)および臭素(0.7ml、13.5mmol)を10℃で徐々に加えた。反応物を常温で2時間攪拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水性溶液(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥し、所望の化合物を得た(1.4g、91%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 227 (M+H)+。
(b)5−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒド(1.3g、4.7mmol)のジメチルアセトアミド(2mL)中溶液に、シアン化銅(I)(0.41g、4.7mmol)を加えた。反応物を18時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を温酢酸エチルでよく洗浄した。合した酢酸エチル層を濃縮し、乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1〜2:1 ヘキサン:酢酸エチル勾配)に付して精製し、所望の生成物を得た(0.5g、50%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 174 (M+H)+。
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒド(1.3g、4.7mmol)のジメチルアセトアミド(2mL)中溶液に、シアン化銅(I)(0.41g、4.7mmol)を加えた。反応物を18時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を温酢酸エチルでよく洗浄した。合した酢酸エチル層を濃縮し、乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1〜2:1 ヘキサン:酢酸エチル勾配)に付して精製し、所望の生成物を得た(0.5g、50%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 174 (M+H)+。
(c)標記化合物
実施例1(j)の一般法[さらに(3mg)のアルデヒドを3時間で加え、後処理前に反応物をさらに1時間攪拌することを除く]にしたがって、これを、8−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(70mg)および5−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル(36mg)から調製し、マスディレクティッドオートプレプ精製(M493;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(20mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 494/6 (M+H)+
実施例1(j)の一般法[さらに(3mg)のアルデヒドを3時間で加え、後処理前に反応物をさらに1時間攪拌することを除く]にしたがって、これを、8−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(70mg)および5−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル(36mg)から調製し、マスディレクティッドオートプレプ精製(M493;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(20mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 494/6 (M+H)+
実施例14 6−{[({(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
(a)8−{2−[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
メタノール(8mL)および水(8mL)中のN−{(3S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(216mg)を、炭酸カリウム(180mg)と室温で3時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(50mg)を加え、一晩攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、真空下で乾燥した。
メタノール(8mL)および水(8mL)中のN−{(3S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(216mg)を、炭酸カリウム(180mg)と室温で3時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(50mg)を加え、一晩攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、真空下で乾燥した。
(b)標記化合物
8−{2−[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(約0.3mmol)を、メタノール(3mL)およびクロロホルム(3mL)、および酢酸(5滴)で溶解し、酢酸ナトリウム(43mg)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098 実施例31(e)を参照)(23mg)および3Aモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(27mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させた。粗生成物をメタノール−ジクロロメタンで溶解し、水で洗浄し(2x)、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M482;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、メタノール中溶液を4M HCl/1,4−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た(16mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 483 (M+H)+。
8−{2−[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(約0.3mmol)を、メタノール(3mL)およびクロロホルム(3mL)、および酢酸(5滴)で溶解し、酢酸ナトリウム(43mg)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098 実施例31(e)を参照)(23mg)および3Aモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(27mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させた。粗生成物をメタノール−ジクロロメタンで溶解し、水で洗浄し(2x)、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M482;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、メタノール中溶液を4M HCl/1,4−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た(16mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 483 (M+H)+。
実施例15 6−{[({(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
8−{2−[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(約0.13mmol)を、メタノール(4mL)およびクロロホルム(4mL)、および酢酸(5滴)で溶解し、酢酸ナトリウム(43mg)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098 実施例301(d)を参照)(25mg)および3Aモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(27mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水およびブラインで洗浄し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M498;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、メタノール中溶液を4M HCl/1,4−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た(18mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 499 (M+H)+。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 499 (M+H)+。
実施例16 6−{[({(3R,4R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
(a)(3R,4R)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
実施例3(a)の一般法によって、これを、(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(合成については、WO2006/002047 調製例24c,エナンチオマーE2を参照)から調製した。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 217 (M+H)+
実施例3(a)の一般法によって、これを、(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(合成については、WO2006/002047 調製例24c,エナンチオマーE2を参照)から調製した。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 217 (M+H)+
(b)(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
実施例3(b)の一般法によって、これを、(3R,4R)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルから調製した。
LC/MS(−ve イオンエレクトロスプレー):m/z 311 (M−H)−
実施例3(b)の一般法によって、これを、(3R,4R)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルから調製した。
LC/MS(−ve イオンエレクトロスプレー):m/z 311 (M−H)−
(c)2,2,2−トリフルオロ−N−{[(3S,4R)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}アセトアミド 塩酸塩
実施例3(c)の一般法によって、これを、(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルから調製した。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 213 (M+H)+
実施例3(c)の一般法によって、これを、(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルから調製した。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 213 (M+H)+
(d)N−({(3R,4R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
実施例3(d)の一般法によって、これを、2,2,2−トリフルオロ−N−{[(3S,4R)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}アセトアミドおよび(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒドから調製した。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 433/5 (M+H)+
実施例3(d)の一般法によって、これを、2,2,2−トリフルオロ−N−{[(3S,4R)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}アセトアミドおよび(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アセトアルデヒドから調製した。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 433/5 (M+H)+
(e)標記化合物
実施例3(e)の一般法によって、これを、N−({(3R,4R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(70mg)およびアルデヒド成分としての3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)(32mg)から調製した。後処理した後、生成物をマスディレクティッドオートプレプ精製(M515;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(44mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 515/7 (M+H)+
実施例3(e)の一般法によって、これを、N−({(3R,4R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(70mg)およびアルデヒド成分としての3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)(32mg)から調製した。後処理した後、生成物をマスディレクティッドオートプレプ精製(M515;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、ジオキサン中4M塩化水素で処理した。エーテルでトリチュレートした後、溶液を蒸発させ、標記化合物を得た(44mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 515/7 (M+H)+
実施例17 7−{[({(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリル 二塩酸塩
8−{2−[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(約0.13mmol)を、メタノール(4mL)およびクロロホルム(4mL)、および酢酸(5滴)で溶解し、酢酸ナトリウム(43mg)、8−シアノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒド(25mg)(合成については、WO2006/014580,調製例13(d) 7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリルを参照)および3Aモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(27mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水およびブラインで洗浄し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を、マスディレクティッドオートプレプ精製(M493;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、メタノール中溶液を4M HCl/1,4−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た(13mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 494 (M+H)+。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 494 (M+H)+。
実施例18 7−クロロ−8−[2−((3R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
8−{2−[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−7−クロロ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(約0.13mmol)を、メタノール(3mL)およびクロロホルム(3mL)、および酢酸(5滴)で溶解し、酢酸ナトリウム(43mg)、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例2(c)またはWO03/087098,実施例19(d)を参照)(21mg)、および3Aモレキュラーシーブで処理し、次いで、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(27mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を10%メタノール−ジクロロメタンで抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を、マスディレクティッドオートプレプ精製(M469;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、メタノール中溶液を4M HCl/1,4−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た(32mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 470 (M+H)+。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 470 (M+H)+。
実施例19 6−[({1−[2−(5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン 二塩酸塩
(a)2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−5H−[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4−de]−1,5−ナフチリジン−5−オン
水素化ナトリウム(油中60%、9g、225mmol)の乾ジメチルホルムアミド(1000mL)中懸濁液に、0℃で6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−オール(6−メトキシ−1H−[1,5]ナフチリジン−4−オン、合成については、WO2002096907 実施例1を参照)(25g、142mmol)を加えた。室温に加温しながら、混合物を1時間攪拌し、次いで、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(36mL)を10分かけて滴下した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、トルエンを加え、蒸発させた。0−30%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(34.4g)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 233 [M+H]+
水素化ナトリウム(油中60%、9g、225mmol)の乾ジメチルホルムアミド(1000mL)中懸濁液に、0℃で6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−オール(6−メトキシ−1H−[1,5]ナフチリジン−4−オン、合成については、WO2002096907 実施例1を参照)(25g、142mmol)を加えた。室温に加温しながら、混合物を1時間攪拌し、次いで、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(36mL)を10分かけて滴下した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、トルエンを加え、蒸発させた。0−30%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(34.4g)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 233 [M+H]+
(b)8−ヒドロキシ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−5H−[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4−de]−1,5−ナフチリジン−5−オン(34.4g、148.4mmol)を、加温および超音波処理しながら1,4−ジオキシン(1.65L)およびメタノール(850mL)で溶解し、次いで、フッ化セシウム(67.2g、444.6mmol)と還流温度で3日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびメタノールで溶解した。得られた溶液を、希HClでpH4−5に酸性化し、固体生成物を濾去し、少量の水、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥し、生成物を得た(17.8g、68%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 177 [M+H]+
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−5H−[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4−de]−1,5−ナフチリジン−5−オン(34.4g、148.4mmol)を、加温および超音波処理しながら1,4−ジオキシン(1.65L)およびメタノール(850mL)で溶解し、次いで、フッ化セシウム(67.2g、444.6mmol)と還流温度で3日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびメタノールで溶解した。得られた溶液を、希HClでpH4−5に酸性化し、固体生成物を濾去し、少量の水、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥し、生成物を得た(17.8g、68%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 177 [M+H]+
(c)8−ブロモ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
8−ヒドロキシ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(11.86g、67.4mmol)のジメチルホルムアミド(500mL)中懸濁液を氷冷し、三臭化リン(10.06mL、105.9mmol)を数分かけて滴下した。得られた混合物を60℃で一晩加熱し、次いで、蒸発させた。トルエンを加え、蒸発除去し、次いで、残渣を氷冷し、塩基性になるまで水性重炭酸ナトリウムで慎重に処理し、次いで、完全にジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た(15.14g、94%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 239&241 [M+H]+
8−ヒドロキシ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(11.86g、67.4mmol)のジメチルホルムアミド(500mL)中懸濁液を氷冷し、三臭化リン(10.06mL、105.9mmol)を数分かけて滴下した。得られた混合物を60℃で一晩加熱し、次いで、蒸発させた。トルエンを加え、蒸発除去し、次いで、残渣を氷冷し、塩基性になるまで水性重炭酸ナトリウムで慎重に処理し、次いで、完全にジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た(15.14g、94%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 239&241 [M+H]+
(d)8−エテニル−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
8−ブロモ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(2.0g、8.37mmol)の1,2−ジメトキシエタン(90mL)中溶液をアルゴンで洗浄し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.57g、0.48mmol)、炭酸カリウム(1.41g)、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(1.84g、7.56mmol)および水(20mL)を加えた。混合物を6時間加熱還流し、次いで、水およびジエチルエーテルを加え、相を分離した。水相をエーテル、次いで、酢酸エチルで数回抽出し、合した有機相を乾燥し、蒸発させた。50−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(1.28g、82%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 187 [M+H]+
8−ブロモ−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(2.0g、8.37mmol)の1,2−ジメトキシエタン(90mL)中溶液をアルゴンで洗浄し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.57g、0.48mmol)、炭酸カリウム(1.41g)、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(1.84g、7.56mmol)および水(20mL)を加えた。混合物を6時間加熱還流し、次いで、水およびジエチルエーテルを加え、相を分離した。水相をエーテル、次いで、酢酸エチルで数回抽出し、合した有機相を乾燥し、蒸発させた。50−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(1.28g、82%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 187 [M+H]+
(e){1−[2−(5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
8−エテニル−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(0.50g、2.69mmol)、4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.58g、2.96mmol)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.37mL)のジメチルホルムアミド(5.5mL)中混合物を、48時間後に加えられた多量のピペリジニルカルバミン酸塩(0.3g)と、100℃で5日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。水相をジクロロメタンで数回抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(0.77g、74%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 409 [M+Na]+、309[(M+Na)+−C5H8O2]、287 [(M+H)+−C5H8O2]
8−エテニル−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(0.50g、2.69mmol)、4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.58g、2.96mmol)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.37mL)のジメチルホルムアミド(5.5mL)中混合物を、48時間後に加えられた多量のピペリジニルカルバミン酸塩(0.3g)と、100℃で5日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。水相をジクロロメタンで数回抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(0.77g、74%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 409 [M+Na]+、309[(M+Na)+−C5H8O2]、287 [(M+H)+−C5H8O2]
(f)8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
{1−[2−(5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−yl)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.50g、1.29mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(10mL)で滴下処理した。室温で1.5時間静置した後、混合物を蒸発させた。残渣をエーテルで2回トリチュレートし、次いで、10%メタノール/ジクロロメタン(25ml)で溶解し、混合物がpH試験紙を湿らせ塩基性になるまでMP−炭酸塩樹脂(Argonaut Technologies,7.89mmol)と攪拌した。樹脂を濾去し、10%ジクロロメタン/メタノールとメタノールで交互に複数回洗浄し、リカーを蒸発させ、アミンを得た(0.54g、純度約69%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 309 [M+Na]+
{1−[2−(5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−yl)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.50g、1.29mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(10mL)で滴下処理した。室温で1.5時間静置した後、混合物を蒸発させた。残渣をエーテルで2回トリチュレートし、次いで、10%メタノール/ジクロロメタン(25ml)で溶解し、混合物がpH試験紙を湿らせ塩基性になるまでMP−炭酸塩樹脂(Argonaut Technologies,7.89mmol)と攪拌した。樹脂を濾去し、10%ジクロロメタン/メタノールとメタノールで交互に複数回洗浄し、リカーを蒸発させ、アミンを得た(0.54g、純度約69%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 309 [M+Na]+
(g)標記化合物
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(純度約69%、72mg、0.17mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003/087098 実施例301(d)を参照)(33mg、0.17mmol)を、酢酸(6滴)および3Aモレキュラーシーブと乾クロロホルム/メタノール(1:1、4mL)中で一晩攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(39mg)を加え、混合物を、LC−MS測定がアミンの完全消費を示すまで、さらに少量のアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、相を分離した。水相をジクロロメタン/メタノールでよく抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させた。0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た(53mg、67%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 8.41(1H,d),7.87(1H,d),7.57(1H,d),7.30(1H,d),6.98(1H,d),6.90(1H,d),3.84(2H,s),3.83(3H,s),3.47(2H,s),3.25(2H,m),2.93(2H,m),2.60(2H m),2.52(1Hm),2.11(2H,m),1.92(2H,m),1.47(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 487 [M+Na]+
二塩酸塩を、クロロホルム/メタノール中遊離塩基を2等量の1,4−ジオキサン中0.4M塩化水素溶液で処理し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、最終的に乾燥することにより調製した。
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(純度約69%、72mg、0.17mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003/087098 実施例301(d)を参照)(33mg、0.17mmol)を、酢酸(6滴)および3Aモレキュラーシーブと乾クロロホルム/メタノール(1:1、4mL)中で一晩攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(39mg)を加え、混合物を、LC−MS測定がアミンの完全消費を示すまで、さらに少量のアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、相を分離した。水相をジクロロメタン/メタノールでよく抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させた。0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た(53mg、67%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 8.41(1H,d),7.87(1H,d),7.57(1H,d),7.30(1H,d),6.98(1H,d),6.90(1H,d),3.84(2H,s),3.83(3H,s),3.47(2H,s),3.25(2H,m),2.93(2H,m),2.60(2H m),2.52(1Hm),2.11(2H,m),1.92(2H,m),1.47(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 487 [M+Na]+
二塩酸塩を、クロロホルム/メタノール中遊離塩基を2等量の1,4−ジオキサン中0.4M塩化水素溶液で処理し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、最終的に乾燥することにより調製した。
実施例20 8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
実施例19(g)の一般法にしたがって、標記化合物を、8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(純度約69%、72mg、0.17mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例2(c)またはWO03/087098,実施例19(d)を参照)から調製した。
1H NMR(遊離塩基,250MHz,CDCl3) δ 8.41(1H,d),8.09(1H,s),7.87(1H,d),7.30(1H,d),6.89(1H,d),6.82(1H,s),4.33(2H,m),4.27(2H,m),3.83(3H,s),3.80(2H,s),3.24(2H,m),2.93(2H,m),2.60(2H m),2.52(1H m),2.11(2H,m),1.92(2H,m),1.47(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 436 [M+H]+
1H NMR(遊離塩基,250MHz,CDCl3) δ 8.41(1H,d),8.09(1H,s),7.87(1H,d),7.30(1H,d),6.89(1H,d),6.82(1H,s),4.33(2H,m),4.27(2H,m),3.83(3H,s),3.80(2H,s),3.24(2H,m),2.93(2H,m),2.60(2H m),2.52(1H m),2.11(2H,m),1.92(2H,m),1.47(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 436 [M+H]+
実施例21 1−メチル−8−(2−{4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン 二塩酸塩
実施例19(g)の一般法にしたがって、標記化合物を、8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(純度約69%、72mg、0.17mmol)および[1,3]オキサチアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144 実施例61を参照)から調製した。
1H NMR(遊離塩基,250MHz,CDCl3) δ 8.41(1H,d),8.00(1H,s),7.87(1H,d),7.30(1H,d),7.21(1H,s),6.90(1H,d),5.73(2H,s),3.83(5H,s),3.25(2H,m),2.93(2H,m),2.60(2H m),2.53(1H m),2.12(2H,m),1.92(2H,m),1.47(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 438 [M+H]+
1H NMR(遊離塩基,250MHz,CDCl3) δ 8.41(1H,d),8.00(1H,s),7.87(1H,d),7.30(1H,d),7.21(1H,s),6.90(1H,d),5.73(2H,s),3.83(5H,s),3.25(2H,m),2.93(2H,m),2.60(2H m),2.53(1H m),2.12(2H,m),1.92(2H,m),1.47(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 438 [M+H]+
実施例22 8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン 塩酸塩
(a)1−メチル−8−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン
8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン(5g、31mmol)の水性水酸化ナトリウム(5M、25mL、125mmol)中懸濁液を、硫酸ジメチル(5mL)で処理した。1時間後、溶液をさらなる量の硫酸ジメチル(17mL)で処理し、一晩加熱還流した。さらなる量の硫酸ジメチル(8mL)を加え、混合物を30分間加熱還流した。冷却した反応混合物を、ジクロロメタン/クロロホルムと水の間に分配した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付した。不純生成物(5g)を、さらにヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、油を得た(2.6g、44%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 190 [M+H]+
8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン(5g、31mmol)の水性水酸化ナトリウム(5M、25mL、125mmol)中懸濁液を、硫酸ジメチル(5mL)で処理した。1時間後、溶液をさらなる量の硫酸ジメチル(17mL)で処理し、一晩加熱還流した。さらなる量の硫酸ジメチル(8mL)を加え、混合物を30分間加熱還流した。冷却した反応混合物を、ジクロロメタン/クロロホルムと水の間に分配した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付した。不純生成物(5g)を、さらにヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、油を得た(2.6g、44%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 190 [M+H]+
(b)8−ヒドロキシ−1−メチル−2(1H)−キノリノン
33%臭化水素中1−メチル−8−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン(2.6g、14mmol)の酢酸(20mL)中溶液を7時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。冷水で洗浄しながら濾過し、真空中で乾燥し、白色固体を得た(2.0g、82%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 176 [M+H]+
33%臭化水素中1−メチル−8−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン(2.6g、14mmol)の酢酸(20mL)中溶液を7時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。冷水で洗浄しながら濾過し、真空中で乾燥し、白色固体を得た(2.0g、82%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 176 [M+H]+
(c)1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル トリフルオロメタンスルホン酸塩
8−ヒドロキシ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(2.0g、11.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL、1.9g、14.9mmol)およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(4.3g、12mmol)のジクロロメタン(20mL)中混合物を一晩攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0−100%ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン中0−5%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、透明油を得た(2.2g、63%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 308 [M+H]+
8−ヒドロキシ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(2.0g、11.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL、1.9g、14.9mmol)およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(4.3g、12mmol)のジクロロメタン(20mL)中混合物を一晩攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0−100%ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン中0−5%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、透明油を得た(2.2g、63%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 308 [M+H]+
(d)8−エテニル−1−メチル−2(1H)−キノリノン
1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル トリフルオロメタンスルホン酸塩(0.98g、3.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(183mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(438mg、3.2mmol)およびトリエテニルボロキシンピリジン複合体(1:1)(1.0g、4.5mmol)のジメトキシエタン/水(28mL/8mL)中溶液を、アルゴン下90℃で4時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合した酢酸エチル抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た(434mg、74%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 186 [M+H]+
1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル トリフルオロメタンスルホン酸塩(0.98g、3.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(183mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(438mg、3.2mmol)およびトリエテニルボロキシンピリジン複合体(1:1)(1.0g、4.5mmol)のジメトキシエタン/水(28mL/8mL)中溶液を、アルゴン下90℃で4時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合した酢酸エチル抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た(434mg、74%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 186 [M+H]+
(e)8−[(1R/S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン
8−エテニル−1−メチル−2(1H)−キノリノン(434mg、2.3mmol)のtert−ブタノールおよび水(20mL/20mL)中溶液を、ADミックスα(2.5g)およびADミックスβ(2.5g)で同時に処理した。一晩攪拌した後、亜硫酸ナトリウム(5g)を加え、混合物を2時間攪拌した後、酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を加温し、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルの混合物でトリチュレートし、超音波処理した。溶媒を移し、残渣を残し、真空中で乾燥し、白色固体を得た(305mg、59%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 220 [M+H]+
8−エテニル−1−メチル−2(1H)−キノリノン(434mg、2.3mmol)のtert−ブタノールおよび水(20mL/20mL)中溶液を、ADミックスα(2.5g)およびADミックスβ(2.5g)で同時に処理した。一晩攪拌した後、亜硫酸ナトリウム(5g)を加え、混合物を2時間攪拌した後、酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を加温し、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルの混合物でトリチュレートし、超音波処理した。溶媒を移し、残渣を残し、真空中で乾燥し、白色固体を得た(305mg、59%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 220 [M+H]+
(f)(2R/S)−2−ヒドロキシ−2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル 4−メチルベンゼンスルホン酸塩
8−[(1R/S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン(300mg、1.4mmol)のジクロロメタン/テトラヒドロフラン/DMF(10mL/10mL/1mL)中懸濁液を、トリエチルアミン(0.3mL、2.1mmol)、ジブチル(オキソ)スタンナン(16mg、0.07mmol)および塩化4−メチルベンゼンスルホニル(260mg、1.4mmol)で処理した。4−5時間後、混合物を水および水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、黄色油を得た(547mg、100%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 374 [M+H]+
8−[(1R/S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン(300mg、1.4mmol)のジクロロメタン/テトラヒドロフラン/DMF(10mL/10mL/1mL)中懸濁液を、トリエチルアミン(0.3mL、2.1mmol)、ジブチル(オキソ)スタンナン(16mg、0.07mmol)および塩化4−メチルベンゼンスルホニル(260mg、1.4mmol)で処理した。4−5時間後、混合物を水および水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、黄色油を得た(547mg、100%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 374 [M+H]+
(g)1−メチル−8−[(2R/S)−2−オキシラニル]−2(1H)−キノリノン
(2R/S)−2−ヒドロキシ−2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(547mg、1.4mmol)のメタノール(8mL)中溶液を、炭酸カリウム(607mg、4.4mmol)で処理した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、透明油を得た(174mg、59%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 202 [M+H]+
(2R/S)−2−ヒドロキシ−2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(547mg、1.4mmol)のメタノール(8mL)中溶液を、炭酸カリウム(607mg、4.4mmol)で処理した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、透明油を得た(174mg、59%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 202 [M+H]+
(h)(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)アセトアルデヒド
1−メチル−8−[(2R/S)−2−オキシラニル]−2(1H)−キノリノン(800mg、3.9mmol)のエタノール(25mL)中溶液を、炭素担体10%パラジウム(500mg)で処理し、2時間水素化し、複合混合物を得た。濾過し、蒸発させ、油を得、ジクロロメタン中0−50%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(73mg、9%)
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 202 [M+H]+
1−メチル−8−[(2R/S)−2−オキシラニル]−2(1H)−キノリノン(800mg、3.9mmol)のエタノール(25mL)中溶液を、炭素担体10%パラジウム(500mg)で処理し、2時間水素化し、複合混合物を得た。濾過し、蒸発させ、油を得、ジクロロメタン中0−50%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(73mg、9%)
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 202 [M+H]+
(i)(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)アセトアルデヒド(53mg、0.26mmol)および(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(91mg、0.26mmol)(合成については、WO2004058144,実施例99(h)を参照)のDMF(1mL)中溶液を、アルゴン下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(166mg、0.78mmol)で処理し、一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を、酢酸エチル、ブラインおよび水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色固体を得た(94mg、66%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 535 [M+H]+
(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)アセトアルデヒド(53mg、0.26mmol)および(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(91mg、0.26mmol)(合成については、WO2004058144,実施例99(h)を参照)のDMF(1mL)中溶液を、アルゴン下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(166mg、0.78mmol)で処理し、一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を、酢酸エチル、ブラインおよび水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色固体を得た(94mg、66%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 535 [M+H]+
(j)標記化合物
(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(94mg、0.17mmol)のジクロロメタン/TFA(2.6mL/2.6mL)中溶液を1時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル、ブラインおよび水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水相を、さらに酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得た(56mg、73%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 8.10(1H,s),7.65(1H,d),7.40(1H,t),7.20(1H,t),6.82(1H,s),6.65(1H,d),4.25−4.38(4H,m),3.82(5H,s),3.25(2H,m),3.00(2H,m),2.60(3H,m),2.15(2H,m),1.90(2H,m),1.50(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 435 [M+H]+
該物質を、エーテル中1M塩酸で処理することにより標記化合物に変換した(43mg)。
(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(94mg、0.17mmol)のジクロロメタン/TFA(2.6mL/2.6mL)中溶液を1時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル、ブラインおよび水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水相を、さらに酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得た(56mg、73%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 8.10(1H,s),7.65(1H,d),7.40(1H,t),7.20(1H,t),6.82(1H,s),6.65(1H,d),4.25−4.38(4H,m),3.82(5H,s),3.25(2H,m),3.00(2H,m),2.60(3H,m),2.15(2H,m),1.90(2H,m),1.50(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 435 [M+H]+
該物質を、エーテル中1M塩酸で処理することにより標記化合物に変換した(43mg)。
実施例23 5−メチル−4−(2−{4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 二塩酸塩
(a)4−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル)
5−アミノ−2−メトキシピリジン(50g、0.40mol)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(81.5ml、0.40mol)を一緒に、エタノール(400ml)中で80℃にて4時間加熱し、次いで、冷却し、18時間攪拌した。混合物を低量まで蒸発させ、濾過し、桃色固体を得た(88.9g)。この一部(43g)を、還流しているダウサムA(150ml)に加え、12分間加熱還流し、エタノールを混合物から煮沸した。混合物を冷却し、ペンタンで希釈した。固体を濾過し、DCMで洗浄し、標記化合物を得た(25.9g、71%)。
5−アミノ−2−メトキシピリジン(50g、0.40mol)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(81.5ml、0.40mol)を一緒に、エタノール(400ml)中で80℃にて4時間加熱し、次いで、冷却し、18時間攪拌した。混合物を低量まで蒸発させ、濾過し、桃色固体を得た(88.9g)。この一部(43g)を、還流しているダウサムA(150ml)に加え、12分間加熱還流し、エタノールを混合物から煮沸した。混合物を冷却し、ペンタンで希釈した。固体を濾過し、DCMで洗浄し、標記化合物を得た(25.9g、71%)。
(b)4−ヒドロキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
4−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(34g、0.137mol)を、乾DMF(900ml)中の氷冷水素化ナトリウム(8g、0.20mol)に加え、冷却しながら1時間攪拌した。クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(30ml、0.227mol)を加え、室温で0.5時間攪拌し、次いで、100℃で一晩加熱し、冷却した。混合物を蒸発させ、得られた固体を精製することなく用いた。これを、乾メタノール(200ml)、乾ジオキサン(200ml)および乾THF(200ml)中でフッ化セシウム(25g)と100℃で5日間、2日後にさらにフッ化セシウムを加え、加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をメタノールおよび水で溶解し、酸性化した。沈殿を濾過し、メチルエステルを得た(29.8g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 235 (M+H)+
他の調製物は、主に、エチルエステル混入物を含むメチルエステルを含有していた。
4−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(34g、0.137mol)を、乾DMF(900ml)中の氷冷水素化ナトリウム(8g、0.20mol)に加え、冷却しながら1時間攪拌した。クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(30ml、0.227mol)を加え、室温で0.5時間攪拌し、次いで、100℃で一晩加熱し、冷却した。混合物を蒸発させ、得られた固体を精製することなく用いた。これを、乾メタノール(200ml)、乾ジオキサン(200ml)および乾THF(200ml)中でフッ化セシウム(25g)と100℃で5日間、2日後にさらにフッ化セシウムを加え、加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をメタノールおよび水で溶解し、酸性化した。沈殿を濾過し、メチルエステルを得た(29.8g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 235 (M+H)+
他の調製物は、主に、エチルエステル混入物を含むメチルエステルを含有していた。
(c)4−ブロモ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
約15%の4−ヒドロキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(12.8g、54.7mmol)を含有する、4−ヒドロキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルを、DMF(200ml)中で三臭化リン(5.99ml、63.2mmol)と4時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。難溶性物質を混合物から濾過した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た(9.4g、58%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 297/299 (M+H)+、約15%エチルエステルを含有。LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 311/313 (M+H)+
約15%の4−ヒドロキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(12.8g、54.7mmol)を含有する、4−ヒドロキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルを、DMF(200ml)中で三臭化リン(5.99ml、63.2mmol)と4時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。難溶性物質を混合物から濾過した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た(9.4g、58%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 297/299 (M+H)+、約15%エチルエステルを含有。LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 311/313 (M+H)+
(d)4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
4−ブロモ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(6.8g、22.9mmol)を1,2−ジメトキシエタン(200ml)中で攪拌し、アルゴンで洗浄し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.76g、1.9mmol)、炭酸カリウム(3.46g、22.9mmol)、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(6g、22.5mmol)および水(50mL)を加えた。混合物を100℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させ、DCM中0−4%メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(5.14g、92%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 245 (M+H)+
4−ブロモ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(6.8g、22.9mmol)を1,2−ジメトキシエタン(200ml)中で攪拌し、アルゴンで洗浄し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.76g、1.9mmol)、炭酸カリウム(3.46g、22.9mmol)、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(6g、22.5mmol)および水(50mL)を加えた。混合物を100℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させ、DCM中0−4%メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(5.14g、92%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 245 (M+H)+
(e)4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸
4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(5.14g、21.1mmol)を、THF(40ml)、水(40ml)中で2M水酸化ナトリウム(40ml)と0.5時間攪拌した。THFを蒸発させ、沈殿を濾過し、乾燥し、生成物を得た(3.7g、76%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 231 (M+H)+
4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(5.14g、21.1mmol)を、THF(40ml)、水(40ml)中で2M水酸化ナトリウム(40ml)と0.5時間攪拌した。THFを蒸発させ、沈殿を濾過し、乾燥し、生成物を得た(3.7g、76%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 231 (M+H)+
(f)4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸(3.7g、16.1mmol)を、DMF(4滴)とDCM(75ml)中で懸濁し、氷冷した。塩化オキサリル(2.8ml、32.2mmol)を加え、混合物を室温で45分間攪拌した。混合物を蒸発させ、アセトン(30ml)中の残渣を氷冷し、アンモニア0.88(5ml)を加え、混合物を3時間攪拌し、次いで、蒸発させた。水を残渣に加え、15分間攪拌し、次いで、濾過し、蒸発させた。DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、いくつかの不純物を含有する生成物を得た(4.04g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 230 (M+H)+
4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸(3.7g、16.1mmol)を、DMF(4滴)とDCM(75ml)中で懸濁し、氷冷した。塩化オキサリル(2.8ml、32.2mmol)を加え、混合物を室温で45分間攪拌した。混合物を蒸発させ、アセトン(30ml)中の残渣を氷冷し、アンモニア0.88(5ml)を加え、混合物を3時間攪拌し、次いで、蒸発させた。水を残渣に加え、15分間攪拌し、次いで、濾過し、蒸発させた。DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、いくつかの不純物を含有する生成物を得た(4.04g)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 230 (M+H)+
(g)4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル
DCM(120ml)中の4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド(4.31g、18.8mmol)をトリエチルアミン(5.0ml、35.6mmol)と氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.3ml、43.4mmol)を加えた。混合物を攪拌し、室温に徐々に加温した。2時間後、水を加え、混合物をDCMで抽出した(3x)。抽出液を乾燥し、蒸発させ、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、褐色固体を得た(2.34g、59%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 212 (M+H)+
DCM(120ml)中の4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド(4.31g、18.8mmol)をトリエチルアミン(5.0ml、35.6mmol)と氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.3ml、43.4mmol)を加えた。混合物を攪拌し、室温に徐々に加温した。2時間後、水を加え、混合物をDCMで抽出した(3x)。抽出液を乾燥し、蒸発させ、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、褐色固体を得た(2.34g、59%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 212 (M+H)+
(h){1−[2−(3−シアノ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(2.34g、11.1mmol)、4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(3.3g、16.5mmol)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(10滴)のジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を、90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(3.56g、78%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 412 (M+H)+
4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(2.34g、11.1mmol)、4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(3.3g、16.5mmol)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(10滴)のジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を、90℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(3.56g、78%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 412 (M+H)+
(i)4−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩
{1−[2−(3−シアノ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(1.78g、4.3mmol)を、メタノール(25ml)およびクロロホルム(25ml)で溶解し、ジオキサン中4M塩酸(6ml)を加え、4時間攪拌した。さらにジオキサン中4M塩酸を加え(2ml)、3時間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、高真空下で保存し、不純物を含有する、精製物を得た(1.32g、想定純度75%)。
{1−[2−(3−シアノ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(1.78g、4.3mmol)を、メタノール(25ml)およびクロロホルム(25ml)で溶解し、ジオキサン中4M塩酸(6ml)を加え、4時間攪拌した。さらにジオキサン中4M塩酸を加え(2ml)、3時間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、高真空下で保存し、不純物を含有する、精製物を得た(1.32g、想定純度75%)。
(j)標記化合物
4−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩(1.32g、3.2mmol)、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(0.53g、3.2mmol)、酢酸ナトリウム(1.0g、12.2mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.04g、9.6mmol)をDMF(40ml)と合し、一晩攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、4時間攪拌し続けた。混合物を、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM中10%メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,1H),7.10(s,1H),7.01(d 1H),5.73(s,2H),3.80(s,3H),3.82(s,2H),3.70−3.45(m,2H),2.95−2.80(m,2H),2.72−2.60(m,2H),2.60−2.45(m,1H),2.26−2.10(m,2H),1.98−1.83(m,2H),1.70−1.30(m,2H 水で一部見えなかった).
遊離塩基をDCMで溶解し、ジオキサン中4M HClで処理し、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、標記化合物を得た(0.63g、30%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 412 (M+H)+
4−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩(1.32g、3.2mmol)、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(0.53g、3.2mmol)、酢酸ナトリウム(1.0g、12.2mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.04g、9.6mmol)をDMF(40ml)と合し、一晩攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、4時間攪拌し続けた。混合物を、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM中10%メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,1H),7.10(s,1H),7.01(d 1H),5.73(s,2H),3.80(s,3H),3.82(s,2H),3.70−3.45(m,2H),2.95−2.80(m,2H),2.72−2.60(m,2H),2.60−2.45(m,1H),2.26−2.10(m,2H),1.98−1.83(m,2H),1.70−1.30(m,2H 水で一部見えなかった).
遊離塩基をDCMで溶解し、ジオキサン中4M HClで処理し、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、標記化合物を得た(0.63g、30%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 412 (M+H)+
実施例24 4−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 二塩酸塩
4−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩(0.115g、0.37mmol)を、3Aモレキュラーシーブの存在下において、室温で3時間、酢酸ナトリウム(0.122g、1.48mmol)および酢酸(16滴)と一緒にメタノール(5ml)およびクロロホルム(5ml)中で、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例2(c)またはWO03/087098,実施例19(d)を参照)(0.55g、0.33mmol)と反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.075g、1.19mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した後、反応物をDCM中10%メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、DCM中5−20%メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(s,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.01(d,1H),6.81(s,1H),4.37−4.25(m,4H),3.84(s,3H),3.81(s,2H),3.50(t,2H),2.93−2.84(m,2H),2.58−2.45(m,1H),2.24−2.12(m,2H),1.93−1.84(m,2H),1.49−1.33(m,2H)。
DCM中の遊離塩基をジオキサン中4M塩化水素で処理し、沈殿をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た(0.069g、41%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 461 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(s,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.01(d,1H),6.81(s,1H),4.37−4.25(m,4H),3.84(s,3H),3.81(s,2H),3.50(t,2H),2.93−2.84(m,2H),2.58−2.45(m,1H),2.24−2.12(m,2H),1.93−1.84(m,2H),1.49−1.33(m,2H)。
DCM中の遊離塩基をジオキサン中4M塩化水素で処理し、沈殿をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た(0.069g、41%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 461 (M+H)+
実施例25 5−メチル−6−オキソ−4−[2−(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)エチル]−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 二塩酸塩
4−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩(0.10g、0.26mmol)を、3Aモレキュラーシーブの存在下において、メタノール(4ml)およびクロロホルム(4ml)中で、酢酸ナトリウム(0.086g、1.05mmol)および酢酸(11滴)と一緒に3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)(0.045g、0.23mmol)と3.5時間反応させ、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.075g、1.19mmol)で処理し、一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M489;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、遊離塩基を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(s,1H),7.88(d,1H),7.59(d,1H),7.01(d,1H),6.98(s,1H),3.90(s,2H),3.83(s,3H),3.58−3.44(m,5H),2.99−2.88(m,2H),2.74−2.57(m,3H),2.28−2.17(m,2H),2.00−1.90(m,2H),1.60−1.47(m,2H)。
DCM中の遊離塩基をジオキサン中4M塩化水素で処理し、沈殿をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た(0.038g、30%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 490 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(s,1H),7.88(d,1H),7.59(d,1H),7.01(d,1H),6.98(s,1H),3.90(s,2H),3.83(s,3H),3.58−3.44(m,5H),2.99−2.88(m,2H),2.74−2.57(m,3H),2.28−2.17(m,2H),2.00−1.90(m,2H),1.60−1.47(m,2H)。
DCM中の遊離塩基をジオキサン中4M塩化水素で処理し、沈殿をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た(0.038g、30%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 490 (M+H)+
実施例26 4−[2−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 二塩酸塩
(a)4−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩
DMF(2ml)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(3滴)中の4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(0.2g、0.95mmol)および[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(合成については、WO 2004/058144 実施例5(c) シス−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル エナンチオマー1を参照)(0.32g、1.48mmol)を90℃で一晩加熱し、次いで、蒸発させ、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、{(3R,4S)−1−[2−(3−シアノ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチルを得た(0.32g、79%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 428 (M+H)+。
これをメタノール(10ml)およびクロロホルム(10ml)で溶解し、ジオキサン中4M塩化水素と3時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発させ、生成物を得た(0.248g)。
LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー): m/z 328 (M+H)+
DMF(2ml)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(3滴)中の4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(0.2g、0.95mmol)および[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(合成については、WO 2004/058144 実施例5(c) シス−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル エナンチオマー1を参照)(0.32g、1.48mmol)を90℃で一晩加熱し、次いで、蒸発させ、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、{(3R,4S)−1−[2−(3−シアノ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチルを得た(0.32g、79%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 428 (M+H)+。
これをメタノール(10ml)およびクロロホルム(10ml)で溶解し、ジオキサン中4M塩化水素と3時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発させ、生成物を得た(0.248g)。
LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー): m/z 328 (M+H)+
(b)標記化合物
クロロホルム(1ml)、メタノール(1ml)および酢酸(10滴)中の4−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩(0.08g、0.21mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)(0.040g、0.21mmol)を、酢酸ナトリウム(70mg、0.82mmol)および3Aモレキュラーシーブと2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(70mg、1.11mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、クロロホルム中10%メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た(43mg)。
1H NMR(CDCl3) δ 8.68(s,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),3.86(s,2H),3.83(s,3H),3.60−3.34(m,5H),3.12−2.85(m,2H),2.74−2.20(m,7H),1.85−1.62(m,2H)。
これをDCMで溶解し、ジオキサン中4M塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(41mg、39%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 506 (M+H)+
クロロホルム(1ml)、メタノール(1ml)および酢酸(10滴)中の4−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩(0.08g、0.21mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)(0.040g、0.21mmol)を、酢酸ナトリウム(70mg、0.82mmol)および3Aモレキュラーシーブと2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(70mg、1.11mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、クロロホルム中10%メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た(43mg)。
1H NMR(CDCl3) δ 8.68(s,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),3.86(s,2H),3.83(s,3H),3.60−3.34(m,5H),3.12−2.85(m,2H),2.74−2.20(m,7H),1.85−1.62(m,2H)。
これをDCMで溶解し、ジオキサン中4M塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(41mg、39%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 506 (M+H)+
実施例27 4−(2−{(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}エチル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 二塩酸塩
クロロホルム(1ml)、メタノール(1ml)および酢酸(10滴)中の4−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩(0.08g、0.21mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例2(c)またはWO03/087098,実施例19(d)を参照)(0.034g、0.21mmol)を、酢酸ナトリウム(70mg、0.82mmol)および3Aモレキュラーシーブと2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(70mg、1.11mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、クロロホルム中10%メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た(11mg)。
1H NMR(CDCl3) δ 8.68(s,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),3.86(s,2H),3.83(s,3H),3.60−3.34(m,5H),3.12−2.85(m,2H),2.74−2.20(m,7H),1.85−1.62(m,2H)。
これをDCMで溶解し、ジオキサン中4M塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(11mg、10%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 477 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ 8.68(s,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),3.86(s,2H),3.83(s,3H),3.60−3.34(m,5H),3.12−2.85(m,2H),2.74−2.20(m,7H),1.85−1.62(m,2H)。
これをDCMで溶解し、ジオキサン中4M塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(11mg、10%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 477 (M+H)+
実施例28 4−(2−{(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 二塩酸塩
クロロホルム(1ml)、メタノール(1ml)および酢酸(10滴)中の4−{2−[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 塩酸塩(0.08g、0.21mmol)および[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(0.034g、0.21mmol)を、酢酸ナトリウム(70mg、0.82mmol)および3Aシーブと2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(70mg、1.11mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、クロロホルム中10%メタノールで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、DCM中0−10%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た(43mg)。
1H NMR(CDCl3) δ 8.68(s,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),5.74(s,2H),3.86(s,2H),3.83(s,3H),3.60−3.34(m,5H),3.12−2.85(m,2H),2.74−2.20(m,7H),1.85−1.62(m,2H)。
これをDCMで溶解し、ジオキサン中4M塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(41mg、41%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 479 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ 8.68(s,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),5.74(s,2H),3.86(s,2H),3.83(s,3H),3.60−3.34(m,5H),3.12−2.85(m,2H),2.74−2.20(m,7H),1.85−1.62(m,2H)。
これをDCMで溶解し、ジオキサン中4M塩化水素を加えた。沈殿をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(41mg、41%)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 479 (M+H)+
実施例29 4−{2−[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 二塩酸塩
(a)N−({(3S,4S)−1−[2−(3−シアノ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
ジクロロメタン(5ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−{[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}アセトアミド 塩酸塩(262mg、1.13mmol)を、トリエチルアミン(0.24ml)と30分間攪拌し、次いで、蒸発させ、真空下で1時間乾燥した。これをDMF(5ml)で希釈し、4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(216mg、1.02mmol)を加え、混合物を90℃で加熱した。30分後、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンを加え、一晩加熱し続けた。さらに1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(3滴)を加え、混合物をさらに5時間加熱し、次いで、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、褐色油として生成物を得た(172mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 424 (M+H)+
ジクロロメタン(5ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−{[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}アセトアミド 塩酸塩(262mg、1.13mmol)を、トリエチルアミン(0.24ml)と30分間攪拌し、次いで、蒸発させ、真空下で1時間乾燥した。これをDMF(5ml)で希釈し、4−エテニル−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(216mg、1.02mmol)を加え、混合物を90℃で加熱した。30分後、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンを加え、一晩加熱し続けた。さらに1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(3滴)を加え、混合物をさらに5時間加熱し、次いで、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、褐色油として生成物を得た(172mg)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 424 (M+H)+
(b)4−{2−[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル
メタノール(5ml)および水(5ml)中のN−({(3S,4S)−1−[2−(3−シアノ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(219mg、0.52mmol)を、炭酸カリウム(0.62g、4.5mmol)と3時間攪拌した。混合物を蒸発させ、メタノールおよびトルエンと共沸し、真空下で保存した。
メタノール(5ml)および水(5ml)中のN−({(3S,4S)−1−[2−(3−シアノ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(219mg、0.52mmol)を、炭酸カリウム(0.62g、4.5mmol)と3時間攪拌した。混合物を蒸発させ、メタノールおよびトルエンと共沸し、真空下で保存した。
(c)標記化合物
メタノール(1ml)、クロロホルム(1ml)、酢酸(12滴)中の4−{2−[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(85mg、0.26mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003/087098 実施例301(d)を参照)(45mg、0.23mmol)を、酢酸ナトリウム(90mg、1.09mmol)と3時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(90mg、1.42mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。塩基性化した後、混合物をDCM中10%メタノールで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。DCM中0−20%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M505;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、4M HCl/1,4−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た(16mg)。
1H NMR(CDCl3) δ 8.81(s,1H),7.98(d,1H),7.81(d,1H),7.14(d,1H),7.04(d,1H),4.67(d,1H),4.36(s,2H),4.37(m,1H),3.88(s,3H),3.90−3.45(m,6H),3.45−2.80(m,7H)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 506 (M+H)+
メタノール(1ml)、クロロホルム(1ml)、酢酸(12滴)中の4−{2−[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(85mg、0.26mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003/087098 実施例301(d)を参照)(45mg、0.23mmol)を、酢酸ナトリウム(90mg、1.09mmol)と3時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(90mg、1.42mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。塩基性化した後、混合物をDCM中10%メタノールで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。DCM中0−20%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッドオートプレプ精製(M505;溶出液:アセトニトリル−水−ギ酸)に付し、次いで、4M HCl/1,4−ジオキサンで処理することにより二塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させ、標記化合物を得た(16mg)。
1H NMR(CDCl3) δ 8.81(s,1H),7.98(d,1H),7.81(d,1H),7.14(d,1H),7.04(d,1H),4.67(d,1H),4.36(s,2H),4.37(m,1H),3.88(s,3H),3.90−3.45(m,6H),3.45−2.80(m,7H)。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 506 (M+H)+
実施例30 4−[2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル 二塩酸塩
メタノール(1ml)、クロロホルム(1ml)、酢酸(12滴)中の4−{2−[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル(85mg、0.26mmol)および[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(0.38g、0.22mmol)を、酢酸ナトリウム(90mg、1.09mmol)と3時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(90mg、1.42mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。塩基性化した後、混合物をDCM中10%メタノールで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。DCM中0−20%メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,1H),7.11(s,1H),7.00(d,1H),5.76(s,2H),4.46(m,1H),3.95−2.30(m,17H)。
遊離塩基を、4M HCl/1,4−ジオキサンで処理し、エーテルで沈殿することにより標記化合物(30mg)に変換した。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 479 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ 8.66(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,1H),7.11(s,1H),7.00(d,1H),5.76(s,2H),4.46(m,1H),3.95−2.30(m,17H)。
遊離塩基を、4M HCl/1,4−ジオキサンで処理し、エーテルで沈殿することにより標記化合物(30mg)に変換した。
LC/MS(+ve イオンエレクトロスプレー):m/z 479 (M+H)+
実施例31 8−(2−{4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン フマル酸塩
(a)3,4,6−トリクロロピリダジン
これを、Kasnarら,Nucleosides & Nucleotides,(1994),13(1−3),459−79の方法へのわずかな変更により調製した。硫酸ヒドラジン塩(51g)を水(250ml)で懸濁し、加熱還流し、ブロモマレイン酸無水物(90.38g)を滴下した。混合物を4時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。29g硫酸ヒドラジン、53gブロマレイン酸無水物および130ml水で反応を繰り返した。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、真空中で合したバッチとして乾燥し、白色固体として4−ブロモ−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオンを得た(113g)。
2群に分けた、固体をオキシ塩化リン(2x200ml)で処理し、3.5時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸した。残渣をジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、DCMで2回以上抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。該残渣をジクロロメタンで再溶解し、シリカゲル(300g)上のクロマトグラフィー(溶出液としてDCM)に付し、白色固体を得た(101.5g、87%)。
(LC/MS分析は、約20−30%不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した)。
これを、Kasnarら,Nucleosides & Nucleotides,(1994),13(1−3),459−79の方法へのわずかな変更により調製した。硫酸ヒドラジン塩(51g)を水(250ml)で懸濁し、加熱還流し、ブロモマレイン酸無水物(90.38g)を滴下した。混合物を4時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。29g硫酸ヒドラジン、53gブロマレイン酸無水物および130ml水で反応を繰り返した。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、真空中で合したバッチとして乾燥し、白色固体として4−ブロモ−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオンを得た(113g)。
2群に分けた、固体をオキシ塩化リン(2x200ml)で処理し、3.5時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸した。残渣をジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、DCMで2回以上抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。該残渣をジクロロメタンで再溶解し、シリカゲル(300g)上のクロマトグラフィー(溶出液としてDCM)に付し、白色固体を得た(101.5g、87%)。
(LC/MS分析は、約20−30%不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 184/185/186 (MH+),トリクロロピリダジン
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 228/229/231 (MH+),ブロモ−ジクロロピリダジン。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 228/229/231 (MH+),ブロモ−ジクロロピリダジン。
(b)2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール
エチレングリコール(55ml)のテトラヒドロフラン(200ml)中溶液を、約0℃(氷浴冷却)にて水素化ナトリウム(油中60%分散液、5.9g)で40分かけて処理した。添加を終了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンを含有する3,4,6−トリクロロピリダジン(27g)を滴下し、多量の乾THF(50ml)で洗浄し、混合物を0℃で1時間、次いで、室温で一晩攪拌した。混合物を(1/3容量まで)濃縮し、次いで、水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルム(5x)および酢酸エチル(3x)で抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾去し、CHCl3(x3)で洗浄し、真空オーブンで40℃にて一晩乾燥し、いくつかのブロモ−誘導体(10−15%)を含有する、白色固体を得た(25.5g、83%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 209/211 (MH+)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 255/7 (MH+),ブロモ−誘導体。
エチレングリコール(55ml)のテトラヒドロフラン(200ml)中溶液を、約0℃(氷浴冷却)にて水素化ナトリウム(油中60%分散液、5.9g)で40分かけて処理した。添加を終了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンを含有する3,4,6−トリクロロピリダジン(27g)を滴下し、多量の乾THF(50ml)で洗浄し、混合物を0℃で1時間、次いで、室温で一晩攪拌した。混合物を(1/3容量まで)濃縮し、次いで、水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルム(5x)および酢酸エチル(3x)で抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾去し、CHCl3(x3)で洗浄し、真空オーブンで40℃にて一晩乾燥し、いくつかのブロモ−誘導体(10−15%)を含有する、白色固体を得た(25.5g、83%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 209/211 (MH+)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 255/7 (MH+),ブロモ−誘導体。
(c)3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン
いくつかのブロモ−誘導体を含有する2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール(15.46g;0.0703mol)の乾1,4−ジオキサン(1.2L)中溶液を、水素化リチウム(2.3g;0.28mol)で少しずつ処理し、アルゴン下室温で1時間攪拌し、次いで、110℃で一晩加熱した。反応混合物を、湿1,4−ジオキサン、次いで、冷水でクエンチした。溶液を半分量まで蒸発させ、5M塩酸でpH8とし、蒸発乾固した。水を加え、残渣をクロロホルムで5回抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、白色固体を得た(12.4g、約77%)(約15%のブロモ化学種を含有)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 173/5 (Cl MH+);217/9 (Br MH+)
いくつかのブロモ−誘導体を含有する2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール(15.46g;0.0703mol)の乾1,4−ジオキサン(1.2L)中溶液を、水素化リチウム(2.3g;0.28mol)で少しずつ処理し、アルゴン下室温で1時間攪拌し、次いで、110℃で一晩加熱した。反応混合物を、湿1,4−ジオキサン、次いで、冷水でクエンチした。溶液を半分量まで蒸発させ、5M塩酸でpH8とし、蒸発乾固した。水を加え、残渣をクロロホルムで5回抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、白色固体を得た(12.4g、約77%)(約15%のブロモ化学種を含有)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 173/5 (Cl MH+);217/9 (Br MH+)
(d)3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン
約15%のブロモ化学種を含有する3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(13.6g、0.079mol)のジメトキシエタン(400ml)中溶液を、アルゴン下で10分間脱気し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)、炭酸カリウム(10.33g)、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(11.32g)および水(55ml)を加えた。混合物を95℃で48時間加熱し、冷却し、蒸発乾固した。混合物を、水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、DCMで(5x)抽出した。抽出液を(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(500g)上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(6.43g、50%);[混入画分もまた得た(1.8g)]
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 165 (MH+)。
約15%のブロモ化学種を含有する3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(13.6g、0.079mol)のジメトキシエタン(400ml)中溶液を、アルゴン下で10分間脱気し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)、炭酸カリウム(10.33g)、トリエテニルボロキシンピリジン複合体(11.32g)および水(55ml)を加えた。混合物を95℃で48時間加熱し、冷却し、蒸発乾固した。混合物を、水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、DCMで(5x)抽出した。抽出液を(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させ、残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(500g)上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(6.43g、50%);[混入画分もまた得た(1.8g)]
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 165 (MH+)。
(e)6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド
氷冷した3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(11.58g)の1,4−ジオキサン/水(600ml/180ml)中溶液を、四酸化オスミウム(4%w/v、25ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(43g)の水溶液で処理した。該混合物を室温に加温し、7時間攪拌した後、混合物を蒸発乾固し、1,4−ジオキサンと共沸した。シリカゲル、1,4−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を一晩蒸発乾固し、次いで、シリカカラム(400g)に加え、クロロホルム、次いで、ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た(7.55g、64%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 167 (MH+)。
氷冷した3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(11.58g)の1,4−ジオキサン/水(600ml/180ml)中溶液を、四酸化オスミウム(4%w/v、25ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(43g)の水溶液で処理した。該混合物を室温に加温し、7時間攪拌した後、混合物を蒸発乾固し、1,4−ジオキサンと共沸した。シリカゲル、1,4−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を一晩蒸発乾固し、次いで、シリカカラム(400g)に加え、クロロホルム、次いで、ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た(7.55g、64%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 167 (MH+)。
(f)N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
0−5℃で2−ブロモ−3−フルオロアニリン(99.9g、0.525mmol)および炭酸カリウム(105.2g、0.76mmol)の1:1 アセトン/水(500mL)中混合物に、塩化シンナモイル(88g)を加えた。さらに200mLのアセトンを加え、混合物を1時間攪拌した。水(500mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3x1000mL)で抽出した。有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、アミドを得た(163.4g、97%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 320,322 (MH+)。
0−5℃で2−ブロモ−3−フルオロアニリン(99.9g、0.525mmol)および炭酸カリウム(105.2g、0.76mmol)の1:1 アセトン/水(500mL)中混合物に、塩化シンナモイル(88g)を加えた。さらに200mLのアセトンを加え、混合物を1時間攪拌した。水(500mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3x1000mL)で抽出した。有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、アミドを得た(163.4g、97%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 320,322 (MH+)。
(g)8−ブロモ−7−フルオロ−2(1H)−キノリノン
N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(86.9g、0.221moles)および塩化アンモニウム(75g、0.563moles)のクロロベンゼン(410mL)中混合物を85℃で2時間加熱し、次いで、室温で18時間静置した。76.5gのプロペンアミドおよび66g塩化アンモニウムから調製した同様の混合物と合した後、得られた溶液を、上で攪拌しながら氷/水(約2.5L)に注ぎ、次いで、5%メタノール/酢酸エチル(2x1L)で抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、生成物を濾去し、乾燥した。10%メタノール/ジクロロメタン(約1.2L)で水相を再度抽出し、抽出液を蒸発させ、上記のようにトリチュレートし、さらなる群の生成物を得た。
全収率82.4g(67%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 241,243 (MH+)。
N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(86.9g、0.221moles)および塩化アンモニウム(75g、0.563moles)のクロロベンゼン(410mL)中混合物を85℃で2時間加熱し、次いで、室温で18時間静置した。76.5gのプロペンアミドおよび66g塩化アンモニウムから調製した同様の混合物と合した後、得られた溶液を、上で攪拌しながら氷/水(約2.5L)に注ぎ、次いで、5%メタノール/酢酸エチル(2x1L)で抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、生成物を濾去し、乾燥した。10%メタノール/ジクロロメタン(約1.2L)で水相を再度抽出し、抽出液を蒸発させ、上記のようにトリチュレートし、さらなる群の生成物を得た。
全収率82.4g(67%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 241,243 (MH+)。
(h)8−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン
ジメチルホルムアミド(1L)中の8−ブロモ−7−フルオロ−2(1H)−キノリノン(82.43g、0.34moles)を、炭酸カリウム(94g、0.68moles)およびヨードメタン(25.5mL 0.4moles)で処理し、混合物を室温で3日間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、粗生成物を、25%酢酸エチル/石油(Bp 40−60℃)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、主生成物(8−ブロモ−7−フルオロ−2−(メチルオキシ)キノリン、77.1g)を得、次いで、再度酢酸エチルで溶出して、1−メチルキノリノン(8.2g、9%)を得た。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 255,257 (MH+)。
ジメチルホルムアミド(1L)中の8−ブロモ−7−フルオロ−2(1H)−キノリノン(82.43g、0.34moles)を、炭酸カリウム(94g、0.68moles)およびヨードメタン(25.5mL 0.4moles)で処理し、混合物を室温で3日間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、粗生成物を、25%酢酸エチル/石油(Bp 40−60℃)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、主生成物(8−ブロモ−7−フルオロ−2−(メチルオキシ)キノリン、77.1g)を得、次いで、再度酢酸エチルで溶出して、1−メチルキノリノン(8.2g、9%)を得た。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 255,257 (MH+)。
(i)7−フルオロ−1−メチル−8−(2−プロペン−1−イル)−2(1H)−キノリノン
8−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(4g、15.6mmol)、アリルトリ−n−ブチルスズ(5.1mL、16.5mmol)およびフッ化セシウム(5.1g、33.6mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中混合物を、15分間アルゴン流に通しながら攪拌した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.16g)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g)を加え、混合物を上記のように再度脱気し、次いで、約75℃で3時間加熱した(すなわち、加熱の最初の20分で還流温度に達する)。混合物を酢酸エチル/ブラインで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機画分を乾燥し、蒸発させた。0−55%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、褐色油を得た(4.9g、ブチル不純物を含有)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 218 (MH+)。
8−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(4g、15.6mmol)、アリルトリ−n−ブチルスズ(5.1mL、16.5mmol)およびフッ化セシウム(5.1g、33.6mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中混合物を、15分間アルゴン流に通しながら攪拌した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.16g)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g)を加え、混合物を上記のように再度脱気し、次いで、約75℃で3時間加熱した(すなわち、加熱の最初の20分で還流温度に達する)。混合物を酢酸エチル/ブラインで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機画分を乾燥し、蒸発させた。0−55%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、褐色油を得た(4.9g、ブチル不純物を含有)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 218 (MH+)。
(j)(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)アセトアルデヒド
7−フルオロ−1−メチル−8−(2−プロペン−1−イル)−2(1H)−キノリノン(0.43g、2.0mol)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.2g)および四酸化オスミウム(水中4%、0.4mL)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(3.5mL)中混合物を、0℃−室温で7時間攪拌し、次いで、一晩静置した。混合物を蒸発させ、残渣を1,4−ジオキサンで希釈し、シリカ上で蒸発させ、0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、アルデヒドを得た(0.31g、42%、純度約60%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 220 (MH+)。
7−フルオロ−1−メチル−8−(2−プロペン−1−イル)−2(1H)−キノリノン(0.43g、2.0mol)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.2g)および四酸化オスミウム(水中4%、0.4mL)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(3.5mL)中混合物を、0℃−室温で7時間攪拌し、次いで、一晩静置した。混合物を蒸発させ、残渣を1,4−ジオキサンで希釈し、シリカ上で蒸発させ、0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、アルデヒドを得た(0.31g、42%、純度約60%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 220 (MH+)。
(k){1−[2−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)アセトアルデヒド(0.31g、純度約60%、0.85mol)、および4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.17g、0.85mmol)の1:1 ジクロロメタン/メタノール(8mL)中混合物を、3Aモレキュラーシーブと5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.54g)を加え、混合物を約24時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性化し、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(0.20g、58%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 404 (MH+)。
(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)アセトアルデヒド(0.31g、純度約60%、0.85mol)、および4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.17g、0.85mmol)の1:1 ジクロロメタン/メタノール(8mL)中混合物を、3Aモレキュラーシーブと5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.54g)を加え、混合物を約24時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性化し、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(0.20g、58%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 404 (MH+)。
(l)8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン 塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中の{1−[2−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.20g、0.5mmol)を、塩化水素(ジオキサン中4M、2mL)で処理した。1時間攪拌した後、さらに3mLの塩化水素溶液を加え、20分間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、塩酸塩を得た(0.20g)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 304 (MH+)。
ジクロロメタン(5mL)中の{1−[2−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.20g、0.5mmol)を、塩化水素(ジオキサン中4M、2mL)で処理した。1時間攪拌した後、さらに3mLの塩化水素溶液を加え、20分間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、塩酸塩を得た(0.20g)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 304 (MH+)。
(m)標記化合物
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン 塩酸塩(70mg、0.20mmol)、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(30mg、0.18mmol)、酢酸ナトリウム(0.10g)および酢酸(6滴)の1:1 ジクロロメタン/メタノール(8mL)中混合物を、3Aモレキュラーシーブと5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(4mmol/g、0.2g)を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウムで希釈し、10%メタノール/ジクロロメタンで3回抽出した。有機画分を乾燥し、蒸発させた。0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た(26mg、30%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 7.59(1H,d),7.37(1H,dd)、7.05(1H,s),6.97(1H,dd),6.62(1H,d),4.52(2H,m),4.37(2H,m),4.01(2H,s),3.84(3H,s),3.22(2H,m),2.96(2H,m),2.63(2H,m),2.53(1H,m),2.13(2H,m),1.93(2H,m),1.47(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 454 (MH+)。
ジクロロメタン/メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール(0.11mL)中0.5Mフマル酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記フマル酸塩を得た(19mg)。
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン 塩酸塩(70mg、0.20mmol)、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(30mg、0.18mmol)、酢酸ナトリウム(0.10g)および酢酸(6滴)の1:1 ジクロロメタン/メタノール(8mL)中混合物を、3Aモレキュラーシーブと5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(4mmol/g、0.2g)を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウムで希釈し、10%メタノール/ジクロロメタンで3回抽出した。有機画分を乾燥し、蒸発させた。0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た(26mg、30%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 7.59(1H,d),7.37(1H,dd)、7.05(1H,s),6.97(1H,dd),6.62(1H,d),4.52(2H,m),4.37(2H,m),4.01(2H,s),3.84(3H,s),3.22(2H,m),2.96(2H,m),2.63(2H,m),2.53(1H,m),2.13(2H,m),1.93(2H,m),1.47(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 454 (MH+)。
ジクロロメタン/メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール(0.11mL)中0.5Mフマル酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記フマル酸塩を得た(19mg)。
実施例32 6−[({1−[2−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン フマル酸塩
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン 塩酸塩(70mg、0.20mmol)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098 実施例31(e)を参照)(32mg、0.18mmol)、酢酸ナトリウム(0.10g)および酢酸(6滴)の1:1 ジクロロメタン/メタノール(8mL)中混合物を、3Aモレキュラーシーブと5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(4mmol/g、0.2g)を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で希釈し、10%メタノール/ジクロロメタンで3回抽出した。有機画分を乾燥し、蒸発させた。0−40%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た(56mg、62%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 7.58(1H,d),7.38(1H,dd),7.20(1H,d),7.03−6.90(2H,m),6.62(1H,d),4.64(2H,s),3.84(3H,s),3.81(2H,s),3.23(2H,m),2.97(2H,m),2.61(2H,m),2.51(1H,m),2.14(2H,m),1.92(2H,m),1.5(2H,m 水で一部見えなかった),MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 466 (MH+)。
ジクロロメタン/メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール(0.24mL)中0.5Mギ酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記フマル酸塩を得た(51mg)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 7.58(1H,d),7.38(1H,dd),7.20(1H,d),7.03−6.90(2H,m),6.62(1H,d),4.64(2H,s),3.84(3H,s),3.81(2H,s),3.23(2H,m),2.97(2H,m),2.61(2H,m),2.51(1H,m),2.14(2H,m),1.92(2H,m),1.5(2H,m 水で一部見えなかった),MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 466 (MH+)。
ジクロロメタン/メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール(0.24mL)中0.5Mギ酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記フマル酸塩を得た(51mg)。
実施例33 8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン 二塩酸塩
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン 塩酸塩(36mg)、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例2(c)またはWO03/087098 実施例19(d)を参照)(15mg)、酢酸ナトリウム(0.05g)および酢酸(3滴)の1:1 ジクロロメタン/メタノール(8mL)中混合物を、3Aモレキュラーシーブと5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムを加え、混合物を週末にかけて攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、10%メタノール/ジクロロメタンで3回抽出した。有機画分を乾燥し、蒸発させた。0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た(20mg)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 8.08(1H,s),7.61(1H,d),7.40(1H,dd),6.99(1H,dd),6.84(1H,s),6.63(1H,d),4.34(2H,m),4.28(2H,m),3.84(3H,s),3.79(2H,s),3.23(2H,m),3.01(2H,m),2.65(2H,m),2.55(1H,m),2.16(2H,m),1.95(2H,m),1.53(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 453 (MH+)。
ジクロロメタン/メタノール中の標記化合物の遊離塩基を1,4−ジオキサン中4M塩酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記二塩酸塩を得た(23mg)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 8.08(1H,s),7.61(1H,d),7.40(1H,dd),6.99(1H,dd),6.84(1H,s),6.63(1H,d),4.34(2H,m),4.28(2H,m),3.84(3H,s),3.79(2H,s),3.23(2H,m),3.01(2H,m),2.65(2H,m),2.55(1H,m),2.16(2H,m),1.95(2H,m),1.53(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 453 (MH+)。
ジクロロメタン/メタノール中の標記化合物の遊離塩基を1,4−ジオキサン中4M塩酸で処理し、エーテルを加え、沈殿を得た。これを遠心分離により回収し、乾燥し、標記二塩酸塩を得た(23mg)。
実施例34 7−フルオロ−1−メチル−8−(2−{4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−2(1H)−キノリノン フマル酸塩
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン 塩酸塩(想定純度60%、80mg、0.15mmol)、[1,3]オキサチアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(合成については、WO2004058144,実施例61を参照)(22mg)、酢酸ナトリウム(0.08g)および酢酸(4滴)の1:1 ジクロロメタン/メタノール(6mL)中混合物を、3Aモレキュラーシーブと4時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(0.2g)を加え、混合物を週末にかけて攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。0−30%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た(29mg)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 8.01(1H,s),7.59(1H,d),7.37(1H,dd),7.22(1H,s),6.97(1H,dd),6.62(1H,d),5.74(2H,s),3.84(5H,2xs),3.24(2H,m),2.98(2H,m),2.64(2H,m),2.55(1H,m),2.16(2H,m),2.0−1.8(4H,m,水で一部見えなかった),1.48(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 455 (MH+)。
ジクロロメタン/メタノール中の標記化合物の遊離塩基を0.5Mギ酸(0.12mL)で処理し、エーテルを加え、少量の沈殿を得た(3mg)。リカーを蒸発させ、残渣を水で溶解し、凍結乾燥し、標記フマル酸塩を得た(8mg)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 8.01(1H,s),7.59(1H,d),7.37(1H,dd),7.22(1H,s),6.97(1H,dd),6.62(1H,d),5.74(2H,s),3.84(5H,2xs),3.24(2H,m),2.98(2H,m),2.64(2H,m),2.55(1H,m),2.16(2H,m),2.0−1.8(4H,m,水で一部見えなかった),1.48(2H,m)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 455 (MH+)。
ジクロロメタン/メタノール中の標記化合物の遊離塩基を0.5Mギ酸(0.12mL)で処理し、エーテルを加え、少量の沈殿を得た(3mg)。リカーを蒸発させ、残渣を水で溶解し、凍結乾燥し、標記フマル酸塩を得た(8mg)。
実施例35 3−{[{1−[2−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}(メチル)アミノ]メチル}−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−6(7H)−オン フマル酸塩
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン 塩酸塩(想定純度60%、58mg、0.10mmol)、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−カルバルデヒド(純度不確定、120mg)(合成については、WO2004058144,実施例58を参照)(120mg)、酢酸ナトリウム(0.10g)および酢酸(3滴)の1:1 ジクロロメタン/メタノール(8mL)中混合物を、3Aモレキュラーシーブと一晩攪拌した。シアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(0.1g)を加え、混合物を週末にかけて攪拌した。混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。0−30%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た(4mg)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 7.61(1H,d),7.41(1H,dd),7.09(1H,s),6.99(1H,dd),3.87(2H,s),3.84(3H,s),3.63(2H,s),3.25(2H,m),3.06(2H,m),2.64(2H,m),2.42(1H,m),2.28(3H,s),2.11(2H,m),1.66(2H,m,水で一部見えなかった)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 497 (MH+)。
メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール(0.016mL)中0.5Mギ酸で処理した。混合物を蒸発させ、残渣を水で溶解し、凍結乾燥し、標記フマル酸を得た(3mg)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ 7.61(1H,d),7.41(1H,dd),7.09(1H,s),6.99(1H,dd),3.87(2H,s),3.84(3H,s),3.63(2H,s),3.25(2H,m),3.06(2H,m),2.64(2H,m),2.42(1H,m),2.28(3H,s),2.11(2H,m),1.66(2H,m,水で一部見えなかった)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 497 (MH+)。
メタノール中の標記化合物の遊離塩基を、メタノール(0.016mL)中0.5Mギ酸で処理した。混合物を蒸発させ、残渣を水で溶解し、凍結乾燥し、標記フマル酸を得た(3mg)。
実施例36 6−{[(1−{2−[1−メチル−7−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル]エチル}−4−ピペリジニル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン
(a)8−ブロモ−1−メチル−7−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン
8−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(1.12g、4.37mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(2.36g、43.7mmol)を加えた。得られた混合物を45℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、0−50%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として生成物を得た(0.6g;51%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 269 (MH+)。
8−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(1.12g、4.37mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(2.36g、43.7mmol)を加えた。得られた混合物を45℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、0−50%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として生成物を得た(0.6g;51%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 269 (MH+)。
(b)1−メチル−7−(メチルオキシ)−8−(2−プロペン−1−イル)−2(1H)−キノリノン
8−ブロモ−1−メチル−7−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン(0.6g、2.24mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、アリルトリブチルスズ(0.79g、2.37mmol)およびフッ化セシウム(0.73g、4.81mmol)を加えた。得られた混合物を脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg、1mole%)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、2%mol)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩加熱した。得られた懸濁液を珪藻土層に通して濾過した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機抽出液を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、固体を得、ジクロロメタン中0−10%(1%水酸化アンモニウム/メタノール)勾配でシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡褐色油として生成物を得た(0.46g、90%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 230 (MH+)。
8−ブロモ−1−メチル−7−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン(0.6g、2.24mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、アリルトリブチルスズ(0.79g、2.37mmol)およびフッ化セシウム(0.73g、4.81mmol)を加えた。得られた混合物を脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg、1mole%)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、2%mol)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩加熱した。得られた懸濁液を珪藻土層に通して濾過した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機抽出液を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、固体を得、ジクロロメタン中0−10%(1%水酸化アンモニウム/メタノール)勾配でシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡褐色油として生成物を得た(0.46g、90%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 230 (MH+)。
(c)[1−メチル−7−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル]アセトアルデヒド
1−メチル−7−(メチルオキシ)−8−(2−プロペン−1−イル)−2(1H)−キノリノン(0.46g、2mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)および水(5mL)の混合液中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.28g、6mmol)および四酸化オスミウム(0.42g、4%水溶液として3mole%、10.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。
固体生成物(0.15g、32%)をさらに精製することなく用いた。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) 232 (MH+)。
1−メチル−7−(メチルオキシ)−8−(2−プロペン−1−イル)−2(1H)−キノリノン(0.46g、2mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)および水(5mL)の混合液中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.28g、6mmol)および四酸化オスミウム(0.42g、4%水溶液として3mole%、10.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。
固体生成物(0.15g、32%)をさらに精製することなく用いた。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) 232 (MH+)。
(d)(1−{2−[1−メチル−7−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル]エチル}−4−ピペリジニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
[1−メチル−7−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル]アセトアルデヒド(75mg、0.3mmol)および4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(71mg、0.37mmol)のジクロロメタン(3mL)およびメタノール(0.6mL)中混合物を24時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.96mmol)を加えた。次いで、反応物を1時間攪拌した後、飽和水性重炭酸ナトリウム(2ml)を加えた。次いで、反応物をジクロロメタン中10%メタノール(3x50ml)で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を0−10%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、固体として生成物を得た(65mg、48%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 416 (MH+)。
[1−メチル−7−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル]アセトアルデヒド(75mg、0.3mmol)および4−ピペリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(71mg、0.37mmol)のジクロロメタン(3mL)およびメタノール(0.6mL)中混合物を24時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.96mmol)を加えた。次いで、反応物を1時間攪拌した後、飽和水性重炭酸ナトリウム(2ml)を加えた。次いで、反応物をジクロロメタン中10%メタノール(3x50ml)で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を0−10%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、固体として生成物を得た(65mg、48%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 416 (MH+)。
(e)8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−1−メチル−7−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン 塩酸塩
(1−{2−[1−メチル−7−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル]エチル}−4−ピペリジニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(65mg、0.15mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(0.2mL)を加え、反応物を室温で5時間攪拌した後、蒸発させた。得られた塩酸塩(48mg、98%)をさらに精製することなく用いた。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 316 (MH+)。
(1−{2−[1−メチル−7−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル]エチル}−4−ピペリジニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(65mg、0.15mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(0.2mL)を加え、反応物を室温で5時間攪拌した後、蒸発させた。得られた塩酸塩(48mg、98%)をさらに精製することなく用いた。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 316 (MH+)。
(f)標記化合物
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−1−メチル−7−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン 塩酸塩(48mg、0.15mmol)のジクロロメタン(2mL)およびメタノール(0.2mL)中溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)(30mg、0.15mmol)、重炭酸ナトリウム(0.13g、1.5mmol)および硫酸ナトリウムを加えた。得られた混合物を室温で24時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(99mg、0.45mmol)を加えた。反応物を1時間攪拌し、次いで、混合物を蒸発させた。次いで、残渣をジクロロメタン中20%メタノール(3x20ml)で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、0−20%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、淡橙色固体として標記化合物の遊離塩基を得た(33mg、43%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 494 (MH+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.58(2H,m),1.88−2.09(2H,m),2.28(2H,m),2.60−2.72(3H,m),3.12(2H,m),3.25(2H,m),3.80(2H,s),3.90(3H,s),3.95(3H,s),4.41(2H,t),6.50(1H,d),6.80(1H,m),7.0(1H,dd),7.40(1H,dd),7.68(2H,dd)。
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−1−メチル−7−(メチルオキシ)−2(1H)−キノリノン 塩酸塩(48mg、0.15mmol)のジクロロメタン(2mL)およびメタノール(0.2mL)中溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098,実施例301(d)を参照)(30mg、0.15mmol)、重炭酸ナトリウム(0.13g、1.5mmol)および硫酸ナトリウムを加えた。得られた混合物を室温で24時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(99mg、0.45mmol)を加えた。反応物を1時間攪拌し、次いで、混合物を蒸発させた。次いで、残渣をジクロロメタン中20%メタノール(3x20ml)で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、粗残渣を、0−20%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、淡橙色固体として標記化合物の遊離塩基を得た(33mg、43%)。
MS(+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 494 (MH+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.58(2H,m),1.88−2.09(2H,m),2.28(2H,m),2.60−2.72(3H,m),3.12(2H,m),3.25(2H,m),3.80(2H,s),3.90(3H,s),3.95(3H,s),4.41(2H,t),6.50(1H,d),6.80(1H,m),7.0(1H,dd),7.40(1H,dd),7.68(2H,dd)。
生物活性
抗菌活性アッセイ:
全細胞抗菌活性を、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)が奨励した製法、ドキュメントM7−A7,「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いて微量希釈法(broth microdilution)により測定した。化合物を、0.016〜16mcg/mLの範囲に連続2倍希釈して試験した。
抗菌活性アッセイ:
全細胞抗菌活性を、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)が奨励した製法、ドキュメントM7−A7,「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いて微量希釈法(broth microdilution)により測定した。化合物を、0.016〜16mcg/mLの範囲に連続2倍希釈して試験した。
化合物を、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌およびエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)を含む、グラム陽性菌の一群について評価した。
加えて、化合物を、インフルエンザ菌、タカラリス菌、大腸菌、緑膿菌、ミラビリス変形菌、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)肺炎桿菌およびステノトロフォモナス・マルトフィリアグラム(Stenotrophomonas maltophilia)を含むグラム陰性菌の一群について評価した。
エル・ニューモフィラ(L.pneumophila)分離株を、微量希釈法の修正CLSI法を用いて試験した。該アッセイについて、化合物を、0.03〜32mcg/mLの濃度範囲に対し連続2倍希釈して試験した。各試験分離株の接種材料を、緩衝化酵母菌培養液で調製し、0.5 McFarland標準と同等の密度に調整した。インキュベートした後、マイクロタイタープレートを37℃で72時間インキュベートした。
シー・ニューモニエ(C.pneumoniae)分離株について、ストックを解凍し、CCM(Chlamydia Culture Media)で希釈し、約1x104封入体形成単位/ml(IFUs/ml)を含有する接種材料を得た。100μL量の接種材料を、重なるように増殖したHEp−2(ヒト上皮(咽頭)細胞株)細胞を含有するマイクロタイタープレートの全ウェルに加えた。マイクロタイタープレートを1700g.で1時間遠心分離し、次いで、5%CO2中35℃で1時間インキュベートした。次いで、CCM/シクロヘキシミドで順次2倍希釈して調製した、100μLの希釈試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。5%CO2中35℃で72時間インキュベートした後、製造業者の提言どおりに、マイクロタイタープレートを、マウスモノクローナルフルオレセイン結合抗体(Kallestad Cat.#532 Roche Biomedical Products)で染色した。染色すると、IFUは青リンゴ色となり、倍率100倍で観察すると、赤色カウンター染色されたHEp−2細胞とは対照的に見えた。MICを、IFUが全く見えない化合物の最小濃度として定義した。
最小阻止濃度(MIC)を、目に見える増殖を阻止した化合物の最小濃度として測定した。MIC終点の測定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
本願に示したように、記載される各実施例を、少なくとも1種の例示した塩形態で試験した。特に明記しない限り、記載される実施例は、上記の少なくとも1種の生物株に対しMIC<2μg/mlを有していた。
Claims (11)
- 式(I):
ZはCまたはNであり;
R1a、R1bおよびR1cは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1個または2個の(C1−6)アルキル、ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基でN−置換されていてもよいアミノ基;またはアミノカルボニルから選択され、ここで、アミノ基は(C1−4)アルキルで置換されていてもよく;ただし、ZがNの場合、R1aはフルオロではなく;
R2は水素、もしくは(C1−4)アルキルであるか、またはR6と一緒になって下記のYを形成し;
Aは基(i):
であるかまたはAは基(ii):
W1、W2およびW3は、CR4R8であるかまたはW2およびW3はCR4R8であり、W1はW3とNの間の結合を表し;
Xは、O、CR4R8、またはNR6であり;
1個のR4は、R1a、R1bおよびR1cについての記載と同義であって、その残りおよびR8は水素であるかまたは1個のR4およびR8は同時にオキソであって、残りは水素であり;
R6は、水素または(C1−6)アルキルであるか;またはR2と一緒になってYを形成し;
R7は、水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルであり;
Yは、CR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=O);CR4R8;CR4R8(C=O);または(C=O)CR4R8であり;または
XがCR4R8である場合、R8およびR7は一緒になって結合を表す)
Uは、CO、またはCH2から選択され;および
R5は、各環において4個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系(B):
環(a)および(b)の少なくとも一方は芳香族であり;
X1は、芳香族環の一部の場合にはCもしくはNであるか、または非芳香族環の一部の場合にはCR14であり;
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、COもしくはCR14であるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、0〜4個の原子リンカー基であり、その各々は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、COもしくはCR14から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子リンカー基であり、Y2の各原子は、独立して、芳香族もしくは非芳香族環の一部の場合にはN、NR13、O、S(O)x、CO、CR14から選択されるかまたは非芳香族環の一部の場合にはさらにCR14R15であってもよく;
各R14およびR15は、独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルで一または二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか;または
R14およびR15は同時にオキソを表してもよく;
各R13は、独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノカルボニルであり、ここで、アミノ基は、(C1−4)アルキルで一または二置換されていてもよく;
各xは、独立して、0、1または2である)
である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはN−オキシド。 - R1aが、メトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロであり、R1bおよびR1cが水素である、請求項1記載の化合物。
- R2が水素である、前記請求項のいずれか記載の化合物。
- Aが(ia)であって、nが1であり、R3が3位のHまたはヒドロキシであるか、またはAが(ii)であって、XがCR4R8であり、R8がOHであり、W1が結合であり、R7がHであり、W2およびW3が両方CH2である前記請求項のいずれか記載の化合物であり、ここで、Aが3−ヒドロキシピロリジン−4−イルメチルである場合、特定の態様において、配置が(3S,4S)であるところの化合物。
- UがCH2である、前記請求項のいずれか記載の化合物。
- R5が、2−4個のヘテロ原子を含む、8−11個の環原子を有する芳香族複素環(B)であり、そのヘテロ原子の少なくとも1個がNまたはNR13であり、その中のY2が2−3個のヘテロ原子を含有し、その中の1つがSであり、X3に結合した1個のNを含め、1−2個がNであるか、あるいは複素環(B)が置換されていてもよいベンゾ、ピリドまたはピリダジノから選択される芳香族環(a)および非芳香族環(b)を有し、Y2がX5に結合したO、S、CH2またはNR13を含め、少なくとも1個のヘテロ原子を含め、3−5個の原子を有し、ここで、R13は水素以外であり、Nを介してX3に結合したNHCOまたはX3に結合したO、S、CH2、もしくはNHのいずれかである、前記請求項のいずれか記載の化合物。
- R5が、
6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン
6−置換7−クロロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
から選択される、請求項1〜5のいずれか記載の化合物。 - 7−クロロ−6−[({1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
7−クロロ−1−メチル−8−(2−{4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
7−クロロ−8−[2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
6−[({1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン;
6−[({(3R,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
7−クロロ−1−メチル−8−[2−((2S)−2−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−4−モルホリニル)エチル]−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
6−{[({(3S,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン;
7−クロロ−1−メチル−8−[2−((3R)−3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
7−クロロ−1−メチル−8−[2−((3S)−3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
6−[({1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
7−クロロ−8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
7−クロロ−8−(2−{4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
5−[({(3R,4S)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル;
6−{[({(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−{[({(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン;
6−{[({(3R,4R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン;
7−{[({(3R)−1−[2−(3−クロロ−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−3−ピロリジニル}メチル)アミノ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリル;
7−クロロ−8−[2−((3R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
6−[({1−[2−(5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン;
8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1−メチル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
1−メチル−8−(2−{4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン;
5−メチル−4−(2−{4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル;
5−メチル−6−オキソ−4−[2−(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)エチル]−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−[2−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−(2−{(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}エチル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−(2−{(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−{2−[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]エチル}−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−[2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)エチル]−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボニトリル;
8−(2−{4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン;
6−[({1−[2−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−7−フルオロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン;
7−フルオロ−1−メチル−8−(2−{4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−2(1H)−キノリノン;
3−{[{1−[2−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)エチル]−4−ピペリジニル}(メチル)アミノ]メチル}−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−6(7H)−オン;
6−{[(1−{2−[1−メチル−7−(メチルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル]エチル}−4−ピペリジニル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オンから選択される化合物または前記化合物のいずれかの医薬上許容される塩。 - 哺乳動物、特に、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、有効量の請求項1記載の化合物をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
- 請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0611470A GB0611470D0 (en) | 2006-06-09 | 2006-06-09 | Compounds |
GB0706290A GB0706290D0 (en) | 2007-03-30 | 2007-03-30 | Compounds |
PCT/EP2007/055643 WO2008006648A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-06-08 | Substituted 1-methyl-1h-quinolin-2-ones and 1-methyl-1h-1,5-naphthyridin-2-ones as antibacterials |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009539807A true JP2009539807A (ja) | 2009-11-19 |
Family
ID=38441692
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009513704A Pending JP2009539807A (ja) | 2006-06-09 | 2007-06-08 | 抗菌薬としての置換1−メチル−1h−キノリン−2−オンおよび1−メチル−1h−1,5−ナフチリジン−2−オン |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100256124A1 (ja) |
EP (1) | EP2029612A1 (ja) |
JP (1) | JP2009539807A (ja) |
WO (1) | WO2008006648A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010513255A (ja) * | 2006-12-15 | 2010-04-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | 2−キノリノン及び2−キノキサリノン誘導体と抗菌剤としてのそれらの使用 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2137196T3 (pl) * | 2007-04-20 | 2011-03-31 | Glaxo Group Ltd | Tricykliczne związki zawierające azot jako środki przeciwbakteryjne |
TW200944529A (en) | 2008-04-15 | 2009-11-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tricyclic antibiotics |
US8507478B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-08-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Oxazolidinyl antibiotics |
WO2010043714A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Glaxo Group Limited | Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials |
WO2010045987A1 (en) * | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Glaxo Group Limited | Substituted (aza) -1-methyl-1h-quin0lin-2-0nes as antibacterials |
AR090844A1 (es) * | 2012-04-27 | 2014-12-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Proceso para elaborar derivados de naftiridina |
WO2014057415A2 (en) * | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Vitas Pharma Research Pvt Ltd | Inhibitors of dna gyrase for the treatment of bacterial infections |
AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
KR20170043603A (ko) | 2014-08-22 | 2017-04-21 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하기 위한 트리시클릭 질소 함유 화합물 |
PL3634968T3 (pl) * | 2017-06-08 | 2023-07-31 | Bugworks Research, Inc. | Związki heterocykliczne użyteczne jako środki przeciwbakteryjne oraz sposób ich wytwarzania |
JP7390728B2 (ja) * | 2017-11-29 | 2023-12-04 | バグワークス・リサーチ・インコーポレイテッド | 抗菌複素環式化合物及びそれらの合成 |
HUE061835T2 (hu) * | 2018-03-28 | 2023-08-28 | Bugworks Res Inc | Oxazolidinon antibiotikus vegyületek és eljárás azok elõállítására |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7312212B2 (en) * | 2002-01-29 | 2007-12-25 | Glaxo Group Limited | Aminopiperidine derivatives |
AR040336A1 (es) * | 2002-06-26 | 2005-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto |
-
2007
- 2007-06-08 WO PCT/EP2007/055643 patent/WO2008006648A1/en active Application Filing
- 2007-06-08 US US12/303,997 patent/US20100256124A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-08 EP EP07819894A patent/EP2029612A1/en not_active Withdrawn
- 2007-06-08 JP JP2009513704A patent/JP2009539807A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010513255A (ja) * | 2006-12-15 | 2010-04-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | 2−キノリノン及び2−キノキサリノン誘導体と抗菌剤としてのそれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100256124A1 (en) | 2010-10-07 |
EP2029612A1 (en) | 2009-03-04 |
WO2008006648A1 (en) | 2008-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7732461B2 (en) | Tryclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials | |
US7732460B2 (en) | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as antibacterials | |
US8071592B2 (en) | Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones | |
US7709483B2 (en) | Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials | |
US11229646B2 (en) | Method for treating gonorrhea with (2R)-2-({4-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-C]pyridin-6-ylmethyl)amino]-1-piperidinyl}methyl)-1,2-dihydro-3H,8H-2A,5,8A-triazaacenaphthylene-3,8-dione | |
US8389524B2 (en) | Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents | |
JP2009539807A (ja) | 抗菌薬としての置換1−メチル−1h−キノリン−2−オンおよび1−メチル−1h−1,5−ナフチリジン−2−オン | |
US20080280892A1 (en) | Compounds | |
US20100004230A1 (en) | Azatricyclic compounds and their use | |
WO2006014580A1 (en) | Antibacterial agents | |
WO2007118130A2 (en) | Antibacterial agents | |
JP2010524887A (ja) | 抗菌剤としての含窒素三環式複素環化合物 | |
JP2010530865A (ja) | 結核症の治療用複素環化合物 | |
JP5315239B2 (ja) | N−エチルキノロンおよびn−エチルアザキノロンの誘導体およびアナログ | |
US20110275661A1 (en) | Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials | |
JP2010524890A (ja) | 化合物 | |
MX2008005177A (en) | Peri condensed tricyclic compounds useful as antibacterial agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100608 |
|
A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20111018 |