JP2010513255A

JP2010513255A - ２−キノリノン及び２−キノキサリノン誘導体と抗菌剤としてのそれらの使用

Info

Publication number: JP2010513255A
Application number: JP2009540854A
Authority: JP
Inventors: コミタ−プレ−ボワール，ジャネル; クローニン，マーク; ゲン，ボリン; ゴッドフリー，アンドリュー・アイドン; レック，フォルカート
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2006-12-15
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2010-04-30
Also published as: ECSP099506A; CL2007003641A1; AR064369A1; AU2007331247A1; UY30788A1; CO6190619A2; KR20090090385A; BRPI0720236A2; EP2121702A1; TW200831517A; NO20092655L; AU2007331247B2; MX2009006325A; WO2008071961A8; CA2671485A1; RU2009126731A; WO2008071961A1; PE20081511A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：

の化合物とその医薬的に許容される塩に、細菌感染症の治療におけるそれらの使用に、そしてそれらの製造の方法に関する。

Description

本発明は、新規ピペリジン、その医薬組成物、及び使用の方法に関する。さらに、本発明は、細菌感染症の治療への療法に関する。

国際的な医療共同体は、抗菌耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じるという深刻な懸念を表明し続けている。例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムのようなグラム陽性病原体の耐性株は、処置することが難しくて、駆逐することも難しい。必然的に、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び／又は新たな薬作用発生基（pharmacophoric groups）のいずれかを含有するものを開発することへの現行のニーズがある。

本発明により、出願人は、抗微生物薬として作用する能力を保有する化合物をここに発見した。従って、本発明は、抗菌活性を示す化合物、それらの製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、並びにヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。

従って、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物又はその医薬的に許容される塩［ここで、式（Ｉ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まず、そして式中：
Ａは、ＣＨ及びＮより選択され；
Ｄは、Ｃ−Ｒ^７及びＮより選択され；
ここでＡ及びＤの少なくとも１つは炭素であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨ、及びＳより選択され、
ここで：
ｉ）Ｅは、Ｒ^８とＲ^９が一緒に＝Ｏを形成すれば、ＮＨであり；そして
ｉｉ）Ｅは、Ｒ^８とＲ^９がそれぞれＨであれば、Ｏ又はＳであり；
Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；
Ｊは、Ｃ−Ｒ^４及びＮより選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニル、ＯＲ^１ａ、及び−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^１０で置換されていてもよく；
Ｒ^１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＲ^２ａ、及び−Ｎ（Ｒ^２ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^２ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニル、−ＯＲ^３ａ、及び−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^３０で置換されていてもよく；
Ｒ^３ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^３０で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^４０で置換されていてもよく；
Ｒ^６は、フルオロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＲ^６ａより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^６０で置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^６０で置換されていてもよく；
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^７０で置換されていてもよく；
Ｒ^８とＲ^９は、それぞれ水素であるか又は、Ｒ^８とＲ^９は、一緒に＝Ｏを形成し；そして
Ｒ^１０、Ｒ^２０、Ｒ^３０、Ｒ^４０、Ｒ^６０、及びＲ^７０は、それぞれの出現において、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択される］を提供する。

別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）：

の化合物又はその医薬的に許容される塩［式中、炭素「ａ」上のＲ^６基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｔｒａｎｓ関係にあり、そして式中：
Ａは、ＣＨ及びＮより選択され；
Ｄは、Ｃ−Ｒ^７及びＮより選択され；
ここでＡ及びＤの少なくとも１つは炭素であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨ、及びＳより選択され、
ここで：
ｉ．Ｅは、Ｒ^８とＲ^９が一緒に＝Ｏを形成すれば、ＮＨであり；そして
ｉｉ．Ｅは、Ｒ^８とＲ^９がそれぞれＨであれば、Ｏ又はＳであり；
Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；
Ｊは、Ｃ−Ｒ^４及びＮより選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニル、ＯＲ^１ａ、及び−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^１０で置換されていてもよく；
Ｒ^１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＲ^２ａ、及び−Ｎ（Ｒ^２ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^２ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニル、−ＯＲ^３ａ、及び−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^３０で置換されていてもよく；
Ｒ^３ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^３０で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^４０で置換されていてもよく；
Ｒ^６は、フルオロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＲ^６ａより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^６０で置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^６０で置換されていてもよく；
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^７０で置換されていてもよく；
Ｒ^８とＲ^９は、それぞれ水素であるか又は、Ｒ^８とＲ^９は、一緒に＝Ｏを形成し；そして
Ｒ^１０、Ｒ^２０、Ｒ^３０、Ｒ^４０、Ｒ^６０、及びＲ^７０は、それぞれの出現において、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択される］を提供する。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を治療するのに有効であると考えられている。従って、本発明は、抗菌活性を示す式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、それらの製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、細菌感染症の治療におけるそれらの使用の方法、細菌感染症の治療用医薬品としてのそれらの使用、そのような医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。

本明細書において、Ｃ_ｘ−ｙアルキル、等（ここでｘとｙは、整数である）のような用語に使用される接頭辞Ｃ_ｘ−ｙは、その基に存在する炭素原子の数的範囲を示す；例えば、Ｃ_１−４アルキルには、Ｃ_１アルキル（メチル）、Ｃ_２アルキル（エチル）、Ｃ_３アルキル（プロピル及びイソプロピル）、及びＣ_４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及びｔ−ブチル）が含まれる。

本明細書に使用されるように、用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。

用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−８アルケニル」には、限定されないが、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、及び２−メチル−１−ヘプテニルのような基が含まれる。

用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−８アルキニル」には、限定されないが、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、２−ヘプチニル、及び４−メチル−５−ヘプチニルのような基が含まれる。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、及びブロモを意味する。１つの側面において、「ハロ」は、フルオロを意味する場合がある。

任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。

用語「カルボシクリル」は、３〜１２の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の炭素環を意味し、ここで１以上の−ＣＨ_２−基は、対応数の−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよい。１つの側面において、用語「カルボシクリル」は、３〜６の環原子を含有する単環系の環、又は９若しくは１０の原子を含有する二環系の環を意味する場合がある。別の側面において、用語「カルボシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する単環系の環を意味する場合がある。「カルボシクリル」の代表例には、限定されないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１−オキソシクロペンチル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」基の特別な例は、フェニルである。

用語「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される４〜１２の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の環を意味し、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい。環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の代表例には、限定されないが、１，３−ベンゾジオキソリル、３，５−ジオキソピペリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノロン、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドン、キノリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリノ、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドが含まれる。本発明の１つの側面において、用語「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される５若しくは６の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系の環を意味する場合があり、環窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。

記号「（±）」は、ラセミ混合物、即ち指定化合物の等量の（＋）及び（−）エナンチオマーの光学的に不活性な混合物を表すと意図される。

化合物又は混合物が「ｃｉｓ（±）」又は「ｔｒａｎｓ（±）」であるとして指定されるとき、そこに示されるｃｉｓ又はｔｒａｎｓ関係は、炭素「ａ」上の基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基の間の関係に関すると理解されたい。

式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に特別なＲ基が１回より多く存在する場合、そのＲ基の各選択は、それぞれの出現で独立していると企図される。

具体的に述べなければ、ある基の結合原子は、その基のどの好適な原子でもよい；例えば、プロピルには、プロプ−１−イルとプロプ−２−イルが含まれる。

用語「実質的に含まない」は、特定の実体が１０％未満、より特別には５％未満、特に２％未満、より特別には１％未満、特に０．５％未満、特に０．２％未満の量で存在することを示すと企図される。

本明細書に使用されるように、用語「置換されていてもよい」は、その置換が任意選択であって、それ故に、指定の基は、置換されているか又は未置換であることが可能であることを示す。置換が望まれる場合、指定基上の水素の任意数が指定置換基からの選択物で置き換えられてよいが、但し、特別な置換基上の原子の通常の原子価は超えないこと、そしてその置換が抗菌効果を示す安定化合物をもたらすことが条件である。

本明細書に使用されるように、用語「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触時に過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症をもたらさず、妥当な利益／リスク比に見合った使用に適している化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に言及する。

本明細書に使用されるように、句「有効量」は、治療すべき症状及び／又は状態を有意かつ前向きに変化させる（例、正の臨床応答をもたらす）のに十分である化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物に使用の有効成分の有効量は、治療される特別な状態、その状態の重症度、治療の期間、併用療法の特質、利用される特別な有効成分（複数）、活用する特別な医薬的に許容される賦形剤（複数）／担体（複数）、並びに担当医の知識及び専門技術内にある同様の要因に伴って変動するものである。

本発明の化合物及び置換基の諸定義は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によるＡＣＤ／Ｎａｍｅを利用して命名した。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、安定した医薬的に許容される酸性又は塩基性の塩を生成してよく、そのような場合は、化合物の塩としての投与が適正であり得て、医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた慣用法によって作製してよい。

本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は、生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、中央のピペリジン環に２つのキラル炭素、炭素「ａ」及び炭素「ｂ」を有する。さらに、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、他のキラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有する場合がある。本発明には、抗菌活性を保有する、すべてのそのような光学、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。さらに本発明は、抗菌活性を保有する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とその医薬的に許容される塩のありとあらゆる互変異性型に関する。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ることも理解されたい。本発明には、抗菌活性を保有するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。

本発明の追加の態様は、以下の通りである。他に示さなければ、これらの追加の態様は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の両方の化合物に、そしてそれらの医薬的に許容される塩に関する。上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも、特定の置換基及び立体化学関係を適宜使用してよい。

炭素「ａ」及び炭素「ｂ」
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物の炭素「ａ」上のＲ^６基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｃｉｓ（＋）関係にあり、ここで式（Ｉ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

別の側面において、式（Ｉ）の化合物の炭素「ａ」上のＲ^６基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｃｉｓ（−）関係にあり、式（Ｉ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

さらに別の側面において、式（Ｉ）の化合物の炭素「ａ」上のＲ^６基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｔｒａｎｓ（＋）関係にある。

さらに別の側面において、式（Ｉ）の化合物の炭素「ａ」上のＲ^６基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｔｒａｎｓ（−）関係にある。

Ａ
１つの側面において、Ａは、Ｎである。

別の側面において、Ａは、ＣＨである。

Ｄ
１つの側面において、Ｄは、Ｎである。

別の側面において、Ｄは、ＣＨである。

さらに別の側面において、Ｄは、Ｎ及びＣＨより選択される。

Ａ及びＤ
１つの側面において、Ａは、Ｎであり；
そしてＤは、ＣＨである。

別の側面において、Ａは、ＣＨであり；そして
Ｄは、Ｎである。

Ｅ、Ｇ、Ｒ ^８、及びＲ ^９
１つの側面において、ＥとＧは、それぞれＯであり；そして
Ｒ^８とＲ^９は、それぞれＨである。

別の側面において、Ｅは、ＮＨであり；Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；そして
Ｒ^８とＲ^９は、一緒に＝Ｏを形成する。

さらに別の側面において、Ｅは、ＮＨであり；Ｇは、Ｓであり；そして
Ｒ^８とＲ^９は、一緒に＝Ｏを形成する。

なお別の側面において、Ｅは、ＮＨであり；Ｇは、Ｏであり；そして
Ｒ^８とＲ^９は、一緒に＝Ｏを形成する。

Ｊ
１つの側面において、Ｊは、Ｎである。

別の側面において、Ｊは、ＣＨである。

さらに別の側面において、Ｊは、Ｎ及びＣＨより選択される。

なお別の側面において、Ｊは、Ｎ及びＣ−Ｒ^４より選択され；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

さらなる側面において、Ｊは、Ｎ及びＣ−Ｒ^４より選択され；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択される。

なおさらなる側面において、Ｊは、Ｃ−Ｒ^４より選択され；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択される。

Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ ^８、及びＲ ^９
１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成する。

別の側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

を形成する。

さらに別の側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

を形成する。

なお別の側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

を形成する。

さらなる側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成する。

Ｒ ^１
１つの側面において、Ｒ^１は、Ｈである。

Ｒ ^２
１つの側面において、Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；そして
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルである。

別の側面において、Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択される。

さらに別の側面において、Ｒ^２は、シアノである。

なお別の側面において、Ｒ^２は、−ＯＲ^２ａであり；そして
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルである。

さらなる側面において、Ｒ^２は、メトキシである。

Ｒ ^３
１つの側面において、Ｒ^３は、Ｈである。

Ｒ ^６
１つの側面において、Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

別の側面において、Ｒ^６は、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される。

さらに別の側面において、Ｒ^６は、フルオロである。

なお別の側面において、Ｒ^６は、ヒドロキシである。

さらなる側面において、Ｒ^６は、メトキシである。

Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^６、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪ
式（Ｉ）
１）１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで式（Ｉａ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

１．１）式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、
Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；
Ｊは、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

１．２）式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；
Ｊは、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^６は、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される。

１．３）式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；
Ｊは、Ｎ及びＣ−Ｒ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択され；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

１．４）式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；
Ｊは、Ｎ及びＣ−Ｒ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、メチルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択され；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びメチルより選択される。

２）別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｂ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であり、ここで式（Ｉｂ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

２．１）式（Ｉｂ）の化合物の１つの側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

２．２）式（Ｉｂ）の化合物の別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^６は、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される。

２．３）式（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

２．４）式（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^６は、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される。

３）さらに別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｃ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで式（Ｉｃ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

３．１）式（Ｉｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択され；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

３．２）式（Ｉｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択され；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

３．３）式（Ｉｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、メチルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択され；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びメチルより選択される。

３．４）式（Ｉｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

４）さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｄ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで式（Ｉｄ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

４．１）式（Ｉｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

４．２）式（Ｉｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

４．３）式（Ｉｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

４．４）式（Ｉｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

５）なおさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｅ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで式（Ｉｅ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

５．１）式（Ｉｅ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

５．２）式（Ｉｅ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

５．３）式（Ｉｅ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択される。

５．４）式（Ｉｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６）なおさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｆ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで炭素「ａ」上のフルオロ基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｃｉｓ関係にあり、そしてここで式（Ｉｆ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

６．１）式（Ｉｆ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６．２）式（Ｉｆ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６．３）式（Ｉｆ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６．４）式（Ｉｆ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

７）１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｇ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで式（Ｉｇ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

７．１）式（Ｉｇ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

７．２）式（Ｉｇ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

７．３）式（Ｉｇ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

７．４）式（Ｉｇ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

８）別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｈ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで式（Ｉｈ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まない。

８．１）式（Ｉｈ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

８．２）式（Ｉｈ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

８．３）式（Ｉｈ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

８．４）式（Ｉｈ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

式（ＩＩ）
１．１）式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

１．２）式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９、は、それらが付く環原子と一緒に：

１．３）式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、メチルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択され；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びメチルより選択される。

１．４）式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、メチルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈであり；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びメチルより選択される。

１．５）式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらなる側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

２）１つの側面において、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（ＩＩａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよい。

２．１）式（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

２．２）式（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

２．３）式（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈであり；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

２．４）式（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

２．５）式（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらなる側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、メチルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈであり；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びメチルより選択される。

３）別の側面において、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（ＩＩｂ）：

３．１）式（ＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

３．２）式（ＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

３．３）式（ＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈより選択され；
Ｒ^６は、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

３．４）式（ＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

３．５）式（ＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらなる側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

４）さらに別の側面において、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（ＩＩｃ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで炭素「ａ」上のフルオロ基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｔｒａｎｓ関係にある。

４．１）式（ＩＩｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

４．２）式（ＩＩｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

４．３）式（ＩＩｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈである。

４．４）式（ＩＩｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

４．５）式（ＩＩｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらなる側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

より選択される基を形成し；
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈである。

５）なお別の側面において、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（ＩＩｄ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよい。

５．１）式（ＩＩｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

５．２）式（ＩＩｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

５．３）式（ＩＩｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

５．４）式（ＩＩｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

５．５）式（ＩＩｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらなる側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６）さらなる側面において、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（ＩＩｅ）：

６．１）式（ＩＩｅ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６．２）式（ＩＩｅ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６．３）式（ＩＩｅ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６．４）式（ＩＩｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

６．５）式（ＩＩｅ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらなる側面において、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に：

７）なおさらなる側面において、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（ＩＩｆ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＪは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩であってよく、ここで炭素「ａ」上のフルオロ基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｔｒａｎｓ関係にある。

７．１）式（ＩＩｆ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

７．２）式（ＩＩｆ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈである。

７．３）式（ＩＩｆ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択される。

７．４）式（ＩＩｆ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈである。

８）なおさらなる側面において、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（ＩＩｇ）：

８．１）式（ＩＩｇ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の１つの側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される。

８．２）式（ＩＩｇ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈである。

８．３）式（ＩＩｇ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択される。

８．４）式（ＩＩｇ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩のなお別の側面において、
Ｊは、Ｎ及びＣＲ^４より選択され；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈである。

別の側面において、本発明は、「実施例」に例示されるような、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とそれらの医薬的に許容される塩を提供し、そのそれぞれは、本発明のさらに独立した側面を提供する。

生物学的活性
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、その抗菌効果のために興味深い。本明細書に開示する本発明の化合物の抗菌効果をもたらす能力は、以下の試験によって実証することができる。

細菌感受性試験法１
化合物について、９６ウェルフォーマット中の液体培地における感受性試験によって抗微生物活性を試験することができる。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験してよい。アッセイに使用する微生物は、好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁させてよい。この懸濁液を０．５マクファーランド（McFarland）に等しいように調整してよく、同じ液体培地へさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を１００μＬで調製してよい。プレートを適正な条件下に３７℃で２４時間インキュベートしてから読み取ることができる。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。

Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）、Streptococcus pyogenes（化膿連鎖球菌）、及びEnterococcus faecium（エンテロコッカス・フェシウム）が含まれるグラム陽性菌種のパネルに対して化合物を評価した。さらに、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）、Escherichia coli（大腸菌）、及び Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）が含まれるグラム陰性菌種のパネルに対して化合物を評価した。本発明の化合物とその医薬的に許容される塩は、上記に挙げた微生物の１以上に対して８μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを概して有すると考えられている。

実施例２の化合物は、Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）に対して０．２５（ｍｇ／Ｌ）のＭＩＣと、Escherichia coli（大腸菌）に対して０．５（ｍｇ／Ｌ）のＭＩＣを有した。

細菌感受性試験法２
化合物について、ＣＳＬＩの推奨するミクロブロス希釈法を使用して、感受性試験によって抗微生物活性を試験することができる。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、アッセイ中の最終ジメチルスルホキシド濃度が２％（ｖ／ｖ）であるように、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験してよい。このアッセイに使用する Staphylococcus aureus（Ｓａｕ）５１６細胞は、適正な寒天培地で一晩増殖させてから、ＮＣＣＬＳ推奨液体感受性試験培地に懸濁させてよい。各懸濁液の濁度を０．５マクファーランド（McFarland）標準に等しいように調整してよく、同じ液体培地へさらに２００倍希釈して、最終の微生物懸濁液を調製してよく、この懸濁液の１００μＬを、２μＬのジメチルスルホキシドに溶かした化合物を含有するマイクロタイタープレートの各ウェルへ加えてよい。プレートをＮＣＣＬＳ標準法に従った大気及び温度の適正な条件下で適正な時間インキュベートした後で、読み取ってよい。以下の表１に使用するように、用語「阻害」は、指定の実施例番号の化合物によって（未処置試料に比較して）抑制される、Staphylococcus aureus ５１６細胞増殖の百分率を意味する。

上記の in vitro アッセイにおいて試験するとき、下記に収載する実施例番号の化合物及び塩について指定の濃度で試験して、指定の阻害を得た。ほとんどの場合、化合物を試験した最高濃度は、８μｇ／ｍＬであった。しかしながら、ある場合は、８μｇ／ｍＬより高い濃度で化合物を試験して、典型的にはこの場合、濃度をはじめはμＭで測定して、その後μｇ／ｍＬへ変換した。８μｇ／ｍＬより高い１以上の濃度で化合物を試験した場合は、８μｇ／ｍＬに最も近い濃度を下記に示す。

表１

実施例１１〜２０

実施例２１〜３０

実施例３１〜４０

実施例４１〜５２

このように、１つの側面において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。

さらに別の側面において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

なお別の側面において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物において、Acinetobacterbaumanii（アシネトバクター・バウマニ）、Aeromis hydrophila（アエロミス・ヒドロフィラ）、Bacillus anthracis（炭疽菌）、Bacteroides fragilis（バクテロイデス・フラギリス）、Bordatella pertussis（百日咳菌）、Burkholderia cepacia（バークホルデリア・セパシア）、Chlamyida pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）、Citrobacter freundii（シトロバクター・フロインディー）、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）、Enterobacter cloacae（エンテロバクター・クロアカエ）、Enterococcus faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）、Enterococcus faecium（エンテロコッカス・フェシウム）、Enterobacter aerogenes（エンテロバクター・エロゲネス）、Escherichia coli（大腸菌）、Fusobacterium necrophorum（フソバクテリウム・ネクロフォールム）、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）、Haemophilus parainfluenzae（パラインフルエンザ菌）、Haemophilus somnus（ヘモフィルス・ソムナス）、Klebsiella oxytoca（クレブシエラ・オキシトカ）、Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ・ニューモニエ）、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）、Listeria monocytogenes（リステリア・モノサイトゲネス）、Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）、Morganella morganii（モルガネラ・モルガニイ）、Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）、Neisseria gonorrhoeae（淋菌）、Neisseria meningitidis（髄膜炎菌）、Pasteurella multocida（パスツレラ・ムルトシダ）、Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）、Proteus vulgaris（プロテウス・ブルガーリス）、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）、Salmonella typhi（チフス菌）、Salmonella typhimurium（ネズミチフス菌）、Serratia marcesens（セラチア・マルケセンス）、Shigella flexneria（フレクスナー赤痢菌）、Shigella dysenteriae（シゲラ・ディセンテリエ）、Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）、Staphylococcus epidermidis（表皮ブドウ球菌）、Staphylococcus haemolyticus（溶血性ブドウ球菌）、Staphylococcus intermedius（スタフィロコッカス・インターメディウス）、Staphylococcus saprophyticus（腐生ブドウ球菌）、Stenotrophomonas maltophila（ステノトロホモナス・マルトフィリア）、Streptococcus agalactiae（ストレプトコッカス・アガラクチエ）、Streptococcus mutans（ストレプトコッカス・ミュータンス）、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）、及び Streptococcus pyrogenes（化膿連鎖球菌）のような１以上の病原微生物によって引き起こされる細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

さらなる側面において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における、気管支炎、C. difficile 大腸炎、子宮頚管炎、心内膜炎、淋菌性尿道炎、吸入炭疽、腹腔内感染症、髄膜炎、骨髄炎、中耳炎、咽頭炎、肺炎、前立腺炎、敗血症、副鼻腔炎、皮膚及び軟組織の感染症、及び尿路感染症のような感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

なおさらなる側面において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における、細菌感染症（ここで細菌は、アエロモナス、アシネトバクター、バシラス、バクテロイデス、ボルデテラ、バークホルデリア、クラミドフィラ、シトロバクター、クロストリジウム、エンテロバクター、エンテロコッカス、エシェリヒア、フラボバクテリウム、フソバクテリウム、ヘモフィルス、クレブシエラ、レジオネラ、リステリア、モルガネラ、モラクセラ、マイコプラズマ、ナイセリア、パスツレラ、ペプトコッカス、ペプトストレプトコッカス、プレボテラ、プロテウス、サルモネラ、シュードモナス、セラチア、シゲラ、ステノトロフォモナス、ストレプトコッカス、及びスタフィロコッカスより選択される属のものである）の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

別の側面において、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。

さらに別の側面において、Acinetobacterbaumanii（アシネトバクター・バウマニ）、Aeromis hydrophila（アエロミス・ヒドロフィラ）、Bacillus anthracis（炭疽菌）、Bacteroides fragilis（バクテロイデス・フラギリス）、Bordatella pertussis（百日咳菌）、Burkholderia cepacia（バークホルデリア・セパシア）、Chlamyida pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）、Citrobacter freundii（シトロバクター・フロインディー）、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）、Enterobacter cloacae（エンテロバクター・クロアカエ）、Enterococcus faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）、Enterococcus faecium（エンテロコッカス・フェシウム）、Enterobacter aerogenes（エンテロバクター・エロゲネス）、Escherichia coli（大腸菌）、Fusobacterium necrophorum（フソバクテリウム・ネクロフォールム）、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）、Haemophilus parainfluenzae（パラインフルエンザ菌）、Haemophilus somnus（ヘモフィルス・ソムナス）、Klebsiella oxytoca（クレブシエラ・オキシトカ）、Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ・ニューモニエ）、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）、Listeria monocytogenes（リステリア・モノサイトゲネス）、Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）、Morganella morganii（モルガネラ・モルガニイ）、Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）、Neisseria gonorrhoeae（淋菌）、Neisseria meningitidis（髄膜炎菌）、Pasteurella multocida（パスツレラ・ムルトシダ）、Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）、Proteus vulgaris（プロテウス・ブルガーリス）、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）、Salmonella typhi（チフス菌）、Salmonella typhimurium（ネズミチフス菌）、Serratia marcesens（セラチア・マルケセンス）、Shigella flexneria（フレクスナー赤痢菌）、Shigella dysenteriae（シゲラ・ディセンテリエ）、Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）、Staphylococcus epidermidis（表皮ブドウ球菌）、Staphylococcus haemolyticus（溶血性ブドウ球菌）、Staphylococcus intermedius（スタフィロコッカス・インターメディウス）、Staphylococcus saprophyticus（腐生ブドウ球菌）、Stenotrophomonas maltophila（ステノトロホモナス・マルトフィリア）、Streptococcus agalactiae（ストレプトコッカス・アガラクチエ）、Streptococcus mutans（ストレプトコッカス・ミュータンス）、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）、及び Streptococcus pyrogenes（化膿連鎖球菌）のような１以上の病原微生物によって引き起こされる細菌感染症を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。

なお別の側面において、ヒトのような温血動物において、気管支炎、C. difficile 大腸炎、子宮頚管炎、心内膜炎、淋菌性尿道炎、吸入炭疽、腹腔内感染症、髄膜炎、骨髄炎、中耳炎、咽頭炎、肺炎、前立腺炎、敗血症、副鼻腔炎、皮膚及び軟組織の感染症、及び尿路感染症のような細菌感染症を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。

さらなる側面において、ヒトのような温血動物において、細菌感染症（ここで細菌は、アエロモナス、アシネトバクター、バシラス、バクテロイデス、ボルデテラ、バークホルデリア、クラミドフィラ、シトロバクター、クロストリジウム、エンテロバクター、エンテロコッカス、エシェリヒア、フラボバクテリウム、フソバクテリウム、ヘモフィルス、クレブシエラ、レジオネラ、リステリア、モルガネラ、モラクセラ、マイコプラズマ、ナイセリア、パスツレラ、ペプトコッカス、ペプトストレプトコッカス、プレボテラ、プロテウス、サルモネラ、シュードモナス、セラチア、シゲラ、ステノトロフォモナス、ストレプトコッカス、及びスタフィロコッカスより選択される属のものである）を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。

なおさらなる側面において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療することにおける使用に提供する。

別の側面では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、Acinetobacterbaumanii（アシネトバクター・バウマニ）、Aeromis hydrophila（アエロミス・ヒドロフィラ）、Bacillus anthracis（炭疽菌）、Bacteroides fragilis（バクテロイデス・フラギリス）、Bordatella pertussis（百日咳菌）、Burkholderia cepacia（バークホルデリア・セパシア）、Chlamyida pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）、Citrobacter freundii（シトロバクター・フロインディー）、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）、Enterobacter cloacae（エンテロバクター・クロアカエ）、Enterococcus faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）、Enterococcus faecium（エンテロコッカス・フェシウム）、Enterobacter aerogenes（エンテロバクター・エロゲネス）、Escherichia coli（大腸菌）、Fusobacterium necrophorum（フソバクテリウム・ネクロフォールム）、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）、Haemophilus parainfluenzae（パラインフルエンザ菌）、Haemophilus somnus（ヘモフィルス・ソムナス）、Klebsiella oxytoca（クレブシエラ・オキシトカ）、Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ・ニューモニエ）、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）、Listeria monocytogenes（リステリア・モノサイトゲネス）、Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）、Morganella morganii（モルガネラ・モルガニイ）、Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）、Neisseria gonorrhoeae（淋菌）、Neisseria meningitidis（髄膜炎菌）、Pasteurella multocida（パスツレラ・ムルトシダ）、Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）、Proteus vulgaris（プロテウス・ブルガーリス）、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）、Salmonella typhi（チフス菌）、Salmonella typhimurium（ネズミチフス菌）、Serratia marcesens（セラチア・マルケセンス）、Shigella flexneria（フレクスナー赤痢菌）、Shigella dysenteriae（シゲラ・ディセンテリエ）、Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）、Staphylococcus epidermidis（表皮ブドウ球菌）、Staphylococcus haemolyticus（溶血性ブドウ球菌）、Staphylococcus intermedius（スタフィロコッカス・インターメディウス）、Staphylococcus saprophyticus（腐生ブドウ球菌）、Stenotrophomonas maltophila（ステノトロホモナス・マルトフィリア）、Streptococcus agalactiae（ストレプトコッカス・アガラクチエ）、Streptococcus mutans（ストレプトコッカス・ミュータンス）、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）、及び Streptococcus pyrogenes（化膿連鎖球菌）のような１以上の病原微生物によって引き起こされる細菌感染症を治療することにおける使用に提供する。

さらに別の側面では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、気管支炎、C. difficile 大腸炎、子宮頚管炎、心内膜炎、淋菌性尿道炎、吸入炭疽、腹腔内感染症、髄膜炎、骨髄炎、中耳炎、咽頭炎、肺炎、前立腺炎、敗血症、副鼻腔炎、皮膚及び軟組織の感染症、及び尿路感染症のような感染症を治療することにおける使用に提供する。

なお別の側面では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、細菌感染症（ここで細菌は、アエロモナス、アシネトバクター、バシラス、バクテロイデス、ボルデテラ、バークホルデリア、クラミドフィラ、シトロバクター、クロストリジウム、エンテロバクター、エンテロコッカス、エシェリヒア、フラボバクテリウム、フソバクテリウム、ヘモフィルス、クレブシエラ、レジオネラ、リステリア、モルガネラ、モラクセラ、マイコプラズマ、ナイセリア、パスツレラ、ペプトコッカス、ペプトストレプトコッカス、プレボテラ、プロテウス、サルモネラ、シュードモナス、セラチア、シゲラ、ステノトロフォモナス、ストレプトコッカス、及びスタフィロコッカス、及び Munnheimia より選択される属のものである）を治療することにおける使用に提供する。

１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Acinetobacterbaumanii（アシネトバクター・バウマニ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Aeromis hydrophila（アエロミス・ヒドロフィラ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Bacillus anthracis（炭疽菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Bacteroides fragilis（バクテロイデス・フラギリス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Bordatella pertussis（百日咳菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Burkholderia cepacia（バークホルデリア・セパシア）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Chlamydia pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Citrobacter freundii（シトロバクター・フロインディー）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Enterobacter cloacae（エンテロバクター・クロアカエ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Enterococcus faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Enterococcus faecium（エンテロコッカス・フェシウム）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Enterobacter aerogenes（エンテロバクター・エロゲネス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Escherichia coli（大腸菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Fusobacterium necrophorum（フソバクテリウム・ネクロフォールム）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Haemophilus parainfluenzae（パラインフルエンザ菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Haemophilus somnus（ヘモフィルス・ソムナス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Klebsiella oxytoca（クレブシエラ・オキシトカ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ・ニューモニエ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Listeria monocytogenes（リステリア・モノサイトゲネス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Morganella morganii（モルガネラ・モルガニイ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Neisseria gonorrhoeae（淋菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Neisseria meningitidis（髄膜炎菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Pasteurella multocida（パスツレラ・ムルトシダ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Proteus vulgaris（プロテウス・ブルガーリス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Salmonella typhi（チフス菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Salmonella typhimurium（ネズミチフス菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Serratia marcesens（セラチア・マルケセンス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Shigella flexneria（フレクスナー赤痢菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Shigella dysenteriae（シゲラ・ディセンテリエ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Staphylococcus epidermidis（表皮ブドウ球菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Staphylococcus haemolyticus（溶血性ブドウ球菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Staphylococcus intermedius（スタフィロコッカス・インターメディウス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Staphylococcus saprophyticus（腐生ブドウ球菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Stenotrophomonas maltophila（ステノトロホモナス・マルトフィリア）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Streptococcus agalactiae（ストレプトコッカス・アガラクチエ）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Streptococcus mutans（ストレプトコッカス・ミュータンス）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、Streptococcus pyrogenes（化膿連鎖球菌）によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。

１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、アエロモナス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、アシネトバクター属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、バシラス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、バクテロイデス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、ボルデテラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、バークホルデリア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、クラミドフィラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、シトロバクター属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、クロストリジウム属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、エンテロバクター属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、エンテロコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、エシェリヒア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、フラボバクテリウム属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、フソバクテリウム属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、ヘモフィルス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、クレブシエラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、レジオネラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、リステリア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、モルガネラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、モラクセラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、マイコプラズマ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、ナイセリア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、パスツレラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、ペプトコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、ペプトストレプトコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、プレボテラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、プロテウス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、シュードモナス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、サルモネラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、セラチア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、シゲラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、スタフィロコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、ステノトロフォモナス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、ストレプトコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。

１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、婦人科系の感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、気道感染症（ＲＴＩ）を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、性的伝染病を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、尿路感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、急性中耳炎を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、急性副鼻腔炎を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、薬剤耐性菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、カテーテル関連敗血症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、軟性下疳を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、クラミジアを意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する場合がある。１つの側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、単純性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する場合がある。別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、心内膜炎を意味する場合がある。さらに別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、有熱性好中球減少症を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、淋菌性子宮頚管炎を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、淋菌性尿道炎を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、院内肺炎（ＨＡＰ）を意味する場合がある。なお別の側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、骨髄炎を意味する場合がある。さらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、敗血症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、用語「感染症」及び「細菌感染症」は、梅毒を意味する場合がある。

さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（Ｉｂ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

なおさらなる側面において、式（Ｉｃ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

なおさらなる側面において、式（Ｉｄ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（Ｉｅ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（Ｉｆ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（Ｉｇ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（Ｉｈ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（ＩＩａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（ＩＩｂ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（ＩＩｃ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（ＩＩｅ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（ＩＩｆ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

１つの側面において、式（ＩＩｇ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬するための無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。

本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。

錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。

経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。

一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で、又はナノ粒子又は微細化粒子の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。

油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。

水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、芳香剤、及び保存剤も含有してよい。

シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。

本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適正な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。

吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。

製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。

１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜４ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。

本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、他の臨床上有用な群の抗菌剤（例えば、マクロライド、キノロン、β−ラクタム、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染症剤（例えば、抗真菌のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の医薬品を含有しても、それと同時投与（同時的、連続的、又は分離的に）してもよい。これらには、治療有効性を広げるために、カルバペネム、例えば、メロペネム又はイミペネムを含めてよい。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌と抗微生物剤に耐性の細菌に抗する活性を改善するために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物、又は流出ポンプ阻害剤を含有しても、それと同時投与してもよい。

上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、治療される病気の重症度に応じて必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している診療医により決定され得る。

治療医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における抗菌効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。

上記の医薬組成物、方法、手法、使用、医薬品、及び製造の特徴のいずれでも、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの態様のいずれも適用される。

方法
市販されていなければ、本明細書に記載のような手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は記載の手順又は「実施例」に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製してよい。

本明細書に記載のような合成法の出発材料の多くは、市販されている、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとして「Advanced Organic Chemistry（先端有機化学）第５版」Jerry March and Michael Smith 著、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（2001）がさらに参考になる。

本明細書に述べた反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「Protective Groups in Organic Chemistry（有機合成の保護基）」（1991）を参照のこと）。

ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により外してよい。

アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。アミンの別の好適な保護基は、例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテルであり、これは、トリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよい。

保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してよい。

１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、前記方法は、式（ＡＡ）：

の化合物を式（ＡＢ）：

の化合物と好適な還元剤の存在下に反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる。

式（ＡＡ）の化合物は、式（ＡＢ）の化合物と典型的な還元アミノ化条件の下で反応させてよい。この反応の第一工程、イミン生成は、典型的には、分子篩い（ＭＳ３Ａ：オングストローム）のような脱水剤の存在下で生じるが、この反応は、一般に、脱水剤なしでも進行するものである。好適な溶媒は、メタノール又はメタノール／クロロホルム混合物である。イミン中間体は、典型的には、単離しない；むしろ、一般的には、イミン生成の後で、還元剤を反応混合物へ加える。この方法の第二（還元）工程に適した還元剤には、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ又はＮａＢＨ_３ＣＮのようなホウ素還元剤が含まれる。

別の側面において、本発明は、Ｒ^６がＦである式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、前記方法は、式（ＡＣ）：

の化合物を式（ＡＢ）：

式（ＡＣ）の化合物の式（ＡＢ）の化合物との反応の反応条件は、式（ＡＡ）の化合物の式（ＡＢ）の化合物との反応について上記に記載した通りである。

さらに別の側面において、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、前記方法は、式（ＢＩ）：

の化合物を好適な還元剤と反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる。

式（ＢＩ）の化合物の還元に適した還元剤には、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ又はＮａＢＨ_３ＣＮのようなホウ素還元剤が含まれる。好適な溶媒は、メタノール又はメタノール／クロロホルム混合物である。

式（ＡＡ）の化合物は、スキーム１：

に示すように製造することができる。水素化ナトリウムのような塩基の存在下での式（ＡＤ）の化合物の式（ＡＥ）の化合物との反応を使用して、式（ＡＦ）の化合物を入手することができる。脱保護化によって、式（ＡＡ）の化合物を得る。好適な脱離基には、メシラート、クロロ、ブロモ、及びヨードのような脱離基が含まれる。好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基が含まれ、これは、ＨＣｌのような酸を使用して脱保護してよい。

式（ＡＡ）の化合物を製造するために使用し得る別の方法をスキーム２：

に示す。式（ＡＤ）の化合物の Mitsunobu（光延）条件下での式（ＡＧ）の化合物との反応を使用して、式（ＡＦ）の化合物を入手することができる。脱保護化によって、式（ＡＡ）の化合物を得る。好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基が含まれ、これは、ＨＣｌのような酸を使用して外してよい。

スキーム３は、式（ＡＡ）の化合物を製造するための別の方法を図示する：

式（ＡＤ）の化合物をＮａＨのような塩基と反応させて、ブロモ若しくはクロロ−エタノール又はブロモ若しくはクロロ−アセトアルデヒドと、又はこれらの保護化誘導体との反応を続けて（アルコール誘導体の場合は、脱保護化及び酸化を続ける）、式（ＡＨ）の化合物を得ることができる。式（ＡＨ）の化合物を式（ＡＩ）の化合物と典型的な還元アミノ化条件の下で反応させてよい。式（ＡＡ）の化合物の式（ＡＢ）の化合物との反応について上記に注目したように、このイミン生成は、典型的には、分子篩い（ＭＳ３Ａ：オングストローム）のような脱水剤の存在下で生じるが、この反応は、一般に、脱水剤なしでもほとんど同様に進行するものである。好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はクロロホルム／メタノール混合物である。イミン中間体は、典型的には、単離しない；むしろ、一般的には、イミン生成の後で、還元剤を反応混合物へ加える。この反応の第二（還元）工程に適した還元剤には、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ又はＮａＢＨ_３ＣＮのようなホウ素還元剤が含まれる。式（ＡＦ）の化合物の脱保護化により、式（ＡＡ）の化合物を得る。式（ＡＩ）の化合物のピペリジン環上のアミノ置換基に適した保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル（これは、ＨＣｌのような酸を使用して外してよい）；及びアジド（これは、トリフェニルホスフィンによる（Staudinger 反応）か又は水素化のいずれかによってアミンへ還元的に変換してよい）が含まれる。

脱離基がメシラート脱離基である式（ＡＥ）の化合物である、式（ＡＬ）の化合物は、スキーム４に従って製造することができる。

式（ＡＬ）の化合物は、式（ＡＩ）の化合物の、トリエチルアミンのような塩基の存在下でのブロモエタノール又はその誘導体との反応によって式（ＡＧ）の化合物を得て、製造することができる。式（ＡＧ）の化合物を、トリアルキルアミンのような塩基、又は樹脂上のその固定化バージョンの存在下に塩化メシルと反応させて、式（ＡＬ）の化合物を得ることができる。式（ＡＬ）の化合物は、潜在的に不安定であり、対応する塩化物（塩化物のメシル基上での攻撃より生じる）との混合物の一部として存在する可能性があり、慎重に制御された条件の下で用時製造する必要がある。

ＪがＣＨである式（ＡＤ）の化合物である、式（ＡＯ）の化合物は、スキーム５に従って製造することができる。

スキーム５に示すように、式（ＡＯ）の化合物は、式（ＡＭ）の市販化合物より、２，６−ルチジンのような好適な塩基の存在下での塩化シンナモイルとの反応に、三塩化アルミニウムでの環化を続けることによって製造することができる。

同様のやり方で、塩化シンナモイルを塩化Ｅ−エトキシアクリロイルで置き換えて、中間体、Ｅ−エトキシアクリロイルアミドの環化を三塩化アルミニウムの代わりに硫酸で行ってよい（E. Baston et al, European Journal of Medicinal Chemistry 35 (2000) 931)。不斉置換されたアニリンは、一般に、位置異性体のキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体をもたらし、これは、限定された溶解性のために、クロマトグラフィーによって分離させることが難しい場合がある。このような混合物は、結晶化によって分離させても、対応の２−クロロキノリン誘導体へ（例えば、オキシ塩化リン（ＩＩＩ）で）変換してもよく、これは、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離させてから、還流塩酸を用いて再び加水分解して、式（ＡＯ）の化合物の単一の位置異性体とすることができる。

式（ＡＯ）の化合物は、スキーム６に従って製造してもよい。

式（ＡＯ）の化合物は、式（ＡＰ）の化合物より、炭素−炭素二重結合を形成することに続く、適正に構築されたｃｉｓ不飽和系の分子内アミド結合形成によって製造することができる。ｔｒａｎｓ二重結合の異性化は、熱的に、又は紫外線下で光化学的に実施してよい。あるいは、炭素−炭素結合の形成は、アルキン中間体への Sonogashira カップリングとして実施してよく、これは、Lindlar 条件の下でｃｉｓ二重結合へ一部水素化する場合がある。

式（ＡＯ）の化合物は、スキーム７に従って製造してもよい。

式（ＡＯ）の化合物は、式（ＢＥ）の化合物より、ナトリウムエトキシドのような塩基での脱プロトン化に続く、シュウ酸ジエチルとの反応によって製造してよく、式（ＢＦ）の化合物を生成する。次いで、この中間体をホウ水素化ナトリウムのような好適な還元剤で還元してよく、式（ＢＧ）の化合物を得る。次いで、式（ＢＧ）の化合物は、酢酸中の鉄又は二塩化スズのような好適な還元剤でのニトロ基の還元の後で、式（ＢＨ）の化合物へ環化させてよい。最後に、ＤＢＵのような塩基での脱離反応によって、式（ＡＯ）の化合物を得る。

ＪがＮである式（ＡＤ）の化合物である、式（ＡＵ）の化合物は、スキーム８に従って製造することができる。

式（ＡＵ）の化合物の位置異性体の混合物は、スキーム５について上記に記載の方法によって分離させてよい。

スキーム９は、式（ＡＵ）の化合物を製造するための別の方法を図示する。

式（ＡＵ）の化合物は、式（ＡＸ）の化合物の、過酸化水素のような酸化剤での酸化によって入手してよい。式（ＡＸ）の化合物は、式（ＡＶ）の化合物をブロモ酢酸エステルと、又はグリオキシル酸エチルと反応させることに続く、ニトロ基の還元と自発的な環化によって入手してよい。好適な還元剤には、Ｐｄ／Ｃ及びＨ_２、酢酸中の鉄、及び塩化スズが含まれる。

保護基がｔ−ブトキシカルボニルである式（ＡＧ）の化合物である式（ＡＺ）の化合物は、スキーム１０に従って製造することができる。

式（ＢＡ）の化合物を塩基の存在下に式（ＢＢ）の化合物と反応させてよく、式（ＢＣ）の化合物を得る。塩基の例は、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、又はＮａ_２ＣＯ_３である。この反応に適した脱離基には、メシラートとクロロ及びブロモのようなハロ基が含まれる。この反応に適した保護基には、ｔ−ブチル−ジメチルシリルのようなシリル保護基が含まれる。フッ化ｔ−ブチルアンモニウムを使用して式（ＢＣ）の化合物の保護基を外してよく、式（ＢＤ）の化合物を得る。式（ＢＤ）の化合物は、水素化により脱保護してよい。そのような反応に適した触媒の例には、Ｐｄ（ＯＨ）_２、白金ブラック、及びＰｔＯ_２が含まれ、炭酸ジｔ−ブチルとの反応を続けて、式（ＡＺ）の化合物が得られる。

本発明の化合物の光学活性型が求められる場合、それは、純粋なエナンチオマーを出発材料として使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する最終生成物又はキラル中間体のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の分割によって入手してよい。エナンチオマーの分割は、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムのようなキラル定常相でのクロマトグラフィーによって達成してよい。分割だけでなく、溶解性に対しても考慮を払わなければならない。あるいは、分割は、キラル中間体又はキラル生成物の（カンファースルホン酸のような）キラル酸とのジアステレオマー塩の製造及び選択的結晶化によって入手してよい。あるいは、例えば、保護基のキラル変異体、キラル触媒、又はキラル試薬を反応順序において適宜使用することによる、立体選択的な合成の方法を利用してよい。

光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。

同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手してよい。

熟練した有機化学者は、必要な出発材料と生成物を入手するために、上記の参考文献とその中の付帯の「実施例」、並びに本明細書の「実施例」に含まれて参照される情報を使用及び採用することができよう。

これから本発明を、以下の実施例により例示するが、本発明はそれにより限定されず、ここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションにより行って、残留固形物の濾過による除去の後で、後処理操作を行った；
（ｉｉ）温度は、℃として引用する；各種操作は、典型的には１８〜２６℃の範囲にある周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体の下で作業しなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＬＣ／ＭＳによって追跡して、反応時間は、例示のためにのみ示す；収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトルの技術により概ね確定した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚの磁場強度でそれぞれ作動するＢｒｕｋｅｒＤＲＸ−３００分光計又はＢｒｕｋｅｒＤＲＸ−４００分光計を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ_６において概して決定した。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合、診断シグナルのみを報告する。化学シフト（δスケール）を内部標準としてのテトラメチルシランから下方磁場の百万分率で報告して、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。一般に、高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計（供給元：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）をエレクトロスプレーで作動させて使用して入手し、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収するか、又はＳｅｄｅｘ７５ＥＬＳＤを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤを使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収した。同位体分離が多重の質量スペクトルピークをもたらす場合（例えば、塩素が存在するとき）、分子の主要な最低質量イオンを報告する。逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣＰａｃｋＯＤＳ−ＡＱ（内径１００ｘ２０ｍｍ、粒径Ｓ−５μ、孔径１２ｎｍ）をＡｇｉｌｅｎｔ機器で使用して行った；
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に求められる標準まで精製し、十分詳しく特性決定して、帰属した構造が正しいことを確かめた；ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価して、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法により同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉ）以下の略語を使用する場合がある：
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは、中速液体クロマトグラフィーである；ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法である；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ_３は、重水素クロロホルムである；ＭｅＯＤは、重水素メタノール、即ちＤ_３ＣＯＤである；ＭＳは、質量分析法である；ＥＳＰ（又はＥＳ）は、エレクトロスプレーである；ＥＩは、電子衝撃である；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化である；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＭｅＯＨは、メタノールである；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析法である；ｈは、時間（複数）である；ｍｉｎは、分（複数）である；ｄは、日（複数）である；ＭＴＢＤは、Ｎ−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エンである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ｖ／ｖは、容量／容量比である；Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する；Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味する；Ｂｚは、ベンジルを意味する；ａｔｍは、大気圧を意味する；ｒｔは、室温を意味する；ｍｇは、ミリグラムを意味する；ｇは、グラムを意味する；μＬは、マイクロリットルを意味する；ｍＬは、ミリリットルを意味する；Ｌは、リットルを意味する；μＭは、マイクロモル濃度を意味する；ｍＭは、ミリモル濃度を意味する；Ｍは、モル濃度を意味する；Ｎは、規定濃度を意味する；ｎｍは、ナノメートルを意味する。

中間体１
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
及び
中間体２
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
アセトニトリル／水（９：１，５０ｍＬ）中の１−［２−ｃｉｓ（±）（４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体３）（０．５４５ｇ，１．６１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．５０７ｇ，１．９３ミリモル）の混合物を室温で６日間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮乾固させた。ジクロロメタン／メタノール（６：１，０．２％水酸化アンモニウムを含有する）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、中間体１及び２のラセミ混合物（０．４５２ｇ，９０％）を無色のハードフォームとして得た。

C₁₇H₂₀N₄O₂の MS (ESP): 313 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.48 (m, 2H); 2.20-2.40 (m, 2H); 2.45-2.61 (m, 4H); 2.72 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 4.35 (dd, 2H); 6.78 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.08 (d, 1H)。（ＯＨ及びＮＨ_２プロトンをメタノールと交換した）。

このラセミ混合物を、０．１％ジエチルアミンを含有する６０％ヘキサン及び４０％エタノール／メタノール（１：１）でのＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（２５０ｘ２０ｍｍ，１０ミクロン）で分離した。中間体２（［α］_Ｄ＝＋４５．５）が最初に溶出し、中間体１（［α］_Ｄ＝−４５．９）が続いた（メタノール／クロロホルム１：１中、ｃ＝１）。

中間体３
１−［２−ｃｉｓ（±）（４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
１−［２−ｃｉｓ±（４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体４）（０．７２４ｇ，１．６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温にフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ，２．２ｍＬ）で滴下処理した。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、ＴＨＦを減圧で除去した。これをジクロロメタン／エーテル（１：１，約２００ｍＬ）で抽出した。不溶性の生成物をいくらか含有する有機相を分離させ、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相を減圧で濃縮乾固させ、高真空で乾燥させて、生成物（０．５４５ｇ，定量的）を無色の固形物として得た。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.56 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 2.25-2.63 (m, 6H); 3.67 (m, 2H); 4.35 (dd, 2H); 5.06 (m, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.64 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.08 (brs, 1H)。

中間体４
１−［２−ｃｉｓ（±）（４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体５）（０．５１ｇ，３．０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を０℃に水素化ナトリウム（オイル中、６０％，１３２ｍｇ）で処理した。これを２時間撹拌してから、メタンスルホン酸２−ｃｉｓ±（４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル（中間体６）（３ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液をシリンジより加えた。冷却器を外して、これを室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧で除去し、残渣をジクロロメタン（約２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ，ｐＨを１ＭＮａＯＨ溶液でｐＨ１０へ調整した）に取った。水相をジクロロメタン（２Ｘ１００ｍＬ）で２回再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（４：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（０．７２４ｇ，５３％）をハードフォームとして得た。

C₂₃H₃₂N₆O₂SiのMS (ESP): 453 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.00 及び 0.03 (2xs, 6H); 0.80 (s, 9H); 1.59 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 2.30-2.65 (m, 6H); 3.69 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.42 (m,1H); 6.77 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.08 (s, 1H)。

中間体５
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４６）（９．２１ｇ，４１ミリモル）とシアン化銅（Ｉ）（４．０５ｇ）をＮ−メチルピロリドン（５０ｍＬ）において１６０℃で１６時間加熱した。これを室温へ冷やし、エチレンジアミン四酢酸塩の水溶液（２Ｍ，ｐＨ８．３，１００ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で、外気へ開いて５日間撹拌した。０．４５μｍ膜を通す濾過により沈殿を採取し、水と酢酸エチルで洗浄し、ＤＭＦ／水より再結晶させて、生成物（純度９０％，４．７２ｇ，６０％）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

C₁₀H₆N₂OのMS (ESP): 171 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 6.66 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 12.01 (s, 1H)。

中間体５の合成の代替手順
アセトニトリル（１５５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体６６，１５．５１ｇ，８２．４２ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の混合物を７５℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、沈殿を濾過により採取し、水（７７ｍＬ）とメタノール（７７ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させて、生成物（９．７１ｇ，６８％）をオフホワイトの固形物として得た。

融点＞２５０℃。

C₁₀H₆N₂O のMS (ESP): 171 (MH⁺)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm 6.67 (d, 1H); 7.48-7.68 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 12.01 (s, 1H)。

中間体６
メタンスルホン酸２−（ｃｉｓ（±））−（４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１８ｍＬ，８．４ミリモル）中の２−（ｃｉｓ±）−（４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エタノール（中間体７，１．８ｇ，６ミリモル）の混合物を０℃に塩化メタンスルホニル（０．５５６ｍＬ，７．２ミリモル）で処理した。９０分後、反応は、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール６：１，ｒｆ約０．９）によれば、完了していた。リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，１Ｍ，１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを減圧で除去して、これを氷冷エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水相をエーテル（５０ｍＬ）で１回再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に取った。このメシラートの粗製造物を遅滞なく次の工程に使用した。

C₁₄H₃₆N₄O₄SSiのMS (ESP): 379 (MH⁺)。

中間体７
２−（ｃｉｓ（±））−（４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エタノール
乾燥アセトニトリル（１７ｍＬ）中の（ｃｉｓ±）−４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン（中間体８）（１．６２５ｇ，６．３４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ，９．５ミリモル）、及び２−ブロモエタノール（０．５８４ｍＬ，８．２５ミリモル）の混合物をマイクロ波において７０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（約１５０ｍＬ）に取って、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約２５ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．８０ｇ（９５％）の生成物を無色のオイルとして得た。

C₁₃H₂₈N₄O₂Si の MS (ESP): 301 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.08 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.65 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 2.25-2.60 (m, 5H); 3.44 (m, 2H); 3.73 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.35 (m, 1H)。

中間体８
（ｃｉｓ（±））−４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン
（ｃｉｓ±）−４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９）（２．３ｇ，６．４５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。３時間後、この混合物を減圧で濃縮して、残渣をジクロロメタンとともに２回共蒸留させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取って、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で１回再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、生成物（１．６２５ｇ，９８％）をやや黄色いオイルとして得た。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.07 及び 0.09 (2xs, 6H); 0.88 (s, 9H); 1.49-1.73 (m, 2H); 2.45 (m, 1H); 2.56-2.69 (m, 3H); 3.65 (m, 1H); 3.79 (m, 1H)。

中間体９
（ｃｉｓ（±））−４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（ｃｉｓ±）−４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０）（１．７６ｇ，７．２５ミリモル）及びイミダゾール（０．７４ｇ，１０．９ミリモル）の混合物を０℃に塩化ジメチルシリルｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，８．７ミリモル）で処理した。冷却器を外して、この混合物を室温で一晩撹拌した。これを０℃へ冷やして、リン酸塩緩衝液（１Ｍ，ｐＨ７，２０ｍＬ）で冷却した。１５分後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（２．３ｇ，８９％）を無色のオイルとして得た。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.10 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.37 (s, 9H); 1.56-1.80 (m, 2H); 3.09-3.30 (m, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.62 (m, 1H); 3.88 (m, 1H)。

中間体１０
（ｃｉｓ（±））−４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
イソプロパノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（ｃｉｓ±）−４−アジドピペリジン−３−オール（キラル材料についてのＷＯ２００５／０６６１７６に記載の手順に従って製造した）（２．１ｇ，１４．８ミリモル）及び水酸化カリウム（２．５ｇ，４４ミリモル）の混合物へ０℃で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，１７．７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。冷却器を外して、これを室温で２時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）で冷却して、イソプロパノールとジクロロメタンを減圧で除去した。これをリン酸カリウム緩衝液（１Ｍ，ｐＨ７，１００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で２回抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をヘキサン（約２０ｍＬ）より摩砕して、０．９６６ｇの生成物を無色の固形物として得た。母液のヘキサン／酢酸エチル（５：１）でのクロマトグラフィーにより、０．３５３ｇ（３５％）の生成物を得た。

C₁₀H₁₈N₄O₃のMS (ESP): 265.2 (MNa⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.39 (s, 9H); 1.58 (m, 1H); 1.74 (m, 1H); 3.20-3.40 (m, 4H); 3.69 (m, 2H); 5.40 (d, 1H)。

中間体１１
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
及び
中間体１２
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
アセトニトリル／水（９：１，２０ｍＬ）中の１−［２−｛（ｃｉｓ±）−（４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｝エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１３）（０．５０７ｇ，１．４７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．４６３ｇ，１．７７ミリモル）の混合物を室温で５日間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に取り、ジクロロメタン／メタノール（６：１，０．２％水酸化アンモニウムを含有する）でのシリカゲルでクロマトグラフ処理して、中間体１１及び１２のラセミ混合物（０．４２２ｇ，９０％）を無色のハードフォームとして得た。

C₁₆H₂₂N₄O₃のMS (ESP): 319 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.48 (m, 2H); 1.89 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 2.37 (dd, 1H); 2.54-2.62 (m, 3H); 2.71 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 4.30 (dd, 2H); 6.96-7.00 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 8.03 (s, 1H)。（ＯＨ及びＮＨ_２プロトンをメタノールと交換した）。

このラセミ混合物を、０．１％ジエチルアミンを含有するエタノール／メタノール（１：１）でのＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（２５０ｘ２０ｍｍ，１０ミクロン）で分離した。中間体１２（［α］_Ｄ＝＋４５．５）が最初に溶出し、中間体１１（［α］_Ｄ＝−４４．７）が続いた（メタノール／クロロホルム１：１中、ｃ＝１）。

中間体１３
１−［２−｛（ｃｉｓ（±））−（４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｝エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（ｃｉｓ±）−４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４，０．７２１ｇ，１．５７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温にフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ，２．２ｍＬ）で滴下処理した。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、ＴＨＦを減圧で除去した。これをジクロロメタン／エーテル（１：１，約２００ｍＬ）で抽出した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（０．５０７ｇ，９４％）を無色のハードフォームとして得た。

C₁₆H₂₀N₆O₃のMS (ESP): 345 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.58 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 2.25-2.65 (m, 6H); 3.67 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.31 (dd, 2H); 5.11 (m, 1H); 6.97-7.00 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 8.03 (s, 1H)。

中間体１４
１−［２−（ｃｉｓ（±））−４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体４の合成についての記載に類似した手順を使用して７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５，０．５２８ｇ，３．０ミリモル）を水素化ナトリウム（オイル中，６０％，１３２ｍｇ）とメタンスルホン酸２−ｃｉｓ±（４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル（中間体６，３ミリモル）で処理して、生成物（０．７２１ｇ，５２％）をハードフォームとして得た。

C₂₂H₃₄N₆O₃SiのMS (ESP): 459 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.03 及び 0.05 (2xs, 6H); 0.82 (s, 9H); 1.65 (m, 2H); 2.25-2.70 (m, 6H); 3.70 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.83 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 6.96-7.00 (m, 2H); 7.73 (m, 1H); 8.02 (s, 1H)。

中間体１５
７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
水酸化ナトリウムの８％水溶液（１．３２Ｌ）へ７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１６，１００ｇ）に続いて過酸化水素の３重量％水溶液（１．１７Ｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃へゆっくり加熱して、この温度で４時間維持した。次いで、加熱源を外して、酢酸（１５０ｍＬ）を滴下した。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、沈殿した固形物を濾過により採取して、生成物（９０ｇ）を黄褐色の固形物として得た。

C₉H₈N₂O₂のMS (ESP): 177 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.83 (s, 3H); 6.76 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.97 (s, 1H); 12.32 (brs, 1H)。

中間体１６
７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１８ＬＰａｒｒ装置において、［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）イミノ］酢酸エチル（中間体１７）の懸濁液を、水素が消費されなくなるまで、２０重量％Ｐｄ／Ｃ（１００ｇ，約５０重量％の水を含有する）の存在下に５５ｐｓｉで水素化した（註：この反応はきわめて発熱性であるので、温度は、水素を再チャージする速度を調整することによって、そして冷却システムによって約６０℃に制御すべきである）。この反応混合物を放出し、セライトケークで濾過し、減圧で蒸発させて粗製の固形物を得て、これをＭＴＢＥ（６Ｌ）で摩砕して、生成物（４００ｇ）を黄褐色の固形物として得た。

C₉H₁₀N₂O₂のMS (ESP): 179 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.61 (m, 5H); 5.57 (m, 1H); 6.35-6.40 (m, 2H); 6.60 (m, 1H); 10.13 (brs, 1H)。

中間体１６の代替手順
Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）グリシン酸エチル（中間体１８，１５．８ｇ，粗製）を２００ｍＬの１：１メタノール／酢酸に取り、１０％パラジウム担持カーボン（２ｇ）で処理して、水素の雰囲気中に一晩撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて、１０．６ｇの粗生成物を黄褐色の固形物として得た。これをさらに精製せずに使用した。

C₉H₁₀N₂O₂のMS (ESP): 179 (MH⁺)。

中間体１７
［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）イミノ］酢酸エチル
４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１ｋｇ，５．９５モル）及びグリオキシル酸エチル（１１８０ｍＬ，トルエン中５０重量％，５．９５モル）のトルエン（１０Ｌ）溶液をディーン・スターク装置において４８時間還流させ、減圧で蒸発させて粗生成物を濃褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。

中間体１８
Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）グリシン酸エチル
４−メトキシ−２−ニトロアニリン（２５．０ｇ，０．１５モル）、ブロモ酢酸エチル（２００ｍＬ，１．８モル）、及び炭酸カリウム（３１．１ｇ，０．２３モル）の混合物を１５０℃で４．５時間加熱した。室温へ冷却後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，６００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。ヘキサン中２５〜５０％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２２．１ｇの粗生成物を赤い固形物として得た。^１ＨＮＭＲは、約２０％のジアルキル化生成物の存在を明らかにした。この材料をさらに精製せずに使用した。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.18-1.23 (t, 3H); 3.74 (s, 3H); 4.12-4.18 (q, 2H); 4.23-4.25 (d, 2H); 6.90-6.93 (d, 1H); 7.25-7.29 (dd, 1H); 7.51-7.52 (d, 1H); 8.23-8.27 (t, 1H)。

中間体１９
ｃｉｓ（±）１−［２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
ｃｉｓ（±）｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０，３９７ｍｇ，０．９５ミリモル）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液を０℃にクロロホルム中３０％トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。室温で５時間後、溶媒を減圧で除去して生成物のトリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに次の工程へ進めた。

C₁₇H₁₉FN₄O の MS (ESP): 315 (MH⁺)。

中間体２０
ｃｉｓ（±）｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４について記載のように、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体５，０．３ｇ，１．７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を室温に水素化ナトリウムとメタンスルホン酸ｃｉｓ（±）２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル（中間体２１，約１．７ミリモル）で処理した。ヘキサン／酢酸エチル（２：３）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（３９７ｍｇ，７３％）を固形物として得た。

C₂₂H₂₇FN₄O₃の MS (ESP): 415 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.37 (s, 9H); 1.48 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 2.27 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 4.34 (m, 2H); 4.60 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.91 (m, 1H); 7.64 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.99 (m, 1H); 8.07 (s, 1H)。

中間体２１
メタンスルホン酸ｃｉｓ（±）２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル
中間体６の合成の記載に類似した手順を使用して、ｃｉｓ（±）［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２，３１４ｍｇ，１．２ミリモル）をトリエチルアミンの存在下に塩化メシルと反応させた。この粗製のメシラートを遅滞なく次の工程に使用した。

中間体２２
ｃｉｓ（±）［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｉｓ（±）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３，５３０ｍｇ，１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，２．８ｍＬ）を加えた。３０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで冷却し、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル中２．５％メタノールでのシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物（３１４ｍｇ，８５％）を無色の固形物として得た。

¹ H-NMR (CDCl ₃ -d) δ: 1.43 (s, 9H); 1.81 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.36 (m, 1H); 2.59 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.61 (m, 2H); 3.71 (m, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.85 (m, 1H)。

中間体２３
ｃｉｓ（±）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｉｓ（±）１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン（中間体２４，２．８ｇ，１０．４ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ，１５．６ミリモル）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に合わせた。９０分後、この反応混合物を減圧で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物（３．２ｇ，８２％）を無色のオイルとして得た。

¹ H-NMR (CDCl ₃ -d) δ: 0.03 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.43 (s, 9H); 1.77 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.58 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.74 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 4.83 (m, 1H)。

中間体２４
ｃｉｓ（±）１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン
ｃｉｓ（±）ベンジル［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバミン酸ベンジル（中間体２５，５．２ｇ，１０．４ミリモル）を無水メタノール（１５ｍＬ）において水酸化パラジウム２０重量％担持カーボン（３１ｍｇ）で２４時間水素化してから、セライトに通して濾過し、減圧で濃縮して、生成物（２．８ｇ）を無色のオイルとして得た。

中間体２５
ｃｉｓ（±）ベンジル［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバミン酸ベンジル
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のｃｉｓ（±）ベンジル（３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩（中間体２６，４．３ｇ，６．１ミリモル）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（９．８ｍＬ，４５．７ミリモル）、及び炭酸セシウム（９．９ｇ，３０．４ミリモル）の混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濾過して、減圧で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物（５．２ｇ，９１％）を無色のオイルとして得た。

C₂₈H₄₁FN₂O₃SiのMS (ESP): 501 (MH⁺)。

中間体２６
ｃｉｓ（±）ベンジル（３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル
ｃｉｓ（±）４−｛ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７，６ｇ，１３．５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へ０℃でジオキサン中４ＮＨＣｌ（６．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過により採取して、生成物（４．４ｇ，８６％）を無色の固形物として得た。

C₂₀H₂₃FN₂O₂のMS (ESP): 343 (MH⁺)。

中間体２７
ｃｉｓ（±）４−｛ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８，１．１ｇ，３．６ミリモル）と飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物へ０℃でクロロギ酸ベンジル（０．７６ｍＬ，５．４ミリモル）を滴下して、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（約２０ｍＬ）と塩水（約２０ｍＬ）を加えて、層を分離させた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、生成物（１．４ｇ，８９％）を無色の固形物として得た。

C₂₅H₃₁FN₂O₄のMS (ESP): 343 (-BOC, MH⁺)。

¹ H-NMR (CDCl ₃ -d) δ: 1.46 (s, 9H); 1.46 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.91 (m, 2H); 4.33 (m, 4H); 4.86 (m, 2H); 5.16 (m, 2H); 7.28 (m, 10H)。

中間体２８
ｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２９，８．１ｇ，３７．３ミリモル）、ベンジルアミン（４．５ｍＬ，４１ミリモル）、及び３Ａ（オングストローム）分子篩いの混合物を０℃にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１．８ｇ，５６ミリモル）で少量ずつ処理した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、濾過した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、層を分離させた。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物（６．９ｇ，６０％）をオフホワイトの固形物として得た。

C₁₇H₂₅FN₂O₂のMS (ESP): 309 (MH⁺)。

中間体２９
３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３０，１４ｇ，５１ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を０℃にＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ^ＴＭ（２０ｇ，５７ミリモル）で少量ずつ処理した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌してから、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物（８．１ｇ，７２％）を無色のオイルとして得た。

¹ H-NMR (CDCl ₃ -d) δ: 1.48 (s, 9H); 2.56 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.72 (m, 1H)。

中間体３０
４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ，５５ミリモル）及びトリエチルアミン（１８．５ｍＬ，１３２ミリモル）の混合物を０℃にクロロトリメチルシラン（８．４ｍＬ，６６ミリモル）で滴下処理した。この反応混合物を８０℃で一晩加熱してから、室温へ冷やした。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、生成物をヘキサンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１４ｇ（９３％）の生成物を黄色いオイルとして得た。

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.18 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 2.09 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.78 (m, 1H)。

中間体３１
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３２，４２０ｍｇ，０．９７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物を濃縮乾固させた。残渣をクロロホルム中１５％メタノール（３０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を１５％メタノール／クロロホルム（４ｘ３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、３１０ｍｇ（９７％）の粗生成物をオイルとして得た。

C₁₇H₂₄N₄O₃のMS (ESP): 333 (MH⁺)。

中間体３２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５，３２０ｍｇ，１．７９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下の氷浴に冷やして、水素化ナトリウム（オイル中６０％，８６ｍｇ，２．１５ミリモル）で処理した。この反応物を室温で約９０分間撹拌した。反応物を再び氷浴に冷やして、メタンスルホン酸２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチルの乾燥ＤＭＦ溶液（中間体３３，約０．２０ミリモル／ｍＬ，１．９７ミリモル）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌してから、減圧で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ヘキサン中１５〜２５％アセトンの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、４２０ｍｇ（５５％）の生成物を無色の固形物として得た。

C₂₂H₃₂N₄O₅のMS (ESP): 433 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.38 (s, 9H); 1.43-1.51 (m, 1H); 1.57-1.72 (m, 1H); 2.20-2.40 (m, 2H); 2.55-2.66 (m, 2H); 2.67-2.78 (m, 1H); 2.80-2.93 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.29 (s, 1H); 3.51-3.65 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 4.24-4.43 (m, 2H); 6.40 (d, 1H); 6.96-7.05 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.04 (s, 1H)。

中間体３３
メタンスルホン酸２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３４，５４０ｍｇ，１．９７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７６ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ，２．３６ミリモル）で処理した。１５分後、ＴＬＣは、出発材料の完全な消失を明らかにした。反応物をリン酸カリウム緩衝液（１Ｍ，ｐＨ７）で冷却した。水相をジクロロメタンで再抽出（１ｘ）した。合わせた有機相へ酢酸エチルを加えた。ジクロロメタンを減圧で除去すると、酢酸エチルに溶けた生成物が後に残った。この有機相を水で洗浄して、あらゆる残留塩を除いた。水相を酢酸エチルで再抽出（１ｘ）した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液へ乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルを減圧で除去すると、ＤＭＦ中の生成物が後に残り、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。

中間体３４
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エタノール（中間体３５，９４０ｍｇ，２．６６ミリモル）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｍＬ，２．９２ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を２０％水酸化パラジウム担持カーボン（２４０ｍｇ）で一晩水素化した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。クロロホルム中２〜１０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５４０ｍｇ（７４％）の生成物を無色のオイルとして得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.38 (s, 9H); 1.43-1.50 (m, 1H); 1.58-1.73 (m, 1H); 2.15 (d, 2H); 2.37 (t, 2H); 2.54-2.64 (m, 1H); 2.75-2.88 (m, 1H); 3.22 (s, 3H); 3.27-3.32 (m, 1H); 3.41-3.59 (m, 3H); 4.37 (t, 1H); 6.35 (d, 1H)。

中間体３５
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エタノール
及び
中間体３６
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エタノール
ｃｉｓ（±）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メトキシピペリジン−４−アミン（１．７ｇ，５．５ミリモル）（ＷＯ２００５／０６８４６１）、ブロモエタノール（０．５ｍＬ，７．１ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ，８．３ミリモル）の混合物を、７０℃で１時間加熱すること以外は、中間体７についての記載のように反応させた。０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．３ｇ（６８％）のｃｉｓ−ラセミ生成物を無色の固形物として得た。

C₂₂H₃₀N₂O₂のMS (ESP): 355 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.44-1.58 (m, 1H); 1.64 (d, 1H); 1.79-2.08 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 2.36-2.45 (m, 1H); 2.88 (d, 1H); 3.13 (d, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.40-3.49 (m, 2H); 3.56 (s, 1H); 3.59-3.87 (m, 4H); 4.34 (s, 1H); 7.11-7.24 (m, 2H); 7.24-7.40 (m, 8H)。

このエナンチオマーを、１：１メタノール／エタノールと０．１％ジエチルアミンで、１０ｍＬ／分の流速で溶出させるキラルセルＯＪカラム（２５０ｘ２０ｍｍ，１０ミクロン）でのキラルクロマトグラフィーによって分離させた。はじめに（−）異性体（中間体３６）が溶出して、（＋）異性体（中間体３５）が続いた。

中間体３７
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３１の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３８，１００ｍｇ，０．２３ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、７０ｍｇ（９１％）の粗生成物をオイルとして得た。

C₁₇H₂₄N₄O₃の MS (ESP): 333 (MH⁺)。

中間体３８
｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５，５３０ｍｇ，３．００ミリモル）、メタンスルホン酸２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル（中間体３９，約０．３３ミリモル／ｍＬ，３．３０ミリモル）、及び水素化ナトリウム（オイル中６０％，１４０ｍｇ，３．６０ミリモル）を反応させた。この粗生成物をヘキサン中２５％アセトンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５４０ｍｇ（４２％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

C₂₂H₃₂N₄O₅ のMS (ESP): 433 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.38 (s, 9H); 1.42-1.50 (m, 1H); 1.57-1.72 (m, 1H); 2.20-2.38 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.68-2.78 (m, 1H); 2.79-2.93 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.25-3.31 (m, 1H); 3.50-3.67 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 4.23-4.42 (m, 2H); 6.41 (d, 1H); 6.96-7.07 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.04 (s, 1H)。

中間体３９
メタンスルホン酸２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル
中間体３３について記載のように、［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４０，０．９１ｇ，３．３ミリモル）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ，４．６２ミリモル）、及び塩化メタンスルホニル（０．３１ｍＬ，３．９９ミリモル）を反応させた。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。

中間体４０
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３４の合成についての記載に類似した手順を使用して２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エタノール（中間体３６，３．２ｇ，９．０ミリモル）を反応させて、１．７ｇ（６８％）の生成物を無色のオイルとして得た。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1.38 (s, 9H); 1.42-1.50 (m, 1H); 1.58-1.73 (m, 1H); 2.11-2.21 (m, 2H); 2.38 (t, 2H); 2.55-2.66 (m, 1H); 2.77-2.89 (m, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.28-3.33 (m, 1H); 3.41-3.59 (m, 3H); 4.38 (s, 1H); 6.36 (d, 1H)。

中間体４１
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
中間体３１の合成についての記載に類似した手順を使用して｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４２，３７０ｍｇ，０．８７ミリモル）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、３００ｍｇ（定量的）の粗生成物をオイルとして得た。

C₁₈H₂₂N₄O₂の MS (ESP): 327 (MH⁺)。

中間体４２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２の合成についての記載に類似した手順を使用して２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体５，３７０ｍｇ，２．２０ミリモル）、メタンスルホン酸２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル（中間体３３，約０．２４ミリモル／ｍＬ，２．４０ミリモル）、及び水素化ナトリウム（オイル中６０％，１１０ｍｇ，２．６０ミリモル）を反応させた。ヘキサン中２５〜３５％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３７０ｍｇ（３９％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

C₂₃H₃₀N₄O₄の MS (ESP): 427 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.38 (s, 9H); 1.42-1.51 (m, 1H); 1.57-1.71 (m, 1H); 2.18-2.40 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 2.65-2.76 (m, 1H); 2.78-2.90 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.27 (s, 1H); 3.58 (s, 1H); 4.30-4.46 (m, 2H); 6.37 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.09 (s, 1H)。

中間体４３
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
中間体３１の合成についての記載に類似した手順を使用して｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４４，３２０ｍｇ，０．７５ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、２５０ｍｇ（定量的）の粗生成物をオイルとして得た。

C₁₈H₂₂N₄O₂の MS (ESP): 327 (MH⁺)。

中間体４４
｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−ブロモ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４５，４６０ｍｇ，０．９８ミリモル）及びシアン化カリウム（９６ｍｇ，１．５ミリモル）の混合物を脱気して、窒素で（３回）パージした。塩化スズトリブチルの溶液（ヘプタン中１４μＬ／ｍＬ，０．９０μＬ，０．００３ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３ｍｇ，０．００５ミリモル）、及びｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ，０．００５ミリモル）を加えた。この混合物を３回脱気して、室温で３０分間撹拌した。この混合物をもう一度脱気してから、８０℃まで一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、生成物への不完全な変換を明らかにした。さらなる塩化スズトリブチル（ヘプタン中１４μＬ／ｍＬ，０．９０μＬ，０．００３ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３ｍｇ，０．００５ミリモル）、及びｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ，０．００５ミリモル）を加えた。反応物を再び一晩撹拌すると、生成物への完全な変換を生じた。反応物をジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで４回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。ヘキサン中２５〜３５％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３２０ｍｇ（７６％）の生成物を黄色い固形物として得た。

C₂₃H₃₀N₄O₄の MS (ESP): 427 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.33-1.41 (m, 9H); 1.42-1.50 (m, 1H); 1.56-1.73 (m, 1H); 2.17-2.41 (m, 2H); 2.57 (t, 2H); 2.64-2.76 (m, 1H); 2.78-2.91 (m, 1H); 3.13-3.22 (m, 3H); 3.25-3.30 (m, 1H); 3.52-3.66 (m, 1H); 4.29-4.44 (m, 2H); 6.38 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.09 (d, 1H)。

中間体４５
｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−ブロモ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２の合成についての記載に類似した手順を使用して７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４６，４５０ｍｇ，２．００ミリモル）、メタンスルホン酸２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル（中間体３９，約０．２３ミリモル／ｍＬ，２．３０ミリモル）、及び水素化ナトリウム（オイル中６０％，１００ｍｇ，２．６１ミリモル）を反応させた。粗生成物をヘキサン中１５〜３０％アセトンの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４６０ｍｇ（４８％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

C₂₂H₃₀BrN₃O₄の MS (ESP): 480/ 482 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.36-1.41 (m, 9H); 1.43-1.52 (m, 1H); 1.59-1.75 (m, 1H); 2.20-2.38 (m, 2H); 2.54 (t, 2H); 2.63-2.75 (m, 1H); 2.77-2.89 (m, 1H); 3.16-3.23 (m, 3H); 3.26-3.32 (m, 1H); 3.52-3.68 (m, 1H); 4.33 (t, 2H); 6.40 (d, 1H); 6.64 (d, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.73-7.78 (m, 1H); 7.91 (d, 1H)。

中間体４６
７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン
（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（中間体４７，１６ｇ，５３ミリモル）と塩化アルミニウム（３１．８ｇ，２３８ミリモル）をクロロベンゼン（１００ｍＬ）において９０℃浴温で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷上へ注いだ。氷が完全に融けるまでこれを撹拌し、この混合物を濾過し、水と酢酸エチルで洗浄して、粗生成物（８．８ｇ，７０％）をやや褐色の固形物として、副生成物の５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンとの混合物（約３：２）において得た。この混合物は、分離させることができなかった。この混合物をホスホロキシ塩化物（５０ｍＬ）において６５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷上へ注いだ。これを０℃に炭酸ナトリウムで慎重に中和し、酢酸エチル（３００ｍＬ）へ抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７−ブロモ−２−クロロキノリン及び５−ブロモ−２−クロロキノリンの粗製混合物を得た。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、シリカゲル（約２０ｇ）で処理し、濾過して、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗液を合わせて、濃縮した。残渣をトルエン／ヘキサン（約７０ｍＬ，１：１）より結晶させて、純粋な７−ブロモ−２−クロロキノリン（３．７４ｇ）を無色の固形物として得た。融点：１１３℃。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.63 (d, J 8.4 Hz, 1H); 7.81 (dd, J 8.4, 1.6 Hz, 1H); 8.03 (d, J 8.4 Hz, 1H); 8.18 (d, J 1.6 Hz, 1H); 8.48 (d, J 8.4 Hz, 1H)。

C₉H₅BrClN の MS (ESP): 242/244/246 (MH⁺)。

この塩化物を５ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）において還流で１時間加熱した。これを冷やし、濾過し、水で洗浄して、表題化合物（２．８９ｇ）を無色の固形物として得た。融点：２９５℃。

C₉H₆BrNO の MS (ESP): 224.13/226.13 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 6.51 (d, J 9.6 Hz, 1H); 7.32 (dd, J 8.6, 1.6 Hz, 1H); 7.46 (d, J 1.6 Hz, 1H); 7.61 (d, J 8.6 Hz, 1H); 7.88 (d, J 9.6 Hz, 1H); 11.80 (brs, 1H)。

中間体４７
（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−フェニルアクリルアミド
３−ブロモアニリン（１３．１ｍＬ，１２０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２１ｍＬ，１８０ミリモル）溶液へ０℃で塩化シンナモイル（２０ｇ，１２０ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ達せしめて、２時間撹拌した。これをリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＬ，１Ｍ，ｐＨ７）で冷却して、１５分間撹拌した。ジクロロメタンを減圧で除去して、これを酢酸エチルで抽出した。有機相をリン酸塩緩衝液（上記と同様、２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。残渣をトルエン／ヘキサンより結晶させて、生成物（３３．４ｇ，９２％）を無色の固形物として得た。

C₁₅H₁₂BrNO の MS (ESP): 302/304 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 6.79 (d, 1H); 7.23-7.70 (m, 9H); 8.07 (s, 1H); 10.38 (s, 1H)。

中間体４８
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（−）ｔｒａｎｓエナンチオマー（中間体４９，１９０ｍｇ，０．４４ミリモル）を中間体３１について記載のようにトリフルオロ酢酸と反応させて、１４０ｍｇ（９３％）の粗生成物をオイルとして得た。

C₁₇H₂₄N₄O₃の MS (ESP): 333 (MH⁺)。

中間体４９
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（−）ｔｒａｎｓエナンチオマー
及び
中間体５０
｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（＋）ｔｒａｎｓエナンチオマー
中間体３２の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５，４３０ｍｇ，２．４５ミリモル）、メタンスルホン酸２−｛ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル（中間体５１，約０．２７ミリモル／ｍＬ，２．７０ミリモル）、及び水素化ナトリウム（オイル中６０％，１１０ｍｇ，２．７０ミリモル）を反応させた。１５〜３５％アセトン／ヘキサンの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、４９０ｍｇ（４５％）の生成物のラセミ混合物をオフホワイトの固形物として得た。

C₂₂H₃₂N₄O₅の MS (ESP): 433 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.21-1.33 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.63-1.74 (m, 1H); 1.78 (t, 1H); 2.01 (t, 1H); 2.62 (t, 2H); 2.80-2.90 (m, 1H); 2.96-3.06 (m, 1H); 3.07-3.18 (m, 1H); 3.22-3.29 (m, 4H); 3.93 (s, 3H); 4.27-4.43 (m, 2H); 6.78 (d, 1H); 6.96-7.06 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (s, 1H)。

このエナンチオマーの混合物を、２０％イソプロパノール／０．１％ジメチルエチルアミンの定組成勾配で、６０ｍＬ／分の流速で溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（２５０ｘ２１ｍｍ，５ミクロン）での臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。これにより、１９０ｍｇの｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４９）（第一溶出化合物、（−）ｔｒａｎｓエナンチオマー）と１９０ｍｇの｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５０）（第二溶出化合物、（＋）ｔｒａｎｓエナンチオマー）を得た。

中間体５１
メタンスルホン酸２−｛ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル
中間体３３の合成についての記載に類似した手順を使用して、［ｔｒａｎｓ（±）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５２，０．７４ｇ，２．７ミリモル）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．７８ミリモル）、及び塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ，３．２４ミリモル）を反応させた。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。

中間体５２
［ｔｒａｎｓ（±）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体７の合成についての記載に類似した手順を使用して、［ｔｒａｎｓ（±）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５３，１．１ｇ，４．８ミリモル）、２−ブロモエタノール（０．４４ｍＬ，６．２ミリモル）、及びエチル（ジイソプロピル）アミン（１．２５ｍＬ，７．２ミリモル）を反応させて、０．７４ｇ（５７％）の生成物を無色のオイルとして得た。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1.24-1.34 (m, 1H); 1.38 (s, 9H); 1.62-1.77 (m, 2H); 1.82-1.97 (m, 1H); 2.38 (t, 2H); 2.73 (d, 1H); 2.98-3.18 (m, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.46 (q, 2H); 4.39 (t, 1H); 6.78 (d, 1H)。

中間体５３
［ｔｒａｎｓ（±）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体５４，０．９８ｇ，２．６９ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）において１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）上に常圧で水素化した。１時間後、この反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固させて、０．６１ｇ（９８％）の生成物を無色のオイルとして得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.14-1.29 (m, 1H); 1.34-1.42 (m, 9H); 1.68 (d, 1H); 2.11 (dd, 1H); 2.26-2.38 (m, 1H); 2.71-2.82 (m, 1H); 2.86-2.98 (m, 1H); 3.14-3.21 (m, 3H); 3.26 (s, 3H); 6.75-6.86 (m, 1H)。

中間体５４
ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体５５，１．０ｇ，２．８６ミリモル）を１０ｍＬのトルエンに懸濁させて、水酸化ナトリウムの５０重量％水溶液（６ｍＬ）に続いて硫酸ジメチル（０．３３ｍＬ，３．４３ミリモル）と塩化トリエチルアンモニウムベンジル（触媒量）で処理した。反応物を１時間激しく撹拌した。反応物を氷で冷却した。相を分離させた。水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。ヘキサン中２５〜５０％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．７８ｇ（７８％）の生成物を無色のオイルとして得た。

C₁₉H₂₈N₂O₅の MS (ESP): 365 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.55-0.68 (m, 10H); 1.04-1.19 (m, 1H); 2.17-2.46 (m, 2H); 2.55-2.64 (m, 2H); 2.67-2.80 (m, 1H); 2.85-3.07 (m, 1H); 3.10-3.31 (m, 1H); 4.09 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 6.45-6.61 (m, 5H)。

中間体５５
ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
酢酸エチル／水（１：１，１００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ（±）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＷＯ２００５／０６６１７６，３．０ｇ，１２．０ミリモル）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ，１３．２ミリモル）、及び重炭酸ナトリウム（３．０ｇ，３６．０ミリモル）の混合物を一晩激しく撹拌した。この二相混合物を分離させた。水相を酢酸エチルで１回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、４．２ｇの生成物を無色の固形物として得た。この材料をさらに精製せずに使用した。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.15-1.32 (m, 1H); 1.35-1.42 (m, 9H); 1.71-1.83 (m, 1H); 2.60-2.79 (m, 1H); 2.82-2.98 (m, 1H); 3.15-3.29 (m, 2H); 3.74-3.86 (m, 1H); 3.88-3.98 (m, 1H); 5.00 (d, 1H); 5.04-5.08 (m, 2H); 6.73 (d, 1H); 7.25-7.42 (m, 5H)。

中間体５６
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体３１の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（＋）ｔｒａｎｓエナンチオマー（中間体５０，１９０ｍｇ，０．４４ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、１５０ｍｇ（定量的）の粗生成物をオイルとして得た。

C₁₇H₂₄N₄O₃の MS (ESP): 333 (MH⁺)。

中間体５７
１−｛２−［（４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
｛（３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体５８，１３０ｍｇ，０．３１ミリモル）を中間体３１について記載のようにトリフルオロ酢酸と反応させて、７８ｍｇ（７９％）の粗生成物をオイルとして得た。

C₁₆H₂₂N₄O₃の MS (ESP): 319 (MH⁺)。

中間体５８
｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
及び
中間体５９
｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
｛ｔｒａｎｓ（±）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６０，０．６０ｇ，１．１３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃にフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ，２．２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌してから、減圧で濃縮乾固させた。粗製の残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水で洗浄した。水相を酢酸エチルで３回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。ジクロロメタン中０〜５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．２７ｇの所望の生成物と０．１２ｇのＯ−アセチル化副生成物を得た。この副生成物をメタノールに取って、触媒量の炭酸カリウムで処理した。これを室温で１時間撹拌すると、アルコールへの完全な変換を生じた。この反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７）と酢酸エチルの間で分画した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、さらに１００ｍｇの所望の生成物（全量７９％）を得た。

C₂₁H₃₀N₄O₅の MS (ESP): 419 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.18-1.33 (m, 1H); 1.38 (s, 9H); 1.63-1.77 (m, 1H); 1.86 (t, 1H); 1.97 (t, 1H); 2.54-2.64 (m, 2H); 2.80-2.93 (m, 1H); 2.96-3.09 (m, 2H); 3.23 (dd, 1H); 3.92 (s, 3H); 4.32 (t, 2H); 4.67 (d, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.94-7.06 (m, 2H); 7.69-7.79 (m, 1H); 8.04 (s, 1H)。

このエナンチオマーの混合物を、２５％イソプロパノール／０．１％ジメチルエチルアミンの定組成勾配で、６０ｍＬ／分の流速で溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（２５０ｘ２１ｍｍ，５ミクロン）での臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。これにより、１３０ｍｇの｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体５８，第一流出エナンチオマー）と１３０ｍｇの｛（３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体５９，第二流出エナンチオマー）を得た。

中間体６０
｛ｔｒａｎｓ（±）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３２の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５，４３０ｍｇ，２．４３ミリモル）、メタンスルホン酸２−（ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル（中間体６１，約０．２７ミリモル／ｍＬ，２．７０ミリモル）、及び水素化ナトリウム（オイル中６０％，１１０ｍｇ，２．７０ミリモル）を反応させた。１０〜２５％アセトン／ヘキサンの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、６００ｍｇ（４６％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

C₂₇H₄₄N₄O₅Si の MS (ESP): 533 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.79 (s, 9H); 1.33 (s, 9H); 1.37-1.47 (m, 1H); 1.49-1.59 (m, 1H); 1.87 (t, 1H); 1.95-2.07 (m, 1H); 2.55-2.66 (m, 2H); 2.77-2.89 (m, 1H); 2.92-3.02 (m, 1H); 3.11 (s, 1H); 3.30 - 3.40 (m, 1H); 3.89 (s, 3H); 4.17-4.41 (m, 2H); 6.57 (d, 1H); 6.91-7.04 (m, 2H); 7.72 (d, 1H); 8.01 (s, 1H)。

中間体６１
メタンスルホン酸２−（ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル
中間体３３の合成についての記載に類似した手順を使用して、［ｔｒａｎｓ（±）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２，１．０ｇ，２．７ミリモル）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．７４ミリモル）、及び塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ，３．２１ミリモル）を反応させた。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。

中間体６２
［ｔｒａｎｓ（±）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体７の合成についての記載に類似した手順を使用して、（ｔｒａｎｓ（±）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６３，１．３ｇ，３．９ミリモル）、２−ブロモエタノール（０．３６ｍＬ，５．１ミリモル）、及びエチル（ジイソプロピル）アミン（１．０ｍＬ，５．９ミリモル）を反応させて、１．０ｇ（６７％）の所望の生成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.79 (s, 9H); 1.33 (s, 9H); 1.39 (dd, 1H); 1.46-1.58 (m, 1H); 1.71-1.82 (m, 1H); 1.82-1.93 (m, 1H); 2.33 (t, 2H); 2.72 (d, 1H); 2.80-2.90 (m, 1H); 2.99-3.16 (m, 1H); 3.32-3.47 (m, 3H); 4.36 (t, 1H); 6.56 (d, 1H)。

中間体６３
（ｔｒａｎｓ（±）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体６４，１．８ｇ，３．９ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）において１０％パラジウム担持カーボン（約４００ｍｇ）上に常圧で１時間水素化した。この反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧で濃縮して、１．３ｇ（定量的）の生成物を無色の固形物として得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.80 (s, 9H); 1.20-1.30 (m, 1H); 1.33 (s, 9H); 1.53 (d, 1H); 2.15 (dd, 1H); 2.23-2.39 (m, 1H); 2.74 (d, 1H); 2.88 (dd, 1H); 3.20-3.30 (m, 2H); 4.08 (s, 1H); 6.58 (d, 1H)。

中間体６４
ｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ（±）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体５５，２．０ｇ，５．７ミリモル）、イミダゾール（０．５８ｇ，８．６ミリモル）、及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．０ｇ，６．９ミリモル）の混合物を室温で窒素下に一晩撹拌した。この反応物へ水（５０ｍＬ）を加えて、この混合物をエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。ヘキサン中１０〜２５％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．８ｇ（６９％）の生成物を無色の固形物として得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.80 (s, 9H); 1.27-1.41 (m, 10H); 1.61-1.72 (m, 1H); 2.59-3.05 (m, 2H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.69-3.95 (m, 2H); 4.92-5.14 (m, 2H); 6.68 (d, 1H); 7.24-7.40 (m, 5H)。

中間体６５
１−｛２−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
中間体３１の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体５９，１３０ｍｇ，０．３１ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、８４ｍｇ（８５％）の粗生成物をオフホワイトのフォームとして得た。

C₁₆H₂₂N₄O₃の MS (ESP): 319 (MH⁺)。

中間体６６
３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
３−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸エチル（６．５ｋｇ，２４．８モル）とアセトニトリル（２１Ｌ）を２２℃で撹拌し、ホウ水素化ナトリウム（０．３０ｋｇ，７．９モル）を少量ずつ加えてから、この混合物を２４℃で１時間撹拌した。この溶液へ酢酸（６５Ｌ）を入れると、内部温度が６５℃へ上昇した。この溶液へ鉄（３．３ｋｇ）を少量ずつ（６ｘ０．５ｋｇ）１時間にわたり加えた。さらに１時間後、生成物を濾過により単離し、水（３ｘ２５Ｌ）とエタノール（２９Ｌ）で順に洗浄し、減圧で乾燥させて、生成物（３．０７ｋｇ，６６％）をベージュ色の固形物として得た。

融点＞２５０℃
C₁₀H₈N₂O₂の MS (ESP): 189 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.90-3.20 (m, 2H); 4.10-4.20 (m, 1H); 5.65 (d, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.35-7.45 (m, 2H); 10.38 (s, 1H)。

中間体６７
１−｛２−［−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体６８，０．３０ｇ，０．７２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を氷浴中で冷却しながら加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めた。約３０分後に、ＴＬＣ（０．５％水酸化アンモニウムを含有する１５％メタノール／ジクロロメタンを溶出液とする）は、明瞭であるが不完全な変換を明らかにした。さらに４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。３０分後、反応物を濃縮乾固させたた。この粗製の残渣を１５％メタノール／ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムの間で分画した。水相を飽和炭酸ナトリウム溶液で約１０のｐＨへ調整した。層を分離させた。水相を１５％メタノール／ジクロロメタンで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、０．３０ｇの粗生成物をオイルとして得た。

C₁₇H₁₉FN₄O₅の MS (ESP): 315 (MH⁺)。

中間体６８
｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体５，５００ｍｇ，２．９４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に水素化ナトリウム（オイル中６０％，１５３ｍｇ，３．８２ミリモル）で処理した。冷却器を外して、この反応物を室温で９０分間撹拌した。反応物を氷浴に再び冷やして、メタンスルホン酸２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体６９，約０．３８ミリモル／ｍＬ，３．８２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ溶液で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。これを水（１００ｍＬ）で冷却して、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。ヘキサン中１０〜５０％アセトンの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６８０ｍｇ（５６％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.25-1.43 (m, 11H); 1.67-1.78 (m, 1H); 2.04-2.17 (m, 2H); 2.57-2.68 (m, 2H); 2.80-2.89 (m, 1H); 3.25-3.32 (m, 1H); 4.27-4.47 (m, 2H); 4.30 (m, 1H) 6.78 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.09 (s, 1H)。

C₂₂H₂₇FN₄O₃の MS (ESP): 415 (MH⁺)。

中間体６９
メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体７０，２．０ｇ，７．６２ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃にトリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．７ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（０．７１ｍＬ，９．１５ミリモル）で処理した。１５分後、反応物をリン酸カリウム緩衝液（１Ｍ，ｐＨ７）で冷却した。水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相へ酢酸エチルを加えた。ジクロロメタンを減圧で除去すると、生成物が酢酸エチルの溶液に残った。この有機相を水で洗浄して、あらゆる残留塩を除去した。水相を酢酸エチルで（１回）再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液へ乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルを減圧で除去すると、生成物がＤＭＦに残り、これをさらに精製せずに次の工程に遅滞なく使用した。

中間体７０
［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
ベンジル［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ベンジル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体７１，５．６ｇ，１４．５ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液へ２０％水酸化パラジウム担持カーボン（１．５ｇ）を加えた。反応物を水素の雰囲気下に一晩撹拌した。ＴＬＣ（０．５％水酸化アンモニウムを含有する１５％メタノール／ジクロロメタンを溶出液とする）は、出発材料の完全な消失を明らかにした。次いで、この反応混合物を二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｍＬ，１７．４ミリモル）で処理して、窒素下に１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消失を明らかにした。この反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固させ、０〜５％メタノール／ジクロロメタンの勾配に続く、０．２５％水酸化アンモニウムを含有する５％メタノール／ジクロロメタンの定組成勾配で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーへ処して、２．８６ｇ（７５％）の生成物を黄色いオイルとして得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.29-1.45 (m, 11H); 1.65-1.79 (m, 1H); 1.93-2.08 (m, 2H); 2.38-2.46 (m, 2H); 2.69-2.79 (m, 1H); 3.10-3.21 (m, 1H); 3.47 (q, 2H); 4.26 (m, 1H) 4.44 (t, 1H); 6.99 (d, 1H)。

中間体７１
ベンジル−［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ベンジル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
及び
中間体７２
ベンジル−［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ベンジル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ（±）ベンジル［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバミン酸ベンジル（中間体７３，８．９ｇ，１７．８ミリモル）へフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２１．３ｍＬ，２１．３ミリモル）を０℃で加えた。この溶液をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃へ冷やして、水で冷却した。この混合物を酢酸エチルで抽出して、塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ヘキサン中４０％アセトンでのシリカのクロマトグラフィーにより、生成物（５．１ｇ，７４％）をオイルとして得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.55 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 2.02 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.74 (m, 1H); 3.14-3.28 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.93 (m, 1H); 4.40 (t, 2H); 4.50 (m, 1H); 5.06 (m, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.20-7.31 (m, 8H); 7.36 (m, 1H)。

C₂₂H₂₇FN₂O₃の MS (ESP): 387.25 (MH⁺)。

このラセミ混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（５００ｘ２０ｍｍ，２０ミクロン）で、０．１％ジエチルアミンを含有するエタノール／メタノール（１：１）で分離させた。ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体７１）が最初に溶出され、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体７２）が続いた。両方のエナンチオマーについて、キラル純度（上記に記載の製造法と同等の分析法を使用する）は＞９８％ｅ．ｅであると定量した。

中間体７３
ｔｒａｎｓ（±）ベンジル−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバミン酸ベンジル
アセトニトリル（６０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ（±）ベンジル（３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩（中間体７４，７．９８ｇ，２１．１ミリモル）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（６．８５ｇ，２７．５ミリモル）、及び炭酸セシウム（１７．９ｇ，５５．０ミリモル）の混合物を６０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、減圧でほとんど濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチルで希釈して、水と塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ヘキサン中１０％アセトンでのシリカのクロマトグラフィーにより、生成物（８．９ｇ，８４％）をオイルとして得た。

¹ H NMR (クロロホルム-d ₃ ) δ ppm: 0.04-0.07 (s, 6H); 0.77-0.88 (s, 9H); 1.58-1.74 (m, 2H); 2.05-2.20 (m, 2H); 2.44-2.58 (m, 2H); 2.69-2.84 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.65 (s, 2H); 4.44-4.59 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 7.13-7.28 (m, 9H); 7.34 (m, 2H)。

C₂₈H₄₁FN₂O₃Si の MS (ESP): 501.28 (MH⁺)。

中間体７４
ｔｒａｎｓ（±）ベンジル（３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩
ｔｒａｎｓ（±）４−｛ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７５，１２．０５ｇ，２８．２ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へ０℃で塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ，５６．５ｍＬ，５６．５ミリモル）を加えた。この溶液をそのまま１時間撹拌した。固形物を濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄して、生成物の一塩酸塩（１０．１ｇ，９５％）を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.68 (m, 1H); 2.00-2.15 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.50(m, 1H); 4.34-4.49 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 5.02 (s, 1H); 5.14 (d, J=19.40 Hz, 2H); 7.15-7.30 (m, 8H); 7.32 (m, 2H)。

C₂₀H₂₃FN₂O₂の MS (ESP): 343.19 (MH⁺)。

中間体７５
ｔｒａｎｓ（±）４−｛ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｒａｎｓ（±）（４−ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７６，１０．３ｇ，３３．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液と水（２０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５．３１ｇ，５０．１ミリモル）へクロロギ酸ベンジル（５．８９ｍＬ，４１．８ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をほとんど濃縮乾固させて、酢酸エチルで希釈した。有機相を水と塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中２０％酢酸エチルでのシリカのクロマトグラフィーにより、生成物（１２．５ｇ，９４％）を固形物として得た。

C₂₅H₃₁FN₂O₄の MS (ESP): 343.18 (MH⁺- BOC)。

¹ H NMR (クロロホルム-d ₃ ) δ ppm: 1.45 (s, 9H); 1.67 (d, J=8.67 Hz, 2H); 1.84 (m, 1H); 2.59-2.75 (m, 2H); 3.91-4.07 (m, 2H); 4.48 (d, J=16 Hz, 2H); 4.63 (d, J=16 Hz, 1H); 5.18 (s, 2H); 7.20-7.34 (m, 10H)。

中間体７６
ｔｒａｎｓ（±）（４−ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、Monique B. van Neil et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 とその中の参考文献に記載のように製造した。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.32 (m, 1H); 1.39 (s, 9H); 1.79 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.60-3.80 (m, 3H); 4.39 (m, 1H); 7.20-7.38 (m, 5H)。

中間体７７
１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
中間体６７の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体７８，０．３０ｇ，０．７１ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、０．２５ｇの粗生成物をオイルとして得た。

C₁₆H₂₁FN₄O₂の MS (ESP): 321 (MH⁺)。

中間体７８
｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
中間体６８の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５，０．５２ｇ，２．９５ミリモル）、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体６９，約０．３８ミリモル／ｍＬ，３．８２ミリモル）、及び水素化ナトリウム（オイル中６０％，１５３ｍｇ，３．８２ミリモル）を反応させた。ヘキサン中１０〜５０％アセトンの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．８３ｇ（６７％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.23-1.45 (m, 11H); 1.64-1.80 (m, 1H); 2.04-2.19 (m, 2H); 2.61-2.71 (m, 2H); 2.84 (d, 1H); 3.25-3.33 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 4.27-4.43 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 16.94-7.05 (m, 3H); 7.75 (d, 1H); 8.04 (s, 1H)。

C₂₁H₂₉FN₄O₄の MS (ESP): 421 (MH⁺)。

中間体７９
１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
中間体６７の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体８０，０．３０ｇ，０．７２ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、０．２５ｇの粗生成物をオイルとして得た。

C₁₇H₁₉FN₄O の MS (ESP): 315 (MH⁺)。

中間体８０
｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
中間体６８の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体５，０．５０ｇ，２．９４ミリモル）、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体８１，約０．３８ミリモル／ｍＬ，３．８２ミリモル）、及び水素化ナトリウム（オイル中６０％，１５３ｍｇ，３．８２ミリモル）を反応させた。ヘキサン中１０〜５０％アセトンの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．６４ｇ（５３％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

C₂₂H₂₇FN₄O₃の MS (ESP): 415 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.25-1.43 (m, 11H); 1.67-1.78 (m, 1H); 2.04-2.17 (m, 2H); 2.57-2.68 (m, 2H); 2.80-2.89 (m, 1H); 3.25-3.32 (m, 1H); 4.27-4.47 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 6.78 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.09 (s, 1H)。

中間体８１
メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
中間体６９の合成についての記載に類似した手順を使用して、［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体８２，２．０ｇ，７．６２ミリモル）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．７ミリモル）、及び塩化メタンスルホニル（０．７１ｍＬ，９．１５ミリモル）を反応させた。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。

中間体８２
［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
中間体７０の合成についての記載に類似した手順を使用して、ベンジル［３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ベンジル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体７２，５．６ｇ，１４．４ミリモル）、２０％水酸化パラジウム担持カーボン（０．５ｇ）、及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，１５．８ミリモル）を反応させた。酢酸エチル中１０％メタノール（０．１％水酸化アンモニウム）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２．９ｇ（７６％）の生成物をオイルとして得た。

1H NMR (CDCl₃) δ ppm 1.36-1.55 (m, 10H); 2.02-2.31 (m, 3H); 2.52-2.64 (m, 2H); 2.72-2.82 (m, 2H); 3.09-3.20 (m, 1H); 3.60 (t, 3H); 4.31 (m, 1H); 4.80 (d, 1H)。

中間体８３
１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
中間体６７の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体８４，０．３３ｇ，０．７８ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、０．２７ｇの粗生成物をオイルとして得た。

C₁₆H₂₁FN₄O₂の MS (ESP): 321 (MH⁺)。

中間体８４
｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
中間体６８の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５，０．５２ｇ，２．９５ミリモル）、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体８１，約０．３８ミリモル／ｍＬ，３．８２ミリモル）、及び水素化ナトリウム（オイル中６０％，１５３ｍｇ，３．８２ミリモル）を反応させた。ヘキサン中１０〜５０％アセトンの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．９３ｇ（７８％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

C₂₁H₂₉FN₄O₄の MS (ESP): 421 (MH⁺)。

中間体８５
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８６，２８０ｍｇ，０．６６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物を濃縮乾固させた。残渣をクロロホルム中１５％メタノール（３０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で約１０のｐＨへ調整して、１５％メタノール／クロロホルム（３ｘ３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、２４０ｍｇの粗生成物をオイルとして得た。

C₁₈H₂₂N₄O₂ の MS (ESP): 327 (MH⁺)。

中間体８６
｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
及び
中間体８７
｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１：１乾燥メタノール／クロロホルム（３０ｍＬ）中の［ｔｒａｎｓ（±）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５３，０．６３ｇ，２．７ミリモル）及び２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体８８，０．５７ｇ，２．７ミリモル）の混合物を７０℃まで２時間加熱した。反応物を室温へ冷やし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．７ｇ，８．１ミリモル）で処理して、室温で２時間撹拌した。この反応物をセライトに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。層を分離させて、水相を酢酸エチルで１回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。ヘキサン中２５〜５０％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．７４ｇ（６２％）の生成物のラセミ混合物を得た。

C₂₃H₃₀N₄O₄の MS (ESP): 427 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.19-1.33 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.64-1.73 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.59 (m, 2H); 2.79-2.87 (m, 1H); 2.93-3.04 (m, 1H); 3.05-3.15 (m, 1H); 3.23-3.30 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 4.30-4.47 (m, 2H); 6.79 (d, 2H); 7.66 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.09 (s, 1H)。

このエナンチオマーの混合物を、８０％ヘキサン、２０％１：１エタノール／メタノール、０．１％ジメチルエチルアミンの定組成勾配、２０ｍＬ／分の流速でのＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（２０ｘ２５０ｍｍ，１０ミクロン）でのＨＰＬＣによって分離した。これにより、０．２８ｇの｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８６，第二流出ピーク、（＋）異性体）と０．３２ｇの｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８７，第一流出ピーク、（−）異性体）を得た。

中間体８８
２−オキソ−１−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体８９，２１．５ｇ，７５．１ミリモル）のアセトニトリル（２３０ｍＬ）溶液へ濃塩酸（２当量、１２．５ｍＬ）を加えた。１時間後、生じる沈殿を濾過により採取した。これにより、乾燥後に１６ｇ（１００％）の生成物を無色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

C₁₂H₈N₂O₂の MS (ESP): 213 (MH⁺)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 5.25-5.38 (m, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.02-8.14 (m, 2H); 9.64-9.74 (m, 1H)。

中間体８９
１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
乾燥ＮＭＰ（２００ｍＬ）中の２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体５，３５．０ｇ，２０１ミリモル）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（４４．１ｍＬ，２８１ミリモル）、及び炭酸セシウム（７８．５ｇ，２４１ミリモル）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈して、酢酸ブチル（２ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をセライトに通して濾過して、水（１ｘ１７５ｍＬ）で洗浄した。この酢酸ブチル溶液を１４０ｍＬへ濃縮して、イソヘキサン（５２５ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾過により単離して、イソヘキサン（７０ｍｌ）で洗浄した。これにより、乾燥後に３４ｇ（６０％）の生成物を無色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

C₁₆H₁₈N₂O₃の MS (ESP): 309 (MNa⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 0.96 (t, 6H); 3.34-3.47 (m, 2H); 3.56-3.73 (m, 2H); 4.39 (d, 2H); 4.72 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.13-8.22 (m, 1H)。

中間体９０
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
中間体８５の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８７，０．３２ｇ，０．７５ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、０．２４ｇの粗生成物をオイルとして得た。

C₁₈H₂₂N₄O₂の MS (ESP): 327 (MH⁺)。

中間体９１
ｃｉｓ（±）１−［２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
ｃｉｓ（±）｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２，２２２ｍｇ，０．５３ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液へ０℃でクロロホルム中３０％トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。室温で３時間後、溶媒を減圧で除去して表題化合物を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。表題化合物は、ビス−トリフルオロ酢酸塩の形態で存在してよい。

C₁₆H₂₁FN₄O の MS (ESP): 321 (MH⁺)。

中間体９２
ｃｉｓ（±）｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２０の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５，１８１ｍｇ，１ミリモル）とメタンスルホン酸ｃｉｓ（±）２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル（中間体２１，約１ミリモル）を反応させた。ヘキサン／酢酸エチル（２：３）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２２２ｍｇ（５１％）の生成物を固形物として得た。

C₂₁H₂₉FN₄O₄の MS (ESP): 421 (MH⁺)。

¹ H-NMR (CDCl ₃ -d) δ: 1.44 (s, 9H); 1.86 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 4.42 (m, 2H); 4.70 (m, 2H); 6.93 (m, 2H); 7.77 (m, 1H); 8.11 (s, 1H)。

中間体９３
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
中間体９１の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−シアノ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９４，３６０ｍｇ，０．８１ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、表題化合物を得た。表題化合物は、ビス−トリフルオロ酢酸塩の形態で存在してよい。

C₁₉H₂₄N₄O₂の MS (ESP): 341 (MH⁺)。

中間体９４
｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−シアノ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（V. N. Gogte, S.B. Kulkarni and B.D. Tilak, Indian Journal of Chemistry, 15B , 769-773 (1977)）（３６８ｍｇ，２ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（１２０ｍｇ，オイル中６０％，３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、メタンスルホン酸２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル（中間体３９，約２ミリモル）のＤＭＦ溶液を０℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で希釈して、ジクロロメタンで３回抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、３６０ｍｇの表題化合物及びＯ−アルキル化生成物の３：１混合物を得た。

C₂₄H₃₂N₄O₄の MS (ESP): 441 (MH⁺)。

中間体９５
ｃｉｓ（±）１−［２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
中間体９１の合成についての記載に類似した手順を使用して、ｃｉｓ（±）｛１−［２−（７−シアノ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９６，２６９ｍｇ，０．６３ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。表題化合物は、ビス−トリフルオロ酢酸塩の形態で存在してよい。

C₁₈H₂₁FN₄O の MS (ESP): 329 (MH⁺)。

中間体９６
ｃｉｓ（±）｛１−［２−（７−シアノ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（V. N. Gogte, S.B. Kulkarni and B.D. Tilak, Indian Journal of Chemistry, 15B , 769-773 (1977)）（３５０ｍｇ，１．９ミリモル）の混合物へ水素化ナトリウム（９０ｍｇ，オイル中６０％，２．２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、メタンスルホン酸ｃｉｓ（±）２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル（中間体２１，約１．９ミリモル）のＤＭＦ溶液を０℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で希釈して、ジクロロメタンで３回抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、２６９ｍｇ（３３％）の生成物を黄褐色の固形物として得た。

C₂₃H₂₉FN₄O₃の MS (ESP): 428 (MH⁺)。

中間体９７
１−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
中間体９１の合成についての記載に類似した手順を使用して、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９８，０．５ｇ，１．２１ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、粗生成物を定量的な収率で得て、これを次の工程に直接使用した。表題化合物は、ビス−トリフルオロ酢酸塩の形態で存在してよい。

C₁₇H₁₉FN₄O の MS (ESP): 315 (MH⁺)。

中間体９８
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体５，０．５ｇ，２．９４ミリモル）と鉱油中６０重量％水素化ナトリウム（０．１７６ｇ，４．４１ミリモル）の混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。この溶液を０℃へ冷やして、メタンスルホン酸２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル（中間体９９，１ｇ，２．９４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜７５％酢酸エチル）により、表題化合物（０．５５ｇ，４５％）を黄褐色の固形物として得た。［α］_Ｄ＝＋０．０６３（ｃ＝０．２，ＤＭＳＯ）。

C₂₂H₂₇FN₄O₃の MS (ESP): 415 (MH⁺)。

中間体９９
メタンスルホン酸２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル
表題化合物は、中間体２４から中間体２１の合成についての記載に類似した手順を使用して、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン（中間体１００）より製造した。

C₁₃H₂₅FN₂O₅S の MS (ESP): 341 (MH⁺)。

中間体１００
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル（中間体１０１，８ｇ，１９．４８ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を常圧に室温で一晩、パラジウム担持カーボン（１０％，活性化、１．０３７ｇ）で水素化した。この反応混合物を０．４５μｍ膜に通して濾過し、溶媒を減圧で蒸発させて、表題化合物（５ｇ，９３％）をオイルとして得た。

C₁₃H₂₉FN₂OSi の MS (ESP): 277 (MH⁺)。

¹ H-NMR (CDCl ₃ d) δ: 0.04 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.75 (m, 4H); 2.35 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.74 (m, 2H); 4.57 (m, 1H)。

中間体１０１
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（中間体１０２，５．９ｇ，２０．４３ミリモル）及び炭酸セシウム（３３．３ｇ，１０２．１７ミリモル）の撹拌混合物へ室温で（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２１．９２ｍＬ，１０２．１７ミリモル）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をフリット（fritted）漏斗に通して濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチル）により、表題化合物（８ｇ，９５％）を黄色いオイルとして得た。

C₂₁H₃₅FN₂O₃Si の MS (ESP): 411 (MH⁺)。

中間体１０２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル・塩酸塩
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３，８ｇ，２２．７ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へ０℃でジオキサン中４Ｍ塩酸（１１．３５ｍＬ，４５．４ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。さらに等量のジオキサン中４Ｍ塩酸を加えて、反応物をさらに４時間撹拌した。生じる白い沈殿を濾過により採取し、減圧で乾燥させて、表題化合物（５．９ｇ，９０％）を得た。

C₁₃H₁₇FN₂O₂の MS (ESP): 253 (MH⁺)。

中間体１０３
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン中（１５０ｍｌ）の４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ＰＣＴ公開公報番号：ＷＯ２００６０８７５４３及びＷＯ２００７０７１９６５に記載の手順を使用して製造した）（５．１ｇ，２３．３７ミリモル）と飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物へ０℃でクロロギ酸ベンジル（５．００ｍｌ，３５．０５ミリモル）を加えた。１５分後、この反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムで希釈した。層を分離させて、この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチル）によって、表題化合物（８ｇ，９７％）をオフホワイトの固形物として得た。

C₁₈H₂₅FN₂O₄の MS (ESP): 353 (MH⁺)。

¹ H-NMR (CDCl ₃ -d) δ: 1.44 (m, 9H); 1.73 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 5.06 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 7.34 (m, 5H)。

中間体１０４
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
中間体９１の合成についての記載に類似した手順を使用して、｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−シアノ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０５，１９１ｍｇ，０．４３ミリモル）をトリフルオロ酢酸と反応させて、粗製の表題化合物を定量的な収率で得て、これを次の工程に直接使用した。表題化合物は、ビス−トリフルオロ酢酸塩の形態で存在してよい。

C₁₉H₂₄N₄O₂の MS (ESP): 341 (MH⁺)。

中間体１０５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−シアノ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（V. N. Gogte, S.B. Kulkarni and B.D. Tilak, Indian Journal of Chemistry, 15B , 769-773 (1977)）（４３５ｍｇ，２．３６ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（１４２ｍｇ，オイル中６０％，３．５４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、メタンスルホン酸２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル（中間体３３，約２．８ミリモル）のＤＭＦ溶液を０℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で希釈して、ジクロロメタンで３回抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。アセトニトリル／水／酢酸アンモニウムでの逆相クロマトグラフィーによって、表題化合物（１９１ｍｇ，１８％）を、凍結乾燥の後で、淡黄色の固形物として得た。

C₂₄H₃₂N₄O₄の MS (ESP): 441 (MH⁺)。

中間体１０６
１−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、最終工程における以下の変更以外は、ラセミ材料（中間体１９）について記載の順序に類似した方法によって、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００７０７１９６５及びＷＯ２００６０８７５４３）より製造した：表題化合物の粗製のトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取って、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で１回洗浄した。この水性の洗液を２０％水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０へ調整して、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物（３５２ｍｇ，８１％）をオフホワイトの固形物として得た。

C₁₇H₁₉FN₄O の MS (ESP): 315 (MH⁺)。

実施例１
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体１，７４ｍｇ，０．２４ミリモル）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３９ｍｇ，０．２４ミリモル）の混合物を用時活性化した３Ａ（オングストローム）分子篩い上に７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，０．７５ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、０．４５μｍ膜に通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。ジクロロメタン／メタノール（８：１〜４：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィー。生成物を含有する分画をプールして、濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：２，１０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｍ，約０．１５ｍＬ）を加えた。この混合物を減圧で濃縮乾固させ、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）とともに２回共蒸留させ、エーテルより摩砕して、表題組成物（９１ｍｇ，７２％）を無色の固形物として得た。融点＞２１０℃。

C₂₅H₂₇N₅O₄の MS (ESP): 462 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.18 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.25-3.36 (m, 4H); 3.69 (m, 2H); 4.10-4.49 (m, 7H); 4.61 (dd, 2H); 6.64 (brs, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.22 (m, 2H); 9.45 (brs, 2H); 10.00 (brs, 1H)。

実施例２
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）と中間体１を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: (D₂O) 2.28 (m, 2H); 3.15 (ddd, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.40-3.72 (m, 4H); 3.91 (m, 1H); 4.28 (s, 2H); 4.52 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.71 (s, 2H); 4.80 (m, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.02 (d, 1H)。

ES (MH) ⁺: 475。

実施例３
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）と中間体１を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: (D₂O) 2.31 (m, 2H); 3.20 (ddd, 1H); 3.31 (m, 1H); 3.40-3.80 (m, 4H); 3.55 (s, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.34 (s, 2H); 4.55-4.70 (m, 2H); 4.82 (m, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.03 (d, 1H)。

ES (MH) ⁺: 491。

実施例４
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドと中間体２を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.17 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.25-3.38 (m, 4H); 3.69 (m, 2H); 4.00-4.49 (m, 7H); 4.61 (dd, 2H); 6.62(brs, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.20 (m, 2H); 9.39 (brs, 2H); 9.93 (brs, 1H)。

ES (MH) ⁺: 462。

実施例５
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドと中間体２を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.20 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.25-3.48 (m, 4H); 3.71 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.55-4.65 (m, 3H); 4.69 (s, 2H); 6.63 (brs, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.24 (brs, 1H); 9.28 (m, 1H); 9.58 (m, 1H); 10.07 (m, 1H); 11.40 (m, 1H)。

ES (MH) ⁺: 475。

実施例６
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドと中間体２を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.21 (m, 2H); 3.20 m, 1H); 3.30-3.76 (m, 6H); 3.60 (s, 2H); 4.24 (m, 2H); 4.57-4.67 (m, 3H); 6.62 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.24 (m, 1H); 9.34 (m, 1H); 9.61 (m, 1H); 10.04 (m, 1H); 11.08 (s, 1H)。

ES (MH) ⁺: 491。

実施例７
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドと中間体１１を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 2.28 (m, 2H); 3.20 (ddd, 1H); 3.31 (m, 1H); 3.45-3.76 (m, 4H); 3.92 (s, 3H); 3.99 (m, 1H); 4.29-4.62 (m, 8H); 4.83 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.19 (d, 1H)。

ES (MH) ⁺: 468。

実施例８
６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドと中間体１１を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.19 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.30-3.48 (m, 4H); 3.62-3.83 (m, 2H): 3.96 (s, 3H); 4.18 (m, 2H); 4.54-4.76 (m, 3H); 4.69 (s, 2H); 6.54 (m, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 9.28 (m, 1H); 9.61 (m, 1H); 10.26 (m, 1H); 11.41 (s, 1H)。

ES (MH) ⁺:481。

実施例９
６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドと中間体１１を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.19 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.25-3.70 (m, 6H); 3.59 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.23 (m, 2H); 4.55-4.67 (m, 3H); 6.53 (d, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 9.30 (m, 1H); 9.60 (m, 1H); 10.21 (m, 1H); 11.08 (s, 1H)。

ES (MH)⁺:497。

実施例１０
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドと中間体１２を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.18 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 3.26-3.40 (m, 4H); 3.65-3.74 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.26-4.43 (m, 7H); 4.62 (dd, 2H); 6.55 (m, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 9.51 (m, 2H); 10.18 (m, 1H)。

ES (MH)⁺: 468。

実施例１１
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドと中間体１２を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 2.28 (m, 2H); 3.17 (ddd, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.51-3.75 (m, 4H); 3.91 (s, 3H); 3.99 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.50-4.62 (m, 2H); 4.71 (s, 2H); 4.80 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.05 (s, 1H)。

ES (MH) ⁺: 481。

実施例１２
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・一酢酸塩
及び
実施例１３
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・一酢酸塩
ｃｉｓ（±）１−［２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体１９，０．９５ミリモル）をクロロホルム／メタノール（１：１，２０ｍＬ）に懸濁させて、すべての材料が溶けるまで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの滴下によって遊離塩基化した。次いで、実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して、これを２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１６０ｍｇ，０．９５ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ｍｇ，２．８ミリモル）での還元アミノ化へ処した。濾過後に入手した残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムに取った。水相のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で約１０のｐＨへ調整した。水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。水／アセトニトリル／酢酸アンモニウムでの逆相クロマトグラフィーによって、生成物（２７６ｍｇ，６２％）を黄褐色のフォームとして得た。

¹ H-NMR (CDCl ₃ -d) δ: 1.86 (m, 2H); 2.34 (m, 3H); 2.71 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.30 (m, 4H); 4.42 (m, 2H); 4.90 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 8.09 (s, 1H)。

C₂₅H₂₆FN₅O₃の MS (ESP): 464 (MH⁺)。

このラセミ混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，２５０ｘ２０ｍｍ，１０μカラム（５０％メタノール、５０％エタノール、０．１％ジエチルアミン）で分離させた。実施例１２，［α］_Ｄ＝＋１４．３（ｃ＝０．３，メタノール）（８９ｍｇ）が最初に溶出して、実施例１３，［α］_Ｄ＝−１１．６（ｃ＝０．３２８，メタノール）（８０ｍｇ）が続いた。

実施例１４
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
乾燥メタノール／クロロホルム（１：１，１０ｍＬ）中の１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３１，１６０ｍｇ，粗製、０．４８ミリモル）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（８０ｍｇ，０．４８ミリモル）の混合物を窒素下、３Ａ（オングストローム）分子篩い上に７０℃で１時間加熱した。反応物をそのまま室温へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１０ｍｇ，１．４４ミリモル）を加えた。３０分後、この反応物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固させ、クロロホルム中１５％メタノールに取って、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を１５％メタノール／クロロホルムで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の２〜５％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１６０ｍｇ（７０％）の表題組成物の遊離塩基をオイルとして得た。これをジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１，５ｍＬ）に取り、エーテル中２．０ＭＨＣｌ（約２当量）で処理した。生じる沈殿を濾過により採取し、水に復元して凍結乾燥させて、１４８ｍｇの表題組成物を固形物として得た。

¹H NMR (D₂O) δ: 2.04-2.33 (m, 2H); 3.05-3.25 (m, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.50-3.71 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.04 (s, 1H); 4.21 (d, 3H); 4.26-4.32 (m, 3H); 4.33-4.40 (m, 2H); 4.45-4.58 (m, 1H); 4.74-4.87 (m, 1H); 6.82-6.92 (m, 1H); 7.02-7.12 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.09 (s, 1H)。

C₂₅H₃₁N₅O₅の MS (ESP): 482 (MH⁺)。

実施例１５
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
（塩酸塩の製造以外は）実施例１４について記載のように、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３１，１６０ｍｇ，粗製、０．４８ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（８５ｍｇ，０．４８ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１０ｍｇ，１．４４ミリモル）を反応させて、１３９ｍｇ（５８％）の表題組成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.36-1.53 (m, 1H); 1.59-1.77 (m, 1H); 2.24-2.37 (m, 1H); 2.40-2.46 (m, 1H); 2.60 (t, 2H); 2.65-2.84 (m, 2H); 3.14-3.21 (m, 3H); 3.30-3.34 (m, 2H); 3.67 (q, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.22-4.45 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.92-7.10 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 11.15-11.27 (m, 1H)。

C₂₅H₃₀N₆O₅の MS (ESP): 495 (MH⁺)。

実施例１６
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３７，３７ｍｇ，０．１１ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１８ｍｇ，０．１１ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７０ｍｇ，０．３３ミリモル）を実施例１４による記載のように反応させて、２９ｍｇの表題組成物を無色の固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 2.17-2.30 (m, 2H); 3.12-3.24 (m, 2H); 3.49 (s, 3H); 3.56-3.75 (m, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.09 (s, 1H); 4.25 (d, 2H); 4.34 (dd, 2H); 4.41 (dd, 2H); 4.52-4.70 (m, 2H); 4.79-4.93 (m, 2H); 6.93 (d, 1H); 7.08-7.16 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.13 (s, 1H)。

C₂₅H₃₁N₅O₅の MS (ESP): 482 (MH⁺)。

実施例１７
６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３７，３７ｍｇ，粗製、０．１１ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２０ｍｇ，０．１１ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７０ｍｇ，０．３３ミリモル）を（塩酸塩の製造以外は）実施例１４について記載のように反応させて、３４ｍｇ（６３％）の表題組成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.39-1.53 (m, 1H); 1.59-1.77 (m, 1H); 2.29 (d, 1H); 2.38-2.47 (m, 1H); 2.60 (t, 2H); 2.65-2.85 (m, 3H); 3.13-3.22 (m, 3H); 3.30-3.34 (m, 2H); 3.58-3.78 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.24-4.44 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.93-7.07 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 11.20 (s, 1H)。

C₂₅H₃₀N₆O₅の MS (ESP): 495 (MH⁺)。

実施例１８
６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３７，７０ｍｇ，粗製、０．２１ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４０ｍｇ，０．２１ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６３ミリモル）を反応させて、７３ｍｇの表題組成物をオフホワイトの固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 2.13-2.28 (m, 2H); 3.03-3.21 (m, 2H); 3.41-3.46 (m, 3H); 3.50 (s, 2H); 3.52-3.72 (m, 4H); 3.86 (s, 3H); 4.08 (s, 1H); 4.19-4.35 (m, 3H); 4.44-4.59 (m, 1H); 4.74-4.88 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.01-7.10 (m, 2H); 7.70-7.79 (m, 2H); 8.01 (s, 1H)。

C₂₅H₃₀N₆O₄S の MS (ESP): 511 (MH⁺)。

実施例１９
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体４１，９３ｍｇ，０．２９ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４７ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，０．８６ミリモル）を反応させて、９５ｍｇの表題組成物を無色の固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 2.14-2.33 (m, 2H); 3.12-3.27 (m, 2H); 3.42-3.49 (m, 3H); 3.54-3.62 (m, 2H); 3.63-3.76 (m, 2H); 4.09 (s, 1H); 4.25 (d, 1H); 4.32-4.39 (m, 4H); 4.43-4.50 (m, 2H); 4.50-4.65 (m, 1H); 4.83 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.22 (s, 1H)。

C₂₆H₂₉N₅O₄の MS (ESP): 476 (MH⁺)。

実施例２０
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
（塩酸塩の製造以外は）実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体４１，９３ｍｇ，０．２９ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５１ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，０．８６ミリモル）を反応させて、８０ｍｇ（５７％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.36-1.51 (m, 1H); 1.59-1.75 (m, 1H); 2.23-2.37 (m, 1H); 2.56 (t, 2H); 2.60-2.80 (m, 3H); 3.17 (s, 3H); 3.26-3.32 (m, 2H); 3.68 (q, 2H); 4.25-4.45 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.78 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 11.20 (s, 1H)。

C₂₆H₂₈N₆O₄の MS (ESP): 489 (MH⁺)。

実施例２１
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体４１，９３ｍｇ，０．２９ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５５ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，０．８６ミリモル）を反応させて、６８ｍｇの表題組成物を黄色い固形物として得た。

¹H NMR (D₂O) δ: 2.14-2.27 (m, 2H); 3.00-3.15 (m, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.47-3.53 (m, 4H); 3.57-3.70 (m, 2H); 4.05 (s, 1H); 4.12-4.21 (m, 1H); 4.27 (d, 2H); 4.47-4.64 (m, 1H); 4.72-4.86 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.97 (d, 1H)。

C₂₆H₂₈N₆O₃S の MS (ESP): 505 (MH⁺)。

実施例２２
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体４３，８０ｍｇ，０．２５ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４１ｍｇ，０．２５ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６０ｍｇ，０．７４ミリモル）を反応させて、６９ｍｇの表題組成物をオフホワイトの固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 2.14-2.30 (m, 2H); 3.12-3.25 (m, 2H); 3.41-3.48 (m, 3H); 3.54-3.62 (m, 2H); 3.63-3.74 (m, 2H); 4.08 (s, 1H); 4.26 (s, 1H); 4.30-4.38 (m, 4H); 4.40-4.47 (m, 2H); 4.53-4.66 (m, 1H); 4.75-4.90 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.19 (s, 1H)。

C₂₆H₂₉N₅O₄の MS (ESP): 476 (MH⁺)。

実施例２３
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
（塩酸塩の製造以外は）実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体４３，８０ｍｇ，０．２５ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４５ｍｇ，０．２５ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６０ｍｇ，０．７４ミリモル）を反応させて、６２ｍｇ（収率５５％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.36-1.51 (m, 1H); 1.61-1.74 (m, 1H); 2.23-2.36 (m, 1H); 2.58 (t, 2H); 2.61-2.85 (m, 3H); 3.13-3.21 (m, 3H); 3.26-3.32 (m, 2H); 3.58-3.78 (m, 2H); 4.30-4.45 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.78 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07-8.13 (m, 1H); 11.21 (s, 1H)。

C₂₆H₂₈N₆O₄の MS (ESP): 489 (MH⁺)。

実施例２４
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体４３，８０ｍｇ，０．２５ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４８ｍｇ，０．２５ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６０ｍｇ，０．７４ミリモル）を実施例１４について記載のように反応させて、５６ｍｇの表題組成物をオフホワイトの固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 2.10-2.24 (m, 2H); 2.89-3.13 (m, 2H); 3.38-3.46 (m, 5H); 3.48-3.52 (m, 2H); 3.53-3.68 (m, 2H); 4.04 (s, 1H); 4.11 (d, 1H); 4.27 (d, 2H); 4.49-4.62 (m, 1H); 4.73-4.84 (m, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.97 (d, 1H)。

C₂₆H₂₈N₆O₃S の MS (ESP): 505 (MH⁺)。

実施例２５
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
実施例１４の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４８，７０ｍｇ，０．２１ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３５ｍｇ，０．２１ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６３ミリモル）を反応させて、６１ｍｇの表題組成物を黄色い固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 1.83-2.02 (m, 1H); 2.37-2.50 (m, 1H); 2.90-3.06 (m, 1H); 3.08-3.23 (m, 1H); 3.33-3.48 (m, 4H); 3.55-3.70 (m, 3H); 3.73-3.81 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 4.16-4.26 (m, 1H); 4.32-4.39 (m, 4H); 4.43-4.51 (m, 2H); 4.60-4.80 (m, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.20 (s, 1H)。

C₂₅H₃₁N₅O₅の MS (ESP): 482 (MH⁺)。

実施例２６
６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４８，７０ｍｇ，０．２１ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３７ｍｇ，０．２１ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６３ミリモル）を（塩酸塩の製造以外は）実施例１４について記載のように反応させた。粗生成物を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーへ処して、６２ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。［α］_Ｄ＝−１９．５（メタノール，ｃ＝０．５８）。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.04-1.23 (m, 1H); 1.76 (t, 1H); 1.81-1.91 (m, 1H); 1.93-2.07 (m, 1H); 2.18-2.42 (m, 1H); 2.61 (t, 2H); 2.79-2.99 (m, 2H); 3.20 - 3.30 (m, 4H); 3.54-3.75 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.25-4.43 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.90-7.06 (m, 3H); 7.27 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.02-8.06 (m, 1H); 11.18 (s, 1H)。

C₂₅H₃₀N₆O₅の MS (ESP): 495 (MH⁺)。

実施例２７
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体５６，７５ｍｇ，０．２３ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３７ｍｇ，０．２３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，０．６９ミリモル）を実施例１４について記載のように反応させて、表題組成物（６３ｍｇ）を黄色い固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 1.81-2.02 (m, 1H); 2.34-2.52 (m, 1H); 2.92-3.05 (m, 1H); 3.10-3.23 (m, 1H); 3.37-3.49 (m, 4H); 3.54-3.72 (m, 3H); 3.73-3.82 (m, 1H); 3.85-3.90 (m, 3H); 4.22 (d, 1H); 4.29-4.41 (m, 4H); 4.43-4.51 (m, 2H); 4.60-4.80 (m, 2H); 6.83-6.91 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.26-7.31 (m, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.97-8.03 (m, 1H); 8.17-8.26 (m, 1H)。

C₂₅H₃₁N₅O₅の MS (ESP): 482 (MH⁺)。

実施例２８
６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体５６，７５ｍｇ，０．２３ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４０ｍｇ，０．２３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，０．６９ミリモル）を（塩酸塩の製造以外は）実施例１４について記載のように反応させて、７３ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。［α］_Ｄ＝＋１７．５（メタノール，ｃ＝０．５６）。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.04-1.22 (m, 1H); 1.78 (t, 1H); 1.83-1.93 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.22-2.35 (m, 1H); 2.62 (t, 2H); 2.81-3.00 (m, 2H); 3.20-3.30 (m, 4H); 3.56-3.78 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.26-4.44 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.92-7.08 (m, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 11.21 (s, 1H)。

C₂₅H₃₀N₆O₅の MS (ESP): 495 (MH⁺)。

実施例２９
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ、ビス塩酸塩
１−｛２−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体５７，３９ｍｇ，０．１２ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２０ｍｇ，０．１２ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７６ｍｇ，０．３６ミリモル）を実施例１４について記載のように反応させて、表題組成物（３９ｍｇ）を黄色い固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 1.82-2.00 (m, 1H); 2.48 (dd, 1H); 3.01 (t, 1H); 3.08-3.21 (m, 1H); 3.30-3.44 (m, 1H); 3.58 (t, 2H); 3.79-3.95 (m, 5H); 3.97-4.09 (m, 1H); 4.30-4.50 (m, 6H); 4.65 (t, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.20 (s, 1H)。

C₂₄H₂₉N₅O₅の MS (ESP): 468 (MH⁺)。

実施例３０
６−［（｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
１−｛２−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン，ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体５７，３９ｍｇ，０．１２ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２１ｍｇ，０．１２ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７６ｍｇ，０．３６ミリモル）を（塩酸塩の製造以外は）実施例１４について記載のように反応させて、４９ｍｇ（８４％）の表題化合物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.09-1.26 (m, 1H); 1.94 (t, 2H); 2.04 (t, 1H); 2.20 - 2.35 (m, 1H); 2.64 (t, 2H); 2.88-3.10 (m, 2H); 3.18-3.32 (m, 1H); 3.63-3.87 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.39 (t, 2H); 4.67 (s, 2H); 4.90 (d, 1H); 6.99-7.11 (m, 3H); 7.36 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 11.27 (s, 1H)。

C₂₄H₂₈N₆O₅の MS (ESP): 481 (MH⁺)。

実施例３１
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ、ビス塩酸塩
１−｛２−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマー（中間体６５，４２ｍｇ，０．１３ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２２ｍｇ，０．１３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８３ｍｇ，０．３９ミリモル）を実施例１４について記載のように反応させて、４５ｍｇの表題組成物を黄色い固形物として得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ: 1.82-1.99 (m, 1H); 2.42-2.53 (m, 1H); 3.01 (t, 1H); 3.08-3.20 (m, 1H); 3.32-3.44 (m, 1H); 3.58 (t, 2H); 3.80-3.95 (m, 5H); 3.96-4.09 (m, 1H); 4.32-4.50 (m, 6H); 4.65 (t, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.21 (s, 1H)。

C₂₄H₂₉N₅O₅の MS (ESP): 467 (MH⁺)。

実施例３２
６−［（｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
１−｛２−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマー（中間体６５，４２ｍｇ，０．１３ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２４ｍｇ，０．１３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８３ｍｇ，０．３９ミリモル）を（塩酸塩の製造以外は）実施例１４について記載のように反応させて、４２ｍｇ（収率６８％）の表題化合物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.02-1.21 (m, 1H); 1.88 (t, 2H); 1.98 (t, 1H); 2.15-2.31 (m, 1H); 2.59 (t, 2H); 2.84-3.03 (m, 2H); 3.13-3.25 (m, 1H); 3.58-3.80 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.32 (t, 2H); 4.61 (s, 2H); 4.84 (d, 1H); 6.94-7.05 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 7.68-7.79 (m, 1H); 8.04 (s, 1H); 11.16-11.29 (m, 1H)。

C₂₄H₂₈N₆O₅の MS (ESP): 481 (MH⁺)。

実施例３３
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ、ビス塩酸塩
乾燥メタノール／クロロホルム（１：１，２０ｍＬ）中の１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体６７，粗製、１５０ｍｇ，０．４８ミリモル）、及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（８０ｍｇ，０．４８ミリモル）の混合物を窒素下、３Ａ（オングストローム）分子篩い上に７０℃で１時間加熱した。反応物をそのまま室温へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ，１．４３ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固させた。粗生成物を１５％メタノール／クロロホルムに取って、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を１５％メタノール／クロロホルムで１回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。ジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６６ｍｇ（２６％）の表題組成物の遊離塩基をオイルとして得た。これを１：１ジクロロメタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ）に取り、エーテル中１．０ＭＨＣｌ（約２当量）で処理すると、沈殿を生じた。この混合物を濃縮乾固させた。生じる固形物を水に復元して凍結乾燥させて、６６ｍｇの表題組成物を得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ ppm: 1.81-1.94 (m, 1H); 2.30-2.43 (m, 1H); 3.13-3.26 (m, 1H); 3.32-3.42 (m, 1H); 3.42-3.50 (m, 1H); 3.53 (t, 2H); 3.57-3.66 (m, 1H); 3.79-3.93 (m, 1H); 4.11-4.27 (m, 2H); 4.38-4.43 (m, 2H); 4.50-4.56 (m, 2H); 4.62-4.75 (m, 1H); 4.80-4.88 (m, 1H); 4.85 (m, 1H) 6.85 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.98 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.20 (s, 1H)。

C₂₅H₂₆FN₅O₃の MS (ESP): 464 (MH⁺)。

実施例３４
１−［２−（（３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体６７，１５０ｍｇ，０．４８ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（８５ｍｇ，０．４８ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ，１．４３ミリモル）を（塩酸塩の製造以外は）実施例３３について記載のように反応させて、７０ｍｇ（３０％）の表題組成物を得た。［α］_Ｄ＝−１２．４（メタノール，ｃ＝０．５）。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.21 (m, 1H); 1.84-1.95 (m, 1H); 2.04-2.21 (m, 2H); 2.30-2.41 (m, 1H); 2.57-2.67 (m, 2H); 2.78-2.87 (m, 1H); 3.18-3.29 (m, 1H); 3.73 (s, 2H); 4.29 (m, 1H); 4.29-4.46 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.78 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 11.19 (s, 1H)。

C₂₅H₂₅FN₆O₃の MS (ESP): 477 (MH⁺)。

実施例３５〜４０は、酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝８）を含む５〜５０％水／アセトニトリルで溶出させるＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ−１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。

実施例３５
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ、ビス塩酸塩
実施例３３の合成についての記載に類似した手順を使用して２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドと１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体７７）を反応させて、表題組成物を得た。

¹ H NMR (D ₂ O) δ ppm: 1.81-1.97 (m, 1H); 2.32-2.45 (m, 1H); 3.20-3.32 (m, 1H); 3.35-3.44 (m, 1H); 3.52-3.72 (m, 4H); 3.91 (s, 3H); 3.85-3.95 (m, 1H); 4.13-4.28 (m, 2H); 4.37-4.43 (m, 2H); 4.51-4.56 (m, 2H); 4.57-4.73 (m, 2H); 4.94 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.22 (s, 1H)。

ES (MH) ⁺ 470。

実施例３６
６−［（｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ
（塩酸塩の製造以外は）実施例３３の合成についての記載に類似した手順を使用して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドと１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ（中間体７７）を反応させて、表題化合物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.14-1.29 (m, 1H); 1.82-1.95 (m, 1H); 2.04-2.20 (m, 2H); 2.52-2.61 (m, 1H); 2.60-2.70 (m, 2H); 2.78-2.89 (m, 1H); 3.16-3.27 (m, 1H); 3.67-3.80 (m, 2H); 3.88-3.96 (m, 3H); 4.29-4.43 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.61 (s, 2H); 6.96-7.06 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.00-8.09 (m, 1H); 11.19 (s, 1H)。

ES (MH) ⁺ 483。

実施例３７
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ、ビス塩酸塩
実施例３３の合成についての記載に類似した手順を使用して２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドと１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体７９）を反応させて、表題組成物を得た。

ES (MH)⁺ 464。

実施例３８
１−［２−（３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
（塩酸塩の製造以外は）実施例３３の合成についての記載に類似した手順を使用して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドと１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体７９）を反応させて、表題化合物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.21 (m, 1H) 1.84-1.95 (m, 1H); 2.04-2.21 (m, 2H); 2.30-2.41 (m, 1H); 2.57-2.67 (m, 2H); 2.78-2.87 (m, 1H); 3.18-3.29 (m, 1H); 3.73 (s, 2H); 4.29 (m, 1H) 4.29-4.46 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.78 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 11.19 (s, 1H)。

ES (MH) ⁺ 477。［α］_Ｄ＝＋１９．８（メタノール，ｃ＝０．４６）。

実施例３９
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ、ビス塩酸塩
実施例３３の合成についての記載に類似した手順を使用して２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドと１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体８３）を反応させて、表題組成物を得た。

ES (MH)⁺ 470。

実施例４０
６−［（｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ
（塩酸塩の製造以外は）実施例３３の合成についての記載に類似した手順を使用して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドと１−｛２−［４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ（中間体８３）を反応させて、表題化合物を得た。

ES (MH) ⁺ 483。

実施例４１
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
乾燥メタノール／クロロホルム（１：１，１０ｍＬ）中の１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体８５，１０５ｍｇ，粗製、０．３２ミリモル）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５３ｍｇ，０．３２ミリモル）の混合物を窒素下、３Ａ（オングストローム）分子篩い上に７０℃で３時間加熱した。反応物をそのまま室温へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０５ｍｇ，０．９７ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固させ、クロロホルム中１５％メタノールに取って、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を１５％メタノール／クロロホルムで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中２〜１０％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６１ｍｇ（４０％）の表題組成物の遊離塩基をオイルとして得た。これを１：１ジクロロメタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ）に取り、エーテル中１．０ＭＨＣｌ（約２当量）で処理した。生じる沈殿を濾過により採取し、水に復元して凍結乾燥させて、６３ｍｇの表題組成物を固形物として得た。

C₂₆H₂₉N₅O₄の MS (ESP): 476 (MH⁺)。

¹ H NMR (D ₂ O) δ ppm: 1.84-2.00 (m, 1H); 2.37-2.49 (m, 1H); 2.93-3.06 (m, 1H); 3.10-3.23 (m, 1H); 3.33-3.44 (m, 4H); 3.53-3.80 (m, 4H); 4.19 (d, 1H); 4.27-4.40 (m, 4H); 4.40-4.48 (m, 2H); 4.62-4.76 (m, 2H); 6.79 (d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.14-8.20 (m, 1H)。

実施例４２
１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
（塩酸塩の製造以外は）実施例４１の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体８５，１０５ｍｇ，０．３２ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５７ｍｇ，０．３２ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０５ｍｇ，０．９７ミリモル）を反応させた。０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中２〜１０％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、８８ｍｇ（５６％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。

C₂₆H₂₈N₆O₄の MS (ESP): 489 (MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.00-1.15 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.87 (d, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.22-2.34 (m, 1H); 2.59 (m, 2H); 2.78-2.96 (m, 2H); 3.25-3.33 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.55-3.77 (m, 2H); 4.30-4.50 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.79 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 11.21 (s, 1H)。

実施例４３
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例４１の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体９０，１２０ｍｇ，０．３７ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（６１ｍｇ，０．３７ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３４ｍｇ，１．１０ミリモル）を反応させて、表題組成物（５４ｍｇ）を得た。

C₂₆H₂₉N₅O₄の MS (ESP): 476 (MH⁺)。

¹H NMR (D₂O) δ ppm 1.84-2.00 (m, 1H); 2.37-2.49 (m, 1H); 2.93-3.06 (m, 1H); 3.10-3.23 (m, 1H); 3.33-3.44 (m, 4H); 3.53-3.80 (m, 4H); 4.19 (d, 1H); 4.27-4.40 (m, 4H); 4.40-4.48 (m, 2H); 4.62-4.76 (m, 2H); 6.79 (d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.14-8.20 (m, 1H)。

実施例４４
１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
（塩酸塩の製造以外は）実施例４１の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体９０，１２０ｍｇ，０．３７ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（６１ｍｇ，０．３７ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３４ｍｇ，１．１０ミリモル）を反応させて、表題化合物を得た。

C₂₆H₂₈N₆O₄の MS (ESP): 489 (MH⁺)。

1H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 1.00-1.15 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.87 (d, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.22-2.34 (m, 1H); 2.59 (m, 2H); 2.78-2.96 (m, 2H); 3.25-3.33 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.55-3.77 (m, 2H); 4.30-4.50 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.79 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 11.21 (s, 1H)。

実施例４５
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
及び
実施例４６
６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ビス塩酸塩
ｃｉｓ（±）１−［２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体９１，約０．５３ミリモル）のジクロロエタン／メタノール（１：１，２０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで中和した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１１３ｍｇ，０．６３ミリモル）を加えて、反応物を３Ａ（オングストローム）分子篩い上に還流で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やして、シアノホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ，０．６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、フリット漏斗に通して濾過して、濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムに続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。水／メタノール／トリフルオロ酢酸での逆相クロマトグラフィーによって、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩を水とクロロホルムに溶かして、飽和炭酸ナトリウムで塩基性にした。層を分離させて、水層をクロロホルムで抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮して、表題組成物の遊離塩基のラセミ混合物（２６ｍｇ，１０％）を固形物として得た。

C₂₄H₂₇FN₆O₄の MS (ESP): 483 (MH⁺)。

¹ H-NMR (CDCl ₃ -d) δ: 1.70 (m, 4H); 2.35 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.73 (m, 2H); 3.04 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 3.86 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.35 (m, 2H); 4.63 (s, 2H); 4.83 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.77 (m, 1H); 8.11 (s, 1H)。

このラセミ混合物をキラルクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ，ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ，２５０ｘ２０ｍｍ，１０μ移動相：５０％ヘキサン、２５％エタノール、２５％メタノール、０．１％ジエチルアミン）によって分離させた。実施例４５の遊離塩基が最初に溶出して、実施例４６の遊離塩基が続いた。この遊離塩基をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かして、２．２当量のジオキサン中４ＮＨＣｌを加えることによって塩酸塩を製造した。生じる無色の沈殿を濾過により採取して、４８ｍｇの実施例４５と４６ｍｇの実施例４６を得た。

実施例４７
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体９３，約０．８１ミリモル）をクロロホルム／メタノール（１：１，２０ｍＬ）に懸濁させて、固形物が溶解するまで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを滴下した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２１０ｍｇ，１．２ミリモル）を加えて、反応物を３Ａ（オングストローム）分子篩い上で５時間還流させた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４０ｍｇ，１．６ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、０．４５μｍ膜に通して濾過して、濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムに取った。水相のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で約１０のｐＨへ調整した。水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。水／アセトニトリル／酢酸アンモニウムでの逆相クロマトグラフィーによって、表題組成物の遊離塩基（１４４ｍｇ，３６％）を黄褐色のフォームとして得た。実施例４５の合成についての記載に類似した手順を使用して、ビス塩酸塩を製造した。

C₂₇H₃₀N₆O₄の MS (ESP): 503 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d _-6 ) δ: 1.41 (m, 1H); 1.75 (m, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.44 (s, 3H); 2.53 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.16 (s, 3H); 3.31 (m, 2H); 3.64 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.68 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 11.19 (s, 1H)。

実施例４８
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
及び
実施例４９
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
実施例４７の合成についての記載に類似した手順を使用して、ｃｉｓ（±）１−［２−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体９５，２００ｍｇ，０．６３ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１７０ｍｇ，０．９４ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２６０ｍｇ，１．２６ミリモル）を反応させた。水／アセトニトリル／ＴＦＡでの逆相クロマトグラフィーによって、表題化合物のラセミ混合物（８０ｍｇ）を乾燥フィルムとして得た。

このラセミ混合物をキラルクロマトグラフィー（ＳＦＣ，ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ，２５０ｘ２１ｍｍ，５μ；５０％メタノール、０．１％ジメチルエチルアミン）によって分離させた。実施例４８の遊離塩基が最初に溶出して、実施例４９の遊離塩基が続いた。実施例４５の合成についての記載に類似した手順を使用してビス塩酸塩を製造して、表題化合物（それぞれ６ｍｇと４ｍｇ）を無色の固形物として得た。

C₂₆H₂₇FN₆O₃の MS (ESP): 491 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.60 (m, 2H); 2.12 (m, 4H); 2.44 (s, 3H); 2.54 (m, 2H); 2.91 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.71 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.70 (m, 1H); 6.68 (s, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 11.18 (s, 1H)。

実施例５０
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（中間体９７，１．２ミリモル）をクロロホルム／メタノール（１：２，３０ｍＬ）に懸濁させて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの滴下によって中和した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２５８ｍｇ，１．４５ミリモル）を加えて、反応物を３Ａ（オングストローム）分子篩い上で５時間還流させた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１２ｍｇ，２．４２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、フリット漏斗に通して濾過して、濃縮した。残渣をジクロロメタンに取って、飽和重炭酸ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。水／アセトニトリル／酢酸アンモニウムでの逆相クロマトグラフィーによって、凍結乾燥後に生成物をオフホワイトの固形物として得た。この凍結乾燥生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かして、２．２当量のジオキサン中４ＮＨＣｌを加えることによって塩酸塩を製造して、表題組成物（１５４ｍｇ，２６％）を無色の固形物として得た。

C₂₅H₂₅FN₆O₃の MS (ESP): 477 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.61 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 2.52 (m, 4H); 3.04 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.82 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 11.19 (s, 1H)。

実施例５１
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビストリフルオロ酢酸塩
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（中間体１０４，約０．５２ミリモル）をクロロホルム／メタノール（１：２，１５ｍＬ）に懸濁させて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの滴下によって中和した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（９３ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えて、反応物を３Ａ（オングストローム）分子篩い上で一晩還流させた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３８ｍｇ，０．６５ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌してから、フリット漏斗に通して濾過して、濃縮した。残渣をジクロロメタンに取って、飽和重炭酸ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸での逆相クロマトグラフィーによって、凍結乾燥後に表題組成物（１０８ｍｇ，３４％）を白い固形物として得た。

C₂₇H₃₀N₆O₄の MS (ESP): 503 (MH⁺)。

¹ H-NMR (D ₂ O-d _-2 ) δ: 2.26 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.48 (s, 3H); 3.64 (m, 4H); 4.18 (m, 4H); 4.70 (m, 6H); 6.75 (s, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.01 (d, 1H)。

実施例５２
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体１０６，３５２ｍｇ，１．１２ミリモル）をクロロホルム／メタノール（１：１，３０ｍＬ）に懸濁させた。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２９９ｍｇ，１．６８ミリモル）を加えて、反応物を３Ａ（オングストローム）分子篩い上で一晩還流させた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３５６ｍｇ，１．６８ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌してから、フリット漏斗に通して濾過して、濃縮した。残渣をジクロロメタンに取って、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。水／アセトニトリル／酢酸アンモニウムでの逆相クロマトグラフィーによって、凍結乾燥後に表題化合物の酢酸塩をオフホワイトの固形物として得た。この酢酸塩のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液より、２．２当量のジオキサン中４ＮＨＣｌを加えることによってビスＨＣｌ塩を製造した。濾過と真空での乾燥によって、所望の化合物（１５４ｍｇ，２６％）を無色の固形物として得た。

C₂₅H₂₅FN₆O₃の MS (ESP): 477 (MH⁺)。

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.57 (m, 2H); 2.37 (m, 2H); 2.58 (m, 4H); 2.91 (m, 2H); 3.71 (s, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.70 (m, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.08 (s, 1H)。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物又はその医薬的に許容される塩［ここで、式（Ｉ）の化合物は、そのエナンチオマーのｃｉｓ（±）混合物を実質的に含まず、そして式中：
Ａは、ＣＨ及びＮより選択され；
Ｄは、Ｃ−Ｒ^７及びＮより選択され；
ここでＡ及びＤの少なくとも１つは炭素であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨ、及びＳより選択され、
ここで：
ｉ）Ｅは、Ｒ^８とＲ^９が一緒に＝Ｏを形成すれば、ＮＨであり；そして
ｉｉ）Ｅは、Ｒ^８とＲ^９がそれぞれＨであれば、Ｏ又はＳであり；
Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；
Ｊは、Ｃ−Ｒ^４及びＮより選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニル、ＯＲ^１ａ、及び−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^１０で置換されていてもよく；
Ｒ^１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＲ^２ａ、及び−Ｎ（Ｒ^２ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^２ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニル、−ＯＲ^３ａ、及び−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^３０で置換されていてもよく；
Ｒ^３ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^３０で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^４０で置換されていてもよく；
Ｒ^６は、フルオロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＲ^６ａより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^６０で置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^６０で置換されていてもよく；
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^７０で置換されていてもよく；
Ｒ^８とＲ^９は、それぞれ水素であるか又は、Ｒ^８とＲ^９は、一緒に＝Ｏを形成し；そして
Ｒ^１０、Ｒ^２０、Ｒ^３０、Ｒ^４０、Ｒ^６０、及びＲ^７０は、それぞれの出現において、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択される］。
Ｒ^１がＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^２が、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；そして
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルより選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^３がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^６が、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｊが、Ｃ−Ｒ^４及びＮより選択され；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９が、それらが付く環原子と一緒に、

より選択される基を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｊが、Ｎ及びＣ−Ｒ^４より選択され；
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に、

より選択される基を形成し、
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及びメトキシより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択され；そして
Ｒ^６は、フルオロ、ヒドロキシ、及びメトキシより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物の炭素「ａ」上のＲ^６基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基が互いに対してｃｉｓ（＋）関係にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物の炭素「ａ」上のＲ^６基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基が互いに対してｃｉｓ（−）関係にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩；
６−［（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ビス塩酸塩；
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・一酢酸塩；
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩；
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩；
１−［２−（（３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
１−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩；及び
１−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって、式（ＡＡ）：

の化合物を式（ＡＢ）：

の化合物と好適な還元剤の存在下に反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ．式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ．あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ．医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる、前記方法。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって、式（ＢＩ）：

の化合物を好適な還元剤と反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ．式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ．あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ．医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる、前記方法。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療用医薬品の製造への使用。
ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療するための方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療することに使用の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
式（ＩＩ）：

の化合物又はその医薬的に許容される塩［式中、炭素「ａ」上のＲ^６基と炭素「ｂ」上の−ＮＨ−基は、互いに対してｔｒａｎｓ関係にあり、そして式中：
Ａは、ＣＨ及びＮより選択され；
Ｄは、Ｃ−Ｒ^７及びＮより選択され；
ここでＡ及びＤの少なくとも１つは炭素であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨ、及びＳより選択され、
ここで：
ｉ．Ｅは、Ｒ^８とＲ^９が一緒に＝Ｏを形成すれば、ＮＨであり；そして
ｉｉ．Ｅは、Ｒ^８とＲ^９がそれぞれＨであれば、Ｏ又はＳであり；
Ｇは、Ｏ及びＳより選択され；
Ｊは、Ｃ−Ｒ^４及びＮより選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニル、ＯＲ^１ａ、及び−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^１０で置換されていてもよく；
Ｒ^１ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＲ^２ａ、及び−Ｎ（Ｒ^２ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^２ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^２０で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニル、−ＯＲ^３ａ、及び−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２より選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^３０で置換されていてもよく；
Ｒ^３ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^３０で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＣＯ_２Ｈ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^４０で置換されていてもよく；
Ｒ^６は、フルオロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＲ^６ａより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^６０で置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは、それぞれの出現において、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、１以上のＲ^６０で置換されていてもよく；
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルは、１以上のＲ^７０で置換されていてもよく；
Ｒ^８とＲ^９は、それぞれ水素であるか又は、Ｒ^８とＲ^９は、一緒に＝Ｏを形成し；そして
Ｒ^１０、Ｒ^２０、Ｒ^３０、Ｒ^４０、Ｒ^６０、及びＲ^７０は、それぞれの出現において、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、及びＣ_２−６アルキニルより選択される］。
Ｒ^１がＨである、請求項１８に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^２が、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；そして
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルより選択される、請求項１８又は１９に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^３がＨである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^６が、フルオロ及び−ＯＲ^６ａより選択され；そして
Ｒ^６ａは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｊが、Ｃ−Ｒ^４及びＮより選択され；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルより選択される、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９が、それらが付く環原子と一緒に、

より選択される基を形成する、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｊが、Ｃ−Ｒ^４及びＮより選択され；
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^８、及びＲ^９は、それらが付く環原子と一緒に、

より選択される基を形成し、
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、シアノ及び−ＯＲ^２ａより選択され；
Ｒ^２ａは、メチルより選択され；
Ｒ^３は、Ｈであり；そして
Ｒ^４は、Ｈ及びメチルより選択される、請求項１８に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン・ビス塩酸塩；
６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ、ビス塩酸塩；
６−［（｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ、ビス塩酸塩；
６−［（｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ、ビス塩酸塩；
１−［２−（（３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ、ビス塩酸塩；
６−［（｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＡ；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ、ビス塩酸塩；
１−［２−（３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ、ビス塩酸塩；
６−［（｛３−フルオロ−１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓエナンチオマーＢ；
１−（２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩；
１−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
１−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ビス塩酸塩；及び
１−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリルより選択される、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって、式（ＡＡ）：

の化合物を式（ＡＢ）：

の化合物と好適な還元剤の存在下に反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ．式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ．あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ．医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる、前記方法。
請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって、式（ＢＩ）：

の化合物を好適な還元剤と反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ．式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ．あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ．医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる、前記方法。
請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療用医薬品の製造への使用。
ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療するための方法であって、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療することに使用の、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。