KR20090031785A - Ｎ-에틸퀴놀론 및 ｎ-에틸아자퀴놀론의 유도체 및 유사체 - Google Patents

Ｎ-에틸퀴놀론 및 ｎ-에틸아자퀴놀론의 유도체 및 유사체 Download PDF

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제임스 비 호프만
그래함 엘긴 존스
티모시 제임스 밀레스
닐 데이비드 피어슨
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Abstract

본 발명은 바이시클릭 질소 함유 화합물 및 이들의 항균제로서의 용도에 관한 것이다.
바이시클릭 질소 함유 화합물, 항균제

Description

Ｎ-에틸퀴놀론 및 Ｎ-에틸아자퀴놀론의 유도체 및 유사체 {DERIVATIVES AND ANALOGS OF N-ETHYLQUINOLONES AND N-ETHYLAZAQUINOLONES}
본 발명은 신규 화합물, 이들을 함유한 조성물, 및 결핵 치료를 포함한 항균제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
WO 02/08224, WO 02/50061, WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421, WO 2003064431, WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361, WO 2004041210, WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 06002047, WO 06014580, WO 06010040, WO 06017326, WO 06012396, WO 06017468, WO 06020561, WO 01/25227, WO 02/40474, WO 02/07572, WO 2004035569, WO 2004089947, WO 04024712, WO 04024713, WO 04087647, WO 2005016916, WO 2005097781, WO 06010831, WO 04035569, WO 04089947, WO 06021448, WO 06032466, WO 06038172, WO 06046552, WO 06134378 및 WO 06137485에는 항균 활성을 갖는 퀴놀린, 나프티리딘, 모르폴린, 시클로헥산, 피페리딘 및 피페라진 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 제공한다:
Figure 112009010384515-PCT00001
상기 식 중,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 독립적으로 CR1c 또는 N이고, 나머지는 독립적으로 CR1c이거나; 또는
Z3 및 Z4는 함께 S를 나타내고, Z1 및 Z2 중 하나는 CR1c 또는 N이고, 다른 하나는 독립적으로 CR1c이고;
R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C1 -6)알킬; (C1 -6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 카르복시; (C1 -6)알킬 또는 (C1 -6)알콕시-치환된 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; (C1 -6)알콕시-치환된 (C1 -6)알킬; 히드록시 (C1 -6)알킬; 1 또는 2개의 (C1 -6)알킬, 포르밀, (C1 -6)알킬카르보닐 또는 (C1 -6)알킬술포닐 기에 의해 임의로 N-치환된 아미노 기; 또는 아미노카르보닐 (여기서, 아미노 기는 (C1 -4)알킬에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 R1a, R1b 및 R1c 중 2개는 함께 에틸렌디옥시 기를 형성할 수 있고;
R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이거나, 또는 R6과 함께 하기 정의된 바와 같은 Y를 형성하고;
A는 하기 기 (i)이거나
Figure 112009010384515-PCT00002
(여기서, R3은 R1a, R1b 및 R1c에 정의된 바와 같거나, 또는 옥소 또는 아미노메틸이고, n은 1 또는 2임),
또는 A는 하기 기 (ii)이고,
Figure 112009010384515-PCT00003
(여기서, W1, W2 및 W3은 CR4R8이거나,
또는 W2 및 W3은 CR4R8이고, W1은 W3과 N 사이의 결합을 나타내고;
X는 O, CR4R8 또는 NR6이고;
하나의 R4는 R1a, R1b 및 R1c에 정의된 바와 같고 나머지 R4 및 R8은 수소이거 나, 또는 하나의 R4 및 R8은 함께 옥소이고 나머지 R4는 수소이고;
R6은 수소 또는 (C1 -6)알킬이거나; 또는 R2와 함께 Y를 형성하고;
R7은 수소; 할로겐; (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; 또는 (C1 -6)알킬이고;
Y는 CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); 또는 (C=O)CR4R8이거나; 또는 X가 CR4R8인 경우, R8 및 R7은 함께 결합을 나타냄);
U는 CO 및 CH2로부터 선택되고;
R5는 각각의 고리 내에 4개 이하의 헤테로원자를 함유한, 임의로 치환된 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (B)이다
Figure 112009010384515-PCT00004
(여기서,
고리 (a) 및 (b) 중 하나 이상은 방향족이고;
X1은 방향족 고리의 부분인 경우 C 또는 N이거나, 또는 비방향족 고리의 부분인 경우 CR14이고;
X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)X, CO 또는 CR14이거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
X3 및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
Y1은 0 내지 4개 원자의 링커 기이고, 이 중 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
Y2는 2 내지 6개 원자의 링커 기이고, Y2의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 H; (C1 -4)알킬티오; 할로; 카르복스(C1-4)알킬; (C1 -4)알킬; (C1 -4)알콕시카르보닐; (C1 -4)알킬카르보닐; (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1 -4)알킬; (C1 -4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; (C1 -4)알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 선택되거나; 또는
R14 및 R15는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;
각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1 -6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1 -4)알킬; (C2-4)알케닐; (C1 -4)알콕시카르보닐; (C1 -4)알킬카르보닐; (C1 -6)알킬술포닐; 아미노카르보닐 (여기서, 상기 아미노 기는 (C1 -4)알킬에 의해 임의로 일- 또는 이치환됨)이고;
각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2임).
본 발명은 추가로
Z3 및 Z4가 함께 S를 나타내고, Z1 및 Z2 중 하나가 CR1c 또는 N이고, 다른 하나가 독립적으로 CR1c이고/이거나;
R3이 아미노메틸인 화합물을 제외한 화학식 I의 화합물; 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 결핵을 비롯한 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 결핵을 비롯한 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 결핵을 비롯한 박테리아 감염의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화 물 또는 N-옥시드의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 제공한다:
Figure 112009010384515-PCT00005
상기 식 중,
Z1, Z2 및 Z3 중 2개는 독립적으로 CR1c 또는 N이고, 나머지는 독립적으로 CR1c이고;
Z4는 CH이고;
R1a는 수소, 할로겐, 시아노, 또는 (C1 -6)알킬로 치환된 히드록시이고;
R1b는 수소이고;
Z3이 CR1c인 경우, R1c는 수소이고;
Z1 또는 Z2가 CR1c인 경우, R1c는 수소이고;
R2는 수소이고;
A는 하기 기 (ia)이거나
Figure 112009010384515-PCT00006
(여기서, R3은 수소 또는 히드록시이고, n은 1임);
또는 A는 기 (ii)이고
Figure 112009010384515-PCT00007
(여기서, W1, W2 및 W3은 CH2이거나;
또는 W2 및 W3은 CH2이고, W1은 W3과 N 사이의 결합을 나타내고;
X는 O 또는 CR4R8이고;
R4는 수소 또는 히드록시이고;
R8은 수소이고;
R7은 수소임);
U는 CO 및 CH2로부터 선택되고;
R5는 각각의 고리에 4개 이하의 헤테로원자를 함유한, 임의로 치환된 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계 (B)이다
Figure 112009010384515-PCT00008
(여기서,
고리 (a)는 방향족이고, (b)는 방향족 또는 비-방향족이고;
X1은 C이고;
X2는 N, O, S 또는 CR14이고;
X3 및 X5는 둘다 C이고;
Y1은 1 또는 2개 원자의 링커 기이고, 이 중 각각의 원자는 독립적으로 N 및 CR14로부터 선택되고;
Y2는 3 또는 4개 원자의 링커 기이고, Y2의 각각의 원자는 NR13, O, S, CO, 또는 i) 방향족 고리의 부분인 경우 CR14, 또는 ii) 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 할로로부터 선택되고;
R13은 H; 또는 (C1 -4)알킬임).
특정 측면에서, 화학식 IA와 관련하여, Z1, Z2 및 Z3 중 1개 또는 2개는 N이다.
특정 측면에서, 화학식 IA와 관련하여, R1a는 수소, 할로겐, 또는 (C1 -6)알킬로 치환된 히드록시이다. 추가 측면에서, 화학식 IA와 관련하여, R1a는 수소, 플루오로 또는 메톡시이다. 추가 측면에서, 화학식 IA와 관련하여, R1a는 메톡시이다.
특정 측면에서, 화학식 IA와 관련하여, A는 하기 기 (ia)이다.
Figure 112009010384515-PCT00009
여기서, R3은 수소 또는 히드록시이고, n은 1이다.
특정 측면에서, 화학식 IA의 R5와 관련하여:
X2는 N 또는 CR14이고, 여기서 R14는 수소 또는 할로, 예를 들어 클로로로부터 선택되고;
Y1은 2개 원자의 링커 기이고, 이것의 각각의 원자는 독립적으로 N 및 CR14로부터 선택되되, 단 Y1의 원자 둘다가 N은 아니다.
특정 측면에서, 화학식 IA의 R5와 관련하여, Y2는 4개 원자의 링커 기이고, 이것은 -NR-C(O)-CH2-Q-이고, 여기서 Q는 O, S 및 CH2로부터 선택된다.
특정 측면에서, 화학식 IA의 R5와 관련하여, Y2는 -O-CH2-CH2-O- 이외의 것이다.
특정 측면에서:
(1) 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1c이고;
(2) Z1은 N이고, 각각의 Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1c이고;
(3) Z2는 N이고, 각각의 Z1, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1c이고;
(4) Z3은 N이고, 각각의 Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CR1c이고;
(5) Z1 및 Z3은 N이고, Z2 및 Z4는 독립적으로 CR1c이고;
(6) Z2 및 Z3은 N이고, Z1 및 Z4는 독립적으로 CR1c이고;
(7) Z3 및 Z4는 N이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 CR1c이고;
(8) Z3 및 Z4는 함께 S이고, Z1 및 Z4는 독립적으로 CR1c이고;
(9) Z3 및 Z4는 함께 S이고, Z1은 CR1c이고, Z4는 N이고;
(10) Z1 및 Z2는 N이고, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1c이다.
특정 측면에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, (C1 -4)알콕시, (C1-4)알킬티오, (C1 -4)알킬, 시아노, 카르복시, 히드록시메틸 또는 할로겐이고; 보다 구체적으로 수소, 메톡시, 메틸, 에틸, 시아노 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b 또는 R1c 중 단 하나의 기는 수소 이외의 것이다. 특정 실시양태에서, R1a는 메톡시, 시아노 또는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, R1b 및 R1c는 수소이다. 별도 실시양태에서, R1b는 수소 이외의 것, 예를 들어 플루오로이다.
다른 실시양태에서, R1a, R1b 또는 R1c 중 2개의 기는 수소 이외의 것이다. 특히 R1a는 플루오로이고, R1b 또는 R1c는 수소 이외의 것, 예를 들어 플루오로, 에틸 또는 메톡시이다.
추가 실시양태에서, Z1은 R1c이고, R1a 및 R1c는 함께 에틸렌디옥시 기를 형성한다.
특정 측면에서, R2는 수소이다.
R3의 특정 예에는 수소; 임의로 치환된 히드록시; 임의로 치환된 아미노; 할로겐; (C1 -4)알킬; 1-히드록시-(C1 -4)알킬; 임의로 치환된 아미노카르보닐이 포함된다. 보다 구체적인 R3 기는 수소; CONH2; 1-히드록시알킬, 예를 들어 CH2OH; 임의로 치환된 히드록시, 예를 들어 메톡시; 임의로 치환된 아미노; 및 할로겐, 특히 플루오로이다. 가장 구체적으로 R3은 수소 또는 히드록시이다.
특정 측면에서, A가 (ia)인 경우, n은 1이다. 추가 측면에서, R3은 3- 또는 4-위치, 보다 구체적으로 3-위치에 있다. 보다 구체적인 측면에서, A는 (ia)이고, n은 1이고, R3은 3-위치에 있고, 보다 구체적으로 NR2 기에 대해 시스 위치이다.
특정 실시양태에서, A는 기 (ia)이고, 여기서 n은 1이고, R3은 수소 또는 히드록시이다. 보다 구체적으로, A가 3-히드록시-피페리딘-4-일-아미노인 경우, 배열은 (3R,4S)이다.
특정 측면에서, A가 (ii)인 경우, X는 CR4R8이고, R8은 H이고, R4는 H 또는 OH이다. 보다 구체적으로 R4가 OH인 경우, 이것은 R7에 대해 트랜스 위치이다. 추가 측면에서, W1은 결합이다. 추가 측면에서, R7은 H이다. 추가 측면에서, W1은 결합이고, W2 및 W3은 둘다 CH2이고, R7은 H이고. A가 3-히드록시피롤리딘-4-일메틸 인 경우, 특정 측면에서 배열은 (3S,4S)이다.
특정 측면에서, A가 (ii)인 경우, X는 CR4R8이고, R8은 H이고, R4는 OH이고, W1, W2 및 W3은 모두 CH2이고, R7은 H이고, A는 4-히드록시피페리딘-3-일메틸이다. 보다 구체적으로 R4OH는 R7H에 대해 트랜스 위치이다.
특정 측면에서, A가 (ii)인 경우, X는 O이고, R7은 H이고, W1, W2 및 W3은 각각 CH2이다.
특정 실시양태에서, U는 CH2이다.
특정 실시양태에서, R5는 2 내지 4개의 헤테로원자를 비롯한 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리 (B)이고, 여기서 1개 이상은 N 또는 NR13이고, 이때 특정 실시양태에서, Y2는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이중 하나는 S이고, 1 또는 2개는 N이며, 하나의 N은 X3에 결합된다.
별도 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리 (B)는 (a) 임의로 치환된 벤조, 피리도, 피리다지노 및 피리미디노로부터 선택된 방향족 고리, 및 (b) 비-방향족 고리를 갖고, Y2는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 3 또는 4개의 원자를 갖고, O, S, CH2 또는 NR13은 X5에 결합되고 (여기서, R13은 수소 이외의 것임), NHCO는 N을 통해 X3에 결합되거나, 또는 O, S, CH2 또는 NH는 X3에 결합된다. 특정 측면에서, 고리 (a)는 방향족 질소를 함유하고, 보다 구체적으로 고리 (a)는 피리딘, 피라진 또는 피리미딘이다.
특정 실시양태에서 R5는 하기 화학식 C이다.
Figure 112009010384515-PCT00010
상기 식 중,
→는 부착점이고;
Y3은 CH2 또는 O이고;
R1O은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -6)알킬 및 (C1 -6)알콕시로부터 선택된다.
보다 구체적으로 R10은 수소, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
고리 (B)의 예에는 임의로 치환된 하기 고리가 포함된다:
(a) 및 (b)가 방향족
1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]-피리드-2-일, 3H-퀴나졸린-4-온-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조[1,2,3]-티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]-옥사티아졸-5-일, 벤조푸르-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 크로멘-4-온-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조-[1,2-a]-피리미딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-3-일, [1,8]-나프티리딘-3-일, 옥사졸로[4,5-b]-피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 나프탈렌-2-일, 1,3-디옥소-이소인돌-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3H-벤조티아졸-2-온-5-일, 3H-퀴나졸린-4-온-6-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일, 벤조[1,4]옥사진-2-온-3-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 신놀린-3-일, 이미다조[1,2-a]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-2-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-3-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴녹살린-6-일, 티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-3-일,
Figure 112009010384515-PCT00011
(a)가 비-방향족
(2S)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일, (2S)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일, 3-(R,S)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-3-일, 3-(R)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 3-(S)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥산-2-일, 3-치환된-3H-퀴나졸린-4-온-2-일,
Figure 112009010384515-PCT00012
(b)가 비-방향족
1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로 l 6-벤조[1,4]티아진-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3-치환된-3H-벤조티아졸-2-온-6-일, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일), 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일), 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일, 4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]티아제핀-7-일, 5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일, 1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-2-온-7-일 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일), 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b]티아진-7-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티 아진-6-일, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온-7-일, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-7-일, 2-옥소-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-6-일, 6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일, 6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리미딘-2-일, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일, 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일, 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일, 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일, 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일, 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온, 2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온, 7-치환된 2H-크로멘-2-온, 7-치환된 2H-피라노[2,3-b]피리딘-2-온, 2-치환된 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘, 8-치환된 2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일,
Figure 112009010384515-PCT00013
.
일부 실시양태에서 R13은 고리 (a)에 있는 경우 H이거나, 또는 고리 (b)에 있는 경우 추가로 (C1 -4)알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필이다. 보다 구체적으로, 고리 (b)에서, NR13이 X3에 결합되는 경우 R13은 H이고, NR13이 X5에 결합되는 경우 (C1 -4)알킬이다.
추가 실시양태에서, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택된다. 보다 구체적으로 R15는 수소이다.
보다 구체적으로 각각의 R14는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 니트로 및 시아노로부터 선택된다. 보다 더 구체적으로 R14는 수소, 불소 또는 니트로로부터 선택된다.
가장 구체적으로 R14 및 R15는 각각 H이다.
구체적인 기 R5에는:
[1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일,
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일,
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일,
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일,
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일,
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일,
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일 (6-치환된 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온),
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 (4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일),
4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일,
6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일,
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
8-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일,
8-히드록시퀴놀린-2-일,
벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일,
벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일,
벤조티아졸-5-일,
티아졸로-[5,4-b]피리딘-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일 (6-치환된 2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온),
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일 (6-치환된 7-클로로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온),
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일,
[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일,
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일,
2,3-디히드로-5-카르보니트로-1,4-벤조디옥신-7-일 (7-치환된 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴),
2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일,
2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일,
6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일,
6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일,
6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일,
5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일,
2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온,
2-치환된 4-클로로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온,
2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
2-치환된 4-클로로-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
2-치환된 4-메틸-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
2-치환된 4-메틸옥시-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
7-치환된 2H-크로멘-2-온,
7-치환된 2H-피라노[2,3-d]피리딘-2-온,
4-클로로-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-일,
8-치환된 2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온,
6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-일,
5-클로로-1-벤조티오펜-2-일,
6-클로로-1-벤조티오펜-2-일,
1-벤조티오펜-5-일,
1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일,
이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일,
4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일,
1-메틸-1H-인돌-2-일,
Figure 112009010384515-PCT00014
,
특히
6-치환된 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일,
[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일,
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일,
6-치환된 2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
6-치환된 7-클로로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일,
6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일,
2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온,
2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
Figure 112009010384515-PCT00015
.
이 포함된다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 갖는 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 용어 '알케닐'도 이와 같이 해석될 것이다.
할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
할로알킬 잔기는 1 내지 3개의 할로겐 원자를 포함한다.
본 발명 내의 화합물은 헤테로시클릴 기를 함유하고, 헤테로시클릴 기의 본질에 따라 2개 이상의 토토머 형태를 나타낼 수 있고, 이러한 모든 토토머 형태는 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 수성 및 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 수화물을 비롯한 화학양론적 용매화물, 및 동결건조와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는 가변량의 물을 함유한 화합물을 그 범주 내에 포함한다.
추가로, "화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드"와 같은 어구는 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 N-옥시드, 화학식 I의 화합물 제약상 허용되는 염, 화학식 I의 화합물의 용매화물, 또는 이들의 임의의 제약상 허용되는 조합물을 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다. 따라서, 예시 목적을 위해 본원에 사용된 비제한적인 예에 의해, "화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물"은 용매화물로서 더 존재하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 제약 조성물에 사용되기 때문에, 구체적인 실시양태에서 이들이 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상 순수한 형태, 보다 적합하게는 75％ 이상 순수한 형태, 특히 85％ 이상, 특히 98％ 이상 순수한 형태 (％는 중량 기준에 대한 중량을 나타냄)로 제공됨을 용이하게 이해할 것이다. 화합물의 불순한 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 화합물의 이러한 덜 순수한 제제는 1％ 이상, 보다 적합하게는 5％ 이상, 보다 구체적으로 10 내지 59％의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 함유할 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물에는 실시예에 언급된 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 N-옥시드, 염 및 용매화물이 포함된다.
상기 언급된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 산 부가염 또는 4급 암모늄 염, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 타르타르산과의 염이 포함된다. 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드로서 제조될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 유도체까지 확장된다.
특정 화학식 I의 화합물은 광학 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체, 및 모든 비율의 이성질체 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수한 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상의 방법에 의해 서로 분리되거나 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성 방법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 특정 화학식 I의 화합물은 또한 다형체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 다형체 형태를 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서는, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이후 임의로는 또는 필요하다면 R20 및 R2'를 UR5 및 R2로 전환시키고/시키거나, 임의의 가변기를 상호전환하고/하거나, 및/또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 제조하는 방법이 제공된다.
Figure 112009010384515-PCT00016
Figure 112009010384515-PCT00017
상기 식 중,
R20은 UR5 또는 이것으로 전환가능한 기이고, R2'는 R2 또는 이것으로 전환가능한 기이고, 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, A, R1a, R1b, R2, U 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
상기 반응은 적합한 환원제, 예컨대 (메탄올/클로로포름/아세트산 중) 나트륨 시아노보로히드리드, 트리아세톡시보로히드리드 또는 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로히드리드를 사용하는 환원성 알킬화 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조)이다. 아민이 히드로클로라이드 염으로서 존재하는 경우, 반응을 완충시키기 위해 존재하는 과량의 나트륨 아세테이트를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 또한 3Å 분자체를 사용하여 내부이민 중간체의 형성을 도울 수 있다. 화학식 II의 화합물은 헤미아세탈로서 존재할 수 있다.
편리하게는 R20 및 R2' 중 하나는 N-보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 또는 트리플루오로아세틸이다. 이것은 당업자에게 공지된 몇몇 방법 (예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조), 예를 들어 통상의 산 가수분해 (예를 들어트리플루오로아세트산/디클로로메탄, 염산/디클로로메탄/메탄올) 또는 탄산칼륨/메탄올에 의해 제거될 수 있고, U가 CO이거나 또는 U가 CH2인 화합물에 대하여 아실 유도체 R5COW를 사용한 아미드 또는 술폰아미드 형성과 같은 통상의 방법에 의해, 염기 존재하의 알킬 할라이드 R5CH2-할라이드를 사용한 알킬화, 아실 유도체 R5COW를 사용한 아실화/환원, 또는 통상의 조건하에 알데히드 R5CHO를 사용한 환원성 알킬화에 의해 유리 아민을 NR2UR5로 전환시킬 수 있다 (예를 들어 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조). 적합한 조건은 (메탄올/클로로포름/아세트산 중) 나트륨 시아노보로히드리드를 포함한다. 아민 (III)이 히드로클로라이드 염인 경우, 나트륨 아세테이트를 첨가하여 반응을 완충시킬 수 있다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드는 별법의 환원제이다.
별법으로, 화학식 III의 화합물은 화합물 H-A-OH에 의해 대체될 수 있다. II와의 커플링 단계 후에, 히드록시 기를 적합한 산화제, 예컨대 데스-마틴 페리오 디난 (1,1,1-트리(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온을 사용하여 시클릭 케톤으로 산화시킬 수 있다. 케톤을 통상의 환원성 알킬화에 의해 아민 HN(R2O)R2'와 반응시킨다.
필요한 R5 기를 함유한 적절한 시약은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO 02/08224, WO 02/50061, WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421, WO 2003064431, WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361, WO 2004041210, WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 2006014580, WO 2004/035569, WO 2004/089947, WO 2003082835, WO 2002026723, WO 06002047, WO 06010040, WO 06017326, WO 06012396, WO 06017468, WO 06020561, WO 06132739, WO 06134378, WO 06137485 및 EP0559285를 참조한다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009010384515-PCT00018
화학식 IV의 화합물은 통상의 조건하에 유형 V의 화합물의 알릴화에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001]). IV에서 II로의 전환은 통상의 조건하에 오존 또는 오스뮴 테트록시드 및 나트륨 퍼요오데이트로 처리함으로써 달성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001]).
화학식 IV의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009010384515-PCT00019
화학식 VII의 화합물을 4급 염 VI으로 전환시키는 것은 통상의 조건하에 알릴 요오다이드로 처리함으로써 달성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참고). 이어서, 화합물 IV는 K3[Fe(CN)6]을 사용한 산화에 의해 VI로부터 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Baxter, P.N.W.; Khoury, R.G.; Lehn, J.M.; Baum, G.; Fenske, D. Chemistry-A European Journal (2000), 6(22), 4140] 참조).
Z1이 CH인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 3에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112009010384515-PCT00020
Pd/C를 사용하여 브로모 유도체 IX를 수소화시켜 VIII를 얻을 수 있다. HBr 로 탈메틸화시켜 화합물 V를 수득한다.
본 발명의 별도 측면에서, 하기 화학식 IIA의 화합물을 하기 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물과 반응시키고, 이후 임의로는 또는 필요에 따라 R2'를 R2로 전환시키고/시키거나, 임의의 변환기를 상호전환하고/하거나, 및/또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 N-옥시드를 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112009010384515-PCT00021
Figure 112009010384515-PCT00022
Figure 112009010384515-PCT00023
상기 식 중,
R2'는 R2 또는 이것으로 전환가능한 기이고, Y는 H 또는 이탈기이고, 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, A, R1a, R1b, R2, U 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
반응은 상기 정의된 바와 같은 환원성 알킬화, 아실화 또는 알킬화이다.
화학식 IIA의 화합물은 R20이 수소인 상기 기재된 화학식 II 및 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 별법으로, Z1 및 Z3이 둘다 질소인 화학식 IIA의 화합물은 하기 반응식 4에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009010384515-PCT00024
화학식 XII 내지 XI의 화합물의 전환은 통상의 조건하에 이루어진다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조). 이어서, 화합물 X는 통상의 조건하에 촉매적 수소화를 통해 XI로부터 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조). X는 에틸 브로모아세테이트를 사용한 선택적 알킬화, 열적 고리화 및 이어서 통상의 조건하에 이산화망간 또는 산소를 사용한 산화에 의해 IIA로 전환될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조).
Z1 및 Z3이 둘다 질소인 화학식 II의 화합물은 반응식 4의 변형에 의해 제조될 수 있고, 여기서 화학식 XII의 화합물을 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈과 반응시킨다. 촉매적 수소화, 에틸 브로모아세테이트를 사용한 선택적 알킬화 및 열적 고리화는 II의 디메틸아세탈을 수득하고, 이것을 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 알데히드 II로 전환시킬 수 있다.
R1a'의 R1a로의 전환, 및 R1a, R1b, R1c, R2, A 및 R5의 상호전환은 통상적인 것이다. 예를 들어 R1a' 알콕시카르보닐은 가수분해에 의해 R1a 카르복시로 전환될 수 있고, 다시 통상의 절차에 따라 R1a 아미노카르보닐 및 시아노로 전환될 수 있다. R1a 할로는 통상의 할로겐화 반응, 예를 들어 아세트산 중 클로로숙신이미드를 사용하는 클로로화에 의해 도입되어 R1b에서 클로로 기를 도입할 수 있다. 보호된 히드록시 기를 임의로 함유한 화합물에서, 분자의 나머지를 방해하지 않으면서 제거될 수 있는 적합한 통상의 히드록시 보호기에는 아실 및 알킬실릴 기가 포함된다. N-보호기는 통상의 방법에 의해 제거된다.
예를 들어 R1a, R1b 또는 R1c 메톡시는 리튬 및 디페닐포스핀 (문헌 [Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc, 1973, 7829]에 기재된 일반적인 방법) 또는 HBr로 처리함으로써 R1a, R1b 또는 R1c 히드록시로 전환가능하다. 이탈기, 예컨대 할라이드를 보유한 적합한 알킬 유도체로 히드록시 기를 알킬화시켜 R1a, R1b 또는 R1c 치환된 알콕시를 수득한다. R1a 할로겐은 통상의 수단에 의해 다른 R1a로, 예를 들어 금속 촉매화 커플링 반응을 이용하여, 예를 들어 문헌 [Synlett (2003), 15, 2428-2439; 및 Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449]에 검토된 구리를 사용하여 히드록시, 알킬티올 (티올을 통해) 및 아미노로 전환가능하다.
화학식 HA-N(R20)R2', V, VII 및 IX의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있고, 예를 들어 퀴나졸리논 및 퀴나졸린은 문헌 [T. A. Williamson in Heterocyclic compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. E1derfield]에 기재된 바와 같은 표준 경로에 의해 제조될 수 있다. 피리다진은 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumn 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillop]에 기재된 바와 유사한 경로에 의해 제조될 수 있고, 나프티리딘은 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumn 2, Ed AJ. Boulton and A. McKillop]에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
IX와 같은 4-할로게노 유도체는 시판 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 4-브로모-치환기는 DMF 중 삼브롬화인 (PBr3)와의 반응에 의해 퀴놀린- 또는 나프티리딘-4-온으로부터 제조될 수 있다. 4-클로로퀴나졸린은 옥시염화인 (POCl3) 또는 오염화인 (PCl5)과의 반응에 의해 상응하는 퀴나졸린-4-온으로부터 제조된다.
화학식 HA-N(R20)R2', V, VII 및 IX의 화합물에 대해, 예를 들어 WO 2004/035569, WO 2004/089947, WO 02/08224, WO 02/50061, WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421, WO 2003064431, WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361, WO 2004041210, WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 2003082835, WO 2002026723, WO 06002047, WO 06014580, WO 06134378 및 WO 06137485를 참고한다.
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 III의 히드록시-아미노메틸피롤리딘 (A는 (ii)이고, X는 CR4R8이고, W1은 결합이고, W2 및 W3은 둘다 CH2이고, R4 및 R7은 H이고, R8은 OH임)은 정제용 HPLC에 의해 분리되는, 이중 보호된 키랄 중간체 XV로부터 제조될 수 있다. 벤질옥시카르보닐 보호기를 수소화에 의해 제거하여 XIV를 얻고, 아미노 관능기를 트리플루오로아세트아미드 XIII로 전환시킨다. t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호기를 HCl을 사용하여 제거하여 피롤리딘 히드로클로라이드 염 III을 얻는다.
Figure 112009010384515-PCT00025
중간체 XV는 반응식 6의 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009010384515-PCT00026
시약 및 조건: (a) N-히드록시벤질아민 히드로클로라이드, 파라포름알데히드, 톨루엔, EtOH, 80℃; (b) Pd(0H)2, H2 (50 psi), MeOH, 실온; (c) 벤질옥시카르보닐-숙신이미드, Et3N, 디클로로메탄, 실온.
반응식 7에서, 화학식 III의 아미노메틸피롤리딘 (A는 (ii)이고, X는 CR4R8 이고, W1은 결합이고, W2 및 W3은 둘다 CH2이고, R4, R7 및 R8은 모두 H임)은 시판 구입가능한 Boc-보호된 아미노메틸피롤리딘으로부터 제조될 수 있고, 트리플루오로아세트아미드로 전환될 수 있다.
Figure 112009010384515-PCT00027
화학식 III의 아미노메틸모르폴린 중간체 (A는 (ii)이고, X는 O이고, W1, W2 및 W3은 각각 CH2임)는, 아미노 관능기를 Boc-보호기로 보호하고 (XIX), 디클로로벤질 기를 수소화에 의해 제거하여 III을 얻고, 모르폴린 N-원자를 벤질옥시카르보닐 기 XVIII로 보호하고 (크로마토그래피에 의해 정제됨), 수소화시켜 목적하는 모르폴린 유도체 III를 수득함으로써 키랄 디클로로벤질 중간체 XX (WO 2003082835) (반응식 8)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112009010384515-PCT00028
피리미디닐옥사지논 단위 R5 (C) (여기서 Y3=O, R10=H)를 제조하기 위한 방법은 반응식 9에 설명되어 있다.
Figure 112009010384515-PCT00029
적합하게 보호된 에틸 글리콜레이트 (본 실시예에서 THP-보호된 것, 1)는 에 틸 포르메이트 및 THF 또는 디에틸 에테르 중 NaH와 같은 염기를 사용하여 포르밀화된다. 이어서, 중간체 포르밀 에놀레이트 2를 아미딘 (이 경우, (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 3)과 직접 반응시켜 피리미디논 4를 얻는다. 피리미디논 4를 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르 5로 전환시키고, 이어서 이것을 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중 암모니아와 반응시켜 아민 6을 얻는다. 이어서, 아미노 알콜 7을 아민 6의 THP-보호기를 메탄올 중 산을 사용하여 제거함으로써 수득한다. 알콜 7을 무수 에탄올과 같은 알콜 용매 중 염기 및 할로-아세테이트의 에스테르로 처리하여 바이시클릭 중간체 8을 직접 수득한다. 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기 및 알킬화제 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 상기 전환을 달성할 수 있다. 트리에틸아민과 같은 아민 염기는 또한 별법으로서 본원에 설명된 알콕시드 염기로 사용될 수 있다 (유사한 예에 대해, 문헌 [N. V. Sazonov and T.S. Safonova, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1971, 1285-1288] 참조). 이어서, 최종 알데히드 중간체 9는 페닐에테닐 측쇄의 산화 절단을 통해 수득된다. 이것을 달성하기 위한 한 방법은 촉매량의 OsO4를 사용하여 1,4-디옥산-물의 혼합물 중에서 8을 NaIO4와 반응시키는 방법이다. 오존화와 같은 다른 방법은 또한 목적하는 전환을 달성하기 위해 적합할 수 있다.
피리미딘 디히드로피리돈 알데히드 (R5 (C), 여기서 Y3 = CH2, R10 = Cl)는 반응식 10에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009010384515-PCT00030
디메틸 말로네이트 10의 음이온을 에틸 아크릴레이트 11과 반응시킴으로써, 트리에스테르 12를 얻는다. 트리에스테르 12를 염기의 존재하에 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 3과 축합시켜 디히드록시피리미딘 13을 유도한다. EtOH 중 트리에틸아민을 사용하여 상기 전환을 수행할 수 있지만, 바람직한 조건은 MeOH 중 NaOMe를 사용하는 것이다. 이러한 후자의 조건하에서는 메틸 에스테르 13 (R = Me)이 얻어지지만, 에틸 에스테르는 전자의 조건을 이용하여 보존된다는 것을 주의해야 한다. 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르 형태 중 하나를 사용하여 합성의 나머지 단계를 수행할 수 있다. 13을 POCl3으로 처리하여 디클로로피리미딘 14를 수득한다. 밀봉된 튜브 내에서 NH4OH의 존재하에 디클로로피리미딘 14를 일반적으로 가열하여, 성분 15 및 16이 우세한, 성분 15, 16 및 17의 혼합물을 수득한다. 이후, 중간체 15를 MeOH 중 K2CO3으로 처리함으로써 16으로 전환시킬 수 있다. 추가로, 17은 에탄올계 HCl로 처리함으로써 15 (R = Et)로 재생시킬 수 있다. 이어서, 알데히드 18의 제조는 OsO4 또는 NaIO4를 사용하여, 또는 오존분해에 의해 16의 올레핀 측쇄의 산화 절단을 통해 완결된다.
반응식 11은 데스-클로로 알데히드 20 (R5 (C), 여기서 Y3 = CH2 및 R10 = H)를 수득하기 위해 18에서 발견되는 염소 치환기를 제거하기 위한 하나의 편의 방법을 설명한다. 이것은 p-톨루엔 술폰산 (p-TsOH) 및 MeOH를 사용하여 디메틸 아세탈을 형성함으로써 18의 알데히드 기를 먼저 보호하고 19를 얻음으로써 달성될 수 있다. 이어서, 염소를 H2 분위기하에 Pd-C 촉매를 사용하는 수소화에 의해 제거한다. TFA 및 물과 같은 수성 산으로 처리하여, 알데히드 기를 유리시켜 20을 수득한다.
Figure 112009010384515-PCT00031
반응식 12는, 예를 들어 R5 (C) (여기서 Y3 = CH2 및 R10 = OMe 또는 Me)를 위해 피리미딘 고리 상의 4-위치에서 별법의 치환기를 혼입한 유사체를 제조하기 위한 방법을 설명한다. 이들 유사체는 다양한 공지된 방법을 이용하여 상기 기재된 중간체 16으로부터 제조될 수 있다. 4-메톡시 및 4-메틸 유도체의 제조가 반응식 13에 설명되지만, 그러나 유사한 또는 다른 방법을 사용하여 다양한 치환기를 혼입할 수 있다. 하기 나타낸 바와 같이, 16을 환류 메탄올 중 NaOMe로 처리하여 메톡시-함유 중간체 21A를 수득할 수 있다. 메틸 기는 메틸 보론산과의 Pd-매개 반응을 통해 16으로부터 제조되고, 따라서 21B를 수득할 수 있다. 알데히드 관능기가 오존분해와 같은 반응을 이용한, 또는 OsO4 및 NaIO4와의 반응에 의한 올레핀 측쇄의 산화 절단에 의해 유리되어 22A 및 22B를 제공한다.
Figure 112009010384515-PCT00032
R5 (C) (여기서, Y3 = O 및 R10 = Cl)의 예를 제조하기 위해 필요한 피리미딘 옥사지논 알데히드 단위는 문헌 [Peace, Carman, Wulfman, Synthesis, 658-661 (1971)]에 따라 제조된 디메틸 디아조말로네이트 23으로부터 출발하여 반응식 13에 나타낸다. 로듐 촉매하에 23과 에틸 글리콜레이트의 반응은 치환된 말로네이트 24를 제공한다. 피리미딘 고리계는 24와 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 3 및 나트륨 메톡시드와의 반응을 통해 구성되어 25를 제공한다. 메틸 에스테르를 나트륨 메톡시드 반응 조건하에 가수분해하는 바와 같이 중간체 25를 카르복실산으로서 단리한다. 25를 POCl3으로 처리한 다음, MeOH를 첨가하여 디클로라이드-메틸 에스테 르 26을 수득한다. 염소 중 하나를 암모니아와 교환하는 것은 26을 NH4OH로 처리함으로써 달성될 수 있고, 또한 1급 아미드를 제공하고, 이어서 이것을 HCl 및 EtOH를 사용하여 에틸 에스테르 27로 전환시킨다. 옥사지논 고리의 형성은 DMF와 같은 극성 용매 중에서 27을 K2CO3과 같은 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 바이시클릭계 28로의 전환을 완료하기 위해 보통 가열이 필요하다. 알데히드로의 전환은 2-페닐에테닐 측쇄의 산화적 절단에 의해 달성될 수 있다. 특정 예에서, 28의 측쇄를 OsO4 및 NaIO4와 반응시켜 알데히드 29를 수득한다.
Figure 112009010384515-PCT00033
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 추가 상세사항은 실시예에 나타낸다.
본 발명에 따른 항균 화합물/항결핵 화합물은 기타 항균 화합물/항결핵 화합물과 유사하게 인간 의약 또는 수의학적 의약에 사용하기 위해 임의의 통상의 방법으로 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 국소 또는 비경구 용도에 적합한 형태의 것 들을 포함하고, 인간을 비롯한 포유동물에서 결핵을 비롯한 박테리아 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
상기 조성물은 임의의 경로로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지제, 좌제, 크림제 또는 액상 제제의 형태, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 제제는, 예를 들어, 연고제, 크림제 또는 로션제, 안연고제 및 점안제 또는 점이제, 침투성 드레싱 및 에어로졸로서 존재할 수 있고, 적절한 통상의 첨가제, 예컨대 보존제, 약물 침투를 보조하는 용매, 및 연고제 및 크림제에서의 연화제를 함유할 수 있다.
제제는 또한 융화성의 통상의 담체, 예컨대 크림 또는 연고 기제, 및 로션제용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1％ 내지 약 98％로 존재할 수 있다. 보다 일반적으로 이들은 제제의 약 80％ 이하로 형성될 것이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여량 제시 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽제, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 공지된 방법에 따라 일반적인 제약 시행법으로 코팅될 수 있다. 경구용 액상 제제는, 예를 들어 수 성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 제품으로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p--히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 목적하는 경우 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌제는 통상의 좌제 기재, 예를 들어 코코아-버터 또는 기타 글리세리드를 함유할 것이다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클을 사용하여 제조되며, 물이 바람직하다. 비히클 및 사용된 농도에 따라, 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액제의 제조에 있어서, 화합물은 주사용수 중에 용해될 수 있고, 여과 멸균된 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전되고 밀봉될 수 있다.
유리하게는, 국부 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 작용제를 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알 내로 충전한 후에 동결시킬 수 있고, 물을 진공하에 제거할 수 있다. 이어서, 무수의 동결건조된 산 제를 바이알 내에 밀봉시키고, 주사용수를 수반한 바이알을 재구성하기 위해 사용 전에 액체를 공급할 수 있다. 비경구 현탁액제는 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신 현탁시키고, 여과에 의한 멸균을 수행할 수 없는 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균일한 분포를 위해 조성물 중에 포함된다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각각의 투여 단위는 바람직하게는 50 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인 치료를 위해 사용되는 투여량은 바람직하게는 투여 경로 및 빈도에 따라 하루에 100 내지 3000 mg의 범위, 예를 들어 하루에 1500 mg일 것이다. 이러한 투여량은 하루에 1.5 내지 50 mg/kg에 상응한다. 적합하게는, 투여량은 하루에 5 내지 30 mg/kg이다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 조성물 또는 항결핵 화합물을 비롯한 기타 항균제와의 조합물에서 단일 치료 제제일 수 있다. 기타 항균제가 β-락탐인 경우, β-락타마제 억제제가 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 그람-음성 및 그람-양성 유기체를 비롯한 광범위한 유기체에 의해 야기되는 박테리아 감염, 예컨대 상기도 및/또는 하기도 감염, 피부 및 연조직 감염 및/또는 요관 감염의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되 는 결핵의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 일부 화합물은 1종 초과의 유기체에 대해 활성일 수 있다. 이것은 본원에 기재된 시험 방법에 의해 측정될 수 있다.
하기 실시예는 화학식 I의 특정 화합물의 제조, 및 미코박테리움 투베르쿨로시스를 비롯한 다양한 박테리아 유기체에 대한 특정 화학식 I의 화합물의 활성을 예시한다.
실시예 및 실험
일반
실시예에서의 약어:
PSI = 인치 제곱 당 파운드 (1 PSI = 0.069bar)
RT/rt = 실온
ES = 전자분무 질량 분광계
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광계
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피 (Rt는 체류 시간을 나타냄)
특정 시약은 본원에서 약기된다. DCM은 디클로로메탄을 나타내고, DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고, DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내고, MeOH는 메탄올을 나타내고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고, THF는 테트라히드로푸란을 나타내고, Pd/C는 탄소 상 팔라듐 촉매를 나타낸다. Boc는 tert-부톡실카르보닐을 나타낸다. EtOH는 에탄올을 나타낸다. dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 이다. EDC는 N-[3-(디메틸아미노)프로필]에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드를 나타낸다. HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸이다.
양자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 400 또는 250 MHz에서 기록하고, 화학 이동은 내부 기준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만 당 부 (δ) 낮은장으로 기록한다. NMR 데이타를 위한 약어는 하기와 같다: s = 단일성, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 명백함, br = 넓음. J는 Hertz 단위로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. CDCl3은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 질량 스펙트럼은 전자분무 (ES) 이온화 기술을 이용하여 수득하였다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기록된다. 셀라이트(Celite)®는 산-세척된 규조토로 구성된 필터 보조제이고, 미국 콜로라도주 덴버 소재의 만빌 코포레이션(Manville Corp.)의 상품명이다. MDAP 또는 질량 지정 자동정제 = 질량 지정 정제용 HPLC (ZQ 질량 분광계 (워터스(Waters))이용). 트리에테닐보록신.피리딘 착물의 제조는 문헌 [Kerins, Fergal; O'Shea, Donal F.; J. Org. Chem. (2002) 67(14) 4968]에 기재되어 있다. MP-카르보네이트는 다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카르보네이트 (아르고네우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies))를 지칭한다. 암베를리스트(Amberlyst)® A21은 알킬 아민 관능기를 갖는 약염기성의 거대분자 수지이다 (롬 앤 하스 코.(Rohm & Haas Co.)의 ®등 록상표). SCX는 미국 소재의 바리안(Varian)에 의해 공급되는 강한 양이온 교환 수지 (벤젠 술폰산)를 함유한 이온 교환 컬럼이다. 키랄팩 IA, 키랄팩 AS-H 및 키랄셀 OD는 다당류 기재의 키랄 HPLC 컬럼 (키랄 테크놀로지스 인크.(Chiral Technologies Inc.))이다. 키랄팩 AS-H 컬럼은 5 um 실리카 상에 코팅된 아밀로스 트리스[(S)-알파-메틸벤질카르바메이트]로 구성된다. 키랄팩 IA 컬럼은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 고정된, 정제용 컬럼 (5 um 입도, 21 mm ID x 250 mm L)으로 이루어진다. 키랄팩 AD 및 AD-H 컬럼은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트) (키랄 테크놀로지스 유에스에이(Chiral Technologies USA))로 코팅된, 정제용 컬럼을 위한 실리카 (5 um 입도 AD-H 및 10 um 입도 AD, 21 mm ID x 250 mm L; 20 uM 입도 AD, 101 mm ID x 250 mm L)로 구성된다. 측정된 체류 시간은 크로마토그래피 절차의 정확한 조건에 따라 좌우된다. 하기의 실시예에 인용된 것은 용출 순서를 나타낸다.
수소화리튬, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 디-이소부틸알루미늄, 수소화나트륨, 나트륨 보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로히드리드를 비롯한 수소화 금속을 포함하는 반응은 아르곤 또는 기타 불활성 기체하에 수행된다.
숙련된 화학자에 의해 이해될 것과 같이, 다른 제법과 유사한 방식으로 또는 일반적인 방법에 의해 수행되는 제법은 시간, 온도, 후처리 조건, 미소한 시약량의 차이 등과 같은 통상의 파라미터에 있어서의 변경을 포함할 수 있다.
실시예 1
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00034
(a) 7-(메틸옥시)퀴놀린
무수 DMF (160 mL) 중 NaH (3.3 g; 137.93 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF (320 mL) 중에 용해된 7-퀴놀리놀 (8 g; 55.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 가온시키고, MeI (7.8 ml; 55.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 빙수를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 이어서, 이 추출로부터의 유기층을 물 (400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 목적 화합물 (8.76 g; 99％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 160 (MH+).
(b) 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)퀴놀리늄 요오다이드
7-(메틸옥시)퀴놀린 (8.76 g; 55.09 mmol) 및 알릴 요오다이드 (19.72 ml; 110.18 mmol)를 톨루엔 (120 mL) 중 95℃에서 1시간 동안 환류시키고, 추가 알릴 요오다이드 (9.86 ml; 55.09 mmol)를 첨가하고, 반응물의 온도를 100℃로 상승시켰다. 추가 1시간 후에 반응물의 온도를 120℃로 상승시키고, 추가 0.5시간 동안 계속 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 갈색 고체를 톨루엔 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 목적 생성물 (14.81 g; 82％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 201(MH+).
(c) 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논
7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)퀴놀리늄 요오다이드 (14.81 g; 45.43 mmol), KOH (11.20 g; 199.89 mmol) 및 K3[Fe(CN)6] (32.78 g; 99.95 mmol)을 1:1 물: 1,4-디옥산 (400 mL) 중 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 추가의 KOH (1.1 g; 19.9 mmol) 및 K3[Fe(CN)6] (3.28 g; 10.0 mmol)을 반응물에 첨가하고, 이것을 동일한 조건하에 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc (500 mL) 및 물 (500 mL)을 첨가하였다. 이어서, 층을 분리하고, 합친 유기층을 물로 세척한 다음 농축하였다. 이어서, 조질 잔류물을 0-5％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (4.90 g; 51％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 216 (MH+).
(d) [7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드
7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (2 g; 9.3 mmol)을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, O3을 반응물을 통해 -78℃에서 30분 동안 버블링시켰다. 이어서 아르곤을 10분 동안 버블링시켜 과량의 O3을 제거한 다음, 반응물을 디메틸 술파이드 (2.3 mL, 37.2 mmol)로 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서, 모든 용매를 제거하여 목적 화합물 (2.31 g)을 수득하였다. 상기 알데히드의 별법의 합성을 위해, 실시예 52(a)-(e)를 참조한다.
MS (ES+) m/z 218 (MH+).
(e) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
클로로포름 (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 [7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 (65 mg, 0.3 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (105 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NaBH(OAc)3 (190.8 mg, 0.9 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸에틸(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (52 mg, 0.15 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (127 mg, O.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 0-10％ 메탄올-DCM으로 용출하는 실리 카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (92 mg, 56％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 551(MH+).
(f) 표제 화합물
클로로포름 (1.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (92 mg)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (1.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고, pH가 6이 될 때까지 암베를리스트 A21 염기성 수지로 처리하였다. 잔류물을 여과해 내고, 용매를 제거하고; 잔류물을 0-20％ 메탄올-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (67 mg, 89％).
Figure 112009010384515-PCT00035
DCM/메탄올 중에 용해시키고 1당량의 4M HCl/1,4-디옥산을 첨가한 다음 증발 건조시켜 황색 고체를 얻음으로써 상기 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 2
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피 페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 히드로클로라이드 및
실시예 3
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00036
(a) N-(3-플루오로페닐)-3,3-비스(메틸옥시)프로판아미드
3-플루오로아닐린 (50 g, 450 mmol)을 톨루엔 (500 mL) 중에 용해시키고, MeOH 중 25％ NaOMe (120 mL) 및 메틸 (2E)-3-(메틸옥시)-2-프로페노에이트 (57.4 mL, 495 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 70℃로 가열하고, 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 최초 부피의 약 4분의 1로 감소시키고, pH 7에 도달할 때까지 반응물을 NH4Cl (대략 500 ml를 사용함)로 처리하였다. EtOAc를 반응물에 첨가하고, 층을 분리한 다음, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 30-50％ EtOAc/40-60 석유 에테르 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축하여 목적 화합물 (40.68 g, 40％) 및 덜 순수한 배치 (6.17 g, 6％)를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 228 (MH+).
(b) 7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
70％ H2SO4 용액을 냉장된 물 (15 mL)에 냉장된 H2SO4 (35 mL)를 첨가함으로써 제조하고, 온도가 10 내지 20℃로 유지되게 하였다. 이어서, 미분된 N-(3-플루오로페닐)-3,3-비스(메틸옥시)프로판아미드 (6.17 g, 27.2 mmol)를 용기를 얼음에 유지하면서 조심스럽게 상기 용액에 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반한 다음, 빙수 (70 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이것을 물 (230 mL)로 추가 희석시켰다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 목적 생성물 (3.67 g, 83％)을 수득하였다. 상기 물질은 대략 10％의 이성질체 5-플루오로-2(1H)-퀴놀리논을 함유하였다.
MS (ES+) m/z 164 (MH+).
(c) 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논
DMF 중 7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (1.53 g, 9.39 mmol)의 현탁액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.83 g, 60％ w/w 유분산액, 20.65 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후에, 알릴 요오다이드 (1.91 mL, 20.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 0.25시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 수성상을 DCM 중 10％ MeOH (3x200 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 10％ MeOH 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (0.91 g, 48％)을 수득하 였다. 상기 물질은 대략 10％의 이성질체 5-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논을 함유하였다.
MS (ES+) m/z 204 (MH+).
(d) (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드
1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (30 mL) 중 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (0.909 g, 4.48 mmol)의 용액을 0℃에서 나트륨 퍼요오데이트 (2.20 g, 10.30 mmol) 및 OsO4 (물 중 4％, 5 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 과량의 30 ml의 물을 첨가하고, 추가 1시간 후에 추가의 나트륨 퍼요오데이트 (2.20 g, 10.30 mmol)를 첨가하고, 추가 2시간 후에 추가의 나트륨 퍼요오데이트 (4.20 g, 19.70 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 증발시키고 물로 처리하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합친 유기물을 건조시키고 증발시켜 목적 생성물 (0.50 g, 88％)을 수득하였다. 이 물질은 대략 10％의 이성질체 (5-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드를 함유하였다.
MS (ES+) m/z 206 (MH+).
(e) 1,1-디메틸에틸(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (123 mg, 0.602 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디 옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (210 mg, 0.602 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (383 mg, 1.806 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 10％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (240 mg, 74％)을 수득하였다. 이 물질은 대략 10％의 이성질체 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(5-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트를 함유하였다.
MS (ES+) m/z 539 (MH+).
(f) 표제 화합물
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (240 mg, 0.446 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 증발시키고 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 10％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1-(2- {4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (178 mg, 91％)을 수득하였다. 이 물질은 대략 10％의 이성질체 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 함유하였다.
이 물질을 254 nm에서 UV 검출하면서 유속 1.0 mL/분으로 H2O (0.1％ TFA) 및 CH3CN (0.1％ TFA)으로 용출하는 루나(luna) C18(2) (3 미크론) 컬럼 상 다중 주입을 통해 정제용 HPLC에 의해 분리하여 유리 염기인 표제 화합물 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (46 mg, 98％ 순도) 및 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (4.6 mg, 98％ 순도)을 수득하였다.
주요 이성질체 (1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논)의 데이타:
Figure 112009010384515-PCT00037
부수적 이성질체 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5-플루오로-2(1H)-퀴놀리논의 데이타:
Figure 112009010384515-PCT00038
이어서, DCM/메탄올 중에 용해시키고 1당량의 4M HCl/1,4-디옥산을 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이들 화합물을 이들의 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 4
7-플루오로-1-(2-{4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00039
(a) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 및 메탄올 1:1 혼합물 (20 ml:20 mL) 중 (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (594 mg; 2.89 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (578 mg; 2.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NaBH(OAc)3 (1.83 g; 8.67 mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (297 mg; 1.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 동일한 조건하에 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 다시 NaBH(OAc)3 (915 mg; 4.34 mmol)으로 처리하고, 실온에서 추가 0.75시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (118 mg; 0.578 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 10분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (366 mg; 1.73 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 25분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수하지 않은 목적 화합물 (1.32 g, 117％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 390 (MH+).
(b) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (1.32 g; 3.39 mmol)를 클로로포름 (10 mL) 및 HCl (12 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 염을 MeOH 중에 용해시키고, 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 중성 pH에 도달할 때까지 암베를리스트 이온 교환 수지와 함께 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 용매를 제거하고. 조질 잔류물을 0-20％ 2M NH3:Me0H/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (632 mg; 64％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 290 (MH+).
(c) 표제 화합물
1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (100 mg; 0.364 mmol) 및 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 61 참조) (57 mg; 0.364 mmol)의 혼합물을 클로로포름 및 메탄올 5:1 혼합물 (5 ml:1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 NaBH(OAc)3 (231 mg; 1.092 mmol)으로 처리하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-15％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 유리 염기로서 수득하였다 (140 mg; 92％).
Figure 112009010384515-PCT00040
얻어진 유리 염기를 MeOH 중에 용해시키고 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 디-HCl 염으로 전환시켰다. 이어서 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 5
6-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00041
표제의 화합물을 실시예 4(d)의 일반적인 방법에 의해 1-[2-(4-아미노-1-피 페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (100 mg; 0.346 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (66 mg; 0.346 mmol)를 사용하여 제조하고, 0-20％ MeOH/ DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 유리 염기로서 수득하였다 (100 mg; 64％).
Figure 112009010384515-PCT00042
유리 염기를 DCM/메탄올 중에 용해시키고 4M HCl/1,4-디옥산을 첨가한 다음 증발 건조시켜 황색 고체를 수득함으로써 상기 물질을 디히드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 6
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00043
(a) 3,4,6-트리클로로피리다진
이것은 문헌 [Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79]의 방법을 약간 변형하여 제조하였다.
히드라진 술페이트 염 (51 g)을 물 (250 mL) 중에 현탁시키고, 환류로 가열하고, 브로모말레산 무수물 (90.38 g)을 적가하였다. 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 히드라진 술페이트 29 g, 브로모말레산 무수물 53 g 및 물 130 ml와 함께 반복하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물 및 아세톤으로 세척하고 합친 배치로서 진공하에 건조시켜 4-브로모-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (113 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
2개의 배치에서의 고체를 염화옥시인 (2x200 mL)으로 처리하고, 3.5시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 증발시키고 톨루엔과 공비혼합시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하고, DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 실리카겔 (300 g) 상에서 크로마토그래피하여 (용출액으로서 DCM) 백색 고체를 수득하였다 (101.5 g, 87％).
(LC/MS 분석은 약 20-30％ 불순물인 브로모-디클로로피리다진의 이성질체를 나타냄).
MS (양이온 전기분무) m/z 184/185/186 (MH+), 트리클로로피리다진.
MS (양이온 전기분무) m/z 228/229/231(MH+), 브로모-디클로로피리다진.
(b) 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]에탄올
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 에틸렌 글리콜 (55 mL)의 용액을 약 0℃ (빙조 냉각)에서 40분에 걸쳐 수소화나트륨 (60％ 유분산액, 5.9 g)으로 처리하였다. 첨가를 완료한 후에, 불순물로서 브로모-디클로로피리다진 이성질체를 함유한 3,4,6-트리클로로피리다진 (27 g)을 부분씩 첨가하고, 추가의 무수 THF (50 mL)로 세척하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 (1/3 부피로) 농축시킨 다음, 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 클로로포름 (5x) 및 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 고체를 여과해 내고 CHCl3 (x3)으로 세척하고 진공 오븐 내 40℃에서 밤새 건조시켜 일부 브로모-유도체 (10-15％)를 함유한 백색 고체 (25.5 g, 83％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 209/211 (MH+).
MS (양이온 전기분무) m/z 255/7 (MH+), 브로모-유도체.
(c) 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진
무수 1,4-디옥산 (1.2 L) 중 일부 브로모-유도체를 함유한 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]에탄올 (15.46 g; 0.0703 mol)의 용액을 수소화리튬 (2.3 g; 0.28 mol)으로 부분씩 처리하고, 실온에서 1시간 동안 아르곤하에 교반한 다음, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 습식 1,4-디옥산에 이어 빙수로 켄칭하였다. 용액을 절반 부피로 증발시키고, 5M 염산을 사용하여 pH 8이 되게하고, 증발 건조시켰다. 물을 첨가하고, 잔류물을 클로로포름 (5x)으로 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켜 백색 고체 (12.4 g, 약 77％) (약 15％의 브로모 종 함유)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+)
(d) 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진
디메톡시에탄 (400 mL) 중 약 15％의 브로모 종을 함유한 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (13.6 g, 0.079 mol)의 용액을 아르곤하에 10분 동안 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2 g), 탄산칼륨 (10.33 g), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (11.32 g) 및 물 (55 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 48시간 동안 가열하고 냉각시키고 증발 건조시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, DCM (5x)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고, 잔류물을 0-100％ 에틸 아세테이트 - 헥산으로 용출하는 실리카겔 (500 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (6.43 g, 50％)을 수득하였다; [또한 일부 불순 분획 (1.8 g)].
MS (양이온 전기분무) m/z 165 (MH+).
(e) 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
빙냉시킨 1,4-디옥산/물 (600 ml/180 mL) 중 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (11.58 g)의 용액을 오스뮴 테트록시드 수용액 (4％ w/v, 25 mL) 및 나트륨 퍼요오데이트 (43 g)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반하에서 7시간 후에 혼합물을 증발 건조시키고 1,4-디옥산과 공비혼합시켰다. 실리카겔, 1,4-디옥산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 밤새 증발 건조시킨 다음, 실리카 컬럼 (400 g)에 첨가하여 크로마토그래피하고, 클로로포름에 이어 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하여 백색 고체 (7.55 g, 64％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 167 (MH+).
(f) 표제 화합물
표제의 화합물을 실시예 4(d)의 일반적인 방법에 의해 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (100 mg, 0.346 mmol) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (57 mg, 0.346 mmol)를 사용하여 제조하고, 0-12％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 유리 염기로서 수득하였다 (86 mg, 66％).
Figure 112009010384515-PCT00044
유리 염기를 DCM/메탄올 중에 용해시키고 4M HCl/디옥산을 첨가한 다음 증발 건조시켜 황색 고체를 얻음으로써 상기 물질을 디히드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 7
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00045
(a) 7-플루오로-2-(메톡시)-1,5-나프티리딘
8-브로모-7-플루오로-2-(메톡시)-1,5-나프티리딘 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 53(g) 참조) (5.040 g, 19.61 mmol)을 탄산수소나트륨 (3.29 g, 39.22 mmol) 및 10％ 탄소 상 팔라듐 (2.5 g)과 함께 MeOH (200 mL) 중에서 교반하고, 생성된 현탁액을 4시간 동안 수소 1기압하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 흡입 여과하고, 고체를 MeOH (500 mL)로 세척하였다. 새척액을 더한 합친 여액을 감압하에 약 50 ml로 농축한 다음, 물 (200 mL) 및 DCM (300 mL)으로 처리하였다. 수성상을 분리하고, DCM (300 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기상을 분리하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 목적 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (3.044 g, 87％).
MS (ES+) m/z 179 (MH+).
(b) 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
빙초산 (50 mL) 중 7-플루오로-2-(메톡시)-1,5-나프티리딘 (3.044 g, 17.101 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 아세트산 중 33％ HBr (50 mL)로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다 (HBr의 다량 발연이 생성됨). 잔류물을 아세트산 (100 mL)으로 처리하고 재증발시킨 다음, 물 (200 mL)과 함께 교반하고, 고체 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 현탁액의 pH를 pH 4로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 고체를 흡입 여과로 단리하여 회백색 습식 고체를 얻었다. 생성물을 소결물 상에서 2시간 동안 흡입으로 건조시킨 다음, P2O5 상에서 밤새 진공 데시게이터 내에서 건조시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.412 g, 86％).
MS (ES+) m/z 165 (MH+).
(c) 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (2.152 g, 13.122 mmol)을 무수 DMF (40 mL) 중에 아르곤하에 0℃에서 현탁시키고, 교반된 현탁액을 수소화나트륨 (60％w:w 유분산액 1.155 g, 2.2당량)으로 처리하고 부분씩 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시켰다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 알릴 요오다이드 (2.67 mL, 2.2당량)로 처리한 다음, 추가 30분 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (3x200 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 DCM 중 0-10％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (1.683 g, 63％).
MS (ES+) m/z 205 (MH+).
(d) (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서)
7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (1.683 g, 8.25 mmol)을 1,4-디옥산 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 퍼요오데이트 (5.29 g, 24.75 mmol)를 첨가한 다음 오스 뮴 테트록시드 (4％ 수용액 9 mL)를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 추가 100 ml의 물 및 나트륨 퍼요오데이트 (10.58 g, 49.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대략 50 ml로 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 20％ 메탄올 (3x300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (주로 메틸 헤미아세탈로서)를 회백색 고체로서 수득하였다 (1.531 g, 90％). MS (ES+) m/z 239 (MH+)는 제안된 헤미아세탈 구조와 일치하고, NMR (400MHz, 메탄올-d4)은 또한 제안된 헤미아세탈 구조와 일치하였다.
(e) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (20 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (주로 메틸 헤미아세탈로서) (441 mg) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (747 mg, 2.141 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (1.36 g, 6.422 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발 시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다 (900 mg, 78％).
MS (ES+) m/z 540 (MH+).
(f) 표제 화합물
클로로포름 (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (900 mg, 1.67 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (10 mL)에 첨가하고, 반응물을 아르곤하에 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 증발시키고 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 10％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (595 mg, 81％).
Figure 112009010384515-PCT00046
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM/MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켜 백색 고체 (597 mg)를 수득하였다.
실시예 8
1-(2-{4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리 디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00047
(a) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (50 mL) 및 MeOH (2.5 mL) 중 (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (1.09 g, 5.291 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (1.06 g, 5.291 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (3.37 g, 15.873 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (1.591 g, 77％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 391(MH+).
(b) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
클로로포름 (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로- 2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (1.591 g, 4.079 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 증발시켜 목적 화합물을 약간 불순한 백색 고체로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다 (1.633 g, 110％).
MS (ES+) m/z 291(MH+).
(c) 표제 화합물
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (145 mg, 0.399 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (161 ㎕, 1.162 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반한 후에, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 126(e) 참조) (59 mg, 0.363 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (231 mg, 1.089 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (132 mg, 76％).
MS (ES+) m/z 438(MH+)
Figure 112009010384515-PCT00048
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 9
1-(2-{4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00049
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (127 mg, 0.350 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (154 ㎕, 1.018 mmol)으로 처리하고 0.25시간 동안 교반한 후에, 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (53 mg, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (202 mg, 0.954 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (46 mg, 30％).
Figure 112009010384515-PCT00050
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 10
1-(2-{4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00051
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (141 mg, 0.388 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (156 ㎕, 1.130 mmol)으로 처리하고 0.25시간 동안 교반한 후에, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 61 참조) (59 mg, 0.353 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (224 mg, 1.058 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (110 mg, 64％).
Figure 112009010384515-PCT00052
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 11
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메톡시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00053
(a) 8-브로모-2,7-비스(메톡시)-1,5-나프티리딘
8-브로모-7-플루오로-2-(메톡시)-1,5-나프티리딘 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 53(g) 참조) (11.215 g, 43.64 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중 실온에서 아르곤하에 교반하고, 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 용액 (약 25％ 용액 94 mL, 10당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 희석시키고, DCM (2x300 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합치고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 8-브로모-2,7-비스(메톡시)-1,5-나프티리딘 (11.21 g, 95％)을 크림색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 269/271(MH+).
(b) 2,7-비스(메톡시)-1,5-나프티리딘
8-브로모-2,7-비스(메톡시)-1,5-나프티리딘 (11.21 g, 41.673 mmol)을 탄산수소나트륨 (7.00 g, 83.35 mmol) 및 10％ 탄소 상 팔라듐 (2.8 g)과 함께 MeOH (400 mL) 중에서 교반하고, 생성된 현탁액을 수소 1기압에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 흡입 여과하고, 고체를 에탄올 (300 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 DCM (300 mL) 및 물 (300 mL)로 처리하였다. 수성상을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 2,7-비스(메톡시)-1,5-나프티리딘 (7.45 g, 94％)을 크림색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 191(MH+).
(c) 7-(메톡시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
실온에서 아르곤하에 빙초산 (100 mL) 중에 교반된 2,7-비스(메톡시)-1,5-나프티리딘 (7.45 g, 39.210 mmol)을 아세트산 중 33％ HBr (100 mL)로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다 (HBr의 다량 훈증이 생성됨). 오렌지색 고체 잔류물을 물 (약 250 mL)로 교반하고, 고체 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 현탁액 pH를 약 pH 6으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 데시게이터 내 P2O5 상에서 밤새 건조시켜 7-(메톡시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (5.958 g, 86％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 177 (MH+).
(d) 7-(메톡시)-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
7-(메톡시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (5.958 g, 33.852 mmol)을 무수 DMF (100 mL) 중에 아르곤하에 실온에서 현탁시키고, 교반된 현탁액을 수소화나트륨 (2.98 g, 60％ 유중 현탁액, 74.48 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 알릴 요오다이드 (6.88 mL, 74.475 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물로 300 ml로 희석시키고, DCM (3x300 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 갈색 검을 얻고, 이것을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (4.096 g, 56％)을 수득하였다. 혼합된 분획을 디에틸 에테르로 연화처리하여 추가 화합물 (0.95 g, 13％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 217 (MH+).
(e) [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서)
7-(메톡시)-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (5.046 g, 23.361 mmol)을 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트 (12.49 g, 58.402 mmol)를 첨가하고, 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 300 ml로 농축시키고, 20％ MeOH/DCM (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서)를 황색 고체로서 수득하였다 (3.807 g, 75％).
MS (ES+) m/z 219, 251 (MH+) (제안된 헤미아세탈 구조와 일치함).
(f) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
클로로포름 (20 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘- 1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (530 mg, 2.431 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (848 mg, 2.431 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (1.546 mg, 7.293 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (833 mg, 62％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 552(MH+).
(g) 표제 화합물
클로로포름 (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (833 mg, 1.512 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (462 mg, 68％).
Figure 112009010384515-PCT00054
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 12
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00055
(a) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 (2.31 g, 10.65 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (3.15 g,15.98 mmol)를 클로로포름 및 메탄올 1:1 혼합물 (140 mL) 중에서 1시간 동안 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 NaBH(OAc)3 (10.16 g, 47.93 mmol)으로 처리하고 추가 45분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 반응물로부터 제거하고, 조질 잔류물을 0-35％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (2.0 g; 47％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 402(MH+).
(b) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논
1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (2.25 g; 5.61 mmol)를 클로로포름 (20 mL) 및 HCl (15 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 염을 MeOH 중에 용해시키고, 소량의 톨루엔을 첨가하고, 그후 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 중성 pH에 도달할 때까지 암베를리스트 이온 교환 수지와 함께 교반하였다. 수지를 여과해 내고, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-20％ 2M NH3:Me0H/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (900 mg; 54％)을 수득하였다.
(c) 표제 화합물
1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (300 mg; 0.99 mmol) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (164 mg; 0.99 mmol)를 클로로포름 및 메탄올 5:1 혼합물 (10 ml:2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 아르곤하에 4일 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)3 (634 mg, 2.97 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 추가의 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (25 mg; 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH(OAc)3 (300 mg; 1.38 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-30％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유한 분획을 농축하여 생성물을 아세테이트 염으로서 수득하였다 (306 mg; 68％).
Figure 112009010384515-PCT00056
유리 염기를 MeOH 중에 용해시키고 이것을 1,4-디옥산 중 4M HCl로 처리함으로써 상기 화합물을 디-HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 13
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00057
(a) 1-(2-프로펜-1-일)-7-(2-프로펜-1-일옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
DMF (200 mL) 중 1,8-나프티리딘-2,7(1H,8H)-디온 (8.0 g, 49.4 mmol)(문헌 [Newkome, George R et al, Journal of Organic Chemistry (1981), 46(5), 833-9]의 방법에 따라 제조됨)의 현탁액을 아르곤하에 수소화나트륨 (광유를 함유한 60％ 분산액 2.2 g, 1.3 g, 55 mmol)으로 처리한 다음, 20분 동안 40℃로 가열하였다. 알릴 브로마이드 (약 5 mL)를 첨가하였다. 40℃에서 2시간 후에, 추가의 수소화나트륨 (광유를 함유한 60％ 분산액 2.2 g, 1.3 g, 55 mmol) 및 알릴 요오다이드 (약 5 mL)를 첨가하였다. 40℃에서 추가 1시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0-10％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (5.2 g, 45％).
MS (ES+) m/z 243 (MH+).
(b) 1-(2-프로펜-1-일)-1,8-나프티리딘-2,7(1H,8H)-디온
아세트산 (1 mL) 중 1-(2-프로펜-1-일)-7-(2-프로펜-1-일옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (440 mg, 1.8 mmol)의 용액을 아세트산 중 33％ 수소 브로마이드 (1 mL)로 처리하고, 1시간 동안 50℃에서 및 10시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 포화 수성 중탄산나트륨 (약 5 mL)을 사용하여 pH4가 되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (123 mg, 34％).
MS (ES+) m/z 203 (MH+).
(c) 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
DMF (2 mL) 중 1-(2-프로펜-1-일)-1,8-나프티리딘-2,7(1H,8H)-디온 (123 mg, 0.61 mmol)의 용액을 아르곤하에 THF 중 칼륨 t-부톡시드의 용액 (1 M; 0.7 mL, 0.7 mmol)으로 처리한 다음, 메틸 요오다이드 (0.06 mL, 142 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이 트로 용출하면서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다 (120 mg, 92％).
MS (ES+) m/z 217 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1 -{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (6 ml/6 mL) 중 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (110 mg, 0.51 mmol)의 용액을 오스뮴 테트록시드 용액 (물 중 4％, 0.6 mL)로 처리한 다음, 나트륨 퍼요오데이트 (500 mg, 2.3 mmol)로 처리하였다. 2시간 후에 추가의 물 (6 mL)을 첨가하였다. 추가 2시간 후에 추가의 나트륨 퍼요오데이트 (1.3 g, 6 mmol) 및 추가의 물 (6 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에 혼합물을 농축하고, 염수 (30 mL) 및 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 (30 mL)에 분배하였다. 수성상을 추가로 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 갈색 오일 (100 mg)을 수득하고, 이것을 디클로로메탄/메탄올 (3 ml/0.3 mL) 중에 용해시킨 다음, 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (160 mg, 0.46 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (320 mg, 1.5 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 유기 추출물을 디클로로메탄 중 0-30％ 메탄올로 용출하는 실리카 컬럼에 첨가하여 오일을 수득하였다 (170 mg, 2단계에 걸쳐 67 ％).
MS (ES+) m/z 552(MH+).
(e) 표제 화합물
TFA/디클로로메탄 (2 ml/2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (160 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음, 증발 건조시키고, 클로로포름과 공비 혼합하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10 ml/10 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 (카르보네이트 그람 당 2.5 mmol, 4 g, 10 mmol)로 처리하였다. 15분 후에 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄에 이어 메탄올 (2회)로 세척한 다음 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00058
잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (1 ml/1 mL) 중에 현탁시키고, 소량의 불용성 물질을 원심분리로 제거한 다음, 상청액을 따라버렸다. 상청액을 에테르 중 1M 염산의 용액 (1 mL)로 처리하고 에테르로 희석시켰다. 표제의 화합물을 원심분리에 의해 고체로서 단리하였다 (115 mg).
실시예 14
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1- 피페리디닐}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴 디포르메이트
Figure 112009010384515-PCT00059
(a) 7-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트
DCM (50 mL) 중 7-히드록시 퀴놀린 (1 g, 6.9 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 피리딘 (1.22 mL, 15.2 mmol)으로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 2회 더 재추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 증발시키고 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (1.88 g, 98％).
MS (ES+) m/z 278 (MH+).
(b) 7-퀴놀린카르보니트릴
DMF (40 mL) 중 7-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.88 g, 6.8 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 아연(II) 시아니드 (0.48 g, 4.08 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (155 mg, 2.5％ mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (188 mg, 5％ mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 아르곤하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 수성상을 DCM (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 0-10％ 메탄올-DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 (1.01 g, 97％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 155 (MH+).
(c) 7-시아노-1-(2-프로펜-1-일)퀴놀리늄 요오다이드
톨루엔 (10 mL) 중 7-퀴놀린카르보니트릴 (1.01 g, 6.6 mmol) 및 알릴 요오다이드 (1.2 mL, 13.2 mmol)를 90℃로 가열한 다음 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 추가의 알릴 요오다이드 (1.2 mL, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 추가 2시간 후에, 추가 알릴 요오다이드 (1.2 mL, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에 추가의 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과해 내고, 톨루엔으로 세척하고, 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 목적 화합물 (1.75 g, 82％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 195 (MH+).
(d) 2-옥소-1-(2-프로펜-1-일)-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴
50％ 1,4-디옥산/물 중 7-시아노-1-(2-프로펜-1-일)퀴놀리늄 요오다이드 (1.75 g, 5.4 mmol), 수산화칼륨 (1.33 g, 23.76 mmol) 및 칼륨 페리시아니드 (3.9 g, 11.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기상을 10％ 메탄올/DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 물 (100 mL)로 세척한 다음 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 0-5％ 메탄올-DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 (0.6 g, 55 ％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 211(MH+).
(e) 2-옥소-1-(2-옥소에틸)-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (20 mL) 중 2-옥소-1-(2-프로펜-1-일)-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴 (600 mg, 2.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, OsO4 (물 중 4％, 3 mL) 및 나트륨 퍼요오데이트 (1.4 g, 6.67 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 이어서 0.6 g 및 3.7 g 추가의 나트륨 퍼요오데이트를 첨가하였다. 총 4시간 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 20％ 메탄올-DCM에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 목적 화합물 (660 mg, 107％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 213(MH+).
(f) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (30 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 2-옥소-1-(2-옥소에틸)-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴 (0.60 g, 2.8 mmol) 및 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘 (0.68 g, 2.8 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NaBH(OAc)3 (1.8 g, 8.5 mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘 (340 mg, 1.4 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.2 g, 5.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 0-10％ 메탄올-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (1.1 g, 98％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 397 (MH+).
(g) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴
클로로포름 (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (1.1 g, 2.8 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (15 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔을 첨가하고, 용액을 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 용액 pH가 염기성이 될 때까지 암베를리스트 A21 염기성 수지로 30분 동안 처리하였다. 수지를 여과해 내고, 용매를 제거하고; 잔류물을 메탄올-DCM 중 0-15％ 2M 암모니아로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (0.82 g, 99％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 297(MH+).
(h) 표제 화합물
클로로포름 (15 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴 (200 mg, 0.68 mmol) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (113 mg, 0.68 mmol)의 용액 을 실온에서 아르곤하에 밤새 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (432 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, DMF (1 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (113 mg, 0.68 mmol) 및 DMF (1 mL)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올-DCM 중 20％ 2M 암모니아로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 70 mg의 순수하지 않은 화합물을 얻고, 이것을 MDAP에 적용하여 표제의 화합물 (15 mg)을 디포르메이트 염으로서 직접 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00060
실시예 15A
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00061
클로로포름 (10 mL), 메탄올 (15 mL) 및 DMF (20 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴 (300 mg, 1.01 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (167 mg, 1.01 mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (642 mg, 3.03 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 0-20％ 메탄올-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (247 mg, 55％).
Figure 112009010384515-PCT00062
DCM/메탄올 중에 용해시키고 1당량의 4M HCl/1,4-디옥산을 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 상기 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 염을 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 이것을 침전시키고, 연화처리 후에, 용매를 따라내고, 고체를 진공 오븐 내 40℃에서 건조시켰다.
실시예 15B
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴 디포르메이트
MDAP에 의한 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴의 정제로 표제의 화합물을 디포르메이트 염으로서 직접 수득하였다.
실시예 16
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1- 피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00063
(a) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
클로로포름 (100 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (3.807 g, 17.463 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (3.493 g, 17.463 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (11.11 g, 52.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (5.453 g, 78％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 403 (MH+).
(b) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
클로로포름 (30 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나 프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (5.453 g, 13.565 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (30 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, MeOH (30 mL)를 첨가하였다. 반응물을 추가 1시간 동안 교반한 후에 증발시켜 목적 화합물을 약간 불순한 백색 고체로서 수득하고 (5.323 g, 105％), 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 303 (MH+).
(c) 표제 화합물
클로로포름 (20 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (145 mg, 0.399 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (0.62 mL, 4.49 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반한 후에, 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (226 mg, 1.360 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (577 mg, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 추가의 NaBH(OAc)3 (577 mg, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 추가 1시간 후에 추가의 NaBH(OAc)3 (577 mg, 2.72 mmol)을 더 첨가하였다. 이어서, 반응물을 추가 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (473 mg, 70％).
Figure 112009010384515-PCT00064
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 17
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00065
(a) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (12 ml/20 mL) 중 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (240 mg, 1.1 mmol)의 용액을 오스뮴 테트록시드 용액 (물 중 4％, 1 mL)에 이어 나트륨 퍼요오데이트 (2.1 g, 10 mmol)로 처리하였다. 30분 후에 추가의 물 (15 mL)을 첨가하였다. 추가 1시간 후에, 혼합물을 동량의 염수 혼합물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 건조된 추출물을 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이것을 디클로로메탄/메탄올 (6 ml/0.6 mL) 중에 용해시 키고, 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (240 mg, 1.2 mmol)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (626 mg, 3 mmol)로 처리하였다. 2시간 후에 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄로 처리하였다. 유기 추출물을 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중 0-20％ 메탄올로 용출하는 실리카 컬럼에 첨가하여 갈색 발포체를 수득하였다 (320 mg, 2 단계에 걸쳐 72％).
MS (ES+) m/z 403 (MH+).
(b) 표제 화합물
TFA/디클로로메탄 (10 ml/10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (310 mg, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음, 증발 건조시키고, 클로로포름과 공비 혼합한 다음, 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 진공하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 디클로로메탄/메탄올 (10 ml/10 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 (그람 당 카르보네이트 2.5 mmol, 2.7 g, 7.3 mmol)로 처리하였다. 15분 후에 혼합물을 여과하고 디클로로메탄에 이어 메탄올 (2회)로 세척한 다음 증발시켜 오일을 얻었다. 이것을 디클로로메탄/메탄올 (5 ml/0.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (172 mg, 1.04 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (500 mg, 2.4 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에 추가의 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (85 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 추가 1시간 후에, 혼합물을 포화 수성 중탄산나 트륨 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-20％ (메탄올 중 2M 암모니아)로 용출하는 실리카 컬럼에 첨가하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하였다 (210 mg, 2단계에 걸쳐 60％).
Figure 112009010384515-PCT00066
상기 오일을 클로로포름 중에 용해시키고 에테르 중 1M 염산의 용액 (5 mL)으로 처리하고 에테르로 희석시켰다. 표제의 화합물을 원심분리에 의해 고체로서 단리하였다 (250 mg).
실시예 18
6-{[(1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00067
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (164 mg, 0.440 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (194 ㎕, 1.40 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반한 후에, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히 드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (71 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (254 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (144 mg, 71％).
Figure 112009010384515-PCT00068
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 19
6-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00069
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (180 mg, 0.496 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (218 ㎕, 1.58 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반한 후에, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (80 mg, 0.451 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (315 mg, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (187 mg, 83％).
Figure 112009010384515-PCT00070
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 20
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00071
(a) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
무수 메탄올 (1 mL) 및 클로로포름 (20 mL) 중 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드 (대략 70％ 순도, 0.63 g; 2.16 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (0.75 g, 2.16 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.37 g, 6.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 수회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ 메탄올/DCM으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 이어, 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 두번째 크로마토그래피하여 생성물 (0.43 g, 37％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 540 (MH+).
(b) 표제 화합물
DCM (8 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (0.43 g, 0.80 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수 소 (8 mL)로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 증발 건조시켜 (최종적으로 50℃에서 진공하에 건조시킴) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.41 g, 100％).
Figure 112009010384515-PCT00072
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 이 화합물을 디-HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 21
1-(2-{4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00073
(a) 표제 화합물
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (174 mg, 0.466 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (205 ㎕, 1.484 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반한 후에, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 126(e) 참조) (69 mg, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (270 mg, 1.272 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (157 mg, 75％).
Figure 112009010384515-PCT00074
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 22
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00075
(a) 6-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드
1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (100 mL) 중 6-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논 (0.86 g; 4.22 mmol)의 용액을 오스뮴 테트록시드 (물 중 4％ 용액; 5.1 mL) 및 나트륨 퍼요오데이트 (4.14 g)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 디옥산을 증발로 제거하고, 잔류물을 10％ 메탄올/DCM으로 수회 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시키고, 조 생성물을 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 알데히드를 수득하였다 (0.54 g, 62％, 스펙트럼은 알데히드 및 메틸 헤미아세탈의 혼합물을 나타냄).
MS (양이온 전기분무) m/z 207 (MH+), 221 (헤미아세탈로부터 M.CH3+).
(b) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[2-(6-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
무수 메탄올 (0.5 mL) 및 클로로포름 (10 mL) 중 6-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드 (0.54 g; 2.62 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (0.92 g, 2.62 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.66 g, 7.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 수회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-15％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로 마토그래피로 생성물 (0.66 g, 47％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 540 (MH+).
(c) 표제 화합물
DCM (12 mL) 및 메탄올 (8 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(6-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (0.66 g, 1.22 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (12 mL)로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 증발 건조시켜 (50℃에서 진공하에 최종 건조시킴) 표제의 화합물 (0.66 g, 106％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 440 (MH+).
적은 부분 (15 mg)의 디히드로클로라이드 염을 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, DCM으로 3회 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 소량 샘플의 유리 염기를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00076
1당량의 1,4-디옥산 중 4M 염화수소를 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논의 유리 염기의 DCM/MeOH 용액에 첨가한 다음 증발시켜 모노-히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 23
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00077
1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.117 g, 0.368 mmol) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (0.061 g, 0.368 mmol)를 CHCl3 (2 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중에 실온에서 아르곤하에 용해시켰다. NaBH(OAc)3 (0.234 g, 1.1O mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그후, 이것을 DCM 중 0-30％ MeOH 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 맑은 오일로서 수득하였다 (0.045 g, 26％).
Figure 112009010384515-PCT00078
얻어진 유리 염기를 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고 MeOH 중 1M HCl (0.3 mL)을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이 용액을 증발 건조시켜 디-HCl 염을 수득하였다.
실시예 24
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피 페리디닐}에틸)-8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00079
(a) 8-에틸-7-플루오로-2-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘
8-에테닐-7-플루오로-2-(메톡시)-1,5-나프티리딘 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 53(h) 참조) (1.0 g, 4.90 mmol)을 EtOH (50 mL) 중에서 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.2 g)과 함께 교반하고, 생성된 현탁액을 수소 1기압하에 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 흡입 여과하고, 고체를 MeOH (500 mL)로 세척하였다. 세척액을 더한 합친 여액을 농축하여 표제의 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다 (1.045 g, 103％).
MS (ES+) m/z 207 (MH+).
(b) 8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
빙초산 (10 mL) 중 8-에틸-7-플루오로-2-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘 (1.045 g, 5.07 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 아세트산 중 33％ HBr (10 mL)로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다. 추가의 빙초산 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 잔류물을 물 (약 50 mL)에 넣음으로써, 백색 침전물이 용액으로부터 침전되었다. 고체 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 pH를 pH 6-7로 조정하였 다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그후 고체를 흡입 여과로 단리하여 백색 습식 고체를 수득하였다. 상기 생성물을 소결물 상에서 2시간 동안 흡입으로 건조시킨 다음, 진공 오븐 내에서 18시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.81 g, 83％).
MS (ES+) m/z 193 (MH+).
(c) 8-에틸-7-플루오로-2-(2-프로펜-1-일옥시)-1,5-나프티리딘
8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.810 g, 4.22 mmol)을 무수 DMF (12.5 mL) 중에 아르곤하에 0℃에서 현탁시킨 다음, 이것을 부분씩 첨가된 수소화나트륨 (60％ w:w 유분산액 0.371 g, 2.2당량)으로 처리하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고; 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 알릴 요오다이드 (0.858 mL, 2.2당량)로 처리하였다. 이어서, 이것을 추가 30분 동안 교반한 후에, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 10％ MeOH/DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이어서 상기 잔류물을 헥산 중 0-100％ EtOAc 구배로 용출하는 실리카겔 (50 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.9588 g, 98％).
MS (ES+) m/z 233 (MH+).
(d) 8-에틸-7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
8-에틸-7-플루오로-2-(2-프로펜-1-일옥시)-1,5-나프티리딘 (0.660 g, 2.84 mmol)을 크실렌 (14 mL) 중에 실온에서 아르곤하에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.329 g, 0.284 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 30분 동안 150℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시킨 다음, 고체를 침전시키고, 이것을 여과하였다. 이어서, 여액을 헥산 중 0-100％ EtOAc에 이어 EtOAc 중 0-20％ MeOH 구배로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.181 g, 27％).
MS (ES+) m/z 233 (MH+)
(e) (8-에틸-7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드
8-에틸-7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.181 g, 0.781 mmol)을 1,4-디옥산 (4.0 mL) 및 물 (3.5 mL) 중에 실온에서 아르곤하에 용해시켰다. 이어서 나트륨 퍼요오데이트 (0.418 g, 1.95 mmol)에 이어 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 0.175 mL)를 첨가하였다. 10분 후에 백색 침전물을 용액으로부터 침전시키고, 모든 것을 재용해시키기 위해 필요한 물 (2 mL)을 더 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 계속 교반한 후에, 이것을 이어서 염수 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)으로 희석시켰다. 이어서 수성물을 분리하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추가 세척하였다. 이어서 유기층을 합치고 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 여과하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.168 g).
(f) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(8-에틸-7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
(8-에틸-7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (0.168 g, 0.718 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (0.172 g, 0.860 mmol)를 CHCl3 (6 mL) 및 MeOH (0.6 mL) 중에 실온에서 아르곤하에 용해시키고, NaBH(OAc)3 (0.497 g, 2.34 mmol)을 첨가하고, 그후 이것을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 중 0-20％ MeOH 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.234 g, 72％).
MS (ES+) m/z 419 (MH+).
(g) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
DCM (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(8-에틸-7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (0.234 g, 0.559 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1:1 DCM 및 MeOH (2 mL) 중에 용해시킨 다음, pH가 8에 도달할 때까지 MP-카르보네이트 수지로 처리하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 수지를 MeOH로 세척하고, 여액을 증발 건조시켜 황색 오일 (0.176 g, 99％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 319 (MH+).
(h) 표제 화합물
1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘- 2(1H)-온 (0.056 g, 0.184 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (0.030 g, 0.184 mmol)를 CHCl3 (1 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중에 실온에서 아르곤하에 용해시켰다. 이어서, NaBH(OAc)3 (0.117 g, 0.552 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 DCM 중 0-30％ MeOH 구배를 사용하는 실리카겔 (10 g) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다 (0.041 g, 48％).
Figure 112009010384515-PCT00080
얻어진 유리 염기를 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고 MeOH 중 1M HCl (0.1 mL)을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이 용액을 증발 건조시켜 디-HCl 염을 수득하였다.
실시예 25
10-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00081
(a) 5-니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신
3-니트로-1,2-벤젠디올 (5 g; 32.26 mmol), 디브로모에탄 (12.13 ml; 64.52 mmol), 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드 (1.1 g; 32.26 mmol) 및 K2CO3 (13.35 g; 96.78 mmol)을 톨루엔 중에 밤새 환류에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (150 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 목적 생성물 (5.4 g; 93％)을 수득하였다.
(b) 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-아민
5-니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (5.4 g; 29.83 mmol)을 에탄올 (130 mL) 중에 용해시키고, 진한 HCl (1.13 ml; 29.83 mmol)을 첨가한 다음, 이것을 10％ Pd/C와 함께 수소하에 실온에서 및 대기압하에 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과해 내고, MeOH로 세척하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 SCX로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축하여 목적 생성물 (4.6 g)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 153 (MH+).
(c) 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린
진한 황산 (30 mL), 붕산 (2.29 g;47.20 mmol), 철(II) 술페이트 오수화물 (1.09 g; 3.93 mmol) 및 3-니트로벤젠 술폰산 나트륨 염 (9.5 g; 42.36 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에, 글리세롤 (11 ml; 151.31 mmol) 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-아민 (4.6 g; 30.26 mmol)에 이어 물 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 140℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에, 빙수 (150 mL)에 붓고 여과하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 6N NaOH를 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, EtOAc와 함께 30분 동안 교반하였다. 유기물을 분리하고, 수성층을 EtOAc x 3으로 추출하였다. 합친 유기층을 규조토를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적 생성물 (3.65 g; 65％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 188 (MH+).
(d) 10-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10-이움 요오다이드
2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린 (3.65 g; 19.52 mmol) 및 알릴 요오다이드 (6.52 ml; 39.04 mmol)를 100℃에서 톨루엔 (50 mL) 중에서 환류시켰다. 2.5시간 후에 추가의 알릴 요오다이드 (0.65 ml; 3.9 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 상기와 동일한 조건하에 추가 0.5시간 동안 계속 반응시켰다. 용매를 제거하고, 타르 유사 생성물을 톨루엔으로 세척하였다. 이것을 고진공하에 밤새 건조시켜 목적 생성물 (5.91 g; 85％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 229 (MH+)
(e) 10-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온
10-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10-이움 요오 다이드 (5.91 g; 16.65 mmol), KOH (4.10 g; 73.26 mmol) 및 K3[Fe(CN)6] (12.05 g; 36.63 mmol)을 50％ 수성 1,4-디옥산 중 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (250 mL)을 첨가하고, 수성층을 10％ MeOH/DCM (150 mL)으로 추출하고, 유기물을 물 (250 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조질 잔류물을 0-7％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (2.6 g; 65％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 244 (MH+).
(f) (9-옥소-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10(9H)-일)아세트알데히드
10-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온 (1.3 g; 5.35 mmol)을 DCM (70 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물을 O3 하에 65분 동안 교반한 후에, DMS (1.4 ml; 21.4 mmol)를 첨가하고 실온으로 가온시켰다. 이때 이것을 실온에서 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서 용매를 제거하여 목적 생성물 (1.5 g)을 수득하였다.
MS (ES+) 246 (MH+).
(g) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(9-옥소-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10(9H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
(9-옥소-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10(9H)-일)아세트알데히드 (1.5 g; 6.12 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (1.84 g; 9.18 mmol)를 클로로포름 및 MeOH 1:1 혼합물 (50 ml:50 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (5.81 g; 27.54 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 방치하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 0-12％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (1 g; 38％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 430 (MH+).
(h) 10-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온
1,1-디메틸에틸 {1-[2-(9-옥소-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10(9H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (1 g; 2.34 mmol)를 클로로포름 (8 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (10 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물로부터의 염을 MeOH 중에 용해시킨 다음, 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 중성 pH에 도달할 때까지 암베를리스트 이온 교환 수지와 함께 교반하였다. 수지를 여과해 내고, 모든 용매를 제거하였다. 조질 잔류물을 0-20％ 2M NH3:MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 생성물 (425 mg; 55％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 330 (MH+).
(i) 표제 화합물
10-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온 (100 mg; 0.304 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (50 mg; 0.304 mmol)를 클로로포름 및 MeOH 5:1 혼합물 (5 ml:1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 추가의 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (10 mg; 0.031 mmol)을 반응물에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)3 (20 mg; 0.092 mmol)으로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 추가의 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (10 mg; 0.031 mmol)를 반응물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)3 (20 mg; 0.092 mmol)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-20％ 2M NH3:MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유한 분획을 농축하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (140 mg; 96％).
Figure 112009010384515-PCT00082
유리 염기를 MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl로 처리함 으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 26
10-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00083
10-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온 (100 mg; 0.304 mmol) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (50 mg; 0.304 mmol)를 클로로포름 및 MeOH 5:1 혼합물 (5 ml: 1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)3 (194 mg; 0.912 mmol)으로 처리하고 밤새 계속 교반하였다. 추가의 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (25 mg; 0.152 mmol)를 첨가하고, 추가 20분 동안 교반한 다음, 혼합물을 NaBH(OAc)3 (32 mg; 0.152 mmol)으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-15％ 2M NH3:Me0H/DCM을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 생성물을 함유한 분획을 농축하여 표제의 화합물을 유리 염기로서 수 득하였다 (110 mg, 75％).
Figure 112009010384515-PCT00084
유리 염기를 MeOH 중에 용해시키고 이것을 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl로 처리함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 27
5-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00085
(a) 메틸 4-브로모-6-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트
DMF (200 mL) 중 4-브로모-6-(메톡시)-[1,5]나프티리딘-3-카르복실산 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 53(d) 참조) (8.28 g, 29.3 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.934 g, 43 mmol) 및 요오도메탄 (2.18 mL, 35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물로 2회 더 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 재추출하고, 이 EtOAc 상을 분리하고, 물로 세척하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시켜 목적 생성물 (7 g, 80％)을 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 297/299 (MH+).
(b) 메틸 6-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트
MeOH (20 mL) 및 1,4-디옥산 (15 mL) 중 메틸 4-브로모-6-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트 (1.67 g, 5.64 mmol) 및 NaHCO3 (0.84 g, 10 mmol)의 혼합물에 10％ Pd/C (0.75 g)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 수소 1기압하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 박층 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 물 50 ml 중에 교반한 다음, 고체를 여과해 내고 진공하에 건조시켜 목적 생성물 (1.19 g, 96％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 219 (MH+).
(c) 메틸 6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트
아세트산 중 30％ HBr (40 mL) 중 메틸 6-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트 (1.45 g, 6.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 진공하에 건조시켰다. 고체를 Et2O로 세척하고, 진공하에 건조시켜 목적 생성물 (2.425 g, 99％)을 디히드로브로마이드 염으로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 205 (MH+).
(d) 메틸 6-옥소-5-(2-프로펜-1-일)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복 실레이트
DMF (32 mL) 중 메틸 6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트 (1.963 g, 5.36 mmol)의 용액을 K2CO3 (2.95 g, 21.3 mmol)으로 처리하고, 10분 동안 교반한 다음, 알릴 요오다이드 (0.535 mL, 5.88 mmol)로 처리하고, 7시간 동안 75℃에서 가열하고, 추가의 알릴 요오다이드 (0.15 mL, 0.89 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 처리하고, 물로 3회 세척하였다. 이어서, 합친 수성상을 EtOAc로 재추출하고, 이것을 물로 2회 세척하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc:헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (0.809 g, 62％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 245 (MH+).
(e) 6-옥소- 5-(2-프로펜-1-일)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복실산
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 6-옥소-5-(2-프로펜-1-일)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트 (0.809 g, 3.32 mmol)의 용액에 2M NaOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2M HCl을 사용하여 혼합물의 pH를 2-3으로 조정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서 합친 유기상을 건조시키고 증발시켜 목적 생성물 (0.689 g, 90％)을 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 231(MH+).
(f) 6-옥소-5-(2-프로펜-1-일)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복스아미드
DCM (20 mL) 및 DMF (2 방울) 중 6-옥소-5-(2-프로펜-1-일)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복실산 (0.689 g, 3 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.306 mg, 3.5 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저부피로 증발시키고, 수성 암모니아로 처리하고, 생성된 고체를 여과해 내고 진공하에 건조시켜 목적 생성물 (690 mg, 100％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 230 (MH+).
(g) 6-옥소-5-(2-프로펜-1-일)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴
DCM (30 mL) 중 6-옥소-5-(2-프로펜-1-일)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복스아미드 (0.69 g, 3 mmol)의 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.2 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.605 mL, 3.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음 6시간에 걸쳐 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.2 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.605 mL, 3.6 mmol)로 추가 4회 연속 처리하는 것은 반응을 거의 완결시키기 위해 필요하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 수성물을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 이어서, 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 EtOAc:헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (0.570 g, 90％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 212 (MH+).
(h) 6-옥소-5-(2-옥소에틸)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 (메틸 헤미아세탈로서 5-[2-히드록시-2-(메틸옥시)에틸]-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴)
1,4-디옥산 (22 mL) 및 물 (4.4 mL) 중 6-옥소-5-(2-프로펜-1-일)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 (0.465 mg, 2.20 mmol)의 용액 0℃로 냉각시키고, 나트륨 퍼요오데이트 (1.1 0 g, 5.14 mmol) 및 OsO4 (물 중 4％, 1.99 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 물로 처리하고, DCM 및 20％ MeOH/DCM (x20)으로 추출하였다. 합친 유기물을 건조시키고 증발시켜 대부분 약간 불순한 메틸 헤미아세탈로서 존재하는 생성물 (0.50 g, 93％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 214(MH+), 246 (메틸헤미아세탈H+)
(i) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
DCM (4.5 mL) 및 MeOH (4.5 mL) 중 6-옥소-5-(2-옥소에틸)-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 (0.50 g, 2.05 mmol), 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘 (0.80 g, 4.00 mmol) 및 3Å 분자체의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반 하였다. 이어서, 혼합물을 NaBH(OAc)3 (0.94 g, 4.43 mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 박층 셀라이트를 통해 여과하고 증발시키고 10％ MeOH/DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성상을 10％ MeOH/DCM으로 2회 재추출하고, 합친 유기물을 건조시키고, 잔류물을 DCM:MeOH:수성 NH3 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (0.411 g, 50％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 398 (MH+).
(j) 5-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴
DCM (16 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (0.411 g, 1.03 mmol)의 용액에 TFA (9 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 암베를리스트 A21 염기성 수지의 컬럼을 통해 통과시켰다. 목적 생성물을 함유한 분획을 증발시키고, 잔류물을 DCM:MeOH:수성 NH3 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (0.214 g, 70％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 298(MH+).
(k) 표제 화합물
클로로포름 (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 5-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 (44 mg, 0.148 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (24.5 mg, 0.148 mmol) 및 3Å 분자체의 용액을 65℃에서 5시간 동안 가열하고 냉각시킨 다음, NaBH(OAc)3 (63 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 4:1 DCM:MeOH 혼합물로 처리하였다. 수성상을 4:1 DCM:MeOH 혼합물로 2회 추출한 다음, 합친 유기상을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM, MeOH 및 수성 암모니아 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.061 g, 92％).
Figure 112009010384515-PCT00086
DCM/MeOH 중에 용해시키고 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시켜 상기 물질을 디히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
1당량의 벤조산을 5-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴의 용액에 첨가한 다음 증발시켜 벤조에이트 염을 수득하였다.
실시예 28
8-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00087
(a) 7-옥소-8-(2-프로펜-1-일)-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
DMF (100 mL) 중 1-(2-프로펜-1-일)-1,8-나프티리딘-2,7(1H,8H)-디온 (1.172 g, 5.80 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (60％ 유분산액, 278 mg, 6.96 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (2.48 g, 6.96 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (5 mL)을 첨가하고 증발시켰다. 잔류물을 물 (500 mL)로 처리한 다음, 디에틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (697 mg, 36％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 335(MH+).
(b) 7-옥소-8-(2-프로펜-1-일)-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 7-옥소-8-(2-프로펜-1-일)-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (697 mg, 2.087 mmol)의 탈기된 용액에 Zn(CN)2 (147 mg, 1.252 mmol), Pd2(dba)3 (48 mg, 0.052 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (58 mg, 0.104 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 70℃에서 추가 1시간 동안 및 100℃에서 추가 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 Zn(CN)2 (147 mg, 1.252 mmol), Pd2(dba)3 (48 mg, 0.052 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (58 mg, 0.104 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고 물 (200 mL)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (374 mg, 85％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 212(MH+).
(c) 7-옥소-8-(2-옥소에틸)-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-카르보니트릴
7-옥소-8-(2-프로펜-1-일)-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-카르보니트릴 (374 mg, 1.773 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트 (948 mg, 4.433 mmol)를 첨가한 다음, 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 0.38 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 50 ml로 농 축하고, 20％ MeOH/DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 7-옥소-8-(2-옥소에틸)-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-카르보니트릴을 순수하지 않은 갈색 고체로서 수득하였다 (423 mg, 112％).
MS (ES+) m/z 214 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
클로로포름 (15 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 7-옥소-8-(2-옥소에틸)-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-카르보니트릴 (329 mg, 1.545 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (539 mg, 1.545 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (982 mg, 4.635 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (620 mg, 73％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 547 (MH+).
(e) 표제 화합물
DCM (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (600 mg, 1.100 mmol)의 용액에 0℃에서 디에틸 에테르 중 1M HCl (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (314 mg, 64％).
Figure 112009010384515-PCT00088
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 29
5-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00089
표제의 화합물을 실시예 27(k)의 일반적인 방법에 의해 5-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 (20 mg) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (11.2 mg)로부터 제조하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (16 mg, 53％).
Figure 112009010384515-PCT00090
DCM/MeOH 중에 용해시키고 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시켜 상기 물질을 디히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
실시예 30
5-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00091
표제의 화합물을 실시예 27(k)의 일반적인 방법에 의해 5-[2-(4-아미노-1-피 페리디닐)에틸]-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴 (20 mg) 및 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (13.3 mg)로부터 제조하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (17 mg, 45％).
Figure 112009010384515-PCT00092
DCM/MeOH 중에 용해시키고 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시켜 상기 물질을 디히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
실시예 31
7-브로모-1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 포르메이트
Figure 112009010384515-PCT00093
(a) 7-브로모피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온
물 (5 mL) 중 5-브로모-2,3-피리딘디아민 (465 mg, 2.473 mmol) 및 글리옥실산 일수화물 (284 mg, 3.09 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 (50 mL), MeOH (20 mL) 및 마지막으로 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척한 후에, 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (368 mg, 66％).
MS (ES+) m/z 226/228 (MH+).
(b) 7-브로모-1-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온
7-브로모피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (368 mg, 1.628 mmol)을 무수 DMF (10 mL) 중에 아르곤하에 실온에서 현탁시키고, 교반된 현탁액을 K2CO3 (741 mg, 5.372 mmol) 및 알릴 요오다이드 (331 ㎕, 3.581 mmol)로 처리하였다. 이어서, 이것을 2시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (3x200 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이것을 DCM 중 0-10％ MeOH 구배를 사용하는 컬럼 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 연갈색 고체로서 수득하였다 (278 mg, 64％).
MS (ES+) m/z 266/268 (MH+).
(c) (7-브로모-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 (수화물로서)
7-브로모-1-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (278 mg, 1.045 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트 (559 mg, 2.613 mmol)에 이어 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 0.22 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 40 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 50 ml로 농축하고, 20％ MeOH/DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시 키고 여과하고 감압하에 증발시켜 (7-브로모-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 (대부분 수화물로서 존재함)를 순수하지 않은 갈색 오일로서 수득하였다 (423 mg, 107％).
MS (ES+) m/z 268/270 (MH+) 286/288 (수화물H+).
(d) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(6-브로모-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
클로로포름 (15 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (7-브로모-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 (알데히드와 알데히드 수화물의 혼합물로서) (299 mg, 1.116 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (389 mg, 1.116 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (709 mg, 3.348 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 목적 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 순수하지 않은 황색 발포체로서 수득하였다 (298 mg, 44％).
MS (ES+) m/z 601/603 (MH+).
(e) 표제 화합물
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(6-브로모-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (900 mg, 1.67 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하고 이어서 MDAP에 의해 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 포르메이트 염으로서 직접 수득하였다 (595 mg, 81％).
Figure 112009010384515-PCT00094
실시예 32
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논 디포르메이트
Figure 112009010384515-PCT00095
(a) N-(3,5-디플루오로페닐)-3,3-비스(메틸옥시)프로판아미드
톨루엔 (50 mL) 중 3,5-디플루오로아닐린 (5 g, 38.8 mmol), 메틸-3-메톡시아크릴레이트 (4.6 mL, 42.7 mmol) 및 나트륨 메톡시드 용액 (MeOH 중 25％, 12 mL)의 용액을 아르곤하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 메톡시드 용액 (MeOH 중 25％, 6 mL)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 나트륨 메톡시드 용액 (MeOH 중 25％, 12 mL) 및 메틸-3-메톡시아크릴레이트 (5 mL, 46.4 mmol)를 더 첨가하고, 반응물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. MeOH를 첨가하고, 톨루엔 부피를 약 10 ml로 감소시켰다. 잔류물을 염화암모늄, 고체 염화암모늄 및 5N HCl의 포화 용액을 사용하여 pH 7로 산성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2x500 mL)를 사용하여 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 0-100％ 에틸 아세테이트-40-60℃에서 석유 에테르로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 순수하지 않은 목적 화합물 (12 g, 126％)을 수득하였다.
δH DMSO, (400 MHz) 2.64(2H,d), 327(6H,s), 478(2H,t), 6.90(1H,m), 7.30(2H,m), 10.4(1H,s).
(b) 5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논
70％ H2SO4의 용액을 냉장된 물 (30 mL)에 냉장된 H2SO4 (70 mL)를 첨가함으로써 제조하고, 온도가 10 내지 20℃로 유지되게 하였다. 이어서, 산을 물에 서서히 첨가하여 온도를 10 내지 20℃로 유지하였다. 미분된 N-(3,5-디플루오로페닐)-3,3-비스(메틸옥시)프로판아미드 (12 g, 49 mmol)를 1시간에 걸쳐 냉장된 용액에 첨가한 다음, 5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 빙수 혼합물 (100 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 물 (400 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 형성된 고체를 여과해 내고, 진공-오븐 내 40℃에서 주말 내내 건조시켰다. 고체는 여전히 습윤되어 있고, 이것을 P2O5를 함유한 데시게이터 내에서 건조시켜 순수하지 않은 목적 화합물 (12 g, 136％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 182(MH+).
(c) 5,7-디플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논
DMF (15 mL) 중 5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (640 mg, 3.54 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％, 312 mg, 7.8 mmol)로 처리한 다음, 이것을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 0.5시간 후에 알릴 요오다이드 (0.72 mL, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 후에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 200 mg, 5 mmol) 및 알릴 요오다이드 (0.35 mL, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 수성물을 DCM (3x50 mL)을 사용하여 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 0-4％ MeOH-DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 350 mg (45％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 222 (MH+).
(d) (5,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드
5,7-디플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (1.65 g; 7.46 mmol)을 3목 플라스크 내에서 DCM (80 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 이것을 O3 하에 1.5시간 동안 교반한 후에, 아르곤을 반응물을 통해 버블링시켜 임의의 과량의 O3을 제거한 다음, 반응물을 DMS (2 ml; 29.84 mmol)로 켄칭하였다. 이어서, 이것을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 순수하지 않은 생성물 (2.1 g)을 수득하였다.
(e) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(5,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
(5,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (2.1 g; 9.4 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (2.82 g; 14.1 mmol)를 클로로포름 및 MeOH 1:1 혼합물 (60 ml:60 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)3 (8.92 g;42.3 mmol)으로 처리하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 추가의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (470 mg; 2.35 mmol)를 첨가하고, 반응물을 동일한 조건하에 20분 동안 교반한 다음, 이것을 NaBH(OAc)3 (1.98 g; 9.4 mmol)으로 처리하고, 25분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (470 mg; 2.35 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 추가의 NaBH(OAc)3 (500 mg; 2.38 mmol)을 반응물에 첨가하고, 이것을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-15％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (2 g; 52％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 408 (MH+).
(f) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논
1,1-디메틸에틸 {1-[2-(5,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (2 g; 4.9 mmol)를 클로로포름 (20 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (20 mL)을 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 염을 MeOH 중에 용해시키고, 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 중성 pH에 도달할 때까지 암베를리스트 이온 교환 수지와 함께 교반하고, 수지를 여과해 내고, 용매를 제거하였다. 조질 잔류물을 0-20％ 2M NH3:Me0H/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (970 mg; 65％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 308 (MH+).
(g) 표제 화합물
1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (150 mg; 0.49 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (80 mg; 0.49 mmol)를 클로로포름 및 MeOH 5:1 혼합물 (5 ml:1 mL) 중에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)3 (310 mg; 1.47 mmol)으로 처리하고, 추가 2시간 동안 동일한 조건하에 교반하였다. 이어서, 용매 를 반응물로부터 제거하고, 조질 잔류물을 0-20％ 2M NH3:MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유한 분획을 농축하여 표제 화합물의 유리 염기 (200 mg; 89％)을 수득하였으나, 이것은 순수하지 않은 것으로 나타났고, 이것을 MDAP로 추가 정제하여 표제의 화합물 (30 mg; 14％)을 디포르메이트 염으로서 직접 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00096
실시예 33
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논 디포르메이트
Figure 112009010384515-PCT00097
표제의 화합물을 실시예 32(g)의 일반적인 방법에 의해 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드를 사용하여 목적 생성물을 직접 디포르메이트 염으로서 수득하였다 (34 mg; 15％).
Figure 112009010384515-PCT00098
실시예 34
6-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00099
(a) 7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 (및 6-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논)
에탄올 (1 L) 중 4-플루오로-1,2-벤젠디아민 (44.9 g) 및 톨루엔 중 50％ 에틸 글리옥살레이트 (74.53 mL)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하고, 빙조에서 냉각시키고, 생성된 고체를 수집하고, 에탄올로 2회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 고체 (51.4 g; 88％)를 얻었고, 이것은 7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 및 6-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논의 1:2 혼합물이었다.
MS (양이온 전기분무) m/z 165 (MH+).
(b) 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논
무수 DMF (250 mL) 중 7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 및 6-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 (20 g, 0.122 mol) 및 무수 탄산칼륨 (50.5 g, 0.38 mol)의 1:2 혼합물을 알릴 요오다이드 (12.3 mL, 0.134 mol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 물로 세척하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켰다. 이것을 0-40％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 2회 크로마토그래피하였 다. 초기 분획은 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논 (4.7 g)을 제공하였다 [후기 분획은 이성질체 6-플루오로-이성질체 (6.7 g)를 함유함].
MS (양이온 전기분무) m/z 205 (MH+).
(c) 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드
1,4-디옥산 (140 mL) 및 물 (250 mL) 중 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논 (2.4 g, 11.77 mmol)의 용액을 오스뮴 테트록시드 (물 중 4％ 용액; 14.5 mL) 및 나트륨 퍼요오데이트 (11.9 g)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이것을 실리카겔 상에서 증발 건조시키고, 1:1 에틸 아세테이트-헥산에 이어 에틸 아세테이트로 용출하는 300 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 초기 분획은 (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드를 제공하고, 이것을 에테르/DCM 3:1로 연화처리하여 생성물 (1.56 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 207 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
MeOH (10 mL) 및 클로로포름 (20 mL) 중 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드 (2.48 g, 12 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (3.61 g, 18 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (7.6 g, 36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고, 0-10％ MeOH-DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 발포체로서 수득하였다 (4.0 g).
MS (양이온 전기분무) m/z 391(MH+).
(e) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
무수 MeOH (15 mL) 및 무수 DCM (30 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (4.0 g)의 용액을 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (30 mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 증발 건조시켜, 불용성 생성물을 MeOH (50 mL) 중에서 가열하고 냉각시키고 여과하고 저온 MeOH에 이어 에테르로 세척하여 고체 (3.05 g)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 291(MH+).
(f) 표제 화합물
MeOH (3 mL), 클로로포름 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.06 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.166 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (32 mg, 0.166 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 냉 각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.106 g; 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (4 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (53 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물 및 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 10％ MeOH-DCM (3x)로 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고, 0-15％ MeOH-DCM로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 469(MH+)
Figure 112009010384515-PCT00100
DCM/MeOH 중에 용해시키고 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 상기 물질을 디히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
실시예 35
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00101
(a) 5-플루오로-3-니트로-2-피리딘아민
MeOH 중 2M NH3 (20 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-3-니트로피리딘 (1.176 g, 5.321 mmol)의 용액을 오토클레이브에서 밀봉한 다음, 75℃에서 6시간 동안 가열한 다음 90℃에서 추가 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 처리한 다음, 5％ MeOH/DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5％ MeOH 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (561 mg, 67％).
MS (ES+) m/z 158 (MH+).
(b) 5-플루오로-2,3-피리딘디아민
에탄올 (100 mL) 중 5-플루오로-3-니트로-2-피리딘아민 (561 mg, 3.573 mmol)의 현탁액을 10％ Pd/C (100 mg)로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 수소 1기압하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 박층 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH (500 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시켜 목적 생성물을 회색 고체로서 수득하였다 (435 mg, 96％).
MS (ES+) m/z 128 (MH+).
(c) 7-플루오로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 및 7-플루오로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
물 (30 mL) 중 5-플루오로-2,3-피리딘디아민 (435 mg, 3.425 mmol) 및 글리옥실산 일수화물 (410 mg, 4.453 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 약 5 ml로 농축하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 연화처리하고 재여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후에, 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 약간 불순한 갈색 고체로서 수득하였다 (3O6 mg, 54％).
MS (ES+) m/z 166 (MH+).
연화처리에 사용된 유기물을 증발시킴으로써 이성질체 7-플루오로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온을 순수하지 않은 갈색 고체로서 수득하였다.
(d) 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온
7-플루오로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (306 mg, 1.855 mmol)을 무수 DMF (10 mL) 중에 아르곤하에 실온에서 현탁시키고, 교반된 현탁액을 K2CO3 (845 mg, 6.12 mmol) 및 알릴 요오다이드 (223 ㎕, 2.41 mmol)로 처리하였다. 이어서, 이것을 1시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (2x200 mL) 및 5％ MeOH/DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 증발시키고, DCM 중 0-10％ MeOH 구배를 사용하는 컬럼 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (177 mg, 47％).
MS (ES+) m/z 206 (MH+).
(e) (7-플루오로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서)
7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (163 mg, 0.795 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트 (426 mg, 1.99 mmol)를 첨가한 다음, 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 0.17 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 처리하고, 20％ MeOH/DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 (7-플루오로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 (대부분 메틸 헤미아세탈로서 존재함)를 순수하지 않은 갈색 오일로서 수득하였다 (193 mg, 117％).
MS (ES+) m/z 207 (MH+) 240 (메틸 헤미아세탈H+).
(f) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(6-플루오로-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (10 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 (7-플루오로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일)아세트알데히드 (대부분 메틸 헤미아세탈로서 존재함) (193 mg, 대략 0.795 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (277 mg, 0.795 mmol)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (377 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후에, 추가의 NaBH(OAc)3 (377 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 1시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 순수하지 않은 오일로서 수득하였다 (195 mg, 45％).
MS (ES+) m/z 541(MH+).
(g) 표제 화합물
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[2-(6-플루오로-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (195 mg, 0.361 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (58 mg, 37％).
Figure 112009010384515-PCT00102
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 디에틸 에테르 중 1M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켜 황색 고체 (33 mg)를 수득하였다.
실시예 36
1-(2-{4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디옥살레이트
Figure 112009010384515-PCT00103
(a) 4-브로모-2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3(2H)-피리다지논 및 5-브로모-2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3(2H)-피리다지논
무수 에테르 (120 mL) 중 4-메톡시벤질 알콜 (6.2 mL, 50 mmol)의 용액을 삼브롬화인 (2.07 mL, 22 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고 냉각시키고 물로 2회 세척하고 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 이에 따라 생성된 4-메톡시벤질 브로마이드를 무수 DMF (60 mL) 중 4-브로모-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (제조를 위해 실시예 6(a) 참조) (4 g, 21 mmol) 및 탄산칼륨 (8.28 g, 60 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 저부피로 증발시켰다. 일부 고체를 여과해 내고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 100％ 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 이것은 2개 의 목적 생성물 중 덜 극성인 생성물 (3.233 g)을 수득하고, 2개의 목적 생성물 중 더 극성인 생성물 (1.626 g)을 수득하고, 이들의 혼합물 (1.351 g)을 수득하였다. 전체 수율: 6.30 g, 70％.
덜 극성인 생성물: MS (양이온 전기분무) m/z 431 및 433 (MH+, 15％), 121 (100％).
더 극성인 생성물: MS (양이온 전기분무) m/z 431 및 433 (MH+, 15％), 121 (100％).
(b) 부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트 및 부틸 (2E)-3-[1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트
아르곤을 무수 1,4-디옥산 (7.5 mL) 중 4-브로모-2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3(2H)-피리다지논 및 5-브로모-2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3(2H)-피리다지논의 혼합물 (1.35 g, 3.14 mmol)을 통해 20분 동안 버블링시켰다. 이어서, 용액을 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (32 mg, 0.0628 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (29 mg, 0.0314 mmol), 디시클로헥실메틸아민 (0.74 mL, 3.45 mmol) 및 n-부틸 아크릴레이트 (0.543 mL, 3.78 mmol)로 처리하고, 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 및 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기 용액을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하고, 15％ 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하였다.
덜 극성인 생성물 (부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트) (838 mg, 55％).
MS (양이온 전기분무) m/z 479 (MH+, 70％), 121 (100％).
더 극성인 생성물 (부틸 (2E)-3-[1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트) (580 mg, 39％).
MS (양이온 전기분무) m/z 479 (MH+, 70％), 121 (100％).
(c) 6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진-3(5H)-온
방법 A
(1) 부틸 3-(2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)프로파노에이트
에탄올 (15 mL)/1,4-디옥산 (10 mL) 중 부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트) (838 mg)의 용액을 10％ Pd/C (400 mg)로 처리하고, 수소 1기압 하에 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 사용하여 여과해 내고, 여액을 증발시키고 1,4-디옥산 중에 재용해시키고, 용액을 증발 건조시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.56 g, 89％).
MS (양이온 전기분무) m/z 361(MH+, 60％), 121 (100％).
(2) 5-(3-히드록시프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-3,6- 피리다진디온
부틸 3-(2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)프로파노에이트 (0.56 g, 1.56 mmol)를 무수 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 아르곤하에 -30℃로 냉각시키고, THF 중 리튬 알루미늄 히드리드 1M 용액 (1.8 mL, 1.8 mmol)으로 적하 처리하고, 0℃로 점차 가온시키고, 30분 동안 빙조에서 교반하였다. pH 3을 얻을 때까지 2M 염산을 첨가하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성물을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합친 유기 용액을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 67％).
MS (양이온 전기분무) m/z 291(MH+, 30％), 121 (100％).
(3) 4-(3-히드록시프로필)-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온
5-(3-히드록시프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (2.734 g)을 아니솔 (10 mL) 및 TFA (100 mL)로 처리하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 증발 건조시키고, 고진공하에 30분 동안 유지하 였다. 잔류물을 MeOH (150 mL) 중에 용해시키고, 12시간 동안 환류시키고 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 1시간 동안 고진공하에 유지하고 에테르 하에 연화처리하고, 고체를 여과해 냈다. 진공하에 건조시켜 생성물을 고체로서 수득하였다 (1.48 g, 92％).
MS (양이온 전기분무) m/z 171(MH+, 100％).
(4) 표제 화합물
THF (105 mL) 중 4-(3-히드록시프로필)-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (1.48 g, 8.7 mmol)의 현탁액을 5분 동안 초음파하에 유지한 다음, 빙조에서 아르곤하에 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (3.67 g, 14 mmol)을 첨가한 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.76 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공하에 밤새 유지하였다. 트리페닐포스핀 옥시드가 제거될 때까지 먼저 2.5％ MeOH/DCM로 용출시킨 다음 5％ MeOH/DCM으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.049 g, 79％).
MS (양이온 전기분무) m/z 153 (MH+, 100％).
방법 B
(5) 부틸 3-(1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)프로파노에이트
에탄올 (15 mL)/1,4-디옥산 (5 mL) 중 부틸 (2E)-3-[1-{[4-(메틸옥시)페닐] 메틸}-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트) (580 mg)의 용액을 10％ Pd/C (400 mg)로 처리하고, 수소 1기압 하에 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시키고, 1,4-디옥산 중에 재용해시키고, 용액을 증발 건조시켜 생성물 (0.43 g, 98％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 361(MH+, 50％), 121 (100％).
(6) 4-(3-히드록시프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-3,6- 피리다진디온
부틸 3-(1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)프로파노에이트 (0.43 g, 1.19 mmol)를 무수 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 아르곤하에 -30℃로 냉각시키고, THF 중 리튬 알루미늄 히드리드 1M 용액 (1.4 mL, 1.4 mmol)으로 적가하고, 0℃로 점차 가온시키고, 빙조에서 30분 동안 교반하였다. pH 3까지 2M 염산을 첨가하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합친 유기 용액을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 하에 연화처리하고 여과해 내고 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 (241 mg, 70％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 291(MH+, 10％), 121 (100％).
(7) 2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진- 3(5H)-온
THF (100 mL) 중 4-(3-히드록시프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (2.624 g, 9.1 mmol)의 현탁액을 초음파조에서 15분 동안 유지하였다. 트리페닐포스핀 (3.57 g, 13.6 mmol)을 아르곤하에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.68 mL, 13.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 점차 가온시켰다. 1시간 후에 용매를 증발시켰다. 부산물을 제거하기 위해 먼저 에틸 아세테이트로 용출한 다음 10％ 에탄올/에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 약간의 트리페닐포스핀 옥시드 (2.55 g)로 오염된 생성물 (2.55 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 273 (MH+, 50％), 121 (100％).
(8) 표제 화합물
2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진-3(5H)-온 (2.75 g, 10.1 mmol)을 아니솔 (10 mL) 및 TFA (100 mL)로 처리하고, 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 증발시키고, 잔류물을 2.5％ MeOH/DCM 중에 용해시켰다. 이것을 실리카의 컬럼에 적용하고, 이어서 상기 용매 혼합물에 이어 5％ MeOH/DCM으로 용출하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.36 g, 88％).
MS (양이온 전기분무) m/z 153 (MH+, 100％).
(d) 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일 트리플루오로메탄술포네이 트
DMF (2.5 mL) 중 6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진-3(5H)-온 (152 mg, 1 mmol)의 용액을 아르곤하에 빙냉시키고, 수소화나트륨 (60％ 유분산액 60 mg, 1.5 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (505 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물 (2회)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 크로마토그래피로 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (228 mg, 80％).
MS (양이온 전기분무) m/z 285 (MH+, 100％).
(e) 3-에테닐-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진
아르곤을 15분 동안 1,2-디메톡시에탄 (6.5 mL) 중 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (228 mg, 0.8 mmol)의 용액을 통해 버블링시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5O mg, 0.0475 mmol)을 첨가하고, 용액을 20분 동안 아르곤하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨 (111 mg, 0.8 mmol), 물 (1.9 mL) 및 트리에테닐보록신 피리딘 착물 (180 mg, 0.75 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 80℃에서 교반한 후에, 혼합물을 냉각시키고, DCM 및 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 20％ MeOH/DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시 키고 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 77％).
MS (양이온 전기분무) m/z 163 (MH+, 100％).
(f) 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
1,4-디옥산 (5.5 mL)/물 (1.1 mL) 중 3-에테닐-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진 (100 mg, 0.617 mmol)의 용액을 얼음/물에 냉각시키고, 나트륨 퍼요오데이트 (306 mg, 1.43 mmol) 및 오스뮴 테트록시드의 4％ 수용액 (0.55 mL)으로 처리하였다. 1시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 총 4.75시간의 교반 후에 용매를 증발시켰다. 1,4-디옥산을 첨가하고 증발시키고, DCM 약간의 ml을 첨가하고, 혼합물을 간단하게 초음파조에서 유지하였다. 전체 혼합물을 실리카 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트로 용출하여 생성물 (55 mg, 54％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 165 (MH+, 100％).
(g) 표제 화합물
MeOH (3 mL), 클로로포름 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.06 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.166 mmol) 및 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (30 mg, 0.183 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.106 g; 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (53 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 10％ MeOH-DCM (3x)으로 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고, 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (25 mg).
Figure 112009010384515-PCT00104
클로로포름/DCM 중 유리 염기를 과량의 에테르 (2 mL) 중 옥살산 (약 20 mg)으로 처리하고, 용액을 증발 건조시켰다. 에테르를 첨가하고, 담황색 고체를 수집하고 에테르로 세척하여 표제의 화합물 (31 mg)을 수득하였다.
실시예 37
4-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00105
(a) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
페닐메틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (12.9 g, 50 mmol) (페닐메틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 및 페닐메틸 클로라이도카르보네이트로부터 문헌 [A.J.Brouwer and R.MJ.Liskamp, European Journal of Organic Chemistry (2005), (3), 487-495]의 방법에 따라 제조됨), 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (10 g, 50 mmol), 탄산칼륨 (6.9 g, 50 mmol), 아세토니트릴 (100 mL) 및 DMF (30 mL)의 혼합물을 40℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 용매를 무기 잔류물로부터 따라버리고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 묽은 염수에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 백색 고체 (17.6 g, 93％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z: 378 (MH+).
(b) 1,1-디메틸에틸 [1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐] 카르바메이트
에탄올 (500 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (8.2 g, 21.8 mmol)의 용액을 밤새 10％ 차콜 상 팔라듐 (50％ 수분산액, 4.0 g) 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시키고 클로로포름과 공비 혼합하여 표제의 중간체 (5.4 g, 100％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z: 244 (MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 [1-(2-{[6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리디닐]아미노}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트
아세토니트릴 (35 mL) 및 DMF (10 mL) 중 2-클로로-6-(메틸옥시)-3-니트로피리딘 (1.9 g, 10 mmol), 1,1-디메틸에틸 [1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (2.43 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 최소 부피의 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 물 (1 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 실리카 컬럼에 첨가한 다음, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하여 황색 고체 (3.1 g, 78％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z: 396 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 [1-(2-{[3-아미노-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]아미노}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트
에탄올 (500 mL) 중 1,1-디메틸에틸 [1-(2-{[6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리디닐]아미노}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (3.0 g, 7.6 mmol)의 용액을 2시간 동안 10％ 차콜 상 팔라듐 (50％ 수분산액, 1.5 g) 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시키고 클로로포름과 공비혼합하여 보라색 오일 (2.8 g, 100％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z: 366 (MH+).
(e) 에틸 N-[2-({2-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]에틸}아미노)-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트
아세토니트릴 (40 mL) 및 DMF (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 [1-(2-{[3-아미노-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]아미노}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (2.8 g, 7.6 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.85 mL, 1.3 g, 7.6 mmol) 및 탄산칼륨 (2 g, 15.2 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 최소 부피의 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 실리카 컬럼에 첨가하고, 이것을 이어서 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하여 갈색 오일 (1.3 g, 38％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z: 452(MH+).
(f) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
톨루엔 (400 mL) 중 에틸 N-[2-({2-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]에틸}아미노)-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (1.2 g, 2.7 mmol)의 용액을 아르곤하에 24시간 동안 환류로 가열하였다. 이 용액을 실온에서 이산화망간 (2.0 g, 23 mmol)으로 처리하였다. 7시간 후에, 혼합물을 여과하고, 따뜻한 톨루엔으로 세척한 다음 증발시켜 암색 오일을 수득하였다. 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 황색 고체 (470 mg, 43％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z: 404 (MH+).
(g) 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
DCM/트리플루오로아세트산 (10 ml/ 10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (470 mg, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리한 다음, 생성된 고체를 진공하에 건조시켰다. 고체를 DCM/MeOH (20 ml/20 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 (그람 당 카르보네이트 2.3 mmol, 3 g, 약 8 mmol)로 처리하였다. 1.5시간 후에 혼합물을 여과하고, 적은 부피의 DCM 및 MeOH로 교차 세척하였다. 합친 여액을 증발시켜 황색 오일을 수득하였다 (수지로부터의 미립자 물질로 오염됨). 이 잔류물을 DCM 중 20％ MeOH (20 mL)로 처리하고 여과하고 증발시켜 황색 오일 (350 mg, 100％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z: 304 (MH+).
(h) 표제 화합물
무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (150 mg, 0.494 mmoles) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (82 mg, 0.496 mmoles)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (316 mg, 1.49 mmoles)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL) 및 10:1 DCM:MeOH (10 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 10:1 DCM:MeOH (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿(frit)을 통해 통과시키고 오렌지색 검으로 증발시켰다. 0％ 내지 30％ DCM/MeOH 구배 용출액으로 용출하면서 20 g 실리카 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 검으로서 수득하였다 (128 mg, 57％ ).
Figure 112009010384515-PCT00106
클로로포름 (3.5 mL) 중 유리 염기 (128 mg, 0.283 mmoles)의 용액을 디에틸 에테르 중 1M HCl (1 mL) 및 무수 디에틸 에테르 (4 mL)로 처리하였다. 원심분리 후에 용매를 따라버리고, 고체를 건조시켜 표제의 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (154 mg).
실시예 38
1-(2-{4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00107
(a) {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리디닐}메틸 아세테이트
(5-({[4-(메톡시)페닐]메틸}옥시)-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-피리디닐)메틸 아세테이트 (합성을 위해, WO 2004058144 실시예 60(d) 참조) (10 g, 23 mmol)를 아세토니트릴 (400 mL) 및 트리에틸아민 (65 mL) 중에 용해시키고, 구리(I) 요오다이드 (0.44 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 아르곤 블랭킷 하에 두었다. 트리메틸실릴아세틸렌 (10 mL, 69 mmol) 및 비스(트리페닐포 스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.645 g, 0.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다 (황산나트륨). 40-60℃ 석유 에테르 중 20-75％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 오일 (8.4 g, 96％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 384 (MH+).
(b) {5-히드록시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리디닐}메틸 아세테이트, 트리플루오로아세테이트
DCM (70 mL) 중 {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 (8.45 g, 22 mmol)를 트리플루오로아세트산 (9.4 mL) 및 트리에틸실란 (3.33 mL)으로 처리하고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, DCM 중 2-8％ MeOH 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 오일 (10 g, 100％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 264 (MH+).
(c) 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트
{5-히드록시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리디닐}메틸 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 (10 g, 22 mmol)를 피리딘 (200 mL) 중에 용해시키고, 구리(I) 요오다이드 (5.2 g, 27 mmol)로 처리한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 구리 잔류물을 제거하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 건조시키고, 40-60℃ 석유 에테르 중 10-60％ 에틸 아세테이트 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트 (1.15 g, 27％) 및 덜 극성인 생성물 [2-(트리메틸실릴)푸로[2,3-c]피리딘-5-일]메틸 아세테이트 (1.3 g, 23％)를 오일로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 192(MH+) 및 MS (양이온 전기분무) m/z 264 (MH+).
(d) 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트 (1.15 g)의 용액을 2M 수산화나트륨 (12 mL)으로 처리한 다음, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 분획을 분리하고 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 이로써 오일을 수득하였다 (0.63 g, 70％).
MS (양이온 전기분무) m/z 150 (MH+).
(e) 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올
푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올 (1.29 g, 8.7 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1 기압하에 10％ 차콜 상 팔라듐 패이스트 상에서 18시간 동 안 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 생성물 (1.31 g, 100％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 152(MH+).
(f) 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드
2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올 (1.31 g, 8.7 mmol)을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 망간(IV) 디옥시드 (6 g, 69 mmol)로 처리하고, 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 오일을 수득하였다 (0.9 g, 70％).
MS (양이온 전기분무) m/z 150 (MH+).
(g) 표제 화합물
MeOH (3 mL), 클로로포름 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.06 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.166 mmol) 및 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드 (30 mg, 0.20 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g; 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액를 첨가하여 염기성화시키고, 수성상을 10％ MeOH-DCM으로 수회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH-DCM로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기 (50 mg, 71％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00108
클로로포름/DCM 중의 유리 염기를 1,4-디옥산 중 0.4M 염화수소 (0.6 mL)로 처리하고 증발 건조시켜 디히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 39
1-(2-{4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00109
MeOH (3 mL), 클로로포름 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.06 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.166 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조)(35 mg, 0.20 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g; 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 내지 8시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 수성상을 10％ MeOH-DCM으로 수회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH-DCM로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기 (68 mg, 91％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00110
클로로포름/DCM 중 유리 염기를 1,4-디옥산 중 0.4M 염화수소 (0.75 mL)로 처리하고 증발 건조시켜 디히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 40
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00111
(a) 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)티오]에탄올
테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (19 mL) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (25 g)의 용액을 0℃에서 (빙조 냉각) 2-머캅토에탄올 (8.33 mL)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 DCM과 함께 교반하고, 고체를 수집하고, 물, 에테르 및 펜탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 생성물 (22.9 g)을 수득하였다. 합친 수성 분획 및 유기 분획을 절반 부피로 증발시켜 추가의 고체를 얻고, 이것을 상기와 같이 세척하고 건조시켰다 (5.0 g). 전체 수율의 고체 (27.9 g; 91％)는 NMR에 의해 일부 브로모-유사체 (5-10％)를 함유하였다.
(b) 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진
무수 1,4-디옥산 (250 mL) 중 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)티오]에탄올 (13 g) (50℃에서 진공하에 미리 건조시킴)의 용액을 수소화리튬 (3 g)으로 부분씩 처리하고, 105-110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭하였다. 5M 염산을 사용하여 용액이 pH 10-11이 되도록 하고, 용액을 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 4x로 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고, 0-100％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 (1.61 g) (브로모 종 약 10％ 함유)를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00112
(c) 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진
디메톡시에탄 (2 mL) 중 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진 (1.0 g)의 용액을 아르곤하에 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (135 mg), 탄산칼륨 (0.695 g), 트리에테닐보록신 피리딘 착물 (0.8 g) 및 물 (3.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 105℃에서 가열하였다. 추가의 트리에테닐보록신 피리딘 착물 (0.4 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, DCM (4x)으로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시키고, 0-100％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하는 실리카겔 (70 g) 상에서 크로마토그래피하여 고체 (0.56 g) (LC-MS에 의한 순도 87％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 181(MH+).
(d) 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 (20 ml/5 mL) 중 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진 (320 mg)의 용액을 오스뮴 테트록시드 (4％ w/v, 2 mL) 및 나트륨 퍼요오데이트 (1.0 g)의 수용액으로 처리하고, 빙조에서 먼저 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 2.5시간 후에 혼합물을 증발 건조시키고 1,4-디옥산 및 클로로포름 중에 용해시켰다. 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 컬럼 (50 g)에 첨가하고, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 백색 고체 (116 mg, 36％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 183 (MH+).
(e) 표제 화합물
MeOH (3 mL), 클로로포름 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.06 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.166 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (35 mg, 0.20 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g; 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 내지 8시간 동안 교반하였다. 추가의 트리아세톡시보로히드리드 (100 mg)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 트리아세톡시보로히드리드 (100 mg)를 추가로 첨가한 다음, 8시간 후에 추가의 알데히드 (5 mg)와 함께 또다른 50 mg을 첨가하였다. 다시 밤새 계속 교반하였다. 중탄산나트륨 수용 액을 첨가하여 염기성화시키고, 수성상을 10％ MeOH-DCM으로 수회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (25 mg, 33％).
Figure 112009010384515-PCT00113
클로로포름/DCM 중 유리 염기를 1,4-디옥산 중 0.4M 염화수소 (0.25 mL)로 처리하고 증발 건조시켜 디히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 41
1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00114
(a) 1,1-디메틸에틸 {(3R,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-3-히드록시-4-피페리디닐}카르바메이트
(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 메틸 헤미아세탈 (200 mg, 0.8396 mmol) 및 1,1-디메틸에틸[(3R,4S)-3-히드록시-4-피페리디닐]카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 5(c) 참조, 시스-(3-히드록시-피 페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 거울상이성질체 1) (182 mg, 1당량)를 MeOH (0.5 mL)를 더한 클로로포름 (10 mL) 중에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (534 mg, 3당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 mL)을 첨가하고, DCM 중 20％ v:v MeOH (3x200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 DCM 중 0-20％ (MeOH 중 2M 암모니아)로 용출하는 컬럼 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (247 mg)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 407 (MH+).
(b) 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸 {(3R,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-3-히드록시-4-피페리디닐}카르바메이트 (240 mg, 0.5905 mmol)를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (2 mL)로 처리하였다. 비등 및 침전물의 형성이 관찰되었다. 2시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 감압하에 밤새 건조시켜 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다 (220 mg).
MS (ES+) m/z 307 (MH+).
(c) 표제 화합물
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (100 mg, 0.2637 mmol)를 9:1 v:v 클로로포름:MeOH (5 mL) 중에 실온에서 아르곤하에 교반하고, 트리에틸아민 (129 ㎕, 3.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (44 mg, 0.264 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 한번에 첨가되는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (168 mg)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 주말 내내 실온에서 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 mL)을 첨가하고, 유기상을 DCM으로 희석시켜 전체 부피가 약 20 ml가 되게 하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수성상을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합친 DCM 추출물을 감압하에 증발시키고, MDAP로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 회백색 발포체로서 수득하였다 (66 mg).
Figure 112009010384515-PCT00115
DCM 중에 용해시키고 1당량의 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
실시예 42
1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00116
(a) 1,1-디메틸에틸 ((3R,4S)-3-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
[7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 메틸 헤미아세탈 (200 mg, 0.7992 mmol) 및 1,1-디메틸에틸[(3R,4S)-3-히드록시-4-피페리디닐] 카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 5(c) 참조, 시스-(3-히드록시-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 거울상이성질체 1) (173 mg, 1당량)를 MeOH (0.5 mL)를 더한 클로로포름 (10 mL) 중 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (508 mg, 3당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, DCM 중 20％ v:v MeOH (3x200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 DCM 중 0-20％ (MeOH 중 2M 암모니아)로 용출하는 컬럼 실 리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 1,1-디메틸에틸 ((3R,4S)-3-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (263 mg)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 419 (MH+).
(b) 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸 ((3R,4S)-3-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (258 mg, 0.6165 mmol)를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (2 mL)로 처리하였다. 비등 및 침전물의 형성이 관찰되었다. 2시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 감압하에 밤새 건조시켜 표제의 화합물을 담핑크색 고체로서 수득하였다 (223 mg).
MS (ES+) m/z 319 (MH+).
(c) 표제 화합물
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (100 mg, 0.2556 mmol)를 9:1 v:v 클로로포름:MeOH (5 mL) 중 실온에서 아르곤하에 교반하고, 트리에틸아민 (125 uL, 3.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2,3-디히드로[1,4] 디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 한번에 첨가되는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (163 mg)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (3 mL)을 첨가하고, 유기상을 DCM으로 희석시켜 총 부피가 약 20 ml가 되게 하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수성상을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합친 DCM 추출물을 감압하에 증발시키고 MDAP로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 회백색 발포체로서 수득하였다 (45 mg).
Figure 112009010384515-PCT00117
DCM 중에 용해시키고 1당량의 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
실시예 43
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6,7-디플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00118
(a) 6,7-디플루오로-2(1H)-퀴녹살리논
에탄올 (25 mL) 중 4,5-디플루오로-1,2-벤젠디아민 (0.60 g) 및 톨루엔 중 50％ 에틸 글리옥살레이트 (0.87 mL)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 밤새 냉장시킨 후에, 생성된 고체를 수집하고 빙냉 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 고체 (0.57 g; 75％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 183 (MH+).
(b) 6,7-디플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논
무수 탄산칼륨 (1.3 g; 9.4 mmol)을 함유한, 무수 DMF (10 mL) 중 6,7-디플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 (0.57 g; 3.13 mmol)의 용액을 알릴 요오다이드 (0.3 1 ml; 3.45 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물를 DCM (3x)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 0-50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (0.44 g, 63％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 223 (MH+).
(c) 6,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드
1,4-디옥산 (25 mL) 및 물 (50 mL) 중 6,7-디플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논 (0.44 g; 1.98 mmol)의 용액을 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액; 2.49 mL) 및 나트륨 퍼요오데이트 (1.95 g)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2.75시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 증발로 제거하고, 수성 잔류물을 DCM/MeOH로 수회 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 알데히드 및 상응하는 메틸 헤미아세탈의 혼합물 (대략 1:1 0.38 g, 80％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 225 (MH+), 239 (헤미아세탈로부터의 M.CH3+).
(d) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[2-(6,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
무수 MeOH (0.2 mL) 및 클로로포름 (5 mL) 중 6,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드/메틸 헤미아세탈 혼합물 (대략 1:1, 0.19 g; 0.79 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (0.2 g, 0.8 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.5 g, 2.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 수회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-10％ MeOH/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 생성물 (0.26 g, 59％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 558 (MH+).
(e) 표제 화합물
DCM (5 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[2-(6,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (0.26 g, 0.46 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (5 mL)로 처리하고 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 (최종적으 로 50℃에서 진공하에 건조시킴) 표제의 화합물 (0.256 g, 105％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 458 (MH+).
소량 (6-7 mg)의 디히드로클로라이드 염을 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 DCM으로 3회 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 소량 샘플의 유리 염기를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00119
실시예 44A
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00120
(a) 페닐메틸 4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트
DCM (200 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 페닐메틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(e) 참조) (14.4 g 조물질, 11 g, 47 mmol에 상응함) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (제조를 위해 실시예 6(e) 참조) (6.46 g, 39 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음, 얼음에서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (12.4 g)로서 냉각시 키고, 15분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 처리하여 중성화시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-10％ MeOH/DCM로 용출하면서 실리카 (750 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (11.1 g, 62％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 385 (MH+).
(b) 페닐메틸 4-((6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸) {[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리딘카르복실레이트
중탄산나트륨 (7.34 g)을 MeOH (200 mL) 중 페닐메틸 4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 (11.1 g, 29 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 후에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.98 g, 32 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대략 3일 동안 교반한 다음 여과하고 증발시켰다. 0-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 (500 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.89 g, 85％).
MS (양이온 전기분무) m/z 485 (MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트
에탄올 (90 mL) 중 페닐메틸 4-((6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸) {[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리딘카르복실레이트 (11.89 g. 25 mmol)를 10％ 차콜 상 팔라듐 (수성 패이스트, 2 g)으로 21시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 백색 고체 (8.5 g, 97％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 351(MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
무수 MeOH (0.5 mL) 및 클로로포름 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (0.68 g, 1.94 mmol) 및 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드 (제조를 위해 실시예 34(c) 참조) (0.4 g, 1.94 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.23 g, 5.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 수회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH/에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 (50 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (0.37 g, 35％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 541(MH+).
(e) 표제 화합물
DCM (7 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]- 4-피페리디닐}카르바메이트 (0.37 g, 0.68 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (7 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켜 (50℃에서 진공하에 최종 건조시킴) 표제의 화합물을 연황색 고체 (0.35 g, 100％)로서 수득하였다. 일부분의 염 (10 mg)을 수성 NaHCO3으로 처리하고 10％ MeOH/DCM으로 추출하고, 유기층을 분리하고 건조시키고 증발시켜 유리 염기를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00121
실시예 44B
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 벤조에이트
과량의 이소프로필아민을 함유한 디히드로클로라이드 메탄올:이소프로판올:아세토니트릴 (0.2:0.2:1.2) 중에 용해된 1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논을 HPLC (키랄팩 IA 5u, 21 x 250 mm 컬럼, 20 ml/분으로 80:20:0.1-아세토니트릴:이소프로판올:이소프로필아민으로 용출, 50 mg 주입 중 330 mg, 254 nm에서 uv 검출)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (177 mg)을 수득하였다.
유리 염기를 MeOH 중에 슬러리화시키고, 1.0당량의 벤조산을 첨가하여 완전한 용액을 수득하였다. 반고체로 농축하고 메틸 t-부틸 에스테르를 첨가하고 재농축하고 (5x) 황색 고체를 45℃에서 건조시켜 벤조에이트 염 (226 mg)을 수득하였 다.
Figure 112009010384515-PCT00122
실시예 44C
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 푸마레이트
방법 1
MeOH 중 0.5M 푸마르산 1당량 (5.9 mL)을 DCM 중 1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 (1.30 g, 2.95 mmol)의 용액에 첨가한 다음 증발시켜 표제 화합물의 푸마레이트 염을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.55 g).
방법 2
(a) 메틸 N-(4-플루오로-2-니트로페닐)글리시네이트
2,5-디플루오로니트로벤젠 (54.6 g, 343 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (47.3 g, 374 mmol) 및 트리에틸아민 (114.5 mL, 818 mmol)의 혼합물을 65℃ (내부 온도)에서 THF (1500 mL) 중에서 3일 밤에 걸쳐 가열하였다. 추가의 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (30 g) 및 트리에틸아민 (20 mL)을 첨가하고, 추가 2일 밤 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 5M 염산으로 처리하고, 오렌지색 고체를 여과하고 웰을 물 (총 약 2 L)로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 (58.5 g)을 수득하였다. 이어 서, 생성물을 에틸 아세테이트 (총 600 ml)로 추출하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 물 (1 L)로 슬러리화시키고 여과하고 건조시켜 생성물 (40 g, 51％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) 229 (MH+)
(b) 7-플루오로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논
물 (2000 mL) 중 메틸 N-(4-플루오로-2-니트로페닐)글리시네이트 (40 g, 175 mmol)를 90℃로 가열하였다. 나트륨 디티오나이트 (243.8 g, 1401 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 고체를 여과해 내고 물로 세척하고 건조시켜 생성물 (13.75, 47％)을 수득하였다. 약 700 mL로 증발시킴으로써 액체를 농축하고 추가 침전물을 얻고, 이것을 여과하고 세척하고 건조시킨 후에, 추가의 생성물 (1.90 g: 전체 수율 15.65 g, 54％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) 167 (MH+)
(c) 7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논
디클로로메탄/메탄올 (1 :1, 600 mL) 중 7-플루오로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논 (15.65 g, 92.88 mmol)의 용액을 이산화망간 (78.25 g)과 함께 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 10％ 메탄올/디클로로메탄 (약 1 L)으로 수회 통과 세척하고, 여액을 증발시켜 생성물 (7.27 g)을 수득하였다. 잔류 여과 고체를 60-70℃에서 디메틸포름아미드로 수회 추출한 다음, 추출물을 여과하고 증발시켜 추가의 생성물 (6.66 g)을 수득하였고, 전체 수율은 13.93 g (91.5％)이었다.
MS (양이온 전기분무) 165 (MH+)
(d) 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논
디메틸포름아미드 (60 mL) 중 7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 (3.84 g, 23 mmol), 알릴 요오다이드 (2.39 mL, 25.5 mmol) 및 탄산칼륨 (9.56 g, 69.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/물 중에 용해시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다.
조 생성물을 0-50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 200 g 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (3.29 g, 70％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) 205 (MH+)
(e) 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드
2-부탄올 (500 mL) 및 물 (920 mL) 중 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논 (7.9 g, 38.7 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트 (38.15 g, 178.3 mmol)의 용액을 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액; 10 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이것을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 디클로로메탄/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 실온에서 증발시켜 알데히드 (7.82 g, 80％, LCMS에 의한 순도 82％)를 수득 하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 207 (MH+).
별법으로 3:1 DCM/MeOH 중의 오존분해에 이은 메틸 술파이드로의 처리에 의해 산화를 수행하여 알데히드 및 헤미아세탈의 혼합물을 생성할 수 있고, 이것을 다음 단계에 사용할 수 있다.
(f) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4- 피페리디닐}카르바메이트
메탄올 (200 mL) 및 클로로포름 (400 mL) 중 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드 (9.56 g, 46.4 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (10.2 g, 51 mmol)의 용액을 3Å 분자체와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (30 g, 140 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (15 g)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 2M 수산화나트륨을 첨가함으로써 수성상이 pH8이 되게 한 다음, 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 50-70％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카겔 (1 Kg) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (6.25 g)을 수득하였다. 순수하지 않은 물질 (6.7 g)을 유사한 제조로부터의 추가 1.08 g의 순수하지 않은 물질과 함께 상기와 같이 용출하면서 실리카 (600 g) 상에서 다시 크로마토그래피하여 추가 생성물 (3.65 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 391(MH+).
1,2-디클로로에탄을 용매로서 사용하고 반응 동안 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 온도를 5℃ 미만으로 유지하여 고리 환원 생성물의 형성을 방지할 수 있다.
(g) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
메탄올 (90 mL) 및 디클로로메탄 (150 mL) 중 1,1-디메틸 에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (8.72 g, 22.36 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (150 mL) (느린 기류로 첨가되고, 일부 발열 및 빠른 침전이 관찰됨)로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하였다. 고체를 여과해 내고, 에테르로 세척하고 건조시켜 아민 염을 회색-녹색 고체로서 수득하였다 (8.06 g, 99％).
MS (양이온 전기분무) m/z 291(MH+).
DCM 중 TFA를 HCl 대신 사용할 수 있고, 트리플루오로아세테이트 염을 생성하고, 이것을 다음 단계에 사용할 수 있다.
(h) 표제 화합물
1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로 클로라이드 (8.06 g, 22.2 mmol), 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (4.08 g, 24.45 mmol) 및 트리에틸아민 (8.03 mL, 55.5 mmol)을 무수 클로로포름 (250 mL) 및 무수 메탄올 (200 mL) 중에 혼합하고, 환류하에 3Å 분자체와 함께 6 내지 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (18.9 g, 89.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 부분의 아세톡시보로히드리드 (10 g)를 첨가하고, 6시간 후에 추가 5 g을 더 첨가하였다. 추가 2시간 교반한 후에, 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시키고, 조 생성물을 0-20％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 (500 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 유리 염기로서 수득하였다 (대략 10 및 20％ 메탄올에서 2개 세트의 분획으로서 용출됨, 5.98 g, 61％).
TFA 염을 HCl 염 대신 사용할 수 있고, 용매로서의 디메틸아세트아미드/이소프로판올을 클로로포름/메탄올 대신 사용할 수 있고, 보로히드리드의 첨가 후에 추가 당량의 TFA를 첨가할 수 있다.
메탄올 (대략 40 mL) 중 푸마르산 (1.58 g, 1 당량)의 용액을 디클로로메탄/메탄올 중 유리 염기 (대략 200 mL)에 첨가하였다. 용매를 증발시켜 푸마레이트 염을 회백색 고체로서 수득하였다 (7.41 g).
적은 부분의 푸마레이트 염을, 가열하면서 최소량의 메탄올 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 실온에서 서서히 증발시켜 회백색 미세 결정을 수득하였다. 에탄올로부터 결정화하여 결정질 푸마레이트 염 (융점 230-232℃)을 수득할 수 있다.
조질 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 유리 염기 (266.6 g, 순도 77％-99％)를 이동상으로서 50:50:0.1 아세토니트릴:메탄올:이소프로필아민을 사용하는 키랄팩 AD (20 미크론, 101.6 mm x 250 mm)를 사용하여 정제용 키랄 HPLC에 의해 99.5％ 순도로 화학적으로 정제하였다. 목적 분획 용액을 합치고, 생성물이 결정화되어 증점 백색 슬러리가 얻어질 때까지 고진공하에 50-55℃에서 최소 교반 부피로 농축하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 생성물을 여과로 수집하고 메탄올로 헹구었다. 50-55℃/<5 mm Hg에서 일정 중량으로 건조시킨 후에, 총 215.5 g의 순수한 유리 염기를 수득하였다. 융점은 시차 주사 열량계에 의해 187.84℃로 설정되었다 (TA 기기 모델 Q100 시차 주사 열량계 상에서 수행됨. 샘플을 넣고 A1 DSC 팬에서 칭량함. 팬을 판매자에 의해 공급되는 수동 압착기를 이용하여 밀봉함. 샘플을 15℃/분으로 35℃에서 300℃로 상승시킴).
실시예 44D
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 히드로클로라이드
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 푸마레이트 30 mg을 메탄올 0.25 ml 중에 슬러리화시키고, 이소프로필아민 3방울을 첨가한 다음, 이소프로판올 0.25 ml 및 아세토니트릴 1.0 ml를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하여 샘플을 용해시킨 다음, 30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 키랄팩 IA 컬럼 (5um, 21x250 mm) 상에서 80:20:0.1 아세토니트릴:이소프로판올:이소프로필아민으로 용출시키고, 주 분획을 백색 고체 (20 mg)로 농축하였다. 이것을 따뜻한 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 1 당량의 수성 6N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 50℃에서 고진공하에 건조시켜 모노히드로클로라이드 염 (22 mg)을 수득하였다.
실시예 44E
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 시트레이트
아세톤 (7.0 mL)을 결정질 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸){1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 유리 염기 (152.90 mg, 0.3471 mmoles)에 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 50℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 슬러리에 시트르산 (물 중3.0 M 용액, 1.0당량)을 실온에서 첨가하였다. 산 첨가로 제조된 증점 슬러리를 아세톤의 두번째 분취액 (3.0 mL)과 합쳤다. 이어서 슬러리를 50℃로 12시간 동안 가열하고, 23℃로 서서히 냉각시키고 (냉각 속도 0.1℃/분), 23℃에서 12시간 동안계속 교반하였다. 슬러리를 5℃로 추가 냉각시키고 (냉각 속도 0.1℃/분), 5℃에서 12시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 15분 동안 공기-건조시켰다. 얻어진 결정질 시트레이트 염의 중량은 187.3 mg이었다.
실시예 44F
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 L-타르트레이트
이소프로판올 (500 ㎕)을 결정질 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 유리 염기 (20.40 mg, 0.0463 mmoles)에 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 40℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 슬러리에 L-타르타르산 (메탄올 중 1.0M 용액, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 40℃로 5시간 동안 가열하고, 23℃로 서서히 냉각시키고 (냉각 속도 O.1℃/분), 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 슬러리를 5℃로 더 냉각시키고 (냉각 속도 0.1℃/분), 5℃에서 48시간 동안 계속 교반하였다. L-타르트레이트 염의 샘플을 슬러리 분취액 (75 ㎕)을 여과함으로써 수득하였다.
실시예 45
6-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure 112009010384515-PCT00123
무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (0.5 mL) 중 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (50 mg, 0.1648 mmoles) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (29.4 mg, 0.1648 mmoles)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (104.7 mg, 0.494 mmoles)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL) 및 9:1 DCM:MeOH (5 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 9:1 DCM:MeOH (10 mL) 및 5:1 DCM:MeOH (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합치고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 오렌지색 검으로 증발시켰다. 80:20 DCM:MeOH 용출액으로 용출하는 10 g 실리카 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 황색 검으로서 수득하였다 (39.8 mg, 52％).
Figure 112009010384515-PCT00124
실시예 46A
4-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00125
무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (0.5 mL) 중 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (50 mg, 0.1648 mmoles) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (30.1 mg, 0.181 mmoles)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (115 mg, 0.543 mmoles)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 24시간 동안 교반하였다. 추 가 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (15 mg, 0.09 mmoles) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (50 mg, 0.236 mmoles)를 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 mL) 및 9:1 DCM:MeOH (5 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 9:1 DCM:MeOH (10 mL) 및 5:1 DCM:MeOH (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합치고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 오렌지색 검으로 증발시켰다. 20:1 내지 10:1 DCM:MeOH 구배 용출액으로 용출하는 20 g 실리카 컬럼 상에서 여과하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 검으로서 수득하였다 (26.1 mg, 35％).
Figure 112009010384515-PCT00126
클로로포름 (2 mL) 중 유리 염기 (26.1 mg, 0.058 mmoles)의 용액을 디에틸 에테르 중 1M HCl (1 mL) 및 무수 디에틸 에테르 (1 mL)로 처리하고 증발시켜 디히드로클로라이드를 연녹색 발포체로서 수득하였다. 유리 염기의 MS.
실시예 46B
4-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 푸마레이트
1당량의 푸마르산을 4-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온의 용액에 첨가한 다음 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 47
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00127
(a) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논
무수 MeOH (5 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (0.363 g, 1 mmol)의 용액에 MeOH 중 나트륨 메톡시드의 25 wt.％ 용액 (0.87 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 환류하에 밤새 가열한 후에, 추가 부분의 나트륨 메톡시드 용액 (0.22 mL)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 가열하였다. 수성 염화암모늄 (96방울)을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 10％ MeOH/DCM으로 수회 추출하고, 추출물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 0-20％ (2M 암모니아/MeOH)/DCM으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물 (0.20 g, 66％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 303 (MH+).
(b) 표제 화합물
MeOH (8 mL) 및 클로로포름 (8 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논 (200 mg; 0.66 mmol) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (116 mg, 0.70 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.54 g; 2.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 알데히드 (20 mg) 및 아세톡시보로히드리드 (100 mg)를 첨가하고, 이것을 7시간 후에 반복하였다. 혼합물을 3일 동안 계속 교반한 다음, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 10％ MeOH-DCM으로 3회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (155 mg, 52％).
Figure 112009010384515-PCT00128
클로로포름/DCM/MeOH 중 유리 염기를 1,4-디옥산 중 0.4M 염화수소 (1.7 mL)로 처리하고 증발 건조시켜 표제의 화합물, 디히드로클로라이드 염을 수득하였다.
1당량의 벤조산을 1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논의 용액에 첨가한 다음 증발시켜 벤조에이트 염을 수득하였다.
실시예 48
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00129
MeOH (3 mL), 클로로포름 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.06 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.166 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2003/087098 실시예 20(e) 참조) (33 mg, 0.197 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g; 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 5일 동안 교반하고, 2부분의 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g)를 첨가하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 수성상을 10％ MeOH/DCM으로 수회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (20 mg, 27％).
Figure 112009010384515-PCT00130
DCM 중 유리 염기를 1당량의 0.5M 푸마르산 (0.1 mL)으로 처리하고 증발 건조시켰다. 고체를 에테르 및 MeOH로 연화처리하고 건조시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 49
1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6,7-디플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 트리플루오로아세테이트
Figure 112009010384515-PCT00131
(a) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(6,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)카르바메이트
무수 MeOH (0.25 mL) 및 클로로포름 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (0.31 g, 0.89 mmol) 및 6,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드/메틸 헤미아세탈 혼합물 (대략 1:1, 0.2 g, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.57 g, 2.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 수회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 생성물 (0.17 g, 34％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 559 (MH+).
(b) 표제 화합물
DCM (0.65 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(6,7-디플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹 살리닐)에틸]-4-피페리디닐}(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)카르바메이트 (0.17 g, 0.305 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.43 mL, 5.78 mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제의 화합물 (0.149 g)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00132
실시예 50
7-클로로-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure 112009010384515-PCT00133
메탄올 (2 mL), 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (100 mg; 0.33 mmol) 및 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003064421, 실시예 15(c) 참조) (70 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (130 mg; 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 시키고, 0-10％ 메탄올-DCM-1％ NH4OH으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물 (80 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00134
1당량의 벤조산을 MeOH 중 7-클로로-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 용액에 첨가한 다음 증발시켜 표제 화합물의 벤조에이트 염을 수득하였다.
실시예 51A
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00135
(a) 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온
MeOH (5 mL) 중 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (196 mg, 0.956 mmol)의 용액을 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25％ w/v, 1.03 ml. 4.780 mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (15 mL) 중 추가의 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (657 mg, 3.204 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25％ w/v, 3.45 ml. 16.02 mmol)와 함께 반복하였다. 상기 반응을 또한 1시간 동안 교반하고, 그후 2개의 반응 혼합물을 합치고, 물 (100 mL)로 처리하였다. 이어서 혼합물을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이것을 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (846 mg, 94％).
MS (ES+) m/z 218 (MH+).
(b) [7-(메틸옥시)-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서)
7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (846 mg, 3.900 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트 (2.09 g, 9.75 mmol)를 첨가한 다음 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 0.83 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 20％ MeOH/DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 [7-(메틸옥시)-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일]아세트알데히드 (대부분 메틸 헤미아세탈로서 존재함)를 순수하지 않은 갈색 고체로서 수득하였다 (969 mg, 113％).
MS (ES+) m/z 220 (MH+) 252(메틸 헤미아세탈H+).
(c) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
클로로포름 (40 mL) 중 [7-(메틸옥시)-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (969 mg, 3.510 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (1.22 g, 3.510 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (377 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 더 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 10％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 순수하지 않은 황색 발포체로서 수득하였다 (1.408 g, 73％).
MS (ES+) m/z 553 (MH+).
(d) 표제 화합물
클로로포름 (20 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진- 4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (1.408 g, 2.551 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 추출하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체로서 수득하였다 (266 mg, 23％).
Figure 112009010384515-PCT00136
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 51B
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 디포르메이트
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 MDAP로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 52
6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸} -3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온
Figure 112009010384515-PCT00137
(a) (2E)-3-(에틸옥시)-2-프로페노일 클로라이드
내부 온도를 0℃에서 유지하도록 하는 속도로 0℃로 냉각된 옥살릴 클로라이드 (40 mL, 0.453 mol)의 용액에 N2 하에 첨가 깔대기를 통해 에틸 비닐 에테르 (29 mL, 0.302 mol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃로 90분 동안 가열한 다음 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성물을 황색 오일로서 진공 증류로 단리하여 22 g (54％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00138
(b) (2E)-3-(에틸옥시)-N-[3-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드
DCM (400 mL) 중 m-아니시딘 (18. mL, 0.163 mol)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에 피리딘 (15.8 mL, 0.196 mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 첨가 깔대기를 통해 (2E)-3-(에틸옥시)-2-프로페노일 클로라이드 (22 g, 0.163 mol)를 첨가하였다. 상온으로 가온시킨 후에 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (400 mL)으로 희석시켰다. 조 생성물을 포화 NaHCO3 (2 x 400 mL), 염수 (1 x 250 mL) 및 0.25 M HCl (1 x 250 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 갈색 오일로 농축하고, 이것을 방치하여 고체화시켜 34 g (94％)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 222(MH+).
(c) 7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논
(2E)-3-(에틸옥시)-N-[3-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (25 g; 0.113 mol)를 진한 H2SO4 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 여과하였다. 조 생성물을 물로 세척하고 건조시켜 표제의 화합물 (12 g; 60％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00139
(d) 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논
DMF (70 mL) 중 7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (5 g, 0.029 mol)의 용액을 0℃에서 N2 하에 NaH (60％ 유분산액; 2.5 g, 0.063 mol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 상온으로 가온시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 알릴 요오다이드 (3.13 mL, 0.034 mol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (구배 - DCM 중5％ MeOH) 후에 생성물 4.2 g (68％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 215.8 (MH+).
(e) [7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드
1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (40 mL) 중 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (4.14 g, 0.019 mol)의 교반된 용액에 N2 하에 나트륨 퍼요오데이트 (9.5 g; 0.044 mol) 및 오스뮴 테트록시드 (10 mL, 4％ 수용액)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고 20％ MeOH/DCM (300 mL) 및 물 (200 mL)에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (순수한 에틸 아세테이트) 후에 생성물을 얻어 g (71％)의 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 217.8 (MH+).
(f) 페닐메틸 {[(3S,4R)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트
DCM (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3R,4R)-3-히드록시-4-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 (합성을 위해 WO 2006002047, 제조예 24(c) 참조, (±)-1,1-디메틸에틸 시스-3-히드록시-4-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 E2 이성질체) (2 g, 5.7 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 고진공하에 3시간 동안 두었다. 10:1 CHCl3:MeOH 100 ml 중에 용해된 TFA 염에 MP-카르보네이트 수지 (8 g; 22.8 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 표제의 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.4 g; 100％).
MS (ES+) m/z 251.3 (MH+).
(g) 페닐메틸 [((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트
페닐메틸 {[(3S,4R)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트 (300 mg, 1.20 mmol) 및 [7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 (260 mg, 1.12 mmol)를 1스페툴라의 고체 탄산나트륨과 함께 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (762 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 표제의 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (337 mg, 62％).
MS (ES+) m/z 452.3 (MH+).
(h) 1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논
페닐메틸 [((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트 (337 mg, 0.746 mmol)의 용액에 20％ Pd(OH)2/C를 첨가하고 탈기시키고 H2 1 atm하에 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (235 mg, 100％).
MS (ES+) m/z 318.3 (MH+).
(i) 표제 화합물
1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (118 mg, 0.372 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (77 mg, 0.398 mmol)를 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (241 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로서 수득하였다 (148 mg, 82％).
Figure 112009010384515-PCT00140
4N HCl/1,4-디옥산 149 ㎕를 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 53
6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸} -3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00141
1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (111 mg, 0.350 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (68 mg; 0.385 mmol)를 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (233 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 유리 염기를 담황색 오일로서 수득하였다 (97 mg, 58％).
Figure 112009010384515-PCT00142
4N HCl/1,4-디옥산 102 uL를 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 54
6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘- 1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00143
(a) 페닐메틸 [((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트
1:1 (MeOH/CHCl3) (40 mL) 중 [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (0.500 g, 2.29 mmol)의 용액에 페닐메틸 {[(3S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.658 g, 2.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.351 mL, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (1.46 g, 6.87 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일 (0.760 g, 73％)을 수득하였다.
LCMS : m/z 453 (M+H)+.
(b) 1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
MeOH (10 mL) 중 페닐메틸 [((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소 -1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트 (0.76 g, 1.68 mmol)의 용액에 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.20 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 20 PSI에서 파르(Parr) 진탕기 상에서 1시간 동안 H2에 적용하였다. 반응이 관찰되지 않았다. 이어서 용액을 50 PSI에서 파르 진탕기 상에서 H2에 적용하였다. 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축하였다 (0.408 g, 76％).
LCMS: m/z 319.2(M+H)+.
(c) 표제 화합물
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.140 g, 0.44 mmol)의 용액에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (0.078 g, 0.44 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서 Na(OAc)3BH (0.28 g, 1.32 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 물질을 HPLC (CH3CN/H2O w 1％TFA)로 추가 정제하여 표제의 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다 (0.066 g). 유리 염기를 MeOH 중 과량 중합체 지지된 카르보네이트 수지로 3시간 동안 처리함으로써 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00144
6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 MeOH 중 푸마르산 1당량으로 처리함으로써 푸마레이트 염을 형성하여 회백색 고체 (0.026 g, 10％)를 수득하였다.
실시예 55
6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00145
1:1(MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.140 g, 0.44 mmol)의 용액에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (0.085 g, 0.44 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.28 g, 1.32 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 물질을 HPLC (CH3CN/H2O w 1％ TFA)로 정제하여 표제의 화합물을 트리플루오로아세테이트 염 (0.090 g)으로서 수득하였다. 유리 염기를 MeOH 중 과량 중합체 지지된 카르보네이트 수지로 3시간 동안 처리함으로써 수득하였다. 이어서 실리카겔을 여과해 내고, 용액을 농축 감소시켰다.
Figure 112009010384515-PCT00146
6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3 (4H)-온을 1당량의 푸마르산으로 처리함으로써 푸마레이트 염을 형성하여 회백색 고체 (0.035 g, 13％)를 수득하였다.
실시예 56
1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00147
(a) 1,1-디메틸에틸 {(3S,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-3-히드록시-4-피페리디닐}카르바메이트
(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 메틸 헤미아세탈 (200 mg, 0.8396 mmol) 및 1,1-디메틸에틸[(3S,4R)-3-히드록시-4-피페리디닐]카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 5(c) 참조, 시스-(3-히드록시-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 거울상이성질체 2) (182 mg, 1당량)를 MeOH (0.5 mL)를 더한 클로로포름 (10 mL) 중에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (534 mg, 3당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수성상을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 DCM 중 0-20％ (MeOH 중 2M 암모니아)로 용출되는 컬럼 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 1,1-디메틸에틸 {(3S,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-3-히드록시-4-피페리디닐}카르바메이트 (310 mg)를 황갈색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 407 (MH+).
(b) 1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸 {(3S,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-3-히드록시-4-피페리디닐}카르바메이트 (310 mg, 0.7627 mmol)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (1 mL)로 처리하였다. 비등 및 침전물의 형성이 관찰되었다. 2시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 감압하에 밤새 건조시켜 1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다 (253 mg).
MS (ES+) m/z 307 (MH+).
(c) 표제 화합물
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (247 mg, 0.6513 mmol)를 9:1 v:v 클로로포름.MeOH (10 mL) 중 실온에서 아르곤하에 교반하고, 트리에틸아민 (318 ㎕, 3.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (108 mg, 합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 한번에 첨가되는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (414 mg)로 처리하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 (5 mL)을 첨가하고, 유기상을 DCM으로 희석시켜 총 부피가 약 100 ml가 되게 하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수성상을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합친 DCM 추출물을 감압하에 증발시키고, MDAP로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 발포체로서 수득하였다 (130 mg).
Figure 112009010384515-PCT00148
DCM 중에 용해시키고 1당량의 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
실시예 57
10-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-플루오로-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]퀴놀린-9(10H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00149
(a) 5-플루오로-3-니트로-1,2-벤젠디올
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 붕산 (20.45 g, 330.7 mmol) 및 과산화수소 (35％, 36.8 mL)를 진한 황산 (15 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (45 mL) 중 1-(5-플루오로-2-히드록시-3-니트로페닐)에타논 (15 g, 75.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, DCM (3x500 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 20％-80％ EtOAc:40-60 석유 에테르 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (6.55 g, 50％) (목적 생성물 및 1-(5-플루오로-2-히드록시-3-니트로페닐)에타논의 5:1 혼합물 (4 g) 및 회수된 1-(5-플루오로-2-히드록시-3-니트로페닐)에타논 (1.5 g))을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00150
(b) 7-플루오로-5-니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신
DMF (70 mL) 중 5-플루오로-3-니트로-1,2-벤젠디올 (6.55 g, 37.9 mmol), 무수 탄산칼륨 (21 g, 151.6 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (8.2 mL)의 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 목적 화합물 (6.96 g, 93％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00151
(c) 7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-아민
MeOH (500 mL) 중 7-플루오로-5-니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (6.96 g, 35 mmol) 및 5％ Pd/C (4 g)를 수소 기압의 존재하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 용매를 제거하고; 잔류물을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 추가의 5％ Pd/C (패이스트, 3 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (45 psi)의 존재하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 용매를 제거하고; 잔류물을 DCM (20 mL)으로 처리하고, 고체를 여과해 내고, DCM 중의 화합물을 실리카 (석유 에테르로 미리-습윤시킴) 상에 로딩하고, 10％-50％ EtOAc:40-60 석유 에테르 구배를 이용하여 정제하여 목적 화합물 (3 g, 51％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 170 (MH+).
(d) 6-플루오로-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린
진한 황산 (25 mL), 붕산 (2.22 g, 35.6 mmol), 철(II) 술페이트 오수화물 (831 mg, 2.99 mmol) 및 3-니트로벤젠 술폰산 나트륨 염 (7.25 g, 32.2 mmol)을 빙조로 냉각시킨 플라스크에서 교반하고; 글리세롤 (8.4 mL, 23 mmol) 및 7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-아민 (3.9 g, 23 mmol)에 이어 물 (25 mL)을 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 여과하였다. 6N 수산화나트륨 (130 mL)을 사용하여 여액을 pH 8로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (300 mL)와 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x300 mL)로 추출하고, 합친 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감소시켜 조물질을 얻고, 이것을 에틸 아 세테이트 중에 용해시키고 실리카 패드 상에서 여과로 정제하여 화합물을 담녹색 고체로서 수득하였다 (2.78 g, 60％).
MS (ES+) m/z 206 (MH+).
(e) 6-플루오로-10-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10-이움 요오다이드
톨루엔 (50 mL) 중 6-플루오로-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린 (2.78 g, 13.6 mmol) 및 알릴 요오다이드 (2.5 mL, 27.2 mmol)를 아르곤하에서 90℃에서 가열한 다음 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 따라버리고, 진공 오븐 내 40℃에서 밤새 고체를 건조시켜 목적 생성물 (4 g, 80％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 246(MH+).
(f) 7-플루오로-10-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온
6-플루오로-10-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10-이움 요오다이드 (4 g; 10.7 mmol), KOH (2.6 g; 47.1 mmol) 및 K3[Fe(CN)6] (7 g; 21.4 mmol)을 50％ 수성 1,4-디옥산 (100 mL) 중 실온에서 교반한 다음, 45℃에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 수성층을 15％ MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 0-4％ MeOH/DCM 구배를 사용하면서 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (0.62 g; 22％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 261(MH+).
(g) (7-플루오로-9-옥소-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10(9H)-일)아세트알데히드
7-플루오로-10-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온 (0.62 g, 2.4 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 상기 혼합물을 O3 버블링과 함께 25분 동안 교반한 후에, DMS (0.79 ml; 5.5 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이때 이것을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서 용매를 제거하여 목적 생성물 (0.75 g, >100％)을 수득하였다.
MS (ES+) 264 (MH+)
(h) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-9-옥소-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10(9H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (10 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 (7-플루오로-9-옥소-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10(9H)-일)아세트알데히드 (375 mg, 1.4 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (489 mg, 1.4 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 NaBH(OAc)3 (594 mg, 2.8 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 10％ MeOH/DCM에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 10％ MeOH/DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하고, 그후 목적 화합물 330 mg을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 597 (MH+).
(i) 표제 화합물
클로로포름 (6 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-9-옥소-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-10(9H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (330 mg)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (6 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 암베를리스트 A21 염기성 수지로 30분 동안 처리하였다. 수지를 여과해 내고, 용매를 제거하고; 잔류물을 0-30％ MeOH-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물의 유리 염기 (200 mg, 73％)를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00152
유리 염기를 MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl로 처리함으로서 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다. 유리 염기의 LCMS.
실시예 58
7-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-2(3H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00153
MeOH (3 mL), 클로로포름 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.06 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.166 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 48(e) 참조) (85％ 순도, 44 mg, 0.197 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g; 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 4일 동안 교반하면서, 2개의 추가 부분의 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g 및 0.22 g)를 첨가하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 수성상을 10％ MeOH/DCM으로 수회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기 (16 mg, 21％)를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00154
DCM 중 유리 염기를 0.5M 푸마르산 (0.07 mL, 1당량)으로 처리하고 증발 건조시켰다. 고체를 에테르로 연화처리하고 건조시켜 푸마레이트 염을 수득하였다.
실시예 59
7-플루오로-1-[2-(4-{[(7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)에틸]-2(1H)-퀴녹살리논 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00155
MeOH (3 mL), 클로로포름 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.06 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.166 mmol) 및 7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-2-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003/087098 실시예 307(f) 참조) (35 mg, 0.197 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 가열하였다. 클로로포름 (2 mL) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g; 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 다시 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 수성상을 10％ MeOH/DCM으로 수회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하는 실 리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기 (23 mg, 31％)를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00156
DCM 중 유리 염기를 0.5M 푸마르산 (0.1 mL, 1당량)으로 처리하고 증발 건조시켰다. 고체를 에테르로 연화처리하고 MeOH 중에 용해시키고 증발시키고 건조시켜 푸마레이트 염을 수득하였다.
실시예 60
6-클로로-4-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 1-옥시드 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00157
(a) N-(5-클로로-2-니트로페닐)우레아
톨루엔 (15 mL) 중 트리포스겐 (3.613 g, 12.175 mmol)의 용액에 톨루엔 (15 mL) 중 5-클로로-2-니트로아닐린 (2.100 g, 12.175 mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 첨가한 다음, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 수성 NH3에 조심스럽게 부었다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하 고 물 (100 mL), MeOH (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.558 g, 60％).
(b) 6-클로로-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 1-옥시드
NaOH 수용액 (물 15 ml 중 4.34 g NaOH) 중 N-(5-클로로-2-니트로페닐)우레아 (1.558 g, 7.230 mmol)의 현탁액을 환류에서 0.5시간 동안 가열한 후에 냉각시키고 물 (100 mL)로 처리하였다. 이어서 혼합물을 환류로 다시 가열하고, 고온 혼합물을 뷰흐너 깔대기(Buchner funnel)를 통해 여과하였다. 이어서 여액을 진한 HCl로 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하고 물 (20 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 목적 생성물 (700 mg, 49％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 198/200 (MH+).
(c) 6-클로로-4-(2-프로펜-1-일)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 1-옥시드
6-클로로-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 1-옥시드 (700 mg, 3.544 mmol)를 무수 DMF (20 mL) 중 아르곤하에 실온에서 현탁시키고, 교반된 현탁액을 K2CO3 (1.614 mg, 11.695 mmol) 및 알릴 요오다이드 (0.43 mL, 4.607 mmol)로 처리하였다. 이어서, 이것을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 추가의 알릴 요오다이드 (0.86 mL, 9.214 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 그후 물 (100 mL)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 DCM (3x200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이것을 DCM 중 0-5％ MeOH 구배로 컬럼 실리카 상의 크로마토그 래피로 정제하여 목적 생성물 (472 mg, 56％)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 238/240 (MH+).
(d) (6-클로로-1-옥시도-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일)아세트알데히드
6-클로로-4-(2-프로펜-1-일)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 1-옥시드 (104 mg, 0.438 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트 (234 mg, 1.096 mmol)를 첨가한 다음 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 0.09 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 20％ MeOH/DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 (6-클로로-1-옥시도-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일)아세트알데히드를 순수하지 않은 황색 오일로서 수득하였다 (89 mg, 85％).
MS (ES+) m/z 240/242(MH+).
(e) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(6-클로로-1-옥시도-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 (6-클로로-1-옥시도-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일)아세트알데히드 (89 mg, 0. 372 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합 성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (117 mg, 0.334 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (212 mg, 1.002 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 10％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (81 mg, 42％).
MS (ES+) m/z 573/574 (MH+).
(f) 표제 화합물
클로로포름 (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(6-클로로-1-옥시도-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (81 mg, 0.141 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 증발시키고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 발포체로서 수득하였다 (60 mg, 90％).
MS (ES+) m/z 473/475 (MH+).
Figure 112009010384515-PCT00158
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 61
6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00159
(a) 페닐메틸 {[(3R,4S)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트
DCM (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S,4S)-3-히드록시-4-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 (합성을 위해 WO 2006002047 제조예 24(c) 참조, (±)-1,1-디메틸에틸 시스-3-히드록시-4-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 E1 이성질체) (1 g, 2.85 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 고진공하에 3시간 동안 두었다. DCM 중에 용해된 TFA 염 (50 mL)에 MP-카르보네이트 수지 (4 g; 11.4 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 표제의 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (840 mg, 100％).
MS (ES+) m/z 251.3 (MH+).
(b) 페닐메틸 [((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸] 카르바메이트
페닐메틸 {[(3R,4S)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트 (840 mg, 3.35 mmol) 및 [7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 (663 mg, 3.05 mmol)를 무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (2 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.03 g, 9.12 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 표제의 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (1 g, 71％).
MS (ES+) m/z 452.8 (MH+).
(c) 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논
페닐메틸 [((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트 (1 g, 2.21 mmol)의 용액에 20％ Pd(OH)2/C를 첨가하고 탈기시키고 H2 1 atm 하에 2시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (622 mg, 89％).
MS (ES+) m/z 318.3 (MH+).
(d) 표제 화합물
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (146 mg, 0.460 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (98 mg, 0.506 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (306 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1 : DCM:MeOH:NH4OH) 후에 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로서 수득하였다 (91 mg, 40％).
Figure 112009010384515-PCT00160
디히드로클로라이드 염을 4N HCl/1,4-디옥산 유리 염기의 용액 92 ㎕에 첨가함으로써 제조하였다.
실시예 62
7-클로로-6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2R)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00161
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (68 mg, 0.214 mmol) 및 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003064421, 실시예 15(c) 참조) (50 mg, 0.236 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (143 mg, 0.643 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 표제 화합물의 유리 염기를 담색 오일로서 수득하였다 (96 mg; 87％).
Figure 112009010384515-PCT00162
디히드로클로라이드 염을 4N HCl/1,4-디옥산 유리 염기의 용액 93 ㎕에 첨가함으로써 제조하였다.
실시예 63
3-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-5H-피리다지노[3,2-b][1,4]티아진-6(7H)-온
Figure 112009010384515-PCT00163
메탄올 (2 mL), DCM (4 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (100 mg; 0.33 mmol) 및 6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 58 참조) (65 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (210 mg; 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 0-10％ 메탄올-DCM-1％ NH4OH으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 42 mg의 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이것을 방치함에 따라 회백색 분말로 고체화시켰다.
Figure 112009010384515-PCT00164
실시예 64
1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00165
메탄올 (1 mL), DCM (3 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (60 mg; 0.2 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (32 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg; 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 0-10％ 메탄올-DCM-1％ NH4OH로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O 중 1M HCl로 처리하여 표제의 화합물 (50 mg)을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00166
실시예 65
3-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-6(7H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00167
MeOH (5 mL), 클로로포름 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.09 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드 (90 mg; 0.25 mmol) 및 6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 58(d) 참조) (48 mg, 0.25 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.166 g; 0.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 추가의 트리아세톡시보로히드리드 (0.166 g)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 수성상을 10％ MeOH-DCM으로 수회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기 (61 mg, 52％)를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00168
클로로포름 중 유리 염기를 MeOH 중 1당량의 0.5M 푸마르산으로 처리하고 증발 건조시켜 푸마레이트 염을 수득하였다.
실시예 66
1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미 노]-3-히드록시-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00169
(a) 1,1-디메틸에틸 ((3S,4R)-3-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
[7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 메틸 헤미아세탈 (200 mg) 및 1,1-디메틸에틸[(3S,4R)-3-히드록시-4-피페리디닐]카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 5(c) 참조, 시스-(3-히드록시-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 거울상이성질체 2) (182 mg)를 MeOH (0.5 mL)를 더한 클로로포름 (10 mL) 중에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (534 mg)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수성상을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 DCM 중 0-20％ (MeOH 중 2M 암모니아)로 용출하면서 컬럼 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 표제의 화합물 (226 mg)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 419 (MH+)
(b) 1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸 ((3S,4R)-3-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (223 mg)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (2 mL)로 처리하였다. 비등 및 침전물의 형성이 관찰되었다. 2시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 감압하에 밤새 건조시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (209 mg).
MS (ES+) m/z 319 (MH+)
(c) 표제 화합물
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (209 mg)를 9:1 v:v 클로로포름:MeOH (5 mL) 중 실온에서 아르곤하에 교반하고, 트리에틸아민 (250 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (88 mg, 합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 한번에 첨가되는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (360 mg)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 mL)을 첨가하고, 유기상을 DCM으로 희석시켜 총 부피가 약 50 ml가 되게 하였 다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수성상을 DCM (2x10 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 감압하에 증발시키고 MDAP로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 검으로서 수득하였다 (30 mg).
Figure 112009010384515-PCT00170
DCM 중에 용해시키고 1당량의 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
실시예 67
1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00171
(a) 페닐메틸 [((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트
1:1 (MeOH/CHCl3) (50 mL) 중 [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (0.654 g, 3.0 mmol)의 용액에 페닐메틸 {[(3R,4S)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트 (0.750 g, 3.0 mmol) 및 Na2SO4 (0.100 g)를 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (1.91 g, 9.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. (0.897 g, 66％).
LCMS: m/z 453 (M+H)+.
(b) 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
MeOH (30 mL) 중 페닐메틸 [((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트 (0.90 g, 1.99 mmol)의 용액에 촉매적 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.20 g)을 첨가하고, 생성된 용액을50 PSI에서 파르 진탕기 상에서 H2에 적용하였다. 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 생성물 (0.571 g, 90％)을 수득하였다.
LCMS: m/z 319 (M+H)+.
(c) 표제 화합물
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.114 g, 0.358 mmol)의 용액에 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (0.059 g, 0.358 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.228 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 1당량의 푸마르산으로 처리함으로써 푸마레이트 염으로서 표제의 화합물을 형성하여 회백색 고체를 수득하였다 (0.048 g, 23％).
Figure 112009010384515-PCT00172
실시예 68
6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00173
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.114 g, 0.358 mmol)의 용액에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (0.064 g, 0.358 mmol) 및 황산나트륨 (0.10 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.228 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 1당량의 푸마르산으로 처리함으로써 표제의 화합물의 푸마레이트 염을 형성하여 회백색 고체로서 수득하였다 (0.038 g, 18％).
Figure 112009010384515-PCT00174
실시예 69
6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00175
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-피 롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.114 g, 0.358 mmol)의 용액에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (0.070 g, 0.358 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.228 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 1당량의 푸마르산으로 처리함으로써 표제의 화합물의 푸마레이트 염을 형성하여 회백색 고체로서 수득하였다 (0.053 g, 24％).
Figure 112009010384515-PCT00176
실시예 70
1-[2-((3S,4S)-3-{[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00177
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.114 g, 0.358 mmol)의 용액에 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (0.060 g, 0.358 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.228 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00178
1당량의 푸마르산으로 처리함으로써 표제의 화합물의 푸마레이트 염을 형성하여 회백색 고체로서 수득하였다 (0.018 g, 8％).
실시예 71
7-클로로-6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00179
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.114 g, 0.358 mmol)의 용액에 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003064421, 실시예 15(c) 참조)(0.076 g, 0.358 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.228 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 1당량의 푸마르산으로 처리함으로써 표제의 화합물을 푸마레이트 염을 형성하여 회백색 고체로서 수득하였다 (0.078 g, 34％).
Figure 112009010384515-PCT00180
실시예 72
6-({[((3S)-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure 112009010384515-PCT00181
(a) 페닐메틸 [((3S)-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트
1:4 (MeOH/CH2Cl2) (40 mL) 중 [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (0.500 g, 2.29 mmol)의 용액에 페닐메틸 [(3R)-3-피롤리디닐-메틸]카르바메이트 (합성을 위해 WO 2006002047 제조예 23(b) 참조) (0.536 g, 2.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.351 mL, 2.52 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (1.46 g, 6.87 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다 (0.333 g, 33％).
LCMS: m/z 437 (M+H)+.
(b) 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
MeOH (30 mL) 중 페닐메틸 [((3S)-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트 (0.33 g, 0.761 mmol)의 용액에 촉매적 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.20 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 50 PSI에서 파르 진탕기 상에서 H2에 적용하였다. 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 무색 오일을 수득하였다 (0.100 g, 43％).
LCMS: m/z 303 (M+H)+.
(c) 표제 화합물
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (15 mL) 중 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.050 g, 0.165 mmol)의 용액에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (0.029 g, 0.165 mmol) 및 황산나트륨 (0.05 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.105 g, 0.496 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 오일을 HPLC (CH3CN/H2O)로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.0065 g, 9％).
Figure 112009010384515-PCT00182
실시예 73
6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00183
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (116 mg, 0.365 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (72 mg, 0.402 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (243 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 후에 (90:10:1 :DCM:MeOH:NH4OH) 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로서 수득하였다 (91 mg, 40％).
Figure 112009010384515-PCT00184
4N HCl/1,4-디옥산 43 ㎕ (1당량)를 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 표제의 화합물의 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 74
1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00185
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (94 mg, 0.296 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (54 mg, 0.326 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (197 mg, 0.884 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 후에 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 표제 화합물의 유리 염기를 담색 오일로서 수득하였다 (62 mg, 45％).
Figure 112009010384515-PCT00186
4N HCl/1,4-디옥산 33 uL (1당량)를 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 표제의 화합물 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 75
1-[2-((3S,4S)-3-{[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00187
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (118 mg, 0.372 mmol) 및 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (68 mg, 0.409 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (247 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 후에 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 표제 화합물의 유리 염기를 담색 오일로서 수득하였다 (35 mg, 20％).
Figure 112009010384515-PCT00188
4N HCl/1,4-디옥산 19 ㎕ (1당량)를 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 표제의 화합물, 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 76
6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시- 3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00189
메탄올 (2 mL), DCM (4 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (100 mg; 0.33 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (64 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.13 g; 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 0-10％ 메탄올-DCM-1％ NH4OH로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O 중 1M HCl로 처리하여 표제의 화합물 (60 mg)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00190
1당량의 벤조산을 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐) 에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온의 용액에 첨가한 다음 증발시켜 벤조에이트 염을 수득하였다.
실시예 77
6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00191
(a) 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
실시예 78(a)-(b)를 위해 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (0.205 g, 1 mmol) 및 페닐메틸 {[(3R,4S)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
(b) 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
메탄올 (2 mL), DCM (4 mL) 중 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (100 mg; 0.33 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (60 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.13 g; 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 0-20％ 메탄올-DCM-2％ NH4OH로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O 중 1M HCl로 처리하여 표제의 화합물 (73 mg)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00192
실시예 78
6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00193
(a) 페닐메틸 ({(3R,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)카르바메이트
메탄올 (1 mL) 및 클로로포름 (3 mL) 중 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (0.205 g, 1 mmol) 및 페닐메틸 {[(3S,4R)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트 (합성을 위해 실시예 52(f) 또는 WO 2006002047 제조예 24(d) 참조), (±)-페닐메틸 {[시스-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트 E2 이성질체) (0.25 g, 1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.636 g; 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고 건조시키고 (Na2SO4) 증발시키고, 0-10％ 메탄올-DCM-1％ NH4OH로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 발포체로서 수득하였다 (0.3 g).
MS (양이온 전기분무) m/z 440 (M+H)+.
(b) 1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
무수 메탄올 (15 mL) 중 페닐메틸 ({(3R,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)카르바메이트 (0.3 g)의 용액을 10％ Pd/C (0.08 g)로 처리하고, 15 psi 하에 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. Pd 촉매를 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 오일을 수득하였다 (0.2 g).
MS (양이온 전기분무) m/z 305 (M+H)+.
(c) 표제 화합물
메탄올 (2 mL), DCM (4 mL) 중 1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (90 mg; 0.3 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (53 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.127 g; 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 0-15％ 메탄올-DCM-1％ NH4OH로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O 중 1M HCl로 처리하여 표제의 화합물 (36 mg)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00194
실시예 79
6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00195
메탄올 (2 mL), DCM (4 mL) 중 1-{2-[(3R,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (90 mg; 0.3 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (60 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.127 g; 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 0-15％ 메탄올-DCM-1％ NH4OH로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O 중 1M HCl로 처리하여 표제의 화합물 (40 mg)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00196
실시예 80
6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00197
(a) 페닐메틸 ({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)카르바메이트
페닐메틸 {[(3R,4S)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트 (1.17 g; 4.560 mmol) 및 7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (855 mg, 4.17 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 1시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.76 g; 12.44 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 후에 (90:10: DCM:MeOH) 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.69 mg, 87％)
MS (ES+) m/z 442.4 (MH+).
(b) 1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
페닐메틸 ({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)카르바메이트 (1.7 g; 3.85 mmol)의 용액에 10％ Pd/C를 첨가하고 탈기시키고 1 atm 하에 18시간 동안 H2에 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.3 g; 100％).
MS (ES+) m/z 307.3 (MH+).
(c) 표제 화합물
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (108 mg; 0.353 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (69 mg; 0.388 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (235 mg; 1.06 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 후에 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로서 수득하였다 (80 mg; 48％).
Figure 112009010384515-PCT00198
4N HCl/1,4-디옥산 43 ㎕ (1당량)를 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 표제의 화합물, 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 81
6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4- 히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00199
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (130 mg, 0.423 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (90 mg, 0.465 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (282 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 후에 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로서 수득하였다 (95 mg, 46％).
Figure 112009010384515-PCT00200
4N HCl/1,4-디옥산 49 uL (1당량)을 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 표제의 화합물, 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 82
7-클로로-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일) 에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1-4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00201
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (118 mg, 0.386 mmol) 및 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003064421, 실시예 15(c) 참조) (90 mg, 0.425 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (257 mg, 1.16 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 후에 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로서 수득하였다 (83 mg; 43％).
Figure 112009010384515-PCT00202
4N HCl/1,4-디옥산 41 uL (1당량)를 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 표제의 화합물, 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 83
1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미 노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00203
1-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피로리디닐]에틸}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (110 mg, 0.359 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (65 mg; 0.395 mmol)를 무수 DCM ( mL) 및 무수 MeOH (1 mL) 중에서 1스패튤라의 고체 탄산나트륨과 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (239 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제하여 컬럼 크로마토그래피 후에 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 표제 화합물의 유리 염기 담황색 오일로서 수득하였다 (46 mg, 28％).
Figure 112009010384515-PCT00204
4N HCl/1,4-디옥산 25 uL (1당량)을 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 표제의 화합물, 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 84
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피 페리디닐}에틸)-5-플루오로-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 벤조에이트 및
실시예 85
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-5-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 벤조에이트
Figure 112009010384515-PCT00205
(a) 7-플루오로-5-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 및 5-플루오로-7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (1:1 혼합물)
5,7-디플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (350 mg, 1.58 mmol)을 무수 MeOH (7 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 메톡시드 (85 mg, 1.58 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 아르곤하에 밤새 환류로 가열하였다. 추가의 나트륨 메톡시드 (42.5 mg, 0.79 mmol)를 첨가한 다음, 3시간 후에 추가의 나트륨 메톡시드 (63.8 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류에서 교반한 다음, 추가의 나트륨 메톡시드 (85 mg, 1.58 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류에서 밤새 교반하였다. MeOH를 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기물을 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켜 담황색 오일을 수득하고, 이것을 0-50％ 에틸 아세테이트-40-60℃ 석유 에테르로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래 피하여 2개 이성질체의 혼합물 240 mg (62％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 222(MH+).
(b) [7-플루오로-5-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 및 [5-플루오로-7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 (1:1 혼합물)
7-플루오로-5-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 및 5-플루오로-7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (1:1 혼합물) (240 mg; 1.03 mmol)을 3목 플라스크 내에서 DCM (8 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 이것을 O3 하에서 20분 동안 교반한 다음, 반응물을 DMS (0.29 ml; 4.12 mmol)로 켄칭하였다. 이어서, 이것을 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하여 순수하지 않은 생성물 (304 mg)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 236(MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[5-플루오로-7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[7-플루오로-5-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (1:1 혼합물)
[7-플루오로-5-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 및 [5-플루오로-7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 (1:1 혼합물) (304 mg; 1.29 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일 메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (848 mg, 2.431 mmol) (450 mg; 1.29 mmol)를 클로로포름 및 MeOH 5:1 혼합물 (25 ml:5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NaBH(OAc)3 (820 mg;3.87 mmol)으로 처리하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유한 분획을 농축하였다 (300 mg; 41％).
MS (ES+) m/z 569 (MH+).
(d) 표제 화합물
1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[5-플루오로-7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[7-플루오로-5-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (1:1 혼합물) (300 mg, 0.53 mmol)를 클로로포름 (5 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 용매를 제거하였다. 고체를 MeOH 중에 재용해시키고, 중상 pH에 도달할 때까지 암베를리스트 수지와 함께 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 제거하여 조 물질 220 mg을 수득하고, 이것을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기의 1:1 혼합물 82 mg을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 469 (MH+).
상기 물질을 254 nm에서 UV 검출하면서 유속 20.0 mL/분으로 MeOH (0.1％ 이소프로필아민)로 용출하는 키랄팩 AS-H 컬럼 상에서 단일 주사를 통해 정제용 HPLC로 분리하여 표제 화합물의 유리 염기 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5-플루오로-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (39 mg, >99.8％ 순도) 및 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-5-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (32 mg, >99.8％ 순도)을 수득하였다.
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5-플루오로-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논
Figure 112009010384515-PCT00206
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-5-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논
Figure 112009010384515-PCT00207
1당량의 벤조산으로 처리함으로써 상기 화합물을 표제의 화합물, 모노-벤조산 염으로 전환시켰다.
실시예 86
5-클로로-3-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00208
(a) 5-클로로-3-(2-프로펜-1-일)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (1.85 g, 10 mmol)을 DMF (50 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.66 g, 12 mmol) 및 알릴 요오다이드 (1.1 mL, 12 mmol)로 처리한 다음, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)에 분배하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하 분리하고 건조시켰다. 10-50％ 에틸 아세테이트/40-60 석유 에테르의 구배로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제의 화합물을 오일로서 수득하고, 이것을 방치함으로써 결정화시켰다 (2.14 g, 95％).
MS (ES+) m/z 226 및 228 (MH+, 각각 100 및 30％).
(b) (5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세트알데히드
5-클로로-3-(2-프로펜-1-일)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (0.43 g, 1.9 mmol) (0.43 g, 1.9 mmole)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (22 mL)을 첨가하였다. 나트륨 퍼요오데이트 (0.94 g, 4.4 mmol)에 이어 물 중 4％ 오스뮴 테트록시드 (2.1 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 시간 후에 무거운 침 전물이 형성되었다. 물 (20 mL)에 이어 추가의 나트륨 퍼요오데이트 (1.9 g, 8.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 적은 부피로 농축하고, 물 (50 mL) 및 DCM (2 x 50 mL)에 분배하였다. 유기물을 분리하고 건조시켰다. 25-100％ 에틸 아세테이트/40-60 석유 에테르 구배로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물 (0.21 g, 48％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 226 및 228 (M-H, 각각 100 및 35％).
(c) 표제 화합물
(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세트알데히드 (O.10 g, 0.44 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (0.154 g, 0.44 mmole) (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조)를 클로로포름 (10 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (8 방울) 및 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로히드리드 (보바바이오켐(Novabiochem)) (4.1 mmol/g, 0.87g)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발 건조시켰다. 0-12％ MeOH/DCM 구배로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈티아졸-3(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트를 오일로서 수득하였다 (0.25 g, 100％). MS (ES+) m/z 561 및 563 (MH+). 이것을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 실온에서 18시간 동안 처리한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 중 10％ 탄산칼륨 (30 mL) 및 DCM 중 10％ MeOH (3 x 30 mL)에 분배하였다. 유기물을 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 0-10％ MeOH 중 2M 암모니아/DCM 구배로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기를 오일로서 수득하였다 (0.138 g, 67％).
Figure 112009010384515-PCT00209
MS (ES+) m/z 461 및 463 (MH+, 각각 30 및 10％).
이것을 MeOH 중에 용해시키고 과량의 에테르 중 1M HCl로 처리하였다. 용액을 증발 건조시켜 표제의 화합물, 디히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 87
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-플루오로[1,3]티아졸로[5,4-6]피리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00210
(a) 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘
표제의 화합물을 5-플루오로-3-니트로-2(1H)-피리디논 (1.0 g, 6.3 mmole)으로부터 문헌 [Sugimoto et al, Tetrahedron Letters (1999), 40, 7477-7478]의 일 반적인 방법에 의해 제조하여 갈색 오일 (0.7 g, 62％)을 얻고, 이것을 방치하여 결정화시켰다.
Figure 112009010384515-PCT00211
(b) 6-플루오로[1,3]티아졸로[5,4-6]피리딘-2(1H)-온
2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘 (0.7 g, 3.9 mmole)을 THF (20 mL) 중에 현탁시키고, 물 (0.43 mL), 트리에틸아민 (2.3 mL) 및 황 플레이크 (0.63 g)로 처리하였다. 상기 혼합물을 베르코프 압력 밤(Bergoff pressure bomb)에 넣고, 일산화탄소를 사용하여 1500 kPa (15 bar)로 가압한 다음, 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 과량의 일산화탄소를 벤팅시키고, 용액/현탁액을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM 및 물에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 0-10％ MeOH/DCM 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 다음 0-100％ 에틸 아세테이트/40-60 석유 에테르 구배로 추가로 크로마토그래피하여 표제의 화합물 (0.05 g, 7.4％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 171(MH+, 100％).
(c) 6-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)[1,3]티아졸로[5,4-6]피리딘-2(1H)-온
6-플루오로[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2(1H)-온 (0.045 g, 0.31 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.043 g, 0.31 mmol) 및 알릴 요오다이드 (0.03 mL, 0.33 mmol)로 처리한 다음, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 분리하고 건조시켰다. 10-50％ 에틸 아세테이트/40-60 석유 에테르 구배로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제의 화합물 (0.046 g, 83％)을 오일로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 211(MH+, 100％).
(d) (6-플루오로-2-옥소[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드
6-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)[1,3]티아졸로[5,4-6]피리딘-2(1H)-온 (0.046 g, 0.22 mmole)을 DCM (8 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 산소 중 오존을 함유한 기체 혼합물을 용액을 통해 20분 동안 버블링시켜 담녹색 용액을 얻었다. 이어서, 아르곤을 5분 동안 용액을 통해 버블링시킨 다음, 디메틸 술파이드 (0.064 mL, 0.87 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 245 (MeOH 헤미아세탈에 대한 MH+, 100％).
(e) 표제 화합물
(6-플루오로-2-옥소[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (0.046 g, 0.22 mmole) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (0.069 g, 0.2 mmole) (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조)를 클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시 키고, 아세트산 (10 방울) 및 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로히드리드 (보바바이오켐) (4.1 mmol/g, 0.39 g)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 증발 건조시켜 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[2-(6-플루오로-2-옥소[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}을 수득하였다. 이것을 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 실온에서 4시간 동안 처리한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 중합체 지지된 카르보네이트 수지와 함께 교반한 다음 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM 중 0-12％ 2M 암모니아 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.05 g, 51％)를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00212
이것을 MeOH 중에 용해시키고, 과량의 1,4-디옥산 중 4M HCl로 처리하였다. 용액을 증발 건조시켜 표제의 화합물, 디히드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 88
6-{[({(3S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure 112009010384515-PCT00213
(a) (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드
3:1 CH2Cl2:Me0H (500 mL) 중 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (5.0 g, 0.025 mmol)의 용액을 -70°로 냉각시키고, O3을 20분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 디메틸 술파이드 (19 mL, 0.25 mol)를 첨가하고, 반응물을 90분 동안 -70℃에서 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 두꺼운 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (1％ 내지 100％ 헥산:에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 암황색 고체 (4.2 g, 82％)로서 수득하였다.
MS(ES) m/z 206 [M+H]+.
(b) 페닐메틸 ({(3S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)카르바메이트
1:1 CH2Cl2:Me0H (80 mL) 중 (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (1.17 g, 5.71 mmol) 및 페닐메틸 [(3R)-3-피롤리디닐메틸]카르바메이트 (WO 2006002047 제조예 23(b)의 3R 이성질체와 유사하게, (R)-3-(아미노메틸)-1-N-Boc-피롤리딘으로부터 제조될 수 있음) (1.34 g, 5.71 mmol)의 용액에 8당량의 Na2SO4 (6.5 g, 46 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 중간체 이민을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.63 g, 17.0 mmol)로 처리하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고; 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 포화 NaHCO3에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (1％ 내지 20％ 메탄올 :디클로로메탄 구배)로 정제하여 연호박색 오일로서 수득하였다 (820 mg, 34％).
MS(ES) m/z 424 [M+H]+.
(c) 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
MeOH (30 mL) 중 페닐메틸 ({(3S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)카르바메이트 (820 mg, 1.94 mmol)의 용액에 5％ 탄소 상 팔라듐 (200 mg, 물을 함유한 50 중량％)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 15 psi에서 수소화시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 농축하여 맑은 오일을 얻고, 이것을 어둡게 하고 방치시켜 고체화시켰다 (555 mg, 99％).
MS(ES) m/z 290 [M+H]+
(d) 6-{[({(3S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (87 mg, 0.30 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르 복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (54 mg, 0.302 mmol)의 용액에 Na2SO4 (355 mg, 2.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 중간체 이민을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (160 mg, 0.75 mmol)로 처리하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고; 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨에 분배하고, 유기층을 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (1％ 내지 20％ 메탄올:디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제의 화합물을 무정형 회백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 51％).
Figure 112009010384515-PCT00214
실시예 89
6-({[((2S)-4-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-2-모르폴리닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00215
(a) 라세미 2-{[(2R,S)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}-1H-이소인돌- 1,3(2H)-디온
DMF (10 mL) 중 4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 (2.0 g, 8.86 mmol)의 용액에 칼륨 프탈리미드 (1.96 g, 10.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 165℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킴에 따라, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 생성물을 CHCl3 (3X)으로 추출하고, 합친 유기층을 소량의 물, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시켜 연황갈색 고체를 얻고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC/MS (ES) m/e 337 (M+H)+.
(b) 라세미 {[(2R,S)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}아민
조질 2-{[(2R,S)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (약 8.8 mmol)을 무수 에탄올 (15 mL) 중에 현탁시키고, 히드라진 일수화물 (0.75 mL, 15.4 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 그 시간 동안 반응물 용액은 황색이 되고 균질화되며, 이어서 백색 고체가 침전되었다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 CHCl3으로 희석시키고, 고체를 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 중에 용해시키고, 소량의 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시켜 황색 오일 (1.69 g)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC/MS (ES) m/e 207 (M+H)+.
(c) 라세미 1,1-디메틸에틸 {[(2R,S)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}카르바메이트
DCM (15 mL) 중 조질 {[(2R,S)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}아민 (1.69 g, 8.2 mmol)의 용액에 0℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.88 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 CHCl3-MeOH-NH4OH, 96:4:1로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.94 g, 3단계에 걸쳐 71％):
LC/MS (ES) m/e 307 (M+H)+.
(d) 1,1-디메틸에틸 {[(2S)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 {[(2R)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}카르바메이트
1,1-디메틸에틸 {[(2R,5)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}카르바메이트 (10 g)를 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OD 77 mm X 240 mm 컬럼, 95:5 헥산:에탄올, 280 mL/분 유속, 주입 당 0.5 g, UV @ 254 nm)을 통해 분할하여 1,1-디메틸에틸 {[(2S)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}카르바메이트 (4.9 g, 99％ee, 체류 시간 = 4.194분, [α]D = -14.6°)를 무색 오일로서 및 1,1-디메틸에틸 {[(2R)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}카르바메이트 (4.9 g, >98％ee, 체류 시간 = 3.477분, [α]D = +14.6°)를 무색 오일로서 수득하였다.
(e) 1,1-디메틸에틸 [(2R)-2-모르폴리닐메틸]카르바메이트
에탄올 (160 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {[(2S)-4-(페닐메틸)-2-모르폴리닐]메틸}카르바메이트 (4.9 g, 16 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (1.5 g)를 첨가하였다. 현탁액을 50 PSI에서 파르 진탕기(Parr Shaker) 장치를 사용하여 8시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 메탄올로 수회 세척하였다. 여액을 농축하여 표제의 화합물 (3.35 g, 97％)을 무색 고체로서 수득하고, 추가 정제하지 않았다: LC/MS (ES) m/e 217 (M+-H)+. 표제 화합물의 절대 입체화학은 VCD (Vibrational circular dichroism)에 의해 측정되었다.
(f) 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트
1:1 (MeOH/CHCl3) (25 mL) 중 [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (0.500 g, 2.29 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 [(2R)-2-모르폴리닐-메틸]카르바메이트 (0.500 g, 2.29 mmol) 및 Na2SO4 (0.100 g)를 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (1.46 g, 6.87 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ 헥산/EtOAc] 황색빛 오일을 수득하였다 (0.460 g, 48％).
LCMS: m/z 419 (MH+).
(g) 1-{2-[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프 티리딘-2(1H)-온
CH2Cl2 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트 (0.46 g, 1.10 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (1.10 mL, 4.40 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축한 후에, 과량의 MP 카르보네이트로 처리함으로써 유리 염기를 형성하여 황색 오일을 수득하였다 (0.300 g, 85％).
LCMS: m/z 319 (M+H)+.
(h) 표제 화합물
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (O.100 g, 0.314 mmol)의 용액에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조) (0.061 g, 0.314 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.200 g, 0.942 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 에테르 중 1N HCl (1당량)로 처리함으로써 모노-HCl 염을 형성하여, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.094 g, 56％).
Figure 112009010384515-PCT00216
실시예 90
7-클로로-6-({[((2S)-4-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-2-모르폴리닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00217
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (O.100 g, 0.314 mmol)의 용액에 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003064421, 실시예 15(c) 참조) (0.067 g, 0.314 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.200 g, 0.942 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득하였다. 에테르 중 1N HCl (1당량)로 처리함으로써 모노-HCl 염을 형성하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.095 g, 54％)
Figure 112009010384515-PCT00218
실시예 91
1-[2-((2S)-2-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-모르폴리닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
Figure 112009010384515-PCT00219
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.100 g, 0.314 mmol)의 용액에 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (0.052 g, 0.314 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.200 g, 0.942 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 크로마토그래피하여 무색 오일을 얻고, HPLC (CH3CN/H2O)로 추가 정제하여 표제의 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.049 g, 33％).
Figure 112009010384515-PCT00220
실시예 92
7-클로로-6-({[((3S)-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure 112009010384515-PCT00221
(a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
DCM (12 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(아미노메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (2.0 g, 9.33 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.1 mmol)에 이어 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (2.56 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 몇분 후에, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 (2X), 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 생성물을 10％ 에틸 아세테이트-DCM로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 소량의 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드를 함유한 물질 3.48 g을 얻고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC/MS (ES) m/e 349 (M+H)+.
(b) 페닐메틸 [(3R)-3-피페리디닐메틸]카르바메이트
1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (약 9.3 mmol)를 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액 (24 mL, 96 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이 시간에 LC/MS는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 진공하에 농축하여 두꺼운 검을 얻었다. 상기 물질을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 분리하고, 고체 Na2CO3으로 처리하여 pH가 약 10이 되게 하였다. 이어서, 생성물을 CHCl3 (3X) 내로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (2.3 g, 2단계 동안 100％).
LC/MS (ES) m/e 249 (M+H)+.
(c) 페닐메틸 [((3S)-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]카르바메이트
1:1 (MeOH/CHCl3) (25 mL) 중 [7-(메톡시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (0.250 g, 1.15 mmol)의 용액에 페닐메틸 [(3R)-3-피페리디닐-메틸]카르바메이트 (0.210 g, 0.90 mmol) 및 Na2SO4 (0.100 g) 를 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.57 g, 2.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ 헥산/EtOAc] 무색 오일을 수득하였다 (0.207 g, 51％).
LCMS: m/z 451(M+H)+.
(d) 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피페리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
MeOH (30 mL) 중 페닐메틸 [((3S)-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]카르바메이트 (0.21 g, 0.44 mmol)의 용액에 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.20 g)을 첨가하고, 용액을 50 PSI에서 파르 진탕기 상에서 H2에 적용하였다. 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 목적 생성물 (0.149 g, 100％)을 수득하였다.
LCMS: m/z 317.3 (MH+).
(e) 표제 화합물
1:1 (MeOH/CH2Cl2) (25 mL) 중 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피페리디닐]에틸}-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (0.149 g, 0.472 mmol)의 용액에 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003064421, 실시예 15(c) 참조) (0.100 g, 0.472 mmol) 및 황산나트륨 (0.100 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.300 g, 1.42 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [0-100％ CHCl3/(90:10:1) CHCl3/MeOH/NH4OH)] 무색 오일을 수득한 다음, HPLC (CH3CN/H2O)로 더 정제하여 표제의 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.041 g, 17％).
Figure 112009010384515-PCT00222
실시예 93
7-클로로-6-{[({(3S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00223
(a) 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
메탄올 (1 mL) 및 DCM (3 mL) 중 (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트 알데히드 (0.205 g, 1 mmol) 및 페닐메틸 [(3R)-3-피페리디닐메틸]카르바메이트 (0.275 g, 1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.424 g; 2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고, 0-10％ 메탄올-DCM-1％ NH3.H2O로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 발포체로서 수득하였다 (0.2 g). 무수 메탄올 (15 mL) 중 상기 발포체 (0.2 g)를 10％ Pd/C (0.08 g)로 처리하고 15 psi 하에 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. Pd 촉매를 셀라이트®를 통한 여과로 제거하였다. 여액을 증발 건조시켜 오일을 얻었다 (0.18 g).
MS (양이온 전기분무) m/z 304 (M+H)+.
(b) 7-클로로-6-{[({(3S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
메탄올 (2 mL), DCM (4 mL) 중 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (90 mg; 0.3 mmol) 및 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003064421, 실시예 15(c) 참조) (64 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.127 g; 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 0-15％ 메탄올-DCM-1％ NH4OH로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 Et2O 중 1M HCl로 처리하여 표제의 화합물 (14 mg)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00224
실시예 94
5-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-3-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00225
(a) 6-클로로-3-니트로-2-피리딘아민
EtOH (500 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (55.65 g, 288 mmol)의 빙냉 용액에 탄산나트륨 (76.32 g, 720 mmol)에 이어 수성 암모니아 (35％, 21 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 50℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 20 ml의 수성 암모니아를 첨가하고, 90℃에서 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가 50 ml의 수성 암모니아를 첨가하고, 90℃에서 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물 (500 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (37.25 g, 75％).
Figure 112009010384515-PCT00226
(b) 6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-니트로-2-피리딘아민
4-메톡시벤질 알콜 (4.8 g, 34.7 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중 나트륨 (0.8 g, 34.7 mmol)에 첨가하였다. 대부분의 나트륨을 용해시킨 후에, 6-클로로-3-니트로-2-피리딘아민 (5 g, 28.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 여전히 일부 출발 물질이 남아있기 때문에, 4-메톡시벤질 알콜의 추가 음이온을 별도 플라스크에서 제조하고 (톨루엔 30 mL 중 나트륨 0.6 g 및 4-메톡시벤질 알콜 4 g을 사용함), 실온에서 반응물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 5시간 동안 가열한 다음, 물 (250 mL)을 첨가하고, 부피를 200 mL로 감소시켰다. 이어서, 디에틸 에테르를 첨가하고, 수성상을 추출하였다 (3x500 mL). 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 증발시켰다. 이어서 잔류물을 DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4.8 g의 표제 화합물 (60％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00227
(c) 6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2,3-피리딘디아민
메탄올 (200 mL) 중 6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-니트로-2-피리딘아민 (4.8 g, 17.5 mmol) 및 아연 (11 g, 175 mmol)의 현탁액에 아세트산 (5 mL)을 실온에서 적가하였다. 0.5시간 후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 용매 를 증발시켰다. 잔류물을 물 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)에 분배하고, 상을 분리하고, 물을 에틸 아세테이트 (5x500 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시켜 3.9 g의 표제 화합물을 흑색 고체 (91％)로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00228
(d) 에틸 N-[2-아미노-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-피리디닐]글리시네이트
DMF (200 mL) 중 6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2,3-피리딘디아민 (3.9 g, 15.9 mmol)에 아르곤하에 탄산칼륨 (4.8 g, 35 mmol) 및 이어서 에틸브로모 아세테이트 (1.77 mL, 15.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공하에 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 0-5％ 메탄올-DCM로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 5 g의 표제 화합물 (95％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 332(MH+).
(e) 6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
에틸 N-[2-아미노-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (5 g, 15.1 mmol)를 톨루엔 (500 mL) 중에 용해시키고 환류에서 2.5일 동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이산화망간 (2.4 g, 27.5 mmol)을 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 이산화망간 0.8 g을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트를 다량의 20％ 메탄올/DCM으로 세척하였다. 용매를 제거하고, 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과해 내고, 추가의 디에틸 에테르로 세척하여 표제의 화합물을 흑색 고체로서 수득하였다 (2.1 g, 50％).
Figure 112009010384515-PCT00229
(f) 6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리도[2,3-b]피라진-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
DMF (100 mL) 중 6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (1 g, 3.5 mmol)의 용액을 아르곤하에 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60％, 180 mg, 4.2 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드) (1.54 g, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 용매를 35℃에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, DCM로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 1.54 g의 표제 화합물 (100％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00230
(g) 3-브로모-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리도[2,3-b]피라진
6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리도[2,3-b]피라진-3-일 트리플루오로메 탄술포네이트 (1.39 g, 3.35 mmol)를 아르곤하에 무수 톨루엔 (100 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (2.16 g, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 4시간 동안 가열하고; 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.08 g을 첨가하고, 반응물을 추가 6시간 동안 90℃에서 가열하고; 브로마이드 0.54 g을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 물 (200 mL) 및 디에틸 에테르 (400 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 디에틸 에테르 (2x300 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 물 (300 mL)로 세척한 다음 건조시키고 증발시켜 표제의 화합물 (1.19 g, 100％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00231
(h) 3-(메틸옥시)-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리도[2,3-b]피라진
3-브로모-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리도[2,3-b]피라진 (1.19 g, 3.44 mmol)을 메탄올 중에 현탁시키고, 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25％, 1.1 mL)의 용액을 실온에서 아르곤하에 첨가하였다. 20분 후에, 모든 고체는 용액이 되고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (250 mL) 및 10％ MeOH/DCM (200 mL)에 분배하였다. 수성상을 10％ MeOH/DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 0.6 g의 표제 화합물 (59％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00232
(i) 3-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온
3-(메틸옥시)-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리도[2,3-b]피라진 (0.6 g, 2 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해시킨 다음, 물 (50 mL) 중에 용해된 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트 (1.09 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 20％ MeOH/DCM 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성물을 20％ MeOH/DCM으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시키고, 조물질을 디에틸 에테르로 연화처리함으로써 정제하여 표제의 화합물 (0.3 g, 85％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 178 (MH+).
(l) 3-(메틸옥시)-5-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온
3-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온 (0.3 g, 1.7 mmol)을 아르곤하에 실온에서 DMF (10 mL) 중에 현탁시킨 다음, 이것을 탄산칼륨 (0.47 g, 3.4 mmol)으로 처리한 다음 알릴 요오다이드 (0.19 mL, 2.04 mmol)로 처리하였다.
실온에서 1시간 후에 반응을 완결하였다. 물 (50 mL)에 이어 10％ MeOH/DCM (100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성물을 10％ MeOH/DCM (2x100 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 증발시키고, 잔류물을 0-5％ 메탄올-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 176 mg의 순수한 생성물 및 190 mg의 덜 순수한 생성물을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 218 (MH+).
(m) [3-(메틸옥시)-6-옥소피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일]아세트알데히드
3-(메틸옥시)-5-(2-프로펜-1-일)피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온 (176 mg, 0.81 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중에 실온에서 용해시킨 다음, 나트륨 퍼요오데이트 (433 mg, 3.09 mmol) 및 물 중 4％ 오스뮴 테트록시드 용액 (0.17 mL)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1,4-디옥산을 증발시키고, 수성상을 20％ MeOH/DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 이어서 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 185 mg의 표제 화합물 (100％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00233
(n) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1 -{2-[3-(메틸옥시)-6-옥소피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
클로로포름 (10 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중 [3-(메틸옥시)-6-옥소피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일]아세트알데히드 (185 mg 0.84 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (283 mg, 0.84 mmol)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (515 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산 나트륨의 포화 용액 (20 mL)을 반응물에 첨가하고, 수성상을 10％ MeOH/DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 증발시키고, 잔류물을 0-10％ 메탄올-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 252 mg의 표제 화합물 (60％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 553 (MH+).
(o) 표제 화합물
1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)(1-{2-[3-(메틸옥시)-6-옥소피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (250 mg, 0.45 mmol)를 클로로포름 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 1,4-디옥산 중 4N HCl (5 mL)로 처리하였다. 1.5시간 후에 반응을 완결하였다. 톨루엔을 첨가하고, 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, pH가 염기성이 될 때까지 암베를리스트® A21 수지로 처리하였다. 수지를 여과하고, 메탄올을 제거하고, 잔류물을 메탄올-DCM 중 0-10％ 2M NH3으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 141 mg의 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다 (70％).
Figure 112009010384515-PCT00234
디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고 1당량의 4M HCl/1,4-디옥산을 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 잔류물을 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 침전시킨 다음, 용매를 따라버리고, 고체를 진공하에 P2O5 건조제 상에서 건조시켰다.
실시예 95
5-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-3-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온 푸마레이트
Figure 112009010384515-PCT00235
(a) 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)(1-{2-[3-(메틸옥시)-6-옥소피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
클로로포름 (10 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중 [3-(메틸옥시)-6-옥소피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일]아세트알데히드 (240 mg, 알데히드 약 191 mg) 및 1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (305 mg)의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (553 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (20 mL)을 반응물에 첨가하고, 수성상을 10％ MeOH/DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발시키고, 잔류물을 0-10％ 메탄올-DCM으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래 피에 적용하여 358 mg의 표제 화합물 (60％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 554 (MH+).
(b)표제 화합물
1,1-디메틸에틸 (6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)(1-{2-[3-(메틸옥시)-6-옥소피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (358 mg, 0.65 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에 모든 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 수지 pH가 염기성이 될 때까지 암베를리스트 A21로 처리하였다. 수지를 여과하고, 메탄올을 제거하고, 잔류물을 메탄올-DCM 중 0-10％ 2M NH3으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 207 mg의 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다 (70％).
Figure 112009010384515-PCT00236
메탄올 중에 용해시키고 1당량의 0.5M 푸마르산 용액을 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 푸마레이트로 전환시켰다.
실시예 96
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00237
(a) 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드
7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (1.280 g, 7.798 mmol) 및 m-클로로퍼옥시벤조산 (2.123 g, 75％의 mCPBA 함량을 기준으로 약 1.2 당량)을 환류에서 밤새 클로로포름 (60 mL) 중에 교반하였다. 추가의 mCPBA (0.420 g)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 총 부피 약 100 ml로 DCM으로 희석시키고 흡입 여과하였다. 수집된 고체를 DCM (2x20 mL)으로 세척하고 공기-건조시켜 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드를 황갈색 고체 (1.045 g, 약 12％의 출발 물질로 오염됨)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 181(MH+).
(b) 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드
조질 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드 (0.995 g, 5.524 mmol) 및 탄산칼륨을 아르곤하에 무수 DMF (20 mL) 중에 교반하고, 알릴 요오다이드 (1.5 mL, 약 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM (100 mL) 및 물 (50 mL)에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수성상을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 얻었다. 이것을 DCM 중 0-10％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켜 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드 (0.341 g)를 황갈색 무정형 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 221(MH+).
(c) (7-플루오로-5-옥시도-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서)
7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드 (340 mg, 1.544 mmol)를 1,4-디옥산 (16 mL) 중에서 교반하고, 물 (8 mL)을 첨가한 다음 나트륨 퍼요오데이트 (990 mg, 2.3 당량) 및 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 부피 약 10 mL로 증발시키고 (수조 온도 30℃), 잔류물을 DCM 중 20％ 메탄올 (v:v, 3x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 (7-플루오로-5-옥시도-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (대부분 그의 메틸 헤미아세탈로서)를 황갈색 발포체로서 수득하였다 (327 mg). LCMS는 알데히드 수화물 (32％) 및 메틸 헤미아세탈 (64％)에 대한 주요 피크를 나타냈다.
MS (ES+) m/z 241 (알데히드 수화물에 대한 MH+), m/z 255 (메틸 헤미아세탈에 대한 MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-5-옥시도-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름:메탄올 (9:1 v:v) (5 mL) 중 (7-플루오로-5-옥시도-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (327 mg, 1.286 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (283 mg, 1.1 당량)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (481 mg, 2당량)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM (80 mL)으로 희석시키고, 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하였다. 수성상을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ (MeOH 중 2M NH3)/DCM 구배로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (345 mg, 66％)을 황갈색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 407 (MH+).
(e) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드 디히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-5-옥시도-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (335 mg, 0.824 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.830 mL, 약 4당량)을 첨가하였다. 추가 10 mL의 DCM을 적가하여 고체를 분산시킨 다음, 추가 0.830 mL의 1,4-디옥산 중 4M HCl 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치한 다음, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (315 mg).
MS (ES+) m/z 307 (MH+).
(f) 표제 화합물
1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드 디히드로클로라이드 (100 mg, 0.264 mmol)를 메탄올 (O.1 mL)을 더한 클로로포름 (2 mL) 중에 교반하고, 트리에틸아민 (0.130 mL)을 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후에 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 126(e) 참조) (44 mg, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (168 mg, 3당량)를 첨가하였다. 추가 3시간 후에, 포화 수성 탄산수소나트륨 (1 mL)을 첨가하고, 유기상을 DCM으로 희석시켜 총 부피가 약 50 ml가 되게 하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수성상을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합친 DCM 추출물을 감압하에 증발시키고, MDAP로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황갈색 무정형 고체로서 수득하였다 (39 mg).
MS (ES+) m/z 456 (MH+).
DCM 중에 용해시키고 1당량의 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
실시예 97
7-플루오로-1-(2-{4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00238
1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드 디히드로클로라이드 (91 mg)를 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (3 mL) 중에 교반하고, 트리에틸아민 (0.117 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 실온에서 교반한 후에 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 61 참조) (40 mg, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (152 mg, 3당량)를 첨가하였다. 추가 1시간 후에, 포화 수성 탄산수소나트륨 (1 mL)을 첨가하고, 유기상을 DCM으로 희석시켜 총 부피가 약 20 ml가 되게 하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고 감압하에 증발시키고 MDAP로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 발포체로서 수득하였다 (56 mg).
MS (ES+) m/z 458 (MH+).
DCM 중에 용해시키고 1당량의 1M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 전환시켰다. 유리 염기의 MS.
Figure 112009010384515-PCT00239
실시예 102-112는 특정 출발물질로부터 실시예 50의 일반적인 방법에 의해 제조되었다.
Figure 112009010384515-PCT00240
Figure 112009010384515-PCT00241
Figure 112009010384515-PCT00242
Figure 112009010384515-PCT00243
Figure 112009010384515-PCT00244
제조예 1
엑소-페닐메틸-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-6-일카르바메이트의 합성
엑소-페닐메틸-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-6-일카르바메이트를 공지된 엑소-1,1-디메틸에틸 6-[비스(페닐메틸)아미노]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (합성을 위해 문헌 [De Meijere, A.; Williams, C. M.; Kourdioukov, A.; Sviridov, S,V.; Chaplinski, V,; Kordes, M,; Savchenko, A,L; Stratmann, C,; Noltemeyer, M. Chemistry-A European Journal (2002), 8(16), 3789-3801] 참조)로부터 하기 3단계 순서에 따라 합성하였다.
(1) Pd(OH)2 촉매로 수소화시켜 엑소-1,1-디메틸에틸 6-아미노-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 얻는 단계,
(2) 엑소-1,1-디메틸에틸 6-아미노-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 1급 아민을 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 보호하여 엑소-1,1-디메틸에틸 6-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 얻는 단계, 및 이어서
(3) 엑소-1,1-디메틸에틸 6-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 HCl/DCM으로 탈보호시켜 표제의 화합물을 수득하는 단계.
Figure 112009010384515-PCT00245
Figure 112009010384515-PCT00246
실시예 116A
4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00247
(a) 페닐메틸 [((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트
메탄올 (2 mL) 및 클로로포름 (6 mL) 중 6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]아세트알데히드 (일부 헤미아세탈을 포함한 0.348 g) (제조를 위해 실시예 126(e) 참조) 및 페닐메틸 {[(3R,4S)-4-히드록시-3-피롤리디닐]메틸}카르바메이트 (0.395 g) (제조를 위해 실시예 61(a) 참조)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.671 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고 0-10％ 메탄올-클로로포름-1％ NH4OH로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. 반응을 알데히드 0.220 g, 아민 0.395 g 및 보로히드리드 0.414 g을 사용하여 반복하고, 배치를 합쳤다 (1.0 g, 85％).
LCMS: m/z 454 (MH+).
(b) 4-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
메탄올 중 페닐메틸 [((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트 (1.0 g, 2.2 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (0.44 g)로 처리하고 15 psi 하에 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. Pd를 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 재용해시키고, 망간(IV) 옥시드 (561 mg, 6.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 생성물 (0.6 g, 85％)을 수득하였다.
LCMS : m/z 320 (MH+).
(c) 표제 화합물
메탄올 (1 mL), DCM (5 mL) 중 4-{2-[(3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피롤리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (70 mg; 0.22 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (36 mg, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.093 g; 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 0-20％ 메탄올-DCM-2％ NH4OH로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00248
오일을 1M HCl (2 당량)로 처리하여 표제의 화합물 (25 mg, 21％)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 116B
4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 벤조에이트
유리 염기를 MeOH 중에 용해시키고 1당량의 벤조산을 첨가함으로써 벤조에이트 염을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 벤조에이트 염을 회수하였다.
Figure 112009010384515-PCT00249
실시예 121
4-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-(메틸옥시)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00250
(a) 6-(메틸옥시)-4-(2-프로펜-1-일)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온
MeOH (10 mL) 중 6-클로로-4-(2-프로펜-1-일)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 1-옥시드 (제조를 위해 실시예 60(c) 참조) (420 mg, 1.77 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 용액 (25％ w/v, 8.84 mmol, 1.9 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (100 mL)로 처리하고 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-5％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제한 다음, 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하여 목적 화합물 (205 mg, 53％)을 황색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 218 (MH+).
(b) [6-(메틸옥시)-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서)
6-(메틸옥시)-4-(2-프로펜-1-일)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 (75 mg, 0.346 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트 (185 mg, 0.865 mmol)에 이어 오스뮴 테트록시드 (4％ 수용액 0.1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1,4-디옥산을 진공하에 증발시킨 다음, 남아있는 수성상을 20％ MeOH/DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 (6-[6-(메틸옥시)-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일]아세트알데히드 (대부분 메틸 헤미아세탈로서 존재함)를 순수하지 않은 황색 오일로서 수득하였다 (89 mg, 117％).
MS (ES+) m/z 220 MH+), 252(메틸 헤미아세탈H+).
(c) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
클로로포름 (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 [6-(메틸옥시)-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일]아세트알데히드 (메틸 헤미아세탈로서) (89 mg, 0.346 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (69 mg, 0.346 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (220 mg, 1.038 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-5％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (48 mg, 34％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 404 (MH+).
(d) 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
클로로포름 (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소-1,2,4-벤조트리아진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (48 mg, 0.119 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 증발시키고 에틸 아세테이트로 연화처리하여 목적 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다 (42 mg, 94％).
MS (ES+) m/z 304 (MH+).
(e) 표제 화합물
클로로포름 (2 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드 (42 mg, 0.112 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.358 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반한 후에, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (18 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (71 mg, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (26 mg, 51％).
Figure 112009010384515-PCT00251
얻어진 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 표제 화합물의 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 122
1-(2-{4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00252
메탄올 (2 mL) 및 클로로포름 (2 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논 (제조를 위해 실시예 47(a) 참조) (50 mg; 0.17 mmol) 및 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드 (제조를 위해 실시예 38(f) 참조) (27 mg, 0.18 mmol)의 용액을 환류하에 3Å 분자체와 함께 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.18 g; 0.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 알데히드 (30 mg) 및 아세톡시보로히드리드 (0.180 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 알데히드 (5.4 mg) 및 아세톡시보로히드리드 (36 mg 및 6 mg)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 다시 교반한 다음, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 10％ 메탄올-디클로로메탄으로 4회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ 메탄올-디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (56 mg, 76％).
Figure 112009010384515-PCT00253
디클로로메탄 중의 유리 염기를 1,4-디옥산 중 0.4 M 염화수소 (0.70 mL)로 처리하여 디히드로클로라이드 염 (43 mg)을 수득하였다.
실시예 123
2-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00254
메탄올 (3 mL) 중 4-클로로-2-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온 (제조를 위해 실시예 124(j) 참조) (67 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NaHCO3 (40 mg)에 이어 10％ 탄소 상 팔라듐 촉매 (30 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 (풍선) 1 atm 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나일론 필터를 통해 여과하고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (10 mg, 16％).
Figure 112009010384515-PCT00255
유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 표제 화합물의 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 124
4-클로로-2-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00256
(a) 디메틸 {[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]옥시}프로판디오에이트
DCM (10 mL) 중 디메틸 디아조프로판디오에이트 (4 g, 25 mmol)(문헌 [Peace, Carman, Wulfman, Synthesis, 658-661, (1971)]에 따라 제조됨)의 용액에 에틸 글리콜레이트 (1.2 mL, 12.8 mmol)에 이어 로듐 (II) 아세테이트 이량체 (2 g, 20％ mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조질 잔류물을 0-60％ EtOAc/헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다 (3 g, 97％).
MS (ES+) m/z 235 (MH+).
(b) ({4-히드록시-6-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,6-디히드로-5-피리미디닐}옥시)아세트산
MeOH (10 mL) 중 디메틸 {[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]옥시}프로판디오에이트 (3 g, 12.8 mmol)의 용액에 실온에서 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 (1.87 g, 12.8 mmol) (제조를 위해 실시예 3(g) 참조)에 이어 NaOMe (8.3 g, 38.4 mmol; 메탄올 중 25％ 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 288 (MH+).
(c) 메틸 ({4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}옥시)아세테이트
조질 ({4-히드록시-6-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,6-디히드로-5-피리미디닐}옥시)아세트산 (약 12.8 mmol)에 POCl3 (8 mL, 76.9 mmol)에 이어 N,N-디메틸아닐린 (1.7 mL, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 튜브 내 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 저온 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질 잔류물을 0-30％ EtOAc/헥산 구배를 사용하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 2단계 동안 30％).
MS (ES+) m/z 340 (MH+).
(d) 2-({4-아미노-6-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}옥시)아세트아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 중 메틸 ({4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}옥시)아세테이트 (1.1 g, 3.24 mmol)의 용액에 진한 NH4OH (2 mL, 20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 10％ 메탄올 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 고체를 얻고, 이것을 DCM 중 0-10％ 메탄올 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (0.6 g, 61％). MS (ES+) m/z 305 (MH+). 또한 4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(8H)-온 0.3 g을 수득하였다.
(e) 에틸 ({4-아미노-6-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}옥시)아세테이트
염화수소 기체를 에탄올 (20 mL) 중 2-({4-아미노-6-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}옥시)아세트아미드 (0.6 g, 1.97 mmol)의 용액에 버블링시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하고 (0.55 g, 84％), 이것을 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 334 (MH+).
(f) 4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(8H)-온
DMF (5 mL) 중 에틸 ({4-아미노-6-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}옥시)아세테이트 (0.55 g, 1.65 mmol)의 용액에 고체 K2CO3 (0.46 g, 3.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 10％ 메탄올 (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 고체를 얻고, 이것을 DCM 중 0-10％ 메탄올 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (0.47 g, 99％).
MS (ES+) m/z 288 (MH+).
(g) 4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데히드
1,4-디옥산 (25 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(8H)-온 (0.45 g, 1.16 mmol)의 용액에 촉매량의 OsO4 (0.36 mL, 물 중 4 wt.％)와 함께 NaIO4 (1.26 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 10％ 메탄올 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 고체를 얻고, 이것을 DCM 중 0-10％ 메탄올 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다 (0.28 g, 84％).
MS (ES+) m/s 214 (MH+)
1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ5.03(2H,s), 8.9(1H,bs), 9.9(1H,s).
(h) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (0.50 g, 2.41 mmol) (제조를 위해 실시예 88(a) 참조)를 1:1 MeOH/DCM (20 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (0.48 g, 2.41 mmol)와 합쳤다. 과량의 Na2SO4를 건조제로서 첨가하고, 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (1.53 g, 7.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카겔 상에서 진공하에 농축하고, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90: 10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.678 g, 72％).
LCMS: m/z 390.4 (MH+).
(i) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 히드로클로라이드
DCM (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (0.67 g, 1.74 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (2.18 mL, 8.71 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.55 g; 98％).
LCMS: m/z 290.0 (MH+).
(j) 표제 화합물
DCM (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)퀴놀리논 히드로클로라이드 (0.40 g, 0.12 mmol)의 용액에 4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데히드 (0.026 g, 0.12 mmol)에 이어 NaHCO3 (0.1 g, 1.2 mmol) 및 건조제로서의 무수 Na2SO4를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM 중 20％ MeOH (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발시키고, 조질 잔류물을 0-20％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (24 mg, 40％).
Figure 112009010384515-PCT00257
유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 표제 화합물의 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 125
2-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00258
(a) 2-[비스(메틸옥시)메틸]-4-클로로-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
MeOH 중 4-클로로-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드 (제조를 위해 실시예 126(k) 참조) (1.43 g, 6.78 mmol)의 용액에 p-TsOH·H2O (0.13 g, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 용액을 진공하에 농축하여 목적 생성물을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: m/z 257.9 (MH+).
(b) 2-[비스(메틸옥시)메틸]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
MeOH 중에 용해된 조질 2-[비스(메틸옥시)메틸]-4-클로로-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (약 6.78 mmol)에 10％ Pd/C (0.15 g)를 첨가하였다. 용액을 H2 (풍선) 분위기 하에 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과해 내고, 용액을 진공하에 농축하였다. 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.873 g, 2 단계에 걸쳐 58％).
LCMS: m/z 223.9 (MH+).
(c) 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-J]피리미딘-2-카르브알데히드
1:1 H2O/아세톤 (10 mL) 중 2-[비스(메틸옥시)메틸]-5,8-디히드로피리도[2,3-J]피리미딘-7(6H)-온 (0.873 g, 3.91 mmol)의 용액에 p-TsOH·H2O (0.074 g, 0.391 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 3일 동안 추가의 p-TsOH·H2O (0.20 g)와 함께 가열하였다. 출발 물질이 사라진 후, 용액을 진공하에 농축하여 목적 생성물 (1.023 g)을 수득하였다.
LCMS: m/z 178.0 (MH+).
(d) 표제 화합물
1:1 MeOH/DCM 중 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (제조를 위해 실시예 126(m) 참조) (0.600 g, 1.98 mmol)의 용액에 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드 (0.350 g, 1.98 mmol), NaHCO3 (0.831 g, 9.90 mmol) 및 과량의 Na2SO4를 첨가하였다. 용액을 상온에서 밤새 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (1.68 g, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 실리카겔 상에서 농축하고, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 추출한 다음, 10％ MeOH/DCM 및 이어서 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:1:0.1)를 사용하여 추가 정제하여 목적 생성물의 유리 염기를 수득하였다 (0.396 g, 43％).
Figure 112009010384515-PCT00259
1당량의 에테르 중 1M HCl을 첨가함으로써 표제 화합물의 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 126
4-클로로-2-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00260
(a) N-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민
아세토니트릴 (100 mL) 및 DMF (10 mL) 중 2-클로로-6-(메틸옥시)-3-니트로피리딘 (10 g, 53 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (5.6 g, 6.2 mL, 53 mmol) 및 탄산칼륨 (7.4 g, 53 mmol)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, DCM 및 염수로 추출하였다. 유기 추출물을 실리카 컬럼에 첨가하고, 이어서 이것을 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (12.4 g, 90％).
MS (양이온 전기분무) m/z: 258 (MH+).
(b) N2-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민
메탄올 중 N-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민 (2.5 g, 10 mmol)의 용액을 50 PSI에서 0.5시간 동안 10％ 차콜 상 팔라듐 (0.9 g) 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시키고 클로로포름과 공비혼합하여 암색 오일을 수득하였다 (2.2 g).
MS (양이온 전기분무) m/z: 228 (MH+).
(c) 에틸 N-[2-{[2,2-비스(메틸옥시)에틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트
아세토니트릴 (50 mL) 및 DMF (5 mL) 중 N2-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민 (2.2 g, 10 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (1.1 mL, 1.65 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (2.1 g, 20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 농축하고, 실리카 컬럼에 첨가하고, 이어서 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하여 생성물을 수득하였다 (2.5 g, 82％).
MS (양이온 전기분무) m/z: 314 (MH+).
(d) 4-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
DMF (64 mL, 0.05M) 중 에틸 N-[2-{[2,2-비스(메틸옥시)에틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (1 g, 3.2 mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 105-110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MnO2 (0.8 g, 11 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 농축하고, 실리카 컬럼에 첨가하고, 이어서 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용출하여 목적 화합물을 수득하였다 (0.78 g, 78％).
MS (양이온 전기분무) m/z: 266 (MH+).
(e) [6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]아세트알데히드
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 물 (3 mL) 중 4-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (0.9 g, 3.4 mmol)에 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM/1％ NH4OH 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 생성물을 알데히드 및 헤미아세탈의 혼합물로서 수득하였다 (0.6 g, 80％).
MS (양이온 전기분무) m/z: 220 (MH+).
(f) 3-에틸 1,1-디메틸 1,1,3-프로판트리카르복실레이트
무수 THF (20 mL) 중 디메틸 말로네이트 (2.5 g, 18.9 mmol)의 용액에 NaH (0.038 g, 0.95 mmol, 광유 중 60％)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 별도 플라스크에서, 에틸 아크릴레이트 (1.02 mL, 9.45 mmol)를 무수 THF (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 30분에 걸쳐 디메틸 말로네이트 용액에 적가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 잔류물을 EtOAc/헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.68 g, 77％).
Figure 112009010384515-PCT00261
(g) (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드
신나모니트릴 (25.0 g, 194 mmol)를 EtOH 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl 기체를 용액을 통해 용액 30분 동안 버블링시켰다. 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NH3/Me0H (7M, 69 mL, 484 mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 첨가에 따라, 용액을 상온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 생성된 NH4Cl을 여과해 냈다. 용액을 진공하에 농축하고, 생성된 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (조물질 28.6 g).
LCMS: m/z 147.4 (MH+).
(h) 에틸 3-{4-히드록시-6-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,6-디히드로-5-피리미디닐}프로파노에이트
3-에틸 1,1-디메틸 1,1,3-프로판트리카르복실레이트 (1.65 g, 7.11 mmol) 및 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 (1.04 g, 7.11 mmol)를 EtOH (36 mL) 중에 합쳤다. 트리에틸아민 (1.98 mL, 14.2 mmol)을 첨가하고, LCMS를 기준으로 변화가 나타나지 않도록 용액을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH 중 NaOMe (1.0 mL, 5.33 mmol, 25-30％ w/w 용액)로 처리하고, 용액을 3시간 동안 환류하였다. 추가 2개 부분의 MeOH 중 NaOMe (2 x 1.0 mL)를 첨가하고, 용액을 밤새 환류시켰다. 이 시간 후에, 황색 침전물이 형성되고, 이것을 여과해 냈다. 1N HCl를 사용하여 모액을 pH 2로 산성화시키고, 용액을 진공하에 농축하였다. 생성된 물질을 황색 고체와 합치고 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: m/z 315.2(MH+).
(i) 에틸 3-{4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트
조질 에틸 3-{4-히드록시-6-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,6-디히드로-5-피리미디닐}프로파노에이트 (7.1 mmol)를 POCl3 (25 mL) 중에 용해시키고, N,N-디메틸아닐린 (0.862 g, 0.9 mL, 7.1 mmol)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 생성된 용액을 조심스럽게 및 서서히 빙수에 첨가하여 과량의 POCl3을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고 진공하에 농축하였다. 이어서 조질 잔류물을 EtOAc/헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.48 g, 2 단계에 걸쳐 19％).
LCMS: m/z 351.4 (MH+).
(j) 4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
1,4-디옥산 (5 mL) 중 에틸 3-{4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트 (0.42 g, 1.19 mmol)의 용액에 진한 NH4OH (3.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉 튜브 내 75℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 진공하에 농축하고 물로 희석시키고 EtOAc/DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 이어서 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (0.072 g, 21％). LCMS: m/z 286.2(MH+). 또한 3-{4-아미노-6-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로판아미드 (0.175 g)를 수득하였다.
LCMS: m/z 303.3(MH+).
3-{4-아미노-6-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로판아미드 (0.175 g, 0.58 mmol)를 EtOH 중에 용해시키고, 포화될 때까지 HCl 기체를 상기 용액을 통해 버블링시켰다. 용액을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, K2CO3 용액을 사용하여 pH9로 중화시키고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기층을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 에틸 3-{4-아미노-6-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 332.2(MH+). 이어서, 이 생성물을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (0.16 g, 1.16 mmol)으로 처리하고, 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물로 희석시키고, Et2O (3X)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 이어서 조질 잔류물을 DCM/(DCM:MeOH:NH4OH) 90:10:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 추가 0.11 g의 목적 화합물을 수득하였다.
LCMS: m/z 286.2(MH+).
(k) 4-클로로-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (0.18 g, 0.64 mmol)을 1,4-디옥산/물 (6 mL) 2:1 용액 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaIO4 (0.314 g, 1.47 mmol) 및 촉매적 OsO4 (1 mL, 4％ 수용액)를 첨가하고, 이어서 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물 용액을 진공하에 농축하고, 물로 희석시키고, 10％ MeOH/DCM (4X)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 이어서, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (0.05 g, 44％).
LCMS: m/z 212.0 (MH+).
(l) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]아세트알데히드 (0.250 g, 1.14 mmol)를 1:1 MeOH/DCM 용액 중에서 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (0.229 g, 1.14 mmol)와 합쳤다. 과량의 Na2SO4를 건조제로서 첨가하고, 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.724 g, 3.42 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 실리카겔 상에서 농축하고, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (0.271 g, 59％).
LCMS: m/z 404.6 (MH+).
(m) 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
DCM 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (0.27 g, 0.67 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (1.68 mL, 6.7 mmol, 4M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 반응물 용액을 진공하에 농축하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
히드로클로라이드 염을 1:1 MeOH/DCM 중에 용해시켰다. 이어서 이 용액을 MP 카르보네이트 수지 (10 당량; 아르고나우트 테크놀로지스 인크.(Argonaut Technologies Inc.))로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과해 내고, 용액을 진공하에 농축하여 유리 염기를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.22 g, 정량).
LCMS: m/z 304.3 (MH+).
(n) 표제 화합물
1:1 MeOH/DCM 중 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (0.064 g, 0.213 mmol)의 용액에 4-클로로-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드 (0.045 g, 0.213 mmol) 및 과량의 Na2SO4를 첨가하였다. 용액을 상온에서 밤새 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (0.135 g, 0.639 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 2시간 동안 교반하고, 진공하에 실리카겔 상에서 농축하고, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.062 g, 58％)를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00262
유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 에테르 중 1M HCl를 첨가함으로써 표제 화합물의 유리 염기의 부분 (27 mg)을 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다 (수율 25 mg).
실시예 127
4-메틸-2-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00263
(a) 메틸 3-{4-히드록시-6-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,6-디히드로-5-피리미디닐}프로파노에이트
3-에틸 1,1-디메틸 1,1,3-프로판트리카르복실레이트 (23.8 g; 103 mmol) 및 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 (10.0 g; 68.4 mmol)를 MeOH (400 mL) 중에 합치고, MeOH 중 NaOMe (31.0 g; 143 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용액이 암색이 되고, 암녹색 고체를 여과해 냈다. 용액을 진공하에 농축하고, 물로 희석시키고, 6N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성된 황색 침전물을 여과하였다. 수성 모액을 EtOAc로 추출하였다. 추출 동안 추가의 황색 침전물이 형성되고 이를 수집하였다. 합친 황색 고체를 진공하에 건조시키고 추가 정제 없이 사용하였다 (12.1 g, 59％).
LCMS: m/z 301.0 (MH+).
(b) 메틸 3-{4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트
메틸 3-{4-히드록시-6-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,6-디히드로-5-피리미디닐}프로파노에이트를 POCl3 (75 mL) 중에 용해시키고, N,N-디메틸아닐린 (4.85 g, 40 mmol)으로 처리하고, 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 생성된 용액을 조심스럽게 그리고 서서히 빙수에 첨가하여 과량의 POCl3을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 잔류물을 EtOAC/헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (3.04 g, 23％).
LCMS: m/z 337.2(MH+).
(c) 4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
1,4-디옥산 (100 mL) 중 메틸 3-{4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트 (3.04 g, 9.02 mmol)의 용액에 진한 NH4OH (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉 튜브 내 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 진공하에 농축하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피미딘-7(6H)-온 (LCMS: m/z 285.9 (MH+)) 및 메틸 3-{4-아미노-6-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미딜}프로파노에이트 (LCMS: m/z 317.9(MH+))로 이루어진 황색 고체 (1.69 g)를 수득하였다.
DMF (20 mL) 중에 용해된 합친 생성물 (1.69 g)에 K2CO3 (0.74 g; 5.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 진공하에 농축하고, DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.92 g, 2 단계에 걸쳐 36％).
LCMS: m/z 285.9 (MH+).
(d) 4-메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (0.434 g, 2.05 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 바이알에 첨가하였다. MeB(OH)2 (0.273 g, 4.56 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (0.107 g, 0.152 mmol) 및 K2CO3 (1.05 g, 7.61 mmol)을 첨가하고, 바이알을 캡핑하였다. 반응물을 마이크로파 하에 140℃에서 10분 동안 가열하여다. 반응물을 실리카겔 상에서 농축하고, DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.431 g, 74％).
LCMS: m/z 265.9 (MH+).
(e) 4-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
4-메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (0.43 g, 1.63 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액이 암청색이 될 때까지 오존 기체를 상기 용액을 통해 버블링시켰다. -78℃에서 추가 10분 동안 교반한 후에, 메틸 술파이드 (1.0 mL)를 한번에 첨가하였다. 용액을 밤새 상온으로 가열하였다. 용액을 실리카 상에서 농축시키고, DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.178 g, 49％).
LCMS: m/z 191.9 (MH+).
(f) 표제 화합물
1:1 MeOH/DCM (16 mL) 중 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (0.097 g, 0.287 mmol)의 용액에 4-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드 (0.064 g, 0.287 mmol), NaHCO3 (0.12 g, 1.44 mmol) 및 과량의 Na2SO4를 첨가하였다. 용액을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (0.182 g, 0.861 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 2시간 동안 교반한 다음, 실리카겔 상에서 농축하고, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물의 유리 염기를 황색빛 오일 막으로서 수득하였다 (0.072 g, 53％).
Figure 112009010384515-PCT00264
표제 화합물의 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 표제 화합물의 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 128
4-(메틸옥시)-2-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00265
(a) 4-(메틸옥시)-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
MeOH (10 mL) 중 4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (0.45 g, 1.58 mmol)의 현탁액에 NaOMe (0.094 g, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 그 시간에 추가의 0.10 g NaOMe를 첨가하고, 환류를 계속하였다. 이것을 9시간에 걸쳐 2회 더 반복하였다. 모든 출발 물질이 사라진 후에 (LCMS), 반응물을 실리카겔 상에서 농축하고, DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.404 g, 91％).
LCMS: m/z 282.2(MH+).
(b) 4-(메틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
4-(메틸옥시)-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘- 7(6H)-온 (0.40 g, 1.44 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 용액이 암청색이 될 때까지 O3을 상기 용액을 통해 버블링시켰다. 용액을 추가 10분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 메틸 술파이드 (1.0 mL)를 한번에 첨가하였다. 용액을 2일에 걸쳐 상온으로 가온시켰다. 용액을 실리카 상에서 농축하고, DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.216 g, 72％).
LCMS: m/z 207.6 (MH+).
(c) 표제 화합물
1:1 MeOH/DCM (16 mL) 중 4-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (0.105 g, 0.309 mmol)의 용액에 4-(메틸옥시)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드 (0.074 g, 0.309 mmol), NaHCO3 (0.13 g, 1.55 mmol) 및 과량의 Na2SO4를 첨가하였다. 용액을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (0.196 g, 0.927 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 실리카겔 상에서 농축하고, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물의 유리 염기를 황색빛 오일 막으로서 수득하였다 (0.114 g, 75％).
Figure 112009010384515-PCT00266
표제 화합물의 유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 1당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 표제 화합물의 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 129
7-플루오로-2-옥소-1-[2-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)에틸]-1,2-디히드로-4-퀴놀린카르보니트릴 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00267
(a) 1-{2-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트
디클로로메탄 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 7-플루오로-2-옥소-1-(2-옥소에틸)-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 (제조를 위해 실시예 130(e) 참조) (4.9 g, 12.5 mmol) 및 1,1-디메틸에틸-4-피페리디닐카르바메이트 (2.5 g, 12.5 mmol)의 용액을 1시간 동안 3Å 분자체와 함께 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (8.0 g, 37.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5일 동안 교반한 다음, 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 단리하고 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.59 g, 12％).
LCMS m/z 538[MH+]
(b) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(4-시아노-7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
DMF (10 mL) 중 1-{2-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.17 g, 0.32 mmol)의 용액에 아연 시아니드 (0.036 g, 0.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.022 g, 0.024 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.056 g, 0.1 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 탈기시켰다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수에분리하였다. 유기물을 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 절반 규모로 수행되는 유사한 실험으로부터의 조물질과 합쳤다. 합친 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (10 g SPE, 에틸 아세테이트/메탄올 0-3％의 구배 용출액) 갈색 오일을 얻고, 이것을 표제의 화합물로서 고체화시켰다 (0.113 g, 46％).
LCMS m/z 415[MH+]
(c) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린카르보니트릴 히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸 {1-[2-(4-시아노-7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (0.113 g, 0.27 mmol)를 4M HCl을 함유한 1,4-디옥산 중에 용해시키고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
LCMS m/z 315[MH+]
(d) 표제 화합물
1:1 클로로포름/메탄올 (6 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린카르보니트릴 히드로클로라이드 (0.062 g, O.16 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조)(0.028 g, O.16 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트 (0.10 g, 12 mmol), 아세트산 (0.5 mL) 및 3Å 분자체를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 중합체 지지된 시아노보로히드리드 (0.10 g)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기물을 탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 실리카 (10 g SPE, 디클로로메탄/메탄올 0-15％의 구배 용출액) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중에 용해시키고 1,4-디옥산 중 4M HCl로 처리하였다. 침전물을 단리하고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제의 화합물을 수득하였다 (0.048 g, 55％).
Figure 112009010384515-PCT00268
실시예 130
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112009010384515-PCT00269
(a) 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온
DMF (100 mL) 중 7-플루오로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온 (5.01 g, 27.7 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (1.1l g, 27.7 mmol, 파라핀 중 60％)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 알릴 요오다이드 (2.6 mL, 27.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL) 중 얼음 (100 g)에 부었다. 침전물을 수집하고, 물에 이어 헥산으로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제의 화합물 (4.53 g, 74％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 222[MH+]
(b) 에틸 7-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1-(2-프로펜-1-일)-1,2-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
DMF (50 mL) 중 디메틸 말로네이트 (2.84 g, 17.7 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.71 g, 17.7 mmol, 파라핀 중 60％)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 비등이 그칠 때까지 0.5시간 동안 용액을 교반하였다. 7-플루오로-1-(2-프로펜-1-일)-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온 (3.92 g, 17.7 mmol)을 용액에 한번에 첨가하고, 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음 18시간 동안 105℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분리하였다. 수성물을 2N 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (4.63 g, 90％).
LCMS m/z 292[MH+]
(c) 7-플루오로-4-히드록시-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논
에틸 7-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1-(2-프로펜-1-일)-1,2-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (4.46 g, 15.3 mmol)를 2N 수산화나트륨 용액 (70 mL) 중에 현탁시키고, 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 2N 염산을 사용하여 pH를 약 pH6으로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (2.73 g, 81％).
LCMS m/z 220[MH+]
(d) 7-플루오로-2-옥소-1-(2-프로펜-1-일)-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트
디클로로메탄 (50 mL) 중 7-플루오로-4-히드록시-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (2.57 g, 11.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술포닐 무수물 (2.18 mL, 12.9 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 온도가 1시간에 걸쳐 상온이 되게 하였다. 용액을 염수에 이어 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 암색 오일로 농축하였다. 크로마토그래피 (50 g 실리카 SPE, 2:1 디클로로메탄/헥산으로 용출)로 표제의 화합물을 맑은 오일로서 수득하고, 이것을 백색 고체로 고체화시켰다 (2.31 g, 56％).
LCMS m/z 352[MH+]
(e) 7-플루오로-2-옥소-1-(2-옥소에틸)-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트
1,4-디옥산 (150 mL) 및 물 (30 mL) 중 7-플루오로-2-옥소-1-(2-프로펜-1-일)-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 (5.6 g, 16 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 퍼요오데이트 (7.96 g, 37.3 mmol)에 이어 오스뮴 테트록시드 (14.3 mL, 물 중 4％ 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시킨 다음 5시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 디클로로메탄에 분리하고, 유기물을 단리하고 건조시키고 농축하여 조 생성물 (6.03 g, 용매를 함유함)을 수득하고, 이것을 즉시 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 372[MH++H2O]
(f) 1-{2-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트
조질 7-플루오로-2-옥소-1-(2-옥소에틸)-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 (5.6 g, 15.9 mmol, 전 단계로부터 약 100％)를 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해 WO 2004/058144 실시예 99(h) 참조) (5.60 g, 15.9 mmol)에 이어 황산나트륨 (약 15 g)을 첨가하였다. 2시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (12.3 g, 58 mmol)를 1시간에 걸쳐 부분씩 첨가하고, 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피 (70 g 실리카 SPE, 에틸 아세테이트로 용출)하여 불순물로 오염된 생성물 (4.88 g)을 수득하였다. 추가의 크로마토그래피 (70 g 실리카 SPE, 2:1 에틸 아세테이트/헥산에서 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/10％ 메탄올 구배의 용출액)로 표제의 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다 (2.81 g, 16％).
LCMS m/z 687[MH+]
(g) 1,1-디메틸에틸 {1-[2-(4-시아노-7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 1-{2-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.131 g, 0.19 mmol), 아연 시아니드 (0.027 g, 0.23 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.017 g, 0.019 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.042 g, 0.076 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수에 분리하였다. 유기물을 단리하고 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피 (1Og 실리카 SPE, 에틸 아세테이트/메탄올 0-3％ 구배 용출액)로 표제의 화합물 (0.062 g, 58％)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 564[MH+]
(h) 표제 화합물
1,1-디메틸에틸 {1-[2-(4-시아노-7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (0.061 g, 0.11 mmol)를 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중에 용해시키고 15분 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에테르를 첨가하고, 침전물이 형성되게 하였다. 침전물을 여과하여 표제의 트리플루오로아세테이트 염을 회색 고체로서 수득하였다 (0.034 g, 54％).
Figure 112009010384515-PCT00270
실시예 131
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-4-메틸-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00271
(a) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[2-(7-플루오로-4-메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 1-{2-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트 (제조를 위해 실시예 130(f) 참조) (0.155 g, 0.23 mmol)의 용액에 메틸 보론산 (0.05 g, 0.92 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.051 g, 0.004 mmol) 및 삼염기성 칼륨 트리포스페이트 (0.155 g, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물에 분리하였다. 유기물을 단리하고 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피 (10 g 실리카 SPE, 에틸 아세테이트로 용출)로 표제의 화합물 (0.062 g, 50％)을 맑은 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 553[MH+]
(b) 표제 화합물
1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸) {1-[2-(7-플루오로-4-메틸-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (0.061 g, 0.11 mmol)를 4M HCl을 함유한 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 고체를 에테르로 세척하고, 에테르를 따라냈다. 고체를 건조시켜 표제의 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (0.032 g, 82％).
Figure 112009010384515-PCT00272
실시예 132
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-4-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00273
(a) 7-플루오로-4-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논
DMF (50 mL) 중 7-플루오로-4-히드록시-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (제조를 위해 실시예 130(c) 참조) (1.0 g, 4.56 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.20 g, 5.0 mmol, 파라핀 중 60％)을 첨가하였다. 생성된 용액에 메틸 요오다이드 (0.3 mL, 4.8 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분리하였다. 유기물을 단리하고 건조시키고 농축하였다. 실리카 상의 크로마토그래피 (50 g SPE, 디클로로메탄으로 용출)로 표제의 화합물을 수득하였다 (0.386 g, 36％).
LCMS m/z 234[MH+]
(b) [7-플루오로-4-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드
물 (3 mL)을 함유한 1,4-디옥산 (15 mL) 중 7-플루오로-4-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴놀리논 (0.386 g, 1.66 mmol), 나트륨 퍼요오데이트 (0.83 g, 3.7 mmol) 및 오스뮴 테트록시드 (1.7 mL, 물 중 4％)의 용액을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 분리하였다. 유기물을 단리하고 건조시키고 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.364 g, 93％).
(c) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-플루오로-4-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 [7-플루오로-4-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]아세트알데히드 (0.364 g, 1.55 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (0.31 g, 1.55 mmol)의 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.0 g, 4.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5일 동안 교반한 다음, 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 단리하고 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (20 g 실리카 SPE, 디클로로메탄/메탄올 0-2％ 구배 용출액) 표제의 화합물을 수득하였다 (0.407 g, 63％).
LCMS m/z 420[MH+]
(d) 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-4-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논
1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-플루오로-4-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (0.40 g, 0.95 mmol)를 4M HCl을 함유한 1,4-디옥산 (15 mL) 중에서 5시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨 용액에 분배하고, 수성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 매우 순수하지 않은 생성물을 함유한 오일로 농축하였다. lc/ms에 의한 수성물의 분석은 수성 분획 중 주로 존재하는 생성물을 나타냈다. 수성물을 농축하고, 생성된 고체를 메탄올을 함유한 디클로로메탄 (10％)으로 세척하고, 증발에 의해 물질을 수득하고, 이것을 메탄올을 함유한 디클로로메탄 (10％)으로 한번 더 세척하였다. 용액을 농축하여 표제의 화합물 (0.114 g, 37％)을 수득하였다.
LCMS m/z 320[MH+]
(e) 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-4-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
1:1 디클로로메탄/메탄올 (4 mL) 중 1-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-4-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논 (0.057 g, 0.18 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (0.027 g, O.16 mmol)의 용액을 3Å 분자체와 함께 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.115 g, 0.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성물을 디클로로메탄/메탄올 (10％)로 추출하고, 합친 유기물을 건조시키고 농축하였다. 실리카 상의 크로마토그래피로 (20 g SPE, 디클로로메탄/메탄올 0-20％ 구배 용출액) 표제 화합물의 유리 염기 (0.022 g)를 수득하고, 이것을 디클로로메탄 중에 용해시키고 1,4-디옥산 중 4N HCl을 첨가함으로써 표제의 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 에테르를 용액에 첨가하고, 침전물을 수집하였다 (0.022 g, 23％).
LCMS m/z 469[MH+]
Figure 112009010384515-PCT00274
실시예 133
2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00275
(a) 페닐메틸 [((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]카르바메이트
[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]아세트알데히드 (제조를 위해 실시예 126(e) 참조) (0.30 g, 1.36 mmol)를 1:1 MeOH/DCM 용액 (30 mL) 중 페닐메틸 [(3R)-3-피페리디닐메틸]카르바메이트 (제조를 위해 실시예 92(b) 참조) (0.337 g, 1.36 mmol)와 합쳤다. 과량의 Na2SO4를 건조제로서 첨가하고, 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.86 g, 4.08 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 실리카겔 상에서 농축하고, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.37 g, 61％).
LCMS: m/z 452.1(MH+).
(b) 4-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
MeOH (20 mL) 중 페닐메틸 [((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]카르바메이트 (0.37 g, 0.83 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (0.10 g)를 첨가하였다. 용액을 50 PSI에서 3시간 동안 파르기 상에서 수소화시켰다. Pd/C 촉매를 여과하고, MnO2 (0.22 g, 2.48 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. MnO2를 여과해 내고, 조질 물질 (황색빛 오일)을 추가 정제 없이 사용하였다 (0.26 g, 2 단계에 걸쳐 97％).
LCMS: m/z 318.1(MH+).
(c) 표제 화합물
1:1 MeOH/DCM (20 mL) 중 4-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (0.072 g, 0.23 mmol)의 용액에 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드 (제조를 위해 실시예 125(c) 참조) (0.04 g, 0.23 mmol) 및 과량의 Na2SO4를 첨가하였다. 용액을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (1.68 g, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 분석은 단 50％ 생성물를 나타냈고, 따라서 추가 부분의 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드 (0.04 g, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 진공하에 실리카겔 상에서 농축하고, 조질 잔류물을 DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물의 유리 염기를 황색 오일 막으로서 수득하였다 (0.034 g, 32％).
Figure 112009010384515-PCT00276
유리 염기를 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 2당량의 1,4-디옥산 중 4M HCl을 첨가함으로써 화합물을 디-HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 134
시스-7-클로로-6-{[({(3RS,5RS)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-5-히드록시-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00277
(a) 시스-(3RS,5RS)-5-히드록시-3-피페리딘카르복실산
물 (40 mL) 중 메틸 5-히드록시-3-피리딘카르복실레이트 (1.5 g; 10 mmol)에 수성 NaOH (6N 용액 5 ml, 30 mmol) 및 로듐 (750 mg, 알루미나 상 5 중량％)을 첨가하였다. 반응물을 H2 45 psi에서 36시간 동안 파르 기기 상에서 수소화시켰다. 수소를 N2로 대체하고, 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 이어서 용액을 감압하에 농축하여 목적 화합물을 나트륨 염으로서 수득하고 (1.5 g, 90％), 이것을 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 146 (MH+).
(b) 시스-(3RS,5RS)-5-히드록시-1-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}-3-피페리딘카르복실산
0.5 N NaOH (100 mL) 중 시스-(3RS,5RS)-5-히드록시-3-피페리딘카르복실산 나트륨 염 (5.2 g; 31.0 mmol)에 벤질 클로로포르메이트 (7.0 ml; 50.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (2 X 50 mL)로 추출하고 6N HCl (pH = 2)을 사용하여 산성화시키고 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 목적 화합물을 수득하였다 (6.2 g; 72％).
MS (ES+) m/z 280 (MH+).
(c) 시스-(3RS,5RS)-5-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}-3-피페리딘카르복실산
CHCl3 중 시스-(3RS,5RS)-5-히드록시-1-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}-3-피페리딘카르복실산 (0.78 g; 2.8 mmol)에 Et3N (2.0 ml; 15 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.06 g; 7.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 N2 하에 실온에서 교반하였다. 반응물을 CHCl3 200 ml로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 0.1 N 수성 HCl, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매을 제거하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.80 g; 73％).
MS (ES+) m/z 394 (MH+).
(d) 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
THF (20 mL) 중 시스-(3RS,5RS)-5-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}-3-피페리딘카르복실산 (0.80 g; 2.0 mmol)에 THF 중 1N BH3-THF (6.0 ml; 6.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2 하에 6시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가함으로써 과량의 보란을 켄칭하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (25 mL)에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (55O mg; 73％).
MS (ES+) m/z 380 (MH+).
(e) 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
THF (25 mL) 중 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (550 mg; 1.4 mmol)에 프탈리미드 (250 mg; 1.7 mmol), 트리페닐포스핀 (450 mg; 1.7 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (300 mg; 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (50 mL)에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 10％-100％ EtOAc/헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (690 mg; 93％).
MS (ES+) m/z 509 (MH+).
(f) 시스-페닐메틸 (5RS,5RS)-3-(아미노메틸)-5-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-피페리딘카르복실레이트
EtOH (20 mL) 중 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (660 mg; 1.3 mmol)에 무수 히드라진 (0.2 ml; 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 14시간 동안 교반하고, 반응물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc (150 mL) 및 물 (50 mL)에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적 화합물 (450 mg; 92％)을 담황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 379 (MH+).
(g) 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
DCM (25 mL) 중 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-(아미노메틸)-5-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-피페리딘카르복실레이트 (450 mg; 1.2 mmol)에 Et3N (0.33 ml; 2.4 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (315 mg; 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 6시간 동안 교반한 다음, EtOAc (150 mL) 및 물 (50 mL)에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 5％-50％ EtOAc/헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (55O mg; 96％).
MS (ES+) m/z 479 (MH+).
(h) 시스-1,1-디메틸에틸 [((3RS,5RS)-5-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-3-피페리디닐)메틸]카르바메이트
EtOH (50 mL) 중 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (550 mg; 1.1 mmol)에 Pd/C (150 mg; 10％)를 첨가하였다. 반응물을 H2 40 psi에서 1.5시간 동안 파르 기기 상에서 수소화시켰다. 수소를 N2로 대체하고, 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 이것을 추가의 EtOH (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 감압하에 농축하여 목적 화합물 (390 mg; 100％)을 담황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
(i) 시스-1,1-디메틸에틸 ({(3RS,5RS)-5-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트
MeOH (2 mL) 및 CHCl3 (8 mL) 중 시스-1,1-디메틸에틸 [((3RS,5RS)-5-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-3-피페리디닐)메틸]카르바메이트 (350 mg; 1.0 mmol)에 (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (제조를 위해 실시예 2(d) 참조) (200 mg; 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2 하에 8시간 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (530 mg; 2.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 질소하에 추가 14시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (415 mg; 78％).
MS (ES+) m/z 534 (MH+).
(j) 시스-1-{2-[(3RS,5RS)-3-(아미노메틸)-5-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논-히드로클로라이드
DCM (9 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 시스-1,1-디메틸에틸 ({(3R5,5RS)-5-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 (410 mg; 0.78 mmol)에 1,4-디옥산 중 4N HCl (1 ml; 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하여 목적 화합물 (270 mg; 100％)을 황색 고체로서 수득하고, 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하여다.
MS (ES+) m/z 320 (MH+).
(k) 표제 화합물
CHCl3 (10 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 시스-1-{2-[(3RS,5RS)-3-(아미노메틸)-5-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논-히드로클로라이드 (90 mg, 0.25 mmol)의 용액에 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2003064421, 실시예 15(c) 참조) (56 mg; 0.25 mmol) 및 Et3N (0.2 ml; 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반한 다음, NaBH4 (12 mg; 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM (1％ NH4OH) 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (35 mg; 27％).
Figure 112009010384515-PCT00278
얻어진 유리 염기를 10％ MeOH/DCM 중에 용해시키고 디에틸 에테르 중 1M HCl을 첨가함으로써 표제 화합물의 유리 염기를 디-HCl 염으로 전환시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시켰다.
실시예 135
6-({[((3S,4R)-4-히드록시-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00279
(a) 1,1-디메틸에틸 3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
교반 막대가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (300 mL) 중 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (20 g; 0.241 mmol)을 충전시켰다. 상기 용액에 트리에틸아민 (0.289 mmol; 40 mL)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.265 mmol; 58 g)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하여 생성물 43 g (99％)을 수득하였다:
MS (ES+) m/z 127 (t-부틸 제외).
(b) 1,1-디메틸에틸 2-(페닐메틸)헥사히드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 2-(페닐메틸)헥사히드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-6(2H)-카르복실레이트
교반 막대가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (300 mL) 및 이소프로판올 (100 mL) 중 1,1-디메틸에틸 3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (25 g; 0.136 mmol)를 충전시켰다. 상기 용액에 트리에틸아민 (0.204 mmol; 28 mL), N-벤질 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.204 mmol; 32.7 g) 및 파라포름알데히드 (0.682 mol; 20.5 g)를 첨가하고, 85℃로 가열하였다. 3일 후에 생성물을 위치이성질체 및 (시스)-거울상이성질체의 혼합물로서 수득하고, 컬럼 크로마토그래피 (10％ MeCN:40％ DCM:50％ 헥산; 12.8 g (43％)) 후에 황색 오일로서 수득하였다:
MS (ES+) m/z 319.2(MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트
EtOH (100 mL) 중 1-디메틸에틸 2-(페닐메틸)헥사히드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 2-(페닐메틸)헥사히드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-6(2H)-카르복실레이트 (12.8 g; 0.04 mol)의 혼합물에 20％ Pd(OH)2/C (2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 55 psi에서 상온에서 수소화시켰다. 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 혼합물로서 황색 오일을 생성물을 수득하였다 (8.8 g; 96％)
MS (ES+) m/z 231.3 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 3-히드록시-4-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
디클로로메탄 중 1,1-디메틸에틸 3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (8.8 g; 0.038 mol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.046 mol; 6.4 mL) 및 N-벤질옥시카르보닐옥시-숙신이미드 (0.035 mol; 8.8 g)를 첨가하고 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 생성물을 위치이성질체 혼합물로서 수득하였다 (11 g; 79％).
위치이성질체 혼합물을 정제용 HPLC (키랄팩 AD 2Ou 101.6 x 250 mm 컬럼; 0.1％ 이소프로필아민을 함유한 100％ MeCN; 400 mL/분)를 통해 분할하여 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 3-히드록시-4-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 위치이성질체의 구조를 NOE (핵 오버하우저 효과(Nuclear Overhauser Effect))에 의해 확인하였다.
MS (ES+) m/z 365.5 (MH+).
(e) 1,1-디메틸에틸 (3S,4R)-4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (E2) 및 1,1-디메틸에틸 (3R,4S)-4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (E1)
1,1-디메틸에틸 4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 키랄팩 AD-H 30 x 250 mm 컬럼 (CO2 중 20％ 이소프로판올; 70 ml/분; 30℃; uv 220 nm)을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 통해 분할하여 1,1-디메틸에틸 (3R,4S)-4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (E1)로 가정된 E1 (제1 용출 이성질체: 98％ ee) 및 1,1-디메틸에틸 (3S,4R)-4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (E2)로 가정된 E2 (제2 용출 이성질체; 94％ ee) 거울상이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
E2 이성질체:
Figure 112009010384515-PCT00280
(f) 페닐메틸 {[(3R,4R)-4-히드록시-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트
1,1-디메틸에틸 (3S,4R)-4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (E2)(500 mg; 1.37 mmol)를 함유한 플라스크에 TFA/DCM (50％) 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 조 생성물을 클로로포름 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 500 mg (2.9 mmol/g)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 여과 및 농축 후에 생성물을 그의 유리 염기로서 수득하였다 (370 mg; 100％).
MS (ES+) m/z 265.4 (MH+).
(g) 페닐메틸 [((3S,4R)-4-히드록시-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸] 카르바메이트
무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (3 mL) 중 [6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]아세트알데히드 (제조를 위해 실시예 126(e) 참조) (0.278 g; 1.27 mmol)의 혼합물에 페닐메틸 {[(3R,4R)-4-히드록시-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트 (0.37 g; 1.4 mmol) 및 1스패튤라의 무수 황산나트륨을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.54 mmol; 0.538 g)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 담황색 오일로서 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (90:10:0.5: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 생성물 234 mg (40％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 468.3 (MH+).
(h) 4-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온
EtOH 중 페닐메틸 [((3S,4R)-4-히드록시-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]카르바메이트 (234 mg; 0.502 mmol)의 용액에 20％ Pd(OH)2/C (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 1 atm에서 상온에서 밤새 수소화시켰다. 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다 (170 mg; 100％).
MS (ES+) m/z 336 (MH+).
(i) 4-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
DCM:MeOH 10:1 중 4-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온 (170 mg; 0.508 mmol)의 용액에 MnO2 (156 mg; 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 N2 하에 2일 동안 교반하고 여과하고 농축하여 생성물 (142 mg; 84％)을 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00281
(j) 표제 화합물
DCM (10 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 [4-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (0.073 g; 0.22 mmol)의 혼합물에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (WO 2004058144, 실시예 7(d) 참조)(0.047 g; 0.242 mmol) 및 황산나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.44 mmol; 93 mg)로 처리하고 밤새 교반하였다. 생성물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (95:5:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 24 mg (21％)의 생성물을 그의 유리 염기로서 수득하였다. 4N HCl/1,4-디옥산 (0.023 mL)을 첨가함으로써 비스-HCl 염을 제조하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (32.7 mg).
Figure 112009010384515-PCT00282
실시예 136
6-({[((3S,4R)-4-히드록시-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00283
무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (3 mL) 중 [4-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (제조를 위해 실시예 135(i) 참조; 0.072 g; 0.22 mmol)의 혼합물에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 3 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조)(0.042 g; 0.238 mmol) 및 1스패튤라의 무수 황산나트륨을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.44 mmol; 93 mg)로 처리하고 2시간 동안 교반하여다. 생성물을 담황색 오일로서 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (95:5:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 24 mg (22％)의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 4N HCl/1,4-디옥산 (0.024 mL)을 첨가함으로써 비스-HCl 염을 제조하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00284
실시예 137
4-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00285
무수 DCM (20 mL) 및 무수 MeOH (4 mL) 중 [4-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (제조를 위해 실시예 135(i) 참조; 0.157 g; 0.471 mmol)의 혼합물에 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (0.042 g; 0.471 mmol) 및 활성화된 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.942 mmol; 199 mg)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 담황색 오일로서 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (90: 10:0.5: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 24 mg (11％)의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 1N HCl/에테르 (0.098 mL)를 첨가함으로써 비스-HCl 염을 제조하여 표제의 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00286
실시예 138
1-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00287
(a) 페닐메틸 ({(3S,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트
무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (2 mL) 중 페닐메틸 {[(3R,4R)-4-히드록시-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트 (제조를 위해 실시예 135(f) 참조; 0.72 g; 2.72 mmol)의 혼합물에 (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (제조를 위해 실시예 88(a) 참조) (0.559 g; 2.72 mmol) 및 활성화된 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.72 mmol; 577 mg)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 담황색 오일로서 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (90:10:DCM:MeOH) 후에 306 mg (25％)의 생성물을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 454.3 (MH+).
(b) 1-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
EtOH (50 mL) 중 페닐메틸 ({(3S,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 (상기에 제조된 바와 같음) (306 mg; 0.675 mmol)의 용액에 20％ Pd(OH)2/C (70 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 1 atm에서 상온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 감압하에 농축하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다 (210 mg; 95％).
MS (ES+) m/z 320.3 (MH+).
(c) 1-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (2 mL) 중 1-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (0.210 g; 0.657 mmol)의 혼합물에 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조); 0.109 g; 0.657 mmol) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.31 mmol; 278 mg)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 담황색 오일로서 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (95:5:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 159 mg (52％)의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 4N HCl/1,4-디옥산 (0.170 mL)을 첨가함으로써 디-HCl 염을 제조하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00288
실시예 139
6-{[({(3S,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00289
무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (2 mL) 중 1-{2-[(3S,4R)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (제조를 위해 실시예 138(b) 참조; 0.066 g; 0.207 mmol)의 혼합물에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 3 (합성을 위해 WO 2003087098, 실시예 31(e) 참조) (0.037 g; 0.207 mmol) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.414 mmol; 88 mg)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 담황색 오일로서 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (95:5:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 24 mg (24％)의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 4N HCl/1,4-디옥산 (0.025 mL)을 첨가함으로써 비스-HCl 염을 제조하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00290
실시예 140
1-[2-((3R,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00291
(a) 페닐메틸 {[(3S,4S)-4-히드록시-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트
1,1-디메틸에틸 (3R,4S)-4-히드록시-3-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (제조를 위해 실시예 135(e) 참조) (1 g; 2.74 mmol)를 함유한 플라스크에 TFA/DCM (50％) 100 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 6N NaOH를 첨가하여 조 생성물이 염기성이 되게 하고 10％ MeOH/DCM (2 x 50 mL) 내로 추출하였다. 유기 분획을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하여 생성물을 맑은 오일로서 수득하였다 (607 mg; 84％).
MS (ES+) m/z 265.4 (MH+).
(b) 페닐메틸 ({(3R,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트
무수 DCM (20 mL) 및 무수 MeOH (4 mL) 중 페닐메틸 {[(3S,4S)-히드록시-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트 (0.607 g; 2.29 mmol)의 혼합물에 (7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)아세트알데히드 (제조를 위해 실시예 88(a) 참조) (0.471 g; 2.29 mmol) 및 활성화된 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.48 mmol; 971 mg)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 담황색 오일로서 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (95:5:0.5 DCM:MeOH:NH4OH) 후에 525 mg (50％)의 생성물을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 454.3 (MH+).
(c) 1-{2-[(3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논
EtOH (100 mL) 중 페닐메틸 ({(3R,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 (525 mg; 1.16 mmol)의 용액 20％ Pd(OH)2/C (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 1 atm에서 상온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 감압하에 농축하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다 (356 mg; 96％).
MS (ES+) m/z 320.3 (MH+).
(d) 표제 화합물
무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (2 mL) 중 1-{2-[(3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (0.104 g; 0.326 mmol)의 혼합물에 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (0.054 g; 0.326 mmol) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.326 mmol; 72 mg)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 담황색 오일로서 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1 :DCM:MeOH:NH4OH) 후에 27 mg (18％)의 유리 염기의 표제 화합물을 수득하였다. 1N HCl/에테르 (0.113 mL)를 첨가함으로써 비스-HCl 염을 제조하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00292
실시예 141A
6-{[({(3R,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00293
무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (2 mL) 중 1-{2-[(3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (제조를 위해 실시예 140(c) 참조) (0.106 g; 0.332 mmol)의 혼합물에 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (0.059 g; 0.332 mmol) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 중간체를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.332 mmol; 70 mg)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 담황색 오일로서 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1: DCM:MeOH:NH4OH) 후에 87 mg (54％)의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 1N HCl/에테르 (0.361 mL)를 첨가함으로써 비스-HCl 염을 제조하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00294
실시예 141B
6-{[({(3R,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 트리플루오로아세테이트
실시예 141A에 일반적으로 기재된 바와 같은 1-{2-[(3R,4S)-3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (제조를 위해 실시예 140(c) 참조) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드의 반응의 생성물을 아세토니트릴-물-TFA로 용출하면서 HPLC로 정제한 다음 용매를 증발시켜 표제의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 142-253, 255-256, 및 259-281을 특정 출발 물질로부터 tert-부톡시카르보닐 보호된 중심 단위를 위한 실시예 121(c)-(e)의 일반적인 방법에 의해 또는 벤질-옥시카르보닐 보호된 중심 단위를 위한 실시예 61(b)-(d)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
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제조예 A: 4-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
Figure 112009010384515-PCT00347
(a) 3-에틸 1,1-디메틸 1,1,3-프로판트리카르복실레이트
무수 THF (20 mL) 중 디메틸 말로네이트 (2.5 g, 18.9 mmol)의 용액에 NaH (0.038 g, 0.95 mmol, 광유 중 60％)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 별도 플라스크에서, 에틸 아크릴레이트를 무수 THF (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 디메틸 말로네이트 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (에틸 아세테이트) 중에 용해시키고 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 잔류물을 EtOAc/헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.68 g, 77％).
Figure 112009010384515-PCT00348
(b) (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드
신나모니트릴 (25.0 g, 194 mmol)를 EtOH (에탄올) (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl 기체를 30분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 용액을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH (100 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, NH3/MeOH의 용액 (7M, 69 mL, 484 mmol)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 첨가 후에, 용액을 상온으로 가온시키고, 생성된 NH4Cl을 여과하였다. 용액을 진공하에 농축하고, 생성된 백색 고체를 추가 정제 없이 사용하였다 (조물질 26 g).
LCMS: m/z 147.4 (MH+).
(c) 에틸 3-{4-히드록시-6-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,6-디히드로-5-피리미디닐}프로파노에이트
3-에틸 1,1-디메틸 1,1,3-프로판트리카르복실레이트 (1.65 g, 7.11 mmol) 및 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 (1.04 g, 7.11 mmol)를 EtOH (36 mL) 중에 합쳤다. 트리에틸아민 (1.98 mL, 14.2 mmol)을 첨가하고, LCMS를 기준으로 변화가 나타나지 않도록 용액을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH 중 NaOMe (1.0 mL, 5.33 mmol, 25％ wt 용액)로 처리하고, 용액을 추가 4시간 동안 환류시켰다. 또다른 부분의 MeOH 중 NaOMe (1.0 mL, 5.33 mmol, 25％ wt 용액)를 첨가하고, 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후에, 황색 침전물을 형성하고, 이것을 여과하고, 모액을 1N HCl을 사용하여 pH2로 산성화시키고, 용액을 진공하에 농축하였다. 생성된 물질을 황색 고체와 합치고, 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: m/z 315.2(MH+).
(d) 에틸 3-{4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트
조질 에틸 3-{4-히드록시-6-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,6-디히드로-5-피리미디닐}프로파노에이트를 POCl3 (25 mL) 중에 용해시키고, N,N-디메틸아닐린 (0.9 mL, 7.1 mmol)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 생성된 용액을 조심스럽게 그리고 서서히 빙수에 첨가하여 잉여의 POCl3을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 이어서 조질 잔류물을 EtOAc/헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.48 g, 19％ 2 단계에 걸쳐).
LCMS: m/z 351.4 (MH+).
(e) 3-{4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}-1-프로판올
THF (10 mL) 중 에틸 3-{4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트 (0.35 g, 1.04 mmol)에 -78℃에서 THF 중 리튬 알루미늄 히드리드 1N 용액 (2.0 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소하에 1시간 동안 교반하고 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 2시간 후에 메탄올 5 mL 및 물 2 mL를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 반응물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 염수에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (3X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 생성물 (275 mg, 86％)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: m/z 309.0, 311.0 (MH+).
(f) 4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘
DMF (4 mL) 중 3-{4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}-1-프로판올 (275 mg, 0.89 mmol)에 K2CO3 (0.50 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가온시키고, 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 대부분의 DMF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2X)로 더 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 이어서 조질 잔류물을 EtOAc/헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.21 g, 88％).
LCMS: m/z 272.9 (MH+).
(g) 4-클로로-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘 (0.21 g, 0.79 mmol)에 1,4-디옥산/물의 2:1 용액 (6 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaIO4 (0.50 g, 2.4 mmol) 및 촉매적 OsO4 (0.25 mL, 4％ 수용액)를 첨가하고, 이어서 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고 EtOAc (4X)로 추출하였다. 유기층을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 이어서 조질 잔류물을 DCM-MeOH (90:10)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.055 g, 36％).
제조예 B: 시스-4-{2-[(3RS,5SR)-3-(아미노메틸)-5-(메틸옥시)-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure 112009010384515-PCT00349
(a) 시스-페닐메틸 (3RS,5SR)-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-5-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트
THF 10 mL 중 시스-페닐메틸 (3RS,5SR)-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (제조를 위해, 실시예 134(e) 참조) (0.92 g, 1.8 mmol)에 0℃에서 THF 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 1N 용액 (4 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소하에 교반하면서, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조질 잔류물을 5-100％ EtOAc/헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (380 mg; 54％).
MS (ES+) m/z 395.1(MH+).
(b) 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-5-(메틸옥시)-1-피페리딘카르복실레이트
CH2Cl2 5 mL 중 시스-페닐메틸 (3RS,5RS)-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-5-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (380 mg, 0.96 mmol)에 요오도메탄 (1 mL, 16.1 mmol) 및 Ag2O (1.15 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이것을 CH2Cl2 25 mL로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 조질 잔류물을 10-100％ EtOAc/헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (210 mg; 53％).
MS (ES+) m/z 409.3 (MH+).
(c) 시스-2-{[(3RS,5SR)-5-(메틸옥시)-3-피페리디닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
EtOH (20 mL) 중 시스-페닐메틸 (3RS,5SR)-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-5-(메틸옥시)-1-피페리딘카르복실레이트 (210 mg,0.51 mmol)에 Pd/C (50 mg; 10％)를 첨가하였다. 반응물을 H2 45 psi에서 3시간 동안 파르 기기 상에서 수소화시켰다. 수소를 N2로 대체하고, 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 이것을 추가의 EtOH (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 감압하에 농축하여 목적 화합물 (125 mg; 90％)을 무색 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 274.9 (MH+).
(d) 2-[((3RS,5SR)-5-(메틸옥시)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
MeOH (1 mL) 및 CHCl3 (5 mL) 중 시스-2-{[(3RS,5SR)-5-(메틸옥시)-3-피페리디닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (125 mg, 0.43 mmol)에 [6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]아세트알데히드 (제조를 위해 실시예 126(e) 참조) (100 mg; 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2 하에 4시간 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (210 mg; 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 질소하에 추가 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL)에 분배하고, 수성층을 CH2Cl2 (20 mL)로 추가로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 목적 화합물을 수득하였다 (11O mg; 55％).
MS (ES+) m/z 478.2(MH+).
(e) 시스-4-{2-[(3RS,5SR)-3-(아미노메틸)-5-(메틸옥시)-1-피페리디닐]에틸}-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
EtOH (5 mL) 중 2-[((3RS,5SR)-5-(메틸옥시)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (110 mg, 0.23 mmol)에 무수 히드라진 (0.5 mL, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가온하고, 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc (50 mL) 및 물 (10 mL)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2x25 mL)로 추가로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적 화합물 (62 mg; 77％)을 황갈색 고체로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 348.0 (MH+).
제조예 C: [7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐]아세트알데히드
(a) 7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논 및 6-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논
에탄올 (400 mL) 중 4-(메틸옥시)-1,2-벤젠디아민 (10 g, 72.5 mmol) 및 에틸 글리옥살레이트 (톨루엔 중 50％, 15.2 mL, 74.2 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고 냉각시키고 밤새 냉장시켰다. 고체를 여과하고 빙냉 에탄올로 세척하고 건조시켜 7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논 및 6-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논의 혼합물 (대략 1:1 비율, 9.99 g)을 수득하였다. 액체를 농축하고 얼음에서 냉각시키고 혼합 이성질체 (대략 2:1 비율)의 제2 수확물을 얻고, 이것을 수집하고 세척하고 이전과 같이 건조시켰다 (1.11 g).
(b) 7-(메틸옥시)-2-(2-프로펜-1-일옥시)퀴녹살린 (O-알릴 1) 및 6-(메틸옥시)-2-(2-프로펜-1-일옥시)퀴녹살린 (O-알릴 2)
7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논 및 6-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논의 혼합물 (11.1 g, 63.1 mmol)을 알릴 요오다이드 (6.25 mL, 69.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 (200 mL) 중 탄산칼륨 (26.2 g, 189.8 mmol)과 함께 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 용해시키고, 상을 분리하였다. 유기상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-100％ 에테르/석유 에테르로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 첫번째 O-알릴 이성질체 1 (1.18 g, 9％)을 수득한 다음 O-알릴 이성질체 2 (1.99 g, 15％)를 수득하고, 마지막으로 2개의 N-알릴 이성질체 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논 및 6-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논의 혼합물 (9.18 g, 67％)을 수득하였다.
(c) 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논
O-알릴 이성질체 1 (1.18 g, 5.45 mmol)을 환류하에 톨루엔 (25 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (120 mg)과 함께 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논 (1.03 g, 87％)을 수득하였다.
(d) 표제 화합물
2-부탄올 (20 mL) 및 물 (40 mL) 중 7-(메틸옥시)-1-(2-프로펜-1-일)-2(1H)-퀴녹살리논 (1.03 g, 4.75 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트 (4.68 g, 21.8 mmol)의 혼합물을 오스뮴 테트록시드 (물 중 4％ 용액, 1.1 mL)로 처리하고, 혼합물을 3.75시간 동안 교반하였다. 부탄올을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출한 다음 디클로로메탄/THF로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 알데히드 (0.68 g, 66％)를 수득하였다.
Figure 112009010384515-PCT00350
제조예 D: 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
Figure 112009010384515-PCT00351
(a) 5-(3-히드록시프로필)-2-[(E)-2-페닐에테닐]-4(1H)-피리미디논
무수 디에틸 에테르 (20 mL) 중 δ-발레로락톤 (2.0 g; 20 mmol)에 에틸 포르메이트 (1.6 mL; 21 mmol) 및 수소화나트륨 (60％ w:w 유분산액 1.0 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 45분 동안 교반하였다. EtOH (25 mL) 중 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 (2.92 g; 20 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하고, 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 0-10％ MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축하여 목적 화합물을 수득하였다 (2.3 g, 45％).
MS (ES+) m/z 257 (MH+).
(b) 2-[(E)-2-페닐에테닐]-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘
THF (20 mL) 중 5-(3-히드록시프로필)-2-[(E)-2-페닐에테닐]-4(1H)-피리미디논 (1.0 g; 4.0 mmol)에 트리페닐 포스핀 (1.6 g; 6.0 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.0 g; 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (100 mL)에 분배하고, 수성상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 DCM 중 0-2.5％ MeOH를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 구배 목적 화합물을 수득하였다 (0.81 g; 84％).
MS (ES+) m/z 239 (MH+).
(c) 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
2-[(E)-2-페닐에테닐]-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘 (0.5 g, 2.1 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, O3을 -78℃에서 15분 동안 반응물을 통해 버블링시켰다. 이어서, 질소를 10분 동안 버블링시켜 잉여의 O3을 제거하고, 반응물을 디메틸 술파이드 (2.0 mL, 32.2 mmol)로 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 추가 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 모든 용매를 제거하여 목적 화합물 (0.28 g; 80％)을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 165 (MH+).
제조예 E: 2-옥소-2H-피라노[2,3-b]피리딘-7-카르브알데히드
(a) 3-(히드록시메틸)-6-메틸-2(1H)-피리디논
2-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복실산 (2 g, 13 mmol)을 무수 THF (80 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 이어서 LiAlH4 (32 mL, 32 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 H2O (2 mL), 10％NaOH (4 mL) 및 마지막으로 H2O (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaSO4 (6 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (2 g, 100％).
LCMS (ES+) m/z 140 (MH+).
(b) 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르브알데히드
3-(히드록시메틸)-6-메틸-2(1H)-피리디논 (2.0 g, 13 mmol)을 CH2Cl2 (80 mL), THF (80 mL) 및 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, MnO2 (3.7 g, 43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 57℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 농축하여 고체를 수득하였다 (1.8 g, 90％).
LCMS (ES+) m/z 138 (MH+).
(c) 7-메틸-2H-피라노[2,3-b]피리딘-2-온
Ac2O (3 mL) 중 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르브알데히드 (318 mg, 2.3 mmol)에 Et3N (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 생성된 물질을 MeOH 중에 용해시키고 실리카겔 상에 로딩하고 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 구배 (0-100％ EtOAc)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (80 mg, 30％).
LCMS (ES+) m/z 162(MH+).
(d) 표제 화합물
마이크로파 반응 용기 내에서 1,4-디옥산 (12 mL) 중 7-메틸-2H-피라노[2,3-b]피리딘-2-온 (160 mg, 0.98 mmol)의 용액에 SeO2 (328 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 캡핑하고, 혼합물을 마이크로파 하에 160℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 생성된 물질을 DCM 중에 용해시키고 실리카겔 플러그 상에 로딩하고 증발시켰다. DCM/MeOH 구배 (0-10％ MeOH)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (120 mg, 40％).
LCMS (ES+) m/z 176 (MH+).
제조예 F: 7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데히드
(a) 2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4(1H)-피리미디논
NaH (0.38 g, 9.5 mmol, 60％ 파라핀유)를 에틸 (테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아세테이트 (에틸 히드록시아세테이트를 3,4-디히드로-2H-피란 및 TsOH로 처리함으로써 제조됨) (1.0 g, 5.3 mmol) 및 무수 에틸 포르메이트 (3.9 g, 53 mmol)의 THF (20 mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 65℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 담황색 고체를 얻었다. 고체를 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 (0.78 g, 5.3 mmol)의 MeOH/EtOH (20mL/20 mL) 용액에 첨가하고, 그 후 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 물질을 실리카겔 (3 g)을 함유한 DCM (10 mL) 내로 붓고 증발시켰다. MeOH/DCM 구배 (0-10％)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (1 g, 63％).
LCMS: m/z 299 (MH+).
(b) 2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4-피리미디닐 트리플루오로메탄술포네이트
DCM (25 mL) 중 2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4(1H)-피리미디논 (2.04 g, 6.84 mmol)의 현탁액에 피리딘 (1.22 mL, 15.05 mmol)을 첨가하였다. -78℃로 냉각시킨 후에, 트리플릭산 무수물 (1.38 mL, 8.2 mmol)을 적가를 통해 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 유지하고, 그후 냉각조를 빙수조로 교체하고, 반응물을 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 암적색빛 오일을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: m/z 431.0 (MH+).
(c) 2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4-피리미딘아민
조질 2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4-피리미디닐 트리플루오로메탄술포네이트 (6.8 mmol)를 압력 용기 내 60℃에서 24시간 동안 1,4-디옥산 중 암모니아 0.5M 용액 (136 mL)과 반응시켰다. 반응물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조질 잔류물을 MeOH/DCM 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (1.28 g, 2단계 동안 63％).
LCMS: m/z 298.0 (MH+).
(d) 4-아미노-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디놀, 히드로클로라이드
2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4-피리미딘아민 (1.28 g, 4.3 mmol)을 MeOH (25 mL) 중에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 50℃ 오일조에서 가열하였다. 여기에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.11 mL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 시간에, LCMS는 약간의 진행을 나타내고, 따라서 추가 1.1 mL의 4M HCl/1,4-디옥산을 첨가하고, 3시간 동안 계속 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물이 형성되었다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 황갈색 고체를 밤새 고진공하에 건조시켜 1.08 g (100％, HCl 염)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: m/z 214.0 (MH+).
(e) 2-[(E)-2-페닐에테닐]-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온
무수 에탄올 (5 mL) 중 4-아미노-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디놀 히드로클로라이드 (250 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (224 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 에틸 브로모아세테이트 (0.11 mL, 1.0 mmol)를 적가를 통해 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 10％ MeOH-CHCl3 및 소량의 물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 10％ MeOH-CHCl3 (3X)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 농축하고, 생성된 고체를 EtOAc로 연화처리하였다. 백색 고체를 여과로 수집하여 106 mg (42％)을 수득하였다.
LCMS: m/z 254.0 (MH+).
(f) 표제 화합물
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-[(E)-2-페닐에테닐]-1H-피리미도[5,4-6][1,4]옥사진-7(6H)-온 (106 mg, 0.418 mmol)의 현탁액에 NaIO4 (357 mg, 1.67 mmol) 및 OsO4 (0.1 mL, 물 중 4％ wt)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 추가 3 mL의 1,4-디옥산 및 180 mg의 NaIO4를 첨가하였다. 총 7.5시간 후에, 반응물을 캡핑하고 주말 동안 냉동실에 보관하였다. 실온으로 가온시킨 후에, 추가의 OsO4 (0.1 mL, 물 중 4％ wt)를 첨가하고, 반응물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 얻고, 이것을 DCM 및 물중에 용해시켰다. 수성층을 10％ MeOH-DCM (6X)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 연황갈색 고체 (92 mg)를 수득하고, 이것을 더 정제하지 않았다.
LCMS: m/z 180.0 (MH+).
제조예 G: 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
(a) 디에틸 α-포르밀글루타레이트 나트륨 염
문헌 [J. Bigs, P. Sykes, J. Chemical Society (1959), 1849-55]의 절차에 따라 디에틸 에테르 중 나트륨 금속의 존재하에 디에틸 글루타레이트 및 에틸 포르메이트로부터 제조하였다. 고체를 수득하였다 (28 g; 45％).
LCMS (ES+) m/z 238 (MH+).
(b) 에틸 3-{4-히드록시-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트
실시예 126(g)에서 제조된, 디에틸 α-포르밀글루타레이트 나트륨 염 (1 g, 4.2 mmol) 및 (2E)-3-페닐-2-프로펜이미드아미드 (0.61 g, 4.2 mmol)를 EtOH (20 mL) 및 MeOH (10 mL) 중에 합치고, 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성된 고체를 에테르로 연화처리하고 여과하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.75 g, 56％). 추가 생성물을 함유한 모액을 단리하지 않았다.
LCMS (ES+) m/z 299 (MH+).
(c) 에틸 3-{4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트
POCl3 (30 mL) 중 에틸 3-{4-히드록시-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트 (11.6 g, 38.9 mmol)를 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서 조질 잔류물을 EtOAc/헥산 (30-50％) 구배을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (6.6 g, 53％).
LCMS (ES+) m/z 317 (MH+).
(d) 2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온
320 mL 밀봉 플라스크에 실온에서 에틸 3-{4-클로로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-5-피리미디닐}프로파노에이트 (6.6 g, 20.83 mmol) 및 MeOH 중 암모니아 (59.5 mL, 417 mmol, 7M 용액)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 110℃에서 7시간 동안 가열하였다. 3시간 후에 고체를 침전시켰다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 뷰흐너 깔대기를 통해 여과하고, 생성된 고체를 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 고체를 수득하였다 (2 g, 36.3％).
LCMS (ES+) m/z 252(MH+).
(e) 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
둥근 바닥 플라스크에 DMF (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 2-[(E)-2-페닐에테닐]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (600 mg, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 오존을 실온에서 20분 동안 용액을 통해 버블링시키고, 잉여의 오존을 질소 기류로 퍼징시켰다. 디메틸 술파이드 (1.77 mL, 23.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 20％ MeOH-DCM 중에 용해시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 첨가하고, 0-20％ MeOH-DCM으로 용출하였다. 수집된 분획에서 표제의 화합물을 수득하였다 (400 mg, 95％ 수율).
Figure 112009010384515-PCT00352
실시예 254
(+/-)1-(2-{3-(아미노메틸)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘- 7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 이성질체 1 트리히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00353
(a) 라세미 에틸 4-히드록시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실레이트 (시스 및 트랜스의 혼합물)
메탄올 (1 l) 중 에틸 4-옥소-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (56.2 g, 190 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (31.8 mL, 230 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 가열하였다. 이어서 나트륨 보로히드리드 (24.0 g, 630 mmol)를 냉각시키면서 부분씩 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 5N HCl 용액 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 수성 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 9:1 디클로로메탄:메탄올 혼합물로 수회 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 생성물을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (44.3 g, 89％).
MS (양이온 전기분무) m/z 264 (MH+).
(b) 라세미 4-히드록시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산
THF/물 (800 ml/80 mL) 중 에틸 4-히드록시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실레이트 (30 g, 114.4 mmol)의 용액에 2N 수산화나트륨 용액 (126 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 5N 염산 용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다.
혼합물을 적은 부피로 감소시켰다. 잔류물을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 고체를 여과해 내고, 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 적은 부피의 수성상을 추출물로부터 분리하였다. 이것을 증발 건조시키고, 잔류물을 상기와 같이 추출하였다. 모든 유기 추출물을 증발시켜 생성물을 수득하였다 (25.8 g, 96％).
MS (양이온 전기분무) m/z 236 (MH+)
(c) 라세미 4-히드록시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 4-히드록시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산 (12 g) 및 트리에틸아민 (3.53 mL, 25.5 mmol)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (3.48 g, 25.6 mmol) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.54 g, 56.2 mmol)를 첨가하였다. 그후 5 내지 10분 동안 교반한 후에, 중탄산암모늄 (15.3 g, 204 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 수성상을 9:1 디클로로메탄:메탄올로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 10-20％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 (4.15 g, 35％)을 수득하였다. 불순 분획을 다시 크로마토그래피하여 추가 생성물을 수득하였다 (1.02 g).
MS (양이온 전기분무) m/z 235 (MH+, 80％), 257 (100％)
(d) 라세미 3-(아미노메틸)-1-(페닐메틸)-4-피페리디놀
THF (65 mL) 중 4-히드록시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복스아미드 (5.62 g, 23.9 mmol)의 현탁액을 보란-메틸 술파이드 착물 (THF 중 2M 용액, 26.4 mL, 52.8 mmol)로 적하 처리였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 메탄올 (16 mL)을 첨가하고, 0.5시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 10-30％ (2M 암모니아/메탄올)/디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (2.67 g, 51％).
MS (양이온 전기분무) m/z 221(MH+)
(e) 라세미 1,1-디메틸에틸 {[4-히드록시-1-(페닐메틸)-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트
3-(아미노메틸)-1-(페닐메틸)-4-피페리디놀 (2.67 g, 12.1 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시킨 다음, 디클로로메탄 (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.67 g, 12.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (3.12 g, 81％).
MS (양이온 전기분무) m/z 321(MH+), 265 (C4H8 손실)
(f) 라세미 1,1-디메틸에틸 {[4-히드록시-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트
메탄올 (70 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {[4-히드록시-1-(페닐메틸)-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트 (3.7 g, 11.56 mmol)의 용액을 수소하에 실온에서 20％ 수산화팔라듐/탄소 (습윤, 0.7 g)와 함께 밤새 교반하였다. 규조토를 통해 여과한 후에, 메탄올을 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다 (2.65 g, 100％).
MS (양이온 전기분무) m/z 231(MH+)
(g) 라세미 1,1-디메틸에틸 ({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (75 mL) 및 메탄올 (3.8 mL) 중 라세미 1,1-디메틸에틸 {[4-히드록시-3-피페리디닐]메틸}카르바메이트 (2.65 g, 11.56 mmol) 및 7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)아세트알데히드 (제조를 위해 실시예 34(c) 참조) (2.39 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (7.39 g, 34.67 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 생성물을 수득하였다 (3.32 g, 68％).
MS (양이온 전기분무) m/z 421(MH+)
(h) 라세미 1,1-디메틸에틸 ({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-옥소-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트
무수 디클로로메탄 (120 mL) 중 라세미 1,1-디메틸에틸 ({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 (2.0 g, 4.76 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온, 3.03 g, 7.12 mmol)을 5분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 10％ 수성 나트륨 술파이트 (70 mL) 및 수성 중탄산나트륨 (60 mL)을 첨가하고, 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (1.35 g, 68％).
MS (양이온 전기분무) m/z 441(MNa+), 459 ([M+H20]Na+)
(i) 라세미 1,1-디메틸에틸 ({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 이성질체 1 및 2
디클로로메탄 (30 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 라세미 1,1-디메틸에틸 ({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-옥소-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 (1.35 g, 3.23 mmol) 및 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아민 (0.54 g, 3.23 mmol, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메탄올 (합성을 위해 WO 2004002490, 실시예 6(b) 참조)의 혼합물로부터 제조됨)을 디페닐포스포릴 아지드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 톨루엔 중 0℃-실온에서 반응시킨 다음, 200:1 에탄올/아세트산 중 5％ 팔라듐/탄소 패이스트 상에서 생성된 아지드를 수소화시킴으로써 제조됨)을 3Å 분자체와 함께 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.05 g, 9.69 mmol)를 첨가하고, 실온에서 계속 교반하였다. 6시간 후에 추가의 보로히드리드 (0.20 g)를 첨가하고, 밤샘 기간 후에 추가의 아민 (0.20 g) 및 보로히드리드 (0.80 g)를 첨가하였다. 추가 6시간 동안 교반한 후에, 수성 중탄산나트륨 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0-20％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 먼저 주요 생성물 (이성질체 1, 1.12 g, 61％)을 수득한 다음 부수적인 생성물 (이성질체 2, 0.10 g, 양호한 순도의 5％, 약간 덜 순수한 0.17 g 함유)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 569 (MH+)
(j) 표제 화합물
디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 라세미 1,1-디메틸에틸 ({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 이성질체 1 (0.05 g, 0.09 mmol)을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (2 mL)로 적하 처리하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다 (50 mg).
MS (양이온 전기분무) m/z 469 (MH+)
실시예 257
(+/-)1-(2-{3-(아미노메틸)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘- 7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 이성질체 2 트리히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00354
디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 라세미 1,1-디메틸에틸 ({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 이성질체 2 (대략 80％ 순도, 0.05 g, 0.09 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (2 mL)로 적하 처리하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 0-30％ (메탄올 중 2M 암모니아)/디클로로메탄로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (29 mg. 62％).
MS (양이온 전기분무) m/z 469 (MH+)
디클로로메탄 중 표제 화합물의 유리 염기를 1,4-디옥산 중 0.4M 염화수소 (0.46 mL)로 처리하고, 용매를 증발시켜 트리히드로클로라이드 염을 수득하였다 (42 mg).
실시예 258
라세미 1-[2-(4-아미노-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 트리히드로클로라이드
Figure 112009010384515-PCT00355
(a) 1-[2-(3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논
라세미 1,1-디메틸에틸 ({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 (제조를 위해 실시예 254(h) 참조) (1.3 g, 3.14 mmol)를 실온에서 1.5시간 동안 디클로로메탄 (30 mL) 중 트리플루오로아세트산 (12 mL)으로 처리하였다. 용매를 제거하고 에테르로 연화처리하고 10％ 메탄올/디클로로메탄 중 MP-카르보네이트 수지로 처리하여, 용매를 제거한 후에 1-{2-[3-(아미노메틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]에틸}-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 (1.31 g, 대략 77％ 순도)을 수득하였다. 이 물질을 환류하에 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해 WO 2004058144, 실시예 2(c) 또는 WO 03/087098, 실시예 19(d) 참조) (0.52 g, 3.14 mmol) 및 3Å 분자체와 함께 1:1 클로로포름/메탄올 (80 mL) 중에서 밤새 가열한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.28 g, 15. mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨으로 염기성화시키고 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 0-20％ 메탄올/디클로로메탄에 이어 0-20％ (2M 암모니아/메탄올)/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 생성물을 수득하였다 (0.57 g, 37％).
MS (양이온 전기분무) m/z 470 (MH+)
(b) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-옥소-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트
1-[2-(3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 (0.54 g, 1.15 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.27 g, 1.2 mmol)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 0-10％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 (총 0.527 g, 80％)의 2개 이성질체를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (25 mL) 중 데스-마틴 페리오디난 (1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온, 0.59 g, 1.39 mmol)과 함께 실온에서 2.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 나트륨 술파이트 및 중탄산나트륨 (각각 15 mL)으로 0.5시간 동안 처리하였다. 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 분획을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 0-10％ 메탄올/디클로로메탄로 용출한 다음 다시 0-10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (90.23 g, 44％).
MS (양이온 전기분무) m/z 568 (MH+)
(c) 1,1-디메틸에틸 ({4-아미노-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
1:1 디클로로메탄/메탄올 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-옥소-3-피페리디닐}메틸)카르바메이트 (0.23 g, 0.41 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.31 g, 4.1 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.53 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 2밤 동안 계속 교반하고, 먼저 밤샘 기간 후에 및 다시 추가 7시간 후에 추가의 보로히드리드 (상기와 같음)를 첨가하였다. 중탄산나트륨으로 염기성화시키고 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고 유기 분획을 증발시키고, 0-20％ (2M 암모니아/메탄올)/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (0.11 g, 47％).
MS (양이온 전기분무) m/z 569 (MH+)
(d) 표제 화합물
1,1-디메틸에틸 ({4-아미노-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (0.10 g, 0.21 mmol)를 파트 (a)의 일반적인 방법에 의해 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. MP-카르보네이트 수지로 처리하고 용매를 제거한 후에, 조물질을 0-20％ (2M 암모니아/메탄올)/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물의 유리 염기를 제2 용출 화합물로서 수득하였다. 이것을 질량-지정 분획-수집 (Mw 468을 위해 모니터링함)되는 자동 HPLC로 추가 정제하였다. 용출액을 증발시킨 후에, 잔류물을 과량의 1,4-디옥산 중 0.4M 염화수소 및 메탄올로 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제의 트리히드로클로라이드 염 (30 mg)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 469 (MH+)
실시예 282-307은 특정 출발 물질로부터 실시예 121(c)-(e)의 일반적인 방법에 의해 제조되었다.
Figure 112009010384515-PCT00356
Figure 112009010384515-PCT00357
Figure 112009010384515-PCT00358
Figure 112009010384515-PCT00359
Figure 112009010384515-PCT00360
Figure 112009010384515-PCT00361
Figure 112009010384515-PCT00362
Figure 112009010384515-PCT00363
* 1,5-나프티리딘-2(1H)-온은 또한 8-브로모-2-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘을 EtOH 중 10％ H2 Pd/C로 처리함으로써 탈할로겐화시키고, 그 후에 6N HCl로 가수분해하여 76％ 수율의 표제 화합물을 수득함으로써 수득가능할 수 있다.
** 이 화합물은 또한 7-(메틸옥시)퀴놀린 (실시예 1(a))을 수소화나트륨에 이어 1,1-디메틸에틸 [1-(2-클로로에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트로 처리함으로써 수득될 수 있다. 이 클로로에틸 카르바메이트는 환원제로서 NaBH(OAc)3을 사용하여 클로로아세트알데히드 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트를 환원성 아미노화시킴으로써 단일 단계로 수득되었다.
달리 언급되지 않는 한, 실시예 308-317을 특정 출발 물질로부터 tert-부톡시카르보닐 보호된 중심 단위를 위한 실시예 121(c)-(e)의 일반적인 방법에 의해 또는 벤질-옥시카르보닐 보호된 중심 단위를 위한 실시예 61(b)-(d)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009010384515-PCT00364
Figure 112009010384515-PCT00365
Figure 112009010384515-PCT00366
Figure 112009010384515-PCT00367
Figure 112009010384515-PCT00368
생물학적 활성
항미생물 활성 검정법
전세포 항미생물 활성은 CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 권장 절차 (다큐먼트(Document) M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically")를 이용하여 브로쓰(broth) 미세희석법으로 측정하였다. 화합물을 0.016 내지 16 mcg/mL의 연속 2배 희석액으로 시험하였다.
화합물은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스테렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 파에큠(Enterococcus faecium)으로부터 선택된 그람-양성 유기체에 대해 평가하였다.
추가로, 화합물은 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 에세리키아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 및 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae)로부터 선택된 그람-음성 유기체에 대해 평가하였다.
레지오넬라 뉴모필라 단리액을 브로쓰 미세희석법을 위한 변형 CLSI 절차를 이용하여 시험하였다. 이 분석법에서, 화합물을 0.03 내지 32 mcg/mL 범위의 농도에 걸쳐 연속 이중 희석액으로 시험하였다. 각각의 시험 단리액의 접종원을 완충된 이스트 브로쓰 중에서 제조하고, 0.5 맥파르란드(McFarland) 기준에 상당하는 밀도로 조정하였다. 접종 후에, 미세 적정 플레이트룰 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
클라미디아 뉴모니아에 단리액의 경우, 원액을 해동시키고 CCM (Chlamydia Culture Media) 중에 희석시켜 약 1 x 104 봉입체 형성 단위/ml (IFU/ml)을 함유한 접종원을 수득하였다. 접종원 100 ㎕ 분취액을 HEp-2 (인간 상피 (인두) 세포주) 세포를 함유한 미세적정 플레이트의 모든 웰에 첨가하여 전면생장으로 성장시켰다. 미세적정 플레이트를 1시간 동안 1700 g에서 원심분리한 다음, 5％ CO2 중 35℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, CCM/시클로헥스이미드 중 2배 희석액 시리즈로서 제조된, 희석된 시험 화합물 100 ㎕를 미세적정 플레이트에 첨가하였다. 5％ CO2 내 35℃에서 72시간 인큐베이션한 후에, 미세적정 플레이트를 제조자 지침에 따라 뮤린 모노클로날 플루오레세인-접합 항체 (칼레스타드(Kallestad) 카탈로그 #532 로체 바이오메디카라 프로덕츠(Roche Biomedical Products))로 착색시켰다. 착색 시, IFU는 애플-그린색을 생성하였고, 이것은 100x 배율에서 볼 때 적색 계수기 착색된 HEp-2 세포에 대해 가시적이다. MIC는 IFU가 나타나지 않는 화합물의 가장 낮은 농도로서 정의되었다.
미코플라스마 뉴모니아에의 MIC를 타너(Tanner) 및 우(Wu) [1992]에 의해 기재된 방법을 이용하여 측정하였다. 이 방법을 변형하여 첼린지 접종원(challenge inoculum)의 대략적인 역가를 미리 측정되도록 하고, 허용치가 103-105 cfu/ml인 검정을 위해 표적을 104 cfu/mL로 설정하였다.
최소 억제 농도 (MIC)는 가시적인 성장을 억제하는 화합물의 가장 낮은 농도로서 측정하였다. 미러(mirror) 판독기를 이용하여 MIC 종점의 측정을 보조하였다.
본 출원에서 확인된 바와 같이 상기 열거된 각각의 실시예의 화합물을 하나 이상의 예시된 염 형태로 시험하였다. 달리 나타내지 않는 경우, MIC ≥ 8㎍/ml을 갖는 실시예 156, 274 및 303의 화합물 및 상기 열거된 하나 이상의 유기체의 균주에 대하여 MIC = 16 ㎍/ml을 갖는 실시예 183의 화합물, ≤ 16㎍/ml에서 상기 열거된 유기체에 대해 활성을 나타내지 않는 실시예 272의 화합물을 제외하고는, 상기 열거된 하나 이상의 유기체의 균주에 대한 상기 열거된 실시예 화합물의 MIC는 ≤ 2㎍/ml이다. 상기 열거된 모든 유기체의 하나 이상의 균주에 대해, 하나 이상의 실시예 화합물의 MIC는 ≤ 2㎍/ml이다.
문헌 [Tanner, A.C. and WU, CC. 1992. Adaptation of sensitive broth micro dilution technique to antimicrobial susceptibility testing of Mycoplasma gallisepticum. Avian Diseases, 36, 74-717].
미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정법
각각의 시험 화합물에 대한 최소 억제 농도 (MIC)의 측정은 96웰 평바닥 폴리스티렌 미세적정 플레이트에서 수행하였다. 400 μM에서 출발하여 순수한 DMSO 중 10개의 2배 약물 희석을 수행하였다. 상기 약물 용액의 5 ㎕를 미들브룩(Middlebrook) 7H9 배지 95 ㎕에 첨가하였다. (플레이트 구획의 라인 A-H, 열 1-10). 이소니아지드를 양성 대조군으로서 사용하고, 160 ㎍ml-1에서 출발하여 이소니아지드의 8개의 2배 희석액을 제조하고, 상기 대조군의 5 ㎕를 95 ㎕의 미들브룩 7H9 (디프코(Difco) 카탈로그 Ref. 271310) + ADC 배지 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) 카탈로그 Ref. 211887)에 첨가하였다. (열 11, 라인 A-H). 순수한 DMSO 5 ㎕를 열 12 (성장 대조군 및 블랭크(Blank) 대조군)에 첨가하였다.
접종원을 대략 1x107 cfu/ml로 표준화시키고, 미들브룩 7H9+ADC 배지 및 0.025％ 트윈(Tween) 80 (시그마(Sigma) P4780) 중에서 100분의 1로 희석시켜, H37Rv 균주 (ATCC25618)의 최종 접종원을 제조하였다. 상기 접종원의 100 ㎕를 G-12 및 H-12 웰 (블랭크 대조군)을 제외한 전체 플레이트에 첨가하였다. 모든 플레이트를 밀봉 박스에 넣어 가장자리 웰이 완전히 건조되는 것을 방지하고, 이들을 6일 동안 진탕없이 37℃에서 인큐베이션하였다. 레사주린(resazurin) 용액을 멸균 PBS (포스페이트 완충 염수) 30 ml 중 1개의 레사주린 정제 (밀크 테스팅(Milk Testing)를 위한 레사주린 정제; Ref 330884Y VWR 인터내셔널 엘티디(International Ltd))를 용해시킴으로써 제조하였다. 상기 용액 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 48시간 후에 형광을 측정하여 (스펙트라맥스 M5 몰레큘라 디바이스(Spectramax M5 Molecular Devices), 여기 530 nm, 방출 590 nm) MIC 값을 측정하였다.
미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정법의 결과
실시예 2, 4-13, 15A, 16-23, 25-28, 31, 34-39, 41, 43, 45, 46A, 49, 51B, 53, 56, 57, 64, 65, 73, 74, 77, 78, 80, 83, 86-89, 91, 94-97, 100, 101, 106, 107, 109, 110, 114, 116, 119-122, 129, 131, 134-136, 138-141A, 144, 147-149, 158, 159, 162, 164A, 165, 170A, 171, 173, 177, 179, 180, 182, 188-190, 193-194, 205, 209, 211, 212, 217-219, 225, 226, 228, 232, 237, 244, 251, 254, 257, 258, 265, 266, 270, 271, 273, 274, 276, 278 및 282-307을 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정법에서 시험하였다.
실시예 2, 4-13, 15A, 16-21, 27, 34, 37-39, 45, 46A, 51B, 53, 57, 65, 73, 74, 77, 80, 88, 89, 94, 95, 106, 107, 109, 110, 114, 116, 120, 122, 129, 131, 134-136, 138, 139, 144, 147-149, 158, 162, 164A, 165, 170A, 171, 173, 179, 180, 182, 190, 193, 205, 209, 211, 212, 217-219, 225, 226, 228, 237, 244, 273, 276, 278, 282-290, 292-298, 300, 302, 304-306의 MIC 값은 4.0 ㎍/ml 이하를 나타냈다. 실시예 4-6, 8, 10-13, 15A, 16, 18, 19, 21, 27, 34, 39, 45, 46A, 65, 73, 77, 80, 88, 89, 94, 95, 106, 107, 109, 110, 114, 116, 122, 129, 135, 136, 139, 144, 147-149, 162, 164A, 165, 170A, 171, 173, 179, 182, 190, 205, 209, 211, 212, 217-219, 228, 237, 244, 273, 276, 278, 283-286, 290, 292-298, 300, 304-306의 MIC 값은 1.7 ㎍/ml 이하를 나타냈다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드:
    <화학식 I>
    Figure 112009010384515-PCT00369
    상기 식 중,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 독립적으로 CR1c 또는 N이고, 나머지는 독립적으로 CR1c이거나; 또는
    Z3 및 Z4는 함께 S를 나타내고, Z1 및 Z2 중 하나는 CR1c 또는 N이고, 다른 하나는 독립적으로 CR1c이고;
    R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C1 -6)알킬; (C1 -6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 카르복시; (C1 -6)알킬 또는 (C1 -6)알콕시-치환된 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; (C1 -6)알콕시-치환된 (C1 -6)알킬; 히드 록시 (C1 -6)알킬; 1 또는 2개의 (C1 -6)알킬, 포르밀, (C1 -6)알킬카르보닐 또는 (C1 -6)알킬술포닐 기에 의해 임의로 N-치환된 아미노 기; 또는 아미노카르보닐 (여기서, 아미노 기는 (C1 -4)알킬에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 R1a, R1b 및 R1c 중 2개는 함께 에틸렌디옥시 기를 형성할 수 있고;
    R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이거나, 또는 R6과 함께 하기 정의된 바와 같은 Y를 형성하고;
    A는 하기 기 (i)이거나
    Figure 112009010384515-PCT00370
    (여기서, R3은 R1a, R1b 및 R1c에 정의된 바와 같거나, 또는 옥소 또는 아미노메틸이고, n은 1 또는 2임),
    또는 A는 하기 기 (ii)이고,
    Figure 112009010384515-PCT00371
    (여기서, W1, W2 및 W3은 CR4R8이거나,
    또는 W2 및 W3은 CR4R8이고, W1은 W3과 N 사이의 결합을 나타내고;
    X는 O, CR4R8 또는 NR6이고;
    하나의 R4는 R1a, R1b 및 R1c에 정의된 바와 같고 나머지 R4 및 R8은 수소이거나, 또는 하나의 R4 및 R8은 함께 옥소이고 나머지 R4는 수소이고;
    R6은 수소 또는 (C1 -6)알킬이거나; 또는 R2와 함께 Y를 형성하고;
    R7은 수소; 할로겐; (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; 또는 (C1 -6)알킬이고;
    Y는 CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); 또는 (C=O)CR4R8이거나; 또는 X가 CR4R8인 경우, R8 및 R7은 함께 결합을 나타냄);
    U는 CO 및 CH2로부터 선택되고;
    R5는 각각의 고리 내에 4개 이하의 헤테로원자를 함유한, 임의로 치환된 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (B)이다
    Figure 112009010384515-PCT00372
    (여기서,
    고리 (a) 및 (b) 중 하나 이상은 방향족이고;
    X1은 방향족 고리의 부분인 경우 C 또는 N이거나, 또는 비방향족 고리의 부분인 경우 CR14이고;
    X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)X, CO 또는 CR14이거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
    X3 및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
    Y1은 0 내지 4개 원자의 링커 기이고, 이 중 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
    Y2는 2 내지 6개 원자의 링커 기이고, Y2의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
    각각의 R14 및 R15는 독립적으로 H; (C1 -4)알킬티오; 할로; 카르복스(C1-4)알킬; (C1 -4)알킬; (C1 -4)알콕시카르보닐; (C1 -4)알킬카르보닐; (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; (C1 -4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; (C1 -4)알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 선택되거나; 또는
    R14 및 R15는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;
    각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1 -4)알킬; (C2 -4)알케닐; (C1 -4)알콕시카르보닐; (C1 -4)알킬카르보닐; (C1 -6)알킬술포닐; 아미노카르보닐 (여기서, 상기 아미노 기는 (C1 -4)알킬에 의해 임의로 일- 또는 이치환됨)이고;
    각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2임).
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c가 독립적으로 수소, 메톡시, 메틸, 에틸, 시아노 또는 할로겐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1a가 메톡시, 시아노, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, R1b 및 R1c가 수소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH2인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z2가 N이고, 각각의 Z1, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z2 및 Z3이 N이고, Z1 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3 및 Z4가 함께 S이고, Z1 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3 및 Z4가 함께 S이고, Z1이 CR1c이고, Z4가 N이고;
    Z1 및 Z2가 N이고, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5가
    6-치환된 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일,
    [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일,
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일,
    6-치환된 2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    6-치환된 7-클로로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일,
    6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일,
    2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온,
    2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온
    으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, A가 기 (ia)이고, 여기서 n이 1이고, R3이 수소 또는 히드록시이거나, 또는 A가 3-히드록시피롤리딘-4-일메틸 또는 4-히드록시피페리딘-3-일메틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 화학식 C인 화합물:
    <화학식 C>
    Figure 112009010384515-PCT00373
    상기 식 중,
    Y3은 CH2 또는 O이고;
    R1O은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -6)알킬 및 (C1 -6)알콕시로부터 선택된다.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일,
    6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일,
    2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온,
    2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온
    으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z1이 N이고, 각각의 Z2, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z2가 N이고, 각각의 Z1, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3이 N이고, 각각의 Z1, Z2 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z1 및 Z3이 N이고, Z2 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z2 및 Z3이 N이고, Z1 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3 및 Z4가 N이고, Z1 및 Z2가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3 및 Z4가 함께 S이고, Z1 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3 및 Z4가 함께 S이고, Z1이 CR1c이고, Z4가 N이고;
    Z1 및 Z2가 N이고, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c인 화합물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A가 기 (ia)이고, 여기서 n이 1이고, R3이 수소 또는 히드록시이거나, 또는 A가 3-히드록시피롤리딘-4-일메틸 또는 4-히드록시피페리딘-3-일메틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 4-히드록시피페리딘-3-일메틸인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R5가
    6-치환된 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일,
    [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일,
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일,
    6-치환된 2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    6-치환된 7-클로로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일,
    6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일,
    2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온,
    2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온
    으로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z1이 N이고, 각각의 Z2, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z2가 N이고, 각각의 Z1, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3이 N이고, 각각의 Z1, Z2 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z1 및 Z3이 N이고, Z2 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z2 및 Z3이 N이고, Z1 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3 및 Z4가 N이고, Z1 및 Z2가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3 및 Z4가 함께 S이고, Z1 및 Z4가 독립적으로 CR1c이고;
    Z3 및 Z4가 함께 S이고, Z1이 CR1c이고, Z4가 N이고;
    Z1 및 Z2가 N이고, Z3 및 Z4가 독립적으로 CR1c인 화합물.
  16. 1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5-플루오로-2(1H)-퀴놀리논,
    7-플루오로-1-(2-{4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2(1H)-퀴놀리논,
    6-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀린카르보니트릴,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온,
    6-{[(1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    1-(2-{4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-8-에틸-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    10-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온,
    10-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온,
    5-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴,
    8-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-카르보니트릴,
    5-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴,
    5-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르보니트릴,
    7-브로모-1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5,7-디플루오로-2(1H)-퀴놀리논,
    6-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    4-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6,7-디플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    6-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    4-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6,7-디플루오로-2(1H)-퀴녹살리논,
    7-클로로-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온,
    6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 푸마레이트,
    6-({[((3R,4R)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    10-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-플루오로-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-9(10H)-온,
    7-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-2(3H)-온,
    7-플루오로-1-[2-(4-{[(7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)에틸]-2(1H)-퀴녹살리논,
    6-클로로-4-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온-1-옥시드,
    6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    7-클로로-6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    3-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-6(7H)-온,
    1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논,
    3-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴녹살리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-6(7H)-온,
    1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘- 1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 푸마레이트,
    6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    1-[2-((3S,4S)-3-{[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    7-클로로-6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6-({[((3S)-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6-({[((3S,4S)-4-히드록시-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논,
    1-[2-((3S,4S)-3-{[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논,
    6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시- 3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    7-클로로-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸]-4-히드록시-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-5-플루오로-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-5-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논,
    5-클로로-3-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-플루오로[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2(1H)-온,
    6-{[({(3S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    6-({[((2S)-4-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-2-모르폴리닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    7-클로로-6-({[((2S)-4-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-2-모르폴리닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    1-[2-((2S)-2-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-모르폴리닐)에틸]-7-(메틸옥시)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온,
    7-클로로-6-({[((3S)-1-{2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    7-클로로-6-{[({(3S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    5-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-3-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온,
    5-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-3-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온 푸마레이트,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드,
    7-플루오로-1-(2-{4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5-옥시드,
    4-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-6-(메틸옥시)-1,2,4-벤조트리아진-3(4H)-온,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-(메틸옥시)-2(1H)-퀴녹살리논,
    2-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온,
    4-클로로-2-[({1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온,
    2-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
    4-클로로-2-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
    4-메틸-2-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
    4-(메틸옥시)-2-{[(1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)- 온,
    7-플루오로-2-옥소-1-[2-(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)에틸]-1,2-디히드로-4-퀴놀린카르보니트릴,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린카르보니트릴,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-4-메틸-2(1H)-퀴놀리논,
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-4-(메틸옥시)-2(1H)-퀴놀리논,
    2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
    시스-7-클로로-6-{[({(3RS,5RS)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-5-히드록시-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온,
    6-({[((3S,4R)-4-히드록시-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온,
    6-({[((3S,4R)-4-히드록시-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    4-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온,
    1-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논,
    6-{[({(3S,4R)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    1-[2-((3R,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴놀리논,
    6-{[({(3R,4S)-1-[2-(7-플루오로-2-옥소-1(2H)-퀴놀리닐)에틸]-4-히드록시-3-피페리디닐}메틸)아미노]메틸}-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온,
    (+/-)1-(2-{3-(아미노메틸)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 이성질체 1,
    (+/-)1-(2-{3-(아미노메틸)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 이성질체 2,
    라세미 1-[2-(4-아미노-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-1-피페리디닐)에틸]-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논
    으로부터 선택된 화합물;
    또는 표 1 내지 7 중 임의의 화합물의 유리 염기;
    또는 임의의 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  17. 1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  18. 1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 디히드로클로라이드;
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 벤조에이트;
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 푸마레이트;
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 히드로클로라이드;
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 시트레이트; 또는
    1-(2-{4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}에틸)-7-플루오로-2(1H)-퀴녹살리논 L-타르트레이트.
  19. 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  20. 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 디히드로클로라이드; 또는
    4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 벤조에이트.
  21. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  22. 포유동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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