TWI414290B - ３-胺基-６-（１-胺基-乙基）-四氫哌喃衍生物 - Google Patents

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Description

3－胺基－6－(1－胺基－乙基)－四氫哌喃衍生物
本發明係關於新穎3－胺基－6－(1－胺基－乙基)－四氫哌喃衍生物，含有彼等之醫藥抗細菌組合物，及此等化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療感染(例如細菌感染)。此等化合物為有效抵抗多種人類與獸醫病原之有用抗微生物劑，該病原包括其中特別是革蘭陽性與革蘭陰性需氧與厭氧菌及分枝桿菌屬。
抗生素之密集使用已對微生物施加選擇性進化壓力，以產生基因上為基礎之抗藥性機制。現代醫藥與社會經濟行為係加重抗藥性發展之問題，其方式是產生供病原微生物用之緩慢生長狀況，例如在人造關節中，及藉由支援長期宿主儲器，例如在受到免疫傷害之病患中。
在醫院環境中，金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬 及銅綠假單胞菌 之漸增菌種數目，感染之主要來源，係漸變成多重抗藥性，因此若非不可能亦難以治療： －金黃色葡萄球菌 係對β－內醯胺類、喹啉酮類及現在甚至對萬古黴素具抗藥性；－肺炎鏈球菌 係對青黴素或喹啉酮抗生素及甚至對新穎大環內酯類變成抗藥性；－腸球菌屬 為喹啉酮與萬古黴素抗藥性，且β－內醯胺抗生素係無效抵抗此等菌種；－腸桿菌科 為頭孢菌素與喹啉酮抗藥性； －銅綠假單胞菌 為β－內醯胺與喹啉酮抗藥性。
再者，多重抗藥性革蘭陰性菌種譬如腸桿菌科 與銅綠假單胞菌 之發生率係穩定地增加中，且新出現之生物體，例如不動桿菌屬 ，其已在以目前使用之抗生素治療期間經選擇，係在醫院環境中漸變成一項實際問題。因此，對於會克服多重抗藥性革蘭陰性桿菌，譬如玻曼尼不動桿菌、會產生ESBL之大腸桿菌及 克雷伯氏菌屬物種與銅綠假單胞菌 之新穎抗細菌劑有高度醫療需求(臨床傳染性疾病 (2006),42657－68)。
此外，會造成持久感染之微生物係逐漸地被認為是嚴重慢性疾病之病因劑或輔因子，該疾病例如消化性潰瘍或心臟疾病。
WO 2006/032466係揭示抗細菌化合物，其可具有本發明化合物之幾乎所有結構主體，但是以下除外，於一方面，在乙烷－1,2－二基鏈上之胺基，該鏈係位於分子之喹啉或啶主體與四氫哌喃主體之間，且於另一方面，在喹啉主體上之羥甲基或烷氧羰基側鏈，當此種主體係存在時。
WO 2006/125974係揭示一般性抗細菌化合物，其可具有本發明化合物之所有結構主體。但是，在此文件中，沒有包含胺基在乙烷－1,2－二基鏈上之化合物之具體實例，該鏈係位於分子之喹啉或啶主體與四氫哌喃主體之間。
此外，WO 2006/046552係揭示類似抗細菌化合物，其特徵可為在喹啉主體上之羥甲基或烷氧羰基側鏈，當此種主體係存在於分子中時。與本發明化合物不同，在此文件中所 述之抗細菌化合物無論如何並未包含四氫哌喃主體，且其喹啉或啶主體並未帶有經取代之2－胺基－乙基主體。
本發明之不同具體實施例係於後文提出：i)首先，本發明係關於式I化合物 其中R1 表示鹵素或烷氧基；U與W各表示N，V表示CH，且R2 表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2 表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa (且特別是CRa )，且R2 表示H，或者，當W表示CH時，可表示F；Ra 表示CH2 OH或烷氧羰基；A表示基團CH＝CH－B(基團CH＝CH－B較佳為(E)－組態)，雙核雜環系統D，在位置4上被(C1－ C4 )烷基單取代之苯基，或在位置3與4上經二取代之苯基，其中該兩個取代基之每一個係獨立選自包括(C1 －C4 )烷基與鹵素；B表示單－或二取代之苯基，其中各取代基為鹵原子；D表示以下基團 其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；及關於式I化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
式I化合物可含有一或多個立體原或不對稱中心，譬如一或多個不對稱碳原子。在雙鍵上之取代基可以Z－或E－組態存在，除非另有指明。式I化合物可因此以立體異構物之混合物，或較佳係以純立體異構物存在。立體異構物之混合物可以熟諳此藝者已知之方式分離。
下文段落係提供關於根據本發明化合物之各種化學部份基團之定義，且係意欲一致地適用於整個本專利說明書與請求項中，除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣或較狹窄定義："烷基"一詞，單獨或合併使用，係指直鏈或分枝鏈烷基，含有一至六且較佳為一至四個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、正－戊基、異戊基、正－己基或2,2－二甲基丁基。"(C1 －Cx )烷基"一詞(x為整數)係指1至x個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基。
"烷氧基"一詞，單獨或合併使用，係指直鏈或分枝鏈烷氧基，含有一至六且較佳為一至四個碳原子。烷氧 基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、異丁氧基、第二－丁氧基、第三－丁氧基或正－己氧基。"(C1 －Cx )烷氧基"一詞係指1至x個碳原子之直鏈或分枝鏈烷氧基。
"烷氧羰基"一詞係指烷氧羰基，其中烷氧基為含有一至四個碳原子之飽和直或分枝鏈烷氧基。"[(C1 －Cx )烷氧基]羰基"一詞係指烷氧羰基，其中烷氧基為1至x個碳原子之直鏈或分枝鏈烷氧基。烷氧羰基之代表性實例包括但不限於甲氧羰基與乙氧羰基。
"鹵素"一詞係指氟、氯、溴或碘，較佳為氟或溴，而更佳為氟。
當在下式中時 A表示基團CH＝CH－B，此係特別意謂CH＝CH－B基團之末端CH係連接至CH2 基團。
在本專利申請案中，被波狀線插入之鍵結係顯示所畫出基團之連接點。例如，下文所畫出之基團 其中R1 表示甲氧基，係為6－甲氧基－喹啉－4－基。
此外，於本文中使用之"室溫"一詞係指25℃之溫度。
除非關於溫度使用，否則置於數值"X"前之術語"約"，在本申請案中係指自X減去10% X延伸至X加上10% X之間隔，且較佳係指自X減去5% X延伸至X加上5% X之間隔。於溫度之特定情況中，置於溫度"Y"前之術語"約"，在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之間隔，且較佳係指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之間隔。
ii)特定言之，本發明係關於式I化合物，其亦為式ICE 化合物 其中R1 表示鹵素(特別是氟)或(C1 －C4 )烷氧基(特別是甲氧基)；U與W各表示N，V表示CH，且R2 表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2 表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa (且特別是CRa )，且R2 表示H，或者，當W表示CH時，可表示F；Ra 表示CH2 OH或[(C1 －C4 )烷氧基]羰基(較佳為CH2 OH或甲氧羰基，且特別是甲氧羰基)； A表示基團CH＝CH－B(基團CH＝CH－B較佳為(E)－組態)，雙核雜環系統D，在位置4上被(C1 －C4 )烷基(且較佳為被(C1 －C2 )烷基)單取代之苯基，或在位置3與4上經二取代之苯基，其中該兩個取代基之每一個係獨立選自包括(C1 －C4 )烷基與鹵素(且較佳為選自包括(C1 －C2 )烷基與氟)；B表示二－取代之苯基，其中各取代基為鹵原子(尤其是氟原子)；D表示以下基團 其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；及關於式ICE 化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
iii)根據本發明之一項較佳具體實施例，如上文具體實施例i)或ii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使R1 為(C1 －C4 )烷氧基或氟(且較佳為(C1 －C3 )烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，尤其是甲氧基)。
iv)本發明之另一項較佳具體實施例係關於如上文具體實施例i)、ii)或iii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)，其中U與W各表示N，V表示CH，且R2 表示H或F(且尤其是F)。
v)本發明之又另一項較佳具體實施例係關於如上文具體 實施例i)、ii)或iii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)，其中U與V各表示CH，W表示N，且R2 表示H或F(且尤其是F)。
vi)本發明之又另一項較佳具體實施例係關於如上文具體實施例i)、ii)或iii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)，其中U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa ，且R2 表示H，或者，當W表示CH時，可表示F。
vii)根據具體實施例vi)之一種變型，如上文具體實施例i)、ii)或iii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使U表示N，V與W各表示CH，且R2 表示H或F(且尤其是F)。
viii)根據具體實施例vi)之另一種變型，如上文具體實施例i)、ii)或iii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使U表示N，V表示CH，W表示CRa ，且R2 表示H。
ix)較佳情況是，如上文具體實施例viii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使Ra 表示CH2 OH或甲氧羰基(且尤其是CH2 OH)。
x)本發明之另一項較佳具體實施例係關於如上文具體實施例i)、ii)或iii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)，其中U與W各表示N，V表示CH，且R2 表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2 表示H或F。
xi)根據本發明之第一種主要變型，如上文具體實施例i)至x)之一中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使A表示基團CH＝CH－B。
xii)較佳情況是，如上文具體實施例xi)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使B表示二－取代之苯基，其中各取代基為鹵原子(尤其是氟原子)。
xiii)更佳情況是，如上文具體實施例xi)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使B表示2,5－二氟－苯基。
xiv)此外，如上文具體實施例xi)至xiii)之一中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)較佳係為致使基團CH＝CH－B為(E)－組態。
xv)根據本發明之第二種主要變型，如上文具體實施例i)至x)之一中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使A表示雙核雜環系統D。
xvi)較佳情況是，如上文具體實施例xv)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使A係選自包括3－酮基－4H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－6－基及3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基(且特別是3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－6－基)。
xvii)根據本發明之第三種主要變型，如上文具體實施例i)至x)之一中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可 接受之鹽係為較佳)係為致使A表示在位置4上被(C1 －C4 )烷基單取代之苯基或在位置3與4上經二取代之苯基，其中該兩個取代基之每一個係獨立選自包括(C1 －C4 )烷基與鹵素。
xviii)根據本發明之第三種主要變型之一種亞變型，如上文具體實施例xvii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使A表示在位置4上被(C1 －C4 )烷基(較佳為被甲基或乙基，且特別是被乙基)單取代之苯基。
xix)根據本發明之第三種主要變型之另一種亞變型，如上文具體實施例xvii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使A表示在位置3與4上經二取代之苯基，其中該兩個取代基之每一個係獨立選自包括(C1 －C4 )烷基與鹵素。
xx)較佳情況是，如上文具體實施例xix)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使A表示苯基，其係在位置3上被(C1 －C4 )烷基(較佳為甲基)及在位置4上被鹵素(較佳為氟)取代。
xxi)此外，如上文具體實施例i)至x)之一中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)，其中A表示3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基、3－氟基－4－甲基－苯基、4－乙基－苯基或2－(2,5－二氟－苯基)－乙烯基(特別是通式I化合物，其中A表示3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基或2－(2,5－二氟－苯基)－乙烯基，且尤其是通式I化合物，其中A表示3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－6－基或3－酮基－3,4,4a,8a－四氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基)係為特佳。
xxii)根據本發明之一項特定具體實施例，如上文具體實施例i)至xxi)之一中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使在四氫哌喃環之位置2與5上之兩個非氫取代基係為反式組態。
xxiii)根據上文具體實施例xxii)之較佳變型，如具體實施例xxii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使其具有下列立體化學：
換言之，根據具體實施例xix)之式I化合物，其中帶有NH2 基團之碳原子具有(S)絕對組態，係為尤佳。
xxiv)根據上文具體實施例xxii)之另一種變型，如具體實施例xxii)中所定義之式I化合物或其鹽(於其中，藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使其具有下列立體化學：
xxv)特佳者為如具體實施例i)或ii)中所定義之下列式I化合物：－{(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－{(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(6－氟－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－氟－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－{(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－ 哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－8－[(2R)－2－胺基－2－{5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯；－8－[(2S)－2－胺基－2－{5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯；－8－((S)－2－胺基－2－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基)－2－甲氧基－喹啉－5－基]－甲醇；－[8－((R)－2－胺基－2－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基)－2－甲氧基－喹啉－5－基]－甲醇；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙 基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－(4－乙基－苄基)－胺；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－ 四氫－哌喃－3－基}－(3－氟基－4－甲基－苄基)－胺；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；－6－({(3S,6R)－6－[(1R)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3S,6R)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1R)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；及其鹽(特別是藥學上可接受之鹽)，而其中在上文清單 中之最初31種化合物(從清單之頂部計算起)及其鹽(特別是其藥學上可接受之鹽)係構成特定亞具體實施例。
xxvi)再者，如具體實施例i)或ii)中所定義之下列式I化合物係為特佳：－{(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－{(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(6－氟－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－{(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺；－6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－8－[2－胺基－2－{5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯；－8－((S)－2－胺基－2－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基)－2－甲氧基－喹啉－5－基]－甲醇； －[8－((R)－2－胺基－2－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基)－2－甲氧基－喹啉－5－基]－甲醇；－6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－(4－乙基－苄基)－胺；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－(3－氟基－4－甲基－苄基)－胺；－{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；－6－({(3S,6R)－6－[1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮； －6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S]－6－[1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；－6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；及其鹽(特別是藥學上可接受之鹽)，而其中在上文清單中之最初21種化合物(從清單之頂部計算起)及其鹽(特別是其藥學上可接受之鹽)係構成特定亞具體實施例。
式I化合物係適合於人類與獸醫醫藥中作為化學治療活性化合物使用，及作為關於保存無機與有機物料之物質，特別是所有類型之有機物料，例如聚合體、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材。
根據本發明之此等化合物係特別具活性以抵抗細菌與細菌狀生物體。其因此特別適合在人類與獸醫醫藥中，用於因為此等病原所造成之局部與系統感染以及與細菌感染有關聯病症之預防與化學療法，該感染包括肺炎、中耳炎、竇炎、枝氣管炎、扁桃體炎及乳突炎，其係與被肺炎鏈球 菌、流感嗜血菌、黏膜莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、casseliflavus腸球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化鏈球菌屬 之感染有關聯；咽炎、風濕熱及絲球體性腎炎，其係與被釀膿鏈球菌 、組群C與G鏈球菌屬、白喉棒桿菌 或溶血放射桿菌 之感染有關聯；呼吸道感染，其係與被肺炎枝原體、肺列吉内拉菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌 或肺炎衣原體 之感染有關聯；血液與組織感染，包括心內膜炎與骨髓炎，其係因以下所造成，金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅忍腸球菌 ，包括對已知抗細菌劑具抗藥性之菌種，該抗細菌劑譬如但不限於β－內醯胺類、萬古黴素、胺基糖苷類、喹啉酮類、氯黴素、四環素類及大環內酯類；非併發性皮膚與柔軟組織感染與膿腫，及產後熱，其係與被金黃色葡萄球菌 、凝聚酶陰性葡萄球菌屬(意即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌 等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌 、鏈球菌組群C－F(微小菌落鏈球菌屬)、綠色鏈球菌屬、minutissimum棒桿菌、梭菌屬 或henselae巴爾通氏體 之感染有關聯；非併發性急性尿道感染，與被金黃色葡萄球菌 、凝聚酶陰性葡萄球菌物種或腸球菌屬 之感染有關聯；尿道炎與子宮頸炎；性傳染疾病，與被沙眼衣原體、杜氏嗜血菌、蒼白密螺旋體、Ureaplasma urealyticum 或淋病奈瑟氏球菌 之感染有關聯；毒素疾病，與被金黃色葡萄球菌 (食物中毒與毒性休克徵候簇)或組群A、B及C鏈球菌屬之感染有關聯；與被幽門螺旋桿菌 之感染有關聯之潰瘍；與被回歸熱疏螺旋體 之感染有關聯之系 統發熱徵候簇；與被伯革多疏螺旋體 之感染有關聯之Lyme疾病；結合膜炎、角膜炎及淚囊炎，其係與被沙眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鑲膿鏈球菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌屬 之感染有關聯；散佈性鳥分枝桿菌複徵(MAC)疾病，與被鳥分枝桿菌 或胞內分枝桿菌 之感染有關聯；因結核分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌、副結核分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌 或龜分枝桿菌 所造成之感染；胃腸炎，與被空腸彎曲桿菌 之感染有關聯；腸原生動物，與被隱孢子蟲屬 之感染有關聯；齒質原感染，與被綠色鏈球菌屬之感染有關聯；持久性咳嗽，與被百日咳博德特氏菌 之感染有關聯；氣性壞疽，與被產氣莢膜梭菌 或擬桿菌屬 之感染有關聯；及動脈粥瘤硬化或心血管疾病，與被幽門螺旋桿菌 或衣原體屬肺炎 之感染有關聯。
根據本發明之式I化合物係進一步可用於製備藥劑，以治療藉由細菌所媒介之感染，譬如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌 及其他腸桿菌科，不動桿菌屬、嗜麥芽Stenothrophomonas、腦膜炎奈瑟氏球菌、蠟狀芽孢桿菌、炭疽芽孢桿菌、棒桿菌屬、瘡疱丙酸桿菌 及變質細菌屬 。
根據本發明之式I化合物係進一步可用以治療因瘧疾瘧原蟲、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、鼠弓形體、肺囊炎蟲、布氏錐蟲(Trypanosoma Brucei) 及利什曼原蟲屬 所造成之原生動物感染。
本發明之病原清單僅只是欲被解釋為實例，而絕非作為限制。
因此，本發明之一方面係關於根據本發明之式I化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染，且特別是因四個前述段落中所提及細菌之一所造成之細菌感染。根據本發明之特佳具體實施例，式I化合物或其藥學上可接受之鹽可用於製造藥劑，該藥劑係用於預防或治療因銅綠假單胞菌 或玻曼尼不動桿菌 所造成之細菌感染。
除了在人類中以外，細菌感染亦可使用式I化合物(或其藥學上可接受之鹽)，在其他物種中治療，例如豬、反芻類動物、馬、狗、貓及家禽。
本發明亦關於式I化合物之藥理學上可接受鹽，與組合物及配方。
對式I化合物之任何指稱應明瞭亦指稱此種化合物之鹽(且尤其是藥學上可接受之鹽)，按適當與權宜方式。
"藥學上可接受之鹽"一詞，係指無毒性、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參考"鹼性藥物之鹽選擇",Int.J.Pharm. (1986),33 ,201－217。
根據本發明之醫藥組合物含有至少一種式I化合物(或其藥學上可接受之鹽)作為活性劑，及視情況選用之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。
式I化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例如呈醫藥組合物之形式，供經腸或非經腸投藥用。
醫藥組合物之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達成(參閱，例如Remington,製藥科學與實務 ,第21版(2005),第 5部份,"醫藥製造"[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是致使所述之式I化合物及其藥學上可接受之鹽，視情況併用其他治療上有價值之物質，成為蓋倫投藥形式，伴隨著適當無毒性惰性治療上可相容固體或液體載劑物質，及若需要則包含常用醫藥佐劑。
本發明之另一方面係關於一種在病患中預防或治療細菌感染之方法，其包括對該病患投予醫藥活性量之根據式I之衍生物或其藥學上可接受之鹽。
此外，關於式I化合物(無論是關於化合物本身、其鹽、含有該化合物或其鹽之組合物、該化合物或其鹽之用途等)所指示之任何優先性，係適用於(加以必要之更改)式ICE 化合物。
再者，式I化合物亦可用於清潔目的，例如從手術儀器移除病原微生物與細菌，或使房間或區域為無菌。為達此種目的，式I化合物可被包含在溶液中或在噴霧配方中。
式I化合物可根據本發明使用後文所述之程序製造。
式I化合物之製備
縮寫： 下列縮寫係被使用於整個本專利說明書與實例中：
一般反應技術：
部份1：胺保護： 1.1.胺類通常係被保護成胺基甲酸酯類，譬如Alloc、Cbz或Boc。其係經由使胺與氯甲酸烯丙酯或苄酯或二碳酸二－第三－丁酯，於鹼存在下反應而獲得，譬如NaOH、TEA、DMAP或咪唑。
1.2.其亦可經由與溴化或氯化苄，於鹼譬如碳酸鈉或TEA存在下反應，而被保護成N－苄基衍生物。或者，N－苄基衍生物可於苯甲醛存在下，經過還原胺化作用而獲得 (參閱下文段落7)。
1.3.其亦可經由與氯化乙醯，於鹼譬如碳酸鈉或TEA存在下，或與醋酸酐，於醋酸鈉存在下反應，而被保護成N－乙醯基衍生物。
1.4.胺類可進一步被保護成磺醯胺，其方式是其與2－硝基－或4－硝基－苯基氯化磺醯，在溶劑中，譬如DCM或THF，於鹼存在下，譬如TEA或NaOH，在－10℃與40℃之間反應。
1.5.引進其他胺保護基之其他策略已被描述於有機合成上之保護基 ,第3版(1999),494－653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley & Sons公司,New York,N.Y.)中。
部份2：胺基去除保護：
2.1.胺基甲酸苄酯類係於貴觸媒(例如Pd/C)上，藉由氫解作用而被去除保護。Boc基團係在酸性條件下，譬如HCl，於有機溶劑中，譬如EA或TFA，不含溶劑或稀釋於溶劑中，譬如DCM，而被移除。Alloc基團係於肆(三苯膦)鈀(0)存在下，於烯丙基陽離子清除劑存在下，譬如嗎福啉、雙甲酮或氫化三丁基錫，在0℃與50℃之間，於溶劑譬如THF中被移除。
2.2. N－苄基保護之胺類係貴觸媒(例如Pd(OH)2 )上，藉由氫解作用而被去除保護。
2.3. N－乙醯基保護基係在鹼性條件下，譬如Na2 CO3 、LiOH或NaOH，於MeOH水溶液或THF中，或在酸性條件下，譬如HCl水溶液，在THF中被移除。
2.4. 2－或4－硝基－苯基磺醯胺可利用硫酚，在DMF中，於鹼譬如K2 CO3 存在下去除保護(參閱Tetrahedron Lett .(1995),36 ,6373)。
2.5.移除胺保護基之其他一般方法已被描述於有機合成上之保護基 ,第3版(1999),494－653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley & Sons公司,New York,N.Y.)中。
部份3：醇之氧化成酮：
醇類可經過氧化作用，個別於Swern(參閱D.Swern等人,J.Org.Chem .(1978),43 ,2480－2482)、Dess Martin(參閱D.B.Dess與J.C.Martin,J.Org.Chem .(1983),48 ,4155)或Ley(使用過釕酸四丙基銨，參閱Synthesis (1994),7,639－66)條件下，被轉變成其相應之酮類。
部份4：硝基還原作用：
可使用於此種反應之典型還原劑為： 4.1.鹼金屬氫化物，譬如LAH或NaBH4 ，於CoCl2 或NiCl2 存在下，或金屬，譬如鐵或鋅，在酸性媒質(HCl或AcOH)中；或 4.2.氫於阮尼鎳上，或氫或甲酸銨於貴金屬觸媒上，譬如鈀/炭或氧化鉑。
亦可使用其他試劑，譬如鋁汞齊或硫酸亞鐵。
部份5：Mitsunobu反應：
使醇與不同親核劑，譬如鄰苯二甲醯亞胺，DPPA，或疊氮酸(自NaN3 於酸性媒質中產生)，於PPh3 與DEAD或DIAD存在下，在溶劑中，譬如THF、DMF、DCM或1,2－DME，於－20 ℃與60℃之間反應，如由O.Mitsunobu，在Synthesis (1981),1中所回顧。在鹼性胺類之特定情況中，反應係以其相應之2－或4－硝基－苯基磺醯胺類進行；自由態胺係隨後按上文段落2.4中所述釋出。此反應亦可使用聚合體所承載之PPh3 進行。
部份6：甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽形成：
使醇與MsCl、TfCl或TsCl，於鹼存在下，譬如TEA，在無水非質子性溶劑中，譬如Pyr、THF或DCM，於－30℃與50℃之間反應。在三氟甲烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽之情況中，亦可使用Tf2 O或Ms2 O。
部份7：還原胺化作用：
在胺與醛或酮間之反應係在允許經過物理或化學方式移除所形成水之溶劑系統中進行(例如溶劑－水共沸混合物之蒸餾，或有乾燥劑存在，譬如分子篩、MgSO4 或Na2 SO4 )。此種溶劑典型上為甲苯、Hex、THF、DCM或1,2－DCE，或溶劑混合物，譬如1,2－DCE/MeOH。反應可藉由微量之酸(通常為AcOH)而被催化。中間物亞胺係以適當還原劑(例如NaBH4 、NaBH3 CN或NaBH(OAc)3 )，或經過氫化作用，於貴觸媒譬如Pd/C上被還原。反應係在－10℃與110℃之間，較佳係在0℃與60℃之間進行。反應亦可在單鍋反應中進行。其亦可在質子性溶劑中，譬如MeOH或水，於甲基吡啶－硼烷複合物存在下進行(Tetrahedron ,(2004),60 ,7899－7906)。
部份8：硝基醛醇反應與脫除：
在醛與硝基衍生物間之反應係於溶劑中，譬如DCM或THF，在0℃與60℃之間，於鹼性觸媒，譬如醋酸銨、TBAF 或甲醇鈉存在下進行(Tetrahedron.Lett .(1996),37 ,987)。在第二個步驟中，中間物硝基醛醇化合物係藉由脫水，或在醇經由與二氯化亞硫醯反應而被轉變成其相應氯化物，或轉變成其相應之甲烷磺酸鹽，接著以鹼譬如甲醇鈉處理之後，轉變成其相應之硝基烯烴衍生物。進一步細節可參閱Tetrahedron (2001),915－945。
部份9：Curtius反應：
在羧酸與DPPA間之反應係於惰性溶劑中，譬如甲苯，在50℃與110℃之間進行。所形成之異氰酸酯係當場以醇，譬如苄基、烯丙基或第三－丁醇捕獲，獲得其相應之Cbz、Alloc或Boc胺基甲酸酯類。或者，異氰酸酯可以水進行水解，獲得其相應之一級胺。關於此反應之進一步詳述可在T.Shioiri,有機合成綱要 (1991),6 ,795－828中獲得。
部份10：醇類之氧化成酸類：
醇類可藉由多種方法直接地氧化成其相應之酸類，如在綜合有機轉變.官應基製備法之指引 ；第2版,R.C.Larock,Wiley－VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto(1999),腈類、羧酸類及衍生物段落第1646－1648頁中所述。其中，係經常使用[雙(乙醯氧基)碘基]苯，於TEMPO存在下，Jones試劑(CrO3 /H2 SO4 )，NaIO4 ，於RuCl3 、KMnO4 或吡啶H2 Cr2 O7 存在下。
一般製備方法：
式I化合物之製備： 式I化合物可根據本發明，以下述方式製造 a)由於段落"一般反應技術"之部份2中所述方法之一，使式II化合物去除保護
其中R1 ,R2 ,U,V,W及A均如在式I中，且1. R3 表示胺基之保護基，譬如COORb 、CORc 、SO2 Rd 或苄基，其中Rb 為第三－丁基、烯丙基或苄基，Rc 為(C1 －C4 )烷基，且Rd 表示2－硝基－苯基或4－硝基－苯基，及R4 表示氫(此種式II化合物係於後文稱為"式IIa化合物")；或2. R3 表示氫，且R4 表示胺基之保護基，譬如COORe 、CORc 、SO2 Rg 或苄基，其中Re 為第三－丁基、烯丙基或苄基，Rf 為(C1 －C4 )烷基，且Rg 表示2－硝基－苯基或4－硝基－苯基(此種式II化合物係於後文稱為"式IIb化合物")；或者3. R3 表示胺基之保護基，譬如COORb 、CORc 、SO2 Rd 或苄基，其中Rb 為第三－丁基、烯丙基或苄基，Re 為(C1 －C4 )烷基，且Rd 表示2－硝基－苯基或4－硝基－苯基，及R4 表示胺基之保護基，譬如COORe 、CORf 、SO2 Rg 或苄基，其中Re 為第三－丁基、烯丙基或苄基，Rf 為(C1 －C4 )烷基，且Rg 表示2－硝基－苯基或4－硝基－苯基(此種式II化合物 係於後文稱為"式IIc化合物")；或b)使式III化合物
其中R1 ,R2 ,U,V,W及A均如在式I中，且R4 為氫或胺基之保護基，如上文段落a)2中所定義，與甲酸銨(然後，此反應較佳係使用段落"一般反應技術"之部份3中所述之條件進行)或與醋酸銨、羥胺、烷基或苄基羥胺，於氫化物試劑譬如LiAlH4 或氰基硼氫化鈉存在下反應，及若合適，則使用段落"一般反應技術"之部份2中所述方法之一移除保護基；或c)使式IV化合物
其中R1 ,R2 ,U,V,W及A均如在式I中，且R4 為氫或胺基之保護基，如上文段落a)2中所定義，按照段落"一般反應技術"之部份4中所述方法之一還原； 及若合適，則使用段落"一般反應技術"之部份2中所述方法之一移除保護基；或d)使式V化合物
其中R1 ,R2 ,U,V,W及A均如在式I中，且R4 為氫或胺基之保護基，如上文段落a)2中所定義，按照段落"一般反應技術"之部份4段落4.1中所述方法之一還原，及若合適，則使用段落"一般反應技術"之部份2中所述方法之一移除保護基；或e)使式VI化合物
其中R1 ,R2 ,U,V,W及A均如在式I中，且R4 為氫或胺基之保護基，如上文段落a)2中所定義，與疊氮化鈉或鄰苯二甲醯亞胺反應，及接著使疊氮化物轉變成胺，經過無論是與PPh3 ，於水存在下之反應，或氫解作用，或使鄰苯 二甲醯亞胺轉變成其相應之胺，經由個別與肼、甲基肼或烷基胺譬如3－N,N－二甲胺基丙胺之反應，此反應係無論是在如段落"一般反應技術"之部份5中所述之Mitsunobu條件下，或在如段落"一般反應技術"之部份6中所述，式VII化合物之醇官能基轉變成甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽之後進行，及若合適，則使用段落"一般反應技術"之部份2中所述之方法，移除胺基之保護基(而其中保護基R4 亦可於反應期間被移除－例如，當R4 為Cbz時，若使用氫解作用步驟，則其將被移除)；或f)使式VII化合物
其中R1 ,R2 ,U,V及W均如在式I中，且R3 為胺基之保護基，如上文段落a)1中所定義，與式VIII化合物
其中A係如在式I中，在如段落"一般反應技術"之部份7中所述之還原胺化條件下反應， 及若仍然存在，則使用段落"一般反應技術"之部份2中所述之方法，移除胺基之保護基R3 ；或g)使式IIest 化合物
其中U表示N，V表示CH，W表示CRa ，Ra 表示烷氧羰基，R2 表示H，R1 與A均如在式I中，且R3 與R4 均如上文段落a)1、a)2或a)3中之定義，轉變成其相應之羥甲基衍生物，其方式是以酐試劑譬如DIBAH或LiAlH4 之還原作用，及接著使用"一般反應技術"之部份2中所述之方法移除保護基。
關於上述方法之變型d)，應注意的是，作為一種替代方式，可使式V化合物還原成其相應之式IV飽和硝基衍生物，藉由雙鍵之還原作用，使用NaBH4 ，在THF水溶液中，如Tetrahedron Lett .(2003),7345中所述，且可藉由硝基衍生物之還原作用，按照段落"一般反應技術"之部份4段落4.1中所述方法之一，進一步轉化成式I化合物。
根據上述一般製備方法所獲得之式I化合物，若需要，可接著被轉化成其鹽，且特別是轉化成其藥學上可接受之鹽。
在帶有自由態胺基之碳上具有經控制立體化學之式I化 合物，係經過兩種非對映異構物藉由結晶化作用之分離(使用對掌性酸，譬如樟腦磺酸)，藉由非對映異構混合物在SiO2 之管柱上之分離而獲得。該化合物亦可無論是自稍後所述之式I－1或II－1化合物，其中在帶有羥基之碳上之立體化學係經控制，如上述方法之變型e)中所述，或經過式III化合物或其相應之肟或亞胺，使用例如對掌性硼試劑之對掌選擇性還原作用而獲得，如在Chem.Rev .(1993),93 ,763中所回顧。
在四氫哌喃基環之位置2與5之碳上具有經控制立體化學之式I化合物，可經過兩種非對映異構物藉由結晶化作用之分離(使用對掌性酸，譬如樟腦磺酸)，或藉由非對映異構混合物於SiO2 之管柱上之分離而獲得。該化合物亦可無論是自關於式Ia化合物之葡萄糖酸鈣，或自關於式Ib化合物之(S)－2－第三－丁氧羰基－己－5－烯酸甲酯獲得，如WO 2006/032466中所述者。
不同合成中間物之製備：
式II化合物之製備 式IIa中間物可如後文圖式1中所摘述而獲得。
在圖式1中，R1 ,U,V,W,R2 及A均具有如式I中之相同意義，R3 係如式IIa中所述，且PG為胺基之保護基，譬如Cbz或Boc。
式IIa化合物可經過下述獲得(圖式1)，式I－1化合物之氧化作用(參閱WO 2006/032466與段落"一般反應技術"之部份3)，式I－2酮類以甲酸銨之還原胺化作用或其替代方式(如分項"式I化合物之製備"之段落b)中所述)，胺官能基之保護(參閱段落"一般反應技術"之部份1；R3 之性質係以致使保護基PG可選擇性地被移除之方式經選擇，例如Boc對Cbz)，移除式I－3化合物之保護基PG，而得式VII化合物，及最後無論是以式VIII醛之還原性胺化作用，或以式ACH2 Hal鹵化物之取代，其中Hal為鹵素，譬如溴或碘化物。或者，式I－3化合物可以下述方式獲得，無論是取代衍生自式I－1化合物之甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽，接著與疊氮化 鈉反應，或經由與疊氮酸或DPPA，於Mitsunobu條件下反應(參閱段落"一般反應技術"之部份5)，接著為中間物疊氮基衍生物之還原成胺，藉由例如於貴金屬觸媒上之氫解作用，或利用PPh3 ，於水存在下，及一級胺基之最後保護。
式IIb與IIc之中間物可如後文圖式2與3中所摘述而獲得。
在圖式2中，R1 ,R2 ,U,V,W及A均具有如式I中之相同意義，R3 係如式IIc中所述，PG為胺基之保護基，譬如Cbz或Boc。
式IIb與IIc化合物可得自式II－1醇衍生物(參閱WO 2006/032466)，其方式是一級胺基之保護(參閱段落"一般反應技術"之部份1)。所形成之式VI醇可被氧化成其相應之式III酮(參閱段落"一般反應技術"之部份3)，且在還原胺化條件(參閱段落"一般反應技術"之部份7)下，無論是與醋酸銨或如段落b)中所述之其替代物反應，獲得式IIb化合物，或與苄基或二苯甲基胺反應，獲得式IIc化合物。或者，式III化合物可藉由式II－2乙炔性化合物以HgO之水合作用獲得(參閱WO 2006/032466)。
在圖式3中，R1 ,R2 ,U,V,W及A均具有如式I中之相同意義，且PG為胺基之保護基，譬如Cbz或Boc。
式IIb化合物亦可經過硝基醛醇縮合反應而獲得。式III－1醇(參閱WO 2006/032466)可在此醇轉變成其相應之甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽及碘化物(參閱段落"一般反應技術"之部份6)之後，被轉變成其相應之硝基衍生物，其可接著與亞硝酸鈉，於極性溶劑中，譬如THF、DMSO或DMF，在20℃與80℃之間，於鹼譬如TEA或尿素存在下反應。然後，可使式III－2硝基衍生物與式III－3醛反應(參閱段落"一般反應技術"之部份8)。接著，可移除Boc保護基(參閱段落"一般反應技術"之部份2段落2.1)，且可使所形成之 式III－5胺與式ACH2 Hal鹵化物反應，其中Hal為鹵素，譬如溴或碘化物，然後可使式III－6化合物之二級胺官能基以胺基之保護基保護(參閱段落"一般反應技術"之部份7與1)。最後，使式V化合物之硝基還原成其相應之胺，而得式IIb化合物(參閱段落"一般反應技術"之部份4)。
式IIc化合物亦可藉由式IV－5酯之Curtius降解而獲得(參閱圖式4)。
在圖式4中，R1 ,R2 ,U,V,W,X及A均具有如式I中之相同意義，R3 係如式IIc中所述，R4 表示鹵素，譬如溴，PG為胺基之保護基，譬如Cbz或Boc。
因此，式IV－1醇衍生物(參閱WO 2006/032466)可被氧化成其相應之酸(參閱段落"一般反應技術"之部份10)，及在與重氮甲烷或重氮甲烷替代物譬如TMSCHN2 反應之後，被保護成甲酯。可將該酯以強鹼，譬如LDA或LiHMDS，在－78℃與－30℃之間處理，及與式IV－3鹵化物反應。移除式IV－4酯中所 形成之Boc保護基，且使此胺接受以式VIII醛之還原胺化作用。最後，安裝保護基PG，獲得式IV－5化合物。使酯水解成其相應之酸，使用鹼，譬如NaOH或LiOH，且使酸接受Curtius降解(參閱段落"一般反應技術"之部份9)，獲得式IIc化合物。
式I－1或II－1對掌性醇類之製備 為獲得式I化合物，其中帶有NH2 基團之碳原子具有(S)絕對組態，所需要之式I－1或II－1對掌性醇類，可藉由其相應乙烯性化合物以AD－混合物α之順式－二羥化作用，接著為其相應環狀碳酸酯之氫解作用(如WO 2006/032466中所述者)而獲得。若替代地(R)絕對組態係為所需要，則使用AD－混合物β取代AD－混合物α。
式II－2化合物之製備 式II－2化合物可在移除Boc保護基，以式VIII醛之還原胺化作用，及二級胺之保護之後，得自其相應之式IX乙炔性衍生物(參閱WO 2006/032466)
式IV化合物之製備 式IV化合物可藉由式V化合物，以氫化物試劑，譬如NaBH4 ，在溶劑譬如EtOH中之還原作用獲得。
起始喹啉與[1,5]－ 啶衍生物之製備 所需要之式III－3起始喹啉與[1,5]－啶衍生物係為無論是 市購可得，或可按照文獻程序(參閱WO 2006/032466)製成。在特定情況中，其中U＝V＝CH，W＝N，R1 ＝OMe，及R2 ＝F，其相應之式III－3衍生物可藉由根據WO 02/40474所製成之3－氟基－6－甲氧基喹啉，在－78℃與－30℃間之鋰化作用，及以DMF使反應淬滅而獲得。
所需要之式IV－3起始喹啉與[1,5]－啶衍生物可以下述方式製成，式III－3醛類以氫化物試劑，譬如NaBH4 ，在溶劑，譬如THF或MeOH中之還原作用，及與三鹵素膦，譬如PCl3 或PBr3 ，在溶劑中，譬如DMF，於0℃與60℃間之後續反應。
本發明之特定具體實施例係描述於下述實例中，其係用以更詳細地說明本發明，而非以任何方式限制其範圍。
實例
在下文段落中，除非述及，否則"一般水溶液處理"係意謂在水層以適當溶劑萃取之後，將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。
製備A：6－氟－喹啉－4－羧甲醛：
A.i. 6－氟－喹啉－4－醇： 於4－氟－苯胺(25.0克，224.9毫莫耳)在EtOH(170毫升)中之混合物內，連續添加Meldrum氏酸(35.69克，247.6毫莫耳)與原甲酸三乙酯(40.0毫升，240.4毫莫耳)。然後，使反應混合物回流2小時30分鐘。使反應混合物冷卻至0℃，並過濾固體，且以冷EtOH洗滌。使固體在HV下乾燥，而得54.62克黃色粉末。於二苯基醚(230克)之沸騰溶液中，分次添加後述固 體，歷經5分鐘。再保持回流3分鐘，且將反應混合物在室溫下攪拌。於室溫下30分鐘後，添加醚，並過濾所要之固體，以醚充分洗滌，及在HV下乾燥，而得標題化合物，為褐色固體(11.11克，68.1毫莫耳)。
MS(ESI,m/z)：164.1[M＋H＋ ].
A.ii. 4－溴基－6－氟－喹啉： 於中間物A.i(20克，122.58毫莫耳)在DMF(130毫升)中之已加熱至60℃之溶液內，添加三溴化磷(13毫升，1.15當量)。將反應物在45℃下加熱45分鐘。於冷卻至室溫後，以水(200毫升)稀釋反應物。添加飽和Na2 CO3 直到達成pH 10為止。濾出所形成之固體。使固體溶於EA(200毫升)中，並使溶液濃縮至乾涸。使殘留物層析(EA)，而得標題溴化物，為帶黃色固體(22克，79%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.70(d,J＝4.7 Hz,1H)；8.14(m,1H)；7.96(d,J＝4.7 Hz,1H)；7.81－7.73(m,2H).
A.iii. 6－氟基－4－(E)－苯乙烯基－喹啉： 於中間物A.ii(18.5克，81.8毫莫耳)、K2 CO3 (14.7克，106毫莫耳)、反式－2－苯基二羥基硼烷(13.7克，90毫莫耳)在二氧陸圜(320毫升)與水(80毫升)中之熱(100℃)溶液內，添加Pd(PPh3 )4 (4.77克，5莫耳%)。將所形成之混合物在100℃下攪拌過夜。於冷卻後，以水(300毫升)稀釋反應混合物。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物溶於EA(300毫升)中。分離兩液層，並將水層以EA(300毫升)再萃取一次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾 涸。使殘留物層析(EA－庚烷1：2)，而得標題化合物，為黃色固體(17.79克，87%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.89(d,J＝4.6 Hz,1H)；8.16(dd,J＝9.5,5.5 Hz,1H)；7.83(dd,J＝2.7,9.5 Hz,1H)；7.70－7.63(m,4H)；7.55－7.34(m,5H).
A.iv. 6－氟－喹啉－4－羧甲醛： 於中間物A.iii(17.7克，71.3毫莫耳)在2－甲基－2－丙醇(300毫升)與水(300毫升)中之混合物內，添加甲烷磺醯胺(7.46克，78.5毫莫耳，1.1當量)與AD－混合物β(100克)。將所形成之混合物在室溫下攪拌48小時。分次添加亞硫酸氫鈉(107克)。分離兩液層，並以EA(2 x 250毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於丙酮(400毫升)中，且溫熱至50℃。將所形成之溶液以NaIO4 (38克，178毫莫耳)在水(100毫升)中之溶液處理。在攪拌30分鐘後，於水(200毫升)中稀釋反應混合物，及在真空中移除揮發性物質。濾出所形成之固體，以水充分洗滌，並於HV下乾燥，而得標題醛，為米黃色固體(10.05克，57.3毫莫耳)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：10.41(s,1H)；9.15(d,J＝4.4 Hz,1H)；8.73(dd,J＝10.2,2.6 Hz,1H)；8.20(dd,J＝9.1,5.5 Hz,1H)；7.80(d,J＝4.4 Hz,1H)；7.58(m,1H).
製備B：(3R,6S)－[6－(1－苯基－1H－四唑－5－磺醯基甲基)－四氫－哌喃－3－基]－胺甲基酸第三－丁酯：
B.i.(3R,6S)－(6－羥甲基－3,6－二氫－2H－哌喃－3－基)－胺甲基酸第三－丁酯： 將[(3R,6S)－6－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基甲基)－3,6－二氫－2H－哌喃－3－基]－胺甲基酸第三－丁酯(得自3,4,6－三－O－乙醯基－D－葡萄糖酸鈣，如由H.S.Overkleeft等人,在Eur.J.Org.Chem .(2003),2418－2427中所述者；210克)在AcOH(900毫升)、水(300毫升)及THF(300毫升)中之溶液於70℃下加熱5小時。在冷卻後，使混合物濃縮至乾涸，並使殘留物溶於EA(1升)與水(300毫升)中。使用固體NaHCO3 調整pH值至8。將水層以EA(3 x 300毫升)再萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。使殘留物層析(EA－己烷2－1，然後為1－0)，而得標題醇，為白色固體(99.5克，71%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：5.89(d,J＝10.4 Hz,1H)；5.76(td,J＝1.9,10.4 Hz,1H)；4.57(寬廣s,1H)；4.20(m,2H)；4.11(dd,J＝4.7,11.1 Hz,1H)；3.62(d,J＝6.1 Hz,2H),3.41(m,1H),2.00(寬廣s,1H),1.45(s,9H).
B.ii(3R,6S)－(6－羥甲基－四氫－哌喃－3－基)－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物B.i.(112克，488毫莫耳)在EA(1.2升)中之經充分攪拌溶液內，添加氧化鉑(5克)。將反應物抽氣兩次，並以氫回填。反應係進行3小時，當需要時供應氫。在完成時，經過矽藻土填充柱過濾反應混合物。使濾液濃縮至乾涸，並使殘留物再懸浮於二異丙基醚(200毫升)與庚烷(800毫升)中。在攪拌1小時後，使漿液冷卻至0℃，歷經一小時，過濾，且將固體以庚烷洗滌，並於真空中乾燥，而產生標題醇，為白色固體(104克，92%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：4.25(寬廣s,1H)；4.11(m,1H)；3.60(dd,J＝3.4,11.5 Hz,2H)；3.53(m,1H)；3.37(m,1H)；3.02(t,J＝10.7 Hz,1H)；2.10(m,1H)；1.83(寬廣s,1H)；1.62(m,1H)；1.49(m,1H)；1.44(s,9H)；1.32(m,1H).
B.iii(2R,5S)－甲苯－4－磺酸5－第三－丁氧羰基胺基－四氫－哌喃－2－基甲酯： 於中間物B.ii(40.9克，176.8毫莫耳)在DCM(840毫升)中之經冰急冷之溶液內，連續添加TEA(59.5毫升，423.9毫莫耳)、DMAP(3.01克，24.56毫莫耳)及TsCl(42.4克，222.4毫莫耳)。反應係進行4小時，伴隨著溫熱至室溫。添加飽和NaHCO3 水溶液(350毫升)。分離兩相，並在減壓下蒸發有機層。以EA(900毫升)稀釋殘留物，且將有機層以飽和CuSO4 水溶液(3 x 200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌三次，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，於HV下乾燥後，獲得標題甲苯磺酸酯(75.83克，196.7毫莫耳)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.78(d,J＝8.7 Hz,2H)；7.33(d,J＝8.7 Hz,2H)；4.20(m,1H)；4.01(m,1H)；3.96(d,J＝5.7 Hz,2H)；3.54(br s,1H)；3.48(m,1H)；2.93(t,J＝10.8 Hz,1H)；2.44(s,3H)；2.09(m,1H)；1.69(m,1H)；1.48－1.18(m,2H)；1.42(s,9H).
B.iv.(3R,6S)－(6－碘基甲基－四氫－哌喃－3－基)－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物B.iii.(75.83克，196.7毫莫耳)在丙酮(700毫升)中之混合物內，添加NaI(90.0克，600.4毫莫耳)。使反應混合物回流24小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以水(500毫升)稀釋。在減壓下移除揮發性物質。濾出固體，且以水充 分洗滌。使固體溶於EA(700毫升)中，以水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，在減壓下蒸發，及在HV下乾燥，而得標題碘化物，為白色固體(66.6克，195.2毫莫耳)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：4.20(寬廣s,1H)；4.10(ddd,J＝2.1,4.8,10.8 Hz,1H)；3.60(寬廣s,1H)；3.28(m,1H)；3.17(d,J＝6.3 Hz,2H)；3.04(t,J＝10.8 Hz,1H)；2.10(m,1H)；1.94(m,1H)；1.44－1.20(m,2H)；1.43(s,9H).
MS(ESI,m/z)：342.2[M＋H＋ ].
B.v.(3R,6S)－[6－(1－苯基－1H－四唑－5－基硫基甲基)－四氫－哌喃－3－基]－胺甲基酸第三－丁酯： 於苯基四唑硫醇(37.50克，210.4毫莫耳)在EtOH(700毫升)中之混合物內，添加粉末狀KOH(14.0克，249.5毫莫耳)。使混合物回流1小時，並添加中間物B.iv(59.40克，174.1毫莫耳)在EtOH(500毫升)中之溶液。使反應混合物回流過夜。添加水(400毫升)，及在減壓下移除揮發性物質。濾出固體，以水充分洗滌，並乾燥至恒重，而得標題硫化物，為白色固體(59.68克，152.4毫莫耳)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.58(m,5H)；4.21(寬廣s,1H)；4.07(ddd,J＝2.1,4.5,10.5 Hz,1H)；3.71－3.60(m,2H)；3.57(寬廣s,1H)；3.34(m,1H)；2.99(t,J＝＝10.8 Hz,1H)；2.11(m,1H)；1.90(m,1H)；1.50(m,1H)；1.42(s,9H)；1.32(m,1H).
MS(ESI,m/z)：392.5[M＋H＋ ].
B.vi.(3R,6S)－[6－(1－苯基－1H－四唑－5－磺醯基甲基)－四氫－哌喃－3－基]－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物B.v(59.68克，152.4毫莫耳)在THF(400毫升)與EtOH(400毫升)中之溶液內，在室溫下，添加鉬酸銨(18.9克，15.29毫莫耳)在50% H2 O2 水溶液(87毫升，1.53莫耳)中之溶液。將反應混合物加熱至65℃，歷經3小時，冷卻至室溫，並以水(500毫升)稀釋。在真空中移除揮發性物質。以EA(2 x 500毫升)萃取殘留物。將合併之有機層以10% Na2 S2 O3 (3 x 400毫升)、NaHSO3 (飽和，3 x 400毫升)、水(200毫升)及鹽水(200毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使固體在EA/庚烷中再結晶，而得標題碸，為白色固體(63.72克，150.5毫莫耳)。
MS(ESI,m/z)：424.4[M＋H＋ ]
製備C：(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－丙烯醛：
C.i.(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－丙烯酸乙酯： 於NaH(1.13克，60%，在油分散液中，28.2毫莫耳)在THF(32毫升)中之經冰急冷之懸浮液內，添加膦酸基醋酸三乙酯(5.6毫升，28.2毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。逐滴添加2,5－二氟－苯甲醛(3.34克，23.5毫莫耳)。30分鐘後，添加10% NaHSO4 水溶液(100毫升)，並以EA(150毫升)稀釋混合物。分離兩相，且以EA(2 x 100毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以鹽水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物於SiO2 上層析(己烷－EA 19－1)，而得標題酯，為無色油(5.0克，100%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )S：7.76(dd,J＝1.0,16.1 Hz,1H)；7.26－7.21(m,1H)；7.13－7.03(m,2H)；6.52(d,J＝16.1 Hz,1H)；4.29(q,J＝7.1 Hz,2H)； 1.36(t,J＝7.1 Hz,3H).
C.ii.(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－丙－2－烯－1－醇： 於中間物C.i(5.0克，23.5毫莫耳)在醚(100毫升)中之已冷卻至0℃溶液內，添加溶液DIBAH(1M，在己烷中，60毫升，60毫莫耳)。將混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。添加水(6毫升)，並將混合物攪拌30分鐘。濾出固體，且以醚充分洗滌。使濾液濃縮至乾涸，而得標題醇，為無色油(4.0克，98%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.15(ddd,J＝3.1,5.9,9.0 Hz,1H)；7.00(td,J＝4.6,9.0 Hz,1H)；6.95－6.87(m,1H)；6.75(dd,J＝1.3,16.1 Hz,1H)；6.45(td,J＝5.3,16.1 Hz,1H)；4.38(br d,J＝5.3 Hz,2H)；1.63(s,1H).
C.iii.(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－丙烯醛： 於中間物C.ii(1.70克，10毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液內，在室溫下，添加Dess－Martin過碘烷之溶液(15重量%，在DCM中，20毫升)。將混合物在室溫下攪拌3小時。於濃縮至乾涸後，使殘留物在SiO2 上層析(己烷－EA9－1)，而得標題醛，為白色固體(1.06克，63%產率)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：9.74(d,J＝7.6 Hz,1H)；7.88－7.81(m,1H)；7.79(重疊之dd,J＝1.4,16.0 Hz,1H)；7.46－7.37(m,2H)；6.67(dd,J＝7.6,16.0 Hz,1H).
製備D：3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－羧甲醛：
於DIPA(15.5毫升)在THF(300毫升)中之已冷卻至－78℃溶液內，添加n－BuLi(2.35N，在己烷中，44毫升)。將反應混合物在此溫度下攪拌5分鐘，然後溫熱至0℃。將反應混合物 攪拌15分鐘，接著冷卻至－78℃。添加THF(50毫升＋10毫升沖洗液)中之3－氟基－6－甲氧基－喹啉(按FR 2004/01105中所述製成，15克)，並將混合物於－78℃下攪拌3小時。迅速添加DMF(3毫升)。45分鐘後，添加1－丙醇(8毫升)，且使混合物溫熱至室溫。使混合物於水(100毫升)與EA(200毫升)之間作分液處理。以EA(200毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。在庚烷中研製殘留物，獲得橘色固體(9.0克，51%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：10.83(s,1H)；8.79(d,J＝1.8 Hz,1H)；8.48(d,J＝2.9 Hz)；8.01(d,J＝9.4 Hz,1H)；7.37(dd,J＝2.9,9.4 Hz,1H)；3.98(s,3H).
實例1：{(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺：
1.i.{(3R,6S)－6－[2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙醯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於{(3R,6S)－6－[(1S)－1－羥基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯(按WO 2006/032466中所述製成，0.78克，1.73毫莫耳)之已冷卻至－10℃溶液中，逐滴添加DIPEA(1.03毫升，5.90毫莫耳)。逐滴添加吡啶.SO3 (0.684克，48%，1.1當量)在DMSO(2毫升)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時45分鐘。於減壓下移除揮發性物質，並添加水(20毫升)。將所形成之沉澱物過濾，及在HV下進一步乾燥，而得黃色固體(0.518克，66%產率)。
MS(ESI,rn/z)：468.0[M＋H＋ ].
1.ii.{(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物1.i(0.209克，0.52毫莫耳)在MeOH(3.7毫升)中之溶液內，添加醋酸銨(1克，13毫莫耳)與氰基硼氫化鈉(0.038克)。將反應混合物在室溫下攪拌41小時。使反應混合物濃縮至乾涸，並使殘留物於飽和NaHCO3 (50毫升)與DCM－MeOH9－1(100毫升)之間作分液處理。分離液相，且以DCM－MeOH9－1(2 x 50毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH 9－1，含有1% NH4 OH水溶液)，而得標題化合物(0.136克，63%產率)，為灰白色固體。
MS(ESI,m/z)：403.0[M＋H＋ ].
1.iii.{(3R,6S)－6－[(1RS)－1－苄氧羰基胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物1.ii(0.13克，0.32毫莫耳)在丙酮(1.3毫升)與水(1.3毫升)中之溶液內，在室溫下，於激烈攪拌下，添加NaHCO3 (0.109克，1.29毫莫耳)，接著為Cbz－Cl(0.050毫升，0.36毫莫耳)。將反應物在相同溫度下攪拌1小時30分鐘。於減壓下移除丙酮。按所述進行處理，然後使用EA作為溶劑。使殘留物在SiO2 上過濾(DCM－MeOH 19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液)，而得標題化合物，為灰白色固體(0.145克，83%產率)。
MS(ESI,m/z)：537.0[M＋H＋ ].
1.iv.{(1RS)－1－[(2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基)－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基]－乙基}－胺甲基酸苄酯： 將中間物1.iii(0.143克，0.27毫莫耳)在TFA(1毫升)中之溶液，於室溫下攪拌10分鐘，並使反應混合物濃縮至乾涸。使殘留物在飽和NaHCO3 與DCM－MeOH(9－1，50毫升)之間作分液處理。使用1M NaOH水溶液調整pH值至9。按所述進行處理，然後使用DCM－MeOH(9－1)作為溶劑。於HV下乾燥後，獲得粗製胺，為帶黃色膠質(0.111克，95%產率)。
MS(ESI,m/z)：437.1[M＋H＋ ].
1.v.[(1RS)－1－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－胺甲基酸苄酯： 於中間物1.iv(0.111克，0.26毫莫耳)在MeOH(1.1毫升)與1,2－DCE(3.7毫升)中之溶液內，添加3分子篩(2克)與(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－丙烯醛(參閱製備C；0.047克，0.28毫莫耳)。將混合物在50℃下攪拌過夜。添加NaBH4 (0.110克，2.91毫莫耳)，並將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物經過Hydromatrix(以飽和NaHCO3 處理)過濾，且使濾液濃縮至乾涸。使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH 97－3，含有0.3% NH4 OH水溶液，然後為19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液)，而得標題產物，為白色固體(0.077克，51%產率)。
MS(ESI,m/z)：588.8[M＋H＋ ].
1.vi.{(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺： 將中間物1.v(0.073克，0.12毫莫耳)在TFA(1毫升)中之溶液於室溫下攪拌32天。使反應混合物濃縮至乾涸，並將殘 留物按步驟2.vi中所述處理。使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH 19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液，然後為9－1，含有1% NH4 OH水溶液)，而得標題化合物，為無色膠質(0.039克，68%產率)。此化合物係以差向立體異構物之等莫耳混合物獲得。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.66(d,J＝4.4 Hz,1H)；8.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.55(d,J＝4.2 Hz,0.5H)；7.54(d,J＝4.2 Hz,0.5H)；7.47(m,1H)；7.27－7.20(m,2H)；7.12(m,1H)；6.61(d,J＝16.2 Hz,1H)；6.48(td,J＝5.1,16.2 Hz,1H)；4.02(m,1H)；4.01(s,3H)；3.52(dd,J＝3.2,12.6 Hz,0.5H)；3.41－3.36(m,2.5H)；3.14－3.05(m,2H)；2.98－2.90(m,2H)；2.81(m,0.5H)；2.51(重疊之m,0.5H)；2.06(m,1H)；1.85(m,0.5H)；1.70(m,0.5H)；1.66－1.41(m,4H)；1.30－1.11(m,1H).
MS(ESI,m/z)：455.2[M＋H＋ ].
實例2：{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺：
2.i.{(3R,6S)－6－[(1S,2S)－1,2－二羥基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於{(3R,6S)－6－[(E)－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙烯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯(按WO 2006/032466中所述製成，15.1克，39.1毫莫耳)在2－甲基－2－丙醇(190毫升)、水(200毫升)及EA(10毫升)中之混合物內，在室溫下，連續添加甲烷磺醯胺(3.7克)與AD－混合物α(55克)。反應係進行過夜。然後，於反應混合物中，分次添加亞硫酸氫鈉(60克)。在攪拌30分鐘後，分離兩液層，並以EA(2 x 150毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及 濃縮至乾涸。使殘留物層析(DCM－MeOH 19－1)，而得標題二醇，為灰白色泡沫物(12.2克)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.75(d,J＝4.5 Hz,1H)；8.24(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.75(d,J＝4.5 Hz,1H)；7.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.80(寬廣s,1H)；6.74(d,J＝8.2 Hz,1H)；5.83(d,J＝5.7 Hz,1H)；5.24(d,J＝6.6 Hz,1H)；4.49(d,J＝8.2 Hz,1H)；4.00(s,3H)；3.79(m,1H)；3.67(m,1H)；3.35(m,1H)；2.99(t,J＝10.6 Hz,1H)；1.99－1.87(m,2H)；1.38(s,9H)；1.35－1.15(m,2H).
2.ii.{(3R,6S)－6－[(4S,5S)－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－2－酮基－[1,3]二氧伍圜－4－基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物2.i(12.2克，29.08毫莫耳)在DCM(150毫升)中之經冰急冷溶液內，添加吡啶(14毫升)與三光氣(4.31克，14.54毫莫耳)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，並添加飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)。傾析兩層，且以DCM(100毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物與甲苯共蒸發兩次。使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH 19－1)，而得標題碳酸酯，為無色泡沫物(13.0克，99%產率)。
MS(ESI,m/z)：445.9[M＋H＋ ].
2.iii.{(3R,6S)－6－[(1R)－1－羥基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物2.ii(13.00克，29.08毫莫耳)在EA(300毫升)中之溶液內，添加10% Pd/C(9.0克)。將反應物在氫大氣下攪拌6小時。將反應混合物以EA(450毫升)與MeOH(50毫升)稀釋， 並攪拌15分鐘。然後，藉過濾移除觸媒，且使濾液濃縮至乾涸。使殘留物層析(DCM－MeOH 19－1)，而得標題化合物，為白色固體(5.9克，50%產率)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.66(d,J＝4.4 Hz,1H)；8.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.55(d,J＝4.4 Hz,1H)；7.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.73(d,J＝8.0 Hz,1H)；4.73(d,J＝6.4 Hz,1H)；4.02(s,3H)；3.88－3.79(m,2H)；3.61(dd,J＝3.4,13.1 Hz,1H)；3.35(m,1H)；3.09(m,1H)；2.94(t,J＝10.5 Hz,1H)；2.88(dd,J＝9.2,13.5 Hz,1H)；1.92－1.85(m,2H)；1.45－1.32(m,2H)；1.38(s,9H).
2.iv.{(3R,6S)－6－[(1R)－1－羥基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸苄酯： 將中間物2.iii(5.9克，14.62毫莫耳)在TFA(20毫升)中之溶液於室溫下攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑，並將殘留物在飽和NaHCO3 (100毫升)中稀釋。添加6M NaOH調整pH值至12。將水層以DCM－MeOH(9－1，5 x 100毫升)萃取五次。將合併之有機層以鹽水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得中間物胺，為灰白色固體(4.3克，96%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.70(d,J＝4.5 Hz,1H)；8.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.46(d,J＝4.5 Hz,1H)；7.13(d,J＝＝9.0 Hz,1H)；4.07(s,3H)；4.00(ddd,J＝1.8,4.1,10.3 Hz,1H)；3.90(td,J＝3.0,7.2 Hz,1H)；3.55(dd,J＝7.3,13.8 Hz,1H)；3.30(dd,J＝2.9,13.8 Hz,1H)；3.03(ddd,J＝2.1,6.7,10.3 Hz,1H)；2.95(t,J＝10.3 Hz,1H)；2.82(m,1H)；2.11－1.93(m,2H)；1.50(m,1H)；1.40(寬廣s,3H)；1.12(m,1H).
使後述固體(4.3克)溶於丙酮(100毫升)與水(50毫升)中，並使溶液冷卻至0℃。添加NaHCO3 (2.4克)與Cbz－Cl(2.3毫升)。將混合物在室溫下攪拌5小時。蒸發溶劑，且濾出固體。將固體於DCM－MeOH 9－1(200毫升)中稀釋，及以水(50毫升)洗滌。然後，使有機層濃縮至乾涸，並使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH 97－3)，而得標題醇，為白色固體(5.3克，85%產率)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.66(d,J＝4.4 Hz,1H)；8.24(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.55(d,J＝4.4 Hz,1H)；7.40－7.29(m,5H)；7.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.22(重疊之m,1H)；5.01(AB系統,J＝12.6 Hz,△＝0.049 ppm,2H)；4.75(d,J＝7.6 Hz,1H)；4.02(s,3H)；3.89－3.84(m,2H)；3.61(dd,J＝3.3 Hz,1H)；3.40(m,1H)；3.10(m,1H)；2.97(t,J＝10.6 Hz,1H)；2.88(dd,J＝8.9,13.2 Hz,1H)；1.98－1.86(m,2H)；1.48－1.34(m,2H).
MS(ESI,m/z)：438.0[M＋H＋ ].
2.v.{(3R,6S)－6－[(1S)－1－疊氮基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸苄酯： 於中間物2.iv(4.32克,10毫莫耳)與PPh3 (3.24克，12.38毫莫耳)在THF(70毫升)中之已冷卻至－10℃混合物內，逐滴添加DPPA(2.67毫升，12.38毫莫耳)，然後為DIAD(2.65毫升，13.3毫莫耳)。然後，使反應混合物溫熱至0℃，並添加DCM(5毫升)。反應係進行2小時。添加飽和NaHCO3 (150毫升)與EA(150毫升)。以EA(150毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘 留物層析(庚烷－EA 1－2)，而得標題疊氮化物，為白色固體(3.7克)。化合物係被一部份氧化三苯膦污染。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.72(d,J＝4.4 Hz,1H)；8.27(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.49(d,J＝4.4 Hz,1H)；7.46－7.43(m,5H)；7.17(d,J＝9.0 Hz,1H)；5.11(寬廣s,2H)；4.48(m,1H)；4.25(m,1H)；4.08(s,3H)；3.92(m,1H)；3.74(m,1H)；3.60(dd,J＝6.0,12.6 Hz,1H)；3.37(dd,J＝8.1,12.6 Hz,1H)；3.25(m,1H)；3.02(t,J＝10.7 Hz,1H)；2.19(m,1H)；1.90－1.69(m,2H)；1.33(m,1H).
MS(ESI,m/z)：462.8[M＋H＋ ].
2.vi.{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸苄酯： 於中間物2.v(3.7克，8毫莫耳)在THF(90毫升)中之溶液內，添加PPh3 (3.15克，12毫莫耳)。將混合物在60℃下加熱30分鐘，並添加水(10毫升)。反應係進行過夜。於冷卻後，在真空中移除溶劑。使殘留物於水(50毫升)、1M NaOH(10毫升)及EA(100毫升)之間作分液處理。進一步以EA(2 x 100毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以鹽水(50毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物層析(DCM－MeOH 9－1，含有1% NH4 OH水溶液)，而得標題化合物，為白色固體(2.4克，68%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.70(d,J＝4.4 Hz,1H)；8.22(d,J＝9.1 Hz,1H)；7.45(d,J＝4.4 Hz,1H)；7.40－7.35(m,5H)；7.14(d,J＝9.0 Hz,1H)；5.14(寬廣s,2H)；4.52(m,1H)；4.20(m,1H)；4.09(s,3H)；3.73(m,1H)；3.57－3.47(m,2H)；3.35(m,1H)；3.15(ddd,J＝2.3,5.3, 10.8 Hz,1H)；3.05(t,J＝10.7 Hz,1H)；2.19(m,1H)；1.90－1.66(m,2H)；1.51(寬廣s,2H)；1.42－1.30(m,1H).
MS(ESI,m/z)：436.6[M＋H＋ ].
2.vii.{(3R,6S)－6－[(1S)－1－第三－丁氧羰基胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸苄酯： 於中間物2.vi(2.0克，4.58毫莫耳)在DCM(30毫升)中之溶液內，添加Boc2 O(1.5克)在DCM(10毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌90分鐘。於真空中移除溶劑，且將殘留物在庚烷中研製，並使固體於HV下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(2.15克，4毫莫耳)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.68(d,J＝4.2 Hz,1H)；8.24(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.44(d,J＝4.2 Hz,1H)；7.39－7.36(m,5H)；7.15(d,J＝9.0 Hz,1H)；5.13(重疊之m,1H)；5.11(m,2H)；4.44(d,J＝8.0 Hz,1H)；4.17(重疊之m,2H)；4.13(s,3H)；3.66(m,1H)；3.51(dd,J＝7.8,12.3 Hz,1H)；3.33(dd,J＝6.8,12.3 Hz,1H)；3.22(m,1H)；2.95(t,J＝10.7 Hz,1H)；2.09(m,1H)；1.73－1.55(m,2H)；1.32(s,9H)；1.27(重疊之m,1H).
2.viii.{(1S)－1－[(2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基]－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物2.vii(2.15克，4毫莫耳)在EA(180毫升)與MeOH(20毫升)中之溶液內，添加20% Pd(OH)2 /C(潤濕，1.9克)。將反應物在氫大氣下攪拌2小時。於真空中移除觸媒，並使濾液濃縮至乾涸，而得標題化合物，為無色泡沫物(1.54克，95%產率)。
MS(ESI,rn/z)：403.0[M＋H＋ ].
2.ix.[(1S)－1－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－胺甲基酸第三－丁酯： 自中間物2.viii(0.078克，0.19毫莫耳)與(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－丙烯醛(0.033克，1當量)開始，且使用實例1步驟1.v之程序，獲得標題化合物，為帶黃色油(0.064克，59%產率)。使化合物藉CC純化，使用含有1% NH4 OH水溶液之DCM－MeOH 9－1作為溶離劑。
MS(ESI,m/z)：554.9[M＋H＋ ].
2.x.{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺： 將中間物2.ix(0.06克，0.1毫莫耳)在TFA(1毫升)中之溶液於室溫下攪拌20分鐘。在真空中移除溶劑，並使殘留物於DCM－MeOH(9－1，20毫升)與飽和NaHCO3 (10毫升)之間作分液處理。將水層以相同混合物(3 x 20毫升)再萃取三次。使合併之萃液濃縮至乾涸，且使殘留物層析(DCM－MeOH 9－1，含有1% NH4 OH水溶液)，並在醚－戊烷中研製殘留物，而得標題化合物，為白色固體(0.03克，61%產率)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.66(d,J＝4.5 Hz,1H)；8.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.53(d,J＝4.5 Hz,1H)；7.47(m,1H)；7.23(m,1H)；7.22(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.10(m,1H)；6.61(d,J＝16.1 Hz,1H)；6.48(td,J＝5.2,16.1 Hz,1H)；4.04(m,1H)；4.01(s,3H)；3.42－3.36(m,3H)；3.12－3.04(m,2H)；2.97－2.88(m,2H)；2.53(m,1H)；2.05(m,1H)；1.72－1.45(m, 5H)；1.17(m,1H).
MS(ESI,rn/z)：455.0[M＋H＋ ].
實例3：{(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－氟－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺：
3.i.{(3R,6S)－6－[(E)－2－(6－氟－喹啉－4－基)－乙烯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於製備B之化合物(7.0克，16.52毫莫耳)與6－氟－喹啉－4－羧甲醛(3.04克，17.35毫莫耳)在1,2－DME(80毫升)中之已冷卻至－78℃混合物內，逐滴添加KHMDS溶液(0.5M，在甲苯中，56毫升)，歷經30分鐘。然後，將反應混合物在此溫度下攪拌1小時，接著溫熱至室溫。1小時後，添加鹽水(100毫升)。傾析兩層，並以EA(2 x 150毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以鹽水(50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。將殘留物在醚－庚烷1－1中研製，於過濾及在HV下乾燥後，獲得標題化合物，為米黃色固體(4.2克，68%產率)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.80(d,J＝4.7 Hz,1H)；8.07(dd,J＝5.9,8.9 Hz,1H)；7.96(dd,J＝2.9,10.8 Hz,1H)；7.63－7.69(m,2H)；7.30(d,J＝15.8 Hz,1H)；6.80(d,J＝8.9 Hz,1H)；6.60(dd,J＝5.6,15.8 Hz,1H)；3.29(m,1H)；4.02(m,1H)；3.89(m,1H)；3.08(t,J＝10.8 Hz,1H)；1.91(m,2H)；1.49(m,2H)；1.37(s,9H).
3.ii.{(3R,6S)－6－[(1RS)－2－(6－氟－喹啉－4－基)－1－羥基－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 此化合物(2.9克，7.4毫莫耳)係自中間物3.i(4.2克，11.2毫 莫耳)開始，且使用實例2步驟2.i(65%產率)、2.ii(定量產率)及2.iii(定量產率)之程序獲得，為白色固體。化合物係以非對映異構物之3－2混合物回收。
MS(ESI,m/z)：391.0[M＋H＋ ].
3.iii.(1RS)－1－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－2－(6－氟－喹啉－4－基)－乙醇： 此化合物(1.75克，3.95毫莫耳)係自中間物3.ii(2.9克，7.4毫莫耳)開始，且使用實例1步驟1.iv(88%產率)與1.v(62%產率)之程序獲得，為無色泡沫物。化合物係以非對映異構物之3－2混合物回收。
MS(ESI,m/z)：443.0[M＋H＋ ].
3.iv.[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－{6－[2－(6－氟－喹啉－4－基)－1－羥基－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物3.iii(1.75克，3.95毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液內，添加TEA(1.05毫升，7.9毫莫耳)與二碳酸二－第三－丁酯(1.1克，4.8毫莫耳)。反應係進行過夜。使反應混合物濃縮至乾涸，且使殘留物層析(DCM－MeOH 19－1)，獲得標題化合物，為無色泡沫物(1.4克，65%產率)。
MS(ESI,m/z)：543.1[M＋H＋ ].
3.v.[(E)－3－(2,5－二氟苯基)－烯丙基]－{(3R,6S)－6－[2－(6－氟－喹啉－4－基)－乙醯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物3.iv(1.4克，2.58毫莫耳)在DCM(10毫升)中之經冰急冷溶液內，添加DIPEA(1.4毫升，3當量)與吡啶.SO3 (1.08克，1.2當量)在DSMO(3.5毫升)中之溶液。將混合物在相同 溫度下攪拌1小時，然後慢慢溫熱至室溫。反應係進行2小時。以飽和NaHCO3 (100毫升)與DCM(100毫升)稀釋反應混合物。傾析兩層，並使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物層析(庚烷－EA 3－2)，而得標題酮，為帶黃色泡沫物(0.65克，46%產率)。
MS(ESI,m/z)：541.3[M＋H＋ ].
3.vi.{(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－氟－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺： 於中間物3.v(0.65克，1.2毫莫耳)在MeOH(7毫升)中之溶液內，添加醋酸銨(2.31克，25當量)與氰基硼氫化鈉(0.1克，1.25當量)。反應係進行16小時。使反應物濃縮至乾涸，並使殘留物溶於DCM－MeOH(9－1，100毫升)與NaHCO3 水溶液(100毫升)中。傾析兩層，且以相同混合物萃取水層一次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於TFA(5毫升)中。將溶液在室溫下攪拌15分鐘，及濃縮至乾涸。使殘留物於2M NaOH水溶液(20毫升)與DCM－MeOH(9－1，200毫升)之間作分液處理。以相同混合物萃取水層一次，並使合併之有機層濃縮至乾涸。使殘留物於SiO2 上層析(DCM－MeOH 9－1，含有1% NH4 OH水溶液)，而得標題胺，為無色油(0.3克，56%產率)。化合物係以差向立體異構物之1－1混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：442.3[M＋H＋ ].
實例4：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮：
4.i.{(1RS)－1－[(2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基)－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基}－胺甲基酸第三－丁酯： 標題化合物(0.268克，0.66毫莫耳)係自{(3R,6S)－6－[(E)－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙烯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯(按WO 2006/032466中所述製成，3.55克，9.2毫莫耳)開始，且相繼使用實例2步驟2.i(不對稱二羥化作用，定量產率)、2.ii(碳酸酯形成，93%產率)、2.iii(氫解作用，54%產率)及2.iv(Boc去除保護與Cbz形成，71%產率)、實例1步驟1.i(氧化作用，57%產率)、1.ii(還原胺化作用，63%產率)及實例2步驟2.vii(Boc形成，55%產率)與2.viii(氫解作用，97%產率)之程序製成，為白色固體。在各步驟後，若必要，則使粗製物質藉CC純化，使用適當溶離劑。化合物係以差向立體異構物之3－2混合物獲得。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.58(m,1H)；7.88(m,1H)；7.52(d,J＝2.4 Hz,0.4H)；7.46(d,J＝2.4 Hz,0.6H)；7.38－7.35(m,1H)；7.27(d,J＝4.2 Hz,0.4H)；7.23(d,J＝4.2 Hz,0.6H)；6.86(d,J＝9.3 Hz,0.6H)；6.75 (d,J＝9.3 Hz,0.4H)；3.91(s,3 x 0.4H)；3.90(s,3 x 0.6H)；3.86(m,0.6H)；3.79(m,0.4H)；3.63－3.45(m,1.4H)；3.26(m,0.6H)；3.16(m,1H)；3.01－2.82(m,2H)；2.60(m,1H)；1.87(m,1H)；1.70(m,2H)；1.55－1.13(m,3H)；1.23(s,9 x 0.4H)；1.18(s,9 x 0.6H).
4.ii.{(1RS)－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－1－{(2S,5R)－5－[(3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －6－基甲基)－胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物4.i(0.133克，0.33毫莫耳)在1,2－DCE(6毫升)與 MeOH(2毫升)中之溶液內，添加3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－6－羧甲醛(0.071克，0.37毫莫耳)與3分子篩(1.33克)。將混合物在50℃下加熱過夜。使混合物冷卻至0℃，並以一份添加NaBH4 (98%，0.106克，2.75毫莫耳)。將反應物於0℃下攪拌40分鐘。在以DCM－MeOH(9－1，20毫升)稀釋後，過濾混合物，並將固體以DCM－MeOH(9－1，50毫升)與DCM(30毫升)洗滌。以飽和NaHCO3 (30毫升)洗滌濾液。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物層析(DCM－MeOH 19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液)，而得標題化合物，為無色固體(0.176克，91%產率)。化合物係以差向立體異構物之3－2混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：580.2[M＋H＋ ].
4.iii. 6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮： 自中間物5.ii(0.170克，0.29毫莫耳)開始，使用實例2步驟2.x之程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.103克，73%產率)。在醚中研製後，化合物係以差向立體異構物之3－2混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：480.3[M＋H＋ ].
實例5：{(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(E)－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺：
自中間物4.i(0.133克，0.33毫莫耳)與(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－丙烯醛(0.061克，1當量)開始，且使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為深色膠質(0.070克，0.15毫莫 耳)。於還原胺化步驟後，使粗製物藉CC純化，使用含有0.5% NH4 OH水溶液之DCM－MeOH 19－1作為溶離劑。化合物係以差向立體異構物之3－2混合物獲得。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.59(m,1H)；7.88(app.d,J＝9.0 Hz,1H)；7.45－7.09(m,6H)；5.59(d,J＝16.2 Hz,1H)；6.47(m,1H)；4.03(m,1H)；3.88(s,3 x 0.4H)；3.86(s,3 x 0.6H)；3.47－3.28(m,3H)；3.07－2.77(m,4H)；2.66(m,0.4H)；2.51(重疊之m,0.6H)；2.04(m,1H)；1.85(m,0.6H)；1.65－1.11(m,5.4H).
MS(ESI,m/z)：454.5[M＋H＋ ].
實例6：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮：
6.i.[1－((2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基)－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－胺甲基酸第三－丁酯： 標題化合物係自{(3R,6S)－6－[2－(E)－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙烯基]－四氫－哌喃－3－基}胺甲基酸第三－丁酯(按WO 2006/032466中所述製成，9.45克，22.3毫莫耳)開始，且相繼使用實例2步驟2.i(不對稱二羥化作用，67%產率)、2.ii(碳酸酯形成，92%產率)、2.iii(氫解作用，47%產率)及2.iv(Boc去除保護與Cbz形成，71%產率)、實例1步驟1.i(氧化作用，60%產率)與1.ii(還原胺化作用，61%產率)及實例2步驟2.vii(Boc形成，80%產率)與2.viii(氫解作用，86%產率)之程序獲得，為白色泡沫物(0.491克，1.22毫莫耳)。在各步驟後，若必要，則使粗製物質藉CC純化，使用適當溶離劑。化合物 係以差向立體異構物之3：2混合物獲得。使分析試樣於Chiral PAK AD(4.6 x 250毫米，5微米)管柱上分離，以己烷：EtOH：二異丙基胺90：10：0.1，在0.8毫升/分鐘之流率下溶離。個別滯留時間為22.0與37.3分鐘。
MS(ESI,m/z)：403.3[M＋H＋ ].
6.ii. 6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮： 自中間物6.i(0.1克，0.248毫莫耳)開始，使用實例4步驟4.ii與步驟4.iii中所述之程序，獲得標題化合物，為米黃色固體(0.080克，0.166毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 93－7，含有0.7% NH4 OH水溶液)。化合物係以差向立體異構物之等莫耳混合物獲得。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.65(兩個重疊之d,J＝4.5 Hz,1H)；8.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.71(d,J＝7.8 Hz,1H)；7.54(d,J＝4.5 Hz,0.5H)；7.52(d,J＝4.5 Hz,0.5H)；7.22(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.06(d,J＝7.8 Hz,0.5H)；7.05(d,J＝7.8 Hz,0.5H)；3.99(s,3H)；3.96(重疊之m,1H)；3.71(寬廣s,2H)；3.53－3.48(m,2.5H)；3.38(m,0.5H)；3.27(m,1H)；3.19(m,1H)；3.08(m,0.5H)；2.98－2.91(m,2H)；2.83(dd,J＝8.7,12.9 Hz,0.5H)；2.43(m,0.5H)；2.02(m,1H)；1.81(m,0.5H)；1.68(m,0.5H)；1.45(m,1H)；1.23－1.13(m,2H).
MS(ESI,m/z)：481.4[M＋H＋ ].
實例7：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮：
自中間物6.i(0.1克，0.248毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－羧甲醛(0.048克，1.1當量)開始，使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為米黃色固體(0.057克，0.122毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 93－7，含有0.7% NH4 OH水溶液)。化合物係以差向立體異構物之等莫耳混合物獲得。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.64(d,J＝4.2 Hz,1H)；8.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.52(d,J＝4.2 Hz,0.5H)；7.50(d,J＝4.2 Hz,0.5H)；7.27(d,J＝8.1 Hz,1H)；7.21(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.99(d,J＝8.1 Hz,1H)；4.52(s,2H)；3.99(s,3H)；3.96(重疊之m,1H)；3.68(寬廣s,2H)；3.47(m,0.5H)；3.36(m,0.5H)；3.09－3.03(m,2H)；2.95－2.85(m,2H)；2.98－2.91(m,1.5H)；2.83－2.76(m,1H)；2.2－1.6(寬廣s,3H)；2.02(m,1H)；1.82(m,0.5H)；1.67(m,0.5H)；1.45(m,1H)；1.19(m,1H).
MS(ESI,m/z)：465.3[M＋H＋ ].
實例8：6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮：
自中間物2.viii(0.402克，1毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－6－羧甲醛(0.213克，1.1當量)開始，使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為米黃色固體(0.360克，0.75毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 93－7，含有0.7% NH4 OH水溶液)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.65(d,J＝4.5 Hz,1H)；8.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.71(d,J＝7.8 Hz,1H)；7.52(d,J＝4.5 Hz,1H)；7.22(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.06(d,J＝7.8 Hz,0.5H)；3.99(s,3H)；3.96(重疊之m,1H)；3.71(寬廣s,2H)；3.51(s,2H)；3.36(dd,J＝3.6,12 Hz,1H)；3.05(m,2H)；2.98－2.91(m,2H)；2.83(dd,J＝8.7,12.9 Hz,0.5H)；2.43(m,1H)；2.02(m,1H)；1.68(m,1H)；1.45(m,1H)；1.23－1.13(m,2H).
MS(ESI,m/z)：481.3[M＋H＋ ].
實例9：8－[(2RS)－2－胺基－2－{5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯：
9.i. 8－苄氧基－5－溴基－2－甲氧基－喹啉： 於8－苄氧基－2－甲氧基－喹啉(按WO 2004/002992中所述製成，71.09克，268毫莫耳)在DCM(1.6升)中之經冰急冷溶液內，添加NBS(53.0克，1.11當量)。將混合物攪拌5小時，使溫度逐漸達到室溫。將溶液以飽和NaHCO3 (6 x 500毫升)、鹽水(4 x 500毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物在HV下乾燥，獲得標題溴化物，為淡褐色固體(89.37克，97%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.34(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.57－7.53(m,2H)；7.50(d,J＝8.2 Hz,1H)；7.42－7.29(m,3H)；7.02(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.98(d,J＝8.2 Hz,1H)；5.34(s,2H)；4.13(s,3H).
9.ii. 8－苄氧基－2－甲氧基－5－(E)－苯乙烯基－喹啉： 於中間物9.i.(59.76克，173.6毫莫耳)、反式－2－苯基乙烯基二羥基硼烷(25.69克，1當量)在二氧陸圜(320毫升)與水(80毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (31.2克，225.7毫莫耳)與Pd[P(Ph)3 ]4 (5克，2.5莫耳%)。將所形成之混合物加熱至100℃過夜。在冷卻至室溫後，添加EA(800毫升)、水(500毫升) 及10% NaHSO4 (300毫升)。傾析兩層，並以DCM(2 x 300毫升)萃取水層兩次。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。將殘留物在醚中研製，過濾，及在HV下乾燥，而得標題化合物，為白色固體(62克，97%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.39(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.66(d,J＝16.1 Hz,1H)；7.60－7.53(m,5H)；7.43－7.27(m,6H)；7.14(d,J＝8.2 Hz,1H)；7.05(d,J＝16.1 Hz,1H)；6.99(d,J＝9.0 Hz,1H)；5.39(s,2H)；4.14(s,3H).
9.iii. 8－苄氧基－2－甲氧基－喹啉－5－羧甲醛： 於中間物9.ii(24.1克，65.6毫莫耳)在DCM(300毫升)與水(50毫升)中之溶液內，添加NMO(15.84克，2當量)與鋨酸鉀二水合物(0.725克，3莫耳%)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。以10% NaHSO3 (2 x 250毫升)與10% NaHSO4 (250毫升)處理後，使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得標題二醇，為褐色泡沫物(25.7克)。使後者溶於丙酮(400毫升)中，以水浴，在接近40℃溫度下溫熱，並以NaIO4 (34.23克，160.0毫莫耳)在水(50毫升)中之溶液處理。將混合物於相同溫度下攪拌30分鐘。添加水(700毫升)，及在真空中移除揮發性物質。以DCM(500毫升)萃取水層。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。將所形成之殘留物倒入水中，過濾，以水沖洗數次，及在HV下乾燥，而得標題醛，為暗色固體(18.93克，64.5毫莫耳)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：10.1(s,1H)；9.48(d,J＝9.08 Hz,1H)；7.75(d,J＝8.2 Hz,1H)；7.60－7.55(m,2H)；7.44－7.31(m,3H)；7.16(d,J＝8.2 Hz,1H)；7.11(d,J＝9.08 Hz,1H)；5.42(s,2H)；4.12(s,3H).
9.iv. 8－苄氧基－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸： 於中間物9.iii(20克，68.2毫莫耳)在2－甲基－2－丙醇(500毫升)與DCM(100毫升)中之溶液內，添加2－甲基－2－丁烯(200毫升)及亞氯酸鈉(77克，10當量，80%純度)與磷酸二氫鈉(75.27克，8當量)在水(300毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌過夜。以水(200毫升)與EA(200毫升)稀釋反應混合物。傾析兩層，並以EA(200毫升)萃取水層一次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得標題酸，為白色固體(16.0克，75%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：9.37(d,J＝9.4 Hz,1H)；8.27(d,J＝8.50 Hz,1H)；7.60－7.56(m,2H)；7.44－7.30(m,3H)；7.10(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.08(d,J＝9.4 Hz,1H)；5.42(s,2H)；4.14(s,3H).
替代方式： 於中間物9.i(70克，203.3毫莫耳)在THF(500毫升)中之溶液內，在－78℃下逐滴添加n－BuLi(2.3N，在己烷中，100毫升，230毫莫耳)。於相同溫度下攪拌20分鐘後，立即添加氯甲酸乙酯(30毫升，313.7毫莫耳)在THF(70毫升)中之溶液。15分鐘後，添加10% NaHSO4 水溶液(100毫升)，並使混合物迅速溫熱至室溫。將水層以飽和NaHCO3 稀釋，且以EA(2 x 500毫升)萃取。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使後者溶於THF(500毫升)中，並添加2M NaOH(200毫升)。在2天期間，將溶液於70℃下攪拌，且在真空中移除溶劑。使用2M HCl將水層之pH值調整至4。以DCM－MeOH (9－1，1升)萃取固體。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得標題酸，為白色固體(43.68克，141.21毫莫耳)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：9.37(d,J＝9.4 Hz,1H)；8.27(d,J＝8.50 Hz,1H)；7.60－7.56(m,2H)；7.44－7.30(m,3H)；7.10(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.08(d,J＝9.4 Hz,1H)；5.42(s,2H)；4.14(s,3H).
9.v. 8－苄氧基－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 於中間物9.iv(15.8克，51.1毫莫耳)在苯(450毫升)與MeOH(80毫升)中之溶液內，逐滴添加TMSCHN2 溶液(2M，在醚中，30毫升，60毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌45分鐘，並添加AcOH(足夠分解過量試劑)。以飽和NaHCO3 (300毫升)稀釋反應混合物。分離水層，且以EA(2 x 200毫升)萃取兩次。將合併之有機層以鹽水(200毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得標題化合物，為白色固體(15.8克，95%產率)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：9.15(d,J＝9.4 Hz,1H)；8.06(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.59－7.53(m,2H)；7.44－7.36(m,2H)；7.35－7.29(m,2H)；7.18(d,J＝9.4 Hz,1H)；5.40(s,2H)；4.01(s,3H)；3.87(s,3H).MS(ESI,m/z)：324.2[M＋H＋ ].
9.vi. 8－羥基－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 於中間物9.v(15.8克，48.9毫莫耳)在EA(380毫升)中之溶液內，添加10% Pd/C(3.03克)。將反應物在氫大氣下攪拌2小時。藉過濾移除觸媒，並使濾液濃縮至乾涸。藉過濾移除觸媒，且使濾液在減壓下蒸發。於HV下乾燥後，獲得標 題化合物，為白色固體(10.84克，95%產率)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：9.96(寬廣s,1H)；9.18(d,J＝9.4 Hz,1H)；8.03(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.16(d,J＝9.4 Hz,1H)；7.10(d,J＝8.5 Hz,1H)；4.06(s,3H)；3.85(s,3H).
MS(ESI,m/z)：234.3[M＋H＋ ].
9.vii. 2－甲氧基－8－三氟甲烷磺醯氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 於中間物9.vi.(10.84克，46.5毫莫耳)在DMF(110毫升)中之溶液內，添加TEA(7.76毫升，55.8毫莫耳)與N－苯基－雙(三氟甲烷磺醯亞胺(18.27克，51.1毫莫耳)。將反應混合物在40℃下加熱過夜。於冷卻後，在真空中移除溶劑，並使殘留物於飽和NaHCO3 (100毫升)與DCM(150毫升)之間作分液處理。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物經過SiO2 (DCM)過濾，而得三氟甲烷磺酸酯(被副產物污染)，為灰白色固體(21.89克)。
MS(ESI,m/z)：366.1[M＋H＋ ].
9.viii. 2－甲氧基－8－(E)－苯乙烯基－喹啉－5－羧酸甲酯： 自中間物9.vii(理論上46.5毫莫耳)開始，且使用本文步驟9.ii中所述之程序，獲得標題(E)－烯烴(15.4克)，為帶黃色固體。使粗製物質藉CC純化，使用庚烷－EA4－1作為溶離劑。
MS(ESI,m/z)：320.3[M＋H＋ ].9.ix. 8－(1,2－二羥基－2苯基－乙基)－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 自中間物9.viii(15.4克，86%純度)開始，使用實例2步驟2.i之擬案，惟在80℃下進行反應，獲得標題二醇，為帶黃色固體(10.3克，70%產率)。使粗製物質藉CC純化(EA－庚烷2－1)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：9.30(d,J＝9.4 Hz,1H)；7.83(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.20－7.18(m,3H)；7.09(d,J＝9.4 Hz,1H)；7.04－7.01(m,2H)；6.89(d,J＝7.5 Hz,1H)；6.61(d,J＝9.3 Hz,1H)；5.11(d,J＝7.5 Hz,1H)；5.02(m,1H)；4.74(brs),4.03(s,3H)；3.97(s,3H).
9.x. 8－甲醯基－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 於中間物9.ix(10.3克，29.1毫莫耳)在丙酮(170毫升)中之已溫熱至45℃溶液內，添加NaIO4 (15克，2.5當量)在水(60毫升)中之溶液。將混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物溶於水(300毫升)中，過濾，且將固體以水洗滌，在HV下乾燥，獲得標題醛(7.0克，97%產率)，為黃色固體。
1 H NMR(CDCl3 )δ：11.41(s,1H)；9.16(d,J＝9.4 Hz,1H)；8.23(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.13(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.11(d,J＝9.4 Hz,1H)；4.14(s,3H)；4.04(s,3H).
9.xi.(E)－8－[(2S,5R)－2－(5－第三－丁氧羰基胺基－四氫－哌喃－2－基)－乙烯基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 自中間物9.x(8.43克，34.3毫莫耳)開始，使用實例3步驟3.i之程序，獲得標題(E)－烯烴，為帶黃色固體(14.26克，93%產率)。使粗製物質藉CC純化(庚烷－EA 3－1)。
MS(ESI,m/z)：443.0[M＋H＋ ].
9.xii. 8－{(2RS)－2－[(2R,5S)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基]－2－第三－丁氧羰基胺基－乙基}－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 自中間物9.xi(14.25克，32.2毫莫耳)開始，相繼使用實例2步驟2.i(不對稱二羥化作用，定量產率)、2.ii(碳酸酯形成， 74%產率)、2.iii(氫解作用，38%產率)及2.iv(Boc去除保護與Cbz形成，63%產率)、實例1步驟1.i(氧化作用，68%產率)與1.ii(還原胺化作用，59%產率)及實例2步驟2.vii(Boc形成，89%產率)與2.viii(氫解作用，定量產率)之程序，獲得化合物，為灰色泡沫物(0.48克，1.04毫莫耳)。在各步驟後，若必要，則使粗製物質藉CC純化，使用適當溶離劑。化合物係以差向立體異構物之1－1混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：460.2[M＋H＋ ].
9.xiii. 8－[(2RS)－2－第三－丁氧羰基胺基－2－{(2R,5S)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 自中間物9.xii(0.480克，1.04毫莫耳)與(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－丙烯醛(0.193克，1.1當量)開始，使用實例1步驟1.v之程序，獲得標題化合物，為白色泡沫物(0.391克，61%產率)。使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液)。
MS(ESI,m/z)：612.2[M＋H＋ ].
9.xiv. 8－[(2RS)－2－胺基－2－{5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氟－哌喃－2－基}－乙基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 自中間物9.xiii(0.040克，0.066毫莫耳)開始，使用實例2步驟2.x之程序，獲得標題化合物(0.022克，64%產率)，為灰白色固體。使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液)。
MS(ESI,m/z)：512.4[M＋H＋ ].
實例10：8－((S)－2－胺基－2－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基 胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基)－2－甲氧基－喹啉－5－基]－甲醇：
10.i. 8－[(2S)－2－第三－丁氧羰基胺基－2－((2S,5R)－5－{第三－丁氧羰基－[3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺基}－四氫－哌喃－2－基)－乙基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯與8－[(2R)－2－第三－丁氧羰基胺基－2－((2S,5R)－5－{第三－丁氧羰基－[3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺基}－四氫－哌喃－2－基)－乙基]－2－甲氧基－喹啉－5－羧酸甲酯： 於中間物10.xiii(0.340克，0.55毫莫耳)在DCM(3.5毫升)中之溶液內，添加TEA(0.155毫升，1.11毫莫耳)與Boc2 O(0.135克，0.61毫莫耳)。反應係進行過夜。添加飽和NaHCO3 (10毫升)，並分離液相。以DCM－MeOH(9－1，20毫升)萃取水層一次。將合併之有機層以鹽水(20毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物層析(庚烷－EA 4－1)，而得第一種異構物(0.093克，23%產率)，為灰白色固體，接著為第二種異構物(0.092克，23%產率)，為灰白色固體。
第一個溶離之異構物(後文稱為中間物10.i.a)：Rf ＝0.42(EA－庚烷1－2)；MS(ESI,m/z)：712.4[M＋H＋ ].
第二個溶離之異構物(後文稱為中間物10.i.b)：Rf ＝0.35(EA－庚烷1－2)；MS(ESI,m/z)：712.4[M＋H＋ ].
10.ii.{6－[1－第三－丁氧羰基胺基－2－(5－羥甲基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－[3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基]－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物10.i.a(0.090克，0.12毫莫耳)在醚(1.5毫升)中之經冰急冷溶液內，添加DIBAH(1M，在己烷中，0.42毫升，0.42毫莫耳)。在此溫度下45分鐘後，並使反應物達到室溫，且 反應係再進行20分鐘。添加水(0.1毫升)。將反應物攪拌40分鐘。然後，將混合物以醚(15毫升)稀釋，並濾出固體。使濾液濃縮至乾涸。使殘留物藉CC純化(EA－庚烷1－1)，獲得標題醇，為無色泡沫物(0.06克)。
MS(ESI,m/z)：684.2[M＋H＋ ].
10.iii. 8－((S)－2－胺基－2－{(2S,5R)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基1－四氫－哌喃－2－基}－乙基)－2－甲氧基－喹啉－5－基1－甲醇： 自中間物10.ii(0.056克，0.08毫莫耳)開始，使用實例2步驟2.x之程序，獲得標題化合物，為帶黃色泡沫物(0.012克，30%產率)。將化合物在醚中研製。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.38(d,J＝9.1 Hz,1H)；7.49－7.41(m,2H)；7.31(d,J＝7.0 Hz,1H)；7.21(m,1H)；7.08(m,1H)；7.0(d,J＝9.1 Hz,1H)；6.59(d,J＝16.2 Hz,1H)；6.48(td,J＝4.8,16.2 Hz,1H)；5.24(t,J＝5.6 Hz,1H)；4.84(d,J＝5.6 Hz,2H)；4.02(m,1H)；3.96(s,3H)；3.40－3.33(m,4H)；3.29(s,2H)；2.91(t,J＝10.3 Hz,1H)；2.81(m,1H)；2.01(m,1H)；1.72－1.40(m,5H)；1.15(m,1H).
MS(ESI,m/z)：484.3[M＋H＋ ].
實例11：[8－((R)－2－胺基－2－{(2S,SR)－5－[(E)－3－(2,5－二氟－苯基)－烯丙基胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基)－2－甲氧基－喹啉－5－基]－甲醇：
自中間物10.i.b(0.089克，0.126毫莫耳)開始，使用實例10步驟10.ii與10.iii之程序，獲得標題化合物，為帶黃色泡沫物(0.043克)。在還原步驟後，使化合物藉CC純化(EA－庚烷1－1)。
MS(ESI,m/z)：484.3[M＋H＋ ].
實例12：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－ 基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮：
12.i.{(3R,6S)－6－[(E/Z)－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙烯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 自製備B之化合物(8.25克，19.5毫莫耳)與製備D之化合物(4.3克，1當量)開始，使用實例4步驟4.i之程序，獲得標題烯烴，為無色泡沫物(6.2克，79%產率)。化合物係以E與Z異構物之接近等莫耳混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：403.2[M＋H＋ ].
12.ii.{(3R,6S)－6－[(1RS,2RS)－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－1,2－二羥基－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 於中間物12.i(6.2克，15.4毫莫耳)在DCM(120毫升)與水(15毫升)中之溶液內，添加NMO(4.5克)與鋨酸鉀二水合物(0.17克)。將混合物在室溫下攪拌24小時。添加鋨酸鉀二水合物(0.1克)，並將反應物於室溫下再攪拌3天。傾析兩層，且以DCM(100毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物層析(庚烷－EA 2－1至EA，使用梯度液)，而得標題二醇(3.9克，58%產率)，為褐色泡沫物。化合物係以異構物之複雜混合物回收。
MS(ESI,m/z)：437.3[M＋H＋ ].
12.iii.{(3R,6S)－6－[(4RS,SRS)－5－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－2－酮基－[1,3]二氧伍圜－4－基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 標題化合物係自中間物12.ii.(3.9克，8.93毫莫耳)開始，且 使用實例2步驟2.ii之程序獲得,為無色泡沫物(4.0克，97%產率)。使粗製物質藉CC純化(庚烷－EA 1－1，然後為1－2)。化合物係以異構物之複雜混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：463.3[M＋H＋ ].
12.iv.{6－[2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙醯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸苄酯： 自中間物12.iii.(4.0克，8.6毫莫耳)開始，相繼使用實例2步驟2.iii(氫解作用，44%產率)與2.iv(Boc去除保護與Cbz形成，41%產率)及實例1步驟1.i(氧化作用，75%產率)之程序，獲得標題酮，為無色泡沫物(0.502克，1.1毫莫耳)。在各步驟後，若必要，則使粗製物質藉CC純化，使用適當溶離劑。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.63(s,1H)；8.00(d,J＝9.1 Hz,1H)；7.39－7.29(m,6H)；6.98(d,J＝2.9 Hz,1H)；5.12(s,2H)；4.55(m,1H)；4.34(s,2H)；4.30(m,1H)；3.91(s,3H)；3.89(重疊之m,1H)；3.78(寬廣s,1H)；3.17(t,J＝10.5 Hz,1H)；2.20(m,1H)；2.08(m,1H)；1.68(m,1H)；1.42(m,1H).
MS(ESI,m/z)：453.1[M＋H＋ ].
12.v.{(1RS)－1－[(2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基]－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基}－胺甲基酸第三－丁酯： 自中間物12.iv(0.502克，1.1毫莫耳)開始，相繼使用實例1步驟1.ii(還原胺化作用，88%產率)及實例2步驟2.vii(Boc形成，89%產率)與2.viii(氫解作用，98%產率)之程序，獲得標題胺，為帶黃色泡沫物(0.37克，0.88毫莫耳)。在各步驟後，若必要，則使粗製物質藉CC純化，使用適當溶離劑。 化合物係以差向立體異構物之4－3混合物回收。
MS(ESI,m/z)：420.3[M＋H＋ ].
12.vi.6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮： 自中間物12.v(0.150克，0.36毫莫耳)開始，使用實例8之程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.08克，0.16毫莫耳)。化合物係以差向立體異構物之4－3混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：498.4[M＋H＋ ].
實例13：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮：
自中間物12.v(0.22克，0.52毫莫耳)開始，使用實例7之程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.09克，0.18毫莫耳)。化合物係以差向立體異構物之4－3混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：482.1[M＋H＋ ].
實例14：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮：
14.i.{(1RS)－1－[(2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基]－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基}－胺甲基酸第三－丁酯： 自製備B之化合物(6.0克，14.1毫莫耳)與3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－羧甲醛(按WO 2006/032466中所述製成，2.92克，1當量)開始，相繼使用實例12步驟12.i至步驟12.v之程序，獲 得標題化合物，為泡沫物(0.22克，0.52毫莫耳)。化合物係以差向立體異構物之等莫耳混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：499.4[M＋H＋ ].
14.ii. 6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮： 自中間物14.i(0.1克，0.36毫莫耳)開始，使用實例8之程序，獲得標題化合物，為米黃色固體(0.065克，0.13毫莫耳)。化合物係以差向立體異構物之1－1混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：499.4[M＋H＋ ].
實例15：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮：
自中間物14.i(0.12克，0.285毫莫耳)開始，使用實例7之程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.073克，0.15毫莫耳)。化合物係以差向立體異構物之1－1混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：483.5[M＋H＋ ].
實例16：{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－(4－乙基－苄基)－胺：
自中間物2.viii(0.1克，0.248毫莫耳)與4－乙基苯甲醛(0.0366克，1.1當量)開始，相繼使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.072克，0.17毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.64(d,J＝4.4 Hz,1H)；8.21(d,J＝9.1 Hz,1H)；7.51(d,J＝4.7 Hz,1H)；7.22－7.19(m,3H)；7.12－7.09(m,2H)；3.98(s,3H)；3.95(m,1H)；3.65(m,2H)；3.35(dd,J＝3.5,12.0 Hz,1H)；3.07－3.02(m,2H)；2.94－2.85(m,2H)；2.55(q,J＝7.6 Hz,2H)；2.47(重疊之m,1H)；2.00(m,1H)；1.68－1.63(m,4H)；1.45(m,1H)；1.17(重疊之m,1H)；1.15(t,J＝7.6 Hz,3H).
MS(ESI,m/z)：421.5[M＋H＋ ].
實例17：{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4] －3－酮：
17.i.{(1S)－1－[(2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基]－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基}－胺甲基酸第三－丁酯： 標題化合物係自{(3R,6S)－6－[(E)－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙烯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯(按WO 2006/032466中所述製成；8.5克，22.1毫莫耳)開始，且相繼使用實例2步驟2.i(不對稱二羥化作用，78%產率)、2.ii(碳酸酯形成，84%產率)、2.iii(氫解作用，42%產率)、2.iv(Boc去除保護與Cbz形成，46%產率)、2.v與2.vi(疊氮化物引進與還原作用，33%產率，歷經兩個步驟)、2.vii(Boc形成，87%產率)及2.viii(氫解作用，97%產率)之程序獲得，為白色固體(0.310克，0.77毫莫耳)。在各步驟後，若必要，則使粗製物質藉CC純化，使用適當溶離劑。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.66(d,J＝4.5 Hz,1H)；7.99(d,J＝9.3 Hz,1H)；7.73(d,J＝3.0 Hz,1H)；7.36(dd,J＝3.0,9.3 Hz,1H)；7.20(d,J＝4.5 Hz,1H)；5.07(d,J＝9.0 Hz,1H)；4.02(s,3H)；4.00－3.86(m, 2H)；3.36(dd,J＝4.2,12.9 Hz,1H)；3.21(dd,J＝10.5,12.9 Hz,1H)；3.06(d,J＝10.8 Hz,1H)；2.91(t,J＝10.2 Hz,1H)；2.78(m,1H)；1.95(m,1H)；1.62(m,1H)；1.45(s,9H)；1.41－1.21(m,3H)；1.07(m,1H).MS(ESI,m/z)：402.4[M＋H＋ ].
17.ii.{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4] －3－酮： 自中間物17.i(0.31克，0.772毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－羧甲醛(0.150克，1.1當量)開始，相繼使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.098克，0.21毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：10.58(s,1H)；8.59(d,J＝4.4 Hz,1H)；7.89(d,J＝9.1 Hz,1H)；7.41(d,J＝3.0 Hz,1H)；7.36(dd,J＝3.0,9.1 Hz,1H)；7.29(d,J＝4.4 Hz,1H)；4.51(s,2H)；4.00(m,1H)；3.88(s,3H)；3.62(m,1H)；3.26(重疊之m,1H)；3.02(m,1H)；2.96－2.87(m,2H)；2.78(m,1H)；2.01(m,1H)；1.82(寬廣s,1H)；1.66－1.41(m,4H)；1.12(m,1H).
MS(ESI,rn/z)：463.3[M＋H＋ ].
實例18：6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮：
自中間物2.viii(0.2克，0.497毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－羧甲醛(0.098克，1.1當量)開始，使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為白色固體 (0.12克,0.26毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 93－7，含有0.7% NH4 OH水溶液)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.64(d,J＝4.2 Hz,1H)；8.21(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.50(d,J＝4.5 Hz,1H)；7.71(d,J＝8.1 Hz,1H)；7.21(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.98(d,J＝7.8 Hz,1H)；4.58(s,2H)；3.99(s,3H)；3.96(重疊之m,1H)；3.68(dd,AB系統,J＝14.7 Hz,2H)；3.35(dd,J＝4.5,11.1 Hz,1H)；3.08－3.03(m,2H)；2.96－2.85(m,2H)；2.44(重疊之m,1H)；2.11－1.51(寬廣s,3H)；2.02(m,1H)；1.68(m,1H)；1.45(m,1H)；1.20(m,1H).
實例19：6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－(3－氟基－4－甲基－苄基)－胺：
自中間物2.viii(0.1克，0.248毫莫耳)與3－氟基－4－甲基－苯甲醛(0.033毫升，1.1當量)開始，使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.07克，0.16毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 19－1，含有0.5% NH4 OH水溶液)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.67(d,J＝4.5 Hz,1H)；8.19(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.42(d,J＝4.5 Hz,1H)；7.71(d,J＝8.1 Hz,1H)；7.12(m,1H)；7.11(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.04－6.95(m,3H)；4.11(m,1H)；4.05(s,3H)；3.77(dd,AB系統,J＝13.5 Hz,2H)；3.48(m,1H)；3.32(m,1H)；3.14(m,1H)；3.07(t,J＝10.8 Hz,1)；3.01(dd,J＝9.0,12.6 Hz,1H)；2.68(m,1H)；2.24(s,1H)；2.14(m,1H)；1.82－1.53(m,5H)；1.32(m,1H).MS(ESI,m/z)：425.3[M＋H＋ ].
實例20：{(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙 基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4] －3－酮：
自中間物2.viii(0.1克，0.248毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－羧甲醛(0.049克，1.1當量)開始，使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.05克，0.10毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 93－7，含有0.7% NH4 OH水溶液)。
1 H NMR(d6－DMsO)δ：10.50(寬廣s,1H)；8.65(d,J＝4.5 Hz,1H)；8.20(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.51(d,J＝4.5 Hz,1H)；7.20(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.87－6.84(m,3H)；4.50(s,2H)；3.98(s,3H)；3.96(重疊之m,1H)；3.61(dd,AB系統,J＝14.1 Hz,2H)；3.35(m,1H)；3.05－3.01(m,2H)；2.94－2.84(m,2H)；2.44(重疊之m,1H)；1.84－1.14(寬廣s,3H)；1.99(m,1H)；1.66(m,1H)；1.48(m,1H)；1.17(m,1H).
MS(ESI,m/z)：464.5[M＋H＋ ].
實例21：6－({(3S,6R)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮：
21.i.[(1RS)－1－((2R,5S)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基)－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－胺甲基酸第三－丁酯： 標題化合物係自{(3S,6R)－6－[(1S)－1－羥基－2－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯(按WO 2006/032466中所述製成，0.87克，2.15毫莫耳)開始，且相繼使用實例2步驟2.iv(Boc去除保護與Cbz形成，72%產率)、實例1步驟1.i(氧化作用，36%產率)與1.ii(還原胺化作用，48%產率)及實例2步驟2.vii(Boc形成，80%產率)與2.viii(氫解作 用，78%產率)之程序獲得，為白色泡沫物(0.07克，0.17毫莫耳)。在各步驟後，若必要，則使粗製物質藉CC純化，使用適當溶離劑。化合物係以差向立體異構物之等莫耳混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：403.3[M＋H＋ ].
21.ii.6－({(3S,6R)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮： 自中間物6.i(0.07克，0.174毫莫耳)開始，使用實例4步驟4.ii與步驟4.iii中所述之程序，獲得標題化合物，為米黃色固體(0.060克，0.12毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使中間物NHBoc保護化合物藉CC純化(DCM－MeOH 93－7，含有0.7% NH4 OH水溶液)，且分析試樣係使用實例6步驟6.i所報告之條件作特徵鑒定；兩種差向立體異構物之滯留時間個別為19.7與29.5分鐘。標題化合物係以差向立體異構物之等莫耳混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：481.4[M＋H＋ ].
實例22：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮：
22.i.(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－甲醇： 將8－溴基甲基－7－氟基－2－甲氧基－喹啉(25克，92.56毫莫耳)在丙酮(360毫升)與水(460毫升)中之懸浮液以NaHCO3 (12.74克，151.64毫莫耳，1.6當量)處理。將混合物加熱至回流過 夜。於冷卻後，在真空中移除揮發性物質，並使殘留物於EA(300毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。以EA(250毫升)萃取水層一次，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉CC純化(庚烷－EA 3：1)，而得標題醇，為帶黃色固體(14.04克)。1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.24(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.88(dd,J＝6.4,9.1 Hz,1H)；7.31(t,J＝9.1 Hz,1H)；6.98(d,J＝8.8 Hz,1H)；5.01(dd,J＝2.1,5.9 Hz,2H)；4.86(t,J＝5.9 Hz,1H)；4.02(s,3H).
22.ii. 7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－羧甲醛： 於氯化草醯(17.2毫升，203.28毫莫耳)在DCM(360毫升)中之已冷卻至－78℃溶液內，逐滴添加DMSO(17.3毫升)在DCM(150毫升)中之溶液，歷經45分鐘。將混合物攪拌15分鐘，然後逐滴添加中間物22.i(14.04克，67.76毫莫耳)在DCM(400毫升)中之溶液，歷經2小時。將混合物於此溫度下再攪拌1小時。逐滴添加TEA(70.83毫升，508.2毫莫耳，7.5當量)在DCM(150毫升)中之溶液，歷經1小時。將混合物攪拌30分鐘，接著逐漸溫熱至室溫。藉由添加飽和NaHCO3 溶液(500毫升)使反應淬滅。分離兩液層，並將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於EA中，及藉CC純化(EA)，獲得醛，為帶黃色固體(13.9克，定量)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：11.12(dd,J＝0.6,1.5 Hz,1H)；8.35(d,J＝8.8 Hz,1H)；8.25(dd,J＝5.9,9.1 Hz,1H)；7.42(ddd,J＝0.6,9.1,10.8 Hz,1H)；7.11(d,J＝8.8 Hz,1H)；4.03(s,3H).
MS(ESI,m/z)：206.1[M＋H＋ ].
22.iii.{(3R,6S)－6－[(E)－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙烯基]－四氫－哌喃－3－基}－胺甲基酸第三－丁酯： 將LiHMDS溶液(1M/THF，62.8毫升，1.7當量)，於40分鐘內且在－78℃下，逐滴添加至製備B(15.64克，36.94毫莫耳)在1,2－DME(201毫升)中之溶液內。將混合物在－78℃下攪拌20分鐘，並以一份添加中間物22.ii(7.58克，36.94毫莫耳)。於相同溫度下1小時後，使溶液慢慢溫熱至室溫。此時，添加水(220毫升)與EA(100毫升)。傾析兩層，並以EA(2 x 100毫升)萃取水層兩次，將合併之有機層以鹽水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。將殘留物在Et2 O－庚烷(1：4)混合物中研製，獲得標題(E)－烯烴(12.33克，83%產率)。
MS(ESI,m/z)：403.2[M＋H＋ ].
22.iv.[(1RS)－1－((2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基)－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－胺甲基酸第三－丁酯： 自中間物22.iii(12.32克，30.6毫莫耳)開始，相繼使用實例2步驟2.i(不對稱二羥化作用，使用AD－混合物α，47%產率)、2.ii(碳酸酯形成，99%產率)、2.iii(氫解作用，45%產率)及2.iv(Boc去除保護與Cbz形成，96%產率)、實例1步驟1.ii(還原胺化作用，75%產率)及實例2步驟2.vii(Boc形成，96%產率)與2.viii(氫解作用，95%產率)中所報告之程序，獲得標題胺(1.73克，4.12毫莫耳)，為白色泡沫物。在各步驟後，若必要，則使粗製物質藉CC純化，使用適當溶離劑。化合物係以差向立體異構物之3：2混合物回收。
MS(ESI,m/z)：420.2[M＋H＋ ].
22.v. 6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮： 自中間物22.iv(0.15克，0.358毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－羧甲醛(0.063克，1.0當量)開始，使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.137克，0.26毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 93：7，含有0.7% NH4 OH水溶液)。
MS(ESI,m/z)：482.2[M＋H＋ ].
實例23：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻 －3－酮：
自中間物22.iv(0.15克，0.358毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]噻－6－羧甲醛(0.070克，1.0當量)開始，使用實例4步驟4.ii與4.iii之程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.140克，0.26毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物於SiO2 上藉層析純化(DCM－MeOH 93：7，含有0.7% NH4 OH水溶液)。
MS(ESI,m/z)：498.3[M＋H＋ ].
實例24：6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮：
24.i.[(1S)－1－((2S,5R)－S－胺基－四氫－哌喃－2－基)－2－(7－氟基－2－甲氧基－ 喹啉－8－基)－乙基]－胺甲基酸第三－丁酯： 自中間物22.iv(0.38克；0.906毫莫耳)開始，使兩種非對映異構物於ChiralPak AD－H管柱上，藉半預備之對掌性HPLC分離，以己烷：EtOH：二異丙基胺90：10：0.1溶離，獲得各0.125克與0.185克之各非對映異構物。使分析試樣於ChiralPack AD－H(4.6 x 250毫米，5微米)管柱上，在0.8毫升/分鐘之流率下，使用前述溶離劑溶離。個別滯留時間為11.2與13.1分鐘。標題對掌異構物係被確認為第二個溶離之化合物(非對映異構物2)。
關於主要旋轉異構物(非對映異構物2)之1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.22(d,J＝9.3 Hz,1H)；7.78(dd,J＝6.3,8.7 Hz,1H)；7.27(app.t,J＝9.0 Hz,1H)；6.98(d,J＝8.7 Hz,1H)；6.07(d,J＝9.6 Hz,1H)；4.03(s,3H)；3.91(m,1H)；3.81(m,1H)；3.35(重疊之m,1H)；3.10－3.25(m,2H)；2.82(t,J＝10.2 Hz,1H)；2.49(重疊之m,1H)；1.86(m,1H)；1.54(m,1H)；1.18－1.43(m,3H)；1.14(s,9H)；1.12(重疊之m,1H).MS(ESI,m/z)：420.2[M＋H＋ ].
24.ii. 6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮： 自中間物24.i(0.180克，0.44毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－羧甲醛(0.079克，1.0當量)開始，使用實例4步驟4.ii.與4.iii之程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.137克，0.26毫莫耳)。在還原胺化作用步驟後，使化合物藉CC純化(DCM－MeOH 93：7，含有0.7% NH4 OH水溶液)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.23(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.79(dd,J＝6.0,9.0 Hz,1H)；7.30(d,J＝8.1 Hz,1H)；7.28(app.t,J＝8.4 Hz,1H)；7.01(d,J＝8.1 Hz,1H)；6.97(d,J＝9.0 Hz,1H)；4.60(s,2H)；4.01(重疊之m,1H)；3.99(s,3H)；3.69(AB系統,J＝13.8 Hz,△＝0.046 ppm,2H)；3.28(重疊之m,1H)；3.00－3.10(m,3H)；2.94(t,J＝10.2 Hz,1H)；2.49(重疊之m,1H)；2.02(m,1H)；1.66(m,1H)；1.51(m,1H)；1.19(m,1H).無表觀之NHs。
MS(ESI,m/z)：482.3[M＋H＋ ].
實例25：6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4] －3－酮：
25.i.[(1RS)－1－((2S,5R)－5－胺基－四氫－哌喃－2－基)－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－胺甲基酸第三－丁酯： 自製備B(8.13克，19.2毫莫耳)與3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－羧甲醛開始，相繼使用實例22步驟22.i.(Julia偶合，56%產率)、實例2步驟2.i(不對稱二羥化作用，使用AD－混合物α，91%產率)、2.ii(碳酸酯形成，99%產率)、2.iii(氫解作用，44%產率)及2.iv(Boc去除保護與Cbz形成，94%產率)、實例1步驟1.ii(還原胺化作用，84%產率)及實例2步驟2.vii(Boc形成,96%產率)與2.viii(氫解作用，65%產率)中所報告之程序，獲得標題胺(3.94克，19.2毫莫耳)，為白色泡沫物。在各步驟後，若必要，則使粗製物質於SiO2 上藉層析純化，使用適當溶離劑。化合物係以差向立體異構物之3：2混合物回收。此物質係與中間物14.i相同。
MS(ESI,m/z)：421.4[M＋H＋ ].
25.ii. 6－({(3R,6S)－6－[(1RS)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－苯并[1,4] －3－酮： 自中間物25.i(0.204克，0.486毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－羧甲醛(0.094克，1.1當量)開始，使用實例7之程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.117克，0.243毫莫耳)。化合物係以差向立體異構物之1－1混合物獲得。
MS(ESI,m/z)：482.3[M＋H＋ ].
實例26：6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮：
26i.(2－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－1－{5－[(3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4] －6－基甲基)－胺基]－四氫－哌喃－2－基}－乙基)－胺甲基酸第三－丁酯： 將中間物25.i(1.54克，3.67毫莫耳)與3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－羧甲醛(0.674克，1.03當量)在1,2－DCE(70毫升)與MeOH(23毫升)中之溶液於50℃下加熱過夜。在冷卻至0℃後，添加NaBH4 (1.2克)。反應係於相同溫度下進行45分鐘。過濾反應混合物，並以DCM－MeOH(9：1，400毫升)洗滌固體。以飽和NaHCO3 (150毫升)洗滌濾液。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH 93：7，含有0.7% NH4 OH水溶液)，而得1.59克3：2混合物或差向立體異構物。在環境溫度下，於Chiralcel OD管柱上之半預備HPLC分離，以己烷：EtOH：二異丙基胺 80：20：0.1溶離後，標題對掌異構物(0.640克)係以對掌異構上純獲得。使分析試樣於ChiralPack OD(4.6 x 250毫米，5微米)管柱上，在0.8毫升/分鐘之流率下，使用前述溶離劑溶離。差向立體異構物之個別滯留時間為11.0與15.5分鐘。標題對掌異構物為第一個溶離之化合物。
MS(ESI,m/z)：583.6[M＋H＋ ].
26.ii. 6－({(3R,6S)－6－[(1S)－1－胺基－2－(3－氟基－6－甲氧基－(1,5] 啶－4－基)－乙基]－四氫－哌喃－3－基胺基}－甲基)－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮： 自中間物26.i(0.640克，1.09毫莫耳)開始，使用實例4步驟4.iii之程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.465克，88%產率)。
1 H NMR(d6－DMSO)δ：8.74(s,1H)；8.26(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.30(d,J＝7.8 Hz,1H)；7.21(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.01(d,J＝7.8 Hz,1H)；4.60(s,2H)；4.02(s,3H)；3.99(重疊之m,1H)；3.69(AB系統,J＝13.8 Hz,△＝0.046 ppm,2H)；3.29(重疊之m,1H)；3.04－3.13(m,3H)；2.94(t,J＝10.2 Hz,1H)；2.49(重疊之m,1H)；2.02(m,1H)；1.68(m,1H)；1.52(m,1H)；1.22(m,1H).無表觀之NHs。
MS(ESI,m/z)：483.5[M＋H＋ ].
本發明化合物之藥理學性質 活體外檢測
實驗方法： 此等檢測已按照示於"關於以需氣方式生長之細菌之稀釋抗微生物易感染性試驗之方法,第4版；公認標準： NCCLS文件M7－A4；臨床實驗室標準國家委員會：Villanova,PA,USA,1997"中之描述進行。最低抑制濃度(MIC；毫克/升)係在經陽離子調整之Mueller－Hinton培養基(BBL)中，藉由微稀釋方法，按照NCCLS指引(臨床實驗室標準國家委員會.關於稀釋抗微生物易感染性之方法)測得。試驗培養基之pH值為7.2－7.3。
結果： 所有實例化合物係針對數種革蘭陽性與革蘭陰性細菌測試。
當對菌種金黃色葡萄球菌A798 測試時，實例之化合物顯示MIC範圍為低於0.016毫克/升至4毫克/升，具有平均值為約0.21毫克/升。當對菌種綠膿假單胞菌A1124 測試時，實例之化合物顯示MIC範圍為0.063毫克/升至16毫克/升，具有平均值為約1.24毫克/升。當對菌種玻曼尼不動桿菌T6474 測試時，實例之化合物顯示MIC範圍為低於0.016毫克/升至16毫克/升，具有平均值為約1.46毫克/升。
典型抗細菌試驗結果係示於後文表中(MIC，以毫克/升表示)。
其他典型抗細菌試驗結果係示於後文表中(MIC，以毫克/ 升表示)。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物 其中R1 表示鹵素或直鏈或分枝鏈烷氧基，其含有一至六個碳原子；U與W各表示N，V表示CH，且R2 表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2 表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa ，且R2 表示H，或者，當W表示CH時，可表示F；Ra 表示CH2 OH或烷氧羰基，其中該烷氧基為含有一至四個碳原子之飽和直鏈或分枝鏈烷氧基；A表示基團CH=CH-B，雙核雜環系統D，在位置4上被(C1 -C4 )烷基單取代之苯基，或在位置3與4上經二取代之苯基，其中該兩個取代基之每一個係獨立選自由(C1 -C4 )烷基與鹵素組成之群；B表示單-或二取代之苯基，其中各取代基為鹵原子；D表示以下基團 其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中若U表示N，且V表示CH，則W表示CRa ，且R2 表示H；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之式I化合物，其亦為式ICE 化合物 其中R1 表示鹵素或(C1 -C4 )烷氧基；U與W各表示N，V表示CH，且R2 表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2 表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa ，且R2 表示H，或者，當W表示CH時，可表示F；Ra 表示CH2 OH或[(C1 -C4 )烷氧基]羰基； A表示基團CH=CH-B，雙核雜環系統D，在位置4上被(C1 -C4 )烷基單取代之苯基，或在位置3與4上經二取代之苯基，其中該兩個取代基之每一個係獨立選自包括(C1 -C4 )烷基與鹵素；B表示二-取代之苯基，其中各取代基為鹵原子；D表示以下基團 其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之式I化合物，其中若U表示N，且V表示CH，則W表示CRa ，且R2 表示H；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之式I化合物，其中R1 為(C1 -C4 )烷氧基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中A表示基團CH=CH-B；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之式I化合物，其中A表示雙核雜環系統D；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之式I化合物，其中A表示在位置4上被(C1 -C4 )烷基單取代之苯基，或在位置3與4上經二取代之苯基，其 中該兩個取代基之每一個係獨立選自包括(C1 -C4 )烷基與鹵素；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之式I化合物，其係選自下列化合物：- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； - 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 8-[(2R)-2-胺基-2-{5-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；- 8-[(2S)-2-胺基-2-{5-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；- 8-((S)-2-胺基-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；- [8-((R)-2-胺基-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； - 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮； - {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-(4-乙基-苄基)-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-(3-氟基-4-甲基-苄基)-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；- 6-({(3S,6R)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3S,6R)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮； - 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；及- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其係選自下列化合物：- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； - 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 8-[(2R)-2-胺基-2-{5-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲 酯；- 8-[(2S)-2-胺基-2-{5-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；- 8-((S)-2-胺基-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；- [8-((R)-2-胺基-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-(4-乙基-苄基)-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-(3-氟基-4-甲基-苄基)-胺；- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；- 6-({(3S,6R)-6-[(1R)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噻-3-酮；及- 6-({(3S,6R)-6-[(1S)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-四氫-哌喃-3-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-3-酮；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至10其中一項之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，作為活性成份，及至少一種治療上惰性賦形劑。
  12. 一種如請求項1至10其中一項之式I化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於預防或治療細菌感染之藥劑。
  13. 如請求項1至10其中一項之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療細菌感染。
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