JP2014533747A - ３，７−二置換オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン抗生物質 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の抗菌性化合物（式中、Ｇ及びＫは、明細書中に定義した通りである。）、及びそのような化合物の塩に関する。【化１】【選択図】 なし

Description

本発明は、３，７−二置換オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン抗生物質誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む、多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。

抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。

病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。

さらに、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。

本発明は、抗生物質活性を有するトランス−３，７−二置換オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン誘導体を初めて記述するものである。

以下に、本発明の種々の態様を記載する。

１）本発明は、オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジノン部分の相対配置がトランスである、式Ｉの化合物に関する。

式中、
Ｋは基Ｋａを表すか、

（式中、Ｒ^１ａは、アルコキシ、ハロゲン又はシアノ（特にアルコキシ）を表し；
Ｕ^ａ、Ｖ^ａ、Ｗ^ａの１つまたは２つ（特に２つ）はＮを表し、残りはそれぞれＣＨを表し；
Ｘ^ａは、ＣＲ^ａ（Ｒ^ａは、水素又はハロゲン（特にフッ素、）を表す。）を表し；
Ａは、ＣＨＲ^ｂ（Ｒ^ｂは、水素又はヒドロキシを表す。）を表す。）；
又は、Ｋは基Ｋｂを表すか、

（式中、Ｒ^１ｂは、水素、アルコキシ、ハロゲン又はシアノ（特にアルコキシ）を表し；
Ｕ^ｂ、Ｖ^ｂ及びＷ^ｂの１つまたは２つ（特にＵ^ｂ又はＷ^ｂ）はＮを表し、残りはそれぞれＣＨを表す。）；
又は、Ｋは基Ｋｃ若しくはＫｄを表し、

（式中、Ｒ^１ｃ及びＲ^１ｄは、独立に、Ｈ又はＦを表し；
Ｖ^ｃ、Ｖ^ｄ、Ｗ^ｃ及びＷ^ｄは、独立に、ＣＨ又はＮを表す。）；そして
Ｇは、基Ｇａ、Ｇｂ、Ｇｃ及びＧｄの１つを表す、

（式中、Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；Ｑ及びＱ’は、独立に、Ｏ又はＳを表す。）。

オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジノン部分の相対配置は、トランスである；すなわち、式Ｉの化合物は、式Ｉ_Ｅ１の化合物又は式Ｉ_Ｅ２の化合物又はそれらの何らかの混合物（ラセミ体等）である：

立体異性体の相対配置は下記のように示される：例えば、（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンは、ラセミ体であることが明示されていない場合には、（４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン又は（４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド
［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン又はこれらの２つのエナンチオマーの混合物（ラセミ混合物を含む）を表す。

式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、さらなるキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分及び本文中で用いられるその他の表現の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。

「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。

「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが含まれる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。

「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。

本出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基

は、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル基である。

「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えばエナンチオマーについて用いられる場合、本発明においては、特に、各エナンチオマーが、他のエナンチオマーに対する比（必要な変更を加えて：純度）で少なくとも７０：３０、とりわけ少なくとも９０：１０（必要な変更を加えて：７０％／９０％の純度）で存在することを意味するものと解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを指す。「本質的に」と
いう用語は、例えば「本質的に純粋な」といった用語に用いられる場合、本発明においては、特に、各立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に少なくとも９５、とりわけ少なくとも９９重量パーセントが、純粋な当該立体異性体／組成物／化合物等からなることを意味するものと解される。

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。

本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩並びに組成物及び製剤にも関する。

式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、本出願において（特に上記の態様において）、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。

さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。

数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解されるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記載される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

２） 第２の態様は、式Ｉ_Ｅ１の化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する；

（式中、オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジノン部分の絶対配置は、式Ｉ_Ｅ１で表される通りである［すなわち、オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジノン部分の絶対配置は（４ａＳ，８ａＳ）である。］。

３） 第３の態様は、式Ｉ_Ｅ２の化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する；

（式中、オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジノン部分の絶対配置は、式Ｉ_Ｅ２で表される通りである［すなわち、オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジノン部分の絶対配置は（４ａＲ，８ａＲ）である。］。

４） さらなる態様は、Ｋが基Ｋａ又はＫｂを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。

５） 特に、態様４）に従う式Ｉの化合物は、Ｋが基Ｋａを表し、Ｒ^１ａがメトキシを表すか、又はＫが基Ｋｂを表し、Ｒ^１ｂがメトキシを表すような化合物である。

６） さらなる態様はＫが基Ｋａを表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。

７） さらなる態様は、ＫがＫａを表す場合には、下記の特徴の（あらゆる組み合わせによる）少なくとも１つを有する、態様１）〜４）及び６）のいずれか１つに従う化合物に関する：
− Ｒ^１ａがアルコキシ（特に、メトキシ）を表し；
− Ｕ^ａがＮを表すか、又はＵ^ａ及びＶ^ａが共にＮを表すか、又は、特に、Ｕ^ａ及びＷ^ａが共にＮを表し；かつ、Ｖ^ａ及びＷ^ａの残りがそれぞれＣＨを表し；
− Ｘ^ａがＣＲ^ａを表し、Ｒ^ａが水素又はフッ素を表し（特に、Ｒ^ａがフッ素を表し）；− ＡがＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂが水素又はヒドロキシを表す（特に、Ｒ^ｂが水素を表す。）。

８） さらなる態様は、Ｋが基Ｋａを表す場合には、ＡがＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂがヒドロキシを表し、Ｒ^ｂが結合する炭素原子の絶対配置が（Ｒ）である、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。

９） さらなる態様は、Ｋが基Ｋａを表し、ＡがＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂが水素を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１０） さらなる態様は、Ｋが基Ｋａを表し、ＡがＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂがヒドロキシを表し、Ｒ^ｂが結合する炭素原子の絶対配置が（Ｒ）である、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１１） さらなる態様は、Ｋが基Ｋａを表し、Ｒ^１ａがメトキシを表し、Ｕ^ａ及びＷ^ａのそれぞれがＮを表し、Ｖ^ａ及びＸ^ａのそれぞれがＣＨを表し、Ｘ^ａがＣＲ^ａを表し、Ｒ^ａがフッ素を表し、ＡがＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂが水素又はヒドロキシを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１２） さらなる態様は、Ｋが基Ｋｂを表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１３） さらなる態様は、Ｒ^１ｂがメトキシを表し、Ｕ^ｂがＮを表し、Ｖ^ｂがＣＨを表し、Ｗ^ｂがＣＨ又はＮを表す、態様１２）に従う化合物に関する。

１４） さらなる態様は、ＫがＫｂを表す場合には、下記の特徴の（あらゆる組み合わせによる）少なくとも１つを有する、態様１）〜４）及び１２）のいずれか１つに従う化合物に関する：
− Ｒ^１ｂが水素又はアルコキシ（特に、アルコキシ、とりわけメトキシ）を表し；
− Ｕ^ｂがＮを表すか、又はＵ^ｂ及びＷ^ｂが共にＮを表すか、又はＵ^ｂ及びＶ^ｂが共にＮを表し；かつＶ^ｂ及びＷ^ｂの残りがそれぞれＣＨを表す。

１５） さらなる態様は、Ｋが基Ｋｃ又はＫｄを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１６） さらなる態様は、ＫがＫｃ又はＫｄを表す場合には、下記の特徴の（あらゆる組み合わせによる）少なくとも１つを有する、態様１）〜３）及び１５）のいずれか１つに従う化合物に関する：
− それぞれ、Ｒ^１ｃ又はＲ^１ｄがＦを表し；
それぞれ、
− Ｖ^ｃ及びＷ^ｃが共にＣＨを表すか、Ｖ^ｃがＮを表しかつＷ^ｃがＣＨを表すか、Ｗ^ｃがＮを表しかつＶ^ｃがＣＨを表すか、又はＶ^ｃ及びＷ^ｃが共にＮを表し（副態様において：Ｖ^ｃ及びＷ^ｃが共にＣＨを表すか、又はＶ^ｃがＮを表しかつＷ^ｃがＣＨを表し）；又は、− Ｖ^ｄ及びＷ^ｄが共にＣＨを表すか、Ｖ^ｄがＮを表しかつＷ^ｄがＣＨを表すか、Ｗ^ｄがＮを表しかつＶ^ｄがＣＨを表すか、又はＶ^ｄ及びＷ^ｄが共にＮを表す（副態様において：Ｖ^ｄ及びＷ^ｄが共にＣＨを表すか、又はＶ^ｄがＮを表しかつＷ^ｄがＣＨを表す。）。

１７） さらなる態様は、Ｇが、Ｇａ、Ｇｂ、Ｇｃ及びＧｄの１つを表す、

（式中、ＭはＣＨを表しかつＱ’はＯ又はＳを表すか、又はＭはＮを表しかつＱ’はＳを表し、また、ＱはＯ又はＳを表す、態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１８） さらなる態様は、ＧがＧｄを表し、また、ＭがＣＨを表しかつＱ’がＯ又はＳを表すか、又はＭがＮを表しかつＱ’がＳを表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１９） さらなる態様は、ＧがＧａ、Ｇｂ又はＧｃを表し、ＱがＯ又はＳを表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。

２０） さらなる態様は、
− Ｋが基Ｋａを表すか、

（式中、Ｒ^１ａはメトキシを表し；
Ｕ^ａ及びＷ^ａはそれぞれＮを表し、Ｖ^ａ及びＸ^ａはそれぞれＣＨを表し；
Ｘ^ａはＣＲ^ａを表し、Ｒ^ａはフッ素を表し；
ＡはＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂは水素又はヒドロキシを表す。）；
又は、Ｋが基Ｋｂを表し、

（式中、Ｒ^１ｂはメトキシを表し；
Ｕ^ｂはＮを表し、Ｖ^ｂはＣＨを表し、Ｗ^ｂはＣＨ又はＮを表す。）；
− Ｇが、基Ｇｂ及びＧｃの１つを表す、

（式中、ＱはＯ又はＳを表す。）、態様１）〜３）の１つに従う式Ｉの化合物に関する。

２１） 態様２０）の変形例の１つによれば、態様２０）に従う式Ｉの化合物は、Ｋが基Ｋａを表し、Ｋａ並びにＲ^１ａ、Ｕ^ａ、Ｖ^ａ、Ｗ^ａ、Ｘ^ａ及びＡが態様２０）に定義した通りの化合物である。

２２） 態様２０）の別の変形例によれば、態様２０）に従う式Ｉの化合物は、Ｋが基
Ｋｂを表し、Ｋｂ並びにＲ^１ｂ、Ｕ^ｂ、Ｖ^ａ及びＷ^ｂが態様２０）に定義した通りの化合物である。

２３） 特定の態様によれば、態様２０）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｇが基Ｇｂを表し、Ｇｂが態様２０）に定義した通りの化合物である。

２４） 別の特定の態様によれば、態様２０）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｇが基Ｇｃを表し、Ｇｃ及びＱが態様２０）に定義した通りの化合物である。

２５） 本発明のさらなる態様は、下記の化合物からなる群より選択される、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する：
（４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＳ，８ａＳ）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサ
ジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イル）−７−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（Ｒ）−２−［（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルメチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；及び
４−［（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルメチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン。

態様２５）の副態様において、相対配置（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）を有する上記の化合物は、好ましくは、絶対配置（４ａＲ，８ａＲ）又は絶対配置（４ａＳ，８ａＳ）のエナンチオマーのいずれかが富化されている。

２６） 本発明のさらなる態様は、下記の化合物からなる群より選択される、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する：
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（（２ＲＳ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；及び
（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン。

態様２６）の副態様において、相対配置（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）を有する上記の化合物
は、好ましくは、絶対配置（４ａＲ，８ａＲ）又は絶対配置（４ａＳ，８ａＳ）のエナンチオマーのいずれかが富化されている。

２７） 本発明はまた、態様２５）又は２６）に挙げた化合物から成る群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様２）〜２４）の１つに対応する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

２８） 本発明はさらに、態様２５）又は２６）に挙げた化合物から成る群より選択される、式Ｉのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された，態様１）〜２８）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式Ｉの化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］を参照されたい。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

本発明のさらなる側面は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤／担体物質を含む医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。

本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｍａｒｋ
Ｇｉｂｓｏｎ、Ｅｄｉｔｏｒ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、ＩＨＳ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｒｏｕｐ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ、ＣＯ、ＵＳＡ、２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい。）、上記の式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に適する。

本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。

ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。

さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。

さらに、本発明に従う式Ｉの化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。

本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｇｒｏｕｐｓ Ｃ及びＧ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓａｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えばβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（微小コロニー（ｍｉｎｕｔｅ ｃｏｌｏｎ
ｙ）ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｕｍａ Ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭ．ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ
ｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適する。

態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物は、さらに、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉを含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、並びにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ ｓｐｐ等のグラム陰性細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。

態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物は、さらに、例えばＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ等のグラム陽性細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。

態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療に有用である。

上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。

さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる好適性も、式Ｉ_Ｅ１及びＩ_Ｅ２の化合物に準用される。

従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２８）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物、及びその薬学的に許容される塩に関する。さらに、特に、細菌感染症（すなわち、グラム陰性細菌を原因とする感染症又はグラム陽性細菌を原因とする感染症）の予防又は治療のための、特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ細菌を原因とする、とりわけキノロン−耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ細菌を原因とする細菌感染症の予防又は治療のための、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、５＋４＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋４＋３＋１、６＋５＋４＋１、６＋５＋４＋２＋１、６＋５＋４＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋４＋３＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋４＋１、７＋６＋４＋２＋１、７＋６＋４＋３＋１、７＋６＋５＋４＋１、７＋６＋５＋４＋２＋１、７＋６＋５＋４＋３＋１、
８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、８＋４＋３＋１、８＋５＋４＋１、８＋５＋４＋２＋１、８＋５＋４＋３＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、８＋６＋４＋２＋１、８＋６＋４＋３＋１、８＋６＋５＋４＋１、８＋６＋５＋４＋２＋１、８＋６＋５＋４＋３＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋４＋１、８＋７＋４＋２＋１、８＋７＋４＋３＋１、８＋７＋６＋１、８＋７＋６＋２＋１、８＋７＋６＋３＋１、８＋７＋６＋４＋１、８＋７＋６＋４＋２＋１、８＋７＋６＋４＋３＋１、８＋７＋６＋５＋４＋１、８＋７＋６＋５＋４＋２＋１、８＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋４＋３＋１、９＋５＋４＋１、９＋５＋４＋２＋１、９＋５＋４＋３＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋４＋１、９＋６＋４＋２＋１、９＋６＋４＋３＋１、９＋６＋５＋４＋１、９＋６＋５＋４＋２＋１、９＋６＋５＋４＋３＋１、
１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋４＋２＋１、１０＋４＋３＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋５＋４＋２＋１、１０＋５＋４＋３＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋４＋２＋１、１０＋６＋４＋３＋１、１０＋６＋５＋４＋１、１０＋６＋５＋４＋２＋１、１０＋６＋５＋４＋３＋１、
１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋４＋１、１１＋４＋２＋１、１１＋４＋３＋１、１１＋５＋４＋１、１１＋５＋４＋２＋１、１１＋５＋４＋３＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋６＋３＋１、１１＋６＋４＋１、１１＋６＋４＋２＋１、１１＋６＋４＋３＋１、１１＋６＋５＋４＋１、１１＋６＋５＋４＋２＋１、１１＋６＋５＋４＋３＋１、
１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋４＋１、１２＋４＋２＋１、１２＋４＋３＋１、１２＋５＋４＋１、１２＋５＋４＋２＋１、１２＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋１、１３＋１２＋４＋１、１３＋１２＋４＋２＋１、１３＋１２＋４＋３＋１、１３＋１２＋５＋４＋１、１３＋１２＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋５＋４＋３＋１、
１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋２＋１、１４＋４＋
３＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋３＋１、１４＋１２＋４＋１、１４＋１２＋４＋２＋１、１４＋１２＋４＋３＋１、１４＋１２＋５＋４＋１、１４＋１２＋５＋４＋２＋１、１４＋１２＋５＋４＋３＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋１５＋１、１６＋１５＋２＋１、１６＋１５＋３＋１、
１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋１、１７＋４＋２＋１、１７＋４＋３＋１、１７＋５＋４＋１、１７＋５＋４＋２＋１、１７＋５＋４＋３＋１、１７＋６＋１、１７＋６＋２＋１、１７＋６＋３＋１、１７＋６＋４＋１、１７＋６＋４＋２＋１、１７＋６＋４＋３＋１、１７＋６＋５＋４＋１、１７＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋２＋１、１７＋７＋３＋１、１７＋７＋４＋１、１７＋７＋４＋２＋１、１７＋７＋４＋３＋１、１７＋７＋６＋１、１７＋７＋６＋２＋１、１７＋７＋６＋３＋１、１７＋７＋６＋４＋１、１７＋７＋６＋４＋２＋１、１７＋７＋６＋４＋３＋１、１７＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１７＋８＋１、１７＋８＋２＋１、１７＋８＋３＋１、１７＋８＋４＋１、１７＋８＋４＋２＋１、１７＋８＋４＋３＋１、１７＋８＋５＋４＋１、１７＋８＋５＋４＋２＋１、１７＋８＋５＋４＋３＋１、１７＋８＋６＋１、１７＋８＋６＋２＋１、１７＋８＋６＋３＋１、１７＋８＋６＋４＋１、１７＋８＋６＋４＋２＋１、１７＋８＋６＋４＋３＋１、１７＋８＋６＋５＋４＋１、１７＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋８＋７＋１、１７＋８＋７＋２＋１、１７＋８＋７＋３＋１、１７＋８＋７＋４＋１、１７＋８＋７＋４＋２＋１、１７＋８＋７＋４＋３＋１、１７＋８＋７＋６＋１、１７＋８＋７＋６＋２＋１、１７＋８＋７＋６＋３＋１、１７＋８＋７＋６＋４＋１、１７＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１７＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１７＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋８＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋８＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
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２７＋１９＋１１＋１、２７＋１９＋１１＋２＋１、２７＋１９＋１１＋３＋１、２７＋１９＋１１＋４＋１、２７＋１９＋１１＋４＋２＋１、２７＋１９＋１１＋４＋３＋１、２７＋１９＋１１＋５＋４＋１、２７＋１９＋１１＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１１＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１１＋６＋１、２７＋１９＋１１＋６＋２＋１、２７＋１９＋１１＋６＋３＋１、２７＋１９＋１１＋６＋４＋１、２７＋１９＋１１＋６＋４＋２＋１、２７＋１９＋１１＋６＋４＋３＋１、２７＋１９＋１１＋６＋５＋４＋１、２７＋１９＋１１＋６＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１１＋６＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１２＋１、２７＋１９＋１２＋２＋１、２７＋１９＋１２＋３＋１、２７＋１９＋１２＋４＋１、２７＋１９＋１２＋４＋２＋１、２７＋１９＋１２＋４＋３＋１、２７＋１９＋１２＋５＋４＋１、２７＋１９＋１２＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１２＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋２＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋３＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋４＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋４＋２＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋４＋３＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋５＋４＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋５＋４＋３＋１、
２７＋１９＋１４＋１、２７＋１９＋１４＋２＋１、２７＋１９＋１４＋３＋１、２７＋１９＋１４＋４＋１、２７＋１９＋１４＋４＋２＋１、２７＋１９＋１４＋４＋３＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋２＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋３＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋４＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋４＋２＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋４＋３＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋５＋４＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１４＋１２＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１５＋１、２７＋１９＋１５＋２＋１、２７＋１９＋１５＋３＋１、
２７＋１９＋１６＋１、２７＋１９＋１６＋２＋１、２７＋１９＋１６＋３＋１、２７＋１９＋１６＋１５＋１、２７＋１９＋１６＋１５＋２＋１、２７＋１９＋１６＋１５＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１、２７＋１９＋１７＋２＋１、２７＋１９＋１７＋３＋１、２７＋１９＋１７＋４＋１、２７＋１９＋１７＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋６＋１、２７＋１９＋１７＋６＋２＋１、２７＋１９＋１７＋６＋３＋１、２７＋１９＋１７＋６＋４＋１、２７＋１９＋１７＋６＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋６＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋６＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋６＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋６＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋７＋１、２７＋１９＋１７＋７＋２＋１、２７＋１９＋１７＋７＋３＋１、２７＋１９＋１７＋７＋４＋１、２７＋１９＋１７＋７＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋７＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋２＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋３＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋４＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
２７＋１９＋１７＋８＋１、２７＋１９＋１７＋８＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋４＋１、２７＋１９＋１７＋８＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋８＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋４＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋６＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋４＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋４＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋８＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
２７＋１９＋１７＋９＋１、２７＋１９＋１７＋９＋２＋１、２７＋１９＋１７＋９＋３＋１、２７＋１９＋１７＋９＋４＋１、２７＋１９＋１７＋９＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋９＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋９＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋９＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋９＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋２＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋３＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋４＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋９＋６＋５＋４＋３＋１、
２７＋１９＋１７＋１０＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１０＋６＋５＋４＋３＋１、
２７＋１９＋１７＋１１＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋４＋２＋１、
２７＋１９＋１７＋１１＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１１＋６＋５＋４＋３＋１、
２７＋１９＋１７＋１２＋１、２７＋１９＋１７＋１２＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１２＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１２＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１２＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１２＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１２＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１２＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１２＋５＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１３＋１２＋５＋４＋３＋１、
２７＋１９＋１７＋１４＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋４＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋５＋４＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋５＋４＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１４＋１２＋５＋４＋３＋１、
２７＋１９＋１７＋１５＋１、２７＋１９＋１７＋１５＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１５＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１６＋１、２７＋１９＋１７＋１６＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１６＋３＋１、２７＋１９＋１７＋１６＋１５＋１、２７＋１９＋１７＋１６＋１５＋２＋１、２７＋１９＋１７＋１６＋１５＋３＋１、
２７＋２０＋１、２７＋２０＋２＋１、２７＋２０＋３＋１、２７＋２１＋２０＋１、２７＋２１＋２０＋２＋１、２７＋２１＋２０＋３＋１、２７＋２２＋２０＋１、２７＋２２＋２０＋２＋１、２７＋２２＋２０＋３＋１、２７＋２３＋２０＋１、２７＋２３＋２０＋２＋１、２７＋２３＋２０＋３＋１、２７＋２３＋２１＋２０＋１、２７＋２３＋２１＋２０＋２＋１、２７＋２３＋２１＋２０＋３＋１、２７＋２３＋２２＋２０＋１、２７＋２３＋２２＋２０＋２＋１、２７＋２３＋２２＋２０＋３＋１、２７＋２４＋２０＋１、２７＋２４＋２０＋２＋１、２７＋２４＋２０＋３＋１、２７＋２４＋２１＋２０＋１、２７＋２４＋２１＋２０＋２＋１、２７＋２４＋２１＋２０＋３＋１、２７＋２４＋２２＋２０＋１、２７＋２４＋２２＋２０＋２＋１、２７＋２４＋２２＋２０＋３＋１及び２８。

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋４＋１」は、態様５）であって、態様４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「５＋４＋１」は、態様４）及び５）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「１８＋１６＋３＋１」は、態様１６）及び１３）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様１８）を意味し、すなわち、態様「１８＋１６＋３＋１」は、態様３）の特徴によりさらに限定され、また態様１６）及び１８）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。

式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。

式Ｉの化合物の製造
一般的製造方法：
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。以下のセクションａ）〜ｆ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｋ（Ｋａ、Ｋｂ、Ｋｃ及びＫｄ）、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｕ^ａ、Ｖ^ａ、Ｗ^ａ、Ｕ^ｂ、Ｖ^ｂ、Ｗ^ｂ、Ｖ^ｃ、Ｗ^ｃ、Ｖ^ｄ、Ｗ^ｄ、Ｘ^ａ、Ｒ^ａ、Ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ（Ｇａ、Ｇｂ、Ｇｃ及びＧｄ）、Ｍ、Ｑ及びＱ’は、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、実験の部における「一般的反応技術」と題した以下のセクションに記載され、それが参照される。場合によっては、包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。

式Ｉの化合物は、
ａ） 式ＩＩの化合物

を、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのアルケン誘導体

と、一般的反応技術１を用いて反応させるか；又は
ｂ） 式ＩＩの化合物を、式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃのエポキシド

と、一般的反応技術２を用いて反応させるか；又は
ｃ） 式ＩＩの化合物を、式Ｖのアルデヒド

（式中、Ｋは、式Ｉに定義した通りであるが、ただし、ＫがＫａである場合には、ＡはＣＨ_２である。）と、一般的反応技術３を用いて反応させるか；又は
ｄ） 式ＩＩの化合物を、式ＶＩの化合物

（式中、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＴｆ、ＯＴｓ又はＯｍｓを表す。）と反応させるか（反応は、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、２０℃から１００℃の間の範囲の温度にて、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の種々の溶媒中で行うことができる。）；又は
ｅ） 式ＶＩＩの化合物

（式中、ＫはＫａであり、ＡはＣＨ_２である。）を、式ＶＩＩＩのカルボン酸誘導体

（式中、Ｌ^０及びＬ^００は、共にクロロ、ＯＣＣｌ_３、イミダゾリル又はスクシンイミジルオキシを表すか、又はＬ^０はクロロを表し、かつＬ^００はＯＣＣｌ_３を表す。）と、一般的反応技術４を用いて反応させるか；又は
ｆ） 式ＩＸの化合物

（式中、ＰＧは、４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル又は３，４−ジメトキシベンジルを表す。）を脱保護する（脱保護反応は、ＴＦＡ、ＴｆＯＨ又はＴＦＡとＴｆＯＨの組み合わせ等の酸性条件を用いて、２０℃から１００℃の間の範囲の温度にて行うことができる。）；
ことによって製造することができる。

このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。

さらに、式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、ジアステレオマーは、当業者に知られた方法、例えばＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。ジアステレオマーの混合物は、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。

式Ｉの化合物の製造において用いられる中間体の製造：
式ＩＩの化合物：
式ＩＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。

スキーム１において、ＰＧ^１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ又はＦｍｏｃ等のアミン保護基であり、Ｌ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｆを表す。

式Ｉ−１の化合物を、式Ｉ−３の化合物と、一般的反応技術５を用いて反応させ、式Ｉ−２の中間体を与える。一般的反応技術６を用いて保護基を除去し、式ＩＩの化合物を与える。

式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物：
式ＩＩＩａの化合物は、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ２００４／０５８１４４、ＷＯ２００６／０２１４４８、ＷＯ２００７／０１６６１０、ＷＯ２００７／１０７９６５及びＷＯ２０１０／０４１１９４に記載の通りにして、又はこれら記載の方法に類する方法により製造することができる。式ＩＩＩｂの化合物は、ＷＯ２００７／０７１９３６及びＷＯ２０１０／０４１１９４に記載の通りにして、又はこれら記載の方法に類する方法により製造することができる。

式ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃの化合物：
式ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃの化合物は、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ２００６／０２０４７、ＷＯ２００６／２１４４８及びＷＯ２００６／０３２４６６に記載の通りに製造することができる。

式Ｖの化合物：
ＫがＫａを表し、ＡがＣＨ_２を表し、ＵがＣＨであり、Ｖ又はＷがＮである、式Ｖの化合物は、ＷＯ２００５／１６９１６及びＷＯ２００５／１０８３８９に記載の通りに製造することができる。他のアザアイソスターは、これら記載の方法に類する方法により製造することができる。

ＫがＫｂを表す、式Ｖの化合物は、ＷＯ２００６／１３７４８５、ＷＯ２００７／１３８９７４、ＷＯ２００９／０９７００及びＷＯ２００９／６９５８９に記載の通りに製造することができる。

ＫがＫｃを表す、式Ｖの化合物は、一般的反応技術７を用いて、対応する第一級アルコールの酸化により製造することができる。前駆体（Ｖｃ＝ＮかつＷｃ＝ＣＨ）は、ＷＯ２００８／１２５５９４及びＷＯ２０１０／０４１１９４に記載の通りに得ることができる。

ＫがＫｄを表す、式Ｖの化合物は、一般的反応技術７を用いて、対応する第一級アルコールの酸化により製造することができる。前駆体（Ｖｄ＝ＮかつＷｄ＝ＣＨ）は、ＷＯ２００９／１０４１４７に記載の通りに得ることができる。アザアイソスター（例えば、Ｖｄ＝ＣＨかつＷｄ＝Ｎ）は、当該記載の方法と同様にして得ることができる。

式ＶＩの化合物：
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することができる。

スキーム２において、ＬＧは、ＯＴｆ、ＯＭｓ、ＯＴｆ又は臭素、塩素若しくはヨウ素等のハロゲンを表す。

式ＶＩの化合物は、一般的反応技術８を用いて、式ＩＩ−１の化合物から製造することができる。

式ＶＩＩの化合物：
式ＶＩＩの化合物は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。

スキーム３において、Ｇは式ＶＩＩにおいて定義した通りであり、ＰＧ^１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ又はＦｍｏｃ等のアミン保護基であり、Ｋは式Ｉにおいて定義した通りであるが、ただし、ＡはＣＨ_２を表す。

式ＩＩＩ−１の化合物は、一般的反応技術６を用いて、脱保護することができ（スキーム３）、式ＩＩＩ−２の中間体を与える。次いで、式ＶＩＩの化合物の形成は、式Ｉの化合物の製造法において、ＡをＣＨ_２とし、セクションａ）、ｃ）、ｄ）及びｆ）においてそれぞれ式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ及びＶＩの前駆体を用いることにより行うことができる。

式ＶＩＩＩの化合物：
式ＶＩＩＩの化合物は市販されている。

式ＩＸの化合物：
式ＩＸの化合物は、下記のスキーム４に要約する通りに製造することができる。

スキーム４において、ＰＧは、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル又は３，４−ジメトキシベンジルを表し、ＰＧ^１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ又はＦｍｏｃ等のアミン保護基であり、Ｌ^２は、ＯＴｆ又はＣｌ、Ｂｒ若しくはＩ等のハロゲンを表す。

式Ｉ−１の化合物は、一般的反応技術５を用いて、Ｌ^２が、ＯＴｆ又はＣｌ、Ｂｒ若しくはＩ等のハロゲンを表す、式ＩＶ−１の化合物と反応させることができる（スキーム４）。式ＩＶ−２の中間体の保護基ＰＧ^１を、一般的反応技術６を用いて除去すると式ＩＶ−３の中間体を与え、これは、式Ｉの化合物の製造法において、ＡをＣＨ_２とし、セクションａ）、ｃ）、ｄ）及びｆ）においてそれぞれ式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、Ｖ及びＶＩの前駆体を用いることにより、さらに式ＩＸの誘導体に変換される。

構成要素の合成：
式Ｉ−１の化合物：
式Ｉ−１の化合物は、下記のスキーム５に要約する通りに製造することができる。

スキーム５において、ＰＧ^１は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基を表す。
式Ｖ−１の誘導体（ＰＧ^１がＣｂｚ又はＢｏｃを表すものであれば市販されている。）は、一般的反応技術４を用いて、式ＶＩＩＩの誘導体と反応させることができる。

式Ｉ−３の化合物：
式Ｉ−３の化合物は、市販されているか（ＧはＧａを表す。）、又はＷＯ２００８／００９７００（ＧはＧｃを表す。）、ＷＯ２００９／７１８９０、ＷＯ２０１０／３０７８２、ＷＯ２０１０／４１１９４又はＷＯ２０１１／０５７８９２（ＧはＧｄを表す。）に従って製造することができる。

式ＩＩ−１の化合物
ＫがＫａを表す式ＩＩ−１の化合物は、一般的反応技術９を用いて、対応するアルデヒドの還元により得ることができる。必要なアルデヒドは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５７）、３０６６−３０７１、ＷＯ０２／０８９７４９、ＷＯ２００３／０５０１３２、ＷＯ２００５／１０８３８９、ＷＯ２００５／０１６９１６に従って、又はこれら記載の方法と同様にして製造することができる。

ＫがＫｂを表す式ＩＩ−１の化合物は、ＷＯ２００６／１３７４８５、ＷＯ２００７／１３８９７４、ＷＯ２００８／００９７００及びＷＯ２００９／０６９５８９に従って得ることができる。

ＫがＫｃを表す式ＩＩ−１の化合物は、一般的反応技術９を用いて、対応するアルデヒドの還元により得られる。必要なアルデヒドは、ＷＯ２０１０／４１１９４に従って、又はこれら記載の方法と同様にして製造される。

ＫがＫｄを表す式ＩＩ−１の化合物は、一般的反応技術９を用いて、対応するアルデヒドの還元により得ることができる。必要なアルデヒドは、ＷＯ２００８／０３６９０及びＷＯ２００９／１０４１４７に従って、又はこれら記載の方法と同様にして製造することができる。

式ＩＩＩ−１の化合物：
式ＩＩＩ−１の化合物は、下記のスキーム６に要約する通りに製造することができる。

スキーム６において、Ｇは、式Ｉに定義した通りである。ＰＧ^１及びＰＧ^２は、Ｂｏｃ、ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ等のオルソゴナルアミン保護基である。Ｌ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆである。

式ＶＩ−２の化合物は、一般的反応技術８を用いて、式ＶＩ−１の化合物（ＰＧ^１がＣｂｚ又はＢｏｃを表すものであれば市販されている。）から得ることができる（スキーム６）。式ＶＩ−３の化合物を、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中、水素化ナトリウムと反応させることにより得られる式ＶＩ−３の化合物のナトリウム化アニオンは、続けて２５℃から１００℃の間の範囲の温度、特に６０℃にて、式ＶＩ−２の化合物と反応させると、直接式ＩＩＩ−１の化合物を与える。必要であれば、保護基ＰＧ^２は、一般的反応技術６を用いて除くことができる。

式ＩＶ−１の化合物：
式ＩＶ−１の化合物は、下記のスキーム７に要約する通りに製造することができる。

スキーム７において、Ｌ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、ＰＧは、４−メトキシベンジル又は３，４−ジメトキシベンジル等のアミン保護基であり、Ｑ’はＯ又はＳを表し、ＭはＮ又はＣＨを表す。

式ＶＩＩ−１の化合物は、Ｃｓ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１００℃の間の範囲の温度にて、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル又は３，４−ジメトキシベンジルクロリドと反応させることができ、式ＩＶ−１の化合物を与える。

式Ｖ−１の化合物：
ＰＧ^１がＢｏｃである式Ｖ−１の化合物は市販されている。他のアナログは、一般的反応技術１０を用いて、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−ピペリジノール（ＷＯ２００５／０００８３８に従って製造。）から製造することができる。

式ＶＩ−３の化合物：
式ＶＩ−３の化合物は、ＷＯ２００４／０９５６２、ＷＯ２００７／１０７９６５、ＷＯ２００８／１２６０２４及びＷＯ２００９／１０４１５９に従って製造することができ、又は（ＰＧ^２がＢｏｃを表す場合には）下記のスキーム８に記載の通りに製造することができる。

スキーム８において、Ｇは、Ｇａ、Ｇｂ又はＧｃを表す。

ＧがＧｃを表し、ＰＧ^２がＢｏｃを表す、式ＶＩ−３の化合物は、対応する式ＶＩＩＩ−１の酸から、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応を介して、製造することができる。式ＶＩＩＩ−１の化合物は、２−メチル−２−プロパノール中、ＴＥＡの存在下、５０℃と還流の間の温度にて、例えばＤＰＰＡと反応させることができる。あるいは、式ＶＩ−３の化合物は、一般的反応技術１０を用いて、式ＶＩＩＩ−２の化合物から製造することができる。

式ＶＩＩ−１の化合物：
式ＶＩＩ−１の化合物は、市販されているか、又は、ＷＯ２０１０／０４１１９４及びＷＯ２０１０／３０７８２に従って製造することができる。

式ＶＩＩＩ−１の化合物：
式ＶＩＩＩ−１の化合物は、市販されているか、又は、ＷＯ２００４／５８１４４、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ２００６／１０５２８９、ＷＯ２００７／１６６１０又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６８）、３３（１）、４５６−４５７に従って製造することができる。ＧがＧｃを表す場合には、一般的反応技術１１を用いて、下記のスキーム９に示すような対応するエステルのけん化によっても得ることができる。必要なエステルは、ＷＯ２００７／０８１５９７に従って製造することができる。

スキーム９において、ＱはＯ又はＳであり、Ｒはアルキルである。
式ＶＩＩＩ−２の化合物：
式ＶＩＩＩ−２の化合物は、市販されているか、又は、ＷＯ２００７／１００７５８、ＷＯ２００７／１０７９０５又はＷＯ２０１０／３０７８２に従って製造することができる。

実験の部
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
ａｑ． 水溶液
ＢＩＮＡＰ （±）−（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス
（ジフェニルホスフィン）
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−
２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Ｃｙ シクロヘキシル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
Ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセタミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＳＩ 電子スプレーイオン化
ｅｑ． 当量
エーテル ジエチルエーテル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰｒ １，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン
ＪｏｓｉＰｈｏｓリガンド （Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホス
フィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチル−フェニ
ル）ホスフィン又は（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ
フェニルホスフィン又は（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−
（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
Ｍｓ メタンスルホニル（メシル）
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｄ／ＣａＣＯ_３ 水酸化パラジウム炭酸カルシウム
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ 水酸化パラジウム炭素
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロ
ピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ パラ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ ピリジン
Ｑ−Ｐｈｏｓ １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルホスフィノ）フェロセン
ｑｕａｎｔ． 定量的
ｒａｃ ラセミ
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム
（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体
ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ ２−（ジメチルアミノメチル）フェロセン−１−イル−パラジウム
（ＩＩ）クロリド ジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−
ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＧ １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ｔ_Ｒ 保持時間
Ｔｓ パラ−トルエンスルホニル
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−
ジメチルキサンテン
Ｘ−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−
トリイソプロピルビフェニル

一般的反応技術：
一般的反応技術１（ピペリジン誘導体のアルケンへの付加）：
ピペリジン誘導体のアルケンへの付加は、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰ等の種々の溶媒中、ＴＭＧ等の促進剤の存在下、６０℃から１００℃の間の範囲の温度にて行うことができる。

一般的反応技術２（ピペリジン誘導体のエポキシドへの付加）：
ピペリジン誘導体のエポキシドへの付加は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の種々の溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３等の無機塩基及びＬｉＣｌＯ_４等のＬｅｗｉｓ酸の存在下、６０℃と１００℃の間の範囲の温度にて行うことができる。

一般的反応技術３（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒドとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ_４若しくはＮａ_２ＳＯ_４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＮＭＰ，ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量又は理論量の酸（通常、ＡｃＯＨ又はｐ−ＴｓＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化により還元される。反応は、−１０から＋１１０℃の間、好ましくは０から６０℃の間にて行
われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。

一般的反応技術４（環式カーバメートの形成）：
アミノアルコール誘導体を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール又は炭酸ジ−Ｏ−スクシニルと反応させた。反応は、好ましくは、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、ＴＥＡ又はピリジン等の有機塩基の存在下、−７８℃から＋８０℃の間の温度範囲にて行われる。

一般的反応技術５（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング）：
ハライド又はトリフレートである芳香族パートナーを、パラジウム触媒の存在下、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中、必要な７−保護オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン誘導体と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ_３又はＰ（ｔＢｕ）_３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｘ−Ｐｈｏｓ又はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、ジホスフィンキレート（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ ｓｉｔｕで製造することもできる。それに代えて、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ）又はＮ−ヘテロ環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。あるいは、上記のパートナー間の銅触媒カップリング反応を、ヨウ化銅等の銅（Ｉ）源、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン等のリガンド、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基を用いて、ジオキサン等の溶媒中、５０℃と還流温度の間の範囲の温度にて行うことができる。

一般的反応技術６（アミン保護基の除去）：
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ）上での水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去される。Ａｌｌｏｃ基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の作用により０℃から＋５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で除かれる。Ｆｍｏｃ基は、ＤＭＦ中のピペリジン等の温和な塩基性条件下で除去される。Ｎ−アセチル保護基は、ａｑ．ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中のＮａ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の塩基性条件下又はＴＨＦ中のａｑ．ＨＣｌ等の酸性条件下で除去される。Ｎ−ベンジル保護アミンは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）_２）上での水素化分解により脱保護される。２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル又は４−メトキシベンジル保護基は、ＴＦＡとの反応により除去することができる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３^ｒｄ Ｅｄ １９９９、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。

一般的反応技術７（アルコールの酸化）：
ＤＣＭ又はＴＨＦ等の有機溶媒中に溶解したアリル性又はベンジル性第一級アルコールを、ＭｎＯ_２により対応するアルデヒドへと酸化させる。さらなる方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２^ｎｄ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９；Ｓｅｃｔｉｏｎ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ ｋｅｔｏｎｅｓ、ｐ．１２３４−１２３６中に見出すことができる。

一般的反応技術８（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃から＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ_２Ｏ又はＭｓ_２Ｏを用いることもできる。これらのスルホネートは、ＮａＩ又はＮａＢ等のハロゲン化ナトリウムと、ＭｅＣＮ中又はＤＭＦ中で、４０℃から１２０℃の間にて反応させることができ、対応するヨウ化物誘導体を与える。あるいは、対応する臭化物又は塩化物はまた、対応するアルコール誘導体を、それぞれＰＢｒ_３又はＰＣｌ_３と反応させることにより得ることができる。

一般的反応技術９（アルデヒドとケトンの還元）：
ケトン又はアルデヒドは、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ_４又はＬＡＨ等のホウ素又は水素化アルミニウム還元剤により、ＴＨＦ等の溶媒中で、−２０℃から＋４０℃の間にて還元される。カルボニル基を還元するさらなる一般的方法、並びに不斉還元法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ １９９９、Ｓｅｃｔｉｏｎ ａｌｃｏｈｏｌｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｌｓ、ｐ．１０５７−１０８７及びｐ．１０９７−１１１０に記載されている。

一般的反応技術１０（アミンの保護）：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＦｍｏｃクロリドと反応させることにより得られる。他のアミン保護基を導入するさらなる方策は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（出版元：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。

一般的反応技術１１（エステルの加水分解）：
メチル及びエチルエステルは、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ又はＫＯＨ等の水酸化アルカリを用いたけん化により、ベンジルエステルは、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化により脱保護される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、（ニートの又はＤＣＭ等の有機溶媒で希釈した）ＴＦＡ、又はＨＣｌのジオキサン等の有機溶媒溶液による処理で脱保護される。

詳細な合成手順
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚ ＶＡＲＩＡＮ ＧＥＭＩＮＩ分光計上で記録し、表記の重溶媒のシグナルと比較して示す（δ ＣＤＣｌ_３：７．２６ｐｐｍ及びδ ＤＭＳＯ：２．５４ｐｐｍ）。多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。

分取用ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ製ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムにより行った。下記の条件を使用した：
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％酸性又は塩基性添加物；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％酸性又は塩基性添加物；
勾配：５ｍｉｎに渡って５％Ｂから９５％Ｂへ。
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ及び／又はＥＬＳＤ。
方法Ａ：Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）：Ａ及びＢ中の添加物は０．１％ＮＨ_４ＯＨ。
方法Ｂ：Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（酸性条件）：Ａ及びＢ中の添加物は０．１％ＨＣＯ_２Ｈ。

製造Ａ：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート：
ｒａｃ−（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．３９ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００８）、６４、２４５６−２４６４に従って製造。）をＭＥＫ（４０ｍＬ）中に混合したものを６０℃に加熱し、ＣＤＩ（３．５８ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。混合物を３ｈ撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（５％ａｑ．、４ｍＬ）を添加した。反応をｒｔにて７０ｍｉｎ進行させた。２層をデカントし、水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、塩水（ｂｒｉｎｅ）（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１へ）で精製して、表題化合物を白色の固体（２．５９ｇ）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：７．２３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１１（ｍ、１Ｈ）；３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｔｄ、Ｊ＝５．０，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．１４（ｔｄ、Ｊ＝５．０，１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．８７（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．５５−２．８０（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４）。

製造Ｂ：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
Ｂ．ｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート：
バイアルに、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＣｕＩ（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）及びトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート（製造Ａ、０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素で５ｍｉｎフラッシュした。６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．２１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ．）を乾燥ジオキサン（０．７８ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた懸濁液を１１０℃にて４０ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、セライト上でろ過した。固形物をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４９：１から１９：１へ）で精製して、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．１９ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６）。

Ｂ．ｉｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体Ｂ．ｉ（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．８ｍＬ）中に溶解したも
のをｒｔにて２０ｍｉｎ撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、８ｍＬ）の間で分画した。水層（ｐＨ＝１１）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、４ｘ１０ｍＬ）で４回抽出した。有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＣＣ（１％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、表題のアミンを白色のフォーム（０．０７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：６．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．２１（ｓ、４Ｈ）；３．９６（ｔｄ、Ｊ＝４．７，１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．４，１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．３５（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．７，１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８７（ｍ、１Ｈ）；２．３１−２．４４（ｍ、２Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４）。

製造Ｃ：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
Ｃ．ｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート：
７ｍｌ容の密封バイアルに、６−ヨード−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート（製造Ａ、０．１５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．１３４ｇ、２ｅｑ．）、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びジオキサン（２．３ｍＬ）を導入した。懸濁液を１００℃にて２日間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２ｍＬ）で希釈し、ろ過した。得られた黄色の塩をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を合わせたものを減圧下で濃縮した。残渣を精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）、表題化合物を緑がかったフォーム（０．１５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_７）。

Ｃ．ｉｉ． ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体Ｃ．ｉ（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９９％、１．０６ｍＬ）中に溶解したものを、６０℃にて１ｈ、次いで７０℃にて３ｈ撹拌した。ＴＦＡ（１．０６ｍＬ）をさらに添加し、混合物を８０℃にて一晩撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、８ｍＬ）の間で分画した。水層のｐＨを、３２％ａｑ．ＮａＯＨを用いて１２に調整し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（０．５％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０４１ｇ、収率４９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．７（ｓ、１Ｈ）；６．８４−６．９４（ｍ、３Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）；４．０１（ｔｄ、Ｊ＝４．３，１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．７，１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８７（ｍ、１
Ｈ）；２．３１−２．４４（ｍ、２Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４）。

製造Ｄ：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
Ｄ．ｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート：
７ｍｌ容の密封バイアルに、６−ヨード−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート（製造Ａ、０．１８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．００８ｍＬ、０．１ｅｑ．）、ＣｕＩ（０．０９ｇ、０．１ｅｑ．）及びジオキサン（２ｍＬ）を導入した。懸濁液を１００℃にて２日間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ろ過した。得られた黄色の塩をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を合わせたものを減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、表題化合物を緑がかったフォーム（０．２３１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）。

Ｄ．ｉｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体Ｄ．ｉ（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に溶解したものをｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、８ｍＬ）の間で分画した。水層のｐＨを３２％ＮａＯＨを加えて１２に調整し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（１０％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（０．１３４ｇ、収率８０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；５．１５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；４．０１（ｔｄ、Ｊ＝４．６，１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．６３（ｓ、２Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．７，１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．５０（ｍ、２Ｈ）；１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｍ、１Ｈ）；１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ）。

製造Ｅ：（Ｒ）−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン及び（Ｓ）−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジンの２つの表題エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。ＷＯ２００４／０５８１４
４に記載の通りにして得られたＲａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン（０．３３ｇ）を、下記のキラルＨＰＬＣ条件を用いて分離した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（Ｄａｉｃｅｌ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、０．１％ジエチルアミンの存在下）及び溶出液Ｂ（ＭｅＣＮ）の比を１：１とし、ｒｔにて、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速にて用いた。対応する画分を貯留し、濃縮して、各エナンチオマーを得た（０．１５ｇ）。両エナンチオマーの絶対的立体化学の帰属を、ＷＯ２００７／０１６６１０に記載の通りに合成した（Ｒ）−エナンチオマー基準試料のキラルＨＰＬＣ分析と比較することにより行った。
（Ｒ）−エナンチオマー：ｔ_Ｒ＝８．５ｍｉｎ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、前述と同様の勾配、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速にて）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_２Ｆ）。
（Ｓ）−エナンチオマー：ｔ_Ｒ＝１１．０ｍｉｎ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、前述と同様の勾配、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速にて）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_２Ｆ）。

製造Ｆ：ｒａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノロン
Ｆ．ｉ． ７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニルキノリン：
８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシキノリン及び（ＰＰｈ_３）_４ＰｄをＤＭＥ（１５５ｍＬ）中に溶解したものを、Ｎ_２でフラッシュした。Ｋ_２ＣＯ_３（２．６６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、水（４７ｍＬ）及び２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン（２．３１ｇ）をｒｔにて添加し、混合物を８５℃にて一晩加熱した。Ｒｔに冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＴＢＭＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、４：１）で精製して、表題のアルケンをオレンジ色の固体（３．９７ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１２Ｈ_１０ＮＯＦ）。

Ｆ．ｉｉ． Ｒａｃ−１−（７−フルオロ−２−メトキシキノリン−８−イル）エタン−１，２−ジオール：
中間体Ｆ．ｉ（１．８８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＮＭＯ（１３７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とオスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（０．０３５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて２ｈ激しく撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９：１、１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものを１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１、次いでＥＡ）で精製して、表題のジオールを黄色がかったオイル（１．８５ｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１２Ｈ_１２ＮＯ_３Ｆ）。

Ｆ．ｉｉｉ． Ｒａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン：
中間体Ｆ．ｉｉ（１．１８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトアセテート（０．７５ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．７６３ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に取り、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をｒｔにて１ｈ激しく撹拌した。水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、２相を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）でもう一度抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題のエポキシドを黄色がかったオイル（０．９８ｇ、収率９０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：７．９５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝
５．８，８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．９，４．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０８（ｓ、３Ｈ）；３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝０．７，２．９，５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９，５．５，８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１２Ｈ_１０ＮＯ_２Ｆ）。

製造Ｇ：ｒａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノキサリン：
Ｇ．ｉ． ７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニルキノキサリン：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１５４ｇ、４３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に懸濁し、０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（４４．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）を一度に添加し、黄色の懸濁液を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌した後、６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−５−カルバルデヒド（７１ｇ、３４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５０ｍＬ）中に溶解したものを、７０ｍｉｎに渡って滴下した。混合物を０℃にて６０ｍｉｎ撹拌した。Ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、Ｈｅｐｔ／ＥＡ（２：１）混合物を溶出液として用いてシリカゲルのプラグ（２ｘ２５０ｇ）で２回ろ過して精製し、表題のアルケンをオレンジ色の固体（６２．７ｇ、収率８９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．６，９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１，１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．３，１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｔ、Ｊ＝１．８，１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）。

Ｇ．ｉｉ．Ｒａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノキサリン：
中間体Ｇ．ｉ（６０．２ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｆ、工程Ｆ．ｉｉ及びＦ．ｉｉｉに記載の手順（ジヒドロキシ化：収率８４％、エポキシド形成：収率８６％）を用い、表題のエポキシドを無色の固体（３９．８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．４，１０．１Ｈｚ、１Ｈ） ４．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．９，４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）；３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝０．５，２．９，５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）。

製造Ｈ：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２０１０／０４１１９４に記載の通りに製造、０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート（製造Ａ、０．３０８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉ及びＤ．ｉｉに記載の手順（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング：収率９５％、Ｂｏｃ脱保護：収率６３％）を用い、表題化合物をオレンジ色のフォーム（０．２５５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５）。

製造Ｉ：ｒａｃ−（４ａＳ^＊，８ａＳ^＊）−３−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
Ｉ．ｉ． ６−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［
１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン：
６−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２０１０／０４１１９４に記載の通りに製造、０．８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＰＭＢ−Ｃｌ（０．６１ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に懸濁したものを、ｒｔにて４ｈ撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（１５ｍＬ）で１回抽出し、有機層を合わせたものを塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣（１．３９ｇ）をエーテル／Ｈｅｐｔの混合物（２：３）中で結晶化した。ろ過後、表題化合物をオレンジ色の固体（１．２ｇ、収率９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、３Ｈ）；６．７９−６．８５（ｍ、２Ｈ）；５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２ＣｌＳ）。

Ｉ．ｉｉ． Ｒａｃ−（４ａＳ^＊，８ａＳ^＊）−３−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：中間体Ｉ．ｉ（１７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉ及びＤ．ｉｉに記載の手順（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング：収率７３％、Ｂｏｃ脱保護：収率７９％）を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．１３２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）；６．７８−６．８３（ｍ、２Ｈ）；５．１９（ｓ、２Ｈ）；３．９４（ｔｄ、Ｊ＝４．８，１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．７５（重複ｄｄ、Ｊ＝５．３，１１．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７２（ｓ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．０８−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．４４（ｍ、３Ｈ）；１．６５−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．１６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）。

製造Ｊ：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
市販の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉ及びＤ．ｉｉに記載の手順（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング：収率６７％、Ｂｏｃ脱保護：収率１００％）を用い、表題化合物をベージュ色のフォーム（７３ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：７．７４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６−４．４０（ｍ、２Ｈ）；４．２１−４．２６（ｍ、２Ｈ）；４．０２（ｔｄ、Ｊ＝４．７，１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．３６−３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；２．３６−２．４７（ｍ、２Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｍ、１Ｈ）；１．１６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９１．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４）。

製造Ｋ：ｒａｃ−（４ａＳ^＊，８ａＳ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉ及びＤ．ｉｉに記載の手順（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング：収率１８％、Ｂｏｃ脱保護：収率６２％）を用
い、表題化合物を白色の固体（３３ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：７．４４（ｓ、１Ｈ）；４．４７−４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．３５−４．４１（ｍ、２Ｈ）；３．９８−４．０９（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．４７（ｍ、２Ｈ）；１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_４）。

製造Ｌ：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
Ｌ．ｉ． Ｒａｃ−（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
ｒａｃ−（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００８）、６４、２４５６−２４６４に記載の通りに製造、０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カーバメート（ＷＯ２００９／１０４１５９に記載の通りに製造、０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、０．０４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加し、混合物をｒｔにて２ｈ激しく撹拌した。ＮａＨ（０．０３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をさらに添加した。さらに２時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．１５ｇ、収率６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５）。

Ｌ．ｉｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−カルボキシレート：
中間体Ｌ．ｉ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁したものに、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を添加した。混合物を−７８oＣに冷却し、トリホスゲン（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．５４ｅｑ．）をＤＣＭ（０．８ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。溶液をこの温度にて１ｈ撹拌した。水（６ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、表題の生成物を白色のフォーム（０．１２ｇ、収率７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６）。

Ｌ．ｉｉｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体Ｌ．ｉｉ（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（３．３ｍＬ）中に溶解したものをｒｔにて２ｈ撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、３０ｍＬ）の間で分画した。水層を同じ混合物でさらに２回（２ｘ１５ｍＬ）抽出した。有機層を合わせたものを塩水（８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１＋０．５％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、表題化合物をベージュ色の固体（０．０６ｇ、収率７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｓ、１Ｈ）；４．３１−４．３５（ｍ、２Ｈ）；４．２４−４．２９（ｍ、２Ｈ）；３．８７−４．０１（ｍ、２Ｈ）；３．３１（重複ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．６，１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．４７（ｍ、２Ｈ）；１．７１−１．９１（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４）。

製造Ｍ：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（ＷＯ２００７／０７１９３６に記載の通りに製造、２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉ（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング：収率７０％）及び製造Ｌ、工程Ｌ．ｉｉ（Ｂｏｃ脱保護：収率３２％）に記載の手順を用い、表題化合物をベージュ色の固体（７６ｍｇ）として得た。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１＋０．５％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：７．８０（ｓ、１Ｈ）；４．５５−４．６０（ｍ、２Ｈ）；３．９７−４．０８（ｍ、２Ｈ）；３．４４（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．２６−３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．５０（ｍ、２Ｈ）；２．３４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ）。

実施例１及び２：（４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン及び（４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
１／２．ｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
オキサジノン部分をアルケンへ付加する典型的手順
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０６２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と中間体Ｂ．ｉｉ（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中に溶解したものに、１滴のＴＭＧを添加した。混合物を９０℃にて２４ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨから１９：１＋０．５％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨへ）で精製して、所望の化合物を黄色がかったフォーム（０．０６ｇ、収率４０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．７６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．２０（ｓ、４Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；４．０２（重複ｍ、１Ｈ）；３．２５−３．４５（ｍ、５Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７６−２．８４（ｍ、２Ｈ）；２．０５−２．２０（ｍ、２Ｈ）；１．６８−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２
７Ｎ_４Ｏ_５Ｆ）。

１／２．ｉｉ． （４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン及び（４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
化合物１／２．ｉ（０．０６ｇ）を、下記のキラルＨＰＬＣ条件を用いて分離した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラム、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、０．１％ジエチルアミンの存在下）と溶出液Ｂ（ＭｅＣＮ）の比を４／１とし、ｒｔにて、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速とした。それぞれの画分を貯留し、濃縮して、各エナンチオマーを得た（０．０２ｇ）。

エナンチオマー１：ｔ_Ｒ＝１０．５６ｍｉｎ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、前述と同様の勾配）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．７６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．２０（ｓ、４Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；４．０２（重複ｍ、１Ｈ）；３．２５−３．４５（ｍ、５Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７６−２．８４（ｍ、２Ｈ）；２．０５−２．２０（ｍ、２Ｈ）；１．６８−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_５Ｆ）。

エナンチオマー２：ｔ_Ｒ＝１２．５５ｍｉｎ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、前述と同様の勾配）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_５Ｆ）。

実施例３：（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（立体異性体の混合物）：
オキサジノン部分によりエポキシド開環を行う典型的手順
中間体Ｂ．ｉｉ（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とｒａｃ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）をＤＭＦ（０．３８ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）と過塩素酸リチウム（０．０１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を８０℃にて１８ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、セライト上でろ過した。固形物をＥＡ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０３７ｇ、収率７１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．７７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８０−６．８５（ｍ、２Ｈ）；６．７６（ｍ、１Ｈ）；５．８１（ｍ、１Ｈ）；５．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．４，４．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２１（ｓ、４Ｈ）；４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．３４−３．４８（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；２．８１−２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．３２（ｍ、２Ｈ）；１．６８−１．８９（ｍ、２Ｈ）
；１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６）。

実施例４：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０２１５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ．（０．０３３５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０１７ｇ、収率３１％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１＋０．５％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．６６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３−６．８３（ｍ、３Ｈ）；４．２１（ｓ、４Ｈ）；４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．２５−３．４９（ｍ、５Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７９−２．８８（ｍ、２Ｈ）；２．０４−２．２１（ｍ、２Ｈ）；１．７０−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．２３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５）。

実施例５：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（２５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と中間体Ｃ．ｉｉ（３７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（５４ｍｇ、収率９％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．７６（ｓ、１Ｈ）；８．８０（ｓ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５−６．９６（ｍ、３Ｈ）；４．５７（ｓ、２Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）；３．２９−３．５０（ｍ、５Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．８０−２．８７（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）；２．１２（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_５Ｆ）。

実施例６：（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（２ＲＳ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（立体異性体の混合物）：
ｒａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン（０．０２５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ．（０．０３１ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３に記載の手順を用いて、表題化合物をガムとして得た（残留ＤＭＦを依然として含む；０．０４１ｇ、収率７６％）。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１３：１＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．８０（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ａｐｐ．ｄｄ、Ｊ＝１．３，９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝３．１，９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３−６．８４（ｍ、３Ｈ）；６．０３（ｍ、１Ｈ）；５．５６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２（ｓ、４Ｈ）；４．０７（ｓ、１．５Ｈ）
；４．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．９５（ｔｄ、Ｊ＝４．２，９．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．８８（ｔｄ、Ｊ＝４．２，９．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．２９−３．４６（ｍ、３．５Ｈ）；３．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）；２．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．２，１２．７Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．８６（ｍ、０．５Ｈ）；２．０７−２．２７（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_６Ｆ）。

実施例７：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７．ｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル）−３−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０３３ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｄ．ｉｉ（０．０７０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０５３ｇ、収率５２％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１＋０．５％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６４４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_３４Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_５ＦＳ）。

７．ｉｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体７．ｉ（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９９％、０．３８ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ、５０ｅｑ．）中に溶解したものに、濃縮ＨＣｌ（０．００３ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、８ｍＬ）の間で分画した。水層（ｐＨ＝１２、８Ｎ ＮａＯＨを用いて調整）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４９：１＋０．２％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨからＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨへ）で精製して、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０３８ｇ、収率７４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．５７（ｓ、１Ｈ）；８．７６（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１−６．９８（ｍ、２Ｈ）；４．０９（重複ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．４４（ｓ、２Ｈ）；３．２８−３．５４（ｍ、５Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７７−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．０６−２．２３（ｍ、２Ｈ）；１．７０−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．２３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_４ＦＳ）。

実施例８：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体Ｂ．ｉｉ（０．０４８ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（０．１ｍＬ）中に溶解したものに、２−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ
）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造、０．０３８ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加し、混合物をｒｔにて一晩撹拌した。さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０３５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２５ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）を介して精製し、表題の生成物を白色のフォーム（０．０４２ｇ、収率５１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７４−６．９０（ｍ、４Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．２９−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）；４．０７（ｍ、１Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．３１−３．４９（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７１（ｍ、２Ｈ）；２．０４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_６）。

実施例９：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．０４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０５０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例８に記載の手順を用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０３９ｇ、収率４６％）として得た。粗製物質を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．０３（ｓ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９５−７．０４（ｍ、２Ｈ）；６．７３−６．８５（ｍ、３Ｈ）；４．２８−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）；４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．３０−３．４８（ｍ、３Ｈ）；２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．６６−２．７５（ｍ、２Ｈ）；２．０１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６）。

実施例１０：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造、０．０４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０５０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例８に記載の手順を用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０５７ｇ、収率６７％）として得た。粗製物質を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７０−６．８４（ｍ、４Ｈ）；６．４９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）；４．０３（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．３０−３．４９（ｍ、３Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．８０（ｍ、２Ｈ）；２．０５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６）。

実施例１１：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造、０．０４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０５０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例８に記載の手順を用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０５３ｇ、収率６３％）として得た。粗製物質を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．１１−８．１４（ｍ、２Ｈ）；６．７２−６．８５（ｍ、４Ｈ）；４．３７−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）；４．００（ｍ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．２５−３．４６（ｍ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．０３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６）。

実施例１２：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造、０．０４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０５０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例８に記載の手順を用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０４６ｇ、収率５４％）として得た。粗製物質を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８−６．８３（ｍ、４Ｈ）；４．３７−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．９９（ｍ、１Ｈ）；３．２６−３．４８（ｍ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．８１（ｍ、２Ｈ）；２．０３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６）。

実施例１３：（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
（Ｒ）−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン（製造Ｅ，（Ｒ）−エナンチオマー、０．０４８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０６０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３に記載の手順を用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０５９ｇ、収率５６％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．８０（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ａｐｐ．ｄｄ、Ｊ＝１．３，９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝３．１，９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３−６．８４（ｍ、３Ｈ）；６．０３（ｍ、１Ｈ）；５．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．１，５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２（ｓ、４Ｈ）；４．０７（ｓ、１．５Ｈ）；４．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．９５（ｔｄ、Ｊ＝４．２，９．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．８８（ｔｄ、Ｊ＝４．２，９．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．２９−３．４６（ｍ、３．５Ｈ）；３．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）；２．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．２，１２．７Ｈｚ、
０．５Ｈ）；２．８６（ｍ、０．５Ｈ）；２．０７−２．２７（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_６Ｆ）。

実施例１４及び１５：（４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン及び（４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
１４／１５．ｉ． （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
（Ｓ）−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン（製造Ｅ，（Ｓ）−エナンチオマー、０．０４８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０６０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３に記載の手順を用いて、表題化合物（０．０６４ｇ、収率６１％）を灰白色のフォームとして製造した。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．８０（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ａｐｐ．ｄｄ、Ｊ＝１．３，９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝３．１，９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３−６．８４（ｍ、３Ｈ）；６．０３（ｍ、１Ｈ）；５．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．１，５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２（ｓ、４Ｈ）；４．０７（ｓ、１．５Ｈ）；４．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．９５（ｔｄ、Ｊ＝４．２，９．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．８８（ｔｄ、Ｊ＝４．２，９．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．２９−３．４６（ｍ、３．５Ｈ）；３．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）；２．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．２，１２．７Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．８６（ｍ、０．５Ｈ）；２．０７−２．２７（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_６Ｆ）。

１４／１５．ｉｉ． （４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン及び（４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体１４／１５．ｉ（０．０５２ｇ）を、下記のキラルＨＰＬＣ条件を用いて分離した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラム、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、０．１％ジエチルアミンの存在下）と溶出液Ｂ（ＭｅＣＮ）の比を１／９とし、ｒｔにて、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速とした。対応する画分を貯留し、濃縮して、各エナンチオマーを得た（０．０２２ｇ）。

エナンチオマー１：ｔ_Ｒ＝８．９０ｍｉｎ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、前述と同様の勾配、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速にて）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．８０（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ａｐｐ．ｄｄ、Ｊ＝１．３，９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３−６．８４（ｍ、３Ｈ）；６．０３（ｍ、１Ｈ）；
５．５６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２（ｓ、４Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．９５（ｔｄ、Ｊ＝４．２，９．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）；２．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．２，１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．１７（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．６４−１．８３（ｍ、２Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_６Ｆ）。

エナンチオマー２：ｔ_Ｒ＝１３．１０ｍｉｎ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、前述と同様の勾配、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速にて）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．８０（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ａｐｐ．ｄｄ、Ｊ＝１．３，９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３−６．８４（ｍ、３Ｈ）；６．０３（ｍ、１Ｈ）；５．５６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２（ｓ、４Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｔｄ、Ｊ＝４．２，９．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．２７−３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．００（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．６４−１．８３（ｍ、２Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_６Ｆ）。

実施例１６：（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（２ＲＳ）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（立体異性体の混合物）：
ｒａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン（製造Ｆ、０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３に記載の手順を用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０６５ｇ、収率７４％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１３：１＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１０．４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_６Ｆ）。

実施例１７：（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（２ＲＳ）−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（立体異性体の混合物）：
ｒａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノキサリン（０．０１４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３に記載の手順を用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０１３ｇ、収率４３％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）；６．６９−６．８２（ｍ、３Ｈ）；５．９４（ｍ、１Ｈ）；５．２５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１９（ｓ、４Ｈ）；４．０６（ｓ、１．５Ｈ）；４．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；３．３２−３．４３（ｍ、２Ｈ）；２．７８−３．１６（ｍ、４Ｈ）；２．０７−２．２７（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_６Ｆ）。

実施例１８：（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキ
サジン−２−オン（立体異性体の混合物）：
２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノキサリン（ＷＯ２０１０／０４１１９４に記載の通りに製造、０．０２８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３に記載の手順を用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０４２ｇ、収率６２％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ａｐｐ．ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．３，８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３−６．８４（ｍ、３Ｈ）；５．８０（ｍ、１Ｈ）；５．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．１，４．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２１（ｓ、４Ｈ）；４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．３２−３．４９（ｍ、２．５Ｈ）；３．２５（ｍ、０．５Ｈ）；３．１１（ｍ、０．５Ｈ）；２．９５（ｍ、０．５Ｈ）；２．７４−２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．１２−２．３０（ｍ、２Ｈ）；１．６６−１．８７（ｍ、２Ｈ）；１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６）。

実施例１９：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
１９．ｉ． （４ａＳ，８ａＳ）−７−（２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル）−３−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｈ．ｉｉ（０．０７０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０７９ｇ、収率６４％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４９：１＋０．２％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_３３Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_６Ｆ）。

１９．ｉｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体１７．ｉ（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＦＡ（０．４９ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ、５０ｅｑ．）とトリフルオロメタンスルホン酸（０．１１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、８ｍＬ）を注意深く添加した。２層を分離した。３２％ＮａＯＨを加えて水層のｐＨを１２に調整した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．０６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１１．１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．７６（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｓ、２Ｈ）；４．０５（重複ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．８９（ｍ、１Ｈ）；３．２７−３．３８（ｍ、５Ｈ）；２．７８−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．０２−２．２４（ｍ、２Ｈ）；１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ
_６Ｏ_５Ｆ）。

実施例２０及び２１：（４ａＲ，８ａＲ）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン及び（４ａＳ，８ａＳ）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２０／２１．ｉ． Ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｈ．ｉｉ（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉ（アルケン付加：収率８４％）及び実施例１９、工程１９．ｉｉ（ＰＭＢ脱保護：収率８８％）に記載の手順を用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０５０ｇ）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．８４（ｓ、１Ｈ）；８．７７（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１−４．１１（重複ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．２８−３．３８（ｍ、４Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．７０−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．０７−２．２６（ｍ、２Ｈ）；１．７２−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_４ＦＳ）。

２０／２１．ｉｉ． （４ａＲ，８ａＲ）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン及び（４ａＳ，８ａＳ）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体２０／２１．ｉ（０．０４２ｇ）を、下記のキラルＨＰＬＣ条件を用いて分離した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ（Ｄａｉｃｅｌ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラム、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、０．１％ジエチルアミンの存在下）と溶出液Ｂ（ＭｅＣＮ）の比を１／９とし、ｒｔにて、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速とした。対応する画分を貯留し、濃縮して、各エナンチオマーを得た（０．００６ｇ）。

エナンチオマー１：ｔ_Ｒ＝７．４５ｍｉｎ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ（Ｄａｉｃｅｌ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、前述と同様の勾配、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速にて）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．８４（ｓ、１Ｈ）；８．７７（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１−４．１１（重複ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．２８−３．３８（ｍ、４Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．７０−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．０７−２．２６（ｍ、２Ｈ）；１．７２−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_４ＦＳ）。

エナンチオマー２：ｔ_Ｒ＝１３．１０ｍｉｎ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ（Ｄａｉｃｅｌ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）前述と同様の勾配、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速にて）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．８４（ｓ、１Ｈ）；８．７７（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１−４．１１（重複ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．２８−３．３８（ｍ、４Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．７０−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．０７−２．２６（ｍ、２Ｈ）；１．７２−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_４ＦＳ）。

実施例２２：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０４８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｊ（０．０７２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０７８ｇ、収率６７％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．７７（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．３５−４．４０（ｍ、２Ｈ）；４．１５−４．２１（ｍ、２Ｈ）；４．０７（重複ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．２６−３．５０（ｍ、５Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７７−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．８４（ｍ、１Ｈ）；１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_５Ｆ）。

実施例２３：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｋ（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０３７ｇ、収率６６％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．７６（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４７−４．５１（ｍ、２Ｈ）；４．３６−４．４０（ｍ、２Ｈ）；４．０５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．４６（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８−３．３６（ｍ、３Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．７７−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．０８−２．２６（ｍ、２Ｈ）；１．７７−１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_５Ｆ）。

実施例２４：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３
−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０４１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｌ（０．０６１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０４７ｇ、収率４８％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．７６（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｓ、１Ｈ）；４．３１−４．３５（ｍ、２Ｈ）；４．２５−４．２９（ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；４．０３（ｍ、１Ｈ）；３．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１１．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．２６−３．３７（ｍ、４Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７６−２．８３（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．６９−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_５Ｆ）。

実施例２５：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造、０．０３８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｈ（０．０７２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７（還元的アミノ化：収率８５％）及び実施例１９、工程１９．ｉｉ（ＰＭＢ脱保護：収率８２％）に記載の手順を用い、表題化合物を無色のフォーム（０．０６０ｇ）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１１．１８（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．５６（ｍ、２Ｈ）；４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｍ、１Ｈ）；３．３０−３．３９（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．７８（ｍ、２Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_６）。

実施例２６：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造、０．０２８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ（０．０５３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７（還元的アミノ化：収率５６％）及び実施例１９、工程１９．ｉｉ（ＰＭＢ脱保護：収率６９％）に記載の手順を用い、表題化合物を無色のフォーム（０．０２４ｇ）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４−４．５８（ｍ、２Ｈ）；３．９８−４．１２（ｍ、２Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；
３．２７−３．３８（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．７８（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．７２−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．２８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ）。

実施例２７：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ビニル−１，５−ナフチリジン（０．０３０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｍ（０．０４６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０３６ｇ、収率４８％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．７６（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５−４．６０（ｍ、２Ｈ）；３．９９−４．１３（ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．２５−３．３７（ｍ、６Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７７−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）；２．１２（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．７６−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１２．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_４ＦＳ）。

実施例２８：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イル）−７−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造、０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｍ（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例８に記載の手順を用い、表題化合物を白色の固体（０．０２０ｇ、収率５０％）として得た。粗製物質を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：８．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５−４．６０（ｍ、２Ｈ）；４．３８−４．５３（ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．９９−４．１１（ｍ、２Ｈ）；３．４４（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．２５−３．３５（ｍ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７４−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）；２．１２（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．７６−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ）。

実施例２９：（Ｒ）−２−［（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルメチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（立体異性体の混合物）：
中間体Ｂ．ｉｉ（０．０５７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）中に溶解したものに、（Ｒ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メチルメタンスルホネート（ＷＯ２００９／１０４１４７に記載の通りに製造、０．０６８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて４８ｈ撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、
１０ｍＬ）の間で分画した。相を分離し、水層を同じ混合物（２ｘ１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製して、表題化合物のギ酸塩を白色の固体（０．００７ｇ、収率６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．２５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_４ＦＳ）。

実施例３０：（ＲＳ）−４−［（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルメチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン（立体異性体の混合物）：
３−フルオロ−４−メチレン−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７（５Ｈ）−オン（ＷＯ２００７／０７１９３６に記載の通りに製造、０．０５８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ．ｉｉ（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１及び２、工程１／２．ｉに記載の手順を用い、表題化合物を黄色の固体（０．０１２ｇ、収率１８％）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１＋０．５％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１２．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_５Ｆ）。

実施例３１：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造；０．０３０ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｄ（０．０５８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７（還元的アミノ化：収率７７％）及び実施例１９、工程１９．ｉｉ（ＰＭＢ脱保護：収率７６％）に記載の手順を用い、表題化合物を無色のフォーム（０．０４０ｇ）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．５（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９７（ｍ、２Ｈ）；６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４−４．５６（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．３８−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｓ、２Ｈ）；３．３１（ｍ、１Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．７９（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．２４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ）。

実施例３２：（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（（２ＲＳ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
ｒａｃ−７−フルオロ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン（ＷＯ２００４／０５８１４４に記載の通りに製造；０．０４４ｇ；０．２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ．ｉ（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３（エポキシド開環、収率７４％）及び実施例１９、工程１９．ｉｉ（ＰＭＢ脱保護、収率４４％）に記載の手順を用い、表題化合物を黄色のフォーム（０．０３３ｇ）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１３：１＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４．４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_６Ｆ）。

実施例３３：（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
中間体Ｈ（０．１１０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メチルメタンスルホネート（ＷＯ２００９／１０４１４７に記載の通りに製造；０．１１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例２９（メシレート置換、収率５４％）及び実施例１９、工程１９．ｉｉ（ＰＭＢ脱保護、収率９０％）に記載の手順を用い、表題化合物を黄色のフォーム（０．０６１ｇ）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１３：１＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_５Ｆ）。

実施例３４：ｒａｃ−（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン：
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（ＷＯ２００８／００９７００に記載の通りに製造；０．０３０ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ．ｉ（０．０５７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７（還元的アミノ化：収率５０％）及び実施例１９、工程１９．ｉｉ（ＰＭＢ脱保護：収率８５％）に記載の手順を用い、表題化合物を無色のフォーム（０．０２９ｇ）として得た。粗製物質をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３＋０．３％ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１０．７（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３−６．９３（ｍ、３Ｈ）；６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）；４．４４−４．５６（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．３８−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．３２（ｍ、１Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．８０（ｍ、２Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．２２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６）。

発明化合物の薬理学的特性
イン ヴィトロアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ、７^ｔｈ ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ） Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６中の記載に従って、微量希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ中で測定した。

全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。

Claims (15)

1. オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジノン部分の相対配置がトランスである、式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩：
   

   

   式中、
   Ｋは基Ｋａを表すか、
   

   

   （式中、Ｒ^１ａは、アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
   Ｕ^ａ、Ｖ^ａ、Ｗ^ａの１つまたは２つはＮを表し、残りはそれぞれＣＨを表し；
   Ｘ^ａはＣＲ^ａ（Ｒ^ａは、水素又はハロゲンを表す。）を表し；
   ＡはＣＨＲ^ｂ（Ｒ^ｂは、水素又はヒドロキシを表す。）を表す。）；
   又は、Ｋは基Ｋｂを表すか、
   

   

   （式中、Ｒ^１ｂは、水素、アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
   Ｕ^ｂ、Ｖ^ｂ及びＷ^ｂの１つまたは２つはＮを表し、残りはそれぞれＣＨを表す。）；
   又は、Ｋは、基Ｋｃ若しくはＫｄを表し、
   

   

   （式中、Ｒ^１ｃ及びＲ^１ｄは、独立に、Ｈ又はＦを表し；
   Ｖ^ｃ、Ｖ^ｄ、Ｗ^ｃ及びＷ^ｄは、独立に、ＣＨ又はＮを表す。）；そして
   Ｇは、基Ｇａ、Ｇｂ、Ｇｃ及びＧｄの１つを表す、
   

   

   （式中、Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；Ｑ及びＱ’は、独立に、Ｏ又はＳを表す。）。
2. Ｋが、基Ｋａ又はＫｂを表す；
   請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩。
3. Ｋが、Ｒ^１ａがメトキシを表す基Ｋａを表すか、又は、Ｋが、Ｒ^１ｂがメトキシを表す基Ｋｂを表す；
   請求項２に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩。
4. Ｋが基Ｋａを表す；
   請求項２に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩。
5. ＡがＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂが水素を表す；
   請求項４に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩。
6. ＡがＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂがヒドロキシを表し、Ｒ^ｂが結合する炭素原子の絶対配置が（Ｒ）である、
   請求項４に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩。
7. Ｋが基Ｋｂを表す；
   請求項２に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩。
8. Ｇが、
   

   

   （式中、
   − ＭはＣＨを表し、かつＱ’はＯ又はＳを表すか、又は
   − ＭはＮを表し、かつＱ’はＳを表し；そして
   − ＱはＯ又はＳを表す。）からなる群より選択される基を表す、
   請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩。
9. − Ｋが基Ｋａを表すか、
   

   

   （式中、Ｒ^１ａはメトキシを表し；
   Ｕ^ａ及びＷ^ａはそれぞれＮを表し、Ｖ^ａ及びＸ^ａはそれぞれＣＨを表し；
   Ｘ^ａはＣＲ^ａを表し、Ｒ^ａはフッ素を表し；
   ＡはＣＨＲ^ｂを表し、Ｒ^ｂは水素又はヒドロキシを表す。）；
   又は、Ｋが基Ｋｂを表し、
   

   

   （式中、Ｒ^１ｂはメトキシを表し；
   Ｕ^ｂはＮを表し、Ｖ^ｂはＣＨを表し、Ｗ^ｂはＣＨ又はＮを表す。）；そして
   − Ｇが、基Ｇｂ及びＧｃの１つを表す、
   

   

   （式中、ＱはＯ又はＳを表す。）、
   請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩。
10. 下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
    （４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＳ，８ａＳ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ，８ａＲ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチ
    リジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ，８ａＲ）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＳ，８ａＳ）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イル）−７−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イル）−７−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （Ｒ）−２−［（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルメチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
    ４−［（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルメチル］−３−フルオロ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１
    ，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（（２ＲＳ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；及び
    （４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン。
11. 医薬としての、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
12. 有効成分としての請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
13. 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
14. 気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
15. 気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。