KR20080064173A - 항균제로서 유용한 페리 축합 트리시클릭 화합물 - Google Patents

항균제로서 유용한 페리 축합 트리시클릭 화합물 Download PDF

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KR20080064173A
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나떼리 까이요
데이비드 토마스 데이비스
조엘 마이클 에스켄
앨런 조우지프 헤네시
센틸 쿠마르 쿠살라쿠마리 수쿠마르
로저 에드워드 마크웰
티모시 제임스 마일즈
닐 데이비드 피어슨
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Abstract

본 발명은 트리시클릭 질소 함유 화합물 및 항균제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
트리시클릭 질소 함유 화합물, 항균제

Description

항균제로서 유용한 페리 축합 트리시클릭 화합물 {PERI CONDENSED TRICYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은 신규 화합물, 이들을 함유한 조성물 및 항균제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561, WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172 및 WO2006046552에는 항균 활성을 갖는 퀴놀린, 나프티리딘, 모르폴린, 시클로헥산, 피페리딘 및 피페라진 유도체가 개시되어 있다. WO2004104000에는 칸나비노이드 수용체 상에서 선택적으로 작용할 수 있는 트리시클릭 축합 고리 화합물이 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112008035698902-PCT00001
상기 식 중,
R1a 및 R1b는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C1 -6)알킬; (C1 -6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 카르복시; (C1 -6)알킬 또는 (C1 -6)알콕시-치환된 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; (C1 -6)알콕시-치환된 (C1 -6)알킬; 히드록시(C1-6)알킬; 1 또는 2개의 (C1 -6)알킬, 포르밀, (C1 -6)알킬카르보닐 또는 (C1 -6)알킬술포닐 기에 의해 임의로 N-치환된 아미노 기; 또는 아미노카르보닐 (여기서, 아미노 기는 (C1 -4)알킬로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이거나, 또는 R6과 함께 하기 정의되는 Y를 형성하고;
A는 하기 기 (ia) 또는 (ib)이거나
Figure 112008035698902-PCT00002
(여기서, R3은 R1a 또는 R1b에 정의된 바와 같거나 또는 옥소이고, n은 1 또는 2임),
또는 A는 하기 기 (ii)이고
Figure 112008035698902-PCT00003
(여기서, W1, W2 및 W3은 CR4R8이거나,
또는 W2 및 W3은 CR4R8이고,
W1은 W3과 N 사이의 결합을 나타내고,;
X는 O, CR4R8 또는 NR6이고;
하나의 R4는 R1a 및 R1b에 정의된 바와 같고, 그 나머지 및 R8은 수소이거나, 또는 하나의 R4 및 R8은 함께 옥소이고, 그 나머지는 수소이고;
R6은 수소 또는 (C1 -6)알킬이거나, 또는 R2와 함께 Y를 형성하고;
R7은 수소, 할로겐, (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 히드록시 또는 (C1 -6)알킬이고;
Y는 CR4R8CH2, CH2CR4R8, (C=O), CR4R8, CR4R8(C=O) 또는 (C=O)CR4R8이거나;
또는 X가 CR4R8인 경우, R8 및 R7은 함께 결합을 나타냄);
U는 CO 및 CH2로부터 선택되고;
R5는 각각의 고리 내에 4개 이하의 헤테로원자를 함유한, 임의로 치환된 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (B)이고
Figure 112008035698902-PCT00004
(여기서, 고리 (a) 및 (b) 중 하나 이상은 방향족이고;
X1은 방향족 고리의 부분인 경우 C 또는 N이거나, 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14이고;
X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO 또는 CR14이거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
X3 및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
Y1은 0 내지 4개의 원자 링커 기이고, 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가적으로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
Y2는 2 내지 6개 원자 링커 기이고, Y2의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가적으로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
각각의 R14 및 R15는 H; (C1 -4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; (C1 -4)알킬; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1 -4)알킬카르보닐; (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; (C1 -4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; 및 (C1 -4)알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R14 및 R15는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;
각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 (C1 -4)알킬; (C2 -4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1 -4)알킬카르보닐; (C1 -6)알킬술포닐; 아미노카르보닐 (여기서 아미노 기는 (C1 -4)알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환됨)이고;
각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2임);
R9는 수소 또는 히드록시이다.
본 발명은 또한 세균성 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 세균성 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 측면에서, 각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, (C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬, 시아노, 카르복시, 히드록시메틸 또는 할로겐; 보다 구체적으로 수소, 메톡시, 메틸, 시아노 또는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 수소, 메톡시, 메틸, 또는 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1a 또는 R1b 중 단 하나의 기만이 수소 이외의 기이다. 구체적인 실시양태에서, R1a는 메톡시, 플루오로 또는 시아노이고, R1b는 수소이고, 보다 구체적으로 R1a는 플루오로이고, R1b는 수소이다.
특정 측면에서, R2는 수소이다.
특정 측면에서, R9는 수소이다.
R3의 구체적인 예에는 수소, 임의로 치환된 히드록시, 임의로 치환된 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 1-히드록시-(C1 -4)알킬; 임의로 치환된 아미노카르보닐이 포함된다. 보다 구체적인 R3 기는 수소, CONH2, 1-히드록시알킬, 예를 들어 CH2OH, 임의로 치환된 히드록시, 예를 들어 메톡시, 임의로 치환된 아미노, 및 할로겐, 특히 플루오로이다. 가장 구체적으로 R3은 수소, 히드록시 또는 플루오로이다.
특정 측면에서, A가 (ia)인 경우, n은 1이다. 추가 측면에서, R3은 3- 또는 4-위치에 있다. 보다 구체적인 측면에서, A는 (ia)이고, n은 1이고, R3은 3-위치에 있고, 보다 구체적으로 NR2 기에 대해 시스 위치이다.
구체적인 실시양태에서, A는 기 (ia)이고, 여기서 n은 1이고, R3은 수소 또는 히드록시이다.
특정 측면에서, A가 (ii)인 경우, X는 CR4R8이고, R8은 H 또는 OH이고, 보다 구체적으로 OH는 R7에 대해 트랜스 위치이다. 추가 측면에서, W1은 결합이다. 추가 측면에서, R7은 H이다. 구체적인 실시양태에서, W1은 결합이고, X, W2 및 W3은 각각 CH2이고, R7은 H이다.
특정 실시양태에서, U는 CH2이다.
특정 실시양태에서, R5는 2 내지 4개 헤테로원자를 포함하고 이 중 1개 이상이 N 또는 NR13인 8 내지 11개 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리 (B)이고, 여기서 구체적인 실시양태에서, Y2는 2 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이 중 1개는 S이고, 1 또는 2개는 N이며, 이때 1개의 N은 X3에 결합한다.
다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리 (B)는 임의로 치환된 벤조, 피리도 및 피리다지노로부터 선택된 방향족 고리 (a), 및 비-방향족 고리 (b)를 갖고, 여기서 Y2는 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 3 내지 5개 원자, 보다 구체적으로 4개 원자를 갖고, O, S, CH2 또는 NR13 (여기서 R13은 수소 이외의 것임)은 X5에 결합되고, NHCO는 N을 통해 X3에 결합되거나 또는 O, S, CH2 또는 NH는 X3에 결합된다. 특정 측면에서, 고리 (a)는 방향족 질소를 함유하고, 보다 구체적으로 고리 (a)는 피리딘 또는 피라진이다. 고리 (B)의 예에는 임의로 치환된 하기 고리를 포함한다.
(a) 및 (b)이 방향족:
1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]-피리드-2-일, 3H-퀴나졸린-4-온-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조[1,2,3]-티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]-옥사디아졸-5-일, 벤조푸르-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤족사졸-2-일, 크로멘-4-온-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]-피리미딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-3-일, [1,8]-나프티리딘-3-일, 옥사졸로[4,5-b]-피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 인단-2-일, 나프탈렌-2-일, 1,3-디옥소-이소인돌-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조티오펜-2-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3H-벤조티아졸-2-온-5-일, 3H-퀴나졸린-4-온-2-일, 3H-퀴나졸린-4-온-6-일, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일, 벤조[1,4]옥사진-2-온-3-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 신놀린-3-일, 이미다조[1,2-a]피리다진-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-2-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-3-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴녹살린-6-일, 티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 4-옥소-4H-피 리도[1,2-a]피리미딘-2-일, 1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-3-일
(a)가 비-방향족:
(2S)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일, (2S)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일, 3-(R,S)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-3-일, 3-(R)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 3-(S)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥산-2-일, 3-치환된-3H-퀴나졸린-4-온-2-일, (7S)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일
(b)가 비-방향족:
1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로 1l 6-벤조[1,4]티아진-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3-치환된-3H-벤조티아졸-2-온-6-일, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일), 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일), 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일, 4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]티아제핀-7-일, 5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일, 1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-2-온-7-일 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b]티아진-7-일), 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b]티아진-7-일, 2,3-디히드로-[1,4]디 옥시노[2,3-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온-7-일, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일, 2-옥소-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-6-일, 6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일, 6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리미딘-2-일, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일, 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-일, 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일, 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일, 5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일, 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일, 6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일, 벤조티아졸-5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리 도[2,3-b][1,4]티아진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일, 7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일.
일부 실시양태에서, R13은 고리 (a)에 있는 경우 H이거나 또는 추가로 고리 (b)에서의 경우 (C1 -4)알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필이다. 보다 구체적으로, 고리 (b)에서 NR13이 X3에 결합된 경우 R13은 H이고, NR13이 X5에 결합된 경우 (C1 -4)알킬이다.
추가 실시양태에서, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택된다. 보다 구체적으로 R15는 수소이다.
보다 구체적으로, 각각의 R14는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 니트로 및 시아노로부터 선택된다. 보다 구체적으로, R14는 수소, 불소 또는 니트로로부터 선택된다.
가장 구체적으로, R14 및 R15는 각각 H이다.
구체적인 기 R5는 하기를 포함한다.
[1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일
3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 (4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일)
4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일
6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일
8-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일
8-히드록시퀴놀린-2-일
벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일
벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일
벤조티아졸-5-일
티아졸로-[5,4-b]피리딘-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일
6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일
7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일
(3S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일
[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일
5-카르보니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일
5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시노-7-일
2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일
2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-일
6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진-3-일
6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일
6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일
2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일
2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일
5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-7-일
6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일
7-히드록시메틸-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일
5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일
특히,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일
6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일
6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진-3-일
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일
[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일.
본원에 사용되는 경우, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 갖는 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 용어 '알케닐'도 이와 같이 해석될 것이다.
할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
할로알킬 잔기는 1 내지 3개의 할로겐 원자를 포함한다.
본 발명 내의 화합물은 헤테로시클릴 기를 함유하고, 헤테로시클릴 기의 본 질에 따라 2개 이상의 토토머형을 나타낼 수 있고, 이러한 모든 토토머 형태는 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 수성 및 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 수화물을 비롯한 화학양론적 용매화물, 및 동결건조와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는 변량의 물을 함유한 화합물을 그 범주 내에 포함한다.
추가로, "화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물"과 같은 어구는 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 화학식 I의 용매화물, 또는 이의 임의의 제약상 허용되는 조합물을 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다. 따라서, 예시 목적을 위해 본원에서 사용되는 비제한적인 예에 의해, "화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물"은 용매화물로서 또한 존재하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 제약 조성물에 사용되기 때문에, 구체적인 실시양태에서 이들이 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상 순수한 형태, 보다 적합하게는 75％ 이상 순수한 형태, 특히 85％ 이상, 특히 98％ 이상 순수한 형태 (％는 중량 기준에 대한 중량을 나타냄)로 제공됨을 용이하게 이해할 것이다. 불순한 화합물의 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 이러한 덜 순수한 화합물의 제제는 1％ 이상, 보다 적합하게는 5％ 이상, 보다 구체적으로 10 내지 59％의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되 는 염 및/또는 용매화물을 함유할 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 실시예에 언급된 것들을 포함한다.
상기 언급된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 산 부가염 또는 4급 암모늄 염, 예를 들어 광물 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 푸마르산 ((2E)-2-부텐디산), 숙신산, 말레산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산 (4-메틸벤젠 술폰산), 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 타르타르산과의 염이 포함된다. 본 발명은 모든 유도체까지 확장된다.
화학식 I의 특정 화합물은 광학 이성질체의 형태, 예를 들어 부분입체이성질체, 및 모든 비율의 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수한 이성질체 형태를 포함한다. 예를 들어 본 발명은 NR2, R3 및/또는 R9의 부착 지점에서의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 공지된 방법으로 하나로부터 다른 하나를 분리되거나 또는 분할되거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성으로 수득될 수 있다.
본 발명의 특정 관점에서, R9가 H인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 제조 방법이 제공되며, 이러한 방법은 하기 화학식 IIA의 화합물을 고리화하여 하기 화학식 IIB의 화합물을 수득하는 것을 포함하고, 이후에 임의로 또는 필요에 따라 R20 및 R2'를 UR5 및 R2로 변환가능하거나, 임의의 가변기를 호환하고/하거나 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008035698902-PCT00005
상기 식 중,
R21은 (C1 -6)알킬, 예컨대 메틸이고, R20은 UR5 또는 이것으로 변환가능한 기이고, R2'는 R2 또는 이것으로 변환가능한 기이고, 여기서 A, R1a, R1b, R2, U 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008035698902-PCT00006
상기 식 중, R9는 H이다.
고리화 반응은 화학식 IIA의 화합물을 활성화제, 예컨대 메탄술포닐 클로라 이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물 또는 p-톨루엔 술폰산 무수물 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로 처리함으로써 달성된다. 메실레이트 또는 토실레이트 제조가 표준 조건하에 수행되고, 화학식 IIB의 화합물을 동일계내에서 형성한다.
본 발명의 추가 측면에서, R9가 OH인 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 제조 방법이 제공되며, 이러한 방법은 하기 화학식 IIC의 화합물을 고리화하여 하기 화학식 IID의 화합물을 수득하는 것을 포함하고,이후에 -CO2H를 -CH2-A-NR2-UR5로 변환되거나, 임의의 가변기를 호환하고/하거나 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008035698902-PCT00007
상기 식 중,
R21은 (C1 -6)알킬, 예컨대 메틸이고, R22는 H 또는 (C1 -6)알킬, 예컨대 메틸이고, R1a, R1b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Figure 112008035698902-PCT00008
고리화 반응은 화학식 IIC의 화합물을 아세토니트릴 중 과염소산리튬 또는 물 중 수산화리튬으로 처리하여 트리시클릭 히드록시-카르복실산 (IID)을 얻음으로써 달성될 수 있다. -CO2H의 -CH2-A-NR2-UR5로의 변환은 황산 중 메탄올을 사용한 메틸화에 이어, 메탄올 중 붕수소화나트륨을 사용한 디올로의 환원, 및 토실 클로라이드/디부틸주석 옥시드를 사용한 토실 유도체로의 변환에 의해 달성될 수 있다. 아민 HN-A-NR20R2'R20 (여기서, R20은 UR5 또는 이것으로 변환가능한 기이고, R2'는 R2 또는 이것으로 변환가능한 기임)과의 반응은 R9이 OH인 화학식 IIB의 화합물을 제조한다.
편리하게는, R20 및 R2' 중 하나는 N-보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐이다. 이것은 당업자들에게 공지된 여러가지 방법 (예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic 합성, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조), 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하는, 예를 들어 통상의 산 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 본 발명은 추가로 R20이 수소인 화학식 IIB의 화합물을 제공한다.
R20이 수소인 화학식 IIB의 유리 아민은, U가 CO 또는 SO2이거나 또는 U가 CH2인 화합물에 대해 통상의 수단, 예컨대 아실 유도체 R5COW 또는 R5SO2W를 사용한 아미드 또는 술폰아미드 형성에 의해, 염기의 존재하에 알킬 할라이드 R5CH2-할라이드를 사용한 알킬화에 의해, 아실 유도체 R5COW를 사용한 아실화/환원에 의해, 또는 통상의 조건하에 알데히드 R5CHO를 사용한 환원성 알킬화에 의해 NR2UR5로 변환될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M. B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience] 참조). 요구되는 R5 기를 함유한 적절한 시약은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561 및 EP0559285를 참조한다.
R5가 NH 기를 함유하는 경우, 이것은 R5 유도체와 화학식 IIB의 유리 아민과의 커플링 동안 적합한 N-보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐로 보호될 수 있다. 보호기는 통상의 방법에 의 해, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
편리하게는, R9의 부착 지점에서 거울상이성질체의 분할은 임의의 통상의 방법, 예컨대 정제용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 화학식 IIB의 화합물에 대해 수행될 수 있다.
화학식 IIA의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008035698902-PCT00009
화학식 III의 화합물은 마이클 첨가를 위한 통상의 조건하에 아크릴레이트 에스테르 (IV)를 화합물 HA-N(R20)R2', 예컨대 Boc 보호된 아미노-피페리딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Smith, M. B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience] 참조). 화학식 III의 IIA로의 환원은 통상의 조건하에 리튬 알루미늄 히드리드로의 처리에 따라 발생한다 (예를 들어 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience] 참조) .
화학식 IIC의 화합물은 비닐 에스테르 (IV)의 통상의 에폭시화에 의해, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산 또는 t-부틸 수소 퍼록시드를 사용한 산화에 의해 제조될 수 있다.
중간체 (IV)에 대한 경로를 반응식 2에 나타낸다.
Figure 112008035698902-PCT00010
(CH2O)n = 파라포름알데히드
NBS = N-브로모숙신이미드
TMSCl = 클로로트리메틸실란
BnEt3NCl = 벤질트리에틸염화암모늄
아닐린 (XI)은 알루미늄 클로라이드와 함께 고리화되는 신나미드 (X)로 변환되어 (페닐 잔기를 손실함 - 문헌 [M. C. Elliot et al. S. R. Inglis et al. J. Med. Chem. 47 (22),5405-5417 (2004); Synlett, 5, 898-900 (2004)] 참조) (IX)을 제공한다. 이것은 예를 들어 메틸 요오다이드 또는 디메틸술페이트를 사용하여 O-알킬화되어 (VIII)을 제공하고, 메틸 기를 N-브로모숙신이미드로 관능화하여 브로모메틸 유사체 (VII)를 제공한다. 이것은 KCN, 또는 NaCN와 테트라부틸암모늄 브로마이드로의 처리에 의해 니트릴 (VI)로 변환되고, 이것은 메틸 에스테르 (V)로 산-촉매화 가메탄올분해 (메탄올 중 TMS-클로라이드 또는 HCl)된 다음, 파라포름알데히드를 사용하여 비닐화된다. 일부 탈메틸화 물질이 (V)와 함께 형성되지만, 이것은 TMS-디아조메탄을 사용하여 다시 메틸화시킬 수 있다. 이 경로는 특히 R1a = F인 경우에 적합하다.
중간체 (IV)에 대한 별법의 경로를 하기 반응식 3에 나타낸다.
Figure 112008035698902-PCT00011
퀴놀리논 (XIV)은 시판 구입가능한 아닐린 (XVI)을 신나모일 클로라이드와 반응시켜 (XV)를 얻고 이것을 추후에 고리화함으로써 제조될 수 있다 (이 절차의 예는, 문헌 [Cottet, F.; Marull, M.; Lefebvre, O.; Schlosser, M European Journal of Organic Chemistry (2003), 8, 1559] 참조). (XIV)는 표준 조건하에 브로모-퀴놀린 (XIII)으로 변환될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Smith, M. B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience] 참조). 보론산 (XII)을 표준 조건하에 (XIII)로부터 합성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394] 참조). (IV)를 얻기 위한 (XII)와 공지된 브로모-아크릴레이트 (합성에 대하여, 문헌 [Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006] 참조)의 커플링은 스즈끼(Suzuki) 커플링 반응을 이용하여 달성될 수 있다 (조건에 대해서는, 문헌 [Littke, A.; Dai, C; Fu, G. J. Am. Chem. Soc. (2000), 122(17), 4020] 참조). 이 경로는 특히 R1a = H에 대해 적합하다.
반응식 2 및 3에서, 첫번째 단계의 RCOCl 시약 (신나모일 클로라이드)은 (2E)-3-에틸옥시-2-프로펜오일 클로라이드에 의해 대체될 수 있고, 이후의 고리화는 알루미늄 트리클로라이드 대신 트리플루오로아세트산 또는 황산을 사용하여 달성될 수 있다 (문헌 [E. Baston et al, European J. Med. Chem., 2000 35(10), 931]).
A가 (ia)이고, n이 1이고, R3이 H이고, U가 CH2인 화학식 I의 화합물의 별법의 경로는 하기 화학식 IIE의 화합물과 화합물 R5CH2NH2의 환원성 알킬화에 의한 반응을 포함한다.
Figure 112008035698902-PCT00012
상기 식 중,
R1a 및 R1b는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIE의 화합물은 하기 반응식 4에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008035698902-PCT00013
(IV)와 적합한 보호 케토피페리딘, 예컨대 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸의 반응에 이은 에스테르의 환원 및 메탄 술폰산 무수물과의 고리화는 트리시클릭 중간체를 제공한다. 염산을 사용한 아세탈의 탈보호는 케톤을 방출한다.
R1a가 F이고, R1b가 H이고, R9가 H이고, R20이 H이고, R2'가 Boc이고, A가 (ia)이고, n이 1이고, R3이 H인 화학식 IIB의 화합물 (화합물 5)로의 또다른 별법의 경로는 반응식 5A를 포함한다.
Figure 112008035698902-PCT00014
DMSO = 디메틸술폭시드
Ms2O = 메탄술폰산 무수물
pyr = 피리딘
DCE = 디클로로에탄
디올 3을 효소적 비대칭화 반응에 적용하여, 리파제 TL 및 비닐 에스테르 (예컨대 비닐 아세테이트 또는 비닐 피발레이트)로의 처리에 이은, 메탄술폰산 무수물을 사용한 고리화, 메탄올 중 나트륨 메톡시드를 사용한 에스테르 가수분해 및 통상의 방법에 의한 생성된 알콜의 메실레이트 4로의 활성화에 의해 화합물 4의 목적하는 E1 거울상이성질체를 생성할 수 있다.
이 발명의 변법은 하기 반응식 5B에 나타낸다:
Figure 112008035698902-PCT00015
MsOH = 메탄술폰산
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
R1a, R1b, R2, A 및 R5의 상호변환은 통상적인 것이다. 임의로 보호된 히드록시 기를 함유한 화합물에서, 분자의 나머지 부분을 방해하지 않고 제거될 수 있는 적합한 통상의 히드록시 보호기에는 아실 및 알킬실릴 기가 포함된다. N-보호기는 통상의 방법에 의해 제거된다.
R1a 및 R1b 기의 상호변환은 화학식 I 또는 IIB의 화합물 상에서 통상적으로 수행될 수 있다. 예를 들어 R1a 또는 R1b 메톡시는 리튬 및 디페닐포스핀 (문헌 [Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc, 1973, 7829]에 기재된 일반적인 방법) 또는 HBr로의 처리에 의해 R1a 또는 R1b 히드록시로 변환가능하다. 할라이드와 같은 이탈기를 보유한 적합한 알킬 유도체를 사용한 히드록시 기의 알킬화는 R1a 또는 R1b 치환된 알콕시를 생성한다. R1a 할로겐은 금속 촉매화 커플링 커플링을 이용하여, 예를 들어 문헌 [Synlett (2003), 15, 2428-2439] 및 [Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449]에 논의된 구리를 이용하여 통상의 수단에 의해 다른 R1a로, 예를 들어 to 히드록시, 알킬티올 (티올을 통해) 및 아미노로 변환가능하다. 브로모와 같은 R1b 할로는 문헌 [M. A. Alonso et al, Tetrahedron 2003, 59(16), 2821]의 방법에 의해 도입될 수 있다. 브로모와 같은 R1a 또는 R1b 할로는 N,N-디메틸포름아미드 중 구리(I) 시아니드로 처리하여 시아노로 변환될 수 있다. R1a 또는 R1b 카르복시는 R1a 또는 R1b 시아노의 통상의 가수분해에 의해 얻어질 수 있고, 카르복시는 통상의 환원에 의해 히드록시메틸로 변환된다.
화학식 HA-N(R20)R2' 및 (V)의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 및 WO06014580를 참고한다.
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 XIII의 히드록시-아미노메틸피롤리딘 (HA-NH(R2O), A는 (ii)이고, X는 CR4R8이고, W1은 결합이고, W2 및 W3은 둘다 CH2이고, R4 및 R7은 H이고, R8은 OH임)은 이중으로 보호된 키랄 중간체 (XVI)로부터 제조되어 정제용 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 벤질옥시카르보닐 보호기는 수소화에 의해 제거되어 (XV)를 제공하고. 아미노 관능기는 트리플루오로아세트아미드 (XIV)로 변환된다. t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호기는 HCl을 사용하여 제거되어 피롤리딘 히드로클로라이드 염 (III)을 제공한다.
Figure 112008035698902-PCT00016
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
중간체 (XVI)는 반응식 7의 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112008035698902-PCT00017
시약 및 조건: (a) N-히드록시벤질아민 히드로클로라이드, 파라포름알데히드, 톨루엔, EtOH, 80℃; (b) Pd(OH)2, H2 (50 psi), MeOH, 실온; (c) 벤질옥시카르보닐-숙신이미드, Et3N, 디클로로메탄, 실온.
반응식 8에서, 화학식 XVII의 아미노메틸피롤리딘 (HA-NH(R2O), A는 (ii)이고, X는 CR4R8이고, W1은 결합이고, W2 및 W3은 둘다 CH2이고, R4, R7 및 R8은 모두 H임)은 시판 구입가능한 Boc-보호된 아미노메틸피롤리딘으로부터 제조될 수 있고, 트리플루오로아세트아미드로 변환될 수 있다.
Figure 112008035698902-PCT00018
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
화학식 XXI의 아미노메틸모르폴린 중간체 (HA-NH(R2O), A는 (ii)이고, X는 O이고, W1, W2 및 W3은 각각 CH2임)는 아미노 관능기를 Boc-보호기로 먼저 보호하고 (XXII), (XXI)를 얻기 위한 수소화에 의해 디클로로벤질 기를 제거하고, 벤질옥시카르보닐 기 (크로마토그래피에 의해 정제함)로 모르폴린 N-원자를 보호하고 (XX), 목적하는 모르폴린 유도체 (XXI)를 수득하기 위해 수소함으로써여 키랄 디클로로벤질 중간체 (XXIII) (WO2003082835)로부터 제조될 수 있다 (반응식 9).
Figure 112008035698902-PCT00019
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 추가 상세사항은 실시예에서 발견된다.
본 발명에 따른 항균 화합물은 기타 항균제와 유사하게 인간 또는 수의 의약에 사용하기 위해 통상의 방법으로 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 국소 또는 비경구 용도에 적합한 형태의 것들을 포함하고, 인간을 비롯한 포유동물에서 세균성 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
조성물은 임의의 경로로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지제, 크림제 또는 액상 제제의 형태로, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구용 용액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 제제는, 예를 들어, 연고제, 크림제 또는 로션제, 안연고제 및 눈 또는 귀 적하제, 침투성 드레싱 및 에어로졸로서 존재할 수 있고, 적절한 통상의 부가제, 예컨대 보존제, 약물 침투를 보조하는 용매, 및 연고제 및 크림제에서의 연화제를 함유할 수 있다.
제제는 또한 융화성의 통상의 담체, 예컨대 크림제 또는 연고제 기재, 및 로션제용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1％ 내지 약 98％로 존재할 수 있다. 보다 일반적으로 이들은 제제의 약 80％ 이하로 형성될 것이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 투여량 제시 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽제, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 공지된 방법에 따라 일반적인 제약 시행법으로 코팅될 수 있다. 경구용 액상 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사 용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 제품으로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 부가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p--히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 목적하는 경우 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌약은 통상의 좌약 기재, 예를 들어 코코아-버터 또는 기타 글리세리드를 함유할 것이다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클, 바람직하게는 물을 사용하여 제조된다. 비히클 및 사용된 농도에 따라 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액제의 제조에 있어서, 화합물은 주사용수 중에 용해될 수 있고, 여과 멸균된 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전되고 밀봉될 수 있다.
유리하게는, 국부 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 제제가 비히클 중에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알 내로 충전한 후에 동결될 수 있고, 물을 진공하에 제거할 수 있다. 무수의 동결건조된 분말은 이어서 바이알 내에 밀봉되고, 주사용수를 수반한 바이알은 사용 전에 액체를 공급하여 재 구성할 수 있다. 비경구 현탁액제는 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신 현탁시키고, 여과에 의한 멸균을 수행할 수 없는 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁하기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균일한 분포를 위해 조성물 중에 포함된다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각각의 투여 단위는 바람직하게는 50 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인 치료를 위해 사용되는 투여량은 바람직하게는 투여 경로 및 빈도에 따라 하루에 100 내지 3000 mg의 범위, 예를 들어 하루에 1500 mg일 수 있다. 이러한 투여량은 하루에 1.5 내지 50 mg/kg에 상응한다. 적합하게는, 투여량은 하루에 5 내지 30 mg/kg이다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 조성물 또는 기타 항균제와의 조합물에서 단일 치료 제제일 수 있다. 기타 항균제가 β-락탐인 경우, β-락타마제 억제제가 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 그람-음성 및 그람-양성 유기체를 비롯한 광범위한 유기체에 의해 야기되는 세균성 감염의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 일부 화합물은 1종 초과의 유기체에 대해 활성일 수 있다. 이것은 본원에 기재된 시험 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 언급된, 이에 제한되지 않지만 특허 및 특허 출원을 비롯한 모 든 간행물은, 완전히 설명된 바와 같이 각각의 개별 간행물이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참고로 혼입되는 것으로 나타난 바와 같이 본원에 참고로 혼입된다.
하기 실시예는 화학식 I의 특정 화합물의 제제 및 다양한 세균성 유기체에 대한 특정 화학식 I의화합물의 활성을 예시한다.
실시예 및 실험
일반
실시예에서의 약어:
rt = 실온
MS = 질량 스펙트럼
ES = 전자분무 질량 분광기
LCMS 또는 LC-MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광기
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피 (Rt는 체류 시간을 지칭함)
MDAP 또는 질량 지정 오토프렙 = 질량 지정 정제용 HPLC (ZQ 질량 분광기 사용 (워터스(Waters)))
특정 시약은 본원에서 약기된다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고, THF는 테트라히드로푸란을 나타내고, Pd/C는 탄소 상 팔라듐 촉매를 나타내고, DCM은 디클로로메탄을 나타내고, Boc는tert-부톡시카르보닐을 나타내고, MeOH는 메탄올을 나타낸다.
양자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 400 또는 250 MHz에서 기록하고, 화학 이동은 내부 기준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만 당 부 (δ)로 기록한다. NMR 데이타를 위한 약어는 하기와 같다: s = 단일성, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 명백함, br = 넓음. CDCl3은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 질량 스펙트럼은 전자분무 (ES) 이온화 기술을 이용하여 수득하였다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기록된다.
MP-카르보네이트는 다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카르보네이트 (아르고네우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies))를 지칭한다. 키랄팩(Chiralpak) AD 및 AD-H 컬럼은 아밀로스(Amylose) 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 코팅된 정제용 컬럼 (5 um 입도 AD-H 및 10 um 입도 AD 21 x 25O mm; 20 um 입도 AD, 101.1 x 250 mm)을 위한 실리카 (키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies) USA)로 이루어진다. 키랄팩 AS-H 컬럼은 5 um 실리카 상에 코팅된 아밀로스 트리스[(S)-알파-메틸벤질카르바메이트)로 이루어진다. 키랄팩 IA 컬럼은 5 um 실리카 상에 고정된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 이루어진다. 루나(Luna)™ C18 반-정제용 역상 컬럼은 C18 알킬쇄로 고밀도로 코팅된 실리카 입자로 이루어지고, 넓은 pH 범위 (pH 1.5 내지 pH 10) 내에서 양호한 산 안정성을 갖는다. SCX (Strong Cation eXchange) 컬럼은 실리카 지지체에 공유적으로 부착된 벤젠 술폰산을 갖고, 이에 따라 높은 pKa (즉, 염기성)의 유기 분자, 예컨대 아민을 강하게 유지하고, 추후 아민은 적절한 용매 중 과량의 암모니아를 사용하여 방출시킬 수 있다. 측정된 체류 시간은 크로마토그래피 절차의 정확한 조건에 따라 좌우된다. 하기의 실시예에 인용된 것은 용출 순서를 나타낸다.
리튬 히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드, 디-이소부틸알루미늄 히드리드, 나트륨 히드리드, 붕수소화나트륨 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 비롯한 금속 히드리드를 포함하는 반응은 아르곤하에 수행된다.
시차 주사 열량법 ( DSC )
방법 A
DSC는 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) 모델 Q100 시차 주사 열량계에서 수행하였다. 샘플을 Al DSC 팬에 놓고 칭량하였다. 상기 팬을 공급자에 의해 공급되는 핸드 프레스(hand press)를 이용하여 밀봉하였다. 샘플을 15℃/분으로 25℃에서 300℃로 상승시켰다.
방법 B
DSC는 TA 인스트루먼츠 Q1OOO 시차 주사 열량계에서 수행하였다. 샘플을 칭량하고, DSC 팬에 두었다 (샘플 중량을 DSC 플롯에 기록하였다). 상기 팬에 손으로 압력을 인가하고 팬을 함께 각 부분을 밀어서 밀봉하였다 (느슨한 뚜껑 구성품). 샘플을 10℃/분으로 25℃에서 350℃로 상승시켰다.
X-선 분말 회절 ( XRPD )
방법 A: PXRD 일반 영역 검출기 회절계(General Area Detector Dif분획 System)
샘플은 하기 파라미터를 이용하여 스캐닝하였다:
스캔 범위: 2 내지 40 도 2-쎄타
발생기 전압: 4O kV, 4O mA
방사선원: Cu Ka
스캔 유형: 커플링된 스캔
프레임 갯수: 3 프레임
프레임 당 시간: 5 분
샘플 진동: 샘플 크기에 따른 0.1 내지 0.5 mm 진동
검출기 간격: 25 cm
필터/단색화장치: 단일 괴벨 거울(Single Goebel Mirror)
검출기 유형: 일반 영역 검출기 회절
방법 B: PXRD PANalytical 엑스퍼트 프로(X'Pert Pro) MPD w/알파-1 단색화장치
샘플을 하기 파라미터를 이용하여 스캐닝하였다:
스캔 범위: 2 내지 40도 2-쎄타
발생기 전압: 4O kV, 45 mA
방사선원: Cu Ka
스캔 유형: 연속형
단계 당 시간: 30초
단계 크기: 단계 당 0.017도 2-쎄타
샘플 회전: 1초 당 회전수
입사 빔 광학: 0.04 라디안 솔러 슬릿(soller slit), 자동 분기 슬릿
회절 빔 광학: 자동 슬릿 (엑셀레이터 모듈(X'celerator module) w/알파-1 단색화장치), 0.04 라디안 솔러 슬릿
검출기 유형: 필립스 엑셀레이터
방법 C: PXRD PANalytical 엑스퍼트 프로 MPD w/알파-1 단색화장치
샘플을 하기 파라미터를 이용하여 스캐닝하였다:
스캔 범위: 2 내지 40도 2-쎄타
발생기 전압: 4O kV, 4O mA
방사선원: Cu Ka
스캔 유형: 연속형
단계 당 시간: 10초
단계 크기: 단계 당 0.017도 2-쎄타
샘플 회전: 1초 당 회전수
입사 빔 광학: 0.04 라디안 솔러 슬릿, 0.25 도 분기 슬릿,
10 mm 빔 차단기, 0.5도 산란방지 슬릿
회절 빔 광학: 고정 슬릿 (엑셀레이터 모듈), 0.04 라디안 솔러 슬릿
검출기 유형: 필립스 엑셀레이터(Philips X'Celerator) RTMS (실시간 멀티 스트립(Real Time Multi Strip))
숙련된 화학자에 의해 이해될 것과 같이, 다른 제법과 유사한 방식으로 또는 일반적인 방법에 의해 수행되는 제법은 시간, 온도, 후처리 조건, 미소한 시약량의 차이 등과 같은 통상의 파라미터에 있어서의 변경을 포함할 수 있다.
실시예 1
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00020
(a) (2E)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드
에틸 아세테이트 (400 ml) 중 신남밀 클로라이드 (100 g, 610 mmol)의 용액을 3-플루오로-2-메틸아닐린 (75 g, 600 mmol), 포화 수성 중탄산나트륨 (850 ml), 얼음 (약 100 g) 및 에틸 아세테이트 (400 ml)의 격렬하게 교반된 혼합물에 2분에 걸쳐 첨가하였다. 0.25시간 후에 혼합물을 여과하고 물로 세척하고, 추가의 고체를 여액으로부터 나오게 하고 이에 재여과하였다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켰다 (약 160 g, 100％).
MS (양이온 전자분무) m/z 256 (MH+).
(b) 7-플루오로-8-메틸-2(1H)-퀴놀리논
클로로벤젠 (400 ml) 중 (2E)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드 (75 g, 305 mmol)의 슬러리를 온도 < 30℃로 알루미늄 트리클로라이드 (163 g, 1.2 mol)로 서서히 처리하였다. 반응물을 격렬하게 교반하고 65℃ (내부 온도) 로 1시간 동안 가열한 다음 75℃ (내부 온도)로 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 (약 40℃), 격렬하게 교반하면서 과량의 얼음을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고 물로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다 (42.5 g, 79％).
MS (양이온 전자분무) m/z 178 (MH+).
(c) 7-플루오로-8-메틸-2-(메틸옥시)퀴놀린
조질 7-플루오로-8-메틸-2(1H)-퀴놀리논 (46 g, 260 mmol)을 DMSO (300 ml) 중에 현탁시키고 35℃로 가온시킨 다음, 아르곤하에 칼륨 t-부톡시드 (32 g, 286 mmol)로 처리하였다 (내부 온도가 45℃로 상승함). 15분 후에 메틸 요오다이드 (21 ml, 48 g, 338 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하였다 (내부 온도가 60℃로 상승함). 30분 후에 혼합물을 물 (2 리터)에 첨가하고 헥산 (1.5 리터)으로 추출하였다. 헥산 추출물을 염수로 추가 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 1:1 헥산:디클로로메탄 (500 ml)으로 용출하면서 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 증발시켜 생성물을 수득하였다 (36.8 g, 74％).
MS (양이온 전자분무) m/z 192 (MH+).
(d) 8-(브로모메틸)-7-플루오로-2-(메틸옥시)퀴놀린
트리플루오로메틸벤젠 (500 ml) 중 7-플루오로-8-메틸-2-(메틸옥시)퀴놀린 (36.7 g, 192 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드 (37.6 g, 211 mmol) 및 벤조일 퍼록시드 (243 mg, 1 mmol)로 처리하고 120 왓트 텅스텐 램프로 1시간 동안 조사하면서 70℃ (오일조 온도)에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 디클로로 메탄으로 세척하고, 합친 유기 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조시켰다. 용액을 실리카 플러그를 통해 여과하고 증발시켜 담황색 고체를 수득하였다 (51.4 g, 99％).
MS (양이온 전자분무) m/z 271 (MH+).
(e) [7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세토니트릴
DMF (600 ml) 중 8-(브로모메틸)-7-플루오로-2-(메틸옥시)퀴놀린 (22.6 g, 84 mmol)의 용액을 칼륨 시아니드 (25 g, 385 mmol)로 처리하고 70℃ (오일조 온도)에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 실리카 플러그를 통해 여과하고 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다 (17.6 g, 97％).
MS (양이온 전자분무) m/z 217 (MH+).
(f) 메틸[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세테이트
(i) 무수 메탄올 (850 ml) 중 [7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세토니트릴 (50 g, 0.231 mol)의 용액을 트리메틸실릴 클로라이드 (100 ml; 0.78 mol)로 처리하고 79℃에서 2.25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시킨 다음 에틸 아세테이트 (1 L) 및 물 (700 ml)에 분배하였다. 혼합물을 여과하여 메틸 (7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-8-퀴놀리닐)아세테이트를 수거하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 300 ml)로 재추출하였다. 합친 유기 분획을 2 N 수산화나트륨, 물 (x 2)로 세척하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켰다. 반응을 상기와 같이 동일한 규모로 반복하였다.
합친 반응 생성물을 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카겔 (1.5 kg) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (83.3 g, 72％).
MS (양이온 전자분무) m/z 250 (MH+).
(ii) 회수된 메틸 (7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-8-퀴놀리닐)아세테이트 (11 g, 46.8 mmol)를 메탄올 (20 ml), 아세토니트릴 (200 ml) 및 트리에틸아민 (8 ml, 57 mmol) 중에 현탁시키면서 헥산 중 2M (트리메틸실릴)디아조메탄 (30 ml, 60 mmol)과 함께 교반하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 증발 건조시키고 DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 추가량의 메틸 [7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세테이트 (10.8 g)를 수득하였다. [총 수율 81％]
(g) 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트
시클로헥산 (1.2 L) 중 메틸 [7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세테이트 (48 g, 0.193 mol), 파라포름알데히드 (41 g, 1.37 mol), 탄산칼륨 (41 g, 0.295 mol) 및 벤질트리에틸 염화암모늄 (70 g, 0.307 mol)의 혼합물을 86℃에서 가열하면서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트 (x 3)로 재추출하였다. 합친 유기 분획을 물 (x 2), 염수로 세척하고 건조시켰다. 반응을 상기와 동일한 규모로 반복하고, 생성물을 합치고 증발시켜 다음 단계에 대해 충분히 순수한 (NMR에 의해 약 90％) 고체를 수득하였다 (97.9 g, 조 수율 97％). 물질의 다른 10％는 주로 출발 물질이었다.
MS (양이온 전자분무) m/z 262 (MH+).
(h) 메틸 3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트
무수 DMF (1.2 L) 중 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 (90％ 순도; 106 g, 0.367 mol에 상당함), 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (80.75 g, 0.404 mol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (13 ml)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 톨루엔과 공비화시키고 헥산 및 이어서 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (155.4 g, 92％).
MS (양이온 전자분무) m/z 462 (MH+).
(i) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-히드록시프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트
무수 테트라히드로푸란 (900 ml) 중 메틸 3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트 (76 g, 0.165 mol)의 용액을 -70℃에서 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (1 M, 196 ml, 0.196 mol)으로 처리하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 0 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (18 ml)에 이어 수산화나트륨 수용액 (2 M, 33 ml, 0.196 mol) 및 물 (38 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 에테르 및 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 여과하고 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 2회 수확물로 수득하였다 (57.7 g, 81％).
MS (양이온 전자분무) m/z 434 (MH+).
(j) 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (1 L) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-히드록시프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트 (67.35 g, 0.156 mol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (60 ml, 0.34 mol) 및 메탄술폰산 무수물 (32.6 g, 0.187 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액 (2 x 1 L), 염수 (1 L)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 고체를 수득하였다 (54.75 g, 88％).
MS (양이온 전자분무) m/z 402 (MH+).
(k) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 및 E2
방법 A
1,1-디메틸에틸 {1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (54.75 g, 0.14 mmol)를 디클로로메탄 (300 ml)과 트리플루오로아세트산 (100 ml) 중에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하고 증발 건조시키고 톨루엔으로 공비화시켰다. 잔사를 에테르로 연화처 리하여 핑크색 고체를 얻고, 이것을 여과하고 추가의 에테르로 세척하고 35℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 고체를 수득하였다 (62.35 g, 110％ - 잉여의 TFA를 함유함).
MS (양이온 전자분무) m/z 302 (MH+).
라세미 물질 (트리플루오로아세테이트 염으로서; 114 g)을 20 um 키랄팩 AD 컬럼을 사용하고 80:20:0.1-CH3CN:CH3OH:이소프로필아민으로 용출하여 정제용 키랄 HPLC로 2개의 거울상이성질체 (E1 및 E2)로 분리하였다 (Rt E1 7.2 분 및 Rt E2 8.3 분).
E1 29.3 g (97.4％ ee) 및 E2 30.2 g (94.4％ ee)을 회수하였다.
방법 B
1,1-디메틸에틸 {1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (92 g, 229 mmol)를 진한 염산 (370 ml) 및 물 (300 ml)로 처리하면서 빙조에서 외부를 냉각시켰다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 진공하에 50℃에서 3시간 동안 농축하였다. 생성된 무정형 겔을 에탄올 (1 리터)로 연화처리하고 격렬하게 교반하여 미세한 백색 고체를 수득하였다. 이것을 에테르 (3 x 500 ml)로 세척하면서 여과로 단리하였다. 진공하에 45℃에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (70.56 g, 82％).
1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1 -ij]퀴놀린-4-온 (라세미, 디히드로클로라이드 염) (30 g)을 80:20:0.1 아세토니트릴:메탄올:이소프로필아민으로 용출하는 20 um 키랄팩 AD 컬럼 상의 정제용 HPLC 크로마토그래피에 적용하여 E1 거울상이성질체 (Rt 3.6 분)를 회백색 고체 (9.42g)로서 수득하였다.
정제용 HPLC 단계에서 트리에틸아민을 이소프로필아민으로 대체할 수 있다.
(1) 표제 화합물
디클로로메탄/메탄올 (3 ml/0.2 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E2, 67 mg, 0.22 mmol)과 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 2(c) 참조) (37 mg)의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (141 mg, 0.66 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄 중 5％ 메탄올 및 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 수회 추출한 다음, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 진공하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 중 0 내지 20％ 메탄올에 이어 에틸 아세테이트 중 메탄올 20 내지 50％ 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다 (71 mg, 71％).
Figure 112008035698902-PCT00021
과량의 에테르 중 염화수소 (86 mg)를 첨가함으로써 이 물질을 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 2
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00022
E1 거울상이성질체 유리 염기 (63 mg)를 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E1) (64 mg) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드(35 mg)로부터 실시예 1(1)의 일반적인 방법 (디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피함)에 의해 제조하고, 이것은 동일한 NMR 및 MS 분광학적 성질을 나타냈다.
과량의 메탄올 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (61 mg)를 수득하였다.
실시예 3
1-({(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노] -3-히드록시-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 부분입체이성질체 1, 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00023
(a) 1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
이것을 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2- 프로페노에이트 및 1,1-디메틸에틸[(3R,4S)-3-히드록시-4-피페리디닐]카르바메이트 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 34(a) (시스 거울상이성질체 1) 참조)로부터 실시예 1(h), 1(i), 1(j) 및 1(k)의 일반적인 방법에 따라 제조하여 생성물을 벤질 중심에서 라세미체인 백색 고체로서 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 318 (MH+).
물질 (벤질 중심에서 라세미)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 실시예 1(k)와 유사한 방식으로 2개의 부분입체이성질체 D1 및 D2로 분리하였다. 정지상은 5 um 키랄팩 AD-H였고, 50:50:0.1 CH3CN:CH3OH:이소프로필아민으로 용출하였다, (Rt D1 3.0 분 및 Rt D2 27 분).
부분입체이성질체 아민 400 mg으로부터 D1 222 mg (>99％ de) 및 D2 123 mg (>99％ de)을 회수하였다.
(b) 표제 화합물
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (222 mg, 0.7 mmol, D1 부분입체이성질체)과 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 2(c) 참조) (115 mg, 0.7 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (445 mg, 2.1 mmol)로 처리하였다. 1일 후에 혼합물을 증발시키고, 잔사를 후처리하고 실시예 1(1)과 유사한 방식으로 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다 (202 mg, 62％).
Figure 112008035698902-PCT00024
디클로로메탄 중에 용해시킨 다음 과량의 에테르 중 염화수소를 첨가함으로써 이 물질을 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물 (220 mg)로 변환시켰다.
MS (양이온 전자분무) m/z 467 (MH+).
실시예 4
1-({(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 부분입체이성질체 2, 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00025
표제 화합물의 유리 염기 (93 mg)를 1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (D2 부분입체이성질체) (122 mg) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 2(c) 참조) (64 mg)로부터 실시예 3의 일반적인 방법 (디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피함)에 의해 제조하여 실시예 3과 동일한 NMR 및 MS 분광학적 데이타를 갖는 물질을 수득하였다.
과량의 메탄올 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (87 mg)를 수득하였다.
실시예 5
9-플루오로-1-({(3R,4S)-3-히드록시-4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00026
표제 화합물의 유리 염기 (41 mg)를 부분입체이성질체 1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 및 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 61 참조)로부터 55％의 수율로 실시예 3(b)의 일반적인 방법 에 의해 제조하였다.
Figure 112008035698902-PCT00027
유리 염기를 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다.
실시예 6
9-플루오로-1-[((3R,4S)-3-히드록시-4-{[(6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00028
표제 화합물의 유리 염기 (12 mg)를 부분입체이성질체 1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (122 mg) 및 6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 58(d) 참조) (75 mg)로부터 6％의 수율로 실시예 3(b)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112008035698902-PCT00029
유리 염기를 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다 (9 mg).
실시예 7
1-({(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00030
(a) {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트
테트라히드로푸란 (600 ml) 중 트리페닐포스핀 (39.3 g, 150 mmol)의 용액을 0℃에서 비스(1-메틸에틸) (E)-1,2-디아젠디카르복실레이트 (30 ml, 152 mmol)로 처리하였다. 10분 후에 [5-({[4-(메톡시)페닐]메틸}옥시)-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리디닐]메틸 아세테이트 (33.5 g, 110 mmol) (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 60(c) 참조)를 첨가하였다. 10분 후에 벤질 알콜 (13 g, 120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 증발시키고 헥산 중 20 내지 40％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일 (26.3 g, 67％) (불순물로서 일부 트리페닐포스핀 옥시드를 함유함)을 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 394 (MH+).
(b) {5-히드록시-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 트리플루 오로아세테이트 염
디클로로메탄 (500 ml) 중 {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 (불순물로서 트리페닐포스핀 옥시드를 함유함) (20 g, 50.8 mmol)의 용액을 트리에틸실란 (10 ml, 62.6 mmol)으로 처리하였다. 디클로로메탄 (200 ml) 중 트리플루오로아세트산 (35 ml, 0.45 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후에 혼합물을 증발시키고, 50 내지 100％ 에틸 아세테이트-헥산 다음 5 내지 10％ 메탄올-DCM로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 고체, TFA 염을 트리페닐포스핀 옥시드와의 1:1 혼합물로 수득하였다 (8.33 g).
MS (양이온 전자분무) m/z 274 (MH+).
(c) (5-{[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]옥시}-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-피리디닐)메틸 아세테이트
테트라히드로푸란 (600 ml) 중 트리페닐포스핀 (24.1 g, 92 mmol)의 용액을 0℃에서 비스(1-메틸에틸) (E)-1,2-디아젠디카르복실레이트 (18.1 ml, 92 mmol)로 처리하였다. 30분 후에 테트라히드로푸란 (200 ml) 중 트리페닐포스핀 옥시드와의 1:1 혼합물로서의 5-히드록시-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 트리플루오로아세테이트 염 (23.8 g, 61.3 mmol)과 트리에틸아민 (8.6 ml, 61.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에 반응물을 실온으로 가온시키고 추가 30분 동안 교반 유지하였다. 1,1-디메틸에틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (9.5 ml, 61.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 증발시키고 페트롤 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일 (40.2 g)을 수득하였다. 오일 (40.2 g)을 EtOH (300 ml) 중에 용해시키고 10％ 차콜상 팔라듐 (20 g) 상에서 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다 (44.4 g).
디클로로메탄 (500 ml) 중 황색 오일 (44.4 g)의 용액을 트리에틸아민 (9.41 ml)에 이어 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 (21.9 g)로 처리하였다. 16시간 후에 혼합물을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 페트롤 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다 (19.7 g, 70％).
MS (양이온 전자분무) m/z 459 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 7-[(아세틸옥시)메틸]-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트
톨루엔 (20 ml) 중 (5-{[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]옥시}-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-피리디닐)메틸 아세테이트 (1.58 g, 3.4 mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP) (110 mg, 0.2 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (25 mg, 0.1 mmol) 및 탄산세슘 (1.57 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 100℃로 아르곤하에 16시간 동안 가열한 다음 여과하고 증발시켰다 (절차를 위해, 문헌 [S. L. Buchwald, Org Letts, 1999, 1, 35-37] 참조). 잔사를 페트롤 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (0.84 g, 79％).
MS (양이온 전자분무) m/z 309 (MH+).
(e) 1,1-디메틸에틸 7-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트
디옥산 (20 ml)과 물 (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-[(아세틸옥시)메틸]-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (0.84 g, 2.7 mmol)의 용액을 2 M 수산화나트륨 용액 (2.72 ml, 5.4 mmol)으로 처리하였다. 0.5시간 후에 혼합물을 부피 5 ml로 농축한 다음, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 무색 오일을 수득하였다 (0.78 g, 105％).
MS (양이온 전자분무) m/z 267(MH+).
(f) 1,1-디메틸에틸 7-포르밀-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (100 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (0.78 g, 2.9 mmol)의 용액을 망간(IV) 옥시드 (2.02 g, 23.3 mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (0.62 g, 81％).
MS (양이온 전자분무) m/z 265 (MH+).
(g) 1,1-디메틸에틸 7-[({(3R,4S)-1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-3-히드록시-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트
부분입체이성질체 1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9- 플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (50 mg)의 용액을 1,1-디메틸에틸 7-포르밀-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (40 mg)와 함께 실시예 3(b)의 일반적인 방법에 의해 반응시키고, 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하는 크로마토그래피 후에 백색 고체를 수득하였다 (62 mg, 69％).
MS (양이온 전자분무) m/z 566(MH+).
(h) 표제 화합물
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-[({(3R,4S)-1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-3-히드록시-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (62 mg)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1.5 ml)으로 처리하였다. 1시간 후에 혼합물을 증발시키고, 잔사를 톨루엔으로 공비화시켰다. 잔류 트리플루오로아세테이트 염을 pH 7까지 과량의 MP-카르보네이트 수지 기재와 함께 교반함으로써 조질 유리 염기로 변환시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 이것을 디클로로메탄 중 10 내지 40％ 2 M 암모니아/메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 다음, 질량-지정 수집 (MDAP)하는 역상 HPLC 시스템 상에서 추가로 정제하여 (용출액 아세토니트릴/물/포름산, m/z 466에 대해 모니터링함) 백색 고체를 수득하였다 (35 mg, 62％).
Figure 112008035698902-PCT00031
유리 염기를 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다 (22 mg).
실시예 8
1-({(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00032
(a) {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리디닐}메틸 아세테이트
(5-({[4-(메톡시)페닐]메틸}옥시)-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-피리디닐)메틸 아세테이트 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 60(d) 참조) (10 g, 23 mmoles)를 아세토니트릴 (400 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (65 ml) 및 구리(I) 요오다이드 (0.44 g, 2.3 mmoles)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 아르곤 블랭킷 하에 두었다. 트리메틸실릴아세틸렌 (10 ml, 69 mmoles) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.645 g, 0.9 mmoles)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 45℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다 (황산나트륨).
40-60 석유 에테르 중 20 내지 75％ 에틸 아세테이트 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다 (8.45 g, 96％).
MS (양이온 전자분무) m/z 384 (MH+).
(b) {5-히드록시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리디닐}메틸 아세테이트, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (70 ml) 중 {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 (8.45 g, 22 mmoles)를 트리플루오로아세트산 (9.4 ml) 및 트리에틸실란 (3.33 ml)으로 처리하고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄 중 2 내지 8％ 메탄올의 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 오일을 수득하였다 (10 g, 100％).
MS (양이온 전자분무) m/z 264 (MH+).
(c) 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트
{5-히드록시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리디닐}메틸 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 (10 g, 22 mmoles)를 피리딘 (200 ml) 중에 용해시키고 구리(I) 요오다이드 (5.2 g, 27 mmoles)로 처리한 다음 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 이 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 구리 잔사를 제거하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 건조시키고 40-60 석유 에테르 중 10 내지 60％ 에틸 아세테이트 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이것은 푸 로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트 (1.15 g, 27％) 및 덜 극성인 생성물 [2-(트리메틸실릴)푸로[2,3-c]피리딘-5-일]메틸 아세테이트 (1.3 g, 23％)를 오일로서 제공하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 192 (MH+) 및 MS (양이온 전자분무) m/z 264 (MH+).
(d) 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올
1,4-디옥산 (30 ml)과 물 (10 ml) 중 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트 (1.15 g)의 용액을 2M 수산화나트륨 (12 ml)으로 처리한 다음 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기물을 분리하고 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 이것은 오일을 제공하였다 (0.63 g, 70％).
MS (양이온 전자분무) m/z 150 (MH+).
(e) 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올
푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올 (1.29 g, 8.7 mmoles)을 에탄올 (50 ml) 중에 용해시키고 S.T.P (표준 온도 및 압력)에서 10％ 차콜상 팔라듐 패이스트 상에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 생성물을 수득하였다 (1.31 g, 100％).
MS (양이온 전자분무) m/z 152 (MH+).
(f) 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드
2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올 (1.31 g, 8.7 mmoles)을 디클로 로메탄 (100 ml) 중에 용해시키고 망간(IV) 디옥시드 (6 g, 69 mmoles)로 처리하고 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 규조토를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시켜 오일을 수득하였다 (0.9 g, 70％).
MS (양이온 전자분무) m/z 150 (MH+).
(g) 표제 화합물
표제 화합물의 유리 염기 (65 mg)를 부분입체이성질체 1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (50 mg) 및 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드 (23 mg)로부터 91％의 수율로 실시예 3(b)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112008035698902-PCT00033
유리 염기를 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다 (46 mg).
실시예 9
9-플루오로-1-[((3R,4S)-3-히드록시-4-{[(7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00034
표제 화합물의 유리 염기 (12 mg)를 부분입체이성질체 1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (50 mg) 및 7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘- 2-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2003087098, 실시예 307(f) 참조 (동의어 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-카르복스알데히드)) (27 mg)로부터 16％의 수율로 실시예 3(b)의 일반적인 방법에 의해 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00035
유리 염기를 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다 (8 mg).
실시예 10A
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00036
(a) 3,4,6-트리클로로피리다진
이것을 문헌 [Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79]의 방법을 약간 변형하여 제조하였다.
히드라진 술페이트 염 (51 g)을 물 (250 ml) 중에 현탁시키고 환류로 가열하고, 브로모말레산 무수물 (90.38 g)을 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응을 히드라진 술페이트 29 g, 브로모말레산 무수물 53 g 및 물 130 ml를 사용하여 반복하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물 및 아세톤으로 세척하고 진공하에 합쳐진 배치로서 건조시켜 4-브로모-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온을 백색 고체로서 수득하였다 (113 g).
2개 배치의 고체를 옥시염화인 (2 x 200 ml)으로 처리하고 3.5시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 증발시키고 톨루엔으로 공비화시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하고 DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 이 잔사를 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 실리카겔 (300 g) 상에서 크로마토그래피하여 (용출액으로서의 DCM) 백색 고체를 수득하였다 (101.5 g, 87％).
(LC/MS 분석은 약 20 내지 30％ 불순물, 브로모-디클로로피리다진의 이성질체를 나타냄).
MS (양이온 전자분무) m/z 184/185/186 (MH+), 트리클로로피리다진
MS (양이온 전자분무) m/z 228/229/231 (MH+), 브로모-디클로로피리다진.
(b) 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]에탄올
테트라히드로푸란 (200 ml) 중 에틸렌 글리콜의 용액 (55 ml)을 약 0℃ (빙조 냉각)에서 나트륨 히드리드 (60％ 유중 분산액, 5.9 g)로 40분에 걸쳐 처리하였다. 첨가를 완료한 후에, 불순물로서 브로모-디클로로피리다진 이성질체를 함유한 3,4,6-트리클로로피리다진 (27 g)을 부분씩 첨가하고 추가의 무수 THF (50 ml)로 세척하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 (1/3 부피로) 농축한 다음 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 클로로포름 (5x) 및 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 고체를 여과하고 CHCl3 (x3)로 세척하고 진공하에 밤새 40℃에서 건조시켜 일부 브로모-유도체 (10 내지 15％)를 함유한 백색 고체를 수득하였다 (25.5 g, 83％).
MS (양이온 전자분무) m/z 209/211 (MH+).
MS (양이온 전자분무) m/z 255/7 (MH+), 브로모-유도체.
(c) 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진
무수 디옥산 (1.2 L) 중 일부 브로모-유도체를 함유한 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]에탄올 (15.46 g, 0.0703 mol)의 용액을 리튬 히드리드 (2.3 g, 0.28 mol)로 부분씩 처리하고 실온에서 1시간 동안 아르곤하에 교반한 다음, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 습윤 디옥산에 이어 빙수로 켄칭하였다. 용액을 절반 부피로 증발시키고 5 M 염산을 사용하여 pH 8가 되게 하고 증발 건조시켰다. 물을 첨가하고, 잔사를 클로로포름으로 5회 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (12.4 g, 약 77％) (브로모 종 약 15％를 함유함).
MS (양이온 전자분무) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+)
(d) 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진
디메톡시에탄 (400 ml) 중 브로모 종 약 15％를 함유한 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (13.6 g, 0.079 mol)의 용액을 아르곤하에 10분 동안 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2 g), 탄산칼륨 (10.33 g), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (11.32 g) 및 물 (55 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 48시간 동안 가열하고 냉각시키고 증발 건조시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고 DCM으로 추출하였다 (5x). 추출물을 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고, 잔사를 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 - 헥산으로 용출하면서 실리카겔 (500 g) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (6.43 g, 50％); [또한 일부 불순물 분획 (1.8 g)]
MS (양이온 전자분무) m/z 165 (MH+).
(e) 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
방법 A
얼음 중 냉각된, 디옥산/물 (600 ml/180 ml) 중 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (11.58 g)의 용액을 오스뮴 테트라옥시드 (4％ w/v, 25 ml)와 과요오드산나트륨 (43 g)의 수용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반하에 7시간 후에 혼합물을 증발 건조시키고 디옥산으로 공비화시켰다. 실리카겔, 디옥산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 밤새 증발 건조시킨 다음, 실리카 컬럼 (400 g)에 첨가하고, 클로로포름에 이어 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (7.55 g, 64％).
MS (양이온 전자분무) m/z 167 (MH+).
방법 B
(i) 부틸 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르복실레이트
일산화탄소를 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (100 mg, 0.58 mmol)과 n-부탄올 (2.5 ml)의 혼합물을 통해 10분 동안 버블링시킨 다음, 팔라듐(II) 클로라이드 (5 mg, 0.03 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (24 mg, 0.06 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.1 ml, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 일산화탄소 기류 하에 가열하고 냉각시킨 다음 증발시켰다. 헥산 중 75％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 약간 불순한 생성물을 수득하였다 (99 mg). 이 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 여과하여 소량의 불용성 황색 고체를 제거하였다. 여액을 증발시켜 생성물을 수득하였다 (90 mg, 65％).
MS (양이온 전자분무) m/z 239 (MH+).
(ii) 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
THF (10 ml) 중 부틸 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르복실레이트 (570 mg, 2.39 mmol)의 용액을 대략 -50 내지 -40℃로 냉각시키고 (고체 이산화탄소/아세토니트릴 냉각조) 디-이소부틸알루미늄 히드리드의 톨루엔 용액 (1 M; 4.6 ml, 4.6 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후에 수산화나트륨 수용액 (2 M, 12 방울)을 첨가한 다음 DCM (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 -40℃에서 교반한 다음, 온도를 가온시켰다. 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 1:1 THF:DCM으로 3회 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 합친 여액을 증발시켰다. DCM 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 1O g 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (290 mg, 73％).
MS (양이온 전자분무) m/z 167 (MH+).
별법의 후처리 절차는 수산화나트륨 및 DCM 대신 메탄올로 켄칭하는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, DCM 중에 용해시키고, 물을 첨가하여 겔-유사 침전물을 형성시켰다. 진한 HCl을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 상을 분배하고 분리하였다. 염을 수성상에 첨가한 다음, DCM, 물 및 메탄올을 첨가하였다. 교반 후에, 층을 분리하고, 수성 물질을 DCM으로 추출하고, 모든 합친 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다.
방법 C
(i) 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르보니트릴
DMF (40 ml) 중 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (2 g, 11.6 mmol)의 용액을 아르곤하에 10분 동안 탈기시킨 다음, 아연(II) 시아니드 (0.82 g, 7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (266 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (322 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM로 3회 추출하면서 포화 중탄산나트륨 수용액 및 DCM에 분배하였다. DCM 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발시켰다. 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 5O g 실리카 컬럼 상에 서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (1.5 g, 79％).
MS (양이온 전자분무) m/z 164 (MH+).
(ii) 부틸 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르복실레이트
6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르보니트릴 (0.5 g, 3.1 mmol) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.6 mmol)을 n-부탄올 (5 ml) 중에 현탁시켰다. 5시간 교반한 후에, 염산 (0.1 M, 15 ml)에 이어 2 M 염산을 pH3 내지 3.5이 얻어질 때까지 첨가하였다. 1시간 후에 (pH가 더 이상 올라가지 않을 때까지 염산을 더 첨가함), 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, DCM로 3회 추출하였다. 합친 DCM 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 20 g 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (0.55 g, 77％)
MS (양이온 전자분무) m/z 239 (MH+).
(iii) 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
부틸 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르복실레이트를 상기 방법 B (ii)와 유사한 방식으로 표제 화합물로 환원시켰다.
방법 D
3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진을 적합한 용매, 예컨대 부티로니트릴 중 PdCl2 및 리간드 (예컨대 디페닐포스피노페로센)에 의해 촉매화되는 모르폴린 및 CO의 처리로 모르폴린 아미드로 변환시킬 수 있다. 이어서, 디-이 소부틸알루미늄 히드리드를 사용한 환원에 의해 아미드를 카르브알데히드로 환원시켰다.
(f) 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (방법 A)
디클로로메탄/메탄올 (220 ml/60 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E1) (16.5 g, 55 mmol)과 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (10.0 g, 60.3 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (29 g, 135 mmol)로 처리하였다. 냉각조를 제거하였다. 3시간 후에, 추가의 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (1.5 g, 9.1 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 추가의 알데히드 (1.5 g, 9.1 mmol)를 첨가하고, 1시간 후에 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.5 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 추가 2시간 후에, 혼합물을 격렬하게-교반된 중탄산나트륨 수용액 (250 ml)에 서서히 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 중 15％ 메탄올 (2 x 150 ml)로 더 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 증발시키고 디클로로메탄 중 0 내지 25％ 메탄올의 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (유리 염기)을 황색 고체로서 수득하였다 (18.1 g, 73％).
Figure 112008035698902-PCT00037
(g) 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 및 E2 (방법 B)
DMF (50 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (일부 TFA 염을 갖는 라세미 유리 염기) (3.5 g, 11.63 mmol, 모두 유리 염기로 가정됨)과 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (1.93 g, 11.63 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (6.1 g, 29 mmol)로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (약 20 ml) 및 물 (200 ml)로 처리하고 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 라세미체의 유리 염기를 고체로서 수득하였다 (3.6 g, 69％).
이것을 80:20:0.1-CH3CN:CH3OH:이소프로필아민으로 용출하는 20 um 키랄팩 AD 컬럼을 이용하는 정제용 키랄 HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체, E1 및 E2로 분리하였다 (Rt E1 10.2 분 및 Rt E2 12.4 분). E1 1.3 g (98％ ee), 및 E2 1.3 g (96％ ee)을 회수하였다.
(h) 표제 화합물
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피 페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 유리 염기 (약 100 mg)를 실시예 1과 유사한 방식으로 디히드로클로라이드 염 (132 mg)으로 변환시켰다.
실시예 10B
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노히드로클로라이드
방법 A
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1, 유리 염기 (55.6 g, 0.123 mol)를 완전 에탄올 (700 ml) 중에 슬러리화시키고 환류로 가열하여 완전 용액을 생성한 다음, 67℃로 냉각시키고, 수성 6.0 N 염산 (20.5 ml; 0.123 mol)을 한번에 첨가하였다. 용액을 약 2분 동안 유지한 다음, 결정화를 시작하였다. 현탁액을 상온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 3℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해 낸고 저온 에탄올 (100 ml)로 세척하고 50℃에서 18시간 동안 고진공하에 건조시켜 57.2 g을 수득하였다. 디옥산 중 1 M HCl을 수성 HCl 대신 사용하였다.
방법 B
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상 이성질체 E1, 유리 염기 (3.9 g, 8.64 mmoles)를 30분 동안 25℃에서 아세톤 (66 ml) 중에 슬러리화시켰다. 이 현탁액에 표제 화합물의 약간의 시드 결정을 첨가하고, 디옥산 중 1.0 M HCl 용액 (8.64 ml; 1.0 당량)을 첨가하였다. 18시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 저온 아세톤으로 세척하였다. 생성된 회백색 고체를 0.5 mm, 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물 4.07 g (96％)을 수득하였다.
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노히드로클로라이드: 용융 개시 249℃ (DSC 방법 A)
실시예 1OC
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 4-메틸벤젠 술포네이트 염
(a) 결정질 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1, 유리 염기 (244 mg, 0.54 mmol)와 아세토니트릴 (4 mL)의 슬러리를 30분 동안 교반한 다음, THF 중 톨루엔술폰산 용액 (1 M, 0.54 mL, 0.54 mmol)으로 처리하고 밤새 유지하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 317 mg을 수득하였다. 고체를 아세토니트릴로 세척하고 50℃에서 저류 질소하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득할 수 있다.
(b) 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1, 유리 염기 (1.0 g, 2.21 mmoles)를 30분 동안 25℃에서 아세토니트릴 (15 ml) 중에 슬러리화시켰다. 이 현탁액에 표제 화합물의 약간의 시드 결정을 첨가한 다음, THF 중 1.0 M p-톨루엔술폰산 용액 (2.21 ml, 1.0 당량)을 첨가하였다. 18시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 저온 아세토니트릴로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 0.5 mm, 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물 1.14 g (83％)을 수득하였다. 아세톤을 아세토니트릴 및 THF 대신 사용하여 유사한 수율의 생성물을 수득할 수 있다.
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 4-메틸벤젠 술포네이트 염: 용융 개시 245℃. (DSC 방법 A)
실시예 1OD
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 벤조에이트 염
아세토니트릴 (1O mL)을 결정질 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1, 유리 염기 1 (458.0 mg)에 첨가하였다. 슬러리에 벤조산 (1.0 당량, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 슬러리를 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 약 512.5 mg을 수득하였다.
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 벤조에이트 염: 용융 개시 154℃. (DSC 방법 A)
실시예 1OE
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염
(a) 무수물 I
에탄올 (60 mL)을 결정질 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1, 유리 염기 (2.052 g)에 첨가하였다. 슬러리를 50℃로 60분 동안 가열하고, 그 동안 결정질 유리 염기를 용매 중에 완전히 용해시켰다. 용액에 푸마르산 (1.0 당량, 527.5 mg)을 첨가하였다. 용액을 다시 50℃로 10시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 에탄올로 세척하고 진공 오븐 내 50℃에서 질소를 저속 누출하면서 건조시켰다. 결정질 푸마레이트 염 무수물 I의 수율은 94％ (2.4275 g)였다.
푸마르산을 DMSO 중에 용해시킨 후 첨가할 수 있고, 시드 결정을 유리 염기 용액에 첨가하고, 바람직하게는 이것을 즉시 첨가한 후, 푸마르산을 첨가하였다.
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 무수물 I: 용융 개시 227℃, 용융 피크 228℃ (DSC 방법 A).
Figure 112008035698902-PCT00038
(b) 삼수화물
(i) 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 2.224 g을 50 mL 반응기에 채웠다. 아세톤 9 부피 및 물 3 부피를 반응기에 채웠다. 슬러리를 60℃로 가열하였다. 추가로 아세톤 4 부피 및 물 3.6 부피를 채웠다. 60℃에서 용해가 관찰되었다. 45℃로 냉각시켰다. 45℃에서 1시간 동안 유지하였다. 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 고체를 단리하였다. 고체를 아세톤으로 헹구었다. 진공하에 30℃에서 건조시켰다.
(ii) 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 65 g을 1 L 반응기에 채웠다. 아세톤 4 부피 및 물 4 부피를 반응기에 채웠다. 용액을 55℃로 가열하였다. 50℃로 냉각시키고, 삼수화물 시드 1％ (wt/wt)로 시딩하였다. 50℃에서 1시간 동안 유지하였다. 100분에 걸쳐 50℃에서 40℃로 냉각시켰다. 60분에 걸쳐 40℃에서 25℃로 냉각시켰다. 30분에 걸쳐 25℃에서 0℃로 냉각시켰다. 아세톤 6 부피를 슬러리에 채우고, 그 동안 슬러리를 2℃로 가온시켰다. 고체를 2℃에서 단리하였다. 고체를 아세톤 5 부피로 헹구었다. 진공하에 35℃에서 밤새 건조시켰다. 최종 수율은 삼수화물 58 g이었다.
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 삼수화물: 넓은 용융/탈수 흡열 50 내지 150℃, 이후 뚜렷한 용융 개시 222℃ (DSC 방법 A).
Figure 112008035698902-PCT00039
(c) 무수물 II
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 삼수화물을 진공 오븐 내 80℃에서 건조시켜 표제 무수물 II를 수득하였다.
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 무수물 II: 용융 개시 225℃, 용융 피크 227℃ ΔHf 137 J/g. (DSC 방법 B).
Figure 112008035698902-PCT00040
(d) 이수화물
메탄올:5 부피％ 물 (0.5 mL)을 결정질 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1, 유리 염기 (약 30 mg)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 볼텍스 속도 750 rpm 하에 40℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 약 48 시간 동안 0 내지 40℃에서 온도-순환시켰다 (-1℃/분으로 0℃까지 감소시키고 1 시간 동안 유지하고, +1℃/분으로 40℃까지 상승시키고 1시간 동안 유지함). 최종적으로 생성물을 -1℃/분으로 23℃로 김서시키고 1시간 동안 볼텍스 속도 500 rpm에서 유지하였다. 생성된 고체 및 상청액을 실온에서 여과로 분리하고 냉장고에 넣고 밤새 약 4℃로 냉각시켰다. 상청액을 실온으로 가온시키고 상온 실험실 조건하에 서서히 증발시키고, 이에 따라 이수화물 고체를 수득하였다.
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 이수화물: 넓은 용융/탈수 흡열 20 내지 120℃, 이후 뚜렷한 용융 개시 173℃ (DSC 방법 A).
Figure 112008035698902-PCT00041
실시예 11
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피 페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00042
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E2) (100 mg, 0.33 mmol)과 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (56 mg, 0.332 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (216 mg, 0.997 mmol)로 16시간 동안 실온에서 처리하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 처리하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 이어 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 백색 고체로서 수득하였다 (101 mg, 66％).
MS (양이온 전자분무) m/z 452 (MH+).
과량의 메탄올 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (114 mg)를 수득하였다.
실시예 12
9-플루오로-1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6- 일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00043
디클로로메탄/메탄올 (5 ml/0.5 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E1) (50 mg, 0.17 mmol)과 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 1(1) 참조) (30 mg, 0.17 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (212 mg, 1.0 mmol)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 중탄산나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 소비피로 증발시켰다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척하여 유리 염기를 수득하였다 (60 mg, 79％).
Figure 112008035698902-PCT00044
과량의 디옥산 중 4 N 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올/DCM 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (60 mg)를 수득하였다.
실시예 13
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페 리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00045
(a) (2E)-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드
에틸 아세테이트 (400 ml) 중 신나밀 클로라이드 (89.6 g, 536 mmol)의 용액을 3-브로모-2-메틸아닐린 (99.8 g, 536 mmol), 포화 수성 중탄산나트륨 (850 ml), 얼음 (약 100 g) 및 에틸 아세테이트 (400 ml)의 격렬하게-교반된 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에 혼합물을 농축하고 (대부분의 에틸 아세테이트를 제거함) 여과하였다. 잔사를 물 중 5％ 메탄올 (500 mL)에 재현탁시키고 1시간 동안 교반하고 여과하고 진공하에 건조시켰다 (170 g, 100％).
MS (양이온 전자분무) m/z 317 (MH+).
(b) 7-브로모-8-메틸-2(1H)-퀴놀리논
클로로벤젠 (206 ml) 중 (2E)-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드 (50 g, 160 mmol)의 현탁액을 알루미늄 트리클로라이드 (128 g, 960 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0.5시간 동안 아르곤하에 125℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음물 (약 2 L)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다 (59.2 g, 정량).
MS (양이온 전자분무) m/z 239 (MH+).
(c) 7-브로모-8-메틸-2-(메틸옥시)퀴놀린
조질 7-브로모-8-메틸-2(1H)-퀴놀리논 (25 g, 105 mmol)을 DMSO (138 ml) 중에 현탁시킨 다음, 아르곤하에 (내부 온도는 30℃에서 안정함) 칼륨 t-부톡시드 (11.8 g, 115 mmol)로 처리하였다. 10분 후에 메틸 요오다이드 (8.5 ml, 136 mmol)를 첨가하였다 (내부 온도를 40℃로 상승시키고 10분 후에 35℃에서 유지함). 반응 혼합물을 35℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 L)에 첨가하고 헥산 (2 x 300 ml)으로 2회 추출하였다. 헥산 추출물을 염수 (300 ml)로 더 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 담황색 고체를 수득하였다 (19.3 g, 73％).
MS (양이온 전자분무) m/z 253 (MH+).
(d) 7-브로모-8-브로모메틸-2-(메틸옥시)퀴놀린
트리플루오로메틸벤젠 (292 ml) 중 7-브로모-8-메틸-2-(메틸옥시)퀴놀린 (19.3 g, 76.6 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드 (27.3 g, 153.2 mmol) 및 벤조일 퍼록시드 (117 mg)로 처리하고 100 왓트 텅스텐 램프로 2시간 동안 조사하면서 환류로 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르 중 디클로로메탄 0 내지 100％ 구배로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (23.2 g, 91％).
MS (양이온 전자분무) m/z 332 (MH+).
(e) 7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세토니트릴
DMF (345 ml) 중 7-브로모-8-브로모메틸-2-(메틸옥시)퀴놀린 (19.3 g, 58.3 mmol)의 용액을 칼륨 시아니드 (15.2 g, 233 mmol)로 처리하고 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 암색 잔사를 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르 중 0 내지 100％ 디클로로메탄 구배로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (12.8 g, 79％).
MS (양이온 전자분무) m/z 277 (MH+).
(f) 메틸 [7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세테이트
무수 메탄올 (200 ml) 중 7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세토니트릴 (12.8 g, 46.2 mmol)의 용액을 트리메틸실릴 클로라이드 (20 ml, 157.1 mmol)로 추출하고 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공하에 부분적으로 증발시켰다. 물 (60 ml)에 이어 고체 탄산칼륨 (13 g)를 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (13.1 g, 91％).
MS (양이온 전자분무) m/z 311 (MH+).
(g) 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트
시클로헥산 (275 ml) 중 메틸 [7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세테이트 (13.1 g, 42.2 mol), 파라포름알데히드(8.8 g, 295 mmol), 탄산칼륨 (5.8 g, 63 mmol) 및 벤질트리에틸 염화암모늄 (15.4 g, 67.6 mmol)의 혼합물을 85℃에서 가열하면서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 추가의 파라포름알데히드 (8.8 g, 295 mmol), 탄산칼륨 (2.9 g, 29.5 mmol) 및 벤질트리에틸 염화암모늄 (7.7 g, 33.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 추가 5 시간 동안 교반한 다음 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (150 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (12.4 g, 91％).
MS (양이온 전자분무) m/z 323 (MH+).
(h) 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트
무수 DMF (9.5 mL) 중 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 (1 g, 3.1 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해, WO 2004058144 실시예 99(h) 참조) (2.2 g, 6.2 mmol)와 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (15 방울)의 용액을 90℃에서 24시간 동안 가열한 다음 100℃에서 추가 23시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일을 수득하였다 (1.7 g, 81％).
MS (양이온 전자분무) m/z 672 (MH+).
(i) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-히드록시프로필}-4-피페리디닐)(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
무수 테트라히드로푸란 (18.5 ml) 중 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (1.7 g, 2.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (1 M, 3 ml, 3 mmol)으로 처리하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (1 M, 3 ml, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 재용해시키고 디클로로메탄 중 1 내지 40％ 메탄올 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체를 수득하였다 (835 mg, 51％).
MS (양이온 전자분무) m/z 644 (MH+).
(j) 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-브로모-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐} (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
클로로포름 (17 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-히드록시프로필}-4-피페리디닐)(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리 딘-7-일메틸)카르바메이트 (835 mg, 1.29 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 클로로포름 (3 ml) 중 디이소프로필에틸아민 (0.48 ml, 2.85 mmol)과 메탄술폰산 무수물 (271 mg, 1.55 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 10 ml로 농축하고 에틸 아세테이트 중 0 내지 30％ 메탄올 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다 (641 mg, 58％).
MS (양이온 전자분무) m/z 612 (MH+).
(k) 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-시아노-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (4.2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-브로모-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (461 mg, 0.75 mmol)와 구리(I) 시아니드 (16 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄/진한 암모니아/염수에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 갈색 오일 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일을 수득하였다 (203 mg, 48％).
MS (양이온 전자분무) m/z 558 (MH+).
(1) 표제 화합물
디클로로메탄 (9 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-시아노-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (203 mg, 0.36 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (9 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄 1:1 혼합물 (20 ml) 중에 용해시키고 MP-카르보네이트 수지 (3 mmol/g)로 처리하였다. 30분 후에, 혼합물을 진공하에 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다 (141 mg, 85％).
Figure 112008035698902-PCT00046
라세미 물질 (유리 염기로서; 200 mg)을 50:50:0.1-CH3CN:CH3OH:이소프로필아민으로 용출하는 5 um 키랄팩 AD-H 컬럼을 이용하는 정제용 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체, E1 및 E2로 분리하였다 (Rt E1 7 분 및 Rt E2 13.8 분). E1 80 mg (>99.5％ 순도) 및 E2 86 mg (>99.4％ 순도)을 회수하였다.
유리 염기를 소량의 메탄올 및 과량의 6N 염산 용액 중에 용해시킴으로써 E1 거울상이성질체를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다. 이어서, 용액을 진공하에 증발시켜 고체를 수득하였다.
실시예 14A
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00047
(a) 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-옥시란카르복실레이트
m-클로로퍼벤조산 (50％, 6.95 g, 0.0201 mol)을 디클로로메탄 (60 ml) 중 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 (2.63 g, 0.0101 mol)와 메틸 [7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]아세테이트의 1:1 혼합물 (5.251 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6.5시간 동안 가열한 다음 16시간까지 40℃에서 가열하였다. [추가로 m-클로로퍼벤조산 (3.5 g)을 2시간에 첨가하였다]. 혼합물을 냉각시키고 물과 DCM로 희석시키고 과량의 아황산나트륨으로 처리한 다음 수성 중탄산나트륨으로 약 pH 8까지 처리하고, 이어서 디클로로메탄으로 (3회 더) 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시키고 0 내지 100％ 에틸 아세테이트-석유 에테르에 이어 0 내지 20％ 메탄올-에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (2.614 g, 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 출발 물질을 기준으로 94％).
(b) 9-플루오로-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실산
아세토니트릴 (30 ml)과 물 (30 ml) 중 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-옥시란카르복실레이트 (3.105 g, 0.012 mol)와 과염소산리튬 (2.38 g, 0.0224 mol)의 혼합물을 85℃에서 120시간 동안 가열하고 냉각시키고 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 중 10％ 메탄올을 첨가하고, 생성된 고체를 수집하고 건조시켜 생성물을 수득하였다 (1.4 g, 51％).
MS (양이온 전자분무) m/z 249 (MH+).
(c) 메틸 9-플루오로-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실레이트
메탄올 (52 ml) 중 9-플루오로-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실산 (1.30 g)의 용액을 진한 황산 (0.52 ml)으로 처리하고 실온에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 약 pH 7까지 과량의 MP-카르보네이트 수지와 함께 교반함으로써 켄칭하고 여과하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다 (0.855 g, 62％).
MS (양이온 전자분무) m/z 264 (MH+).
(d) 9-플루오로-1-히드록시-1-(히드록시메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
메탄올 (85 ml) 중 메틸 9-플루오로-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실레이트 (0.855 g, 3.25 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (0.123 g, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 염화암모늄 (5 ml)로 켄칭하고 증발 건조시 키고, 잔사를 메탄올로 처리한 다음 재-증발 건조시켰다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 수성 분획을 증발 건조시키고 메탄올로 다시 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 다음 반응을 위해 충분히 순수한 생성물을 수득하였다 (0.765 g).
MS (양이온 전자분무) m/z 236 (MH+).
(e) 9-플루오로-1-(히드록시메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일 4-메틸벤젠술포네이트
디클로로메탄 (30 ml), 테트라히드로푸란 (30 ml), DMF (3 ml) 및 트리에틸아민 (0.68 ml) 중 9-플루오로-1-히드록시-1-(히드록시메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (0.765 g, 3.25 mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.62 g, 3.25 mmol) 및 디-n-부틸(옥소)스탄난 (40.5 mg, 0.1626 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 10％ 메탄올-디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이것을 0 내지 100％ 에틸 아세테이트-석유 에테르에 이어 0 내지 20％ 메탄올-에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일을 수득하였다 (0.968 g) (2단계에 걸쳐 수율 77％).
MS (양이온 전자분무) m/z 390 (MH+).
(f) 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-플루오로-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
에탄올 (100 ml) 중 9-플루오로-1-(히드록시메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일 4-메틸벤젠술포네이트 (0.968 g, 2.49 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (0.47 g, 2.35 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (0.746 g, 7.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 10％ 메탄올-디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다 (1.038 g, 100％).
MS (양이온 전자분무) m/z 418 (MH+).
(g) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
디클로로메탄 (5 ml)과 트리플루오로아세트산 (2.5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-플루오로-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (1.038 g)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 동안 추가 2 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 증발 건조시켰다. 잔사를 1:1 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고 과량의 MP-카르보네이트 수지와 함께 약 pH 8까지 교반하고 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다 (0.638 g, 81％).
MS (양이온 전자분무) m/z 318 (MH+).
라세미 물질 (0.90 g)을 80:20:0.1-CH3CN:CH3OH:이소프로필아민 (20 ml/분)으로 용출하는 키랄팩 AD 10 um (21 x 250 mm) 컬럼을 이용하는 정제용 키랄 HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체, E1 및 E2로 분리하였다 (Rt E1 5.5 분 및 Rt E2 7.0 분).
E1 379 mg (>99％ ee) 및 E2 395 mg (>99％ ee)을 회수하였다.
(h) 표제 화합물
DCM (0.5 ml)과 메탄올 (0.10 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 (40 mg, 0.13 mmol)와 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 2(c) 참조) (20 mg, 0.13 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg, 0.40 mmol)와 함께 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (2 ml)으로 처리하고 디클로로메탄 중 5％ 메탄올 (2 ml)로 추출하고, 유기상을 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다 (30 mg, 49％).
Figure 112008035698902-PCT00048
과량의 에테르 중 1 M 염화수소 (2 ml)에 이어 추가의 에테르 (3 ml)를 첨가함으로써 메탄올-DCM (0.5 ml/0.5 ml) 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (34 mg)를 침전시켰다.
실시예 14B
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페 리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
표제 화합물을 9-플루오로-1-(히드록시메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일 4-메틸벤젠술포네이트 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해, WO 2004058144 실시예 99(h) 참조)로부터 본원에 일반적으로 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 14C
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 히드로클로라이드
표제 화합물을 9-플루오로-1-(히드록시메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일 4-메틸벤젠술포네이트 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해, WO 2004058144 실시예 99(h) 참조)로부터 제조한 다음, 본원에 일반적으로 기재된 절차와 유사한 방식으로 거울상이성질체 E2를 분리하고 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 15
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4- 온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00049
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (39 mg, 0.12 mmol)과 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 60(i) 참조) (22 mg, 0.12 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (79 mg, 0.37 mmol)로 18시간 동안 60℃에서 처리하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 50％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 2회 크로마토그래피하여 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다 (56 mg, 94％).
Figure 112008035698902-PCT00050
과량의 에테르 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염을 변환시켜 고체 (40 mg)를 수득하였다.
실시예 16
9-플루오로-1-히드록시-1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2- b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00051
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (라세미) (44 mg, 0.138 mmol)과 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2003087098 실시예 31(e) 참조) (25 mg, 0.138 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (87 mg, 0.414 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올로 추출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다 (34 mg, 52％).
Figure 112008035698902-PCT00052
과량의 메탄올 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (42 mg)를 수득하였다.
실시예 17
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1- 피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00053
(a) 2-[(3,6-클로로-4-피리다지닐)티오]에탄올
테트라히드로푸란 (200 ml)과 트리에틸아민 (19 ml) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (25 g)의 용액을 0℃에서 (빙조 냉각) 2-머캅토에탄올 (8.33 ml)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄과 함께 교반하고, 고체를 수집하고 물, 에테르 및 펜탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성하였다 (22.9 g). 합친 수성 및 유기 분획을 절반 부피로 증발시켜 추가의 고체를 수득하고, 이것을 상기와 같이 세척하고 건조시켰다 (5.0 g). 고체의 총 수율 (27.9 g, 91％)은 NMR에 의해 일부 브로모-유사체 (5 내지 10％)를 함유하였다.
(b) 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진
무수 디옥산 (250 ml) 중 2-[(3,6-클로로-4-피리다지닐)티오]에탄올 (13 g) (50℃에서 진공하에 미리 건조시킴)의 용액을 리튬 히드리드 (3 g)로 부분씩 처리하고 105 내지 110℃ 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수로 켄칭하였다. 용액을 5 M 염산을 사용하여 pH 10 내지 11로 하고 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고 0 내지 100％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 (1.61 g) (약 10％의 브로모 종을 함유함)를 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00054
(c) 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진
디메톡시에탄 (25 ml) 중 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진 (1.0 g)의 용액을 아르곤하에 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (135 mg), 탄산칼륨 (0.695 g), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (0.8 g) 및 물 (3.7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (0.4 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(30 mg)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고 DCM로 추출하고 (4x) 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 - 헥산으로 용출하면서 실리카겔 (70 g) 상에서 크로마토그래피하여 고체 (0.56 g) (LC-MS로 87％ 순수함)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 181 (MH+).
(d) 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
디옥산/물 (20 ml/5 ml) 중 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진 (320 mg)의 용액을 빙조에서 먼저 교반하면서 오스뮴 테트록시드 수용액 (4％ w/v, 2 ml) 및 과요오드산나트륨 (1.08 g)으로 처리한 다음, 실온으로 가온시켰 다. 2.5시간 후에 혼합물을 증발 건조시키고 디옥산과 클로로포름 중에 용해시켰다. 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시키고 실리카 컬럼 (50 g)에 첨가하고 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (116 mg, 36％).
MS (양이온 전자분무) m/z 183 (MH+).
(e) 표제 화합물
디클로로메탄/메탄올 (1 ml/ 0.3 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E1) (40 mg, 0.133 mmol)과 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (24 mg, 0.133 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (93 mg, 0.44 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 추가의 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (8 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (93 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 (4x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 고체로서 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00055
메탄올 중 유리 염기-클로로포름을 과량의 디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하고 증발시키고 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43 mg).
실시예 17B
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 히드로클로라이드
메탄올 중 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (890 mg, 1.9 mmol)의 용액을 5M 염산 (0.4 ml, 2 mmol)으로 처리하고 증발 건조시키고 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (950 mg).
MS (양이온 전자분무) m/z 468 (MH+).
실시예 18
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00056
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (라세미) (44 mg, 0.138 mmol)과 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (23 mg, 0.138 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (87 mg, 0.414 mmol)로 실온에서 20시간 동안 처리하였다. 추가의 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (12.5 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (43.5 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다 (25 mg, 40％).
Figure 112008035698902-PCT00057
메탄올 중 유리 염기를 과량의 메탄올 중 1 M 염화수소를 첨가함으로써 디히드로클로라이드 염으로 변환시킨 다음, 증발 건조시켜 고체를 수득하였다.
실시예 19
1-({4-[(2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00058
(a) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
1,1-디메틸에틸 {1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (316 mg, 0.79 mmol)를 디클로로메탄 (2 ml)과 트리플루오로아세트산 (1 ml) 중에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 증발 건조시키고 클로로포름으로 공비화시켰다. 잔사를 DCM/메탄올 (1:1) 중에 용해시키고, pH7 내지 8까지 과량의 MP-카르보네이트 수지와 함께 교반하였다. 여과 및 증발로 황색 오일 (238 mg, 100％)을 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 302 (MH+).
(b) 1,1-디메틸에틸 7-[({1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (1.5 ml)과 메탄올 (0.1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (라세미) (40 mg, 0.132 mmol)과 1,1-디메틸에틸 7-포르밀-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.132 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (84 mg, 0.398 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 수성 중탄산나 트륨으로 처리하고 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기 (82 mg)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 550 (MH+).
(c) 표제 화합물
디클로로메탄 (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-[({1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카르복실레이트 (82 mg)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 혼합물을 증발시키고, 잔사를 클로로포름으로 공비화시켰다. 잔류한 트리플루오로아세테이트 염을 DCM:MeOH (1:1) 중에 용해시키고 pH 7 내지 8까지 과량의 MP-카르보네이트 수지 기재와 함께 교반하고 여과하고 증발 건조시킴으로써 조질 유리 염기로 변환시켜 맑은 오일을 수득하였다 (약 44 mg).
Figure 112008035698902-PCT00059
과량의 메탄올 중 1 M 염화수소 (0.3 ml)를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (44 mg)를 수득하였다.
실시예 20
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00060
(a) 에틸 5-[(2-히드록시에틸)티오]-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 에틸 5-요오도-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실레이트 (0.59 g, 2.01 mmol) (문헌 [I Houpis et al, Tet. Lett. 1994, 9355]의 방법에 따라 제조함)을 구리(I) 요오다이드 (20 mg, 0.105 mmol), 탄산칼륨 (0.55 g, 3.96 mmol) 및 2-머캅토에탄올 (1 ml, 14.3 mmol)과 함께 마이크로파 처리하여 (150W) 최대 내부 온도 170℃를 20분 동안 도달하였다. 반응물을 냉각시키고, 동일한 규모로 동일한 방식으로 수행되는 두번째 반응물로부터의 반응 혼합물과 합쳤다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 및 디클로로메탄 중 10％ 메탄올에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 (4x)로 추출하였다. 합친 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 10％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체 (0.86 g, 88％)를 수득하였다.
MS (음이온 전자분무) m/z 242 (M-H-).
(b) 에틸 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트
트리페닐포스핀 (0.796 g, 3.03 mmol)을 테트라히드로푸란 (75 ml) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.60 ml, 3.05 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 5-[(2-히드록시에틸)티오]-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실레이트 (0.52 g, 2.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 (0.25 g, 52％)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 226 (MH+).
(c) 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-일메탄올
무수 테트라히드로푸란 중 에틸 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 (0.25 g, 1.11 mmol)를 얼음/물로 냉각시키고 테트라히드로푸란 (3.75 ml) 중 1.0 M 디이소부틸알루미늄 히드리드로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 추가의 디이소부틸알루미늄 히드리드 용액 (2 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후에 혼합물을 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 (25 ml)으로 처리하고 1시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다. 잔사를 헥산 중 1 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 (60 mg, 30％)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 184 (MH+).
(d) 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-카르브알데히드
디클로로메탄 (20 ml) 중 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-일메탄올 (0.14 g, 0.765 mmol)을 밤새 망간(IV) 옥시드 (0.60 g, 3.8 mmol)와 함께 교반하고 규조토를 통해 여과하고 증발시켜 백색 고체 (100 mg, 72％)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 182 (MH+).
(e) 표제 화합물
메탄올 (7 ml)과 아세트산 (3 방울) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (라세미) (150.5 mg, 0.5 mmol)과 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-카르브알데히드 (100 mg, 0.55 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하면서 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로히드리드 (0.49 g, 2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 6일 동안 방치한 후에, 혼합물을 여과하고 증발 건조시켜 오렌지색 오일 (282 mg)을 수득하였다. 잔사를 0 내지 10％ 2M 암모니아-메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다 (149 mg, 64％).
Figure 112008035698902-PCT00061
디클로로메탄 중 유리 염기를 에테르 중 1 M 염화수소 용액 1 당량을 첨가람 다음, 증발 건조시킴으로써 히드로클로라이드 염으로 변환시켜 고체, (150 mg)를 수득하였다.
실시예 21
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00062
이것을 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (39 mg, 0.12 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003087098 실시예 20(e) 참조) (20 mg, 0.12 mmol)로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 의해 제조하여 유리 염기를 수득하였다 (22 mg, 38％).
MS (양이온 전자분무) m/z 467(MH+).
과량의 에테르 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (21 mg)를 수득하였다.
실시예 22
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00063
이것을 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (라세미) (200 mg, 0.66 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003087098 실시예 20(e) 참조) (109.6 mg, 0.66 mmol)로부터 실시예 20(e)의 일반적인 방법 (반응 혼합물을 밤새 교반한 후에 여과한 것 제외)에 의해 제조하여 유리 염기를 고체로서 수득하였다 (217 mg).
Figure 112008035698902-PCT00064
에테르 중 1 M 염화수소 용액으로 처리한 다음 증발 건조시킴으로써 디클로로메탄 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변화시켜, 고체 (186 mg)를 수득하였다.
실시예 23
1-({4-[(l,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00065
디클로로메탄 (3 ml)과 메탄올 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (라세미) (48 mg, 0.15 mmol)과 1,2,3-벤조티아디아졸-5-카르브알데히드 (벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-메탄올의 망간(IV) 옥시드 산화에 의해 제조됨, 합성을 위해 WO2003087098 실시예 6(a) 참조) (25 mg, 0.15 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (95 mg, 0.45 mmol)로 5시간 동안 실온에서 처리하였다. 과량의 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 50％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 오일로서 수득하였다 (25 mg, 36％).
Figure 112008035698902-PCT00066
과량의 에테르 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체 (30 mg)를 수득하였다.
실시예 24
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E2 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00067
유리 염기를 소량의 메탄올 중 용해시키고 6 N 염산 용액을 첨가함으로써 실시예 13으로부터의 E2 거울상이성질체를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다. 이어서, 용액을 진공하에 증발시켜 고체를 수득하였다.
실시예 25A
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00068
1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (40 mg, 0.12 mmol)과 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 2(c) 참조) (20 mg, 0.12 mmol)의 용액을 거울상이성질체 E2 (실시예 14)에 대해 기재된 일반적인 방법에 의해 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg, 0.40 mmol)와 반응시켜 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다 (36 mg, 60％).
MS (양이온 전자분무) m/z 467 (MH+).
δH (CD3OD, 400 MHz): E2 거울상이성질체 (실시예 14)와 동일한 NMR.
과량의 에테르 중 1 M 염화수소에 이어 추가의 에테르를 첨가함으로써 메탄올-DCM 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 침전시켰다 (52 mg).
실시예 25B
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 히드로클로라이드
표제 화합물을 9-플루오로-1-(히드록시메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일 4-메틸벤젠술포네이트 및 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해, WO 2004058144 실시예 99(h) 참조)로부터 제조한 다음, 본원에 일반적으로 기재된 절차와 유사한 방식으로 거울상이성질체 E1을 분리하였다.
실시예 26
9-플루오로-1-[(4-{[(5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00069
(a) 2-클로로-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(메틸옥시) 피리딘
무수 디메틸포름아미드 (100 ml) 중 [2-클로로-6-(메틸옥시)-4-피리디닐]메탄올 (합성을 위해, 문헌 [Adamczyk, M.; Akireddy, S. R.; Reddy, Rajarathnam E. Tetrahedron 2002, 58(34), 6951] 참조)(8.02 g, 46.22 mmol)의 용액을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (8.36 g, 55.46 mmol) 및 이미다졸 (3.77 g, 55.46 mmol)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시키고 1:4 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하면서 실리카겔 (100 g) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다 (12.38 g, 93％).
MS (양이온 전자분무) m/z 288/290 (MH+).
(b) 부틸 (2E)-3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2-프로페노에이트
1,4-디옥산 (100 ml) 중 2-클로로-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(메틸옥시)피리딘 (9.20 g, 32.01 mmol)의 용액을 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (327 mg, 0.64 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (293 mg, 0.32 mmol), 디시클로헥실메틸아민 (7.53 ml, 35.21 mmol) 및 부틸 아크릴레이트 (5.96 ml, 41.62 mmol)로 처리하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 물로 처리하고 디에틸 에테르로 3회 추출하고 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시키고 1:4 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하면서 실리카겔 (250 g) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다 (8.25 g, 68％).
MS (양이온 전자분무) m/z 380 (MH+).
(c) 부틸 3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]프로파노에이트
메탄올 (200 ml) 중 부틸 (2E)-3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2-프로페노에이트 (4.84 g, 12.49 mmol)와 탄소상 10％ 팔라듐의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다 (4.76 g, 98％).
MS (양이온 전자분무) m/z 382 (MH+).
(d) 3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-1-프로판올
THF (120 ml) 중 부틸 3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]프로파노에이트 (4.76 g, 12.49 mmol)의 용액을 LiAlH4 용액 (THF 중 1 M, 12,49 ml, 12.49 mmol)으로 -78℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온시키고, -20℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (9 ml)로 처리하고 1시간 동안 교반하고, 그후 여과하고 증발시켜 약간 불순한 생성물을 수득하였다 (3.98 g, 102％).
MS (양이온 전자분무) m/z 312 (MH+).
(e) 7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
디클로로메탄 (250 ml) 중 3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-1-프로판올 (5.16 g, 16.59 mmol)의 용액을 피리딘 (2.94 ml, 36.47 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.1 ml, 19.88 mmol)로 처리하고 실온에서 10분 동안 교반하고, 그후 테트라부틸암모늄 요오다이드 (30.61 g, 82.95 mmol)로 처리하고 실온에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (x3)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 다시 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 메탄올로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다 (3.93 g, 14.09 mmol).
MS (양이온 전자분무) m/z 280 (MH+).
(f) 7-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (3.93 g, 14.09 mmol)의 용액을 아세트산 (1.61 ml, 28.17 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 21 ml, 21.13 mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 그후 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다 (1.87 g, 80％).
MS (양이온 전자분무) m/z 166 (MH+).
(g) 5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리진카르브알데히드
아세톤 (12 ml) 중 7-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 (237 mg, 1.44 mmol)의 용액을 오르토-요오독시벤조산 (603 mg, 2.16 mmol)으로 처리하고 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 중 용해시키고 여과하고, 디클로로메탄 중 재용해시키고 다시 여과하여 목적 생성물을 수득하였다 (238 mg, 101％).
MS (양이온 전자분무) m/z 164 (MH+).
(h) 표제 화합물
클로로포름 (5 ml)과 DMF (0.2 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (라세미) (97 mg, 0.322 mmol), 5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리진카르브알데히드 (52 mg, 0.322 mmol) 및 3Å 분자체의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.137 g g, 0.644 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고 증발시키고 0 내지 20％ 메탄올-DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (66 mg, 46％).
Figure 112008035698902-PCT00070
메탄올과 클로로포름 중 유리 염기를 1 당량의 디옥산 중 4 M 염화수소의 용액을 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 수득하였다 (50 mg).
실시예 27
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00071
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 (39 mg, 0.12 mmol)와 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 60(i) 참조) (22 mg, 0.12 mmol)를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (79 mg, 0.37 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다 (48 mg).
Figure 112008035698902-PCT00072
과량의 메탄올 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 크림색 고체 (51 mg, 86％) 를 수득하였다.
실시예 28
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00073
이것을 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 (39 mg, 0.12 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003087098 실시예 20(e) 참조) (20 mg, 0.12 mmol)로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 의해 제조하여, 크로마토그래피 후에, 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다 (40 mg).
MS (양이온 전자분무) m/z 467 (MH+).
Figure 112008035698902-PCT00074
과량의 메탄올 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 크림색 고체 (41 mg)를 수득하였다.
실시예 29
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00075
메탄올 (0.3 ml)과 디클로로메탄 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (40 mg, 0.126 mmol)과 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (27.5 mg, 0.151 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (95 mg)로 실온에서 18시간 동안 처리하였다. 추가의 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하면서, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (95 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 추출하였다 (3x). 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고 디클로로메탄 중 0 내지 25％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00076
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 메탄올 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 회백색 고체 (34 mg)를 수득하였다.
실시예 30
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00077
(a) 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진
무수 디옥산 (700 ml) 중 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)티오]에탄올 (34 g, 0.15 mol)의 용액을 리튬 히드리드 (1.52 g, 0.18 mol)로 처리하고 환류에서 밤새 가열하였다. 추가의 리튬 히드리드 (1.15 g)를 첨가하고, 혼합물을 다시 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수로 켄칭하고 여과하였다. 여액을 그 부피의 4분의 1로 증발시켰다. 물을 첨가하였다. 수성층으르 산성화시키고 디클로로메탄으로 4회 추출하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고 디클로로메탄 중 0 내지 50％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 초기 분획 중에서 황색 고체 (170 mg, 0.5％)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로 연화처리하여 순수한 생성물을 수득하였다 (98 mg).
Figure 112008035698902-PCT00078
[이후의 분획은 이성질체 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진 (4.2 g)을 제공하였다 - 실시예 17(b) 참조]
(b) 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진
디메톡시에탄 (12 ml) 중 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진 (450 mg, 2.4 mmol)의 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61 mg), 탄산칼륨 (313 mg), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (375 mg) 및 물 (1.5 ml)로 처리하였다. 혼합물을 96℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고 DCM으로 추출하고 (4x) 건조시키고 (황산나트륨) 증발시키고 1:1 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하면서 실리카겔 (50 g) 상에서 크로마토그래피하여 약간의 불순물을 함유한 고체 (200 mg, 46％)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 181 (MH+).
(c) 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진-3-카르브알데히드
디옥산/물 (10 ml/2 ml) 중 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진 (200 mg, 1.11 mmol)의 용액을 오스뮴 테트록시드 수용액 (4％ w/v, 1 ml) 및 과요오드산나트륨 (0.55 g)으로 처리하고 빙조에서 먼저 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 1.5시간 후에 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 처리하고 증발 건조시키고 디옥산과 클로로포름 중에 용해시켰다. 실리카겔을 첨가하 고, 혼합물을 증발 건조시키고 실리카 컬럼 (20 g)에 첨가하고 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 담황색 고체 (63 mg, 31％)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 183 (MH+).
(d) 표제 화합물
메탄올 (0.5 ml)과 디클로로메탄 (3 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (53 mg, 0.176 mmol), 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진-3-카르브알데히드 (31 mg, 0.17 mmol)의 용액을 3Å 분자체와 함께 밤새 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.113 g, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 및 탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 (4x)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00079
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 메탄올과 클로로포름 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 회백색 고체 (60 mg)를 수득하였다.
실시예 31
1-({4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00080
(a) 4-브로모-2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3(2H)-피리다지논 및 5-브로모-2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3(2H)-피리다지논
무수 에테르 (120 ml) 중 4-메톡시벤질 알콜 (6.2 ml, 50 mmol)의 용액을 삼브롬화인 (2.07 ml, 22 mmol)으로 적하처리하고 1시간 동안 환류시키고 냉각시키고 물로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 이에 따라 생성된 4-메톡시벤질 브로마이드를 무수 DMF (60 ml) 중 4-브로모-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (제조를 위해, 실시예 10A(a) 참조) (4 g, 21 mmol)과 탄산칼륨 (8.28 g, 60 mmol)의 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 3회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 저부피로 증발시켰다. 일부 고체를 여과해 내고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔사를 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이것은 덜 극성의 2가지 목적 생성물 (3.233 g), 더 극성의 2가지 목적 생성물 (1.626 g) 및 이들의 혼합물 (1.351 g)을 제공하였다. 총 수율 6.3O g, 70％.
덜 극성의 생성물 MS (양이온 전자분무) m/z 431 및 433 (MH+, 15％), 121 (100％).
더 극성의 생성물 MS (양이온 전자분무) m/z 431 및 433 (MH+, 15％), 121 (100％).
(b) 부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸} 옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트 및 부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-5-피리다지닐]-2-프로페노에이트
아르곤을 무수 디옥산 (7.5 ml) 중 4-브로모-2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3(2H)-피리다지논과 5-브로모-2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3(2H)-피리다지논 (1.35 g, 3.14 mmol)의 혼합물을 통해 20분 동안 버블링시켰다. 이어서, 용액을 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (32 mg, 0.0628 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (29 mg, 0.0314 mmol), 디시클로헥실메틸아민 (0.74 ml, 3.45 mmol) 및 n-부틸 아크릴레이트 (0.543 ml, 3.78 mmol)로 처리하고 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반하고 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기 용액을 건조시키고 증발시키고, 잔사를 15％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피하여 덜 극성 생성물을 수득하고, 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피하여 더 극성 생성물을 수득하였다.
덜 극성의 생성물 (부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트) (838 mg, 55％).
MS (양이온 전자분무) m/z 479 (MH+, 70％), 121 (100％).
더 극성의 생성물 (부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-5-피리다지닐]-2-프로페노에이트) (580 mg, 39％).
MS (양이온 전자분무) m/z 479 (MH+, 70％), 121 (100％).
(c) 부틸 3-(2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)프로파노에이트
에탄올 (15 ml)/디옥산 (10 ml) 중 부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-4-피리다지닐]-2-프로페노에이트) (838 mg)의 용액을 10％ Pd/C (400 mg)로 처리하고 수소하에 대기압에서 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 사용하여 여과해 내고, 여액을 증발시켜 생성물을 수득하였다 (0.56 g, 89％).
MS (양이온 전자분무) m/z 361 (MH+, 60％), 121 (100％).
(d) 5-(3-히드록시프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온
부틸 3-(2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)프로파노에이트 (0.56 g, 1.56 mmol)를 디옥산 중에 용해시키고, 용액을 증발 건조시킨 다음, 무수 THF (30 ml) 중에 재용해시켰다. 용액을 아르곤하에 -30℃로 냉각시키고 THF 중 1 M 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (1.8 ml, 1.8 mmol)으로 적하 처리하고, 점차 0℃로 가온시키고 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 2 M 염산을 pH 3까지 첨가하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합친 유기 용액을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (300 mg, 67％).
MS (양이온 전자분무) m/z 291 (MH+, 30％), 121 (100％).
(e) 4-(3-히드록시프로필)-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온
5-(3-히드록시프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (2.734 g)을 아니솔 (10 ml) 및 TFA (100 ml)로 처리하고 40℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 냉각시키고 증발 건조시키고 고진공하에 30분 동안 유지하였다. 잔사를 메탄올 (150 ml) 중에 용해시키고 12시간 동안 환류시키고 냉각하고 증발시켰다. 잔사를 1시간 동안 고진공하에 유지하고 에테르하에 연화처리하고, 고체를 여과해 내고 에테르로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 생성물을 고체로서 수득하였다 (1.48 g, 92％).
MS (양이온 전자분무) m/z 171 (MH+, 100％).
(f) 6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진-3(5H)-온
THF (105 ml) 중 4-(3-히드록시프로필)-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (1.48 g, 8.7 mmol)의 현탁액을 초음파조 내에서 5분 동안 유지한 다음, 아르곤하에 빙조에서 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (3.67 g, 14 mmol)을 첨가한 다음 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.76 ml, 14 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 용매를 증발시키고, 잔사를 고진공하에 밤새 유지하였다. 트리페닐포스핀 옥시드가 제거될 때까지 먼저 2.5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출한 다음, 5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.049 g, 79％).
MS (양이온 전자분무) m/z 153 (MH+, 100％)
(g) 부틸 3-(1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)프로파노에이트
에탄올 (15 ml)/디옥산 (5 ml) 중 부틸 (2E)-3-[2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-5-피리다지닐]-2-프로페노에이트) (580 mg)의 용액을 10％ Pd/C (400 mg)로 처리하고 수소하에 대기압에서 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 사용하여 여과해 내고, 여액을 증발시켜 생성물을 수득하였다 (0.43 g, 98％).
MS (양이온 전자분무) m/z 361 (MH+, 50％), 121 (100％).
(h) 4-(3-히드록시프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온
부틸 3-(1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)프로파노에이트 (0.43 g, 1.19 mmol)를 디옥산 중 용해시키고, 용액을 증발 건조시킨 다음, 무수 THF (20 ml) 중에 재용해시켰다. 용액을 아르곤하에 -30℃로 냉각시키고 THF 중 리튬 알루미늄 히드리드 1 M 용액 (1.4 ml, 1.4 mmol)으로 적하 처리하고 점차 0℃로 가온시키고 빙조에서 30분 동안 교반하였다. pH가 3이 될 때까지 2 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합친 유기 용액을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 하에 연화처리하고 여과해 내고 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다 (241 mg, 70％).
MS (양이온 전자분무) m/z 291 (MH+, 10％), 121 (100％).
(i) 2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진-3(5H)-온
THF (100 ml) 중 4-(3-히드록시프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (2.624 g, 9.1 mmol)의 현탁액을 초음파조에서 15분 동안 유지한 다음, 아르곤하에 -10℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (3.57 g, 13.6 mmol)을 첨가한 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.68 ml, 13.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 점차 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에 용매를 증발시켰다. 부산물을 제거하기 위해 먼저 에틸 아세테이트로 용출한 다음 10％ 에탄올/에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 약간의 트리페닐포스핀 옥시드로 오염된 생성물을 수득하였다 (2.55 g).
MS (양이온 전자분무) m/z 273 (MH+, 50％), 121 (100％).
(j) 6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진-3(5H)-온
2-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진- 3(5H)-온 (2.75 g, 10.1 mmol)을 아니솔 (10 ml) 및 TFA (100 ml)로 처리하고 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 증발시키고, 잔사를 2.5％ 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이것을 실리카겔 컬럼에 적용하고, 이어서 이 용매 혼합물에 이어 5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하여 생성물을 수득하였다 (1.36 g, 88％).
MS (양이온 전자분무) m/z 153 (MH+, 100％).
(k) 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
DMF (2.5 ml) 중 6,7-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리다진-3(5H)-온 (152 mg, 1 mmol)의 용액을 아르곤하에 빙냉시키고 나트륨 히드리드 (60％ 유중 분산액 60 mg, 1.5 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (505 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 (2회) 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (228 mg, 80％).
MS (양이온 전자분무) m/z 285 (MH+, 100％).
(l) 3-에테닐-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진
아르곤을 1,2-디메톡시에탄 (6.5 ml) 중 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (228 mg, 0.8 mmol)의 용액을 통해 15분 동안 버블링시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50 mg, 0.0475 mmol)을 첨가하고, 용액을 20분 동안 아르곤하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨 (111 mg, 0.8 mmol), 물 (1.9 ml) 및 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산:피리딘 착물 (180 mg, 0.75 mmol) (이 시약의 제조를 위해, 문헌 [F. Kerins and D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971] 참조)로 처리하였다. 2시간 동안 80℃에서 교반한 후에, 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 분획을 20％ 메탄올/디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 77％).
MS (양이온 전자분무) m/z 163 (MH+, 100％).
(m) 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
디옥산 (5.5 ml)/물 (1.1 ml) 중 3-에테닐-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진 (100 mg, 0.617 mmol)의 용액을 얼음/물에서 냉각시키고 과요오드산나트륨 (306 mg, 1.43 mmol) 및 오스뮴 테트록시드의 4％ 수용액 (0.55 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 후에 실온으로 가온시키고, 총 4.75시간 교반 후에, 용매를 증발시켰다. 디옥산을 첨가하고 증발시킨 다음 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물 을 간단하게 초음파조에서 유지하였다. 전체 혼합물을 실리카겔 컬럼에 적용하고 에틸 아세테이트로 용출하여 생성물을 수득하였다 (55 mg, 54％).
MS (양이온 전자분무) m/z 165 (MH+, 100％)
(n) 표제 화합물
클로로포름/메탄올 (1.6 ml/ 1.6 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E1) (82 mg, 0.272 mmol)과 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (50 mg, 0.305 mmol)의 용액을 3Å 분자체와 함께 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (115 mg, 0.544 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 여과하고 중탄산나트륨 및 20％ 메탄올-DCM (x3)에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 증발시키고 DCM/메탄올/0.88 암모니아 (95:5:0.5)로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 발포체를 수득하였다 (92 mg, 75％).
Figure 112008035698902-PCT00081
과량의 에테르 중 1 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 DCM 중 유리 염기를 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 담황색 고체를 수득하였다 (110 mg).
1-({4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리 디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온을 본원에 기재된 절차와 유사한 방식으로 히드로클로라이드 염으로 변환시켰다.
실시예 32
9-플루오로-1-[((3R)-3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00082
(a) 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리딘카르복실레이트
DCM (100 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (2 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (2.9 ml, 21 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.13 g, 1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.5 ml, 10.5 mmol)을 아르곤하에 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 혼합물을 물 (150 ml)로 처리하고 DCM 중 10％ 메탄올 (3 x 100 ml)로 추출하고 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 0％ 내지 20％ 메탄올-DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물을 수득하였다 (3.12 g, 105％).
Figure 112008035698902-PCT00083
(b) 2,2,2-트리플루오로-N-[(3S)-3-피롤리디닐메틸]아세트아미드 히드로클로 라이드
DCM (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리딘카르복실레이트 (3.12 g, 10 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl 용액 (25 ml)으로 서서히 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여 담황색 오일을 수득하였다 (2.6 g, 112％).
Figure 112008035698902-PCT00084
(c) 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-((3R)-3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)프로파노에이트
DMF (30 ml) 중 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 (2.4 g, 9.2 mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-[(3S)-3-피롤리디닐메틸]아세트아미드 히드로클로라이드 (2.4 g, 10.12 mmol) 및 트리에틸아민 (3.4 ml, 23 mmol)의 용액을 교반하고 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 0％ 내지 10％ 메탄올-DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 갈색 오일을 수득하였다 (4.2 g, 100％).
MS (양이온 전자분무) m/z 458 (MH+).
(d) 메틸 3-[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트
메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-((3R)-3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)프로파노에이트 (3.4 g, 7.4 mmol)를 2:5 물:메탄 올 중 탄산칼륨 7％ 용액 (119 ml)으로 4시간 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM 중 20％ 메탄올에 재용해시켰다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM 중 0 내지 20％ 2 M 암모니아-메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물을 수득하였다 (2.2 g, 82％).
MS (양이온 전자분무) m/z 362 (MH+).
(e) 메틸 3-{(3R)-3-[({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리디닐}-2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트
DCM (30 ml) 중 메틸 3-[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트 (2.2 g, 6.1 mmol)와 트리에틸아민 (0.86 ml, 6.1 mmol)의 용액을 DCM 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.3 g, 6.1 mmol)의 용액으로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (50 ml)을 첨가하고, 수성 분획을 DCM 중 20％ 메탄올 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 0 내지 10％ 메탄올-DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물을 수득하였다 (2.56 g, 87％).
MS (양이온 전자분무) m/z 462 (MH+).
(f) 1,1-디메틸에틸 [((3R)-1-{2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3- 히드록시프로필}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트
무수 테트라히드로푸란 (60 ml) 중 메틸 3-{(3R)-3-[({[(1,1-디메틸에틸)옥 시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리디닐}-2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트 (2.56 g, 5.55 mol)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (1 M, 7.2 ml, 7.2 mmol)으로 처리한 다음 서서히 실온으로 가온시켰다. 0.5시간 후에, 물 (0.5 ml)을 첨가한 다음, 수산화나트륨 수용액 (2 M, 0.9 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 여과하고 증발시키고, 잔사를 0 내지 20％ 메탄올-DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.88 g, 78％).
MS (양이온 전자분무) m/z 434 (MH+).
(g) 1,1-디메틸에틸 ({(3R)-1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-3-피롤리디닐}메틸)카르바메이트
클로로포름 (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [((3R)-1-{2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-히드록시프로필}-3-피롤리디닐)메틸]카르바메이트 (1.88 g, 4.4 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (1.2 ml, 7.04 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.45 ml, 5.5 mmol)로 0℃에서 아르곤하에 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반한 다음 45℃에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 물질을 DCM 중 10％ 메탄올 (3 x 80 ml)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 0 내지 10％ 메탄올-DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물을 수득하였다 (1.47 g, 84％).
MS (양이온 전자분무) m/z 402 (MH+).
(h) 1-{[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
1,1-디메틸에틸 ({(3R)-1-[(9-플루오로-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-3-피롤리디닐}메틸)카르바메이트 (1.47 g, 3.7 mmol)를 디클로로메탄 (15 ml)과 트리플루오로아세트산 (15 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올 중에 재용해시키고 과량의 암베를리스트(Amberlyst)® A21 이온-교환 수지 (알드리치(Aldrich): 약 염기성의, 알킬 아민 관능기를 갖는 거대망상 수지)와 함께 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 메탄올-DCM 중 0 내지 20％ 2 M 암모니아 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물을 수득하였다 (0.75 g, 68％).
MS (양이온 전자분무) m/z 302 (MH+).
(i) 표제 화합물
메탄올 (4 ml)과 클로로포름 (4 ml) 중 1-{[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (100 mg)과 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 61 참조) (55 mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (210 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 0 내지 20％ 메탄올-DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (137 mg)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00085
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 DCM 중 아세테이트 염을 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 수득하였다.
실시예 33
1-{[(3R)-3-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00086
이것을 1-{[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (50 mg) 및 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2003064421 실시예 15(c) 참조) (35.2 mg)로부터 실시예 32(i)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 0 내지 15％ 메탄올-DCM 구배를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합물 (66 mg)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00087
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 DCM 중 아세테이트 염을 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 수득하였다.
실시예 34
9-플루오로-1-{[(3R)-3-({[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00088
이것을 1-{[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (100 mg) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2004058144 A2 실시예 7(d) 참조) (64.5 mg)로부터 실시예 32(i)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 0 내지 20％ 메탄올-DCM 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 (127 mg)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00089
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 DCM 중 아세테이트 염을 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 수득하였다.
실시예 35
9-플루오로-1-{[(3R)-3-({[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00090
이것을 1-{[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (50 mg)과 3-옥소-3,4-디히드로- 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2004058144 실시예 1 참조) (30 mg)로부터 실시예 32(i)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 0 내지 20％ 메탄올-DCM 구배를 사용하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 (63 mg)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 464 (MH+).
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 DCM 중 아세테이트 염을 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 수득하였다.
실시예 36
1-[((3R)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00091
이것을 1-{[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (100 mg)과 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003087098 실시예 20(e) 참조) (54.8 mg)로부터 실시예 32(i)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 0 내지 20％ 메탄올-DCM 구배를 사용하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 (140 mg)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 451 (MH+).
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 DCM 중 아세테이트 염 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 수득하였다.
실시예 37
9-플루오로-1-[(3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라 이드
Figure 112008035698902-PCT00092
이것을 1-{[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (실시예 32에서 (R)-거울상이성질체에 대해 기재된 일반적인 방법에 의해 1,1-디메틸에틸 3-(아미노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트로부터 제조됨) (100 mg) 및 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 61 참조) (55 mg)로부터 실시예 32(i)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 0 내지 20％ 메탄올-DCM 구배를 사용하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 (110 mg)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 453 (MH+).
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 DCM 중 아세테이트 염을 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 수득하였다.
실시예 38A
1-{[3-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00093
이것을 1-{[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (100 mg) 및 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2003064421 실시예 15(c) 참조) (58 mg)로부터 실시예 32(i)의 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 0 내지 20％ 메탄올-DCM 구배를 사용하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 (105 mg)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 498 (MH+).
과량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가한 다음 증발 건조시키고 에테르로 연화처리함으로써 DCM 중 아세테이트 염 디히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 고체를 수득하였다.
실시예 38B
1-{[3-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 이성질체 1, 2, 3 및 4, 히드로클로라이드
1-{[3-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드 (40 mg)를 80:20:0.1 아세토니트릴:메탄 올:이소프로필아민으로 용출하면서 5 um 키랄팩 AD-H 컬럼 상에서 정제용 키랄 HPLC 정제에 적용하여 이성질체 1 (6.0 mg), 이성질체 2 (10.0 mg), 이성질체 3 (9.0 mg) 및 이성질체 4 (9.2 mg)를 수득하였고, 모두 >99.5％ 순도였다. 이어서, 이들 유리 염기를 히드로클로라이드 염으로 변환시켰다.
실시예 39
1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00094
(a) (2E)-N-(2-브로모페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드
아세톤 (50 ml)과 물 (65 ml) 중 2-브로모아닐린 (22.27 g, 0.13 mol)과 탄산칼륨 (26.8 g, 0.13 mol)의 용액에 0℃에서 신나모일 클로라이드 (21.57 g, 0.13 mol)를 15분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 이어서, 아세톤 및 물 둘다의 추가 150 ml를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 그후 빙수 (400 ml)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 (500 ml)로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 생성된 고체를 고온 헥산으로 연화처리하고 진공하에 건조시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (29.50 g, 75％).
MS (ES+) m/z 303 (MH+, 100％).
(b) 8-브로모-2(1H)-퀴놀리논
클로로벤젠 (100 ml) 중 (2E)-N-(2-브로모페닐)-3-페닐-2-프로펜아미드 (22.9 g, 76.0 mol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 알루미늄 트리클로라이드 (60.78 g, 133.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 125℃에서 가열하고, 그후 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 이후 빙수 (3 L)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 고체를 여과한 다음 물 (500 ml)로 세척하고, 이어서 고온 에탄올로 연화처리하고 여과하고 진공하에 건조시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7.39 g, 75％).
MS (ES+) m/z 225 (MH+, 100％).
(c) 8-브로모-2-(메틸옥시)퀴놀린
N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중 8-브로모-2(1H)-퀴놀리논 (2.76 g, 12.32 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 탄산칼륨 (3.4 g, 24.63 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 15분 동안 교반하고, 그후 메틸 요오다이드 (0.91 ml, 14.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 물로 처리하였다. 수성 분획을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 이어서, 합친 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 메탄올-디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하였다. 이것은 목적 화합물 을 황색 고체로서 제공하였다 (2.16 g, 74％).
MS (ES+) m/z 239 (MH+, 100％).
(d) [2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]보론산
문헌 [Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394]의 절차에 따라, 톨루엔 (20 ml)과 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 8-브로모-2-(메틸옥시)퀴놀린 (1.95 g, 8.19 mmol)과 트리이소프로필보레이트 (2.30 ml, 9.83 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-부틸 리튬의 용액 (헥산 중 2.5 M, 3.9 ml, 9.83 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, -20℃로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 2 M HCl 용액 (10 ml)로 켄칭하고 디클로로메탄으로 처리하였다. 수성 분획을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 이어서, 합친 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 헥산으로 연화처리하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (453 mg, 40％).
MS (ES+) m/z 204 (MH+, 100％).
(e) 메틸 2-[2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트
탈기된 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 메틸 2-브로모-2-프로페노에이트 (452 mg, 2.74 mmol) (합성을 위해, 문헌 [Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006] 참조)의 용액에 아르곤 분위기 하에 [2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]보론산 (506 mg, 2.49 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.05 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (23 mg, 0.025 mmol) 및 칼륨 플루오라이드 (477 mg, 8.217 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 물 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 수성 분획을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 이어서, 합친 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하였다. 이것은 목적 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (381 mg, 63％).
MS (ES+) m/z 244 (MH+, 100％), 212 (80％).
(f) 메틸 3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-2-[2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트
N,N'-디메틸포름아미드 (5 ml)와 테트라메틸구아니딘 (0.05 ml) 중 메틸 2-[2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 (381 mg, 1.57 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (345 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 가열하고, 그후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메탄올-디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하였다. 이것은 목적 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (546 mg, 79％).
MS (ES+) m/z 444 (MH+, 100％).
(g) 1,1-디메틸에틸 (1-{3-히드록시-2-[2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 메틸 3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-2-[2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트 (546 mg, 1.23 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 알루미늄 히드리드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 1.50 ml, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 그후 물 (0.2 ml) 및 이어서 2 M NaOH 용액 (0.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 25℃로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메탄올-디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하였다. 이것은 목적 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (370 mg, 72％).
MS (ES+) m/z 416 (MH+, 100％).
(h) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{3-히드록시-2-[2-(메틸옥시)-8- 퀴놀리닐]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트 (370 mg, 0.892 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (0.33 ml, 1.96 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (0.186 g, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 70℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 디클로로메탄 및 물로 처리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메탄올-디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 목적 화합 물을 수득하였다 (0.276 g, 81％).
MS (ES+) m/z 384 (MH+, 10％), 284 (100％).
(i) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
클로로포름 (5 ml)과 MeOH (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (276 mg, 0.721 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl (10 ml)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 추가 정체 없이 사용되는 약간 불순한 디히드로클로라이드 염으로서의 목적 화합물 (0.283 g, 110％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 306 (M+Na, 10％), 284 (MH+, 100％).
(j) 표제 화합물
메탄올 (0.1 ml)과 디클로로메탄 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 디히드로클로라이드 염 (32 mg, 0.089 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (24 ㎕, 0.178 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2003087098, 실시예 301(d) 참조) (17 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그후 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (57 mg, 0.178 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메탄올-디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하였다. 이것은 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (39 mg, 95％).
Figure 112008035698902-PCT00095
디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고 1 당량의 1 M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 상기 물질을 히드로클로라이드로 변환시켰다.
실시예 40
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00096
표제 화합물을 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 디히드로클로라이드 염 (58 mg, 0.163 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (24 mg, 0.148 mmol) (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 2(c) 참조)로부터 실시예 39(j)의 일반적인 방법에 의해 합성하여 목적 화합물을 수득하였다 (69 mg, 수율 98％).
MS (ES+) m/z 433 (MH+, 100％), 284 (30％)
Figure 112008035698902-PCT00097
디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고 1 당량의 1 M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드 염으로 변환시켰다
실시예 41
1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00098
표제 화합물을 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 디히드로클로라이드 염 및 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 61 참조)로부터 실시예 39(j)의 일반적인 방법에 의해 수율 76％로 합성하였다.
Figure 112008035698902-PCT00099
디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고 1 당량의 1 M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 변환시켰다.
실시예 42
1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00100
표제 화합물을 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 디히드로클로라이드 염 및 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO2003064421, 실시예 15(c) 참조)로부터 실시예 39(j)의 일반적인 방법에 의해 수율 96％로 합성하였다.
Figure 112008035698902-PCT00101
디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고 1 당량의 1 M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 변환시켰다.
실시예 43
1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00102
표제 화합물을 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 디히드로클로라이드 염 및 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144, 실시예 126(e) 참조)로부터 실시예 39(j)의 일반적인 방법에 따라 수율 100％로 합성하였다.
Figure 112008035698902-PCT00103
디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고 1 당량의 1 M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 히드로클로라이드로 변환시켰다.
실시예 44
1-[(3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00104
이것을 1-{[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2003087098 실시예 20(e) 참조)로부터 실시예 36의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
실시예 45
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00105
이것을 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2 및 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드로부터 실시예 29의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
실시예 46
9-플루오로-1-{[3-({[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00106
이것을 1-{[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO2004058144A2 실시예 7(d) 참조)로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
실시예 47
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 (거울상이성질체 E1) 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00107
(a) 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트
무수 DMF (120 mL) 중 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 (12.4 g, 38.5 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (8.5 g, 42.3 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (10 방울)의 용액을 70℃에서 3일 동안 가열하였다. 추가의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (1.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가 1일 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 담황색 고체를 수득하였다 (17.1 g, 85％).
MS (양이온 전자분무) m/z 523 (MH+).
(b) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-히드록시프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트
THF (300 mL) 중 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-[4-({[(1,1- 디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (17 g, 32.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 THF 중 리튬 알루미늄 히드리드의 용액 (1 M, 39 mL, 39 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (18 mL)을 첨가한 다음 수산화나트륨 수용액 (2 M, 40 mL) 및 추가의 물 (20 mL)을 첨가하였다. 여과 및 증발시켜 고체를 수득하였다. 이것을 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 황색 고체를 수득하였다 (9.9 g, 61％).
MS (양이온 전자분무) m/z 495 (MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-브로모-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
클로로포름 (260 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-3-히드록시프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트 (9.9 g, 20 mmol), 메탄술폰산 무수물 (4.2 g, 24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.7 mL, 44 mmol)의 용액을 60℃에서 (오일조 온도) 1시간 동안 가열한 다음, 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중 0 내지 30％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (4.7 g, 51％).
MS (양이온 전자분무) m/z 463 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-시아노-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
1,1-디메틸에틸 {1-[(9-브로모-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴 놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (4.7 g, 10.2 mmol), 구리(I) 시아니드 (3.3 g, 36.6 mmol) 및 DMF (60 mL)의 혼합물을 135℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 포화 수성 암모니아 및 디클로로메탄에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다 (3.2 g). 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고, 이러한 추출물을 합치고 건조시키고 증발시켰다 (0.5 g). 잔사 (총 3.7 g)를 합치고 에틸 아세테이트 중 0 내지 15％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (2.7 g, 65％).
MS (양이온 전자분무) m/z 409 (MH+).
(e) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴
디클로로메탄 (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-시아노-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (2.65 g, 6.5 mmol)의 용액을 TFA (50 mL)로 처리하였다. 30분 후에 혼합물을 증발시키고, 잔사를 클로로포름으로 2회 공비화시킨 다음 에테르로 연화처리하였다 (3회). 생성된 고체를 디클로로메탄/메탄올 (60 mL/120 mL) 중에 재용해시키고 MP-카르보네이트 수지 (그람 당 카르보네이트 3 mmol, 22 g, 66 mmol)로 처리하였다. 수지를 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하면서 여과로 제거하였다. 여액을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (2 g).
MS (양이온 전자분무) m/z 309 (MH+).
(f) 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 (거울상이성질체 E1) 히드로클로라이드
디클로로메탄/메탄올 (4 mL/1 mL) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 (200 mg)과 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (100 mg)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (400 mg)로 처리하였다. 추가의 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (100 mg) 및 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (200 mg)를 6시간에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 고체를 여과로 단리하고, 이어서 이것을 디클로로메탄 중 0 내지 40％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (110 mg).
Figure 112008035698902-PCT00108
이것을 80:20:0.1-CH3CN:CH3OH:이소프로필아민으로 용출하는 5 um 키랄팩 AD-H 컬럼을 사용하는 정제용 키랄 HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체, E1 및 E2로 분리하였다. 더 빨리 용출되는 거울상이성질체 (E1로 나타냄)를 1 당량의 염산으로 처리함으로써 표제 화합물로 변환시켜 고체 (50 mg)를 수득하였다 (>98％ e.e).
MS (양이온 전자분무) m/z 459 (MH+).
실시예 48
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 (거울상이성질체 E2) 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00109
표제 화합물의 유리 염기를 라세미 물질 (더 느리게 용출되는 거울상이성질체, 실시예 47 참조)의 정제용 키랄 HPLC에 의해 제조하였다. 이 물질을 1 당량의 염산을 사용하여 표제 화합물로 변환시켜 고체 (54 mg)를 수득하였다 (>98％ e.e).
MS (양이온 전자분무) m/z 459 (MH+).
실시예 49
1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00110
(a) 메틸 3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-(R/S)-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트
디메틸포름아미드 (200 mL) 중 메틸 2-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 (10.55 g, 40 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (6.28 g, 44 mol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (2.4 mL)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 수성상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (11.41 g, 71％).
MS (양이온 전자분무) m/z 405 (MH+).
(b) 3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-(R/S)-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-1-프로판올
무수 THF (130 mL) 중 메틸 3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-(R/S)-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]프로파노에이트 (10.85 g, 27 mmol)의 용액에 -70℃에서 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (THF 중 2 M, 14 mL)을 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 -10℃로 가온시켰다. 물 (5.5 mL)을 조심스럽게 첨가한 다음, 수산화나트륨 (2 M, 6.5 mL), 에테르 (87 mL) 및 황산나트륨을 첨가하였다. 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 증발시켜 조질 알콜 (11.25 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 377 (MH+).
(c) 1-(R/S)-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-(R/S)-[7-플루오로-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-1-프로판올 (11.25 g)의 조질 샘플을 무수 클로로포름 (130 mL) 중 메탄술폰산 무수물 (5.92 g, 34 mmol)과 디-이소프로필에틸아민 (11.4 mL, 67 mmol)과 함께 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 갈색 고체 (7.70 g)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 345 (MH+).
(d) 9-플루오로-1-(R/S)-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
아세톤 (600 mL)과 5 M 염산 (300 mL) 중 1-(R/S)-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (7.70 g, 22 mmol)을 밤새 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 0 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체 (4.44 g, 67％)를 수득하였다.
MS (양이온 전자분무) m/z 301 (MH+).
(e) 표제 화합물
9-플루오로-1-(R/S)-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (0.1 O g, 0.33 mmol) 및 [(3S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일메틸]아민 (제조를 위해, EP0559285A1, 실시예 5 참조) (0.055 g, 0.33 mmol)을 무수 디클로로메탄 및 메탄올 (각각 5 mL) 중에서 빙초산 (10 방울) 및 3Å 분자체와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.084 g, 1.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 유기 분획을 건조시키고 증발시켰다. 0 내지 20％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.12 g).
Figure 112008035698902-PCT00111
유리 염기를 1,4-디옥산 중 염화수소 (0.4 M, 1.33 mL)로 처리하고 증발시키고 진공하에 건조시켜 디히드로클로라이드 염 (0.12 g)을 수득하였다.
실시예 50
1-({4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00112
(a) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴, 거울상이성질체 1 및 2
라세미 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 (2.1 g)을 95:5:0.1 아세토니트릴:메탄올:이소프로필아민으로 용출하는 5 um 키랄팩 AD-H 컬럼 상의 키랄 크로마토그래피로 분리하여 거울상이성질체 E1 750 mg (>98％ ee), 이어서 거울상이성질체 E2 760 mg (98％ ee)을 수득하였다.
(b) 표제 화합물
MeOH (1 ml)와 클로로포름 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴, 거울상이성질체 1 (40 mg, 0.13 mmol)과 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (26.7 mg, 0.167 mmol)의 용액을 3Å 체와 함께 65℃에서 아르곤하에 5시간 동안 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (55 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 규조토를 통해 여과하고 1:1 MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3 및 DCM 중 20％ MeOH에 분배하였다. 수성 물질을 DCM 중 20％ MeOH로 2회 추출한 다음, 합친 유기물을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 DCM, MeOH 및 수성 암모니아 구배를 사용하는 컬럼 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (39 mg, 66％).
Figure 112008035698902-PCT00113
DCM 중에 용해시키고 1 M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 디히드로클로라이드로 변환시켰다.
실시예 51
1-({4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00114
MeOH (1 ml)와 클로로포름 (1 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (40 mg, 0.13 mmol) 및 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (25.7 mg, 0.157 mmol)의 용액을 3Å 체와 함께 65℃에서 아르곤하에 5시간 동안 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (55 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 규조토를 통해 여과하고 1:1 MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3 및 DCM 중 20％ MeOH에 분배하였다. 수성 물질을 DCM 중 20％ MeOH로 2회 더 추출한 다음, 합친 유기물을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 DCM, MeOH 및 수성 암모니아 구배를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 적 용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (32 mg, 55％).
Figure 112008035698902-PCT00115
DCM 중에 용해시키고 1 M HCl/디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발 건조시킴으로써 이 물질을 디히드로클로라이드로 변환시켰다.
실시예 52
9-플루오로-1-[(4-{[(6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00116
클로로포름/메탄올 (3 ml/3 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E1, 45 mg, 0.15 mmol)과 6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-카르복스알데히드 (합성을 위해, WO 2003087098, 실시예 312(d) 참조) (19 mg, 0.1 mmol)의 용액을 6시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드로 처리하였다. 72시간 후에, 혼합물을 물, 탄산나트륨, 및 클로로포름 중 10％ 메탄올에 분배하였다. 수성상을 클로로포름 중 10％ 메탄올로 추가 3회 더 추출한 다음, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중 메탄올 0 내지 15％ 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 고체로서 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00117
이 물질을 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고 디옥산 중 4 M 염산으로 처리하였다. 증발시켜 표제 화합물을 젤라틴성 백색 고체로서 수득하였다 (28 mg).
실시예 53 및 54
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E1 및 E2 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00118
(a) 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-옥시란카르복실레이트
DCM (100 ml) 중 메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 (4.9 g, 15.2 mmol)의 용액을 메타-클로로퍼벤조산 (5.24 g)으로 처리하고 45℃에서 21시간 동안 가열하였다. 추가 1 당량의 메타-클로로퍼벤조산을 첨가하고, 4시간 동안 계속 가열하였다. 추가 1 당량의 메타-클로로퍼벤조산을 첨가하고, 17시간 동안 계속 가열하였다. 물 및 DCM을 첨가한 다음, 아황산나트륨에 이어 중탄 산나트륨을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM 중 10％ 메탄올로 더 (3회) 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것을 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 담황색 고체 (4.3 g, 84％)를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 339 (MH+).
(b) 메틸 9-브로모-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실레이트
메틸 2-[7-브로모-2-(메틸옥시)-8-퀴놀리닐]-2-옥시란카르복실레이트 (4.3 g, 12.7 mmol), 과염소산리튬 (4.06 g, 38 mmol, 3 당량), 아세토니트릴 (43 ml) 및 물 (43 ml)의 혼합물을 85℃에서 17시간 동안 교반하였다. 추가의 과염소산리튬 (2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 7시간 동안 가열하였다. 추가의 과염소산리튬 (2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM 중 10％ 메탄올로 처리하였다. 수성상을 DCM으로 더 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 황색 고체 (4.2 g)를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피하여 담황색 고체 (3.07 g, 74％)를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 327 (MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-브로모-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐} (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c] 피리딘-7-일메틸)카르바메이트
메탄올 (50 ml) 중 메틸 9-브로모-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실레이트 (1.56 g, 4.6 mmol)의 용액을 0℃에서 붕수소화나트륨 (528 mg, 13.9 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후에 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에 실온에서 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 붕수소화나트륨 (528 mg, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수성 염화암모늄로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔사를 DCM 중 10 내지 30％ 메탄올 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 고체 (약 1O g)를 수득하였다. 이 혼합물을 DCM 중 10％ 메탄올 (100 ml) 중에 현탁시키고 밤새 교반하였다. 여과하고 증발시켜, 9-브로모-1-히드록시-1-(히드록시메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온과 무기물의 혼합물과 일치하는 고체 (4.2 g)를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 297 (MH+).
이 물질 (9-브로모-1-히드록시-1-(히드록시메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 1.5 mmol을 가정함)의 부분을 DCM (17 ml), THF (17 ml) 및 DMF (1.7 ml) 중에 현탁시킨 다음, 디부틸(옥소)스탄난 (19 mg, 0.07 mmol), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (293 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 ml, 2.3 mmol)으로 처리하였다. 41시간 후에 클로로포름 (25 ml), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (95 mg) 및 디부틸(옥소)스탄난 (25 mg)을 첨가하였다. 2시간 후에 혼합물 을 실리카 상에서 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 중 0 내지 10％ 메탄올 구배로 용출하는 크로마토그래피에 적용하여 백색 고체 (350 mg)를 수득하였다. 이 물질은 (9-브로모-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 [MS (ES+) m/z 451 (MH+)]와 9-브로모-1-(클로로메틸)-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 [MS (ES+) m/z 315 (MH+)]의 2:1 혼합물과 일치하였다.
이 물질 (350 mg, 0.9 mmol로 평가됨)을 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-4-피페리디닐카르바메이트 (합성을 위해, WO 2004058144 실시예 99(h) 참조) (453 mg, 1.3 mmol), 탄산나트륨 (318 mg, 3 mmol) 및 에탄올 (10 ml)로 처리하고 38℃에서 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 DCM 및 희석된 염수에 분배하였다. 유기상을 DCM 중 0 내지 20％ 메탄올 구배로 용출하면서 실리카 컬럼의 최상부에 첨가하여 백색 발포체 (400 mg)를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 629 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-시아노-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐} (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
1,1-디메틸에틸 {1-[(9-브로모-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (400 mg, 0.64 mmol), 구리(I) 시아니드 (200 mg, 2.3 mmol) 및 DMF (6 ml)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/염수/진한 암모니아 수용액에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 갈색 발포체를 수득하였다. DCM 중 0 내지 30％ 메탄올 구배로 용출하면서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (220 mg, 60％).
MS (양이온 전자분무) m/z 574 (MH+).
(e) 표제 화합물
TFA/DCM (5 ml/5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(9-시아노-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)메틸]-4-피페리디닐}(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (220 mg, 0.38 mmol)의 용액을 45분 동안 교반한 다음, 증발시키고 클로로포름으로 공비화시키고, 이어서 진공하에 건조시켰다. 잔사를 DMF/메탄올 (10 ml/ 10 ml) 중에 재용해시키고 MP-카르보네이트 수지 (3 g, 그람 당 카르보네이트 3 mmol, 9 mmol)로 처리하였다. 30분 후에 혼합물을 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이것을 DCM 중 0 내지 30％ 메탄올 구배로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일 (110 mg, 61％) 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00119
이 물질의 부분 (90 mg)을 우선 50 mmolar 수성 암모늄 포르메이트 pH 4.0 및 아세토니트릴의 용매계로 용출하면서 1 인치 루나(Luna) C18 반-정제용 컬럼을 사용하는 정제용 C18 HPLC에 의해 부분적으로 정제하였다. 이어서, 순수한 (>99％) 라세미체를 90:10:0.1-CH3CN:CH3OH:이소프로필아민으로 용출하는 5 um 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 정제용 키랄 HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체로 분할하였다 (E1에 대해 Rt 2.6분 및 E2에 대해 3.3분). 거울상이성질체 둘다를 이들의 모노히드로클로라이드 염, 거울상이성질체 E1 (40 mg) 및 거울상이성질체 E2 (39 mg)으로 변환시켰다.
실시예 55
1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00120
클로로포름/메탄올 (3 ml/3 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (거울상이성질체 E1, 70 mg, 0.23 mmol) 및 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (합성을 위해, WO 2006010040, 제조예 6(h) 참조) (49 mg, 0.23 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (146 mg, 0.65 mmol)로 처리하였다. 2시간 후에 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 메탄올 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기의 아세테이트 염 (105 mg)을 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00121
이 물질을 표제 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다.
실시예 56 및 57
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 및 E2, 히드로클로라이드, 및 1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00122
(a) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
메탄올 (17 mL) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드 (1.74 g, 4.64 mmol)의 용 액을 실온에서 아르곤하에 메탄올 중 25％ 나트륨 메톡시드 (2.5 ml, 11.5 mmol)로 처리하였다. 이어서 반응물을 85℃로 2시간 동안 가열한 다음, 메탄올 중 25％ 나트륨 메톡시드 (5 ml)를 추가로 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 (16 시간) 유지하였다. 아침에 메탄올 (5 ml) 중 25％ 나트륨 메톡시드를 추가로 첨가해야 하고, 하루의 대부분 동안 반응물을 85℃에서 유지하였다. 용매를 진공하에 제거하는 경우, 반응 혼합물을 pH가 8에 도달할 때까지 염화암모늄 (포화)으로 처리하였다. 잔사를 DCM 중 10％ 메탄올에 재용해시키고 실온에서 1시간 동안 황산나트륨과 함께 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 황색 고체 (3.81 g)를 얻었다. 이것을 메탄올에 이어 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출하는 1O g SCX 컬럼 상에서 정제하여 황색 유성 고체 (0.832, 57％)를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 314 (MH+).
(b) 표제 화합물
1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (0.108 g, 0.345 mmol)과 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO2004058144, 실시예 2(c) 참조) (0.057 g, 0.345 mmol)를 클로로포름 (2.5 ml)과 메탄올 (0.25 ml) 중에 실온에서 아르곤하에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.219 g, 1.03 mmol)를 이어서 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 (2O g) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기의 아세테이트 염을 맑은 오일 (0.175 g, 100％)로서 수득하 였다.
Figure 112008035698902-PCT00123
이 물질의 부분 (60 mg)을 먼저 80:20:0.1 CH3CN/CH3OH:이소프로필아민으로 용출하는 5 um 키랄팩 AD-H 컬럼 상에서 정제한 다음, 최종적으로 90:10:0.1 CH3CN:CH3OH:이소프로필아민으로 용출하는 5 um 키랄팩 AS-H 컬럼 상에서 정제하여 E1 거울상이성질체 유리 염기 (대략 10 mg) (Rt 4.8분, 100％ ee, 99.5 화학적 순도)에 이어 E2 거울상이성질체 유리 염기 (대략 10 mg, Rt 6.9분, 100％ ee, 98.5％ 순도)를 수득하였다.
유리 염기를 메탄올 중에 용해시키고 적절한 양의 6 N HCl을 첨가함으로써 각각의 거울상이성질체를 상응하는 히드로클로라이드 염으로 개별적으로 변환시켰다. 반응물을 대략 1시간 동안 교반하고, 메탄올을 제거하여 잔류 모노 HCl 염을 얻었다. 거울상이성질체 E1을 또한 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다.
실시예 58
1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00124
메탄올 (3 mL) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (0.301 g, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 메탄올 중 25％ 나트륨 메톡시드 (0.432 ml, 2.0 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 85℃로 2시간 동안 가열하고, 이때 메탄올 중 25％ 나트륨 메톡시드 (0.432 ml)를 추가로 첨가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 (16시간) 두었다. 다시, 메탄올 중 25％ 나트륨 메톡시드 (1.73 ml)를 추가 첨가해야 하고, 반응물을 85℃에서 2시간 동안 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 염화암모늄 (포화)을 pH 8까지 첨가한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 DCM 중 10％ MeOH 중에 재용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하면서, 황산나트륨을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 황색 고체 (2.49 g)를 얻었다. 이것을 메탄올에 이어 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출하는 10 g SCX 컬럼 상에서 정제하여 유성 고체 (0.693)를 수득하였다.
이 물질은 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온과 무기 물질의 혼합물과 일치하였다.
MS (ES+) m/z 314 (MH+).
이 물질의 일부 (108 mg)와 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (0.057 g, 0.345 mmol)를 클로로포름 (2.5 ml)과 메탄올 (0.25 ml) 중에 실온에서 아르곤하에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.219 g, 1.03 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 5 ml 중탄산나트륨 (포화)으로 희석시키고, 이어서 수성 물질을 분리한 다음 DCM 중 10％ 메탄올 (3 x 5 ml)로 더 추출하였다. 유기물을 모으고 건조시키고 (Na2SO4) 여과시키고, 용매를 제거하여 황색 고체 (0.12O g)를 얻었다. 이어서, 이것을 디클로로메탄 중 0 내지 30％ 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 (2O g) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 맑은 오일로서 수득하였다 (54 mg).
Figure 112008035698902-PCT00125
메탄올 용액 (1 ml)을 과량의 메탄올 중 1 M 염산 (0.1 ml)으로 처리한 다음 증발 건조시켜 이 물질을 디히드로클로라이드 염으로 변환시켰다.
실시예 59
9-플루오로-1-{[4-({[(7R/S)-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일]메틸}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 부분입체이성질체 D1 디히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00126
(a) 3,6-디클로로-4-({[(4R/S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}옥시)피리다진
THF 중 [(4R/S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메탄올 (3.3 ml)을 얼음에서 냉각시키고, 나트륨 히드리드 (1.2 g, 60％ 유중 분산액)를 10℃ 미만의 내부 온도에서 첨가하였다. 15분 후에 3,4,6-트리클로로피리다진 (5 g, 27.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 얼음/물을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 생성물을 수득하였다 (4.78 g, 수율 63％).
MS (ES+) m/z 280 (MH+).
(b) (2R/S)-3-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]-1,2-프로판디올
메탄올 (100 ml) 중 3,6-디클로로-4-({[(4R/S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}옥시)피리다진 (4.78 g 17.2 mmol)의 용액과 디옥산 중 4 M 염화수소 (100 ml)를 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 톨루엔으로 공비화시켰다. 잔사를 DCM 10％ 메탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 잔사를 MP-카르보네이트 (5O g)로 처리하였다. 추가로 MP-카르보네이트 (5O g 및 25 g)를 2시간 후에 첨가하고 밤새 교반하였다. 추가 2시간 후에 혼합물을 여과하고 증발시켰다. DCM 중 10 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (1.89 g, 46％).
MS (ES+) m/z 240 (MH+).
(c) [(7R/S)-3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일]메탄올
(2R/S)-3-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]-1,2-프로판디올 (1.89 g)을 디옥산 (20 ml)으로 2회 공비화시킨 다음, 디옥산 중에 용해시키고 리튬 히드리드와 함께 4일 동안 104℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 켄칭하고 2 M 염산을 사용하여 pH 7 내지 8로 산성화시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 건조시키고 증발시켰다. DCM 중 1 내지 3％ 메탄올로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (147 mg).
MS (ES+) m/z 203 (MH+).
(d) [(7R/S)-3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일]메탄올
1,2-디메톡시에탄 중 [(7R/S)-3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일]메탄올 (147 mg, 0.72 mmol)을 아르곤 기류로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg), 트리에테닐보록신피리딘 (110 mg) 탄산칼륨 (100 mg) 및 물 (1.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (94 mg, 수율 67％).
MS (ES+) m/z 195 (MH+).
(e) (7R/S)-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
디옥산 (4.4 ml)과 물 (0.85 ml) 중 [(7R/S)-3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일]메탄올 (94 mg)을 4 M 수성 오스뮴 테트록시드 (0.43 ml) 및 과요오드산나트륨 (238 mg)과 함께 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 메탄올, 에틸 아세테이트 및 DCM으로 희석하였다. 실리카를 첨가하고, 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중 0 내지 40％ 메탄올로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (19 mg, 수율 20％).
MS (ES+) m/z 197 (MH+).
(f) 표제 화합물
메탄올 (0.5 ml)과 클로로포름 (3 ml) 중 (7R/S)-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (19 mg, 0.097 mmol)와 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (35 mg, O.116 mmol)을 3Å 체와 함께 24시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 (62 mg)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 추가 첨가하면서 72시간 동안 교반하였다. 포화 탄산나트륨 (5 방울)을 첨가한 다음 실리카를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
Figure 112008035698902-PCT00127
유리 염기를 메탄올과 DCM 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M 염화수소 (0.4 ml)를 첨가하고, 침전물을 에테르로 연화처리하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (32 mg).
LC/MS (양이온 전자분무): m/z 482 (MH+).
실시예 60
1-({4-[(5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00128
(a) (3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)아세트산
물 중 (2,5-디옥소-2,5-디히드로-3-푸라닐)아세트산 (9 g)과 히드라진 술페이트 (7.2 g)의 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열한 다음 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 물에 이어 아세톤으로 세척하면서 여과하였다. 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (8.04 g, 82％).
MS (ES+) m/z 171 (MH+).
(b) 메틸 (3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)아세테이트
(3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)아세트산 (5.0 g), 메탄올 (75 ml) 및 디옥산 중 4 M 염산 (20 ml)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 185 (MH+).
(c) 4-(2-히드록시에틸)-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온
THF (2 리터) 중 메틸 (3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리다지닐)아세테이트 (11.1 g, 60.3 mmol)의 현탁액을 초음파처리하여 미세 분산액을 얻었다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고 THF 중 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (1 M; 90 ml, 90 mmol)으로 적하 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 (2 M; 15 ml, 30 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 5 M 염산을 사용하여 약 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 상청액을 따라내어 버렸다. 유성 잔사를 물/메탄올 (500 ml/1 리터)로 추출하였다. 이 추출물을 남아있는 잔사로부터 따라내고 실리카로 처리하고 증발시켰다. 실리카 잔사를 DCM 중 10 내지 30％ 메탄올로 용출하면서 컬럼 최상부에 첨가하여 담황색 오일을 수득하였다 (2.7 g).
MS (ES+) m/z 157 (MH+).
(d) 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3(2H)-온
THF (200 ml) 중 4-(2-히드록시에틸)-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온 (2.7 g)의 혼합물을 트리페닐포스핀 (6.6 g)으로 처리하고, 비스(1-메틸에틸) (E)-1,2-디아젠디카르복실레이트 (5.0 ml)를 40℃로 가온시켰다. 3시간 후에 혼합물을 증발시키고 컬럼의 최상부에 첨가하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. DCM 중 0 내지 10％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 불순한 생성물을 수득하고 (420 mg), 이를 유사한 방식으로 크로마토그래피하여 추가 정제하여 생성물을 수득하였다 (390 mg).
MS (ES+) m/z 139 (MH+).
(e) 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
DMF (15 ml) 중 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3(2H)-온 (780 mg)의 용액을 나트륨 히드리드 (435 mg)로 처리한 다음, 2시간 후에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (3.62 g)로 처리하였다. 2시간 후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 (2회) 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 생성물을 수득하였다 (937 mg).
MS (ES+) m/z 271 (MH+).
(f) 3-에테닐-5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진
디메톡시에탄 (20 ml) 중 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (500 mg, 1.85 mmol)의 용액을 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (116 mg), 탄산칼륨 (257 mg), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (416 mg) 및 물 (3.6 ml)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM 및 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 수성상을 DCM 중 10％ 메탄올로 추출한 다음, 합친 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (111 mg, 36％).
MS (ES+) m/z 149 (MH+).
(g) 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
3-에테닐-5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진 (110 mg, 0.74 mmol), 물 중 4％ 오스뮴 테트록시드 (0.66 ml), 과요오드산나트륨 (367 mg), 디옥산 (6.6 ml) 및 물 (1.3 ml)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 클로로포름으로 처리하고 컬럼의 최상부에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 용출하여 생성물을 수득하였다 (23 mg).
MS (ES+) m/z 151 (MH+).
(h) 표제 화합물
DCM/메탄올 (3 ml/0.5 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (52 mg, 0.173 mmol)과 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (23 mg, 0.153 mmol)의 용액을 밤새 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (97 mg)로 처리하였다. 8시간 후에, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (97 mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 DCM 중 10％ 메탄올에 분배하였다. 추출물을 건조시키고 증발시킨 다음, 잔사를 DCM 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (34 mg).
Figure 112008035698902-PCT00129
유리 염기를 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고 0.1 M 염산 (0.8 ml)으로 처리한 다음 증발시켰다. 잔사를 메탄올 중에 용해시키고 에테르에 첨가하였다. 생성된 고체를 원심분리로 단리하고 진공하에 건조시켰다 (26 mg).
실시예 61
1-({4-[(5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 히드로클로라이드
Figure 112008035698902-PCT00130
DCM/메탄올 (3 ml/0.5 ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 (48 mg)과 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드 (20 mg, 0.133 mmol)의 용액을 밤새 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg)로 처리하였다. 7시간 후에, 추가 부분의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg)를 첨가하였다. 17시간 후에, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 DCM 중 10％ 메탄올에 분배하였다. 추출물을 건조시키고 증발시킨 다음, 잔사를 DCM 중 0 내지 20％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (8 mg).
Figure 112008035698902-PCT00131
염산의 메탄올계 용액을 처리하고 증발시킨 다음 잔사를 DCM 중 20％ 메탄올에 용해시키고, 이어서 에테르로 침전시키고 원심분리로 단리하여 이 물질을 표제 화합물로 변환시켜, 백색 고체 (4.5 mg)를 수득하였다.
실시예 62
(1R/S)-1-[(4-{[((7S)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 푸마레이트
Figure 112008035698902-PCT00132
(a) 3,6-디클로로-4-{[(2S)-2-옥시라닐메틸]옥시}피리다진
THF (50 ml) 중 (2R)-2-옥시라닐메탄올 (400 mg)의 용액을 빙조에서 냉각시키고 나트륨 히드리드 (60％ 분산액, 230 mg)로 처리하였다. 첨가를 완료한 후에, 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.O g)을 부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔사를 DCM 및 물에 분배하였다. 수성상을 DCM로 추가 2회 추출한 다음, 합친 잔사를 건조시키고 증발시켜 생성물을 수득하였다 (1.1 g).
MS (양이온 전자분무) m/z 221 (MH+).
(b) (2S)-1-아지도-3-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]-2-프로판올
디옥산/물 (25 ml/5 ml) 중 3,6-디클로로-4-{[(2S)-2-옥시라닐메틸]옥시}피리다진 (1.1 g)과 나트륨 아지드 (600 mg)의 혼합물을 7시간 동안 환류로 가열한 다음 농축하고 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 헥산에 이어 DCM 중 5％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (400 mg).
MS (양이온 전자분무) m/z 264 (MH+).
(c) (7S)-7-(아지도메틸)-3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진
디옥산 (50 ml) 중 (2S)-1-아지도-3-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]-2-프로판올 (400 mg)과 리튬 히드리드 (200 mg)의 혼합물을 주말에 걸쳐 환류하에 가열하였다. 혼합물을 얼음으로 처리한 다음, 5 M 염산으로 대략 pH7.5가 되게 하고, 이어서 적은 부피로 농축하였다. 혼합물을 물 및 DCM에 분배하였다. 수성상을 DCM으로 추가 3회 추출하고, 합친 추출물을 건조시키고 증발시켰다. DCM 중 0 내지 10％ 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (250 mg).
MS (양이온 전자분무) m/z 228 (MH+).
(d) [(7S)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일메틸]아민 히드로클로라이드
에탄올 (15 ml) 중 (7S)-7-(아지도메틸)-3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (250 mg)의 용액을 10％ 차콜상 팔라듐 (120 mg) 상에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 생성물을 수득하였다 (220 mg).
(e) 표제 화합물
메탄올/DCM (15 ml/15 ml) 중 [(7S)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일메틸]아민 히드로클로라이드 (220 mg), (1R/S)-9-플루오로-1-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (330 mg), 나트륨 아세테이트 (540 mg), 아세트산 (30 방울) 및 3Å 분자체의 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로히드리드 (280 mg)로 처리하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 염기성화시키고 DCM 중 10％ 메탄올로 추출한 다음 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 0 내지 50％ 메탄올/DCM으로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (29 mg).
Figure 112008035698902-PCT00133
MS (양이온 전자분무) m/z 452 (MH+).
이 물질 (29 mg)을 메탄올/DCM 중에 용해시키고 메탄올 중 푸마르산의 용액에 이어 에테르로 처리하였다. 생성된 침전물을 원심분리로 단리한 다음 진공하에 건조시켰다 (13 mg).
생물학적 활성
항균 활성 검정법:
CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 권장 절차, 문서 M7-A7, ["Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"]를 이용하여 전세포 항균 활성을 브로쓰 미량희석법(broth microdilution)으로 측정하였다. 화합물을 0.016 내지 16 mcg/mL 범위의 연속 2-배 희석으로 시험하였다.
화합물을 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)을 비롯한 일군의 그람 양성 유기체에 대하여 평가하였다.
추가로, 화합물을 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)를 비롯한 일군의 그람 음성 균주에 대해 평가하였다.
최소 억제 농도 (MIC)를 가시적 성장을 억제하는 화합물의 가장 낮은 농도로 서 측정하였다. 미러 리더(mirror reader)를 사용하여 MIC 종점의 측정을 보조하였다.
1종 이상의 예시된 염 형태로 시험된 본 명세서에 정의된 바와 같은 각각의 실시예 1 내지 61은 상기 열거된 1종 이상의 유기체의 균주에 대해 MIC ≤ 2 ㎍/ml를 가졌다. 실시예 62는 상기 열거된 1종 이상의 유기체의 균주에 대해 MIC ≤ 4 ㎍/ml를 가졌다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008035698902-PCT00134
    상기 식 중,
    R1a 및 R1b는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C1 -6)알킬; (C1 -6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 카르복시; (C1 -6)알킬 또는 (C1 -6)알콕시-치환된 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; (C1 -6)알콕시-치환된 (C1 -6)알킬; 히드록시(C1-6)알킬; 1 또는 2개의 (C1 -6)알킬, 포르밀, (C1 -6)알킬카르보닐 또는 (C1 -6)알킬술포닐 기에 의해 임의로 N-치환된 아미노 기; 또는 아미노카르보닐 (여기서, 아미노 기는 (C1 -4)알킬로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이거나, 또는 R6과 함께 하기 정의되는 Y를 형성하고;
    A는 하기 기 (ia) 또는 (ib)이거나
    Figure 112008035698902-PCT00135
    (여기서, R3은 R1a 또는 R1b에 정의된 바와 같거나 또는 옥소이고, n은 1 또는 2임),
    또는 A는 하기 기 (ii)이고
    Figure 112008035698902-PCT00136
    (여기서, W1, W2 및 W3은 CR4R8이거나,
    또는 W2 및 W3은 CR4R8이고, W1은 W3과 N 사이의 결합을 나타내고;
    X는 O, CR4R8 또는 NR6이고;
    하나의 R4는 R1a 및 R1b에 정의된 바와 같고, 그 나머지 및 R8은 수소이거나, 또는 하나의 R4 및 R8은 함께 옥소이고, 그 나머지는 수소이고;
    R6은 수소 또는 (C1 -6)알킬이거나, 또는 R2와 함께 Y를 형성하고;
    R7은 수소, 할로겐, (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 히드록시, 또는 (C1 -6)알킬이 고;
    Y는 CR4R8CH2, CH2CR4R8, (C=O), CR4R8, CR4R8(C=O) 또는 (C=O)CR4R8이거나;
    또는 X가 CR4R8인 경우, R8 및 R7은 함께 결합을 나타냄);
    U는 CO 및 CH2로부터 선택되고;
    R5는 각각의 고리 내에 4개 이하의 헤테로원자를 함유한, 임의로 치환된 하기 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (B)이고
    Figure 112008035698902-PCT00137
    (여기서, 고리 (a) 및 (b) 중 하나 이상은 방향족이고;
    X1은 방향족 고리의 부분인 경우 C 또는 N이거나, 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14이고;
    X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO 또는 CR14이거나, 또는 추가로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
    X3 및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
    Y1은 0 내지 4개의 원자 링커 기이고, 이 중 각각의 원자는 방향족 또는 비- 방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가적으로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
    Y2는 2 내지 6개 원자 링커 기이고, Y2의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 부분인 경우 N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가적으로 비-방향족 고리의 부분인 경우 CR14R15일 수 있고;
    각각의 R14 및 R15는 H; (C1 -4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; (C1 -4)알킬; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1 -4)알킬카르보닐; (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; (C1 -4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; 및 (C1 -4)알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R14 및 R15는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;
    각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 (C1 -4)알킬; (C2 -4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1 -4)알킬카르보닐; (C1 -6)알킬술포닐; 아미노카르보닐 (여기 서 아미노 기는 (C1 -4)알킬에 의해 임의로 일- 또는 이-치환됨)이고;
    각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2임);
    R9는 수소 또는 히드록시이다.
  2. 제1항에 있어서, R1a가 메톡시, 플루오로 또는 시아노이고, R1b가 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 기 (ia)이고, 여기서 n은 1이고, R3은 수소 또는 히드록시인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 (ii)이고, 여기서 W1은 결합이고, X, W2 및 W3은 각각 CH2이고, R7은 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH2인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가, 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 이 중 1개 이상이 N 또는 NR13인 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 (B)이고, 여기서 Y2는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이 중 1개는 S이고, 1 또는 2개는 N이고, 이 중 1개의 N이 X3에 결합되거나, 또는 헤테로시클릭 고리 (B)는 임의로 치환된 벤조, 피리도 및 피리다지노로부터 선택된 방향족 고리 (a), 및 비-방향족 고리 (b)를 갖고, 여기서 Y2는 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 3 내지 5개의 원자를 갖고, O, S, CH2 또는 NR13 (여기서 R13은 수소 이외의 것임)은 X5에 결합되고, NHCO는 N을 통해 X3에 결합되거나 또는 O, S, CH2 또는 NH는 X3에 결합된 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일;
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일;
    6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일;
    6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일;
    6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진-3-일;
    2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일; 및
    [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일
    로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 부분입체이성질체 1;
    1-({(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 부분입체이성질체 2;
    9-플루오로-1-({(3R,4S)-3-히드록시-4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    9-플루오로-1-[((3R,4S)-3-히드록시-4-{[(6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    9-플루오로-1-[((3R,4S)-3-히드록시-4-{[(7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2;
    9-플루오로-1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    9-플루오로-1-히드록시-1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린- 4-온;
    1-({4-[(2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E2;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    9-플루오로-1-[(4-{[(5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[3,2-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    9-플루오로-1-[((3R)-3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-{[(3R)-3-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    9-플루오로-1-{[(3R)-3-({[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    9-플루오로-1-{[(3R)-3-({[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-[((3R)-3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    9-플루오로-1-[(3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-{[3-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-{[3-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 이성질체 1, 2, 3 또는 4;
    1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페 리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-[(3-{[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2;
    9-플루오로-1-{[3-({[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E2;
    1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-({4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    9-플루오로-1-[(4-{[(6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1-히드록시-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 거울상이성질체 E2;
    1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일) 메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 1;
    9-플루오로-1-{[4-({[(7R/S)-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일]메틸}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 부분입체이성질체 D1;
    1-({4-[(5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-({4-[(5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1; 및
    (1R/S)-1-[(4-{[(7S)-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-7-일메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.
  11. 1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 4-메틸벤젠 술포네이트 염;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염;
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 무수물 I; 및
    1-({4-[(6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1 모노 (2E)-2-부텐디오에이트 염 삼수화물
    로부터 선택된 화합물.
  12. 세균성 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 화 합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 세균성 감염을 치료하는 방법.
  13. 포유동물에서 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 하기 화학식 IIB의 화합물.
    <화학식 IIB>
    Figure 112008035698902-PCT00138
    상기 식 중, R20은 수소이다.
  16. 제15항에 있어서,
    1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E1;
    1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1 -ij]퀴놀린-4-온 거울상이성질체 E2;
    1-{[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-플루오로-1-히드록시-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-{[(3R)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-9-플루오로-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온;
    1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-4-옥소-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴; 및
    1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-9-(메틸옥시)-1,2-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
    으로부터 선택된 화합물.
  17. 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드.
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