JP2009541456A - アザ三環式化合物およびその使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）

の三環式窒素含有化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシド、および抗菌剤としてのその使用。

Description

本発明は、新規化合物、該化合物を含有する組成物、および抗菌剤としてのその使用に関する。

ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ０４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ０４０８７６４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ０６０１０８３１、ＷＯ０４０３５５６９、ＷＯ０４０８９９４７、ＷＯ０６０２１４４８、ＷＯ０６０３２４６６、ＷＯ０６０３８１７２、ＷＯ０６０４６５５２、ＷＯ０６１３４３７８およびＷＯ０６１３７４８５は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。

ＷＯ０２／０８２２４ ＷＯ０２／５００６１ ＷＯ０２／５６８８２ ＷＯ０２／９６９０７ ＷＯ２００３０８７０９８ ＷＯ２００３０１０１３８ ＷＯ２００３０６４４２１ ＷＯ２００３０６４４３１ ＷＯ２００４００２９９２ ＷＯ２００４００２４９０ ＷＯ２００４０１４３６１ ＷＯ２００４０４１２１０ ＷＯ２００４０９６９８２ ＷＯ２００２０５００３６ ＷＯ２００４０５８１４４ ＷＯ２００４０８７１４５ ＷＯ０６００２０４７ ＷＯ０６０１４５８０ ＷＯ０６０１００４０ ＷＯ０６０１７３２６ ＷＯ０６０１２３９６ ＷＯ０６０１７４６８ ＷＯ０６０２０５６１ ＷＯ０１／２５２２７ ＷＯ０２／４０４７４ ＷＯ０２／０７５７２ ＷＯ２００４０３５５６９ ＷＯ２００４０８９９４７ ＷＯ０４０２４７１２ ＷＯ０４０２４７１３ ＷＯ０４０８７６４７ ＷＯ２００５０１６９１６ ＷＯ２００５０９７７８１ ＷＯ０６０１０８３１ ＷＯ０４０３５５６９ ＷＯ０４０８９９４７ ＷＯ０６０２１４４８ ＷＯ０６０３２４６６ ＷＯ０６０３８１７２ ＷＯ０６０４６５５２ ＷＯ０６１３４３７８ ＷＯ０６１３７４８５

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
ＢおよびＤのうち１つは、ＣＨ_２であり、他方は結合であり；
Ｚ^１およびＺ^２のうち１つは、ＣＨまたはＮであり、他方はＣＨであり；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
但し、Ｚ^１がＮならば、Ｒ^１ｂはＨであり；
Ｒ^２は、水素、または（Ｃ_１−４）アルキルであるか、またはＲ^６と一緒になって下記のＹを形成し；
Ａは、基（ｉ）：

（式中、Ｒ^３は、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂに関して定義したとおりであるか、またはオキソであり、ｎは、１または２である）
であるか、または
Ａは、基（ｉｉ）

であり；
Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、ＣＲ^４Ｒ^８であるか、または
Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であって、Ｗ^１はＷ^３およびＮ間の結合を示し、
Ｘは、Ｏ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
１つのＲ^４は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの定義とおりであって、残りおよびＲ^８は水素であるか、または１つのＲ^４およびＲ^８はオキソであって、残りは水素であり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−６）アルキルであるか、またはＲ^２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ^７は、水素；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２；ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ^４Ｒ^８；ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であるか；
またはＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８およびＲ^７は一緒になって結合を示し；
Ｕは、ＣＯ、およびＣＨ_２から選択され；および
Ｒ^５は、置換されていてもよい二環式炭素環または４個までのヘテロ原子を含有する複素環系（Ｂ）：

（ここに、環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも１つが芳香族であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は、芳香環または非芳香環の一部である場合、０〜４個の原子からなるリンカー基であり、各原子は独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｙ^２は、２〜６個の原子からなるリンカー基であり、Ｙ^２の各原子は、芳香族または非芳香環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらに、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによって一置換または二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択され；または
Ｒ^１４およびＲ^１５は一緒になってオキソを形成してもよく；
各Ｒ^１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルによって一置換または二置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
各ｘは、独立して、０、１または２である）である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを提供する。

本発明は、また、治療の必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを投与することを特徴とする哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染を治療する方法も提供する。

本発明は、また、哺乳動物における細菌感染の治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドの使用も提供する。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

特定の態様において、
（１）ＢがＣＨ_２であって、Ｄが結合であり、Ｚ^１がＣＨであって、Ｚ^２がＮであるか；
（２）ＢがＣＨ_２であって、Ｄが結合であり、Ｚ^１がＣＨであって、Ｚ^２がＣＨであるか；
（３）ＢがＣＨ_２であって、Ｄが結合であり、Ｚ^１がＮであって、Ｚ^２がＣＨであるか；
（４）Ｂが結合であって、ＤがＣＨ_２であり、Ｚ^１がＮであって、Ｚ^２がＣＨであるか；または
（５）Ｂが結合であって、ＤがＣＨ_２であり、Ｚ^１がＣＨであって、Ｚ^２がＮである。

特定の態様において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは各々、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン、例えば、フルオロであり、より特別には、水素、メトキシ、メチル、シアノまたはフルオロである。

ある特定の具体例において、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂ基の１つだけが水素以外である。特定の具体例において、Ｒ^１ａはフルオロまたはメトキシであり、Ｒ^１ｂは水素である。

特定の態様において、Ｒ^２は水素である。

Ｒ^３の特定の例は、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルを包含する。より特定のＲ^３基は、水素；ＣＯＮＨ_２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ_２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えば、メトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特に、フルオロである。最も特別には、Ｒ^３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。

特定の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ^３は３−または４−位である。より特定の態様において、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であって、Ｒ^３はＨまたは３位のヒドロキシであり、より特別には、ＮＲ_２基に対してシスである。

特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８はＨであって、Ｒ^４はＨまたはＯＨである。より特別には、Ｒ^４がＯＨである場合、それはＲ^７に対してトランスである。さらなる態様において、Ｗ^１は結合である。別の態様において、Ｒ^７はＨである。さらなる態様において、Ｗ^２およびＷ^３は、どちらもＣＨ_２である。Ａが３−ヒドロキシピロリジン−４−イルメチルである場合、特定の態様において、配置は（３Ｓ，４Ｓ）である。

ある特定の具体例において、ＵはＣＨ_２である。

ある特定の具体例において、Ｒ^５は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である２−４個のヘテロ原子を含む８−１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）であって、ここに、特定の具体例において、Ｙ^２は２−３個のヘテロ原子を含有し、そのうち１つがＳであって、１−２個がＮであり、１つのＮがＸ^３に結合している芳香族複素環（Ｂ）である。

別の具体例において、複素環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香族の環（ａ）および非芳香族の環（ｂ）を有し、Ｙ^２は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３−５個の原子、より特別には４個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３はＸ^５に結合しており、ここに、Ｒ^１３は水素以外であり、ＮＨＣＯがＮを介してＸ^３に結合しているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ_２もしくはＮＨがＸ_３に結合している。特定の態様において、環（ａ）は、芳香族窒素を含有し、より特別には、環（ａ）は、ピリジン、ピラジンまたはピリミジンである。

特定の具体例において、Ｒ^５は：

［式中、
→は結合点であり；
Ｙ^３はＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルおよび（Ｃ_１−６）アルコキシから選択される。
より特別には、Ｒ^１０は、水素、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される。

環（Ｂ）の例は、置換されていてもよい以下の環を包含する。
（ａ）および（ｂ）が芳香族のもの：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル、

［ここに、→は結合点である］；

（ａ）が非芳香族のもの：
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、

［ここに、→は結合点である］；

（ｂ）が非芳香族のもの：
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロール ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル、

［ここに、→は結合点である］。

いくつかの具体例において、Ｒ^１３は、環（ａ）にある場合、Ｈであり、または環（ｂ）にかる場合、さらに（Ｃ_１−４）アルキル、例えば、メチルまたはイソプロピルである。より特別には、環（ｂ）において、ＮＲ^１３がＸ^３に結合する場合、Ｒ^１３はＨであり、ＮＲ^１３がＸ^５に結合する場合、（Ｃ_１−４）アルキルである。

さらなる具体例において、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択される、より特別には、Ｒ^１５は水素である。

より特別には、各Ｒ^１４は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。まだより特別には、Ｒ^１４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も特別には、Ｒ^１４およびＲ^１５は各々、Ｈである。

特定のＲ^５基は、
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）、
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、
８−ヒドロキシキノリン−２−イル、
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、
ベンゾチアゾール−５−イル、
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル、
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、

［ここに、→は結合点である］、

特に、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、

［ここに、→は結合点である］
を包含する。

本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる語は、それに応じて解釈されるべきである。

ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル基は、１−３個のハロゲン原子を含む。

本発明内の化合物は、複素環基を含有し、該複素環基の性質によって２以上の互変形態において生じてもよく、かかる互変形態の全てが本発明の範囲内である。

本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されていてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒物ならびに凍結乾燥などの工程によって生じうる種々の量の水を含有する化合物を包含する。

さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド」のようなフレーズは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、またはこれらのいずれかの医薬上許容される組み合わせを包含することが意図されると理解される。かくして、説明目的で本明細書中で使用される非限定的実施例によって、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物」なる語は、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を包含しうる。

式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における使用が意図されるので、特定の具体例において、それらは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋（％は重量／重量に基づく）で提供されると容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調製するために使用してもよく、これらの該化合物の純度の低い調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、より特別には１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを含有すべきである。

本発明の特定の化合物は、実施例に示される化合物およびそれらの医薬上許容されるＮ−オキシド、塩および溶媒和物を包含する。

上記式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または第４アンモニウム塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸との塩、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、また、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本発明は、かかる全ての誘導体に及ぶ。

ある特定の式（Ｉ）の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率での異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在していてもよい。本発明は全てのかかる形態、特に、純粋な異性形態を包含する。例えば、本発明は、ＮＲ^２およびＲ^３の結合点でのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を包含する。異なる異性形態は、常法によって他から分離または分割してもよく、または、所定の異性体を常法の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。式（Ｉ）のある特定の化合物は、また、多形で存在していてもよく、本発明は、かかる多形を包含する。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＡ）：

［式中、Ｒ^２１は、（Ｃ_１−６）アルキル、例えば、メチルであり、Ｌ^２は、ＬＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ_２＝ＣＨ−であり、ここに、Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ^２０はＵＲ^５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２’は、Ｒ^２またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＵおよびＲ^５は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物を環化して、式（ＩＩＢ）：

（ＩＩＢ）
で示される化合物を得、その後、所望により、または必要に応じて、Ｌを−Ａ−ＮＲ^２−ＵＲ^５に変換し、いずれかの種々の基を相互に変換し、および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを調製するための方法が提供される。

Ｌ^２がＬＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）である場合、環化反応は、式（ＩＩＡ）の化合物を活性化剤、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水メタンスルホン酸または無水ｐ−トルエンスルホン酸、および有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理することによって成し遂げられる。メシラートまたはトシラートの調製は、標準的な条件下で行い、式（ＩＩＢ）の化合物がｉｎ ｓｉｔｕで形成する。

Ｌ^２がＣＨ_２＝ＣＨ−である場合、環化は、該オレフィンをｍ−クロロ過安息香酸で処理してエポキシドを生じ、それがｉｎ ｓｉｔｕで環化して、ＬがＯＨである式（ＩＩＢ）の化合物を得ることによって成し遂げることができる。別法では、該オレフィンを水中におけるＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、ＬがＢｒである式（ＩＩＢ）の化合物を得る。

該環化は、（ｉ）ＢがＣＨ_２であって、Ｄが結合であり、（ｉｉ）Ｂが結合であって、ＤがＣＨ_２である式（ＩＩＢ）の化合物の混合物を生成する。得られる５−および６−員環生成物の相対的な割合は、使用される特定の基質および正確な反応条件（例えば、溶媒または活性化基）に依存する。生成物の混合物が結晶化工程から生じる場合、クロマトグラフィーを用いて異性体を分離してもよい。

Ｌは、ヒドロキシ基であってもよく、それを通常の手段、例えば、通常の条件下におけるＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’を用いる還元的アルキル化のための１，１，１−トリス−（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンによって、アルデヒドに酸化することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。

別法では、Ｌはブロモであってもよく、それは、通常の条件下、ＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’を用いてアルキル化することができる。

通常、Ｒ^２０およびＲ^２’の１つはＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。これは、当業者によく知られたいくつかの方法（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９参照）、例えば、通常の酸加水分解によって除去されうる。本発明は、さらに、Ｒ^２０が水素である式（ＩＩＢ）の化合物を提供する。

Ｒ^２０が水素である式（ＩＩＢ）の遊離アミンは、通常の手段によってＮＲ^２ＵＲ^５に変換してもよく、例えば、ＵがＣＯまたはＳＯ_２である化合物の場合、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷまたはＲ^５ＳＯ_２Ｗを用いるアミドまたはスルホンアミド形成によって、またはＵがＣＨ_２である化合物の場合、塩基の存在下におけるハロゲン化アルキルＲ^５ＣＨ_２−ハライドを用いるアルキル化、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷを用いるアシル化／還元またはアルデヒドＲ^５ＣＨＯを用いる通常の条件下における還元的アルキル化によって変換してもよい（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。所望のＲ^５基を含有する適当な試薬は、既知の化合物であるか、または既知の化合物と同様に調製されうる（例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８およびＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０６１３２７３９、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５およびＥＰ０５５９２８５参照）。

Ｒ^５がＮＨ基を含有する場合、これは、Ｒ^５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンとのカップリングの間に、適当なＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで保護されていてもよい。該保護基は、常法、例えば、トリフルオロ酢酸での処理によって除去されうる。

式（ＩＩＡ）の化合物は、下記のスキーム１：

によって調製されうる。

（ｉ）タイプ（１）の複素環臭化物は、アリルホウ素試薬（Ｋｏｔｈａ，Ｓａｍｂａｓｉｖａｒａｏら、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００５）１２，１８７７−１８８０参照）、アリルスズ試薬（Ｂｏｌｍ，Ｃａｒｓｔｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）７０（６），２３４６−２３４９参照）、アリルマグネシウムグリニャール試薬（Ｈｏｕｒｄｉｎ，Ｍａｒｉｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）７（２），２８５−２９７参照）またはアリルインジウム試薬（Ｌｅｅ，Ｐｈｉｌ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（２００４）３４６（１３−１５），１６４１−１６４５参照）との反応によって、アリル誘導体（２）に変換することができる。
別法では、該臭化物を金属化することができ、対応する有機金属種（マグネシウム（Ｂｅｉｎｈｏｆｆ，Ｍａｔｔｈｉａｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００３）（１），７９−９０）；リチウム（Ｌａｕ，Ｓｔｅｐｈｅｎ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）７９（１１）１５４１−１５４５）；銅（Ｉｎｏｕｅ，Ａｔｓｕｓｈｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）６６（１２），４３３３−４３３９））を臭化アリルでアルキル化して（２）を得てもよい。

（ｉｉ）アリル誘導体（２）のジオール（３）への酸化は、標準的な試薬系、例えば、四酸化オスミウム／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いて達成されうる（Ｚｈｅｎｇ，Ｔａｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００５）１２７（１９），６９４６−６９４７参照）。当然のことながら、かかる酸化は、適当なキラル酸化系、例えば、ＡＤミックスアルファまたはベータを用いてキラル的に行うことができる（Ｐｉｎａｒｄ，Ｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒイルｅｔｔｅｒｓ（２００１），１１（１６），２１７３−２１７６参照）。これにより、Ｌ^２がＬＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）である式（ＩＩＡ）の化合物が提供される。

（ｉｉｉ）ジオール（３）の第１級アルコールは、ハロゲン化スルホニルとの反応によって、置換のために選択的に活性化することができ（Ｗａｌｌｎｅｒ，Ｓａｂｉｎｅ Ｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）３（１４），２６５２−２６５６参照）、該選択性は、酸化ジブチルスズの触媒量の使用によって増強されうる（Ｂｏｇｅｒ，Ｄａｌｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９６）１１８（９），２３０１−２参照）。

（ｉｖ）スルホネート（４）を環化して、最も好都合には、穏やかな塩基性条件下、例えば、メタノール中における炭酸カリウムを用いてエポキシド（５）を得てもよいが（Ｇｏｏｄｉｎｇ，Ｏｗｅｎ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９５），２５（８），１１５５−６６）、強塩基条件、例えば、ブチルリチウムを用いてもよい（Ｃｈｏｎｇ，Ｊ．Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４），３５（３９），７１９７−２００）。エポキシドの別法として、ジオールを環状サルフェートとして活性化してもよい（Ｂｏｎｉｎｉ，Ｃａｒｌｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５）６１（２７），６５８０−６５８９参照）。当然のことながら、オレフィン（２）を直接、ルテニウムに基づく系を用いて（Ｙｕｄｉｎ，Ａｎｄｒｅｉ Ｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）６６（１３），４７１３−４７１８およびその参考文献参照）、またはメタクロロ過安息香酸を用いることによって（Ｆｌｏｒｅｚ−Ａｌｖａｒｅｚ，Ｊｏｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２）４３（１），１７１−１７４）、またはジメチルジオキシランを用いることによって（Ｂｈｏｇａ，Ｕｍａｄｅｖｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）４６（３１），５２３９−５２４２）、エポキシド（５）に酸化してもよい。

（ｖ）該エポキシドをＤＭＦまたはエタノールなどの溶媒中、炭酸ナトリウムまたはカリウム、リン酸水素２ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アミンＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２と反応させて、エタノールアミン（６）（Ｌ^２がＬＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）であって、Ｌが−Ａ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’である式（ＩＩＡ）の化合物）を得てもよい。スルホネート（４）およびアミンと、例えば、塩基として炭酸カリウムとの反応は、推定されるｉｎ ｓｉｔｕ形成およびエポキシド（５）の反応でエタノールアミン（６）を提供することができるので、エポキシド（５）を単離すことは必須ではなく、または必要でさえない（Ｂｏｎｉｎｉ，Ｃａｒｌｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５），６１（２７），６５８０−６５８９参照）。

（ｖｉ）別法では、アリル誘導体（２）は、メチル複素環（７）から、過酸化ジベンゾイルまたは２，２’−アゾジイソブチロニトリル由来の触媒反応で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる臭素化によって（Ａｇｕｉｒｒｅ，Ｇａｂｒｉｅｌａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）１３（２３），６３２４−６３３５参照）ブロモメチル誘導体（８）を得て調製されうる。

（ｖｉｉ）ブロモメチル誘導体（８）は、ビニルトリブチルスズ（Ｃｒａｗｆｏｒｔｈ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４）４５（３），４６１−４６５参照）、ヨウ化銅（Ｉ）触媒反応を用いる臭化ビニルマグネシウム（Ｅｓｕｍｉ，Ｔｏｍｏｙｕｋｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４）１４（１０），２６２１−２６２５参照）および有機ホウ素試薬（関連する例について、Ｌａｎｇｌｅ，Ｓａｎｄｒｉｎｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３）４４（５２），９２５５−９２５８参照）を包含する種々の試薬によって、アリル類似体（２）に変換することができる。

（１）および（７）のような中間体は、下記のスキームによって調製されうる。

キノキサリノン系（Ｚ^１＝Ｎ）の場合、スキーム２を用いてメチル誘導体（７）を得てもよい。

スキーム２
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン
ＴＭＳＣＨＮ_２＝（トリメチルシリル）ジアゾメタン

アニリン（ＸＶＩＩ）をアシル化によってクロロアセトアミド（ＸＶＩ）に変換し、それをニトロ化して（ＸＶ）を得、次いで、加水分解してニトロアニリン（ＸＩＶ）を得る。これをシアノ酢酸および五塩化リンでの処理によって、シアノアセトアミド（ＸＩＩＩ）に変換する（Ｓ．Ｔ．Ｈａｚｅｌｄｉｎｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４４，１７５８の方法による）。別法では、ニトロ−クロロアセトアミド（ＸＶ）をシアン化カリウムで処理して、シアノアセトアミド（ＸＩＩＩ）を直接得てもよい。ピリジン中での水酸化ナトリウムを用いる環化により、シアノキノキサリノン−Ｎ−オキシド（ＸＩＩ）を得、それを亜ジチオン酸ナトリウムによって、シアノ基の喪失を伴って還元して、式（ＸＩ）の化合物を得る。これをまず、オキシ塩化リンで塩素化し、次いで、ナトリウムメトキシドで処理して（Ｘ）を得るか、または（ＸＩ）をトリエチルアミンの存在下、（トリメチルシリル）ジアゾメタンでメチル化することができる。該経路は特に、Ｒ^１ａ＝Ｆの場合に適当である。

Ｚ^１およびＺ^２がどちらも炭素であるキノリノン系の場合、スキーム３を用いてメチル誘導体（７）を得てもよい。

スキーム３

アニリン（ＸＶＩＩ）をシンナミド（ＸＩ）に変換し、それを塩化アルミニウムを用いて環化して（フェニル基の喪失を伴う−Ｍ．Ｃ．Ｅｌｌｉｏｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２２），５４０５−５４１７（２００４），Ｓ．Ｒ．Ｉｎｇｌｉｓら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，５，８９８−９００（２００４）参照）、（ＶＩＩＩ）を得る。これを、例えば、ヨウ化メチルを用いて選択的にＯ−アルキル化して、（ＶＩＩ）を得る。

Ｚ^１およびＺ^２がどちらも炭素であるキノリノン系の場合、スキーム４を用いてブロモ誘導体（１）を得てもよい。

スキーム４

アニリン（ＶＩ）を塩化シンナモイルと反応させて（Ｖ）を得ることができ、それを次いで、環化して（該手法の例について、Ｃｏｔｔｅｔ，Ｆ．；Ｍａｒｕｌｌ，Ｍ．；Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｏ．；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），８，１５５９参照）、（ＩＶ）を得ることができる。これを標準的な条件下でのｏ−メチル化によって、ブロモ−キノリン（ＩＩＩ）に変換することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。

Ｚ^１およびＺ^２がどちらもＮである臭化ナフチリジノン（１）は、文献、例えば、ＷＯ２００４０５８１４４において知られている。

Ｚ^１およびＺ^２がどちらもＮであり、Ｒ^１ａがフッ素である臭化ナフチリドン（１）の場合、スキーム５を用いてもよい。

スキーム５
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルクロリド

カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）をメトキシ中間体（ＸＩＸ）に変換し、次いで、標準的な条件下におけるクルチウス型転位によって、保護されたアミノピリジン（ＸＸ）に変換する（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。エノールエーテル（ＸＸＩ）は、Ｆｕらの手法を用いるＳｔｉｌｌｅカップリングによって形成される（参考までに、Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．；Ｓｃｈｗａｒｔｘ，Ｌ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，６３４３参照）。（ＸＸＩ）とＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＲ（登録商標）１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンとの反応により、フルオロ−ケトン（ＸＸＩＩ）を得る（例えば、Ｌａｌ，Ｇ．Ｓ．；Ｐｅｚ，Ｇ．Ｐ．；Ｓｙｖｒｅｔ，Ｒ．Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ，１９９６，９６，１７３７参照）。エナミノ−ケトン（ＸＸＩＩＩ）への変換、脱保護により（ＸＩＶ）を得、最終的に、標準的な条件下で臭化して、中間体（ＸＸＶ）を得る（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。該経路は、特に、Ｒ^１ｂ＝Ｆの場合に適当である。

Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＡおよびＲ^５の相互変換は、常法である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残部を分解することなく除去されうる適当な通常のヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を包含する。Ｎ−保護基は、常法によって除去される。

Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂ基の相互変換は、通常、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物で行われうる。例えば、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，７８２９に記載の一般的な方法）またはＨＢｒでの処理によって、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂヒドロキシに変換可能である。ハライドなどの脱離基を有する適当なアルキル誘導体を用いるヒドロキシ基のアルキル化により、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂ置換アルコキシを生じる。Ｒ^１ａハロゲンは、常法により他のＲ^１ａ、例えば、金属触媒カップリング反応を用いて、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００３），１５，２４２８−２４３９ ａｎｄ Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９において概説されるように銅を用いて、ヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを経て）およびアミノに変換可能である。Ｒ^１ｂハロ、例えば、ブロモは、Ｍ．Ａ．Ａｌｏｎｓｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９（１６），２８２１の方法によって導入されうる。Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂハロ、例えば、ブロモは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中におけるシアン化銅（Ｉ）での処理によってシアノに変換されうる。Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂカルボキシは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂシアノの通常の加水分解によって得てもよく、該カルボキシを通常の還元によってヒドロキシメチルに変換してもよい。

式 ＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の化合物と同様に、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６１３４３７８およびＷＯ０６１３７４８５と同様に調製されうる。

スキーム６に示されるように、式（ｘｉｉｉ）のヒドロキシ−アミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ^２０），Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１は結合であり、Ｗ^２およびＷ^３はどちらもＣＨ_２であり、Ｒ^４およびＲ^７はＨであり、Ｒ^８はＯＨである）は、分取ＨＰＬＣによって分離される二重に保護されたキラル中間体（ｘｖｉ）から調製することができる。該ベンジルオキシカルボニル保護基を水素化によって除去して（ｘｖ）を得、該アミノ官能基をトリフルオロアセトアミド（ｘｉｖ）に変換する。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基をＨＣｌを用いて除去して、ピロリジン塩酸塩（ｘｉｉｉ）を得る。

ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
スキーム６

中間体（ｘｖｉ）は、スキーム７の一般的な方法によって調製されうる。

スキーム７

試薬および条件：（ａ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド、トルエン、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）_２，Ｈ_２（５０ｐｓｉ），ＭｅＯＨ，室温；（ｃ）ベンジルオキシカルボニル−スクシンイミド，Ｅｔ_３Ｎ，ジクロロメタン，室温

スキーム８において、式（ｘｖｉｉ）のアミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ^２０），Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１は結合であり、Ｗ^２およびＷ^３はどちらもＣＨ_２であり、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８は全てＨである）は、市販のＢｏｃ−保護アミノメチルピロリジンから調製でき、トリフルオロアセトアミドに変換できる。

ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
スキーム８

式（ｘｘｉ）のアミノメチルモルホリン中間体（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ^２０），Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＯであり、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は各々ＣＨ_２である）は、キラルなジクロロベンジル中間体（ｘｘｉｉｉ）（ＷＯ２００３０８２８３５）（スキーム９）から、まず、アミノ官能基をＢｏｃ−保護基で保護し（ｘｘｉｉ）、水素化によってジクロロベンジル基を除去して（ｘｘｉ）を得、モルホリンＮ−原子をベンジルオキシカルボニル基（クロマトグラフィーによる精製が可能になる）で保護し（ｘｘ）、水素化により所望のモルホリン誘導体（ｘｘｉ）を得ることによって調製されうる。

スキーム９

ピリミジニルオキサジノン単位Ｒ^５（Ｃ）（ここに、Ｙ^３＝Ｏ，Ｒ^１０＝Ｈ）を調製するための方法をスキーム１０に示す。

スキーム１０

適当に保護されたグリコール酸エチル（該例においてＴＨＰ−保護，１）を、ギ酸エチルおよびＮａＨ等の塩基をＴＨＦまたはジエチルエーテル中において用いてホルミル化する。中間体ホルミルエノラート２を次いで、アミジン、この場合、（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド３と直接反応させて、ピリミジノン４を得る。ピリミジノン４をトリフルオロメタンスルホン酸エステル（５）に変換し、次いで、それを適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中でアンモニアと反応させて、アミン６を得る。次いで、６のＴＨＰ−保護基をメタノール中における酸を用いて除去することによって、アミノアルコール７を得る。無水エタノールなどのアルコール溶媒中、７を塩基およびハロ酢酸エステルで処理することにより、直接、二環式中間体８を得る。該変換は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびアルキル化剤ブロモ酢酸エチルを用いて達成されうる。また、本明細書に記載のアルコキシド塩基の代わりに、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンを用いてもよい（類似の例についで、Ｎ．Ｖ．Ｓａｚｏｎｏｖ ａｎｄ Ｔ．Ｓ．Ｓａｆｏｎｏｖａ，Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ，１９７１，１２８５−１２８８参照）。次いで、フェニルエテニル側鎖の酸化的開裂によって、最終アルデヒド中間体９を得る。該化合物を得るための１の方法は、１，４−ジオキサン−水と、触媒量のＯｓＯ_４の混合物中、８をＮａＩＯ_４と反応させることによる。他の方法、例えば、オゾン分解もまた、所望の転換を達成するために適当である。

ピリミジンジヒドロピリドンアルデヒド（Ｒ^５（Ｃ）、ここに、Ｙ^３＝ＣＨ_２およびＲ^１０＝Ｃｌ）は、スキーム１１に示されるように調製されうる。

スキーム１１

マロン酸ジメチル（１０）のアニオンとアクリル酸エチル（１１）の反応により、トリエステル１２が得られる。塩基の存在下、１２を（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（３）と縮合して、ジヒドロキシピリミジン１３をもたらす。ＥｔＯＨ中におけるトリエチルアミンを用いて該転換を行うことができるが、好ましい条件は、ＭｅＯＨ中におけるＮａＯＭｅを利用する。後者の条件下、１３のメチルエステル（Ｒ＝Ｍｅ）が得られるのに対し、該エチルエステルは前者の条件を用いて保存されることに注意されたい。いずれかのエステル形態、メチルまたはエチルを用いて合成の残りの工程を実施することができる。１３をＰＯＣｌ_３で処理することにより、ジクロロピリミジン１４を提供する。ＮＨ_４ＯＨの存在下、密閉管中で１４を加熱することにより、通常、１５および１６優性の成分１５、１６および１７の混合物を得る。次いで、中間体１５をＭｅＯＨ中におけるＫ_２ＣＯ_３で処理することによって１６に変換することができる。さらに、１７をエタノール性ＨＣｌで処理することにより、１５（Ｒ＝Ｅｔ）に再循環させることができる。次いで、アルデヒド１８の調製は、ＯｓＯ_４およびＮａＩＯ_４を用いる１６のオレフィン側鎖の酸化的開裂によって、またはオゾン分解によって完了する。

スキーム１２は、デス−クロロアルデヒド２０（Ｒ^５（Ｃ）、ここに、Ｙ^３＝ＣＨ_２およびＲ^１０＝Ｈ）を得るために、１８において見出される塩素置換基を除去するための１の好都合な方法を説明する。これは、まず、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）およびＭｅＯＨを用いてジメチルアセタールを形成することによって１８のアルデヒド基を保護し、１９を提供することによって達成することができる。次いで、該塩素を、Ｈ_２雰囲気下、Ｐｄ−Ｃ触媒反応を用いる水素化によって除去する。水性酸、例えば、ＴＦＡおよび水での処理により、もう一度、アルデヒド基を遊離させて、かくして、２０を提供する。

スキーム１２

スキーム１３は、ピリミジン環の４位に別の置換基を組み込んだ類似体（例えば、Ｙ^３＝ＣＨ_２およびＲ^１０＝ＯＭｅまたはＭｅであるＲ^５（Ｃ）の場合）を調製するための方法を説明する。これらの類似体は、以前に記載された中間体１６から、種々のよく知られた方法を用いて調製することができる。スキーム１３には、４−メトキシおよび４−メチル誘導体の調製を示すが、類似または他の方法を用いて幅広い範囲の置換基を組み込んでもよい。下記に示すように、１６を還流メタノール中、ＮａＯＭｅで処理して、メトキシ−含有中間体２１Ａを提供することができる。メチル基は、メチルボロン酸を用いるＰｄ−媒介性反応によって１６から調製することができ、かくして２１Ｂが提供される。オゾン分解などの方法を用いるオレフィン側鎖の酸化的開裂によって、またはＯｓＯ_４およびＮａＩＯ_４との反応によって、アルデヒド官能基がもう一度遊離して、２２Ａおよび２２Ｂが提供される。

スキーム１３

Ｙ^３＝ＯおよびＲ^１０＝ＣｌであるＲ^５（Ｃ）の例の調製に必要なピリミジンオキサジノンアルデヒド単位は、Ｐｅａｃｅ，Ｃａｒｍａｎ，Ｗｕｌｆｍａｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６５８−６６１，（１９７１）にしたがって調製されるジアゾマロン酸ジメチル（２３）から出発するスキーム１４に示される。ロジウム触媒反応下、グリコール酸エチルと２３との反応により、置換マロン酸塩２４を提供する。ピリミジン環系は、２４と（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（３）、およびナトリウムメトキシドとの反応により構成されて２５を得る。メチルエステルをナトリウムメトキシド反応条件下で加水分解するとき、中間体２５がカルボン酸として単離される。２５のＰＯＣｌ_３での処理、次いで、ＭｅＯＨの添加により、ジクロリド−メチルエステル２６を提供する。塩素の１つのアンモニアとの交換は、２６をＮＨ_４ＯＨで処理することによって達成することができ、また、第１級アミドが提供され、次いで、それを、ＨＣｌおよびＥｔＯＨを用いてエチルエステル２７に変換する。オキサジノン環の形成は、２７を極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中、塩基、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３で処理することによって実施することができる。加熱は、通常、二環式系２８への変換を完了するために必要とされる。アルデヒドへの変換は、２−フェニルエテニル側鎖の酸化的開裂によって達成することができる。該特定の例において、２８の側鎖をＯｓＯ_４およびＮａＩＯ_４と反応させてアルデヒド２９を得る。

スキーム１４

式（Ｉ）の化合物の調製のためのさらなる詳細は、実施例に見出される。

本発明の抗菌化合物は、ヒトまたは獣医学的医薬における使用のためのいずれかの好都合な方法において投与するために、他の抗菌剤と同様に処方されうる。

本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口的使用に適応された形態におけるものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物の細菌感染の治療に使用されうる。

該組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。

本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な通常の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶媒、および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。

処方は、また、適合性の通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％として存在していてもよい。より普通には、それらは、処方の約８０％まで形成する。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤成形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されうる。かかる液体調製物は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸、および所望により、通常のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。

座剤は、通常の剤剤基剤、例えば、ココア脂または他のグリセリドを含有する。

非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物及び滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて調製される。使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、該化合物は、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。

有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増加するために、組成物をバイアル中に充填後に凍結し、真空下で水を除去することができる。次いで、該凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体を復元するために、注射用水の添付バイアルを供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌を濾過によって達成出来ないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物はエチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均一な分布を容易にする。

組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有しうる。組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１日に１００〜３０００ｍｇ、例えば、１日に１５００ｍｇである。かかる投与量は、１日に１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、１日に５〜２０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを上記投与範囲で用いる場合、毒物学的効果は示されない。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中における唯一の治療剤であってもよく、または他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性菌の両方を包含する幅広い範囲の生物によって引き起こされる細菌感染、例えば、上および／または下気道感染、皮膚および軟組織感染および／または尿路感染の治療において使用され得る。式（Ｉ）のいくつかの化合物は、１以上の生物に対して活性でありうる。これは、本明細書に記載の方法によって決定されうる。

下記の実施例は、ある特定の式（Ｉ）の化合物の調製およびある特定の式（Ｉ）の化合物の種々の細菌に対する活性を示すものである。

実施例および実験例
一般
実施例中の略語：
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ＝保持時間

ある特定の試薬も、本明細書では略する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＣＭはジクロロメタンをいう。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいう。

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場への百万分率（δ）で報告される。ＮＭＲデータの略語は下記の通りである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。ＣＤＣｌ_３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ_３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて得られた。全ての温度は摂氏で報告される。

ＭＰ−カーボネート樹脂は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をいう。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ^ＲＡ２１は、アルキルアミン官能性を有する弱塩基性マクロ網状樹脂である（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ Ｃｏの登録商標）。ＳＣＸは、Ｖａｒｉａｎ，ＵＳＡによって供給される強カチオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含有するイオン交換カラムである。

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラムは、５μｍシリカゲル上に被覆されたアミローストリス［（Ｓ）−アルファメチルベンジルカルバマート］に基づくキラル吸着剤からなる（２１ｍｍ ＩＤ ｘ ２５０ｍｍ Ｌ，Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ）。測定された保持時間は、正確なクロマトグラフィー法の条件に依存する。実施例において下記する場合、それらは、溶出の順番を示す。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）で固定化された分取カラム（５μｍ粒径，２１ｍｍ ＩＤ ｘ ２５０ｍｍ Ｌ）のためのシリカからなる。

ＡＤミックスアルファは、オスミウム酸カリウム（Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）（０．５２ｇ）、（３ａ，９Ｒ，３’’’ａ，４’’’ｂ，９’’’Ｒ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ］（５．５２ｇ）を混合し、次いで、フェリシアン化カリウム［Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６］（７００ｇ）および粉末炭酸カリウム（２９４ｇ）を加えることによって調製される。該混合物をブレンダー中で３０分間攪拌する。これにより、約１ｋｇのＡＤミックスアルファが提供され、それは、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。Ｋ．Ｂａｒｒｙ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（１０），２７７１を参照のこと。ＡＤミックスベータは、（９Ｓ，９’’’Ｓ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ］を用いて調製される対応する混合物である。ＡＤミックスアルファおよびベータに言及する場合、これは、アルファおよびベータミックスの１：１混合物である。

水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素（ポリスチルメチル）トリメチルアンモニウムを包含する金属水素化物を含む反応は、アルゴンまたは他の不活性気体下で行われる。

熟練した化学者に理解されるように、他の調製と同様な方法において実施される調製、または他の調製の一般的な方法によって実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量の小さな変更などのルーチンなパラメーターのバリエーションを包含しうる。

実施例１および２
５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（ａ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２０ｇ，７７．８ｍｍｏｌ）（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例５３（ｇ）参照）の脱気した１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中懸濁液をアルゴン下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（２４．７ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を７０℃で１時間加熱した。該混合物を珪藻土のプラグで濾過し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を半飽和ブライン（２００ｍｌ）で処理し、相を分離した。水相をさらに酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、茶色油を得た（４４ｇ）。該物質をヘキサン中における０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して黄色油を得た（１７ｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１９（ＭＨ＋）

（ｂ）（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１，２−プロパンジオール
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（１７ｇ，７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍｌ）中溶液を水（５００ｍｌ）で処理し、濁った懸濁液を氷浴中で冷却した。ＡＤミックスアルファおよびベータの等量混合物（各５０ｇ）を４５分かけて徐々に加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。さらにＡＤミックスアルファおよびベータ（各２０ｇ）を加え、混合物をさらに５日間攪拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ中における１０％メタノール（４ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物は均一ではなく、第２相分離を行った。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて白色固体を得た（１８ｇ，９２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）

（ｃ）４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロピル
（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１，２−プロパンジオール（１８ｇ，７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）、ＴＨＦ（４００ｍｌ）およびＤＭＦ（４００ｍｌ）中懸濁液を１５℃にて、トリエチルアミン（１５ｍｌ，１０７ｍｍｏｌ）、酸化ジブチルスズ（０．９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および塩化パラ−トルエンスルホニル（１３．６ｇ，７１ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で処理し、相を分離した。水相をさらにジクロロメタン中における１０％メタノール（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて黄色油を得た。ＤＣＭ中における０−２％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、ある程度純粋な物質が得られ、それをエーテルでのトリチュレーション、次いで、濾過によって単離して、固体を得た（１８．４ｇ）。濾液を不純なカラムフラクションと合わせ、蒸発させた。ＤＣＭ中における０−１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、さらに物質を得、それをエーテルでのトリチュレーション、次いで濾過によって単離して、固体を得た（３ｇ）。合わせた収量＝２１．４ｇ（７４％）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０７（ＭＨ＋）

（ｄ）（１−｛（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロピル（２１．３ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２１ｇ，１０５ｍｍｏｌ）のエタノール／ＤＭＦ（２５０ｍｌ／６５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１６．７ｇ，１５６ｍｍｏｌ）中懸濁液をアルゴン下で２日間、４０℃に加熱した。混合物を珪藻土により濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水（各１００ｍｌ）の間に分配し、水相をさらにＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルカラムに負荷し、それを酢酸エチル中における０−２％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付した。不純なフラクションを合わせ、酢酸エチル中における０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに再度付した。全ての純粋なフラクションを合わせ、蒸発させて、泡沫を得た（９．７ｇ，４２％）。
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４３５ （ＭＨ＋）

（ｅ）（１−｛［（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルおよび｛１−［（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（１−｛（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液をアルゴン下、０℃に冷却し（氷−塩浴）、ピリジン（０．８２ｍｌ，１０．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１０分かけて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９３ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩で室温に戻し、次いで、４℃に再冷却し、さらに無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１９ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。さらに、混合物を一晩で室温に戻した。暗色の反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ入れた。相を分離し、水相をさらにＤＣＭ（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、暗色泡沫を得た（３ｇ）。ヘキサン中における０−１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中における０−５０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、出発物質および｛１−［（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４５１ｍｇ）のほとんど等量の混合物、次いで、（１−｛［（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４８７ｍｇ，２６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４０３ （ＭＨ＋）

上記出発物質および｛１−［（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４５１ｍｇ）の混合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、アセトニトリルで処理した。静置して、｛１−［（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを結晶化し、濾過によって単離し、真空下で白色結晶性固体として乾燥させた（３５ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）

（ｆ）（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
（１−｛［（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍｌ／３ｍｌ）中溶液を１時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣を１／１ ＤＣＭ／メタノール中に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂で処理した（湿らせたｐＨ指示ストリップが約ｐＨ８を示すまで）。濾過、メタノールでの洗浄および蒸発により、茶色油性固体を得た（１７５ｍｇ，７８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）

（ｇ）標題化合物
（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（６６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）参照）（３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（２．５ｍｌ／０．２５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２時間攪拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびＤＣＭ中における１０％メタノール（５ｍｌ）で処理し、相を分離した。水相をさらに、ジクロロメタン中における１０％メタノール（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、黄色油を得た。ＤＣＭ中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を得た（５４ｍｇ，５５％）。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ）１．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．４０（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ＋）

該物質を対応する二塩酸塩に変換した（５４ｍｇ）。該物質の一部（１４ｍｇ）の８５：１５：０．１ アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上におけるクロマトグラフィーにより、標題化合物の分離した遊離塩基を得た（各４．８ｍｇ）（Ｒｔ エナンチオマー１，４．６分，Ｒｔ エナンチオマー２，８．７分）。各遊離塩基を次いで、１当量の塩酸を用いて分離した標題化合物に変換した。

実施例３および４
５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（ａ）３，４，６−トリクロロピリダジン
これは、Ｋａｓｎａｒら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９４），１３（１−３），４５９−７９の方法にわずかに変更を加えて調製された。
ヒドラジン硫酸塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）中に懸濁し、熱還流し、無水ブロモマレイン酸（９０．３８ｇ）を滴下した。混合物を４時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。反応を２９ｇヒドラジン硫酸塩、５３ｇ無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌ水を用いて繰り返した。沈殿を濾過によって収集し、水およびアセトンで洗浄し、合わせたバッチとして真空下で乾燥させて、４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
２つのバッチにおける該固体をオキシ塩化リン（２ｘ２００ｍｌ）で処理し、３．５時間熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、ＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。該残渣をジクロロメタン中に再溶解し、シリカゲル（３００ｇ）（溶出液としてＤＣＭ）上のクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１０１．５ｇ，８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、約２０−３０％不純度、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した。）
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８４／１８５／１８６ （ＭＨ＋），トリクロロピリダジン
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２２８／２２９／２３１ （ＭＨ＋），ブロモ−ジクロロピリダジン

（ｂ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を約０℃（氷浴冷却）にて、水素化ナトリウム（油中６０％分散，５．９ｇ）で４０分かけて処理した。添加完了後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を徐々に加え、さらに乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し（１／３容量に）、次いで、水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルム（５ｘ）および酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ_３（ｘ３）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で一晩乾燥させて、いくらかのブロモ−誘導体（１０−１５％）を含有する
白色固体を得た（２５．５ｇ，８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９／２１１（ＭＨ＋）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５５／７（ＭＨ＋），ブロモ−誘導体

（ｃ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（５．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４．５リットル）中溶液を水素化ナトリウム（油中６０％分散，８ｇ）で処理し、８０℃で７２時間加熱した。反応混合物を湿ったテトラヒドロフラン、次いで氷でクエンチし、蒸発乾固させた。残渣をヘキサン中における０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、いくらかのブロモ種（５％）を含有する白色固体を得た（２．５ｇ，５５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７３（ＭＨ＋）

（ｄ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（２．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（７５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（１．９ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（Ａｓｔａｔｅｃｈ Ｌｔｄから市販されている）および水（１０ｍｌ）を加えた。混合物を９５℃で１６時間加熱した。混合物を水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、蒸発乾固させた。残渣をヘキサン中における０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１．７ｇ，７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）

（ｅ）６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１．４ｇ）の１，４−ジオキサン／水（１００ｍｌ／３５ｍｌ）中溶液を水性四酸化オスミウム溶液（４％ｗ／ｖ，８ｍｌ）および過ヨウ化ナトリウム（３．９ｇ）で処理した。５時間後、混合物をシリカ上で蒸発させ、ヘキサン中における０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（８２０ｍｇ，６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）

（ｆ）標題化合物
（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（５８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（２．５ｍｌ／０．２５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２時間攪拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびＤＣＭ中における１０％メタノール（５ｍｌ）で処理し、相を分離した。水相をさらにジクロロメタン中における１０％メタノール（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。ＤＣＭ中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を得た（４３ｍｇ，５０％）。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ）１．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．５５（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ＋）

該物質を対応する二塩酸塩に変換した（４５ｍｇ）。該物質の一部（１８ｍｇ）の９０：１０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上のクロマトグラフィーにより、標題化合物の分離した遊離塩基を得た（各６．０ｍｇ）（Ｒｔ エナンチオマー１，３．９分，Ｒｔ エナンチオマー２，１１．３分）。各遊離塩基を次いで、１当量の塩酸を用いて分離した標題化合物に変換した。

実施例５および６
３−フルオロ−５−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（５８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６１参照）（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（２．５ｍｌ／０．２５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２時間攪拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびＤＣＭ中における１０％メタノール（５ｍｌ）で処理し、相を分離した。水相をさらにジクロロメタン中における１０％メタノール（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。ＤＣＭ中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を得た（４６ｍｇ，５３％）。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ）１．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５４（ＭＨ＋）

該物質を対応する二塩酸塩に変換した（５０ｍｇ）。該物質の一部（２０ｍｇ）の９０：１０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上のクロマトグラフィーにより、標題化合物の分離した遊離塩基を得た（各４．６ｍｇ）（Ｒｔ エナンチオマー１，５．４分，Ｒｔ エナンチオマー２，１０．７分）。各遊離塩基を次いで、１当量の塩酸を用いて分離した標題化合物に変換した。

実施例７および８
５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（３４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例６０（ｉ）参照）のクロロホルム／メタノール（２．５ｍｌ／０．２５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２時間攪拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびＤＣＭ中における１０％メタノール（５ｍｌ）で処理し、相を分離した。水相をさらにジクロロメタン中における１０％メタノール（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。ＤＣＭ中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を得た（９０ｍｇ，１００％）。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ）１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｔ），５．７０（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｍ），（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋）

該物質を対応する二塩酸塩に変換した（６９ｍｇ）。該物質の一部（１４ｍｇ）の８５：１５：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上のクロマトグラフィーにより、標題化合物の分離した遊離塩基を得た（各３．８ｍｇ）（Ｒｔ エナンチオマー１，５．２分，Ｒｔ エナンチオマー２，１１．１分）。各遊離塩基を次いで、１当量の塩酸を用いて分離した標題化合物に変換した。

実施例９および１０
３−フルオロ−５−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（３７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例７（ｄ）参照）のクロロホルム／メタノール（２．５ｍｌ／０．２５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２時間攪拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびＤＣＭ中における１０％メタノール（５ｍｌ）で処理し、相を分離した。水相をさらにジクロロメタン中における１０％メタノール（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。ＤＣＭ中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を得た（４４ｍｇ，４８％）。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ）１．１５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）

該物質を対応する二塩酸塩に変換した（４３ｍｇ）。該物質の一部（１２ｍｇ）の８５：１５：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上のクロマトグラフィーにより、標題化合物の分離した遊離塩基を得た（各３．１ｍｇ）（Ｒｔ エナンチオマー１，５．８分，Ｒｔ エナンチオマー２，９．１分）。各遊離塩基を次いで、１当量の塩酸を用いて分離した標題化合物に変換した。

実施例１１
（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−５−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン二塩酸塩

（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例１（ｌ）参照）（３４ｍｇ，０．１９ ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（２．５ｍｌ／０．２５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２時間攪拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびＤＣＭ中における１０％メタノール（５ｍｌ）で処理し、相を分離した。水相をさらにジクロロメタン中における１０％メタノール（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。ＤＣＭ中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を得た（５１ｍｇ，５７％）。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２５０ＭＨｚ）１．１０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋）
上記物質の溶液をメタノール中における１Ｍ塩酸（０．３ｍｌ）で処理し、蒸発乾固させて、二塩酸塩を得た。

実施例１２および１３
２−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（ａ）｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸（２Ｒ／Ｓ）−１，１−ジメチルエチル
方法Ａ
（１）（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
塩化シンナミル（１００ｇ，６１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍｌ）中溶液を勢い良く攪拌した３−フルオロ−２−メチルアニリン（７５ｇ，４００ｍｍｏｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（８５０ｍｌ）、氷（約１００ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に加えた。１時間後、混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し（酢酸エチルのほとんどを除去）、濾過し、水で洗浄した。得られた白色固体を真空乾燥させた（〜１６０ｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２５６ （ＭＨ＋）

（２）７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（７５ｇ，３０５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４００ｍｌ）中溶液を＜３０℃にて、１０分かけてゆっくりと、三塩化アルミニウム（１６３ｇ，１．２ｍｏｌ）で処理した。反応物を７５℃（内温）に１時間加熱した。混合物を冷却し（約４０℃）、次いで、勢い良く攪拌しながら過剰量の氷に加え、室温で一晩放置した。得られた油性沈澱を濾過によって単離し、水で洗浄した。真空乾燥により、薄茶色固体を得た（４２．５ｇ，７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １７８ （ＭＨ＋）

（３）７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン
粗７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（４６ｇ，２６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）中に懸濁し、３５℃に加温し、次いで、アルゴン下、カリウムｔ−ブトキシド（３２ｇ，２８６ｍｍｏｌ）で処理した（内温は４５℃に上昇した）。１５分後、ヨウ化メチル（２１ｍｌ，４８ｇ，３３８ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。（内温は６０℃に上昇した）。混合物を水（２リットル）に加え、ヘキサン（１．５リットル）で抽出した。ヘキサン抽出物をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、１：１ヘキサン：ジクロロメタン（５００ｍｌ）で溶出する短いシリカプラグ（約８０ｇ）で濾過した。蒸発により、油を得た（３６．８ｇ，７４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９２（ＭＨ＋）

（４）８−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン
７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン（３６．７ｇ，１９２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルベンゼン（５００ｍｌ）中溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（３７．６ｇ，２１１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２４３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）で処理し、１２０ワットのタングステンランプで照射しながら７０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機フラクションを飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた。該溶液をシリカのプラグで濾過し、蒸発させて、薄黄色固体を得た（５１．４ｇ，９９％）。
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２７１ （ＭＨ＋）

（５）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）キノリン
８−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン（１８．２５ｇ；６７．６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３４０ｍｌ）および水（５１ｍｌ）中溶液をアルゴン流で１０分間脱気し、次いで、炭酸カリウム（８．８ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホイスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）：ＤＣＭ錯体（１．１２ｇ；１．５３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（１４．７ｇ）を加え、混合物を一晩熱還流した。さらに２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（７．３ｇ）を加え、加熱を一晩続けた。混合物を蒸発乾固させ、乾燥トルエンと共沸させ、残渣をＤＣＭ、次いで、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、不純な生成物を得た（ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲにより約５０％純度）（５．５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１８（ＭＨ＋）
さらにメタノールで溶出して、１−｛［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］メチル｝ピリジニウム種を得［ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６９（ＭＨ＋）（１２ｇ）］、それを２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体で処理して（上記のように、７２時間後蒸発させ、重炭酸ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出）、シリカゲル上のクロマトグラフィー（２％メタノール−ＤＣＭで溶出する）後、さらなる生成物を得た（３．４ｇ；ＬＣ−ＭＳにより約８０％純度）。

（６）（２Ｒ／Ｓ）−３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１，２−プロパンジオール
２−ブタノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中における不純な７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）キノリン（約５０％純度；４．１ｇ）をＡＤミックスα／β（１：１混合物）（２８．４ｇ）と共に室温で７２時間攪拌した。水を加えて固体を溶解させ、透明な上層（ブタノール）を分離し、少量の水で洗浄した。合わせた水層を１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ブタノール層に加え、蒸発させた。生成物を０−１５％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（３．０ｇ）（ＬＣ−ＭＳにより８８％純度）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２５２ （ＭＨ＋）

（７）４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ／Ｓ）−３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−ヒドロキシプロピル
ＤＣＭ（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍｌ）中における（２Ｒ／Ｓ）−３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１，２−プロパンジオール（２．１８ｇ；８．７ｍｍｏｌ））を塩化トシル（１．８２ｇ；９．６ｍｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（１０８ｍｇ；５ｍｏｌ％）で処理し、混合物を室温で４．５時間攪拌した。さらに塩化トシル（１５０ｍｇ）を加え、混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固させて生成物を得、それをすぐに次工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４０６ （ＭＨ＋）

（８）（１−｛３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸（２Ｒ／Ｓ）−１，１−ジメチルエチル
エタノール／ＤＭＦ（５ｍｌ／１ｍｌ）およびリン酸水素２ナトリウム（５．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）中における４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ／Ｓ）−３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−ヒドロキシプロピル（推定８．７ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（７．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）を１８時間熱還流し、冷却した。水および重炭酸ナトリウムを加え、混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（約７５％純度，１．０５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４３４ （ＭＨ＋）

（９）標題化合物
（１−｛３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸（２Ｒ／Ｓ）−１，１−ジメチルエチル（１．１ｇ；約７５％純度）（２．５４ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホン酸（０．５７５ｇ；３．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍｌ；５．１ｍｍｏｌ）を８８℃で３時間加熱し、冷却した。炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をクロロホルム、次いでＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物を得た。いくつかの不純なフラクションを上記のように再度クロマトグラフィーに付して、さらなる物質を得た（全収量０．５８ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４０２ （ＭＨ＋）

方法Ｂ
（１０）（２Ｒ／Ｓ）−９−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）キノリン（約５０％純度，２．０ｇ；約４．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム中溶液をｍ−クロロ過安息香酸（水で約６０％純度；１．６ｇ）で処理し、溶液を室温で一晩攪拌した。さらにｍ−クロロ過安息香酸（０．８ｇ）を加え、溶液を室温で７２時間攪拌した。ＭＰカーボネート樹脂（１２ｇ）および過剰な固体メタ重亜硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で３時間攪拌した。それを濾過し、３分の１容量になるまで蒸発させ、０−２％メタノール−ＤＣＭ、次いで、１：１ 酢酸エチル−ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、９−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（より低い極性、逆相ＬＣ−ＭＳ系においてより長い保持時間）、および１０−フルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オンと考えられる異性体（より高い極性、逆相ＬＣ−ＭＳ系においてより短い保持時間）の５７：２５混合物を得た（０．８５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２２０ （ＭＨ＋）

（１１）９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルバルデヒド
（２Ｒ／Ｓ）−９−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび１０−フルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オンの乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中５７：２５混合物（８０％純度；０．７５ｇ；３．４２ｍｍｏｌ）を１，１，１−トリス−（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）（１．７４ｇ；４．１ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（２．８７ｇ；３．４ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブと共に、室温で２時間攪拌した。メタノール（５滴）を加え、混合物を濾過し、蒸発させ、２つの等量の部分に分割した。１部分を０−５％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、不純な９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルバルデヒド（７０ｍｇ）を含有するフラクションを得た（７０ｍｇ）。
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２１８ （ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（４００ＭＨｚ）９．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）

（１２）標題化合物
不純な９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルバルデヒド（推定２００ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３７０ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）および乾燥メタノール（３ｍｌ）中で、３Ａモレキュラーシーブと共に１時間熱還流した。混合物を冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８６ｍｇ；２．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１５％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、油を得た（２７ｍｇ）。
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４０２ （ＭＨ＋）

（ｂ）（２Ｒ／Ｓ）−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸（２Ｒ／Ｓ）−１，１−ジメチルエチル（０．７０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）および乾燥メタノール（１０ｍｌ）中溶液を１，４−ジオキサン中における４Ｍ塩化水素（１５ｍｌ）で処理し、溶液を室温で３時間攪拌した後、蒸発乾固させ、トルエン／メタノールと共沸させた。それをメタノール（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、過剰なＭＰ−カーボネート樹脂（７．０ｇ）と共に室温で一晩攪拌し、濾過し、蒸発させて、固体を得た（７６０ｍｇ）（いくらかの無機物／樹脂を含有する）（ＬＣ−ＭＳにより９５％純度）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３０２ （ＭＨ＋）

（ｃ）標題化合物
（２Ｒ／Ｓ）−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（約６７％純度）（１１０ｍｇ，推定７３ｍｇ純粋な物質，０．２４２ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（調製について、実施例３（ｅ）参照）（４６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中溶液をアルゴン下、過剰な３Ａモレキュラーシーブと共に、室温で一晩攪拌した。混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間攪拌した。さらに６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（１５ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和水性炭酸ナトリウム溶液およびクロロホルム中における１０％メタノールで処理し、相を分離した。水相をさらにクロロホルム中におおける１０％メタノールで抽出した（ｘ３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。ＤＣＭ中における０−１５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基をラセミ体（racemate）として得た（５０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５２ （ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（４００ＭＨｚ）１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄ），３．０５（１Ｈ，ｄ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ），３．４０−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５２ （ＭＨ＋）

メタノール／クロロホルム中におけるラセミ体遊離塩基を過剰な１，４−ジオキサン中における４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発させ、得られた固体をエーテルで洗浄して、標題化合物（二塩酸塩）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５２ （ＭＨ＋）
ラセミ体標題化合物二塩酸塩（５４ｍｇ）を、９０：１０：０．１アセトニトリル／メタノール／イソプロピルアミン混合物で２０ｍｌ／分にて溶出し、２５４ｎＭにてＵＶでモニターするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（２１ｘ２５０ｍｍ Ｌ）上のキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、エナンチオマー１（遊離塩基、２２ｍｇ、＞９９％ｅｅ；保持時間６．１分）およびエナンチオマー２（遊離塩基、１９ｍｇ、＞９９％ｅｅ；保持時間１２．８分）を得た。
該遊離塩基をメタノール中に溶解し、１当量の６．０Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させることによって、一塩酸塩に変換した。

実施例１４および１５
２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（ａ）Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
２−ブロモ−３−フルオロアニリン（５．２９ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（５．７５ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）、次いで、水（１５ｍｌ）を加え、攪拌した混合物を０℃に冷却した。塩化シンナモイル（４．６３ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加え、混合物をさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物を氷／水上に注ぎ入れ、得られた沈殿物を収集し、乾燥させて、白色固体を得た（８．１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３２０／３２２ （ＭＨ）^＋

（ｂ）８−ブロモ−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（８．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４０ｍｌ）中攪拌懸濁液に、塩化アルミニウム（２０．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を約１５分かけて徐々に加えた。次いで、混合物を１２０℃に１．５時間加熱し、〜５０℃に冷却し、ゆっくりと氷上に加えた。ピンク色の油／固体を分離し、混合物を一晩静置させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮して赤茶けた固体を得（４．９ｇ）、それは主として標題化合物であって。該固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させてピンク色固体を得た（２．３５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２４２／２４４ （ＭＨ）^＋

（ｃ）８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン
８−ブロモ−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（２．２８ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化メチル（１．０ｍｌ，９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分離し、有機相を単離し、乾燥させ、濃縮して、暗色固体を得た（２．１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２５７ （ＭＨ）^＋

（ｄ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）キノリン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン（１．５１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、アリルトリブチルスタンナン（１．９ｍｌ，５．９ｍｍｏｌ）、次いで、フッ化セシウム（１．９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をよく脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気した。混合物を７５℃で３時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルおよびブラインの間に分離した。有機相を単離し、乾燥させ、濃縮して赤色油を得た。クロマトグラフィー（１００ｇシリカＳＰＥ、勾配溶出 ヘキサン／ジクロロメタン ０％〜１５％）により、いくらかのスズ残渣で汚染された標題化合物を得た（１．７２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２１８ （ＭＨ）^＋

（ｅ）（２Ｒ／Ｓ）−２−（ブロモメチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）キノリン（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、水（０．３ｍｌ）、次いで、ＮＢＳ（０．４１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分離し、有機相を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（７０ｇシリカＳＰＥ，ジクロロメタン／ヘキサン ２：１〜ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／酢酸エチル １：０〜４：１を用いる勾配溶出）により、２−（ブロモメチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび２−ブロモ−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オンの４：１比の混合物を得た（０．２７ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２８２／２８４ （ＭＨ）^＋

（ｆ）（１−｛［（２Ｒ／Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
アセトニトリル（２０ｍｌ）中における２−（ブロモメチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび２−ブロモ−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オンの４：１比（０．２５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）溶液に、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．１８ｇ，０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間加熱し、その際、反応のｌｃ／ｍｓモニタリングは、たった５０％の変換を示した。したがって、さらに等価の４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．１８ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（０．１２４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）と一緒に加え、５０℃でさらに２４時間加熱し、次いで、７０℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分離した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（２０ｇシリカＳＰＥ，ヘキサン／酢酸エチル ４０％−１００％を用いる勾配溶出）により、黄色固体を得た（０．１５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４０２ （ＭＨ）^＋

（ｇ）（２Ｒ／Ｓ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
（１−｛［（２Ｒ／Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．１４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、１，４ジオキサン中におけるＨＣｌ（１ｍｌ，４Ｍ溶液）を加え、次いで、メタノール（０．５ｍｌ）を加えた。該溶液を３時間攪拌し、次いで、濃縮して、クリーム色固体を得た（０．１４ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３０２ （ＭＨ）^＋

（ｈ）標題化合物
（２Ｒ／Ｓ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩（０．１２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、その際、全ての固体が溶解した。該溶液に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）参照）（０．０５３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分離した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、標題化合物（ラセミ体）の遊離塩基を透明油として得た（０．１４ｇ，１００％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（４００ＭＨｚ）１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄ），３．０５（１Ｈ，ｄ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ），３．４０−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．８（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４５１ （ＭＨ）^＋

該物質の一部（８０ｍｇ）の９０：１０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上のクロマトグラフィーにより、エナンチオマー１異性体の遊離塩基（保持時間５．０分）（１９ｍｇ）、次いで、エナンチオマー２異性体の遊離塩基（保持時間１３．２分）（２３ｍｇ）を得た。
遊離塩基をメタノール中に溶解し、１当量の６．０Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固することによって、塩酸塩に変換した。

実施例１６および１７
２−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（ａ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
３，４，６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中溶液を０℃（氷浴冷却）にて、２−メルカプトエタノール（８．３３ｍｌ）で５分かけて処理した。添加完了後、混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を水性重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンと共に攪拌し、固体を収集し、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、真空乾燥させて、２２．９ｇを得た。合わせた水性および有機性フラクションを半分の容量になるまで蒸発させて、さらに固体を得、それを上記のように洗浄および乾燥させた（５．０ｇ）。固体の全収量（２７．９ｇ；９１％）は、ＮＭＲにより、いくらかのブロモ−誘導体を含有していた（５−１０％）。

（ｂ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（予め、５０℃で真空乾燥させた）の乾燥１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（３ｇ）で徐々に処理し、１０５−１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。該溶液を５Ｍ塩酸を用いてｐＨ１０−１１にし、蒸発させた。水を加え、混合物をジクロロメタンで４回抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１．６１ｇ）（約１０％のブロモ種を含有する）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８９／９１（Ｃｌ ＭＨ＋）；２３３／５（Ｂｒ ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）３．２３（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ）（主要なクロロ化合物について）

（ｃ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１．０ｇ）のジメトキシエタン（２５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０．６９５ｇ）、トリエテニルボロキシンピリジン錯体（０．８ｇ）および水（３．７ｍｌ）を加えた。混合物を１０５℃で一晩加熱した。さらにトリエテニルボロキシンピリジン錯体（０．４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、加熱を２４時間続けた。混合物を冷却し、水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し（４ｘ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（７０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して，固体を得た（０．５６ｇ）（ＬＣ−ＭＳにより８７％純度）。
ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８１ （ＭＨ＋）

（ｄ）６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を四酸化オスミウムの溶液（４％ｗ／ｖ，２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．０８ｇ）で処理し、最初に氷浴中で攪拌し、次いで、室温に温めた。２．５時間後、混合物を蒸発乾固させ、１，４−ジオキサンおよびクロロホルム中に溶解した。シリカゲルを加え、混合物を蒸発乾固させ、シリカカラム（５０ｇ）に加え、ヘキサン中における０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１１６ｍｇ，３６％）。
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ １８３ （ＭＨ＋）

（ｅ）標題化合物
（２Ｒ／Ｓ）−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（調製について、実施例１２（ｂ）参照）（約６７％純度）（１１０ｍｇ，推定７３ｍｇ純粋な物質；０．２４２ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（約８０％純度）（５５ｍｇ，推定４４ｍｇ純粋な物質；０．２４３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）およびクロロホルム（２ｍｌ）中溶液を３Ａシーブと一緒に一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、８時間攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、攪拌を一晩続けた。混合物を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ中における１０％メタノールで抽出し（３ｘ）、抽出物を乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ中における０−１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ラセミ体遊離塩基を得た（２９ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３），（２５０ＭＨｚ）１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄ），３．００−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｔ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ）

エナンチオマーは、９０：１０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミン混合物で２０ｍｌ／分にて溶出し、２５４ｎＭでＵＶによりモニターするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（２１ｘ２５０ｍｍ Ｌ）上のキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。ラセミ体２４ｍｇを処理して、エナンチオマー１（７ｍｇ，＞９９％ｅｅ；保持時間３．９分）およびエナンチオマー２（７ｍｇ，＞９９％ｅｅ；保持時間１０．９分）を得た。
遊離塩基をメタノール中に溶解し、１当量の６．０Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発させて、標題化合物を得た（各８ｍｇ）。
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４６８ （ＭＨ＋）

実施例１８および１９
５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（ａ）２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
塩化クロロアセチル（３８．４ｍｌ，４８０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）中溶液を勢い良く攪拌した３−フルオロ−２−メチルアニリン（６０ｇ，４８０ｍｍｏｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（４００ｍｌ）、氷（約１００ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に加えた。１時間後、混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し（酢酸エチルのほとんどが除去）、濾過し、水で洗浄した。得られた白色固体を真空下で乾燥させた（９４．４ｇ，９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２０２／２０４［ＭＨ^＋］

（ｂ）２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（４７．１ｇ，２４３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２２０ｍｌ）中溶液を約−２０℃にて（エタノール／水／ＣＯ_２浴）、内温＜１０℃を維持しながら、濃硝酸（６９％，１５．２ｍｌ，１９ｇ，２３５ｍｍｏｌ）で３０分かけて処理した。添加終了時に反応が完了した。混合物を勢い良く攪拌しながら氷に加え、次いで、一晩放置した。濾過、固体の水での洗浄、乾燥により、生成物を得た（５４．６ｇ，９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２４５／２４７［（Ｍ−Ｈ^＋）⁻］

（ｃ）３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロアニリン
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（４７．２ｇの２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミドから調製、約２３４ｍｍｏｌ）を水（２２０ｍｌ）中に懸濁し、次いで、水性水酸化ナトリウム溶液（１２．５Ｍ，１１０ｍｌ，１．３７ｍｏｌ）で処理した。テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）を加え、次いで、混合物を５時間熱還流し、次いで、ロータリーエバポレーター上で濃縮した（テトラヒドロフランのほとんどを除去）。黄色固体を濾過し、洗浄液が非アルカリ性になるまで氷水で洗浄した。真空乾燥により、黄色固体を得た（２工程で、３２．３ｇ，８１％）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ １７１ ［ＭＨ^＋］

（ｄ）２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド
方法Ａ
３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロアニリン（１０．０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（１０．１ｇ，１１７．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５００ｍｌ）中溶液に、五塩化リン（２５．８ｇ，１１７．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら徐々に加えた。次いで、混合物を１２０−１２５℃で加熱し、その間、混合物に通気した。２．５時間後、さらに１ｇのシアノ酢酸および２．６ｇの五塩化リンを加え、加熱を１時間続けた。冷却後、トルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、ブライン、ブライン／重炭酸ナトリウム（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をエタノールから再結晶化し、エタノール／ヘキサン（１：１）で洗浄し、乾燥させて、１０．７２ｇ（７７％）を得、それは、いくらかの６−フルオロ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリンカルボニトリル１−オキシドを含有していた（ＴＬＣ（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）上で低速で移動した黄色スポット）。

方法Ｂ
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中における２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（２．７ｇ，１１ｍｍｏｌ）をシアン化カリウム（１．０８ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２４時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水中に溶解した。水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をエタノール／ペトロール（４０−６０℃）から再結晶化して、薄茶色固体を得た（１．４４ｇ，５５％）。
ＬＣ−ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２３６［（Ｍ−Ｈ^＋）⁻］

（ｅ）６−フルオロ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリンカルボニトリル１−オキシド
２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（１１．１７ｇ，４５ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍｌ）中に部分的に溶解し、１Ｍ水性水酸化ナトリウム（４６ｍｌ）を加え、透明溶液を得た。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、水を加えて全ての固体を溶解させ、混合を濾過し、水で洗浄した。濾液（〜３００ｍｌ）を５Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて生成物を得た（８．１３ｇ）。濾液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、いくらかのアセトアミド出発物質を含有する生成物を得た（２．２８ｇ）。
全収量１０．４１ｇ（約７％アセトアミドを含有する）
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２２０［ＭＨ^＋］

（ｆ）７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン
６−フルオロ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリンカルボニトリル１−オキシド（１５．９ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム（３６．７ｇ，１７９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）中混合物を、ＨＣＮを捕集するための漂白剤を充填したＤｒｅｃｈｓｅｌ瓶へ通じているコンデンサーの上部にアルゴン流を与えながら、１時間熱還流した。冷却した混合物を５Ｍ ＨＣｌで注意深くｐＨ１に酸性化し、混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム（５０％水性）を加えてｐＨ１１−１２にし、混合物を蒸発させて約５００ｍｌを除去した。残渣を５Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し（注意：シアン化物がまだ存在する！）、沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて固体を得た（１０．３７ｇ，８１％）。水性液体を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、抽出液を蒸発させて、さらに少量の生成物を得た（０．８ｇ）。全収量１１．２ｇ，８８％。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ１７９［ＭＨ^＋］

（ｇ）２−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノキサリン
オキシ塩化リン（３０ｍｌ）中における７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（５．７５ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を２時間熱還流した。オキシ塩化リンを蒸発により除去し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカ（２０ｇ）の短いカラムに素速く通し、さらにジクロロメタンで洗浄した。溶媒除去により、薄茶色固体を得た（４．１３ｇ，６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ１９７／１９９［ＭＨ^＋］

（ｈ）７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノキサリン
２−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノキサリン（４．１ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール中に懸濁し、メタノール中におけるナトリウムメトキシドの２５％溶液（４．７３ｍｌ，２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間熱還流し、次いで、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水中に溶解し、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、蒸発させて、薄茶色固体を得た（３．８４ｇ，９６％）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ １９３ ［ＭＨ^＋］

（ｉ）８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノキサリン
７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノキサリン（５０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１Ｌ）中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２ｇ，２９２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（７０％，０．４２ｇ）を加え、１２０Ｗランプで照射しながら、混合物を２時間熱還流した。冷却後、混合物を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回再抽出し、合わせた有機フラクションを水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、オフホワイト色固体を得た（７２．１ｇ，１００％）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２７１／２７３［ＭＨ^＋］

（ｊ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）キノキサリン
８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノキサリン（２５ｇ，９２．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中溶液をアルゴンでフラッシュし、次いで、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（１５ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．５２ｇ）および炭酸カリウム（１２ｇ，１８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で約７２時間熱還流した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、蒸発させた。０−２０％エーテル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、２、３モルパーセントの８−メチル類似体を含有する生成物を得た（８．２３ｇ，４１％）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ２１９ ［ＭＨ^＋］

（ｋ）（２Ｒ／Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−１，２−プロパンジオール
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−プロペン−１−イル）キノキサリン（８．２３ｇ，３７．７５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中溶液に、ＡＤミックスアルファおよびベータの１：１混合物（５０ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、別の１０ｇのＡＤミックスアルファおよびベータを加え、攪拌を３日間続けた。亜硫酸ナトリウム（６０ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで、相を分離した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、蒸発させて生成物を得た（９．５７ｇ，１００％）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ２５３ ［ＭＨ^＋］

（ｌ）４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ／Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−ヒドロキシプロピル
（２Ｒ／Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−１，２−プロパンジオール（９．５７ｇ，３７．７５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（１：１，４００ｍＬ）中に部分的に溶解した。トリエチルアミン（７．８５ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（０．４７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（７．１６ｇ，３７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水性重炭酸ナトリウムを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、いくらかの残留トリエチルアミンおよび２、３パーセントの７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−オキシラニルメチル）キノキサリンを含有する生成物を得た（１５．４ｇ，約１００％）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４０７［ＭＨ^＋］

（ｍ）（１−｛（２Ｒ／Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ／Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−ヒドロキシプロピル（１５．４ｇ，３７．７５ｍｍｏｌ）、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１５．１ｇ，７５．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２．０ｇ，１１３．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中混合物を４０℃で約６４時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をブラインおよび酢酸エチル中に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機フラクションを乾燥させ、蒸発させ、残渣を０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（８．０５ｇ，４９％）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３５ ［ＭＨ^＋］

（ｎ）（１−｛［（５Ｒ／Ｓ）−７−フルオロ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−５−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルおよび｛１−［（６Ｒ／Ｓ）−８−フルオロ−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（１−｛（２Ｒ／Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（７．０２ｇ，１６．１５ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（８０ｍＬ）中溶液に、無水メタンスルホン酸（３．３７ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（６．３２ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、２４時間熱還流した。冷却後、水を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機フラクションを乾燥させ、蒸発させた。５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題異性体生成物（１−｛［（５Ｒ／Ｓ）−７−フルオロ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−５−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（最初に溶出、３．５５ｇ，５５％）、および｛１−［（６Ｒ／Ｓ）−８−フルオロ−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２番目に溶出、０．８４ｇ，１３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４０３ ［ＭＨ^＋］

（ｏ）（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン
（１−｛［（５Ｒ／Ｓ）−７−フルオロ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−５−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中における塩化水素（４Ｍ，４ｍＬ）を加えた。混合物を１．７５時間攪拌した後、蒸発乾固させた。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂（０．７７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ／ｇ）と共に１時間攪拌した。樹脂を濾過し、２、３回、１０％メタノール／ジクロロメタンおよびメタノールで交互に洗浄し、濾液を蒸発させて、遊離アミンを得た（０．１９ｇ，約８３％純度）。
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３０３ ［ＭＨ^＋］

（ｐ）標題化合物
（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（約８３％純度，０．１９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（調製について、実施例３（ｅ）参照）（９６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルムおよびメタノール（１：１，１４ｍＬ）中に溶解し、３Ａモレキュラーシーブと共に一晩熱還流した。冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムを加えて塩基性化し、相を分離した。水相をジクロロメタンおよび１０％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出し、有機フラクションを乾燥させ、蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を遊離塩基として得た（０．１４４ｇ，６１％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．３８（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．４８（１Ｈ，ｍ，ｐａｒｔ．溶媒によって覆い隠される）），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ４５３ ［ＭＨ^＋］

ジクロロメタン／メタノール中における遊離塩基を１，４−ジオキサン中における０．４Ｍ塩化水素（１．６ｍＬ）で処理し、溶媒を蒸発させて、ラセミ体二塩酸塩を得た（１６７ｍｇ）。
ラセミ体５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩（１４８ｍｇ）を、２１ｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ^Ｒカラム（２インジェクション、アセトニトリル／メタノール／イソプロピルアミン（９０／１０／０．１，２０ｍｌ／分，ＵＶ ２５４ｎｍでモニタリング）で溶出）上の分取ＨＰＬＣによって分離して、標題化合物の遊離塩基の２つのエナンチオマーＥ１（保持時間３．６分）およびＥ２（保持時間５．１分）を得た。
メタノール中における分離したエナンチオマーはどちらも、１当量の水性塩酸で処理し、溶媒を蒸発させて、標題塩酸塩を得た。

実施例１８Ｂ
５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンフマル酸塩，エナンチオマー１
ジクロロメタン／メタノール中における遊離塩基（０．８４ｇ）の溶液をメタノール中におけるフマル酸（２１６ｍｇ）の溶液で処理した。混合物を蒸発させ、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥させた（１．０５ｇ）。

実施例１９Ｂ
５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンジ−トリフルオロ酢酸塩，エナンチオマー２
遊離塩基（２９ｍｇ）を１％ＴＦＡを含有する水性アセトニトリルで溶出する逆相Ｃ１８カラム上で精製した。溶媒除去により、固体を得た（３０ｍｇ）。

実施例１９Ｃ
５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンジ−フマル酸塩，エナンチオマー２
遊離塩基（１．１ｇ）のジクロロメタン／メタノール中溶液をフマル酸（２８１ｍｇ）のメタノール中溶液で処理した。混合物を蒸発させ、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥させた（１．２４ｇ）。

実施例１９Ｄ
５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン安息香酸塩，エナンチオマー２
遊離塩基（９００ｍｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、安息香酸（２４３ｍｇ）で処理し、次いで、蒸発乾固させて、オフホワイト色固体を得た（１．１７ｇ）。

実施例２０
（６−Ｒ／Ｓ）−６−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩

（ａ）（６Ｒ／Ｓ）−６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン
｛１−［（６Ｒ／Ｓ）−８−フルオロ−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル］−４−ピペリジニル｝カルバミン鎖１，１−ジメチルエチル（０．８８ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中における４Ｍ塩化水素（１６ｍＬ）で処理した。室温で１．５時間攪拌後、混合物を蒸発させた。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に部分的に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂（２．６９ｍｍｏｌ／ｇ，３．２７ｇ）と共に約２時間攪拌した。樹脂を濾過し、１０％メタノール／ジクロロメタンおよびメタノールで交互に数回洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物を２０−５０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、アミンを得た（０．５１ｇ，７７％）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ３０２［ＭＨ^＋］

（ｂ）標題化合物
（６Ｒ／Ｓ）−６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）参照）（５５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥１：１クロロホルム／メタノール（１０ｍｌ）中溶液を３Ａモレキュラーシーブと共に一晩、熱還流した。冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌し、次いで、一晩静置させた。水性重炭酸ナトリウムを加えて塩基性化し、相を分離した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出し、有機フラクションを乾燥させ、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、遊離塩基を得た（１３１ｍｇ，８８％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．４４（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．１０（４Ｈ， ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ４５２ ［ＭＨ＋］

ジクロロメタン／メタノール中における遊離塩基（３１ｍｇ）を１，４−ジオキサン中における０．４Ｍ塩化水素（０．３４ｍＬ）で処理し、溶媒を蒸発させて、標題二塩酸塩を得た（３５ｍｇ）。該ラセミ体物質（１００ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（アセトニトリル／ＴＨＦ／イソプロピルアミンを用いる）上で部分的に分割した。豊富な２番目に溶出するエナンチオマー（Ｅ２）を次いで、さらに、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（ＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_３ＣＮ：イソプロパノール：イソプロピルアミンを用いる）で分割して、遊離塩基を得（２８ｍｇ）、それを１当量の塩酸を用いて一塩酸塩に変換した（３０ｍｇ）。

実施例２１および２２
６−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（６Ｒ／Ｓ）−６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（調製について、実施例２０参照）（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（調製について、実施例３（ｅ）参照）（５５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥１：１クロロホルム／メタノール（１０ｍｌ）中溶液を３Ａモレキュラーシーブと共に一晩、熱還流した。冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌し、次いで、一晩静置させた。水性重炭酸ナトリウムを加えて塩基性化し、相を分離した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出し、有機フラクションを乾燥させ、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、遊離塩基を得た（１１８ｍｇ，７９％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．４１（２Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．３８（２Ｈ，ｑ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．１０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｓ）重複する７．０５（１Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ４５３ ［ＭＨ＋］

ジクロロメタン／メタノール中における遊離塩基（２８ｍｇ）を１，４−ジオキサン中における０．４Ｍ塩化水素（０．３１ｍＬ）で処理し、溶媒を蒸発させて、二塩酸塩を得た（３３ｍｇ）。
ラセミ体６−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（９０ｍｇ）を、２１ｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ^Ｒカラム（４インジェクション、アセトニトリル／メタノール／イソプロピルアミン（９８／２／０．１，２０ｍｌ／分，ＵＶ ２５４ｎｍでモニタリング）で溶出）上の分取ＨＰＬＣによって分離して、２つのエナンチオマーＥ１（保持時間６．９分）およびＥ２（保持時間７．５分）を得た。
メタノール中における分離した両異性体を１当量の塩酸で処理し、溶媒を蒸発させて、塩酸塩を得た。

実施例２３
（５Ｒ／Ｓ）−５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−（メチルオキシ）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩

（ａ）（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン
（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（調製について、実施例１８（ｏ）参照）（０．３０ｇ，１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（５ｍＬ）中溶液をナトリウムメトキシド（メタノール中２５％，０．６５ｍＬ，３ｍｍｏｌ） で処理し、一晩熱還流した。冷却した混合物を水性塩化アンモニウム（６滴）で処理し、蒸発乾固させた。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を濾過し、蒸発させた。粗生成物を０−２０％（メタノール中２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、アミンを得た（０．２０ｇ，６４％）。
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ３１５ ［ＭＨ＋］

（ｂ）標題化合物
（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（０．２０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（調製について、実施例３（ｅ）参照）（１１６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の乾燥１：１ クロロホルム／メタノール（１６ｍｌ）中溶液を３Ａモレキュラーシーブと共に一晩熱還流した。冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性重炭酸ナトリウムを加えて塩基性化し、相を分離した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出し、有機フラクションを乾燥させ、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、遊離塩基を得た（１８５ｍｇ，６２％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ，一部、水によって覆い隠される），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）： ｍ／ｚ ４６５ ［ＭＨ＋］

クロロホルム／ジクロロメタン／メタノール中における遊離塩基を過剰な１，４−ジオキサン中における０．４Ｍ塩化水素（１．９９ｍＬ）で処理し、溶媒を蒸発させて二塩酸塩を得た（２１３ｍｇ）。

実施例２４
（５Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩

｛１−［（５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（調製について、実施例１（ｅ）参照）（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ／１ｍｌ）中に溶解し、１時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール中に溶解し、湿らせたｐＨペーパーがｐＨ８を示すまで、ＭＰ−カーボネート樹脂で処理した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて油を得た。分析は、予想された（５Ｒ／Ｓ）−５−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンおよび３−フルオロ−６Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンの４：１混合物を示した。該物質をクロロホルム／メタノール（１ｍｌ／０．１ｍｌ）中に溶解し、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）参照）（１４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物をシリカカラムに加え、ジクロロメタン中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基の一酢酸塩を油として得た（３０ｍｇ）。
δＨ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ）１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（７Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）
該物質を過剰のメタノール中における塩酸で処理し、蒸発させて二塩酸塩を得た（約３０ｍｇ）。
ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４５２ （ＭＨ＋）

実施例２５および２６
５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン塩酸塩，エナンチオマー１および２

（ａ）５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン
（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（調製について、実施例１（ｆ）参照）（３３２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中溶液をナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液，１．０ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に６時間加熱した。さらにナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液，１．０ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１７時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和水性塩化アンモニウムで約ｐＨ８にし、次いで、蒸発乾固させた。残渣をメタノール中に懸濁し、ＳＣＸカラムに添加し、２Ｍメタノール性アンモニアで洗浄した。蒸発により、オレンジ色ゴムを得た（３８９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１５ （ＭＨ^＋）

（ｂ）標題化合物
５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（１７０ｍｇ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）参照）（８９ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（１０ｍｌ／２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間攪拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理した。相を分離し、水相をさらにジクロロメタン中における１０％メタノールで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を黄色ゴムとして得た（１２１ｍｇ）。遊離塩基（２０ｍｇ）をクロロホルム（０．３３ｍｌ）中に溶解し、エーテル中における１Ｍ塩酸（０．５ｍｌ）、次いで、エーテル（１ｍｌ）で処理した。溶媒除去により、生成物を得た（２３ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｔ），２．２５（１Ｈ，ｔ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄ），３．０５（１Ｈ，ｄ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６４ （ＭＨ＋）

水／アセトニトリル勾配（１％イソプロピルアミンが存在する）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上での該物質（遊離塩基）の一部（７８ｍｇ）のクロマトグラフィーにより、分離したエナンチオマーを得た（Ｒｔ エナンチオマー１，２．４分，アルファ_Ｄ＋１３３（メタノール中ｃ＝０．５），Ｒｔ エナンチオマー２，３．９分，アルファ_Ｄ−１４３（メタノール中ｃ＝０．９））。次いで、各物質を１当量の塩酸を用いて分離した標題化合物に変換した（２５ｍｇ Ｅ１および２８ｍｇ Ｅ２）。

実施例２７
５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル二ギ酸塩

（ａ）６−（メチルオキシ）−４−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（ＷＯ２００４０５８１４４，実施例５３（ｄ））から、臭化オキサリル、次いで、アンモニアを用いる４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドへの変換、次いで、４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの無水トリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルアミンで処理して４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得ることを介して調製される）（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の脱気した１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中溶液を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．９ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（０．２ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２５３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン下、７０℃で２時間加熱し、冷却し、水および酢酸エチルの間に分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、所望の化合物を得た（１５６ｍｇ；９２％）。
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２６ （ＭＨ^＋）

（ｂ）４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
６−（メチルオキシ）−４−（２−プロペン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ，０．０．２７ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ：水（１ｍｌ）中溶液を塩素酸ナトリウム（４３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、四酸化オスミウム（０．０１ｍｌ，４％水性溶液，０．００１３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間攪拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルで処理し、５分間音波処理し、次いで、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、所望の化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ；５６％）。
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６０ （ＭＨ^＋）

（ｃ）（１−｛３−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中溶液をアルゴン下、０℃にて、トリエチルアミン（３．２２ｍｌ，２３．２ｍｍｏｌ）および無水パラ−トルエンスルホン酸（５．２８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した。エタノールを加え、反応物をさらに０．５時間攪拌し、反応物を蒸発させ、エタノールで処理し、再び蒸発させた。残渣をエタノール（１００ｍｌ）中に懸濁し、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．８７ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン下、６０℃で２４時間攪拌した。次いで、反応物を水およびＤＣＭの間に分配し、水相をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（９９：１：０．１ ＤＣＭ：メタノール：０．８８アンモニア）に付して、所望の化合物を得た（２．９２ｇ；５７％）。
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４２ （ＭＨ^＋）

（ｄ）｛１−［（３−シアノ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（１−｛３−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．１５ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液をアルゴン下、０℃にて、炭酸ナトリウム（２．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理し、４時間攪拌した。さらに炭酸ナトリウム（２．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、残渣をクロロホルム（４０ｍｌ）中に溶解し、炭酸ナトリウム（２．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間攪拌し、次いで、水およびＤＣＭの間に分配し、水相をＤＣＭでさらに２回分離した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（９８：２：０．２ ＤＣＭ：メタノール：０．８８アンモニア）に付して、所望の化合物および出発物質の混合物を得た（１．７ｇ）。該物質のいくらか（１．２６ｇ）をアルゴン下、０℃にて、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における炭酸ナトリウム（６．３６ｇ）および無水メタンスルホン酸（５．２２ｇ）で処理し、４時間攪拌し、次いで、上記のように再び後処理し、ＭＤＡＰ（マス・ディレクテッド自動精製）によって精製して、所望の生成物を得た（６５ｍｇ）。
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１０ （ＭＨ^＋）

（ｅ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
｛１−［（３−シアノ−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８４ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸で処理し、１時間攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、次いで再溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１塩基性樹脂のカラムに通し、メタノールで溶出した。次いで、所望の化合物を含有するフラクションを蒸発させ、クロマトグラフィー（９９：１：０．１ ＤＣＭ：メタノール：０．８８アンモニア）に付して、所望の化合物を得た（４１ｍｇ；６４％）。
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１０ （ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（４１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（２２ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）参照）の１：１ メタノール：クロロホルム（２ｍｌ）中溶液を３Ａモレキュラーシーブと共に、６５℃で４時間加熱し、氷中で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した。次いで、反応物を水および２０％メタノール：ＤＣＭの間に分配し、水相を２０％メタノール：ＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、ＭＤＡＰ（マス・ディレクテッド自動精製）によって精製し、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の化合物を得た（４０ｍｇ；５４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ）δ（ＣＤ_３ＯＤ：ＣＤＣｌ_３の混合物）１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）

実施例２８および２９
５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン安息香酸塩，エナンチオマーＥ１およびＥ２

（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（調製について、実施例１８（ｏ）参照）（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８，実施例１９（ｄ）参照）（１３０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）のメタノール／クロロホルム（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中混合物を３Ａモレキュラーシーブの存在下、一晩熱還流した。混合物を室温で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６７ｍｇ）で処理し、７時間攪拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理した。相を分離し、水相をジクロロメタン中における１０％メタノールでさらに数回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させて、黄色固体を得た（３２０ｍｇ）。ジクロロメタン中における０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を黄色ゴムとして得た（８７ｍｇ，３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｂｒ ｔ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５２ （ＭＨ＋）

１当量のフマル酸を遊離塩基のジクロロメタン溶液に加え、次いで、蒸発することによって、該物質を対応するフマル酸塩に変換した（９８ｍｇ）。水／アセトニトリル勾配（１％ＴＦＡが存在する）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上の該物質の一部（７０ｍｇ）のクロマトグラフィーにより、分離したエナンチオマーを得た（Ｒｔ エナンチオマー１，５．６分；Ｒｔ エナンチオマー２，１０．６分，ベースライン分離）。各物質を次いで、１当量の安息香酸を用いて、分離した標題化合物に変換した（２４ｍｇ Ｅ１および２３ｍｇ Ｅ２）。

実施例３０および３１
７−フルオロ−５−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１およびＥ２

（５Ｒ／Ｓ）−５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（調製について、実施例１８（ｏ）参照）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例１（ｌ）参照）（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中混合物を３Ａモレキュラーシーブと共に一晩、熱還流した。混合物を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理した。相を分離し、水相をジクロロメタン中における１０％メタノールでさらに３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン中における０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を黄色ゴムとして得た（５５ｍｇ，７１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｂｒ ｔ），２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ^＋）

１，４−ジオキサン中における２当量の塩酸を遊離塩基のクロロホルム／ジクロロメタン溶液に加え、次いで、蒸発させることによって、該物質を対応する二塩酸塩に変換した（５９ｍｇ）。８５：１５：０．１ アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上の該物質の一部（３０ｍｇ）のクロマトグラフィーにより、分離したエナンチオマーを得（Ｒｔ エナンチオマー１，５．５分；Ｒｔ エナンチオマー２，７．０分）、それにより、９．５ｍｇ Ｅ１および９．５ｍｇ Ｅ２を得た。

実施例３２
８−フルオロ−６−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩，エナンチオマーＥ１

（ａ）６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１およびＥ２
（６Ｒ／Ｓ）−６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（調製について、実施例２０（ａ）参照）（５００ｍｇ）を８５：１５：０．１ アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上のクロマトグラフィーに付して、分離したエナンチオマーを得（Ｒｔ エナンチオマー１，５．３分；Ｒｔ エナンチオマー２，１３．６分）、それにより、１８９ｍｇ Ｅ１および１５９ｍｇ Ｅ２を得た。

（ｂ）標題化合物
６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（合成について、ＷＯ２００４０５８１４４，実施例１（ｌ）参照）（６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（５ｍｌ／５ｍｌ）中混合物を３Ａモレキュラーシーブおよび酢酸（１６滴）と共に、室温で１時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を加えた。３時間後、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン中における１０％メタノールでさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン中における０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、黄色ゴムを得た（４０ｍｇ）。該物質を、１，４−ジオキサン中における２当量の塩酸（４０ｍｇ）での処理によって、二塩酸塩に変換した。該物質をジクロロメタン／メタノール（１ｍｌ／６ｍｌ）中に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂、次いで、酸化マンガン（ＩＩ）で処理した。２時間後、混合物を濾過し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を得た（２８ｍｇ）。遊離塩基の溶液を１，４−ジオキサン中における２当量のＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させることによって、該物質を二塩酸塩に変換し、それにより、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２５ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｉ−ＨＣｌ塩）（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）２．１９（２Ｈ，ｂｒ），２．３８（２Ｈ，ｂｒ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．５９（２Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ^＋）

実施例３３
８−フルオロ−６−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩，エナンチオマーＥ２

該化合物は、６−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２から、実施例３２の手法によって調製され、標題化合物がオフホワイト色固体として得られた（３２ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ジ−ＨＣｌ塩）（２５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）１．７２（２Ｈ，ｂｒ），２．２２（２Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｄ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ^＋）

実施例３４
７−フルオロ−５−［（４−｛［（７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン塩酸塩

（ａ）１，１，３−プロパントリカルボキン酸３−エチル１，１−ジメチル
マロン酸ジメチル（２．５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０３８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を加えた。反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。別のフラスコ中、アクリル酸エチル（１．０２ｍＬ，９．４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、次いで、３０分かけて、該マロン酸ジメチル溶液に滴下した。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、所望の化合物を得た（１．６８ｇ，７７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．７５（ｍ，６Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）

（ｂ）（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド
シンナモニトリル（２５．０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。該溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを該溶液に３０分間バブルした。該溶液を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＮＨ_３／ＭｅＯＨの溶液（７Ｍ，６９ｍＬ，４８４ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって滴下した。加えたらすぐに、溶液を周囲温度に温め、一晩攪拌し、得られたＮＨ_４Ｃｌを濾過した。該溶液を真空下で濃縮し、得られた生成物をさらに精製することなく用いた（２８．６ｇ粗生成物）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ １４７．４ （ＭＨ＋）

（ｃ）３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
１，１，３−プロパントリカルボキン酸３−エチル１，１−ジメチル（１．６５ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（１．０４ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中で合わせた。トリエチルアミン（１．９８ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を３時間熱還流し、ＬＣ−ＭＳに基づいて変化がなかった。該溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中におけるＮａＯＭｅ（１．０ｍＬ，５．３３ｍｍｏｌ，２５−３０％ｗ／ｗ溶液）で処理し、該溶液を３時間還流した。さらにＭｅＯＨ中におけるＮａＯＭｅ（２ｘ１．０ｍＬ）を２回にわけて加え、該溶液を一晩還流した。その後、黄色沈澱が形成し、それを濾過した。母液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、該溶液を真空下で濃縮した。得られた物質を黄色固体と合わせ、さらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３１５．２ （ＭＨ＋）

（ｄ）３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
粗３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル（７．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８６２ｇ，０．９ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと、該溶液に加えた。次いで、反応物を２時間熱還流した。周囲温度に冷却後、得られた溶液を注意深く、かつ、ゆっくりと、氷水に加えて過剰なＰＯＣｌ_３をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、真空下で濃縮した。粗残渣を次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（２工程で、０．４８ｇ，１９％）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３５１．４ （ＭＨ＋）

（ｅ）４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（３．５ｍＬ）を加えた。反応物を密閉管中、７５℃で一晩加熱した。該溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、所望の化合物を得た（０．０７２ｇ，２１％）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２８６．２ （ＭＨ＋）
また、３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパンアミドも得られた（０．１７５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３０３．３（ＭＨ＋）

３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパンアミド（０．１７５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解し、ＨＣｌガスを該溶液に飽和するまでバブルした。該溶液を２時間熱還流し、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ９に中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３３２．２（ＭＨ＋）。次いで、該生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１６ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で３０分間加熱した。該溶液を冷却し、水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を次いで、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）９０：１０：１を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、付加的な０．１１ｇの所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２８６．２ （ＭＨ＋）

（ｆ）４−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．１８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水の２：１溶液（６ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＩＯ_４（０．３１４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）および触媒的ＯｓＯ_４（１ｍＬ，４％水性溶液）を加え、該溶液を次いで、周囲温度で一晩攪拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を次いで、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、所望の化合物を得た（０．０５ｇ，４４％）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２１２．０ （ＭＨ＋）

（ｇ）２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１．４３ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２．５時間熱還流し、次いで、周囲温度に冷却した。該溶液を真空下で濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２５７．９ （ＭＨ＋）

（ｈ）２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ中に溶解した粗２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（推定６．７８ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加えた。該溶液をＨ_２雰囲気（バルーン）下で一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶液を真空下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、所望の化合物を白色固体として得た（２工程で、０．８７３ｇ，５８％）。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２２３．９ （ＭＨ＋）

（ｉ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．８７３ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）の１：１ Ｈ_２Ｏ／アセトン（１０ｍＬ）中溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０７４ｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、さらにｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．２０ｇ）を用いて３日間８０℃に加熱した。出発物質が消失した後、該溶液を真空下で濃縮して、所望の生成物を得た（１．０２３ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７８．０（ＭＨ＋）

（ｊ）標題化合物
５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（調製について、実施例１８（ｏ）参照）（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール／ＤＣＭ（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液に、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）および過剰な固体硫酸ナトリウムを加えた。該溶液を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２６ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。次いで、該溶液を真空下、シリカゲル上で濃縮し、粗残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／９０：１０：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物の遊離塩基を黄色を帯びた油性フィルムとして得た（０．０３３ｇ，３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．５５（ｄ，２Ｈ）１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．６１−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６４．２ （ＭＨ＋）
ＤＣＭ中に溶解した標題化合物の遊離塩基を１当量のジエチルエーテル中における１Ｍ塩化水素で処理し、蒸発乾固させて、標題化合物を淡褐色固体として得た（３１ｍｇ）。

実施例３５
５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン二塩酸塩

５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン（調製について、実施例２５（ａ）参照）（１７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（調製について、実施例３（ｅ）参照）（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（１０ｍｌ／２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌した。さらにアルデヒド（２０ｍｇ）およびさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。６時間後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンで処理した。相を分離し、水相をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン中における０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより、部分的に精製した物質を得、それをエーテルでトリチュレートし、次いで、真空乾燥させて、標題化合物の遊離塩基を黄色ゴムとして得た（５６ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｔ），２．２８（１Ｈ，ｔ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄ），３．０５（１Ｈ，ｄ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６５ （ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を２．５ｍｌの１９：１ クロロホルム：メタノール中に溶解し、エーテル中における１Ｍ塩酸（１ｍｌ）で処理した。さらにエーテル（４ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を遠心分離した。上清をデカンテーションし、残渣を乾燥させて標題化合物を固体として得た（７０ｍｇ）。

生物学的活性
抗菌活性アッセイ：
全細胞抗菌活性は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）で推奨される手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に成長する細菌の希釈感受性試験法（”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ”」を用いて、ブロス微量希釈によって決定された。０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈において、化合物を試験した。

化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ポジェンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）から選択されるグラム陽性菌に対して評価された。

さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびステノトロホモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）から選択されるグラム陰性菌に対して評価された。

シー・ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）単離株の場合、ストックを解凍し、ＣＣＭ（クラミジア培養培地）中で希釈して、〜１ｘ１０^４封入体形成単位／ｍｌ（ＩＦＵｓ／ｍｌ）を含有する接種原を得た。該接種原の１００μＬアリコートを、コンフルエンスに生育させたＨＥｐ−２（ヒト上皮（咽頭）細胞系統）細胞を含有するマイクロタイタープレートの全てのウェルに加えた。マイクロタイタープレートを１７００ｇで１時間遠心分離し、次いで、５％ＣＯ_２中、３５℃で１時間インキュベートした。１００μＬの希釈した試験化合物（ＣＣＭ／シクロヘキシミド中の２倍連続希釈物として調製された）を次いで、マイクロタイタープレートに加えた。５％ＣＯ_２中３５℃で７２時間インキュベーション後、マイクロタイタープレートをネズミモノクローナル蛍光結合抗体（Ｋａｌｌｅｓｔａｄ Ｃａｔ．＃５３２ Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて、製造者の推奨にしたがって染色した。染色時、ＩＦＵｓは青リンゴ色をもたらし、１００ｘ倍率で見たとき、対する赤色に染色したＨＥｐ−２細胞に対し視覚的に認識できた。ＭＩＣは、ＩＦＵｓが見られない最も低い化合物濃度として定義された。

最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、視覚可能に生育を阻害した化合物の最低濃度として決定された。ミラーリーダーを用いてＭＩＣ終点の決定を補助した。

記載した実施例の各々は、本発明において同定されたように、少なくとも１つの例示した塩形態において試験された。記載の実施例は、上記した微生物の少なくとも１つの株に対して、ＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌを有した。上記したあらゆる微生物の少なくとも１つの株に関し、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ＜３２μｇ／ｍｌを有した。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ＢおよびＤのうち１つは、ＣＨ_２であり、他方は結合であり；
   Ｚ^１およびＺ^２のうち１つは、ＣＨまたはＮであり、他方はＣＨであり；
   Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
   但し、Ｚ^１がＮならば、Ｒ^１ｂはＨであり；
   Ｒ^２は、水素、または（Ｃ_１−４）アルキルであるか、またはＲ^６と一緒になって下記のＹを形成し；
   Ａは、基（ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ^３は、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂに関して定義したとおりであるか、またはオキソであり、ｎは、１または２である）
   であるか、または
   Ａは、基（ｉｉ）
   

   

   であり；
   Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、ＣＲ^４Ｒ^８であるか、または
   Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であって、Ｗ^１はＷ^３およびＮ間の結合を示し、
   Ｘは、Ｏ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
   １つのＲ^４は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂの定義とおりであって、残りおよびＲ^８は水素であるか、または１つのＲ^４およびＲ^８はオキソであって、残りは水素であり；
   Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−６）アルキルであるか、またはＲ^２と一緒になってＹを形成し；
   Ｒ^７は、水素；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
   Ｙは、ＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２；ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ^４Ｒ^８；ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であるか；
   またはＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８およびＲ^７は一緒になって結合を示し；
   Ｕは、ＣＯ、およびＣＨ_２から選択され；
   Ｒ^５は、置換されていてもよい二環式炭素環、または各環に４個までのヘテロ原子を含有する複素環系（Ｂ）：
   

   

   （ここに、環（ａ）および（ｂ）のうち１つが芳香族であり；
   Ｘ^１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４であり；
   Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
   Ｙ^１は、芳香環または非芳香環の一部である場合、０〜４個の原子からなるリンカー基であり、各原子は独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｙ^２は、２〜６個の原子からなるリンカー基であり、Ｙ^２の各原子は、芳香族または非芳香環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらに、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
   Ｒ^１４およびＲ^１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによって一置換または二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択され；または
   Ｒ^１４およびＲ^１５は一緒になってオキソを形成してもよく；
   各Ｒ^１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルによって一置換または二置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
   各ｘは、独立して、０、１または２である）である］
   で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシド。
2. （１）ＢがＣＨ_２であって、Ｄが結合であり、Ｚ^１がＣＨであって、Ｚ^２がＮであるか；
   （２）ＢがＣＨ_２であって、Ｄが結合であり、Ｚ^１がＣＨであって、Ｚ^２がＣＨであるか；
   （３）ＢがＣＨ_２であって、Ｄが結合であり、Ｚ^１がＮであって、Ｚ^２がＣＨであるか；
   （４）Ｂが結合であって、ＤがＣＨ_２であり、Ｚ^１がＮであって、Ｚ^２がＣＨであるか；または
   （５）Ｂが結合であって、ＤがＣＨ_２であり、Ｚ^１がＣＨであって、Ｚ^２がＮである、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１ａがフルオロまたはメトキシであって、Ｒ^１ｂが水素である請求項１または２記載の化合物。
4. Ｒ^２が水素である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であって、Ｒ^３がＨまたは３位のヒドロキシであるか、またはＡが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８がＨであって、Ｒ^４がＨまたはＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
6. ＵがＣＨ_２である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
7. Ｒ^５が少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である２−４個のヘテロ原子を含む８−１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）であり、ここに、Ｙ^２は１つがＳであり、１−２個がＮである２−３個のヘテロ原子を含有し、１つのＮはＸ^３に結合しており、または該複素環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香族の環（ａ）および非芳香族の環（ｂ）を有し、Ｙ^２は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３−５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３はＸ^５に結合しており、ここに、Ｒ^１３は水素以外であり、ＮＨＣＯがＮを介してＸ^３に結合しているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ_２もしくはＮＨがＸ_３に結合している、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
8. Ｒ^５が、
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
   ６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、
   ６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、
   ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
   ［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
   ２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
   ２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、
   ２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
   から選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
9. ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー１、
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー２、
   ５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー１、
   ５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー２、
   ３−フルオロ−５−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー１、
   ３−フルオロ−５−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー２、
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー１、
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー２、
   ３−フルオロ−５−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー１、
   ３−フルオロ−５−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー２、
   （５Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−５−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   ２−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン，エナンチオマー１、
   ２−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン，エナンチオマー２、
   ２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン，エナンチオマー１、
   ２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン，エナンチオマー２、
   ２−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン，エナンチオマー１、
   ２−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン，エナンチオマー２、
   ５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマー１、
   ５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマー２、
   （６−Ｒ／Ｓ）−６−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン、
   ６−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマー１、
   ６−｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマー２、
   （５Ｒ／Ｓ）−５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−（メチルオキシ）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン、
   （５Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン、
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー１、
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン，エナンチオマー２、
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１、
   ５−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２、
   ７−フルオロ−５−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１、
   ７−フルオロ−５−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２、
   ８−フルオロ−６−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１、
   ８−フルオロ−６−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２、
   ７−フルオロ−５−［（４−｛［（７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン、
   ５−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−（メチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−７−オン、
   または上記化合物のいずれかの医薬上許容される塩から選択される化合物。
10. 治療の必要な哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物、特にヒトにおいて細菌感染を治療する方法。
11. 哺乳動物における細菌感染の治療において使用するための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
12. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。