JP5274553B2 - 3−アミノ−6−(1−アミノ−エチル)−テトラヒドロピラン誘導体 - Google Patents
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Description
−S. aureusは、β-ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S. pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;
−P.aeruginosaは、s−ラクタム及びキノロン耐性である。
R1はハロゲン又はアルコキシを表し;
U及びWは、それぞれNを表し、VはCHを表し、かつR2はH又はFを表すか、又は
U及びVは、それぞれCHを表し、WはNを表し、かつR2はH又はFを表すか、又は
UはNを表し、VはCHを表し、WはCH又はCRaを(そして特にCRa)表し、かつR2はHを表すが、WがCHを表す場合には、R2はFを表してもよく;
RaはCH2OH又はアルコキシカルボニルを表し;
Aは、基CH=CH−B(基CH=CH−Bは、好ましくは(E)−配置である。)、二核複素環系D、4位において1個の(C1−C4)アルキル基により置換されたフェニル基、又は2個の置換基により、3及び4位において置換され、当該2個の置換基のそれぞれが、(C1−C4)アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表し;
Bは、1又は2個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子であるフェニル基を表し;
Dは、基
(式中、
ZはCH又はNを表し、かつ
QはO又はSを表す。)を表す。
−式
R1はハロゲン(特にフッ素)又は(C1−C4)アルコキシ(特に、メトキシ)を表し;
U及びWは、それぞれNを表し、VはCHを表し、かつR2はH又はFを表すか、又は
U及びVは、それぞれCHを表し、WはNを表し、かつR2はH又はFを表すか、又は
UはNを表し、VはCHを表し、WはCH又はCRa(そして特にCRa)を表し、かつR2はHを表すが、WがCHを表す場合には、R2はFを表してもよく;
RaはCH2OH又は[(C1−C4)アルコキシ]カルボニル(好ましくはCH2OH又はメトキシカルボニル、そして特にメトキシカルボニル)を表し;
Aは、基CH=CH−B(基CH=CH−Bは、好ましくは(E)−配置である。)、二核複素環系D、4位において1個の(C1−C4)アルキル基により(そして、好ましくは(C1−C2)アルキル基により)置換されたフェニル基、又は2個の置換基により、3及び4位において置換され、当該2個の置換基のそれぞれが、(C1−C4)アルキル及びハロゲンから成る群より(そして、好ましくは(C1−C2)アルキル及びフッ素から成る群より)独立に選択されるフェニル基を表し;
Bは、2個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子(特にフッ素原子)であるフェニル基を表し;
Dは、基
ZはCH又はNを表し、かつ
QはO又はSを表す。)を表す。
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−8−[(2R)−2−アミノ−2−{5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル]−2−メトキシ−キノリン−5−カルボン酸 メチルエステル;
−8−[(2S)−2−アミノ−2−{5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル]−2−メトキシ−キノリン−5−カルボン酸 メチルエステル;
−8−((S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−2−メトキシ−キノリン−5−イル]−メタノール;
−[8−((R)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−2−メトキシ−キノリン−5−イル]−メタノール;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−(4−エチル−ベンジル)−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3S,6R)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3S,6R)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
及びそれらの塩(特に、薬学的に許容される塩)。ここで、上記リストの(リストのトップから数えた)最初の31化合物及びそれらの塩(特に、それらの薬学的に許容される塩)は、特定の亜態様を構成する。
−{(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−{(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−8−[2−アミノ−2−{5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル]−2−メトキシ−キノリン−5−カルボン酸 メチルエステル;
−8−((S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−2−メトキシ−キノリン−5−イル]−メタノール;
−[8−((R)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−2−メトキシ−キノリン−5−イル]−メタノール;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−(4−エチル−ベンジル)−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3S,6R)−6−[1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
及びそれらの塩(特に、薬学的に許容される塩)。ここで、上記リストの(リストのトップから数えた)最初の21化合物及びそれらの塩(特に、それらの薬学的に許容される塩)は、特定の亜態様を構成する。
略語:
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AD−mixα 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD−mixβ 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc アリルオキシカルボニル
app. 見かけの
aq. 水性
9−BBN 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BINAP 2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナ
フタレン
br. 広域
Boc tert−ブトキシカルボニル
n−BuLi n−ブチルリチウム
t−Bu tert−ブチル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
1,2−DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPA N,N−ジイソプロピルアミン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
1,2−DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EA 酢酸エチル
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
エーテル ジエチルエーテル
Et エチル
EtOH エタノール
Hex ヘキサン
Hept ヘプタン
HV 高真空条件
KHMDS ヘキサメチルジシラザンカリウム
LC 液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS ヘキサメチルジシラザンリチウム
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMO N−メチル−モルホリン N−オキシド
org. 有機
Pd/C パラジウム/炭素
Pd(OH)2/C 水酸化パラジウム/炭素
Ph フェニル
i−Pr iso−プロピル
Pyr ピリジン
quant. 定量的
rac. ラセミ
rt 室温
sat. 飽和した
SiO2 シリカゲル
TEA トリエチルアミン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ
Tf トリフリル(=トリフルオロメタンスルホニル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSCHN2 トリメチルシリルジアゾメタン
tR 保持時間
Ts パラ−トルエンスルホニル
パート1 アミン保護:
1.1. アミンは、通常、Alloc、Cbz又はBocのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、NaOH、TEA、DMAP又はイミダゾール等の塩基の存在下、アリル若しくはクロロギ酸ベンジル又は二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより得られる。
2.1 ベンジルカーバメートは、貴触媒(例えば、Pd/C)上での水素化分解により、脱保護することができる。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、EA等の有機溶媒中、又はTFAニート、若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。Alloc基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、0℃と50℃の間で、THF等の溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で除くことができる。
アルコールは、Swern(D. Swernら、J. Org. Chem.(1978)、43、2480-2482を見よ。)、Dess Martin(D.B. Dess及びJ.C. Martin、J. Org. Chem.(1983)、48、4155を見よ。)又はLey(過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを使用して、Synthesis(1994)、7、639-66を見よ。)条件下での酸化により、それぞれ、それらの対応するケトンに変換することができる。
そのような反応に使用され得る代表的な還元剤は:
4.1. CoCl2又はNiCl2等の存在下におけるLAH又はNaBH4等のアルカリ金属水素化物、又は酸性媒体(HCl又はAcOH)中における鉄又は亜鉛等の金属;又は
4.2. ラニーニッケル上の水素、又は木炭上パラジウム又は酸化白金等の貴金属触媒上の水素若しくはギ酸アンモニウム;
である。
アルミニウムアマルガム又は硫酸第一鉄等のさらなる試薬を用いてもよい。
O.Mitsunobu、in Synthesis(1981)、1に概説されているように、アルコールを、酸性媒体中NaN3から生成するフタルイミド、DPPA又はアジ化水素等の異なる求核試薬と、PPh3及びアゾジカルボン酸ジエチル又はジイソプロピル(DEAD又はDIAD)の存在下、THF、DMF、DCM又は1,2−DME等の溶媒中で、−20℃と60℃の間にて、反応させる。塩基性アミンの特定の場合には、反応は、対応する2−又は4−ニトロ−フェニルスルホンアミドと行われる;続いて、上記段落2.4に記載したように、遊離アミンを解放する。反応はまた、ポリマー支持PPh3を用いて行ってもよい。
アルコールを、Pyr、THF又はDCM等の乾燥非プロトン性溶媒中、TEA等の塩基の存在下、−30℃と50℃の間にて、MsCl、TfCl又はTsClと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Tf2O又はMs2Oを用いることもできる。
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段(例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、MgSO4又はNa2SO4等の乾燥剤の存在)にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒の代表は、トルエン、Hex、THF、DCM若しくは1,2−DCE、又は1,2−DCE/MeOH等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸(通常、AcOH)により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤(例えば、NaBH4、NaBHCN3又はNaBH(OAc)3を用いて、又はPd/C等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−10℃と110℃の間、好ましくは0℃と60℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、MeOH又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Tetrahedron(2004)、60、7899-7906)。
アルデヒドとニトロ誘導体との反応は、DCM又はTHF等の溶媒中、0℃と60℃の間にて、酢酸アンモニウム、TBAF又はナトリウムメチラート等の塩基性触媒の存在下で行われる(Tetrahedron. Lett.(1996)、37、987)。第二工程において、中間体ニトロアルドール化合物は、水の脱離により、又はアルコールの、チオニルクロリドとの反応によるその対応するクロリドへの変換、若しくはその対応するメシレートへの変換、続く、ナトリウムメチラート等の塩基による処理の後、その対応するニトロアルケン誘導体に変換される。さらなる詳細は、Tetrahedron(2001)、915-945に記載されている。
カルボン酸とDPPAの反応は、トルエン等の不活性溶媒中、50℃と110℃の間で行われる。得られたイソシアネートは、ベンジル、アリル又はtert−ブチルアルコール等のアルコールにより、in situでトラップされ、対応するCbz、Alloc又はBocカーバメートを与える。また、イソシアネートは水で加水分解され、対応する第一アミンを与える。この反応に関するさらなる詳細は、T. Shioiri;Compendium of Organic Synthesis(1991)、6、795−828で得ることができる。
Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley-VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)、Section nitriles、carboxylic acids and derivatives p.1646-1648に記載されるような種々の方法により、アルコールは、それらの対応する酸に直接酸化することができる。それらの中でも、TEMPO存在下における[ビス(アセトキシ)ヨード]ベンゼン、Jones試薬(CrO3/H2SO4)、RuCl3存在下におけるNaIO4、KMnO4又はピリジン H2Cr2O7がよく用いられる。
式Iの化合物の製造:
式Iの化合物は、本発明に従って、
a) 「一般的反応技術」のパート2に記載された方法の一つにより、式IIの化合物を脱保護することにより、
1. R3は、COORb、CORc、SO2Rd又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Rbはtert−ブチル、アリル又はベンジルであり、Rcは(C1−C4)アルキルであり、Rdは、2−ニトロ−フェニル又は4−ニトロ−フェニルを表し、R4は水素を表す(そのような式IIの化合物を、以下、「式IIaの化合物」と呼ぶ。);又は
2. R3は、水素を表し、R4はCOORe、CORf、SO2Rg又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Reはtert−ブチル、アリル又はベンジルであり、Rfは(C1−C4)アルキルであり、Rgは2−ニトロ−フェニル又は4−ニトロ−フェニルを表す(そのような式IIの化合物を、以下、、「式IIbの化合物」と呼ぶ。);又は
3. R3は、COORb、CORc、SO2Rd又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Rbはtert−ブチル、アリル又はベンジルであり、Rcは(C1−C4)アルキルであり、Rdは、2−ニトロ−フェニル又は4−ニトロ−フェニルを表し、R4は、COORe、CORf、SO2Rg又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Reはtert−ブチル、アリル又はベンジルであり、Rfは(C1−C4)アルキルであり、Rgは2−ニトロ−フェニル又は4−ニトロ−フェニルを表す(そのような式IIの化合物を、以下、「式IIcの化合物」と呼ぶ。));又は
場合によっては、「一般的反応技術」のパート2に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより;
又は、
場合によっては、「一般的反応技術」のパート2に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより;
又は、
場合によっては、「一般的反応技術」のパート2に記載した方法の一つを用いて、保護基を除去することにより;
又は
場合によっては、「一般的反応技術」のパート2に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより(この場合、保護基R4も反応の間に除去されるかもしれない−例えば、R4がCbzである場合に、水素化分解工程を用いれば、それは除去されるだろう);又は
ACHO(VIII)
(式中、Aは、式Iにおける場合と同様である。)と、「一般的反応技術」のパート7に記載したように、還元的アミノ化条件で反応させ、
なお存在する場合には、「一般的反応技術」のパート2に記載した方法を用いて、アミノ保護基R3を除去することにより;又は
製造することができる。
式IIの化合物の製造
式IIaの中間体は、以下のスキーム1に要約したように得ることができる。
NH2基を保持する炭素原子が(S)絶対配置を有する式Iの化合物を得るために必要な式I−1又はII−1のキラルアルコールは、AD−mixαによる対応するエチレン系化合物のcis−ジヒドロキシル化、続く、対応する環状カーボネートの(国際公開公報第2006/032466号に記載されるような)水素化分解により得ることができる。(R)絶対配置が必要な場合には、AD−mixαの代わりにAD−mixβを使用する。
式II−2の化合物は、対応する式IXのエチン系誘導体(国際公開公報第2006/032466号を見よ。)から、Boc保護基の除去、式VIIIのアルデヒドによる還元的アミノ化及び第二アミンの保護の後に得ることができる。
式IVの化合物は、EtOH等の溶媒中における、NaBH4等のヒドリド試薬を用いた、式Vの化合物の還元により得ることができる。
出発物質として必要なキノリン及び式III−3の[1,5]−ナフチリジン誘導体は、購入可能であるか、又は文献の手順(国際公開公報第2006/032466号を見よ。)に従って製造することができる。U=V=CH、W=N、R1=OMe及びR2=Fである特定の場合には、対応する式III−3の誘導体は、国際公開公報第02/40474号に従って製造される3−フルオロ−6−メトキシキノリンの、−78℃と−30℃の間でのリチオ化及びDMFでのクェンチによって得ることができる。
A.i. 6−フルオロ−キノリン−4−オール:
4−フルオロ−アニリン(25.0g、224.9mmol)のEtOH(170mL)中の混合物に、メルドラム酸(35.69g、247.6mmol)及びオルトギ酸トリエチル(40.0mL、240.4mmol)を連続的に添加した。次いで、反応混合物を2時間30分還流した。反応混合物を0℃に冷却し、固形物をろ過し、そして冷EtOHで洗浄した。固形物をHV下で乾燥して、54.62gの黄色の粉末を得た。ジフェニルエーテル(230g)の沸騰溶液に、後者の固形物を、5分に渡って少しずつ添加した。還流をさらに3分維持し、そして反応混合物をrtにて攪拌した。rtに30分置いた後、エーテルを添加し、所望の固形物をろ過し、エーテルで徹底的に洗浄し、そしてHV下で乾燥して、表題化合物を茶色の固体として得た(11.11g、68.1mmol)。
MS(ESI、m/z):164.1[M+H+]。
60℃に加熱した中間体A.i(20g、122.58mmol)のDMF(130mL)中の溶液に、三臭化りん(13mL、1.15eq.)を添加した。反応液を、45℃で45分加熱した。Rtに冷却後、反応液を水(200mL)で希釈した。pHが10に到達するまでsat.Na2CO3を添加した。固形物が生成し、それをろ過した。固形物をEA(200mL)中に取り、溶液を濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー(EA)に付して、表題の臭化物を黄色がかった固体として得た(22g、収率79%)。
1H NMR(CDCl3) δ:8.70(d、J=4.7Hz、1H);8.14(m、1H);7.96(d、J=4.7Hz、1H);7.81−7.73(m、2H)。
中間体A.ii(18.5g、81.8mmol)、K2CO3(14.7g、106mmol)、trans−2−フェニルボロン酸(13.7g、90mmol)の、ジオキサン(320mL)及び水(80mL)中の熱(100℃)溶液に、Pd(PPh3)4(4.77g、5mol%)を添加した。得られた混合物を、100℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水(300mL)で希釈した。揮発物を真空除去し、残渣をEA(300mL)中に取った。2層を分離し、水層をEA(300mL)でもう一度抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(EA−Hept 1:2)に付し、表題化合物を黄色の固体として得た(17.79g、収率87%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.89(d、J=4.6Hz、1H);8.16(dd、J=9.5、5.5Hz、1H);7.83(dd、J=2.7、9.5Hz、1H);7.70−7.63(m、4H);7.55−7.34(m、5H)。
中間体A.iii(17.7g、71.3mmol)の、2−メチル−2−プロパノール(300mL)及び水(300mL)中の混合物に、メタンスルホンアミド(7.46g、78.5mmol、1.1eq.)とAD−mixβ(100g)を添加した。得られた混合物を、室温で48時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(107g)を少しずつ添加した。2層を分離し、水層をEA(2x250mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をアセトン(400mL)中に取り、そして50℃に温めた。得られた溶液を、NaIO4(38g、178mmol)の水中の溶液で処理した(100mL)。30分攪拌した後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、揮発物を真空除去した。得られた固体をろ過し、水で徹底的に洗浄し、そしてHV下で乾燥して、表題のアルデヒドを、ベージュ色の固体として得た(10.05g、57.3mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.41(s、1H);9.15(d、J=4.4Hz、1H);8.73(dd、J=10.2、2.6Hz、1H);8.20(dd、J=9.1、5.5Hz、1H);7.80(d、J=4.4Hz、1H);7.58(m、1H)。
B.i. (3R,6S)−(6−ヒドロキシメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
[(3R,6S)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(Eur. J. Org. Chem.(2003)、2418-2427において、H.S.Overkleeftらにより記述されたように、3,4,6−トリ−O−アセチル−D−グルカールから入手;210g)の、AcOH(900mL)、水(300mL)及びTHF(300mL)中の溶液を、70℃で5時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮乾固し、そして残渣をEA(1L)及び水(300mL)中に取った。固体NaHCO3を用いて、pHを8に調整した。水層をEA(3x300mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフ(EA−Hex 2−1、次いで1−0)に付し、表題のアルコールを白色の固体(99.5g、収率71%)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:5.89(d、J=10.4Hz、1H);5.76(td、J=1.9、10.4Hz、1H);4.57(br.s、1H);4.20(m、2H);4.11(dd、J=4.7、11.1Hz、1H);3.62(d、J=6.1Hz、2H)、3.41(m、1H)、2.00(br.s、1H)、1.45(s、9H)。
中間体B.i.(112g、488mmol)の、EA(1.2L)中のよく攪拌した溶液に、酸化白金(5g)を添加した。反応液を2回排気し、水素で再充填した。必要に応じて水素を供給しながら、反応を3時間進行させた。反応完了後すぐに、反応混合物をセライトのプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣を、ジイソプロピルエーテル(200mL)とHept(800mL)に再懸濁した。1時間攪拌した後、スラリーを0℃に1時間冷却し、ろ過し、そして固形物をHeptで洗浄し、真空乾固して、表題のアルコールを白色の固体(104g、収率92%)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.25(br.s、1H);4.11(m、1H);3.60(dd、J=3.4、11.5Hz、2H);3.53(m、1H);3.37(m、1H);3.02(t、J=10.7Hz、1H);2.10(m、1H);1.83(br.s、1H);1.62(m、1H);1.49(m、1H);1.44(s、9H);1.32(m、1H)。
中間体B.ii(40.9g、176.8mmol)のDCM(840mL)中の氷冷溶液に、TEA(59.5mL、423.9mmol)、DMAP(3.01g、24.56mmol)及びTsCl(42.4g、222.4mmol)を連続的に添加した。反応を、rtに温めながら4時間進行させた。Aq.sat NaHCO3(350mL)を添加した。2層を分離し、そして有機層の溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣をEA(900mL)で希釈し、有機層をaq.sat.CuSO4(3x200mL)、塩水(200mL)で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、HV下で乾燥した後、表題のトシレートを得た(75.83g、196.7mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.78(d、J=8.7Hz、2H);7.33(d、J=8.7Hz、2H);4.20(m、1H);4.01(m、1H);3.96(d、J=5.7Hz、2H);3.54(br s、1H);3.48(m、1H);2.93(t、J=10.8Hz、1H);2.44(s、3H);2.09(m、1H);1.69(m、1H);1.48−1.18(m、2H);1.42(s、9H)。
中間体B.iii.(75.83g、196.7mmol)のアセトン(700mL)中の混合物に、NaI(90.0g、600.4mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流した。反応混合物をrtに冷却し、そして水(500mL)で希釈した。揮発物を減圧下で除去した。固形物をろ過し、水で徹底的に洗浄した。固形物をEA(700mL)中に取り、水(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてHV下で乾燥して、表題のヨウ化物を白色の固体として得た(66.6g、195.2mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.20(br.s、1H);4.10(ddd、J=2.1、4.8、10.8Hz、1H);3.60(br.s、1H);3.28(m、1H);3.17(d、J=6.3Hz、2H);3.04(t、J=10.8Hz、1H);2.10(m、1H);1.94(m、1H);1.44−1.20(m、2H);1.43(s、9H)。MS(ESI、m/z):342.2[M+H+]。
フェニルテトラゾールチオール(37.50g、210.4mmol)のEtOH(700mL)中の混合物に、粉末化したKOH(14.0g、249.5mmol)を添加した。混合物を1時間還流し、そして中間体B.iv(59.40g、174.1mmol)のEtOH(500mL)中の溶液を添加した。反応混合物を一晩還流した。水(400mL)を添加し、そして揮発物を減圧下で除去した。固形物をろ過し、水で徹底的に洗浄し、そして重量が一定になるまで乾燥して、表題のスルフィドを白色の固体として得た(59.68g、152.4mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.58(m、5H);4.21(br.s、1H);4.07(ddd、J=2.1、4.5、10.5Hz、1H);3.71−3.60(m、2H);3.57(br.s、1H);3.34(m、1H);2.99(t、J=10.8Hz、1H);2.11(m、1H);1.90(m、1H);1.50(m、1H);1.42(s、9H);1.32(m、1H)。MS(ESI、m/z):392.5[M+H+]。
中間体B.v(59.68g、152.4mmol)のTHF(400mL)及びEtOH(400mL)中の溶液に、rtにてモリブデン酸アンモニウム(18.9g、15.29mmol)の50% aq.H2O2(87mL、1.53mol)中の溶液を添加した。反応混合物を65℃に3時間加熱し、rtに冷却し、そして水(500mL)で希釈した。揮発物を真空除去し、残渣をEA(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層を、10% Na2S2O3(3x400mL)、NaHSO3(sat.、3x400mL)、水(200mL)及び塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。固形物をEA/Hept中で再結晶し、表題のスルフォンを、白色の固体として得た(63.72g、150.5mmol)。
MS(ESI、m/z):424.4[M+H+]。
C.i. (E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アクリル酸 エチルエステル:
NaH(1.13g、60%のオイル分散体、28.2mmol)のTHF(32mL)中の氷冷懸濁液に、ホスフォノ酢酸トリエチル(5.6ml、28.2mmol)を添加した。反応混合物をrtにて20分攪拌した。2,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(3.34g、23.5mmol)を滴下した。30分後、10% aq.NaHSO4(100mL)を添加し、そして混合物をEA(150mL)で希釈した。2層を分離し、そして水層をEA(2x100mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をSiO2(Hex−EA 19−1)上のクロマトグラフに付し、表題のエステルを無色の油状物として得た(5.0g、収率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.76(dd、J=1.0、16.1Hz、1H);7.26−7.21(m、1H);7.13−7.03(m、2H);6.52(d、J=16.1Hz、1H);4.29(q、J=7.1Hz、2H);1.36(t、J=7.1Hz、3H)。
0℃に冷却した中間体C.i(5.0g、23.5mmol)のエーテル(100mL)中の溶液に、DIBAH(Hex中1M、60ml、60mmol)の溶液を添加した。混合物を、同温で40分攪拌した。水(6mL)を添加し、そして混合物を30分攪拌した。固体をろ過し、エーテルで徹底的に洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、表題のアルコールを無色の油状物として得た(4.0g、収率98%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.15(ddd、J=3.1、5.9、9.0Hz、1H);7.00(td、J=4.6、9.0Hz、1H);6.95−6.87(m、1H);6.75(dd、J=1.3、16.1Hz、1H);6.45(td、J=5.3、16.1Hz、1H);4.38(br d、J=5.3Hz、2H);1.63(s、1H)。
中間体C.ii(1.70g、10mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、rtにてDess−Martinペルヨージナン(DCM中15重量%、20mL)の溶液を添加した。混合物を、rtにて3時間攪拌した。濃縮乾固した後、残渣をSiO2(Hex−EA 9−1)上のクロマトグラフに付し、表題のアルデヒドを白色の固体として得た(1.06g、収率63%)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:9.74(d、J=7.6Hz、1H);7.88−7.81(m、1H);7.79(重複dd、J=1.4、16.0Hz、1H);7.46−7.37(m、2H);6.67(dd、J=7.6、16.0Hz、1H)。
−78℃に冷却したDIPA(15.5mL)のTHF(300mL)中の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.35N、44mL)を添加した。この温度にて、反応混合物を5分攪拌した後、0℃に温めた。反応混合物を15分攪拌した後、−78℃に冷却した。THF(50mL+リンス10mL)中3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン(FR2004/01105に記載の通りに製造、15g)を添加し、混合物を−78℃で3時間攪拌した。DMF(3mL)を素早く添加した。45分後、1−プロパノール(8mL)を添加し、そして混合物をrtに温めた。混合物を水(100mL)とEA(200mL)の間で分画した。水層をEA(200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をHept中で粉砕し、オレンジ色の固体を得た(9.0g、収率51%)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.83(s、1H);8.79(d、J=1.8Hz、1H);8.48(d、J=2.9Hz);8.01(d、J=9.4Hz、1H);7.37(dd、J=2.9、9.4Hz、1H);3.98(s、3H)。
1.i. {(3R,6S)−6−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アセチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
−10℃に冷却した{(3R,6S)−6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(国際公開公報第2006/032466号に記載の通りに製造、0.78g、1.73mmol)の溶液に、DIPEA(1.03mL、5.90mmol)を滴下した。Pyr.SO3(0.684g、48%、1.1eq.)のDMSO(2mL)中の溶液を滴下した。反応混合物を、0℃にて1時間45攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして水(20mL)を添加した。得られた沈殿物をろ過し、そして、さらにHV下で乾燥して、黄色の固体を得た(0.518g、収率66%)。MS(ESI、m/z):468.0[M+H+]。
中間体1.i(0.209g、0.52mmol)のMeOH(3.7mL)中の溶液に、酢酸アンモニウム(1g、13mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.038g)を添加した。反応混合物を、rtにて41時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣を、sat.NaHCO3(50mL)とDCM−MeOH 9−1(100mL)の間で分画した。相を分離し、そして水層をDCM−MeOH 9−1(2x50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をCC(1% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH 9−1)で精製して、表題の化合物(0.136g、収率63%)を、灰白色の固体として得た。MS(ESI、m/z):403.0[M+H+]。
中間体1.ii(0.13g、0.32mmol)のアセトン(1.3mL)と水(1.3mL)中の溶液に、rtにて激しく攪拌しながら、NaHCO3(0.109g、1.29mmol)、次いでCbz−Cl(0.050mL、0.36mmol)を添加した。反応液を、同温で1時間30攪拌した。アセトンを減圧下で除去した。溶媒としてEAを用い、前記の通りに後処理を行った。残渣をSiO2(0.5% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1)上でろ過して、表題化合物を灰白色の固体として得た(0.145g、収率83%)。
MS(ESI、m/z):537.0[M+H+]。
中間体1.iii(0.143g、0.27mmol)のTFA(1mL)中の溶液を、rtにて10分攪拌し、そして反応混合物を濃縮乾固した。残渣を、sat. NaHCO3とDCM−MeOH(9−1、50mL)の間で分画した。pHを1M aq.NaOHで9に調整した。溶媒としてDCM−MeOH(9−1)を用い、前記の通りに後処理を行った。HV下で乾燥後、粗製アミンを、黄色がかったガムとして得た(0.111g、収率95%)。MS(ESI、m/z):437.1[M+H+]。
中間体1.iv(0.111g、0.26mmol)の、MeOH(1.1mL)及び1,2−DCE(3.7mL)中の溶液に、3A モレキュラーシーヴ(2g)と(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペナール(製造物Cを見よ;0.047g、0.28mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩攪拌した。NaBH4(0.110g、2.91mmol)を添加し、そして反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物を、(sat.NaHCO3で処理した)hydromatrix(登録商標)を用いてろ過し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(0.3%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 97−3、次いで0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1)で濃縮して、表題の生成物を白色の固体として得た(0.077g、収率51%)。
MS(ESI、m/z):588.8[M+H+]。
中間体1.v(0.073g、0.12mmol)のTFA(1mL)中の溶液を、rtにて32日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣を、工程2.viに記載の通りに後処理した。残渣を、CC(0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1、次いで、1%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 9−1)で精製して、表題化合物を無色のガムとして得た(0.039g、収率68%)。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.66(d、J=4.4Hz、1H);8.23(d、J=9.0Hz、1H);7.55(d、J=4.2Hz、0.5H);7.54(d、J=4.2Hz、0.5H);7.47(m、1H);7.27−7.20(m、2H);7.12(m、1H);6.61(d、J=16.2Hz、1H);6.48(td、J=5.1、16.2Hz、1H);4.02(m、1H);4.01(s、3H);3.52(dd、J=3.2、12.6Hz、0.5H);3.41−3.36(m、2.5H);3.14−3.05(m、2H);2.98−2.90(m、2H);2.81(m、0.5H);2.51(重複m、0.5H);2.06(m、1H);1.85(m、0.5H);1.70(m、0.5H);1.66−1.41(m、4H);1.30−1.11(m、1H)。MS(ESI、m/z):455.2[M+H+]。
2.i. {(3R,6S)−6−[(1S,2S)−1,2−ジヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
{(3R,6S)−6−[(E)−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(国際公開公報第2006/032466号に記載の通りに製造、15.1g、39.1mmol)の、2−メチル−2−プロパノール(190mL)、水(200mL)及びEA(10mL)中の混合物に、rtにて、メタンスルホンアミド(3.7g)とAD−mixα(55g)を連続的に添加した。反応を一晩進行させた。次いで、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム(60g)を少しずつ添加した。30分の攪拌の後、2層を分離し、そして水層をEA(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(DCM−MeOH 19−1)に付し、表題のジオールを灰白色のフォームとして得た(12.2g)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.75(d、J=4.5Hz、1H);8.24(d、J=9.0Hz、1H);7.75(d、J=4.5Hz、1H);7.23(d、J=9.0Hz、1H);6.80(br.s、1H);6.74(d、J=8.2Hz、1H);5.83(d、J=5.7Hz、1H);5.24(d、J=6.6Hz、1H);4.49(d、J=8.2Hz、1H);4.00(s、3H);3.79(m、1H);3.67(m、1H);3.35(m、1H);2.99(t、J=10.6Hz、1H);1.99−1.87(m、2H);1.38(s、9H);1.35−1.15(m、2H)。
中間体2.i(12.2g、29.08mmol)のDCM(150mL)中の氷冷溶液に、Pyr(14mL)とトリホスゲン(4.31g、14.54mmol)を添加した。反応混合物を同温で30分攪拌し、た。aq.sat.NaHCO3(100mL)を添加した。2層をデカントし、そして水層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、2回、トルエンと共蒸発させた。残渣を、CC(DCM−MeOH 19−1)で精製して、表題のカーボネートを無色のフォームとして得た(13.0g、収率99%)。MS(ESI、m/z):445.9[M+H+]。
中間体2.ii(13.00g、29.08mmol)のEA(300mL)中の溶液に、10% Pd/C(9.0g)を添加した。水素雰囲気下、反応液を6時間攪拌した。反応混合物をEA(450mL)とMeOH(50mL)で希釈し、15分攪拌した。次いで、触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(DCM−MeOH 19−1)に付し、表題化合物を白色の固体として得た(5.9g、収率50%)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.66(d、J=4.4Hz、1H);8.23(d、J=9.0Hz、1H);7.55(d、J=4.4Hz、1H);7.23(d、J=9.0Hz、1H);6.73(d、J=8.0Hz、1H);4.73(d、J=6.4Hz、1H);4.02(s、3H);3.88−3.79(m、2H);3.61(dd、J=3.4、13.1Hz、1H);3.35(m、1H);3.09(m、1H);2.94(t、J=10.5Hz、1H);2.88(dd、J=9.2、13.5Hz、1H);1.92−1.85(m、2H);1.45−1.32(m、2H);1.38(s、9H)。
中間体2.iii(5.9g、14.62mmol)のTFA(20mL)中の溶液を、rtにて30分攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣を水とsat.NaHCO3(100mL)で希釈した。6M NaOHを添加して、pHを12に調整した。水層をDCM−MeOH(9−1、5x100mL)で5回抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、中間体アミンを灰白色の固体として得た(4.3g、収率96%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.70(d、J=4.5Hz、1H);8.23(d、J=9.0Hz、1H);7.46(d、J=4.5Hz、1H);7.13(d、J=9.0Hz、1H);4.07(s、3H);4.00(ddd、J=1.8、4.1、10.3Hz、1H);3.90(td、J=3.0、7.2Hz、1H);3.55(dd、J=7.3、13.8Hz、1H);3.30(dd、J=2.9、13.8Hz、1H);3.03(ddd、J=2.1、6.7、10.3Hz、1H);2.95(t、J=10.3Hz、1H);2.82(m、1H);2.11−1.93(m、2H);1.50(m、1H);1.40(br.s、3H);1.12(m、1H)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.66(d、J=4.4Hz、1H);8.24(d、J=9.0Hz、1H);7.55(d、J=4.4Hz、1H);7.40−7.29(m、5H);7.23(d、J=9.0Hz、1H);7.22(重複m、1H);5.01(AB system、J=12.6Hz、Δ=0.049ppm、2H);4.75(d、J=7.6Hz、1H);4.02(s、3H);3.89−3.84(m、2H);3.61(dd、J=3.3Hz、1H);3.40(m、1H);3.10(m、1H);2.97(t、J=10.6Hz、1H);2.88(dd、J=8.9、13.2Hz、1H);1.98−1.86(m、2H);1.48−1.34(m、2H)。MS(ESI、m/z):438.0[M+H+]。
中間体2.iv(4.32g、10mmol)とPPh3(3.24g、12.38mmol)の、THF(70mL)中の、10℃に冷却した混合物に、DPPA(2.67mL、12.38mmol)、次いでDIAD(2.65mL、13.3mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を0℃に温め、そしてDCM(5mL)を添加した。反応を2時間進行させた。Sat.NaHCO3(150mL)とEA(150mL)を添加した。水層をEA(150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(Hept−EA 1−2)に付して、表題のアジドを白色の固体として得た(3.7g)。化合物には、いくらかのトリフェニルホスフィンオキシドが混ざっていた。
1H NMR(CDCl3)δ:8.72(d、J=4.4Hz、1H);8.27(d、J=9.0Hz、1H);7.49(d、J=4.4Hz、1H);7.46−7.43(m、5H);7.17(d、J=9.0Hz、1H);5.11(br.s、2H);4.48(m、1H);4.25(m、1H);4.08(s、3H);3.92(m、1H);3.74(m、1H);3.60(dd、J=6.0、12.6Hz、1H);3.37(dd、J=8.1、12.6Hz、1H);3.25(m、1H);3.02(t、J=10.7Hz、1H);2.19(m、1H);1.90−1.69(m、2H);1.33(m、1H)。MS(ESI、m/z):462.8[M+H+]。
中間体2.v(3.7g、8mmol)のTHF(90mL)中の溶液に、PPh3(3.15g、12mmol)を添加した。混合物を60℃にて30分加熱し、そして水(10mL)を添加した。反応を一晩進行させた。冷却後、溶媒を真空除去した。残渣を、水(50mL)、1M NaOH(10mL)及びEA(100mL)の間で分画した。水層を、さらに2回、EA(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(1% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH 9−1)に付して、表題化合物を白色の固体として得た(2.4g、収率68%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.70(d、J=4.4Hz、1H);8.22(d、J=9.1Hz、1H);7.45(d、J=4.4Hz、1H);7.40−7.35(m、5H);7.14(d、J=9.0Hz、1H);5.14(br.s、2H);4.52(m、1H);4.20(m、1H);4.09(s、3H);3.73(m、1H);3.57−3.47(m、2H);3.35(m、1H);3.15(ddd、J=2.3、5.3、10.8Hz、1H);3.05(t、J=10.7Hz、1H);2.19(m、1H);1.90−1.66(m、2H);1.51(br.s、2H);1.42−1.30(m、1H)。MS(ESI、m/z):436.6[M+H+]。
中間体2.vi(2.0g、4.58mmol)のDCM(30mL)中の溶液に、Boc2O(1.5g)のDCM(10mL)中の溶液を添加した。反応液をrtにて90分攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をHept中で粉砕し、そして固形物をHV下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(2.15g、4mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.68(d、J=4.2Hz、1H);8.24(d、J=9.0Hz、1H);7.44(d、J=4.2Hz、1H);7.39−7.36(m、5H);7.15(d、J=9.0Hz、1H);5.13(重複m、1H);5.11(m、2H);4.44(d、J=8.0Hz、1H);4.17(重複m、2H);4.13(s、3H);3.66(m、1H);3.51(dd、J=7.8、12.3Hz、1H);3.33(dd、J=6.8、12.3Hz、1H);3.22(m、1H);2.95(t、J=10.7Hz、1H);2.09(m、1H);1.73−1.55(m、2H);1.32(s、9H);1.27(重複m、1H)。
中間体2.vii(2.15g、4mmol)の、EA(180mL)とMeOH(20mL)中の溶液に、20% Pd(OH)2/C(吸湿、1.9g)を添加した。反応液を、水素雰囲気下で2時間攪拌した。触媒を真空除去し、そしてろ液を濃縮乾固して、表題化合物を無色のフォームとして得た(1.54g、収率95%)。
MS(ESI、m/z):403.0[M+H+]。
中間体2.viii(0.078g、0.19mmol)及び(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペナール(0.033g、1eq.)を出発物質とし、そして実施例1、工程1.vの手順を用いて、表題化合物を黄色がかった油状物として得た(0.064g、収率59%)。1%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 9−1を溶出液として用いて、化合物をCCで精製した。MS(ESI、m/z):554.9[M+H+]。
中間体2.ix(0.06g、0.1mmol)のTFA(1mL)中の溶液を、rtにて20分攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣を、DCM−MeOH(9−1、20mL)及びsat.NaHCO3(10mL)の間で分画した。水層を、同じ混合物(3x20mL)を用いて、さらに3回抽出した。合わせた抽出物を濃縮乾固して、残渣をクロマトグラフ(1%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 9−1)に付し、そして残渣をエーテル−ペンタン中で粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た(0.03g、収率61%)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.66(d、J=4.5Hz、1H);8.23(d、J=9.0Hz、1H);7.53(d、J=4.5Hz、1H);7.47(m、1H);7.23(m、1H);7.22(d、J=9.0Hz、1H);7.10(m、1H);6.61(d、J=16.1Hz、1H);6.48(td、J=5.2、16.1Hz、1H);4.04(m、1H);4.01(s、3H);3.42−3.36(m、3H);3.12−3.04(m、2H);2.97−2.88(m、2H);2.53(m、1H);2.05(m、1H);1.72−1.45(m、5H);1.17(m、1H)。MS(ESI、m/z):455.0[M+H+]。
3.i. {3R,6S)−6−[(E)−2−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造物Bの化合物(7.0g、16.52mmol)及び6−フルオロ−キノリン−4−カルバルデヒド(3.04g、17.35mmol)の、1,2−DME(80mL)中の、−78℃に冷却した混合物に、KHMDSの溶液(トルエン中0.5M、56mL)を30分に渡って滴下した。次いで、この温度で反応混合物を1時間攪拌した後、rtに温めた。1時間後、塩水(100mL)を添加した。2層をデカントし、そして水層をEA(2x150mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をエーテル−Hept 1−1中で粉砕して、ろ過及びHV下での乾燥の後、表題化合物をベージュ色の固体として得た(4.2g、収率68%)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.80(d、J=4.7Hz、1H);8.07(dd、J=5.9、8.9Hz、1H);7.96(dd、J=2.9、10.8Hz、1H);7.63−7.69(m、2H);7.30(d、J=15.8Hz、1H);6.80(d、J=8.9Hz、1H);6.60(dd、J=5.6、15.8Hz、1H);3.29(m、1H);4.02(m、1H);3.89(m、1H);3.08(t、J=10.8Hz、1H);1.91(m、2H);1.49(m、2H);1.37(s、9H)。
中間体3.i(4.2g、11.2mmol)を出発物質とし、そして実施例2、工程2.i(収率65%)、2.ii(quant.収率)及び2.iii(quant.収率)の手順を用いて、本化合物(2.9g、7.4mmol)を白色の固体として得た。この化合物を、ジアステレオマーの3−2混合物として回収した。MS(ESI、m/z):391.0[M+H+]。
中間体3.ii(2.9g、7.4mmol)を出発物質とし、そして実施例1、工程1.iv(収率88%)及び1.v(収率62%)の手順を用いて、本化合物(1.75g、3.95mmol)を無色のフォームとして得た。この化合物を、ジアステレオマーの3−2混合物として回収した。MS(ESI、m/z):443.0[M+H+]。
中間体3.iii(1.75g、3.95mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、TEA(1.05mL、7.9mmol)とジ−tert−ブチル−ジカーボネート(1.1g、4.8mmol)を添加した。反応を一晩進行させた。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣をクロマトグラフ(DCM−MeOH 19−1)に付して、表題化合物を無色のフォームとして得た(1.4g、収率65%)。MS(ESI、m/z):543.1[M+H+]。
中間体3.iv(1.4g、2.58mmol)のDCM(10mL)中の氷冷溶液に、DIPEA(1.4mL、3eq.)とPyr.SO3(1.08g、1.2eq.)のDSMO(3.5mL)中の溶液を添加した。混合物を、同じ温度で1時間攪拌した後、ゆっくりとrtに温めた。反応を2時間進行させた。反応混合物を、sat.NaHCO3(100mL)及びDCM(100mL)で希釈した。2層をデカントし、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(Hept−EA 3−2)に付し、表題のケトンを黄色がかったフォームとして得た(0.65g、収率46%)。MS(ESI、m/z):541.3[M+H+]。
中間体3.v(0.65g、1.2mmol)のMeOH(7mL)中の溶液に、酢酸アンモニウム(2.31g、25eq.)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.1g、1.25eq.)を添加した。反応を16時間進行させた。反応液を濃縮乾固し、そして残渣をDCM−MeOH(9−1、100mL)とaq.NaHCO3(100mL)中に取った。2層をデカントし、そして水層を、同じ混合物で1回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をTFA(5mL)に溶解した。溶液をrtにて15分攪拌し、そして濃縮乾固した。残渣を、2M aq.NaOH(20mL)とDCM−MeOH(9−1、200mL)の間で分画した。水層を同じ混合物で1回抽出し、そして合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をSiO2上のクロマトグラフ(1%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 9−1)に付して、表題のアミンを無色の油状物として得た(0.3g、収率56%)。この化合物を、エピマーの1−1混合物として得た。MS(ESI、m/z):442.3[M+H+]。
4.i. {(1RS)−1−[(2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
{(3R,6S)−6−[(E)−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(国際公開公報第2006/032466号に記載の通りに製造、3.55g、9.2mmol)を出発物質とし、そして実施例2、工程2.i(不斉ジヒドロキシ化、quant.収率)、2.ii(カーボネート形成、収率93%)、2.iii(水素化分解、収率54%)及び2.iv(Boc脱保護とCbz形成、収率71%)、実施例1、工程1.i(酸化、収率57%)、1.ii(還元的アミノ化、収率63%)並びに実施例2、工程2.vii(Boc形成、収率55%)及び2.viii(水素化分解、収率97%)の手順を順に用いて、表題の化合物(0.268g、0.66mmol)を白色の固体として製造した。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたCCで精製した。この化合物を、エピマーの3−2混合物として得た。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.58(m、1H);7.88(m、1H);7.52(d、J=2.4Hz、0.4H);7.46(d、J=2.4Hz、0.6H);7.38−7.35(m、1H);7.27(d、J=4.2Hz、0.4H);7.23(d、J=4.2Hz、0.6H);6.86(d、J=9.3Hz、0.6H);6.75(d、J=9.3Hz、0.4H);3.91(s、3x0.4H);3.90(s、3x0.6H);3.86(m、0.6H);3.79(m、0.4H);3.63−3.45(m、1.4H);3.26(m、0.6H);3.16(m、1H);3.01−2.82(m、2H);2.60(m、1H);1.87(m、1H);1.70(m、2H);1.55−1.13(m、3H);1.23(s、9x0.4H);1.18(s、9x0.6H)。
中間体4.i(0.133g、0.33mmol)の、1,2−DCE(6mL)及びMeOH(2mL)中の溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(0.071g、0.37mmol)と3A モレキュラーシーヴ(1.33g)を添加した。この混合物を50℃で一晩加熱した。この混合物を0℃に冷却し、そしてNaBH4(98%、0.106g、2.75mmol)を一度に添加した。反応液を0℃で40分攪拌した。DCM−MeOH(9−1、20mL)で希釈した後、混合物をろ過し、そして固形物をDCM−MeOH(9−1、50mL)とDCM(30mL)で洗浄した。ろ液をsat.NaHCO3(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1)に付して、表題化合物を無色の固体として得た(0.176g、収率91%)。この化合物を、エピマーの3−2混合物として得た。MS(ESI、m/z):580.2[M+H+]。
実施例2、工程2.xの手順を用い、中間体5.ii(0.170g、0.29mmol)を出発物質として、表題化合物を、灰白色の固体(0.103g、収率73%)として得た。エーテル中で粉砕した後、この化合物を、エピマーの3−2混合物として得た。MS(ESI、m/z):480.3[M+H+]。
中間体4.i(0.133g、0.33mmol)と(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペナール(0.061g、1eq.)を出発物質とし、そして実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物を、暗色のガム(0.070g、0.15mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、粗生成物を、0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1を溶出液として用いて、CCで精製した。この化合物をエピマーの3−2混合物として得た。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.59(m、1H);7.88(app. d、J=9.0Hz、1H);7.45−7.09(m、6H);5.59(d、J=16.2Hz、1H);6.47(m、1H);4.03(m、1H);3.88(s、3x0.4H);3.86(s、3x0.6H);3.47−3.28(m、3H);3.07−2.77(m、4H);2.66(m、0.4H);2.51(重複m、0.6H);2.04(m、1H);1.85(m、0.6H);1.65−1.11(m、5.4H)。MS(ESI、m/z):454.5[M+H+]。
6.i. [1−((2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
{(3R,6S)−6−[2−(E)−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(国際公開公報第2006/032466号に記載の通りに製造、9.45g、22.3mmol)を出発物質とし、そして実施例2、工程2.i(不斉ジヒドロキシ化、収率67%)、2.ii(カーボネート形成、収率92%)、2.iii(水素化分解、収率47%)及び2.iv(Boc脱保護とCbz形成、収率71%)、実施例1、工程1.i(酸化、収率60%)及び1.ii(還元的アミノ化、収率61%)並びに実施例2、工程2.vii(Boc形成、収率80%)及び2.viii(水素化分解、収率86%)の手順を順に用いて、表題化合物を白色のフォームとして得た(0.491g、1.22mmol)。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたCCで精製した。この化合物を、エピマーの3−2混合物として得た。この化合物を、エピマーの3−2混合物として得た。分析用サンプルを、ChiralPak AD(4.6x250mm、5μM)カラム上で、Hex:EtOH:ジイソプロピルアミン 90:10:0.1を用い、流速0.8mL/分にて溶出した。各々の保持時間は22.0と37.3分であった。MS(ESI、m/z):403.3[M+H+]。
中間体6.i(0.1g、0.248mmol)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び工程4.iiiに記載の手順を用いて、表題化合物をベージュ色の固体(0.080g、0.166mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93−7)で精製した。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.65(2つの重複d、J=4.5Hz、1H);8.23(d、J=9.0Hz、1H);7.71(d、J=7.8Hz、1H);7.54(d、J=4.5Hz、0.5H);7.52(d、J=4.5Hz、0.5H);7.22(d、J=9.0Hz、1H);7.06(d、J=7.8Hz、0.5H);7.05(d、J=7.8Hz、0.5H);3.99(s、3H);3.96(重複m、1H);3.71(br.s、2H);3.53−3.48(m、2.5H);3.38(m、0.5H);3.27(m、1H);3.19(m、1H);3.08(m、0.5H);2.98−2.91(m、2H);2.83(dd、J=8.7、12.9Hz、0.5H);2.43(m、0.5H);2.02(m、1H);1.81(m、0.5H);1.68(m、0.5H);1.45(m、1H);1.23−1.13(m、2H)。MS(ESI、m/z):481.4[M+H+]。
中間体6.i(0.1g、0.248mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.048g、1.1eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物をベージュ色の固体(0.057g、0.122mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93−7)で精製した。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.64(d、J=4.2Hz、1H);8.23(d、J=9.0Hz、1H);7.52(d、J=4.2Hz、0.5H);7.50(d、J=4.2Hz、0.5H);7.27(d、J=8.1Hz、1H);7.21(d、J=9.0Hz、1H);6.99(d、J=8.1Hz、1H);4.52(s、2H);3.99(s、3H);3.96(重複m、1H);3.68(br.s、2H);3.47(m、0.5H);3.36(m、0.5H);3.09−3.03(m、2H);2.95−2.85(m、2H);2.98−2.91(m、1.5H);2.83−2.76(m、1H);2.2−1.6(br.s、3H);2.02(m、1H);1.82(m、0.5H);1.67(m、0.5H);1.45(m、1H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):465.3[M+H+]。
中間体2.viii(0.402g、1mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(0.213g、1.1eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物をベージュ色の固体(0.360g、0.75mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93−7)で精製した。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.65(d、J=4.5Hz、1H);8.23(d、J=9.0Hz、1H);7.71(d、J=7.8Hz、1H);7.52(d、J=4.5Hz、1H);7.22(d、J=9.0Hz、1H);7.06(d、J=7.8Hz、0.5H);3.99(s、3H);3.96(重複m、1H);3.71(br.s、2H);3.51(s、2H);3.36(dd、J=3.6、12Hz、1H);3.05(m、2H);2.98−2.91(m、2H);2.83(dd、J=8.7、12.9Hz、0.5H);2.43(m、1H);2.02(m、1H);1.68(m、1H);1.45(m、1H);1.23−1.13(m、2H)。MS(ESI、m/z):481.3[M+H+]。
9.i. 8−ベンジルオキシ−5−ブロモ−2−メトキシ−キノリン:
8−ベンジルオキシ−2−メトキシ−キノリン(国際公開公報第2004/002992号に記載の通りに製造、71.09g、268mmol)のDCM(1.6L)中の氷冷溶液に、NBS(53.0g、1.11eq.)を添加した。この混合物を5時間攪拌し、徐々に温度をrtに到達させた。溶液をsat.NaHCO3(6x500mL)、塩水(4x500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をHV下で乾燥して、表題の臭化物を明茶色の固体として得た(89.37g、収率97%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.34(d、J=9.0Hz、1H);7.57−7.53(m、2H);7.50(d、J=8.2Hz、1H);7.42−7.29(m、3H);7.02(d、J=9.0Hz、1H);6.98(d、J=8.2Hz、1H);5.34(s、2H);4.13(s、3H)。
中間体9.i.(59.76g、173.6mmol)、trans−2−フェニルビニルボロン酸(25.69g、1eq.)の、ジオキサン(320mL)及び水(80mL)中の溶液に、K2CO3(31.2g、225.7mmol)とPd[P(Ph)3]4(5g、2.5mol%)を添加した。得られた混合物を一晩100℃に加熱した。Rtに冷却後、EA(800mL)、水(500mL)及び10% NaHSO4(300mL)を添加した。2層をデカントし、そして水層をDCM(2x300mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をエーテル中で粉砕し、ろ過し、そしてHV下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(62g、収率97%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.39(d、J=9.0Hz、1H);7.66(d、J=16.1Hz、1H);7.60−7.53(m、5H);7.43−7.27(m、6H);7.14(d、J=8.2Hz、1H);7.05(d、J=16.1Hz、1H);6.99(d、J=9.0Hz、1H);5.39(s、2H);4.14(s、3H)。
中間体9.ii(24.1g、65.6mmol)の、DCM(300mL)と水(50mL)中の溶液に、NMO(15.84g、2eq.)とオスミウム(VI)酸カリウム 二水和物(0.725g、3mol%)を添加した。得られた混合物を、rtで一晩攪拌した。10% NaHSO3(2x250mL)と10% NaHSO4(250mL)で処理した後、有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のジオールを茶色のフォームとして得た(25.7g)。後者をアセトン(400mL)中に取り、水浴を用いて40℃前後の温度で温め、そしてNaIO4(34.23g、160.0mmol)の水(50mL)中の溶液で処理した。この混合物を、同温で30分攪拌した。水(700mL)を添加し、そして揮発物を真空除去した。水層をDCM(500mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。得られた残渣を水中に注ぎ、ろ過し、水で数回リンスし、そしてHV下で乾燥して、表題のアルデヒドを、暗色の固体として得た(18.93g、64.5mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.1(s、1H);9.48(d、J=9.08Hz、1H);7.75(d、J=8.2Hz、1H);7.60−7.55(m、2H);7.44−7.31(m、3H);7.16(d、J=8.2Hz、1H);7.11(d、J=9.08Hz、1H);5.42(s、2H);4.12(s、3H)。
中間体9.iii(20g、68.2mmol)の2−メチル−2−プロパノール(500mL)とDCM(100mL)中の溶液に、2−メチル−2−ブテン(200mL)並びに亜塩素酸ナトリウム(77g、10eq.、純度80%)とリン酸二水素ナトリウム(75.27g、8eq.)の水(300mL)中の溶液を添加した。反応液をrtで一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)とEA(200mL)で希釈した。2層をデカントし、水層をEA(200mL)で1回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題の酸を白色の固体として得た(16.0g、収率75%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.37(d、J=9.4Hz、1H);8.27(d、J=8.50Hz、1H);7.60−7.56(m、2H);7.44−7.30(m、3H);7.10(d、J=8.5Hz、1H);7.08(d、J=9.4Hz、1H);5.42(s、2H);4.14(s、3H)。
中間体9.i(70g、203.3mmol)のTHF(500mL)中の溶液に、−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中2.3N、100mL、230mmol)を滴下した。同温で20分攪拌した後、クロロギ酸エチル(30mL、313.7mmol)のTHF(70mL)中の溶液を一度に添加した。15分後、10% aq.NaHSO4(100mL)を添加し、そして混合物を、素早くrtに温めた。水層をsat.NaHCO3で希釈し、EA(2x500mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。後者をTHF(500mL)中に取り、2M NaOH(200mL)を添加した。溶液70℃で2日間攪拌し、そして溶媒を真空除去した。2M HClを用いて、水層のpHを4に調整した。固形物をDCM−MeOH(9−1、1L)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題の酸を、白色の固体として得た(43.68g、141.21mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.37(d、J=9.4Hz、1H);8.27(d、J=8.50Hz、1H);7.60−7.56(m、2H);7.44−7.30(m、3H);7.10(d、J=8.5Hz、1H);7.08(d、J=9.4Hz、1H);5.42(s、2H);4.14(s、3H)。
中間体9.iv(15.8g、51.1mmol)のベンゼン(450mL)とMeOH(80mL)中の溶液に、TMSCHN2(エーテル中2M、30mL、60mmol)の溶液を滴下した。反応液を、rtで45分攪拌し、そして(過剰量の試薬を分解するのに十分な量の)AcOHを添加した。反応混合物をsat.NaHCO3(300mL)で希釈した。水層を分離し、そしてEA(2x200mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題化合物を白色の固体として得た(15.8g、収率95%)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:9.15(d、J=9.4Hz、1H);8.06(d、J=8.5Hz、1H);7.59−7.53(m、2H);7.44−7.36(m、2H);7.35−7.29(m、2H);7.18(d、J=9.4Hz、1H);5.40(s、2H);4.01(s、3H);3.87(s、3H)。MS(ESI、m/z):324.2[M+H+]。
中間体9.v(15.8g、48.9mmol)のEA(380mL)中の溶液に、10%Pd/C(3.03g)を添加した。反応液を水素雰囲気下で2時間攪拌した。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮乾固した。触媒をろ過により除き、そしてろ液の溶媒を減圧下で蒸発させた。HV下で乾燥した後、表題化合物を白色の固体として得た(10.84g、収率95%)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:9.96(br.s、1H);9.18(d、J=9.4Hz、1H);8.03(d、J=8.5Hz、1H);7.16(d、J=9.4Hz、1H);7.10(d、J=8.5Hz、1H);4.06(s、3H);3.85(s、3H)。MS(ESI、m/z):234.3[M+H+]。
中間体9.vi.(10.84g、46.5mmol)のDMF(110mL)中の溶液に、TEA(7.76mL、55.8mmol)とN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド(18.27g、51.1mmol)を添加した。反応混合物を、40℃で一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、そして残渣をsat.NaHCO3(100mL)とDCM(150mL)の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をSiO2(DCM)を通してろ過し、(副生成物が混じった)トリフレートを灰白色の固体として得た(21.89g)。MS(ESI、m/z):366.1[M+H+]。
中間体9.vii(計算量46.5mmol)を出発物質とし、そして工程9.iiに記載の手順を用いて、表題の(E)−アルケン(15.4g)を、黄色がかった固体として得た。Hept−EA 4−1を溶出液として用いて、粗製物質を、CCで精製した。MS(ESI、m/z):320.3[M+H+]。
中間体9.viii(15.4g、純度86%)を出発物質とし、反応を80℃で行ったことを除いては実施例2、工程2.iのプロトコルを用いて、表題のジオールを黄色がかった固体として得た(10.3g、収率70%)。粗製物質をCC(EA−Hept 2−1)で精製した。
1H NMR(CDCl3)δ:9.30(d、J=9.4Hz、1H);7.83(d、J=7.5Hz、1H);7.20−7.18(m、3H);7.09(d、J=9.4Hz、1H);7.04−7.01(m、2H);6.89(d、J=7.5Hz、1H);6.61(d、J=9.3Hz、1H);5.11(d、J=7.5Hz、1H);5.02(m、1H);4.74(br s)、4.03(s、3H);3.97(s、3H)。
中間体9.ix(10.3g、29.1mmol)の、アセトン(170mL)中の、45℃に温めた溶液に、NaIO4(15g、2.5eq.)の水(60mL)中の溶液を添加した。この混合物を、同温で40分攪拌した。揮発物を真空除去し、そして残渣を水(300mL)中に取り、ろ過し、そして固形物を水で洗浄し、HV下で乾燥して、表題のアルデヒドを黄色の固体として得た(7.0g、収率97%)。
1H NMR(CDCl3)δ:11.41(s、1H);9.16(d、J=9.4Hz、1H);8.23(d、J=7.5Hz、1H);8.13(d、J=7.5Hz、1H);7.11(d、J=9.4Hz、1H);4.14(s、3H);4.04(s、3H)。
中間体9.x(8.43g、34.3mmol)を出発物質とし、実施例3、工程3.iの手順を用いて、表題の(E)−アルケンを、黄色がかった固体として得た(14.26g、収率93%)。粗製物質をCC(Hept−EA 3−1)で精製した。MS(ESI、m/z):443.0[M+H+]。
中間体9.xi(14.25g、32.2mmol)を出発物質とし、実施例2、工程2.i(不斉ジヒドロキシ化、quant.収率)、2.ii(カーボネート形成、収率74%)、2.iii(水素化分解、収率38%)及び2.iv(Boc脱保護とCbz形成、収率63%)、実施例1、工程1.i(酸化、収率68%)及び1.ii(還元的アミノ化、収率59%)並びに実施例2、工程2.vii(Boc形成、収率89%)及び2.viii(水素化分解、quant.収率)の手順を順番に用いて、この化合物を灰色のフォームとして得た(0.48g、1.04mmol)。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたCCで精製した。この化合物を、エピマーの1−1混合物として得た。MS(ESI、m/z):460.2[M+H+]。
中間体9.xii(0.480g、1.04mmol)と(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペナール(0.193g、1.1eq)を出発物質とし、実施例1、工程1.vの手順を用い、表題化合物を白色のフォームとして得た(0.391g、収率61%)。この化合物を、CC(0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1)で精製した。MS(ESI、m/z):612.2[M+H+]。
中間体9.xiii(0.040g、0.066mmol)を出発物質とし、実施例2、工程2.xの手順を用い、表題の化合物(0.022g、収率64%)を灰白色の固体として得た。この化合物を、CC(0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1)で精製した。MS(ESI、m/z):512.4[M+H+]。
10.i. 8−[(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−((2S,5R)−5−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミノ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−エチル]−2−メトキシ−キノリン−5−カルボン酸 メチルエステル及び8−[(2R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−((2S,5R)−5−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミノ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−エチル]−2−メトキシ−キノリン−5−カルボン酸 メチルエステル:
中間体10.xiii(0.340g、0.55mmol)のDCM(3.5mL)中の溶液に、TEA(0.155mL、1.11mmol)とBoc2O(0.135g、0.61mmol)を添加した。反応を一晩進行させた。Sat.NaHCO3(10mL)を添加し、そして相を分離した。水層をDCM−MeOH(9−1、20mL)で1回抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフ(Hept−EA 4−1)に付し、第一の異性体(0.093g、収率23%)を灰白色の固体として、そして次に第二の異性体を(0.092g、収率23%)を灰白色の固体として得た。
最初に溶出する異性体(以後、中間体10.i.aと呼ぶ。):
Rf=0.42(EA−Hept 1−2);MS(ESI、m/z):712.4[M+H+]。
2番目に溶出する異性体(以後、中間体10.i.bと呼ぶ。):
Rf=0.35(EA−Hept 1−2);MS(ESI、m/z):712.4[M+H+]。
中間体10.i.a(0.090g、0.12mmol)のエーテル(1.5mL)中の氷冷溶液に、DIBAH(ヘキサン中1M、0.42mL、0.42mmol)を添加した。この温度で45分後、反応液をrtに到達させ、そして反応をさらに20分進行させた。水(0.1mL)を添加した。反応液を40分攪拌した。次いで、混合物をエーテル(15mL)で希釈し、そして固形物をろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をCC(EA−Hept 1−1)で精製して、表題のアルコールを無色のフォームとして得た(0.06g)。MS(ESI、m/z):684.2[M+H+]。
中間体10.ii(0.056g、0.08mmol)を出発物質とし、実施例2、工程2.xの手順を用い、表題化合物を、黄色がかったフォーム(0.012g、収率30%)として得た。この化合物をエーテル中で粉砕した。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.38(d、J=9.1Hz、1H);7.49−7.41(m、2H);7.31(d、J=7.0Hz、1H);7.21(m、1H);7.08(m、1H);7.0(d、J=9.1Hz、1H);6.59(d、J=16.2Hz、1H);6.48(td、J=4.8、16.2Hz、1H);5.24(t、J=5.6Hz、1H);4.84(d、J=5.6Hz、2H);4.02(m、1H);3.96(s、3H);3.40−3.33(m、4H);3.29(s、2H);2.91(t、J=10.3Hz、1H);2.81(m、1H);2.01(m、1H);1.72−1.40(m、5H);1.15(m、1H)。MS(ESI、m/z):484.3[M+H+]。
中間体10.i.b(0.089g、0.126mmol)を出発物質とし、実施例10、工程10.ii及び10.iiiの手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム(0.043g)として得た。還元工程の後、この化合物をCC(EA−Hept 1−1)で精製した。MS(ESI、m/z):484.3[M+H+]。
12.i. {(3R,6S)−6−[(E/Z)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造物Bの化合物(8.25g、19.5mmol)と製造物Dの化合物(4.3g、1eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.iの手順を用い、表題のアルケンを無色のフォーム(6.2g、収率79%)として得た。この化合物を、E及びZ異性体のほとんど等モルの混合物として得た。MS(ESI、m/z):403.2[M+H+]。
中間体12.i(6.2g、15.4mmol)の、DCM(120Ml)と水(15mL)中の溶液に、NMO(4.5g)とオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(0.17g)を添加した。混合物をrtにて24時間攪拌した。オスミウム(VI)酸カリウム二水和物(0.1g)を添加し、そして反応液をrtにてさらに3日間攪拌した。2層をデカントし、そして水層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(Hept−EA 2−1〜EAの勾配)に付し、表題のジオール(3.9g、収率58%)を茶色のフォームとして得た。この化合物を、異性体の錯体混合物として回収した。MS(ESI、m/z):437.3[M+H+]。
中間体12.ii.(3.9g、8.93mmol)を出発物質とし、そして実施例2、工程2.iiの手順を用い、表題化合物を無色のフォーム(4.0g、収率97%)として得た。粗製物質を、CC(Hept−EA 1−1、次いで1−2)で精製した。この化合物を、異性体の錯体混合物として回収した。MS(ESI、m/z):463.3[M+H+]。
中間体12.iii.(4.0g、8.6mmol)を出発物質とし、順番に、実施例2、工程2.iii(水素化分解、収率44%)及び2.iv(Boc脱保護とCbz形成、収率41%)並びに実施例1、工程1.i(酸化、収率75%)の手順を用いて、表題のケトンを無色のフォーム(0.502g、1.1mmol)として得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたCCで精製した。
1H NMR(CDCl3)δ:8.63(s、1H);8.00(d、J=9.1Hz、1H);7.39−7.29(m、6H);6.98(d、J=2.9Hz、1H);5.12(s、2H);4.55(m、1H);4.34(s、2H);4.30(m、1H);3.91(s、3H);3.89(重複m、1H);3.78(br.s、1H);3.17(t、J=10.5Hz、1H);2.20(m、1H);2.08(m、1H);1.68(m、1H);1.42(m、1H)。MS(ESI、m/z):453.1[M+H+]。
中間体12.iv(0.502g、1.1mmol)を出発物質とし、順番に、実施例1、工程1.ii(還元的アミノ化、収率88%)並びに実施例2、工程2.vii(Boc形成、収率89%)及び2.viii(水素化分解、収率98%)の手順を用いて、表題のアミンを黄色がかったフォーム(0.37g、0.88mmol)として得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたCCで精製した。この化合物を、エピマーの4−3混合物として回収した。MS(ESI、m/z):420.3[M+H+]。
中間体12.v(0.150g、0.36mmol)を出発物質とし、実施例8の手順を用い、表題化合物を白色の固体(0.08g、0.16mmol)として得た。この化合物をエピマーの4−3混合物として得た。MS(ESI、m/z):498.4[M+H+]。
中間体12.v(0.22g、0.52mmol)を出発物質とし、実施例7の手順を用い、表題化合物を白色の固体(0.09g、0.18mmol)として得た。この化合物をエピマーの4−3混合物として得た。MS(ESI、m/z):482.1[M+H+]。
14.i. {(1RS)−1−[(2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造物Bの化合物(6.0g、14.1mmol)と3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−カルバルデヒド(国際公開公報第2006/032466号に記載の通りに製造、2.92g、1eq.)を出発物質とし、実施例12、工程12.i〜工程12.vを順番に用いて、表題化合物をフォーム(0.22g、0.52mmol)として得た。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。MS(ESI、m/z):499.4[M+H+]。
中間体14.i(0.1g、0.36mmol)を出発物質とし、実施例8の手順を用い、表題化合物をベージュ色の固体(0.065g、0.13mmol)として得た。この化合物をエピマーの1−1混合物として得た。MS(ESI、m/z):499.4[M+H+]。
中間体14.i(0.12g、0.285mmol)を出発物質とし、実施例7の手順を用い、表題化合物を白色の固体(0.073g、0.15mmol)として得た。この化合物をエピマーの1−1混合物として得た。MS(ESI、m/z):483.5[M+H+]。
中間体2.viii(0.1g、0.248mmol)と4−エチルベンズアルデヒド(0.0366g、1.1eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を順番に用いて、表題化合物を白色の固体(0.072g、0.17mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1)で精製した。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.64(d、J=4.4Hz、1H);8.21(d、J=9.1Hz、1H);7.51(d、J=4.7Hz、1H);7.22−7.19(m、3H);7.12−7.09(m、2H);3.98(s、3H);3.95(m、1H);3.65(m、2H);3.35(dd、J=3.5、12.0Hz、1H);3.07−3.02(m、2H);2.94−2.85(m、2H);2.55(q、J=7.6Hz、2H);2.47(重複m、1H);2.00(m、1H);1.68−1.63(m、4H);1.45(m、1H);1.17(重複m、1H);1.15(t、J=7.6Hz、3H)。MS(ESI、m/z):421.5[M+H+]。
17.i. {(1S)−1−[(2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
{(3R,6S)−6−[(E)−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(国際公開公報第2006/032466号に記載の通りに製造;8.5g、22.1mmol)を出発物質とし、そして実施例2、工程2.i(不斉ジヒドロキシ化、収率78%)、2.ii(カーボネート形成、収率84%)、2.iii(水素化分解、収率42%)、2.iv(Boc脱保護とCbz形成、収率46%)、2.v及び2.vi(アジドの導入及び還元、2工程に渡る収率33%)、2.vii(Boc形成、収率87%)並びに2.viii(水素化分解、収率97%)の手順を順に用いて、表題化合物を白色の固体(0.310g、0.77mmol)として得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたCCで精製した。
1H NMR(CDCl3)δ:8.66(d、J=4.5Hz、1H);7.99(d、J=9.3Hz、1H);7.73(d、J=3.0Hz、1H);7.36(dd、J=3.0、9.3Hz、1H);7.20(d、J=4.5Hz、1H);5.07(d、J=9.0Hz、1H);4.02(s、3H);4.00−3.86(m、2H);3.36(dd、J=4.2、12.9Hz、1H);3.21(dd、J=10.5、12.9Hz、1H);3.06(d、J=10.8Hz、1H);2.91(t、J=10.2Hz、1H);2.78(m、1H);1.95(m、1H);1.62(m、1H);1.45(s、9H);1.41−1.21(m、3H);1.07(m、1H)。MS(ESI、m/z):402.4[M+H+]。
中間体17.i(0.31g、0.772mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.150g、1.1eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を順番に用いて、表題化合物を白色の固体(0.098g、0.21mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物をCC(0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1)で精製した。
1H NMR(d6−DMSO)δ:10.58(s、1H);8.59(d、J=4.4Hz、1H);7.89(d、J=9.1Hz、1H);7.41(d、J=3.0Hz、1H);7.36(dd、J=3.0、9.1Hz、1H);7.29(d、J=4.4Hz、1H);4.51(s、2H);4.00(m、1H);3.88(s、3H);3.62(m、1H);3.26(重複m、1H);3.02(m、1H);2.96−2.87(m、2H);2.78(m、1H);2.01(m、1H);1.82(br.s、1H);1.66−1.41(m、4H);1.12(m、1H)。MS(ESI、m/z):463.3[M+H+]。
中間体2.viii(0.2g、0.497mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.098g、1.1eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物を白色の固体(0.12g、0.26mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93−7)で精製した。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.64(d、J=4.2Hz、1H);8.21(d、J=9.0Hz、1H);7.50(d、J=4.5Hz、1H);7.71(d、J=8.1Hz、1H);7.21(d、J=9.0Hz、1H);6.98(d、J=7.8Hz、1H);4.58(s、2H);3.99(s、3H);3.96(重複m、1H);3.68(dd、AB syst.、J=14.7Hz、2H);3.35(dd、J=4.5、11.1Hz、1H);3.08−3.03(m、2H);2.96−2.85(m、2H);2.44(重複m、1H);2.11−1.51(br.s、3H);2.02(m、1H);1.68(m、1H);1.45(m、1H);1.20(m、1H)。
中間体2.viii(0.1g、0.248mmol)と3−フルオロ−4−メチル−ベンズアルデヒド(0.033mL、1.1eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物を白色の固体(0.07g、0.16mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 19−1)で精製した。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.67(d、J=4.5Hz、1H);8.19(d、J=9.0Hz、1H);7.42(d、J=4.5Hz、1H);7.71(d、J=8.1Hz、1H);7.12(m、1H);7.11(d、J=9.0Hz、1H);7.04−6.95(m、3H);4.11(m、1H);4.05(s、3H);3.77(dd、AB syst.、J=13.5Hz、2H);3.48(m、1H);3.32(m、1H);3.14(m、1H);3.07(t、J=10.8Hz、1);3.01(dd、J=9.0、12.6Hz、1H);2.68(m、1H);2.24(s、1H);2.14(m、1H);1.82−1.53(m、5H);1.32(m、1H)。MS(ESI、m/z):425.3[M+H+]。
中間体2.viii(0.1g、0.248mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.049g、1.1eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物を灰白色の固体(0.05g、0.10mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93−7)で精製した。
1H NMR(d6−DMSO)δ:10.50(br.s、1H);8.65(d、J=4.5Hz、1H);8.20(d、J=9.0Hz、1H);7.51(d、J=4.5Hz、1H);7.20(d、J=9.0Hz、1H);6.87−6.84(m、3H);4.50(s、2H);3.98(s、3H);3.96(重複m、1H);3.61(dd、AB syst.、J=14.1Hz、2H);3.35(m、1H);3.05−3.01(m、2H);2.94−2.84(m、2H);2.44(重複m、1H);1.84−1.14(br.s、3H);1.99(m、1H);1.66(m、1H);1.48(m、1H);1.17(m、1H)。MS(ESI、m/z):464.5[M+H+]。
21.i. [(1RS)−1−((2R,5S)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
{(3S,6R)−6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(国際公開公報第2006/032466号に記載の通りに製造、0.87g、2.15mmol)を出発物質とし、そして実施例2、工程2.iv(Boc脱保護とCbz形成、収率72%)、実施例1、工程1.i(酸化、収率36%)及び1.ii(還元的アミノ化、収率48%)並びに実施例2、工程2.vii(Boc形成、収率80%)及び2.viii(水素化分解、収率78%)の手順を順に用いて、表題化合物を白色のフォーム(0.07g、0.17mmol)として得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたCCで精製した。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。MS(ESI、m/z):403.3[M+H+]。
実施例4、工程4.ii及び工程4.iiiに記載の手順を用いて、中間体6.i(0.07g、0.174mmol)を出発物質とし、表題化合物をベージュ色の固体(0.060g、0.12mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、中間体であるNHBoc保護化合物を、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93−7)で精製し、そして分析用サンプルを、実施例6、工程6.iに報告した条件を用いて定性分析した;両エピマーの保持時間は、それぞれ19.7と29.5分であった。表題化合物をエピマーの等モル混合物として得た。MS(ESI、m/z):481.4[M+H+]。
22.i. (7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−メタノール:
8−ブロモメチル−7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン(25g、92.56mmol)のアセトン(360mL)と水(460mL)中の懸濁液を、NaHCO3(12.74g、151.64mmol、1.6eq.)で処理した。混合物を一晩加熱還流した。冷却後、揮発物を真空除去し、残渣を、EA(300mL)と水(100mL)の間で分画した。水層をEA(250mL)で1回抽出し、そして合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、CC(Hept−EA 3:1)で精製して、表題のアルコールを黄色がかった固体として得た(14.04g)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:8.24(d、J=8.0Hz、1H);7.88(dd、J=6.4、9.1Hz、1H);7.31(t、J=9.1Hz、1H);6.98(d、J=8.8Hz、1H);5.01(dd、J=2.1、5.9Hz、2H);4.86(t、J=5.9Hz、1H);4.02(s、3H)。
塩化オキサリル(17.2mL、203.28mmol)のDCM(360mL)中の、−78℃に冷却した溶液に、DMSO(17.3mL)のDCM(150mL)中の溶液を、45分に渡って滴下した。混合物を15分攪拌した後、中間体22.i(14.04g、67.76mmol)のDCM(400mL)中の溶液を、2時間に渡って滴下した。混合物を、この温度で、さらに1時間攪拌した。TEA(70.83mL、508.2mmol、7.5eq)のDCM(150mL)中の溶液を、1時間に渡って滴下した。混合物を30分攪拌した後、徐々にrtに温めた。sat.NaHCO3溶液(500mL)の添加により、反応をクェンチした。2層を分離し、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をEA中に溶解し、CC(EA)で精製して、アルデヒドを黄色がかった固体として得た(13.9g、quant.)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:11.12(dd、J=0.6、1.5Hz、1H);8.35(d、J=8.8Hz、1H);8.25(dd、J=5.9、9.1Hz、1H);7.42(ddd、J=0.6、9.1、10.8Hz、1H);7.11(d、J=8.8Hz、1H);4.03(s、3H)。MS(ESI、m/z):206.1[M+H+]。
製造物B(15.64g、36.94mmol)の1,2−DME(201mL)中の溶液に、LiHMDS(1M/THF、62.8mL、1.7eq.)の溶液を、−78℃にて40分に渡って滴下した。混合物を、-78℃で20分攪拌し、そして中間体22.ii(7.58g、36.94mmol)を一度に添加した。同温で1時間後、溶液をゆっくりとrtに温めた。この時点で、水(220mL)とEA(100mL)を添加した。2層をデカントし、そして水層を、EAで2回(2x100mL)抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をEt2O−Hept(1:4)混合物中で粉砕し、表題の(E)−アルケン(12.33g、収率83%)を得た。MS(ESI、m/z):403.2[M+H+]。
中間体22.iii(12.32g、30.6mmol)を出発物質とし、実施例2、工程2.i(AD−mixαを用いた不斉ジヒドロキシ化、収率47%)、2.ii(カーボネート形成、収率99%)、2.iii(水素化分解、収率45%)及び2.iv(Boc脱保護とCbz形成、収率96%)、実施例1、工程1.ii(還元的アミノ化、収率75%)並びに実施例2、工程2.vii(Boc形成、収率96%)及び2.viii(水素化分解、収率95%)に報告した手順を順番に用いて、表題のアミン(1.73g、4.12mmol)を白色のフォームとして得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたCCで精製した。この化合物を、エピマーの3:2混合物として回収した。MS(ESI、m/z):420.2[M+H+]。
中間体22.iv(0.15g、0.358mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.063g、1.0eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物を灰白色の固体(0.137g、0.26mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93:7)で精製した。MS(ESI、m/z):482.2[M+H+]。
中間体22.iv(0.15g、0.358mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(0.070g、1.0eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物を灰白色の固体(0.140g、0.26mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、SiO2上のクロマトグラフィー(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93:7)で精製した。MS(ESI、m/z):498.3[M+H+]。
24.i. [(1S)−1−((2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体22.iv(0.38g;0.906mmol)を出発物質とし、両ジアステレオマーを、Hex:EtOH:ジイソプロピルアミン 90:10:0.1で溶出するChiralPak AD−Hカラム上の準分取用キラルHPLCで分離して、0.125g及び0.185gの各ジアステレオマーを得た。分析用サンプルを、上記の溶出液を用い、0.8mL/分の流速で、ChiralPack AD−H(4.6x250mm、5μM)カラム上で溶出した。それぞれの保持時間は11.2及び13.1分であった。表題のエナンチオマーは、2番目に溶出する化合物として同定された。表題のエナンチオマーは、2番目に溶出する化合物(ジアステレオマー2)として同定された。
主回転異性体の1H NMR(d6−DMSO)(ジアステレオマー2) δ:8.22(d、J=9.3Hz、1H);7.78(dd、J=6.3、8.7Hz、1H);7.27(app. t、J=9.0Hz、1H);6.98(d、J=8.7Hz、1H);6.07(d、J=9.6Hz、1H);4.03(s、3H);3.91(m、1H);3.81(m、1H);3.35(重複m、1H);3.10−3.25(m、2H);2.82(t、J=10.2Hz、1H);2.49(重複m、1H);1.86(m、1H);1.54(m、1H);1.18−1.43(m、3H);1.14(s、9H);1.12(重複m、1H)。MS(ESI、m/z):420.2[M+H+]。
中間体24.i(0.180g、0.44mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.079g、1.0eq.)を出発物質とし、実施例4、工程4.ii.及び4.iiiの手順を用いて、表題化合物を灰白色の固体(0.137g、0.26mmol)として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93:7)で精製した。
1H NMR(d6−DMSO) δ:8.23(d、J=9.0Hz、1H);7.79(dd、J=6.0、9.0Hz、1H);7.30(d、J=8.1Hz、1H);7.28(app. t、J=8.4Hz、1H);7.01(d、J=8.1Hz、1H);6.97(d、J=9.0Hz、1H);4.60(s、2H);4.01(重複m、1H);3.99(s、3H);3.69(AB syst.、J=13.8Hz、Δ=0.046ppm、2H);3.28(重複m、1H);3.00−3.10(m、3H);2.94(t、J=10.2Hz、1H);2.49(重複m、1H);2.02(m、1H);1.66(m、1H);1.51(m、1H);1.19(m、1H)。見かけのNHは無し。MS(ESI、m/z):482.3[M+H+]。
25.i. [(1RS)−1−((2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造物B(8.13g、19.2mmol)と3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−カルバルデヒドを出発物質とし、実施例22、工程22.i.(Juliaカップリング、収率56%)、実施例2、工程2.i(AD−mixαを用いた不斉ジヒドロキシ化、収率91%)、2.ii(カーボネート形成、収率99%)、2.iii(水素化分解、収率44%)及び2.iv(Boc脱保護とCbz形成、収率94%)、実施例1、工程1.ii(還元的アミノ化、収率84%)並びに実施例2、工程2.vii(Boc形成、収率96%)及び2.viii(水素化分解、収率65%)に報告した手順を順番に用いて、表題のアミン(3.94g、19.2mmol)を白色のフォームとして得た。各工程の後、必要に応じて、適宜な溶出液を用い、粗製物質をSiO2上のクロマトグラフィーで精製した。この化合物を、エピマーの3:2混合物として回収した。この物質は、中間体14.iと同一であった。
MS(ESI、m/z):421.4[M+H+]。
中間体25.i(0.204g、0.486mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.094g、1.1eq.)を出発物質とし、実施例7の手順を用い、表題化合物を白色の固体(0.117g、0.243mmol)として得た。この化合物をエピマーの1−1混合物として得た。MS(ESI、m/z):482.3[M+H+]。
26.i. (2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−1−{5−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体25.i(1.54g、3.67mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.674g、1.03eq.)の、1,2−DCE(70mL)とMeOH(23mL)中の溶液を、50℃で一晩加熱した。0℃に冷却後、NaBH4(1.2g)を添加した。反応を、同温で45分進行させた。反応混合物をろ過し、そして固形物をDCM−MeOH(9:1、400mL)で洗浄した。ろ液をsat.NaHCO3(150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH 93:7)で精製して、エピマーの3:2混合物1.59gを得た。Hex:EtOH:ジイソプロピルアミン 80:20:0.1で溶出する、室温での、Chiralcel ODカラム上での準分取用HPLCによる分離の後、表題のエナンチオマー(0.640g)を光学的に純粋に得た。分析用サンプルを、ChiralPak AD(4.6x250mm、5μM)カラム上で、上記の溶出液を用い、流速0.8mL/分にて溶出した。エピマーの保持時間は、それぞれ11.0と15.5分であった。表題のエナンチオマーは、最初に溶出する化合物であった。MS(ESI、m/z):583.6[M+H+]。
中間体26.i(0.640g、1.09mmol)を出発物質とし、実施例4、工程4.iiiの手順を用い、表題化合物を白色の固体(0.465g、収率88%)として得た。
1H NMR(d6−DMSO) δ:8.74(s、1H);8.26(d、J=9.0Hz、1H);7.30(d、J=7.8Hz、1H);7.21(d、J=9.0Hz、1H);7.01(d、J=7.8Hz、1H);4.60(s、2H);4.02(s、3H);3.99(重複m、1H);3.69(AB syst.、J=13.8Hz、Δ=0.046ppm、2H);3.29(重複m、1H);3.04−3.13(m、3H);2.94(t、J=10.2Hz、1H);2.49(重複m、1H);2.02(m、1H);1.68(m、1H);1.52(m、1H);1.22(m、1H)。見かけのNHは無し。MS(ESI、m/z):483.5[M+H+]。
インビトロアッセイ
実験方法:
これらのアッセイは、“方法 for dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically、4th ed.;Approved standard:NCCLS Document M7−A4;National Committee for Clinical Laboratory Standards:Villanova、PA、USA,1997”の記載に従って実施した。NCCLSガイドライン(National Committee for ClinicalLaboratory Standards. methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller Hinton Broth(BBL)中で、最小阻害濃度(MIC;mg/l)を測定した。試験培地のpHは、7.2〜7.3であった。
上記の全実施例を、グラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
Claims (14)
- 式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩;
R1はハロゲン又はアルコキシを表し;
U及びWは、それぞれNを表し、VはCHを表し、かつR2はH又はFを表すか、又は
U及びVは、それぞれCHを表し、WはNを表し、かつR2はH又はFを表すか、又は
UはNを表し、VはCHを表し、WはCH又はCRaを表し、かつR2はHを表すが、WがCHを表す場合には、R2はFを表してもよく;
RaはCH2OH又はアルコキシカルボニルを表し;
Aは、基CH=CH−B、二核複素環系D、4位において1個の(C1−C4)アルキル
基により置換されたフェニル基、又は2個の置換基により、3及び4位において置換され、当該2個の置換基のそれぞれが、(C1−C4)アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表し;
Bは、1又は2個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子であるフェニル基を表し;
Dは、基
ZはCH又はNを表し、かつ
QはO又はSを表す。)を表す。 - UがNを表し、かつVがCHを表す場合には、WがCRaを表し、かつR2がHを表す、請求項1に記載の式Iの化合物;又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 式ICEの化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩;
R1はハロゲン又は(C1−C4)アルコキシを表し;
U及びWは、それぞれNを表し、VはCHを表し、かつR2はH又はFを表すか、又は
U及びVは、それぞれCHを表し、WはNを表し、かつR2はH又はFを表すか、又は
UはNを表し、VはCHを表し、WはCH又はCRaを表し、かつR2はHを表すが、WがCHを表す場合には、R2はFを表してもよく;
RaはCH2OH又は[(C1−C4)アルコキシ]カルボニルを表し;
Aは、基CH=CH−B、二核複素環系D、4位において1個の(C1−C4)アルキル基により置換されたフェニル基、又は2個の置換基により、3及び4位において置換され、当該2個の置換基のそれぞれが、(C1−C4)アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表し;
Bは、2個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子であるフェニル基を表し;
Dは、基
ZはCH又はNを表し、かつ
QはO又はSを表す。)を表す。 - UがNを表し、かつVがCHを表す場合には、WがCRaを表し、かつR2がHを表す、請求項3に記載の式Iの化合物;又はそれらの薬学的に許容される塩。
- R1が(C1−C4)アルコキシである、請求項1に記載の式Iの化合物;又はそれらの薬学的に許容される塩。
- Aが基CH=CH−Bを表す、請求項1に記載の式Iの化合物;又はそれらの薬学的に許容される塩。
- Aが二核複素環系Dを表す、請求項1に記載の式Iの化合物;又はそれらの薬学的に許容される塩。
- Aが、4位において1個の(C1−C4)アルキル基により置換されたフェニル基、又は2個の置換基により、3及び4位において置換され、当該2個の置換基のそれぞれが、(C1−C4)アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表す、請求項1に記載の式Iの化合物;又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 以下から選択される請求項1に記載の式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩:
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナ
フチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−8−[(2R)−2−アミノ−2−{5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル]−2−メトキシ−キノリン−5−カルボン酸メチルエステル;
−8−[(2S)−2−アミノ−2−{5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル]−2−メトキシ−キノリン−5−カルボン酸メチルエステル;
−[8−((S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−2−メトキシ−キノリン−5−イル]−メタノール;
−[8−((R)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−2−メトキシ−キノリン−5−イル]−メタノール;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−(4−エチル−ベンジル)−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3S,6R)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3S,6R)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;及び
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン。 - 以下の化合物から選択される、請求項9に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩:
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−{(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−[3−(E)−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリル]−アミン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−8−[(2R)−2−アミノ−2−{5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル]−2−メトキシ−キノリン−5−カルボン酸メチルエステル;
−8−[(2S)−2−アミノ−2−{5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル]−2−メトキシ
−キノリン−5−カルボン酸メチルエステル;
−[8−((S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−2−メトキシ−キノリン−5−イル]−メタノール;
−[8−((R)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−2−メトキシ−キノリン−5−イル]−メタノール;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;−6−({(3R,6S)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−(4−エチル−ベンジル)−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−アミン;
−{(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
−6−({(3S,6R)−6−[(1R)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;及び
−6−({(3S,6R)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−
メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン。 - 医薬としての、請求項1〜10の1項に定義された式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜10の1項に定義された式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも1つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜10の1項に定義された式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜10の1項に定義された式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
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