JP3902221B2 - ピペリジン環を有するインドール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、セロトニン１Ａ受容体に結合性を有する化合物およびの医薬としての用途、より詳しくは下部尿路症状の治療剤または予防剤に関する。
セロトニンは、末梢においては、平滑筋弛緩作用、血小板凝集作用、胃腸管機能調整作用を示し、他方、中枢においては、神経伝達物質として、例えば運動系、知覚系、体温調整、睡眠、摂食行動、催吐作用、性行動、神経内分泌、認知・記憶、生体リズム等の生理機能および例えば不安、攻撃性、強迫、気分障害、幻覚、統合失調症、自閉症、薬物依存等の病態にも深く関与している。（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。
セロトニンの受容体は、５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７の７つのファミリーに分類され、さらに５−ＨＴ１は５つのサブタイプから構成されている（５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅおよび５−ＨＴ１Ｆ）。
５−ＨＴ１Ａ受容体は、中枢神経に広く分布している。該受容体は、脳においては、特に大脳辺縁系、中でも海馬、中隔、扁桃体および縫線核に高密度に分布し、脊髄においては、一次求心性繊維が投射する後角表層部（Ｉ−ＩＩ層）、運動ニューロンが局在する前角の内側部（ＶＩＩＩ−ＩＸ層）および交感神経節前細胞のある中間外側核（ＶＩＩ層）に密に分布し、神経においては、プレシナプス受容体としてセロトニン神経の細胞体に（５−ＨＴ１Ａ ｓｏｍａｔｏｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ポストシナプス受容体としては、セロトニン神経が入力する神経上に存在している。プレシナプス受容体はセロトニン遊離に対して負のフィードバック調節をしている。
５−ＨＴ１Ａ受容体の生体内における作用は、該受容体が関与する疾患に対する５−ＨＴ１Ａ受容体に選択的な作動薬および拮抗薬が見出されたことにより、明らかとなってきた。
このような疾患としては、例えばうつ病または不安症がある。うつ病の治療には、プレシナプス５−ＨＴ１Ａ受容体が重要と考えられている。現在、治療薬として使われる選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）は、これら伝達物質の神経細胞への取り込みを阻害することにより、シナプス間隙での伝達物質の濃度が上がった結果、受容体が脱感作するため有効性を示したと考えられている。最近、（−）ピンドロール（アドレナリンβおよび５−ＨＴ１Ａ受容体に親和性を示し、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を有する）は、うつ病の患者においてＳＳＲＩによる薬理効果のオンセットを早め、有効率を高めたことが報告された。これは、プレシナプス５−ＨＴ１Ａ受容体が遮断されることにより、神経終末におけるセロトニンの放出が増大し、受容体の脱感作が早まったためと考察される（例えば、非特許文献３参照）。
不安症に対する可能性を示唆する報告として、Ｂａｒｒｏｓ Ｍ．等のマーモセットを用いた検討がある。マーモセットに捕食動物の剥製を見せることで惹起される恐怖・不安行動を指標として５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬の作用を検討した結果、同薬剤が抗不安作用を有すことが示された（例えば、非特許文献４参照）。これらの結果から、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬がうつ病および不安症の予防または治療剤として有用である可能性が示唆された。
認知、記憶・学習においても５−ＨＴ１Ａ受容体の関与が強く示唆されている。マーモセットにＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体拮抗薬を投与または脳弓切断によって惹起した認知障害は、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬で改善された（例えば、非特許文献５および非特許文献６参照）。Ｙａｓｕｎｏ Ｆ．等は、１１Ｃでラベルした５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬（［１１Ｃ］ＷＡＹ−１００６３５）をヒトに投与した後、陽電子放出断層撮影を用いて記憶と５−ＨＴ１Ａ受容体占有率との関連性を調べた（例えば、非特許文献７参照）。その結果、記憶力の向上と海馬ポストシナプス５−ＨＴ１Ａ受容体に対する［１１Ｃ］ＷＡＹ−１００６３５の結合能との間に負の相関が認められた。これは、海馬に分布するポストシナプス５−ＨＴ１Ａ受容体が記憶に対してマイナスの作用を及ぼしていることを示唆するものである。これらの知見から、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬は認知障害や記憶・学習障害に有効である可能性が示唆された。
更に近年、５−ＨＴ１Ａ受容体が排尿反射に関与することが報告された（例えば、非特許文献８参照）。
排尿障害により誘発される種々の自覚症状は、下部尿路症状と呼ばれ、頻尿、尿意切迫感、尿失禁等を含む蓄尿症状と、排尿困難、尿閉等を含む排出症状とに大別される。更に尿失禁は、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、溢流性尿失禁、反射性尿失禁、尿道外尿失禁等に分類され、腹圧性尿失禁と切迫性尿失禁が混在するものを混合性尿失禁と呼ぶ。なお、２００１年に開催された国際尿禁制学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ： ＩＣＳ）の提唱では、「尿意切迫感を有する状態で、通常頻尿を伴い、時に切迫性尿失禁を伴うことがある。ただし、膀胱所見の疾患、心因性障害あるいは代謝性疾患によるものは除外する。」と、自覚症状を主体に規定される病態を過活動膀胱と定義した。
蓄尿症状をきたす原因として、例えば脳疾患（脳血管障害、パーキンソン病、脳腫瘍、多発性硬化症等を含む）、老人性痴呆、脊髄障害、脊髄疾患等に起因する神経因性膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大症、前立腺癌、膀胱神経症、間質性膀胱炎、慢性膀胱炎や慢性前立腺炎による膀胱刺激状態、膀胱痙縮、遺尿症（夜尿症を含む）、夜間頻尿、心因性排尿障害等がある。
ラットを用いた排尿反射の検討において、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬は排尿反射を亢進し（例えば、非特許文献８参照）、他方、同受容体拮抗薬は、律動性膀胱収縮やシストメトグラムによって測定される排尿反射を抑制した。また、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬は、その薬剤が有する作動性の程度に対応して排尿反射の抑制作用が減弱した（例えば、非特許文献９参照）。これらの知見から、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬は新規作用機序に基づく新たな蓄尿症状（例えば頻尿、尿意切迫感、尿失禁等を含む）の治療剤として期待される（例えば、非特許文献１０参照）。
上記疾患のほか、５−ＨＴ１Ａ受容体の関与が示唆される疾患は、例えば精神神経疾患（例えば強迫性障害（例えば、非特許文献１１参照）、境界性人格障害（例えば、非特許文献１２参照）、外傷後ストレス障害（例えば、非特許文献１３参照）、パニック、統合失調症（例えば、非特許文献１４参照）、性機能障害（例えば、非特許文献１４参照）、アルコールおよび／またはコカイン依存症（例えば、非特許文献１５および非特許文献１６参照）、睡眠障害（例えば、非特許文献１４参照）、疼痛（例えば、非特許文献１４参照）、偏頭痛（例えば、非特許文献１７参照）、視覚性注意障害（例えば、非特許文献１８参照）、体温調整異常（例えば、非特許文献１４参照）、嘔吐（例えば、非特許文献１９参照）、胃腸管障害（例えば、非特許文献１４参照）、摂食障害（例えば、非特許文献１４参照）、高血圧症（例えば、非特許文献２０参照）、神経変性疾患（例えば、非特許文献２１および非特許文献２２参照）（例えば脳虚血、アルツハイマー病等）、パーキンソン病に起因する運動障害（例えば、非特許文献２３参照）、ニコチン摂取中止または喫煙中止に伴う症状（例えば、非特許文献２４参照）等多岐に渡る。
したがって、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬は多岐に渡る疾患の予防又は治療薬として期待される。しかしながら、現在、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬の研究開発が盛んに行われているものの上市には至っておらず、優れた５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬の開発が望まれている。
５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を有する化合物は、従来から多数の報告がさなれているが、下部尿路症状治療剤を用途とする化合物としては、特許文献１または特許文献２等に記載のごく限られた化合物しか知られていない。
特許文献１に記載の化合物は、式
Figure 0003902221
〔式中、Ｒは水素原子等を示す；Ｒ１は水素原子等を示す；Ｒ２はハロゲン原子等を示す；Ｂは単環式アリール基等を示す。〕で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩であって、「ピペラジン側鎖として、Ｎ−フェニルアミノアルキル基を有する」ことが、この化合物の構造的な特徴である。
したがって、特許文献１に記載された化合物は、「インドール骨格上の６位に無置換またはモノ置換カルバモイル基を有し、ピペリジン環の窒素原子から伸びるアリールアルキル側鎖のアリール基上に、アルキル側鎖に対し、オルトの位置にメトキシ基を有する」ことを特徴とする本発明の式（Ｉ）の化合物とは、化学構造が全く異なる化合物である。
本発明に最も近似する先行技術としては、特許文献２が挙げられる。当該公報には、式
Figure 0003902221
［式中、Ａｒ１環はベンゼン環等を示し、Ｄは窒素原子等を示し、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子等を示し、Ｒ５は水素原子等を示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子等を示すか、または結合により一緒になってＸを含有してなる環を示し、ｍは０または１ないしは６の整数を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる下部尿路症状治療剤が開示されている。
特許文献２に記載の化合物は、特許文献３に記載された式（Ｉ）の化合物および実施例化合物と同一であり、「アリールアルキル基等で置換されてもよい環状アミンを側鎖構造を有するインドールまたはインドリン骨格を有する」ことが、この化合物の構造的な特徴である。
特許文献３で開示された化合物中、本発明の式（Ｉ）の化合物に近似する化合物群についての具体的な開示は、式
Figure 0003902221
［式中、Ｒ１およびＲ３は水素原子を示し、Ｒ２はカルバモイル基を示し、Ｒ５は置換されてもよいアリールアルキル基を示し、ｎおよびｍは０を示し、ｐは２を示し、ＴおよびＺは窒素原子を示し、Ｙはメチン基を示す］で表される化合物であって、最も近似する化合物は、実施例３３７の化合物である。しかしながら、これらの開示から示唆される化合物は、「アリールアルキル基等で置換されてもよい環状アミンを側鎖構造として有するインドールまたはインドリン骨格を有すること」に限られ、「インドール骨格上の６位に無置換またはモノ置換カルバモイル基を有し、ピペリジン環の窒素原子から伸びるアリールアルキル側鎖のアリール基上に、アルキル側鎖に対し、オルトの位置にメトキシ基を有する」本発明の式（Ｉ）の化合物を示唆する記載は全くない。
したがって、特許文献２に記載された化合物は、本発明の式（Ｉ）の化合物の特徴的な化学構造を有しない化学構造が異なる化合物である。
さらには、特許文献２においては、［３Ｈ］−８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン結合実験（試験例１）、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗試験（試験例２）およびラットにおける５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬誘発体温低下作用に対する拮抗作用（試験例３）について、その試験方法は記載されているものの、被験化合物のみならずその具体的な試験成績（薬理効果）についても何ら言及がなく、当該記載によっては、発明の実体を把握することができない。
特許文献３および特許文献２に記載された化合物中、本発明の式（Ｉ）の化合物に最も近似する化合物は、下記式で表される
Figure 0003902221
実施例３３７の化合物である。この化合物の薬理作用の特徴は、後記の薬理試験結果に示すように、５−ＨＴ１Ａに親和性を有するが、当該受容体に対する拮抗作用は弱いことである。
一方、本発明の式（Ｉ）
Figure 0003902221
の化合物は、そのインドール骨格上の６位に無置換またはモノ置換カルバモイル基を有し、ピペリジン環の窒素原子から伸びるアリールアルキル側鎖のアリール基上に、アルキル側鎖に対しオルトの位置にメトキシ基を導入することにより、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗作用が高まったことを特徴とし、従って、特許文献３および特許文献２に記載された化合物とは、全く異質の効果を奏する化合物である。
なお、本発明の目的は、治療用途のための化合物として、５−ＨＴ１Ａ受容体に親和性を示し、且つ該受容体拮抗作用を示す化合物を提供することである。
Ｐｅｒｏｕｔｋａ Ｓ．Ｊ．， ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９８８；１１：ｐ．４５−６０． Ｈ．Ｍａｔｓｕｉ，外３名、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ Ｔｏｄａｙ，１９（２），１９９７，ｐ．１３１−１４６． Ｆａｒｄｅ Ｌ，外４名、ＰＥＴ−Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｏｂａｌｚｏｔａｎ （ＮＡＤ−２９９） ｉｎｄｕｃｅｄ ５−ＨＴ（１Ａ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｎｋｅｙ ｂｒａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０００ Ａｐｒ；２２（４）：ｐ．４２２−９． Ｂａｒｒｏｓ Ｍ， 外７名、 Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＷＡＹ １００６３５ ｉｎ ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００３ Ｄｅｃ １５；４８２（１−３）：ｐ．１９７−２０３． Ｈａｒｄｅｒ ＪＡ， Ｒｉｄｌｅｙ ＲＭ． Ｔｈｅ ５−ＨＴ１Ａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ＷＡＹ １００ ６３５， ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ （ＭＫ−８０１） ｉｎ ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０００ Ｆｅｂ １４；３９（４）：ｐ．５４７−５２． Ｈａｒｄｅｒ ＪＡ，外４名、 Ｔｈｅ ５−ＨＴ１Ａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ＷＡＹ １００６３５， ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｆｏｒｎｉｘ ｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｒｍｏｓｅｔ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）． １９９６ Ｏｃｔ；１２７（３）：２４５−５４． Ｙａｓｕｎｏ Ｆ，外９名、 Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｅｘｐｌｉｃｉｔ ｍｅｍｏｒｙ， Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２００３ Ｆｅｂ；１６０（２）：ｐ．３３４−４０． Ｌｅｃｃｉ Ａ，外３名、 Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ ｒｅｆｌｅｘｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ ｒａｔ， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． １９９２ Ｊｕｌ；２６２（１）：ｐ．１８１−９． Ｔｅｓｔａ Ｒ，外９名、 Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（１Ａ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ ｒｅｆｌｅｘ ｉｎ ｒａｔｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ＷＡＹ １００６３５， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． １９９９ Ｓｅｐ；２９０（３）：ｐ．１２５８−６９． Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ＫＥ， Ｐｅｈｒｓｏｎ Ｒ，ＣＮＳ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ： ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｄｒｕｇｓ． ２００３；６３（２３）：ｐ．２５９５−６１１． Ｂｏｕｒｉｎ Ｍ，外１名、 Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ， Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． １９９６；５０（１）：ｐ．７−１２． Ｈａｎｓｅｎｎｅ Ｍ，外７名、 ５−ＨＴ１Ａ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ． ２００２ Ｊｕｌ；３２（５）：ｐ．９３５−４１． Ｗｉｌｓｏｎ ＭＳ，外１名、 Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ． ２００２ Ｍａｙ；８１（５）：ｐ．３６４−７２． Ｆｌｅｔｃｈｅｒ Ａ， 外２名、 Ｓｉｌｅｎｔ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： ｕｔｉｌｉｔｙ ａｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ． １９９３ Ｄｅｃ；１４（１２）：ｐ．４１−８． Ｚｈｏｕ ＦＣ，外３名、Ａｄｄｉｔｉｖｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｂｙ ５−ＨＴ１Ａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＷＡＹ １００６３５ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｌｏｃｋｅｒ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ Ｐ ｒａｔｓ，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｅｓ． １９９８ Ｆｅｂ；２２（１）：ｐ．２６６−９． Ｃａｒｅｙ ＲＪ，外２名、 ５−ＨＴ１Ａ ａｇｏｎｉｓｔ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｏｃａｉｎｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ２００２ Ａｐｒ １５；１３２（１）：ｐ．３７−４６． Ｂｏｅｒｓ ＰＭ，外３名、Ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ ｈａｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｒｉｇｅｍｉｎｏｖａｓｃｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｎｅｓ ａｔ ｃｅｎｔｒａｌ ５−ＨＴ１Ａ ａｎｄ ５−ＨＴ（１Ｂ／１Ｄ） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｔ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ． ２００４ Ｆｅｂ；２４（２）：ｐ．９９−１０９． Ｂａｌｄｕｃｃｉ Ｃ，外４名、Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｖｉｓｕａｌ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ＡＭＰＡ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｂａｓａｌｉｓ ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ （ＮＢＭ） ｂｙ ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ａｎｄ ｂｙ ａ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＷＡＹ １００６３５，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）． ２００３ Ａｐｒ；１６７（１）：ｐ．２８−３６． Ｇｕｐｔａ ＹＫ，外１名、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ５−ＨＴ１Ａ ａｎｄ ５−ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｍｅｓｉｓ ｉｎ ｄｏｇｓ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００２ Ｏｃｔ；４６（４）：ｐ．４６３−７． Ｄａｂｉｒｅ Ｈ，Ｃｅｎｔｒａｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ （５−ＨＴ） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，Ｔｈｅｒａｐｉｅ． １９９１ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；４６（６）：ｐ．４２１−９． Ｋｒｕｇｅｒ Ｈ，外２名、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ａｎｄ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｎ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｌｉｃｅｓ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ． １９９９ Ａｕｇ ２０；１０（１２）：ｐ．２６５１−６． Ｓｕｃｈａｎｅｋ Ｂ，外２名、Ｔｈｅ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＢＡＹ ｘ ３７０２ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８ Ａｕｇ １４；３５５（１）：ｐ．９５−１０１． Ｂｉｂｂｉａｎｉ Ｆ，外２名、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ１Ａ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｏｔｏｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｉｍａｔｅ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｍｏｄｅｌｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２００１ Ｎｏｖ ２７；５７（１０）：ｐ．１８２９−３４． Ｋｕｒｔ Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，外１６名、Ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ１Ａ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＬＹ４２６９６５： Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． ２９４：６８８−７００：（２０００）． 世界知的所有権機関国際事務局国際公開第９９／０６３８４ 特開２００２−１１４６８４ 世界知的所有権機関国際事務局国際公開第９８／４３９５６
上述の如く、５−ＨＴ１Ａ受容体結合性を有し、且つ該受容体拮抗作用を有する化合物は、新規な作用機序に基づく下部尿路症状治療剤として期待することができるが、優れた５−ＨＴ１Ａ受容体結合力および該受容体拮抗作用を有し、かつさらに臨床でも下部尿路症状、特に蓄尿症状の治療または予防において優れた作用を発揮し得る化合物は未だ見出されていない。
本発明者らは、上記事情に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、５−ＨＴ１Ａ受容体結合作用を有し、且つ該受容体拮抗作用を有する以下の化合物が、上位脳損傷による排尿反射亢進に対し優れた抑制作用を有し、下部尿路症状、特に頻尿、尿失禁等の治療剤または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）
Figure 0003902221
［式中、Ｒ１およびＲ２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい、
（１）５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、
（２）５ないし７員環式非芳香族複素環基、
（３）６員環式芳香族炭化水素環基または
（４）５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成し、
Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２）Ｒ１およびＲ２が、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、式
Figure 0003902221
で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。
］で表される、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
；
３）式（Ｉ−ａ−１）、式（Ｉ−ａ−２）、式（１−ａ−３）または式（１−ａ−４）
Figure 0003902221
［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、下記置換基群Ｂ１から選択される置換基を示し、Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｒ１１ａは、水酸基を示し、Ｒ１２ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、結合する炭素原子と結合して、カルボニル基もしくは式Ｃ＝Ｎ−ＯＲ８ｃ（Ｒ８ｃは、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示し、Ｘａは、メチレン基（該メチレン基の水素原子は、置換基群Ｂ１から選択される置換基で置換されることができる）または酸素原子を示し、ｎａは、１ないし３の整数を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］で表される、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４）Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５）Ｒ４ａおよびＲ５ａが、下記の置換基群Ｂ２から選択される置換基であり、Ｒ６が、下記の置換基群Ａ２から選択される置換基である、３）ないし４）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
置換基群Ｂ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（７）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（８）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基；
６）Ｒ４ａおよびＲ５ａが、下記の置換基群Ｂ５から選択される置換基であり、Ｒ６が、下記の置換基群Ａ４から選択される置換基である、３）ないし５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ｂ５：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（４）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（５）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基；
７）Ｘａが酸素原子である、３）ないし６）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
８）式（Ｉ−ｂ−１）、式（Ｉ−ｂ−２）、式（１−ｂ−３）または式（１−ｂ−４）
Figure 0003902221
Figure 0003902221
［式中、において、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、下記の置換基群Ｂ５から選択される置換基であり、Ｒ６は、下記の置換基群Ａ４から選択される置換基を示す。
置換基群Ａ４：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ｂ５：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（４）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（５）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。
］で表される、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。；
９）Ｒ１１ａが水酸基であり、Ｒ１２ａが水素原子またはＣ１−６アルキル基である、３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１０）Ｒ４ａおよびＲ５ａが、下記置換基群Ｂ２から選択される置換基であり、Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基である、９）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
置換基群Ｂ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（７）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（８）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基；
１１）Ｘａが酸素原子である、９）ないし１０）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１２）Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが一緒になって式＝Ｎ−ＯＲ８ｃ（Ｒ８ｃは、Ｃ１−６アルキル基を示す。）を形成する、３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１３）Ｒ４ａおよびＲ５ａが、下記置換基群Ｂ３から選択される置換基であり、Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基である、１２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
置換基群Ｂ３：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基および（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；
１４）Ｘａが酸素原子である、１２）ないし１３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１５）式（Ｉ−ｃ−１）または式（Ｉ−ｃ−２）
Figure 0003902221
［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄおよびＲ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１６）Ｒ４ｄおよびＲ５ｄが、下記置換基群Ｂ４から選択される置換基であり、Ｒ６が、下記置換基群Ａ２から選択される置換基である、１５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
置換基群Ｂ４：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシ基および（４）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；
１７）式（Ｉ−ｄ−１）または式（Ｉ−ｄ−２）
Figure 0003902221
［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４ｅおよびＲ５ｅは、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、ＸｅおよびＹｅは、（１）酸素原子、（２）メチレン基、（３）−ＣＯＮＲ７ｅ−（ここにおいて、Ｒ７ｅは、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基を示す）、（４）−ＮＲ７ｅＣＯ−（ここにおいて、Ｒ７ｅは、前記の意味を有する）、（５）−ＮＲ８ｅ−（ここにおいて、Ｒ８ｅは、（１）Ｃ１−６アルキル基または（２）Ｃ１−６アシル基を示す）または（６）単結合を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１８）Ｒ４ｅおよびＲ５ｅが、下記置換基群Ｂ３から選択される置換基であり、Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基である、１７）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
置換基群Ｂ３：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基および（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；
１９）式（Ｉ−ｅ−１）または式（Ｉ−ｅ−２）
Figure 0003902221
［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｒ７ｆは、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基または（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を示し、ＸｆおよびＹｆは、（１）単結合、（２）下記置換基群Ａ１から選択される置換基を有してもよいメチレン基または（３）カルボニル基を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２０）Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基であり、Ｒ７ｆが下記置換基群Ｂ４から選択される置換基であり、ＸｆおよびＹｆが、（１）単結合、（２）下記置換基群Ｂ４から選択される置換基を有してもよいメチレン基または（３）カルボニル基である、１９）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
置換基群Ｂ４：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基および（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；
２１）式（Ｉ−ｆ−１）、式（Ｉ−ｆ−２）、式（Ｉ−ｆ−３）、式（Ｉ−ｆ−４）、式（Ｉ−ｇ−１）、式（Ｉ−ｇ−２）、式（Ｉ−ｈ−１）、式（Ｉ−ｈ−２）、式（Ｉ−ｈ−３）または式（Ｉ−ｈ−４）
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６およびＲ７ｇは、下記置換基群Ａ１から選択される置換基（但し、Ｒ７ｇが水酸基の場合を除く）を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２２）Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基であり、Ｒ７ｇが下記置換基群Ａ３から選択される置換基である、２１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基および（５）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；
２３）Ｒ６が下記置換基群Ａ４から選択される置換基であり、Ｒ７ｇが置換基群Ｂ６から選択される置換基である、２１）ないし２２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ｂ６：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルキル基；
２４）式（Ｉ−ｉ−１）または式（Ｉ−ｉ−２）
Figure 0003902221
［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６、Ｒ９ｈおよびＲ１０ｈは、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、ＸｈおよびＹｈは、（１）メチン基または（２）窒素原子を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２５）Ｒ９ｈ、Ｒ１０ｈおよびＲ６が、下記置換基群Ａ２から選択される置換基であり、ＸｈおよびＹｈが、（１）メチン基または（２）窒素原子である、２４）の記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
２６）Ｒ６は水素原子である８）〜２５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
２７）下記の群から選ばれる、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
１）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
４）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソインダン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
５）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
６）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
７）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
８）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
９）１−｛１−［２−（５−メトキシ−１−オキソインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドおよび
１０）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２８）下記の群から選ばれる１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
１）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドおよび
３）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２９）
式（Ｉ）
Figure 0003902221
［式中、Ｒ１およびＲ２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい、
（１）５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、
（２）５ないし７員環式非芳香族複素環基、
（３）６員環式芳香族炭化水素環基または
（４）５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成し、
Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
３０）下部尿路疾患の治療剤または予防剤であることを特徴とする２９）記載の剤；
３１）蓄尿症状の治療剤または予防剤であることを特徴とする３０）記載の剤；
３２）頻尿もしくは尿失禁の治療剤または予防剤であることを特徴とする３０）ないし３１）記載の剤；
３３）アルツハイマー病もしくは老年性痴呆に伴う認知障害、学習・記憶障害もしくは不安障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする２９）記載の剤；
３４）統合失調症、感情障害、アルコール及び／又はコカイン依存症、ニコチン摂取中止もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする２９）記載の剤；
３５）睡眠障害、偏頭痛、体温調節障害、摂食障害、嘔吐、胃腸障害もしくは性機能障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする２９）記載の剤に関する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容される塩およびセロトニン１Ａ受容体に結合性を有するこのによる下部尿路症状の治療剤または予防剤は文献未収載の新規な発明である。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
本願明細書中における「下部尿路症状」とは、蓄尿機構における障害および尿排出機構における障害に関連する症状の総称を示す。
本願明細書中における「排尿障害」とは、（１）多尿、乏尿、無尿等の「尿量の異常」、（２）頻尿、希尿等の「排尿回数の異常」、（３）「排尿困難」、（４）「尿閉」、（５）「尿失禁」、（６）遺尿等の「排尿状態の異常」、（７）尿線の細小、放出力の減退、中絶、二段排尿等の「尿線の異常」等、正常な排尿を損なう種々の「障害／異常」を示し、かつさらに、当該（１）乃至（７）の「障害／異常」を上位概念としてそれぞれの範疇に分類される下位概念疾患も示す語である。例えば神経因性膀胱、神経性頻尿、不安定膀胱、慢性膀胱炎による膀胱刺激状態に伴う頻尿、慢性前立腺炎による膀胱刺激状態に伴う頻尿、尿意切迫、切迫性尿失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、慢性膀胱炎による膀胱刺激状態に伴う尿失禁、慢性前立腺炎による膀胱刺激状態に伴う尿失禁、夜間頻尿、心因性排尿障害、夜尿症等の疾患は当然に当該「排尿障害」に含まれる。
本願明細書中における、「不安障害」とは、例えば全般性不安障害、パニック障害、恐怖神経症（広場恐怖、対人恐怖、単一恐怖症）または強迫性障害等を示し、「感情障害」とは、例えばうつ病（大うつ病）、躁鬱病（双極性障害）、気分変調性障害（抑うつ神経症）等を示す。
本発明にかかる下部尿路症状治療剤または予防剤に含有される前記式（Ｉ）における、「５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基」、「５ないし７員環式非芳香族複素環基」、「６員環式芳香族炭化水素環基」、「５もしくは６員環式芳香族複素環基」とは以下の意味を有する。
「５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基」とは、炭素数５ないし７の非芳香族炭化水素環基を示し、当該基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基である。
本願明細書における「５ないし７員環式非芳香族複素環基」とは、ヘテロ原子が１〜４の非芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジン−２−オキソイル基、ジヒドロ−［１，３］オキサジン−２−オキソイル基、［１，４］オキサゼパン−５−オキソイル基、ジヒドロ−［１，３］オキサジン−２，４−ジオキソイル基、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オキソイル基、テトラヒドロピラン−４−オキソイル基、２，３−ジヒドロピラン−４−オキソイル基、テトラヒドロピラン−４−ヒドロキシイル基、オキセパン−４−オキソイル基、１，３−オキサゾリジン−２−オキソイル基等があげられる。
「６員環式芳香族炭化水素環基」とは、フェニル基である。
「５もしくは６員環式芳香族複素環基」における好ましい基としては、（１）例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基等の含窒素芳香族複素環基、（２）例えばチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（３）例えばフリル基、１−オキサスピロ［５，４］−デカニル基等の含酸素芳香族複素環基、（４）例えばチアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基等があげられる。
式（Ｉ）において、置換基群Ａ１、置換基群Ａ２、置換基群Ａ３、置換基群Ａ４、置換基群Ｂ１、置換基群Ｂ２、置換基群Ｂ３、置換基群Ｂ４、置換基群Ｂ５、置換基群Ｂ６および置換基群Ｂ７とは以下の基を示す。
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基を示す。
置換基群Ａ２は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を示す。
置換基群Ａ３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基および（５）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を示す。
置換基群Ａ４は、（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基を示す。
置換基群Ｂ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基を示す。
なお、（１９）および（２０）の置換基を具体的に図示すると、例えば式
Figure 0003902221
等で表される。
置換基群Ｂ２は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（７）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（８）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基を示す。
置換基群Ｂ３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基および（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を示す。
置換基群Ｂ４は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシ基および（４）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を示す。
置換基群Ｂ５は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（４）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（５）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基を示す。
置換基群Ｂ６は、（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルキル基を示す。
置換基群Ｂ７は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基および（５）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を示す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝鎖状アルキル基があげられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基があげられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基があげられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等があげられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等があげられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、上記アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を示し、好ましくは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等があげられる。
「同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基」とは、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
「Ｃ１−６アルカノイル基（Ｃ１−６アルキルカルボニル基）」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等があげられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等があげられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数１ないしは６個のアルキル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基等があげられる。
「ホルミル基で置換されてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基、ホルミルアミノ基等があげられる。
「Ｃ１−６アルカノイル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数１ないしは６個のアルカノイル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等があげられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されてもよいアミノ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキルスルホニル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、ｎ−プロパンスルホニルアミノ基、ｎ−ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ基等があげられる。
「１個または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基の１または２の水素原子が、Ｃ１−６アルキル基でモノまたは二置換されていてもよい基を示し、好ましい基としては、例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等があげられる。
「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基等があげられる。
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物は、セロトニン１Ａ受容体に選択的に結合し、該受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状などセロトニン１Ａの関与する疾患の治療または予防に用いられるが、式（Ｉ）の化合物中、式（Ｉ−ａ−１）の化合物、式（Ｉ−ａ−２）の化合物、式（Ｉ−ａ−３）の化合物および式（Ｉ−ａ−４）の化合物、式（Ｉ−ｃ−１）の化合物および式（Ｉ−ｃ−２）の化合物、式（Ｉ−ｄ−１）の化合物および式（Ｉ−ｄ−２）の化合物、式（Ｉ−ｅ−１）の化合物および式（Ｉ−ｅ−２）の化合物、式（Ｉ−ｆ−１）の化合物、式（Ｉ−ｆ−２）の化合物、式（Ｉ−ｆ−３）の化合物および式（Ｉ−ｆ−４）の化合物、式（Ｉ−ｇ−１）の化合物および式（Ｉ−ｇ−２）の化合物、式（Ｉ−ｈ−１）の化合物、式（Ｉ−ｈ−２）の化合物、式（Ｉ−ｈ−３）の化合物および式（Ｉ−ｈ−４）の化合物ならびに式（Ｉ−ｉ−１）の化合物および式（Ｉ−ｉ−２）の化合物が好ましい化合物として例示される。
中でも、式（Ｉ−ａ−１）の化合物、式（Ｉ−ａ−２）の化合物、式（Ｉ−ａ−３）の化合物および式（Ｉ−ａ−４）の化合物においては、
Ｒ１１ａとＲ１２ａとが、結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｘａが酸素原子であり、
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（４）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（５）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基から選択される置換基であり、
Ｒ６が、（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基から選択される置換基であり、ｎａが、１ないし３の整数である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ−ｃ−１）の化合物および式（Ｉ−ｃ−２）の化合物においては、
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄが、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシ基および（４）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基であり、
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ−ｄ−１）の化合物および式（Ｉ−ｄ−２）の化合物においては、
Ｒ３は、水素原子またはメチル基であり、
ＸｅおよびＹｅは、（１）酸素原子、（２）メチレン基、（３）−ＣＯＮＲ７ｅ−（ここにおいて、Ｒ７ｅは、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基を示す）、（４）−ＮＲ７ｅＣＯ−（ここにおいて、Ｒ７ｅは、前記の意味を有する）、（５）−ＮＲ８ｅ−（ここにおいて、Ｒ８ｅは、（１）Ｃ１−６アルキル基または（２）Ｃ１−６アシル基を示す）または（６）単結合を示し、
Ｒ４ｅおよびＲ５ｅが、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基および（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基であり、
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ−ｅ−１）の化合物および式（Ｉ−ｅ−２）の化合物においては、
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基であり、Ｒ７ｆが、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基および（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基であり、
ＸｆおよびＹｆが（１）単結合、（２）水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基を有していてもよいメチレン基または（３）カルボニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ−ｆ−１）の化合物、式（Ｉ−ｆ−２）の化合物、式（Ｉ−ｆ−３）の化合物、式（Ｉ−ｆ−４）の化合物、式（Ｉ−ｇ−１）の化合物、式（Ｉ−ｇ−２）の化合物、式（Ｉ−ｈ−１）の化合物、式（Ｉ−ｈ−２）の化合物、式（Ｉ−ｈ−３）の化合物および式（Ｉ−ｈ−４）の化合物においては、
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基であり、Ｒ７ｇが、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基および（５）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ−ｉ−１）の化合物および式（Ｉ−ｉ−２）の化合物においては、
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ９ｈ、Ｒ１０ｈおよびＲ６が（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基であり、ＸｈおよびＹｈが（１）メチン基または（２）窒素原子である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。
これらの化合物群の内最も好ましい化合物群は、例えば
式（Ｉ−ｂ−１）の化合物、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物、式（Ｉ−ｂ−３）の化合物および式（Ｉ−ｂ−４）の化合物においては、
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（４）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（５）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基から選択される置換基であり、
Ｒ６が、（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩、ならびに
式（Ｉ−ｆ−１）の化合物、式（Ｉ−ｆ−２）の化合物、式（Ｉ−ｆ−３）の化合物、式（Ｉ−ｆ−４）の化合物、式（Ｉ−ｇ−１）の化合物、式（Ｉ−ｇ−２）の化合物、式（Ｉ−ｈ−１）の化合物、式（Ｉ−ｈ−２）の化合物、式（Ｉ−ｈ−３）の化合物および式（Ｉ−ｈ−４）の化合物においては、
更に、Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ６が、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルコキシ基から選択される置換基であり、
Ｒ７ｇが、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩等である。
特に、例えば下記の群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩は好適であり、
１）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
４）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソインダン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
５）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
６）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
７）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
８）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
９）１−｛１−［２−（５−メトキシ−１−オキソインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドおよび
１０）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。
中でも、例えば
１）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドおよび
３）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
等の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、良好な５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状、特に蓄尿症状の治療剤または予防剤として有用である。
以上が前記一般式（Ｉ）の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく、一般式（Ｉ）の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）
Figure 0003902221
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物は、例えば以下の一般的製造方法１ないし一般的製造方法５等の方法に従って合成される。
なお、以下に記載する「室温」とは、１５〜３０℃付近をいう。
［一般的製造法１］
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
［式中、Ｒ（１）は、メチル基、エチル基等の低級アルキル基またはベンジル基等の低級アラルキル基等を示し、Ｒ（２）は、水素原子、メチル基等を示し、Ｘは、脱離基であり、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等を示し、Ｒ（１３）は加水分解可能な、例えばメチル基、エチル基等を示し、Ｐ（１）は脱保護可能なアミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記と同じ意味を示す。］
前記［一般的製造法１］は化合物（１−１）を原料として［工程１−１］から［工程１−７］の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。
化合物（１−１）は、市販品から当業者に公知の方法に準じて製造することもできる。公知の方法として例えばＣｏｅ， Ｊ． Ｗ．； Ｖｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４），６０４５−６０４８（１９９６），Ａｒａｉ，Ｅ．；Ｔｏｋｕｙａｍａ，Ｈ．；Ｌｉｎｓｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９（１），７１−７４（１９９８），Ｔｉｓｈｌｅｒ，Ａ．Ｎ．，Ｌａｎｚａ，Ｔ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（１５），１６５３（１９８６），Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｔａｋａｏ，Ｋｏｎｄｏ Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ，Ｙａｍａｎａｋａ Ｈｉｒｏｓｈｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．３４，Ｐ．２３６２（１９８６）等の方法が挙げられる。
化合物（１−２）および化合物（１−６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。化合物（１−９）および化合物（１−１０）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１−１］
本工程は、化合物（１−１）と化合物（１−２）の還元的アミノ化により化合物（１−３）を得る工程である。
反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程の還元反応は特に限定されないが、例えばボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応、金属触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元反応等があげられる。
水素化ホウ素錯化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えばＷ．Ｓ．Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４，１７４（１９４８），Ｃ．Ｆ．Ｌａｎｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３５（１９７５），Ｊ．Ｃ．Ｃｔｏｗｅｌｌ ａｎｄ Ｓ．Ｊ．Ｐｅｄｅｇｉｍａｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２７（１９７４），Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ｋ．Ｇ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｓｈａｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，３８４９（１９９６）等の文献記載の方法を挙げることができる。
水素化ホウ素錯体化合物として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
還元剤として水素化ホウ素錯体化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好適には、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、例えば塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム（ＩＶ）テトライソプロポキシド等のルイス酸等があげられる。
化合物（１−２）は、化合物（１−１）に対して、０．８から２．５当量、好ましくは１から１．５当量である。水素化ホウ素錯体化合物は化合物（１−１）に対して、１から３当量、好ましくは、１から１．５当量使用する。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷から室温である。
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、例えばパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、１から４８時間であり、好ましくは１から２４時間である。
反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から１５０気圧、好ましくは室温〜６０℃、常圧〜５気圧で行うことができる。
［工程１−２］
本工程は、化合物（１−３）を酸により閉環し、化合物（１−４）を得る方法である。
例えばＣｏｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｖｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４），６０４５−６０４８（１９９６），Ａｒａｉ，Ｅ．；Ｔｏｋｕｙａｍａ，Ｈ．；Ｌｉｎｓｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９（１），７１−７４（１９９８），Ｔｉｓｈｌｅｒ，Ａ．Ｎ．，Ｌａｎｚａ，Ｔ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（１５），１６５３（１９８６），Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｔａｋａｏ，Ｋｏｎｄｏ Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ，Ｙａｍａｎａｋａ Ｈｉｒｏｓｈｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．３４，Ｐ．２３６２（１９８６）等に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば水、水と例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒との混合溶媒または例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で、適当な酸を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する酸としては、例えば酢酸、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸・ピリジニウム塩、カンファースルホン酸等があげられる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、１から２４時間であり、好ましくは１から４時間である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。なお、［工程１−１］および［工程１−２］は、化合物（１−３）を単離することなくワンポットで行うこともできる。
［工程１−３］
本工程は、化合物（１−４）をアルカリ加水分解により化合物（１−５）を得る工程である。
例えばＭａｔａｓｓａ，Ｖ．Ｇ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｆ．Ｊ．；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｒ．；Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｈ．Ｓ．；Ｍａｄｕｓｋｕｉｅ，Ｔ．Ｐ．Ｊ．；Ｃｒｏｎｋ，Ｌ．Ａ．；Ｖａｃｅｋ，Ｅ．Ｐ．；Ｙｅｅ，Ｙ．Ｋ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｄ．Ｗ．；Ｋｒｅｌｌ，Ｒ．Ｄ．；Ｌｅｒｍａｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｊ．Ｊ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（９），２６２１−２６２９（１９９０）に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（１−４）の溶液に例えば水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間〜１日撹拌後、例えばクエン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物（１−５）を得ることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。使用する塩基としては、特に限定されないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましい。塩基の使用量は、化合物（１−４）に対して１〜大過剰であり、好ましくは１〜２０当量である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、１から２４時間であり、好ましくは１から６時間である。
反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
更にエステルが、ベンジルエステルやアリルエステルの場合は、カルボン酸化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），ｐ．２４８−２５１等の文献に記載の条件）と同様の条件でカルボン酸を得ることができる。
［工程１−４］
本工程は、化合物（１−５）と化合物（１−６）とを縮合剤を用いて縮合させることにより化合物（１−７）を得る工程である。
縮合剤を用いた化合物（１−５）と化合物（１−６）との縮合反応は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばＲｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．；Ｆｏｒｓｃｈ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｆｒｅｉｓｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（１），２２７−２３４（１９９１），Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａ，Ｍ．；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．；Ｆｌｉｐｐｅｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３２（１０），１９６９−１９７２（１９９１），Ｒｏｍｅｒｏ，Ｄ．Ｌ．；Ｍｏｒｇｅ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｌｅｓ，Ｃ．；Ｂｅｒｒｉｏｓ−Ｐｅｎａ，Ｎ．；Ｍａｙ，Ｐ．Ｄ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｗ．；Ｂｕｓｓｏ，Ｍ．；Ｔａｎ，Ｃ．−Ｋ．；Ｖｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｒｅｕｓｓｅｒ，Ｆ．；Ａｌｔｈａｕｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｏ，Ａ．Ｇ．；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｌ．；Ｔａｒｐｌｅｙ，Ｗ．Ｇ．，Ａｒｉｓｔｏｆｆ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７（７），９９９−１０１４（１９９４）等が挙げられる。
化合物（１−６）はフリー体であっても塩であってもよい。
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。化合物（１−６）は化合物（１−５）に対して１当量から大過剰用いる。また必要に応じて１当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、以下の別法（１）または（２）に記載の方法で、化合物（１−５）と化合物（１−６）から化合物（１−７）を製造することもできる。
別法（１）
化合物（１−５）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（１−６）とを反応させて化合物（１−７）を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（１−５）および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（１−５）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−３０℃〜室温であり、好ましくは−２０℃〜室温である。
混合酸無水物と化合物（１−６）を縮合させる工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（１−６）とを反応させることにより行われる。化合物（１−６）は、混合酸無水物に対して１当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。
反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
別法（２）
化合物（１−５）を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（１−６）とを反応させて化合物（１−７）を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えばＤＣＣ等の縮合剤存在下、化合物（１−５）および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物（１−５）に対して１当量から１．５当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
活性エステルと化合物（１−６）を縮合させる工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（１−６）とを反応させることにより行われる。化合物（１−６）は、活性エステルに対して１当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
［工程１−４’］
本工程は、化合物（１−４）と化合物（１−６）とを縮合させることにより化合物（１−７）を得る工程である。
エステル化合物とアミン化合物との縮合反応に通常用いられている条件と同様の条件で反応を行うことができる。公知の方法として、例えばＤｏｄｄ，Ｊ．Ｈ．；Ｇｕａｎ，Ｊ．；Ｓｃｈｗｅｎｄｅｒ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３（７），１００３−１００８（１９９３），Ｓｉｍ，Ｔ．Ｂ．；Ｙｏｏｎ，Ｎ．Ｍ．；Ｓｙｎｌｅｔｔ，（１０），８２７−８２８（１９９４）等が挙げられる。使用するアミン化合物（１−６）はフリー体であっても塩であってもよい。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸等があげられる。更にアミン化合物（１−６）を溶媒として用いることも可能である。化合物（１−６）は化合物（１−４）に対して１当量から大過剰用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、１から４８時間であり、好ましくは１から２４時間である。
反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
また、本反応では、例えばｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸、例えばトリメチルアルミニウム等のルイス酸または例えば水素化ナトリウム等の塩基を加え反応を行うことができ、反応時間短縮、収率向上等の良好な結果を得ることがある。また、密閉耐圧容器の使用による１００〜２５０℃の高温加熱が反応時間短縮等の良好な結果を与えることがある。
［工程１−５］
本工程は、化合物（１−７）の２級アミンの保護基を脱保護し、化合物（１−８）を得る工程である。
アミノ化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），Ｐ．３０９−４０５等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば化合物（１−７）のアミノ基がベンジルオキシカルボニル基で保護されている際は、例えばアルコール等の溶媒中でパラジウム−炭素を触媒として化合物（１−７）を水素添加することで脱保護し化合物（１−８）を得ることができる。
［工程１−６］
本工程は、化合物（１−８）と化合物（１−９）の還元的アミノ化により一般式（Ｉ）の化合物を得る工程である。
本工程は、原料として化合物（１−８）および化合物（１−９）を用い，前記製造方法（［工程１−１］）に記載の方法を用いることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。なお、化合物（１−９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［一般的製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥ］の記載の方法を用いて製造することもできる。また、使用する化合物（１−８）はフリー体であっても塩であってもよい。
［工程１−７］
本工程は、化合物（１−８）と化合物（１−１０）との求核置換反応により一般式（Ｉ）の化合物を得る工程である。
２級アミンとハロゲン化合物との反応で通常用いられている条件（例えばＨｉｒａｉ，Ｙ．；Ｔｅｒａｄａ，Ｔ．；Ｏｋａｊｉ，Ｙ．；Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１（３３），４７５５−４７５８（１９９０）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。なお、化合物（１−１０）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［一般的製造法Ｅ］等の記載の方法を用いて製造することもできる。また、使用する化合物（１−８）はフリー体であっても塩であってもよい。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられる。化合物（１−１０）は化合物（１−８）に対して１から１０当量用い、好ましくは１から５当量用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、１から７２時間であり、好ましくは１から４８時間である。
反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。
さらに塩基の添加により収率向上等に良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジアザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
一般式（Ｉ）の化合物は、［一般的製造法１’］によっても製造することができる。
［一般的製造法１’］
Figure 0003902221
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［式中、Ｒ（２）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＰ（１）は前記と同じ意味を有し、Ｘは、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。］
前記［一般的製造法１’］は化合物（１’−１）を原料として［工程１’−１］から［工程１’−９］の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。
化合物（１’−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。また、化合物（１−２）および化合物（１−６）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
［工程１’−１］
本工程は、原料として化合物（１’−１）と化合物（１−６）を用い前記製造方法（［工程１−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１’−２）を合成する工程である。
［工程１’−２］から［工程１’−４］
本工程は、当業者に公知の種々の反応を組み合わせることにより化合物（１’−２）から化合物（１’−６）を製造する工程である。
公知の方法として、例えばＣｏｅ， Ｊ． Ｗ．； Ｖｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４），６０４５−６０４８（１９９６），Ａｒａｉ，Ｅ．；Ｔｏｋｕｙａｍａ，Ｈ．；Ｌｉｎｓｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９（１），７１−７４（１９９８），Ｔｉｓｈｌｅｒ，Ａ．Ｎ．，Ｌａｎｚａ，Ｔ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（１５），１６５３（１９８６），Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｔａｋａｏ，Ｋｏｎｄｏ Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ，Ｙａｍａｎａｋａ Ｈｉｒｏｓｈｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．３４，Ｐ．２３６２（１９８６）等があげられる。
具体的には、［工程１’−２］から［工程１’−４］の工程を経由することで化合物（１’−６）を製造することができる。また、化合物（１’−６）の製造方法はこの経路に限定されるものでなく、前記載の文献等の方法等によっても製造可能なことは言うまでもない。
［工程１’−２］
本工程は、化合物（１’−２）と化合物（１’−３）から化合物（１’−４）を得る工程である。
化合物（１’−２）のニトロトルエン誘導体から化合物（１’−４）のエナミン誘導体を製造する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばＣｏｅ， Ｊ． Ｗ．； Ｖｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４），６０４５−６０４８（１９９６）等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程１’−３］
本工程は、化合物（１’−４）から化合物（１’−５）を得る工程である。
化合物（１’−４）のエナミン誘導体から化合物（１’−５）のアセタール誘導体を製造する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばＣｏｅ， Ｊ． Ｗ．； Ｖｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４），６０４５−６０４８（１９９６）等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程１’−４］
本工程は、化合物（１’−５）から化合物（１’−６）を得る工程である。
化合物（１’−５）のニトロ化合物を還元して化合物（１’−６）のアニリン化合物を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化による還元が挙げられる。この場合に好ましいのは、例えばパラジウムまたは水酸化パラジウム等を使用する手法が挙げられる。あるいは塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。
［工程１’−５］
本工程は、原料として化合物（１’−６）および化合物（１−２）を用い、前記製造方法（［工程１−１］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１’−７）を合成する工程である。
［工程１’−６］
本工程は、原料として化合物（１’−７）を用い、前記製造方法（［工程１−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−７）を合成する工程である。
［工程１’−７］
本工程は、原料として化合物（１−７）を用い、前記製造方法（［工程１−５］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−８）を合成する工程である。
［工程１’−８］
本工程は、原料として化合物（１−８）および化合物（１−９）を用い、前記製造方法（［工程１−６］）に記載の方法を用いることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成する工程である。
［工程１’−９］
本工程は、原料として化合物（１−８）および化合物（１−１０）を用い、前記製造方法（工程１−７）に記載の方法を用いることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成する工程である。
［一般的製造法２］
Figure 0003902221
［式中、Ｒ（２）は、前記と同じ意味を有し、Ｒ（９）は、Ｃ６Ｈ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ６）（ＯＭｅ）−（ＣＨ２）２−を意味する。］
化合物（１−１）は市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。公知の方法としては、例えばＣｏｅ， Ｊ． Ｗ．；Ｖｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４），６０４５−６０４８（１９９６），Ａｒａｉ，Ｅ．；Ｔｏｋｕｙａｍａ，Ｈ．；Ｌｉｎｓｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９（１），７１−７４（１９９８），Ｔｉｓｈｌｅｒ，Ａ．Ｎ．，Ｌａｎｚａ，Ｔ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（１５），１６５３（１９８６），Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｔａｋａｏ，Ｋｏｎｄｏ Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ，Ｙａｍａｎａｋａ Ｈｉｒｏｓｈｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．３４，Ｐ．２３６２（１９８６）等が挙げられる。
また、化合物（２−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に［一般的製造法Ｆ］の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程２−１］
本工程は、化合物（１−１）と化合物（２−１）との還元的アミノ化反応を前記製造方法（［工程１−１］）に記載の方法を用いることにより、化合物（２−２）を合成する工程である。
［工程２−２］
本工程は、原料として化合物（２−２）を用い、前記製造方法（［工程１−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（２−３）を合成する工程である。
［工程２−３］
本工程は、原料として化合物（２−３）を用い、前記製造方法（［工程１−３］）に記載の方法を用いることにより、化合物（２−４）を合成する工程である。
［工程２−４］
本工程は、原料として化合物（２−４）を用い前記製造方法（［工程１−４］）に記載の方法を用いることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成する工程である。化合物（１−６）は、市販品をそのまま用いることができ、また市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
［工程２−５］
本工程は、原料として化合物（２−３）を用い前記製造方法（［工程１−４’］）に記載の方法を用いることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成する工程である。
一般式（Ｉ）の化合物は、［一般的製造法２’］によっても製造することができる。
［一般的製造法２’］
Figure 0003902221
［式中、Ｒ（２）、Ｒ（９）およびＲ（１３）は前記と同じ意味を有する。］
本工程は、化合物（１’−６）を原料として［工程２’−１］から［工程２’−２］の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物を製造する工程である。化合物（１’−６）は市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。また、化合物（２−１）も市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に後述する［一般的製造法Ｆ］の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程２’−１］
本工程は、原料として化合物（１’−６）および化合物（２−１）を用い、前記製造方法（工程１−１）に記載の方法を用いることにより、化合物（２’−１）を合成する工程である。
［工程２’−２］
本工程は、原料として化合物（２’−１）を用い、前記製造方法（［工程１−２］）に記載の方法を用いることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成する工程である。
［一般的製造法３］
Figure 0003902221
Figure 0003902221
［式中、Ｒ（２）およびＲ（９）は前記の意味を有し、Ｚは、ＯＲ（１）（ここにおいて、Ｒ（１）は前記と同じ意味を有する）またはＲ（２）ＨＮを意味する。］
［工程３−１］
原料として化合物（３−１）および化合物（２−１）を用い前記製造方法（［工程１−１］）に記載の方法を用いることにより、化合物（３−２）を合成することができる。
［工程３−２］
本工程は、化合物（３−２）を閉環して化合物（３−３）を得る工程である。
アセチレン化合物（３−２）を閉環してインドールとする合成法は当業者の公知の方法であり、例えばＦｕｊｉｗａｒａ Ｊｕｎｙａ，Ｆｕｋｕｔａｎｉ Ｙｏｓｈｉｍｉ，Ｓａｎｏ Ｈｉｒｏｍｉ，Ｍａｒｕｏｋａ Ｋｅｉｊｉ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｈｉｓａｓｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０５，Ｐ．７１７７（１９８３），Ｅｚｑｕｅｒｒａ，Ｊ．；Ｐｅｄｒｅｇａｌ，Ｃ．；Ｌａｍａｓ，Ｃ．；Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，Ｊ．；Ｐｅｒｅｚ，Ｍ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ａ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｍ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（１７），５８０４−５８１２（１９９６）．等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程３−３］
本工程は、化合物（３−３）を用い、前記製造方法（［工程２−３］）に記載の方法を用いることにより、化合物（３−４）を合成する工程である。ただし、化合物（３−３）が目的とする置換基を既に有している場合には、この工程は省略することができる。
［工程３−４］
本工程は、原料として化合物（３−４）を用い前記製造方法（［工程１−４］）に記載の方法を用いることにより、一般式（Ｉ）の化合物を合成する工程である。ただし、化合物（３−３）が目的とする置換基を既に有している場合には、この工程は省略することができる。一般的製造方法で使用する化合物（３−１）は、［一般製造法Ｇ］により合成することができる。
［一般的製造法４］
Figure 0003902221
Figure 0003902221
［式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（９）およびＸは前記と同じ意味を有し、Ｄはカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導可能な基を示す。］
化合物（４−１）は市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。例えばＱｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，Ｐ．Ｍ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１），５１−５３（１９９３），Ｕｒｂａｎ，Ｆ．Ｊ．；Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｒ．；Ｇｏｎｙａｗ，Ｄ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６（８），１６２９−１６３８（１９９６），Ｚｈｕ，Ｊ．；Ｂｅｕｇｅｌｍａｎｓ，Ｒ．；Ｂｏｕｒｄｅｎｔ，Ｓ．；Ｃｈａｓｔａｎｅｔ，Ｊ．；Ｒｏｕｓｓｉ，Ｇ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（２０），６３８９−６３９６（１９９５）等に記載された条件と同様の条件で合成することができる。
［工程４−１］
本工程は、ニトロ化合物（４−１）を還元反応に付し、アミノ化合物（４−２）を得る工程である。
ニトロ基の還元は、当業者に公知の反応であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、水酸化パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化があげられ、また、中性または酸性条件下で、例えば鉄、すずまたは亜鉛を用いる手法が挙げられる。
［工程４−２］
本工程は、原料として化合物（４−２）を用い前記製造方法（［工程１−１］）に記載の方法を用いることにより、化合物（４−３）を合成する工程である。
［工程４−３］
本工程は、化合物（４−３）をハロゲン化することにより化合物（４−４）を得る工程である。
例えばＣｈａｎ，Ｆ．；Ｍａｇｎｕｓ，Ｐ．；Ｍｃｉｖｅｒ，Ｅ．Ｇ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（６），８３５−８３８（２０００）．，Ｏｗａ，Ｔ．；Ｏｋａｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ，Ｋ．；Ｓｕｇｉ，Ｎ．；Ｏｚａｗａ，Ｙ．；Ｎａｇａｓｕ，Ｔ．；Ｋｏｙａｎａｇｉ，Ｎ．；Ｏｋａｂｅ，Ｔ．；Ｋｉｔｏｈ，Ｋ．；Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０（１１），１２２３−１２２６（２０００）．，Ｋｕｂｏ．Ａ．，Ｎａｋａｉ．Ｔ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３６５（１９８０）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（４−３）の溶液を、例えばオキシ塩化リン等と加熱することで化合物（４−４）を得ることができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、トルエン等があげられる。また、オキシ塩化リンを溶媒として用いることもできる。オキシ塩化リンの使用量は、原料に対して１当量〜大過剰である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．２〜４８時間であり、好ましくは０．２〜２４時間である。
さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
［工程４−４］
本工程は、化合物（４−４）の脱ハロゲン化反応により化合物（４−５）を得る工程である。
当反応は、当業者に公知の芳香環の脱ハロゲン化反応と同様の条件で反応を行うことができる。例えばＣａｎｄｉａｎｉ，Ｉ．；Ｄｅｂｅｒｎａｒｄｉｎｉｓ，Ｓ．；Ｃａｂｒｉ，Ｗ．；Ｍａｒｃｈｉ，Ｍ．；Ｂｅｄｅｓｃｈｉ，Ａ．；Ｐｅｎｃｏ，Ｓ．；Ｓｙｎｌｅｔｔ，（４），２６９−２７０（１９９３）．，Ｔａｎａｋａ，Ａ．；Ｉｔｏ，Ｋ．；Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．；Ｍｏｔｏｙａｍａ，Ｙ．；Ｔａｋａｓｕｇｉ，Ｈ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２（３），５６０−５６９（１９９４）等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（４−４）の溶液を金属触媒存在下、水素添加することで化合物（４−５）を得ることができる。
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、例えばパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から１５０気圧、好ましくは室温〜６０℃、常圧〜５気圧で行うことができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
［工程４−５］
本工程は、化合物（４−５）のＤ置換基の変換により一般式（Ｉ）の化合物を得る工程である。
化合物（４−５）から一般式（Ｉ）の化合物への変換は当業者に公知の一般的方法で製造することができるが、例えばＤ置換基が、アルコキシカルボニル基である場合は、［工程１−３］および［工程１−４］または［工程１−４’］に記載の方法を用いることにより一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
［一般的製造法５］
Figure 0003902221
［式中、Ｒ（２）およびＲ（９）は前記と同じ意味を有し、Ｒ’（２）およびＲ’（９）は、適宜修飾されたＲ（２）およびＲ（９）を示す。］
［一般的製造法５］は一般式（Ｉ）の化合物を原料として一般式（Ｉ）’の化合物を製造する方法である。（一般式（Ｉ）’の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物に含まれる。）
一般式（Ｉ）の化合物は、前記載の［一般的製造法１］等によって製造できる。
［工程５−１］
本工程は、一般式（Ｉ）の化合物のＲ（２）またはＲ（９）の修飾により、一般式（Ｉ）’の化合物を得る工程である。
Ｒ（２）およびＲ（９）の修飾は当業者に公知の種々の反応または種々の反応を組み合わせることにより変換することができる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
次に、本願に係わる発明の主な原料化合物の製造方法について説明する。最初に、［一般的製造法１］および［一般的製造法１’］で使用する化合物（１−９）について説明する。化合物（１−９）は、［一般的製造法Ａ］ないし［一般的製造法Ｅ］および［一般的製造法Ｈ］で製造することができる。これらの製造法による最終化合物は、各工程を説明するため、表現上異なった式で表されることがあるが、いずれも化合物（１−９）に相当する。
［一般的製造法Ａ］（化合物（１−９）の合成方法）
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
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［式中、Ａ環は、（１）ベンゼン環と５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基とが縮合した二環性基、（２）ベンゼン環と５ないし７員環式非芳香族複素環基とが縮合した二環性基、（３）ベンゼン環と６員環式芳香族炭化水素環基とが縮合した二環性基、または（４）ベンゼン環と５もしくは６員環式芳香族複素環基とが縮合した二環性基または前記（１）ないし（４）に変換可能なベンゼン環を示し、Ｒ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）は、下記の置換基群Ｂ１から選択される置換基以外に、例えばＣ１−６アルカノイル基、ＴＢＤＭＳ基等で保護されてもよいハイドロキシメチル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基等、合成修飾のために適宜必要な置換基を示し、Ｒ’（４）およびＲ’’（４）、Ｒ’（５）およびＲ’’（５）ならびにＲ’（６）およびＲ’’（６）は、それぞれＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）が適宜修飾された基を示し、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、Ｒ’（４）、Ｒ’（５）、Ｒ’（６）、Ｒ’’（４）、Ｒ’’（５）およびＲ’’（６）は、それぞれＡ環上の置換基を示し、Ｌ（１）は、脱離基であり、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等を示す。
置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］
化合物（ａ−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程Ａ−１］
本工程は、化合物（ａ−２）による化合物（ａ−１）とのアリル化反応により、化合物（ａ−３）を得る工程である。
アリルハライドとフェノール（複素環も含む）誘導体とのアリル化反応に通常用いられている条件（例えばＮｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．，；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．，；Ｏｂｅｒｌｅｎｄｅｒ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ，Ｐ．；Ｈｕａｎｇ，Ｘ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（１），２７６−２８１（１９９１），Ｓａｔｏ，Ｈ．；Ｄａｎ，Ｔ．；Ｏｎｕｍａ，Ｅ．；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．；Ａｏｋｉ，Ｂ．；Ｋｏｇａ，Ｈ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（７），１７６０−１７７２（１９９１）．等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（ａ−１）の溶液に塩基を作用させ、フェノキシドとした後、該フェノキシド化合物と化合物（ａ−２）とを反応させ、化合物（ａ−３）を得ることができる。
本反応は、例えばアセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジアザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。化合物（ａ−２）は、化合物（ａ−１）に対して、１から３当量、好ましくは１から１．７当量である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、１から４８時間であり、好ましくは１から２４時間である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
本反応に、例えば塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウムやヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のアンモニウム塩を共存させると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
［工程Ａ−２］
本工程は、化合物（ａ−３）をクライゼン転位反応に付すことにより化合物（ａ−４）を得る工程である。
例えばＮｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．，；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．，；Ｏｂｅｒｌｅｎｄｅｒ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ，Ｐ．；Ｈｕａｎｇ，Ｘ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（１），２７６−２８１（１９９１），Ｓａｔｏ，Ｈ．；Ｄａｎ，Ｔ．；Ｏｎｕｍａ，Ｅ．；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．；Ａｏｋｉ，Ｂ．；Ｋｏｇａ，Ｈ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（７），１７６０−１７７２（１９９１）．等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（ａ−３）の溶液を加熱することにより化合物（ａ−４）を得ることができる。
本反応は、無溶媒または、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロベンゼン等の有機溶媒中で行うことができる。
反応温度は、通常、１００℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは１６０−２１０℃である。
本反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。また、本反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等に良好な結果を得ることがある。
なお、原料の種類に依存するが、本反応（クライゼン転位）から位置異性体が合成されることがある。アリルオキシ基を１位とした場合、２位、４位または６位のいずれかにアリル基が転移した化合物も本発明に含まれる。
［工程Ａ−３］
本工程は、化合物（ａ−５）による化合物（ａ−４）のメチル化反応により、化合物（ａ−６）を得る工程である。
例えばメチルハライドまたはジメチル硫酸とフェノール（複素環も含む）誘導体とのアルキル化（メチル化）反応において通常用いられている条件（例えばＣｈｉｌｉｎ，Ａ．；Ｒｏｄｉｇｈｉｅｒｏ，Ｐ．；Ｐａｓｔｏｒｉｎｉ，Ｇ．；Ｇｕｉｔｔｏ，Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６（３），９８０−９８３（１９９１），Ｄｉｋｅ，Ｓ．Ｙ．；Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ｊ．Ｒ．；Ｓａｐｒｅ，Ｎ．Ｙ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（２６），４７７５−４７８６（１９９１）．等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（ａ−４）の溶液に塩基を作用させ、フェノキシドとした後、該フェノキシド化合物と化合物（ａ−５）とを反応させて、化合物（ａ−６）を得ることができる。
本反応は、例えばアセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジアザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。
メチル化試薬としては、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ジメチル硫酸等が挙げられる。
化合物（ａ−５）は、化合物（ａ−４）に対して、１から５当量、好ましくは１から３当量である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
本反応に、例えば塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウムやヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のアンモニウム塩を共存させると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
また、以下の別法から化合物（ａ−４）から化合物（ａ−６）を製造することもできる。
別法；
化合物（ａ−４）の溶液に，例えばジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等を１当量〜大過剰添加して反応を行い化合物（ａ−６）を得ることができる。反応溶媒は例えばエーテル、メタノール等が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。この方法は当業者に公知の方法であり、例えばＷｈｉｔｅ，Ｊ．Ｄ．；Ｂｕｔｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｈａｈｎ，Ｈ．−Ｇ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｔ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，．Ｓｏｃ．，１１２（２３），８５９５−８５９６（１９９０）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ａ−４］
本工程は、化合物（ａ−６）のアリル部位のオレフィンを酸化開裂することにより、化合物（１−９）を得る工程である。
オレフィンからアルデヒドを得る酸化開裂反応に一般的に用いられている反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。本反応に用いられる酸化開裂反応は特に限定されないが、例えばオゾン酸化、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）、Ｋ２ＯｓＯ４（酸化剤を併用）、クロム酸、電極酸化等を用いた酸化開裂反応があげられる。
化合物（ａ−６）に対して酸化剤は、触媒量（０．０１当量）から過剰量用いられ、併用する酸化剤は、酸化剤に対して、１当量〜過剰量用いられる。
オゾン酸化を用いた酸化開裂反応の例として、例えばＪａｇａｄｅｅｓｈ，Ｓ．Ｇ．；Ｋｒｕｐａｄａｎａｍ，Ｇ．Ｌ．Ｄ．；Ｓｒｉｍａｎｎａｒａｙａｎａ，Ｇ．；Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．，３１（１０），１５４７−１５５７（２００１），Ｃａｎｎｏｎ，Ｊ．Ｇ．；Ｒｏｕｆｏｓ，Ｉ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７（７），２０９３−２０９５（１９９０）等の方法を挙げることができる。
オレフィンのオゾン酸化を用いた酸化開裂反応においては、具体的には、例えば化合物（ａ−６）の溶液に数％のオゾンを含む酸素気流（オゾン発生器で調製する）を通じたのち、生成したオゾニド（メタノールを溶媒として用いたときはヒドロペルオキシド）は単離することなく、還元剤にて処理することで化合物（１−９）を得ることができる。
本反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、酢酸エチル、メタノール等があげられる。反応温度は、通常、−１００℃〜室温であり、より好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
還元剤による処理は前記酸化開裂反応に一般的に用いられている反応条件において用いられる還元剤を用いて行うことができる。具体的には、例えば亜鉛−酢酸、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスファイト、接触水素添加、ジメチルスルフィド等をあげることができる。
また、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）、Ｋ２ＯｓＯ４（酸化剤を併用）、ＡＤ−ｍｉｘ−α（β）等を用いた酸化開裂反応の例として、例えばＬａｉ，Ｇ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｋ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４（４３），６８４９−６８５２（１９９３）等の方法を挙げることができる。
オレフィンの四酸化オスミウム等を用いた酸化開裂反応においては、一般的に用いられている反応条件と同様の条件（例えば、前記載の文献の条件）で反応を行うことができる。
併用する酸化剤としては、特に限定されないが、例えば過ヨウ素酸ナトリウム等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、水と例えばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。
なお、四酸化オスミウムを用いる酸化開裂反応は、四酸化オスミウム（酸化剤と併用してもよい）でオレフィンを１，２−ジオールに酸化したのち、例えば四酢酸鉛や過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤によってアルデヒドを得る２段階の反応で行うことも可能である。
この２段階で行う反応は、一般的に用いられている反応条件と同様の条件（例えばＭａｓｑｕｅｌｉｎ，Ｔ．；Ｈｅｎｇａｒｔｎｅｒ，Ｕ．；Ｓｔｒｅｉｔｈ，Ｊ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７，７８０−７８６（１９９５），Ｂａｎｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｃ．；Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｄ．Ｂ．；Ｋｅｒｒ，Ｍ．Ａ．；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３（２１），３３２５−３３２７（２００１）等の記載の条件）で反応を行うことができる。
オレフィンを１，２−ジオールとする際に併用する酸化剤としては、例えばＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６等が挙げられ、また、使用される溶媒としては、水と例えばアセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヘドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．２〜４８時間であり、好ましくは０．２〜２４時間である。
更に、１，２−ジオールをアルデヒドとする際に併用する酸化剤としては、例えば四酢酸鉛、過ヨウ素酸ナトリウム等があげられ、また、使用される溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン等の有機溶媒、またこれら有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
［工程Ａ−５］
本工程は、原料として化合物（ａ−１）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−１］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−３）を合成する工程である。
［工程Ａ−６］
本工程は、原料として化合物（ａ−３）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−４）を合成する工程である。
［工程Ａ−７］
本工程は、化合物（ａ−４）のＡ環を適宜修飾（変換）することにより、化合物（ａ−７）を得る工程である。本発明にかかる化合物（ａ−４）のＡ環の修飾（変換）は当業者に公知の種々の反応または種々の反応を組み合わせることにより変換することができる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、Ａ環の修飾（変換）とは置換基（Ｒ（４）、Ｒ（５）またはＲ（６））の修飾（変換）も含まれる。
当業者に公知の種々の反応とは、具体的には、例えばアルコールからアルデヒドまたはケトン等のカルボニル化合物への酸化反応、アルデヒド化合物からカルボン酸への酸化反応、エステル、カルボン酸またはニトリルからアルデヒドまたはアルコールへの還元反応、芳香環のニトロ化反応、芳香環のハロゲン化反応、ニトロ基からアミノ基への還元反応、遷移金属触媒下の水素添加による炭素−炭素２重結合または３重結合の還元反応、カルボン酸のエステル化反応、エステルからカルボン酸への加水分解、エノールエーテル化合物の加水分解によるアルデヒド化合物の合成、ニトリルの加水分解からアミド化合物またはカルボン酸への変換反応、アミド化合物のアミノ化合物への還元反応、ハイドロボレ−ション反応、アルデヒドまたはケトン類のカルボニル化合物のオキシム化反応、オキシム基のニトリル化反応、還元的アミノ化反応を用いたＮ−アルキル化反応、アミノ基のアシル化反応によるアミド類合成法、アミノ基のスルホンアミド化反応、カルボン酸化合物とアミノ化合物との縮合によるアミド化反応、エステル化合物とアミノ化合物との縮合によるアミド化反応、酸クロライドとアミノ化合物との縮合によるアミド化反応、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲン等を用いたアミノ基と水酸基との縮合反応、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン或トリホスゲン等を用いたアミドと水酸基との縮合反応、ＤＡＳＴ（ジメチルアミノ硫黄−トリフルオライド）試薬等を用いた水酸基からフッ素への変換反応、アルコールまたはフェノール類のＯ−アルキル化反応、アミド基のＮ−アルキル化反応、ウレタン化合物のＮ−アルキル化反応、カルボニル化合物をＬＤＡ（リチウムジイソロピルアミド）等の塩基で処理した後のアルキルハライドとの反応によるカルボニル基のα位へのアルキル化反応、アニソール誘導体からフェノール誘導体への脱メチル化反応、水酸基のメシル化またはブロモ化等の脱離基への変換反応、ブロモ基等の脱離基を有した化合物とアミン化合物との求核置換反応、ブロモ基等の脱離基を有した化合物とシアン化ナトリウムとによる求核置換反応、カルボニル化合物へのグリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）またはアルキル・フェニルリチウムの求核反応、ウイッティヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ反応）、ホーナーエモンズ反応（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応）、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）、ベックマン転位反応（Ｂｅｃｋｍａｎｎ転移反応）、ベックマン転位によるベンゾオキサゾール合成、クルチウス転位反応（Ｃｕｒｔｉｕｓ反応）、バイアー−ビリガー反応（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応）、ディックマン縮合反応（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応）、遷移金属を用いたカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、ウルマン型カップリング反応（Ｕｌｍａｎｎ型カップリング反応）、園頭反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応）、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらのアミノ化合物とハロゲン化アリール化合物類とのカップリング反応、スティルカップリング反応（Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応）等）、１，３−双極子付加反応によるイソオキサゾール合成反応、アルデヒド化合物とＴＯＳＭＩＣ試薬（トシルメチル イソシアニド）とによるオキサゾール合成反応、ハロゲン金属交換によるメタル化、メタル化（リチオ化等）された化合物（リチオ化など）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のホルミル化剤もしくはジメチルカルバモイルクロライド等のアミド剤との反応によるホルミル化反応またはアミド化反応、ヨウ化メチルまたはベンジルブロミド等によるピリジン化合物の４級化反応、４級化されたピリジン化合物の遷移金属触媒下での水素添加等によるピペリジンへの還元反応、１，３−ケトエステル化合物の脱炭酸化によるケトン化合物の合成法ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１） の文献に記載の各種官能基の保護化反応および脱保護化反応等が挙げられるがこれらの反応に限定されるものではない。
［工程Ａ−８］
本工程は、原料として化合物（ａ−７）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
［工程Ａ−９］
本工程は、原料として化合物（ａ−１）および化合物（ａ−８）を用い、Ｍｏｌｉｎａ，Ｐ．；Ａｌａｊａｒｉｎ，Ｍ．；Ｖｉｄａｌ，Ａ．；Ｆｅｎａｕ−Ｄｕｐｏｍｔ，Ｊ．；Ｄｅｃｌｅｒｑ，Ｊ．Ｐ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６（１２），４００８−４０１６（１９９１），Ｍａｎｎ，Ａ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．；Ｔｙｒｒｅｌｌ，Ｅ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，（８）、１４２７−１４３８（１９９８）．等の文献記載の方法に基づき、前記製造方法（［工程Ａ−１］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−９）を合成する工程である。
［工程Ａ−１０］
本工程は、原料として化合物（ａ−９）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−１０）を合成する工程である。
この製造法は、３−メチル−２−ブテニル基のクライゼン転位（Ｃｌａｉｓｅｎ転位）を（（３−メチル−２−ブテニル）オキシ基に対して）パラ位選択的に行う際、好ましい結果を与えることがある。
［工程Ａ−１１］
本工程は、原料として化合物（ａ−１０）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより、適宜環Ａを修飾し、化合物（ａ−１１）を合成する工程である。
［工程Ａ−１２］
本工程は、原料として化合物（ａ−１１）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
［工程Ａ−１３］
本工程は、原料として化合物（ａ−１）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−１］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−３）を合成する工程である。
［工程Ａ−１４］
本工程は、原料として化合物（ａ−３）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより、適宜Ａ環を修飾し化合物（ａ−１２）を合成する工程である。
［工程Ａ−１５］
本工程は、原料として化合物（ａ−１２）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−１３）を合成する工程である。
［工程Ａ−１６］
本工程は、原料として化合物（ａ−１３）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより、適宜Ａ環を修飾し化合物（ａ−１４）を合成する工程である。
［工程Ａ−１７］
本工程は、原料として化合物（ａ−１４）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
［工程Ａ−１８］
本工程は、原料として化合物（ａ−１３）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−３］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ａ−１５）を合成する工程である。
［工程Ａ−１９］
本工程は、原料として化合物（ａ−１５）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
［一般的製造法Ｂ］（化合物（１−９）の合成方法）
Figure 0003902221
Figure 0003902221
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［式中、におけるＡ環、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、Ｒ’（４）、Ｒ’（５）、Ｒ’（６）、Ｒ”（４）、Ｒ”（５）およびＲ”（６）は前記と同様な意味を有し、Ｐ（２）は、水酸基の保護基を示し、メチル基、エチル基または隣接する炭素原子に結合するＰ（２）が一緒になって形成する−ＣＨ（Ｍｅ）２等を示す。Ｌ（２）は、脱離基として、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を示す。］
化合物（ａ−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（ｂ−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
［工程Ｂ−１］
本工程は、原料として化合物（ａ−１）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−１］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｂ−３）を合成する工程である。
［工程Ｂ−２］
本工程は、原料として化合物（ｂ−３）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｂ−４）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３］
本工程は、原料として化合物（ｂ−４）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−３］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｂ−５）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−１−１］
本工程は、原料として化合物（ｂ−５）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより、適宜Ａ環を修飾し化合物（ｂ−６）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−１−２］
本工程は、原料として化合物（ｂ−６）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｂ−７）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−１−３］
本工程は、化合物（ｂ−７）の１，２−ジオールの保護により、化合物（ｂ−８）を得る工程である。
１，２−ジオールの保護に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），ｐ．１１８−１４２等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
例えばアセトン溶媒中で２，２−ジメトキシプロパンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム塩等を作用させる条件等により１，２−ジオールに保護基（アセトナイド）を導入することができる。
［工程Ｂ−３−１−４］
本工程は、原料として化合物（ｂ−８）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより、適宜Ａ環を修飾（変換）し、１，２−ジオールの保護基を脱保護し、酸化的開裂を行うことにより、化合物（１−９）を得る工程である。
１，２−ジオールの保護基の脱保護に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），ｐ．１１８−１４２等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば酢酸エチル溶媒中で４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を作用させる条件等により１，２−ジオールの保護基（アセトナイド等）を脱保護し１，２−ジオールを得ることができる。
酸化的開裂は前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いて行うことができる。
［工程Ｂ−３−２−１］
本工程は、原料として化合物（ｂ−６）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−３−１］
本工程は、原料として化合物（ｂ−５）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−４−１］
本工程は、原料として化合物（ｂ−５）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｂ−９）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−４−２］
本工程は、原料として化合物（ｂ−９）を用い、前記製造方法（［工程Ｂ−３−１−３］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｂ−１０）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−４−３］
本工程は、原料として化合物（ｂ−１０）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより適宜Ａ環を修飾し、化合物（ｂ−１１）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−４−４］
本工程は、原料として化合物（ｂ−１１）を用い、前記製造方法（［工程Ｂ−３−１−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｂ−１２）を合成する工程である。
［工程Ｂ−３−４−５］
本工程は、原料として化合物（ｂ−１２）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
［一般的製造法Ｃ］（化合物（１−９）の合成方法）
Figure 0003902221
［式中、Ａ環、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、Ｒ’（４）、Ｒ’（５）およびＲ’（６）は前記の意味を有する。］
化合物（ｃ−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［一般的製造法Ｃ’］等の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程Ｃ−１］
本工程は、化合物（ｃ−１）のウィティッヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ反応）により、一炭素増炭した化合物（ｃ−２）を得る工程である。
アルデヒドとウィティッヒ試薬（Ｗｉｔｔｉｇ反応）（メトキシメチルトリフェニルホスホニウム クロライド）の通常用いられている条件（例えば、Ｇｉｂｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．；Ｇｕｉｌｌｏ，Ｎ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｔｈｕｉｌｌｉｅｚ，Ａ．；Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，４，４４７−４５５（１９９７）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には，例えばウィティッヒ試薬（メトキシメチルトリフェニルホスホニウム クロライド）に塩基を作用させた後、化合物（ｃ−１）と反応させ化合物（ｃ−２）を得ることができる。
本反応は、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒で、塩基をウィティッヒ試薬に対して０．８〜１当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）等があげられる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜室温であり、より好ましくは氷冷〜室温である。
［工程Ｃ−２］
本工程は、化合物（ｃ−２）と酸とを反応させ、化合物（１−９）を得る工程である。
例えばＧｉｂｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．；Ｇｕｉｌｌｏ，Ｎ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｔｈｕｉｌｌｉｅｚ，Ａ．；Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，４，４４７−４５５（１９９７）等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（ｃ−２）を５Ｎ塩酸等に溶解し、加熱することにより、化合物（１−９）を得ることができる。
本反応は、水と例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒との混合溶媒中または例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル等の有機溶媒中で、酸を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する酸としては、例えば塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等が好ましい。また、ヨウ化トリメチルシリル（塩化トリメチルシリルとヨウ化ナトリウムにより反応系中で発生させてもよい）を用いてアルデヒドに変換することも可能である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から２４時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
［工程Ｃ−３］
本工程は、原料として化合物（ｃ−２）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより、適宜Ａ環を修飾し、化合物（ｃ−３）を合成する工程である。
［工程Ｃ−４］
本工程は、原料として化合物（ｃ−３）を用い、前記製造方法（［工程Ｃ−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
なお、化合物（ｃ−１）は例えば［一般的製造法Ｃ’］または［一般的製造法Ｃ’’］によっても製造することができる。
［一般的製造法Ｃ’］（化合物（ｃ−１）の合成法）
Figure 0003902221
［式中、Ａ環、Ｒ（１）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）は前記と同様な意味を有し、Ｘは塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子等やトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を、Ｍはリチウム、マグネシウム等の金属原子を示す。］
化合物（ｃ’−１）、化合物（ｃ’−２）または化合物（ｃ’−３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程Ｃ’１−１］
本工程は、有機金属触媒存在下または非存在下、化合物（ｃ’−１）と金属シアノ化合物とを反応させ、シアノ化合物（ｃ’−４）を製造する工程である。
金属シアノ化物とハロゲン化アリール（複素環を含む）化合物等の置換反応は当業者に公知の方法であり、例えばＢｏｕｙｓｓｏｕ，Ｐ．；Ｌｅｇｏｆｆ，Ｃ．；Ｃｈｅｎａｕｌｔ，Ｊ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２９（４），８９５−８９８（１９９２），Ａｇａｒｗａｌ，Ａ．；Ｊａｌｌｕｒｉ，Ｒ．Ｋ．；Ｂｌａｎｔｏｎ，Ｃ．Ｄ．Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｗ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３（８），１１０１−１１１０（１９９３），Ｔｓｃｈａｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｋｉｎｇ，Ａ．Ｏ．；Ｆｏｒｔｉｎ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｉｐｉｋ，Ｂ．；Ｋｉｎｇ，Ｓ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４（６），８８７−８９０（１９９４）、Ｔｓｃｈａｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ａｂｒａｍｓｏｎ，Ｌ．；Ｃａｉ，Ｄ．；Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ，Ｕ．−Ｈ．；Ｆｒｅｙ，Ｌ．；Ｋａｒａｄｙ，Ｓ．；Ｓｈｉ，Ｙ，Ｙ．−Ｊ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｔ．Ｒ．； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１４），４３２４−４３３０（１９９５）等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ’１−２］
本工程は、有機金属触媒存在下、化合物（ｃ’−１）と有機金属化合物を反応させ、化合物（ｃ’−５）を製造する工程である。
有機金属触媒存在下、ハロゲン化アリール（複素環を含む）化合物等と有機金属化合物のカップリング反応に一般的に用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば有機金属化合物としてスズ試薬を用いる反応として、Ｍａｒｔｏｒｅｌｌ，Ｇ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｒａｓｏ，Ａ．；Ｓａａ，Ｊ．Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１（１６），２３５７−２３６０（１９９０），Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．；Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．；Ｂｕｃｓｈ，Ｒ．Ａ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２８（６），１５８１−１５８５（１９９１）等の文献を、有機金属化合物としてホウ素化合物を用いる反応として、Ｋｅｒｉｎｓ，Ｆ．；Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｄ．Ｆ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７（１４），４９６８−４９７１（２００２）等の文献を、有機金属化合物としてマグネシウム試薬を用いる反応として、Ｐａｒｋ，Ｍ．；Ｂｕｃｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｒｉｚｚｏ，Ｃ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４（４２），１２７０７−１２７１４（１９９８）等の文献を、さらに、有機金属化合物として亜鉛試薬を用いる反応として、Ｍｏｈａｎａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ａ．Ｋ．；Ｃｕｓｈｍａｎ，Ｍ．；Ｓｙｎｌｅｔｔ，７，１０９７−１０９９（１９９９）等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．１当量である。
有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばビニルトリｎ−ブチルスズ等の有機スズ試薬、２、４，６−トリビニルシクロトリボロキサン等の有機ホウ素化合物等をあげることができる。有機金属化合物の使用量は、原料に対して１〜５当量である。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリメチルエチレンアミン等の塩基があげられる。
［工程Ｃ’１−３］
本工程は、ハロゲン化アリール（複素環化合物も含む）化合物のハロゲン金属交換を行いアリール金属化合物（ｃ’−６）を得る工程である。
ハロゲン金属交換反応は、当業者に公知の方法で行うことができ、具体的には、例えば化合物（ｃ’−１）に対し、市販の有機金属試薬、好ましくは、例えばｎ−、ｓｅｃ−、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、臭化イソプロピルマグネシウム等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬または金属マグネシウムを用いるハロゲン金属交換を行って対応するアリール（複素環を含む）リチウム試薬もしくはアリール（複素環を含む）マグネシウム試薬を調製することができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエン等である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．１〜２時間である。反応温度は、出発原料、使用する試薬により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く、例えば（−７８℃）等に保つことが好ましい。
また、添加剤として、例えばＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン），ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホロアミド）等を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
［工程Ｃ’１−４］
本工程は、アリール（複素環化合物も含む）化合物（ｃ’−２）の金属化反応を行いアリール金属化合物（ｃ’−６）を得る工程である。
アリール（複素環化合物も含む）化合物（ｃ’−２）の金属化反応は、当業者に公知の方法で行うことができる。具体的には、例えば化合物（ｃ’−２）に対し、市販の有機金属試薬、好ましくは、例えばｎ−、ｓｅｃ−、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬等を作用させることにより、対応するアリール（複素環を含む）リチウム試薬（ｃ’−６）を調製することができる。
例えばＪａｃｏｂ，Ｐ．ＩＩＩ；Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．Ｔ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１（１２），９５７（１９８１）等に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエン等である。反応温度は、出発原料、使用する試薬により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く、例えば（−７８℃）等に保つことが好ましい。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。
また、添加剤として、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン），ＨＭＰＡ（ヘキサホスホロアミド）等を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
［工程Ｃ’１−５］
本工程は、ハロゲン化アリール（複素環化合物も含む）またはアリールトリフレート化合物（複素環化合物も含む）（ｃ’−１）を一酸化炭素挿入反応に付し、エステルまたはカルボン酸化合物（ｃ’−７）を得る工程である。
遷移金属触媒、好ましくは市販で入手可能な、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム錯体を用い、アルコール類、好ましくは、例えばメタノール、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等の共存下で、当業者に公知の一般的条件により一酸化炭素挿入反応を行えば、ハロゲン原子を所望のカルボン酸エステル基に変換することができる。さらに当業者に公知の一般的条件によりアルカリ加水分解または酸加水分解を引き続いて行うことで、対応するカルボン酸化合物を得ることができる。
［工程Ｃ’１−６］
本工程は、原料として化合物（ｃ’−３）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−３］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｃ’−７）を合成することができる。
［工程Ｃ’２−１］
本工程は、化合物（ｃ’−４）を還元反応に付し、化合物（ｃ−１）を得る工程である。
シアノ基をホルミル基に変換する還元反応としては、例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元反応等が当業者に公知であるが、さらに、Ｔ．Ｓｏｈｄａら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（６），１４４０−１４４５（１９９１））またはＯ．Ｇ．Ｂａｃｋｅｂｅｒｇら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９６１−３９６３，（１９６２））に記載されているラネーニッケルを用いた還元反応（ギ酸−水混合溶媒中で加熱する手法またはピリジン−酢酸−水混合溶媒中次亜りん酸ナトリウムを用い室温〜４０℃で反応させる手法）等を用いても製造することができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
［工程Ｃ’２−２］
本工程は、原料として化合物（ｃ’−５）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｃ−１）を合成する工程である。
［工程Ｃ’２−３］
本工程は、前記［工程Ｃ’１−３］または［工程Ｃ’１−４］で調製されたアリール金属化合物（ｃ’−６）からアルデヒド化合物（ｃ−１）を得る工程である。
前記［工程Ｃ’１−３］または［工程Ｃ’１−４］で調製されたアリール金属化合物（ｃ’−６）と市販で入手可能であるホルミル化剤、好ましくは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、ギ酸エチル等の試薬とを反応させることにより、対応するアルデヒド化合物（ｃ−１）を製造することができる。このホルミル化反応は当業者に公知の一般的条件である。
［工程Ｃ’２−４］
本工程は、前記［工程Ｃ’１−３］または［工程Ｃ’１−４］で調製されたアリール金属化合物（ｃ’−６）からエステルまたはカルボン酸化合物（ｃ’−７）を得る工程である。
前記［工程Ｃ’１−３］または［工程Ｃ’１−４］で調製されたアリール金属化合物（ｃ’−６）と市販で入手可能であるエステル化剤、好ましくは、例えば炭酸ジエチルまたは炭酸ガス等の試薬と反応させることにより、対応するエステルまたはカルボン酸化合物（ｃ’−７）に変換することができる。このエステルまたはカルボン酸への変換反応は当業者に公知の一般的条件である。
［工程Ｃ’２−５］
本工程は、化合物（ｃ’−７）を還元反応に付し、化合物（ｃ−１）を得る工程である。エステル化合物からアルデヒド化合物への還元反応に一般的に用いられる条件（例えば、Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６１７（１９７５）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ビス（Ｎ−メチルピペラジノ）アルミニウム等が好ましい。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等があげられる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜室温であり、好ましくは−７８℃〜氷冷である。
［工程Ｃ’２−６］
本工程は、エステル化合物（ｃ’−７）を還元反応に付し、アルコール化合物（ｃ’−８）を得る工程である。
当業者に公知の方法によりエステルまたはカルボン酸化合物（ｃ’−７）からアルコール化合物（ｃ’−８）を得ることができる。
エステルの場合、反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、塩化メチレン等があげられる。
また、カルボン酸の場合、反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
［工程Ｃ’２−７］
本工程は、アルコール化合物（ｃ’−８）を酸化反応に付し、アルデヒド化合物（ｃ−１）を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、コーリー−キム酸化（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）、モファット酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、デス−マーチン酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）、ＳＯ３−ｐｙｒｉｄｉｎｅ酸化、二酸化マンガン酸化等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
［一般的製造法Ｃ’’］（化合物（ｃ−１）の合成法）
Figure 0003902221
［式中、Ａ環、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）は、前記の意味を有し、Ｌ（１）は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等を示す。］
化合物（ｃ’’−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程Ｃ’’１−１］
本工程は、化合物（ｃ’’−１）のハロゲン金属交換を行い、例えばトリメチルボレート等のトリアルキルボレートと反応させボロン酸誘導体とした後、例えば過酢酸またはＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキサイド等の酸化剤と反応させることにより化合物（ｃ’’−２）を得る工程である。
このボロン酸を経由する反応は当業者に公知の合成法であり、例えば、Ｇｏｔｔｅｌａｎｄ，Ｊ，−Ｐ．；Ｈａｌａｚｙ，Ｓ．；Ｓｙｎｌｅｔｔ，９，９３１−９３２（１９９５）等に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ’’１−２］
本工程は、原料として化合物（ｃ’’−２）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−３］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｃ’’−３）を合成することができる。
［工程Ｃ’’１−３］
本工程は、化合物（ｃ’’−３）のハロゲン化反応を行い化合物（ｃ’’−４）を得る工程である。
このハロゲン化反応は当業者に公知の合成法であり、例えばＧｒａｙ，Ｍ．Ａ．；Ｍ．Ａ．；Ｋｏｎｏｐｓｋｉ，Ｌ．；Ｌａｎｇｌｏｉｓ，Ｙ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４（１０），１３６７−１３７９（１９９４）．等に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ’’１−４］
本工程は、化合物（ｃ’’−４）から化合物（ｃ−１）を得る工程である。
化合物（ｃ−１）を製造する方法は当業者に公知の合成法であり、例えばＶａｌｅｎｔｉ，Ｐ．；Ｃｈｉａｒｉｎｉ，Ａ．；Ｇａｓｐｅｒｉ，Ｆ．；Ｂｕｄｒｉｅｓｉ，Ｒ．；Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，４０（２），１２２−１２５（１９９０）．Ｖｅｎｔｅｌｏｎ，Ｌ．；Ｍｏｒｅａｕｘ，Ｌ．；Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ−Ｄｅｓｃｅ，Ｍ．；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ），２０，２０５５−２０５６（１９９９）．等に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［一般的製造法Ｄ］（化合物（１−９）の合成方法）
Figure 0003902221
Figure 0003902221
［式中、Ａ環、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、Ｒ’（４）、Ｒ’（５）、Ｒ’（６）、ＸおよびＭは前記と同じ意味を有する。Ｒ（７）は、水素原子、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を、Ｒ（８）は、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を示す。
化合物（ｄ−１）、化合物（ｄ−２）および化合物（ｄ−５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程Ｄ−１］
本工程は、有機金属触媒存在下、化合物（ｄ−１）と有機金属化合物（ｄ−２）とを反応させ、化合物（ｄ−３）を製造する工程である。
有機金属触媒存在下、例えばハロゲン化ヘテロアリール化合物等と有機金属化合物のカップリング反応に一般的に用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば有機金属化合物として有機スズ試薬を用いる反応として、Ｍｃｋｉｔｔｒｉｃｋ，Ｂ．；Ｆａｉｌｌｉ，Ａ．；Ｓｔｅｆｆａｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｓｏｌｌ，Ｒ．Ｍ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．；， Ｓｃｈｍｉｄ，Ｊ．；Ａｓｓｅｌｉｎ，Ａ．Ａ．；Ｓｈａｗ，Ｃ．Ｃ．；Ｎｏｕｒｅｌｄｉｎ，Ｒ．；Ｇａｖｉｎ，Ｇ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７（７），２１５１−２１６３（１９９０）等の文献を、有機金属化合物として有機亜鉛試薬を用いる反応として、Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｊａｍｅｓ Ｂ．（ＪＲ），Ｆｉｒｏｒ Ｊｕｄｙ Ｗａｗｅｒｃｈａｋ，Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｗ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９，２２６５−２２７２（１９８９）等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．１当量である。
有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばアリールトリｎ−ブチルスズ、トリブチル（３−メチル−２−ブテニル）スズ等の有機スズ試薬、アリールボロン酸、２−アリール−４，４，５，５、−テトラメチル−１，３−ジオキサボロラン等の有機ホウ素試薬等をあげることができる。有機金属化合物の使用量は、原料に対して１〜５当量である。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基があげられる。
［工程Ｄ−２］
本工程は、原料として化合物（ｄ−３）を用い前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより、Ａ環を適宜修飾し、化合物（ｄ−４）を合成する工程である。
［工程Ｄ−３］
本工程は、原料として化合物（ｄ−４）を用い前記製造方法（［工程Ａ−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成する工程である。
［工程Ｄ−４］
本工程は、有機金属触媒存在下、化合物（ｄ−１）と化合物（ｄ−５）とを反応させ、化合物（ｄ−６）を製造する工程である。
有機金属触媒存在下、ハロゲン化ヘテロアリール化合物等とビニルエーテル化合物等とのカップリング反応に一般的に用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。
例えばＡｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｃ，−Ｍ．；Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｊ．；Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５（２２），５２５７−５７６１（１９９０）等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．１当量である。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基があげられる。
本反応に、例えば塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウムやヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のアンモニウム塩を共存させると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
［工程Ｄ−５］
本工程は、原料として化合物（ｄ−６）を用い、前記製造方法（［工程Ａ−７］）に記載の方法を用いることにより、Ａ環を適宜修飾し、化合物（ｄ−７）を合成する工程である。
［工程Ｄ−６］
本工程は、原料として化合物（ｄ−７）を用い、前記製造方法（［工程Ｃ−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成することができる。
［工程Ｄ−７］
本工程は、原料として化合物（ｄ−６）を用い、前記製造方法（［工程Ｃ−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（１−９）を合成することができる。
［一般的製造法Ｅ］（化合物（１−９）および化合物（１−１０）の合成方法）
Figure 0003902221
［式中、Ａ環、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、ＸおよびＭは前記の意味を有する。Ｘ’は、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。］
化合物（ｃ’−１）および化合物（ｃ’−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程Ｅ１−１］
本工程は、原料として化合物（ｃ’−１）を用い、前記製造方法（［工程Ｃ’１−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｃ’−５）を合成する工程である。
［工程Ｅ１−２］
本工程は、原料として化合物（ｃ’−１）を用い、前記製造方法（［工程Ｃ’１−３］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｃ’−６）を合成する工程である。
［工程Ｅ１−３］
本工程は、原料として化合物（ｃ’−２）を用い、前記製造方法（［工程Ｃ’１−４］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｃ’−６）を合成する工程である。
［工程Ｅ２−１］
本工程は、化合物（ｃ’−５）のハイドロボレーションにより、化合物（ｅ−３）を得る工程である。
当業者に公知の一般的方法によりオレフィンのハイドロボレーションを行いアルコール化合物を得ることができる。
［工程Ｅ２−２］
本工程は、金属化されたアリール化合物（複素環を含む）（ｃ’−６）とエチレンオキシドを反応させ化合物（ｅ−３）を得る工程である。
当業者に公知の一般的方法により金属化されたアリール化合物（複素環を含む）とエチレンオキシドを反応させアルコール化合物を得ることができる。
［工程Ｅ３−１］
本工程は、化合物（ｅ−３）の水酸基を脱離基に変換し、化合物（１−１０）を得る工程である。
脱離基としては、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件（例えばＲ．Ｋ．Ｃｒｏｓｓｌａｎｄ ａｎｄ Ｋ．Ｌ．Ｓｅｒｖｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５，３１９５（１９７０）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物（ｅ−３）を、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンまたテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム等があげられる。
反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜１２時間である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物（ｅ−３）を、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
［工程Ｅ３−２］
本工程は、化合物（ｅ−３）を酸化反応に付し、化合物（１−９）を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、コーリー−キム酸化（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）、モファット酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、デス−マーチン酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）、ＳＯ３−ｐｙｒｉｄｉｎｅ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
［一般的製造法Ｆ］（化合物（２−１）の合成法）
［一般的製造法Ｆ］は［一般的製造法２’］で使用する化合物（２−１）の製造法である。
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
［式中、Ｒ（９）は前記と同様の意味を有し、Ｒ（１４）はメチル基、エチル基等の低級アルキル基またはベンジル基等のアラルキル基を示す。］
［工程Ｆ−１］
本工程は、化合物（ｆ−１）と１級アミン（ｆ−１０）とを反応させ化合物（２−１）を得る工程である。
本反応は、当業者に公知の反応であり、例えばＴｓｃｈａｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ａｂｒａｍｓｏｎ，Ｌ．；Ｃａｉ，Ｄ．；Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ，Ｕ．−Ｈ．；Ｆｒｅｙ，Ｌ．；Ｋａｒａｄｙ，Ｓ．；Ｓｈｉ，Ｙ．−Ｊ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１４），４３２４−４３３０（１９９５）等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｆ−２］
本工程は、原料として化合物（ｆ−３）を用い、前記製造方法（［工程１−６］）あるいは（［工程１−７］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｆ−４）を合成する工程である。
［工程Ｆ−３］
本工程は、化合物（ｆ−４）を加水分解し、化合物（２−１）を得る工程である。
ケタール化合物の加水分解反応に一般的に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），ｐ．１７５−２２３等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応は酸存在下で行うが、用いられる酸としては、例えば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸等を挙げることができる。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の溶媒、あるいは水と例えばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の混合溶媒を用いることができる。
［工程Ｆ−４］
本工程は、原料として化合物（ｆ−５）を用い、前記製造方法（［工程１−６］）あるいは（［工程１−７］）に記載の方法を用いることにより、化合物（ｆ−６）を合成する工程である。
［工程Ｆ−５］
本工程は、原料として化合物（ｆ−６）を用い、前記製造方法（［工程Ｅ３−２］）に記載の方法を用いることにより、化合物（２−１）を合成する工程である。
［工程Ｆ−６］
本工程は、原料として化合物（ｆ−７）を用い、前記製造方法（［工程１−６］）あるいは（［工程１−７］）に記載の方法を用いることにより、化合物（２−１）を合成する工程である。
［一般的製造法Ｇ］（化合物（３−１）の合成法）
Figure 0003902221
［式中、Ｘ’およびＺは前記と同じ意味を有する。Ｙはニトロ基またはアミノ基を示す。］
化合物（ｇ−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の一般的方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程Ｇ−１］
本工程は、化合物（ｇ−１）とトリメチルシリルアセチレン（ｇ−２）との園頭反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応）により化合物（ｇ−３）を得る工程である。
園頭反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応）は、当業者に公知の合成法であり、例えばＥｒｄｅｌｙｉ，Ｍ．；Ｇｏｇｏｌｌ，Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（１２），４１６５−４１６９（２００１）．，Ｅｚｑｕｅｒｒａ，Ｊ．；Ｐｅｄｒｅｇａｌ，Ｃ．；Ｌａｍａｓ，Ｃ．；Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，Ｊ．；Ｐｅｒｅｚ，Ｍ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ａ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｍ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（１７），５８０４−５８１２（１９９６）．等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｇ−２］
本工程は、化合物（ｇ−３）を還元反応に付し化合物（３−１）を得る工程である。
ニトロ基の還元は、当業者に公知の反応であり、アセチレン存在下の還元反応としては、酸性条件下に鉄、スズまたは亜鉛を用いてニトロ基をアミノ基に還元する方法が好ましい。また、中性条件下で行える塩化アンモニウムを用いた鉄による還元も挙げることができる。例えばＩｚｕｍｉ，Ｔ．；Ｙｏｋｏｔａ，Ｔ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２９（５），１０８５−１０９０（１９９２）．，Ｈａｒｔｍａｎ，Ｗ．Ｗ．；Ｄｉｃｋｅｙ，Ｊ．Ｂ．；Ｓｔａｍｐｆｌｉ，Ｊ．Ｇ．；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，ＩＩ，１７５（１９４３）．等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。（但し、Ｙ＝アミノ基の場合は、この工程は行う必要はない。）
［化合物（ｇ−１）の調製について］
Figure 0003902221
［式中、Ｚは前記と同じ意味を有する。］
前記載のように、化合物（ｇ−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。具体的には、例えば４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸からは当業者に公知の一般的方法により、種々のエステル化合物、アミド化合物の（ｇ−１）を合成できる。
［一般的製造法Ｈ］（化合物（１−９）の合成方法）
本工程は、化合物（１−９）の合成方法であり、一般的製造方法Ｅとは異なる製法である。
Figure 0003902221
［式中、Ａ環、Ｒ（１）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、Ｒ’（４）、Ｒ’（５）およびＲ’（６）は、前記と同じ意味を有し、Ｒ（１４）は、例えば水素原子、メチル基、エチル基等の低級アルキル基またはベンジル基等の低級アラルキル基を示し、Ｘ（１）は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示し、Ｐ（２）は、例えばアシル基、ベンゾイル基等のアルコール性水酸基の保護基を示し、Ｐ（３）は、例えばメトキシメチル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基等のフェノール性水酸基の保護基を示す。］
［工程Ｈ−１］
化合物（ｈ−１）は市販品をそのまま用いることができ、あるいは市販品から当業者に公知の方法、例えば（Ｊ．Ｖｅｌｋｏｖ；Ｚ．Ｍｉｎｃｈｅｖａ；Ｊ．Ｂａｒｙ；Ｇ．Ｂｏｉｒｅａｕ；Ｃ．Ｆｕｊｉｅｒ；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７（３），３７５−３７８（１９９７）等の方法により製造することもできる。
本工程は、化合物（ｈ−１）を還元反応に付した後、アルコール性水酸基を保護した後、フェノール性水酸基の保護基を脱保護し、化合物（ｈ−２）を得る工程である。
エステル基の還元反応は、例えば第４版実験化学講座２６（１５９ページ〜２６６ページ）等に記載されたの還元反応として一般に用いられている条件またはその条件に準じて反応を行うことができる。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、塩化メチレン等があげられる。
還元剤は、化合物（ｈ−１）に対して、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量使用する。
アルコール性水酸基の保護基の導入は一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｎＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ“，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本反応は、例えばアルコール性水酸基をベンゾイル基で保護する場合には、例えば塩化ベンゾイルを、トリエチルアミン等の塩基存在下、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒中反応させることにより目的物を得ることができる。塩化ベンゾイルは、化合物アルコール体に対して１当量〜大過剰を用いることができる。トリエチルアミンは、化合物アルコール体に対して１当量〜大過剰を用いることができる。本反応に、例えばＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を共存させると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜４時間である。反応温度は０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜室温である。
フェノール性水酸基の保護基の脱保護は一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｎＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本反応は、例えばフェノール性水酸基が、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基等で保護されている際は、例えばトルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランの混合溶媒中、塩酸を反応させることで、目的物（ｈ−２）を得ることができる。使用する塩酸の量は、出発物質に対し１当量〜大過剰用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは１〜４時間である。反応温度は０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜室温である。
［工程Ｈ−２］
本工程は、フェノール性化合物に、３，３−ジメチルアクリロイル酸または３，３−ジメチルアクリロイルクロリド等の３，３−ジメチルアクリロイル酸誘導体を反応させることにより、化合物（ｈ−４）を得る工程である。
例えばＴ．Ｔｉｍａｒら、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ”，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，３７，１３８９（２０００），Ｊ．Ｃ．Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉら“Ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｏｕｎｄｓ” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０（２０），２７９１−２７９４，１９９２，Ｊ．Ｃ．Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３８（９），２０９９，１９９４等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。その他にも、化合物（ｈ−２）と３，３−ジメチルアクリロイル酸とをメシル酸存在下反応させることにより化合物（ｈ−４）を得ることができる。３，３−ジメチルアクリロイル酸は、化合物（ｈ−２）に対して１当量〜大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは１〜４時間である。
反応温度は室温〜１００℃であり、好ましくは４０〜６０℃である。
［工程Ｈ−３］
本工程は、化合物（ｈ−４）のアルコール性水酸基の脱保護を行った後、得られたアルコール化合物の酸化により化合物（１−９）を得る工程である。
アルコール性水酸基の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｎＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ“，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば化合物（ｈ−４）において、ベンゾエートエステル基等で保護されたアルコール性水酸基は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒中、２Ｎ−ＮａＯＨ等を反応させることにより目的物を得ることができる。２Ｎ−ＮａＯＨは、化合物（ｈ−４）に対して１当量〜大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは１〜５時間である。
反応温度は０℃〜１００℃であり、好ましくは室温〜５０℃である。
次反応は、上記反応で得られた、アルコール性水酸基を有する化合物を酸化反応に付し、化合物（１−９）を得る工程である。
当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、コーリー−キム酸化（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）、モファット酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、デス−マーチン酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）、ＳＯ３−ｐｙｒｉｄｉｎｅ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、水またはそれらの混合溶媒等があげられる。
酸化剤は、アルコール体に対して、触媒量〜大過剰を用いる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−５℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、３〜１０時間であり、好ましくは３〜５時間である。
例えば、ＴＥＭＰＯ酸化の場合は、実験化学講座２３ 有機合成Ｖ 酸化反応、丸善株式会社（ｐ３６９−４０３）記載の方法に準じて行うことができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、水またはそれらの混合溶媒等があげられる。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ−臭化ナトリウム存在下、酸化剤、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液中の次亜塩素酸ナトリウム等を、アルコール体に対して、触媒量〜大過剰を用いる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−２０℃〜室温であり、好ましくは−５℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、３〜１０時間であり、好ましくは３〜５時間である。
例えば、スワン酸化の場合は、実験化学講座２３ 有機合成Ｖ 酸化反応 丸善株式会社（ｐ２９８−３４６）記載の方法に準じて行うことができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルまたはそれらの混合溶媒等があげられる。
酸化剤としては、ジメチルスルホキシドの活性化剤として、例えば塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、シキロヘキシルイミドまたは五酸化ニリン等を、アルコール体に対して、２倍モル量〜大過剰を用いる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を、アルコール体に対して、２倍モル量〜大過剰を用いる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７０℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、３〜１０時間であり、好ましくは３〜５時間である。
なお、アルデヒド化合物（１−９）は、Ｄ．Ｐ．Ｋｊｅｌｌら、“Ａ Ｎｏｂｅｌ，Ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｆｒｏｍ Ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ Ａｄｄｕｃｔｓ”Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．６４，５７２２−５７２４（１９９９）記載の方法に従い、亜硫酸水素ナトリウム付加物に変換することにより簡便に精製することができ、また容易にアルデヒドを再生することができる。アルデヒド体（１−９）を、例えばエタノール、酢酸エチル、メタノール等の有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、例えば亜硫酸水素ナトリウム水溶液を反応させることにより亜硫酸水素ナトリウム付加物を得ることができる。使用する亜硫酸水素ナトリウムは、化合物（１−９）に対して１当量〜大過剰用いる。反応温度は特に限定されないが、通常、１０℃〜４０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１〜４８時間であり、好ましくは１２〜２４時間である。
この様にして得られた亜硫酸水素ナトリウム付加物は、例えばエタノール、酢酸エチル、メタノール等の有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基で処理することによりアルデヒド体（１−９）を得ることができる。使用する塩基は、亜硫酸水素ナトリウム付加物に対して１当量〜大過剰用いる。反応温度は特に限定されないが、通常、１０℃〜４０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１〜２４時間であり、好ましくは１〜２時間である。
なお、化合物（１−９）は、精製または精製することなく。式（Ｉ）の化合物を製造するために、使用することができる。
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すため、以下の試験を行った。
なお、以下に示す試験例、参考例は例示的なものであって、本発明にかかる下部尿路症状治療・予防剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す試験例または参考例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
試験例１［セロトニン１Ａ受容体に対する親和性試験］
（１）被験物質の５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性は、５−ＨＴ１Ａ受容体に選択的に結合する［３Ｈ］−４−（２’−Ｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ−１−［２’−（Ｎ−２”−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−ｐ−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ］ ｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ（ＭＰＰＦ）のブタ海馬膜画分への結合に対する被験物質の阻害実験により求めた。Ｇタンパク結合受容体である５−ＨＴ１Ａ受容体は、ＭｇＣｌ２添加によりＧタンパク結合状態に、また、ｇｕａｎｙｌｙｌｉｍｉｄｏｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｇｐｐ（ＮＨ）ｐ）添加によりＧタンパク非結合状態となる。一般に、Ｇタンパク受容体作動薬はその内活性の強さに応じてＧタンパク結合状態の受容体に対しより強い親和性を示すことが知られているので、Ｇタンパク非結合状態の受容体に対する親和性とＧタンパク結合状態の受容体に対する親和性をそれぞれ求め比較することにより被験物質の内活性の強さを推定した。
理論的には低親和性状態の受容体に対する親和性（ＩＣ５０値）を高親和性状態の親和性（ＩＣ５０値）で除した値（Ｌ／Ｈ）が１以下であれば内活性はゼロであり、この値が大きくなるに従い内活性が強くなる。実際には、Ｌ／Ｈが１以下の被験物質は内活性を有さず、２以上の被験物質は内活性を有するものと判断した。
ブタ海馬を氷冷した５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．４；以下緩衝液Ａという）中でホモジナイズした。懸濁液を４０，０００×ｇで１５分間遠心した。得られた沈渣を緩衝液Ａに懸濁し、４０，０００×ｇで１５分間遠心した。同様の操作をさらに２−３回繰り返した。最終的に得られた沈渣はブタ海馬湿重量のおよそ１０倍量の緩衝液Ａで懸濁して膜画分とし、用時まで−８０℃で保存した。
インキュベーション用の混和物（０．５ｍＬ）は、適当量の膜画分、所望の濃度の被験物質、ＭｇＣｌ２（最終濃度：１０ｍＭ）またはＧｐｐ（ＮＨ）ｐ（最終濃度：１ｍＭ）、［３Ｈ］ＭＰＰＦ（最終濃度：０．５ｎＭ）、ジメチルスルホキシド（最終濃度：１％（ｖ／ｖ））および５０ｍＭ トリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を含有した。膜画分の添加により反応を開始し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物は Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いてガラスフィルターを通して吸引濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液Ａで洗浄したのち、液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した。非特異結合は１０μＭのＷＡＹ−１００，６３５存在下で検出される結合とした。親和性のデータは阻害曲線から求めたＩＣ５０値で下記の表１に示す。
（２）結果：本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた受容体結合作用を示した。なお、ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＡはＷＯ９８／４３９５６実施例３３７の化合物を示す。
Figure 0003902221
Figure 0003902221
Figure 0003902221
試験例２［マウスにおけるセロトニン１Ａ受容体作動薬誘発体温低下作用に対する拮抗作用］
（１）ＣＤ−１（ＩＣＲ）系雄性マウス（２５−４５ｇ）の直腸にプローブを約２ｃｍ刺入することにより体温を測定した。セロトニン１Ａ受容体作動薬（８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン）０．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与することにより体温が低下する。セロトニン１Ａ拮抗薬はこの作用を阻害することから、これを指標として被験物質のセロトニン１Ａ受容体に対する拮抗作用を評価し、試験結果を下記表３に示す。被験物質はセロトニン１Ａ作動薬の投与１５分前に投与した。なお、セロトニン１Ａ部分作動薬は、その作動性の程度に応じて単独投与後に体温を低下させる。また、８−ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン誘発体温低下に対する拮抗作用は弱い。
（２）結果：本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた薬理作用を示した。
Figure 0003902221
試験例３［ラットにおける脳上丘破壊排尿反射亢進作用に対する抑制作用］
（１）本試験には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌性ラット（２００−３５０ｇ）を使用した。麻酔下でラットの腹部を正中切開した後、膀胱頂部に小径の穴を開け、膀胱内圧測定用のカテーテルを留置した。一側の大腿静脈に被験物質投与用のカテーテルを留置し、膀胱のカテーテルとともに皮下を通してラットの後頭部で固定した。１日経過後、シストメトグラムによりラットの排尿反射を測定した。その後、ラットを麻酔下で脳定位固定装置に固定し、頭皮を正中切開した後、脳図譜の座標に従い、上丘上部の頭蓋にデンタルドリルで穴を開けた。その穴を通じてｌｅｇｉｏｎ ｇｅｎｅｒａｔｏｒの微小電極（直径；０．７ｍｍ，長さ；１．５ｍｍ）を上丘部まで刺入した後、電流を通電（６５℃、４分間）することで脳組織を損傷させた。手術終了の後、麻酔からラットが覚醒した時点で、再度、シストメトグラムを行い排尿反射の亢進状態を確認した。被験物質を大腿静脈のカテーテルから投与し、被験物質の排尿反射に対する作用を評価した。また、各被験物質の効果の比較は最大反応（Ｅｍａｘ）を用いて行った。その結果を表４に示す。
（２）結果：本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた薬理作用を示した。
Figure 0003902221
試験例４［ラットにおける８−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘導記憶障害に対する抑制作用］
（１）本試験では、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（１３０−２００ｇ）を個別ケージで飼育し実験に用いた。食欲増進のため、絶食により体重を８０％程度に低下させ、その後も制限給餌により体重増加を抑制した。迷路課題には高架式８方向放射状迷路（中央プラットフォーム対角線長３４ｃｍ、アーム長６０ｃｍ、アーム幅１２ｃｍ）を使用した。アーム上の餌の位置を記憶させるために、あらかじめ決められた４つのアームの先端に餌を置いた迷路のプラットフォームにラットを放し、その後、一定の時間または全ての餌をとるまでラットを迷路上に放置した。この訓練を一日１〜３回行い、十分な学習を行ったラットを用いて以下の実験を行った。溶媒又は被験物質を皮下投与し、２０分後に８−ＯＨ−ＤＰＡＴを０．５ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。さらに２０分後に訓練と同様の迷路課題を行った。最初から餌の置いていないアームに入ることを参照記憶エラー、餌が置いてあったアームに再度入ることを作業記憶エラーとして記録した。また、４つの餌を全て取る時間を記録した。一定時間内に４つの餌を取り終わらなかった場合はそこで終了とし、その時間を経過時間とした。（参考文献；Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏ Ｈｉｒａｇａ、“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ｕｐｏｎ ｄｅｌａｙｅｄ ｒａｄｉａｌ−ａｒｍ ｍａｚｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｆｏｌｉａ ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ｊａｐｏｎ． ９７， ３５１−３５９ （１９９１））。結果を表４に示す。
（２）結果：本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた薬理作用を示した。
Figure 0003902221
試験例５［マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価］
（１）マウス明暗箱試験はＢｅｌｚｕｎｇ Ｃ．，Ｍｉｓｓｌｉｎ Ｒ．，ａｎｄ Ｖｏｇｅｌ Ｅ．（参考文献；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔ ＲＯ１６−６０２８ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，３８８−３９１，１９８９）らの方法を改変して行った。この試験に用いる試験装置は、フタ付き黒色のアクリル箱（暗箱；１５ｘ１０ｘ２０ｃｍ）と上面開放の白色のアクリル箱（明箱；１５ｘ２０ｘ２０ｃｍ）を黒色のアクリルのトンネル（１０ｘ７ｘ４．５ｃｍ）で連結し、マウスが暗箱と明箱を自由に往来することが可能な明暗箱を用いた。但しこの試験装置において、行動観察のために明箱の前面（２０ｘ２０ｃｍ）および背面（２０ｘ２０ｃｍ）には透明なアクリルを用いた。明箱床面の照度が１５０Ｌｕｘになるように照明を設定した後、雄性Ｃ５７ＢＬマウス（２０−３５ｇ）を暗箱に導入して試験を開始した。この試験において、被検物質は試験開始の３０分前に試験動物へ皮下投与した。
試験開始から５分間のマウスの行動を観察した。マウスの四肢が明箱の床上にある状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、抗不安作用の指標とした。結果を表５に示す。
（２）結果：本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた薬理作用を示した。
Figure 0003902221
以上の結果より、新規化合物である本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬として優れた作用・効果を発揮する新規な下部尿路症状、学習・記憶障害または不安障害の治療剤もしくは予防剤として有用である。すなわち、本発明にかかる下部尿路症状治療剤または予防剤は、選択的に５−ＨＴ１Ａ受容体に親和性を有し、且つ中枢神経系における該受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬であり、特に頻尿、尿意切迫感、尿失禁等を含む蓄尿症状、学習・記憶障害または不安障害の治療もしくは予防において優れた効果を発揮することができる。
なお、「塩」とは、薬理学的に許容される塩を示し、下部尿路症状治療・予防剤に含有される一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等があげられる。
本発明にかかる下部尿路症状治療剤または予防剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
以下に、参考例および実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる下部尿路症状治療剤または予防剤は、選択的に５−ＨＴ１Ａ受容体に親和性を有し、且つ中枢神経系における該受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬であり、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
製造例１
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）メチル１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの合成
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ３７， Ｎｏ． ３４， ｐｐ． ６０４５−６０４８）に準じて合成されるメチル ３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾエート４４．３ｇ、ベンジル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート６４．９ｇを酢酸４８５ｍｌに溶解し室温にて攪拌した。約２０分後、反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド５８．９ｇを加えた。更に２時間反応液を攪拌したのち、水４８５ｍｌを加え、１００−１１５℃へ反応液を加熱した。約３時間後、反応液を冷却し、反応液を減圧下濃縮した後、水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合溶媒に懸濁し、ろ取することで標記化合物６４．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０−４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝０．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝０．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）．
（２）１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシリックアシッドの合成
メチル１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート９０．０ｇをメタノール７６０ｍｌ及びテトラヒドロフラン２００ｍｌの混液に溶解させた後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９２ｍｌを加え、反応液を６０−７０℃に加熱した。反応終了後、反応液を冷却し、塩化アンモニウム６５．０ｇを加え、減圧下濃縮した。残渣に５％ＫＨＳＯ４水溶液を加え、ｐＨ５−６に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合溶媒から固化させ、ろ取することで標記化合物７５．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８０−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）．
（３）ベンジル ４−（６−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシリックアシッド７５．０ｇをテトラヒドロフラン６２０ｍｌに溶解し、１，１´−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール３８．６ｇを加えた。室温で反応液を１．５時間攪拌した後、２８％アンモニウム水１３４ｍｌを加えた。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。分離した有機層にテトラヒドロフランを加え、一部固化した標記化合物を溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、固化した標記化合物をろ取した。ろ取した標記化合物をテトラヒドロフランに懸濁し加熱した後、ろ取した。更にこの標題化合物をテトラヒドロフラン−メタノール混合溶媒に懸濁し加熱した後、ろ取した。生じたろ液をまとめて濃縮し、同様にして標記化合物を得た。合計６４．８ｇの標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．９３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．０４−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２６−４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝０．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）．
（４）１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
ベンジル ４−（６−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４３ｇをメタノール４００ｍｌ及びテトラヒドロフラン６００ｍｌの混液に懸濁させ、１０％パラジウム−炭素３．３ｇを加えた。この懸濁液を水素で置換した後、室温で攪拌した。反応終了後、反応液から１０％パラジウム−炭素をろ過し、反応液を減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加えたのち再度減圧下濃縮した。生じた残渣にテトラヒドロフランを加え攪拌し、標記化合物を固化させ、ここにテトラヒドロフラン及びエーテルを加え氷冷した。固化した標記化合物をろ取した。ろ液を濃縮し、同様にして標記化合物を得た。合計２５．２ｇの標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８８−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｔｔ，Ｊ＝４．０， １２．０Ｈｚ １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）．
製造例２
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）Ｎ−メチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシリックアシド２．００ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１，１´−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール１．０３ｇを加えた。室温で１．５時間攪拌した後、４０％メチルアミン水溶液４．１１ｍｌを加えた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 １．７７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３０−４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）．
（２）Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Ｎ−メチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１．７７ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、その溶液に１０％パラジウム−炭素２００ｍｇを加えた。この反応系を水素で置換した後、室温で攪拌した。反応終了後、反応液から１０％パラジウム−炭素をろ過し、反応液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、更に酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びメタノールの混液から固化させ、標記化合物 ９７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８６−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ＝２．４， １２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｔｔ，Ｊ＝４．０， １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝０．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）．
製造例３
３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミドの合成
Figure 0003902221
（１）３−ニトロ−４−メチルベンズアミドの合成
３−ニトロ−４−メチルベンゾイックアシド２０．０ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解させた後、１，１’−カルボニルジイミダゾール２１．５ｇとジメチルホルムアミド０．１ｍｌを加えた。混合物を４５分撹拌した後、混合物に２８％アンモニア水２０ｍｌを加えて室温で２４時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル６００ｍｌと水２００ｍｌに分配した。有機層を分離し、２Ｎ塩酸２００ｍｌ、水１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物１９．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミドの合成
３−ニトロ−４−メチルベンズアミド１９．５ｇとジメチルホルムアミドジメチルアセタール３０ｇをジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解し、１４０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣にメタノール３６０ｍｌとクロロトリメチルシラン２５ｇを加え、得られた溶液を１６時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後、減圧下濃縮し、水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物はシリカゲル層１００ｇを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のメタノール１５０ｍｌ溶液に１０％パラジウムカーボン０．９ｇを加え、水素雰囲気下、激しく撹拌した。反応終了後、触媒を濾去、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物１１．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ２．９０ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ４．１６−４．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．５２−５．６７ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．９３−６．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１
１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）２’−アリルオキシ−４’−メトキシアセトフェノン
室温下で２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン５．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ４０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム ４．１６ｇ及び アリルブロミド ２．８０ｍｌを反応液に順次加えた。原料の消失を確認した後、反応液に、水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ５．６０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．６１ （ｓ， ３Ｈ），３．８４ （ｓ， ３Ｈ），４．６０−４．６５ （ｍ， ２Ｈ），５．３０−５．３７ （ｍ， １Ｈ），５．４１−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１−６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）３’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン及び５’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン
２’−アリルオキシ−４’−メトキシアセトフェノン５．６０ｇをＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１０ｍｌに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。約６時間後、反応溶液を放冷し、反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を５Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン３．３７ｇと５’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン１．０７ｇを得た。
３’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．５０ （ｍ，２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９０−５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５−６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， １２．８（ｓ， １Ｈ）．
５’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０１−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０−６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， １２．７（ｓ， １Ｈ）．
（３） ７−アリル−６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
３’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン３．３７ｇをエタノール５５ｍｌに溶解し、反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩２．６１ｇ、酢酸ナトリウム３．２１ｇ及び水１３ｍｌを順次加えた。反応液を約３．５時間加熱還流した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．３０ｇ及び酢酸ナトリウム１．６ｇを水６ｍｌに溶解し反応液に加え更に加熱還流を行った。原料の消失を確認した後、水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し粗オキシム体３．４８ｇを得た。得られたオキシム体とトリフェニルホスフィン ６．９５ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌに溶解し氷冷した後、ＴＨＦ７５ｍｌに溶解したジイソプロピルアゾジカルボキシレート５．２２ｍｌをこれに滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温し、約１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）： ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．６８ （ｍ，２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９７−５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９２−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（４）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
ＡＤ−ｍｉｘ−α（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、以下同じ）１．００ｇをｔ−ブタノール５ｍｌ及び水５ｍｌに溶解した後，ｔ−ブタノール２ｍｌに溶解した７−アリル−６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール１８０ｍｇを加え、反応液を室温で攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に亜硫酸ナトリウム１．２０ｇを加え、反応液を約３時間攪拌した。反応液に、水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、粗ジオール体１７６ｍｇを得た。得られたジオール体１７６ｍｇをテトラヒドロフラン９ｍｌ及び水３ｍｌに溶解した後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム２６１ｍｇを加え、激しく攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し，粗アルデヒド体１２１ｍｇを得た。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１２２ｍｇを含むジクロルメタン４ｍｌにジクロルメタン２ｍｌに溶解させた上記のアルデヒド体１２１ｍｇ及び酢酸５７μｌを順次加え、反応液を５分間攪拌した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１５９ｍｇを加え室温で反応液を８時間攪拌した。反応液に５Ｎ ＮａＯＨ、飽和食塩水及びクロロホルムを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物１００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）： ２．０６−２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２
１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
５’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノンを原料として、実施例１（３）−（４）に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０８−２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）２−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
５−メトキシ−２−ニトロフェノール１．８８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム１．５３ｇ及びアリルブロミド１．０３ｍｌを順次加えた。原料の消失を確認した後、反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２．０９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６２−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０−５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．００−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８−６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）２−アリルオキシ−４−メトキシアニリン
２−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン２．０９ｇをエタノール２０ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌ及び水４ｍｌに溶解した後、反応液に塩化アンモニウム４．２７ｇ及び鉄２．２３ｇを加え８０℃で反応液を４時間加熱攪拌した。反応液に塩化アンモニウム２ｇ、鉄１ｇ及び５Ｎ ＨＣｌ０．２５ｍｌを加え更に反応液を約２時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、セライトろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．０９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）．
（３）２’−アリルオキシ−４’−メトキシアセトアニリド
２−アリルオキシ−４−メトキシアニリン１．０９ｇを含むピリジン２ｍｌに、４−（ジメチルアミノ）ピリジン３ｍｇ及び無水酢酸１ｍｌを順次加え、反応液を室温で攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に５Ｎ ＨＣｌ及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル−ヘキサンから固化させ標記化合物１．０４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４−４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０−５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５−６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｂｒｄ−ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）．
（４）７−アリル−６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール
２’−アリルオキシ−４’−メトキシアセトアニリド１．０４ｇを１−メチル−２−ピロリドン２０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、反応液を１９０℃で加熱攪拌した。８時間後、反応液を放冷し、反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し得た生成物（１．０１ｇ）を精製することなく、酢酸２０ｍｌに溶解し、１３５℃で加熱攪拌した。反応終了後、反応液を放冷した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に５ＮＮａＯＨ及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ３７１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．６０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９５−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（５）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例１（４）に準じて，実施例３（４）の７−アリル−６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾールから標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０６−２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝０．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）４’−メトキシ−２’−（３−メチル−２−ブテニル）オキシアセトフェノン
２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン２５ｇを含むアセトン３００ｍｌに炭酸カリウム２０．７ｇ及び１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン２３．２ｍｌを順次加え、反応液を加熱還流した。約６時間後、反応液に炭酸カリウム４．１４ｇ及び１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン４．６３ｍｌを追加し、加熱還流した。約３４時間後、反応液を放冷した後、セライトにてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物を得た。上記条件に準じて更に２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン（２５ｇ×２回）を用いて反応を行い合計９８．７ｇの標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７６ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７−５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）２’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−５’−（３−メチル−２−ブテニル）アセトフェノン
４’−メトキシ−２’−（３−メチル−２−ブテニル）オキシアセトフェノン４９．２ｇをＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１００ｍｌに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。３時間後、反応液を放冷し、反応液に５Ｎ塩酸（３００ｍｌ）及びｔ−ブチルメチルエーテル（１０００ｍｌ）を加え有機層を分配した。得られた有機層を５Ｎ塩酸（３００ｍｌ×２）及び飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物を得た。上記条件に準じて更に４’−メトキシ−２’−（３−メチル−２−ブテニル）オキシアセトフェノン（４９．０ｇ）を用いて反応を行い合計７４．１ｇの標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７１ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ＝０．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２１−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．７ （ｓ， １Ｈ）．
（３）６−メトキシ−２−メチル−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾオキサゾール
２’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−５’−（３−メチル−２−ブテニル）アセトフェノン７４．１ｇをエタノール９００ｍｌに溶解し，そこへ水３１５ｍｌに溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩５６．４ｇ及び酢酸ナトリウム６９．２ｇを加え、反応液を４時間加熱還流した。反応液を放冷し減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水（５００ｍｌ）及びｔ−ブチルメチルエーテル（１０００ｍｌ）を加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ×４）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し粗オキシム体７７．４ｇを得た。得られたオキシム体７７．４ｇをアセトニトリル２２５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド７５ｍｌの混合溶媒に溶解した。この溶液に氷冷下、オキシ塩化リン３１．６ｍｌを約１５分で滴下した。滴下終了後更に５分間氷冷下攪拌した後、反応溶液を室温まで昇温した。室温で約５０分攪拌した後、反応溶液を攪拌されたｔ−ブチルメチルエーテル１５００ｍｌと酢酸ナトリウム５６ｇを溶解した氷水１５００ｍｌの混合溶液中へ滴下した。得られた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２０ｍｌと飽和食塩水２５０ｍｌの混液で２回洗浄し、飽和食塩水（５００ｍｌ×４回）で更に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物５６．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２８−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）．
（４）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例１（４）に準じて、上記の６−メトキシ−２−メチル−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾオキサゾール（４バッチで合計４４．７ｇを用いた）から標記化合物３７．２ｇを得た。（但し、ジオール化の際、１等量のメタンスルフォンアミドを添加した。）
上記の標記化合物３７．２ｇをメタノール３６０ｍｌから再結晶を行い、３４．１ｇの標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．００−２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝０．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５
１−｛１−［２−（２−エチル−６−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノン
２’，４’−ジヒドロキシプロピオフェノン６．００ｇをアセトン７０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム７．０９ｇ及びヨウ化メチル３．０３ｍｌを反応液に順次加えたのち、反応液を加熱還流した。約３時間後、反応液を放冷し、ろ過した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を、２Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから固化させ標記化合物５．６４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４０−６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， １２．８ （ｓ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（２−エチル−６−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例５（１）の２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノンを原料として，実施例４（１）−（４）に準じて合成した。（但し、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりにアリルブロミドを用い，次いで行われるクライゼン転位により得られた２種の異性体（３’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノン及び５’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノン）より実施例５，次項の実施例６へ各々誘導した。）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７−２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）．
実施例６
１−｛１−［２−（２−エチル−６−メトキシベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
前述の５’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノンを原料として実施例４（３）−（４）の合成法に準じて合成した。（実施例５の合成法の項参照）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）： １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７−２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ，１Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）．
実施例７
１−｛１−［２−（５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）５−アリルオキシ−２−メチルベンゾオキサゾール
５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾオキサゾール２．５８ｇ（文献Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，６８−６９）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ及びアセトニトリル１５ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム２．３９ｇ及びアリルブロミド１．６１ｍｌを順次加えた。約６時間後、反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物２．７８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５３−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝０．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）４−アリル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾオキサゾール
５−アリルオキシ−２−メチルベンゾオキサゾール２．７８ｇを窒素雰囲気下、１８５−１９０℃で加熱攪拌した。約５時間後、反応液を放冷し、アセトニトリルを加えて固化させ、標記化合物１．４４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２−３．７９（ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４−５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０１−６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（３）４−アリル−５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール
４−アリル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾオキサゾール１．４４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ及びアセトニトリル５ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム１．０５ｇ，ヨウ化メチル０．５５ｍｌを順次加えた。約１６時間後、水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）： ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９６−５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２−６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（４）１−｛１−［２−（５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例１（４）に準じて，上記の４−アリル−５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾールから標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０５−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）．
実施例８
１−｛１−［２−（５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）２−アミノ−４−メトキシフェノール
４−メトキシ−２−ニトロフェノール１０ｇをメタノール１２０ｍｌ及び酢酸エチル８０ｍｌに溶解した後、反応液に１０％ パラジウムカーボン８００ｍｇを加え水素雰囲気下で還元を行った。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下濃縮し、生成した固体をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁させ、ろ取し、標記化合物７．７７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．７２ （ｂｒｓ， ５Ｈ）， ４．３３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．１２−６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５８−６．７０ （ｍ， １Ｈ）．
（２）２−アセトアミド−４−メトキシフェニル アセテート
２−アミノ−４−メトキシフェノール２．５０ｇ及びトリエチルアミン１２．５ｍｌをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷後、塩化アセチル３．８４ｍｌを滴下し、その後、室温で反応液を攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル−酢酸エチルから固化させ、標記化合物２．３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）．
（３）２−アセトアミド−５−ブロモ−４−メトキシフェニル アセテート
２−アセトアミド−４−メトキシフェニル アセテート２．３０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷した後、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解したＮ−ブロモスクシンイミド１．８３ｇを加えた。反応液を室温まで昇温し、１２時間攪拌した後、飽和食塩水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物２．７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）．
（４）６−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール
２−アセトアミド−５−ブロモ−４−メトキシフェニル アセテート２．７０ｇをメタノール６０ｍｌ及びテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム６．１８ｇを加え、反応液を室温で攪拌した。反応終了後、反応液を５Ｎ塩酸でｐＨ２−３に調整し、反応液に酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、粗４’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−５’−メトキシアセトアニリド２．１４ｇを得た。この粗４’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−５’−メトキシアセトアニリド２．１４ｇを酢酸４０ｍｌに溶解し、反応液を１４０℃で加熱下攪拌した。約２０時間後、反応液を放冷し、反応溶液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をメタノール−ｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁させ、ろ取し、標記化合物７８７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）．
（５）６−アリル−５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール
６−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール４００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、反応液にアリルトリブチルスズ７６９μｌ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５７ｍｇを順次加え、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。約１４時間後、反応溶液を放冷し、セライトろ過した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２０２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０２−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４−６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）．
（６）１−｛１−［２−（５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例１（４）に準じて，上記の６−アリル−５−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾールから標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０６−２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）．
実施例９
１−｛１−［２−（８−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）メチル ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾエート
実施例４（１）−（２）に準じて，メチル ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエートから標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２０−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝０．８Ｈｚ， １Ｈ）， １０．９ （ｓ， １Ｈ）．
（２）８−メトキシ−７−（３−メチル−２−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
メチル ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾエート２．００ｇ、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノエタノール１．２９ｇ、トリフェニルホスフィン２．３１ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し氷冷した。同温度で、反応液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．７３ｍｌを加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、メチル ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−４−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾエート１．５４ｇを得た。これをメタノール１５ｍｌに溶解し氷冷した後、反応液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液１０ｍｌを加えた。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、これに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ１１程度に調整した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後，減圧下濃縮した。得られた残渣１．０６ｇをトルエン２０ｍｌに溶解し加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物６０１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）．
（３）８−メトキシ−４−メチル−７−（３−メチル−２−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
８−メトキシ−７−（３−メチル−２−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン６０１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、反応液に水素化ナトリウム１２０ｍｇを加えた。１０分後に反応液にヨウ化メチル２１５μｌを加え、室温で反応液を攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物５１３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）．
（４）１−｛１−［２−（８−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例４（４）に準じて、８−メトキシ−４−メチル−７−（３−メチル−２−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンから標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０６−２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６０−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２−４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ＝０．４Ｈｚ， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝０．４Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１０
１−｛１−［２−（８−メトキシ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
実施例９に準じて，Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドから標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０３−２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ＝４．８０Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０−４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
実施例１１
１−｛１−［２−（５，７−ジメトキシ−１−メトキシイミノインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
４−ブロモ−５，７−ジメトキシインダン−１−オン Ｏ−メチルオキシム
５，７−ジメトキシインダン−１−オン８４５ｍｇをジクロルメタン４０ｍｌに溶解し、反応液にＮ−ブロモスクシンイミド８２２ｍｇを加えた。反応終了後、反応液にクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をアセトンに懸濁させ、ろ取し、４−ブロモ−５，７−ジメトキシインダン−１−オン１．０３ｇを得た。これをメタノール３０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びクロロホルム２０ｍｌの混液に懸濁し、反応液にメトキシルアミン・塩酸塩９５２ｍｇ及び酢酸ナトリウム９３５ｍｇを加え、反応液を室温で攪拌した。約４時間後、反応液にメトキシルアミン・塩酸塩９５２ｍｇ及び酢酸ナトリウム９３５ｍｇを追加した。反応終了後、反応液を濃縮し、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁させ、ろ取し、標記化合物８９６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．９０−３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３８ （ｓ，１Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（５，７−ジメトキシ−１−メトキシイミノインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例８（５）−（６）に準じて、４−ブロモ−５，７−ジメトキシインダン−１−オン Ｏ−メチルオキシムから標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．２１−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．１６−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
実施例１２
１−｛１−［２−（８−メトキシ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）メチル ２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−４−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾエート
メチル ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾエート３．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム２．１６ｇ及びエチル ４−ブロモブチレート２．２３ｍｌを加え、反応液を８０℃で加熱攪拌した。反応途中で、炭酸カリウム８２９ｍｇ及びエチル ４−ブロモブチレート０．８６ｍｌを追加した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物２．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）．
（２）８−メトキシ−７−（３−メチル−２−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン
リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド１８．６ｍｍｏｌ含むテトラヒドロフラン溶液８０ｍｌを−７５℃に冷却した。メチル ２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−４−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾエート３．２３ｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、上記の溶液に滴下した。滴下終了後、反応液を０℃まで昇温した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル ８−メトキシ−７−（３−メチル−２−ブテニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボキシレート９６９ｍｇを得た。このうち７５１ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、７０℃加熱攪拌下で反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを３回に分け加えた。約２時間後、反応液のテトラヒドロフランを減圧下濃縮し、エタノール１０ｍｌを加えた。このエタノール溶液に５Ｎ塩酸５ｍｌを加え、再度加熱還流した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物４２２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６９ （ｄ， Ｊ＝０．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）．
（３）１−｛１−［２−（８−メトキシ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例４（４）に準じて、８−メトキシ−７−（３−メチル−２−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン
から標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．７４−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
実施例１３
１−｛１−［２−（８−メトキシ−５−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（８−メトキシ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド９７ｍｇをメタノール４ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌ及びクロロホルム２ｍｌの混液に溶解し、反応液にメトキシルアミン・塩酸塩１０５ｍｇ及び酢酸ナトリウム１０３ｍｇを加え、反応液を室温で攪拌した。途中、メトキシルアミン・塩酸塩１ｇ及び酢酸ナトリウム１ｇを追加した。反応終了後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え、有機層を分配し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル−酢酸エチルから固化させ、標記化合物７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．９５−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−２．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
実施例１４
１−｛１−［２−（５−メトキシ−２，２−ジメチル−１−オキソインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダノン
カリウム ｔ−ブトキシド７．７８ｇをｔ−ブタノール６６．３ｍｌ及びトルエン１５０ｍｌに溶解し、反応液にトルエン１７０ｍｌに溶解した５−メトキシインダノン５．００ｇを室温で滴下した。約１０分後にヨウ化メチル４．７９ｍｌを反応液に加えた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトろ過し、乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−メトキシ−２，２−ジメチルインダノン２．０８ｇを得た。これをメタンスルフォン酸９ｍｌに溶解し、反応液にメチオニン２．４５ｇを加え、反応液を１１０℃に加熱した。反応終了後、反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９−６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝０．４， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（５−メトキシ−２，２−ジメチル−１−オキソインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例７（１）−（４）に準じて５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダノンから標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．００−２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３３−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１５
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを用いて，実施例３（５）に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０２−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
実施例１６
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを用いて，実施例４（４）に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
実施例１７
１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
実施例１の１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド６５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、これに６０％ナトリウムヒドリド７．２ｍｇを加えた。反応液を５分間室温で攪拌した後、反応液にヨウ化メチル１１．２μｌを加えた。反応終了後、反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物１７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．２６−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２−４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１８
１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
実施例２の１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを用いて実施例１７に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．２１−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１５−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１９
１−｛１−［２−（２−メトキシ−５−メトキシイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
６−ヒドロキシ−１−テトラロンから実施例７（１）−（４）に準じて合成された５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−テトラロン２００ｍｇをメタノール５ｍｌ及びテトラヒドロフラン３ｍｌの混液に溶解し、反応液にメトキシルアミン・塩酸塩４０１ｍｇ及び酢酸ナトリウム３９４ｍｇを加え反応液を室温で攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、得られた５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン Ｏ−メチルオキシム１８３ｍｇから実施例１（４）に準じて標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．８０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．６５−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５−３．０２ （ｍ，２Ｈ）， ３．１５−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２０
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
窒素雰囲気下、８−アリル−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン１２６ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１）１２ｍｌに溶解し、反応液にＡＤ−ｍｉｘ−β０．７２ｇを加え、反応液を室温にて２４時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム０．７７ｇを加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、８−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン１４５ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
８−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン１４５ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌ及びメタノール４ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム０．２２ｇの水７ｍｌ溶液を加え、室温にて反応液を３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド１２０ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１２０ｍｇ及び（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド１２０ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに溶解し、反応液に酢酸０．０５ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．１５ｇを加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、標記化合物２１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９−８．３７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２２
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）７−アリルオキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン（ＣＡＳ♯：１７７７１−３３−４）９．７４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム１０．５ｇ及び臭化アリル７．３６ｇを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８−６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）８−アリル−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン（ａ）及び６−アリル−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン（ｂ）
窒素雰囲気下、７−アリルオキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン１．９７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン５ｍｌに溶解し、反応液を６時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（ａ）及び（ｂ）の混合物を得、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＭ；アセトニトリル−水）にて精製し、標記化合物（ａ）１．０５ｇ及び（ｂ）９５ｍｇを得た。
異性体（ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３−５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６−６．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
異性体（ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４−５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３−６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）．
（３）８−アリル−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン
８−アリル−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン５６７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム０．５１ｇ及びヨードメタン０．４２ｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物５８２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９２−５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（４）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
８−アリル−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン１５０ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１）１６ｍｌに溶解し、ＡＤ−ｍｉｘ−β０．８５ｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム０．９１ｇを加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、８−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン１７１ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
８−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン１７１ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌ及びメタノール４ｍｌに溶解し、氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム０．２６ｇの水８ｍｌ溶液を反応液に加え、反応液を室温にて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド１６３ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１２０ｍｇ及び（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド１６３ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、反応液に酢酸０．０６ｍｌを加え、反応液を室温にて１５分間攪拌した。その後反応液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１５７ｍｇを加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルにて固化し標記化合物２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９３−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２３
１−｛１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）３−メトキシ−６−ニトロ−４−（２−プロペニル）ベンジルアルコール
３−ヒドロキシ−４−（２−プロペニル）ベンジルアルコール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（２０００），１８７３）８．４０ｇを酢酸７０ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下濃硝酸４．１４ｇ及び発煙硝酸０．６ｍｌを加え、反応液を同温度で２０分間攪拌した。氷冷下、反応液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ６とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−ヒドロキシ−６−ニトロ−４−（２−プロペニル）ベンジルアルコール４．６８ｇを得た。
３−ヒドロキシ−６−ニトロ−４−（２−プロペニル）ベンジルアルコール４．６８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム３．７１ｇ及びヨードメタン３．８１ｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３．９３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ３．３８ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５−５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９−６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）．
（２）２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−プロペニル）ベンジルアルコール
３−メトキシ−６−ニトロ−４−（２−プロペニル）ベンジルアルコール１．００ｇ、鉄１．００ｇ及び塩化アンモニウム２．００ｇにエタノール−水（５：１）２４ｍｌを加え、反応液を９０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に放冷後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物７９３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．３２ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００−５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８−６．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）．
（３）７−アリル−６−メトキシ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
窒素雰囲気下、２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−プロペニル）ベンジルアルコール６７７ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下反応液にトリホスゲン０．５２ｇ及びトリエチルアミン１．４６ｍｌを加え、室温にて反応液を３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水及びアンモニア水を発泡が終わるまで加え、酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルにて再沈し標記化合物４８５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ３．２６ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９−５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８３−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（４）７−アリル−６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
７−アリル−６−メトキシ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン２１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、氷冷下反応液に６０％水素化ナトリウム４６ｍｇを加え、室温にて反応液を２０分間攪拌した。氷冷下、反応液にヨードメタン０．２０ｇを加え、室温にて反応液を２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物２０７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９−５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８９−６．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）．
（５）１−｛１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
７−アリル−６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン１６０ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１）２０ｍｌに溶解し、反応液にＡＤ−ｍｉｘ−β０．９６ｇを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム１．０３ｇを加え、室温にて反応液を１時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン２８０ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン２８０ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌ及びメタノール４ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム０．２９ｇの水８ｍｌ溶液を加え、反応液を室温にて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）アセトアルデヒド１６７ｍｇを得た。
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド８０ｍｇ及び（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）アセトアルデヒド８３ｍｇを塩化メチレン６ｍｌに溶解し、反応液に酢酸０．０４ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム９９ｍｇを加え、室温にて反応液を３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１４１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−８．３７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２４
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
６−アリル−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマンから実施例２２（３）及び（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２５
１−｛１−［２−（５−メトキシ−１−オキソインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
５−ヒドロキシ−１−インダノンから実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９３−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２６
１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソインダン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
５−ヒドロキシ−１−インダノンから実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２−３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２７
１−｛１−［２−（５−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾール−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
２−メチル−５−ベンゾチアゾールから実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９４−２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２８
１−｛１−［２−（５−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
２−メチル−５−ベンゾチアゾールから実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９３−２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２９
１−｛１−［２−（７−メトキシキノリン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
７−ヒドロキシキノリンから実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９５−２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３０
１−｛１−［２−（６−メトキシキノリン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
６−ヒドロキシキノリンから実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９６−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３９−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７−８．７９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３１
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン（ＣＡＳ♯：１０２８８−７２−９）から実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３−４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３２
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン（ＣＡＳ♯：１０２８８−７２−９）から実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３３
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＣＡＳ♯：３０８１１０−０７−８）から実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３４
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＣＡＳ♯：３０８１１０−０７−８）から実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９３−２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３５
１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
７−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１９９１）１，２４８）から実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９５−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３６
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）２，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
２’，４’−ジヒドロキシプロピオフェノンからＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６７，１９７２（１９９４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， １０．６４ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
２，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ （ｓ，３Ｈ）， ２．２７−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３７
１−｛１−［２−（７−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）７−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−オキソクロマン
レソルシノール及び３−クロロピバリン酸からＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１２１６に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．０６ （ｓ， ６Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
７−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−オキソクロマンから実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３８
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＣＡＳ♯：３０８１１０−０７−８）から実施例２２（１）、（２）、（３）及び実施例２３（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−８．３７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３９
１−｛１−［２−（６−メトキシ−メチル−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
７−アリル−６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンから実施例２０（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９３−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４０
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）８−アリル−７−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−４−オキソクロマン
３’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン４４５ｍｇ及びメトキシアセトン０．５７ｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、反応液にピロリジン０．１９ｇ及び酢酸０．１９ｍｌを加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用い、反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、反応液にメトキシアセトン１．１４ｇ、ピロリジン０．３８ｇ及び酢酸０．３８ｍｌを加え、さらに反応液を一晩加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルにて希釈し、２Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１９４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９２−５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
８−アリル−７−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−４−オキソクロマンから実施例２２（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４１
１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
３’−アリル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノンから実施例４０に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．９０−２．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４２
１−｛１−［２−（５，７−ジメトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン
窒素雰囲気下、五酸化二リン１．９９ｇにメタンスルホン酸４０ｍｌを加え、７０℃にて反応液に１，３，５−トリヒドロキシベンゼン３．１５ｇ及び３，３−ジメチルアクリル酸の混合物を加えた。反応液を７０℃にて３０分間攪拌した後、室温にて放冷した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物２．８１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， １２．０３ （ｓ， １Ｈ）．
（２）７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン
５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン２．８１ｇをアセトン６０ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム２．０５ｇ及び臭化アリル１．８０ｇを加え、反応液を室温にて２４時間攪拌した。さらに反応液に炭酸カリウム０．２０ｇ及び臭化アリル０．１８ｇを加え、反応液を室温にて１０時間攪拌した。さらに反応液に炭酸カリウム０．２０ｇ及び臭化アリル０．１８ｇを加え、反応液を室温にて１４時間攪拌した。さらに反応液に炭酸カリウム０．２０ｇ及び臭化アリル０．１８ｇを加え、反応液を室温にて７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物２．９０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２−４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９４−６．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １１．９９ （ｓ， １Ｈ）．
（３）７−アリルオキシ−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン
７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン２．９０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、反応液に炭酸カリウム２．４２ｇ及びヨードメタン２．３２ｇを加え、反応液を室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物２．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， １０．０， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， １７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）．
（４）１−｛１−［２−（５，７−ジメトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
７−アリルオキシ−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマンから実施例２２（２）、（３）及び（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４３
１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−オキサン］−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）７−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−オキサン］
レソルシノール及び（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸から実施例４２（１）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７２−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３−３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−オキサン］−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
７−ヒドロキシ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−オキサン］から実施例２２に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．７０−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４４
１−｛１−［２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド２．２８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ懸濁液に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド０．６１ｇを加え、反応液を５分間攪拌した。氷冷下、反応液に２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド６００ｍｇを加え、反応液を同温度にて２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、少量のトリフェニルホスフィンを含む２−メトキシ−１−（２−メトキシビニル）ナフタレン６６７ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
２−メトキシ−１−（２−メトキシビニル）ナフタレン１２０ｍｇを２Ｎ塩酸−テトラヒドロフラン（１：１）４ｍｌに溶解し、７０℃にて反応液を２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し（２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアルデヒド１１５ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド７０ｍｇ及び（２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトアルデヒド１１５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、反応液に酢酸０．０３ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム９１ｍｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物７２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９８−２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４５
１−｛１−［２−（３−メトキシナフタレン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
３−メトキシ−２−ナフタレンカルバルデヒド（ＣＡＳ♯：５６６７９−８８−０）から実施例４４に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９３−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４６
１−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−７−メトキシクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド５２ｍｇをメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）６ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム５ｍｇを加えた。反応液を室温にて２時間攪拌後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム５ｍｇを加え、さらに２時間後及び４時間後に５ｍｇずつ加え、その後同温度にて反応液を一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．８０−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１９−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４７
１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド４２ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、反応液に１０％パラジウム炭素１５ｍｇを加え、水素雰囲気下反応液を室温にて１５時間攪拌し、さらに反応液に１０％パラジウム炭素１５ｍｇを加え、反応液を同温度で４時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９３−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．６０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例４８
１−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド２５９ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物２１６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２−２．００ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９−８．３６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４９
１−｛１−［２−（１−ヒドロキシ−５−メトキシインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（５−メトキシ−１−オキソインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドから実施例４８に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．７２−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６−５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５０
１−｛１−［２−（３−ヒドロキシ−６−メトキシインダン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソインダン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドから実施例４８に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．７２−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５−２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５１
１−｛１−［２−（６−メトキシキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）１−アリル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
２−アリルフェノールから実施例２３（１）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．４２ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０７−５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１−６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ９．２Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）３−アリル−４−メトキシアニリン
１−アリル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン１５．０ｇ、塩化アンモニウム３３．４ｇ及び鉄１７．５ｇをエタノール２７０ｍｌ及び水５５ｍｌに懸濁させ、反応液を一時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．３２ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．００−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１−６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１−６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）．
（３）６−メトキシキノリン−７−カルバルデヒド
３−アリル−４−メトキシアニリンからＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．１，１０５（２００１）に準じて合成し、二重結合の異性化した（７−アリル−１−メタンスルホニル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリンをジメチルスルホキシド中、８０℃にて水酸化カリウムを用い、反応を行う際に異性化する。）６−メトキシ−７−（１−プロペニル）キノリンを得た。
ＡＤ−ｍｉｘ−α１．４１ｇ及びメタンスルホンアミド９３ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１）１２ｍｌに溶解し、反応液に６−メトキシ−７−（１−プロペニル）キノリン１９５ｍｇを加え、反応液を一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム２．０ｇを加え、室温にて反応液を３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。さらに抽出液を２Ｎ水酸化カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し１−（６−メトキシキノリン−７−イル）プロパン−１，２−ジオール２３６ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−（６−メトキシキノリン−７−イル）プロパン−１，２−ジオール２３６ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌ及びメタノール３ｍｌに溶解し、氷冷下反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム０．４３ｇの水４ｍｌ溶液を加え、室温にて反応液を１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１４９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４−８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １０．６１−１０．６４ （ｍ， １Ｈ）．
（４）１−｛１−［２−（６−メトキシキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
６−メトキシキノリン−７−カルバルデヒドから実施例４４に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９４−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３９−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０−８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５２
１−｛１−［２−（１−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシキノリン
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド２．５０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ懸濁液に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド０．８２ｇを加え、反応液を同温度にて１０分間攪拌した。氷冷下、反応液に６−メトキシキノリン−７−カルバルデヒド５４５ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加え、反応液を同温度にて１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、トリフェニルホスフィンオキサイドを含む６−メトキシ−７−（２−メトキシビニル）キノリン１．４１ｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
６−メトキシ−７−（２−メトキシビニル）キノリン１．４１ｇを２Ｎ塩酸−テトラヒドロフラン（１：１）４０ｍｌに溶解し、反応液を７０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しトリフェニルホスフィンオキサイドを含む（６−メトキシキノリン−７−イル）アセトアルデヒド１．４５ｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
（６−メトキシキノリン−７−イル）アセトアルデヒド１．４５ｇ及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン０．６３ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、反応液に酢酸０．４２ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．７４ｇを加え、室温にて反応液を３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標記化合物４４５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７５−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ４Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）１−アセチル−７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシキノリン４４５ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、反応液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、反応液を水素雰囲気下４ｋｇ／ｃｍ２にて６時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、濾液を減圧濃縮した後、さらに３回同条件にて反応液を１０時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４５９ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２５１ｍｇに無水酢酸３ｍｌ及びピリジン３ｍｌを加え、室温にて反応液を９０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物１６２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７３−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ．ｓ， ３Ｈ）， ２．５４−２．７３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ４Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（３）１−｛１−［２−（１−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
１−アセチル−７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１６２ｍｇを２Ｎ塩酸−テトラヒドロフラン（１：１）６ｍｌに溶解し、７０℃にて反応液を１０時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、１−［２−（１−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−オン１２７ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミド１７２ｍｇ及び１−［２−（１−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−オン１２７ｍｇを酢酸５ｍｌに溶解し、反応液に硫酸ナトリウム０．６５ｇを加え、室温にて反応液を１時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．１６ｇを加え１時間攪拌し、さらに水５ｍｌを加え、１００℃にて反応液を２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）及びＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、標記化合物１４６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．７８−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．０６−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５３
１−｛１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
Figure 0003902221
（１）７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシキノリン４４５ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、反応液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、反応液を水素雰囲気下４ｋｇ／ｃｍ２にて６時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、減圧濃縮した後、さらに３回同条件にて反応液を１０時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４５９ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１９６ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、反応液に３７％ホルマリン１ｍｌ、シアノ水素化ほう素ナトリウム１９０ｍｇ及び酢酸０．１５ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．５２−１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．８６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ４Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇを２Ｎ塩酸−テトラヒドロフラン（１：１）６ｍｌに溶解し、７０℃にて反応液を７時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−オン８７ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンズアミド１２９ｍｇ及び１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−オン８７ｍｇを酢酸４ｍｌに溶解し、反応液に硫酸ナトリウム０．４９ｇを加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．１２ｇを加え、室温にて反応液を１時間攪拌し、さらに反応液に水４ｍｌを加え、１００℃にて反応液を２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）及びＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．８３−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５４
１−｛１−［２−（１−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）５−アリル−６−メトキシキノリン
６−ヒドロキシキノリンから実施例２２（１）、（２）及び（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．８０−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７−４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７−５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５−６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１−８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）５−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシキノリン
５−アリル−６−メトキシキノリン１．２４ｇをｔ−ブタノール５ｍｌに溶解し、反応液にＡＤ−ｍｉｘ−α１０．３ｇのｔ−ブタノール−水（１：１）７０ｍｌ溶液を加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム１５ｇを加え、室温にて反応液を３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−（６−メトキシキノリン−５−イル）プロパン−１，２−ジオール１．６９ｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
３−（６−メトキシキノリン−５−イル）プロパン−１，２−ジオール０．８１ｇをテトラヒドロフラン２４ｍｌ及びメタノール８ｍｌに溶解し、氷冷下反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム１．４９ｇの水１２ｍｌ溶液を加え、室温にて反応液を４５分間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（６−メトキシキノリン−５−イル）アセトアルデヒド０．７２ｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
（６−メトキシキノリン−５−イル）アセトアルデヒド０．７２ｇ及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン０．７５ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、反応液に酢酸０．５０ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．８９ｇを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．０１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．７７−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３−２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６−８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）．
（３）１−｛１−［２−（１−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
５−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシキノリンから実施例５２（２）及び（３）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．８０−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５５
１−｛１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
５−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］−６−メトキシキノリンから実施例５３（１）及び（２）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．８７−２．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５６
１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）（４−アリル−５−メトキシ−２−ニトロベンジルオキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン
４−アリル−５−メトキシ−２−ニトロベンジルアルコール２２９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下イミダゾール０．１７ｇ及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル０．２３ｇを加え、室温にて反応液を２時間攪拌した。さらに反応液にイミダゾール３４ｍｇ及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４６ｍｇを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３７−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０５−５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８９−６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）．
（２）ｔ−ブチル［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−メトキシ−２−ニトロベンジルオキシ］ジメチルシラン
ＡＤ−ｍｉｘ−β１．３７ｇをｔ−ブタノール−水（１：１）１０ｍｌに溶解し、反応液に（４−アリル−５−メトキシ−２−ニトロベンジルオキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン３３０ｍｇのｔ−ブタノール２ｍｌ溶液を加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム１．５ｇを加え、室温にて反応液を１時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］プロパン−１，２−ジオール３９０ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
３−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル］プロパン−１，２−ジオール３９０ｍｇをアセトン８ｍｌに溶解し、反応液にジメトキシプロパン０．３３ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム２６ｍｇを加え、反応液を室温にて４１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， １３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， １３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ＝６．８， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）．
（３）４−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
ｔ−ブチル［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−メトキシ−２−ニトロベンジルオキシ］ジメチルシラン３５８ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下フッ化テトラブチルアンモニウム１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを加え、室温にて反応液を３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル］メタノール２５３ｍｇを得た。
［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル］メタノール２５３ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、反応液に活性二酸化マンガン２．５ｇを加え、室温にて反応液を６６時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物１３７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４−４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）．
（４）７−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
４−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド１３７ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、反応液にエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン２０４ｍｇを加え、反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−｛４−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−５−メトキシ−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチル１６８ｍｇを得た。
３−｛４−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−５−メトキシ−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチル１６８ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、反応液に１０％パラジウム炭素３０ｍｇを加え、反応液を水素雰囲気下４時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール５ｍｌに溶解し、反応液を５０℃にて１７時間攪拌し、さらに３０分間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて再沈し、標記化合物１１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ＝６．４， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（５）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
７−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン１０９ｍｇをメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）４ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下２Ｎ塩酸１ｍｌを加え、室温にて反応液を３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン１１０ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン１１０ｍｇをメタノール２ｍｌ及びテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム０．１６ｇの水２ｍｌ溶液を加え、室温にて反応液を３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセトアルデヒド８７ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１００ｍｇ及び（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセトアルデヒド８７ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに懸濁し、反応液に酢酸０．０５ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．１３ｇを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）及びＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、さらに酢酸エチルにて再沈し標記化合物１８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５７
１−｛１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）７−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
７−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、反応液に氷冷下６０％水素化ナトリウム４９ｍｇを加え、室温にて反応液を３０分間攪拌した。氷冷下、反応液にヨードメタン０．２９ｇを加え、室温にて反応液を２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物３１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
７−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンから実施例５６（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９２−２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５８
１−｛１−［２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
７−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンから実施例５６（５）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．９３−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−８．３７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例５９
１−｛１−［２−（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
７−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンから実施例５７に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．１３ （ｔ， Ｊ＝７．２， ３Ｈ）， １．９４−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４−２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例６０
１−｛１−［２−（３−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）３−エチル−６−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
窒素雰囲気下、６−メトキシ−２−メチル−５−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾオキサゾール２３１ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、反応液に水素化ホウ素ナトリウム０．１２ｇ及び酢酸０．１ｍｌのテトラヒドロフラン０．４ｍｌ溶液を２０分間かけて加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、構造不明物を含む混合物として、２−エチルアミノ−５−メトキシ−４−（３−メチル−２−ブテニル）フェノール８０ｍｇを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
窒素雰囲気下、２−エチルアミノ−５−メトキシ−４−（３−メチル−２−ブテニル）フェノール８０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、反応液に１，１’−カルボニルジイミダゾール０．１１ｇを加え、室温にて反応液を１時間攪拌し、さらに５０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．３５ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）．
（２）１−｛１−［２−（３−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
３−エチル−６−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンから実施例４（４）に準じて合成し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．２， ３Ｈ）， １．９３−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例６１
１−｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，３−ベンツオキサジン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）２−アリルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド １５．２３ｇをメチルエチルケトン ２００ｍｌに溶かし、炭酸カリウム １５．５４ｇ、アリルブロミド ９．７３ｍｌ、ヨウ化カリウム １８．６７ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロミド ３．５５ｇを反応液に順次加えた。この反応液を窒素雰囲気下で１時間半、加熱環流させた。沈澱を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 １３．７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ４．５８−４．６０ （ｍ， ２Ｈ），５．３２−５．３６ （ｍ，１Ｈ）， ５．４０−５．４６ （ｍ，１Ｈ），５．９９−６．０８ （ｍ，１Ｈ）， ６．４４ （ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ， １Ｈ），７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， １１．４７ （ｓ， １Ｈ）．
（２）３−アリル−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド
２−アリルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド ３．１０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン ６ｍｌに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。約２．５時間後、反応液を放冷し、反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ０．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．４８−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５−５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４−６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．７６ （ｓ， １Ｈ）．
（３）８−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２−オン
３−アリル−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド ０．８８ｇをメタノール １０ｍｌに溶かし、この溶液にメチルアミンのメタノール溶液（４０％） １．９２ｍｌを加え、反応液を室温で約３０分間攪拌した。この反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加える。反応液を室温で１５分間攪拌し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣に１，１’−カルボニルジイミダゾール ２．４０ｇ及び無水テトラヒドロフラン ３０ｍｌを加え、反応液を２．５時間加熱環流させた。室温まで冷却して、反応液にメタノール ５ｍｌを加え、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ０．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．１１−５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２−６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）．
（４）８−アリル−７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２−オン
８−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２−オン ０．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ６ｍｌに溶かし、この溶液に炭酸カリウム ０．６３ｇ及びヨウ化メチル ０．９４ｍｌを加え、窒素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ０．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６−３．４８ （ｍ， ２Ｈ），３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．９４−５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９−５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）．
（５）８−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２−オン
８−アリル−７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２−オン ０．５８ｇにｔ−ブタノール １２ｍｌ及び水 １０ｍｌを加えて溶かした。この溶液にＡＤ−ｍｉｘ−β ２．４８ｇを加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に亜硫酸ナトリウム ２．９７ｇを加え、反応液を約４５分間攪拌した。反応液に、水及びクロロホルムを加え有機層を分けた。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物 ０．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．９２−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）．
（６）１−｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，３−ベンツオキサジン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
８−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２−オン １１４ｍｇをテトラヒドロフラン ２ｍｌ、メタノール ２ｍｌ及び 水１．３ｍｌに溶解した後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム １８２ｍｇを加え、激しく攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、粗アルデヒド体 １３５ｍｇを得た。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド８６ｍｇにジクロルメタン ４ｍｌに溶解させた上記の粗アルデヒド体 １３５ｍｇ及び酢酸 ４０．５μｌを順次加え、反応液を１０分間攪拌した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド １１２ｍｇを加え室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に１０％ 炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物 １２４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）： ２．０４−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２−４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
実施例６２
１−｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）メチル ４−（アリルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾエート
メチル ２，４−ジヒドロキシベンゾエート ２０．０５ｇをアセトン ２５０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム １７．３１ｇ及び アリルブロミド １２．４ｍｌを反応液に順次加えた。この反応液を窒素雰囲気下で約２日半、室温で攪拌した。沈澱を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ２０．３６ｇを得た。ＮＭＲでは、異性体（メチル ４−（アリルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾエート）と推定されるピークが僅かに認められる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４−４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９−６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４−６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）．
ｍｅｔｈｙｌ ３−ａｌｌｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ
（２）メチル ３−アリル−２，４−ジヒドロキシベンゾエート
メチル ４−（アリルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾエート ９．４７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン ２５ｍｌに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。約２．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ２．３０ｇを得た。ＮＭＲでは、異性体（メチル ５−（アリルオキシ）−２，４−ジヒドロキシベンゾエート）のものと推定されるピークが僅かに検出された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．４８−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１１−５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， １１．２７ （ｓ， １Ｈ）．
（３）メチル ３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート
メチル ３−アリル−２，４−ジヒドロキシベンゾエート ２．３０ｇをアセトン ３０ｍｌに溶かし、この溶液に炭酸カリウム １．８３ｇ及びヨウ化メチル ０．７６ｍｌを加え、窒素雰囲気下室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 １．８３ｇを得た。ＮＭＲでは、異性体（メチル ５−（アリルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート）のものと推定されるピークが僅かに検出された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．４１−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９３−５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０−６．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）．
（４）メチル ３−アリル−４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート
水素化ナトリウム（６０％）をｎ−ヘキサンで洗い、無水テトラヒドロフラン ２ｍｌに懸濁させる。この懸濁液を窒素雰囲気下、氷冷して攪拌した。この懸濁液に、メチル ３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート ２．３０ｇを無水テトラヒドロフラン ８ｍｌに溶かして加えた。反応液を室温で約１時間攪拌し、次いでクロロメチルメチルエーテル １．２５ｍｌを反応液に加え、さらに一晩攪拌した。反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 １．３２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．４９−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ４．９４−５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０−６．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（５）３−アリル−４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾイック アシッド
メチル ３−アリル−４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート １．３２ｇをメタノール １２ｍｌに溶かし、氷冷下攪拌した。この反応混合物に５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 ２．９７ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷冷して酢酸エチルを加え、５％硫酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを約５にした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 １．１９ｇを得た。これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．４４−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９５−５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２−６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， １０．８ （ｂｓ， １Ｈ）．
（６）８−アリル−７−メトキシ−３−メチル−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン
３−アリル−４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾイック アシッド １．２０ｇを無水テトラヒドロフラン １５ｍｌに溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール ０．８４ｇを加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で２５分間攪拌した。反応液にメチルアミン（２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液） １１．８ｍｌを加え、さらに反応液を室温にて約５時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸 ２．５ｍｌを加え、室温で１５分間攪拌した。酢酸エチルで抽出した。有機層を水で三回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣に無水テトラヒドロフラン ２０ｍｌを加え、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．５３ｇを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、約２時間加熱環流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水で二回、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再沈澱させ、標記化合物 ０．９７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９７−５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（７）３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
８−アリル−７−メトキシ−３−メチル−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン ０．９７ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール ３０ｍｌ及び水 ２０ｍｌの混合物に、ＡＤ−ｍｉｘ−β ３．９４ｇを加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム ４．７３ｇを加えて反応液を５０分間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸を加えてｐＨを約５にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣にメタノール ８ｍｌ及びテトラヒドロフラン ４ｍｌを加え、これに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 １．４４ｍｌを加え、反応液を１０分間攪拌した。氷冷し、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを約６とした。反応液に酢酸エチルを加え抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 ０．８１ｇを得た。ＮＭＲでは、二つのｃｏｎｆｏｒｍｅｒの混合物として観測された。比率は約２：１であった。下記の測定結果はｃｏｎｆｏｒｍｅｒの総和が一分子となるように水素数を表記した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２（ｓ， １Ｈ）， ３．４２−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９４−５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３−６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ０．３３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ０．６７Ｈ）， １２．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（８）３−アリル−２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
水素化ナトリウム０．１５ｇをｎ−ヘキサンで洗い、無水テトラヒドロフラン ０．５ｍｌに懸濁させ、窒素雰囲気下氷冷して攪拌した。ここに３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド ０．８１ｇを無水テトラヒドロフラン ５ｍｌ溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、ベンジルブロミド ５２０μｌを加え、室温で４０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ３ｍｌを加え、さらに反応液を１時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で三回、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再沈澱させ、標記化合物 ０．４９ｇを得た。ＮＭＲでは、二つのｃｏｎｆｏｒｍｅｒの混合物として観測された。比率は約１：１であった。下記の測定結果はｃｏｎｆｏｒｍｅｒの総和が一分子となるように水素数を表記した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．８４ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．５１−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７−５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８−６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）
（９）２−ベンジルオキシ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
３−アリル−２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド ０．４９ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール １４ｍｌ及び水 １２ｍｌの混合物に、ＡＤ−ｍｉｘ−β １．５７ｇを加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム１．８８ｇを加えて室温にて反応液を１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで二回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ０．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．９０ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， １３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝３．０， １３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ＝３．６， １１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（１０）１−［１−（２−｛２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
２−ベンジルオキシ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド ０．４７ｇをテトラヒドロフラン ６ｍｌ、メタノール６ｍｌ及び 水４ｍｌに溶解した後、反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム ０．５７ｇを加え、反応液を激しく攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸エチルを加え有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出して上記有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、粗アルデヒド体 ０．４９ｇを得た。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド ０．２７ｇをジクロルメタン ２０ｍｌに溶解させ、反応液に上記の粗アルデヒド体 ０．４９ｇ及び酢酸 １２９μｌを順次加え、反応液を２０分間攪拌した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．３６ｇを加え室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に１０％ 炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物 ０．４９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）： ２．０４−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５７−６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
（１１）１−［１−（２−｛２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
１−［１−（２−｛２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド ４８６ｍｇにメタノール１５ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌを加えてとかし、１０％Ｐｄ−Ｃ（含水） ７４ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で反応液を一晩攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、溶媒を減圧下溜去して標記化合物 ４０８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ （ｐｐｍ）： １．９４−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（１２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
１−［１−（２−｛２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド ４０８ｍｇに無水テトラヒドロフラン ３０ｍｌを加え、１，１’−カルボニルジイミダゾール ２９４ｍｇを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、５分間加熱環流した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、反応液を４５分間加熱環流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に１，１’−カルボニルジイミダゾール ２９４ｍｇを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、３０分間加熱環流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に水を加え、沈澱を濾取した。沈澱をジエチルエーテルで洗浄した。この沈澱をエタノールに懸濁させ、溶媒を減圧下溜去した。残渣に酢酸エチルを加えて濾取し、標記化合物 ４５１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ （ｐｐｍ）： １．９４−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３９−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例６３
１−｛１−［２−（２−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）６−（アリルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン ５．６２ｇ、炭酸カリウム ５．２７ｇ及びアセトン ６０ｍｌの混合物にアリル ブロミド ３．３０ｍｌを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩加熱環流した。反応液を室温まで冷却し、沈澱を濾去した。溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物６．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０８−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８−４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０−５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．００−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）５−アリル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−（アリルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン １．１３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン８ｍｌに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で５時間加熱還流した。同様に６−（アリルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン ５．２１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン４０ｍｌに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した。二つの反応液を混ぜ、反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテルを加えて濾取し、標記化合物 ３．５２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０７−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７−５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１−６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（３）５−アリル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン １．４６ｇ、炭酸カリウム １．２０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物にヨウ化メチル ９０１μｌを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を水（５回）及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．５１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０６−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７−４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７−５．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５−５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ． Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（４）５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
ＡＤ−ｍｉｘ−β ６．９９ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール １５ｍｌ及び水２０ｍｌを混ぜる。５−アリル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン １．５１ｇをｔｅｒｔ−ブタノール １４ｍｌ中に溶かし、この溶液をさきの混合物に加え、反応液を一晩室温で攪拌した。亜硫酸ナトリウム８．３８ｇを加えて約１時間反応液を攪拌した。酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えて濾取し、標記化合物 １．５１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．０９−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ＝３．４， １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（５）１−｛１−［２−（２−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン ０．１３ｇを テトラヒドロフラン２ｍｌ、メタノール２ｍｌ及び 水１．３ｍｌの混合溶液に溶解した後、反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム ２２４ｍｇを加え、反応液を３０分間激しく攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸エチルを加え有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出して上記有機層と混ぜ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、粗アルデヒド体 １２９ｍｇを得た。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド １０５ｍｇをジクロルメタン ４ｍｌに溶解させ、反応液に上記の粗アルデヒド体 １２９ｍｇ及び酢酸４９．４ μｌを順次加え、反応液を１５分間攪拌した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１３７ｍｇを加え室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に１０％ 炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾去し、有機層を減圧下濃縮した。乾燥剤をした。残渣に酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えて濾取し、標記化合物 １４２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）： ２．０５−２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５０−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５８−６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例６４
１−｛１−［２−（２−メトキシ−６，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキサイド ７．１２ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール ２０ｍｌ及びトルエン５０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下氷冷して攪拌した。この混合物に６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン ５．０２ｇをトルエン１００ｍｌに溶かした溶液を加えた。１０分後反応液にヨウ化メチル ３．９９ｍｌを加え、室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を、水（５回）、１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 ３．６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）： １．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６６−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン ３．６９ｇを無水の塩化メチレン７０ｍｌに溶かす。この溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却した。ここに三臭化硼素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液 ）３６ｍｌを加え、室温で反応液を一晩攪拌した。再度ドライアイス−アセトン浴中で反応液を冷却した。ここに三臭化硼素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液） ３６ｍｌを加え、室温で反応液を一晩攪拌した。反応液を氷にあけ、クロロホルムを加えて不溶の沈澱を濾去した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液をシリカゲルを詰めたグラスフィルターを通し、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 １．５２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）： １．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ． Ｊ＝２．８， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）．
（３）６−（アリルオキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン １．５２ｇ、炭酸カリウム １．２２ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １５ｍｌの混合物にアリル ブロミド ８３０μｌを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を、水（４回）、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 １．６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８−４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．００−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）．
（４）５−アリル−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−（アリルオキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン １．６９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン １０ｍｌに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した。反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を５Ｎ塩酸（３回）、水（４回）及び飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加えて沈澱を濾取し、標記化合物 １．０６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９５ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７−５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２−６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）．
（５）５−アリル−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン １．０６ｇ、炭酸カリウム ０．７７ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １０ｍｌの混合物にヨウ化メチル ５７５μｌを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を水（５回）及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１．０９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７−４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６−５．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）．
（６）５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
５−アリル−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン １．０９ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール １７ｍｌ、水１７ｍｌの混合物に、ＡＤ−ｍｉｘ−β ４．４７ｇを加え、室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム５．３７ｇを加えて反応液を３５分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物１．２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９０−３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（７）１−｛１−［２−（２−メトキシ−６，６−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン ０．１３ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌ、メタノール２ｍｌ及び 水１．３ｍｌの混合溶液に溶解した後、反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム １９７ｍｇを加え、反応液を３０分間激しく攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸エチルを加え有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出して上記有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し，粗アルデヒド体 １１７ｍｇを得た。
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド ９３ｍｇにジクロルメタン ４ｍｌに溶解させ、反応液に上記の粗アルデヒド体 １１７ｍｇ及び酢酸 ４３．８μｌを順次加え、反応液を１０分間攪拌した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１２２ｍｇを加え室温で反応液を５０分間攪拌した。反応液に１０％ 炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し有機層を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えて濾取し、標記化合物 １５３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ （ｐｐｍ）： １．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２−２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２０４３−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３９−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例６５
｛１−［１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン−８−イル）エチルピペリジン−４−イル］−（１Ｈ）−インドール−６−イル｝カルボキサミドの合成
Figure 0003902221
（１）３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−８−（２−プロペニル）−１（２Ｈ）−ナフタレノン
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８−（２−プロペニル）−１（２Ｈ）−ナフタレノン（ＣＡＳ Ｎｏ． １２２０７６−３０−６）１６０ｍｇ、ヨードメタン１４０ｍｇ及び炭酸カリウム４００ｍｇをアセトン１５ｍｌに溶解し、反応液を、７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過、アセトンで洗浄後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチル‐ヘキサン（１：１０）流出分より標題化合物１４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ） ２．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ６．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１−５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９７−６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
（２）｛１−［１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン−８−イル）エチルピペリジン−４−イル］−（１Ｈ）−インドール−６−イル｝カルボキサミド
３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−８−（２−プロペニル）−１（２Ｈ）−ナフタレノン１３０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌ‐水３ｍｌに溶解し、３．３％四酸化オスミウム水溶液０．２ｍｌを室温で加え、反応液を１５分撹拌した。そこに過塩素酸ナトリウム６００ｍｇを加え、反応液を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を５％チオ硫酸ナトリウム水、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、有機層を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルショートカラムを通して対応するアルデヒドの粗生成物１１０ｍｇを得た。
得られたアルデヒド１１０ｍｇ、［１−（ピペリジン−４−イル−１Ｈ‐インドール−６−イル）カルボキサミド９０ｍｇ、酢酸１００ｍｇの混合物をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、室温で反応液を１５分撹拌した後、反応液にトリアセトキシ水素化ナトリウム２００ｍｇを加えて反応液を１．５時間撹拌した。混合物に１０％炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、塩化メチレン−メタノール（１０：１）流出分から３８ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ） ２．１０−２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
実施例６６
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩の合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１．００ｇ）及びフマル酸（０．２４９ｇ）をアセトン（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合溶媒に６０℃にて溶解させた後、室温にて反応液を１時間放置した。析出した固体を濾別し、アセトン（２．５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）の混合溶媒にて洗浄し標題化合物（１．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６７
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩の合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びジエチルエーテル（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温にて反応液にＬ−（＋）−酒石酸（３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びジエチルエーテル（２５ｍｌ）の混合溶媒を加えた。析出した固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例６８
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
Figure 0003902221
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応液に室温にてマレイン酸（２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温にて反応液にｔ−ブチルメチルエーテルを加え、減圧濃縮した。残渣に、ジエチルエーテルを加え固化させた。この懸濁液を氷冷下１０分間攪拌した後、固体を濾別しジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．７４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１．５Ｈ），６．５４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６９
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩（２．０５ｇ）を、ｎ−プロパノール（６ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）の混合溶媒に６０℃にて溶解させた後、反応液を室温にて、さらに０℃にて放置した。析出した結晶を濾別し、室温、減圧下３０分乾燥し、標題化合物（２．０２ｇ）を得た。
実施例７０
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩（Ａ型結晶）の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１．００ｇ）及びフマル酸（０．２４９ｇ）をアセトン（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合溶媒に６０℃にて溶解させた後、反応液を室温にて１時間放置した。析出した固体を濾別し、アセトン（２．５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）の混合溶媒にて洗浄し標題化合物（１．０９ｇ）を得た。
［Ａ形結晶の粉末Ｘ線結晶回折］
上記晶析方法により得られた結晶（Ａ形結晶）について、試料を、めのう乳鉢を用いて粉砕した後、粉末Ｘ線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した（図１）。
測定条件
Figure 0003902221
実施例７１
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩（Ｂ型結晶）の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩（２．０５ｇ）を、ｎ−プロパノール（６ｍｌ）及び水（１８ｍｌ）の混合溶媒に６０℃にて溶解させた後、反応液を室温、さらに０℃にて放置した。析出した結晶を濾別し、室温、減圧下３０分乾燥し、標題化合物（２．０２ｇ）を得た。
［Ｂ形結晶の粉末Ｘ線結晶回折］
上記晶析方法により得られた結晶（Ｂ形結晶）について、試料を、めのう乳鉢を用いて粉砕した後、粉末Ｘ線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した（図２）。
測定条件
Figure 0003902221
実施例７２
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩（Ｃ型結晶）の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩（１００ｍｇ）を丸底フラスコに秤量し、水（１ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）の混合溶媒にて加熱条件下一旦溶解させ、室温下反応液を放置した。析出した結晶を濾取し、６０℃にて乾燥させ、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
［Ｃ形結晶の粉末Ｘ線結晶回折］
上記晶析方法により得られた結晶（Ｃ形結晶）について、試料を、めのう乳鉢を用いて粉砕した後、粉末Ｘ線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した（図３）。
測定条件
Figure 0003902221
実施例７３
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩（Ｄ型結晶）の合成
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド フマル酸塩（１００ｍｇ）を丸底フラスコに秤量し、２−プロパノ−ル（１ｍＬ）にて加熱条件下一旦溶解させ、反応液を室温下放置した。析出した結晶を濾取し、６０℃にて乾燥させ、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
［Ｄ形結晶の粉末Ｘ線結晶回折］
上記晶析方法により得られた結晶（Ｄ形結晶）について、試料を、めのう乳鉢を用いて粉砕した後、粉末Ｘ線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した（図４）。
測定条件
Figure 0003902221
製剤化例
以下に本発明の化合物の製剤化例を示すが、本発明の化合物の製剤化は、本製剤化例に限定されるものではない。
製剤化例１
実施例２０の化合物 ４５（部）
重質酸化マグネシウム １５
乳糖 ７５
を均一に混合して３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした。
製剤化例２
実施例２４の化合物（１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド） ４５（部）
澱粉 １５
乳糖 １６
結晶性セルロース ２１
ポリビニルアルコール ３
蒸留水３０
を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して１４１０〜１７７μｍの大きさの顆粒剤とした。
製剤化例３
製剤化例２と同様の方法で顆粒剤を作った後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム４部を加えて圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製した。
製剤化例４
製剤化例２の方法で得られた顆粒剤の９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。
製剤化例５
実施例２２の化合物（１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド）０．６（部）
非イオン系界面活性剤２．４
生理的食塩水９７
を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行って注射剤を作製した。
製剤化例６
実施例２０の化合物（１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド）、乳糖、トウモロコシデンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロースを適量の精製水に溶解したものを用いて湿式造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒し、得られた顆粒に低置換ヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムを入れて混合後、打錠した。得られた錠剤にコーティング基剤（オパドライイエロー）の水溶液によりフイルムコートを施した。一錠あたりの各使用原料の量を下表に示す。
Figure 0003902221
（注）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、タルク、マクロゴール６０００、酸化チタン及び黄色三ニ酸化鉄をそれぞれ５６、２８、１０、４及び２％配合したプレミックス原料
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体結合作用を有し、且つ該受容体拮抗作用を有することにより、下部尿路症状、特に頻尿、尿失禁等の治療剤または予防剤として有用である。
実施例７０で得られたＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 実施例７１で得られたＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 実施例７１で得られたＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 実施例７２で得られたＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0003902221
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい、
    （１）５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、
    （２）５ないし７員環式非芳香族複素環基、
    （３）６員環式芳香族炭化水素環基または
    （４）５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成し、
    Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、
    Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示す。
    置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
    置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  2. Ｒ１およびＲ２が、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、式
    Figure 0003902221
    で表される基［但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。
    置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。
    ］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉ−ａ−１）、式（Ｉ−ａ−２）、式（１−ａ−３）または式（１−ａ−４）
    Figure 0003902221
    ［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、下記置換基群Ｂ１から選択される置換基を示し、Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｒ１１ａは、水酸基を示し、Ｒ１２ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、結合する炭素原子と結合して、カルボニル基もしくは式Ｃ＝Ｎ−ＯＲ８ｃ（Ｒ８ｃは、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示し、Ｘａは、メチレン基または酸素原子を示し、ｎａは、１ないし３の整数を示す。
    置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
    置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ４ａおよびＲ５ａが、下記の置換基群Ｂ２から選択される置換基であり、Ｒ６が、下記の置換基群Ａ２から選択される置換基である、請求項３ないし４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
    置換基群Ｂ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（７）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（８）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。
  6. Ｒ４ａおよびＲ５ａが、下記の置換基群Ｂ５から選択される置換基であり、Ｒ６が、下記の置換基群Ａ４から選択される置換基である、請求項３ないし５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ４：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基。
    置換基群Ｂ５：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（４）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（５）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。
  7. Ｘａが酸素原子である、請求項３ないし６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉ−ｂ−１）、式（Ｉ−ｂ−２）、式（１−ｂ−３）または式（１−ｂ−４）
    Figure 0003902221
    Figure 0003902221
    ［式中、において、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、下記の置換基群Ｂ５から選択される置換基を示し、Ｒ６は、下記の置換基群Ａ４から選択される置換基を示す。
    置換基群Ａ４：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基。
    置換基群Ｂ５：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（４）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（５）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。
    ］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  9. Ｒ１１ａが水酸基であり、Ｒ１２ａが水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  10. Ｒ４ａおよびＲ５ａが、下記置換基群Ｂ２から選択される置換基であり、Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基である、請求項９記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
    置換基群Ｂ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（７）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（８）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。
  11. Ｘａが酸素原子である、請求項９ないし１０記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  12. Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが一緒になって式＝Ｎ−ＯＲ８ｃ（Ｒ８ｃは、Ｃ１−６アルキル基を示す。）を形成する、請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  13. Ｒ４ａおよびＲ５ａが、下記置換基群Ｂ３から選択される置換基であり、Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基である、請求項１２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
    置換基群Ｂ３：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基および（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
  14. Ｘａが酸素原子である、請求項１２ないし１３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 式（Ｉ−ｃ−１）または式（Ｉ−ｃ−２）
    Figure 0003902221
    ［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄおよびＲ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示す。
    置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  16. Ｒ４ｄおよびＲ５ｄが、下記置換基群Ｂ４から選択される置換基であり、Ｒ６が、下記置換基群Ａ２から選択される置換基である、請求項１５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
    置換基群Ｂ４：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシ基および（４）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
  17. 式（Ｉ−ｄ−１）または式（Ｉ−ｄ−２）
    Figure 0003902221
    ［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４ｅおよびＲ５ｅは、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、ＸｅおよびＹｅは、（１）酸素原子、（２）メチレン基、（３）−ＣＯＮＲ７ｅ−（ここにおいて、Ｒ７ｅは、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基を示す）、（４）−ＮＲ７ｅＣＯ−（ここにおいて、Ｒ７ｅは、前記の意味を有する）、（５）−ＮＲ８ｅ−（ここにおいて、Ｒ８ｅは、（１）Ｃ１−６アルキル基または（２）Ｃ１−６アシル基を示す）または（６）単結合を示す。
    置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  18. Ｒ４ｅおよびＲ５ｅが、下記置換基群Ｂ３から選択される置換基であり、Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基である、請求項１７記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
    置換基群Ｂ３：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基および（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
  19. 式（Ｉ−ｅ−１）または式（Ｉ−ｅ−２）
    Figure 0003902221
    ［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｒ７ｆは、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基または（６）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を示し、ＸｆおよびＹｆは、（１）単結合、（２）下記置換基群Ａ１から選択される置換基を有してもよいメチレン基または（３）カルボニル基を示す。
    置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  20. Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基であり、Ｒ７ｆが下記置換基群Ｂ４から選択される置換基であり、ＸｆおよびＹｆが、（１）単結合、（２）下記置換基群Ｂ４から選択される置換基を有してもよいメチレン基または（３）カルボニル基である、請求項１９記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
    置換基群Ｂ４：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（３）Ｃ１−６アルコキシ基および（４）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
  21. 式（Ｉ−ｆ−１）、式（Ｉ−ｆ−２）、式（Ｉ−ｆ−３）、式（Ｉ−ｆ−４）、式（Ｉ−ｇ−１）、式（Ｉ−ｇ−２）、式（Ｉ−ｈ−１）、式（Ｉ−ｈ−２）、式（Ｉ−ｈ−３）または式（Ｉ−ｈ−４）
    Figure 0003902221
    Figure 0003902221
    Figure 0003902221
    Figure 0003902221
    Figure 0003902221
    ［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６およびＲ７ｇは、下記置換基群Ａ１から選択される置換基（但し、Ｒ７ｇが水酸基の場合を除く）を示す。
    置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  22. Ｒ６が下記置換基群Ａ２から選択される置換基であり、Ｒ７ｇが下記置換基群Ｂ７から選択される置換基である、請求項２１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
    置換基群Ｂ７：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基および（５）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
  23. Ｒ６が下記置換基群Ａ４から選択される置換基であり、Ｒ７ｇが置換基群Ｂ６から選択される置換基である、請求項２１ないし２２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ４：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルコキシ基。
    置換基群Ｂ６：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルキル基。
  24. 式（Ｉ−ｉ−１）または式（Ｉ−ｉ−２）
    Figure 0003902221
    ［式中、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６、Ｒ９ｈおよびＲ１０ｈは、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、ＸｈおよびＹｈは、（１）メチン基または（２）窒素原子を示す。
    置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  25. Ｒ９ｈ、Ｒ１０ｈおよびＲ６が、下記置換基群Ａ２から選択される置換基であり、ＸｈおよびＹｈが、（１）メチン基または（２）窒素原子である、請求項２４の記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）窒素原子がＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基および（７）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基。
  26. 下記の群から選ばれる、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    １）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ３）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ４）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソインダン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ５）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ６）１−｛１−［２−（６−メトキシ−２−メチルベンゾオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ７）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ８）１−｛１−［２−（６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ９）１−｛１−［２−（５−メトキシ−１−オキソインダン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドおよび
    １０）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。
  27. 下記の群から選ばれる請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    １）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    ２）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドおよび
    ３）１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。
  28. 式（Ｉ）
    Figure 0003902221
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい、
    （１）５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、
    （２）５ないし７員環式非芳香族複素環基、
    （３）６員環式芳香族炭化水素環基または
    （４）５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成し、
    Ｒ３は、水素原子またはメチル基を示し、
    Ｒ６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示す。
    置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
    置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  29. 下部尿路疾患の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項２８記載の剤。
  30. 蓄尿症状の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項２９記載の剤。
  31. 頻尿もしくは尿失禁の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項２９ないし３０記載の剤。
  32. アルツハイマー病もしくは老年性痴呆に伴う認知障害、学習・記憶障害もしくは不安障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項２８記載の剤。
  33. 統合失調症、感情障害、アルコール及び／又はコカイン依存症、ニコチン摂取中止もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項２８記載の剤。
  34. 睡眠障害、偏頭痛、体温調節障害、摂食障害、嘔吐、胃腸障害もしくは性機能障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項２８記載の剤。
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