TWI391387B - 具有哌啶環之吲哚衍生物 - Google Patents

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Koichi Ito
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Kohshi Ueno
Miyuki Sakai
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Description

具有哌啶環之吲哚衍生物 對照參考資料
本申請案係依巴黎公約以日本專利申請案第2004－142437號案（2004年5月12日申請，其內容在此被併入以供參考之用）為基礎請求優先權日。
發明領域
本發明係有關於具有與血清素1A受體結合之能力之化合物，及其作為藥學物之用途。更特別地，其係有關於用於治療或避免下泌尿道徵侯群之試劑。
 相關技術之描述
於末梢系統，血清素展現平滑肌鬆弛、血小板凝集及胃腸道功能調節之作用。另一方面，於中樞神經系統，血清素作為神經傳導物，且與運動系統、感覺系統、生理功能（諸如，體溫調節、睡眠、餵食行為、嘔吐、性行為、神經內分泌系統、認知及記憶或生物節律）及病理狀況（諸如，焦慮、攻擊、強迫症、情緒失調、幻覺、精神分裂症、自閉症或藥物依賴）有深度關連（參考，例如，Peroutka S.J., 5－羥基色胺受體亞型，Annu Rev Neurosci. 1988；11：第45－60頁；及H. Matsui及其它三者，今日神經傳導物(Neurotransmitter Today), 19(2), 1997,第131－146頁）。
血清素受體被分成7族群，範圍係5－HT1至5－HT7。5HT1係由5種亞型（5－HT1A, 5－HT1B, 5－HT1D, 5－HT1E,及5－HT1F）所組成。
5－HT1A受體係廣泛分佈於中樞神經系統。於腦部，此受體係以高密度分佈，特別是於大腦邊緣系統，主要係於海馬趾，中隔，杏形複合體，及延腦核。於脊髓，其係以高密度分佈於後角皮質（其主要傳入纖維投射）（I及II層區），前角內部（運動神經元於其間局部化）（VIII－IX層區），及中間外側核（交感前神經節細胞係存在於其間）（VII層區）。於神經中，血清素受體係以突觸前受體存在於血清素神經之細胞體（5－HT1A體樹突狀自動受體），及以突觸後受體存在於血清素神經於其間分佈之神經。此一突觸前受體係對血清素之釋放進行負回饋調節。
5－HT1A受體於其間包含此受體之活體及疾病之作用因發現對於5－HT1A受體具選擇性之激動劑及拮抗劑而被澄清。
憂鬱及焦慮失調係此等疾病之例子。被認為突觸5－HT1A受對於治療憂鬱係重要的。認為選擇性之血清素回收抑制劑(SSRI)及選擇性之血清素/去甲腎上腺素回收抑制劑(SNRI)現今被作為治療劑。此等藥劑抑制於神經細胞中攝入此等傳導物，以增加突觸間隙中之此等傳導物之濃度，且因此，使受體脫敏感，因而展現效力。最近，報導(－)品多洛爾(pindolol)（其展現對腎上腺素β及5－HT1A受體之親和力且具有對抗5－HT1A受體之拮抗作用）促進SSRI之藥理作用之起始，藉此，增加其於憂鬱患者之效率。此可能係因為血清素於神經終端之釋放係藉由突觸前5－HT1A受體阻斷而增加，因此，受體之去敏感化被增進（參考，例如，Farde L等其它四者，PET測定以羅貝若坦(robalzotan)(NAD－299)誘發之5－HT（1A0受體於猴腦中之佔據(PET－Determination of robalzotan(NAD－299)induced 5－HT(1A)receptor occupancy in the monkey brain),神經精神藥理學(Neuropsychopharmacology), 2000年4月；22(4)：第422－9頁）。
Barros M.等人使用狨猴之研究係報導建議使用5－HT1A受體拮抗劑用於焦慮失調之可能性。作為指標使用狨猴之藉由對狨猴顯現肉食動物填充樣品而引起之害怕及焦慮行為，5－HT1A受體拮抗劑對於焦慮之作用被研究。結果，顯示此藥劑具有抗焦慮作用（參考，例如，Barros M及其它七位，選擇性5－HT1A受體拮抗劑WAY 100635於非人類靈長類中之抗焦慮功效(Anxiolytic－like effects of the selective 5－HT1A receptor antagonist WAY 100635 in non－human primates), Eur J Pharmacol.，2003年12月15日；482(1－3)：第197－203頁）。此等結果建議5－HT1A受體拮抗劑作為用於預防或治療憂鬱或焦慮失調之藥劑之可能性。
亦強烈地建議5－HT1A受體與認知、記憶及學習相關連。NMDA－型穀氨酸鹽受體拮抗劑或穹窿橫切(fornix transaction)誘發認知失調。此認知失調藉由5－HT1A受體拮抗劑而改良（參考，例如，Harder JA, Ridley RM. 5－HT1A拮抗劑，WAY 100 635，減緩猴子之藉由地佐西平(dizocilpine)(MK－801)誘發之認知受損(The 5－HT1A antagonist, WAY 100 635, alleviates cognitive impairments induced by dizocilpine(MK－801)in monkeys).神經藥理學(Neuropharmacology).2000年2月14日；39(4)：第547－52頁，及Harder JA與其它四位，5－HT1A拮抗劑，WAY 100635，改善狨猴之藉由穹窿橫切誘發之認知受損(The 5－HT1A antagonist, WAY 100635, ameliorates the cognitive impairment induced by fornix transection in the marmoset).精神藥理學(Psychopharmacology)(Berl).1996年10月；127(3)：245－54)。Yasuno F.等人對人類投用以1 1 C標示之5－HT1A受體拮抗劑([1 1 C]WAY－100635)。其後，藉由正子斷層掃瞄檢測記憶與以5－HT1A受體共享之部份間之關係（參考，例如，Yasuno F及其它九位，大鼠腦海馬5－HT1A受體對人類外顯記憶之抑制作用(Inhibitory effect of hippocamppal 5－HT1A receptors on human explicit memory), Am J Psychiatry. 2003年2月；160(2)：第334－40頁）。結果，於記憶改良及[1 1 C]WAY－100635與大鼠腦海馬突觸後5－HT1A受體結合之親和力間發現負關連性。此結果建議分佈於海馬趾之突觸後5－HT1A受體對於記憶具負作用。此等發現建議5－HT1A受體拮抗劑可能對於認知失調或記憶或學習失調具效用。
再者，近年來，5－HT1A受體與膀胱反射之關連性已被報導（參考，例如，Lecci A及其它三位，5－羥基色胺1A受體於調節麻醉大鼠之排尿反射之改良(Involvement of 5－hydroxytryptamine1A receptors in the modulation of micturition reflexes in the anesthetized rat), J Pharmacol Exp Ther., 1992年7月；262(1)：181－9頁）。
藉由排尿功能障礙引起之各種主觀徵候一般被稱為下泌尿道徵候群。此等下泌尿道徵候群被廣泛分為有關於儲尿之徵候（諸如，增加排尿頻率、急尿，或尿失禁），及排尿徵候，諸如，排尿困難或無尿症。尿失禁被進一步分成應力性尿失禁、色迫性尿失禁、尿道外尿失禁等。具有應力性尿失禁徵候及急迫性尿失禁徵候之尿失禁被稱為混合式尿失禁。於2001年舉行之國際排尿協會(International Continence Society(ICS))，下列提議被提出：”膀胱過動症係有關於頻繁及急迫性徵狀（具有或不具有急迫性尿失禁）之醫藥狀況，其係於缺乏造成此等徵候之局部病理或代謝因子時出現”。因此，主要以主觀徵候為主而決定之病理狀況被定義為膀胱過動症。
造成有關於尿液儲存徵候原因之例子可包含由腦病（包含腦血管異常、巴金森氏症、腦瘤、多發性硬化症等）、老年癡呆症、髓病變或脊椎病症造成之神經病變性膀胱、不穩定膀胱、良性前列腺肥大、前列腺癌、膀胱神經病、間質性膀胱炎、藉由慢性膀胱炎或慢性攝護腺炎造成之膀胱刺激、膀胱痙攣、遺尿症（包含液遺尿）、夜尿及心因性排尿困難。
於有關於大鼠排尿反射之研究，5－HT1A受體激動劑促進排尿反射（參考，例如，Lecci A,及其它三位，5－羥基色胺1A受體於麻醉大鼠之調節排尿反射之改良(Involvement of 5－hydroxytryptamine1A receptors in the modulation of micturition reflexes in the anesthetized rat), J Pharmacol Exp Ther., 1992年7月；262(1)：第181－9頁），而5－HT1A受體拮抗劑抑制韻律膀胱收縮或膀胱內壓測量圖測量之排尿反射。此外，於5－HT1A受體部份激動劑之情況，抑制排尿反射之功效係依此試劑之激動作用程度而減低（參考，例如，Testa R,及其它九位，數種5－羥基色胺(1A)受體配位子對於大鼠之排尿反射之作用：與WAY 100635之比較(Effect of several 5－hydroxytryptamine(1A)receptor ligands on the micturition reflex in rats：comparison with WAY 100635), J Pharmacol Exp Ther., 1999年9月；290(3)：1258－69頁）。由此等發現，5－HT1A受體拮抗劑被預期係以新穎作用機構為基準之用於治療有關於尿液儲存之徵候（包含增加排尿頻率、尿色及尿失禁等）之新穎藥劑（參考，例如，Andersson KE, Pehrson R, CNS之有關於膀胱過動症：藥物干預之病理生理學及機會(involvement in overactive bladder：pathophysiology and opportunities for pharmacological intervention), Drugs, 2003；63(23)：第2595－611頁）。
除上述疾病外，另具有廣泛範圍之涉及5－HT1A受體之疾病。此一疾病之例子可包含神經精神異常（例如，強迫症（參考，例如，Bourin M等人，抗憂慮劑之未來(The future of antidepressants), Biomed Pharmacother., 1996；50(1)：第7－12頁），邊緣人性格異常（參考，例如，Hansenne M及其它七位，邊邊人性格異常之5－HT1A功能障礙(5－HT1A dysfunction in borderline personality disorder), Psychol Med. 2002年7月；32(5)：第935－41頁），創傷後壓力症（參考，例如，Wilson MS等人，氟西汀(fluoxetin)對於5－HT1A受體之作用及大鼠之創傷腦部受損後認知功能之回復(Effects of fluoxetine on the 5－HT1A receptor and recovery of cognitive function after traumatic brain injury inrats), Am J Phys Med Rehabil., 2002年5月；81(5)：第364－72頁），恐慌症，精神分裂症（參考，例如，Fletcher A及其它二位，沈默5－HT1A受體拮抗劑：作為研究工具及治療劑之用途(Silent 5－HT1A receptor antagonists：utility as research tools and therapeutic agents), Trends Pharmacol Sci., 1993年12月；14(12)：第441－8頁），生殖器不全（參考，例如，Fletcher A及其央巨艱，沈默5－HT1A受體拮抗劑：作為研究工具及治療劑(Silent 5－HT1A receptor antagonists：utility as research tools and therapeutic agents), Trends Pharmacol Sci., 1993年12月；14(12)：第441－8頁），酒精及/或古柯鹼成癮（參考，例如，Zhou FC及其它三位，藉由5－HT1A WAY 100635拮抗劑附加地降低飲酒及喜好酒之P大鼠之血清素攝入阻斷劑氟西汀(Additive reduction of alcohol drinking by 5－HT1A antagonist WAY 100635 and serotonin uptake blocker fluoxetine in alcohol－preferring P rats), Alcohol Clin Exp Res., 1998年2月；22(1)：第266－9頁，及Carey RJ及其它二位，古柯鹼刺激作用之5－HT1A激動劑/拮抗劑之改質：古柯鹼機構之意含(5－HT1A agonist/antagonist modification of cocaine stimulant effects：implications for cocaine mechanisms). Behav Brain Res., 2002年4月15日；132(1)：第37－46頁），睡眠異常（參考，例如，Fletcher A及其它二位，沈默5－HT1A受體拮抗劑：作為研究工具及治療劑(Silent 5－HT1A receptor antagonists：utility as research tools and therapeutic agents), Trends Pharmacol Sci., 1993年12月；14(12)：第441－8頁），疼痛（參考，例如，Fletcher A及其它二位，沈默5－HT1A受體拮抗劑：作為研究工具及治療劑(Silent 5－HT1A receptor antagonists：utility as research tools and therapeutic agents), Trends Pharmacol Sci., 1993年12月；14(12)：第441－8頁），偏頭痛（參考，例如，Boers PM及其它三位，那拉曲坦對於貓之中樞5－HT1A及5－HT(1B/1D)受體之三叉血管神經元之選擇性抑制作用：偏頭痛治療之意含(Naratriptan has a selective inhibitory effect on trigeminovascular neurones at central 5－HT1A and 5－HT(1B/1D)receptors in the cat：implications for migraine therapy), Cephalalgia., 2004年2月；24(2)：第99－109頁），視覺注意力異常（參考，例如，Balducci C及其它四位，藉由膽鹼分解酶抑制劑多萘哌齊及藉由5－HT1A受體拮抗劑WAY 100635反轉基底巨細胞核(NMB)之AMPA瘤後後之視覺注意力功能障礙(Reversal of visual attention dysfunction after AMPA lesions of the nucleus basalis magnocellularis(NBM)by the cholinesterase inhibitor donepezil and by a 5－HT1A receptor antagonist WAY 100635),精神藥理學(Psychopharmacology)(Berl)., 2003年4月；167(1)：第28－36頁），溫度不穩定（參考，例如，Fletcher A及其它二位，沈默5－HT1A受體拮抗劑：作為研究工具及治療劑(Silent 5－HT1A receptor antagonists：utility as research tools and therapeutic agents), Trends Pharmacol Sci., 1993年12月；14(12)：第441－8頁），嘔吐（參考，例如，Gupta YK等人，狗之因順鉑而誘發之嘔吐之涉及5－HT1A及5－HT2(Involvement of 5－HT1A and 5－HT2 receptor in cisplatin induced emesis in dogs), Indian J Physiol Pharmacol., 2002年10月t；46(4)：第463－7頁），胃腸道異常（參考，例如，Fletcher A及其它二位，沈默5－HT1A受體拮抗劑：作為研究工具及治療劑(Silent 5－HT1A receptor antagonists：utility as research tools and therapeutic agents), Trends Pharmacol Sci., 1993年12月；14(12)：441－8頁），飲食異常（Fletcher A及其它二位，沈默5－HT1A受體拮抗劑：作為研究工具及治療劑(Silent 5－HT1A receptor antagonists：utility as research tools and therapeutic agents), Trends Pharmacol Sci., 1993年12月；14(12)：441－8頁），高血壓（參考，例如，Dabire H,血壓調節之中樞5－羥基色胺(5HT)受體(Central 5－hydroxytryptamine(5－HT)receptors in blood pressure regulation), Therapie., 1991年11－12月；46(6)：421－9頁），神經退化症（參考，例如，Kruger H及其它二位，促離子型穀氨酸鹽受體阻斷及5－HT1A受體活化對於大鼠大腦皮質薄片之擴散性抑之作用(Effects of ionotropic glutamate receptor blockade and 5－HT1A receptor activation on spreading depression in rat neocortical slices), Neuroreport., 1999年8月；10(12)：2651－6頁，及Suchanek B與其它二位，5－HT1A受體激動劑BAY x 3702預防十字孢鹼誘發之死亡(The 5－HT1A receptor agonist BAY x 3702 prevents staurosporine－induced apoptosis), Eur J Pharmacol., 1998年8月14日；355(1)：95－101頁）（例如，腦出血、阿茲罕默症等），巴金森氏症造成之異動症（參考，例如，Bibbiani F及其它二位，血清素5－HT1A激動劑改良齧齒動物及靈長動物之巴金森氏模型之運動相關併發症(Serotonin 5－HT1A agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models), Neurology., 2001年11月27日；57(10)：第1829－34頁），及與戒尼古丁攝取或抽煙相關之徵候（參考，例如，Kurt Rasmussen,及其它十六位，新穎之5－羥基色胺1A拮抗劑LY426965：對於戒尼古丁之作用及與氟西汀之交互作用(The Novel 5－Hydroxytryptamine1A Antagonist LY426965：Effects on Nicotine Withdrawal and Interactions with Fluoxetine), J.of Pharmacol. Experimental Therapeutics., 294：688－700：(2000)）。
因此，5－HT1A受體拮抗劑被預期作為預防或治療此一廣泛範圍疾病之藥劑。雖然，用於發展此一5－HT1A受體拮抗劑之研究已被積極地進行，此藥劑尚未被上市。因此，更優異之5－HT1A受體拮抗劑之發展係所欲的。
有關對於5－HT1A受體具有拮抗作用之化合物之大量報導已於事先為之。但是，對於作為用於治療下泌尿道徵候群之藥劑，僅已知於國際公告WO 99/06384及JP－A－2002－114684中所述之數種化合物。
國際公告WO99/06384案所述之化合物係以下列化學式表示之化合物或其藥理可接受之鹽： 其中，R代表氫原子等；R1 代表氫原子；R2 代表鹵素原子等；且B代表單環芳基等。此化合物之結構特性係其具有N－苯基胺基烷基作為哌嗪側鏈。
因此，以化學結構而言，國際公告WO99/06384案所述之化合物係不同於以本發之化學式(I)所代表之化合物，其特徵在於”其於吲哚骨架上之位置6具有未經取代或單取代之氨基甲醯基，且於自哌啶環上之氮原子延伸之芳基烷基側鏈之芳基上具有甲氧基，其係於相對於烷基側鏈係位於鄰位”。
JP－A－2002－114684案係最接近本發明之習知技藝。此文獻揭示用於治療下泌尿道徵候群之藥劑，其含有以下列化學式表示之化合物，其鹽類，或其水合物： 其中，Ar1 環代表苯環等；D代表氮原子等；R3 及R4 相同或不同地代表氫原子等；R5 代表氫原子等；R1 及R2 代表氫原子等；或彼此接合，以便形成含有X之環；且m代表0或1與6間之整數。
JP-A-2002-114684案所述之化合物係與國際公告WO98/43956所述之化學式(I)代表之化合物，或實施例中所述之化合物相同。此化合物之結構特性係"其具有含有可以作為側鏈結構之芳基烷基等取代之環狀胺之吲哚或吲哚啉骨架"。
於國際公告WO98/43956中揭示之化合物中，接近以本發明之化學式(I)表示之化合物之化合物之特殊例子可包含以下列化學式表示者： 其中，R1 及R3 每一者代表氫原子；R2 代表氨基甲醯基；R5 代表可被取代之芳基烷基；n及m代表0；p代表2；T及Z每一者代表氮原子；且Y代表次甲基。最接近之化合物係實施例337所述之化合物。但，此等揭示之化合物係受限於”具有具可以作為側鏈結構之芳基烷基等取代之環狀胺之吲哚或吲哚啉骨架”之化合物。其無暗示以本發明之化學式(I)表示之化合物(”其於吲哚骨架上之位置6具有未經取代或單取代之氨基甲醯基，且於自哌啶環上之氮原子延伸之芳 基烷基側鏈之芳基上具有甲氧基，其係於相對於烷基側鏈係位於鄰位”)之描述。
因此，以化學結構而言，JP-A-2002-114684案所述之化合物係不同於以本發明之化學式(I)代表之化合物，且因此，其不具有對於本發明化合物係特殊之化學結構。
再者，JP-A-2002-114684案描述a[3 H]-8-羥基-二丙基胺基四氫萘結合測試(測試例1)、5-HT1A受體拮抗劑測試(測試例2)，及有關於對大鼠之因5HT1A受體激動劑誘發之體溫過低之拮抗作用之試測(測試例3)之測試方法。但是，此文獻未揭示測試化合物，亦未揭示特定測試結果(藥理功效)。因此，因此，不可能以此等描述為基準而瞭解本發明之全部。
於國際公告WO98/43956案及JP-A-2002-114684案所述之化合物，最接近以本發明之化學式(I)表示之化合物之化合物係實施例337中所述之化合物，其係以下列化學式表示：
如其後於藥理研究結果中所述，此化合物之藥理功效之特徵在於其對於5-HT1A具親和力，但其對抗此受體之拮抗功效係微弱。
於另一方面，以下列化學式(i)表示之本發明化合物 其特徵在於其於其吲哚骨架上之位置6具有未經取代或單取代之氨基甲醯基，且於自哌啶環上之氮原子延伸之芳基烷基側鏈之芳基上具有甲氧基，其係於相對於烷基側鏈係位於鄰位，藉此，對5-HT1A受體具有增加之拮抗作用。因此，本發明之化合物具有與國際公告WO98/43956案及JP-A-2002-114684案所述化合物完全不同之功效
本發明之目的係提供一種對於5-HT1A受體具親和力且對此受體展現拮抗作用之化合物，其係用於治療目的。
 發明概要
如上所述，具有與5-HT1A受體結合能力且亦具有對抗此受體之拮抗作用之化合物可被預期作為以新穎作用機構為基礎而用於治療下泌尿道徵候群之藥劑。但是，對於5-HT1A受體具較優異結合親和力及對此受體具拮抗作用且對於治療或預防下泌尿道徵候群(特別是有關於尿液儲存之徵候)展現較優異臨床作用之化合物尚未被發現。
於此等情況下，本發明已進行密集研究。結果，發現如下所述之化合物，其顯示對5-HT1A受體之接合親和力且具有對抗此受體之拮抗作用，對於由於較大腦部受損造成 之排尿反射之加重具優異之抑制作用，且作為用於治療或預防下泌尿道徵候群且特別是增加之頻尿或尿失禁之藥劑，藉此，完成本發明。
即，本發明係有關於下列特徵1)至34)：1)以下列化學式(I)表示之化合物或其藥理可接受鹽： 其中，R1 及R2 係彼此相鄰之取代基，且與附接之二碳原子形成：(1)5至7員之非芳香族碳環基，(2)5至7員之非芳香族雜環基(3)6員之芳香族碳環基，或(4)5或6員之芳香族雜環基其可以1至4個選自下列取代基B1之取代基取代；R3 代表氫原子或甲基；且R6 代表代表選自下列取代基A1之取代基，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群 之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基；2)如上之1)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R1 及R2 係彼此相鄰之取代基，且與和其附接之二個碳原子一起，形成以下列化學式表示之基： 1)或2)或3)或 4)，或， 其中，每一環狀基上之氫原子係以1至4個選自下列取代基B1之取代基取代，取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二 個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基； 3)如上之1)之化合物或其藥理可接受鹽，其係以化學式(I-a-1)、化學式(I-a-2)、化學式(I-a-3)，或化學式(I-a-4)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；R4a 及R5a 代表選自下列取代基B1之取代基；R6 代表選自下列取代基A1之取代基；R11a 代表羥基，R12a 代表氫原子或C1-C6烷基，或R11a 及R12a 代表羰基或化學式C=N-OR8c (其中，R8c 代表C1-C6烷基)，且R11a 及R12a 與碳原子附接；Xa 代表甲撐基，其中，上述甲撐基之氫原子可以選自下列取代基B1或氧原子之取代基取代；且na 代表1與3間之整數，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基；4)如上之3)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R1 1 a 及R1 2 a 係與和R1 1 a 及R1 2 a 附接之碳原子一起形成羰基；5)如上之3)或4)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R4 a 及R5 a 係選自下列取代基B2之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1－C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1－C6烷基取代，及(7)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，取代基B2：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1－C6烷氧基，(6)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，(7)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基形成之C5－C6環烷基，及(8)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基；6)如上之3)至5)之任一者之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R4 a 及R5 a 代表選自下列取代基B5之取代基，且R6 代表選自下列取代基A4之取代基，取代基A4：(1)氫原子，及(2)C1－C6烷氧基，取代基B5：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，(4)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基形成之C5－C6環烷基，及(5)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基；7)如上之3)至6)之任一者之化合物或其藥理可接受鹽，其中，Xa 代表氧原子；8)如上之1)之化合物或其藥理可接受鹽，其係以化學式(I－b－1)、化學式(I－b－2)、化學式(I－b－3)，或化學式(I－b－4)表示： 其中，R4 a 及R5 a 表示選自下列取代基B5之取代基，且R6 代表選自下列取代基A4之取代基，取代基A4：(1)氫原子，及(2)C1－C6烷氧基，取代基B5：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，(4)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基形成之C5－C6環烷基，及(5)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基；9)如上之3)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R1 1 a 代表羥基，且R1 2 a 代表氫原子或C1－C6烷基；10)如上之9)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R4 a 及R5 a 係選自下列取代基B2之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1－C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1－C6烷基取代，及(7)C1－C6烷氧基C1－C6烷基取代基B2：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1－C6烷氧基，(6)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，(7)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基形成之C5－C6環烷基，及(8)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基；11)如上之9)或10)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，Xa 代表氧原子；12)如上之3)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R1 1 a 及R1 2 a 一起形成化學式＝N－OR8 c （其中，R8 c 代表C1－C6烷基）；13)如上之12)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R4 a 及R5 a 係選自下列取代基B3之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1－C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1－C6烷基取代，及(7)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，取代基B3：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1－C6烷氧基，及(6)C1－C6烷氧基C1－C6烷基；14)如上之12)或13)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，Xa 代表氧原子：15)如上之1)之化合物或其藥理可接受鹽，其係以化學式(I－c－1)或化學式(I－c－2)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；且R4 d , R5 d ,及R6 代表選自下列取代基A1之取代基，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3－C8環烷基，(8)C2－C6烯基，(9)C2－C6炔基，(10)C1－C6烷基硫基，(11)C1－C6烷氧基羰基，(12)C1－C6烷基磺基，(13)C1－C6烷基（其中，上述C1－C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1－C6烷氧基所組成族群之取代基取代），(14)C1－C6烷氧基（其中，上述C1－C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代），(15)胺基（其中，上述胺基可以選自C1－C6烷基、甲醯基、C1－C6烷醯基及C1－C6烷基磺基取代），及(16)氨基甲醯基（其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1－C6烷基取代）；16)如上之15)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R4 d 及R5 d 係選自下列取代基B4之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1－C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1－C6烷基取代，及(7)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，取代基B4：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)C1－C6烷氧基，及(4)C1－C6烷氧基C1－C6烷基；17)如上之1)之化合物或其藥理可接受鹽，其係以化學式(I－d－1)或化學式(I－d－2)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；R4 e 及R5 e 代表選自下列取代基A1之取代基；R6 代表選自下列取代基A1之取代基；且Xe 及Ye 之每一者代表(1)氧原子，(2)甲撐基，(3)－CONR7 e －（其中，R7 e 代表(1)氫原子，或(2)C1－C6烷基），(4)－NR7 e CO－（其中，R7 e 具有與上述相同之意義），(5)－NR8 e －（其中，R8 e 代表(1)C1－C6烷基，或(2)C1－C6醯基），或(6)單鍵，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3－C8環烷基，(8)C2－C6烯基，(9)C2－C6炔基，(10)C1－C6烷基硫基，(11)C1－C6烷氧基羰基，(12)C1－C6烷基磺基，(13)C1－C6烷基（其中，上述C1－C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1－C6烷氧基所組成族群之取代基取代），(14)C1－C6烷氧基（其中，上述C1－C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代），(15)胺基（其中，上述胺基可以選自C1－C6烷基、甲醯基、C1－C6烷醯基及C1－C6烷基磺基取代），及(16)氨基甲醯基（其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1－C6烷基取代）；18)如上之17)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R4 e 及R5 e 係選自下列取代基B3之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1－C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1－C6烷基取代，及(7)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，取代基B3：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1－C6烷氧基，及(6)C1－C6烷氧基C1－C6烷基；19)如上之1)之化合物或其藥理可接受鹽，其係以化學式(I－e－1)或化學式(I－e－2)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；R6 代表選自下列取代基A1之取代基；R7 f 代表(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)C3－C8環烷基，(4)C2－C6烯基，(5)C2－C6炔基，或(6)C1－C6烷氧基C1－C6烷基；且Xf 及Yf 之每一者代表(1)單鍵，(2)甲撐基，其可具有選自下列取代基A1之取代基，或(3)羰基，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3－C8環烷基，(8)C2－C6烯基，(9)C2－C6炔基，(10)C1－C6烷基硫基，(11)C1－C6烷氧基羰基，(12)C1－C6烷基磺基，(13)C1－C6烷基（其中，上述C1－C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1－C6烷氧基所組成族群之取代基取代），(14)C1－C6烷氧基（其中，上述C1－C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代），(15)胺基（其中，上述胺基可以選自C1－C6烷基、甲醯基、C1－C6烷醯基及C1－C6烷基磺基取代），及(16)氨基甲醯基（其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1－C6烷基取代）；20)如上之19)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R6 代表選自下列取代基A2之取代基；R7 f 代表選自下列取代基B4之取代基；且Xf 及Yf 之每一者代表(1)單鍵，(2)甲撐基，其可具有選自下列取代基B4之取代基，或(3)羰基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1－C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1－C6烷基取代，及(7)C1－C6烷氧基C1－C6烷基，取代基B4：(1)氫原子，(2)C1－C6烷基，(3)C1－C6烷氧基，及(4)C1－C6烷氧基C1－C6烷基；21)如上之1)之化合物或其藥理可接受鹽，其係以化學式(I－f－1),化學式(I－f－2),化學式(I－f－3),化學式(I－f－4),化學式(I－g－1),化學式(I－g－2),化學式(I－h－1),化學式(I－h－2),化學式(I－h－3),或化學式(I－h－4)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；且R6 及R7g 代表選自下列取代基A1之取代基，(對於R7g 係排除羥基)，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)；22)如上之21)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R6 代表選自下列取代基A2之取代基，且R7g 代表選自下列取代基B7之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，取代基B7：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4) 氰基，及(5)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；23)如上之21)或22)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R6 代表選自下列取代基A4之取代基，且R7g 代表選自下列取代基B6之取代基，取代基A4：(1)氫原子，及(2)C1-C6烷氧基，取代基B6：(1)氫原子，及(2)C1-C6烷基；24)如上之1)之化合物或其藥理可接受鹽，其係以化學式(I-i-1)或化學式(I-i-2)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；且R6 ,R9h ，及R10h 代表選自下列取代基A1之取代基；且Xh 及Yh 代表(1)次甲基或(2)氮原子，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基 取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)；25)如上之24)之化合物或其藥理可接受鹽，其中，R9h ,R10h ,R6 代表選自下列取代基A2之取代基；且Xh 及Yh 代表(1)次甲基或(2)氮原子，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，26)如8)-25)之化合物，其中，R6 代表氫原子；27)如上之1)之化合物，其係選自下列族群，或其藥理可接受鹽：1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-羧醯胺，2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，4)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-氧代二氫化茚-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，5)1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，6)1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，7)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)乙基]哌啶 -4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，8)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噁唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，9)1-{1-[2-(5-甲氧基-1-氧代二氫化茚-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，及10)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,3-二氫苯并[1,4]戴奧辛-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺；28)如上之1)之化合物，其係選自下列族群，或其藥理可接受鹽：1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-羧醯胺，2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，及3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺；29)包含作為活性成份之以下列化學式(I)表示之化合物或其藥學理可接受鹽之藥學組成物： 其中，R1 及R2 係彼此相鄰之取代基，且與附接之二碳原子形成： (1)5至7員之非芳香族碳環基，(2)5至7員之非芳香族雜環基，(3)6員之芳香族碳環基，或(4)5或6員之芳香族雜環基，其可以1至4個選自下列取代基B1之取代基取代；R3 代表氫原子或甲基；且R6 代表代表選自下列取代基A1之取代基，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯 基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基；30)如上之28)之藥學組成物，特徵在於其係用於治療或預防下泌尿道徵侯群之藥劑；31)如上之30)之藥學組成物，特徵在於其係用於治療或預防有關於尿液儲存之徵候之藥劑；32)如上之30)或31之藥學組成物，特徵在於其係用於治療或預防增加排尿頻率或尿失禁之藥劑；33)如上之29)之藥學組成物，特徵在於其係用於治療或預防與阿茲罕默症或老年癡呆症有關之認知障礙、學習或記認異常或焦慮症之藥劑；34)如上之29)之藥學組成物，特徵在於其係用於治療或預防精神分裂症、情緒異常、酒精及/或古柯鹼成癮、與戒尼古丁或戒煙有關之徵候或視覺注意力異常之藥劑；及35)如上之29)之藥學組成物，特徵在於其係用於治療或預防睡眠異常、偏頭痛、溫度不安定、飲食異常、嘔吐、胃腸道異常或生殖器不全之藥劑。用於治療或預防下泌尿道徵侯群之本發明之以化學式(I)表示之化合物、其藥理可接受鹽及藥劑(其具有與血清素1A受體接合之能力)皆係新穎發明，而未於任何公告文獻描述。
圖式簡單說明
第1圖顯示實施例70獲得之A-型結晶之粉末X-射線繞射圖案。水平軸表示繞射角(2θ)，且垂直軸表示波峰強度； 第2圖顯示實施例71獲得之B-型結晶之粉末X-射線繞射圖案。水平軸表示繞射角(2θ)，且垂直軸表示波峰強度； 第3圖顯示實施例71獲得之C-型結晶之粉末X-射線繞射圖案。水平軸表示繞射角(2θ)，且垂直軸表示波峰強度；且 第4圖顯示實施例72獲得之D-型結晶之粉末X-射線繞射圖案。水平軸表示繞射角(2θ)，且垂直軸表示波峰強度。
 發明詳細說明
本申請案之說明書中所用之符號或用辭之意義將於下解釋，且本發明將詳細地說明。
此外，需注意，為了方便，化合物之結構化學式於本申請案之說明書中係指固定異構物。但是，本發明包含化合物結構中發生之所有幾何異構物，諸如以不對稱碳為基礎之光學異構物、立體異構物、互變異構物及異構物混合物之異構物。因此，本發明並非限於本案說明書中為了方便而顯示之結構化學式，而係可包含異構物或混合物。因此，可能地，化合物於其分子中具有不對稱之碳原子，且光學活性物質及外消旋物存在。於本發明，有關於此等情況並無限制，且二情況皆被包含於本發明範圍內。再者，具有其間結晶之多晶現像存在之情況。此情況亦不受限， 且其可為單結晶型式或此等之混合物，且其除無水物亦可為水合物。
於本申請案之說明書，"下泌尿道徵侯群"一辭被作為與尿液收集機構異常及排尿機構異常有關之徵候之一般用辭。
於本申請案之說明書，"排尿功能不全"一辭被用以意指損及正常排尿之各種不同型式之"異常/不正常"，包含(1)"尿液體積不正常"，諸如，多尿、少尿，或尿閉，(2)"排尿頻率不正常"，諸如，增加排尿頻率或尿次減少，(3)"排尿困難"，(4)"無尿症"，(5)"尿失禁"，(6)"排尿狀況不正常"，諸如，遺尿症，(7)"排尿流量不正常"，諸如，減少之排尿流量，減少之排尿力量，間斷，或雙重排尿等。此外，"尿排功能障礙"一辭亦包含以下位概念型式特定之疾病，上述(1)至(7)所述之"異常/不正常"係以上位概念型式特定。例如，"排尿功能障礙"自然地包含下列疾病：神經病變性膀胱、神經功能性增加排尿頻率、不隱定性膀胱、與藉由慢性膀胱造成之膀胱刺激狀態有關之增加排尿頻率、與藉由慢性攝護腺炎造成之膀胱刺激狀態有關之增加排尿頻率、尿急、急迫性尿失禁、反射性尿失禁、應力性尿失禁，或溢漏性尿失禁、與藉由慢性膀胱炎造成之膀胱刺激狀態有關之尿失禁、與藉由慢性攝護腺炎造成之膀胱刺激狀態有關之尿失禁、夜尿症、心因性排尿困難、夜遺尿等。
於本申請案之說明書，"焦慮異常"一辭係用以意指，例如，廣泛性焦慮異常、恐慌症、畏懼症(例如，場所恐懼 症、對視恐懼症、單純恐懼症)、強迫症等。"情緒異常"一辭於此係用以意指憂鬱症(重鬱症)、躁鬱精神病(雙重情感性障礙)、精神抑鬱症(抑鬱性精神病)等。
包含於本發明之用於治療或預防下泌尿道徵候群之試劑(以上述化學式(I)表示)中之"5至7員之非芳香族碳環基"，"5至7員之非芳香族雜環基"，"6員之芳香族碳環基"，及"5或6員之芳香族雜環基"之每一者具有下列意義。
"5至7員之非芳香族碳環基"一辭係意指含有5至7個碳原子之非芳香族烴基。此一基之例子可包含環戊基、環己基，及環庚基。
"5至7員之非芳香族雜環基"一辭係意指含有1至4個雜原子之非芳香族之雜環基。此一基之較佳例子可包含吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、二噁烷基、哌啶-2-氧代基、二氫-[1,3]噁嗪-2-氧代基、[1,4]奧沙西泮(oxazepan)-5-氧代基、二氫-[1,3]噁嗪-2,4-二氧代基、5,6-二氫-1H-吡啶-2-氧代基、四氫吡喃-4-氧代基、2,3-二氫吡喃-4-氧代基、四氫吡喃-4-羥基、奧西泮-4-氧代基、1,3-噁唑烷-2-氧代基等。
"6員芳香族碳環基"一辭意指苯基。
“5或6員之芳香族雜環基”之較佳例子可為(1)含氮之雜芳香族基，諸如，吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基；(2)含硫之雜芳香族基，諸如，噻吩基；(3)含氧之雜芳香族基，諸如，呋喃基、噁螺旋[5,4]癸基；(4)含二或更多個雜原子之雜芳香族基，諸如，噻唑基、異噻唑基、噁 唑基、異噁唑，及二或更多個雜原子係選自氮原子、氧原子及硫原子者。
於化學式(I)，取代基A1、取代基A2、取代基A3、取代基A4、取代基B1、取代基B2、取代基B3、取代基B4、取代基B5、取代基B6，及取代基B7之每一者包含下列基。
取代基A1係由(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)a C3-C8環烷基，(8)a C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基1磺基，(13)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代，(14)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(16)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，及(17)C1-C6烷氧基亞胺基所組成。
取代基A2係由(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基組成。
取代基A3係由(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，及(5)C1-C6烷氧基C1-C6烷基組成。
取代基A4係由(1)氫原子及(2)C1-C6烷氧基組成。
取代基B1係由(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯 基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基，或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由二個附接至相同碳原子之C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基組成。
當上述之(19)或(20)所述之取代基被特別例示時，其係以下列化學式表示，例如：
取代基B2係由(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1-C6烷氧基，(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(7)藉由二個附接至相同碳原子之C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(8)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基組成。
取代基B3係由(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1-C6烷氧基，及(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基組成。
取代基B4係由(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，及(4)C1-C6烷氧基C1-C6烷基組成。
取代基B5係由(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(4)藉由二個附接至相同碳原子之C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(5)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基組成。
取代基B6係由(1)氫原子及(2)C1-C6烷基組成。
取代基B7係由(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，及(5)C1-C6烷氧基C1-C6烷基組成。
"鹵素原子"一辭意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。較佳係氟原子、氯原子，或溴原子。
"C1-C6烷基"一辭係意指含有1至6個碳原子之烷基。此一基之較佳例子包含線性或分枝之烷基，諸如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，1-甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2-乙基丙基，1-甲基-2-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-二甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2-乙基丁基，1,3-二甲基丁基，2-甲基戊基，或3-甲基戊基。
"C2-C6烯基"一辭意指含有2至6個碳原子之烯基。此一基之較佳例子包含線性或分枝之烯基，諸如，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，1-丁烯-3-基，2-丁烯-1-基，或2-丁烯-2-基。
"C2-C6炔基"一辭意指含有2至6個碳原子之炔基。此一基之較佳例子包含線性或分枝之炔基，諸如，乙炔基，1丙炔基，2-丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基。
"C3-C8環烷基"一辭意指含有3至8個碳原子之環狀烷基。此一基之較佳例子包含環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，及環辛基。
"C1-C6烷氧基"一辭意指含有1至6個碳原子之烷基，其中，氫原子係以氧原子取代。此一基之較佳例子包含甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，第二丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，第二戊氧基，第三戊氧基，正己氧基，異己氧基，1,2-二甲基丙氧基，2-乙基丙氧基，1-甲基-2-乙基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,1-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，己氧基等。
"C1-C6烷基硫基"一辭意指其中一氫原子係以硫原子取代之含有1至6個碳原子之烷基。此一基之較佳例子包含甲基硫基，乙基硫基，正丙基硫基，異丙基硫基，正丁基硫基，異丁基硫基，第三丁基硫基，正戊基硫基，異戊基硫基，新戊基硫基，正己基硫基，1-甲基丙基硫基等。
"C1-C6烷氧基羰基"一辭意指藉由使羰基與前述烷氧基接合而形成之基。此一基之較佳例子包含甲氧基羰基基，及乙氧基羰基。
"藉由二個附接至相同碳原子之C1-C3烷基而形成之 C5-C6環烷基"一辭意指環戊基或環己基。
"C1-C6烷醯基(C1-C6烷基羰基)"一辭意指其中一氫原子係以羰基取代之含有1至6個碳原子之烷基。此一基之較佳例子包含乙醯基，丙醯基，及丁醯基等。
"C1-C6烷基磺基"一辭意指其中一氫原子係以磺基取代之含有1至6個碳原子之烷基。此一基之較佳例子包含甲烷磺基，乙烷磺基等。
"可以C1-C6烷基取代之胺基"一辭意指附接至含有1至6個碳原子之烷基之胺基。此一基之較佳例子包含胺基，甲基胺基，乙基胺基，丙基胺基等。
"可以甲醯基取代之胺基"之例子包含胺基及甲醯基胺基。
"可以C1-C6烷醯基取代之胺基"一辭意指與含有1至6個碳原子之烷醯基附接之胺基。此一基之較佳例子包含乙醯基胺基，丙醯基胺基，丁醯基胺基等。
"可以C1-C6烷基磺基取代之胺基"一辭意指附接含有1至6個碳原子之烷基磺基之胺基。此一基之較佳例子包含胺基、甲烷磺基胺基、乙烷磺基胺基、正丙烷磺基胺基、正丁烷磺基胺基、N-甲基甲烷磺基胺基等。
“可以一或二個C1-C6烷基取代之氨基甲醯基”意指其中一或二個氫原子可以C1-C6烷基單或二取代之氨基甲醯基。此一基之較佳例子包含N-甲基氨基甲醯基、N,N-二甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N,N-二乙基氨基甲醯基等。
"C1-C6烷氧基亞胺基"一辭意指其中一氫原子係以C1-C6烷氧基取代之亞胺基。此一基之較佳例子包含甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基等。
其次，本發明之以化學式(I)表示之化合物將被描述。
以化學式(I)表示之化合物選擇性地與血清素1A受體接合，且對此受體具拮抗作用。其被用以治療或預防其間涉及血清素1A受體之疾病，諸如，下泌尿道徵候群。此一化合物之較佳例子可包含以化學式(I-a-1)表示之化合物、以化學式(I-a-2)表示之化合物、以化學式(I-a-3)表示之化合物、以化學式(I-a-4)表示之化合物、以化學式(I-c-1)表示之化合物、以化學式(I-c-2)表示之化合物、以化學式(I-d-1)表示之化合物、以化學式(I-d-2)表示之化合物、以化學式(I-e-1)表示之化合物、以化學式(I-e-2)表示之化合物、以化學式(I-f-1)表示之化合物、以化學式(I-f-2)表示之化合物、以化學式(I-f-3)表示之化合物、以化學式(I-f-4)表示之化合物、以化學式(I-g-1)表示之化合物、以化學式(I-g-2)表示之化合物、以化學式(I-h-1)表示之化合物、以化學式(I-h-2)表示之化合物、以化學式(I-h-3)表示之化合物、以化學式(I-h-4)表示之化合物、以化學式(I-i-1)表示之化合物，及以化學式(I-i-2)表示之化合物。
於此等化合物，當以化學式(I-a-1),(I-a-2),(I-a-3)，或(I-a-4)表示之化合物，其中於每一化學式中，R11a 及R12a 與和R11a 及R12a 附接之碳原子一起形成羰基，Xa 代表氧原子， R3 代表氫原子或甲基，R4a 及R5a 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(4)以二個附接至相同碳原子之C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(5)以二個附接至相同碳原子之C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起而形成之四氫吡喃基，R6 代表選自(1)氫原子及(2)C1-C6烷氧基所組成族群之取代基，且Na代表1與3之間之整數，之化合物或其藥理可接受鹽係更佳。
當以化學式(I-c-1)或(I-c-2)表示之化合物，其中於每一化學式中，R3 代表氫原子或甲基，R4d 及R5d 係選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，及(4)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，且R6 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)其中一氮原子可以C1-C6烷基取代之胺基，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，之化合物或其藥理可接受鹽係更佳。
當以化學式(I-d-1)或(I-d-2)表示之化合物，其中每一化學式中，R3 代表氫原子或甲基， Xe 及Ye 之每一者代表(1)氧原子，(2)甲撐基，(3)-CONR7e -(其中，R7e 代表(1)氫原子，或(2)C1-C6烷基)，(4)-NR7e CO-(其中，R7e 具有與上述相同之意義)，(5)-NR8e -(其中，R8e 代表(1)C1-C6烷基，或(2)C1-C6醯基)，或(6)單鍵，R4e 及R5e 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1-C6烷氧基，及(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，及R6 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)其中一氮原子可以C1-C6烷基取代之胺基，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，之化合物或其藥理可接受鹽係更佳。
當以化學式(I-e-1)或(I-e-2)表示之化合物，其中，每一化學式中，R3 代表氫原子或甲基，R6 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)其中一氮原子可以C1-C6烷基取代之胺基，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，R7f 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，及(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，及Xf 及Yf 之每一者代表選自下述所組成族群之取代基：(1)單鍵，(2)甲撐基，其可具有選自氫原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基C1-C6烷基所組成族群之取代基，及(3)羰基， 之化合物或其藥理可接受鹽係更佳。
當以化學式(I-f-1),(I-f-2)(I-f-3),(I-f-4),(I-g-1),(I-g-2),(I-h-1),(I-h-2),(I-h-3)，或(I-h-4)表示之化合物，其中，每一化學式中，R3 代表氫原子或甲基，R6 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)其中一氮原子可以C1-C6烷基取代之胺基，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，且R7g 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，及(5)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，之化合物或藥理可接受鹽係更佳。
當以化學式(I-i-1)或(I-i-2)表示之化合物，其中，每一化學式中，R3 代表氫原子或甲基，R9h ,R10h ，及R6 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)其中一氮原子可以C1-C6烷基取代之胺基，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，及Xh 及Yh 之每一者代表(1)次甲基或(2)氮原子，之化合物或藥理可接受鹽係更佳。
於此等化合物族群中，最佳之化合物係如下。於以化學式(I-b-1),(I-b-2),(I-b-3)，或(I-b-4)表示之化合物之情況中，其中於每一化學式中，R3 代表氫原子或甲基,R4 a 及R5 a 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子,(2)C1－C6烷基,(3)C1－C6烷氧基C1－C6烷基,(4)藉由二附接至相同碳原子之C1－C3烷基而形成之C5－C6環烷基,及(5)藉由附接至相同碳原子之二個C1－C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基,且R6 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子及(2)C1－C6烷氧基，之化合物或其藥理可接受鹽係最佳。於以化學式(I－f－1),(I－f－2),(I－f－3),(I－f－4),(I－g－1),(I－g－2),(I－h－1),(I－h－2),(I－h－3),或(I－h－4)表示之化合物之情況中，其中，於每一化學式,R3 代表氫原子或甲基,R6 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子及(2)C1－C6烷氧基,且R7 g 代表選自下述所組成族群之取代基：(1)氫原子及(2)C1－C6烷基，之化合物或其藥理可接受鹽係最佳。
特別地，選自下列族群之化合物或其藥理可接受鹽係較佳：1)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺,2)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺,3)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺,4)1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－氧代二氫化茚－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺,5)1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺, 6)1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基苯并唑噁－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺, 7)1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺,8)1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺,9)1－｛1－[2－（5－甲氧基－1－氧代二氫化茚－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺,及10)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,3－二氫苯并[1,4]戴奧辛－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺。其間，例如，1)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺,2)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺,及3)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺。
此等化合物或其藥理可接受鹽對5－HT1A受體具有良好之拮抗作用，且係作為用於治療或預防下泌尿道徵候群，且特別是有關於尿液儲存之徵候，之藥劑。
以化學式(I)表示之上述化合物之較佳實施例係如上所述。但是，本發明藥物之活性成份不受限於本說明書中所述之特定化合物。以化學式(I)表示之化合物之範圍內包含之所有實施例可被選擇至最大可能程度。
一種製造本發明之以化學式(I)表示之化合物之方法將於下描述。
以通式(I)表示之化合物： 其中，R1 , R2 , R3 ,及R6 具有如上所述般相同意義，係藉由，例如，如下所述之一般製造方法1至5合成。下述之"室溫"一辭係用以意指約15°C及30°C間之溫度。
[一般製造方法1]
其中，R( 1 ) 代表較低之烷基，諸如，甲基或乙基，較低之芳烷基，諸如，苯甲基等；R( 2 ) 代表氫原子、甲基等；X代表離去基，包含鹵素原子（氯原子、溴原子、碘原子等），磺氧基，諸如，甲烷磺氧基、對－甲苯磺氧，或三氟甲烷磺氧基等；R( 1 3 ) 代表甲基、乙基等，其可被水解；P( 1 ) 代表胺基之保護基，其可被去保護，諸如，苯甲基氧羰基、第三丁氧基羰基等；且R1 , R2 , R3 ,及R6 具有如上所述之相同意義。
相述之[一般製造方法1]係一種用於製造本發明之以化學式(I)表示之化合物之方法，其係使用化合物(1－1)作為原料，且進行範圍為[步驟1－1]至[步驟1－7]之數階段之步驟。
化合物(1－1)亦可自可購得之產物依據熟習此項技藝者已知之方法製造。此等已知方法之例子可包含：Coe, J. W.；Vetelino, M. G.；Bradlee, M. J.；Tetrahedron Lett., 37(34), 6045－6048(1996), Arai, E.；Tokuyama, H.；Linsell, M. S.；Fukuyama, T.；Tetrahedron Lett., 39(1), 71－74(1998), Tishler, A. N., Lanza, T. J.；Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986),及Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, P. 2362(1986)。
有關於化合物(1－2)及化合物(1－6)，可購得之產物可直接使用，或此等化合物可自可購得產物依據熟習此項技藝者所知之方法製造。化合物(1－9)及化合物(1－10)可自可購得產物依據熟習此項技藝者所知方法製造，或亦可藉由本發明實施列中之製造實施例所述之方法製造。
[步驟1－1]
此係藉由化合物(1－1)及化合物(1－2)之還原胺化反應獲得化合物(1－3)之步驟。
此反應可於與普遍用於羰基化合物及胺化合物之還原胺化反應相同之條件下實行。此步驟中之還原反應並不被特別限制。此一反應之例子可包含使用諸如硼烷或氫化硼錯合化合物之還原劑之還原胺化反應，及於氫氛圍下使用金屬催化劑之催化還原反應。
使用氫化硼錯合化合物之還原胺化反應之例子可為描述於諸如W. S. Emerson,有機反應(Organic Reactions), 4, 174(1948), C. F. Lane,合成(Synthesis), 135(1975), J. C. Ctowell與S. J. Pedegimas,合成(Synthesis), 127(1974), A. F. Abdel－Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff及R. D. Shah,有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry), 61, 3849(1996)之公告文獻之方法。
此間所用之氫化硼錯合化合物之例子可包含硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，及三乙醯氧基硼氫化鈉。
當氫化硼錯合化合物被作為還原劑時，溶劑未被特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至某一程度。此間所用溶劑之特別例子可包含甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、二氯甲烷，及1,2－二氯乙烷。當此反應於酸共存中實行時，較佳結果（諸如，改良產率）可破獲得。酸未被特別限制。此酸之較佳例子包含礦物酸（諸如，氫氯酸）、有機酸（諸如，乙酸），及路易士酸（諸如，氯化鋅、三氟化硼二乙基醚錯合物，或四異丙氧化鈦(IV)）。
相對於化合物(1－1)，化合物(1－2)係以0.8至2.5當量，且較佳係1至1.5當量，之比例使用。相對於化合物(1－1)，氫化硼錯合化合物係以1至3當量，且較佳係1至1.5當量，之比例使用。反應時間未受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5與12小時之間。
反應溫度未受特別限制。一般係－78°C與溶劑迴流溫度之間，且較佳係於冰上之溫度與室溫之間。
當催化還原反應於氫氛圍下實行時，使用之溶劑未被特別限制，只要其不會抑制此反應。溶劑之例子可包含甲醇、乙醇、四氫呋喃，及1,4－二噁烷。用於此反應之金屬催化劑之例子可包含鈀、氧化鉑，及瑞尼(Raney)鎳。反應時間未被特別限制。一般係1與48小時之間，且較佳係1與24小時之間。
反應條件未被特別限制。反應可於室溫與溶劑迴流反應間之溫度且於一般壓力與150大氣壓間之壓力實行，且較佳係於室溫與60℃間之溫度及一般壓力與5大氣壓間之壓力。
[步驟1－2]
此步驟係藉由化合物(1－3)與酸之閉環反應而獲得化合物(1－4)之方法。
此反應可於與，例如，Coe, J. W.；Vetelino, M. G.；Bradlee, M. J.；Tetrahedron Lett., 37(34), 6045－6048(1996), Arai, E.；Tokuyama, H.；Linsell, M. S.；Fukuyama, T.；Tetrahedron Lett., 39(1), 71－74(1998), Tishler, A. N., Lanza, T. J.；Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986),及Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull.,第34冊,第2362頁(1986)所述之相同反應條件下實行。
此反應所用之溶劑未被特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之例子可包含：水；由水及有機溶劑（諸如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4－二噁烷、苯，或甲苯）組成之混合溶劑；及有機溶劑（諸如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4－二噁烷、苯，或甲苯）。本發明可藉由使1當量與過量間之比例之適當酸作用於上述溶劑中之上述化合物而實行。此間所用之酸之例子可包含乙酸、氯化氫、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、對－甲苯磺酸、對－甲苯磺酸－吡啶鹽，及樟腦磺酸。
反應時間未被特別限制。一般係1與24小時，且較佳係1與4小時之。
反應溫度一般係冰上溫度及溶劑迴流溫度之間。需注意[步驟1－1]及[步驟1－2]亦可藉由未隔離化合物(1－3)之單鍋式反應實行。
[步驟1－3]
此係藉由化合物(1－4)之鹼性水解反應獲得化合物(1－5)之步驟。
此反應可於與，例如，Matassa, V. G.；Brown, F. J.；Bernstein, P. R.；Shapiro, H. S.；Maduskuie, T. P. J.；Cronk, L. A.；Vacek, E. P.；Yee, Y. K.；Snyder, D. W.；Krell, R. D.；Lerman, C. L.；Maloney, J. J.；J. Med. Chem., 33(9), 2621－2629(1990)所述之相同反應條件下實行。
特別地，例如，諸如氫氧化鈉之鹼被添加至含有化合物(1－4)之溶液。然後，混合物被攪拌數小時至1天。其後，形成之混合物以諸如檸檬酸之酸處理以便獲得化合物(1－5)。
本反應所用之溶劑未被特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之例子可包含甲醇、乙醇、2－丙醇、四氫呋喃，及1,4－二噁烷。此間所用之鹼未被特別限制。此一鹼之較佳例子可包含氫氧化鈉、氫氧化鉀，及氫氧化鋰。所用鹼之量相對於化合物(1－4)係1當量及過量之間，且較佳係1與20當量之間。
反應時間未被特別限制。一般係1及24小時之間，且較佳係1及6小時之間。
反應溫度未被特別限制。一般係室溫及溶劑迴流溫度之間。
當酯係苯甲基酯或烯丙基酯時，羧酸可於與一般用於羧酸化合物之保護基之去保護作用所用者相同條件下獲得（其係於諸如T. W. Green及P. G. M. Wuts,“有機化學之保護基，第二版”("Protective groups in Organic Chemistry, Second Edition"), John Wiley & Sons(1991), 248－251頁）之公告文獻所述之條件）。
[步驟1－4]
此係藉由以縮合劑使化合物(1－5)及化合物(1－6)縮合獲得化合物(1－7)之步驟。
化合物(1－5)及(1－6)與縮合劑之縮合反應可於與下列公告文獻中所述之普遍使用之條件相同之條件下實行。此等已知方法包含Rosowsky, A.；Forsch, R. A.；Moran, R. G.；Freisheim, J. H.；J. Med. Chem.,34(1), 227－234(1991), Brzostwska, M.；Brossi, A.；Flippen－Anderson, J. L.；Heterocycles, 32(10), 1969－1972(1991), Romero, D. L.；Morge, R. A.；Biles, C.；Berrios－Pena, N.；May, P. D.；Palmer, J. R.；Johnson, P.D.；Smith, H. W.；Busso, M.；Tan, C.－K.；Voorman, R. L.；Reusser, F.；Althaus, I. W.；Downey, K. M.；So, A. G.；Resnick, L.；Tarpley, W. G.,Aristoff, P. A.；J. Med. Chem., 37(7), 999－1014(1994)。
化合物(1－6)可為游離型式或鹽。
用於此反應之溶劑未被特別限制，只要其不會抑制此反應。此一溶劑之例子可包含四氫呋喃、1,4－二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、N,N－二甲基甲醯胺、甲苯，及二甲苯。縮合劑之例子可包含CDI（N,N'－羰基二咪唑）、Bop（1H－1,2,3－苯并三唑－1－基氧（三（二甲基胺基））鏻六氟磷酸鹽）、WSC（1－乙基－3－（3－二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氯化氫）、DCC（N,N－二環己基碳二醯亞胺），及二乙基磷氰化物。相對於化合物(1－5)，化合物(1－6)係以1當量與過量間之比例使用。此外，需要時，諸如三乙基胺之有機鹼亦可以1當量與過量間之比例添加。
反應時間未被特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
反應溫度未被特別限制，且係依所用原料、所用溶劑等而不同。較佳係冰上溫度及溶劑迴流溫度之間。
再者，化合物(1－7)亦可自化合物(1－5)及化合物(1－6)且依據如下(1)及(2)所述之另類方法製造。
另類方法(1)
化合物(1－5)被轉化成混合之酸酐。然後，混合之酸酐與化合物(1－6)反應以獲得化合物(1－7)。此一混合之酸酐可藉由熟習此項技藝者所知之方法合成。例如，化合物(1－5)與氯甲酸酯（諸如，氯甲酸乙酯）於諸如三乙基胺之鹼存在中反應。此一氯甲酸酯及鹼係以相對於化合物(1－5)為1及2當量間之比例使用。反應溫度係－30°C及室溫之間，且較佳係－20°C及室溫之間。
使混合酸酐及化合物(1－6)縮合之步驟係，例如，藉由使混合酸酐與化合物(1－6)於諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中反應而實行。相對於混合之酸酐，化合物(1－6)係以1當量及過量間之比例使用。
反應時間未被特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及12小時之間。
反應溫度係－20°C及50°C之間，且較佳係－20°C及室溫之間。
另類方法(2)
化合物(1－5)被轉化成活化酯。然後，活化酯與化合物(1－6)反應，以便獲得化合物(1－7)。獲得此一活化酯之步驟可藉由使化合物（1－5與活化酯合成試劑於諸如1,4－二噁烷、四氫呋喃或N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中且於諸如DCC之縮合劑存在中反應而實行。N－羥基琥珀醯亞胺係此一活化酯合成試劑之一例子。相對於化合物(1－5)，此一活化酯合成試劑及縮合劑係以1及1.5當量間之比例使用。反應時間未被特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
反應溫度係－20°C及50°C之間，且較佳係－20°C及室溫之間。
使活化酯與化合物(1－6)縮合之步驟係藉由使活化酯與化合物(1－6)於諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中反應而實行。相較於活化酯，化合物(1－6)係以1當量與過量間之比例使用。
反應時間未被特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
反應溫度係－20°C及50°C之間，且較佳係－20°C及室溫之間。
[步驟1－4']
此係藉由使化合物(1－4)及化合物(1－6)縮合而獲得化合物(1－7)之步驟。
此縮合反應可於與用於酯化合物及胺化合物之縮合反應普遍使用者相同條件下實行。已知方法包含Dodd, J.H.；Guan, J.；Schwender, C. F.；Synth. Commun., 23(7), 1003－1008(1993), Sim, T. B.；Yoon, N. M.；及Synlett,(10), 827－828(1994)。所用之胺化合物(1－6)可為游離型式或鹽。
此反應所用之溶劑未被特別限制，只要其不會抑制此反應。此一溶劑之例子可包含甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、四氫呋喃、1,4－二噁烷、甲苯、二甲苯，及乙酸。此外，亦可使用胺化合物(1－6)作為溶劑。相對於化合物(1－4)，化合物(1－6)係以1當量及過量間之比例使用。
反應時間未被特別限制。一般係1及48小時之間，且較佳係1及24小時之間。
反應溫度未被限制限制，且係依所用原料、所用溶劑等而不同。較佳係室溫及溶劑迴流溫度之間。
再者，於此反應中，酸（諸如，對－甲苯磺酸或樟腦磺酸）、路易士酸（諸如，三甲基鋁），或鹼（諸如，氫化鈉）可被添加至此反應，藉此，獲得良好結果，諸如，降低反應時間或改良產率。再者，充分關閉之隔熱容器（諸如，高壓釜）可用以使反應混合物加熱至100°C及250°C間之高溫，藉此獲得良好結果，諸如，降低反應時間。
[步驟1－5]
此係藉由使化合物(1－7)之二級胺之保護基去保護而獲得化合物(1－8)之步驟。
去保護反應可於與用於使胺基化合物之保護基去保護所普遍使用之相同條件下實行。此等條件係描述於諸如T. W. Green及P. G. M. Wuts,“有機化學保護基，第二版”(“Protective groups in Organic Chemistry, Second Edition”), John Wiley & Sons(1991), 309－405頁之公告文獻。當化合物(1－7)之胺基藉由，例如，苯甲基氧羰基保護時，此保護基係藉由於諸如醇之溶劑中使用於碳上之鈀作為催化劑使化合物(1－7)進行氫解反應而去保護，以獲得化合物(1－8)。
[步驟1－6]
此係藉由化合物(1－8)及化合物(1－9)之還原胺化反應獲得以通式(I)表示之化合物之步驟。
於此步驟，化合物(1－8)及化合物(1－9)係作為原料，且上述製造方法所述之方法（[步驟1－1]）被應用，以便合成以通式(I)表示之化合物。此外，可購得之產物可直接作為化合物(1－9)，或上述化合物亦可自可購得產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，亦可藉由於本實施例中之製造實施例，或於[一般製造方法A, B, C, D,或E]段落所述之方法製造。再者，所用之化合物(1－8)可為游離型式或鹽。
[步驟1－7]
此係藉由化合物(1－8)及化合物(1－10)之親核取代反應獲得以通式(I)表示之化合物之步驟。
此親核取代反應可於與用於二級胺與鹼素化合物之反應所普遍使用之相同條件下實行（例如，Hirai, Y.；Terada, T.；Okaji, Y.；Yamazaki, T.；Tetrahedron Lett., 31(33), 4755－4758(1990)所述之條件等）。此外，可購得產物可直接作為化合物(1－10)，或上述化合物亦可自可購得產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，亦可藉由此實施例之製造實施例，或[一般製造方法E]段落所述方法製造。再者，所用之化合物(1－8)可為游離型式或鹽。
此反應所用之溶劑未被特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之較佳例子可包含甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N,N－二甲基甲醯胺，及二甲基亞碸。相較於化合物(1－8)，化合物(1－10)係以1及10當量間，且較佳係1及5當量間，之比例使用。
反應時間未被特別限制。一般係1及72小時之間，且較佳係1及48小時之間。
反應溫度一般係室溫及溶劑迴流溫度之間，且較佳係室溫及100°C之間。
再者，添加鹼可提供良好結果，諸如，改良產率。所用之鹼未被特別限制，只要其不會抑制此反應。此一鹼之較佳例子可包含碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、重氮雙環十一碳烯、氫化鈉、氫化鉀、甲氧化鈉、甲氧化鉀、第三丁氧化鉀、三乙基胺，及二異丙基乙基胺。
以通式(I)表示之化合物亦可藉由下列[一般製造方法1']製造。
[一般製造方法1']
其中，R( 2 ) , R1 , R2 , R6 ,及P( 1 ) 具有與上述相同之意義；且X代表離去基，諸如，鹵素原子（氯原子、溴原子、碘原子等），或磺氧基（諸如，甲烷磺氧基、對－甲苯磺氧基，或三氟甲烷磺氧基）。
上述[一般製造方法1']係製造本發明之以通式(I)表示之化合物之方法，其包含範圍係[步驟1'－1]至[步驟1'－9]之多階段步驟。
可購得之產物可直接作為化合物(1'－1)，或此化合物可自可購得產物依據熟習此項技藝者所知之方法製造。此外，可購得產物可直接作為化合物(1－2)及化合物(1－6)，或此等化合物可自可購得產物依據熟習此項技藝者所知方法製造。
[步驟1'－1]
此係藉由使用化合物(1'－1)及化合物(1－6)作為原料且應用前述製造方法所述方法（[步驟1－4]）合成化合物(1’－2)之步驟。
[步驟1'－2]至[步驟1'－4]
此係自化合物(1’－2)藉由熟習此項技藝者所知之各種反應之結合使用製造(1'－6)之步驟。
此一已知方法之例子可包含：Coe, J. W.；Vetelino, M. G.；Bradlee, M. J.；Tetrahedron Lett., 37(34), 6045－6048(1996), Arai, E.；Tokuyama, H.；Linsell, M. S.；Fukuyama, T.；Tetrahedron Lett., 39(1), 71－74(1998), Tishler, A. N., Lanza, T. J.；Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986),及Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull.,第34冊,第2362頁(1986)。
特別地，(1'－6)可藉由實施範圍為[步驟1'－2]至[Step 1'－4]之步驟製造。不用說，製造化合物(1'－6)之方法不受限於此等步驟。化合物(1'－6)亦可藉由前述公告文獻中所述之方法製造。
[步驟1'－2]
此係自化合物(1’－2)及化合物(1’－3)獲得化合物(1'－4)之步驟。
自化合物(1’－2)之硝基甲苯衍生物製造化合物(1’－4)之烯胺衍生物之方法係熟習此項技藝者所知之合成方法。此反應可於與，例如，Coe, J. W.；Vetelino, M. G.；Bradlee, M. J.；Tetrahedron Lett., 37(34), 6045－6048(1996)所述之相同條件下實行。
[步驟1'－3]
此係自化合物(1’－4)獲得化合物(1'－5)之步驟。
自化合物(1’－4)之烯胺衍生物製造化合物(1’－5)之縮醛衍生物之方法係熟習此項技藝者所知之合成方法。此反應可於與Coe, J. W.；Vetelino, M. G.；Bradlee, M. J.；Tetrahedron Lett., 37(34), 6045－6048(1996)等所述之相同條件下實行。
[步驟1'－4]
此係自化合物(1’－5)獲得化合物(1'－6)之步驟。
藉由使化合物(1’－5)之硝基化合物還原而合成化合物(1’－6)之苯胺化合物之方法係熟習此項技藝者所知之合成方法。此一方法之例子可為藉由使用貴金屬催化劑（諸如，瑞尼鎳、鈀、釕或銠）藉由催化氫化反應之還原反應。於此情況，使用鈀或氫氧化鈀之手段係較佳。另外，於中性條件下使用鐵之還原反應（其間，氯化銨被使用）亦係較佳。
[步驟1'－5]
此係藉由使用化合物(1'－6)及化合物(1－2)作為原料且應用上述製造方法所述之方法（[步驟1－1]）合成化合物(1'－7)之步驟。
[步驟1'－6]
此係藉由使用化合物(1'－7)作為原料且應用如上製造方法所述之方法（[步驟1－2]）合成化合物(1－7)之步驟。
[步驟1'－7]
此係藉由使用化合物(1－7)作為原料且應用如上製造方法所述之方法（[步驟1－5]）合成化合物(1－8)之步驟。
[步驟1'－8]
此係藉由使用化合物(1－8)及化合物(1－9)作為原料且應用如上製造方法所述方法（[步驟1－6]）合成以通式(I)表示之化合物之步驟。
[步驟1'－9]
此係藉由使用化合物(1－8)及化合物(1－10)作為原料且應用如上製造方法所述方法（[步驟1－7]）合成通式(I)表示之化合物之步驟。
[一般製造方法2]
其中，R( 2 ) 具有如上所述之相同意義；且R( 9 ) 代表C6 H(R1 )(R2 )(R6 )(OMe)－(CH2 )2 －。
化合物(1－1)可自可購得產物依據熟習此項技藝者所知方法製造。此一方法之例子可包含：Coe, J. W.；Vetelino, M. G.；Bradlee, M. J.；Tetrahedron Lett., 37(34), 6045－6048(1996), Arai, E.；Tokuyama, H.；Linsell, M. S.；Fukuyama, T.；Tetrahedron Lett., 39(1), 71－74(1998), Tishler, A. N., Lanza, T. J.；Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986),及Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull.,第34冊,第2362頁(1986)。
此外，可購得之產物可直接作為化合物(2－1)，或上述化合物亦可自可購得產物藉由熟習此項技藝者所知方法製造。再者，其亦可藉由[一般製造方法F]段落所述之方法製造。
[步驟2－1]
此係藉由依據上述製造方法所述方法（[步驟1－1]）使化合物(1－1)及化合物(2－1)進行還原胺化反應而合成化合物(2－2)之步驟。
[步驟2－2]
此係藉由使用化合物(2－2)作為原料且應用上述製造方法所述方法（[步驟1－2]）合成化合物(2－3)之步驟。
[步驟2－3]
此係藉由使用化合物(2－3)作為原料且應用如上製造方法所述方法（[步驟1－3]）合成化合物(2－4)之步驟。
[步驟2－4]
此係藉由使用化合物(2－4)作為原料且應用如上製造方法所述方法（[步驟1－4]）合成以通式(I)表示之化合物之步驟。可購得之產物可直接作為化合物(1－6)，或上述化合物亦可自可購得之產物依據熟習此項技藝者所知之方法製造。
[步驟2－5]
此係藉由使用化合物(2－3)作為原料且應用如上所述製造方法之方法（[步驟1－4']）合成以通式(I)表示之化合物之步驟。
以通式(I)表示之化合物亦可藉由下列[一般製造方法2']製造。
[一般製造方法2']
其中，R( 2 ) , R( 9 ) ,及R( 1 3 ) 具有與如上所述相同之意義。
此係製造本發明之藉由通式(I)表示之化合物之步驟，其係使用化合物(1'－6)作為原料且實施[步驟2'－1]及[步驟2'－2]。化合物(1'－6)可自可購得產物依據熟習此項技藝者所知方法製造。化合物(2－1)可自可購得產物依據熟習此項技藝者所知方法製造。再者，其亦可藉由於[一般製造方法F]（其將於後描述）所述方法製造。
[步驟2'－1]
此係藉由使用化合物(1'－6)及化合物(2－1)作為原料且應用如上製造方法所述之方法（步驟1－1）合成化合物(2'－1)之步驟。
[步驟2'－2]
此係藉由使用化合物(2'－1)作為原料且應用如上製造方法所述之方法（[步驟1－2]）合成以通式(I)表示之化合物之步驟。
[一般製造方法3]
其中，R( 2 ) 及R( 9 ) 具有與如上所述相同之意義；Z代表OR( 1 ) （其中，R( 1 ) 具有與如上所述相同之意義）或R( 2 ) HN。
[步驟3－1]
化合物(3－2)可藉由使用化合物(3－1)及化合物(2－1)作為原料且應用上述製造方法所述之方法（[步驟1－1]）合成。
[步驟3－2]
此係藉由化合物(3－2)之環化反應獲得化合物(3－3)之步驟。藉由乙炔化合物(3－2)之環化反應合成吲哚之方法係熟習此項技藝者已知。此反應可於與於，例如，Fujiwara Junya, Fukutani Yoshimi, Sano Hiromi, Maruoka Keiji, Yamamoto Hisashi, J. Am. Chem. Soc., mol. 105, P. 7177(1983)；及zquerra, J.；Pedregal, C.；Lamas, C.；Barluenga, J.；Perez, M.；Garcia－Martin, M. A.；Gonzalez, J. M.；J. Org. Chem., 61(17), 5804－5812(1996)所述之相同條件下實行。
[步驟3－3]
此係藉由使用化合物(3－3)且應用如上所述方法之方法（[步驟2－3]）合成化合物(3－4)之步驟。但是，於其間化合物(3－3)已具有適當取代基之情況，此步驟可被省略。
[步驟3－4]
此係藉由使用化合物(3－4)作為原料且應用如上製造方法所述之方法（[步驟1－4]）合成以通式(I)表示之化合物之步驟。但是，於其間化合物(3－3)已具有適當取代基之情況，此步驟可被省略。一般製造方法中使用之化合物(3－1)可藉由[一般製造方法G]合成。
[一般製造方法4]
其中，R( 1 ) , R( 2 ) , R( 9 ) ,及X具有與上述相同之意義；且D代表羧基或能被改質成羧基之基。化合物(4－1)可藉由熟習此項技藝者所知方法製造。此化合物可於與，例如，Quallich, G. J.；Morrissey, P. M.；Synthesis,(1), 51－53(1993), Urban, F. J.；Breitenbach, R.；Gonyaw, D.；Synth. Commun., 26(8), 1629－1638(1996), Zhu, J.；Beugelmans, R.；Bourdent, S.；Chastanet, J.；Roussi, G.；J. Org. Chem., 60(20), 6389－6396(1995)所述之相同條件下合成。
[步驟4－1]
此係藉由使硝基化合物(4－1)接受還原反應而獲得胺基化合物(4－2)之步驟。硝基之還原反應係熟習此項技藝者已知之反應。此一反應之例子可為使用貴金屬催化劑（諸如，瑞尼鎳、鈀、氫氧化鈀、釕、銠或鉑）之催化氫化反應。另一例子可為於中性或酸性條件下使用鐵、錫或鋅之手段。
[步驟4－2]
此係藉由使用化合物(4－2)作為原料且應用如上製造方法所述之方法（[步驟1－1]）合成化合物(4－3)之步驟。
[步驟4－3]
此係藉由化合物(4－3)之鹵化反應獲得化合物(4－4)之步驟。此反應可於與，例如，Chan, F.；Magnus, P.；Mciver, E. G.；Tetrahedron Lett., 41(6), 835－838(2000)., Owa, T.；Okauchi, T.；Yoshimatsu, K.；Sugi, N.；Ozawa, Y.；Nagasu, T.；Koyanagi, N.；Okabe, T.；Kitoh, K.；Yoshino, H.；Bioorg. Med. Chem. Lett., 10(11), 1223－1226(2000)., Kubo. A., Nakai. T., Synthesis, 365(1980)所述之相同條件下實行。
特別地，例如，含有化合物(4－3)之溶液與氧氯化磷等一起加熱，以便獲得化合物(4－4)。
用於此反應之溶劑不被特別限制，只要其不抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之較佳例子可包含乙腈及甲苯。此外，氧氯化磷亦可被作為溶劑。相對於原料，此氧氯化磷係以1當量及過量間之比例使用。
反應溫度一般係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間，且更佳係室溫與溶劑迴流溫度之間。
反應時間未被特別限制。一般係0.2及48小時之間，且較佳係0.2及24小時之間。
再者，具有其間諸如改良產率之良好結果可藉由添加鹼而獲得之情況。此間之鹼不受特別限制，只要其不會抑制此反應。此一鹼之較佳例子可包含三乙基胺、吡啶，及二異丙基乙基胺。
[步驟4－4]
此係藉由化合物(4－4)之去鹵化反應獲得化合物(4－5)之步驟。
此反應可於用於已知之芳香族環去鹵化反應之相同條件下實行。此反應可於，例如，Candiani, I.；Debernardinis, S.；Cabri, W.；Marchi, M.；Bedeschi, A.；Penco, S.；Synlett, (4), 269－270(1993)., Tanaka, A.；Ito, K.；Nishino, S.；Motoyama, Y.；Takasugi, H.；Chem. Pharm. Bull., 42(3), 560－569(1994)所述之相同條件下實行。
特別地，化合物(4－5)可藉由於金屬催化劑存在中使含有化合物(4－4)之溶液進行氫化反應而獲得。
用於氫氛圍中之催化還原反應之溶劑不被特別限制，只要其不抑制此反應。此一溶劑之例子可包含甲醇、乙醇、四氫呋喃，及1,4－二噁烷。用於此反應之金屬催化劑之例子可包含鈀．氧化鉑，及瑞尼鎳。反應條件不被特別限制。
反應可於室溫與溶劑迴流溫度間之溫度且於一般壓力及150大氣壓間之壓力進行，且較佳係於室溫與60°C間之溫度及一般壓力及5大氣壓間之壓力。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
[步驟4－5]
此係藉由化合物(4－5)之取代基D之轉化反應獲得以通式(I)表示之化合物之步驟。
使化合物(4－5)轉化成以通式(I)表示之化合物可藉由熟習此項技藝者所知之一般方法進行。當取代基D係，例如，烷氧基羰基時，以通式(I)表示之化合物可藉由應用[步驟1－3]及[步驟1－4]或[步驟1－4']所述之方法合成。
[一般製造方法5]
其中，R( 2 ) 及R( 9 ) 具有如上所述之相同意義；且R'( 2 ) 及R'( 9 ) 個別代表R( 2 ) 及R( 9 ) ,其被適當改質。
[一般製造方法5]係一種自以通式(I)表示之化合物作為原料製造以通式(I)’表示之化合物之方法。（以通式(I)’表示之化合物被包含於以通式(I)表示之化合物內）。
以通式(I)表示之化合物可藉由上述[一般製造方法1]等製造。
[步驟5－1]
此係藉由改質以通式(I)表示之化合物中之R( 2 ) 或R( 9 ) 而獲得以通式(I)’表示之化合物之步驟。
R( 2 ) 及R( 9 ) 之改質可藉由實施熟習此項技藝者所知之各種不同反應或藉由混合使用各種不同反應而實行。此外，以通式(I)’表示之化合物亦可藉由此等實施例中之製造實施例所述之方法製造。
其次，一種製造用於本申請案之發明之主要原料化合物之方法將被描述。首先，[一般製造方法1]及[一般製造方法1']所用之化合物(1－9)將被描述。化合物[1－9]可藉由[一般製造方法A]至[一般製造方法E]及[一般製造方法H]製造。藉由此等製造方法製造之最後化合物有時可以不同化學式表示以解釋每一步驟。但是，所有此等化合物係相對應於化合物(1－9)。
[一般製造方法A]（化合物(1－9)之合成方法）
其中，A環代表(1)藉由苯環及5至7員之非芳香族碳環基之縮合反應而形成之雙環基，(2)藉由苯環及5至7員非芳香族雜環基之縮合反應而形成之雙環基，(3)藉由苯環及6員芳香族碳環基之縮合反應而形成之雙環基，(4)藉由苯環及5或6員之芳香族雜環基之縮合反應而形成之雙環基，或苯環能被轉化成上述之(1)至(4)；R(4) ,R(5) ，及R(6) 之每一者代表適當合成改質所需之取代基，諸如，C1-C6烷醯基、可以TBDMS基等保護之羥基甲基，或可以C1-C6烷氧基羰基取代之C1-C6烷氧基，與選自下列取代基B1之取代基，且R'(4) ,R"(4) ,R'(5) ,R"(5) ,R'(6) ,R"(6) 表示藉由適當改質R(4) ,R(5) ，及R(6) 而形成者，其中，R(4) ,R(5) ,R(6) ,R'(4) ,R'(5) ,R'(6) ,R"(4) ,R"(5) ，及R"(6) 之每一者代表存在於A環上之取代基；且L(1) 係離去基且代表鹵素原子(氯原子‧溴原子，或碘原子)，或磺氧基(諸如，甲烷磺氧基、對-甲苯磺氧，或三氟甲烷磺氧基)，取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，上述C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，上述C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，上述胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，上述氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及上述碳原子一起形成之四氫吡喃基。
可購得之產物可直接作為化合物(a-1)，或上述化合物亦可自可購得產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，亦可藉由此等實施例之製造實施例製造。
[步驟A－1]
此係藉由化合物(a－1)與化合物(a－2)之烯丙基化反應獲得化合物(a－3)之步驟。
此反應可於與烯丙基鹵化物與酚衍生物（包含雜環）之烯丙基化反應所用者相同之條件下實行（其係描述於，例如，Nichols, D. E.；Snyder, S. E.；Oberlender, R.；Johnson, M. P.；Huang, X.；J. Med. Chem., 34(1), 276－281(1991), Sato, H.；Dan, T.；Onuma, E.；Tanaka, H.；Aoki, B.；Koga, H.；Chem. Pharm. Bull., 39(7), 1760－1772(1991)之條件）。
特別地，鹼可與含有化合物(a－1)之溶液反應以獲得苯氧基化合物，然後，此苯氧基化合物與化合物(a－2)反應，以獲得化合物(a－3)。
此反應可藉由使適當之鹼與上述化合物以相對於此化合物為1當量與過量間之比例且於有機溶劑（丙酮、2－丁酮、乙腈、N,N－二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、苯或甲苯，或其等之混合溶劑）中反應而實行。此間使用之鹼之例子可包含碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、重氮雙環十一碳烯、氫化鈉、氫化鉀、甲氧化鈉、甲氧化鉀，及第三丁氧化鉀。相對於化合物(a－1)，化合物(a－2)係以1及3當量間之比例使用，且較佳係1及1.7當量之間。
反應時間未被特別限制。一般係1及48小時之間，且較佳係1及24小時之間。
反應溫度一般係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間。
可為其間較佳結果（諸如，改良產率或降低反應時間）可藉由銨鹽（諸如，四正丁基銨化氯、四正丁基銨化溴，或四正丁基銨化碘）之共同存在而獲得之情況。
[步驟A－2]
此係藉由使化合物(a－3)接受Claisen重排反應而獲得化合物(a－4)之步驟。
此步驟可於與，例如，Nichols, D. E.；Snyder, S. E.；Oberlender, R.；Johnson, M. P.；Huang, X.；J. Med. Chem., 34(1), 276－281(1991), Sato, H.；Dan, T.；Onuma, E.；Tanaka, H.；Aoki, B.；Koga, H.；Chem. Pharm. Bull., 39(7), 1760－1772(1991)所述之相同條件下實行。
特別地，例如，含有化合物(a－3)之溶液被加熱，以獲得化合物(a－4)。
此反應可於缺乏溶劑，或於諸如N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、N－甲基吡咯烷酮或二氯苯之溶劑中實行。
反應溫度一般係100°C及溶劑迴流溫度之間，且更佳係160°C及210°C之間。
此反應較佳係於氮或氬氛圍中實行。可具有其間較佳結果（諸如，降低反應時間或改良產率）可藉由使用微波反應器實施此反應而獲得之情況。
此外，可具有位置異構物於此反應中合成之情況（Claisen重排），即使其係依原料型式而定。當烯丙氧基被定義於位置1時，藉由使烯丙基轉移至位置2, 4或6而形成之化合物亦可被包含於本發明範圍內。
[步驟A－3]
此係藉由化合物(a－4)及化合物(a－5)之甲基化反應獲得化合物(a－6)之步驟。
此反應可於與酚衍生物（包含雜環）與甲基鹵化物或二甲基硫酸鹽之烷基化反應（甲基化反應）所用之相同條件下實行（其係描述於，例如，Chilin, A.；Rodighiero, P.；Pastorini, G.；Guitto, A.；J. Org. Chem., 56(3), 980－983(1991), Dike, S. Y.；Merchant, J. R.；Sapre, N. Y.；Tetrahedron, 47(26), 4775－4786(1991)之條件）。
特別地，鹼能與含有化合物(a－4)之溶液反應而獲得苯氧化物，然後，此苯氧化物與化合物(a－5)反應，以便獲得化合物(a－6)。
此反應可藉由使適當之鹼與上述化合物以相對於此化合物為1當量及過量間之比例與上述化合物於有機溶劑（諸如，丙酮、2－丁酮、乙腈、N,N－二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、苯，或甲苯，或其等之混合溶劑）中反應而實行。此間使用之鹼之例子可包含碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、重氮雙環十一碳烯、氫化鈉、氫化鉀、甲氧化鈉、甲氧化鉀，及第三丁氧化鉀。
甲基化試劑之例子可包含碘化甲烷、溴化甲烷、氯化甲烷，及二甲基硫酸鹽。
相對於化合物(a－4)，化合物(a－5)係以1及5當量間之比例使用，且較佳係1及3當量之間。反應時間未被特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
反應溫度一般係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間。
可具有其間較佳結果（諸如，改良產率或降低反應時間）可藉由銨鹽（諸如，四正丁基銨化氯、四正丁基銨化溴，或四正丁基銨化碘）之共同存在而獲得之情況。
此外，化合物(a－6)可自化合物(a－4)且藉由下列另類方法製造。
另類方法
例如，於含有化合物(a－4)之溶液，重氮甲烷、三甲基矽烷基重氮甲烷等係以1當量及過量間之比例添加，以便完成反應，藉此，獲得化合物(a－6)。反應溶劑之例子可包含醚及甲醇。反應溫度一般係於冰上之溫度及室溫之間。此方法係熟習此項技藝者已知。此反應可於與，例如，White, J. D.；Butlin, R. J.；Hahn, H.－G.；Johnson, A. T.；J. Am. Chem. Soc., 112(23), 8595－8596(1990)所述之相同條件下實行。
[步驟A－4]
此係藉由化合物(a－6)之烯丙基部份之烯烴氧化裂解而獲得化合物(1－9)之步驟。
此反應可於與一般用於自烯烴獲得醛之氧化裂解反應之相同條件下實行。此反應所用之氧化裂解反應不被特別限制。涉及臭氧氧化反應、使用四氫化鋨（其中，氧化劑可被混合使用）、使用K2 OsO4 （其中，氧化劑可被混合使用）、使用鉻酸或電極氧化反應之氧化裂解反應可為此一氧化裂解反應之例子。
相對於化合物(a－6)，氧化劑係以催化量（0.01當量）及過量間之比例使用。相對於上述氧化劑，被混合使用之氧化劑係以1當量及過量間之比例使用。
涉及臭氧氧化反應之氧化裂解反應之例子可包含，例如，Jagadeesh, S. G.；Krupadanam, G. L. D.；Srimannarayana, G.；Synth. Commun., 31(10), 1547－1557(2001), Cannon, J. G.；Roufos, I.；J. Heterocycl. Chem., 27(7), 2093－2095(1990)所述之方法。
於涉及烯烴之臭氧氧化反應之氧化裂解反應，特別地，例如，含有數百分率之臭氧（以臭氧產生器製造）之氧含被施用至含有化合物(a－6)之溶液，然後，產生之臭氧化物（當甲醇作為溶劑時係過氧化氫）未被隔離地以還原劑處理，以便獲得化合物(1－9)。
此反應使用之溶劑不被特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。較佳例子可包含二氯甲烷、乙酸乙酯，及甲醇。反應溫度一般係－100°C及室溫之間，且更佳係－78°C及室溫之間。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
於以還原劑處理時，於前述氧化裂解反應中普遍使用之反應條件下使用之還原劑可被使用。此一還原劑之特別例子可包含鋅－乙酸、三苯基膦、三乙基亞磷鹽、催化氫化反應，及二甲基硫化物。
此外，Lai, G.；Anderson, W. K.；Tetrahedron Lett., 34(43), 6849－6852(1993)所述之方法係使用四氫化鋨（其中，氧化劑可混合使用）、K2 OsO4 （其中，氧化劑可混合使用）、AD－混合－α(β)等之氧化裂解反應之例子。
使用四氧化鋨等之烯烴氧化裂解反應可於與普遍使用之反應條件（例如，前述公告文獻所述之條件）相同之條件下實行。
混合使用之氧化劑不被特別限制。此一氧化劑之例子可為過碘酸鈉。
此間使用之溶劑可為由水及有機溶劑（諸如，醚、四氫呋喃、1,4－二噁烷，或丙酮）所組成之混合溶劑。反應溫度一般係於冰上之溫度及室溫之間。
使用四氫化鋨之氧化裂解反應亦可以二步驟反應實行，其中，烯烴係以四氧化鋨（可與氧化劑一起使用）氧化成1,2－二醇，然後，醛係自此1,2－二醇且使用氧化劑（諸如，四乙酸鉛或過碘酸鈉）而獲得。
此二步驟之反應可於普遍使用之反應條件（例如，Masquelin, T.；H engartner, U.；Streith, J.；Synthesis, 7, 780－786(1995), Banfield, S. C.；England, D. B.；Kerr, M. A.；Org. lett., 3(21), 3325－3327(2001)所述之條件）下實行。
烯烴被轉化成1,2－二醇所用之氧化劑之例子可包含N－甲基嗎啉N－氧化物，及K3 Fe(CN)6 。此間所用之溶劑係由水及有機溶劑（諸如，乙腈、丙酮、第三丁醇，或四氫呋喃）所組成之混合溶劑。反應溫度一般係於冰上之溫度及室溫之間。反應時間不被特別限制。一般係0.2及48小時之間，且較佳係0.2及24小時之間。
此外，當1,2－二醇被轉化成醛時所用之氧化劑之例子可包含四乙酸鉛及過碘酸鈉。此間所用之溶劑之例子可包含有機溶劑（諸如，苯、甲苯、二氯甲烷、醚、四氫呋喃、1,4－二噁烷，或丙酮），或由水及此等有機溶劑組成之混合溶劑。反應溫度一般係於冰上之溫度及室溫之間。反應時間不受特別限制。一般係5分鐘及48小時之間，且較佳係5分鐘及24分鐘之間。
[步驟A－5]
此係藉由使用化合物(a－1)作為原料且應用上述製造方法所述之方法([步驟A－1])合成化合物(a－3)之步驟。
[步驟A－6]
此係藉由使用化合物(a－3)作為原料且應用上述製造方法所述之方法（[步驟A－2]）合成化合物(a－4)之步驟。
[步驟A－7]
此係藉由適當地改質（轉化）化合物(a－4)之A環獲得化合物(a－7)之步驟。本發明之化合物(a－4)之A環之改質可藉由實施熟習此項技藝者所知之各種反應或藉由混合使用各種反應而實行。上述化合物可藉由此等實施例之製造實施例所述之方法製造。"A環之改質（轉化）"一辭包含取代基（R( 4 ) , R( 5 ) ,或R( 6 ) ）之改質（轉化）。
熟習此項技藝者所知之各種反應之特別例子可包含：使醇轉化成羰基化合物（諸如，醛或酮）之氧化反應；使醛化合物轉化成羧酸之氧化反應；使酯、羧酸或腈轉化成醛或醇之還原反應；芳香族環之硝化反應；芳香族環之鹵化反應；自硝基還原成胺基；由於在過渡金屬催化劑存在中使碳－碳雙鍵或三鍵進行還原反應；羧酸之酯化反應；酯水解成羧酸；藉由烯醇醚化合物之水解反應合成醛化合物；水解腈轉化成醯胺化合物或羧酸；醯胺化合物還原成胺基化合物；烴化反應；羰基化合物（諸如，醛或酮）之肟化反應；肟基之硝化反應；使用還原胺化反應之N－烷基化反應；使用胺基之醯化反應合成醯胺之方法；胺基之磺醯胺化反應；藉由羧酸及胺基化合物之縮合反應之醯胺化反應；藉由酯化合物及胺基化合物之縮合反應之醯胺化反應；藉由酸氯化物及胺基化合物之縮合反應之醯胺化反應；胺基及羥基間之縮合反應，其係使用N,N'－羰基二咪唑、光氣或三光氣；醯胺及羥基間之縮合反應，其係使用N,N'－羰基二咪唑、光氣，或三光氣；使用DAST（二甲基胺基硫三氟化合物）試劑等使羥基轉化成氟之反應；醇或酚之O－烷基化反應；醯胺基之N－烷基化反應；胺基甲酸酯化合物之N－烷基化反應；藉由與鹵化烷反應及其後以鹼（諸如，LDA（二異丙基醯胺鋰））處理羰基化合物使羰基烷基化成α－位置；自茴香醚衍生物去甲基化反應成酚衍生物；使羥基轉化成離去基之反應，諸如，羥基之甲磺醯化反應或溴化反應；具有諸如溴基之離去基之化合物及胺化合物間之親核性取代反應；具有諸如溴基之離去基之化合物及氰化鈉間之親核性取代反應；羰基與格里那(Grignard)試劑或烷基或苯基鋰之親核性反應；Wittig反應；Horner－Emmons反應；Mitsunobu反應；Beckmann重排反應；藉由Beckmann重排反應合成苯并唑噁；Curtius重排反應；Baeyer－Villiger反應；Dieckmann縮合反應；使用過渡金屬之偶合反應（例如，Suzuki偶合反應、Ulmann型偶合反應、Sonogashira反應、胺基化合物及鹵化芳基合物s間之S. L. Buchwald等人之偶合反應、Stille偶合反應等）；藉由1,3－二極添加合成異噁唑之反應；使用醛化合物及TOSMIC試劑（甲苯磺醯基甲基異氰酸酯）合成噁唑之反應；由於鹵素－金屬交換之金屬化反應；由於金屬化（鋰化）化合物（鋰化等）及甲醯基化試劑（諸如，N,N－二甲基甲醯胺）或醯胺化試劑（諸如，二甲基氨基甲醯基氯化物）間之反應之甲醯基化反應或醯胺化反應；使用碘化甲烷或苯甲基溴化物使吡啶化合物轉化成四級化合物之反應；由於在過渡金屬催化劑存在中之氫化反應使四級吡啶還原成哌啶之反應；由於1,3－酮酯化合物之去羧基化反應合成酮化合物之方法；及文獻T. W. Green及P. G. M. Wuts,“有機化學之保護基，第二版”("Protective groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons(1991)所述之各種不同管能基之保護作用及去保護作用。但是，例子不受限於此等反應。
[步驟A－8]
此係藉由使用化合物(a－7)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(1－9)之步驟。
[步驟A－9]
此係藉由使用化合物(a－1)及化合物(a－8)作為原料且應用以於諸如Molina, P., Alajarin, M.；Vidal, A.；Fenau－Dupomt, J.；Declerq, J. P.；J. Org. Chem., 56(12), 4008－4016(1991), Mann, A.；Muller, C.；Tyrrell, E.；J. Chem. Soc., Perkin Trans. I,(8), 1427－1438(1998)之文獻所述方法為主之上述製造方法（[步驟A－1]）合成化合物(a－9)之步驟。
[步驟A－10]
此係藉由使用化合物(a－9)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－2]）合成化合物(a－10)之步驟。
當3－甲基－2－丁烯基之Claisen重排反應於3－甲基－2－丁烯基氧基之對位選擇方式進行時，此製造方法可提供較佳結果。
[步驟A－11]
此係藉由使用化合物(a－10)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－7]）適當改質A環而合成化合物(a－11)之步驟。
[步驟A－12]
此係藉由使用化合物(a－11)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(1－9)之步驟。
[步驟A－13]
此係藉由使用化合物(a－1)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－1]）合成化合物(a－3)之步驟。
[步驟A－14]
此係藉由使用化合物(a－3)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－7]）適當改質A環合成化合物(a－12)之步驟。
[步驟A－15]
此係藉由使用化合物(a－12)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－2]）合成化合物(a－13)之步驟。
[步驟A－16]
此係藉由使用化合物(a－13)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－7]）適當改質A環而合成化合物(a－14)之步驟。
[步驟A－17]
此係藉由使用化合物(a－14)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(1－9)之步驟。
[步驟A－18]
此係藉由使用化合物(a－13)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－3]）合成化合物(a－15)之步驟。
[步驟A－19]
此係藉由使用化合物(a－15)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(1－9)之步驟。
[一般製造方法B]（化合物(1－9)之合成方法）
其中，A環,R( 4 ) , R( 5 ) , R( 6 ) , R'( 4 ) , R'( 5 ) , R'( 6 ) , R"( 4 ) , R"( 5 ) ,及R"( 6 ) 之每一者具有如上所述之相同意義；P( 2 ) 代表羥基之保護基，其係藉由甲基、乙基或P( 2 ) 附接至與其相鄰之碳原子而形成之－CH(Me)2 等；L( 2 ) 代表離去基，其係鹵素原子（氯原子、溴原子、碘原子），或磺氧基（諸如，甲烷磺氧基、對－甲苯磺氧基，或三氟甲烷磺氧基）。
可購得之產物可直接作為化合物(a－1)，或上述化合物亦可自可購得產物藉由熟習此項技藝者所知方法製造。再者，其亦可藉由此等實施例之製造實施例製造。
可購得之產物可直接作為化合物(b－2)，或上述化合物亦可自可購得產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。
[步驟B－1]
此係藉由使用化合物(a－1)作為原料且應用上述製造方法（步驟A－1）)合成化合物(b－3)之步驟。
[步驟B－2]
此係藉由使用化合物(b－3)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－2]）合成化合物(b－4)之步驟。
[步驟B－3]
此係藉由使用化合物(b－4)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－3]）合成化合物(b－5)之步驟。
[步驟B－3－1－1]
此係藉由使用化合物(b－5)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－7]）適當改質A環而合成化合物(b－6)之步驟。
[步驟B－3－1－2]
此係藉由使用化合物(b－6)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(b－7)之步驟。
[步驟B－3－1－3]
此係藉由保護化合物(b－7)之1,2－二醇獲得化合物(b－8)之步驟。
此反應可於與用於製造1,2－二醇普遍使用之相同條件下實行（例如，於諸如T. W. Green及P. G. M. Wuts,“有機化學之保護基，第二版”("Protective groups in Organic Chemistry, Second Edition"), John Wiley & Sons(1991), 118－142頁之文獻所述之條件）。
例如，保護基（丙酮化物）可於其間催化量之2,2－二甲氧基丙烷、吡啶對－甲苯磺酸鹽等能與上述化合物於丙酮溶劑中反應之條件下引入1,2－二醇內。
[步驟B－3－1－4]
此係藉由使用化合物(b－8)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－7]）獲得化合物(1－9)之步驟。藉由此方法，A環被適當改質（轉化），1,2－二醇之保護基被去保護，且進行氧化裂解，藉此，獲得感興趣之化合物。
此反應係於1,2－二醇之去保護作用普遍使用之相同條件下實行（例如，諸如T. W. Green and P. G. M. Wuts,“有機化學之保護基，第二版”("Protective groups in Organic Chemistry, Second Edition"), John Wiley & Sons(1991), 118－142頁之文獻所述之條件）。
例如，1,2－二醇可藉由於其間4N氯化氫－乙酸乙酯溶液作用於在乙酸乙酯溶劑中之此化合物之條件下使1,2－二醇之保護基（丙酮化合物）之去保護作用而獲得。
氧化裂解反應可使用上述製造方法所述之方法（[步驟A－4]）實行。
[步驟B－3－2－1]
此係藉由使用化合物(b－6)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(1－9)之步驟。
[步驟B－3－3－1]
此係藉由使用化合物(b－5)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(1－9)之步驟。
[步驟B－3－4－1]
此係藉由使用化合物(b－5)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(b－9)之步驟。
[步驟B－3－4－2]
此係藉由使用化合物(b－9)作為原料且應用上述製造方法（[步驟B－3－1－3]）合成化合物(b－10)之步驟。
[步驟B－3－4－3]
此係藉由使用化合物(b－10)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－7]）適當改質A環而合成化合物(b－11)之步驟。
[步驟B－3－4－4]
此係藉由使用化合物(b－11)作為原料且應用上述製造方法（[步驟B－3－1－4]）合成化合物(b－12)之步驟。
[步驟B－3－4－5]
此係藉由使用化合物(b－12)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(1－9)之步驟。
[一般製造方法C]（化合物(1－9)之合成方法）
其中，A環, R( 4 ) , R( 5 ) , R( 6 ) , R'( 4 ) , R'( 5 ) ,及R'( 6 ) 之每一者具有與上述相同之意義。
可購得之產物可直接作為化合物(c－1)，或上述化合物亦可自可購得之產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，其亦可使用此等實施例之製造實施例或[一般製造方法']所述之方法等製造。
[步驟C－1]
此係藉由Witting反應獲得化合物(c－2)（其具有另外一個碳原子）之步驟。
反應可於與普遍用於醛及Wittig試劑（甲氧基甲基三苯基鏻化氯）（Wittig反應）相同條件下實行（例如，於Gibson, S. E.；Guillo, N.；Middleton, R. J,；Thuilliez, A.；Tozer, M. J.；J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 4, 447－455(1997)所述之條件）。
特別地，例如，Witti試劑（甲氧基甲基三苯基鏻化氯）與鹼反應，然後，使其與化合物(c－1)反應，以便獲得化合物(c－2)。
本反應可藉由於有機溶劑（諸如，醚、四氫呋喃、1,4－二噁烷、1,2－二甲氧基乙烷、苯，或甲苯）中使鹼作用於Wittig試劑（其係以相較於此試劑為0.8與1當量間之比例）而實行。此間使用之鹼之例子可包含氫化鈉、氫化鉀、甲氧化鈉、甲氧化鉀、第三丁氧化鉀、正丁基鋰，及LDA（二異丙基醯胺鋰）。
反應時間不被特別限制。一般係5分鐘及24小時之間，且較佳係5分鐘及12小時之間。
反應溫度一般係－78°C及室溫之間，且更佳係於冰上之溫度及室溫之間。
[步驟C－2]
此係藉由使化合物(c－2)與酸反應獲得化合物(1－9)之步驟。
此反應可於與，例如，Gibson, S. E.；Guillo, N.；Middleton, R. J.；Thuilliez, A.；Tozer, M. J.；J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 4, 447－455(1997)所述相同條件下實行。
特別地，例如，化合物(c－2)被溶於5N氫氯酸等之中，其後加熱，以獲得化合物(1－9)。
此反應可藉由使酸與上述化合物以相較於此化合物為1當量及過量間之比例，且於由水及有機溶劑（諸如，甲醇、乙醇、四氫呋喃，或1,4－二噁烷）所組成之混合溶劑中，或於有機溶劑（諸如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4－二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷，或乙腈）中實行。此間所用之酸之較佳例子可包含氯化氫、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸，及甲酸。此外，亦可以三甲基矽烷基碘化物（其可於反應系統中自三甲基矽烷基氯化物及碘化鈉產生）使此化合物轉化成醛。
反應時間不被特別限制。一般係0.5及24小時之間，且較佳係0.5及12小時之間。
反應溫度一般係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間。
[步驟C－3]
此係藉由使用化合物(c－2)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－7]）適當改質A環而合成化合物(c－3)之步驟。
[步驟C－4]
此係藉由使用化合物(c－3)作為原料且應用上述製造方法（[步驟C－2]）合成化合物(1－9)之步驟。
化合物(c－1)亦可藉由，例如，[一般製造方法C']或[一般製造C"]製造。
[一般製造方法C']（化合物(c－1)之合成方法）
其中，A環,R( 1 ) , R( 4 ) , R( 5 ) ,及R(6)之每一者具有於上述相同之意義；X代表鹵素原子（諸如，氯原子或溴原子）、三氟甲烷磺氧基等；且M代表金屬原子（諸如，鋰或鎂）。
可購得之產物可直接作為化合物(c'－1)、化合物(c'－2)，或化合物(c'－3)。此等化合物亦可自可購得之產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，其可藉由此間實施例之製造實施例製造。
[步驟C' 1－1]
此係藉由使化合物(c'－1)與金屬氰化合物於有機金屬催化劑存在或缺乏下反應製造氰基化合物(c'－4)之步驟。
金屬氰化物與鹵化芳基（包含雜環）化合物之取代反應係熟習此項技藝者所知之方法。此反應係於與，例如，Bouyssou, P.；Legoff, C.；Chenault, J.；J. Heterocycl. Chem.；29(4), 895－898(1992), Agarwal, A.；Jalluri, R. K.；Blanton, C. D. J.；Taylor, E. W.；Synth. Commun., 23(8), 1101－1110(1993), Tschaen, D. M.；Desmond, R.；King, A. O.；Fortin, M. C.；Pipik, B.；King, S.；Verhoeven, T. R.；Synth. Commun. 24(6), 887－890(1994), Tschaen, D. M.；Abramson, L.；Cai, D.；Desmond, R.；Dolling, U.－H.；Frey, L.；Karady, S.；Shi, Y, Y. －J.；Verhoeven, T. R.；J. Org. Chem., 60(14), 4324－4330(1995)所述相同條件下實行。
[步驟C' 1－2]
此係藉由使化合物(c'－1)與有機金屬化合物於有機金屬催化劑存在中反應製造化合物(c'－5)之步驟。
此反應係於與鹵化芳基（包含雜環）化合物等與有機金屬化合物於有機金屬催化劑存在中之偶合反應普遍使用之相同條件下實行。例如，使用錫試劑作為有機金屬化合物之反應係描述於諸如Martorell, G.；Garcia－Raso, A.；Saa, J. M.；Tetrahedron Lett., 31(16), 2357－2360(1990), Kiely, J. S.；Laborde, E.；Lesheski, L. E.；Bucsh, R. A.；J. Heterocycl. Chem., 28(6), 1581－1585(1991)之文獻。使用硼化合物作為有機金屬化合物之反應係描述於諸如Kerins, F.；O' Shea, D. F.；J. Org. Chem., 67(14), 4968－4971(2002)之文獻。使用鎂試劑作為有機金屬化合物之反應係描述於諸如Park, M.；Buck, J. R.；Rizzo, C. J.；Tetrahedron, 54(42), 12707－12714(1998)之文獻。使用鋅試劑作為有機金屬化合物之反應係描述於諸如Mohanakrishnan, A. K.；Cushman, M.；Synlett, 7, 1097－1099(1999)之文獻。
此反應所有之有機金屬催化劑不被特別限制。此一有機金屬催化劑之較佳例子可包含四（三苯基膦）鈀(0)、二氯雙（三苯基膦）鈀(II)、雙（第三丁基膦）鈀(0)、（1,1'－雙（二苯基膦基）二茂鐵）鈀(II)二氯化物、乙酸鈀，及（1,3－雙（二苯基膦基）丙烷）鎳(II)。相對於原料，此一有機金屬催化劑係約0.001及0.1當量間之比例使用。
有機金屬化合物不受特別限制。此一有機金屬化合物之較佳例子可包含有機錫試劑（諸如，乙烯基三正丁基錫），及有機硼化合物（諸如，2,4,6－三乙烯基環三硼氧烷）。相較於原料，此一有機金屬化合物係以1及5當量間之比例使用。
此反應使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應。此一溶劑之較佳例子可包含苯、甲苯、二甲苯、N,N－二甲基甲醯胺、1－甲基－2－吡咯烷酮、四氫呋喃、1,4－二噁烷、乙腈，及丙腈。反應溫度不受特別限制。一般係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間，且較佳係室溫及溶劑迴流溫度之間。反應時間不受特別限制。一般係1及48小時之間，且較佳係1及24小時之間。
可具有其間良好結果（諸如，改良產率）可藉由於鹼共存中實施此反應而獲得之情況。此一鹼不受特別限制。鹼之較佳例子包含碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀，及三甲基乙二胺。
[步驟C' 1－3]
此係藉由實施鹵化芳基化合物（包含雜環化合物）之鹵素金屬交換獲得芳基金屬化合物(c'－6)之步驟。
此一鹼素金屬交換可藉由熟習此項技藝者所知之方法實行。特別地，例如，化合物(c'－1)接受使用可購得之有機金屬試劑，且較佳係烷基鋰試劑，諸如，正、第二或第三丁基鋰，及格里那試劑，諸如，異丙基鎂溴化物，或金屬鎂，之鹵素金屬交換，以製造相對應之芳基（包含雜環）鋰試劑，或芳基（包含雜環）鎂試劑。
此步驟所用之溶劑係依所用之起始材料或試劑而不同。此一溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應，使起始物質溶解至特定程度，及於此反應期間係不變地為鈍化。此一溶劑之較佳例子可包含二乙基醚、四氫呋喃、苯，及甲苯。反應時間不受特別限制。一般係0.1及48小時之間，且較佳係0.1及2小時之間。反應溫度係依所用之起始物質或試劑而不同。為使副產物之產生降至最小，較佳係使溫度維持於低溫，諸如，－78°C之溫度。
此外，可具有其間良好結果（諸如，改良產率或降低反應時間）可藉由添加TMEDA（四甲基乙二胺）、HMPA（六甲基磷醯胺）等作為添加劑而獲得之情況。
[步驟C'1－4]
此係藉由芳基（包含雜環化合物）化合物(c’－2)之金屬化反應獲得芳基金屬化之化合物(c'－6)之步驟。
芳基化合物（包含雜環化合物）之金屬化反應可藉由熟習此項技藝者已知之方法實行。特別地，例如，可購得之有機金屬試劑（較佳係有機鋰試劑，諸如，正、第二，或第三－丁基鋰）作用於化合物(c'－2)上，以製造相對應之芳基（包含雜環）鋰試劑(c'－6)。
此一反應可於與，例如，Jacob, P. III；Shulgin, A. T.；Synth. Commun., 11(12), 957(1981)等所述之相同條件下實行。
此步驟所用之溶劑係依所用之起始材料或試劑而不同。此一溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應，使起始物質溶解至特定程度，及於此反應期間不變地為鈍化。此一溶劑之較佳例子可包含二乙基醚、四氫呋喃、苯，及甲苯。反應溫度係依所用之起始材料或試劑而不同。為使副產物之產生降至最小，較佳係使此溫度維持低溫，諸如，－78°C之溫度。反應時間不受特別限制。一般係0.1及48小時之間，且較佳係0.1及24小時之間。
此外，可具有其間良好結果（諸如，改良產率或降低反應時間）可藉由添加TMEDA（四甲基乙二胺）、HMPA（六甲基磷醯胺）等作為添加劑而獲得之情況。
[步驟C' 1－5]
此係藉由使鹵化芳基（包含雜環化合物）或芳基三氟甲基磺酸鹽化合物（包含雜環化合物）(C'－1)接受一氧化碳嵌入反應而獲得酯或羧酸化合物(c'－7)之步驟。
當一氧化碳嵌入反應使用過渡金屬催化劑，且較佳係可購得之鈀錯合物（諸如，乙酸鈀(II)），且與醇（諸如，較佳之甲醇、乙醇，或第三丁醇）共同存在，且於熟習此項技藝者已知之普遍條件下實行時，鹵素原子可被轉化成所欲之羧化物基。其後，鹼水解或酸水解係於熟習此項技藝者所知之普遍條件下實行，以便獲得相對應之羧酸化合物。
[步驟C' 1－6]
此係藉由使用化合物(c'－3)作為原料且應用上述製造方法所述之方法（[步驟A－3]）合成化合物(c'－7)之步驟。
[步驟C' 2－1]
此係藉由使化合物(c'－4)接受還原反應獲得化合物(c－1)之步驟。
於使氰基轉化成甲醯基之還原反應，於鈍化溶劑（諸如，四氫呋喃）中使用金屬氫化物（諸如，二異丁基鋁氫化物）之還原反應係熟習此項技藝者已知。此外，上述化合物亦可藉由T. Sohda等人(Chem. Pharm. Bull., 39(6), 1440－1445(1991))或O .G. Backeberg等人(J. Chem. Soc., 3961－3963(1962))（其係使此化合物於甲酸－水之混合溶劑中加熱之手段，或使化合物與次亞磷酸鈉於吡啶－乙酸－水之混合溶劑中且於室溫及40°C間之溫度反應之手段）所述之使用瑞尼鎳之還原反應製造。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時，且較佳係0.5及24小時。
[步驟C' 2－2]
此係藉由使用化合物(c'－5)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(c－1)之步驟。
[步驟C' 2－3]
此係自上述[步驟C' 1－3]或[步驟C' 1－4]製造之芳基金屬化合物(c’－6)獲得醛化合物(c－1)之步驟。
上述[步驟C' 1－3]或[步驟C' 1－4]製造之芳基金屬化合物(c'－6)與可購得之甲醯基化試劑，及較佳地，與諸如N,N－二甲基甲醯胺、N－甲醯基嗎啉或甲酸乙酯反應，以製造相對應之醛化合物(c－1)。此甲醯基化反應係熟習此項技藝者已知。
[步驟C' 2－4]
此係自上述[步驟C' 1－3]或[步驟C' 1－4]製得之芳基金屬化合物(c’－6)獲得酯或羧酸化合物(c'－7)之步驟。
此係自上述[步驟C' 1－3]或[步驟C' 1－4]製得之芳基金屬化合物(c’－6)與可購得之酯化劑，且較佳地與諸如二乙基碳酸酯或二氧化碳之試劑反應，以使上述化合物轉化成相對應之酯或羧酸化合物(c'－7)。此使化合物轉化成酯或羧酸之反應係熟習此項技藝者已知。
[步驟C' 2－5]
此係藉由使化合物(c’－7)進行還原反應而獲得化合物(c－1)之步驟。此反應可於與自酯化合物還原成醛化合物之反應中普遍使用之相同條件下實行（例如，E. Winterfeldt；Synthesis, 617(1975)所述之條件）。
此反應使用之較佳還原劑包含二異丁基鋁氫化物、鈉雙（2－甲氧基乙氧基）鋁氫化物，及雙（N－甲基哌嗪基）鋁氫化物。
此反應所用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之較佳例子可包含四氫呋喃、甲苯，及二氯甲烷。
反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
反應溫度不受特別限制。一般係－78°C及室溫之間，且較佳係－78°C及於冰上之溫度之間。
[步驟C' 2－6]
此係藉由使酯化合物(c’－7)接受還原反應而獲得醇化合物(c'－8)之步驟。
此醇化合物(c'－8)可自酯或羧酸化合物(c'－7)且依據熟習此項技藝者所知之方法獲得。
於酯之情況，此反應中使用之還原劑之例子可包含氫化鋰鋁、硼氫化鋰，及二異丁基鋁氫化物。反應溫度不受特別限制。一般係－78°C及溶劑迴流溫度之間，且較佳係－78°C及室溫之間。此反應中使用之溶劑不受特別限制，只要其不抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之較佳例子可包含四氫呋喃、醚、甲苯，及二氯甲烷。
於羧酸之情況，此反應中使用之還原劑之例子可包含氫化鋰鋁、硼烷－四氫呋喃錯合物，及硼烷－二甲基硫化物錯合物。反應溫度不受特別限制。一般係－78°C及溶劑迴流溫度之間，且較佳係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間。此反應中使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至可接受程度。此一溶劑之較佳例子可包含四氫呋喃及醚。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
[步驟C' 2－7]
此係藉由使醇化合物(c'－8)拉受氧化反應而獲得醛化合物(c－1)之步驟。醛化合物可自醇化合物且依據熟習此項技藝者所知之方法獲得。
此反應使用之已知氧化方法之例子可包含Swern氧化反應、Corey－Kim氧化反應、Moffatt氧化反應、PCC氧化反應、PDC氧化反應、Dess－Martin氧化反應、SO3 －吡啶氧化反應，及二氧化錳氧化反應。
此反應使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至可接受程度。此一溶劑之較佳例子可包含二甲基亞碸、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷，及氯仿。
反應溫度不受特別限制。一般係－78°C及溶劑迴流溫度之間，且較佳係－78°C及室溫之間。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
[一般製造方法C"]（化合物(c－1)之合成方法）
其中，A環,R( 4 ) , R( 5 ) ,及R( 6 ) 之每一者具有如上所述相同之意義；且L( 1 ) 代表鹵素原子，諸如，氯原子或溴原子。
可購得之產物可直接作為化合物(c"－1)，或上述化合物亦可自可購得之產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，亦可藉由此間之實施例之製造實施例製造。
[步驟C" 1－1]
此係經由連續處理獲得化合物(c”－2)之步驟，其中，化合物(c”－1)之鹵素金屬交換被實施，且形成之金屬化合物係以三烷基硼酸鹽（諸如，三甲基硼酸鹽）處理，以產生硼酸衍生物，其以氧化劑（諸如，過乙酸或N－甲基嗎啉N－氧化物）處理而製造化合物(c”－2)。
經由硼酸之此一反應係熟習此項技藝者已知之合成方法。此反應係於與，例如，Gotteland, J.－P.；Halazy, S.；Synlett, 9, 931－932(1995)所述之相同條件下實行。
[步驟C" 1－2]
此係藉由使用化合物(c"－2)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－3]）合成化合物(c"－3)之步驟。
[步驟C" 1－3]
此係藉由化合物(C”－3)之鹵化反應獲得化合物(c"－4)之步驟。
此鹵化反應係熟習此項技藝者所知之合成方法。此反應可於與，例如，Gray, M. A.；Konopski, L.；Langlois, Y.；Synth. Commun., 24(10), 1367－1379(1994)所述之相同條件下實行。
[步驟C" 1－4]
此係自化合物(c”－4)獲得化合物(c－1)之步驟。
製造化合物(c－1)之方法係熟習此項技藝者已知之合成方法。此反應可於與，例如，Valenti, P.；Chiarini, A.；Gasperi, F.；Budriesi, R.；Arzneim.－Forsch., 40(2), 122－125(1990)；Ventelon, L.；Moreaux, L.；Mertz, J.；Blanchard－Desce, M.；Chem. Commun.(Cambridge), 20, 2055－2056(1999)所述之相同條件下實行。
[一般製造方法D]（化合物(1－9)之合成方法）
其中，A環,R( 4 ) , R( 5 ) , R( 6 ) , R'( 4 ) , R'( 5 ) , R'( 6 ) , X,及M之每一者具有與上述相同之意義；R( 7 ) 代表氫原子或較低之烷基，諸如，甲基或乙基；且R( 8 ) 代表較低之烷基，諸如，甲基或乙基。
可購得之產物可直接作為化合物(d－1)、化合物(d－2)，及化合物(d－5)。另外，此等化合物亦可自可購得之產物且藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，此等化合物亦可藉由此等實施例之製造實施例製造。
[步驟D－1]
此係藉由使化合物(d－1)與有機金屬化合物(d－2)於有機金屬催化劑存在中反應而製造化合物(d－3)之步驟。
此反應可於與鹵化雜芳基化合物等與有機金屬化合物於有機金屬催化劑存在中之偶合反應普遍使用之相同條件下實行。
例如，使用有機錫試劑作為有機金屬化合物之反應係描述於諸如Mckittrick, B.；Failli, A.；Steffan, R. J.；Soll, R. M.；Hughes, P.；Schmid, J.；Asselin, A. A.；Shaw, C. C.；Noureldin, R.；Gavin, G.；J. Heterocycl. Chem., 27(7), 2151－2163(1990)之公告文獻。使用有機鋅試劑作為有機金屬化合物之反應係描述於諸如，Campbell James B.(JR), Firor Judy Wawerchak, Davenport Timothy W., Synth. Commun., 19, 2265－2272(1989)之公告文獻。
此反應中使用之有機金屬催化劑不受特別限制。此一有機金屬催化劑之較佳例子可包含四（三苯基膦）鈀(0)、二氯雙（三苯基膦）鈀(II)、（1,1'－雙（二苯基膦基）二茂鐵）鈀(II)二氯化物、雙（第三丁基膦）鈀(0)、乙酸鈀(II)，及（1,3－雙（二苯基膦基）丙烷）鎳(II)。相較於原料，此一有機金屬催化劑係以約0.001及0.1當量間之比例使用。
有機金屬化合物不受特別限制。此一有機金屬化合物之較佳例子可包含有機錫試劑，諸如，芳基三正丁基錫或三丁基（3－甲基－2－丁烯基）錫，及有機硼試劑，諸如，芳基硼酸或2－芳基－4,4,5,5－四甲基－1,3－二噁硼烷。相較於原料，此一有機金屬化合物係以1及5當量間之比例使用。
本反應中使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應。此一溶劑之較佳例子可包含苯、甲苯、二甲苯、N,N－二甲基甲醯胺、1－甲基－2－吡咯烷酮、四氫呋喃、1,4－二噁烷、乙腈，及丙腈。反應溫度不受特別限制。一般係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間，且較佳係室溫及溶劑迴流溫度之間。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
可具有其間良好結果（諸如，改良產率）可藉由於鹼共同存在中實施此反應而獲得之情況。此一鹼不受特別限制。鹼之較佳例子可包含碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀，及三乙基胺。
[步驟D－2]
此係藉由使用化合物(d－3)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－7]）適當改質A環而合成化合物(d－4)之步驟。
[步驟D－3]
此係藉由使用化合物(d－4)作為原料且應用上述製造方法（[步驟A－4]）合成化合物(1－9)之步驟。
[步驟D－4]
此係藉由使化合物(d－1)與化合物(d－5)於有機金屬催化劑存在中反應製造化合物(d－6)之步驟。
此反應可於與鹵化雜芳基化合物等與乙烯基醚化合物等於有機金屬催化劑存在中之偶合反應普遍使用之相同條件下實行。
例如，此反應可於與，例如，Andersson, C,－M.；Larsson, J.；Hallberg, A.；J. Org. Chem., 55(22), 5257－5761(1990)所述之相同條件下實行。
用於本發明之有機金屬催化劑不受特別限制。此一有機金屬催化劑之較佳例子可包含四（三苯基膦）鈀(0)、二氯雙（三苯基膦）鈀(II)、（1,1'－雙（二苯基膦基）二茂鐵）鈀(II)二氯化物、乙酸鈀(II)，及（1,3－雙（二苯基膦基）丙烷）鎳(II)。相較於原料，此一有機金屬催化劑係以約0.001及0.1當量間之比例使用。
此反應使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應。此一溶劑之較佳例子可包含苯、甲苯、二甲苯、N,N－二甲基甲醯胺、1－甲基－2－吡咯烷酮、四氫呋喃、1,4－二噁烷、乙腈，及丙腈。反應溫度不受限地包含。一般係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間，且較佳係室溫及溶劑迴流溫度之間。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及24小時之間。
可具有其間良好結果（諸如，產率改良）可藉由於鹼共同存在中實施此反應而獲得之情況。此一鹼不受特別限制。鹼之較佳例子可包含碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀，及三乙基胺。
亦可具有較佳結果（諸如，改良產率或降低反應時間）可藉由銨鹽（諸如，四正丁基銨化氯、四正丁基銨化溴，或四正丁基銨化碘）之共同存在而獲得之情況。
[步驟D－5]
此係藉由使用化合物(d－6)作為原料及應用上述製造方法（[步驟A－7]）適當改質而合成化合物(d－7)之步驟。
[步驟D－6]
此係藉由使用化合物(d－7)作為原料且應用上述製造方法（[步驟C－2]）合成化合物(1－9)之步驟。
[步驟D－7]
此係藉由使用化合物(d－6)作為原料及應用上述製造方法（[步驟C－2]）合成化合物(1－9)之步驟。
[一般製造方法E]（化合物(1－9)及化合物(1－10)之合成方法）
其中，A環,R( 4 ) , R( 5 ) , R( 6 ) , X,及M之每一者代表具有與上述相同之意義；；X'代表離去基，即，例如，鹵素原子（氯原子、溴原子、碘原子等），或磺氧基（諸如，甲烷磺氧基、對－甲苯磺氧基，或三氟甲烷磺氧基）。
可購得之產物可直接作為化合物(c'－1)及化合物(c'－2)。上述化合物亦可自可購得之產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，此等化合物s亦可藉由此等實施例之製造實施例製造。
[步驟E1－1]
此係藉由使用化合物(c'－1)作為原料且應用上述方法（[步驟C'1－2]）合成化合物(c'－5)之步驟。
[步驟E1－2]
此係藉由使用化合物(c'－1)作為原料且應用上述方法（[步驟C'1－3]）合成化合物(c'－6)之步驟。
[步驟E1－3]
此係藉由使用化合物(c'－2)作為原料且應用上述方法（[步驟C'1－4]）合成化合物(c'－6)之步驟。
[步驟E2－1]
此係藉由化合物(c’－5)之氫硼化反應而獲得化合物(e－3)之步驟。
烯烴之氫硼化反應係藉由熟習此項技藝者所知之方法實行，以獲得醇化合物。
[步驟E2－2]
此係藉由使金屬化芳基化合物（包含雜環）(C'－6)與乙烯化氧反應而獲得化合物(e－3)之步驟。
金屬化芳基化合物（包含雜環）係依據熟習此項技藝者所知之方法與乙烯化氧反應，以獲得醇化合物。
[步驟E3－1]
此係藉由使化合物(e－3)之羥基轉化成離去基而獲得化合物(1－10)之步驟。
離去基之例子可包含鹵素原子（氯原子、溴原子、碘原子等），及磺氧基（諸如，甲烷磺氧基、對－甲苯磺氧基，或三氟甲烷磺氧基）。
此反應可於與使羥基轉化成上述離去基之反應中普遍使用之相同條件下實行（例如，R. K. Crossland and K. L. Servis, J. Org. Chem.,35 , 3195(1970)所述之條件）。
當此一離去基係鹵素原子時，例如，化合物(1－10)可藉由使化合物(e－3)與亞硫醯氯、亞硫醯溴、三溴化磷、四鹵化甲烷－三苯基膦等反應而製造。用於此反應之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之較佳例子可包含苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷，及氯仿。
反應溫度一般係－78°C及溶劑迴流溫度之間，且較佳係於冰上之溫度及溶劑迴流溫度之間。
反應時間不受特別限制。一般係5分鐘及48小時之間，且較佳係5分鐘及12小時之間。
當此一離去基係磺氧基時，例如，化合物(1－10)可藉由使化合物(e－3)與甲烷磺基化氯、對－甲苯磺基化氯、三氟甲烷磺酸酐等反應而製造。
此反應所用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之較佳例子可包含四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿，及N,N－二甲基甲醯胺。
反應溫度一般係－78°C及溶劑迴流溫度之間，且較佳係－78°C及室溫之間。可具有其間良好結果（諸如，改良產率）可藉由添加鹼而獲得之情況。此間使用之鹼不受特別限制，只要其不會抑制此反應。此一鹼之較佳例子可包含碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺、吡啶，及二異丙基乙基胺。
[步驟E3－2]
此係藉由使化合物(e－3)進行氧化反應而獲得化合物(1－9)之步驟。醛化合物可自醇化合物且依據熟習此項技藝者所知之方法獲得。
此反應使用之已知氧化方法之例子可包含Swern氧化反應、Corey－Kim氧化反應、Moffatt氧化反應、PCC氧化反應、PDC氧化反應、Dess－Martin氧化反應、SO3 －吡啶氧化反應，及TEMPO氧化反應。
此反應使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之例子可包含二甲基亞碸、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷，及氯仿。反應溫度不受特別限制。一般係－78°C及溶劑迴流溫度之間，且較佳係－78°C及室溫之間。反應時間不受特別限制。一般係5分鐘及48小時之間，且較佳係5分鐘及24小時之間。
[一般製造方法F]（化合物(2－1)之合成方法）
[一般製造方法F]係製造化合物(2－1)（其係用於[一般製造方法2']）之方法。
其中，R( 9 ) 具有如上所述之相同意義；且R( 1 4 ) 代表較低之烷基，諸如，甲基或乙基，或芳烷基，諸如，苯甲基。
[步驟F－1]
此係藉由使化合物(f－1)與一級胺(f－10)反應而獲得化合物(2－1)之步驟。
此反應係熟習此項技藝者已知。其可於，例如，Tschaen, D. M.；Abramson, L.；Cai, D.；Desmond, R.；Dolling, U.－H.；Frey, L.；Karady, S.；Shi, Y.－J.；Verhoeven, T. R.；J. Org. Chem., 60(14), 4324－4330(1995)所述之相同條件下實行。
[步驟F－2]
此係藉由使用化合物(f－3)作為原料且應用上述方法（[步驟1－6]）或（[步驟1－7]）合成化合物(f－4)之步驟。
[步驟F－3]
此係藉由化合物(f－4)之水解作用而獲得化合物(2－1)之步驟。此反應可於縮醛化合物之水解反應普遍使用之相同條件下實行（例如，諸如T. W. Green and P. G. M. Wuts,”有機化學之保護基，第二版”("Protective groups in Organic Chemistry, Second Edition"), John Wiley & Sons(1991), 175－223頁之公告文獻中所述之條件）。
此反應係於酸存在中實行。此間使用之酸之例子可包含氫氯酸、對－甲苯磺酸、三氟磺酸，及樟腦磺酸。此反應所用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此間使用之溶劑之較佳例子可包含諸如甲醇、乙醇、丙酮或四氫呋喃之溶劑，或由水及甲醇、乙醇、丙酮或四氫呋喃等所組成之混合溶劑。
[步驟F－4]
此係藉由使用化合物(f－5)作為原料且應用上述製造方法（[步驟1－6]）或（[步驟1－7]）合成化合物(f－6)之步驟。
[步驟F－5]
此係藉由使化合物(f－6)作為原料且應用上述製造方法（[步驟E3－2]）合成化合物(2－1)之步驟。
[步驟F－6]
此係藉由使用化合物(f－7)作為原料且應用上述製造方法（[步驟1－6]）或（[步驟1－7]）合成化合物(2－1)之步驟。
[一般製造方法G]（化合物(3－1)之合成方法）
其中，X'及Z具有與相述相同之意義；且Y代表硝基或胺基。
可購得之產物可直接作為化合物(g－1)，或上述化合物亦可自可購得之產物藉由熟習此項技藝者所知之方法製造。再者，亦可藉由此等實施例之製造實施例製造。
[步驟G－1]
此係藉由化合物(g－1)與三甲基矽烷基乙炔(g－2)之Sonogashira反應而獲得化合物(g－3)之步驟。Sonogashira反應係一種熟習此項技藝者已知之合成方法。其可於與，例如，Erdelyi, M.；Gogoll, A.；J. Org. Chem., 66(12), 4165－4169(2001)., Ezquerra, J.；Pedregal, C.；Lamas, C.；Barluenga, J.；Perez, M.；Garcia－Martin, M. A.；Gonzalez, J. M.；J. Org. Chem., 61(17), 5804－5812(1996)所述之相同條件下實行。
[步驟G－2]
此係藉由使化合物(g－3)進行還原反應而獲得化合物(3－1)之步驟。
硝基之還原反應係熟習此項技藝者已知之反應。當還原反應於乙炔存在中實施時，於酸性條件下使用錫或鋅使硝基還原成胺基之方法係較佳。再者，以鐵還原（其係於中性條件下使用氯化銨）亦可被應用。此反應可於與，例如，Izumi, T.；Yokota, T.；J. Heterocycl. Chem., 29(5), 1085－1090(1992)., Hartman, W. W.；Dickey, J. B.；Stampfli, J. G.；Org. Synth., II, 175(1943)相同條件下實行。（但是，當Y係胺基時，此步驟無需被實行）。
[有關於化合物(g－1)之製造]
其中，Z具有如上所述相同意義。
如上所述，可購得之產物可直接作為化合物(g－1)，或上述化合物亦可自可購得之產物依據熟習此項技藝者所知之方法製造。特別地，作為化合物(g－1)之各種酯化合物或醯胺化合物可自4－溴－3－硝基苯甲酸依據熟習此項技藝者所知之一般方法合成。
[一般製造方法H]（化合物(1－9)之合成方法）
此係合成化合物(1－9),之方法，其係不同於一般製造方法E。
其中，A環,R( 1 ) , R( 4 ) , R( 5 ) , R( 6 ) , R'( 4 ) , R'( 5 ) ,及R'( 6 ) 之每一者具有如上所述相同意義；R( 1 4 ) 代表氫原子、較低之烷基（諸如，甲基或乙基），或較低之芳烷基（諸如，苯甲基）；X( 1 ) 代表鹵素原子（諸如，氟原子、氯原子、溴原子，或碘原子）；P( 2 ) 代表醇羥基之保護基，諸如，醯基或苯甲醯基；且P( 3 ) 代表酚羥基之保護基，諸如，甲氧基甲基、1－乙氧基乙基，或四氫喃基。
[步驟H－1]
可購得之產物可直接作為化合物(h－1)，但上述化合物亦可自可購得之產物依據熟習此項技藝者所知之方法製造，諸如，J. Velkov；Z. Mincheva；J. Bary；G. Boireau；C. Fujier；Synthetic Communications, 27(3), 375－378(1997)所述之方法。
此係藉由使化合物(h－1)進行還原反應，保護醇羥基，然後使酚羥基之保護基去保護而獲得化合物(h－2)之步驟。
酯基之此還原反應可於，例如，第4版Jikken Kagaku Koza 26,第159至266頁所述之普遍使用之相同條件下實行。
此反應所用還原劑之例子可包含氫化鋰鋁、硼氫化鋰、二異丁基鋁氫化物，及雙（2－甲氧基乙氧基）鋁氫化鈉。反應溫度不受特別限制。一般係－78°C及溶劑迴流溫度之間，且較佳係－78°C及室溫之間。此反應使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之較佳例子可包含四氫呋喃、醚。二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚、甲苯，及二氯甲烷。
相較於化合物(h－1)，此一還原劑係以1及3當量間之比例使用，且較佳係1及1.5當量之間。
使保護基引入醇羥基內可於與諸如T. W. Green and P. G. M. Wuts,“有機化學之保護基，第二版”("Protective groups in Organic Chemistry, Second Edition"), John Wiley & Sons, Inc之公告文獻所述普遍使用條件相同之條件下實行。
於此反應中，當醇羥基以，例如，苯甲醯基保護時，苯甲醯氯能與上述醇型式於鹼（諸如，三乙基胺）存在中且於溶劑（諸如，甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或醚溶劑，諸如，二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚）中反應，以獲得感興趣之產物。相對於化合物醇型式，苯甲醯氯可以1當量及過量間之比例使用。相對於此化合物醇型式，三乙基胺可以1當量及過量間之比例使用。可具有其間較佳結果（諸如，改良產率或降低反應時間）可藉由N,N,N,N－四甲基乙二胺、二異丙基乙基胺、N,N－二甲基苯胺等於本發明中共同存在而獲得之情況。
反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係0.5及4小時之間。反應溫度係0°C及100°C之間，且較佳係0°C及室溫之間。
酚羥基之保護基之去保護作用可於與諸如T. W. Green及P. G. M. Wuts,“有機化學之保護基，第二版”("Protective groups in Organic Chemistry, Second Edition"), John Wiley & Sons, Inc之公告文獻所述相同條件下實行。
於此反應，當酚羥基藉由甲氧基甲基、1－乙氧基乙基等保護時，羥基能與氫氯酸於由甲苯、二甲氧基乙烷及四氫呋喃所組成之混合溶劑中反應，以獲得化合物(h－2)。相對於起始物質，所用氫氯酸之量係1當量及過量之間。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時，且較佳係1及4小時之間。反應溫度係0°C及100°C之間，且較佳係0°C及室溫之間。
[步驟H－2]
此係藉由酚化合物與3,3－二甲基丙烯醯酸或3,3－二甲基丙烯醯酸衍生物（諸如，3,3－二甲基丙烯醯氯）反應而獲得化合物(h－4)之步驟。
此反應可於與諸如T. Timar等人,“2,2－二甲基－4－苯并二氫吡喃－4－酮之合成”, J. Heterocyclic Chem., 37, 1389(2000), J. C. Jaszberenyi等人,"經取代之2,2－二甲基－4－苯并二氫吡喃－4－酮及相關化合物之合成"Tetrahedron Letters, 30(20), 2791－2794,(1992), J. C. Jaszberenyi等人,雜環(Heterocycles), 38(9), 2099,(1994)之公告文獻所述相同條件下實行。此等方法外，化合物(h－4)亦可藉由使化合物(h－2)與3,3－二甲基丙烯醯酸於甲烷磺酸存在中反應而獲得。相對於化合物(h－2)，3,3－二甲基丙烯醯酸係以1當量及過量間之比例使用。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時，且較佳係1及4小時之間。
反應溫度係室溫及100°C之間，且較佳係40°C及60°C之間。
[步驟H－3]
此係藉由化合物(h－4)之醇羥基之去保護作用及其後使獲得之醇化合物氧化而獲得化合物(1－9)之步驟。
反應可於與諸如T. W. Green及P. G. M. Wuts,"有機化學之保護基，第二版", John Wiley & Sons, Inc之公告文獻所述之醇羥基之保護基之去保護作用普遍使用之相同條件下實行。例如，化合物(h－4)中以苯甲酸酯等保護之醇羥基能與2N－NaOH等於諸如四氫呋喃、甲醇或乙醇之有機溶劑或其等之混合溶劑中反應，以獲得感興趣之產物。相對於化合物(h－4)，2N－NaOH係以1當量及過量間之比例使用。反應時間不受特別限制。一般係0.5及48小時之間，且較佳係1及5小時之間。
反應溫度係0°C及100°C之間，且較佳係室溫及50°C之間。
下列反應涉及藉由使因而獲得之具醇羥基之化合物接受氧化反應而獲得化合物(1－9)之步驟。
醛化合物可自醇化合物依據熟習此項技藝者所知之方法獲得。
此反應所用之已知氧化反應方法之例子可包含Swern氧化反應、Corey－Kim氧化反應、Moffatt氧化反應、PCC氧化反應、PDC氧化反應、Dess－Martin氧化反應、SO3 －吡啶氧化反應，及TEMPO氧化反應。
此反應所用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之例子可包含二甲基亞碸、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水，及其等之混合溶劑。
相較於醇型式，氧化劑係以催化量及過量間之比例使用。
反應溫度不受特別限制。一般係－78°C及溶劑迴流溫度之間，且較佳係－5°C及室溫之間。反應時間不受特別限制。一般係3及10小時之間，且較佳係3及5小時之間。
例如，於TEMPO氧化反應之情況，可依據Jikken Kagaku Koza 23, Yuki Gosei V, Sanka Hanno Maruzen Co., Ltd., 485－513頁所述之方法實行。
此反應使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之例子可包含二甲基亞碸、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水，及其等之混合溶劑。
相較於存在於2,2,6,6－四甲基哌啶氧－溴化鈉之醇型式，碳酸氫鈉水溶液中所含之氧化劑（例如，次氯酸鈉）係以催化量及過量間之比例使用。
反應溫度不受特別限制。一般係－20°C及室溫之間，且較佳係－5°C及室溫之間。反應時間不受特別限制。一般係3及10小時之間，且較佳係3及5小時之間。
例如，於Swern氧化反應之情況，其可依據Jikken Kagaku Koza 23, Yuki Gosei V, Sanka Hanno, Maruzen Co., Ltd., 369－403頁所述之方法實行。
此反應使用之溶劑不受特別限制，只要其不會抑制此反應且使起始物質溶解至特定程度。此一溶劑之例子可包含二甲基亞碸、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯，及其等之混合溶劑。
相對於醇型式，作為二甲基亞碸、草醯氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、環己基醯亞胺、五氧化二磷等之活化劑之氧化劑係以二倍莫耳量及過量之間之比例使用。
相較於醇型式，作為鹼，三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、吡啶等係以二倍莫耳量及過量間之比例使用。
反應溫度不受特別限制。一般係－70°C及室溫之間。反應時間一般係3及10小時之間，且較佳係3及5小時之間。
醛化合物(1－9)可簡單地藉由依據D. P. Kjell等人,"自酸式亞硫酸鹽加成物再生醛之新穎非水性方法"J. Organic. Chemistry. 64, 5722－5724(1999)使其轉化成酸式亞硫酸鈉加成物而純化。此外，醛亦可被輕易地再生。酸式亞硫酸鈉加成物可藉由使醛型式(1－9)與酸式亞硫酸鈉水溶液，例如，於有機溶劑（諸如，乙醇、乙酸乙酯或甲醇，或其等之混合溶劑）中反應而獲得。相較於化合物(1－9)，此酸式亞硫酸鈉係以1當量及過量間之比例使用。反應溫度不受特別限制。一般係10°C及40°C之間，且較佳係室溫。反應時間一般係1及48小時，且較佳係12及24小時之間。
因而獲得之酸式亞硫酸鈉加成物於有機溶劑（諸如，乙醇、乙酸乙酯，或甲醇，或其等之混合溶劑）中，以鹼（諸如，碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉，或氫氧化鉀）處理，以獲得醛型式(1－9)。相較於酸式亞硫酸鈉加成物，鹼係以1當量及過量間之比例使用。溫度不受特別限制。一般係10°C及40°C之間，且較佳係室溫。反應時間一般係1及24小時之間，且較佳係1及2小時之間。
化合物(1－9)可被用以製造以化學式(I)表示之化合物，可純化或未純化。
為證明本發明之以化學式(I)表示之化合物之使用性，本案發明人已進行下列測試。
如下所示之測試實施例及參考例僅被提供作為例示說明之目的。因此，本發明之用於治療或預防下泌尿道徵候群之藥劑於任何情況不限於此等情況。熟習此項技藝者可不僅藉由如下所示之測試實施例及參考例，而且藉由添加各種不同改質至本申請案說明書之申請專利範圍之範圍，而使本發明實行至最大程度。此等改質被包含於本申請案說明書之申請專利範圍之範圍內。
測試實施例1[有關對血清素1A受體之親和力之測試]
(1)測試物質對5－HT1A受體之親和力係藉由抑制實驗檢測，其中，測試物質對抗選擇性與豬之海馬趾膜質部份之5－HT1A受體之接合之[3 H]－4－（2'－甲氧基）苯基－1－（2'－（N－2"－吡啶基）－對－氟苯甲醯胺基）乙基－哌嗪(MPPF)之接合之抑制作用被檢測。5－HT1A受體（其係G－蛋白質接合受體）藉由添加MgCl2 變成G－蛋白質接合狀態。相對地，藉由添加鳥苷酸醯亞胺基二磷酸鹽(Gpp(NH)p)變成G－蛋白質非接合狀態。一般，已知G－蛋白質受體激動劑展現對G－蛋白質接合狀態之受體強烈親和力，其係依其固有活性程度而定。因此，測試物質對於與G－蛋白質呈非接合狀態之受體之親和力及測試物質對於與G－蛋白質呈接合狀態之受體之親和力皆被獲得。然後，獲得之數值彼此作比較，以評估測試物質之固有活性程度。理論上，當藉由測試物質對低親和力狀態之受體之親和力（IC50值）除以測試物質對高親和力狀態之受體之親和力（IC50值）而獲得之數值(L/H)係1或更少時，其固有活性係0。此數值愈大，可獲得之固有活性愈高。實際上，判斷當其具有1或更小之L/H值時，測試物質不具有固有活性，且當具有2或更大之L/H值時，測試物質具有固有活性。
豬之海馬趾於已於冰上冷卻之50 mM Tris－Hcl緩衝液（pH 7.4；其後稱為緩衝液A）中均質化。懸浮液以40,000×g離心15分鐘。獲得之丸粒懸浮於緩衝溶液A內，且因而獲得之溶液以40,000×g離心15分鐘。相同操作重複2或3次。最後獲得之丸粒懸浮於為豬海馬趾淨重量10倍之量之緩衝溶液A內，以獲得膜質部份。獲得之膜質部份於－80°C貯存至使用。
用於培養之混合物（0.5毫升）包含適當量之膜質部份、具所欲濃度之測試物質、MgCl2 （最後濃度：10 mM）或Gpp(NH)p（最後濃度：1 mM）、[3 H]MPPF（最後濃度：0.5 nM）、二甲基亞碸（最後濃度：1%(v/v)），及50 mM Tris－Hcl緩衝液(pH 7.4)。反應藉由添加膜質部份而起始，且混合物於37°C培養30分鐘。培養完全後，混合物以玻璃過濾器且使用細胞收集器進行真空過濾。過濾物以已於冰上冷卻之緩衝溶液A清洗。其後，與受體之輻射接合以液態閃爍計數器測量。非特定接合係定義為於10μM WAY－100,635存在中檢測之接合。下列第1表顯示以自抑制曲線獲得之IC50而表示之親和力之數據。
(2)結果本發明之化合物、其鹽，或其水合物展現較優異之受體接合作用。需注意化合物A表示WO98/43956案之實施例337所述之化合物。
測試實施例2[對於老鼠之因血清素1A受體激動劑誘發之體溫過低之拮抗作用]
(1)熱敏電阻探頭插入CD－1(ICR)公鼠（25－45克）之直腸約2公分深度，以測量其體溫。體溫係藉由皮下注射投用血清素1A受體激動劑（8－羥基－二丙基胺基四氫萘）(8－OH－DPAT)0.5毫克/公斤而減少。因為血清素1A拮抗劑抑制此作用，測試物質對血清素1A受體之拮抗作用係使用體溫過低之抑制效果作為指標而評估。測試結果係顯示於如下所示之第2表。測試物質於投用血清素1A激動劑前15分鐘投藥。單獨之血清素1A部份激動劑減少體溫，其係依其激動劑作用程度而定。此外，其對於8－OH－DPAT誘發之體溫過低具弱的拮抗作用。結果係顯示於第2表。
(2)結果本發明之化合物、其鹽，或其水合物展現較優異之藥理效用。
測試實施例3[對抗老鼠之由於其上丘破壞之增加排尿反射作用之抑制作用]
(1)於本測試，Sprague－Dawley母鼠（200－350克）被使用。母鼠於麻醉下接受腹部中度切割。其後，微小直徑之孔洞於膀胱之頭部上形成，用於測量膀胱內壓力之導管被置入。用於投用測試物質之導管被置於股靜脈內。此等導管經由皮下層固定於鼠之枕葉區域。一天後，老鼠之排尿反射以膀胱壓力圖測量。其後，老鼠於麻醉下固定於腦部立體定向裝置上，然後，接受頭皮中度切割。其後，孔洞以牙科鑽子依據腦部圖之座標於上丘之上部份之顱骨產生。大批產生器之微電極（直徑：0.7 mm；長度：1.5 mm）經由此孔洞插入上丘內。其後，電流被施加（65°C，4分鐘），使腦部組織受損。操作完全後，當老鼠自麻醉清醒時，膀胱壓力圖被再次進行以確認經促進之排尿反射狀態。測試物質係經由置於股靜脈內之導管投用，且測試物質對排反反射之作用被評估。此外，數種測試物質之效用使用最大反應(Emax)比較。結果顯示於第3表。
(2)結果本發明之化合物、其鹽，或其水合物展現較優異之藥理效用。
測試實施例4[控制老鼠之因8－OH－DPAT而誘發之記憶異常之效用]
(1)A Sprague－Dawley母鼠（130－200克）於個別籠內飼養並用於此測試。為了刺激食欲，老鼠重量藉由斷食降至原始重量之約80%。其後，體重之增加藉由限制性餵食而持續抑制。作為迷宮測試，高臺8－臂輻射狀迷宮（中央平台對角長度：34公分，臂長度：60公分；臂寬度：12公分）被使用。為使老鼠記得置於臂上之餌的位置，老鼠被留置於迷宮之平台上，其間餌被置於4個預定臂上之頂部上。其後，老鼠被留置於迷宮上持續一段時間或至其吃掉所有餌為止。此訓練每天實行1至3次。已充分學習之老鼠接受下列實驗。溶劑或測試物質以皮下注射投用至老鼠。20分鐘後，0.5 mg/kg 8－OH－DPAT以皮下注射投用。再者，20分鐘後，與訓練相同之迷宮測試被實行。參考記憶錯誤定義為進入未置放餌之臂之動作，且工作記憶錯誤定義為再次進入事先已置放餌之臂之動作。因此，老鼠之動作為記錄。此外，老鼠取得所有四個餌所需之時間亦被記錄。當老鼠未於特定時間內取得所有四個餌時，測試於此時終結，且所需時間定義為實耗時間。（參考文獻：Yoshihiro Hiraga,"東莨菪鹼對於老鼠之延遲輻射臂迷宮性能之作用"Folia pharmacol. Japon. 97, 351－359(1991)）。結果顯示於第4表。
(2)結果本發明之化合物．其鹽，或其水合物展現較優異之藥理效用。
平均值±標準誤差
測試實施例5[藉由老鼠之亮/暗箱測試之抗焦慮效用之評估]
(1)Belzung C., Misslin R.,及Vogel E.之方法（參考文獻：老鼠之苯并安定(diazepine)受體部份激動劑RO16－6028之行為效用，精神藥理學(Psychopharmacology), 97, 388－391, 1989）被改良。此一老鼠亮/暗箱測試係依據此一改良方法實行。作為此測試所用之測試裝置，加蓋之黑色壓克力箱（暗箱，15×10×20公分）與無蓋白色壓克力箱（亮箱，15×20×20公分）係使用黑色壓克力通道（10×7×4.5公分）連接，以製得亮/暗箱，而老鼠可於暗箱與亮箱之間自由移動。於此測試裝置，為觀察老鼠之行為，亮箱之前表面（20×20公分）及後表面（20×20公分）係由透明壓克力製得。照明被設定以於亮箱之地板上提供150 Lux之照度。其後，每一母的C57BL鼠（20－35克）被置於暗箱內，且開始測試。於此測試，於起始此測試前30分鐘，測試物質經皮下注射而投用。
老鼠之行為於測試起始後觀察5分鐘。老鼠四隻腳與亮箱之地板接觸時之狀態被定義為停留於亮位置，且老鼠停留於亮位置之時間被測量。獲得之時間作為抗憂鬱動作之指數。結果顯示於第5表。
(2)結果本發明之化合物、其鹽，或其水合物展現較優異之藥理效用。
由上述結果，發現本發明之以化學式(I)表示之化合物，其係新穎化合物，展現作為藥物之較優異作用及效用，且可作為用於治療或預防下泌尿道徵候群、學習或記憶異常或焦慮症之新穎藥劑。即，本發明之用於治療及預防下泌尿道徵候群、學習或記憶異常或焦慮症之藥劑係一種藥物，含有作為活性成份之選擇性地對於5－HT1A受體具親和力且亦對於中樞神經系統中之上述受體具拮抗作用之化合物，其鹽，或其水合物。其施行特別顯著之治療或預防有關於尿液儲存（諸如，多尿、尿急或尿失禁）之徵候之效用。
"鹽”一辭於此係用以意指藥理可接受鹽。此一鹽未受特別限制，只要其形成包含於用於下泌尿道徵候群之治療或預防藥劑中之以通式(I)表示之化合物之藥理可接受鹽。此一鹽之較佳例子可包含鹵化氫酸鹽（例如，氟化氫、氯化氫、溴化氫，及碘化氫）、無機酸鹽（例如，硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽，及碳酸氫鹽）、有機羧酸鹽（例如，乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、福馬酸鹽，及檸檬酸鹽）、有機磺酸鹽（例如，甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽，及樟腦磺酸鹽）、胺基酸鹽（例如，門冬氨酸鹽及穀氨酸鹽）、四級胺鹽、鹼金屬鹽（例如，鈉鹽及鉀鹽），鹼土金屬鹽（例如，鎂鹽及鈣鹽）。
本發明之用於下泌尿道徵候群之治療或預防藥劑可藉由一般方法配製。較佳之藥劑型式包含錠劑、粉末、小丸、顆粒、塗覆錠劑、膠囊、糖漿、藥片、吸入劑、栓劑、注射劑、藥膏、眼藥水、眼藥膏、滴鼻藥水、滴耳藥水、藥糊，及乳液。對於配製物，普遍使用之添加劑可被使用。此一添加劑之例子可包含賦形劑、接合劑、潤滑劑、著色劑、口味劑，及安定劑、乳化劑、吸收促進劑、表面活性劑、PH調節劑、抗菌劑及抗氧化劑（若需要）。上述藥劑可藉由混合普遍作為藥學組成物之原料之成份依據一般方法混合而配製。此等成份之例子可包含：動物或蔬菜油，諸如，黃豆油、托爾油，或合成甘油；烴，諸如，液態石蠟、鯊烯或固態石蠟；酯油，諸如，辛基十二烷基荳蔻酸酯或異丙基荳蔻酸酯；較高之醇，諸如，硬脂酸十六醇或二十二醇；矽酮樹脂；矽酮油；表面活性劑，諸如，聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油，或聚氧乙烯－聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，諸如，羥基乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮或甲基纖維素；較低之醇，諸如，乙醇或異丙醇；多價醇，諸如，丙三醇、丙二醇、二丙二醇，或山梨醇；糖，諸如，葡萄糖或蔗糖；無機粉末，諸如，矽酸酐、矽酸鎂鋁，或矽酸鋁；及純化之水。賦形劑之例子可包含乳糖、玉米澱粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、結晶纖維素，及二氧化矽。接合劑之例子可包含聚乙烯基醇、聚乙烯基醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲漆、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇－聚氧乙烯嵌段聚合物，及葡甲胺。崩解劑之例子可包含澱粉、瓊脂、明膠粉、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠，及羧基甲基纖維素鈣。潤滑劑之例子包含硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、矽石，及氫化蔬菜油。作為著色劑，能添加至藥物之產品可被使用。此間所用之口味劑之例子可包含可可亞粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片，及肉桂粉。
例如，於口服配方物之情況，作為活性組份之化合物，其鹽，或其水合物與賦形劑混合。此外，接合劑、崩解劑．潤滑劑、著色劑、口味劑等依需要添加。其後，因而獲得之混合物依據一般方法配製成粉末、細微顆粒、顆粒、錠劑、塗覆錠劑、膠囊等。於錠劑或顆粒之情況，此等配方物需要時以糖或其它材料自然適當地塗覆。於糖漿或注射用配方物之情況，添加pH調節劑、溶劑、等滲透劑，且需要時，亦添加助溶劑、安定劑等。其後，獲得之混合物依據一般方法配製。於外用製劑，其製造方法並不受限制，且外用製劑可藉由一般方法製造。普遍用於藥物、準藥品、化妝品等之各種材料於此可作為基本材料。此一材料之例子可包含動物及蔬菜油、礦物油、酯油、蠟、高碳醇、脂肪酸、矽酮油、表面活性劑、磷脂。醇、多價醇、水溶性聚合物、黏土礦物，及純化水。此外，pH調節劑、抗氧化劑、螯合劑、抗菌劑及抗鰴劑、著色劑等需要時亦可被添加。再者，具有分化誘導作用之組份（諸如，血流促進劑、抗菌劑、抗炎劑、細胞活化劑、維他命、胺基酸、保濕劑或角質溶解劑需要時亦可被添加。本發明之治療或預防藥劑之劑量係依徵候程度、年齡、性別、體重、藥劑型式、鹽型式、特殊型式之疾病等而不同。一般，藥物對於成人係約30μg及10 g之間（較佳係100μg及5 g之間，且更佳係100μg及100 mg之間）之劑量每天一次經口投藥，或分成數次投藥。當藥物以注射投藥時，其對於成人係約30μg及1 g之間（較佳係100μg及500 mg之間，且更佳係100μg及30 mg之間）之劑量每天一次投藥或分成數次投藥。
本發明將以如下所示之參考例及實施例更詳細地描述。此等實施例僅係提供作為例示說明目的，且不欲用以限制本發明之範圍。本發明之用於下泌尿道徵候群之治療或預防藥劑係一種藥物，其含有作為活性成份之選擇性地對於5－HT1A受體具親和力亦對於中樞神經系統中之上述受體具拮抗作用之化合物，其鹽，或其水合物。熟習此項技藝者能不僅藉由使用如下所示之參考例及實施例，而且藉由增加各種不同改質至本申請案說明書之申請專利範圍之範圍，而瞭解本發明至最大程度。此等改質亦包含於本申請案說明書之申請專利範圍之範圍內。
製造實施例1
合成1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)合成甲基1－（1－苯甲氧基羰基哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧酸酯 44.3克之依據公告文獻（Tetrahedron Letters,第37冊,編號34, 6045－6048頁）合成之3－胺基－4－（2,2－二甲氧基乙基）苯甲酸甲酯及64.9克之苯甲基4－氧代－1－哌啶羧酸酯被溶於485毫升之乙酸，其後於室溫攪拌。約20分鐘後，58.9克之三乙酸基硼氫化鈉被添加至反應溶液。然後，反應溶液進一步攪拌2小時。其後，485毫升之水添加至反應溶液，且獲得之混合物加熱100°C及115°C間之溫度。約3小時後，反應溶液被冷卻，然後，於減壓下濃縮。其後，添加水及乙酸乙酯，以分離有機層。獲得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，且於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化。獲得之固體懸浮於由己烷及第三丁基甲基醚組成之混合溶劑，,其後過濾，以獲得64.6克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ1.80－2.05(m, 2H), 2.05－2.23(m, 2H), 2.92－3.15(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.30－4.60(m, 3H), 5.18(s, 2H), 6.58(dd, J＝0.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30－7.45(m, 6H), 7.64(dd, J＝0.4, 8.4 Hz, 1H), 7.80(dd, J＝1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.14(s, 1H)。
(2)合成1－（1－苯甲氧基羰基哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧酸 90.0克之1－（1－苯甲氧基羰基哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧酸甲酯溶於由760毫升甲醇及200毫升四氫呋喃所組成之混合溶液。其後，92毫升之5 N氫氧化鈉水溶液被添加至反應溶液，然後，混合物加熱至60°C及70°C間之溫度。反應完全後，反應溶液被冷卻，且添加65.0克之氯化銨，其後於減壓下濃縮。5% KHSO4 水溶液添加至殘質，以使pH調整為5至6，其後以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾列蜍乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。其後，殘質被固化，然後，藉由過濾自由己烷及第三丁基甲基醚組成之混合溶劑收集，以獲得75.6克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ1.80－2.04(m, 2H), 2.06－2.21(m, 2H), 2.94－3.16(m, 2H), 4.30－4.58(m, 3H), 5.19(s, 2H), 6.60(dd, J＝0.8, 3.6 Hz, 1 H), 7.30－7.44(m, 6H), 7.68(dd, J＝0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.88(dd, J＝1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.22(s, 1H)。
(3)合成4－（6－氨基甲醯基－1H－吲哚－1－基）哌啶－1－羧酸苯甲酯 75.0克之1－（1－苯甲氧基羰基哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧酸被溶於620毫升之四氫呋喃。其後，添加38.6克之1,1'－羰基雙－1H－咪唑。反應溶液於室溫攪拌1.5小時，然後添加134毫升之28%銨水。反應完全後，反應溶液於減壓下濃縮，然後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液及飽和氯化銨水溶液清洗。四氫呋喃添加至分離之有機層，且部份固化之標的化合物溶於其內，其後於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。固化之標的化合物藉由過濾收集。因而收集之標的化合物懸浮於四氫呋喃，且混合物被加熱，其後過濾。然後，因而收集之標的化合物懸浮於由四氫呋喃及甲醇組成之混合溶劑，獲得之混合物被加熱，其後過濾。產生之過濾物被收集及濃縮，因此，標的化合物以相同之上述方式獲得。標的化合物之總量係64.8克。
1 H－NMR(CDCl3 )δ1.93(brs, 2H), 2.04－2.18(m, 2H), 3.02(brs, 2H), 4.26－4.60(m, 3H), 5.18(s, 2H), 6.58(dd, J＝0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.28－7.44(m, 7H), 7.65(dd, J＝0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.10(s, 1H)。
(4)合成1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺 43克之4－（6－氨基甲醯基－1H－吲哚－1－基）哌啶－1－羧酸苯甲酯基懸浮於由400毫升甲醇及600毫升四氫呋喃所組成之混合溶液。其後，添加3.3克之10%碳化鈀。此懸浮液以氫取代，然後，於室溫攪拌。反應完全後，10%碳化鈀自反應溶液過濾掉，然後，反應溶液於減壓下濃縮。四氫呋喃添加至此殘質，且獲得之混合物再次於減壓下濃縮。四氫呋喃添加至產生之殘質，其後攪拌，以使標的化合物固化。其後，添加四氫呋喃及醚，其後於冰上冷卻。固化之標的化合物藉由過濾收集。產生之過濾物被濃縮，因此，標的化合物以相同之上述方式獲得。標的化合物之總量係25.2克。
1 H－NMR(CDCl3 )δ1.88－2.02(m, 2H), 2.06－2.16(m, 2H), 2.80－2.92(m, 2H), 3.22－3.32(m, 2H), 4.46(tt, J＝4.0, 12.0 Hz 1H), 6.58(dd, J＝0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.36－7.44(m, 2H), 7.65(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.11(s, 1H)。
製造實施例2
合成N－甲基－1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)合成N－甲基－1－（1－苯甲氧基羰基哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺 2.00克之1－（1－苯甲氧基羰基哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧酸溶於20毫升之四氫呋喃，然後添加1.03克之1,1'－羰基雙－1H－咪唑。獲得之混合物於室溫攪拌1.5小時，且添加4.11毫升之40%甲基胺水溶液。反應完全後，反應溶液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液，及飽和氯化鈉溶液清洗。其後，有機層於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯）及矽石凝膠管柱色譜術（（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.77克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ1.80－2.00(m, 2H), 2.03－2.17(m, 2H), 2.90－3.10(m, 2H), 3.06(d, J＝4.8 Hz, 3H), 4.30－4.58(m, 3H), 5.16(s, 2H), 6.21(brs, 1H), 6.55(dd, J＝0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.27(d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.28－7.40(m, 6H), 7.61(dd, J＝0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.03(s, 1H)。
(2)合成N－甲基－1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺 1.77克之N－甲基－1－（1－苯甲氧基羰基哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於30毫升甲醇。然後，200毫克之10%碳化鈀添加至獲得之溶液。反應氛圍以氫取代，然後於室溫攪拌。反應完全後，10%碳化鈀自反應溶液過濾掉，然後，反應溶液於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯/甲醇）純化，其後自由乙酸乙酯、第三丁基甲基醚及甲醇組成之混合溶液固化，以獲得973毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ1.86－1.99(m, 2H), 2.06－2.14(m, 2H), 2.84(dt, J＝2.4, 12.4 Hz, 2H), 3.06(d, J＝4.8 Hz, 3H), 3.22－3.30(m, 2H), 4.44(tt, J＝4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.24(brs, 1H), 6.54(dd, J＝0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.32－7.36(m, 2H), 7.61(dd, J＝0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.04(s, 1H)。
製造實施例3
合成3－胺基－4－（2,2－di甲氧基乙基）苯甲醯胺
(1)合成3－硝基－4－甲基苯甲醯胺 20.0克之3－硝基－4－甲基苯甲酸溶於400毫升之四氫呋喃。其後，添加21.5克之1,1'－羰基二咪唑及0.1毫升之二甲基甲醯胺。獲得之混合物攪拌45分鐘。其後，添加20毫升之28%氨水，其後於室溫攪拌24小時。反應完全後，反應溶液於減壓下濃縮，且殘質分離於600毫升乙酸乙酯及200毫升水中。有機層被分離，然後，以200毫升之2 N氫氯酸、100毫升之水、100毫升之飽和碳酸氫鈉水溶液，及100毫升之飽和氯化鈉溶液清洗。然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，過濾物於減壓下濃縮，以獲得19.5之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ2.67(s, 3H), 7.47(d, J＝7.6 Hz 1H), 7.98(dd, J＝2.0 Hz, 1H), 8.40(d, J＝2.0 Hz, 1H)
(2)合成3－胺基－4－（2,2－二甲氧基乙基）苯甲醯胺 19.5克之3－硝基－4－甲基苯甲醯胺及30克之二甲基甲醯胺二甲基縮醛溶於200毫升之二甲基甲醯胺。獲得之混合物於140°C攪拌20小時。然後，混合物於減壓下濃縮。其後，360毫升之甲醇及25克之氯三甲基矽烷添加至此殘質。獲得之溶液加熱迴流16小時。反應溶液被冷卻，然後，於減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯，以獲得有機層。有機層被分離，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。然後，於無水硫酸鎂上乾燥。混合物經由100克之矽石凝膠層過濾，然後，以乙酸乙酯清洗。其後，過濾物於減壓下濃縮。0.9克之10%碳化鈀添加至150毫升之含有獲得之粗製產物之甲醇溶液，且混合物於氫氛圍密集攪拌。反應完全後，催化劑藉由過濾移除，且過濾物於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得11.5克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ2.90(d, J＝5.2 Hz, 2H), 3.38(s, 6H), 4.16－4.24(br, 2H), 4.99(t, J＝5.2 Hz, 3H), 5.52－5.67(br, 1H), 5.93－6.10(br, 1H), 7.07(dd, J＝1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.18(d, J＝1.6 Hz, 1H)。
實施例1
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲 －6－羧醯胺
(1)2'－烯丙氧基－4'－甲氧基乙醯苯 5.00克之2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯於室溫溶於40毫克之N,N－二甲基甲醯胺。其後，4.16克之碳酸鉀及2.80毫升之烯丙基溴連續添加至反應溶液。於材料消失確定後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以水及飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得5.60克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.61(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.60－4.65(m, 2H), 5.30－5.37(m, 1H), 5.41－5.49(m, 1H), 6.01－6.18(m, 1H), 6.44(d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(2)3'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯及5'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯 5.60克之2'－烯丙氧基－4'－甲氧基乙醯苯溶於10毫升之N,N－二乙基苯胺。反應溶液於氮氛圍下加熱迴流。約6小時後，反應溶液靜置冷卻，然後，添加水及乙酸乙酯，以分離有機層。獲得之有機層以5 N氫氯酸及飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得3.37克之3'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯及1.07克之5'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯。
3'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯 1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.57(s, 3H), 3.35－3.50(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.90－5.05(m, 2H), 5.85－6.05(m, 1H), 6.48(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H), 12.8(s, 1H)。
5'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯 1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.55(s, 3H), 3.24－3.32(m, 2H), 3.86(s, 3H), 5.01－5.10(m, 2H), 5.90－6.04(m, 1H), 6.41(s, 1H), 7.42(s, 1H), 12.7(s, 1H)。
(3)7－烯丙基－6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑 3.37克之3'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯溶於55毫升乙醇。其後，2.61克之羥基胺氯化氫、3.21克之乙酸鈉，及13毫升之水連續添加至反應溶液。反應溶液加熱迴流約3.5小時。其後，1.30克之羥基胺氯化氫及1.6克之乙酸鈉被溶於6毫升之水中，且獲得之溶液添加至反應溶液。因而獲得之反應溶液進一步加熱迴流。材料消失確認後，添加水及乙酸乙酯，以分離有機層。獲得之有機層以水及飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得3.48克之粗製肟衍生物。獲得之肟衍生物及6.95克之三苯基膦溶於150毫升之四氫呋喃(THF)，且獲得之溶液於冰上冷卻。其後，溶於75毫升THF內之5.22毫升之二異丙基偶氮二羧酸酯被滴入。滴入完全後，反應溶液加溫至室溫，然後，攪拌約15小時。反應溶液於減壓下濃縮，然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.30克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.53(s, 3H), 3.62－3.68(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.97－5.13(m, 2H), 5.92－6.10(m, 1H), 6.95(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.42(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
4)1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 1.00克之AD－混合－α（由Aldrich製造；其後可用於本說明書中發現之相同用辭）溶於5毫升之第三丁醇及5毫升之水。其後，溶於2毫升第三丁醇內之180毫克7－烯丙基－6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑被添加。反應溶液於室溫攪拌。材料消失確認後，1.20克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，獲得之混合物攪拌約3小時，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得176毫克之粗製二醇衍生物。176毫克之獲得的二醇衍生物溶於9毫升之四氫呋喃及3毫升之水，然後，添加261毫克之偏高碘酸鈉。獲得之混合物被劇烈攪拌。材料消失確認後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得121毫克之粗製醛衍生物。溶於2毫升二氯甲烷之121毫克上述醛衍生物及57μl之乙酸被連續添加至4毫升之含有122毫克1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺之二氯甲烷。然後，反應溶液攪拌5分鐘。其後，159毫克之三乙酸基硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，混合物於室溫攪拌8小時。其後，5 N HaOH、飽和氯化鈉水溶液，及氯仿添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，且殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯）純化，以獲得100毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.06－2.16(m, 4H), 2.28－2.39(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.70－2.78(m, 2H), 3.11－3.19(m, 2H), 3.23－3.31(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.34－4.46(m, 1H), 6.56(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.95(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.38－7.45(m, 3H), 7.64(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.09(s, 1H)。
實施例2
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異啞唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
標的化合物使用5'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯作為原料依據實施例1,(3)－(4)所述方法合成。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.08－2.18(m, 4H), 2.26－2.36(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.62－2.70(m, 2H), 2.90－2.99(m, 2H), 3.18－3.28(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.36－4.48(m, 1H), 6.58(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.38－7.44(m, 2H), 7.65(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例3
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)2－烯丙氧基－4－甲氧基硝基苯 1.88克之5－甲氧基－2－硝基酚溶於20毫升N,N－二甲基甲醯胺。其後，1.53克之碳酸鉀及1.03毫升之烯丙基溴連續添加至反應溶液。材料消失確認後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫酸鎂上乾燥。藉由乾燥移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得2.09克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.87(s, 3H), 4.62－4.70(m, 2H), 5.30－5.38(m, 1H), 5.50－5.58(m, 1H), 6.00－6.12(m, 1H), 6.48－6.56(m, 2H), 8.00(d, J＝9.6 Hz, 1H)。
(2)2－烯丙氧基－4－甲氧基苯胺 2.09克之2－烯丙氧基－4－甲氧基硝基苯溶於20毫升之乙醇、5毫升之THF，及4毫升之水。其後，4.27克之氯化銨及2.23克之鐵添加至反應溶液，且獲得之混合物被攪拌，同時於80°C加熱4小時。其後，2克之氯化銨、1克之鐵，及0.25毫升之5 N HCl添加至反應溶液，且獲得之混合物進一步攪拌，同時加熱約2小時。反應溶液靜置冷卻，然後，經由塞里塑料(celite)過濾。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.09克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.74(s, 3H), 4.52－4.58(m, 2H), 5.25－5.32(m, 1H), 5.37－5.46(m, 1H), 6.01－6.12(m, 1H), 6.36(dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.46(d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.66(d, J＝8.4 Hz, 1H)。
(3)2'－烯丙氧基－4'－甲氧基N－乙醯苯胺 3毫克之4－（二甲基胺基）吡啶及1毫升之乙酸酐連續添加至含有1.09克之2－烯丙氧基－4－甲氧基苯胺之2毫升吡啶，然後，反應溶液於室溫攪拌。於原料消失確認後，5 N HCl及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。然後，殘質自第三丁基甲基醚－己烷固化，以獲得1.04克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.18(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.54－4.62(m, 2H), 5.30－5.45(m, 2H), 6.00－6.12(m, 1H), 6.45－6.52(m, 2H), 7.54(brd－s, 1H), 8.22(d, J＝9.6 Hz, 1H)。
(4)7－烯丙基－6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑 1.04克之2'－烯丙氧基－4'－甲氧基N－乙醯苯胺溶於20毫升之1－甲基－2－吡咯烷酮。然後，反應溶液被攪拌，同時於190°C之氮氛圍下加熱。8小時後，反應溶液靜置冷卻。其後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得產物（1.01克）。獲得之產物溶未純化地於20毫升乙酸，且獲得之溶液被攪拌並於135°C加熱。反應完全後，反應溶液被靜置冷卻。其後，溶劑於減壓下濃縮。5 N NaOH及乙酸乙酯添加至殘質，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，且於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得371毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.60(s, 3H), 3.55－3.65(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.95－5.10(m, 2H), 5.95－6.10(m, 1H), 6.89(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.43(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(5)1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 標的化合物自實施例3,(4)之7－烯丙基－6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑依據實施例1,(4)所述之方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.06－2.18(m, 4H), 2.28－2.40(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.68－2.77(m, 2H), 3.06－3.16(m, 2H), 3.22－3.32(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.34－4.47(m, 1H), 6.58(dd, J＝0.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.38－7.46(m, 3H), 7.67(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例4
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)4'－甲氧基－2'－（3－甲基－2－丁烯基）氧基乙醯苯 20.7克之碳酸鉀及23.2毫升之1－溴－3－甲基－2－丁烯被連續添加至含有25克2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯之300毫升丙酮。然後，反應混合物被加熱迴流。約6小時後，進一步添加4.14克之碳酸鉀及4.63毫升之1－溴－3－甲基－2－丁烯，且獲得之混合物被加熱迴流。約34小時後，反應溶液被靜置冷卻，然後，經由塞里塑料過濾。過濾物於減壓下濃縮，且殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙烯）純化，以獲得標的化合物。反應於上述條件下使用2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯（25克×2次）實行。標的化合物總量係98.7克。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.76(d, J＝0.8 Hz, 3H), 1.81(d, J＝0.8 Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.59(d, J＝6.8 Hz, 2H), 5.47－5.55(m, 1H), 6.45(d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84(d, J＝8.8 Hz, 1H)
(2)2'－羥基－4'－甲氧基－5'－（3－甲基－2－丁烯基）乙醯苯 49.2克之4'－甲氧基－2'－（3－甲基－2－丁烯基）氧基乙醯苯溶於100毫升N,N－二乙基苯胺。反應溶液於氮氛圍下加熱迴流。3小時後，反應溶液被靜置冷卻，然後，添加5 N氫氯酸（300毫升）及第三丁基甲基醚（1,000毫升），以分離有機層。獲得之有機層以5 N氫氯酸（300毫升×2）及飽和氯化鈉溶液（500毫升）清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，且殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得標的化合物。反應於上述條件下使用4'－甲氧基－2'－（3－甲基－2－丁烯基）氧基乙醯苯（49.0克）進一步實行。標的化合物之總量係74.1克。1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.71(d, J＝0.8 Hz, 3H), 1.76(d, J＝1.2 Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 3.22(dd, J＝0.4, 7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 5.21－5.29(m, 1H), 6.39(s, 1H), 7.40(d, J＝0.8 Hz, 1H), 12.7(s, 1H)。
(3)6－甲氧基－2－甲基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯并噁唑 74.1克之2'－羥基－4'－甲氧基－5'－（3－甲基－2－丁烯基）乙醯苯溶於900毫升之乙醇。其後，溶於315毫升水中之56.4克羥基胺氯化氫及69.2克之乙酸鈉被添加。反應溶液被加熱迴流4小時。其後，反應溶液被靜置冷卻，然後，於減壓下濃縮。飽和氯化鈉溶液（500毫升）及第三丁基甲基醚（1,000毫升）被添加至殘質，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗（500毫升×4），然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得77.4克之粗製肟衍生物。77.4克之獲得的肟衍生物溶於由225毫升乙腈及75毫升N,N－二甲基乙醯胺組成之混合溶劑。其後，31.6毫升之氧氯化磷被添至溶液持續約15分鐘，且同時於冰上冷卻。添加完全後，反應溶液攪拌5分鐘，且同時於冰上冷卻，然後，加溫至室溫。然後，反應溶液於室溫攪拌約50分鐘。其後，反應溶液被滴至攪拌之由1,500毫升第三丁基甲基醚及1,500毫升冰水組成之混合溶液，其間係已溶解56克乙酸鈉。獲得之有機層以由120毫升2 N氫氧化鈉溶液及250毫升飽和氯化鈉溶液組成之混合溶液清洗兩次，然後，以飽和氯化鈉溶液（500毫升×4次）清洗。其後，形成之產物於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化。形成之產物藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）進一步純化，以獲得56.2克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.71(s, 3H), 1.75(d, J＝1.2 Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 3.36(dd, J＝0.8, 7.2 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 5.28－5.36(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.38(s, 1H)。
(4)1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 37.2克之標的化合物自上述6－甲氧基－2－甲基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯并噁唑（4批次總量44.7克）依據實施例1，(4)所述方法獲得（但是，當二醇產物被獲得時，1當量之甲烷磺醯胺被添加）。
37.2克之上述標的化合物自360毫升甲醇再結晶，以獲得34.1克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.00－2.24(m, 4H), 2.24－2.40(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.62－2.76(m, 2H), 2.86－3.02(m, 2H), 3.14－3.32(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.34－4.46(m, 1H), 6.57(dd, J＝0.8, 2.8 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.36－7.47(m, 3H), 7.65(dd, J＝0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例5
合成1－｛1－[2－（2－乙基－6－甲基苯并噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)2'－羥基－4'－甲氧基苯基乙基酮 6.00克之2',4'－二羥基苯基乙基酮溶於70毫升丙酮內。其後，7.09克之碳酸鉀及3.03毫升之碘化甲烷被連續添加至反應溶液。然後，反應溶液被加熱迴流。約3小時後，反應溶液被靜置冷卻，然後過濾。過濾物於減壓下濃縮。飽和氯化鈉溶液及乙酸乙酯被添加至殘質，以分離有機層。獲得之有機層以2 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質自己烷－乙酸乙酯固化，獲得5.64克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.23(t, J＝7.2 Hz, 3H), 2.95(q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 6.40－6.45(m, 2H), 7.65(dd, J＝1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 12.8(s, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（2－乙基－6－甲氧基苯并噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 標的化合物使用實施例5,(1)獲得之2'－羥基－4'－甲氧基苯基乙基酮作為原料依據實施例4,(1)－(4)所述之方法合成。（但是，烯丙基溴被使用以替代1－溴－3－甲基－2－丁烯，且藉由其後之Claisen重排作用獲得之二種異構物（3'－烯丙基1－2'－羥基－4'－甲氧基苯基乙基酮及5'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基苯基乙基酮）被個別引入其後描述之實施例5之化合物及實施例6之化合物）。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.45(t, J＝7.6 Hz, 3H), 2.07－2.16(m, 4H), 2.28－2.37(m, 2H), 2.68－2.76(m, 2H), 2.94(q, J＝7.6 Hz, 2H), 3.06－3.14(m, 2H), 3.22－3.31(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.35－4.46(m, 1H), 6.57(d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.87(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.37－7.42(m, 2H), 7.44(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.63(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.10(s, 1H)。
實施例6
合成1－｛1－[2－（2－乙基－6－甲氧基苯并噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
標的化合物使用上述5'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基苯基乙基酮作為原料依據實施例4,(3)－(4)所述之合成方法合成（參考實施例5之合成方法）。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(t, J＝7.6 Hz, 3H), 2.07－2.16(m, 4H), 2.24－2.34(m, 2H), 2.62－2.69(m, 2H), 2.88－2.96(m, 4H), 3.17－3.26(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.32－4.46(m, 1H), 6.56(dd, J＝0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.37－7.42(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.63(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.09(s, 1H)。
實施例7
合成1－｛1－[2－（5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)5－烯丙氧基－2－甲基苯并噁唑 2.58克之5－羥基－2－甲基苯并噁唑（公告文獻：合成(Synthesis), 1982, 68－69）被溶於15毫升之N,N－二甲基甲醯胺及15毫升之乙腈。其後，2.39克之碳酸鉀及1.61毫升之烯丙基溴被連續添加至反應溶液。約6小時後，水及乙酸乙酯被添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得2.78克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.61(s, 3H), 4.53－4.58(m, 2H), 5.26－5.32(m, 1H), 5.39－5.46(m, 1H), 6.01－6.12(m, 1H), 6.90(dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.14(d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.33(dd, J＝0.4, 8.8 Hz, 1H)。
(2)4－烯丙基－5－羥基－2－甲基苯并噁唑 2.78克之5－烯丙氧基－2－甲基苯并噁唑被攪拌，同時於185°C及190°C間之溫度且於氮氛圍下加熱。約5小時後，反應溶液被靜置冷卻。其後，添加乙腈以便固化，獲得1.44克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.61(s, 3H), 3.72－3.79(m, 2H), 5.06(s, 1H), 5.14－5.22(m, 2H), 6.01－6.14(m, 1H), 6.81(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(3)4－烯丙基－5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑 1.44克之4－烯丙基－5－羥基－2－甲基苯并噁唑被溶於5毫升之N,N－二甲基甲醇胺及5毫升之乙腈。其後，1.05克之碳酸鉀及0.55毫升之碘化甲烷被連續添加至反應溶液。約16小時後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.26克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.61(s, 3H), 3.69－3.73(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.96－5.05(m, 2H), 6.02－6.14(m, 1H), 6.86(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(4)1－｛1－[2－（5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 標的化合物自上述4－烯丙基－5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑依據實施例1,(4)所述方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.05－2.20(m, 4H), 2.28－2.40(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.68－2.80(m, 2H), 3.16－3.33(m, 4H), 3.88(s, 3H), 4.32－4.45(m, 1H), 6.56(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.86(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.22－7.44(m, 3H), 7.63(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.09(s, 1H)。
實施例8
合成1－｛1－[2－（5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)2－胺基－4－甲氧基酚 10克之4－甲氧基－2－硝基酚被溶於120毫升之甲醇及80毫升之乙酸乙酯。其後，800毫克之10%碳化鈀添加至反應溶液，其後於氫氛圍下還原。反應完全後，催化劑藉由過濾移除，然後，殘質於減壓下濃縮。產生之固體懸浮於己烷－第三丁基甲基醚。然後，懸浮液被過濾，獲得7.77克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.72(brs, 5H), 4.33(brs, 1H), 6.12－6.24(m, 1H), 6.33(brs, 1H), 6.58－6.70(m, 1H)。
(2)2－乙醯胺－4－甲氧基苯基乙酸酯 2.50克之2－胺基－4－甲氧基酚及12.5毫升之三乙基胺被溶於50毫升之四氫呋喃。反應溶液於冰上冷卻，然後，3.84毫升之氯乙醯被滴入。其後，反應溶液於室溫攪拌。反應完全後，飽和之碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質自第三丁基1甲基醚－乙酸乙酯固化，獲得2.3克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.18(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.80(s, 3H), 6.64(dd, J＝2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.01(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.08－7.16(brs, 1H), 7.84(d, J＝2.4 Hz, 1H)。
(3)2－乙醯胺－5－溴－4－甲氧基苯基乙酸酯 2.30克之2－乙醯胺－4－甲氧基苯基乙酸酯被溶於20毫升之N,N－二甲基甲醯胺。反應溶液於冰上冷卻，然後，添加溶於10毫升N,N－二甲基甲醯胺內之1.83克之N－溴琥珀醯亞胺。其後，反應溶液之溫度增至室溫，然後，攪拌12小時。其後，飽和氯化鈉溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水硫化鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質自己烷－乙酸乙酯結晶，獲得2.70克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.19(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.14(brs, 1H), 7.32(s, 1H), 7.99(s, 1H)。
(4)6－溴－5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑 2.70克之2－乙醯胺－5－溴－4－甲氧基苯基乙酸酯被溶於60毫升之甲醇及40毫升之四氫呋喃內。其後，6.18克之碳酸鉀添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌。於反應完全後，反應溶液藉由添加N氫氯酸調整至pH 2至3。其後，乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。於藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得2.14克之粗製4'－溴－2'－羥基－5'－甲氧基乙醯苯胺。2.14克之因而獲得之粗製4'－溴－2'－羥基－5'－甲氧基乙醯苯胺溶於40毫升之乙酸，然後，反應溶液被攪拌，同時於140°C加熱。約20小時後，反應溶液被靜置冷卻，然後，於減壓下濃縮。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯被添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。於藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質懸浮於甲醇－第三丁基甲基醚，然後，懸浮液被過濾，以獲得787毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.61(s, 3H), 3.93(s, 3H), 7.16(s, 1H), 7.67(s, 1H)。
(5)6－烯丙基－5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑 400毫克之6－溴－5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑被溶於5毫升之甲苯內。其後，769μl之烯丙基三丁基錫及57毫克之四（三苯基膦）鈀被連續添加至反應溶液。其後，反應溶液於氮氛圍下加熱迴流。約14小時後，反應溶液被靜置冷卻，然後，經由塞里塑料過濾，其後於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得202毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.59(s, 3H), 3.45(d, J＝6.4 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 5.02－5.10(m, 2H), 5.94－6.06(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.23(s, 1H)。
(6)1－｛1－[2－（5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 標的化合物自上述6－烯丙基－5－甲氧基－2－甲基苯并噁唑依據實施例1,(4)所述方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.06－2.16(m, 4H), 2.24－2.36(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.63－2.71(m, 2H), 2.90－2.98(m, 2H), 3.17－3.26(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.34－4.46(m, 1H), 6.57(dd, J＝0.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.37－7.42(m, 2H), 7.63(dd, J＝0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.10(s, 1H)。
實施例9
合成1－｛1－[2－（8－甲氧基－4－甲基－5－氧代－2,3,4,5－四氫苯并[f][1,4]奧沙西平－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)甲基2－羥基－4－甲氧基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯甲醯甲酯 標的化合物自2－羥基－4－甲氧基苯甲酸甲酯依據實施例4,(1)－(2)所述方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.70(s, 3H), 1.74(d, J＝1.2 Hz, 3H), 3.20(dd, J＝0.8, 7.2 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.20－5.28(m, 1H), 6.41(s, 1H), 7.51(t, J＝0.8 Hz, 1H), 10.9(s, 1H)。
(2)8－甲氧基－7－（3－甲基－2－丁烯基）－3,4－二氫－2H－苯并[f][1,4]奧沙西平－5－酮 2.00克之2－羥基－4－甲氧基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯甲酸甲酯、1.29克之N－（第三丁氧基羰基）－2－胺基乙醇，及2.31克之三苯基膦被溶於50毫升之四氫呋喃。獲得之混合物於冰上冷卻。其後，1.73毫升之二異丙基偶氮二羧酸酯於相同溫度添加至反應溶液，然後，溫度升至室溫。於反應完全後，反應溶液被濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.54克之2－（2－第三丁氧基羰基胺基乙氧基）－4－甲氧基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯甲酸甲酯。獲得之產物溶於15毫升甲醇，且獲得之混合物於冰上冷卻。其後，其後，10毫升之4 N氫氯酸－乙酸乙酯溶液添加至反應溶液。反應完全後，反應溶液於減壓下濃縮。乙酸乙酯添加至殘質，且獲得之混合物藉由添加5N氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液調整至約pH 11。有機層於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。1.06克獲得之殘質溶於20毫升甲苯，且獲得之溶液被加熱迴流。反應完全後，反應溶液被濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得601毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.70(s, 3H), 1.72(d, J＝1.2 Hz, 3H), 3.26(d, J＝7.2 Hz, 2H), 3.48－3.55(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.35－4.41(m, 2H), 5.25－5.32(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.47(brs, 1H), 7.80(s, 1H)。
(3)8－甲氧基－4－甲基－7－（3－甲基－2－丁烯基）－3,4－二氫－2H－苯并[f][1,4]奧沙西平－5－酮 601毫克之8－甲氧基－7－（3－甲基－2－丁烯基）－3,4－二氫－2H－苯并[f][1,4]奧沙西平－5－酮溶於15毫升之N,N－二甲基甲醯胺。其後，120毫克之氫化鈉被添加至反應溶液。10分鐘後，215μl之碘化甲烷添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌。反應完全後，飽和之氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得513毫克之標的化合物。1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.69(s, 3H), 1.72(d, J＝1.2 Hz, 3H), 3.19(s, 3H), 3.26(d, J＝7.6 Hz, 2H), 3.50－3.60(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.32－4.43(m, 2H), 5.24－5.33(m, 1H), 6.43(s, 1H), 7.63(s, 1H)。
(4)1－｛1－[2－（8－甲氧基－4－甲基－5－氧代－2,3,4,5－四氫苯并[f][1,4]奧沙西平－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 標的化合物自8－甲氧基－4－甲基－7－（3－甲基－2－丁烯基）－3,4－二氫－2H－苯并[f][1,4]奧沙西平－5－酮依據實施例4,(4)所述方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.06－2.35(m, 6H), 2.60－2.70(m, 2H), 2.78－2.88(m, 2H), 3.15－3.26(m, 2H), 3.20(s, 3H), 3.53－3.58(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.32－4.44(m, 3H), 6.44(s, 1H), 6.56(dd, J＝0.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.36－7.46(m, 2H), 7.63(dd, J＝0.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 8.09(s, 1H)。
實施例10
合成1－｛1－[2－（8－甲氧基－4－甲基－5－氧代－2,3,4,5－四氫苯并[f][1,4]奧沙西平－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
標的化合物自N－甲基－1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺依據實施例9所述方法合成。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.03－2.37(m, 6H), 2.55－2.74(m, 2H), 2.76－2.90(m, 2H), 3.06(d, J＝4.80 Hz, 3H), 3.12－3.26(m, 2H), 3.20(s, 3H), 3.50－3.60(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.30－4.43(m, 3H), 6.28(brs, 1H), 6.44(s, 1H), 6.54(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.30－7.42(m, 2H), 7.61(d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 8.03(brs, 1H)。
實施例11
合成1－｛1－[2－（5,7－二甲氧基－1－甲氧基亞胺基茚滿－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)4－溴－5,7－二甲氧基茚滿－1－酮O－甲基肟 845毫克之5,7－二甲氧基茚滿－1－酮被溶於40毫升二氯甲烷內。其後，822毫克之N－溴琥珀醯亞胺被添加至反應溶液。於反應完全後，氯仿被添加至反應溶液。有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，，有機層於減壓下濃縮。殘質懸浮於丙酮上，且懸浮液被過濾，以獲得1.03克之4－溴－5,7－di甲氧基茚滿－1－酮。獲得之產物懸浮於由30毫升甲醇、10毫升四氫呋喃及20毫升氯仿所組成之混合溶液。其後，952毫克之甲氧基胺氯化氫及935毫克之乙酸鈉添加至反應溶液，且獲得之混合物於室溫攪拌。約4小時後，952毫克之甲氧基胺氯化氫及935毫克之乙酸鈉進一步添加至反應溶液。反應完全後，反應溶液被濃縮。飽和之碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯添加至形成之產物，以分離有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質懸浮於第三丁基甲基醚，且懸浮液被過濾，以獲得896毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.90－3.00(m, 4H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 6.38(s, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（5,7－二甲氧基－1－甲氧基亞胺基茚滿－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 標的化合物自4－溴－5,7－二甲氧基茚滿－1－酮O－甲基肟依據實施例8,(5)－(6)所述方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.13(brs, 4H), 2.21－2.36(m, 2H), 2.46－2.58(m, 2H), 2.72－2.84(m, 2H), 2.96(brs, 4H), 3.16－3.29(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.34－4.46(m, 1H), 6.37(s, 1H), 6.58(d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.36－7.46(m, 2H), 7.65(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.12(brs, 1H)。
實施例12
合成1－｛1－[2－（8－甲氧基－5－氧代－2,3,4,5－四氫苯并[b]氧雜環庚三烯－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)2－（3－乙氧基羰基丙氧基）－4－甲氧基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯甲酸甲酯 3.00克之2－羥基－4－甲氧基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯甲酸甲酯溶於30毫升之N,N－二甲基甲醯胺。其後，2.16克之碳酸鉀及2.23毫升之4－溴丁酸乙酯添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於80°C攪拌且同時加熱。829毫升之碳酸鉀及0.86毫升之4－溴丁酸乙酯於反應中點時添加。反應完全後，乙酸乙酯添加至反應溶液。獲得之有機層以飽和氯化鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得2.88克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.70(s, 3H), 1.73(d, J＝1.2 Hz, 3H), 2.10－2.20(m, 2H), 2.61(t, J＝7.2 Hz, 2H), 3.23(d, J＝7.2 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.09(t, J＝6.0 Hz, 2H), 4.13(q, J＝7.2 Hz, 2H), 5.20－5.30(m, 1H), 6.43(s, 1H), 7.64(s, 1H)。
(2)8－甲氧基－7－（3－甲基－2－丁烯基）－3,4－二氫－2H－苯并[b]氧雜環庚三烯－5－酮 含有18.6毫莫耳之雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰之80毫升四氫呋喃溶液被冷卻至－75°C。3.23克之2－（3－乙氧基羰基丙氧基）－4－甲氧基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯甲酸甲酯溶於8毫升四氫呋喃，且獲得之溶液文滴至上述溶液。滴入完全後，反應溶液加溫至0°C。反應完全後，飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯被添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得969毫克之8－甲氧基－7－（3－甲基－2－丁烯基）－5－氧代－2,3,4,5－四氫苯并[b]氧雜環庚三烯－4－羧甲酸乙酯。其後，751毫克之獲得化合物溶於15毫升之四氫呋喃。當反應溶液於70°C加熱下攪拌時，4毫升之5 N氫氧化鈉水溶液以3批次添加。約2小時後，作為反應溶液之四氫呋喃於減壓下濃縮，然後，添加10毫升乙醇。其後，5毫升之5 N氫氯酸添加至乙醇溶液，且混合物再次加熱迴流。於反應完全後，乙酸乙酯添加至反應溶液，且獲得之有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗。然後，有機層於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得422毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ1.69(d, J＝0.4 Hz, 3H), 1.72(d, J＝1.2 Hz, 3H), 2.18(quintet, J＝6.8 Hz, 2H), 2.85(t, J＝6.8 Hz, 2H), 3.24(d, J＝6.8 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 4.22(t, J＝6.8 Hz, 2H), 5.22－5.30(m, 1H), 6.51(s, 1H), 7.58(s, 1H)。
(3)1－｛1－[2－（8－甲氧基－5－氧代－2,3,4,5－四氫苯并[b]氧雜環庚三烯－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 標的化合物自8－甲氧基－7－（3－甲基－2－丁烯基）－3,4－二氫－2H－苯并[b]氧雜環庚三烯－5－酮依據實施例4,(4)所述方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.12(brs, 4H), 2.20(quintet, J＝6.8 Hz, 2H), 2.29(brs, 2H), 2.63(brs, 2H), 2.74－2.93(m, 2H), 2.88(t, J＝6.8 Hz, 2H), 3.10－3.30(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.24(t, J＝6.8 Hz, 2H), 4.32－4.46(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.57(dd, J＝0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.36－7.48(m, 2H), 7.62－7.68(m, 2H), 8.11(brs, 1H)。
實施例13
合成1－｛1－[2－（8－甲氧基－5－甲氧基亞胺基－2,3,4,5－四氫苯并[b]氧雜環庚三烯－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
97毫克之1－（1－（2－（8－甲氧基－5－氧代－2,3,4,5－四氫苯并[b]氧雜環庚三烯－7－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於4毫升甲醇、2毫升四氫呋喃及2毫升氯仿所組成之混合溶液。其後，105毫克之甲氧基胺氯化氫及103毫克之乙酸鈉被添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌。於反應中點時，進一步添加1克之甲氧基胺氯化氫及1克之乙酸鈉。反應完全後，1N氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿被添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。於藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質自第三丁基甲基醚－乙酸乙酯固化，以獲得70毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.95－2.05(m, 2H), 2.05－2.40(m, 6H), 2.55－2.73(m, 2H), 2.75－2.90(m, 2H), 2.86(t, J＝6.8 Hz, 2H), 3.15－3.30(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.17(t, J＝6.0 Hz, 2H), 4.32－4.46(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.57(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.38－7.46(m, 2H), 7.65(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.11(brs, 1H)。
實施例14
合成1－｛1－[2－（5－甲氧基－2,2－二甲基－1－氧代茚滿－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)5－羥基－2,2－二甲基茚滿酮 7.78克之第三丁氧鉀溶於66.3毫克之第三丁醇及150毫升之甲苯。其後，溶於170毫升甲苯內之5.00克之5－甲氧基茚滿酮於室溫滴至反應溶液。約10分鐘後，4.79毫升之碘化甲烷添加至反應溶液。反應完全後，飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯被添加至反應溶液，以分離有機層。然後，有機層於無水流酸鎂上乾燥。於有機層經由塞里塑料過濾後，乾燥劑藉由過濾移除。其後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得2.08克之5－甲氧基－2,2－二甲基茚滿酮。獲得之產物溶於9毫升之甲烷磺酸。然後，2.45克之蛋氨酸添加至反應溶液，且獲得之混合物加熱至110°C。反應完全後，飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。然後，有機層於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯），以獲得1.41克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.24(s, 6H), 2.94(s, 2H), 6.79－6.90(m, 3H), 7.68(dd, J＝0.4, 8.0 Hz, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（5－甲氧基－2,2－二甲基－1－氧代茚滿－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 標的化合物自5－羥基－2,2,－二甲基茚滿酮依據實施例7,(1)－(4)所述方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(s, 6H), 2.00－2.23(m, 4H), 2.25－2.40(m, 2H), 2.50－2.66(m, 2H), 2.80－3.00(m, 2H), 2.95(s, 2H), 3.15－3.33(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.33－4.48(m, 1H), 6.58(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.94(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.36－7.46(m, 2H), 7.65(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.69(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例15
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝）－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
標的化合物使用N－甲基－1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺依據實施例3,(5)所述方法合成。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.13(brs, 4H), 2.33(brs, 2H), 2.62(s, 3H), 2.72(brs, 2H), 3.07(d, J＝4.8 Hz, 3H), 3.02－3.18(m, 2H), 3.20－3.34(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.34－4.48(m, 1H), 6.24(brs, 1H), 6.56(d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.89(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.32－7.48(m, 3H), 7.63(d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.04(brs, 1H)。
實施例16
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基苯并噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
標的化合物使用N－甲基－1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺依據實施例4,(4)所述方法合成。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.12(brs, 4H), 2.30(brs, 2H), 2.60(s, 3H), 2.62－2.74(m, 2H), 2.94(brs, 2H), 3.06(d, J＝5.2 Hz, 3H), 3.12－3.30(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.32－4.45(m, 1H), 6.24(brs, 1H), 6.55(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.32－7.42(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.62(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.05(brs, 1H)。
實施例17
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
65毫克之實施例1獲得之1－（1－（2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑－7－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於1毫升之N,N－二甲基甲醯胺，然後，添加7.2毫克之60%氫化鈉。反應溶液於室溫攪拌5分鐘，然後，11.2μl之碘化甲烷添加至反應溶液。反應完全後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷）純化，以獲得17毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.11(brs, 4H), 2.26－2.42(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.68－2.82(m, 2H), 3.06(d, J＝5.2 Hz, 3H), 3.10－3.20(m, 2H), 3.22－3.32(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.32－4.43(m, 1H), 6.30(brs, 1H), 6.55(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.95(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.34－7.42(m, 2H), 7.43(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.62(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.04(s, 1H)。
實施例18
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
標的化合物使用實施例2獲得之1－（1－（2－（6－甲氧基－3－甲基苯并[d]異噁唑－5－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺依據實施例17所述之方法合成。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.13(brs, 4H), 2.21－2.39(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.60－2.73(m, 2H), 2.88－3.00(m, 2H), 3.06(d, J＝5.2 Hz, 3H), 3.15－3.30(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.32－4.46(m, 1H), 6.28(brs, 1H), 6.56(d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.32－7.40(m, 3H), 7.62(d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.08(s, 1H)。
實施例19
合成1－｛1－[2－（2－甲氧基－5－甲氧基亞胺基－5,6,7,8－四氫萘－1－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
200毫克之自6－羥基－1－萘滿酮依據實施例7,(1)－(4)所述方法合成之5－（2,3－di羥基丙基）－6－甲氧基－1－萘滿酮溶於5毫升甲醇及3毫升四氫呋喃所組成之混合溶液。其後。401毫克之甲氧基胺氯化氫及394毫克之乙酸鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌。反應完全後，飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得183毫克之5－（2,3－二羥基丙基）－6－甲氧基－3,4－二氫－2H－萘－1－酮O－甲基肟。標的化合物自因而獲得之合物依據實施例1,(4)所述方法獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.80－1.90(m, 2H), 2.15(brs, 4H), 2.32(brs, 2H), 2.51(brs, 2H), 2.65－2.80(m, 4H), 2.85－3.02(m, 2H), 3.15－3.35(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.34－4.48(m, 1H), 6.58(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.77(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.38－7.46(m, 2H), 7.65(d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.90(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例20
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
於氮氛圍下，126毫克之8－烯丙基－7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃溶於12毫升第三丁醇－水(1：1)。其後，0.72克之AD－混合－β添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌24小時。其後，0.77克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，且獲得之混合物於室溫攪拌1小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後過濾。然後，有機層於減壓下濃縮，以獲得145毫克之8－（2,3－二羥基丙基）－7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
145毫克之8－（2,3－二羥基丙基）－7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃溶於3毫升四氫呋喃及4毫升甲醇。其後，含有0.22克之偏高碘酸鈉之7毫升水添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，然後，獲得之混合物於室溫攪拌30分鐘。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後過濾。然後，有機層於減壓下濃縮，以獲得120毫克之（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙醛。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
120毫克之N－甲基－1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺及120毫克之（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙醛溶於8毫升二氯甲烷。其後，0.05毫升之乙酸及0.15克之三乙酸基硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌1小時。其後，飽和之碳酸氫鈉水溶液添加反應溶液，其後以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後過濾。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（甲醇－乙酸乙酯）純化，以獲得210毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.40(s, 6H), 1.92－2.10(m, 4H), 2.22－2.33(m, 2H), 2.40－2.50(m, 2H), 2.72(s, 2H), 2.74－2.83(m, 2H), 2.82(d, J＝4.4 Hz, 3H), 3.08－3.17(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.35－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.75(d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.51－7.59(m, 2H), 7.62－7.69(m, 2H), 8.06(s, 1H), 8.29－8.37(m, 1H)。
實施例22
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)7－烯丙氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃 9.74克之7－羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃(CAS#：17771－33－4)溶於150毫升N,N－二甲基甲醯胺。其後，10.5克之碳酸鉀及7.36克之烯丙溴添加至反應溶液，且獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯），以獲得11.0克標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.45(s, 6H), 2.67(s, 2H), 4.53－4.58(m, 2H), 5.28－5.35(m, 1H), 5.37－5.46(m, 1H), 5.98－6.09(m, 1H), 6.38(d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.56(dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.80(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(2)8－烯丙基－7－羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃(a)及6－烯丙－7－羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃(b) 1.97克之7－烯丙氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃於氮氛圍下溶於5毫升N,N－二甲基苯胺，且反應溶液被加熱迴流6小時。其後，反應溶液冷卻至室溫。然後，藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得由標的化合物(a)及(b)組成之混合物。混合物進一步以高性能液相色譜術（ODS－AM；乙腈－水）進一步純化，以獲得1.05克之標的化合物(a)及95毫克之標的化合物(b)。
異構物(a)1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(s, 6H), 2.66(s, 2H), 3.40－3.46(m, 2H), 5.03－5.17(m, 2H), 5.55(s, 1H), 5.86－6.00(m, 1H), 6.47(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.71(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
異構物(b)1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(s, 6H), 2.65(s, 2H), 3.34－3.37(m, 2H), 5.14－5.21(m, 2H), 5.60(s, 1H), 5.93－6.04(m, 1H), 6.32(s, 1H), 7.63(s, 1H)。
(3)8－烯丙基－7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃 567毫克之8－烯丙基－7－羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃溶於15毫升之N,N－二甲基甲醯胺。其後，0.51克之碳酸鉀及0.42克之碘甲烷添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得582毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(s, 6H), 2.67(s, 2H), 3.36－3.40(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.92－5.04(m, 2H), 5.84－5.95(m, 1H), 6.58(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.80(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(4)1－（1－（2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺 150毫克之8－烯丙基－7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃被溶於16毫升之第三丁醇－水(1：1)。其後，0.85克之AD－混合－β添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，0.91克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，且獲得之混合物於室溫攪拌1小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得171毫克之8－（2,3－二羥基丙基）－7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
171毫克之8－（2,3－二羥基丙基）－7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃溶於4毫升四氫呋喃及4毫升甲醇。其後，含有0.26克之偏高碘酸鈉之8毫升水添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，然後，獲得之混合物於室溫攪拌30分鐘。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得163毫克之（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙醛。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
120毫克之1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺及163毫克之（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙醛被溶於10毫升之二氯甲烷。其後，0.06毫升之乙酸添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌15分鐘。其後，157毫克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌1小時。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，其後以氯仿萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（甲醇－乙酸乙酯）純化，其後藉由乙酸乙酯固化，以獲得220毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.40(s, 6H), 1.93－2.10(m, 4H), 2.22－2.35(m, 2H), 2.42－2.50(m, 2H), 2.72(s, 2H), 2.74－2.82(m, 2H), 3.08－3.17(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.37－4.48(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.75(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.65(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例23
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－1－甲基－2－氧代－1,4－二氫－2H－苯并[d][1,3]噁嗪－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)3－甲氧基－6－硝基－4－（2－丙烯基）苯甲醇 8.40克之3－羥基－4－（2－丙烯基）苯甲醇(Tetrahedron, 56(2000), 1873)溶於70毫升乙酸。其後，4.14克之濃縮硝酸及0.6毫升之煙燻硝酸添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，且獲得之混合物於相同溫度攪拌20分鐘。其後，反應溶液藉由添加5 N氫氧化鈉水溶液調整至pH 6，同時於冰上冷卻。然後，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得4.68克3－羥基－6－硝基－4－（2－丙烯基）苯甲醇。
4.68克之3－羥基－6－硝基－4－（2－丙烯基）苯甲基醇被溶於90毫升之N,N－二甲基甲醯胺。其後，3.71克之碳酸鉀及3.81克之碘甲烷添加至反應溶液，且獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液以乙酸乙酯萃取，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得3.93克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：3.38(d, J＝6.8 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 4.87(d, J＝4.8 Hz, 2H), 5.05－5.13(m, 2H), 5.62(t, J＝4.8 Hz, 1H), 5.89－6.02(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.94(s, 1H)。
(2)2－胺基－5－甲氧基－4－（2－丙烯基）苯甲醇 24毫升之乙醇－水(5：1)添加至1.00克之3－甲氧基－6－硝基－4－（2－丙烯基）甲苯醇、1.00克之鐵及2.00克之氯化銨。反應溶液於90°C攪拌1小時。其後，反應溶液冷卻至室溫，然後，不可溶物質藉由過濾移除。過濾物於減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得793毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.32(d, J＝6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 4.64(s, 2H), 5.00－5.09(m, 2H), 5.88－6.00(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.64(s, 1H)。
(3)7－烯丙基－6－甲氧基－1,4－二氫苯并[d][1,3]噁嗪－2－酮 677毫克之2－胺基－5－甲氧基－4－（2－丙烯基）苯甲醇於氮氛圍下溶於20毫升四氫呋喃。其後，0.52克之三光氣及1.46毫升之三乙基胺添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。然後，獲得之混合物於室溫攪拌30分鐘。其後，於冰上冷卻時，水及氨水添加至反應溶液至發泡作用結束為止。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，然後，自乙酸乙酯再次沈澱，以獲得485毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：3.26(d, J＝6.4 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 4.99－5.06(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.83－5.95(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.86(s, 1H), 9.92(br. s, 1H)。
(4)7－烯丙基－6－甲氧基－1－甲基－1,4－二氫苯并[d][1,3噁嗪－2－酮 210毫克之7－烯丙基－6－甲氧基－1,4－二氫苯并[d][1,3]噁嗪－2－酮溶於6毫升N,N－二甲基甲醯胺。其後，46毫克之60%氫化鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。然後，獲得之混合物於室溫攪拌20分鐘。其後，於冰上冷卻時，0.20克之碘甲烷添加至反應溶液。然後，獲得之混合物於室溫攪拌2小時。其後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得207毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：3.23(s, 3H), 3.31－3.36(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.99－5.07(m, 2H), 5.19(s, 2H), 5.89－6.00(m, 1H), 6.87(s, 1H), 6.95(s, 1H)。
(5)1－｛1－[2－（6－甲氧基－1－甲基－2－氧代－1,4－二氫－2H－苯并[d][1,3]噁嗪－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺 160毫克之7－烯丙基－6－甲氧基－1－甲基－1,4－二氫苯并[d][1,3]噁嗪－2－酮溶於20毫升之第三丁醇－水(1：1)。其後，0.96克之AD－混合－β添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，1.03克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，且獲得之混合物於室溫攪拌1小時。飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液，其後以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得280毫克之7－（2,3－二羥基丙基）－6－甲氧基－1－甲基－1,4－二氫苯并[d][1,3]噁嗪－2－酮。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
280毫克之7－（2,3－二羥基丙基）－6－甲氧基－1－甲基－1,4－二氫苯并[d][1,3]噁嗪－2－酮溶於4毫升四氫呋喃及4毫升甲醇。其後，含有0.29克偏高碘酸鈉之8毫升水添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，然後，獲得之混合物於室溫攪拌30分鐘。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯）純化，以獲得167毫克之（6－甲氧基－1－甲基－2－氧代－1,4－二氫－2H－苯并[d][1,3]噁嗪－7－基）乙醛。
80毫克之N－甲基－1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺及83毫克之（6－甲氧基－1－甲基－2－氧代－1,4－二氫－2H－苯并[d][1,3]噁嗪－7－基）乙醛溶於6毫升二氯甲烷。其後，0.04毫升之乙酸及99毫克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌3小時。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，然後，以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（甲醇－乙酸乙酯）純化，以獲得141毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.10(m, 4H), 2.23－2.32(m, 2H), 2.51－2.61(m, 2H), 2.77－2.85(m, 2H), 2.82(d, J＝4.4 Hz, 3H), 3.08－3.15(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 5.19(s, 2H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.52－7.59(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.30－8.37(m, 1H)。
實施例24
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自6－烯丙基－7－羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃依據實施例22,(3)及(4)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.39(s, 6H), 1.92－2.08(m, 4H), 2.21－2.31(m, 2H), 2.45－2.56(m, 2H), 2.65－2.75(m, 2H), 2.69(s, 2H), 3.06－3.15(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 7.20(br.s, 1H), 7.50－7.60(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例25
合成1－｛1－[2－（5－甲氧基－1－氧化茚滿－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自5－羥基－1－茚滿酮依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.93－2.10(m, 4H), 2.24－2.34(m, 2H), 2.47－2.57(m, 2H), 2.58－2.65(m, 2H), 2.80－2.87(m, 2H), 3.03－3.17(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.38－4.47(m, 1H), 6.51(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.10(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.51－7.61(m, 3H), 7.68(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例26
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－3－氧代茚滿－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自5－羥基－1－茚滿酮依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.07(m, 4H), 2.21－2.32(m, 2H), 2.50－2.61(m, 4H), 2.76－2.84(m, 2H), 3.02－3.16(m, 4H), 3.92(s, 3H), 4.36－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.52－7.61(m, 2H), 7.64－7.69(m, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例27
合成1－｛1－[2－（5－甲氧基－2－甲基苯并噻唑－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自2－甲基－5－苯并噻唑依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.94－2.09(m, 4H), 2.24－2.34(m, 2H), 2.55－2.63(m, 2H), 2.78(s, 3H), 3.13－3.30(m, 4H), 3.88(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.16(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.81(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例28
合成1－｛1－[2－（5－甲氧基－2－甲基苯并噻唑－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自2－甲基－5－苯并噻唑依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.93－2.09(m, 4H), 2.23－2.32(m, 2H), 2.57－2.63(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.84－2.90(m, 2H), 3.08－3.16(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.37－4.48(m, 1H), 6.50(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.20(br.s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.67(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例29
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基喹啉－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自7－羥基喹啉依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.95－2.11(m, 4H), 2.26－2.36(m, 2H), 2.54－2.63(m, 2H), 3.17－3.25(m, 2H), 3.40－3.47(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.38－4.48(m, 1H), 6.51(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.37(dd, J＝4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52－7.60(m, 3H), 7.68(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.88(d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.92(br.s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.27(dd, J＝2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.89(dd, J＝2.0, 4.0 Hz, 1H)。
實施例30
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基喹啉－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自6－羥基喹啉依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.96－2.12(m, 4H), 2.29－2.38(m, 2H), 2.48－2.58(m, 2H), 3.17－3.30(m, 4H), 3.98(s, 3H), 4.39－4.50(m, 1H), 6.51(d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.50－7.62(m, 3H), 7.66－7.72(m, 2H), 7.92(br.s, 1H), 7.95(d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.42(d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.77－8.79(m, 1H)。
實施例31
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,3－二氫苯并[1,4]載奧辛－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自6－羥基－1,4－苯并二噁烷(CAS#：10288－72－9)依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.08(m, 4H), 2.19－2.28(m, 2H), 2.45－2.54(m, 2H), 2.61－2.67(m, 2H), 3.05－3.12(m, 2H), 3.70(s, 3H), 4.13－4.22(m, 4H), 4.36－4.46(m, 1H), 6.48(s, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.54－7.60(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例32
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－2,3－二氫苯并[1,4]載奧辛－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自6－羥基－1,4－苯并二噁烷(CAS#：10288－72－9)依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.09(m, 4H), 2.19－2.30(m, 2H), 2.40－2.48(m, 2H), 2.71－2.79(m, 2H), 3.07－3.14(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.13－4.19(m, 2H), 4.23－4.28(m, 2H), 4.37－4.46(m, 1H), 6.47(d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.66(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例33
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自6－羥基－2－甲基－3,4－二氫－2H－異喹啉－1－酮(CAS#：308110－07－8)依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.08(m, 4H), 2.21－2.31(m, 2H), 2.50－2.57(m, 2H), 2.74－2.81(m, 2H), 2.94(t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.07－3.14(m, 2H), 3.51(t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.67(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例34
合成1－（1－（2－（6－甲氧基－2－甲基－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－5－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自6－羥基－2－甲基－3,4－二氫－2H－異喹啉－1－酮（CAS#：308110－07－8）依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.93－2.09(m, 4H), 2.23－2.34(m, 2H), 2.38－2.48(m, 2H), 2.78－2.87(m, 2H), 2.94－3.03(m, 2H), 3.00(s, 3H), 3.07－3.16(m, 2H), 3.49－3.56(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.48－6.53(m, 1H), 6.97(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.68(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.85(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例35
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－4－氧代－4H－色原烯－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自7－羥基－4H－1－苯并吡喃－4－酮(J. Med. Chem. 34(1991)1, 248)依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.95－2.07(m, 4H), 2.25－2.35(m, 2H), 2.50－2.58(m, 2H), 2.99－3.05(m, 2H), 3.11－3.19(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.38－4.48(m, 1H), 6.27(d, J＝6.0 Hz, 1H), 6.50(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.25(d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.54－7.60(m, 2H), 7.66(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 7.94(d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.31(d, J＝6.4 Hz, 1H)。
實施例36
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,3－二甲基－4－氧代－4H－色原烯－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)2,3－二甲基－7－羥基－4H－1－苯并吡喃－4－酮 此標的化合物係自2',4'－二羥基苯丙酮依據Bull. Chem. Soc. Jpn., 67, 1972(1994)合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.91(s, 3H), 2.36(s, 3H), 6.76(d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.86(dd, J＝1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.84(d, J＝8.8 Hz, 1H), 10.64(br.s, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,3－二甲基－4－氧代－4H－色原烯－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自2,3－二甲基－7－羥基－4H－1－苯并吡喃－4－酮依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.07(m, 4H), 1.94(s, 3H), 2.27－2.36(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.51－2.60(m, 2H), 2.97－3.05(m, 2H), 3.13－3.21(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.38－4.48(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.19(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.60(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.86－7.94(m, 1H), 7.91(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例37
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－3,3－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)7－羥基－3,3－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃 此標的化合物係自間苯二酚及3－氯特戊酸依據J. Org. Chem. 1994, 59, 1216合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.06(s, 6H), 4.14(s, 2H), 6.31(d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61(d, J＝8.8 Hz, 1H), 10.53(br.s, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（7－甲氧基－3,3－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自7－羥基－3,3－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.09(s, 6H), 1.92－2.08(m, 4H), 2.20－2.30(m, 2H), 2.43－2.52(m, 2H), 2.76－2.84(m, 2H), 3.08－3.16(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.23(s, 2H), 4.37－4.46(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.82(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.54－7.61(m, 2H), 7.65(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.69(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例38
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－甲基－1－氧代－1,2,3,4－四氫異喹啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自6－羥基－2－甲基－3,4－二氫－2H－異喹啉－1－酮(CAS#：308110－07－8)依據實施例Example 22,(1),(2)及(3),與實施例23,(5)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.08(m, 4H), 2.23－2.31(m, 2H), 2.49－2.57(m, 2H), 2.74－2.81(m, 2H), 2.82(d, J＝4.4 Hz, 3H), 2.94(t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 3.07－3.16(m, 2H), 3.51(t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 4.36－4.46(m, 1H), 6.50(d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.51－7.58(m, 2H), 7.66(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.30－8.37(m, 1H)。
實施例39
合成1｛1－[2－（6甲氧基－甲基－氧代－1,4－二氫－2H－苯并[d][1,3]噁嗪－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自7－烯丙基－6－甲氧基－1－甲基－1,4－二氫苯并[d][1,3]噁嗪－2－酮依據實施例20,(4)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.93－2.08(m, 4H), 2.22－2.32(m, 2H), 2.52－2.61(m, 2H), 2.76－2.83(m, 2H), 3.08－3.15(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 5.19(s, 2H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.54－7.60(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例40
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2－甲氧基甲基－2－甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)8－烯丙基－7－甲氧基－2－甲氧基甲基－2－甲基－4－氧代苯并二氫吡喃 445毫克之3'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯及0.57克之甲氧基丙酮被溶於10毫升之甲苯。其後，0.19克之吡咯烷酮及0.19毫升之乙酸添加至反應溶液。其後，反應溶液使用迪恩－史塔克(Dean－Stark)加熱迴流1小時。其後，反應溶液冷卻至室溫。1.14克之甲氧基丙酮、0.38克之吡咯烷及0.38毫升之乙酸添加至反應溶液，獲得之混合物進一步加熱迴流隔夜。反應溶液冷卻至室溫，然後，於減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯稀釋，然後，以2 N氫氯酸、1 N氫氧化鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液連續清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得194毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.36(s, 3H), 2.53(d, J＝16.0 Hz, 1H), 2.98(d, J＝16.0 Hz, 1H), 3.34－3.40(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.43(d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.55(d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 4.92－5.03(m, 2H), 5.84－5.95(m, 1H), 6.58(d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.79(d, J＝9.2 Hz, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（7－甲氧基－2－甲氧基甲基－2－甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自8－烯丙基－7－甲氧基－2－甲氧基甲基－2－甲基－4－氧代苯并二氫吡喃依據實施例22,(4)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.33(s, 3H), 1.92－2.10(m, 4H), 2.23－2.34(m, 2H), 2.40－2.52(m, 2H), 2.61(d, J＝16.8 Hz, 1H), 2.74－2.82(m, 2H), 2.86(d, J＝16.8 Hz, 1H), 3.07－3.17(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.49(s, 2H), 3.87(s, 3H), 4.37－4.48(m, 1H), 6.51(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.75(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.68(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例41
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－4－氧代－螺旋（苯并二氫吡喃－2,1'－環戊烷）－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自3'－烯丙基－2'－羥基－4'－甲氧基乙醯苯依據實施例40所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.60－1.90(m, 6H), 1.90－2.10(m, 6H), 2.22－2.32(m, 2H), 2.40－2.48(m, 2H), 2.73－2.81(m, 2H), 2.83(s, 2H), 3.08－3.15(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.37－4.48(m, 1H), 6.51(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.60(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.66(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.68(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.14(s, 1H)。
實施例42
合成1－｛1－[2－（5,7－二甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)5,7－二羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃 於氮氛圍下，40毫升之甲烷磺酸添加至1.99克之五氧化二磷。其後，由3.15克之1,3,5－三羥基苯及3,3－二甲基丙烯酸組成之混合物於70°C添加至反應溶液。反應溶液於70°C攪拌30分鐘，然後，冷卻至室溫。反應溶液添加至冰水，其後，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得2.81克標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(s, 6H), 2.68(s, 2H), 5.53(br.s, 1H), 5.87(d, J＝2.4 Hz, 1H), 5.93(d, J＝2.4 Hz, 1H), 12.03(s, 1H)。
(2)7－烯丙氧基－5－羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃 2.81克之5,7－二羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃溶於60毫升丙酮。其後，其後，2.05克之碳酸鉀及1.80克之烯丙溴添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌24小時。其後，0.20克之碳酸鉀及0.18克之烯丙溴進一步添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌10小時。其後，0.20克之碳酸鉀及0.18克之烯丙溴進一步添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌14小時。其後，0.20克之碳酸鉀及0.18克之烯丙溴進一步添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌7小時。反應溶液於減壓下濃縮，且殘質以乙酸乙酯稀釋。形成之產物以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得2.90克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(s, 6H), 2.68(s, 2H), 4.52－4.57(m, 2H), 5.29－5.35(m, 1H), 5.37－5.45(m, 1H), 5.94－6.07(m, 3H), 11.99(s, 1H)。
(3)7－烯丙氧基－5－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃 2.90克之7－烯丙氧基－5－羥基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃溶於50毫升N,N－二甲基甲醯胺。其後，2.42克之碳酸鉀及2.32克之碘甲烷添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌3天。其後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋。形成之產物以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得2.79克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(s, 6H), 2.64(s, 2H), 3.87(s, 3H), 4.54(d, J＝5.6 Hz, 2H), 5.33(dd, J＝1.6, 10.0, 1H), 5.42(dd, J＝1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.98－6.10(m, 1H), 6.03(d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.06(d, J＝2.0 Hz, 1H)。
(4)1－｛1－[2－（5,7－二甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自7－烯丙氧基－5－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃依據實施例22,(2),(3)及(4)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.37(s, 6H), 1.92－2.10(m, 4H), 2.20－2.31(m, 2H), 2.35－2.45(m, 2H), 2.59(s, 2H), 2.64－2.73(m, 2H), 3.07－3.16(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.28(s, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例43
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－4－氧代－螺旋（苯并二氫吡喃－2,4'－噁烷）－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)7－羥基－4－氧代－螺旋（苯并二氫吡喃－2,4'－噁烷） 此標的化合物係自間苯二酚及（四氫吡喃－4－叉基）乙酸依據實施例42,(1)所述方法合成。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.72－1.82(m, 2H), 1.94－2.02(m, 2H), 2.69(s, 2H), 3.73－3.89(m, 4H), 6.01(br.s, 1H), 6.43(d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.79(d, J＝8.4 Hz, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（7－甲氧基－4－氧代－螺旋（苯并二氫吡喃－2,4'－噁烷）－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自7－羥基－4－氧代－螺旋（苯并二氫吡喃－2,4'－噁烷）依據實施例22所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.70－1.90(m, 4H), 1.94－2.12(m, 4H), 2.27－2.36(m, 2H), 2.47－2.57(m, 2H), 2.77(s, 2H), 2.83－2.92(m, 2H), 3.10－3.20(m, 2H), 3.67－3.77(m, 4H), 3.89(s, 3H), 4.40－4.50(m, 1H), 6.51(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.78(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.54－7.61(m, 2H), 7.64－7.71(m, 2H), 7.91(br.s, 1H), 8.15(s, 1H)。
實施例44
合成1－｛1－[2－（2－甲氧基萘－1－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
當於冰上冷卻時，於氮氛圍下，0.61克之第三丁氧化鉀添加至含有2.28克之（甲氧基甲基）三苯基氯化鏻之20毫升四氫呋喃懸浮液。獲得之混合物攪拌5分鐘。其後，600毫克之2－甲氧基－1－萘醛添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。獲得之混合物於相同溫度攪拌20分鐘。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得含有小量三苯基膦之667毫克2－甲氧基－1－（2－甲氧基乙烯基）萘。此化合物於未進一步純化下用於下一反應。
120毫克之2－甲氧基－1－（2－甲氧基乙烯基）萘溶於4毫升之2 N氫氯酸－四氫呋喃(1：1)。然後，獲得之混合物於70°C攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫，然後，以乙酸乙酯稀釋。形成之產物以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得115毫克之（2－甲氧基萘－1－基）乙醛。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
70毫克之1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺及115毫克之（2－甲氧基萘－1－基）乙醛溶於2毫升之四氫呋喃。其後，0.03毫升之乙酸及91毫克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，然後，以氯仿萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯－甲醇）純化，以獲得72毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.98－2.14(m, 4H), 2.30－2.40(m, 2H), 2.50－2.60(m, 2H), 3.18－3.38(m, 4H), 3.95(s, 3H), 4.40－4.50(m, 1H), 6.52(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.22(br.s, 1H), 7.33－7.40(m, 1H), 7.45(d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.50－7.62(m, 3H), 7.70(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.82－7.90(m, 2H), 7.92(br.s, 1H), 7.97(d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.15(s, 1H)。
實施例45
合成1－｛1－[2－（3－甲氧基萘－2－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自3－甲氧基－2－萘醛(CAS#：56679－88－0)依據實施例44所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.93－2.10(m, 4H), 2.25－2.35(m, 2H), 2.63－2.70(m, 2H), 2.90－2.96(m, 2H), 3.11－3.19(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.38－4.48(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.28－7.35(m, 2H), 7.37－7.44(m, 1H), 7.53－7.60(m, 2H), 7.68(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.75－7.81(m, 2H), 7.92(br.s, 1H), 8.14(s, 1H)。
實施例46
合成1－｛1－[2－（4－羥基－7－甲氧基色原烷－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
52毫克之1－（1－（2－（7－甲氧基－4－氧代－4H－色原烯－8－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於6毫升之甲醇－四氫呋喃(1：1)。其後，5毫克之硼氫化鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。然後，獲得之混合物於室溫攪拌2小時。其後，5毫克之硼氫化鈉添加至反應溶液，且進一步，每一者5毫克之硼氫化鈉於其後2小時及4小時添加。其後，反應溶液於相同溫度攪拌隔夜。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，其後，以氯仿萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯－甲醇）純化，以獲得30毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.80－1.88(m, 1H), 1.90－2.10(m, 5H), 2.19－2.28(m, 2H), 2.36－2.44(m, 2H), 2.69－2.77(m, 2H), 3.07－3.15(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.16－4.24(m, 2H), 4.37－4.46(m, 1H), 4.55－4.60(m, 1H), 5.17(d, J＝5.2 Hz, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.56(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.11(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.54－7.60(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例47
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
42毫克之1－（1－（2－（7－甲氧基－4－氧代－4H－色原烯－8－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於3毫升之甲醇。其後，15毫克之10%碳化鈀添加至反應溶液。然後，於氫氛圍下，獲得之混合物於室溫攪拌15小時。其後。15毫克之10%碳化鈀進一步添加至反應溶液。然後，獲得之混合物於相同溫度攪拌4小時。其後，碳化鈀藉由過濾移除，且過濾物於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯）純化，以獲得20毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.93－2.08(m, 4H), 2.20－2.30(m, 2H), 2.42－2.50(m, 2H), 2.72(t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.74－2.82(m, 2H), 3.08－3.16(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 4.54(t, J＝6.3 Hz, 2H), 6.50(d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.80(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.55－7.60(m, 2H), 7.67(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.69(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例48
合成1－｛1－[2－（4－羥基－7－甲氧基－2,2－二甲基苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
259毫克之1－（1－（2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基）哌啶－4－基）－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於5毫升甲醇。其後，60毫克之硼氫化鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至添加至反應溶液，其後以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯）純化，然後，藉由矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯－甲醇）純化，以獲得216毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.24(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.92－2.00(m, 5H), 2.26(t, J＝11.2 Hz, 2H), 2.37－2.46(m, 2H), 2.68－2.77(m, 2H), 2.82(d, J＝4.4 Hz, 3H), 3.07－3.16(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.36－4.45(m, 1H), 4.60－4.66(m, 1H), 5.17(d, J＝6.0 Hz, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.55(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.51－7.58(m, 2H), 7.66(d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.19－8.36(m, 1H)。
實施例49
合成1－｛1－[2－（1－羥基－5－甲氧基茚滿－4－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自1－（1－（2－（5－甲氧基－1－氧代茚滿－4－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺依據實施例48所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.72－1.83(m, 1H), 1.90－2.10(m, 4H), 2.20－2.37(m, 3H), 2.40－2.50(m, 2H), 2.62－2.78(m, 3H), 2.87－2.97(m, 1H), 3.05－3.16(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.36－4.47(m, 1H), 4.96－5.05(m, 2H), 6.47－6.53(m, 1H), 6.82(d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.13(d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.52－7.62(m, 2H), 7.64－7.70(m, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例50
合成1－｛1－[2－（3－羥基－6－甲氧基茚滿－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自1－（1－（2－（6－甲氧基－3－氧代茚滿－5－基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺依據實施例48所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.72－1.82(m, 1H), 1.90－2.10(m, 4H), 2.20－2.36(m, 3H), 2.44－2.57(m, 2H), 2.63－2.79(m, 3H), 2.85－2.94(m, 1H), 3.07－3.16(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.37－4.48(m, 1H), 4.98(dd, J＝5.6, 12.0 Hz, 1H), 5.03(d, J＝5.6 Hz, 1H), 6.51(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.62(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.92(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例51
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基喹啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)1－烯丙基－2－甲氧基－5－硝基苯 此標的化合物係自2－烯丙基酚依據實施例23,(1)所述方法合成。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.42(d, J＝6.8 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 5.07－5.17(m, 2H), 5.91－6.03(m, 1H), 6.90(d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.06(d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.15(dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H)。
(2)3－烯丙基－4－甲氧基苯胺 15.0克之1－烯丙基－2－甲氧基－5－硝基苯、33.4克之氯化銨，及17.5克之鐵懸浮於270毫升之乙醇及55毫升之水。反應溶液加熱迴流1小時。其後，反應溶液冷卻至室溫，然後，不可溶之物質藉由過濾移除。過濾物於減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得11.1克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.32(d, J＝6.4 Hz, 2H), 3.39(br.s, 2H), 3.76(s, 3H), 5.00－5.10(m, 2H), 5.91－6.03(m, 1H), 6.51－6.57(m, 2H), 6.67－6.73(m, 1H)。
(3)6－甲氧基喹啉－7－醛 具異構化雙鍵之6－甲氧基－7－（1－丙烯基）喹啉係自3－烯丙基－4－甲氧基苯胺依據Heterocycles, Vol. 54, No. 1, 105(2001)合成（其中，異構化反應係於7－烯丙基－1－甲烷磺基－6－甲氧基－1,2－二氫喹啉與氫氧化鉀於80°C二甲基亞碸中反應時實行）。
1.41克之AD－混合－α及93毫克之甲烷磺醯胺溶於12毫升之第三丁醇－水(1：1)。其後，195毫克之6－甲氧基－7－（1－丙烯基）喹啉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物攪拌隔夜。其後，2.0克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，且獲得之混合物於室溫攪拌30分鐘。其後，飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液，其後以二氯甲烷萃取。然後，萃取物以2 N氫氧化鉀水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得236毫克之1－（6－甲氧基喹啉－7－基）丙烷－1,2－二醇。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
236毫克之1－（6－甲氧基喹啉－7－基）丙烷－1,2－二醇溶於8毫升四氫呋喃及3毫升甲醇。其後，4毫升之水，含有0.43克偏過碘酸鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。獲得之混合物於室溫攪拌1小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得149毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：4.06(s, 3H), 7.18(s, 1H), 7.44(dd, J＝4.4, 7.6 Hz, 1H), 8.05－8.11(m, 1H), 8.57(s, 1H), 8.84－8.89(m, 1H), 10.61－10.64(m, 1H)。
(4)1－｛1－[2－（6－甲氧基喹啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自6－甲氧基喹喏啉－7－醛依據實施例44所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )6(ppm)：1.94－2.10(m, 4H), 2.27－2.86(m, 2H), 2.66－2.73(m, 2H), 2.96－3.02(m, 2H), 3.12－3.20(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.39－4.49(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.43(dd, J＝4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.68(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.92(br.s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.20－8.26(m, 1H), 8.71(dd, J＝1.2, 4.4 Hz, 1H)。
實施列52
合成1－｛1－[2－（1－乙醯基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)7－[2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基]－6－甲氧基喹喏啉 於冰上冷卻時，0.82克之第三丁氧化鉀於氮氛圍下添加至含有2.50克之（甲氧基甲基）三苯基氯化鏻之20毫升四氫呋喃懸浮液。然後，獲得之混合物於相同溫度攪拌10分鐘。其後，含有545毫克6－甲氧基喹喏啉－7－醛之3毫升四氫呋喃溶液添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，然後，獲得之混合物於相同溫度攪拌15分鐘。其後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得含有三苯基膦化氧之1.41克6－甲氧基－7－（2－甲氧基乙烯基）喹喏啉。此化合物於未進一步純化下用於下一反應。
1.41克之6－甲氧基－7－（2－甲氧基乙烯基）喹喏啉溶於40毫升2 N氫氯酸－四氫呋喃(1：1)，然後，獲得之混合物於70°C攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫。以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得含有三苯基膦化氧之1.45克之（6－甲氧基喹喏啉－7－基）乙醛。此化合物於未進一步純化下用於下反應。
1.45克之（6－甲氧基喹喏啉－7－基）乙醛及0.63克之1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]d癸烷溶於20毫升二氯甲烷。其後，0.42毫升之乙烷及0.74克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌3小時。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，其後，藉由二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（氯仿－甲醇）純化，以獲得445毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.75－1.86(m, 4H), 2.59－2.77(m, 6H), 2.97－3.07(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.97(s, 4H), 7.00(s, 1H), 7.29(dd, J＝4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 8.01(dd, J＝1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.72(dd, J＝1.6, 4.4 Hz, 1H)。
(2)1－乙醯基－7－[2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基]－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉 445毫克之7－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基喹喏啉溶於10毫升甲醇。其後，100毫克之10%碳化鈀添加至反應溶液。獲得之混合物於於kg/cm2 之氫氛圍下攪拌6小時。其後，碳化鈀藉由過濾移除，且過濾物於減壓下濃縮。反應溶液於相同條件下攪拌10小時，3次，然後，於減壓下濃縮。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘質，其後以氯仿萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得459毫克之7－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉。此化合物於未進一步純化下用於下一反應。
3毫升之乙酸鉀及3毫升之吡啶添加至251毫克之7－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉，然後，獲得之混合物於室溫攪拌90分鐘。反應溶液於減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，然後，藉由矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯－甲醇）純化，以獲得162毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.73－1.83(m, 4H), 1.88－1.97(m, 2H), 2.18(br.s, 3H), 2.54－2.73(m, 8H), 2.75－2.84(m, 2H), 3.70－3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.95(s, 4H), 6.60(s, 1H), 6.88(br.s, 1H)。
(3)1－｛1－[2－（1－乙醯基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 162毫克之1－乙醯基－7－（2－（1,4－二噁－8－氮雜[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉溶於6毫升2 N氫氯酸－四氫呋喃(1：1)，然後，反應溶液於70°C攪拌10小時。反應溶液冷卻至室溫，且飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，其後以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得127毫克之1－（2－（1－乙醯基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基）哌啶－4－酮。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
172毫克之3－胺基－4－（2,2－二甲氧基乙基）苯甲醯胺及127毫克之1－（2－（1－乙醯基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基）哌啶－4－酮溶於5毫升乙酸。其後，0.65克之硫酸鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌1小時。其後，0.16克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物攪拌1小時。其後，添加5毫升之水，然後，獲得之混合物於100°C攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫，然後，於減壓下濃縮。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘質，其後以氯仿萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（氯仿－甲醇）及NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯－甲醇）純化，以獲得146毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.78－1.89(m, 2H), 1.91－2.06(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.19－2.30(m, 2H), 2.47－2.57(m, 2H), 2.63－2.77(m, 4H), 3.06－3.13(m, 2H), 3.63(t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.37－4.46(m, 1H), 6.50(d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.78(br.s, 1H), 7.06－7.26(m, 2H), 7.53－7.60(m, 2H), 7.65(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例53
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)7－[2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基]－6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉 445毫克之7－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基喹喏啉溶於10毫升甲醇。其後，100毫克之10%碳化鈀添加至反應溶液。獲得之混合物於4 kg/cm2 氫氛圍下攪拌6小時。碳化鈀藉由過濾移除，其後，於減壓下濃縮。反應溶液於相同條件下攪拌10小時，3次，其後，於減壓下濃縮。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘質，其後，以氯仿萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得459毫克之7－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
196毫克之7－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉被溶於5毫升之乙腈。其後，1毫升之37%福馬林、190毫克之氰基硼氫化鈉，及0.15毫升之乙酸添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌1小時。其後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得100毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.52－1.63(m, 3H), 1.75－1.88(m, 3H), 1.94－2.01(m, 2H), 2.52－2.86(m, 8H), 2.81(s, 3H), 3.07－3.12(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.97(s, 4H), 6.48(s, 1H), 6.51(s, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 100毫克之7－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉溶於6毫升之2 N氫氯酸－四氫呋喃(1：1)。反應溶液於70°C攪拌7小時。反應溶液冷卻至室溫。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，其後，以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得87毫克之1－（2－（6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基）哌啶－4－酮。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
129毫克之3－胺基－4－（2,2－二甲氧基乙基）苯甲醯胺及87毫克之1－（2－（6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基）哌啶－4－酮溶於4毫升乙酸。其後，0.49克之硫酸鈉添加至反應溶液，然後，於室溫攪拌1小時。其後，0.12克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌1小時。其後，4毫升之水添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於100°C攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫，其後，於減壓下濃縮。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘質，其後，以氯仿萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯－甲醇）及藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯）純化，以獲得70毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.83－1.91(m, 2H), 1.92－2.08(m, 4H), 2.20－2.29(m, 2H), 2.47－2.54(m, 2H), 2.63－2.71(m, 4H), 2.76(s, 3H), 3.02－3.13(m, 4H), 3.68(s, 3H), 4.37－4.46(m, 1H), 6.48(s, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例54
合成1－｛1－[2－（1－乙醯基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)5－烯丙基－6－甲氧基喹喏啉 此標的化合物係自6－羥基喹喏啉依據實施例22,(1),(2),及(3)所述方法合成。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.80－3.85(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.87－4.95(m, 1H), 4.97－5.02(m, 1H), 5.95－6.06(m, 1H), 7.35(dd, J＝4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50(d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.01(d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.21－8.27(m, 1H), 8.76(dd, J＝1.6, 4.0 Hz, 1H)。
(2)5－[2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基]－6－甲氧基喹喏啉 1.24克之5－烯丙基－6－甲氧基喹喏啉溶於5毫升之第三丁醇。其後，含有10.3克AD－混合－α之70毫升之第三丁醇－水(1：1)溶液添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，15克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌30分鐘，同時於冰上冷卻。飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液，其後，以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得1.69克之3－（6－甲氧基喹喏啉－5－基）丙烷－1,2－二醇。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
0.81克之3－（6－甲氧基喹喏啉－5－基）丙烷－1,2－二醇溶於24毫升四氫呋喃及8毫升甲醇。然後，含有1.49克偏過碘酸鈉之12毫升水添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，然後，獲得之混合物於室溫攪拌45分鐘。其後，飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液，其後，以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得0.72克之（6－甲氧基喹喏啉－5－基）乙醛。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
0.72克之（6－甲氧基喹喏啉－5－基）乙醛及0.75克之1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸烷溶於30毫升之二氯甲烷。然後，0.50毫升乙酸及0.89克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，其後，以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得1.01克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.77－1.87(m, 4H), 2.53－2.77(m, 6H), 3.23－3.32(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.98(s, 4H), 7.37(dd, J＝4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.47(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.00(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.26－8.34(m, 1H), 8.76(dd, J＝1.6, 4.0 Hz, 1H)。
(3)1－｛1－[2－（1－乙醯基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自係自5－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基喹喏啉依據實施例52,(2)及(3)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.80－1.92(m, 2H), 1.93－2.14(m, 4H), 2.24－2.33(m, 2H), 2.38－2.46(m, 2H), 2.55－2.73(m, 2H), 2.77－2.85(m, 2H), 3.08－3.16(m, 2H), 3.63(t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.51(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.83(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.06－7.26(m, 2H), 7.54－7.61(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例55
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自5－（2－（1,4－二噁－8－氮雜螺旋[4.5]癸－8－基）乙基）－6－甲氧基喹喏啉依據實施例53,(1)及(2)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.87－2.10(m, 6H), 2.23－2.32(m, 2H), 2.35－2.42(m, 2H), 2.66－2.78(m, 4H), 2.75(s, 3H), 3.00－3.06(m, 2H), 3.07－3.16(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.36－4.47(m, 1H), 6.46(d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.51(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.69(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.54－7.61(m, 2H), 7.68(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例56
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－氧代－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)（4－烯丙基－5－甲氧基－2－硝基苯甲氧基）－第三丁基二甲基矽烷 229毫克之4－烯丙基－5－甲氧基－2－硝基苯甲基醇溶於5毫升N,N－二甲基甲醯胺。其後，0.17克之咪唑及0.23克之第三丁基二甲基矽烷基氯化物添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。獲得之混合物於室溫攪拌2小時。其後，34毫克之咪唑及46毫克之第三丁基二甲基矽烷基氯化物進一步添加至反應溶液。獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得330毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.15(s, 6H), 0.98(s, 9H), 3.37－3.41(m, 2H), 3.93(s, 3H), 5.05－5.14(m, 2H), 5.12(s, 2H), 5.89－6.01(m, 1H), 7.42(s, 1H), 8.01(s, 1H)。
(2)第三丁基[4－（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基甲基）－5－甲氧基－2－硝基苯甲氧基]二甲基矽烷 1.37克之AD－混合－β溶於10毫升之第三丁醇－水(1：1),然後，含有330毫克之（4－烯丙基－5－甲氧基－2－硝基苯甲氧基）－第三丁基二甲基矽烷之2毫升第三丁醇溶液添加至反應溶液。然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。1.5克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻，且獲得之混合物於室溫攪拌1小時。飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液，其後，以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得390毫克之3－（4－（第三丁基二甲基矽烷氧基甲基）－2－甲氧基－5－硝基苯基）丙烷－1,2－二醇。此化合物於未進一步純化下直接用於下列反應。
390毫克之3－（4－（第三丁基二甲基矽烷氧基甲基）－2－甲氧基－5－硝基苯基）丙烷－1,2－二醇溶於8毫升丙酮。然後，0.33克之二甲氧基丙烷及26毫克之吡啶對－甲苯磺酸鹽添加至反應溶液。然後。獲得之混合物於室溫攪拌41小時。其後，反應溶液於減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯稀釋，然後，以水及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得358毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.15(s, 6H), 0.99(s, 9H), 1.34(s, 3H), 1.43(s, 3H), 2.87(dd, J＝6.0, 13.6 Hz, 1H), 2.96(dd, J＝6.0, 13.6 Hz, 1H), 3.64(dd, J＝6.8, 8.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.99(dd, J＝5.6, 8.0 Hz, 1H), 4.33－4.41(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.43(s, 1H), 8.08(s, 1H)。
(3)4－[（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基]－5－甲氧基－2－硝基苯甲醛 358毫克之第三丁基（4－（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基甲基）－5－甲氧基－2－硝基苯甲氧基）二甲基矽烷溶於10毫升四氫呋喃。於冰上冷卻時，含有1.0 M四丁基銨化氟之1毫升四氫呋喃溶液添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌3小時。其後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得253毫克之（4－（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基甲基）－5－甲氧基－2－硝基苯基）甲烷。
其後，253毫克之（4－（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基甲基）－5－甲氧基－2－硝基苯基）甲烷溶於10毫升二氯甲烷。然後，2.5克之活化二氧化錳添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌66小時。其後，反應溶液經由塞里塑料過濾，且過濾物於減壓下濃縮，以獲得137毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.34(s, 3H), 1.43(s, 3H), 2.91－3.03(m, 2H), 3.65(dd, J＝6.0, 8.0 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 4.06(dd, J＝6.0, 8.0 Hz, 1H), 4.34－4.43(m, 1H), 7.32(s, 1H), 8.07(s, 1H), 10.47(s, 1H)。
(4)7－[（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基]－6－甲氧基－1,2,3,4－四氧喹喏啉－2－酮 137毫克之4－（（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基）－5－甲氧基－2－硝基苯甲醛溶於5毫升甲苯。其後，204毫克之乙氧基羰基甲撐基三苯基磷雜環戊烷添加至反應溶液，然後，獲得之混合物加熱迴流1小時。反應溶液冷卻至室溫。其後，反應溶液於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得168毫克之3－（4－（（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基）－5－甲氧基－2－硝基苯基）乙基丙烯酸酯。
其後，168毫克之3－（4－（（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基）－5－甲氧基－2－硝基苯基）乙基丙烯酸酯溶於5毫升乙醇。然後，30毫克之10%碳化鈀添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於氫氛圍下攪拌4小時。碳化鈀藉由過濾移除，然後，過濾物於減壓下濃縮。殘質溶於5毫升乙醇。反應溶液50°C攪拌17小時。然後，加熱迴流30分鐘。反應溶液冷卻至室溫，然後，於減壓下濃縮。殘質自二乙基醚－己烷再沈澱，以獲得110毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.23(s, 3H), 1.33(s, 3H), 2.36－2.43(m, 2H), 2.63－2.77(m, 2H), 2.80－2.87(m, 2H), 3.53(dd, J＝6.4, 8.0 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.90(dd, J＝5.6, 8.0 Hz, 1H), 4.15－4.23(m, 1H), 6.68(s, 1H), 6.82(s, 1H), 9.84(br.s, 1H)。
(5)1－｛1－[2－（6－甲氧基－2－氧代－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 109毫克之7－（（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－2－酮溶於4毫升之甲醇－四氫呋喃(1：1)。於冰上冷卻時，1毫升之2 N氫氯酸添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌3小時。其後，反應溶液於減壓下濃縮，以獲得110毫克7－（2,3－二羥基丙基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－2－酮。此化合物於未進一步純化下直接用於下列反應。
110毫克之7－（2,3－二羥基丙基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－2－酮溶於2毫升甲醇及1毫升四氫呋喃。其後，2毫升水，含有0.16克之偏過碘酸鈉添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。獲得之混合物於室溫攪拌30分鐘。飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液，其後以二氯甲烷萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮，以獲得87毫克之（6－甲氧基－2－氧代－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙醛。此化合物於下進一步純化下用於下列反應。
100毫克之1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺及87毫克之（6－甲氧基－2－氧代－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙醛懸浮於5毫升之二氯甲烷。其後，0.05毫升之乙酸及0.13克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，且獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，其後，以氯仿萃取。萃取物於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（氯仿－甲醇）及藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（氯仿－甲醇）純化，然後，自乙酸乙酯再沈澱，以獲得18毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.10(m, 4H), 2.20－2.30(m, 2H), 2.40(t, J＝7.6 Hz, 2H), 2.45－2.55(m, 2H), 2.65－2.72(m, 2H), 2.83(t, J＝7.6 Hz, 2H), 3.06－3.12(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.53－7.61(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H), 9.85(s, 1H)。
實施例57
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－1－甲基－2－氧代－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)7－[（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基]－6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－2－酮 300毫克7－（（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－2－酮溶於6毫升N,N－二甲基甲醯胺。於冰上冷卻時，49毫克之60%氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌30分鐘。其後，0.29克之碘甲烷添加至反應溶液，同時於冰上冷卻。獲得之混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得310毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.34(s, 3H), 1.43(s, 3H), 2.58－2.66(m, 2H), 2.80－2.89(m, 3H), 2.94(dd, J＝6.0, 14.0 Hz, 1H), 3.32(s, 3H), 3.65(dd, J＝6.0, 7.6 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.97(dd, J＝5.6, 7.6 Hz, 1H), 4.32－4.39(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.81(s, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（6－甲氧基－1－甲基－2－氧代－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自7－（（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基）－6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－2－酮依據實施例56,(5)合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.92－2.09(m, 4H), 2.22－2.32(m, 2H), 2.45－2.60(m, 4H), 2.72－2.86(m, 4H), 3.08－3.15(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.37－4.48(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.22(br.s, 1H), 7.53－7.60(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例58
合成1－｛1－[2－（6－甲氧基－1－甲基－2－氧代－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自7－（（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基）－6－甲氧基－1－甲基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－2－酮依據實施例56,(5)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.93－2.10(m, 4H), 2.22－2.31(m, 2H), 2.47－2.60(m, 4H), 2.74－2.85(m, 4H), 2.82(d, J＝4.4 Hz, 3H), 3.08－3.15(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.36－4.46(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.51－7.58(m, 2H), 7.67(d, J＝3.2 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.30－8.37(m, 1H)。
實施例59
合成1－｛1－[2－（1－乙基－6－甲氧基－2－氧代－1,2,3,4－四氫喹喏啉－7－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
此標的化合物係自7－（（2,2－二甲基－[1,3]二氧戊環－4－基）甲基）－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－2－酮依據實施例57所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.13(t, J＝7.2, 3H), 1.94－2.07(m, 4H), 2.21－2.30(m, 2H), 2.46－2.59(m, 4H), 2.74－2.83(m, 4H), 3.08－3.16(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.99(q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.21(br.s, 1H), 7.54－7.60(m, 2H), 7.65(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.12(s, 1H)。
實施例60
合成1－｛1－[2－（3－乙基－6－甲氧基－2－氧代－2,3－二氫苯并噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)3－乙基－6－甲氧基－5－（3－甲基－2－丁烯基）－3H－苯并噁唑－2－酮 231毫克之6－甲氧基－2－甲基－5－（3－甲基－2－丁烯基）苯并噁唑於氮氛圍下溶於5毫升四氫呋喃。其後，含有0.12克硼氫化鈉及0.1毫升乙酸之0.4毫升四氫呋喃溶液於20分鐘期間添加至反應溶液，且獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液於減壓下濃縮。飽和氯化銨水溶液添加至殘質，其後，以二氯甲烷萃取。萃取物以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得含有結構未知之產物之80毫克2－乙基胺基－5－甲氧基－4－（3－甲基－2－丁烯基）酚。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
80毫克之2－乙基胺基－5－甲氧基－4－（3－甲基－2－丁烯基）酚於氮氛圍下溶於5毫升四氫呋喃。然後，0.11克之1,1'－羰基二咪唑添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌1小時。其後，混合物進一步於50°C攪拌1小時。反應溶液於減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯稀釋，然後，以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機層於硫酸鎂上乾燥，然後，於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷－乙酸乙酯）純化，以獲得60毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.35(t, J＝6.8 Hz, 3H), 1.72(s, 3H), 1.75(s, 3H), 3.33(d, J＝7.2 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.84(q, J＝6.8 Hz, 2H), 5.23－5.29(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.80(s, 1H)。
(2)1－｛1－[2－（3－乙基－6－甲氧基－2－氧代－2,3－二氫苯并噁唑－5－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 此標的化合物係自3－乙基－6－甲氧基－5－（3－甲基－2－丁烯基）－3H－苯并噁唑－2－酮依據實施例4,(4)所述方法合成。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.26(t, J＝7.2, 3H), 1.93－2.08(m, 4H), 2.24－2.32(m, 2H), 2.50－2.60(m, 2H), 2.77－2.84(m, 2H), 3.08－3.15(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.82(q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.37－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.17－7.24(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.54－7.60(m, 2H), 7.66(d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例61
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－3－甲基－2－氧代－3,4－二氫－1,3－苯并噁嗪－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)2－烯丙氧基－4－羥基苯甲醛 15.23克之2,4－二羥基苯甲醛溶於200毫升甲基乙基酮。然後，15.54克之碳酸鉀、9.73毫升之烯丙溴、18.67克碘化鉀，及3.55克四丁基銨化溴連續添加至反應溶液。此反應溶液於氮氛圍下加熱迴流1.5小時。沈澱物藉由過濾移除，且過濾物於減壓下濃縮。乙酸乙酯及水添加至殘質，以分離有機層。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得13.72克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：4.58－4.60(m, 2H),5.32－5.36(m, 1H), 5.40－5.46(m, 1H),5.99－6.08(m, 1H), 6.44(d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.56(dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H),7.44(d, J＝8.8 Hz, 1H), 9.72(s, 1H), 11.47(s, 1H)。
(2)3－烯丙基－2,4－二羥基苯甲醛 3.10克之2－烯丙氧基－4－羥基苯甲醛溶於6毫升N,N－二甲基苯胺，且反應溶液於氮氛圍下加熱迴流。約2.5小時後，反應溶液靜置冷卻。其後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以5N氫氯酸、水及飽和氯化鈉水溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。然後，殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得0.88克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.48－3.50(m, 2H), 5.15－5.23(m, 2H), 5.87(s, 1H), 5.94－6.04(m, 1H), 6.50(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.35(d, J＝8.4 Hz, 1H), 9.70(s, 1H), 11.76(s, 1H)。
(3)8－烯丙基－7－羥基－3－甲基－3,4－二氫－2H－1,3－苯并噁嗪－2－酮 0.88克之3－烯丙基－2,4－二羥基苯甲醛溶於10毫升甲醇。含有甲基胺(40%)之1.92毫升甲醇溶液添加至上述溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌約30分鐘。其後，此反應於冰上冷卻，然後，每次添加極少之硼氫化鈉。反應溶液於室溫攪拌15分鐘。其後，溶劑於減壓下移除。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘質，其後以乙酸乙酯萃取兩次。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。2.40克1,1'－羰基二咪唑及30毫升無水四氫呋喃添加至殘質，然後，獲得之混合物加熱迴流2.5小時。反應溶液冷卻至室溫，然後，5毫升甲醇添加至反應溶液。溶劑於減壓下移除。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得0.66克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.11(s, 3H), 3.52－3.54(m, 2H), 4.39(bs, 2H), 5.11－5.18(m, 2H), 5.24(s, 1H), 5.92－6.02(m, 1H), 6.62(d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.85(d, J＝8.2 Hz, 1H)。
(4)8－烯丙基－7－甲氧基－3－甲基－3,4－二氫－2H－1,3－苯并噁嗪－2－酮 0.66克之8－烯丙基－7－羥基－3－甲基－3,4－二氫－2H－1,3－苯并噁嗪－2－酮溶於6毫升N,N－二甲基甲醯胺。0.63克之碳酸鉀及0.94毫升之碘化甲烷添加至上述溶液，然後，獲得之混合物於氮氛圍下室溫攪拌隔夜。其後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以硫代硫酸鈉水溶液、水及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得0.58克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.11(s, 3H), 3.46－3.48(m, 2H),3.83(s, 3H), 4.40(bs, 2H), 4.94－5.05(m, 2H), 5.89－5.99(m, 1H), 6.64(d, J＝8.6 Hz, 1H), 6.90(d, J＝8.6 Hz, 1H)。
(5)8－（2,3－二羥基丙基）－7－甲氧基－3－甲基－3,4－二氫－2H－1,3－苯并噁嗪－2－酮 12毫升第三丁醇及10毫升水添加且溶於0.58克之8－烯丙基－7－甲氧基－3－甲基－3,4－二氫－2H－1,3－苯并噁嗪－2－酮。2.48克之AD－混合－β添加至此溶液，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。原料消失確認後，2.97克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物攪拌約45分鐘。其後，水及氯仿添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯/甲醇）純化，以獲得0.55克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.92－3.02(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.50(dd, J＝5.8, 12.0 Hz, 1H), 3.60(dd, J＝3.6,12.0 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.92－3.96(m, 1H), 4.40(s, 2H), 6.66(d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.94(d, J＝8.4 Hz, 1H)。
(6)1－｛1－[2－（7－甲氧基－3－甲基－2－氧代－3,4－二氫－1,3－苯并噁嗪－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 114毫克之8－（2,3－二羥基丙基）－7－甲氧基－3－甲基－3,4－二氫－2H－1,3－苯并噁嗪－2－酮溶於2毫升四氫呋喃、2毫升甲醇，及1.3毫升水。其後，添加182毫克之偏過碘酸鈉，且獲得之混合物被劇烈攪拌。確認材料消失後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得135毫克之粗製醛型式。
溶於4毫升二氯甲烷之135毫克前述粗製醛型式及40.5μl乙酸連續添加至86毫克之1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺，然後，獲得之混合物攪拌10分鐘。其後，112毫克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，10%碳酸氫鈉水溶液及氯仿添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯/甲醇）純化，以獲得124毫克標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.04－2.40(m, 4H), 2.28－2.38(m, 2H), 2.58－2.66(m, 2H), 2.95－2.99(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.21－3.28(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.32－4.40(m, 2H), 4.40(s, 2H), 5.56(bs, 1H), 6.29(bs, 1H), 6.55(d, J＝3.3 Hz, 1H), 6.64(d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.90(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.38(d, J＝3.3 Hz, 1H), 7.45(br d, 1H), 7.63(d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.08(br s, 1H)。
實施例62
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－3－甲基－2,4－二氧代－3,4－二氫－2H－1,3－苯并噁嗪－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)4－（烯丙氧基）－2－羥基苯甲酸甲酯 20.05克之2,4－二羥基苯甲酸甲酯溶於250毫升丙酮，然後，17.31克之碳酸鉀及12.4毫升烯丙溴連續添加至反應溶液。獲得之混合物於氮氛圍下於室溫攪拌約2.5天。其後，沈澱物藉由過濾移除，且過濾物於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得20.36克標的化合物。假設為異構物（4－（烯丙氧基）－2－羥基苯甲酸甲酯）之波峰於NMR中些微觀察到。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.91(s, 3H), 4.54－4.57(m, 2H), 5.30－5.33(m, 1H), 5.39－5.45(m, 1H), 5.99－6.08(m, 1H), 6.44－6.47(m, 2H), 7.72－7.75(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
(2)3－烯丙基－2,4－二羥基苯甲酸甲酯 9.47克之4－（烯丙氧基）－2－羥基苯甲酸甲酯溶於25毫升N,N－二甲基苯胺，然後，獲得之混合物於氮氛圍下加熱迴流。約2.5小時後，反應溶液冷卻至室溫。其後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以5 N氫氯酸、水及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得2.30克之標的化合物。假設為異構物（5－（烯丙氧基）－2,4－二羥基苯甲酸甲酯）之波峰於NMR中被些微觀察到。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.48－3.50(m, 2H), 3.91(s, 3H), 5.11－5.18(m, 2H), 5.56(s, 1H), 6.38(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.65(d, J＝8.8 Hz, 1H), 11.27(s, 1H)。
(3)3－烯丙基－2－羥基－4－甲氧基苯甲酸甲酯 2.30克之3－烯丙基－2,4－二羥基苯甲酸甲酯溶於30毫升丙酮，然後，1.83克之碳酸鉀及0.76毫升之碘化甲烷添加至上述溶液。然後，獲得之混合物於氮氛圍下於室溫攪拌隔夜。其後，5%硫酸氫鈉水溶液、水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以硫代硫酸鈉水溶液、水及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.83克之標的化合物。假設為異構物（5－（烯丙氧基）－2－羥基－4－甲氧基苯甲酸甲酯）之波峰於NMR中被些微觀察到。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.41－3.43(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.93－5.02(m, 2H), 5.90－6.00(m, 1H), 6.45(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.73(d, J＝8.8 Hz, 1H), 11.05(s, 1H)。
(4)3－烯丙基－4－甲氧基－2－（甲氧基甲氧基）苯甲酸甲酯 氫化鈉(60%)以正己烷清洗，然後，懸浮於2毫升無水四氫呋喃。此懸浮液於冰上冷卻，然後，於氮氛圍下攪拌。溶於8毫升無水四氫呋喃之2.30克3－烯丙基－2－羥基－4－甲氧基苯甲酸甲酯添加至上述懸浮液。反應溶液於室溫攪拌約1小時。其後，1.25毫升之氯甲基甲基醚添加至反應溶液，且獲得之混合物進一步攪拌隔夜。其後，10%碳酸鈉水溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.32克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.49－3.51(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.86(s, 6H), 4.94－5.00(m, 2H), 5.04(s, 2H), 5.90－6.00(m, 1H), 6.68(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.79(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(5)3－烯丙基－4－甲氧基－2－（甲氧基甲氧基）苯甲酸 1.32克之3－烯丙基－4－甲氧基－2－（甲氧基甲氧基）苯甲酸甲酯溶於12毫升甲醇，然後，獲得之混合物被攪拌，同時於冰上冷卻。其後，2.97毫升之5 N氫氧化鈉水溶液添加至反應混合物，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液於冰上冷卻，且添加乙酸乙酯。然後，獲得之混合物藉由添加5%硫酸氫鈉水溶液調整至約pH 5。有機層被分離，且水層以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層被收集。混合之有機層以水及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得1.19克之標的化合物。此化合物於未進一步純化下用於下列反應。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.44－3.46(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.95－5.03(m, 2H), 5.13(s, 2H), 5.92－6.01(m, 1H), 6.79(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.02(d, J＝8.8 Hz, 1H), 10.8(bs, 1H)。
(6)8－烯丙基－7－甲氧基－3－甲基－2H－1,3－苯并噁嗪－2,4(3H)－二酮 1.20克之3－烯丙基－4－甲氧基－2－（甲氧基甲氧基）苯甲酸溶於15毫升無水四氫呋喃，且添加0.84克之1,1'－羰基二咪唑。獲得之混合物於氮氛圍下於室溫攪拌25分鐘。其後，11.8毫升之甲基胺（2.0 M四氫呋喃溶液）添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌約5小時。其後，反應溶液於冰上冷卻，且添加2.5毫升之濃縮氫氯酸。獲得之混合物於室溫攪拌15分鐘。反應溶液以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗3次，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液清洗。然後，形成之產物於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。20毫升之無水四氫呋喃添加至獲得之殘質，然後，添加1.53克之1,1'－羰基二咪唑。反應溶液於氮氛圍下加熱迴流約2小時。反應溶液冷卻至室溫，然後，溶劑於減壓下移除。乙酸乙酯及水添加至殘質，以分離有機層。獲得之有機層以水清洗兩次，然後，以飽和氯化鈉溶液清洗。然後，形成之產物於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質自乙酸乙酯－正己烷再沈澱，以獲得0.97克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.45(s, 3H), 3.52－3.54(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.97－5.06(m, 2H), 5.85－5.95(m, 1H), 6.90(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.96(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(7)3－烯丙基－2－羥基－4－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺 3.94克之AD－混合－β添加至由0.97克8－烯丙基－7－甲氧基－3－甲基－2H－1,3－苯并噁嗪－2,4(3H)－二酮、30毫升第三丁醇及20毫升水組成之混合物。獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，4.73克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，且獲得之混合物被攪拌50分鐘。反應溶液藉由添加1 N氫氯酸調整至約pH 5，然後，反應混合物以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。8毫升甲醇及4毫升四氫呋喃添加至獲得之殘質，然後，添加1.44毫升之5 N氫氧化鈉水溶液。然後，反應溶液被攪拌10分鐘。反應溶液於冰上冷卻，然後，添加1 N氫氯酸，以調整pH至約6。乙酸乙酯添加至反應溶液以供萃取。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得0.81克之標的化合物。於NMR中係以二確認物之混合物觀察到。比例係約2：1。下列測量結果係以氫原子數量指示，以使確認為之總和變成單一分子。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.99(s, 2H), 3.02(s, 1H), 3.42－3.44(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.94－5.04(m, 2H), 5.93－6.02(m, 1H), 6.14(br s, 1H), 6.41(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J＝8.8 Hz, 0.33H), 7.21(d, J＝8.8 Hz, 0.67H), 12.69(br s, 1H)。
(8)3－烯丙基－2－（苯甲氧基）－4－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺 0.15克之氫化鈉以正己烷清洗，然後，懸浮於0.5毫升無水四氫呋喃。懸浮液於冰上冷卻，然後，於氮氛圍下攪拌。其後，溶於5毫升無水四氫呋喃之0.81克3－烯丙基－2－羥基－4－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺添加至上述懸浮液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘。然後，反應混合物於冰上冷卻，且添加520μl之苯甲溴。獲得之混合物於室溫攪拌40分鐘。其後，3毫升之N,N－二甲基甲醯胺添加至反應溶液，且獲得之混合物進一步攪拌1小時。冰添加至反應混合物，其後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗3次，然後，以飽和氯化鈉溶液清洗。然後，形成之產物於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質自乙酸乙酯－正己烷再沈澱，以獲得0.49克之標的化合物。於NMR中係以二確認物之混合物觀察到。比例係約1：1。下列測量結果係以氫原子數量指示，以使確認物之總和變成單一分子。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.84(s, 1.5H), 2.85(s, 1.5H), 3.51－3.53(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.84(s, 2H), 4.97－5.02(m, 2H), 5.98－6.07(m, 1H), 6.81(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.38－7.45(m, 5H), 7.63(br d, 1H), 8.01(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(9)2－苯甲氧基－3－（2,3－二羥基丙基）－4－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺 1.57克之AD－混合－β添加至由0.49克之3－烯丙基－2－（苯甲氧基）－4－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺、14毫升之第三丁醇及12毫升之水組成之混合物。獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，1.88克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌1小時。反應溶液以乙酸乙酯萃取兩次。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得0.47克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.90(d, J＝4.8 Hz, 3H), 2.93(dd, J＝6.0, 13.6 Hz, 1H), 3.01(dd, J＝3.0, 13.6 Hz, 1H), 3.47(dd, J＝5.2, 11.6 Hz, 1H), 3.59(dd, J＝3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.94－4.00(m, 1H), 4.84(d, J＝10.6 Hz, 1H), 4.89(d, J＝10.6 Hz, 1H), 6.83(d,J ＝8.8 Hz, 1H), 7.39－7.47(m, 5H), 8.01(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(10)1－｛1－[2－（2－（苯甲氧基）－6－甲氧基－3－（（甲基胺）羰基）苯基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 0.47克之2－苯甲氧基－3－（2,3－二羥基丙基）－4－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺溶於6毫升四氫呋喃、6毫升甲醇，及4毫升水。其後，添加0.57克之偏過碘酸鈉，且獲得之混合物劇烈攪拌。確認原料消失後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。水層以乙酸乙酯萃取，且與上述有機層集中。獲得之層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得0.49克之粗製醛型式。
0.27克之1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於20毫升二氯甲烷。其後，0.49克之前述粗製醛型式及129μl之乙酸連續添加至上述反應溶液。然後，獲得之混合物攪拌20分鐘。其後，0.36克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，10%碳酸氫鈉水溶液及氯仿添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由NH矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯/甲醇）純化，以獲得0.49克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.04－2.52(m, 4H), 2.25－2.51(m, 2H), 2.60－2.64(m, 2H), 2.87(d, J＝4.8 Hz, 3H), 2.97－2.99(m, 2H), 3.18(br d, 2H), 3.90(s, 3H), 4.35－4.42(m, 1H), 4.88(s, 2H), 5.59(br s, 1H), 6.15(br s, 1H), 6.57－6.58(m, 1H), 6.80(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.30－7.46(m, 7H), 7.56(br d, 1H), 7.65(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.99(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.12(s, 1H)。
(11)1－｛1－[2－（2－羥基－6－甲氧基－3－（（甲基胺基）羰基）苯基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 15毫升甲醇及10毫升四氫呋喃添加並溶於486毫克之1－（1－（2－（2－（苯甲氧基）－6－甲氧基－3－（（甲基胺基）羰基）苯基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺。其後，添加74毫克之10% Pd－C（含水），然後，獲得之混合物於氫氛圍下於室溫攪拌隔夜。其後，Pd－C藉由過濾移除，且溶劑於減壓下移除，以獲得408毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.94－2.08(m, 4H), 2.23－2.30(m, 2H), 2.43－2.47(m, 2H), 2.76－2.80(m, 5H), 3.12(br d, 2H), 3.83(s, 3H), 4.38－4.46(m, 1H), 6.49(d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.56(br d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.53－7.58(m, 2H), 7.66－7.69(m, 2H), 7.90(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.17(br s, 1H)。
(12)1－｛1－[2－（7－甲氧基－3－甲基－2,4－二氧代－3,4－二氫－2H－1,3－苯并噁嗪－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 30毫升之無水四氫呋喃添加至408毫克之1－（1－（2－（2－羥基－6－甲氧基－3－（（甲基胺基）羰基）苯基）乙基）哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺。其後，添加294毫克之1,1'－羰基二咪唑。獲得之混合物於氮氛圍下加熱迴流5分鐘。其後，5毫升之N,N－二甲基甲醯胺添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於氮氛圍下加熱迴流45分鐘。反應溶液冷卻至室溫，然後，溶劑於減壓下移除。其後，294毫克之1,1'－羰基二咪唑添加至殘質。反應混合物於氮氛圍下加熱迴流30分鐘。反應溶液冷卻至室溫，然後，溶劑於減壓下移除。水添加至殘質，且沈澱物藉由過濾收集。沈澱物以二乙基醚清洗。然後，懸浮於乙醇，且溶劑於減壓下移除。乙酸乙酯添加至殘質，其後過濾，以獲得451毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.94－2.07(m, 4H), 2.25－2.33(m, 2H), 2.50－2.55(m, 2H), 2.89－2.92(m, 2H), 3.14(br d, 2H), 3.27(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.39－4.47(m, 1H), 6.50(d, J＝3.4 Hz, 1H), 7.14(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.54－7.60(m, 2H), 7.66(d, J＝3.4 Hz, 1H), 7.87(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例63
合成1－｛1－[2－（2－甲氧基－5－氧代－5,6,7,8－四氫萘－1－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)6－（烯丙氧基）－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 3.30毫升之烯丙溴添加至由5.62克之6－羥基－3,4－二羥基萘－1(2H)－酮、5.27克之碳酸鉀及60毫升丙酮組成之混合物。獲得之混合物於氮氛圍下加熱迴流隔夜。反應溶液冷卻至室溫，且沈澱物藉由過濾移除。溶劑於減壓下移除。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得6.35克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.08－2.15(m, 2H), 2.59－2.62(m, 2H), 2.92(t, J＝6.0 Hz, 2H), 4.58－4.60(m, 2H), 5.30－5.34(m, 1H), 5.40－5.45(m, 1H), 6.00－6.10(m, 1H), 6.72(d, J＝2.6 Hz, 1H), 6.84(dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.00(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(2)5－烯丙基－6－羥基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 1.13克之6－（烯丙氧基）－3,4－二氫萘－1(2H)－酮溶於8毫升之N,N－二甲基苯胺。獲得之混合物於氮氛圍下加熱迴流5小時。以相同方式，5.21克之6－（烯丙氧基）－3,4－二氫萘－1(2H)－酮溶於40毫升N,N－二甲基苯胺，且獲得之混合物於氮氛圍下加熱迴流7小時。獲得之反應溶液冷卻至室溫。此二反應溶液被混合，然後，添加水及乙酸乙酯，以分離有機層。獲得之有機層以5 N氫氯酸、水及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。乙酸乙酯及第三丁基甲基醚添加至殘質，其後過濾，獲得3.52克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.07－2.14(m, 2H), 2.57－2.61(m, 2H), 2.89(t, J＝6.0 Hz, 2H), 3.45－3.47(m, 2H), 4.97－5.02(m, 1H), 5.07－5.11(m, 1H), 5.65(s, 1H), 5.91－6.01(m, 1H), 6.78(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.95(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(3)5－烯丙基－6－甲氧基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 901μl之碘甲烷添加至由1.46克之5－烯丙基－6－羥基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮、1.20克之碳酸鉀及15毫升N,N－二甲基甲醯胺組成之混合物。獲得之混合物於氮氛圍下於室溫攪拌隔夜。其後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以水（5次）及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.51克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.06－2.13(m, 2H), 2.57－2.61(m, 2H), 2.89(t, J＝6.0 Hz, 2H), 3.43－3.46(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.87－4.93(m, 1H), 4.97－5.00(m, 1H), 5.85－5.94(m, 1H), 6.86(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.03(d. J＝8.8 Hz, 1H)。
(4)5－（2,3－二羥基丙基）－6－甲氧基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 6.99克之AD－混合－β、15毫升第三丁醇及20毫升水被摻合。1.51克之5－烯丙基－6－甲氧基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮溶於14毫升第三丁醇，且獲得之溶液添加至上述混合物。然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，添加8.38克之亞硫酸鈉，且獲得之混合物攪拌約1小時，其後，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。乙酸乙酯及己烷添加至殘質，其後過濾，以獲得1.51克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.09－2.15(m, 2H), 2.59－2.62(m, 2H), 2.91－3.05(m, 4H), 3.52(dd, J＝6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.66(dd, J＝3.4, 11.2 Hz, 1H), 3.89－3.97(m, 1H), 3.92(s, 3H), 6.88(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.06(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(5)1－｛1－[2－（2－甲氧基－5－氧代－5,6,7,8－四氫萘－1－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 0.13克之5－（2,3－二羥基丙基）－6－甲氧基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮溶於由2毫升四氫呋喃、2毫升甲醇及1.3毫升水組成之混合溶液。其後，添加224毫克之偏過碘酸鈉，且獲得之混合物劇烈攪拌30分鐘。確認原料消失後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。水層以乙酸乙酯萃取，且獲得之水層與上述有機層混合。獲得之層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得129毫克之粗製醛型式。
105毫克之1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於4毫升之二氯甲烷。其後，129毫克之前述粗製醛型式及49.4μl之乙酸連續添加至反應溶液，然後，獲得之混合物攪拌15分鐘。其後，137毫克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，10%碳酸氫鈉水溶液及氯仿添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥，其後過濾。有機層於減壓下濃縮，並乾燥。乙酸乙酯及第三丁基甲基醚添加至殘質，其後過濾，以獲得142毫克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.05－2.16(m, 6H), 2.32(br s, 2H), 2.50－2.55(m, 2H), 2.60－2.63(m, 2H), 2.92－2.98(m, 4H), 2.25(br d, 2H), 3.91(s, 3H), 4.38－4.45(m, 1H), 5.62(br s, 1H), 6.17(br s, 1H), 6.58－6.59(m, 1H), 6.86(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.39－7.43(m, 2H), 7.65(d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.04(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例64
合成1－｛1－[2－（2－甲氧基－6,6－二甲基－5－氧代－5,6,7,8－四氫萘－1－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺
(1)6－甲氫基－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 由7.12克第三丁氧化鉀、20毫升第三丁醇及50毫升甲苯組成之混合物於冰上冷卻，然後，於氮氛圍下攪拌。溶於100－毫升甲苯之5.02克6－羥基－2,2－二甲基－3,4－二萘－1(2H)－酮添加至上述混合物。10分鐘後，3.99毫升之碘甲烷添加至反應溶液，且獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以水（5次）、10%碳酸氫鈉水溶液，及飽和氯化鈉溶液連續清洗。然後，形成產物於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得3.69克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.21(s, 6H), 1.96(t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.95(d, J＝6.4 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 6.66－6.67(m, 1H), 6.83(dd, J＝2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.02(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(2)6－羥基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 3.69克之6－甲氧基－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮溶於70毫升無水二氯甲烷。獲得之溶液於乾冰－丙酮浴冷卻。其後，添加36毫升三溴化硼（1.0 M之二氯甲烷溶液），且獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，反應溶液再次於乾冰－丙酮浴冷卻。添加36毫升三溴化硼（1.0 M之二氯甲烷溶液），且獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，反應溶液倒入冰內，然後，添加氯仿。不可溶之沈澱物藉由過濾移除。有機層被分離，然後，於無水硫酸鈉上乾燥。獲得之溶液通過以矽石凝膠填充之玻璃過濾器，，且溶劑於減壓下移除。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.52克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.20(s, 6H), 1.94－1.97(m, 2H), 2.92(t, J＝6.4 Hz, 2H), 5.57(s, 1H), 6.62－6.63(m, 1H), 6.74(dd. J＝2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.97(d, J＝8.4 Hz, 1H)。
(3)6－（烯丙氧基）－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 830μl之烯丙溴添加至由1.52克之6－羥基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮、1.22克之碳酸鉀及15毫升N,N－二甲基甲醯胺組成之混合物。獲得之混合物於氮氛圍下於室溫攪拌隔夜。水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以獲得有機層。獲得之有機層以水（4次）及飽和氯化鈉溶液連續清洗，然後，於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.69克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.20(s, 6H), 1.96(t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.94(t, J＝6.4 Hz, 2H), 4.58－4.60(m, 2H), 5.30－5.33(m, 1H), 5.40－5.45(m, 1H), 6.00－6.10(m, 1H), 6.68(d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.84(dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.01(d, J＝8.4 Hz, 1H)。
(4)5－烯丙基－6－羥基－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 1.69克之6－（烯丙氧基）－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮溶於10毫升N,N－二甲基苯胺，且獲得之混合物於氮氛圍下加熱迴流7小時。反應溶液冷卻至室溫。水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以獲得有機層。獲得之有機層以5 N氫氯酸（3次）、水（4次），及飽和氯化鈉溶液連續清洗。然後，形成之產物於無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。己烷添加至殘質，然後，沈澱物藉由過濾收集，以獲得1.06克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.19(s, 6H), 1.95(t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.89(t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.44－3.47(m, 2H), 4.97－5.03(m, 1H), 5.07－5.10(m, 1H), 5.92－6.01(m, 1H), 6.78(d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.94(d, J＝8.6 Hz, 1H)。
(5)5－烯丙基－6－甲氧基－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 575μl之碘甲烷添加至由1.06克5－烯丙基－6－羥基－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮、0.77克之碳酸鉀及10毫升之N,N－二甲基甲醯胺組成之混合物。獲得之混合物於氮氛圍下於室溫攪拌隔夜。水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以獲得有機層。獲得之有機層以水（5次）及飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鈉上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（己烷/乙酸乙酯）純化，以獲得1.09克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.19(s, 6H), 1.94(t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.89(t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.42－3.45(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.87－4.93(m, 1H), 4.96－5.00(m, 1H), 5.85－5.95(m, 1H), 6.87(d, J＝9.0 Hz, 1H), 8.03(d, J＝9.0 Hz, 1H)。
(6)5－（2,3－Di羥基丙基）－6－甲氧基－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮 4.47克之AD－混合－β添加至由1.09克之5－烯丙基－6－甲氧基－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮、17毫升第三丁醇及17毫升水組成之混合物。獲得之混合物於室溫攪拌隔夜。其後，5.37克之亞硫酸鈉添加至反應溶液，且獲得之混合物攪拌35分鐘，其後，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鈉上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，反應溶液於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術（乙酸乙酯/甲醇）純化，以獲得1.25克之標的化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.19(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.97(t, J＝6.7 Hz, 2H), 2.14(br s, 1H), 2.37(br s, 1H), 2.90－3.05(m, 4H), 3.51－3.55(m, 1H), 3.65－3.69(m, 1H), 3.89－3.96(m, 1H), 3.91(s, 3H), 6.89(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.05(d, J＝8.8 Hz, 1H)。
(7)1－｛1－[2－（2－甲氧基－6,6－二甲基－5－氧代－5,6,7,8－四氫萘－1－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺 0.13克之5－（2,3－di羥基丙基）－6－甲氧基－2,2－二甲基－3,4－二氫萘－1(2H)－酮溶於由2毫升四氫呋喃、2毫升甲醇及1.3毫升水組成之混合溶液。其後，添加197毫克之偏過碘酸鈉，且獲得之混合物劇烈攪拌30分鐘。確認原料消失後，水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以分離有機層。水層以乙酸乙酯萃取，且獲得之水層與前述有機層混合。獲得之層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮，以獲得117毫克之粗製醛型式。
93毫克之1－（哌啶－4－基）－1H－吲哚－6－羧醯胺溶於4毫升二氯甲烷。其後，117毫克之前述粗製醛型式及43.8μl之乙酸連續添加至反應溶液，然後，獲得之混合物攪拌10分鐘。其後，122毫克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物於室溫攪拌50分鐘。其後，10%碳酸鈉水溶液及氯仿添加至反應溶液，以分離有機層。獲得之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於無水流酸鎂上乾燥。藉由過濾移除乾燥劑後，有機層於減壓下濃縮。乙酸乙酯及第三丁基甲基醚添加至殘質，其後過濾，以獲得153毫克之標的化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.11(s, 6H), 1.92－2.08(m, 6H), 2.29－2.33(m, 2H), 2043－2.47(m, 2H), 2.83－2.87(m, 2H), 2.94－2.97(m, 2H), 3.14(br d, 2H), 3.88(s, 3H), 4.39－4.47(m, 1H), 6.51(d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.03(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.55－7.61(m, 2H), 7.67(d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.84(d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.13(s, 1H)。
實施例65
合成｛1－[1－（3,4－二氫－7－甲氧基－1(2H)－萘酮－8－基）乙基哌啶－4－基]－(1H)－吲哚－6－基｝羧醯胺
(1)3,4－二氫7－甲氧基－8－（2－丙烯基）－1(2H)－萘酮 160毫克之3,4－二氫－7－羥基－8－（2－丙烯基）－1(2H)－萘酮(CAS No. 122076－30－6)、140毫克碘甲烷及400毫克碳酸鉀溶於15毫升丙酮。然後，反應溶液於70°C攪拌1.5小時。混合物被過濾，然後，以丙酮清洗。然後，有機層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術純化，如此，140毫克之標的化合物自乙酸乙酯－己烷(1：10)洗提液獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)2.05(ddd, J＝6.0, 6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.63(dd, J＝6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.88(dd, J＝6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.85－3.88(m, 2H), 4.91－5.05(m, 2H), 5.97－6.08(m, 1H), 7.01(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.10(d, J＝8.4 Hz, 1H)。
(2)｛1－[1－（3,4－二氫－7－甲氧基－1(2H)－萘酮－8－基）乙基哌啶－4－基]－(1H)－吲哚－6－基｝羧醯胺 130毫克之3,4－二氫－7－甲氧基－8－（2－丙烯基）－1(2H)－萘酮溶於6毫升四氫呋喃及3毫升水。然後，0.2毫升之3.3%四氫鋨水溶液於室溫時添加，然後，獲得之混合物攪拌15分鐘。其後。添加600毫克之過氯酸鈉，然後，獲得之混合物於室溫攪拌4小時。混合物區分於乙酸乙酯及水內，且乙酸乙酯層被分離。乙酸乙酯層以5%硫代硫酸鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液清洗。然後，形成之產物於硫酸鎂上乾燥。混合物被過濾，且有機層於減壓下濃縮。殘質通過矽石凝膠管柱色譜術短管柱，以獲得110毫克之相對應粗製醛產物。
由110毫克之獲得的醛、90毫克之1－（哌啶－4－基－1H－吲哚－6－基）羧醯胺及100毫克之乙酸組成之混合物溶於5毫升四氫呋喃，然後，獲得之混合物於室溫攪拌15分鐘。其後，200毫克之三乙酸硼氫化鈉添加至反應溶液，然後，獲得之混合物攪拌1.5小時。其後，10%碳酸鉀溶液添加至反應溶液，其後，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯以飽和氯化鈉溶液清洗，然後，於硫酸鎂上乾燥，其後過濾。然後，此層於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱色譜術純化，如此，38毫克之標的化合物係以淡黃色固體型式自二氯甲烷－甲醇(10：1)洗提液獲得。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)2.10－2.26(m, 6H), 2.41－2.57(m, 2H), 2.63(dd, J＝6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.62－2.78(m, 2H), 2.85(dd, J＝6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.28－3.44(m, 4H), 3.83(s, 3H), 4.36－4.46(m, 1H), 6.57(d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.01(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.12(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.46(dd, J＝1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.11(brs, 1H)。
實施例66
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯
1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺（1.00克）及福馬酸（0.249克）於60℃溶於由丙酮（5毫升）及水（15毫升）組成之混合溶劑。其後。獲得之混合物留置於室溫1小時。沈積之固體藉由過濾收集，然後，獲得之產物以由丙酮（2.5毫升）及水（7.5毫升）組成之混合溶劑清洗，以獲得標的化合物（1.09克）。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.40(s, 6H), 1.94－2.11(m, 4H), 2.27－2.37(m, 2H), 2.45－2.56(m, 2H), 2.72(s, 2H), 2.75－2.84(m, 5H), 3.12－3.20(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.38－4.47(m, 1H), 6.48－6.51(m, 1H), 6.60(s, 1.5H), 6.75(d, J＝9.6 Hz, 1H), 7.50－7.58(m, 2H), 7.63－7.67(m, 2H), 8.05(br s, 1H), 8.29－8.35(m, 1H)。
實施例67
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺L－(＋)－酒石酸酯
1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺（100毫克）溶於由四氫呋喃（1毫升）及二乙基醚（25毫升）組成之混合溶劑。其後，含有L－(＋)－酒石酸（31毫克）之由四氫呋喃（1毫升）及二乙基醚（25毫升）之混合溶劑於室溫添加至反應溶液。沈澱之固體藉由過濾收集，然後，獲得之產物以二乙基醚清洗，獲得標的化合物（110毫克）。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.40(s, 6H), 1.97－2.14(m, 4H), 2.40－2.60(m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.78－2.84(m, 5H), 3.20－3.30(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.20(s, 2H), 4.43－4.53(m, 1H), 6.50(d, J＝3.2 Hz, 1H), 6.75(d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.50－7.58(m, 2H), 7.63－7.67(m, 2H), 8.05(br s, 1H), 8.28－8.34(m, 1H)。
實施例68
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺馬來酸酯
1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基)乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺（105毫克）溶於四氫呋喃（10毫升）。其後，含有馬來酸（25毫克）之四氫呋喃溶液（10毫升）於室溫添加至反應溶液。其後，第三丁基甲基醚於室溫添加，然後，獲得之混合物於減壓下濃縮。二乙基醚添加至殘質以供固化。此懸浮液攪拌10分鐘，同時於冰上冷卻，然後，固體藉由過濾收集。固體以二乙基醚清洗，以獲得標的化合物（117毫克）。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.44(s, 6H), 2.17－2.32(m, 4H), 2.45－2.55(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.83(d, J＝7.2 Hz, 3H), 2.94－3.05(m, 2H), 3.25－3.40(m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.74－4.85(m, 1H), 6.02(s, 1.5H), 6.54－6.59(m, 1H), 6.82(d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.50－7.62(m, 3H), 7.73(d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.28－8.35(m, 1H)。
實施例69
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯 1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯（2.05克）於60℃溶於由正丙醇（6毫升）及水（18毫升）組成之混合溶劑。其後，反應溶液於室溫及其後於0°C留置。沈積之結晶藉由過濾收集。收集之結晶於室溫且於減壓下乾燥30分鐘，以獲得標的化合物（2.02克）。
實施例70
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯（A－型結晶） 1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺（1.00克）及福馬酸（0.249克）於60℃溶於由丙酮（5毫升）及水（15毫升）組成之混合溶劑。其後，反應溶液於室溫留置1小時。沈積之固體藉由過濾收集。收集之結晶以由丙酮（2.5毫升）及水（7.5毫升）組成之混合溶劑清洗，以獲得標的化合物（1.09克）。
[A－型結晶之X－線性粉末衍射]
藉由上述結晶方法獲得之結晶（結晶型式A）於瑪瑙研究缽內粉碎。獲得之樣品置於X－射線粉末衍射器之平台上，且分析係於第6表所示條件實行。（第1圖）
測量條件
實施例71
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯（B－型結晶） 1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯（2.05克）於60℃溶於由正丙醇（6毫升）及水（18毫升）組成之混合溶劑。其後，反應溶液於室溫然後於0°C留置。沈積之結晶藉由過濾收集。收集之結晶於室溫且於減壓下乾燥30分鐘，以獲得標的化合物（2.02克）。
[B－型結晶之粉末X－射線衍射]
藉由上述結晶方法獲得之結晶（結晶型式B）於瑪瑙研缽中粉碎。獲得之樣品置於粉末X－射線衍射之取樣板上，且分析係於第7表所示條件下實行（第2圖）。
測量條件
實施例72
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯（結晶型式C） 1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯（100毫克）被稱重並置於圓底燒瓶內。化合物於加熱時立即溶於由水（1毫升）及甲醇（0.6毫升）組成之混合溶劑。然後，反應溶液留置於室溫。沈積之結晶藉由過濾收集。收集之結晶於60°C乾燥，以獲得標的化合物（68毫克）。
[C－型結晶之粉末X－射線衍射]
藉由上述結晶方法獲得之結晶（C－型結晶）於瑪瑙研缽粉碎。獲得之樣品置於粉末X－射線衍射之取樣板上，且分析係於第8表所示條件下實行（第3圖3）。
測量條件
實施例73
合成1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯（D－型結晶） 1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺福馬酸酯（100毫克）稱重並置於圓底燒瓶內。化合物於加熱時立即溶於2－丙醇（1毫升）。然後，反應溶液留置於室溫。沈積之結晶藉由過濾收集。收集之結晶於60°C乾燥，以獲得標的化合物（80毫克）。
[D－型結晶之粉末X－射線衍射]
藉由上述結晶方法獲得之結晶（D－型結晶）於瑪麗研缽粉碎。獲得之樣品置於粉末X－射線衍射之取樣板上，且分析係於第9表所示之條件下實行（第4圖）。
測量條件
配製實施例
本發明化合物之配製實施例將描述於下。但是，本發明化合物之配製不限於此等配製實施例。
配製實施例1
實施例20之化合物 45（份）重氧化鎂 15乳糖 75上述化合物被均一地混合，以獲得具有350μm或更少之粉末或細微顆粒粉末。此粉末被封裝於膠囊容器內，以製成膠囊。
配製實施例2
實施例24之化合物（1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－6－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺） 45（份）澱粉 15乳糖 16結晶纖維素 21聚乙烯基醇 3蒸餾水 30上述化合物被均一地混合。獲得之混合物藉由粉碎而形成顆粒，然後乾燥。其後，形成之產物藉由篩選而分離，以製得具1410及177μm間尺寸之顆粒。
配製實施例3
顆粒係藉由與配製實施例2相同之方法製造。其後。4份硬脂酸鈣添加至96份上述顆粒，其後壓縮成型，以製造具10 mm直徑之錠劑。
配製實施例4
10份之結晶纖維素及3份之硬脂酸鈣添加至90份之藉由配製實施例2所述方法製得之顆粒。獲得之混合物接受壓縮成型，以獲得具8 mm直徑之錠劑。其後，含有糖漿明膠及沈澱碳酸鈣之懸浮液添加至此錠劑，以製得以糖塗覆之錠劑。
配製實施例5
實施例22之化合物（1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－1H－吲哚－6－羧醯胺） 0.6份非離子性表面活性劑 2.4生理鹽水溶液 97上述組份被混合並加熱，然後，獲得之混合物置於安瓿內。然後消毒，以製造注射劑。
配製實施例6
實施列20之化合物（（1－｛1－[2－（7－甲氧基－2,2－二甲基－4－氧代苯并二氫吡喃－8－基）乙基]哌啶－4－基｝－N－甲基－1H－吲哚－6－羧醯胺）、乳糖、玉米澱粉，及低取代之羥基丙基纖維素被混合。其後，使用溶於適當含量純化水之羥基丙基纖維素，實行濕顆粒化作用。因而形成顆粒化之產物被乾燥，然後上漿。其後，低取代之羥基丙基纖維素及硬脂酸鎂添加至獲得之顆粒，然後，此等組份被摻合，其後，製成錠劑。獲得之錠劑以含有塗覆基質(Opadry yellow)之水溶液塗覆，每一錠劑所用材料之量係顯示於第10表。
本發明之以通式(I)表示之化合物具有與5－HT1A受體接合之效用，亦具有對抗此受體之拮抗作用。因此，其可作為用於治療或預防下泌尿道徵候群（特別是增加排尿頻率、尿失禁等）之藥劑。
第1圖顯示實施例70獲得之A－型結晶之粉末X－射線繞射圖案。水平軸表示繞射角(2θ)，且垂直軸表示波峰強度；第2圖顯示實施例71獲得之B－型結晶之粉末X－射線繞射圖案。水平軸表示繞射角(2θ)，且垂直軸表示波峰強度；第3圖顯示實施例71獲得之C－型結晶之粉末X－射線繞射圖案。水平軸表示繞射角(2θ)，且垂直軸表示波峰強度；且第4圖顯示實施例72獲得之D－型結晶之粉末X－射線繞射圖案。水平軸表示繞射角(2θ)，且垂直軸表示波峰強度。

Claims (34)

  1. 一種以下列化學式(I)表示之化合物或其藥理上可接受鹽， 其中，R1 及R2 係彼此相鄰之取代基，且與和其各別附接之二碳原子一起形成：(1)5至7員之非芳香族碳環基，(2)5至7員之非芳香族雜環基，(3)6員之芳香族碳環基，或(4)5或6員之芳香族雜環基，其可以1至4個選自下列取代基B1之取代基取代；R3 代表氫原子或甲基；且R6 代表代表選自下列取代基A1之取代基，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，該氨基甲 醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)側氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及該碳原子一起形成之四氫吡喃基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R1 及R2 係彼此相鄰之取代基，且與和其各別附接之二碳原子一起形成以下列化學式表示之基團： 1)或2)或3)或 4)，或， 其中，每一環狀基上之氫原子係以1至4個選自下列取代基B1之取代基取代，取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)側氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基 取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及該碳原子一起形成之四氫吡喃基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，其係以化學式(I-a-1)、化學式(I-a-2)、化學式(I-a-3)，或化學式(I-a-4)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；R4a 及R5a 代表選自下列取代基B1之取代基；R6 代表選自下列取代基A1之取代基；R11a 代表羥基，R12a 代表氫原子或C1-C6烷基，或R11a 及R12a 代表羰基或化學式C=N-OR8c (其中，R8c 代表C1-C6烷基)，其係由與R11a 及R12a 所附接的碳原子一起；Xa 代表甲撐基或氧原子，且na 代表1與3間之整數，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基， (5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)；取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)側氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及該碳原子一起形成之四氫吡喃基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R11a 及R12a 係與和R11a 及R12a 附接之碳原子一起形成羰 基。
  5. 如申請專利範圍第3或4項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R4a 及R5a 係選自下列取代基B2之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；取代基B2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1-C6烷氧基，(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(7)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(8)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及該碳原子一起形成之四氫吡喃基。
  6. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R4a 及R5a 代表選自下列取代基B5之取代基，且R6 代表選自下列取代基A4之取代基，取代基A4：(1)氫原子，及(2)C1-C6烷氧基；取代基B5：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(4)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(5)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及該碳原子一起形成之四氫吡喃基。
  7. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，Xa 代表氧原子。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，其係以化學式(I-b-1)、化學式(I-b-2)、化學式(I-b-3)，或化學 式(I-b-4)表示： 其中，R4a 及R5a 表示選自下列取代基B5之取代基，且R6 代表選自下列取代基A4之取代基，取代基A4：(1)氫原子，及(2)C1-C6烷氧基；取代基B5：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(4)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(5)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及該碳原子一起形成之四氫吡喃基。
  9. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R11a 代表羥基，且R12a 代表氫原子或C1-C6烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R4a 及R5a 係選自下列取代基B2之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基， 取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；取代基B2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1-C6烷氧基，(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(7)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(8)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及該碳原子一起形成之四氫吡喃基。
  11. 如申請專利範圍第9或10項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，Xa 代表氧原子。
  12. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R11a 及R12a 一起形成化學式=N-OR8c (其中，R8c 代表C1-C6烷基)。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R4a 及R5a 係選自下列取代基B3之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；取代基B3：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1-C6烷氧基，及(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
  14. 如申請專利範圍第12或13項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，Xa 代表氧原子。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽， 其係以化學式(I-c-1)或化學式(I-c-2)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；且R4d ,R5d ，及R6 代表選自下列取代基A1之取代基，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R4d 及R5d 係選自下列取代基B4之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基； 取代基B4：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，及(4)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，其係以化學式(I-d-1)或化學式(I-d-2)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；R4e 及R5e 代表選自下列取代基A1之取代基；R6 代表選自下列取代基A1之取代基；且Xe 及Ye 之每一者代表(1)氧原子，(2)甲撐基，(3)-CONR7e -(其中，R7e 代表(1)氫原子，或(2)C1-C6烷基)，(4)-NR7e CO-(其中，R7e 具有與上述相同之意義)，(5)-NR8e -(其中，R8e 代表(1)C1-C6烷基，或(2)C1-C6醯基)，或(6)單鍵，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，該氨基甲 醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R4e 及R5e 係選自下列取代基B3之取代基，且R6 代表選自下列取代基A2之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；取代基B3：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)羥基，(5)C1-C6烷氧基，及(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，其係以化學式(I-e-1)或化學式(I-e-2)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；R6 代表選自下列取代基A1之取代基；R7f 代表(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C3-C8環烷基，(4)C2-C6烯基，(5)C2-C6炔基，或(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；且Xf 及Yf 之每一者代表(1)單鍵，(2)甲撐基，其可具有選自下列取代基A1之取代基，或(3)羰基，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6 炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R6 代表選自下列取代基A2之取代基；R7f 代表選自下列取代基B4之取代基；且Xf 及Yf 之每一者代表(1)單鍵，(2)甲撐基，其可具有選自下列取代基B4之取代基，或(3)羰基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；取代基B4：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)C1-C6烷氧基，及(4)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，其係以化學式(I-f-1)，化學式(I-f-2)，化學式(I-f-3)，化學式(I-f-4)，化學式(I-g-1)，化學式(I-g-2)，化學式(I-h-1)，化學式(I-h-2)，化學式(I-h-3)，或化學式(I-h-4)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；且R6 及R7g 代表選自下列取代基A1之取代基，(但是，其間R7g 表示羥基之情況被排除)，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R6 代表選自下列取代基A2之取代基，且R7g 代表選自下列取代基B7之取代基，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；取代基B7：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4) 氰基，及(5)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
  23. 如申請專利範圍第21或22項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R6 代表選自下列取代基A4之取代基，且R7g 代表選自下列取代基B6之取代基，取代基A4：(1)氫原子，及(2)C1-C6烷氧基；取代基B6：(1)氫原子，及(2)C1-C6烷基。
  24. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，其係以化學式(I-i-1)或化學式(I-i-2)表示： 其中，R3 代表氫原子或甲基；且R6 ,R9h ，及R10h 代表選自下列取代基A1之取代基；且Xh 及Yh 代表(1)次甲基或(2)氮原子；取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基所組 成族群之取代基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物或其藥理上可接受鹽，其中，R9h 、R10h 及R6 代表選自下列取代基A2之取代基；且Xh 及Yh 代表(1)次甲基或(2)氮原子，取代基A2：(1)氫原子，(2)C1-C6烷基，(3)鹵素原子，(4)氰基，(5)C1-C6烷氧基，(6)胺基，其中，氮原子可以C1-C6烷基取代，及(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，該化合物係選自下列族群：1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-羧醯胺，2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，4)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-氧代二氫化茚-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，5)1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，6)1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，7)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺， 8)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噁唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，9)1-{1-[2-(5-甲氧基-1-氧代二氫化茚-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，及10)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,3-二氫苯并[1,4]戴奧辛-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可接受鹽，該化合物係選自下列族群：1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-羧醯胺，2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺，及3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧醯胺。
  28. 一種藥學組成物，包含作為活性成份之以下列化學式(I)表示之化合物或其藥理上可接受鹽： 其中，R1 及R2 係彼此相鄰之取代基，且與其各別附接之二碳原子一起形成：(1)5至7員之非芳香族碳環基， (2)5至7員之非芳香族雜環基，(3)6員之芳香族碳環基，或(4)5或6員之芳香族雜環基，其可以1至4個選自下列取代基B1之取代基取代；R3 代表氫原子或甲基；且R6 代表選自下列取代基A1之取代基，取代基A1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8環烷基，(8)C2-C6烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷基硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺基，(13)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以1至3個選自鹵素原子、羥基及C1-C6烷氧基所組成族群之取代基取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(15)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，及(16)氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，取代基B1：(1)氫原子，(2)鹵素原子，3)氰基，(4)羥基，(5)硝基，(6)側氧基，(7)羧基，(8)C3-C8環烷基，(9)C2-C6烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷基硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺基，(14)C1-C6烷基(其中，該C1-C6烷基可以鹵素原子、羥基或C1-C6烷氧基取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中，該C1-C6烷氧基可以1至3個鹵素原子取代)，(16)胺基(其中，該胺基可以選自C1-C6烷基、甲醯基、C1-C6烷醯基，及C1-C6烷基磺基所組成族群之取代基取代)，(17) 氨基甲醯基(其中，該氨基甲醯基可以一或二個C1-C6烷基取代)，(18)C1-C6烷氧基亞胺基，(19)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基形成之C5-C6環烷基，及(20)藉由附接至相同碳原子之二個C1-C3烷基且與氧原子及該碳原子一起形成之四氫吡喃基。
  29. 如申請專利範圍第28項之藥學組成物，其特徵在於其係用於治療下泌尿道徵侯群之藥劑。
  30. 如申請專利範圍第29項之藥學組成物，其特徵在於其係用於治療有關於尿液儲存之徵候之藥劑。
  31. 如申請專利範圍第29或30項之藥學組成物，其特徵在於其係用於治療排尿頻率增加或尿失禁之藥劑。
  32. 如申請專利範圍第28項之藥學組成物，其特徵在於其係用於治療與阿茲罕默症或老年癡呆症有關之認知障礙、學習或記認異常或焦慮症之藥劑。
  33. 如申請專利範圍第28項之藥學組成物，其特徵在於其係用於治療精神分裂症、情緒異常、酒精及/或古柯鹼成癮、與戒尼古丁或戒煙有關之徵候或視覺注意力異常之藥劑。
  34. 如申請專利範圍第28項之藥學組成物，其特徵在於其係用於治療睡眠異常、偏頭痛、溫度不安定、飲食異常、嘔吐、胃腸道異常或生殖器不全之藥劑。
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