TWI395584B - ４-（１-胺基-乙基）-環己基胺衍生物 - Google Patents

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Description

4-(1-胺基-乙基)-環己基胺衍生物
本發明係關於新穎的4-(1-胺基-乙基)-環己基胺衍生物、含有其之醫藥抗菌性組合物及該等化合物用於製備供治療感染(例如細菌感染)用之藥物之用途。該等化合物為有效抵禦多種人類及獸醫學病原體的適用抗微生物劑，該等病原體尤其包括革蘭氏陽性(Gram positive)及革蘭氏陰性(Gram negative)需氧菌及厭氧菌及分枝桿菌。
抗生素之大量使用已對微生物施加選擇性進化壓力從而產生基於遺傳之抗性機制。現代醫學及社會經濟行為藉由產生病原微生物之緩慢生長環境(例如在人造關節中)及支持長期儲存宿主(例如在免疫受損患者中)使抗性發展之問題加劇。
在醫院環境下，愈來愈多之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、腸球菌屬(Enterococcus spp .)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )之菌株(主要感染源)正變得具有多重耐藥性，且因此，雖非不可能，但難以治療：-金黃色葡萄球菌對β-內醯胺(β-lactam)、喹喏酮(quinolone)且現在甚至對萬古黴素(vancomycin)具有抗性；-肺炎鏈球菌對青黴素(penicillin)或喹喏酮抗生素且甚至對新穎的大環內酯(macrolide)正變得具有抗性； -腸球菌具有喹喏酮及萬古黴素抗性且β-內醯胺抗生素對抵禦該等菌株無效；-腸桿菌科具有頭孢菌素(cephalosporin)及喹喏酮抗性；-綠膿桿菌具有β-內醯胺及喹喏酮抗性。
此外，多重耐藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸桿菌科及綠膿桿菌)之發生率正穩定增加，且新出現之有機體(如不動桿菌屬(Acinetobacter spp .)及艱難梭菌(C. difficile ))(其已在利用當前所用抗生素之治療期間選擇出)在醫院環境下正成為現實問題。因此，對克服多種耐藥性革蘭氏陰性桿菌(諸如鮑氏不動桿菌(A. baumannii )、產生ESBL之大腸桿菌(ESBL-producingE. coli )及克雷伯氏桿菌屬(Klebsiella )物種及綠膿桿菌)的新穎抗菌劑存在迫切醫學需要(Clinical Infectious Diseases (2006)；42657-68)。
此外，愈加認識到導致持續感染之微生物為嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟疾病)之病原體或輔助因素。
WO 03/087098尤其揭示通式(A1)之化合物 其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 及Z5 中之一者為N，一者為CR1a 且其餘為 CH，或Z1 、Z2 、Z3 、Z4 及Z5 中之一者為CR1a 且其餘為CH；R1 及R1a 顯然可獨立地選自氫、鹵素及C1 -C6 烷氧基，其限制條件為，若Z1 、Z2 、Z3 、Z4 及Z5 為CR1a 或CH，則R1 不為氫；n為0或1，且AB顯然可表示CR6 R7 -CR8 R9 基團，其中R6 、R7 、R8 及R9 中之每一者係獨立地選自：H；(C1-6 )烷氧基；(C1-6 )烷硫基；鹵基；三氟甲基；疊氮基；(C1-6 )烷基；(C2-6 )烯基；(C1-6 )烷氧基羰基；(C1-6 )烷基羰基；(C2-6 )烯氧基羰基；(C2-6 )烯基羰基；可經取代之羥基、胺基或胺基羰基；(C2-6 )烯基磺醯基；或(C1-6 )胺基磺醯基，其中胺基視需要經(C1-6 )烷基或(C2-6 )烯基取代；或R6 與R8 一同表示一鍵且R7 與R9 係如上所定義；R2 可為氫；且R4 可為基團-U-R5 2 ，其中R5 2 為視需要經取代之雙環碳環或各環中含有至多四個雜原子之雙環雜環系統(A) 其中環(a)與(b)中之至少一者為芳族環；X1 當為芳族環之部分時為C或N，或當為非芳族環之部分時為CR14 ；X2 當為芳族環或非芳族環之部分時為N、NR13 、O、S(O)x 、CO或CR14 ，或當為非芳族環之部分時可另外為 CR14 R15 ；X3 及X5 獨立地為N或C；Y1 為0至4原子之連接基團，當為芳族環或非芳族環之部分時，其中各原子係獨立地選自N、NR13 、O、S(O)x 、CO及CR14 ，或當為非芳族環之部分時，可另外為CR14 R15 ；Y2 為2至6原子之連接基團，當為芳族環或非芳族環之部分時，Y2 中各原子獨立地選自N、NR13 、O、S(O)x 、CO及CR14 ，或當為非芳族環之部分時，可另外為CR14 R15 ；各R13 顯然可為氫；R14 及R15 中之每一者顯然可為氫；各x獨立地為0、1或2；U為CO、SO2 或CH2 ；或R4 亦可為基團-X1a -X2a -X3a -X4a ，其中基團X1a -X2a -X3a 顯然可為CH2 CH=CH或COCH=CH且X4a 顯然可為經取代一次至三次之苯基，其中取代基顯然選自鹵原子；該式(A1)化合物可用作抗菌劑。
WO 2004/002992尤其揭示通式(A2)化合物 其中 環(x)與(y)皆可為芳族環；Z1 可為3原子之連接基團，其中各原子可獨立地選自N及CH；Z2 可為3原子之連接基團，其中各原子可獨立地選自N及CH；Z3 可為CH；Z4 與Z5 皆可為碳原子；n為0或1，且AB顯然表示CR6 R7 -CR8 R9 基團，其中R6 、R7 、R8 及R9 中之每一者係獨立地選自：H；(C1-6 )烷氧基；(C1-6 )烷硫基；鹵基；三氟甲基；疊氮基；(C1-6 )烷基；(C2-6 )烯基；(C1-6 )烷氧基羰基；(C1-6 )烷基羰基；(C2-6 )烯氧基羰基；(C2-6 )烯基羰基；可經取代之羥基、胺基或胺基羰基；(C1-6 )烯基磺醯基；或(C1-6 )胺基磺醯基，其中胺基視需要經(C1-6 )烷基或(C2-6 )烯基取代；或R6 與R8 一同表示一鍵且R7 與R9 係如上所定義；R2 可為氫；且R4 可為基團-U-R5 2 ，其中U可為CH2 且R5 2 為視需要經取代之雙環碳環或各環含有至多四個雜原子之雙環雜環系統(A) 其中環(a)與(b)中之至少一者為芳族環；X1 當為芳族環之部分時為C或N，或當為非芳族環之部分 時為CR14 ；X2 當為芳族環或非芳族環之部分時為N、NR13 、O、S(O)x 、CO或CR14 ，或當為非芳族環之部分時可另外為CR14 R15 ；X2 當為芳族環或非芳族環之部分時為N、NR13 、O、S(O)x 、CO或CR14 ，或當為非芳族環之部分時可另外為CR14 R15 ；Y1 為0至4原子之連接基團，當為芳族環或非芳族環之部分時，其中各原子係獨立地選自N、NR13 、O、S(O)x 、CO及CR14 ，或當為非芳族環之部分時，可另外為CR14 R15 ；Y2 為2至6原子之連接基團，當為芳族環或非芳族環之部分時，Y2 中各原子係獨立地選自N、NR13 、O、S(O)x 、CO及CR14 ，或當為非芳族環之部分時，可另外為CR14 R15 ；各R13 顯然可為氫；R14 及R15 中之每一者顯然可為氫；各x獨立地為0、1或2；U為CO、SO2 或CH2 ；R4 亦可為基團-X1a -X2a -X3a -X4a ，其中基團X1a -X2a -X3a 顯然可為CH2 CH=CH或COCH=CH且X4a 顯然可為經取代一次至三次之苯基，其中取代基顯然選自鹵原子；式(A2)化合物可用作抗菌劑。
WO 2004/035569揭示式(A3)之抗菌性化合物 其中R1 顯然表示烷氧基；X1 、X2 、X3 、X4 及X5 中之每一者獨立地表示氮原子或CR2 基團；R2 表示氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基或雜烷氧基；A顯然表示伸烷基鏈或伸雜烷基鏈；R3 顯然表示以下基團 其中n可為0(因此基團R4 不存在)，且R5 顯然可為式-Y-Cy之基團，Y顯然為C1 -C6 伸雜烷基且Cy顯然為可能經取代之苯基或雜芳基；其中烷基可為直鏈或支鏈，包含1至20個碳原子且可能包括一或多個置換烷基中之一或多個氫原子的鹵原子；且雜烷基/伸雜烷基鏈表示直鏈或支鏈烷基/伸烷基鏈，其中一或多個碳原子已經一或多個各自獨立地選自氧、 氮及硫原子之雜原子置換；雜芳基應理解為(顯然為)由一或多個環組成且含有5至14個環原子的芳族基團，該等環原子中之一或多者各自獨立地選自氧、氮及硫原子，該芳族基團可未經取代或經各自獨立地選自鹵原子、OH及NH2 之取代基取代。
然而應注意，WO 03/087098、WO 2004/002992或WO 2004/035569中未教示如本申請案中所定義之式I化合物之特定實例。
現已意外發現某些胺基乙基環己基衍生物為顯然有效抵禦多種革蘭氏陽性與陰性多重耐藥性細菌且尤其有效抵禦綠膿桿菌及不動桿菌屬物種之尤其有效之抗微生物劑。
以下提供本發明之各種實施例：i)本發明首先係關於式I之胺基乙基環己基衍生物 其中R0 表示H或OH； R1 表示烷氧基；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示H或F，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H，或U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H；Ra 表示CH2 OH或烷氧基羰基；A表示基團CH=CH-B或雙核雜環系統D；B表示經單取代或經雙取代之苯基，其中取代基為鹵原子；D表示基團 其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；或基團 且係關於式I化合物之鹽。
本發明之式I化合物可含有一或多個立體形成中心或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。雙鍵處之取代基可以Z-構型或E-構型存在，除非另有說明。式I化合物因 此可以立體異構體之混合物形式存在或較佳以純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離。
立體異構體之相對構型如下表示：例如，反 -(4R *,5R *)-4-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-噁唑啶-2-酮命名為反 -(4R,5R )-4-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-噁唑啶-2-酮或反 -(4S,5S )-4-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-噁唑啶-2-酮或該等兩種立體異構體之混合物。
以下段落提供本發明化合物之各種化學部分之定義且希望在整個本說明書及申請專利範圍中一致應用，除非另外明確闡明之定義提供更廣或更窄之定義：單獨或組合使用之術語"烷基"係指含有一至四個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。術語"(C1 -Cx )烷基"(x為整數)係指含有1至x個碳原子之直鏈或支鏈烷基。
單獨或組合使用之術語"烷氧基"係指含有一至四個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。術語"(C1 -Cx )烷氧基"係指含有1至x個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。
術語"鹵素"係指氟、氯、溴或碘，較佳係指氟或氯。
術語"烷氧基羰基"係指烷氧基為含有一至四個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷氧基之烷氧基羰基。烷氧基羰基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基羰基及乙氧基羰基。
當在下式中時 A表示基團CH=CH-B，此具體意謂CH=CH-B基團之末端CH與CH2 基團連接。
此外，置於原子附近之符號"*"用於指示基團與分子中其餘部分之連接點。舉例而言： 稱為3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基。
ii)詳言之，本發明係關於亦為式ICE 化合物之式I化合物 其中R0 表示H或OH；R1 表示烷氧基(尤其甲氧基)；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示H或F(且尤其為F)，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H，或U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H；Ra 表示CH2 OH或烷氧基羰基；A表示基團CH=CH-B或雙核雜環系統D；B表示取代基為鹵原子(尤其為氟原子)之經雙取代之苯基，尤其2,5-二氟苯基；D表示基團 其中：Z表示CH或N，且 Q表示O或S；或基團 且係關於式ICE 化合物之鹽。
iii)本發明此外係關於亦為式Ip 化合物之如實施例i)中所定義之式I化合物 其中R1 表示烷氧基；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示H或F，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H，或U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H；Ra 表示CH2 OH或烷氧基羰基；A表示基團CH=CH-B或雙核雜環系統D；B表示經單取代或經雙取代之苯基，其中取代基為鹵原 子； D表示基團 其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；且係關於式Ip 化合物之鹽。
iv)根據實施例iii)之特定變化形式，本發明係關於亦為式ICEP 化合物之式Ip 化合物： 其中R1 表示烷氧基(尤其甲氧基)；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示F，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H，或U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H； Ra 表示CH2 OH或烷氧基羰基；A表示基團CH=CH-B或雙核雜環系統D；B表示取代基為鹵原子(尤其為氟原子)之經雙取代之苯基，尤其2,5-二氟苯基；D表示基團 其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；且係關於式ICEP 化合物之鹽。
v)式I或式Ip 之較佳化合物為存在以下特徵中之至少一者之彼等化合物：R1 表示(C1 -C3 )烷氧基；A表示基團CH=CH-B，其中B表示經單取代或經雙取代之苯基，其中取代基為氟原子(且顯然為取代基為氟原子之經雙取代之苯基，尤其2,5-二氟苯基)；或A為雙核雜環系統D，D表示基團 其中：Z表示N，且 Q表示O或S；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示F，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H，或U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H；Ra 表示CH2 OH或烷氧基羰基。
vi)式I或式Ip 之更佳化合物為存在以下特徵中之至少一者之彼等化合物：R1 表示甲氧基或乙氧基；A表示基團CH=CH-B，其中B表示2,5-二氟苯基；或A表示雙核雜環系統D，D表示基團 其中Z表示N，且Q表示O或S；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示F，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H，或U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H；Ra 表示CH2 OH。
vii)式I或式Ip 之尤其較佳化合物為存在以下特徵中之至少一者之彼等化合物：R1 表示甲氧基；A表示3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基、3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-6-基(且尤其為3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示F，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H。
viii)根據本發明之一實施例，式I或式Ip 之化合物為A表示基團CH=CH-B之式I或式Ip 之化合物。
ix)根據本發明之另一實施例，式I或式Ip 之化合物為A表示雙核雜環系統D之式I或式Ip 之化合物。
x)根據實施例ix)之一變化形式，式I或式Ip 之化合物為D表示以下基團之式I或式Ip 之化合物： 其中Z表示CH或N(且尤其為N)，且Q表示O或S。
xi)根據實施例ix)之另一變化形式，式I或式Ip 之化合物為D表示以下基團之式I或式Ip 之化合物：
xii)根據本發明之另一實施例，式I化合物為R0 表示H之式I化合物。該等化合物在下文中稱為"式IH 化合物"。
xiii)根據本發明之另一實施例，式I化合物為R0 表示OH之式I化合物。該等化合物在下文中稱為"式IOH 化合物"。
xiv)根據本發明之第一主要變化形式，式I或式Ip 之化合物為U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F之式I或式Ip 之化合物。
xv)根據本發明之第二主要變化形式，式I或式Ip 之化合物為U及V表示CH，W表示N且R2 表示H或F(尤其F)之式I或式Ip 之化合物。
xvi)根據本發明之第三主要變化形式，式I或式Ip 之化合物為U及V表示N，W表示CH且R2 表示H之式I或式Ip 之化合物。
xvii)根據本發明之第四主要變化形式，式I或式Ip 之化合物為U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H之式I或式Ip 之化合物。
xviii)實施例xvii)之式I或式Ip 之化合物較佳為Ra 表示CH2 OH的式I或式Ip 之化合物。
xix)在一般方式中，U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F；或U及V表示CH，W表示N且R2 表示F；或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H之式I或式Ip 之化合物較佳。
xx)如結構Ia中所示，環己基環之位置1與位置4中之兩個非氫取代基為反式構型且胺基與羥基為順式構型之式I或式ICE 之化合物尤其較佳
換言之，R0 為H且帶有NH2 基團之碳原子具有(S )絕對構型的式I或式ICE 之化合物，或R0 為OH、帶有NH2 基團之碳原子具有(R )絕對構型且帶有OH基團之碳原子具有(R )絕對構型的式I或式ICE 之化合物尤其較佳。
xxi)如結構Iap 中所示，環己基環之位置1與位置4中兩個非氫取代基為反式構型且帶有胺基之碳之立體化學構型的式Ip 或式ICEP 之化合物亦尤其較佳：
換言之，帶有NH2 基團之碳原子具有(S)絕對構型的式Ip 或式ICEP 之化合物尤其較佳。
xxii)此外，A表示3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷 [3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基、3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-6-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基或2-(2,5-二氟-苯基)-乙烯基的式I化合物尤其較佳(尤其A表示3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基、3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噁嗪-6-基或2-(2,5-二氟-苯基)-乙烯基的式I化合物及尤其A表示3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基或3-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-6-基的式I化合物)。
xxiii)以下式I化合物較佳：-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-{反-{4-[(1R *,2R *)-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基}-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-{4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-8-[2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；-[8-(2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6-(反-{4-[1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己 基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(順-{4-[1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-{4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-順-{4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；-反-(1R *,2R *)-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；-反-(1R *,2R *)-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇； -反-6-({4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-({4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xxiv)以下式I化合物亦較佳：-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ]][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環已基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1R ,2R )-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S,2S )-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-8-[(2R )-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺 基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；-8-[(2S )-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；-[8-((2R )-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-[8-((2S )-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-(4-[(1S )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(順-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(順-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ]][1,4]噁嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮； -順-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-順-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-順-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮； -反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；-反-(1R,2R )-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；-反-(1S,2S )-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；-反-(1R,2R )-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；-反-(1S、2S)-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1R )-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-{{4-[(1S )-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基}-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮； -反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xxv)以下式I化合物尤其較佳：-6-(反-{4-[(2S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1R,2R )-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S,2S )-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-8-[(2R )-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；-8-[(2S )-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；-[8-((2R )-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； -[8-((2S )-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(順-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(順-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-順-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-順-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-{{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基}-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；-反-(1R,2R )-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙 醇；-反-(1S,2S )-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；-反-(1R,2R )-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；-反-(1S,2S )-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xxvi)根據實施例xxv)之特定變化形式，以下式I化合物較佳：-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-8-[(2R )-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；-8-[(2S )-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；-[8-((2R )-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基 胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-[8-((2S )-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(順-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(順-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ]][1,4]噁嗪-3-酮；-6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮； -反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-順-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-順-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；-順-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
式I化合物適合在人類醫學及獸醫學中用作化學治療活性化合物且適用作供保藏無機及有機物質(尤其所有類型之有機物質，例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、 紙張及木材)用之物質。
本發明之該等化合物(亦即根據實施例i)至xxvi)中之一者)尤其具有抵抗細菌及細菌樣有機體之活性。因此其在人類醫學及獸醫學中尤其適用於預防及化學治療因該等病原體所致之局部及全身性感染以及與細菌感染相關之病症，其包含與以下細菌感染相關之肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎：肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis )、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis )、屎腸球菌(E. faecium )、酪黃腸球菌(E. casseliflavus )、表皮葡萄球菌(S. epidermidis )、溶血葡萄球菌(S. haemolyticus )或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp. )；與以下細菌感染相關之咽炎、風濕熱及絲球體腎炎：化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、C群及G群鏈球菌(Groups C and Gstreptococci )、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae )或溶血性放線桿菌(Actinobacillus haernolyticum )；與以下細菌感染相關之呼吸道感染：肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae )、嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila )、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )；由以下細菌導致之血液及組織感染(包括心內膜炎及骨髓炎)：金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅忍腸球菌(E. durans )，包括對諸如(但不限於)β-內醯胺、萬古黴素、胺基糖苷、喹喏酮、氯 黴素(chloramphenicol)、四環素(tetracycline)及大環內酯之已知抗菌劑具有抗性之菌株；與以下細菌感染相關之無併發症皮膚及軟組織感染及膿腫及產褥熱：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )、C-F群鏈球菌(微小菌落鏈球菌屬)、綠色鏈球菌(viridans streptococci)、極小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum )、梭狀芽胞桿菌屬(Clostridium spp. )或漢賽巴爾通體(Bartonella henselae )；與以下細菌感染相關之無併發症急性泌尿道感染：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌物種或腸球菌屬；尿道炎及子宮頸炎；與以下細菌感染相關之性傳播疾病：沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )、杜克氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi )、梅毒螺旋體(Treponema pallidum )、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum )或淋病奈瑟菌(neiserria gonorrheae )；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A群、B群及C群鏈球菌之感染相關之中毒性疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )感染相關之潰瘍；與回歸熱螺旋體(Borrelia recurrentis )感染相關之全身性熱病症候群；與伯氏疏螺旋菌(Borrelia burgdorferi )感染相關之萊姆病(Lyme disease)；與以下細菌感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎：沙眼披衣菌、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌或李氏菌屬(Listeria spp. )；與鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium )或胞 內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare )感染相關之播散性鳥分枝桿菌綜合症(MAC)疾病；因以下細菌所致之感染：結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )、麻風分枝桿菌(M. leprae )、副結核分枝桿菌(M. paratuberculosis )、堪薩斯分枝桿菌(M. kansasii )或龜分枝桿菌(M. chelonei )；與空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni )感染相關之腸胃炎；與隱孢子蟲屬(Cryptosporidium spp. )感染相關之腸內原生動物；與綠色鏈球菌感染相關之牙原性感染；與百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis )感染相關之持續性咳嗽；與產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens )或擬桿菌屬(Bacteroides spp. )感染相關之氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎披衣菌感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。
本發明之式I化合物(亦即根據實施例i)至xxvi)中之一者)進一步適用於製備供治療由細菌介導之感染用的藥物，該等細菌諸如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及其他腸內菌科、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenothrophomonas maltophilia )、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis )、艱難梭菌、蠟狀芽胞桿菌(Bacillus cereus )、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis )、棒狀桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )及擬桿菌屬。
本發明之式I化合物(亦即根據實施例i)至xxvi)中之一者)進一步適用於治療因以下病原體所致之原生動物感染：三日瘧原蟲(Plasmodium malaria )、鐮狀瘧原蟲(Plasmodium falciparum )、弓形蟲(Toxoplasma gondii )、卡氏肺囊蟲 (Pneumocystis carinii )、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei )及利什曼蟲屬(Leishmania spp. )
該病原體清單僅作為實例說明而決無限制之意。
式I化合物(亦即根據實施例i)至xxvi)中之一者)或其醫藥學上可接受之鹽為適合的且/或可用於製備供預防或治療細菌感染疾病(尤其上述細菌所致之彼等疾病)用之藥物。
因此本發明之一態樣係關於本發明之式I化合物(亦即根據實施例i)至xxvi)中之一者)或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供預防或治療細菌感染用之藥物。
除人類外，亦可使用式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)治療其他物種(如豬、反芻動物、馬、犬、貓及家禽)之細菌感染。
本發明亦係關於式I化合物之藥理學上可接受之鹽及組合物及調配物。
需要且適宜時，對式I化合物之任何提及可理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。
術語"醫藥學上可接受之鹽"係指無毒無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參考"Salt selection for basic drugs",Int. J. Pharm. (1986),33 , 201-217。
本發明之醫藥組合物含有至少一種式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性劑及視需要之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。
醫藥組合物之製備可以熟習此項技術者熟知之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy ， 第21版(2005)，第5部分，"Pharmaceutical Manufacturing"[由Lippincott Williams & Wilkins出版])如下實施：將所述式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽視需要與其他有治療價值之物質組合，隨同適當的無毒、惰性治療相容性固體或液體載劑物質及(需要時)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫(galenical)投藥形式。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以例如用於經腸或非經腸投藥之醫藥組合物之形式用作藥物。
本發明之另一態樣係關於預防或治療患者中細菌感染之方法，該方法包含將醫藥活性量之式I衍生物或其醫藥學上可接受之鹽投與該患者。
此外，式I化合物亦可用於清潔目的，例如將病原微生物及細菌自手術器械移除或使房間或場地無菌。對於該等目的，式I化合物可包含於溶液中或噴霧調配物中。
此外，對式I化合物(無論為該等化合物本身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)所指定之任何優選項可作必要修改後應用於式Ip 、式ICE 、式ICEP 、式Ia或式Iap 之化合物，且反之亦然。
式I化合物可根據本發明使用下文所述之程序製備。
式I化合物之製備
縮寫：
在整篇本說明書及實例中使用以下縮寫：
一般反應技術： 1.胺保護：
1.1.胺通常以胺基甲酸酯(諸如Alloc、Cbz、Fmoc或Boc)之形式加以保護。其可藉由在鹼(諸如NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下，使胺與氯甲酸烯丙酯、氯甲酸茀基甲酯或氯甲酸苄酯反應或與碳酸二-第三丁酯反應而獲得。
1.2.其亦可藉由在鹼(諸如碳酸鈉或TEA)存在下與苄基溴或苄基氯反應以N -苄基衍生物之形式加以保護。或者，N -苄基衍生物可經由在苯甲醛存在下進行還原胺化而獲得(參見下文第7部分)。
1.3.其亦可經由在鹼(諸如碳酸鈉或TEA)存在下與乙醯氯反應或在乙酸鈉存在下與乙酸酐反應以N -乙醯基衍生物之形式加以保護。
1.4.胺此外可藉由使其在-10℃與40℃之間的溫度下、在溶劑(諸如DCM或THF)中、在鹼(諸如TEA或NaOH)存在下與2-硝基-苯基磺醯氯或4-硝基-苯基磺醯氯反應以磺醯胺之形式加以保護。
1.5.引入其他胺保護基之其他策略已描述於Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版，(1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts;(出版者：John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)中。
2.胺去保護：
2.1.胺基甲酸苄酯藉由在貴金屬觸媒(例如Pd/C)上之氫解反應去保護。Boc基團可在有機溶劑(諸如EA或純TFA或稀釋於諸如DCM之溶劑中之TFA)中、在酸性條件 (諸如HCl)下移除。Alloc基團係在0℃與50℃之間的溫度下、在諸如THF之溶劑中、在烯丙基陽離子捕獲劑(諸如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫)存在下、在肆(三苯基膦)鈀(0)存在下移除。
2.2.經N -苄基保護之胺藉由在貴金屬觸媒(例如Pd(OH)2 )上之氫解反應去保護。
2.3.N -乙醯基保護基係在MeOH或THF水溶液中、在鹼性條件(諸如Na2 CO3 、LiOH或NaOH)下移除，或在THF中、在酸性條件(諸如HCl水溶液)下移除。
2.4.Fmoc保護基係在DMF中、在弱鹼性條件(諸如經稀釋之嗎啉或哌啶)下移除。
2.5.2-硝基-苯磺醯胺或4-硝基-苯磺醯胺可藉由在DMF中、在諸如K2 CO3 之鹼存在下使用苯硫酚去保護(參見Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6373)。
2.6.移除胺保護基之其他一般方法已描述於Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版(1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts;(出版者：John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)中。
3.Leukart反應：
該反應係在60℃與120℃之間的溫度下、在甲酸或惰性高沸點溶劑(諸如甲苯或二甲苯)中進行。隨後使所得N-甲醯胺中間物在20℃與50℃之間的溫度下、在諸如HCl水溶液之酸性介質中水解。
4.硝基還原：
可用於該反應之典型還原劑為：4.1.在CoCl2 或NiCl2 存在下之鹼金屬氫化物，諸如LAH或NaBH4 ，或於酸性介質(HCl或AcOH)中之金屬，諸如鐵或鋅；或4.2.阮尼鎳載氫或貴金屬觸媒載氫或甲酸銨(諸如炭載鈀或氧化鉑載鈀)。
亦可使用其他試劑，諸如鋁汞齊(aluminium amalgam)、硫酸亞鐵。
5.Mitsunobu反應：
如O. Mitsunobu於Synthesis (1981), 1中所述，在-20℃與60℃之間的溫度下、在諸如THF、DMF、DCM或DME之溶劑中、在三苯膦及偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯(DEAD或DIAD)存在下，使醇與諸如鄰苯二甲醯亞胺或疊氮酸(由NaN3 在酸性介質中產生)之不同親核試劑反應。在鹼性胺之特定情況下，反應係用相應2-硝基-苯磺醯胺或4-硝基-苯磺醯胺執行；隨後如以上段落2.4中所述，釋出游離胺。該反應亦可使用聚合物負載之三苯膦執行。
6.甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯形成：
在-30℃與50℃之間的溫度下、在無水非質子溶劑(諸如吡啶、THF或DCM)中、在諸如TEA之鹼存在下，使醇與MsCl、TfCl或TsCl反應。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯之情況下，亦可使用Tf2 O或Ms2 O。
7.還原胺化：
胺與醛或酮之間的反應在容許經由物理或化學方式(例 如蒸餾溶劑-水共沸物或在諸如分子篩、MgSO2 或Na2 SO4 之乾燥劑存在下)移除所形成之水的溶劑系統中進行。該溶劑通常為甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或諸如MeOH-DCE之溶劑混合物。該反應可由痕量酸(通常AcOH)催化。中間物亞胺係用適當還原劑(例如NaBH4 、NaBHCN3 或NaBH(OAc)3 或經由貴金屬觸媒(諸如Pd/C)上之氫化反應還原。該反應在-10℃與110℃之間、較佳在0℃與60℃之間的溫度下進行。該反應亦可以一鍋式反應進行。其亦可在質子溶劑(諸如MeOH或水)中、在甲基吡啶-硼烷錯合物存在下進行(Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906)。
8.酯轉化成羧酸：
當酯側鏈為直鏈烷基時，水解反應通常藉由在0℃與80℃之間的溫度下、在水-二噁烷或水-THF混合物中、用鹼金屬氫氧化物(諸如LiOH、KOH或NaOH)處理來進行。當酯側鏈為第三丁基時，水解反應亦可在有機溶劑(諸如乙醚或THF)中、在純TFA或經稀釋之TFA或HCl中進行。當酯側鏈為烯丙基時，該反應可在0℃與50℃之間的溫度下、在諸如THF之溶劑中、在烯丙基陽離子捕獲劑(諸如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫)存在下、在肆(三苯膦)鈀(0)存在下進行。當酯側鏈為苄基時，該反應係在諸如MeOH、THF或EA之溶劑中、在貴金屬觸媒(諸如Pd/C)存在下、在氫氣下進行。引入其他酸保護基之其他策略及將其移除之一般方法已描述於Protecting Groups in Organic Synthesis第3版；1999, 369-441; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (出版者：John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)中。
9. Curtius反應：
羧酸與二苯基磷醯基疊氮化物之間的反應可在50℃與110℃之間的溫度下、在諸如甲苯之惰性溶劑中進行。所得異氰酸酯用醇(諸如苄醇、烯丙醇或第三丁醇)原位截留，得到相應Cbz、Alloc或Boc胺基甲酸酯。或者，可用水使異氰酸酯水解，得到相應第一胺。該反應之其他細節可於T. Shioiri;Compendium of Organic Synthesis (1991), 6, 795-828中獲得。
10.硝基醛醇反應(Nitroaldol reaction)及消除反應：
醛與硝基衍生物之間的反應可在0℃與60℃之間的溫度下、在諸如DCM或THF之溶劑中、在鹼性觸媒(諸如乙酸銨、TBAF或甲醇鈉)存在下進行(Tetrahedron. Lett. (1996), 37, 987)。在第二步驟中，中間物硝基醛醇化合物係藉由消除水或在藉由與亞硫醯氯反應使醇轉化成其相應氯化物之後或藉由用鹼(諸如甲醇鈉)處理後使醇轉化成其相應甲磺酸酯之後轉化成其相應硝基烯烴衍生物。其他細節可見於Tetrahedron (2001), 915-945中。
11. Heck反應：
在諸如DMF之溶劑中，使不飽合鹵化物或三氟甲磺酸酯與烯烴及強鹼(諸如三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫或乙酸鈉)及有機鈀觸媒(諸如肆(三苯膦)鈀(0)、氯化鈀或乙酸鈀(II))反應。配位體為三苯膦或BINAP。其他細節可於R. F. Heck,Org. React. (1982), 27, 345-390或A. de Meijere, F. E. Meyer, Jr.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994), 33(23-24), 2379-2411中獲得。
式I H 化合物之製備： 一般製備方法：
式IH 化合物可如下根據本發明製備：a)根據"一般反應技術"部分中之第2部分所述的方法將式IIH 化合物去保護 其中R1 、R2 、U、V、W及A係如式I中所定義，且1. R3 表示胺基保護基，諸如COORb 、CORc 、SO2 Rd 或苄基，其中Rb 為第三丁基、烯丙基或苄基，Rc 為(C1 -C4 )烷基且Rd 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，且R4 表示氫(式II之該等化合物在下文中稱為"式IIa化合物")；或2. R3 表示氫且R4 表示胺基保護基，諸如COORe 、CORf 、SO2 Rg 或苄基，其中Re 為第三丁基、烯丙基或苄基，Rf 為(C1 -C4 )烷基且R8 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(式II之該等化合物在下文中稱為"式IIb化 合物")；抑或3. R3 表示胺基保護基，諸如COORb 、CORc 、SO2 Rd 或苄基，其中Rb 為第三丁基、烯丙基或苄基，Rc 為(C1 -C4 )烷基且Rd 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，且R4 表示胺基保護基，諸如COORe 、CORf 、SO2 Rg 或苄基，其中Re 為第三丁基、烯丙基或苄基，Rf 為(C1 -C4 )烷基且R8 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(式II之該等化合物在下文中稱為"式IIc化合物")；或b)使式IIIH 化合物 其中R1 、R2 、U、V、W及A係如式I中所定義且R4 為氫或胺基保護基(如a)2.中所定義)，與甲酸銨(則該反應較佳使用"一般反應技術"部分中之第3部分所述之條件進行)或乙酸銨、胲、烷基胲或苄基胲在氫化物試劑(諸如LiAlH4 或氰基硼氫化鈉)存在下反應；且，適當時，使用"一般反應技術"部分中之第2部分所述之方法移除保護基；或c)按照"一般反應技術"部分中之第4部分所述之方法之一，將式IVH 化合物還原 其中R1 、R2 、U、V、W及A係如式I中所定義且R4 為氫或胺基保護基(如a)2.中所定義)；且，適當時，使用"一般反應技術"部分中之第2部分所述之方法移除保護基；或d)按照"一般反應技術"部分中之第4段所述之方法之一，將VH 化合物還原 其中R1 、R2 、U、V、W及A係如式I中所定義且R4 為氫或胺基保護基(如a)2.中所定義)；且，適當時，使用"一般反應技術"部分中之第2部分所述之方法移除保護基；或e)按照"一般反應技術"部分中之第4.1段所述之方法之一，將式VIH 化合物還原 其中R1 、R2 、U、V、W及A係如式I中所定義且R4 為氫或胺基保護基(如a)2.中所定義)；且，適當時，使用"一般反應技術"部分中之第2部分所述之方法移除保護基；或f)使式VIIH化合物 其中R1 、R2 、U、V、W及A係如式I中所定義且R4 為氫或胺基保護基(如a)2.中所定義)，與疊氮化鈉或鄰苯二甲醯亞胺反應，且隨後在水存在下、經由與PPh3 之反應使疊氮化物轉化成胺，或經由分別與肼、甲基肼或烷基胺(諸如3-N,N -二甲基胺基丙基胺)之反應使鄰苯二甲醯亞胺轉化成相應胺，該反應可如"一般反應技術"部分中之第5部分中所述在Mitsunobu條件下進行或在如"一 般反應技術"部分中之第6部分中所述使式VII化合物之醇官能基轉化成甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯之後進行；且適當時，使用"一般反應技術"部分中之第2部分中所述之方法移除胺基保護基(其中保護基R4 亦可在反應期間移除，例如當R4 為Cbz時，其可使用氫解步驟移除)；或g)使式VIIIH 化合物 其中R1 、R2 、U、V及W係如式I中所定義且R3 為如a)1.中所定義之胺基保護基，與式IX化合物 其中A係如式I中所定義，在如"一般反應技術"部分中之第7部分中所述之還原胺化條件下反應；且需要時，使用"一般反應技術"部分之第2部分中所述之方法移除胺基保護基R3 ；或h)使式XH 化合物 其中R1 、R2 、U、V及W係如式I中所定義且R3 為如a)1.中所定義之胺基保護基，與式XI化合物 其中A係如式I中所定義，在如"一般反應技術"部分中之第7部分中所述之還原胺化條件下反應；且需要時，使用"一般反應技術"部分之第2部分中所述之方法移除胺基保護基R3 ；或i)使式XIIH 化合物 其中R1 、R2 、U、V及W係如式I中所定義且R3 為如a)1. 中所定義之胺基保護基，在將式XII化合物之醇官能基活化(如"一般反應技術"部分之第6部分中所述)或將式IX之胺活化為2-硝基-苯磺醯胺或4-硝基-苯磺醯胺且在"一般反應技術"部分中之第5部分中針對鹼性胺所述之條件下反應之後，與式IX化合物反應；且需要時，使用"一般反應技術"部分之第2部分中所述之方法移除胺基保護基R3 ；或j)將式IIHest 化合物 其中U表示N，V表示CH，W表示CRa ，Ra 表示烷氧基羰基，R2 表示H，R1 及A係如式I中所定義且R3 及R4 係如a)1.、a)2.或a)3.中所定義，藉由用諸如DIBAH或LiAlH4 之氫化物試劑還原且隨後移除保護基來轉化成其相應羥基甲基衍生物。
有關上述方法之變化形式d)及e)，應注意，作為替代，可如Tetrahedron Lett. (2003), 7345中所述，藉由使用於THF水溶液中之NaBH4 使雙鍵還原來將式V及式VI之化合物還原成其相應式IV之飽和硝基衍生物，且可按照"一般反應技術"部分中之第4.1段落中所述之方法之一，藉由還 原該硝基衍生物來進一步轉化成式I化合物。
需要時，接著可將根據上述一般製備方法所獲得之式IH 化合物轉化成其鹽，尤其可轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
在帶有自由胺基之碳上具有受控立體化學之式IH 化合物係經由用對掌性酸(諸如樟腦磺酸)結晶分離兩種對映異構體來獲得，藉由經對掌性管柱分離外消旋混合物來獲得，或藉由結晶或經非對掌性管柱將獲自胺與對掌性氯甲酸酯(諸如(-)-基氯甲酸酯)之非對映異構體胺基甲酸酯分離來獲得。該等化合物亦可由稍後所述之式II-17化合物獲得，其中在帶有羥基之碳上之立體化學可如上述方法之變化形式f)中所述加以控制，或如Chem. Rev. (1993), 93, 763中所回顧，使用例如對掌性硼試劑、經由式IIIH 化合物或其相應肟或亞胺之對映選擇性還原來加以控制。
各種合成中間物之製備 式II H 化合物之製備
式IIa中間物可如以下流程1概述來獲得。
在流程1中，U、V、W及A具有與式I中相同之含義，R3 係如式IIa中所述，X表示CR2 且R2 係如式I中所定義，Rh 為烷基或苄基，且RJ 為烷基或苄基。
式IIa化合物可經由如下步驟獲得(流程1)：用式IX之胺將式II-2之酮還原胺化，使式II-4之醇經式IX之胺取代；或分別用式ACH2 Hal(其中Hal為諸如溴或碘之鹵素)之鹵化物或式XI之醛將式II-6之胺烷基化或還原胺化。式II-4之醇之取代可在該醇轉化成其甲磺酸酯(參見"一般反應技術"部分中之第6部分)且視需要使該甲磺酸酯與NaI反應後轉化成其相應碘化物之後進行；或者，可使式II-4之醇與衍生自式IX之胺的2-硝基-苯磺醯胺或4-硝基-苯磺醯胺反應(如"一般反應技術"中之第5部分針對鹼性胺所說明)。式II-6之 胺之烷基化係在諸如THF或DCM之溶劑中、在諸如Na2 CO3 或TEA之鹼存在下進行。式II-6之胺衍生物亦可由式I-4之醇經由在Mitsunobu條件下與疊氮酸反應(參見"一般反應技術"部分中之第5部分)、隨後用PPh3 /水還原來獲得。其可進一步由式II-2之酮經由用乙酸銨或苄基胺還原胺化(參見"一般反應技術"部分中之第7部分)(在後者情形下隨後經由氫化反應步驟)來獲得。
式II-2之酮可獲自式II-1之縮酮，如下文詳述。將式II-1之縮酮之酯官能基去保護(參見"一般反應技術"部分中之第8部分)之後，利用Curtius反應(參見"一般反應技術"部分中之第9部分)或其變化形式將所得酸轉化成其相應經保護胺，且最後，在有機溶劑(諸如THF或MeOH或丙酮)水溶液中、經弱酸處理(諸如PTSA)後將縮酮基團移除。該反應亦可使用聚合物負載之試劑(諸如IR120)執行。
式II-4之醇係獲自式II-3之相應硝基衍生物，如下文詳述。將式II-3之硝基衍生物還原(參見"一般反應技術"部分之第4部分)成相應飽和胺，該飽和胺以胺基甲酸酯、N-苄基衍生物或N-乙醯基衍生物形式加以保護(參見"一般反應技術"部分中之第1部分)。保護性OAc基團若仍在原位，則隨後藉由在MeOH或THF中、用Na2 CO3 水溶液處理來移除。或者，式II-4之醇係由式II-2之相應酮衍生物經由用諸如NaBH4 之氫化物試劑還原來獲得。
式II-6之胺衍生物係由式II-5之酯衍生物在依次水解成相應酸後進行Curtius反應、再用水使中間物異氰酸酯水解 (參見"一般反應技術"部分中之第9部分)來獲得。
式II-1之縮酮可如以下流程2概述來獲得。
在流程2中，U、V及W具有與式I中相同之含義，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義，且Rk 表示烷基或苄基。
式II-1之縮酮可藉由使式II-8之乙酸酯衍生物之陰離子與式II-7之溴甲基衍生物反應來獲得(流程2)，式II-8之乙酸酯衍生物之陰離子係在-70℃與-30℃之間的溫度下、在無水質子溶劑中用諸如LDA或LiHMDS之有機鹼產生。該等衍生物係經由相應甲基衍生物(如WO 2006/046552(U=N)或WO 2006/093253(W=N)中所述)之溴化反應，或藉由用NBS或溴處理，或經由用硼氫化物試劑(諸如NaBH4 )還原將根據WO 2006/032466或WO 2006/021448所獲得之相應醛轉化成其苄醇且隨後藉由與PBr3 反應轉化成其相應溴衍生物來製備。或者，式II-1之縮酮可藉由使在-78℃與-30℃之間的溫度下使式II-9之酯衍生物與有機鹼(諸如LDA或LiHMDS)於無水非質子溶劑(諸如THF)中反應所產生之陰離子與式II-4之溴衍生物(根據US 5,536,725製備)反應來獲 得。式II-9之酯衍生物可以兩步法獲得，該兩步法在於使三乙基膦醯基乙酸根陰離子與所需醛(例如，根據J. Am. Chem. Soc. (1961), 83, 1733)反應，隨後在貴金屬觸媒(諸如Pd/C)上催化氫化。或者，式II-9之酯衍生物可使用涉及式II-11之衍生物 其中U、V及W具有與式I中相同之含義，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義，且L1 為OSO2 CF3 或鹵素(較佳為碘或溴)及適當丙烯酸酯衍生物之Heck反應(參見"一般反應技術"部分之第11部分)，隨後在貴金屬觸媒(例如Pd/C)上催化氫化來獲得。
式II-3之中間物可如以下流程3概述來獲得。
在流程3中，R1 、U、V及W具有與式I中相同之含義，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義。
式II-3之硝基衍生物可如下獲得(流程3)：使用Pd(0)觸媒(諸如三(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿錯合物)及基於二苯基膦基苯甲酸之對掌性配位體(如Angew. Chem. Int. Ed (2000), 3122中所述)、經由鈀催化不對稱烯丙基烷基化反應，使1,4-二乙醯氧基-2-環己烯(式II-13之化合物；根據WO 2003/051887製備)與式II-12之硝基衍生物之間發生反應。式II-12之硝基衍生物可藉由使相應醛與硝基甲烷之間先後發生硝基醛醇及消除反應(參見"一般反應技術"部分之第10部分)，隨後使用前述方法(例如在Pd/C上進行氫化反應)還原來製備。
式IIb之中間物可如以下流程4概述來獲得。
在流程4中，R1 、U、V、W及A具有與式I中相同之含義，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義，R4 表示氫或如式IIb化合物中所定義之胺基保護基，Rm 表示OH，OSO2 Rn 或I及Rn 表示Me、甲苯基或CF3 。
式IIb化合物可如下獲得(流程4)：將式II-14或II-15之硝基衍生物還原(如"一般製備方法"之變化形式f)或g))；或將式II-16之酮還原胺化(參見"一般反應技術"部分中之第7部分)；或在Mitsunobu條件(參見"一般反應技術"部分中之第5部分)下使式II-17之醇經疊氮化物取代，隨後在貴金屬觸媒(諸如Pd/C)上進行氫化反應。
式II-14化合物可藉由使式II-20之醛與式II-19之硝基衍生物發生硝基醛醇反應(參見"一般反應技術"部分中之第10部分)來獲得。後者衍生物可由式II-18之相應醇(Rm =OH)在依次轉化成其相應式II-18之甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯(Rm =OSO2 Rn ;Rn =Me、甲苯磺醯基或CF3 )；在20℃與80℃之間的溫度下、在諸如丙酮之極性溶劑中與NaI反應(其中Rm =I的式II-18化合物)及在20℃與80℃之間的溫度下、在諸如THF、DMSO或DMF之極性溶劑中、在諸如TEA或尿素之鹼存在下與亞硝酸鈉反應來獲得。
式II-15之化合物可經由使式II-22之酮與式II-12之硝基衍生物先後發生硝基醛醇消除反應(參見"一般反應技術"部分中之第10部分)來獲得。式II-22化合物可如下獲得：用如上所定義之式IX之胺使1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(式II-21化合物)發生還原胺化反應，隨後在酸性介質(例如稀AcOH或鹽酸)中將縮酮去保護且最後用Boc或Cbz基團(Boc較佳；參見"一般反應技術"部分中之第1.1段)保護胺官能基。
式II-16化合物可如下獲得：利用標準氧化程序(諸如 Swern、Dess-Martin高碘化反應或Ley氧化程序)、使用四丙基高釕酸銨(Synthesis (1994), 7, 639-66)將相應醇II-17氧化，或如WO 2006/032466中所述使式II-23之炔衍生物水合。
式II-17之醇之可能製備路線概述於以下流程5中。
在流程5中，L1 為OSO2 CF3 或鹵原子(較佳Br或Cl)，R4 為如式IIb化合物中所定義之胺基保護基(尤其Cbz或Boc)，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義，且R1 、U、V、W及A具有與式I中相同之含義。
式II-17化合物可由化合物II-30經由與式IX之胺發生還原胺化反應(參見"一般反應技術"部分中之第7部分)來獲得(流程5)。式II-25之中間物可由上述式II-11化合物及式II- 24之末端炔衍生物獲得。式II-24之炔烴及式II-11之4-三氟甲烷磺酸酯(L1 =OSO2 CF3 )可使用催化量之鈀鹽、有機鹼(諸如TEA)及催化量之銅衍生物(通常碘化亞銅)、在Sonogashira條件下、在20℃與100℃之間的溫度下在諸如DMF之溶劑中偶合(參見Sonogashira, K.,Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds; Wiley-VCH: New York 1998)。所得式II-25之炔烴可利用如以下文獻所回顧之方法氫化形成式II-26之烯烴：Siegel, S.等人，Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming編；Pergamon Press: New York (1991)，第8卷，第417-470頁。式II-26之(E )-烯烴可如Chem. Rev. (1994), 94, 2483中所述，藉由在水/2-甲基-2-丙醇混合物中、在甲烷磺醯胺存在下用AD混合物處理轉化成式II-27之相應對掌性順式二醇衍生物。誘導之意義依賴於混合物中所含之對掌性配位體(AD-mix α中基於二氫奎寧之配位體或AD-mix β中基於二氫奎尼丁之配位體)。式II-27之對掌性順式二醇可藉由在諸如TEA或吡啶之有機鹼存在下用光氣、雙光氣或三光氣處理，或在-78℃與50℃之間範圍內的溫度下且較佳在0℃與20℃之間範圍內的溫度下、在諸如DCM或THF之惰性溶劑中用羰基二咪唑處理來轉化成式II-28之相應環狀碳酸酯。式II-28之環狀碳酸酯隨後可使用催化系統(諸如氫氣存在下之Pd/C)在諸如EA之溶劑中藉由氫解反應轉化成式II-29之高苄醇。式IV-7之中間物可如下進一步轉化成式II-17化合物：依次移除保護基R4 (參見"一般反應技術" 部分中之第2部分)以得到式II-30之化合物，還原胺化(參見"一般反應技術"部分中之第7部分)及再安置保護基R4 (參見"一般反應技術"部分中之第1部分)。
式II-24之炔衍生物可如以下流程6中所示製備。
在流程6中，R4 為如式IIb中所定義之胺基保護基(尤其Cbz或Boc)。
式II-24之炔衍生物一般可由式II-31之適當醇(例如其中R4 為Boc者)獲得(流程6)，首先可使用例如Moffat-Swern(參見Synthesis (1981), 165)或Dess-Martin高碘烷(參見J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277)氧化方案將式II-31之適當醇轉化成式II-32之醛。該醛可使用如Tetrahedron Letters (1972), 3769中所述之Corey-Fuchs方案(形成二溴化鍺，接著用n-BuLi處理)，或使用二甲基-2-側氧基丙基膦酸鹽重氮衍生物(所謂之Ohira氏試劑，Synth. Comm. (1989), 19, 561)或如Synlett (2003), 59及Synlett (1996), 521中所述之二甲基重氮甲基膦酸酯轉化成相應炔。
可用於獲得式II-26之(E )-烯烴之替代反應展示於以下流程7中。
在流程7中，R'為1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基，R4 為如式IIb化合物中所定義之胺基保護基(尤其Cbz或Boc)，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義，且R1 、U、V及W具有與式I中相同之含義。
因此，如Blakemore, P.R,J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585所回顧，式II-26化合物可由式II-20之醛衍生物及式II-33之碸在-78℃與0℃之間的溫度下、在諸如1,2-DME、DMF或甲苯之溶劑中、在KHMDS或LiHMDS存在下反應後以(E )-異構體形式獲得(流程7)。式II-33之碸可由式II-31之相應醇衍生物(參見流程6)經由與1-苯基-1H-四唑-5-硫醇或苯并噻唑-2-硫醇之Mitsunobu偶合反應(參見"一般反應技術"部分中之第5部分)來獲得。形成中間物硫化物之替代路線需要將式II-31之醇活化為例如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(參見"一般反應技術"部分中之第6部分)。一經活化，式II-31之醇即可在0℃與65℃之間範圍內的溫度下在丙酮中與NaI或KI反應，形成相應碘化物。後者充當1-苯基-1H-四唑-5-硫醇之烷基化劑。烷基化反應係在-20℃與70℃之間範圍內的溫度下、在諸如EtOH 之溶劑中、在諸如KOH或NaOH之無機鹼存在下進行。所得中間物硫化物衍生物係經進一步氧化成式II-33之相應碸。多種氧化劑可用於執行該反應，諸如於溶劑(諸如DCM)中之MCPBA、於溶劑(諸如MeOH水溶液)中之oxone® (參見Tetrahedron Lett. (1981), 22, 1287)，或於EtOH中七鉬酸銨四水合物存在下之過氧化氫水溶液(參見J. Org. Chem. (1963), 28, 1140)。
式II-26之(E )-烯烴之另一路線展示於以下流程8中。
在流程8中，L1 為OSO2 CF3 或鹵素，R4 為如式IIb化合物中所定義之胺基保護基(尤其Cbz或Boc)，X表示CH且R1 、U、V及W具有與式I中相同之含義。
依據此路線，式II-11之4-三氟甲烷磺酸酯衍生物(L1 =OSO2 CF3 )可與衍生自式II-24之末端炔衍生物(參見流程5)的式II-34之有機錫烷偶合(流程8)以產生式II-26之(E )-烯烴。實際上，使用三丁基氫化錫及催化量之鈀鹽或鉬錯合物使式II-24之炔衍生物發生錫氫化反應，產生乙烯基錫烷中間物之E:Z 混合物(如J. Org. Chem. (1990), 55, 1857中 所述)。在Stille偶合條件(如J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5478中所述)下，使乙烯基錫烷與式II-11之4-三氟甲烷磺酸酯衍生物反應。典型的反應條件包括在0℃與100℃之間範圍內的溫度下、更佳在20℃與80℃之間範圍內的溫度下、於諸如DMF或二噁烷之溶劑中之鈀(0)源，諸如肆(三苯膦)鈀或二氯雙(三苯膦)鈀、LiCl及自由基捕獲劑(諸如2,6-二甲基-4-甲基苯酚)。由於使用(E )-乙烯基錫烷，反應一般以較快速率進行，因此所得式II-26之(E )-烯通常以高異構體純度得到。
獲得式II-29化合物之替代製備方法概述於以下流程9中。
在流程9中，L2 為MgCl、MgBr、Li或K，R4 為如式IIb化合物中所定義之胺基保護基(尤其Cbz或Boc)，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義，且R1 、U、V及W具有與式I中相同之含義。
如流程9中所說明，式II-29化合物亦可如下獲得：在0℃與60℃之間的溫度下、在諸如乙醚或THF之無水溶劑中使 式II-36之醛衍生物與式II-35之Grignard試劑(L2 =MgCl、MgBr)反應；或在-78℃與20℃之間的溫度下、在諸如THF或乙醚之溶劑中使式II-36之醛衍生物與式II-35之鋰或鉀衍生物(L2 =Li、Na或K)反應。
式IIc之中間物可如以下流程10概述來獲得。
在流程10中，U、V、W及A具有與式I中相同之含義，R3 及R4 為如式IIc中所定義之胺基保護基(尤其Cbz或Boc)，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義，Rh 為烷基或苄基且R1 、U、V及W具有與式I中相同之含義。
式IIc化合物可如下獲得(流程10)：利用Curtius反應或其變化形式(參見"一般反應技術"部分中之第9部分)將式II-37之相應酯轉化成相應經保護之胺衍生物；在使用水來中止反應之情況下，胺保護步驟在Curtius反應後執行(參見"一般反應技術"部分中之第1部分)。式II-37之酯可由式II-1之中間物藉由在酸性條件下將縮酮去保護、之後用以上所定義之式IX之胺進行還原胺化(參見"一般反應技術"部分中之第7部分)且將胺官能基以胺基甲酸酯形式(例如Boc或 Cbz)、以N-苄基衍生物形式或以N-乙醯基衍生物形式加以保護(參見"一般反應技術"部分中之第1部分)來獲得。式II-37之化合物亦可藉由使式II-7之溴衍生物與式II-37-1之酯反應(按照所述形成式II-1化合物之方法，自式II-7之化合物起始；流程10)反應來獲得。式II-37-1之中間物係藉由將式II-8之縮酮去保護，隨後用式IX化合物(ACH2 NH2 )進行還原胺化(參見"一般反應技術"部分中之第7部分)且最後保護第二胺(參見"一般反應技術"部分中之第1部分)來獲得。
式III H 化合物之製備
式IIIH 之中間物實際上為上述式II-16之中間物(參見流程4)。
式IV H 化合物之製備
式IVH 之中間物可如"一般製備方法"部分中已述自式V化合物或式VIH 化合物起始製備。
式V H 化合物之製備
式VH 之中間物實際上為上述式II-15之中間物(參見流程4)
式VI H 化合物之製備
式VIH 之中間物實際上為上述式II-14之中間物(參見流程4)。
式VII H 化合物之製備
式VIIH 之中間物實際上為上述式II-17之中間物(參見流程3)。
式VIII H 化合物之製備
式VIIIH 之中間物實際上為上述式II-2之中間物(參見流程1)。
式X H 化合物之製備
式XH 之中間物實際上為上述式II-6之中間物(參見流程1)。
式XII H 化合物之製備
式XIIH 之中間物實際上為上述式II-4之中間物(參見流程1)。
式II Hest 化合物之製備
式IIHest 之中間物可藉由與式IIH 化合物相同之路線獲得。
製備起始喹啉、[1,5]- 啶及喹喏啉衍生物：
所需式II-7、II-11、II-20或II-35之起始喹啉、[1,5]-啶及喹喏啉衍生物係按照文獻程序製備。
式II-7化合物(其中U=W=N，V=CH且R2 為H；其中U=V=N，W=CH且R2 為H；其中U=W=N，V=CH且R2 為F；或其中W=N，U=V=CH且R2 為F)可如下獲得：在諸如THF或MeOH之溶劑中、使用氫化物試劑(諸如NaBH4 )將式II-20之已知相應醛還原，且隨後在0℃與60℃之間的溫度下在諸如DMF之溶劑中與PBr3 反應。
U=V=N且R2 =H之式II-11化合物可如上所述、使用PBr3 、藉由使可根據WO 2004/002490製備之相應苯酚衍生物(其中L1 為OH而非OSO2 CF3 或鹵素)反應來獲得。
W=N且R2 為F之式II-20之醛可由式II-38之已知相應喹啉衍生物 其中R1 、U及V係如式I中所定義，經由在-78℃與-20℃之間的溫度下、與利用強有機鹼(諸如LDA或烷基鋰，諸如n-BuLi)與DMF所產生之陰離子反應來獲得(如J. Org. Chem. (1980),45 , 1514中所述)。
L2 為MgBr之式II-35化合物係由式II-7之相應衍生物、藉由在0℃與60℃之間的溫度下、在諸如乙醚之無水溶劑中與鎂反應來製備。
式I OH 化合物之製備 一般製備方法：
式IOH 化合物可如下根據本發明製備：a)根據"一般反應技術"部分中之第2部分所述的方法將式IIOH 化合物去保護 其中R1 、R2 、U、V、W及A係如式I中所定義且R3 表示胺基保護基，諸如COORb 、CORc 、SO2 Rd 或苄基，其中Rb 為第三丁基、烯丙基、苄基或9-茀基甲基，Rc 為(C1 -C4 )烷基且Rd 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基；或b)將式IIIOH 化合物 其中R1 、R2 、U、V、W及A係如式I中所定義，用諸如LiOH或Ba(OH)2 之無機鹼處理。
在帶有自由胺及羥基之碳上具有受控立體化學之式IOH 化合物可經由用對掌性酸(諸如樟腦磺酸)結晶分離非對映異構體來獲得，藉由經對掌性管柱分離非對映異構體混合物來獲得，或藉由結晶或經非對掌性管柱將獲自胺之非對映異構體胺基甲酸酯與對掌性氯甲酸酯(諸如(-)-基氯甲酸酯)分離來獲得。
各種合成中間物之製備： 式II OH 化合物之製備
式IIOH 之中間物可如以下流程11中概述來獲得。
在流程11中，R1 、U、V及W具有與式I中相同之含義，X表示CR2 ，R2 係如式I中所定義，R4 為諸如Boc或Cbz之胺基保護基，R3 為諸如Fmoc之胺基保護基，Rk 表示低碳烷基，諸如甲基或乙基。
式III-1之酯(根據WO 00/24717所製備)在-80℃與-40℃之間的溫度下、在強有機鹼(諸如LiHMDS)作用下所產生的陰離子可與式II-20之醛反應，產生式III-2之羥基酯。該酯可藉由皂化反應轉化成相應酸，且可在20℃與100℃之間的溫度下與DPPA進一步反應，產生式III-3之噁唑啶酮。用無機鹼(諸如LiOH或Ba(OH)2 )進一步處理導致形成相應胺基醇，將其加以保護可得到式III-4之中間物。選擇性移除保護基R4 得到式III-5化合物，如"一般反應技術"部分中之第7部分所述用式XI之醛(參見上文)還原胺化後，可轉化成式IIOH 之化合物。
式III OH 化合物之製備
式IIIOH 之中間物可如以下流程12概述來獲得。
在流程12中，R、U、V及W具有與式I中相同之含義，X表示CR，R2 係如式I中所定義，Rk 表示低碳烷基，諸如甲基或乙基。
式II-8之酯在-80℃與-40℃之間的溫度下、在強有機鹼(諸如LiHMDS)作用下所產生的陰離子可與式II-20之醛反應，產生式III-6之羥基酯。該酯可藉由皂化反應轉化成相應酸，且可在20℃與100℃之間的溫度下與DPPA進一步反應，產生式III-7之噁唑啶酮。縮酮保護基可在酸性處理下移除，且如"一般反應技術"部分中之第7部分所述、用乙酸銨使所得酮經受還原胺化，產生式III-5之胺衍生物，其可又如"一般反應技術"部分中之第7部分所述用式XI之醛(參見上文)使其經受還原胺化，得到式IIIOH 之化合物。
本發明之特定實施例描述於以下實例中，該等實例係用來更詳細地說明本發明，而非以任何方式限制其範疇。
實例
所有溫度係以℃表述。對非對掌性相之所有分析型及製 備型HPLC研究係使用基於RP-C18之管柱執行。
製備A:(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-丙烯醛： A.i (E )-3-(2,5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯：
將三乙基膦醯基乙酸酯(5.6 ml，28.2 mmol)添加至NaH(1.13 g，60%，於油分散液中，28.2 mmol)於THF(32 mL)中之經冰冷卻之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。逐滴添加2,5-二氟-苯甲醛(3.34 g，23.5 mmol)。30分鐘後，添加10% NaHSO4 水溶液(100 mL)且將混合物用EA(150 mL)稀釋。將兩相分離且水層用EA(2×100 mL)萃取兩次。將組合之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物經SiO2 (Hex-EA 19-1)層析，得到呈無色油狀之標題酯(5.0 g，100%產率)。1 H NMR (CDCl3 )δ: 7.76 (dd, J=1, 16.1 Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J=16.1 Hz, 1H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
A.ii. (E)-3-(2,5-二氟-苯基)-丙-2-烯-1-醇:
將DIBAH溶液(1 M，於Hex中，60 ml，60 mmol)添加中間物A.i(5.0 g，23.5 mmol)於乙醚(100 ml)中之經冷卻至0℃之溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。添加水(6 ml)且將混合物攪拌30分鐘。將固體濾出且用乙醚充分洗滌。將濾液濃縮至乾燥以得到呈無色油狀之標題醇(4.0，98%產率)。1 H NMR (CDCl3 )δ: 7.15 (ddd, J=3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H); 7.00 (td, J=4.6, 9.0 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd, J=1.3, 16.1 Hz, 1H); 6.45 (td, J=5.3, 16.1 Hz, 1H); 4.38 (br d, J=5.3 Hz, 2H); 1.63 (s, 1H)。
A.iii. (E )-3-(2,5-二氟-苯基)-丙烯醛：
在室溫下將Dess-Martin高碘烷之溶液(15 wt%，於DCM中，20 ml)添加至中間物A.ii(1.70 g，10 mmol)於DCM(20 ml)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮至乾燥後，將殘餘物經SiO2 (Hex-EA 9-1)層析，得到呈白色固體狀之標題醛(1.06 g，63%產率)。1 H NMR (d6-DMSO)δ: 9.74 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79(重疊dd, J=1.4, 16.0 Hz, 1H); 7.46-7.37 (m, 2H); 6.67 (dd, J=7.6, 16.0 Hz, 1H)。
實例1:6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮： l.i.甲苯-4-磺酸反-4-第三丁氧基羰基胺基-環己基甲酯：
將TEA(8.5 mL，2 eq.)及p-TsCl(7 g，1.2 eq.)添加至反-(4-羥基甲基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(7.06 g，30.8 mmol)於DCM(120 mL)及THF(30 mL)中之經冰冷卻之溶液中。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DMAP(1 g)且使反應進行2小時。添加飽和NaHCO3 (100 ml)。將有機層用飽和CuSO4 (2×100 mL)、水(100 mL)及鹽水進一步洗滌。接著將有機層濃縮至乾燥。將所得固體濾出，用水洗滌且在真空下乾燥。獲得呈白色固體狀之標題甲苯磺酸酯(11.7 g，99%產率)。
MS (ESI, m/z): 384.3 [M+H]+ 。
l ii.反-(4-碘甲基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯：
將NaI(13.7 g，3 eq.)添加至中間物1.i(11.7 g，30.5 mmol)於丙酮(100 mL)中之溶液中。將溶液在60℃下加熱隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於水中，濾出且將固體用水充分洗滌。收集固體且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題碘化物(10.2 g，98%產率)。MS (ESI, m/z): 340.1 [M+H]+ .
l.iii.反-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫基甲基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯：
將粉狀KOH(2 g，35.7 mmol)添加至1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.84 g，32.8 mmol)於EtOH(65 mL)中之溶液中，且將所得混合物在回流溫度下攪拌1小時。接著添加中間物1.ii(10.1 g，29.8 mmol)且將反應物在回流溫度下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於水中，過濾，用水洗滌，且乾燥至恆重(11.15 g，96%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 7.66 (br s, 5H); 6.70 (br d, J=7.9 Hz, 1H); 3.24 (d, J=6.8 Hz, 2H); 3.18 (m, 1H); 1.82-1.75 (m, 4H); 1.58 (m, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.36-1.01 (m, 4H)。MS (ESI, m/z): 340.1 [M+H]+ 。
l.iv.反-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-磺醯基甲基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將鉬酸銨七水合物(4.4 g，3.6 mmol)於30% H2 O2 水溶液(38 mL)中之溶液添加至中間物1.iii(11.2 g， 28.6 mmol)於EtOH(265 mL)中之經攪拌之溶液中。將反應物在室溫下攪拌3小時，再在75℃下加熱1小時。將溶劑在減壓下小心移除且將固體用水稀釋，過濾且用水洗滌。將標題碸進一步乾燥至恆重(11.0 g，91%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 7.63-7.49 (m, 5H); 4.82 (br s, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.60 (d, J=6.0 Hz, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.06-1.96 (m, 4H); 1.36 (s, 9H); 1.28-1.04 (m, 4H)。
1.v. {4-[ (E )-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙烯基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯：
將KHMDS之溶液(100 mL，0.5 M，於甲苯中，49.82 mmol)逐滴添加至中間物1.iv(14 g，33.2 mmol)與6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(6.56 g，34.8 mmol)於1,2-DME(150 mL)中之經冷卻至-78℃之溶液中。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時，再溫至室溫。進一步攪拌1小時後，用鹽水(75 mL)中止反應。將兩層分離且用EA(3×100 mL)萃取水層。將組合之有機層用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物於Hept-乙醚(1-1，300 mL)中濕磨，過濾且在高真空下乾燥以得到呈米色粉末狀之標題化合物(9.25 g，73%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.70 (d, J=2.8 Hz, 1H); 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.62-7.49 (m, 3H); 6.94 (d, J=15.4 Hz, 1H); 6.19 (dd, J=7.1, 15.4 Hz, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.49 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.19-2.10 (m, 2H); 2.00-1.95 (m, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.48-1.34 (m, 2H); 1.30-1.21 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 383.3 [M+H]+ 。
1.vi.反-{4-[(1S，2S)-1,2-二羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯：
將甲烷磺醯胺(2.6 g，26.5 mmol)及AD-mix α(37 g)添加至中間物1.v(9.25 g，24.1 mmol)於2-甲基-2-丙醇(100 mL)及水(100 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。逐份添加亞硫酸氫鈉(36 g)。攪拌20分鐘後，將兩層傾析。將水層用EA(150 mL)進一步萃取。將組合之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(EA至EA-MeOH 9:1)以得到呈米色固體狀之標題二元醇(6.86 g，68%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.75 (d, J-4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.74 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.24 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1H); 5.70 (dd, J=1.6, 6.6 Hz, 1H); 5.24 (d, J=6.6 Hz, 1H); 4.17 (d, J-8.0 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.47 (td, J=2.0, 8.0 Hz, 1H); 3.17 (br s, 1H); 2.09-1.96 (m, 2H); 1.84-1.76 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.23-0.93 (m, 3H)。
1.vii.反-{4-[(4S,5S)-5-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-2-側氧基-[1,3]二氧戊環-4-基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯：
將吡啶(7.93 mL，98.5 mmol)及三光氣(2.49 g，8.2 mmol)逐份添加至中間物1.vi(6.86 g，16.4 mmol)於DCM(100 mL)中之經冰冷卻之溶液中。將反應物在此溫度 下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO3 稀釋且將兩層傾析。將水層用DCM(100 mL)萃取一次且將組合之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥以得到呈橙色發泡體狀之標題化合物(6.81 g，94%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H); 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.82 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.09 (d, J=6.0 Hz, 1H); 4.80 (t, J=6.0 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.13 (m, 1H); 1.88-1.68 (m, 5H); 1.38 (s, 9H); 1.18-1.13 (m, 4H)。
MS (ESI, m/z):444.0 [M+H+ ]。
1.viii.反-{4-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯：
將20% Pd(OH)2 /C(潮濕，1.8 g)添加至中間物1.vii(3.7 g，8.34 mmol)於EA(50 mL)中之溶液中。將混合物在氫氣氛下攪拌3小時。將反應混合物用EA(100 mL)及MeOH(20 mL)稀釋。藉由過濾移除觸媒且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.3% NH4 OH水溶液)以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9 g，56%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.68 (d, J=4.2 Hz, 1H); 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.39 (d, J=4.2 Hz, 1H); 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.06 (s, 3H); 3.75 (m, 1H); 3.40-3.20 (m, 3H); 2.11-1.91 (m, 4H); 1.44 (s, 9H); 1.40-1.15 (m, 5H)。
MS (ESI, m/z): 402.0 [M+H+ ]。
1.ix.反-{4-[(1R)-1-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸苄酯：
將中間物1.viii(1.9 g)於TFA(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶於2 NNaOH中直至有白色乳液形成。將水層用DCM-MeOH(9-1，3×100 mL)萃取三次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於丙酮(25 mL)及水(15 mL)中且冷卻至0℃。添加NaHCO3 (0.8 g)及Cbz-Cl(0.75 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。將所得固體濾出，用水洗滌且在高真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.55 g)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.63 (d, J=4.2 Hz, 1H); 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J=4.2 Hz 1H); 7.37-7.28 (m 5H); 7.22 (d, J=9.0 Hz 1H); 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1H); 4.98 (s, 2H); 4.43 (d, J=6.3 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.69 (m, 1H); 3.53 (dd, J=2.7, 12.3 Hz, 1H); 3.21 (m, 1H); 2.77 (dd, J=9.3, 13.2 Hz, 1H); 1.93-1.76 (m, 4H); 1.22-1.10 (m, 5H)。
1.x.反-{4-[2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醯基]-環己基}-胺基甲酸苄酯：
將DIPEA(3.5 mL，3 eq.)逐滴添加至中間物1.ix(3.0 g，6.88 mmol)於DCM(20 mL)中之冷卻至0℃之溶液中。接著逐滴添加三氧化硫吡啶錯合物(2.7 g，48%，8.26 mmol)於DMSO(8.5 mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌 隔夜。在減壓下移除揮發物且添加水。將沈澱物過濾，用水洗滌且溶解於DCM(200 mL)中。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析(DCM-MeOH 93-7)純化以得到呈淺黃色固體狀之標題酮(1.45 g，48%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.69 (d, J=4.5Hz, 1H); 8.24 (d, J=9.0Hz, 1H); 7.51 (d, J=4.5Hz, 1H); 7.35-7.26 (m, 5H); 7.24 (d, J=9.0Hz, 1H); 7.18 (d, J=7.8Hz, 1H); 4.98 (s, 2H); 4.32 s, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 2.53 (m, 1H); 1.67 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 1.39-1.13 (m, 4H)。
MS (ESI, m/z): 434.0 [M+H+ ]。
l.xi. (RS)-反-{4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸苄酯：
將乙酸銨(6.5 g，25 eq.)及氰基硼氫鈉(0.251 g，4 mmol)添加至中間物1.x(1.45 g，3.33 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮至乾燥。將殘餘物於飽和NaHCO3 (100 mL)與DCM-MeOH(9-1，150 mL)之間分溶。將各相分離且將水層用DCM-MeOH 9-1萃取一次以上。將組合之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由柱層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7%水NH4 OH)純化，以得到呈白色固體狀之標題胺(1.04g，71%產率)。
MS (ESI, m/z): 435.3 [M+H+ ]。
l.xii. (RS)-[反-1-(4-胺基-環己基)-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶- 4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
將三乙胺(0.64 mL，2 eq.)及二碳酸二-第三丁酯(0.75 g，1.5 eq.)添加至中間物1.xi.(1.0 g，2.3 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌3小時。將反應物濃縮至乾燥且將殘餘物於Hept中濕磨。將固體濾出，在高真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.05 g)。將後者溶解於EA(60 mL)及MeOH(15 mL)中，溫至45℃且添加20% Pd(OH)2 /C(潮濕，0.5 g)。將反應物在氫氣氛下攪拌1小時。藉由過濾移除觸媒且將濾液濃縮至乾燥，在高真空下進一步乾燥以得到呈白色固體狀之標題胺(0.78 g)。
MS (ESI, m/z): 401.3 [M+H+ ]。
l.xiii. (RS)-(反-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
將3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-甲醛(0.417 g，1.1 eq)及分子篩3 Å(7.8 g)添加至中間物1.xii(0.783 g，1.95 mmol)於1,2-DCE(35 mL)及MeOH(12 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至0℃，且將NaBH4 (0.6 g)整份添加。將反應物在0℃下攪拌40分鐘且用DCM-MeOH(9-1，20 mL)稀釋。將混合物過濾且將固體用DCM-MeOH(9-1，300 mL)及DCM(100 mL)洗滌。將有機層用飽和NaHCO3 (50 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析 (DCM-MeOH 93-7，含有0.7% NH4 OH水溶液)以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.93 g)。
1 H NMR (d6-DMSO)(主要旋轉異構體)δ: 10.81 (s, 1H); 8.60 (d, J=4.5 Hz, 1H); 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.46 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.21 (d, J=9.0Hz, 1H); 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.61 (d, J=9.3 Hz, IH); 4.01 (s, 3H); 3.71 (br s, 2H); 3.70(重疊m, 1H); 3.56 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H); 3.50 (s, 2H); 2.74 (t, J=11.4 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.95-1.79 (m, 5H); 1.35 (m, 1H); 1.13 (s, 9H); 1.12-1.00 (m, 5H)。
MS (ESI, m/z): 579.2 [M+H+ ]。
l.xiv. (1R )-(反-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[ 3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯及(1S)-(反-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以溶於MeOH(25 mL)中之中間物1.xiii(0.05 g)起始，藉由在周圍溫度下、使用Chiralpk AD 4.6x250 mm，5 μm管柱以對掌性HPLC分離後，獲得對映異構純之兩種對映異構體(各為0.023 g)。所用溶離劑為EtOH(含有0.1%二乙胺)-Hex(90-10)混合物且流速為0.8 mL/min。
第一溶離對映異構體(以下稱為中間物1.xiv.a)在13.11分鐘後出現(在210 nm之波長下記錄到最大強度)。
第二溶離對映異構體(以下稱為中間物1.xiv.b)在21.23分鐘後出現(在210 nm之波長下記錄到最大強度)。
l.xv. 6-(反-{4-[ (1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)- 4H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮：
將中間物1.xiv.a(0.023 g)於TFA(8 mL)中之溶液在室溫下攪拌25分鐘。將溶劑蒸發且將混合物溶解於飽和NaHCO3 (40 mL)及1M NaOH(4 mL)中。將混合物用DCM-MeOH(9-1，200 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物於乙醚中濕磨以得到呈灰白色固體狀之標題胺(0.018 g)。
MS (ESI, m/z): 479.2 [M+H+ ]。
實例2:6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮：
使用2種不同製備方法獲得實例2之化合物。
方法A：
以中間物1.xiv.b(0.023 g)起始，使用實例1，步驟1.xv中所述之程序獲得呈灰白色固體狀之標題對映異構體(0.018 g)。將該化合物於乙醚中濕磨。
MS(ESI, m/z): 479.2[M+H+ ]。
方法B: 2.B.i.甲烷磺酸 (1R )-反-1-(4-苄氧基羰基胺基-環己基)-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙酯：
將TEA(0.83 mL，2 eq.)、DMAP(0.036 g，0.1 eq.)及MsCl(0.3 mL，1.3 eq.)添加至中間物1.ix(1.3 g，2.98 mmol)於DCM(30 mL)中之經冰冷卻之混合物中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘且接著在室溫下攪拌1小時。添加飽和NaHCO3 (100 mL)。將兩層傾析且將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(DCM-MeOH 97-3)以得到呈白色發泡體狀之標題甲磺酸酯(1.5 g，97%產率)。
MS (ESI, m/z): 514.2 [M+H+ ]。
2.B.ii反-{4-[ (1S )-1-疊氮基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸苄酯：
將疊氮化鈉(0.6 g)添加至中間物2.B.i(1.48 g，2.88 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌3小時。添加水(200 mL)且用乙醚(4×75 mL)萃取所得混合物。將醚層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(EA-Hept 4-1)以得到污染有中間物5.v.(15%至20%)之標題化合物(1.1 g)。
MS (ESI, m/z): 461.1 [M+H+ ]。
2.B.iii.反-{4-[ (1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸苄酯：
將PPh3 (1.1 g，1.8 eq.)添加至中間物2.B.ii(1.1 g，2.39 mmol)於THF(20 mL)及水(2 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下加熱2小時。添加水(20 mL)。接著將反應混合物攪拌15分鐘，冷卻至室溫且在真空中移除揮發物。將殘餘物 用EA-MeOH(9-1，200 mL)萃取。將有機層濃縮至乾燥且將殘餘物層析(DCM-MeOH 93-7，含有7% NH4 OH水溶液)以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.62 g，59%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.67 (d, J=4.5 Hz, 1H); 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.39 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.37-7.30 (m, 5H); 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H); 5.09 (br s, 2H); 4.59 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.59-3.51 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 2.80 (dd, J=9.6, 12.3 Hz, 1H); 2.12 (br d, J=12.9 Hz, 2H); 2.04-1.93 (m, 2H); 1.47-1.13 (m, 7H)。
2.B.iv. (1S)-(反-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[ 3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物2.B.iii(0.62 g，1.42 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xii及1.xiii之程序獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.46 g，0.8 mmol)。有利於標題化合物之對映異構體過量為67%。使用實例1，步驟1.xiv之程序獲得純主要對映異構體(0.120 g)。
MS (ESI, m/z): 579.3 [M+H+ ]。
2.B.v. 6-(反-{4-[ (1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)- 4H-吡啶幷[ 3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物6.iv(0.120 g)(在所有方面均與中間物1.xiv.b一致)起始，使用實例1，步驟1.xv中所述之程序獲得呈灰白色固體狀之標題對映異構體(0.098 g)。將該化合物於乙醚 中濕磨。
MS (ESI, m/z): 479.2 [M+H+ ]。
實例3:6-(反-{4-[(1R*，2R*)-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮： 3.i.反-2-(4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-3-羥基-3-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酸甲酯：
歷經10分鐘將LiHMDS(1 M，於THF中，17.1 mL)逐滴添加至反-(4-第三丁氧羰基胺基環己基)-乙酸甲酯(1.80 g，6.63 mmol；根據WO 2000/024717所製備)於THF(20 mL)中之冷卻至-78℃之溶液中。將所得溶液於乾冰浴(將溫度設置在-40℃)中攪拌1.5小時。將反應物再冷卻至-78℃且快速添加固體狀之6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(3.35 g，17.82 mmol；根據WO 2006/032466製備)(亦添加2 mL THF用於沖洗)且在-78℃下持續攪拌1.75小時。添加NH4 Cl(50 mL)及EA(50 mL)。將兩層分離且將水層用EA(50 mL)萃取一次。將組合之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(Hept-EA 1-1至1-4)以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.68 g，88%產率)。化合物係以染有10%起始醛的(順式，反式)-異構體之1-1混合物形式獲得。
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H+ ]。
3.ii.反-2-(4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-3-羥基-3-(6-甲氧基-[l,5] 啶-4-基)-丙酸：
將LiOH.H2 O(0.587 g，7.83 mmol)在室溫下添加至中間物3.i(3 g，6.53 mmol)於MeOH/THF/水(2/2/1;35 mL)中之溶液中。將所得溶液在50℃下攪拌直至反應完全。將反應溶液在真空中濃縮且將殘餘物於水(35 mL)與DCM-MeOH 9-1(40 mL)之間分溶。添加1 M HCl，將水層之pH值調整至6-7。將各相分離且將水層用DCM-MeOH 9-1(6×40 mL)萃取六次。將組合之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將固體殘餘物於乙醚中濕磨且過濾。用乙醚(150 mL)洗滌且在高真空下乾燥後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.57 g)。該化合物係以(順式，反式)-異構體之1-1混合物形式獲得。
MS (ESI, m/z): 446.1 [M+H+ ]。
3.iii.反-{4-[(4R *,5R *)-5-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-2-側氧基-噁唑啶-4-基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯：
將TEA(0.540 mL，3.87 mmol)及DPPA(0.854 mL，3.87 mmol)在室溫下添加至中間物3.ii(1.57g，3.52 mmol)於MeCN(20 mL)中之溶液中。將懸浮液加熱至85℃歷時45分鐘。添加飽和NaHCO3 (25 mL)及EA(25 mL)。將兩層分離且將水層用EA(2×25 mL)萃取兩次。將組合之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物經SiO2 (EA-Hept 3-1至1-0)層析，首先得到呈灰白色固體狀之標題(4R *,5R *)-異構體(0.495 g，Rf=0.20，於EA-Hept 3-1中)，且接著得到呈灰白色固體狀之(4S *,5R *)-異構體(0.529 g，Rf=0.13，於EA-Hept 3-1中)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.83 (d, J=4.4 Hz, 1H); 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.71 (dd, J=4.4 Hz, 1H); 7.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H); 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1H); 6.36(重疊m, 1H); 4.32 (dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H); 3.98 (s, 3 H); 2.91 (m 1H); 1.57-1.44 (m, 2H); 1.35-1.21 (m, 3H); 1.28 (s, 9H); 0.96 (m, 1H); 0.71-0.61 (m, 2H); 1.45 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 443.1 [M+H+ ]。
3.iv.反-{4-[(lR *,2R *)-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯：
將氫氧化鋇八水合物(0.706 g，2.24 mmol)添加至中間物3.iii(0.632 g，1.42 mmol)於二噁烷(14 mL)與水(9 mL)中之溶液中。將所得混合物加熱至回流隔夜。在減壓下將溶劑蒸發且將水性殘餘物溶解於DCM-MeOH混合物(9-1;30 mL)中。將兩層分離且將水層萃取三次(3×30 mL)。將組合之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在高真空下乾燥之後，獲得呈淺黃色固體狀之標題胺基醇。將固體於Hept中濕磨，過濾且在高真空下乾燥以得到呈米色固體狀之標題胺基酸(0.466 g，78%產率)。
MS (ESI, m/z): 417.4 [M+H+ ]。
3.v.反-{4-[(1R *,2R *)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯：
在室溫下，在強力攪拌下，將NaHCO3 (0.444 g，5.28 mmol)且接著將Fmoc-Cl(98%，0.396 g，1.50 mmol)添加至 中間物3.iv(0.460 g，1.12 mmol)於丙酮(6 mL)、THF(6 mL)及水(6 mL)中之溶液中。反應進行5小時。在減壓下移除揮發物且過濾殘餘物。將黃色固體用水洗滌且在高真空下乾燥以得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物(0.787 g，80%純度)。
MS (ESI, m/z): 639.3 [M+H+ ]。
3.vi. (1R *,2R *)-1-反-(4-胺基-環己基)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯：
將中間物3.v(0.788 g，0.98 mmol)於TFA(4.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。在真空中移除溶劑且將殘餘物於飽和NaHCO3 (10 mL)與DCM-MeOH(9-1，10 mL)之間分溶。藉由添加1 M NaOH將pH值調整為13。將水層用DCM-MeOH(9-1;5×10 mL)萃取五次。將組合之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發以得到呈黃色膠體狀之標題化合物(0.635g，75%純度)。
MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H+ ]。
3.vii. ((1R *,2R *)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-反-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫- 2H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯:
以中間物3.vi(0.635 g，0.884 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xiii之程序獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物(0.277 g，44%產率)。將該化合物藉由層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7% NH4 OH水溶液)純化。
MS (ESI, m/z): 717.1 [M+H+ ]。
3.viii. 6-(反-{4-[(lR *,2R *)-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮：
將哌啶(99%產率，0.462 mL，4.63 mmol)添加至中間物3.vii(0.277 g，0.39 mmol)於DMF(8.6 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。LCMS展示完全反應。在真空中移除溶劑且將殘餘物藉由柱層析(DCM-MeOH 9-1，含有1% NH4OH；接著6-1，含有1% NH4 OH)純化以得到呈灰白色發泡體狀之標題化合物(0.129 g，68%產率)。該化合物以順式-反式異構體之3.5-1混合物形式獲得。
MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H+ ]。
實例4：反-{4-[(1RS )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺： 4.i.[1-反-{(RS)-4-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物1.xii(0.1 g，0.25 mmol)及3-(2,5-二氟-苯基)-丙烯醛(參見製備A，0.046 g，1.1 eq.)起始，使用實例1，步驟1.xiii之程序獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.103 g,74%產率)。將該化合物藉由層析(DCM-MeOH 93-7，含有7% NH4 OH水溶液)純化。
MS (ESI, m/z): 493.2 [M+H+ ]。
4.ii. 反-{4-[(RS)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺：
以中間物4.i(0.1 g，0.18 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.035 g，42%產率)。將該化合物藉由於乙醚中濕磨加以純化。
MS (ESI, m/z): 493.2 [M+H+ ]。
實例5:8-[(2RS)-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯： 5.i. 8-苄氧基-5-溴-2-甲氧基-喹啉：
將NBS(53.0 g, 1.11 eq.)添加至8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉(如WO 2004/02992中所述製備，71.09 g，268 mmol)於DCM(1.6 L)中之經冰冷卻之溶液中。將混合物攪拌5小時，讓溫度逐漸達到室溫。將溶液用飽和NaHCO3 (6×500 mL)、鹽水(4×500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物在高真空下乾燥以得到呈淺褐色固體狀之標題溴化物(89.37 g, 97%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.34 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.57-7.53 (m, 2H); 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.42-7.29 (m, 3H); 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H); 5.34 (s, 2H); 4.13 (s, 3H)。
5.ii. 8-苄氧基-2-甲氧基-5-(E)-苯乙烯基-喹啉：
將K2 CO3 (31.2 g，225.7 mmol)及Pd[P(Ph)3 ]4 (5 g，2.5 mol%)添加至中間物5.i.(59.76 g，173.6 mmol)、反-2-苯基乙烯基酸(25.69 g，1 eq.)於二噁烷(320 mL)及水(80 mL)中之溶液中。將所得混合物加熱至100℃隔夜。冷卻至室溫後，添加EA(800 mL)、水(500 mL)及10% NaHSO4 (300 mL)。將兩層傾析且將水層用DCM(2×300 mL)萃取兩次。將組合之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物於乙醚中濕磨，過濾且在高真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(62 g，97%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.39 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.66 (d, J=16.1 Hz, 1H); 7.60-7.53 (m, 5H); 7.43-7.27 (m, 6H); 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.05 (d, J=16.1 Hz, 1H); 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H); 5.39 (s, 2H); 4.14 (s, 3H)。
5.iii. 8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲醛：
將NMO(15.84 g，2 eq.)及鋨酸鉀二水合物(0.725 g，3 mol%)添加至中間物5.ii(24.1 g，65.6 mmol)於DCM(300 mL)及水(50 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。用10% NaHSO3 (2×250mL)及10% NaHSO4 (250 mL)處理後，將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以得到呈褐色發泡體狀之標題二元醇(25.7 g)。將後者溶解於丙酮(400 mL)中，在溫度接近40℃之水浴中溫熱，且用高碘酸鈉(34.23 g，160.0 mmol)於水(50 mL)中之溶液處理。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。添加水(700 mL)且在真空中移除揮發物。將水層用DCM(500 mL)萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將所得殘餘物傾入水中，過濾，用水沖洗數次且在高真空下乾燥以得到呈黑色固體狀之標題醛(18.93 g，64.5 mmol)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 10.1 (s, 1H); 9.48 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.60-7.55 (m, 2H); 7.44-7.31 (m, 3H); 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.11 (d, J=9.1 Hz, 1H); 5.42 (s, 2H);4.12(s, 3H)。
5.iv. 8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸：
將2-甲基-2-丁烯(200 mL)以及亞氯酸鈉(77 g，10 eq.，80%純度)與磷酸二氫鈉(75.27 g，8 eq.)於水(300 mL)中之溶液添加至中間物5.iii(20 g，68.2 mmol)於2-甲基-2-丙醇(500 mL)與DCM(100 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(200 mL)及EA(200 mL)稀釋。將兩層傾析且將水層用EA萃取一次(200 mL)。將組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以得到呈白色固體狀之標題酸(16.0g，75%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 9.37 (d, J=9.4Hz, 1H); 8.27 (d, J=8.50Hz, 1H); 7.60-7.56 (m 2H); 7.44-7.30 (m, 3H); 7.10 (d, J=8.5Hz, 1H); 7.08 (d, J=9.4Hz, 1H); 5.42 (s, 2H); 4.14 (s, 3H)。
5.v. 8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
將TMSCHN2 之溶液(2 M，於乙醚中，30 mL，60 mmol)逐滴添加至中間物5.iv(15.8 g，51.1 mmol)於苯(450 mL)與MeOH(80 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌45分鐘且添加AcOH(足以銷毀過量之試劑)。將反應混合物用飽和NaHCO3 (300 mL)稀釋。將水層分離且用EA(2×200 mL)萃取兩次。將組合之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(15.8 g，95%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 9.15 (d, J=9.4 Hz, 1H); 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.59-7.53 (m, 2H); 7.44-7.36 (m, 2H); 7.35-7.29 (m, 2H); 7.18 (d, J=9.4 Hz, 1H); 5.40 (s, 2H); 4.01 (s, 3H); 3.87 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 324.2 [M+H+ ]。
5.vi. 8-羥基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
將10% Pd/C(3.03 g)添加至中間物5.v(15.8 g，48.9 mmol)於EA(380 mL)中之溶液中。將反應物在氫氣氛下攪拌2小時。藉由過濾移除觸媒且在減壓下蒸發濾液。在高真空下乾燥之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10.84 g，95%產率)。
1 H NMR (d6-DMS0)δ: 9.96 (br s, 1H); 9.18 (d, J=9.4 Hz, 1H); 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.16 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.06 (s, 3H); 3.85 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 234.3 [M+H+ ]。
5.vii. 2-甲氧基-8-三氟甲烷磺醯氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
將TEA(7.76 mL, 55.8 mmol)及N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(18.27 g，51.1 mmol)添加至中間物5.vi(10.84 g，46.5 mmol)於DMF(110 mL)中之溶液中。將反應混合物在40℃下加熱隔夜。冷卻後，在真空中移除溶劑且將殘餘物於飽和NaHCO3 (100 mL)與DCM(150 mL)之間分溶。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物經由二氧化矽(DCM)過濾以得到染有副產物之呈灰白色固體狀的三氟甲磺酸酯(21.89 g)。
MS (ESI, m/z): 366.1 [M+H+ ]。
5.viii. 2-甲氧基-8- (E )-苯乙烯基-喹啉-5-甲酸甲酯：
以中間物5.vii(理論上46.5 mmol)起始且使用步驟5.ii之程序，獲得呈淺黃色固體狀之標題(E )-烯(15.4 g)。使用Hept-EA 4-1作為溶離劑藉由SiO2 層析純化粗物質。
MS (ESI, m/z): 320.3 [M+H+ ]。
5.ix. 8-(l,2-二羥基-2-苯基-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
以中間物5.viii(15.4 g，86%純度)起始，使用實例1，步驟1.vi之程序獲得呈淺黃色固體狀之標題二元醇(10.3 g，70%產率)，其例外為反應在80℃下執行。藉由柱層析(EA-Hept 2-1)純化粗物質。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 9.30 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.20-7.18 (m, 3H); 7.09 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.04-7.01 (m, 2H); 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J=9.3 Hz, 1H); 5.11 (d, J=7.5 Hz, 1H); 5.02 (m, 1H); 4.74 (br s), 4.03 (s, 3H); 3.97 (s, 3H)。
5.x. 8-甲醯基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
將高碘酸鈉(15 g，2.5 eq.)於水(60 mL)中之溶液添加至中間物5.ix(10.3 g，29.1 mmol)於丙酮(170 mL)中之溫至45℃之溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。在真空中移除揮發物且將殘餘物溶解於水(300 mL)中，過濾且將固體用水洗滌，在高真空下乾燥以得到呈黃色固體狀之標題醛(7.0 g，97%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 11.41 (s, 1H); 9.16 (d, J=9.4 Hz, 1H); 8.23 (d, J=7.5 Hz, 1H); 8.13 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.11 (d, J =9.4 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H); 4.04 (s, 3H)。
5.xi. (E )-8-[2-反-(第三丁氧基羰基胺基-環己基)-乙烯基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
以中間物1.iv(11.17 g，26.5 mmol)及中間物5.x(6.5 g，1 eq.)起始，使用實例1，步驟1.v之程序獲得呈白色固體狀之標題(E )-烯(3.56 g，30%產率)。將粗物質藉由SiO2 (DCM)層析純化。
1 H NMR (CDCI3 )δ: 9.22 (d, J=9.5 Hz, 1H); 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.61 (d, J=16.5 Hz, 1H); 7.03 (d, J=9.5 Hz, 1H); 6.51 (dd, J=6.9, 16.5 Hz, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.12 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 3.48 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 2.14-2.11 (m, 2H); 2.01-1.97 (m, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.48-1.35 (m, 2H); 1.30-1.17 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 441.3 [M+H+ ]。
5.xii. 8-[外消旋-2-反-(4-胺基-環己基)-2-第三丁氧基羰基胺基-乙基]-2-甲氧基-喹啉- 5-甲酸甲酯：
以中間物5.xi(3.56 g，8.1 mmol)起始，依照實例1中所述之步驟順序製備呈灰色固體狀之該化合物(0.47 g，1.02 mmol)：步驟1.vi(不對稱二羥基化，使用AD-mix β，98%產率)；步驟1.vii(碳酸酯形成，定量)；步驟1.viii(在50℃下氫解反應1天，54%產率)；步驟1.ix(Boc去保護，Cbz引入，70%產率)；步驟1.x(醇氧化反應，80%產率)；步驟 1.xi(在50℃下還原胺化6小時，80%產率)；步驟1.xii(Boc形成及Cbz氫解反應，55%產率)。必要時，使用適當溶劑混合物藉由層析純化粗中間物。
1 H NMR (d6-DMSO)主要旋轉異構體δ: 9.03 (d, J=9.6 Hz, 1H); 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.57 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.14 (d, J=9.6 Hz, 1H); 6.56 (d, J=9.6 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.71-3.59 (m, 3H); 2.76 (app t, J=12.0 Hz, 1H); 1.98 (br s, 1H), 1.78-1.73 (m, 5H); 1.35 (m, 1H); 1.12 (s, 9H); 1.12-0.98 (m, 4H)。
MS (ESI, m/z): 458.3 [M+H+ ]。
5.xiii. 8-((2RS)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-反-{4-[3- (E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
以中間物7.xii(0.47 g，1 mmol)及3-(2,5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.190 g，1.1 eq.)起始，使用實例1，步驟1.xiii中所述之程序製備呈白色固體狀之標題化合物(0.402 g，64%產率)。將該化合物藉由層析(DCM-MeOH 19-1，0.5% NH4 OH水溶液)純化。
MS (ESI, m/z): 610.2[M+H+ ]。
5.xiv. 8-[(2RS)-2-胺基-2-反-{4-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
以中間物5.xiii(0.042 g，0.07 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.027 g，77%產率)。將該化合物藉由層析(DCM-MeOH 93-7， 含有0.7% NH4 OH水溶液)純化。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 9.07 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.98 (d, J =7.5 Hz, 1H); 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.22 (td, J=4.8, 9.3 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.3 Hz, 1H); 7.09 (m, 1H); 6.60 (d, J=15.9 Hz, 1H); 6.50 (td, J=4.8, 15.9 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 3.53 (dd, J=3.9, 12.3 Hz, 1H); 3.37 (d, J=4.8 Hz, 2H); 2.93 (m, 1H); 2.74 (dd, J=9.3, 12.3 Hz, 1H); 2.34 (m, 1H); 1.99-1.87 (m, 4H); 1.75 (m, 1H); 1.50-1.10 (m, 5H); 0.98-0.92 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 510.3 [M+H+ ]。
實例6：[8-((2RS)-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇： 6.i. 8-[(2RS)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-反-(4-{第三丁氧基羰基-[3- (E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺基}-環己基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：
將TEA(0.165 mL，1.19 mmol)及Boc2 O(0.144 g，0.65 mmol)添加至中間物5.xiii(0.362 g，0.59 mmol)於DCM(3.5 mL)中之溶液中。反應進行隔夜。添加飽和NaHCO3 (10 mL)且將各相分離。將水層用DCM-MeOH(9-1，20 mL)萃取一次。將組合之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物在高真空下乾燥且無需進一步純化便可使用。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.461 g，定量)。
MS (ESI, m/z): 710.5 [M+H+ ]。
6.ii.{4-[1-第三丁氧基羰基胺基-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-環己基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
將DIBAH(1 M，於己烷中，1.85 mL，1.85 mmol)添加至中間物6.i(理論上0.59 mmol)於乙醚(6.2 mL)中之經冰冷卻之溶液中。在此溫度下2小時後，添加DIBAH(1.85 mL)且使反應在室溫下進行30分鐘。添加水(0.4 mL)。將反應物攪拌40分鐘且將混合物用乙醚(15 mL)稀釋，且將固體濾出。將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析(DCM-MeOH 19-1)純化以得到呈白色發泡體狀之標題醇(0.278 g)。
MS (ESI, m/z):682.3 [M+H+ ]。
6.iii. [8-((2RS)-2-胺基-2-反-{4-[3- (E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇：
以中間物6.ii(0.025 g，0.037 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物(0.017 g，98%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.37 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.46-7.40 (m, 2H); 7.31 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.21 (td, J=4.8, 9.0 Hz, 1H); 7.07 (m, 1H); 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.59 (d, J=16.2 Hz, 1H); 6.48 (td, J=4.8, 16.2 Hz, 1H); 5.23 (m, 1H); 4.84 (br s, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.44 (dd, J=4.2, 12.3 Hz, 1H); 3.35 (d, J=4.8 Hz, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.64 (dd, J=9.0, 12.3 Hz, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.00-1.90 (m, 4H); 1.73 (m, 1H); 1.48-1.08 (m, 5H); 0.99-0.89 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 482.4 [M+H+ ]。
實例7:6-(反-{4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b 1[1,4]噻嗪-3-酮： 7.i.(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲醇：
將NaBH4 (1.1 g)以整份添加至3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(如WO 2006/032466中所述製備，5.0 g，26.57 mmol)於EtOH(200 mL)中之經攪拌之懸浮液(在0℃下經冷卻)中。將反應混合物溫至室溫且添加THF(50 mL)。獲得透明溶液。將混合物在室溫下進一步攪拌30分鐘。添加水(200 mL)且在真空中移除揮發物。將殘餘物濾出，用水洗滌。將固體在高真空下乾燥以得到呈褐色固體狀之標題醇(4.8 g，95%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.58 (s, 1H); 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.82 (dd, J=1.2, 7.5 Hz, 1H); 7.61 (dd, J=7.5, 8.4 Hz, 1H); 5.22 (t, J=5.7 Hz, 1H); 5.04 (d, J=5.7 Hz, 2H); 4.02 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 482.4 [M+H+ ]。
7.ii. 8-溴甲基-2-甲氧基-喹喏啉：
在室溫下將三溴化磷(2.6 mL，1.1 eq.)逐滴添加至中間物7.i(4.8 g，25.23 mmol)於DMF(45 mL)中之經攪拌之溶液中。將反應物攪拌30分鐘且添加飽和NaHCO3 。將固體濾出，用水充分洗滌且溶解於EA(200 mL)中。將有機層用鹽 水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經由SiO2 墊過濾且將濾液濃縮至乾燥以得到呈米色固體狀之標題化合物(5.5 g，86%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.51 (s, 1H); 8.00 (dd, J=1.5, 8.2 Hz, 1H); 7.78 (dd, J=1.5, 7.3 Hz, 1H); 7.53 (dd, J=7.3, 8.2 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.16 (s, 3H)。
7.iii. (RS)-2-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-丙酸乙酯：
將BuLi(2.3 N，13 mL)添加至DIPA(4.4 mL)於THF(40 mL)中之溶液(冷卻至-78℃)中。在溫至0℃之前，將混合物攪拌5分鐘直至此溫度。將混合物攪拌15分鐘後再冷卻至-78℃。5分鐘後，歷經35分鐘逐滴添加(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯(如Org. Lett. (2005), 7, 4185中所述製備；4.6 g，20 mmol)於THF(10 mL)中之溶液，同時使內部溫度保持在-74℃以下。將溶液在低於此溫度下攪拌90分鐘。添加中間物7.ii(5.06 g，20 mmol)及HMPT(5 mL)於THF(15 mL)中之溶液，同時使內部溫度保持在-45℃以下。冷卻至-78℃後，歷經45分鐘將混合物逐漸溫至-20℃。添加10% NaHSO4 水溶液(100 mL)。將兩層分離且將水層用EA(150 mL)萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(Hept-EA 2-1)以得到呈淺黃色油狀之標題化合物(1.0 g，12%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.47 (s, 1H); 7.87 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H); 7.49 (dd, J=1.5, 7.2 Hz, 1H); 7.42 (dd, J=7.2, 8.1 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H); 3.95 (s, 4H); 3.93-3.84 (m, 2H); 3.73 (dd, J=4.2, 12.6 Hz, 1H); 3.05 (dd, J=11.1, 12.6 Hz, 1H); 2.82 (ddd, J=4.2, 7.5, 11.1 Hz, 1H), 2.03 (m, 1H); 1.86-1.49 (m, 8H); 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
MS (ESI, m/z): 401.4 [M+H+ ]。
7.iv. (RS)-2-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-丙酸：
將2N NaOH(2 mL)添加至中間物7.iii(1.0 g，2.5 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液中。將混合物在90℃下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，且在真空中移除揮發物。將殘餘物用水(20 mL)稀釋且用乙醚(2×20 mL)稀釋兩次。添加1M HCl將水層之pH值調整至4-5。將水層用EA(2×50 mL)萃取兩次。將組合之萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以得到呈無色發泡體狀之標題酸(0.665 g，71%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.47 (s, 1H); 7.88 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H); 7.51 (dd, J=1.5, 7.2 Hz, 1H); 7.42 (dd, J=7.2, 8.1 Hz, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.95 (s, 4H); 3.72 (dd, J=3.9, 12.6 Hz, 1H); 3.09 (dd, J=10.5, 12.6 Hz, 1H); 2.90 (ddd, J=4.2, 6.9, 10.5 Hz, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.85-1.73 (m, 4H); 1.64-1.50 (m, 4H)。
MS (ESI, m/z): 373.2 [M+H+ ]。
7.v. (RS)-[1-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-(3-甲氧基-喹 喏啉-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
將TEA(0.3 mL)及DPPA(0.43 mL)添加至中間物7.iv (0.665 g，1.78 mmol)於甲苯(5 ml)及2-甲基-2-丙醇(3 ml)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘後，再加熱至90℃。2小時後，添加氯化亞銅(0.03 g)。將反應物再加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加飽和NaHCO3 (20 mL)及EA(30 mL)。將兩層分離且將水層用EA(2×50 mL)萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(DCM-MeOH 19-1)以得到呈淺黃色固體狀之經N-Boc保護之胺(0.56 g，70%產率)。
MS (ESI, m/z): 444.4 [M+H+ ]。
7.vi. (RS)-[2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-1-(4-側氧基-環己基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
將中間物7.v(0.56 g，1.26 mmol)於AcOH(8 mL)、THF(8 mL)及水(3 mL)中之溶液在60℃下加熱3小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物於飽和NaHCO3 (50 mL)與EA(50 mL)之間分溶。將水層用EA(50 mL)萃取一次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以得到呈褐色固體狀之標題酮(0.5 g，99%產率)。
MS (ESI, m/z): 400.5 [M+H+ ]。
7.vii. (RS)-(順及反)-1-(4-胺基-環己基)-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物7.vi(0.5 g，1.25 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xi之程序獲得呈灰白色固體狀之標題胺。回收藉由 SiO2 層析(DCM-MeOH 6-1，含有1% NH4 OH水溶液)純化呈順式-反式混合物形式之化合物。
MS (ESI, m/z): 401.3 [M+H+ ]。
7.viii. a. (RS)-(2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-1-{反-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯及b. (RS)-(2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-1-{順-4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物7.vii起始，使用實例1，步驟1.xiii之程序獲得標題化合物。將粗物質藉由SiO2 層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7% NH4 OH水溶液)純化，首先得到順式異構體(0.070 g，16%產率)且接著得到反式異構體(白色固體，0.25 g，60%產率)。
中間物7.viii.a(反式異構體)：MS (ESI, m/z): 579.3 [M+H+ ]。
中間物7.viii.a(順式異構體)：MS (ESI, m/z): 579.3 [M+H+ ]。
7.ix. 6-(反-{4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物7.viii.a(0.051 g，0.088 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.03 g，71%產率)。
MS (ESI, m/z): 479.3 [M+H+ ]。
實例8:6-(順-{4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物7.viii.b(0.065 g，0.112 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.043 g，80%產率)。
MS (ESI, m/z): 479.3 [M+H+ ]。
實例9:6-(反-{4-[(1RS)-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮：
以中間物1.xii(0.09 g，0.225 mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-6-甲醛(0.044 g，1.1 eq.)起始，使用實例1，步驟1.xiii(還原胺化，使用含有0.7%NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 93-7層析純化)及步驟1.xv(去保護)之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.035 g)。將該化合物於乙醚中濕磨。
1 H NMR (DMSO)δ: 10.81 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.70 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.42 (m, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.00-1.90 (m, 4H); 1.74 (m, 1H); 1.30-1.10 (m, 6H); 0.98 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 463.2 [M+H+ ]。
實例10：反-6-({4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪- 3-酮： 10.i.(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇：
將n-BuLi(2.5 N，於己烷中，42 mL)添加至DIPA(14.7 mL，104.3 mmol)於THF(410 mL)中之溶液(冷卻至-70℃)中。將反應混合物在此溫度下攪拌10分鐘後，再溫至0℃。將反應混合物攪拌15分鐘後，再次冷卻至-70℃。添加於THF(85 mL+20 mL沖洗)中之3-氟-6-甲氧基-喹啉(如FR 2004/01105中所述製備；18.48 g，104.3 mmol)且將混合物在-78℃下攪拌4小時。逐滴添加DMF(12.9 mL，166.9 mmol)。5分鐘後，混濁混合物變得透明。20分鐘後，將反應混合物溫熱至室溫。添加10% NaHSO4 (40 mL)。在真空中移除溶劑且將殘餘物用水(200 mL)稀釋。用飽和NaHCO3 將pH值調整至7。將水層用EA(2×200 mL)萃取兩次。將組合之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(Hept-EA 1-1)以得到呈黃色油狀之標題醛(11.83 g)。將後者溶解於MeOH (140 mL)中且以整份添加NaBH4 (0.808 g，20.9 mmol)。30分鐘後，將反應混合物溫至室溫。添加水(140 mL)且在真空中移除揮發物。將殘餘物濾出且用水洗滌。將殘餘物用EA(2×200 mL)萃取兩次。將組合之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物層析(EA-Hept 1-1至4-1)以得到起始物質(3.47 g)且接著得到呈灰白色固體狀之標題醇(4.02 g，19 mmol)。
1 H NMR (DMSO)5: 8.70 (s, 1H); 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.55 (d, J=2.6 Hz, 1H); 7.37 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H); 5.49 (t, J=6.0 Hz, 1H); 4.91 (d, J=6.0 Hz, 2H); 3.90 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 208.3 [M+H+ ]。
10.ii. 4-溴甲基-3-氟-6-甲氧基-喹啉：
以中間物10.i(3.94 g，19 mmol)起始，根據實例7，步驟7.ii之程序獲得標題溴化物(4.11 g，80%產率)。將該化合物藉由層析(Hept-EA 2-1)純化。
1 H NMR (DMSO)δ: 8.76 (s, 1H); 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.50 (d, J=2.6 Hz, 1H); 7.37 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H); 5.14 (s, 2H); 3.96 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 272.1 [M+H+ ]。
10.iii.[(1RS)-1-順/反-(4-胺基-環己基)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物10.ii(4.09 g，15.1 mmol)起始且使用實例7，步驟7.iii至7.vii[酯烷基化反應(55%產率)；皂化反應(74%產率)；Curtius降解反應(24%產率)；縮酮水解反應(定量)及胺形成(42%產率)]之程序獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物(0.274 g)。必要時，使用適當溶離劑藉由SiO2 層析純化該粗反應混合物。該胺以順式-反式混合物獲得。MS(ESI, m/z): 418.2 [M+H+ ]。
10.iv.a. (1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-反-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[ 3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯及b. (1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-順-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡 啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物10.iii(0.1 g，0.24 mmol)起始且使用實例7，步驟7.viii所述之程序獲得呈灰白色固體狀之標題反式化合物(0.076 g，57%產率)。將該反式化合物藉由層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7% NH4 OH水溶液)純化。在層析期間亦回收到順式異構體(白色固體；0.03 g；27%產率)(第一溶離異構體)。
中間物10.iv.a(反式異構體)：MS (ESI, m/z): 596.2 [M+H+ ]。
中間物10.iv.b(順式異構體)：MS (ESI, m/z): 596.2 [M+H+ ]。
10.v.反-6-({4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物10.iv.a(0.077 g，0.13 mmol)起始且使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色發泡體狀之標題化合物(0.029 g，45%產率)。將該化合物藉由SiO2 層析(含有1%NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)純化。
1 H NMR (DMSO)δ: 10.81 (s, 1H); 8.64 (s, 1H); 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.36-7.32 (m, 2H); 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.13 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.00-1.85 (m, 4H); 1.71 (m, 1H); 1.29-1.10 (m, 6H); 1.02 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 496.5 [M+H+ ]。
實例11：順-6-({4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物10.iv.b(0.03 g，0.05 mmol)起始且使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色發泡體狀之標題化合物(0.022 g，88%產率)。
MS (ESI, m/z): 496.5 [M+H+ ]。
實例12：反-{4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺： 12.i.a.[(1RS)-1-反-{4-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯及b.[(1RS)-1-順-{4-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物10.iii(0.0752 g，0.18 mmol)及(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.033 g，1.1 eq.)起始且使用實例7，步驟7.viii之程序獲得呈灰白色固體狀之標題反式化合物(0.050 g，49%產率)。將該化合物藉由層析(含有0.5% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1)純化。層析期間亦回收到順式異構體(0.033 g，32%產率，白色固體)(第一溶離異構體)。
中間物12.i.a(反式異構體)：MS (ESI, m/z): 570.2 [M+H+ ]。
中間物12.i.b(順式異構體)：MS (ESI, m/z): 570.3 [M+H+ ]。
12.ii.反-{4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E)-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺：
以中間物12.i.a(0.048 g，0.086 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.034 g，85%產率)。將該化合物藉由SiO2 層析(含有1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)純化。
MS (ESI, m/z): 470.4 [M+H+ ]。
實例13：順-{4-[(1RS )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺：
以中間物12.i.b(0.031 g，0.055 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.019 g，75%產率)。將該化合物藉由SiO2 層析(含有0.5% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1)純化。
MS (ESI, m/z): 470.3 [M+H+ ]。
實例14：反-6-({4-[(1RS )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮： 14.i. 8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-[1,5] 啶：
以3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(如WO 2006/032466中所述製備；4.2 g，20.3 mmol)起始，使用實例7，步驟7.i及7.ii之程序獲得呈米色固體狀之標題溴化物(5.4 g，19.9 mmol)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.87 (s, 1H); 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.29 (d, J=9.1 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.07 (s, 3H)。
14.ii.[(1RS)-1-順/反-(4-胺基-環己基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物14.i(5.4 g，19.9 mmol)起始且使用實例7，步驟7.iii至7.vii(酯烷基化反應(63%產率)；皂化反應(82%產率)；Curtius降解反應(83%產率)；縮酮水解反應(定量)及胺形成(53%產率))之程序獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.6 g)。必要時，利用適當溶離劑將粗反應混合物藉由SiO2 層析純化。該胺以順式-反式混合物形式獲得。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.62 (s, 1H); 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.99 (m, 1H); 4.11 (s, 3x0.4H); 4.10 (s, 3x0.6H); 3.90 (m, 1H); 3.49-3.17 (m, 3H); 2.70 (m, 1H); 2.02-1.82 (m, 4H); 1.74-1.48 (m, 3H); 1.36-1.00 (m, 3H); 1.12 (s, 9x0.6H); 1.11 (s, 9x0.4H)。
MS (ESI, m/z): 419.2 [M+H+ ]。
14.iii. a. (1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-反-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[ 3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯及b. (1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-順-{4-{(3-側氧基-3,4二氫-2H-吡啶幷[ 3,2-b][1,41噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物(0.4 g，0.95 mmol)起始且使用實例7，步驟7.viii之程序，獲得呈白色固體狀之標題反式化合物(0.32 g，56%產率)。將該反式化合物藉由層析(含有0.5% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1)純化。層析期間亦回收到順式異構體(玻璃狀固體；0.2 g;35%產率)(第一溶離異構體)。
中間物14.iii.a(反式異構體)：
1 H NMR (d6-DMSO)δ(主要旋轉異構體)：10.81 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H); 6.48 (d, J=9.6 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.70(重疊m, 1H); 3.50 (s, 2H); 3.36 (d, J=11.4 Hz, 1H); 3.00 (t, J =11.4 Hz, 1H);2.31 (m, 1H); 2.00-1.80 (m, 4H); 1.39 (m, 1H); 2.17-0.89 (m, 5H); 1.07 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 597.1 [M+H+ ]。
中間物14.iii.b(順式異構體)：
1 H NMR (d6-DMSO)δ(主要旋轉異構體)：10.81 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H); 6.46 (d, J=9.9 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 3.67 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.42 (d, J=12.0 Hz, 1H); 2.97 (t, J=12.0 Hz, 1H); 2.64 (m, 1H); 1.75-1.35 (m, 9H); 1.06(重疊m, 1H); 1.05 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 597.4 [M+H+ ]。
14.iv.反-6-({4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)- 4H-吡啶幷[ 3,2-b][1,4] 噻嗪-3-酮：
以中間物14.iii.a(0.32 g，0.53 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.23 g，86%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 10.81 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.70 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.98-2.89 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.00-1.80 (m, 3H); 1.77-1.72 (m, 2H); 1.31-0.98 (m, 7H)。
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H+ ]。
實例15：順-6-({4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物14.iii.b(0.2 g，0.33 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.12 g，72%產率)。
MS (ESI, m/z): 497.4 [M+H+ ]。
實例16：反-6-({4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮： 16.i.(反-(2RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物10.iii(0.079 g，0.19 mmol)及3-側氧基-3,4-二 氫-2H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(0.037 g，1.1 eq.)起始且使用實例1，步驟1.xiii之程序獲得呈灰白色固體狀之標題反式化合物(0.052 g，47%產率)。將該化合物藉由層析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7% NH4 OH水溶液)純化。層析期間亦回收到順式異構體(0.018 g，16%產率，白色固體)(第一溶離異構體)。
MS (ESI, m/z): 579.3 [M+H+ ]。
16.ii.反-6-({4-[(1RS)-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮：
以中間物16.i.(0.048 g，0.084 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.031 g，78%產率)。將該化合物藉由SiO2 層析(含有1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 6-1)純化。
MS (ESI, m/z): 479.4 [M+H+ ]。
實例17：反-(1R *,2R *)-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇： 17.i. 2-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-羥基-3-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酸乙酯：
在氬氣下，將LiHMDS(1M，於THF中，18.1 mL)添加至(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯(3.6 g，15.77 mmol)於THF(50 mL)中之溶液(冷卻至-78℃)中。將所得溶液在-40℃下攪拌1小時，接著再冷卻至-78℃。逐份添加6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(3.56 g，18.92 mmol；根據WO 2006/032466製備)且在-78℃下持續攪拌30分鐘。藉由添加NH4 Cl水溶液中止反應混合物。將兩層分離且將水層用EA萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(Hept-EA 1-2→EA)，得到呈淺黃色油狀之標題化合物之非對映異構1:1混合物(4.44 g，68%產率)。
MS (ESI, m/z): 417.5 [M+H+ ]。
17.ii. 2-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-羥基-3-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酸：
將LiOH單水合物(3.14 g，74.92 mmol)在室溫下添加至中間物17.i(5.2 g，12.49 mmol)於2:2:1 MeOH/THF/水(100 mL)中之溶液中。將所得溶液在60℃下攪拌3小時。將所得橙色溶液濃縮。將殘餘物用水及乙醚稀釋。將水層用乙醚洗滌一次以上且藉由添加3 M HCl將水層之pH值調整至4。過濾該沈澱物且用乙醚洗滌。將濾液用DCM-MeOH(9:1)萃取4次且將組合之有機層濃縮。將殘餘物與藉由過濾所產生之固體物質組合且濃縮至乾燥，以獲得呈無色固體狀之標題化合物之非對映異構1:1混合物(4.46 g，92%產率)。
MS (ESI, m/z): 389.1 [M+H+ ]。
17.iii. 4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-5-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-噁唑啶-2-酮：
將TEA(1.8 mL，12.62 mmol)及DPPA(3.0 mL，12.62 mmol)在室溫下添加至中間物17.ii(4.46 g，11.47 mmol)於MeCN(60 mL)中之懸浮液中。將懸浮液加熱至85℃，同時 混合物變成透明溶液。使反應進行30分鐘。冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3 及EA。將兩層分離且將水層用EA萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。由此形成沈澱物，將其過濾。將殘餘物濃縮至乾燥。將殘餘物層析(1000:25:2 DCM-MeOH-NH4 OH)以得到皆呈其外消旋形式之非對映異構體。第一溶離化合物為(4R,5S )及(4S,5R )異構體(1.48 g，無色固體)，之後為(4R.5R )及(4S,5S )異構體(1.03 g，無色固體)。
MS (ESI, m/z): 386.3 [M+H+ ]。
17.iv. (4R *,5R *)-5-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-4-(4-側氧基-環己基)-噁唑啶-2-酮：
將中間物17.iii((4R,5R )及(4S,5S )異構體，1.03 g，2.67 mmol)於AcOH(20 mL)、THF(10 mL)及水(10 mL)中之溶液加熱至70℃歷時4小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物用NaHCO3 水溶液稀釋。將水層用9-1 DCM-MeOH萃取。將組合之有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題中間物(0.92 g，100%產率)。
MS (ESI, m/z): 342.2 [M+H+ ]。
17.v.反-(4R *,5R *)-4-(4-胺基-環己基)-5-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-噁唑啶-2-酮：
將乙酸銨(5.19 g，67.4 mmol)及氰基硼氫化鈉(339 mg，5.39 mmol)添加至中間物17.iv(0.92 g，2.70 mmol)於MeOH(20 mL)及DCM(7 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DCM(80 mL)及飽和NaHCO3 (80 mL)。 將兩層分離且將水層用DCM-MeOH(9:1)萃取12次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析(1000:200:16 DCM-MeOH-NH4 OH)以得到呈淺黃色固體狀之標題中間物(0.47 g，51%產率)。
MS (ESI, m/z): 343.3 [M+H+ ]。
17.vi.反-(4R *,5R *)-4-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-5-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-噁唑啶-2-酮：
將3 Å分子篩(1 g)及2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(43 mg，0.261 mmol)添加至中間物17.v(85 mg，0.248 mmol)於MeOH(1 mL)及1,2-DCE(4 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且添加NaBH4 (75 mg，2.0 mmol)。使反應進行30分鐘。添加DCM-MeOH(9:1)。將固體過濾且用DCM-MeOH(9:1)洗滌。添加NH4 OH水溶液且將各相分離。將水層用DCM-MeOH(9:1)萃取且將組合之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將殘餘物層析(1000:50:4 DCM-MeOH-NH4 OH)以得到呈無色固體狀之標題中間物(88 mg，72%產率)。
MS (ESI, m/z): 491.2 [M+H+ ]。
17.vii.反-(1R *,2R *)-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇：
將KOH(69 mg，1.22 mmol)添加至中間物17.vi(75 mg，0.153 mmol)於1:1水/二噁烷(4 mL)中之溶液中。將混合物 在100℃下加熱4小時。添加水且將混合物用DCM-MeOH(9:1)萃取。將組合之有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。將殘餘物層析(1000:100:8 DCM-MeOH-NH4 OH，接著1000:200:16 DCM-MeOH-NH4 OH)以得到呈無色固體狀之標題中間物(24 mg，34%產率)。
1 H NMR (CDCl3 )δ: 8.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.82 (m, 3H), 5.59 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.01 (dd, J=5.9, 3.2 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.15-1.10 (m, 13H)。
MS (ESI, m/z): 465.4 [M+H+ ]。
實例18：反-(1R *,2R *)-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇： 18.i.反-(4R *,5R *)-4-{4-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-5-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-噁唑啶-2-酮：
將3 Å分子篩(10.5 g)及3-(2,5-二氟-苯基)-丙烯醛(21 mg，0.123 mmol)添加至中間物17.v(40 mg，0.117 mmol)於MeOH(0.3 mL)及1,2-DCE(1 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且添加NaBH4 (44 mg，1.2 mmol)。使反應進行30分鐘。添加DCM-MeOH(9-1)。將固體過濾且用DCM-MeOH(9-1)洗滌。添加NH4 OH水溶液且將各相分離。將水層用DCM-MeOH(9-1)萃取且組合之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將 殘餘物層析(1000:50:4 DCM/MeOH/NH4 OH)以得到呈無色固體狀之標題化合物(34 mg，59%產率)。
MS (ESI, m/z): 495.4 [M+H+ ]。
18.ii.反-(1R *,2R *)-2-胺基-2-{4-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇：
將KOH(4.5 mg，0.08 mmol)添加至中間物18.i(10 mg，0.02 mmol)於1:1水/二噁烷(0.5 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下加熱4小時且在80℃下加熱隔夜。再添加KOH(9 mg，0.16 mmol)且在80℃下持續攪拌5小時。添加水且將混合物用DCM-MeOH(9:1)萃取。將組合之有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。將殘餘物層析(1000:100:8 DCM-MeOH-NH4 OH，接著1000:200:16 DCM-MeOH-NH4 OH)以得到呈無色固體狀之標題化合物(5 mg，53%產率)。
MS (ESI, m/z): 469.0 [M+H+ ]。
實例19：反-6-({4-[(1RS )-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮： 19.i. 6-甲氧基-喹啉-4-甲酸乙酯：
將K2 CO3 (99%; 60.2 g，431.2 mmol)及碘乙烷(19.4 mL，237.2 mmol)添加至6-甲氧基-喹啉-4-甲酸(根據US 5,338,851製備；43.8 g，215.6 mmol)於DMF(215 mL)中之懸浮液中。將混合物在55℃下加熱隔夜。將溶劑蒸發至乾燥，且將殘餘物於EA(1.5 L)與水(600 mL)之間分溶。將有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以產生紫色固體(37.5 g)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.87 (d, J=4.5 Hz, 1H); 8.05 (d, J =3.0 Hz, 1H); 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.91 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.49 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H); 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H); 3.90 (s, 3H); 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
MS (ESI, m/z): 232.4 [M+H+ ]。
19.ii.(6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇：
在室溫下將NaBH4 (24.7 g，640 mmol)逐份添加至中間物19.i(37.0 g，160 mmol)於THF(1.4 L)及乙醇(145 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌40分鐘後，在50℃下加熱隔夜。將反應混合物用水(1 L)稀釋且在真空中移除揮發物。將固體過濾且用水(500 mL)洗滌，接著用Hept(500 mL)洗滌。在高真空下乾燥之後，獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物(16.8 g，55%產率)。
MS (ESI, m/z): 190.1 [M+H+ ]。
19.iii. 4-溴甲基-6-甲氧基-喹啉：
以中間物19.ii(16.8 g，88.8 mmol)起始，使用實例7、步驟7.ii之程序獲得呈褐色固體狀之標題溴化物(14.54 g，65%產率)。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.69 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.96 (d, J =9.0 Hz, 1H); 7.58 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.50 (d, J=3.0 Hz, 1H); 7.43 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H); 5.17 (s, 2H); 3.93 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 251.9 [M+H+ ]。
19.iv.[(1RS)-1-順/反-(4-胺基-環己基)-2-(6-甲氧基-喹啉- 4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物19.iii(5.04 g，20 mmol)起始且使用實例7，步驟7.iii至7.vii之程序[酯烷基化反應(48%產率)；皂化反應(91%產率)；Curtius降解反應(41%產率)；縮酮水解反應(定量)及胺形成(59%產率)]獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物(0.431 g)。必要時，利用適當溶離劑藉由SiO2 層析純化該粗反應混合物。該胺以順式-反式混合物形式獲得。
MS (ESI, m/z): 400.5 [M+H+ ]。
19.v. (1RS)-(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-順/反-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物19.iv(0.431 g，1.08 mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(0.210 g，1.1 eq.)起始且使用實例1，步驟1.xiii之程序獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.548 g，91%產率)。將該化合物藉由層析(含有0.5%NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 19-1)純化。
MS (ESI, m/z): 561.5 [M+H+ ]。
19.vi.反-6-({4-[(1RS)-1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H- 苯并[1,4]噁嗪-3-酮：
以中間物19.v(0.548 g，0.98 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.23 g，86%產率)。經SiO2 層析(含有1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)後，獲得呈純異構體形式之反式化合物。
1 H NMR (d6-DMSO)δ: 8.59 (d, J-4.5 Hz, 1H); 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.38-7.29 (m, 3H); 6.88-6.83 (m, 3H); 4.50 (s, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 3.30-3.15(部分重疊m, 2H); 2.81 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 1.97-1.84 (m, 3H); 1.73 (m, 1H); 1.88-1.19 (br. s, 3H); 1.25-1.13 (m, 2H); 1.05-0.96 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 461.2 [M+H+ ]。
實例20：反-6-({4-[(1RS )-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,41噻嗪-3-酮: 20.i. (1RS)-(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-反-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物19.iv(0.201 g，0.505 mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-甲醛(0.114 g，1.1 eq.)起始，使用實例1，步驟1.xiii之程序獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物(0.203 g，66%產率)。將粗反應混合物藉由SiO2 層析(含有1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)純化以得到純反式異構體。棄去順式異構體。
MS (ESI, m/z): 578.2 [M+H+ ]。
20.ii.反-6-({4-[(1RS)-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物20.i(0.203 g，0.35 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv.之程序獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物(0.118 g，71%產率)。將該化合物於乙醚中濕磨。
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+ ]。
實例21：反-6-({4-[(1RS)-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮： 21.i.(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯：
以中間物19.iv(0.201 g，0.505 mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-6-甲醛(0.101 g，1.1 eq.)起始，使用實例1，步驟1.xiii之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.145 g，51%產率)。將粗反應混合物藉由SiO2 層析(含有1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)純化以得到純反式異構體。棄去順式異構體。
MS (ESI, m/z): 562.4 [M+H+ ]。
21.ii.反-6-({4-[(1RS)-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)- 4H-吡啶幷[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮:
以中間物21.i(0.145 g，0.26 mmol)起始，使用實例1，步驟1.xv之程序獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.03 g，25%產率)。經SiO2 層析(含有1% NH4 OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)後，獲得為純異構體之反式化合物。
MS (ESI, m/z): 462.1 [M+H+ ]。
本發明化合物之藥理學性質 活體外檢定 實驗方法：
該等檢定遵循以下文獻中所提供之說明執行："Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第4版；Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997"。最小抑制濃度(MIC; mg/l)係遵循NCCLS準則(國家臨床實驗標準委員會：稀釋抗微生物劑敏感性之方法(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility))藉由微量稀釋方法於經陽離子調整之Mueller-Hinton肉湯(BBL)中測定。測試培養基之pH值為7.2-7.3。
結果：
針對包括不動桿菌屬及綠膿桿菌細菌之多種細菌測試所有實例化合物。
當對菌株金黃色葡萄球菌A 798測試時，實例化合物展示0.031 mg/l至4 mg/l範圍內之MIC，平均值為約0.4 mg/l。當對菌株綠膿桿菌A1124測試時，實例化合物展示0.125 mg/l至2 mg/l範圍內之MIC，平均值為約0.63 mg/l。當對菌株鮑氏不動桿菌T6474測試時，實例化合物展示0.125 mg/l至32 mg/l範圍內之MIC，平均值為約11 mg/l。
典型抗菌性測試結果提供於下表中(MIC係以mg/l表示)。
此外，已獲得以下針對金黃色葡萄球菌A798之結果(MIC係以mg/l表示)：

Claims (12)

  1. 一種式I化合物 其中R0 表示H或OH；R1 表示(C1 -C4 )烷氧基；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示H或F，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H，或U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H；Ra 表示CH2 OH或[(C1 -C4 )烷氧基]羰基；A表示基團CH=CH-B或雙核雜環系統D；B表示經單取代或雙取代之苯基，其中該等取代基為鹵原子；D表示基團 其中 Z表示CH或N，且Q表示O或S；或基團 或該化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其亦為式Ip 化合物： 其中R1 表示(C1 -C4 )烷氧基；U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F，或U及V表示CH，W表示N且R2 表示H或F，或U及V表示N，W表示CH且R2 表示H，或U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H；Ra 表示CH2 OH或[(C1 -C4 )烷氧基]羰基；A表示基團CH=CH-B或雙核雜環系統D；B表示經單取代或雙取代之苯基，其中該等取代基為鹵原子； D表示基團 其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；或該化合物之鹽。
  3. 如請求項1之式I化合物，其中R1 表示甲氧基；或該化合物之鹽。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中U及W表示N，V表示CH且R2 表示H或F；或該化合物之鹽。
  5. 如請求項1之式I化合物，其中U及V表示CH，W表示N且R2 表示H或F；或該化合物之鹽。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中U及V表示N，W表示CH且R2 表示H；或該化合物之鹽。
  7. 如請求項1之式I化合物，其中U表示N，V表示CH，W表示CRa 且R2 表示H；或該化合物之鹽。
  8. 如請求項1之式I化合物，其係選自以下化合物：- 6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙 基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[(1R ＊ ,2R ＊ )-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 反-{4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 8-[2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；- [8-(2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；- 6-{反-{4-[1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基}-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(順-{4-[1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；- 反-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 順-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮； - 反-{4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 順-{4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 反-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 順-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 反-6-({4-[1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；- 反-(1R ＊ ,2R ＊ )-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；- 反-(1R ＊ ,2R ＊ )-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；- 反-6-({4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；- 反-6-({4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 反-6-({4-[1-胺基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；或該等化合物中之一者之鹽。
  9. 如請求項1之式I化合物，其係選自以下化合物：- 6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[(1R,2R )-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[(1S,2S )-1-胺基-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 8-[(2R )-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；- 8-[(2S )-2-胺基-2-反-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；- [8-((2R )-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；- [8-((2S )-2-胺基-2-反-{4-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基 胺基]-環己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；- 6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(順-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(順-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；- 6-(反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮；- 反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3- 酮；- 順-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 順-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 反-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 反-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 順-{4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 順-{4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基}-[3-(E )-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；- 反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 順-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮； - 順-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -吡啶幷[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮；- 反-6-({4-[(1R )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；- 反-6-({4-[(1S )-1-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮；- 反-(1R,2R )-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；- 反-(1S,2S )-2-胺基-2-{4-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環-6-基甲基)-胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；- 反-(1R,2R )-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；- 反-(1S,2S )-2-胺基-2-{4-[(E )-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基胺基]-環己基}-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙醇；或該等化合物中之一者之鹽。
  10. 一種藥物，其係如請求項1之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，以及至少一種在治療上為惰性之賦形劑。
  12. 一種如請求項1之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供預防或治療細菌感染用之藥物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009104147A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azatricyclic antibiotic compounds
WO2009147616A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd [4-(1-amino-ethyl) -cyclohexyl] -methyl-amine and [6-(1-amino-ethyl) -tetrahydro- pyran-3-yl] -methyl-amine derivatives as antibacterials
PT2344495E (pt) 2008-10-07 2015-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos antibióticos de oxazolidinona tricíclica
TW201022279A (en) * 2008-11-14 2010-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0921038A2 (pt) 2008-11-17 2019-09-24 Hoffmann La Roche ácido naftilacéticos
AU2016297784B2 (en) 2015-07-24 2020-12-24 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
UY36851A (es) * 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas
TW201833120A (zh) 2017-02-17 2018-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 芳基噁唑啶酮抗生素化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003087098A1 (en) * 2001-05-25 2003-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials
WO2004002992A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Compounds
WO2004035569A2 (de) * 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2004058144A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Glaxo Group Limited Antibacterial agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5536725A (en) * 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
GB9821977D0 (en) 1998-10-08 1998-12-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10161940A1 (de) 2001-12-17 2003-07-03 Nad Ag N-Carbacyclus-monosubstitutierte Indolocarbazole als Proteinkinase-inhibitoren
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
WO2006032466A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
WO2006046552A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
WO2006093253A1 (ja) 2005-03-03 2006-09-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
UA46692U (ru) * 2009-10-22 2009-12-25 Игорь Борисович Буркинский Способ предотвращения образования песочных пробок в нефтяных и газовых скважинах

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003087098A1 (en) * 2001-05-25 2003-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials
WO2004002992A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Compounds
WO2004035569A2 (de) * 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2004058144A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Glaxo Group Limited Antibacterial agents

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