KR20070011553A - 피페리딘 고리를 갖는 인돌 유도체 - Google Patents

피페리딘 고리를 갖는 인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 의약용 용도에 관한 것이다:
Figure 112006088508683-PCT00162
상기 일반식 (I)에서, R1 및 R2는 서로 인접한 치환기이며, R1과 R2는 각각의 R1 및 R2가 결합하는 2개의 탄소 원자와 함께, (1) 옥소기 또는 (2) 수산기 등으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 5원환 내지 7원환식 비방향족 탄화수소환기 등을 형성하고, R3는 수소 원자 등을 나타내며, R6는 수소 원자 등을 나타냄.
상기 화합물은 5-HT1A 수용체 결합력, 및 상기 수용체 길항 작용을 가지며, 하부 요로 증상, 특히 축뇨 증상의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
피페리딘, 인돌, 유도체, 하부 요로 증상

Description

피페리딘 고리를 갖는 인돌 유도체 {INDOLE DERIVATIVES HAVING PIPERIDINE RINGS}
본 발명은 세로토닌 1A 수용체에 결합성을 가지는 화합물, 및 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 하부 요로 증상(lower urinary tract symptoms)의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
세로토닌은 말초에서는 평활근 이완 작용, 혈소판 응집 작용, 위장관 기능 조정 작용을 나타내는 한편, 중추에서는 신경 전달 물질로서, 예를 들면 운동계, 지각계, 체온 조정, 수면, 섭식 행동, 구토 작용, 성 행동, 신경내분비, 인지ㆍ기억, 생체 리듬 등의 생리 기능, 및 예컨대, 불안, 공격성, 강박, 기분 장애, 환각, 정신분열증, 자폐증, 약물 의존 등과 같은 질환 상태에도 깊게 관여하고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조).
이러한 세로토닌의 수용체는 5-HT1∼5-HT7의 7개의 군으로 분류되며, 그 중에서 5-HT1은 5개의 서브타입으로 구성되어 있다 (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및 5-HT1F).
5-HT1A 수용체는 중추 신경에 널리 분포되어 있다. 상기 수용체의 경우, 뇌에서는 특히 대뇌변연계(cerebral limbic system)에, 그 중에서도 해마, 중격, 편 도체, 및 솔기핵(nuclei raphe)에 고밀도로 분포되고, 척수에서는 1차 구심성 섬유가 투사하는 후각 표층부(posterior horn cortex)(I-II층), 운동 뉴런이 국소적으로 존재하는 전각의 내측부(anterior horn inner portion)(VIII-IX층), 및 교감신경절 이전 세포가 존재하는 중간외측핵(VII층)에 조밀하게 분포되며, 신경에서는 신경접합전 수용체(presynaptic receptor)로서 세로토닌 신경의 세포체(5-HT1A somatodendritic autoreceptor)에, 연접후 수용체(postsynaptic receptor)로서 세로토닌 신경이 입력하는 신경에 존재한다. 상기 신경접합전 수용체는 세로토닌 유리에 대한 음성 피드백 조절 작용을 한다.
생체 내에서의 상기 5-HT1A 수용체의 작용은, 상기 수용체가 관여하는 질환에 대하여 5-HT1A 수용체에 선택적인 작용제(agonist) 및 길항제(antagonist)를 발견함으로써 명확해졌다.
상기 수용체가 관여하는 질환을 예시하면, 우울증 또는 불안증을 들 수 있다. 우울증의 치료에는 신경접합전 시냅스 5-HT1A 수용체가 중요하게 고려되고 있다. 현재, 치료약으로서 사용되는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor), 및 선택적 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 저해제(SNRI)는 이들 전달 물질이 신경 세포에 흡수되는 것을 저해함으로써, 시냅스 간극에서 전달 물질의 농도가 상승하므로, 수용체를 탈감작하기 위한 유효성을 나타낸다고 여겨진다. 최근에는 우울증 환자를 대상으로 (-) 핀돌롤(pindolol)(아드레날린 β 및 5-HT1A 수용체에 친화성을 나타내며, 5-HT1A 수용체에 대해 길항 작용을 함)을 이용함으로써, SSRI에 의해 나타나는 약리 효과의 개 시점을 앞당기고, 유효율을 향상시킬 수 있다는 것이 보고되었다. 이는, 신경접합전 시냅스 5-HT1A 수용체가 차단됨으로써, 신경 종말에서의 세로토닌의 방출이 증대되어, 수용체의 탈감작 작용이 촉진되었기 때문이라고 생각된다 (예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
Barros M. 등이 마모셋(marmoset)을 대상으로 한 연구에서는 5-HT1A 수용체 길항제를 이용함으로써 불안증을 저해할 수 있다는 가능성에 대해 보고된 바 있다. 전술한 연구에 따르면, 마모셋에게 포식 동물의 박제를 보여줌으로써 야기되는 공포ㆍ불안 행동을 지표로 하여 상기 5-HT1A 수용체 길항제의 작용을 검토한 결과, 상기 약제가 항불안 작용을 나타내는 것으로 확인되었다 (예를 들면, 비특허문헌 4 참조). 전술한 결과로부터, 상기 5-HT1A 수용체 길항제가 우울증 및 불안증 예방 또는 치료제로서 유용할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
인지, 기억ㆍ학습에 있어서도 5-HT1A 수용체가 크게 관여한다고 제안된 바 있다. 즉, 마모셋에 NMDA형 글루탐산 수용체 길항제를 투여함으로써, 또는 뇌활 절단에 의해 장애를 야기한 경우, 5-HT1A 수용체 길항제에 의해 상기 장애가 개선되었다 (예를 들면, 비특허문헌 5 및 비특허문헌 6 참조). Yasuno F.등은 11C로 표지된 5-HT1A 수용체 길항제([11C]WAY-100635)를 인간에게 투여한 후, 양전자방출 단층촬영함으로써 기억과 5-HT1A 수용체 점유율의 관련성을 조사하였다 (예를 들면, 비특허문헌 7 참조). 그 결과, 기억력의 향상과, 해마 포스트시냅스 5-HT1A 수용체에 대한 [11C]WAY-100635의 결합능은 상반되는 관계임이 확인되었다. 이는, 해마 에 분포하는 포스트시냅스 5-HT1A 수용체가 기억에 대하여 역작용을 끼친다는 것을 시사한다. 이로써, 5-HT1A 수용체 길항제가 인지 장애나 기억ㆍ학습 장애에 유효한 작용을 할 수 있다는 가능성이 시사되었다.
또한, 최근에는 5-HT1A 수용체가 배뇨 반사에 관여한다는 것이 보고되었다(예를 들면, 비특허문헌 8 참조).
배뇨 장애에 의해 유발되는 각종 자각 증상을 하부 요로 증상이라고 하며, 빈뇨(urinary frequency), 요의 절박감(urinary urgency), 요실금 등을 포함하는 축뇨 증상(蓄尿症狀)과, 배뇨 곤란, 요폐(anuresis) 등을 포함하는 배출 증상(排出症狀)으로 대별된다. 또한, 요실금은 복압성 요실금(stress incontinence), 절박성 요실금(urge incontinence), 일출성 요실금(overflow incontinence), 반사성 요실금(reflex urinary incontinence), 요도외 요실금(extraurthral incontinence) 등으로 분류되며, 상기 복압성 요실금과 상기 절박성 요실금이 혼재한 질환을 혼합성 요실금이라고 칭한다. 그리고, 2001년에 개최된 International Continence Society(ICS)에서는 과활동 방광(overactive bladder)을 자각 증상을 주체로 하여 규정되는 질환의 상태로서, 「요의 절박감을 가지는 상태에서, 통상적으로 빈뇨를 수반하며, 때때로 절박성 요실금을 수반하는 경우가 있다. 단, 방광 소견의 질환, 심인성 장애 또는 대사성 질환에 의한 것은 제외한다」라고 정의하였다.
상기 축뇨 증상을 유발하는 원인을 예시하면, 뇌질환(뇌혈관 장애, 파킨슨 병, 뇌종양, 다발성 경화증 등을 포함함), 노인성 치매, 척수 장애(myelopathy), 척수 질환 등으로 인한 신경인성 방광(neuropathic bladder), 불안정 방광, 전립선 비대증, 전립선암, 방광 신경증(bladder neurosis), 간질성 방광염(interstitial bladder cystitis), 만성 방광염이나 만성 전립선염에 의한 방광 자극 상태(bladder irritation), 방광 연축(cystospasm), 유뇨증(야뇨증을 포함함), 야간 빈뇨, 심인성 배뇨 장애 등을 들 수 있다.
랫(rat)을 대상으로 한 배뇨 반사 연구에 있어서, 5-HT1A 수용체 작용제는 배뇨 반사를 촉진하였으나(예를 들면, 비특허문헌 8 참조), 5-HT1A 수용체 길항제는 율동성 방광 수축 또는 시스토메토그램(cystometogram)에 의해 측정되는 배뇨 반사를 억제하였다. 또한, 5-HT1A 수용체 부분 작용제는 상기 약제가 가지는 작동성의 정도에 따라서 배뇨 반사 억제 작용이 감소하였다 (예를 들면, 비특허문헌 9 참조). 전술한 결과를 감안할 때, 상기 5-HT1A 수용체 길항제를, 신규한 작용 메카니즘에 기초하여 축뇨 증상(예를 들면, 빈뇨, 요의 절박감, 요실금 등을 포함함)을 치료하기 위한 신규한 치료제로서 이용할 수도 있다 (예를 들면, 비특허문헌 10 참조).
전술한 질환 외에도, 5-HT1A 수용체가 관여하는 질환을 예시하면, 신경 정신 질환(예컨대, 강박성 장애(예를 들면, 비특허문헌 11 참조), 경계성 인격 장애(예를 들면, 비특허문헌 12 참조), 외상 후 스트레스 장애(예를 들면, 비특허문헌 13 참조), 공황 장애, 정신분열증(예를 들면, 비특허문헌 14 참조), 성기능 장애(예를 들면, 비특허문헌 14 참조), 알코올 및/또는 코카인 의존증(예를 들면, 비특허문헌 15 및 비특허문헌 16 참조), 수면 장애(예를 들면, 비특허문헌 14 참조), 동통(예를 들면, 비특허문헌 14 참조), 편두통(예를 들면, 비특허문헌 17 참조), 시각성 주의 장애(예를 들면, 비특허문헌 18 참조), 체온 조정 이상(예를 들면, 비특허문헌 14 참조), 구토(예를 들면, 비특허문헌 19 참조), 위장관 장애(예를 들면, 비특허문헌 14 참조), 섭식 장애(예를 들면, 비특허문헌 14 참조), 고혈압증(예를 들면, 비특허문헌 20 참조), 신경변성질환(예를 들면, 비특허문헌 21 및 비특허문헌 22 참조)(예컨대, 뇌허혈, 알츠하이머병 등), 파킨슨병에 기인한 운동 장애(예를 들면, 비특허문헌 23 참조), 니코틴 섭취 중지 또는 흡연 중지로 인해 수반되는 증상(예를 들면, 비특허문헌 24 참조) 등 다방면에 걸친 질환을 들 수 있다.
따라서, 상기 5-HT1A 수용체 길항제는 다방면에 걸친 질환의 예방 또는 치료제로서 기대된다. 현재, 5-HT1A 수용체 길항제의 연구 개발이 왕성하게 수행되고는 있지만, 우수한 5-HT1A 수용체 길항제의 개발이 여전히 필요한 실정이다.
5-HT1A 수용체 길항 작용을 나타내는 화합물에 대해서는 종래부터 수차례 보고된 바 있지만, 하부 요로 증상의 치료제로서 이용되는 화합물로서는 특허문헌 1 또는 특허문헌 2 등에 기재된, 지극히 한정된 화합물만이 알려져 있다.
특허문헌 1에 기재된 화합물은 하기 일반식으로 표시되는 화합물, 또는 상기 화합물의 약리학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 화합물은 구조적으로 「피페라진 측쇄로서, N-페닐아미노알킬기를 갖는다」는 특징을 갖는다:
Figure 112006088508683-PCT00001
(상기 일반식에서, R은 수소 원자 등을 나타내고, R1은 수소 원자 등을 나타내고, R2는 할로겐 원자 등을 나타내며, B는 단환식 아릴기(monocyclic aryl group) 등을 나타냄).
따라서, 특허문헌 1에 기재된 화합물은 「인돌 골격 상의 6번 위치에 비(非)치환 또는 모노 치환된 카르바모일기를 가지며, 피페리딘 고리의 질소 원자로부터 연장된 아릴알킬 측쇄의 아릴기 상에, 상기 알킬 측쇄에 대하여 오르토 위치에 메톡시기를 갖는다」는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물과는 화학적 구조가 전혀 다른 화합물이다.
본 발명에 가장 근사한 선행 기술로서는 특허문헌 2를 들 수 있다. 상기 공보에는 하기 일반식으로 표시되는 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 하부 요로 증상 치료제가 공개되어 있다:
Figure 112006088508683-PCT00002
(상기 일반식에서, Ar1 고리는 벤젠 고리 등을 나타내고, D는 질소 원자 등을 나타내고, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 원자 등을 나타내고, R5는 수소 원자 등을 나타내고, R1 및 R2는 수소 원자 등을 나타내거나, 함께 결합하여 X를 함유하는 고리를 형성하고, m은 0, 또는 1 내지 6의 정수를 나타냄).
전술한 특허문헌 2에 기재된 화합물은 특허문헌 3에 기재된 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 및 실시예에 기재된 화합물과 동일하며, 구조적으로 「아릴알킬기 등으로 치환될 수 있는 고리형 아민을 측쇄로서 갖는 인돌 또는 인돌린 골격을 갖는다」는 특징이 있다.
특허문헌 3에서 공개된 화합물 중, 본 발명의 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 근사한 화합물군을 구체적으로 예시하면, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 들 수 있으며, 가장 근사한 화합물은 실시예 337의 화합물이다:
Figure 112006088508683-PCT00003
(상기 일반식에서, R1 및 R3는 수소 원자를 나타내고, R2는 카르바모일기를 나타내고, R5는 치환될 수 있는 아릴알킬기를 나타내고, n 및 m은 0을 나타내고, p는 2를 나타내고, T 및 Z는 질소 원자를 나타내며, Y는 메틴기(methine group)를 나타냄). 그러나, 상기 화합물은 「아릴알킬기 등으로 치환될 수 있는 고리형 아민을 측사슬로서 가지는 인돌 또는 인돌린 골격을 가지는 화합물」로 한정되며, 전술한 특허문헌 3에는 「인돌 골격 상의 6번 위치에 비치환 또는 모노 치환된 카르바모일기를 가지며, 피페리딘 고리의 질소 원자로부터 연장된 아릴알킬 측쇄의 아 릴기 상에, 상기 알킬 측쇄에 대하여 오르토 위치에 메톡시기를 갖는다」는 특징을 갖는, 본 발명의 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 대해서는 기재되어 있지 않다.
따라서, 특허문헌 2에 기재된 화합물은 본 발명의 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 특징적인 화학 구조를 가지지 않는, 화학 구조가 다른 화합물이다.
또한, 전술한 특허문헌 2에서는 [3H]-8-하이드록시-디프로필아미노테트랄린 결합 실험(시험예 1), 5-HT1A 수용체의 길항성 시험(시험예 2), 및 랫을 대상으로 5-HT1A 수용체 작용제를 이용하여 유발한 체온 저하 작용에 대한 길항 작용(시험예 3)에 대한 시험 방법은 기재되어 있지만, 테스트 화합물은 물론, 그 구체적인 시험 결과(약리 효과)에 대해서도 전혀 언급이 없어, 전술한 기재 내용으로는 발명의 실체를 파악할 수 없다.
특허문헌 3 및 특허문헌 2에 기재된 화합물 중, 본 발명의 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 가장 근사한 화합물은 하기 일반식으로 표시되는, 실시예 337의 화합물이다:
Figure 112006088508683-PCT00004
.
상기 화합물의 약리 작용에 있어서의 특징은 후술하는 약리 시험 결과에 나타낸 바와 같이, 5-HT1A에 친화성을 가지지만, 상기 수용체에 대한 길항 작용은 약 하다는 것이다.
한편, 본 발명의 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 인돌 골격 상의 6번 위치에 비치환 또는 모노 치환된 카르바모일기를 가지며, 피페리딘 고리의 질소 원자로부터 연장된 아릴알킬 측쇄의 아릴기 상에, 상기 알킬 측쇄에 대하여 오르토 위치에 메톡시기를 갖기 때문에, 5-HT1A 수용체에 대한 길항 작용이 향상된 것을 특징으로 하고, 따라서, 전술한 특허문헌 3 및 특허문헌 2에 기재된 화합물과는 전혀 다른 효과를 가지는 화합물이다:
Figure 112006088508683-PCT00005
.
본 발명의 목적은, 5-HT1A 수용체에 친화성을 나타내는 동시에, 상기 수용체에 대해 길항 작용을 나타내는 치료용 화합물을 제공하는 것이다.
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특허문헌 2: 특개 2002-114684
특허문헌 3: 세계지적소유권기관 국제사무국 국제공개 제98/43956
전술한 바와 같이, 5-HT1A 수용체 결합성을 가지며 상기 수용체에 대한 길항 작용을 가지는 화합물은, 신규한 작용 메카니즘에 기초하여 하부 요로 증상의 치료제로서의 이용이 기대될 수 있지만, 우수한 5-HT1A 수용체 결합력 및 상기 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 동시에, 임상적으로도 하부 요로 증상, 특히, 축뇨 증상의 치료 또는 예방에 있어서 우수한 작용을 발휘할 수 있는 화합물은 아직 발견되지 않았다.
본 발명자들은 전술한 종래 기술의 문제점을 감안하여 열심히 연구를 거듭한 결과, 5-HT1A 수용체에 결합하는 작용, 및 상기 수용체에 대한 길항 작용을 가지는 하기 화합물이 상위 뇌 손상(superior brain injury)에 의한 배뇨 반사 항진에 대하여 우수한 억제 작용을 가지며, 하부 요로 증상, 특히 빈뇨, 요실금 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
1) 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure 112006088508683-PCT00006
상기 일반식 (I)에서,
R1 및 R2는 서로 인접한 치환기이며, R1과 R2는 각각의 R1 및 R2가 결합하는 2개의 탄소 원자와 함께, 하기 치환기군 B1에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는,
(1) 5 내지 7원환식(員環式) 비(非)방향족 탄화수소환기(carbocyclic group)
(2) 5 내지 7원환식 비방향족 헤테로사이클릴기(heterocyclyl group),
(3) 6원환식 방향족 탄화수소환기, 또는
(4) 5 또는 6원환식 방향족 헤테로사이클릴기를 형성하고,
R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내며,
상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어지고,
상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐;
2) 1)에 있어서, 상기 일반식 (I)에서, 각각의 R1 및 R2는 서로 인접한 치환기이며, R1과 R2는 각각의 R1 및 R2가 결합하는 2개의 탄소 원자와 함께, 하기 일반식 1) 내지 4)로 표시되는 기를 형성하되, 형성된 각각의 고리기 상의 수소 원자는 하기 치환기군 B1에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어 있을 수 있으며:
Figure 112006088508683-PCT00007
Figure 112006088508683-PCT00008
Figure 112006088508683-PCT00009
Figure 112006088508683-PCT00010
Figure 112006088508683-PCT00011
,
상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
3) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식 (I-a-1), 일반식 (I-a-2), 일반식 (1-a-3), 또는 일반식 (1-a-4)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure 112006088508683-PCT00012
Figure 112006088508683-PCT00013
상기 각각의 일반식에서,
R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
R11a는 수산기를 나타내고,
R12a는 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기를 나타내거나, R11a와 R12a는 상기 R11a 및 R12a가 결합하는 탄소 원자와 함께, 카르보닐기 또는 일반식 C=N-OR8c로 표시되는 기(여기서, R8c는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 형성하고,
Xa는 메틸렌기(상기 메틸렌기의 수소 원자는 치환기군 B1에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 또는 산소 원자를 나타내고,
na는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어지고,
상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐;
4) 3)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서 R11a와 R12a는 상기 R11a 및 R12a가 결합하는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
5) 3) 또는 4)에 있어서,
상기 각각의 일반식에서,
각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B2에서 선택되는 치환기이고,
R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
상기 치환기군 B2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (7) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (8) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
6) 3) 내지 5) 중 어느 하나에 있어서,
상기 각각의 일반식에서,
각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B5에서 선택되는 치환기이고,
R6는 하기 치환기군 A4에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A4는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알콕시기로 이루어지고,
상기 치환기군 B5는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (4) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (5) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
7) 3) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서, 상기 각각의 일반식에서 Xa가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
8) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식 (I-b-1), 일반식 (I-b-2), 일반식 (1-b-3), 또는 일반식 (1-b-4)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
Figure 112006088508683-PCT00014
Figure 112006088508683-PCT00015
상기 각각의 일반식에서,
각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B5에서 선택되는 치환기이고,
R6는 하기 치환기군 A4에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A4는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알콕시기로 이루어지고,
상기 치환기군 B5는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (4) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (5) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐;
9) 3)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서, R11a는 수산기이고, R12a는 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
10) 9)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서,
각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B2에서 선택되는 치환기이고,
R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
상기 치환기군 B2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (7) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (8) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
11) 9) 또는 10)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서 Xa가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
12) 3)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서의 R11a와 R12a가 일체화되어, 일반식 =N-OR8c로 표시되는 기(여기서, R8c는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
13) 12)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서,
각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B3에서 선택되는 치환기이고,
R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
상기 치환기군 B3는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, 및 (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
14) 12) 또는 13)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서 Xa가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
15) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식 (I-c-1), 또는 일반식 (I-c-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure 112006088508683-PCT00016
상기 각각의 일반식에서,
R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
각각의 R4d, R5d, 및 R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내며,
상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어짐;
16) 15)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서,
각각의 R4d 및 R5d는 하기 치환기군 B4에서 선택되는 치환기이고,
R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
상기 치환기군 B4는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시기, 및 (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
17) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식 (I-d-1), 또는 일반식 (I-d-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure 112006088508683-PCT00017
상기 각각의 일반식에서,
R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
각각의 R4e, 및 R5e는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
각각의 Xe 및 Ye는 (1) 산소 원자, (2) 메틸렌기, (3) -CONR7e- (여기서, R7e는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1-6 알킬기를 나타냄), (4) -NR7eCO- (여기서, R7e는 위에서와 동일하게 정의됨), (5) -NR8e- (여기서, R8e는 (1) C1-6 알킬기, 또는 (2) C1-6 아실기를 나타냄), 또는 (6) 단일 결합을 나타내며,
상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
18) 17)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서,
각각의 R4e 및 R5e는 하기 치환기군 B3에서 선택되는 치환기이고,
R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
상기 치환기군 B3는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, 및 (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
19) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식 (I-e-1), 또는 일반식 (I-e-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure 112006088508683-PCT00018
상기 각각의 일반식에서,
R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
R7f는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C2-6 알케닐기, (5) C2-6 알키닐기, 또는 (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기를 나타내고,
각각의 Xf 및 Yf는 (1) 단일 결합, (2) 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기, 또는 (3) 카르보닐기를 나타내며,
상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어짐;
20) 19)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서,
R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이고,
R7f는 하기 치환기군 B4에서 선택되는 치환기이고,
각각의 Xf 및 Yf는 (1) 단일 결합, (2) 하기 치환기군 B4에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기, 또는 (3) 카르보닐기를 나타내며,
상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
상기 치환기군 B4는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, 및 (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
21) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식 (I-f-1), 일반식 (I-f-2), 일반식 (I-f-3), 일반식 (I-f-4), 일반식 (I-g-1), 일반식 (I-g-2), 일반식 (I-h-1), 일반식 (I-h-2), 일반식 (I-h-3), 또는 일반식 (I-h-4)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure 112006088508683-PCT00019
Figure 112006088508683-PCT00020
Figure 112006088508683-PCT00021
Figure 112006088508683-PCT00022
Figure 112006088508683-PCT00023
상기 각각의 일반식에서,
R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
각각의 R6 및 R7g는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기(단, R7g가 수산기인 경우는 제외함)를 나타내며,
상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어짐;
22) 21)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서,
R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이고,
R7g는 하기 치환기군 A3에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
상기 치환기군 A3는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, 및 (5) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
23) 21) 또는 22)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서,
R6는 하기 치환기군 A4에서 선택되는 치환기이고,
R7g는 하기 치환기군 B6에서 선택되는 치환기이며,
상기 치환기군 A4는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알콕시기로 이루어지고,
상기 치환기군 B6는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
24) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식 (I-i-1), 또는 일반식 (I-i-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure 112006088508683-PCT00024
상기 각각의 일반식에서,
R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
각각의 R6, R9h, 및 R10h는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
각각의 Xh 및 Yh는 (1)메틴기(methine group), 또는 (2) 질소 원자를 나타내며,
상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어짐;
25) 24)에 있어서, 상기 각각의 일반식에서,
각각의 R9h, R10h, 및 R6가 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
각각의 Xh 및 Yh가 (1) 메틴기, 또는 (2) 질소 원자이며,
상기 치환기군 A2가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
26) 8) 내지 25) 중 어느 하나에 있어서, R6가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염;
27) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
1) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드(carboxamide),
2) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
3) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
4) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-옥소인단-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
5) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
6) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
7) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
8) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
9) 1-{1-[2-(5-메톡시-1-옥소인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드, 및
10) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드;
28) 1)에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
1) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드,
2) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드, 및
3) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드;
29) 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물:
Figure 112006088508683-PCT00025
상기 일반식 (I)에서,
R1 및 R2는 서로 인접한 치환기이며, R1과 R2는 각각의 R1 및 R2가 결합하는 2개의 탄소 원자와 함께, 하기 치환기군 B1에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는,
(1) 5 내지 7원환식 비방향족 탄화수소환기,
(2) 5 내지 7원환식 비방향족 헤테로사이클릴기,
(3) 6원환식 방향족 탄화수소환기, 또는
(4) 5 또는 6원환식 방향족 헤테로사이클릴기를 형성하고,
R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내며,
상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어지고,
상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐;
30) 29)에 있어서, 상기 의약 조성물이 하부 요로 질환(lower urinary tract symptoms)의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
31) 30)에 있어서, 상기 의약 조성물이 축뇨 증상(蓄尿症狀)의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
32) 30) 또는 31)에 있어서, 상기 의약 조성물이 빈뇨(頻尿), 또는 요실금의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
33) 29)에 있어서, 상기 의약 조성물이 알츠하이머병 또는 노년성 치매로 인해 수반되는 인지 장애, 학습ㆍ기억 장애, 또는 불안 장애의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
34) 29)에 있어서, 상기 의약 조성물이 정신분열증, 감정 장애, 알코올 및/또는 코카인 의존증, 니코틴 섭취 중지 또는 흡연 중지로 인해 수반되는 증상, 또는 시각성 주의 장애의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
35) 29)에 있어서, 상기 의약 조성물이 수면 장애, 편두통, 체온 조절 장애, 섭식 장애, 구토, 위장 장애, 또는 성기능 장애의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염, 및 세로토닌 1A 수용체에 결합성을 가지는 것에 의한 하부 요로 증상의 치료제 또는 예방제는 문헌에 기재된 바 없는 신규한 발명이다.
이하, 본 명세서에 기재된 기호, 용어 등의 의미, 및 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서는 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성질체를 나타내는 것이 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조에 기인하여 나타나는 모든 기하 이성질체, 비대칭 탄소의 존재로 인해 나타나는 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체(tautomer) 등의 이성질체 및 이성질체 혼합물을 포함하며, 편의상 기재된 일반식으로 한정되는 것이 아니라, 이들 중 어느 하나의 이성질체이거나 이들의 혼합물일 수 있다. 따라서, 분자에 비대칭 탄소 원자를 가질 수도 있고, 광학 활성체 및 라세미체(racemate)가 존재할 수도 있지만, 본 발명에서는 전술한 경우로 모두 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 결정다형(crystal polymorphism)이 존재하는 경우도 있지만, 전술한 바와 마찬가지로, 한정되지 않고 어느 하나의 단일 결정형 또는 그들의 혼합물일 수도 있고, 무수물 외에 수화물일 수도 있다.
본 명세서에서 「하부 요로 증상」이란, 축뇨 메카니즘 장애 및 배뇨 메카니즘에서의 장애와 관련된 증상의 총칭을 나타낸다.
본 명세서에서 「배뇨 장애」는, (1) 다뇨(polyuria), 핍뇨(oliguria), 무뇨(anuria) 등의 「소변량의 이상」, (2) 빈뇨, 희뇨(oligakisuria) 등의 「배뇨 회수의 이상」, (3) 「배뇨 곤란」, (4) 「요폐」, (5) 「요실금」, (6) 유뇨증 등의 「배뇨 상태의 이상」, (7) 요선(尿線)이 가늘고 적음, 방출력 쇠퇴, 중절, 2단 배뇨 등과 같은 「요선의 이상」등, 비정상적인 배뇨를 나타내는 각종 「장애/이상」을 나타내거나, 전술한 (1) 내지 (7)의 「장애/이상」을 상위 개념으로 하여, 각각의 범주로 분류되는 하위 개념의 질환도 나타내는 단어이다. 예를 들면, 신경인성 방광, 신경성 빈뇨, 불안정 방광, 만성 방광염에 의한 방광 자극 상태에서 수반되는 빈뇨, 만성 전립선염에 의한 방광 자극 상태에서 수반되는 빈뇨, 요의 절박, 절박성 요실금, 반사성 요실금, 복압성 요실금, 일출성 요실금, 만성 방광염에 의한 방광 자극 상태에서 수반되는 요실금, 만성 전립선염에 의한 방광 자극 상태에서 수반되는 요실금, 야간 빈뇨(nocturia), 심인성 배뇨 장애, 야뇨증 등의 질환 역시 「배뇨 장애」에 포함된다.
또한, 본 명세서에서 「불안 장애」란, 예를 들면, 전반성 불안 장애, 공황 장애, 공포신경증(광장 공포증, 대인 공포증, 단순 공포증), 또는 강박성 장애 등을 의미하며, 「감정 장애」란, 예를 들면, 우울증(주요 우울증), 조울병(양극성 장애), 기분 변조성 장애(우울 신경증) 등을 의미한다.
본 발명에 따른 하부 요로 증상 치료제 또는 예방제에 함유되는 화합물을 나타내는 일반식 (I)에서, 「5 내지 7원환식 비방향족 탄화수소환기」, 「5 내지 7원환식 비방향족 헤테로사이클릴기」, 「6원환식 방향족 탄화수소환기」, 「5 또는 6원환식 방향족 헤테로사이클릴기」는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에서 「5 내지 7원환식 비방향족 탄화수소환기」는 탄소수 5 내지 7의 비(非)방향족 탄화수소환기를 나타내고, 예를 들면, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 등이 있다.
「5 내지 7원환식 비방향족 헤테로사이클릴기」는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 비방향족 헤테로사이클릴기를 나타내며, 상기 기로서 바람직한 것을 예시하면, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기(morpholinyl group), 테트라하이드로피라닐기, 디옥사닐기(dioxanyl group), 피페리딘-2-옥소일기, 디하이드로-[1,3]옥사진-2-옥소일기, [1,4]옥사제판-5-옥소일기, 디하이드로-[1,3]옥사진-2,4-디옥소일기, 5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-옥소일기, 테트라하이드로피란-4-옥소일기, 2,3-디하이드로피란-4-옥소일기, 테트라하이드로피란-4-하이드록시일기, 옥세판-4-옥소일기, 1,3-옥사졸리딘-2-옥소일기 등을 들 수 있다.
「6원환식 방향족 탄화수소환기」는 페닐기이다.
「5 또는 6원환식 방향족 헤테로사이클릴기」로서 바람직한 기는, (1) 질소 함유 방향족 헤테로사이클릴기, 예컨대, 피롤릴기(pyrrolyl group), 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기 등, (2) 황 함유 방향족 헤테로사이클릴기, 예컨대, 티에닐기(thienyl group) 등, (3) 산소 함유 방향족 헤테로사이클릴기, 예컨대, 푸릴기(furyl group), 1-옥사스피로[5,4]-데카닐기 등, (4) 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클릴기, 예컨대, 티아졸릴기(thiazolyl group), 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기(isoxazolyl group) 등을 들 수 있다.
그리고, 상기 일반식 (I)에서, 치환기군 A1, 치환기군 A2, 치환기군 A3, 치환기군 A4, 치환기군 B1, 치환기군 B2, 치환기군 B3, 치환기군 B4, 치환기군 B5, 치환기군 B6, 및 치환기군 B7은 각각 하기 기로 이루어진 군을 나타낸다.
치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기(formyl group), C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어진 군이다.
치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 군이다,
치환기군 A3는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, 및 (5) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 군이다.
치환기군 A4는 (1) 수소 원자 및 (2) C1-6 알콕시기로 이루어진 군이다.
치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 군이다.
한편, 상기 치환기군 B1의 (19) 및 (20)의 치환기를 구체적으로 예시하면, 각각 하기 일반식으로 표시되는 치환기를 들 수 있다:
Figure 112006088508683-PCT00026
.
치환기군 B2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (7) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (8) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 군이다.
치환기군 B3는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, 및 (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 군이다.
치환기군 B4는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시기, 및 (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 군이다.
치환기군 B5는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (4) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (5) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 군이다.
치환기군 B6는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알킬기로 이루어진 군이다.
치환기군 B7은 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, 및 (5) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 군이다.
본 명세서에서 「할로겐 원자」는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타내며, 바람직하게는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
「C1-6 알킬기」는 탄소수가 1개 내지 6개인 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기로서 바람직한 기를 예시하면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2- 디메틸프로필기, 2-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 들 수 있다.
「C2-6 알케닐기」는 탄소수가 2개 내지 6개인 알케닐기를 나타내며, 상기 알케닐기로서 바람직한 기를 예시하면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등의 직쇄형 또는 분지형 알케닐기를 들 수 있다.
「C2-6 알키닐기」는 탄소수가 2개 내지 6개인 알키닐기를 나타내며, 상기 알키닐기로서 바람직한 기를 예시하면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등의 직쇄형 또는 분지형 알키닐기를 들 수 있다.
「C3-8 사이클로알킬기」는 탄소수가 3개 내지 8개인 환형 알킬기를 나타내며, 상기 사이클로알킬기로서 바람직한 기를 예시하면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」는 탄소수가 1개 내지 6개인 알킬기에 있어서, 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내며, 상기 알콕시기로서 바람직한 기를 예시하면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬티오기」는 탄소수가 1개 내지 6개인 알킬기에 있어서, 1개의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 나타내며, 상기 알킬티오기로서 바람직한 기를 예시하면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, n-헥실티오기, 1-메틸프로필티오기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시카르보닐기」는 전술한 알콕시기에 카르보닐기가 결합된 기를 나타내며, 상기 알콕시카르보닐기로서 바람직한 기를 예시하면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카보닐기 등을 들 수 있다.
「동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기」는 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기이다.
「C1-6 알카노일기(C1-6 알킬카르보닐기)」는 탄소수가 1개 내지 6개인 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 카르보닐기로 치환된 기를 나타내며, 상기 알카노일기로서 바람직한 기를 예시하면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬설포닐기」는 탄소수가 1개 내지 6개인 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 기를 나타내며, 상기 알킬설포닐기로서 바람직한 기를 예시하면, 메탄 설포닐기, 에탄 설포닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기」는 탄소수가 1개 내지 6개인 알킬기가 결합된 아미노기를 나타내며, 상기 아미노기로서 바람직한 기를 예시하면, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기 등을 들 수 있다.
「포르밀기로 치환될 수 있는 아미노기」를 예시하면, 아미노기, 포르밀아미노기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알카노일기로 치환될 수 있는 아미노기」는 탄소수가 1개 내지 6개인 알카노일기가 결합된 아미노기를 나타내며, 상기 아미노기로서 바람직한 기를 예시하면, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬설포닐기로 치환될 수 있는 아미노기」는 탄소수가 1개 내지 6개인 알킬설포닐기가 결합된 아미노기를 나타내며, 상기 아미노기로서 바람직한 기를 예시하면, 아미노기, 메탄설포닐아미노기, 에탄설포닐아미노기, n-프로판설포닐아미노기, n-부탄설포닐아미노, N-메틸메탄설포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환되어 있을 수 있는 카르바모일기」는 카르바모일기의 1개 또는 2개의 수소 원자가 C1-6 알킬기로 단일 치환(monosubstitution) 또는 이중 치환(disubstitution)되어 있을 수 있는 기를 나타내며, 상기 카르바모일기로서 바람직한 기를 예시하면, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시이미노기」는 이미노기의 수소 원자가 C1-6 알콕시기로 치환된 기를 나타내고, 상기 알콕시이미노기로서 바람직한 기를 예시하면, 메톡시이미노기, 에톡시이미노기 등을 들 수 있다.
이어서, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 대하여 설명한다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 세로토닌 1A 수용체에 선택적으로 결합하고, 상기 수용체에 대해 길항 작용을 가지며, 하부 요로 증상 등 세로토닌 1A가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 이용될 수 있지만, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 중에서도 바람직한 화합물을 예시하면, 상기 일반식 (I-a-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-a-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-a-3)으로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-a-4)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-c-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-c-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-d-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-d-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-e-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-e-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-3)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-4)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-g-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-g-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-3)으로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-4)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-i-1)로 표시되는 화합물, 및 상기 일반식 (I-i-2)로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
전술한 화합물 중에서도, 상기 일반식 (I-a-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-a-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-a-3)으로 표시되는 화합물, 및 상기 일반식 (I-a-4)로 표시되는 화합물로서는,
R11a와 R12a는 상기 R11a 및 R12a가 결합하는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
Xa가 산소 원자이고,
R3가 수소 원자 또는 메틸기이고,
각각의 R4a 및 R5a는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (4) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (5) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기 중에서 선택되는 치환기이고,
R6가 (1) 수소 원자 및 (2) C1-6 알콕시기 중에서 선택되는 치환기이며,
na가 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염이 보다 바람직하고,
상기 일반식 (I-c-1)로 표시되는 화합물 및 상기 일반식 (I-c-2)로 표시되는 화합물로서는,
R3가 수소 원자 또는 메틸기이고,
각각의 R4d 및 R5d가, (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시기, 및 (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기이며,
R6가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염이 보다 바람직하고,
상기 일반식 (I-d-1)로 표시되는 화합물, 및 상기 일반식 (I-d-2)로 표시되는 화합물로서는,
R3는 수소 원자 또는 메틸기이고,
각각의 Xe 및 Ye는 (1) 산소 원자, (2) 메틸렌기, (3) -CONR7e- (여기서, R7e는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1-6 알킬기를 나타냄), (4) -NR7eCO- (여기서, R7e는 위에서와 동일하게 정의됨), (5) -NR8e- (여기서, R8e는 (1) C1-6 알킬기, 또는 (2) C1-6 아실기를 나타냄), 또는 (6) 단일 결합을 나타내고,
각각의 R4e 및 R5e는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, 및 (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기이며,
R6가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염이 보다 바람직하고,
상기 일반식 (I-e-1)로 표시되는 화합물, 및 상기 일반식 (I-e-2)로 표시되는 화합물로서는,
R3가 수소 원자 또는 메틸기이고,
R6가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기이고,
R7f가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, 및 (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기이며,
각각의 Xf 및 Yf가 (1) 단일 결합, (2) 수소 원자, C1-6 알킬기, 및 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기를 가지고 있을 수 있는 메틸렌기, 또는 (3) 카르보닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염이 보다 바람직하고,
상기 일반식 (I-f-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-3)으로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-4)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-g-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-g-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-3)로 표시되는 화합물, 및 상기 일반식 (I-h-4)로 표시되는 화합물로서는,
R3가 수소 원자 또는 메틸기이고,
R6가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기이며,
R7g가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, 및 (5) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염이 보다 바람직하고,
상기 일반식 (I-i-1)로 표시되는 화합물, 및 상기 일반식 (I-i-2)로 표시되는 화합물로서는,
R3가 수소 원자 또는 메틸기이고,
각각의 R9h, R10h, 및 R6가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기이며,
각각의 Xh 및 Yh가 (1) 메틴기 또는 (2) 질소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염이 보다 바람직하다.
이들 화합물군 중에서 가장 바람직한 화합물군을 예시하면, 상기 일반식 (I-b-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-b-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-b-3)으로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-b-4)로 표시되는 화합물로서,
R3가 수소 원자 또는 메틸기이고,
각각의 R4a 및 R5a가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (4) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (5) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기 중에서 선택되는 치환기이며,
R6가 (1) 수소 원자 및 (2) C1-6 알콕시기 중에서 선택되는 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염, 및
상기 일반식 (I-f-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-f-3)으로 표시되는 화합물, 식(I-f-4)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-g-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-g-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-1)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-2)로 표시되는 화합물, 상기 일반식 (I-h-3)으로 표시되는 화합물, 및 상기 일반식 (I-h-4)로 표시되는 화합물로서,
R3가 수소 원자 또는 메틸기이고,
R6가 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알콕시기 중에서 선택되는 치환기이고,
R7g가 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알킬기 중에서 선택되는 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염 등을 들 수 있다.
특히, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다:
1) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드,
2) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
3) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
4) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-옥소인단-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
5) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
6) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
7) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
8) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
9) 1-{1-[2-(5-메톡시-1-옥소인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드, 및
10) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드.
전술한 화합물 중에서도, 하기 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염은 양호한 5-HT1A 수용체 길항 작용을 가지며, 하부 요로 증상, 특히 축뇨 증상의 치료제 또는 예방제로서 유용하다:
1) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드,
2) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드 및
3) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드.
전술한 화합물들은 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서 바람직한 화합물의 예이지만, 본 발명에 따른 의약의 유효 성분은 본 명세서에 기재된 구체적인 화합물로만 한정되는 것이 아니라, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 범위에 포함되는 최대한의 모든 예가 포함될 수 있다.
이하, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다.
하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 예컨대, 하기 일반적 제조 방법 1 내지 일반적 제조 방법 5 등의 방법에 따라 합성된다:
Figure 112006088508683-PCT00027
(상기 일반식 (I)에서, R1, R2, R3, 및 R6는 위에서와 동일하게 정의됨).
한편, 이하에 기재하는 「실온」이란, 15∼30℃의 온도를 의미한다.
[일반적 제조 방법 1]
Figure 112006088508683-PCT00028
Figure 112006088508683-PCT00029
Figure 112006088508683-PCT00030
(전술한 반응식에서, R(1)은 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기, 또는 벤질기 등의 저급 아랄킬기 등을 나타내고, R(2)는 수소 원자, 메틸기 등을 나타내고, X는 이탈기(leaving group)이며, 예를 들면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 예를 들면, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 설포닐 옥시기 등을 나타내고, R(13)은 가수분해 가능한, 예를 들면, 메틸기, 에틸기 등을 나타내고, P(1)은 탈보호 가능한 아미노기의 보호기인 벤질옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기 등을 나타내고, R1, R2, R3, 및 R6는 위에서와 동일하게 정의됨).
전술한 [일반적 제조 방법 1]은 화합물 (1-1)을 원료로서 이용하여, [공정 1-1]부터 [공정 1-7]의 다단계 공정을 경유함으로써, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
상기 화합물 (1-1)은 시판품으로서, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 상기 화합물 (1-1)의 공지된 제조 방법을 예시하면, Coe, J. W.; Vetelino, M.G.; Bradlee, M.J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996), Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M.S.; Fukuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39(1), 71-74 (1998), Tishler, A.N., Lanza, T.J.; Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986), Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, P. 2362(1986) 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
상기 화합물 (1-2) 및 상기 화합물 (1-6)으로서는 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 상기 화합물 (1-9) 및 상기 화합물 (1-10)으로서는, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조한 것을 이용할 수도 있고, 실시예 중 제조예에 기재된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다.
[공정 1-1]
본 공정은 상기 화합물 (1-1)과 상기 화합물 (1-2)의 환원적 아미노화(reductive amination)에 의해 화합물 (1-3)을 얻는 공정이다.
상기 반응은, 카르보닐 화합물과 아민 화합물의 환원적 아미노화 반응에 통상적으로 이용되고 있는 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 본 공정의 환원 반응은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 보란(borane), 수소화붕소 착화합물 등의 환원제에 의한 환원적 아미노화 반응, 수소 분위기 하에서 금속 촉매를 이용한 접촉 환원 반응(catalytic reduction reaction) 등을 들 수 있다.
수소화붕소 착화합물을 이용한 환원적 아미노화 반응을 예시하면, W. S. Emerson, Organic Reactions, 4, 174 (1948), C. F. Lane, Synthesis, 135 (1975), J. C. Ctowell and S. J. Pedegimas, Synthesis, 127 (1974), A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff and R. D. Shah, Journal of Organic Chemistry, 61, 3849 (1996) 등의 문헌에 기재된 방법을 들 수 있다.
상기 수소화붕소 착화합물로서 이용 가능한 것을 예시하면, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서 수소화붕소 착화합물을 이용하는 경우, 이용되는 용매로서는 반응을 저해하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 이용 가능한 용매를 구체적으로 예시하면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 이용할 수 있다. 또한, 본 반응을 산의 공존 하에 수행함으로써, 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 본 반응에 이용 가능한 산으로서는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 염산 등의 무기산, 아세트산 등의 유기산, 예를 들면, 염화아연, 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르 착물, 티타늄(IV)테트라이소프로폭사이드 등의 루이스산 등을 들 수 있다.
상기 화합물 (1-2)는 상기 화합물 (1-1)을 기준으로, 0.8 내지 2.5 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다. 상기 수소화붕소 착화합물은 상기 화합물 (1-1)을 기준으로, 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 0.5 내지 12시간인 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙냉 온도 내지 실온이다.
수소 분위기 하에서의 접촉 환원 반응에서 사용되는 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않은 것이라면 특별히 한정되지는 않으며, 상기 접촉 환원 반응에 사용 가능한 용매를 예시하면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 상기 반응에 이용 가능한 금속 촉매를 예시하면, 팔라듐, 산화백금, 레이니 니켈(Raney nickel) 등을 들 수 있다.
상기 접촉 환원 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
또한, 상기 접촉 환원 반응 조건은 특별히 한정되지는 않지만, 상기 반응은 실온∼용매의 환류 온도, 상압 내지 150기압의 조건에서, 바람직하게는 실온∼60℃, 상압∼5기압의 조건에서 수행될 수 있다.
[공정 1-2]
본 공정은 산을 이용하여 화합물 (1-3)을 고리화(cyclization)하여, 화합물 (1-4)를 얻는 방법이다.
예를 들면, Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996), Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M. S.; Fukuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39(1), 71-74(1998), Tishler, A. N., Lanza, T. J.; Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986), Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, P. 2362(1986) 등에 기재된 반응 조건과 같은 조건에서 반응을 수행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않으며, 예를 들면, 물; 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 등의 유기 용매와 물의 혼합 용매; 또는 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 등의 유기 용매 중에서 적당한 산을 1 당량∼과량으로 상기 화합물에 작용시킴으로써, 반응을 수행할 수 있다. 본 공정에 사용되는 산을 예시하면, 아세트산, 염화수소, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, p-톨루엔설폰산ㆍ피리디늄염, 캠퍼설폰산(camphorsulfonic acid) 등을 들 수 있다.
상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 4시간이다.
또한, 상기 반응 온도는 통상적으로 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이다. 그리고, 전술한 [공정 1-1] 및 [공정 1-2]는 상기 화합물 (1-3)을 단리(單離)하지 않고서, 원-포트 반응(one-pot reaction)으로서 수행될 수도 있다.
[공정 1-3]
본 공정은, 화합물 (1-4)를 알칼리 가수분해함으로써 화합물 (1-5)를 얻는 공정이다.
예를 들면, Matassa, V. G.; Brown, F. J.; Bernstein, P. R.; Shapiro, H. S.; Maduskuie, T. P. J.; Cronk, L. A.; Vacek, E. P.; Yee, Y. K.; Snyder, D. W.; Krell, R. D.; Lerman, C. L.; Maloney, J. J.; J. Med. Chem., 33(9), 2621-2629(1990)에 기재된 반응 조건과 같은 조건에서 반응을 수행할 수 있다.
구체적으로 설명하면, 예컨대, 화합물 (1-4)의 용액에, 수산화나트륨 등의 염기를 첨가하여, 몇 시간∼1일간 교반한 다음, 시트르산 용액 등의 산으로 처리함으로써, 화합물 (1-5)을 얻을 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지는 않으며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 이용할 수 있다. 또한, 상기 반응에 사용되는 염기로서는 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 반응에서 상기 염기는 상기 화합물 (1-4)에 대하여 1 당량∼과량으로 사용되며, 바람직하게는 1∼20 당량의 양으로 사용된다.
상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 실온∼용매의 환류 온도이다.
또한, 에스테르가 벤질에스테르나 알릴에스테르인 경우에는 카르복시산 화합물의 보호기를 탈보호하는 데 일반적으로 이용할 수 있는 조건(예를 들면, T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons(1991), p.248-251 등의 문헌에 기재된 조건)과 같은 조건에서 카르복시산을 얻을 수 있다.
[공정 1-4]
본 공정은, 축합제를 이용하여 화합물 (1-5)와 화합물 (1-6)을 축합시킴으로써 화합물 (1-7)을 얻는 공정이다.
축합제를 이용하여 수행되는, 화합물 (1-5)와 화합물 (1-6)의 축합 반응은 하기 문헌에 기재된 바와 같은, 통상적으로 이용되는 조건에서 수행될 수 있다. 공지된 방법을 예시하면, Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34(1), 227-234(1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J. L.; Heterocycles, 32(10), 1969-1972(1991), Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C. -K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37(7), 999-1014(1994) 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
화합물 (1-6)은 프리 폼(free form)일 수도 있고, 염일 수도 있다.
본 반응에 이용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않은 것이라면 특별히 한정되지는 않으며, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌(xylene) 등을 들 수 있다. 상기 축합제로서 이용 가능한 것을 예시하면, CDI(N,N'-카르보닐디이미다졸), Bop(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트), WSC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염), DCC(N,N-디사이클로헥실카르보디이미드), 디에틸포스포릴시아나이드 등을 들 수 있다. 상기 화합물 (1-6)은 상기 화합물 (1-5)에 대하여 1 당량 내지 과량으로 이용된다. 또한, 필요한 경우, 1 당량 내지 과량의 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다.
상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
상기 반응 온도는 사용되는 원료, 용매 등에 따라 다르며, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 빙냉 온도∼용매의 환류 온도인 것이 바람직하다.
아울러, 전술한 방법 외에도 하기 방법 (1) 또는 방법 (2)에 따라, 화합물 (1-5)와 화합물 (1-6)로부터 화합물 (1-7)을 제조할 수도 있다.
방법 (1)
화합물 (1-5)를 혼합 산 무수물로 전환시킨 다음, 상기 혼합 산 무수물과 화합물 (1-6)을 반응시켜, 화합물 (1-7)을 얻을 수 있다. 상기 혼합 산 무수물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성할 수 있으며, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 화합물 (1-5)와, 에틸 클로로포르메이트 등의 클로로포름산에스테르류를 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 상기 클로로포름산에스테르류 및 상기 염기는 상기 화합물 (1-5)에 대하여 1 당량 내지 2 당량의 양으로 이용된다. 상기 반응 온도는 -30℃∼실온이며, 바람직하게는 -20℃∼실온이다.
상기 혼합 산 무수물과 상기 화합물 (1-6)의 축합 공정은, 예를 들면, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매에서 상기 혼합 산 무수물과 상기 화합물 (1-6)을 반응시킴으로써 수행된다. 상기 화합물 (1-6)은 상기 혼합 산 무수물에 대하여 1 당량 내지 과량으로 이용된다.
상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
상기 반응 온도는 -20℃∼50℃이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
방법 (2)
화합물 (1-5)를 활성 에스테르로 전환시킨 다음, 상기 활성 에스테르와 화합물 (1-6)을 반응시켜, 화합물 (1-7)을 얻을 수 있다. 상기 활성 에스테르를 얻는 공정은, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매에서, DCC 등의 축합제의 존재 하에, 상기 화합물 (1-5)와 활성 에스테르 합성 시약을 반응시킴으로써 수행된다. 상기 활성 에스테르 합성 시약의 예를 들면, N-하이드록시숙신이미드 등을 들 수 있다. 상기 활성 에스테르 합성 시약 및 상기 축합제는 상기 화합물 (1-5)에 대하여 1 당량 내지 1.5 당량의 양으로 이용된다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
상기 반응 온도는 -20℃∼50℃이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
상기 활성 에스테르와 상기 화합물 (1-6)의 축합 공정은, 예를 들면, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매에서 상기 활성 에스테르와 상기 화합물 (1-6)을 반응시킴으로써 수행된다. 상기 화합물 (1-6)은 상기 활성 에스테르에 대하여 1 당량 내지 과량으로 이용된다. 또한, 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
상기 반응 온도는 -20℃∼50℃이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
[공정 1-4']
본 공정은, 상기 화합물 (1-4)와 상기 화합물 (1-6)을 축합시킴으로써 화합물 (1-7)을 얻는 공정이다.
본 공정에서는 에스테르 화합물과 아민 화합물의 축합 반응에 통상적으로 이용되는 조건과 같은 조건에서 상기 반응을 수행할 수 있다. 공지된 축합 방법을 예시하면, Dodd, J. H.; Guan, J.; Schwender, C. F.; Synth. Commun., 23(7), 1003-1008(1993), Sim, T. B.; Yoon, N. M.; Synlett, (10), 827-828(1994) 등에 기재된 방법을 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 아민 화합물 (1-6)은 프리 폼일 수도 있고, 염일 수도 있다.
본 반응에 이용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 한정되지는 않으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 자일렌, 아세트산 등을 들 수 있다. 또한, 상기 아민 화합물 (1-6)을 용매로서 이용할 수도 있다. 상기 화합물 (1-6)은 상기 화합물 (1-4)에 대하여 1 당량 내지 과량으로 이용된다.
상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
상기 반응 온도는 사용되는 원료, 용매 등에 의해 다르며, 특별히 한정되지는 않지만, 실온∼용매의 환류 온도인 것이 바람직하다.
또한, 본 반응에서는 p-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산 등의 산, 트리메틸알루미늄 등의 루이스산, 또는 수소화나트륨 등의 염기를 첨가하여 반응을 수행할 수도 있으며, 이렇게 함으로써, 반응 시간의 단축, 수율 향상 등의 양호한 결과를 얻을 수 있다. 아울러, 상기 반응 시, 밀폐 내압 용기를 사용하여, 반응 혼합물을 100∼250℃의 고온으로 가열함으로써, 반응 시간 단축 등과 같은 양호한 결과를 얻을 수 있다.
[공정 1-5]
본 공정은, 화합물 (1-7)의 ２급 아민의 보호기를 탈보호하여, 화합물 (1-8)을 얻는 공정이다.
아미노 화합물의 보호기를 탈보호하는 데 일반적으로 이용할 수 조건을 예시하면, T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons(1991), P.309-405 등의 문헌에 기재된 조건과 같은 조건을 들 수 있다. 예컨대, 상기 화합물 (1-7)의 아미노기가 벤질옥시카르보닐기로 보호되어 있는 경우에는 알코올 등의 용매 중에서, 촉매로서 팔라듐-탄소를 이용하여 상기 화합물 (1-7)을 수소 첨가함으로써, 상기 화합물 (1-7)을 탈보호하여, 화합물 (1-8)을 얻을 수 있다.
[공정 1-6]
본 공정은, 상기 화합물 (1-8)과 화합물 (1-9)의 환원적 아미노화 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
본 공정에서는 화합물 (1-8) 및 화합물 (1-9)를 원료로서 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-1])에 따라 수행함으로써, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다. 그리고, 상기 화합물 (1-9)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조한 것을 이용할 수도 있다. 또한, 실시예 중 제조예 또는 [일반적 제조 방법 A, B, C, D, 또는 E]에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 본 공정에서 사용되는 화합물 (1-8)은 프리 폼일 수도 있고, 염일 수도 있다.
[공정 1-7]
본 공정은, 상기 화합물 (1-8)과 화합물 (1-10)의 친핵성 치환 반응에 의해, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
본 공정은 ２급 아민과 할로겐 화합물의 반응에서 통상적으로 이용되는 조건(예를 들면, Hirai, Y.; Terada, T.; Okaji, Y.; Yamazaki, T.; Tetrahedron Lett.,31(33), 4755-4758(1990)등에 기재된 조건)과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 상기 화합물 (1-10)으로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 실시예 중 제조예 또는 [일반적 제조 방법 E] 등에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 본 공정에서 사용되는 화합물 (1-8)은 프리 폼일 수도 있고, 염일 수도 있다.
상기 반응에 사용하는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 이용되는 용매를 예시하면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 상기 화합물 (1-10)은 상기 화합물 (1-8)에 대하여, 1 내지 10 당량의 양으로 이용되며, 바람직하게는 1 내지 5 당량의 양으로 이용된다.
상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 72시간이며, 바람직하게는 1 내지 48시간이다.
상기 반응 온도는 통상적으로 실온∼용매의 환류 온도이며, 바람직하기로는 예컨대, 실온∼100℃이다.
또한, 상기 반응 시, 염기를 첨가함으로써, 수율 향상 등의 양호한 결과를 얻을 수 있다. 상기 반응에 이용 가능한 염기로서는 상기 반응을 저해하지 않는 한, 특별히 한정되지는 않으며, 바람직하게 이용되는 염기를 예시하면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디아자바이사이클로운데센(diazabicycloundecen), 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 [일반적 제조 방법 1']에 따라 제조될 수도 있다.
[일반적 제조 방법 1']
Figure 112006088508683-PCT00031
Figure 112006088508683-PCT00032
Figure 112006088508683-PCT00033
Figure 112006088508683-PCT00034
(상기 반응식에서, 각각의 R(2), R1, R2, R6, 및 P(1)은 위에서와 동일하게 정의되고, X는 이탈기이며, 예를 들면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 예를 들면, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 설포닐 옥시기 등을 나타냄).
상기 [일반적 제조 방법 1']는 화합물 (1'-1)을 원료로서 이용하여, [공정 1'-1]부터 [공정 1'-9]의 다단계 공정을 경유함으로써, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
상기 화합물 (1'-1)으로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 아울러, 상기 화합물 (1-2) 및 상기 화합물 (1-6)으로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법으로 제조된 것을 수도 있다.
[공정 1'-1]
본 공정은 원료로서 화합물 (1'-1)과 화합물 (1-6)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-4])에 따라 수행함으로써 화합물 (1'-2)를 합성하는 공정이다.
[공정 1'-2] 내지 [공정1'-4]
본 공정은, 당업자에게 공지된 각종 반응을 조합하여 이용함으로써 화합물 (1'-2) 내지 화합물 (1'-6)을 제조하는 공정이다.
본 공정에 이용되는 공지된 방법을 예시하면, Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996), Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M. S.; Fukuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39(1), 71-74(1998), Tishler, A. N., Lanza, T. J.; Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986), Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, P. 2362(1986) 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
구체적으로 설명하면, [공정 1'-2]부터 [공정 1'-4]의 공정을 수행함으로써 화합물 (1'-6)을 제조할 수 있다. 화합물 (1'-6)의 제조 방법은 전술한 경로로만 한정되지는 않으며, 전술한 문헌 등에 기재된 방법 등에 의해서도 제조 가능하다.
[공정 1'-2]
본 공정은, 화합물 (1'-2)와 화합물 (1'-3)으로부터 화합물 (1'-4)를 얻는 공정이다.
상기 화합물 (1'-2)의 니트로톨루엔 유도체로부터 화합물 (1'-4)의 에나민 유도체(enamine derivative)를 제조하는 방법은 당업자에게 공지된 합성 방법이며, 예를 들면, Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996) 등에 기재된 조건과 동일한 조건에서 반응을 수행할 수 있다.
[공정 1'-3]
본 공정은 화합물 (1'-4)로부터 화합물 (1'-5)를 얻는 공정이다.
상기 화합물 (1'-4)의 에나민 유도체로부터 상기 화합물 (1'-5)의 아세탈 유도체를 제조하는 방법은 당업자에게 공지된 합성법이며, 예를 들면, Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996) 등에 기재된 조건과 동일한 조건에서 반응을 수행할 수 있다.
[공정 1'-4]
본 공정은 화합물 (1'-5)로부터 화합물 (1'-6)을 얻는 공정이다.
상기 화합물 (1'-5)의 니트로 화합물을 환원시켜, 화합물 (1'-6)의 아닐린 화합물을 합성하는 방법은 당업자에게 공지된 합성법이며, 예를 들면, 레이니 니켈, 팔라듐, 루테늄, 로듐, 또는 백금 등의 귀금속 촉매를 사용하는 접촉 수소화 반응(catalytic hydrogenation)에 의한 환원 반응을 이용하여 합성하는 방법을 들 수 있다. 전술한 경우, 팔라듐 또는 수산화팔라듐 등을 사용하는 것이 바람직하다. 그 밖에도, 염화암모늄을 이용한 중성 조건에서 철에 의한 환원 반응을 수행함으로써 합성하는 방법 등을 들 수 있다.
[공정 1'-5]
본 공정은, 화합물 (1'-6) 및 화합물 (1-2)를 원료로서 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-1])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1'-7)을 합성하는 공정이다.
[공정 1'-6]
본 공정은, 원료로서 화합물 (1'-7)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 화합물 (1-7)을 합성하는 공정이다.
[공정 1'-7]
본 공정은, 원료로서 화합물 (1-7)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-5])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 화합물 (1-8)을 합성하는 공정이다.
[공정 1'-8]
본 공정은, 화합물 (1-8) 및 화합물 (1-9)를 원료로서 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-6])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다.
[공정 1'-9]
본 공정은, 화합물 (1-8) 및 화합물 (1-10)을 원료로서 이용하여, 전술한 제조 방법(공정 1-7)에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다.
[일반적 제조 방법 2]
Figure 112006088508683-PCT00035
(상기 반응식에서, R(2)는 위에서와 동일하게 정의되며, R(9)는 C6H(R1)(R2)(R6)(OMe)-(CH2)2-를 의미함).
상기 화합물 (1-1)로서는 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 공지된 방법을 예시하면, Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048(1996), Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M. S.; Fukuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39(1), 71-74(1998), Tishler, A. N., Lanza, T. J.; Tetrahedron Lett., 27(15), 1653(1986), Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, P. 2362(1986) 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
또한, 상기 화합물 (2-1)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있으며, [일반적 제조 방법 F]에 기재된 방법을 이용해서 제조된 것을 이용할 수도 있다.
[공정 2-1]
본 공정은, 화합물 (1-1)과 화합물 (2-1)의 환원적 아미노화 반응을 전술한 제조 방법([공정 1-1])에 따라 수행함으로써 화합물 (2-2)를 합성하는 공정이다.
[공정 2-2]
본 공정은 원료로서 화합물 (2-2)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (2-3)을 합성하는 공정이다.
[공정 2-3]
본 공정은 원료로서 화합물 (2-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-3])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (2-4)를 합성하는 공정이다.
[공정 2-4]
본 공정은 원료로서 화합물 (2-4)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다. 상기 화합물 (1-6)으로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다.
[공정 2-5]
본 공정은 원료로서 화합물 (2-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-4'])에 기재된 방법에 따라 수행함로써, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다.
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 [일반적 제조 방법 2']에 따라 제조할 수도 있다.
[일반적 제조 방법 2']
Figure 112006088508683-PCT00036
(상기 반응식에서, 각각의 R(2), R(9), 및 R(13)은 위에서와 동일하게 정의됨).
본 공정은, 화합물 (1'-6)을 원료로서 이용하여, [공정 2'-1]부터 [공정 2'-2]의 공정을 수행함으로써 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 공정이다. 상기 화합물 (1'-6)로서는, 시판품을 이용하여 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수 있다. 또한, 상기 화합물 (2-1)로서, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있고, 다음에 기재한 [일반적 제조 방법 F]에 기재된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다.
[공정 2'-1]
본 공정은 화합물 (1'-6) 및 화합물 (2-1)을 원료로서 이용하여, 전술한 제조 방법(공정 1-1)에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (2'-1)을 합성하는 공정이다.
[공정 2'-2]
본 공정은 화합물 (2'-1)을 원료로서 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다.
[일반적 제조 방법 3]
Figure 112006088508683-PCT00037
Figure 112006088508683-PCT00038
(상기 반응식에서, 각각의 R(2) 및 R(9)은 위에서와 동일하게 정의되며, Z는 OR(1) (여기서, R(1)은 위에서와 동일하게 정의됨), 또는 R(2)HN임).
[공정 3-1]
화합물 (3-1) 및 화합물 (2-1)을 원료로서 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-1])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (3-2)를 합성할 수 있다.
[공정 3-2]
본 공정은, 화합물 (3-2)를 고리화함으로써 화합물 (3-3)을 얻는 공정이다.
아세틸렌 화합물 (3-2)를 고리화하여, 인돌로 하는 합성법은 당업자에게 공지된 방법이며, 예를 들면, Fujiwara Junya, Fukutani Yoshimi, Sano Hiromi, Maruoka Keiji, Yamamoto Hisashi, J. Am. Chem. Soc., Vol. 105, P.7177(1983), Ezquerra, J.; Pedregal, C.; Lamas, C.; Barluenga, J.; Perez, M.; Garcia-Martin, M. A.; Gonzalez, J. M.; J. Org. Chem., 61(17), 5804-5812(1996) 등에 기재된 조건과 동일한 조건에서 합성 반응을 수행할 수 있다.
[공정 3-3]
본 공정은 화합물 (3-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 2-3])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (3-4)를 합성하는 공정이다. 단, 목적으로 하는 치환기를 화합물 (3-3)이 이미 가지고 있는 경우에는 본 공정을 생략할 수 있다.
[공정 3-4]
본 공정은 원료로서 화합물 (3-4)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다. 단, 목적으로 하는 치환기를 화합물 (3-3)이 이미 가지고 있는 경우에는 본 공정을 생략할 수 있다. 일반적 제조 방법에서 사용하는 화합물 (3-1)은 [일반적 제조 방법 G]에 따라 합성할 수 있다.
[일반적 제조 방법 4]
Figure 112006088508683-PCT00039
Figure 112006088508683-PCT00040
(상기 반응식에서, 각각의 R(1), R(2), R(9) 및 X는 위에서와 동일하게 정의되며, D는 카르복시기, 또는 카르복시기로 유도 가능한 기를 나타냄).
상기 화합물 (4-1)로서는, 시판품을 이용하여 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물을 Quallich, G. J.; Morrissey, P. M.; Synthesis, (1), 51-53(1993), Urban, F. J.; Breitenbach, R.; Gonyaw, D.; Synth. Commun., 26(8), 1629-1638(1996), Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdent, S.; Chastanet, J.; Roussi, G.; J. Org. Chem., 60(20), 6389-6396(1995) 등에 기재된 조건과 동일한 조건에서 합성할 수 있다.
[공정 4-1]
본 공정은 니트로 화합물 (4-1)을 환원 반응시켜, 아미노 화합물 (4-2)를 얻는 공정이다.
니트로기의 환원 반응은 당업자에게 공지된 반응이며, 이러한 환원 반응을 예시하면, 레이니 니켈, 팔라듐, 수산화팔라듐, 루테늄, 로듐, 또는 백금 등의 귀금속 촉매를 사용하는 접촉 수소화 반응을 들 수 있으며, 다른 예로서, 중성 또는 산성 조건 하에 철, 주석, 또는 아연을 이용하는 방법을 들 수 있다.
[공정 4-2]
본 공정은 원료로서 화합물 (4-2)를 이용하여, 상기 제조 방법([공정 1-1])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (4-3)을 합성하는 공정이다.
[공정 4-3]
본 공정은 화합물 (4-3)을 할로겐화함으로써 화합물 (4-4)를 얻는 공정이다.
예를 들면, Chan, F.; Magnus, P.; Mciver, E. G.; Tetrahedron Lett., 41(6), 835-838(2000)., Owa, T.; Okauchi, T.; Yoshimatsu, K.; Sugi, N.; Ozawa, Y.; Nagasu, T.; Koyanagi, N.; Okabe, T.; Kitoh, K.; Yoshino, H.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 10(11), 1223-1226(2000)., Kubo. A., Nakai. T., Synthesis, 365(1980) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 상기 합성 반응을 수행할 수 있다.
구체적으로 설명하면, 화합물 (4-3)의 용액을 옥시염화인 등과 함께 가열하여, 화합물 (4-4)를 얻을 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게 이용되는 용매를 예시하면, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있다. 아울러, 상기 옥시염화인을 용매로서 이용할 수도 있다. 상기 옥시염화인은 상기 원료에 대하여 1 당량∼과량으로 이용된다.
상기 반응 온도는 통상적으로 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 실온∼용매의 환류 온도이다.
상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.2∼48시간이며, 바람직하게는 0.2∼24시간이다.
또한, 상기 반응 시, 염기를 첨가함으로써 수율 향상 등의 양호한 결과를 얻을 수 있다. 본 공정에 사용 가능한 염기로서는 상기 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 사용되는 것을 예시하면, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
[공정 4-4]
본 공정은, 화합물 (4-4)의 탈할로겐화 반응(dehalogenation reaction)에 의해 화합물 (4-5)를 얻는 공정이다.
본 공정에서의 반응은 당업자에게 공지된 방향족 고리의 탈할로겐화 반응과 동일한 조건에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 Candiani, I.; Debernardinis, S.; Cabri, W.; Marchi, M.; Bedeschi, A.; Penco, S.; Synlett, (4), 269-270(1993)., Tanaka, A.; Ito, K.; Nishino, S.; Motoyama, Y.; Takasugi, H.; Chem. Pharm. Bull., 42(3), 560-569(1994) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
구체적으로 설명하면, 예를 들면, 화합물 (4-4)의 용액을 금속 촉매의 존재 하에 수소 첨가함으로써, 화합물 (4-5)를 얻을 수 있다.
전술한 수소 분위기 하에서의 접촉 환원 반응에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않은 것이라면 특별히 한정되지는 않으며, 이용 가능한 용매를 예시하면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 수 있다. 또한, 상기 반응에 이용되는 금속 촉매를 예시하면, 팔라듐, 산화백금, 레이니 니켈 등을 들 수 있다. 상기 반응 조건은 특별히 한정되지는 않지만, 실온∼용매의 환류 온도, 및 상압 내지 150 기압의 조건에서, 바람직하게는 실온∼60℃의 온도, 상압∼5기압의 압력 조건에서 수행될 수 있다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 0.5∼24시간이다.
[공정 4-5]
본 공정은, 화합물 (4-5)의 D 치환기를 변환시킴으로써 상기 일반식 (I)의 화합물을 얻는 공정이다.
상기 화합물 (4-5)로부터 일반식 (I)의 화합물로의 변환 공정은 당업자에게 공지된 일반적 방법에 따라 수행될 수 있지만, 예컨대, 상기 D 치환기가 알콕시카르보닐기인 경우에는 전술한 [공정 1-3], 및 전술한 [공정 1-4] 또는 [공정 1-4']에 기재된 방법에 따라, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
[일반적 제조 방법 5]
Figure 112006088508683-PCT00041
(상기 반응식에서, 각각의 R(2) 및 R(9)은 위에서와 동일하게 정의되며, 각각의 R'(2) 및 R'(9)은 적절하게 변경된 R(2) 및 R(9)을 나타냄).
[일반적 제조 방법 5]는 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 원료로서 이용하여, 일반식 (I)'로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다 (상기 일반식 (I)'로 표시되는 화합물은 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 포함됨).
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 전술한 [일반적 제조 방법 1] 등에 따라 제조될 수 있다.
[공정 5-1]
본 공정은, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 R(2) 또는 R(9)을 변환함으로써, 일반식 (I)'로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
R(2) 및 R(9)의 변환 반응은 당업자에게 공지된 각종 반응에 의해, 또는 각종 반응을 조합하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 실시예 중 제조예에 기재된 방법에 따라 제조될 수도 있다.
이하, 본 발명에 이용되는 주원료 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다. 먼저, 전술한 [일반적 제조 방법 1] 및 [일반적 제조 방법 1']에서 사용되는 화합물 (1-9)의 제조 방법에 대해 설명한다. 상기 화합물 (1-9)는 [일반적 제조 방법 A] 또는 [일반적 제조 방법 E], 및 [일반적 제조 방법 H]에 따라 제조될 수 있다. 이들 제조 방법에 의해 제조된 최종 화합물은 각각의 공정을 설명하기 위해 서로 다른 일반식으로 표시되어 있으나, 모두 화합물 (1-9)에 상응하는 것이다.
[일반적 제조 방법 A](화합물 (1-9)의 합성 방법)
Figure 112006088508683-PCT00042
Figure 112006088508683-PCT00043
Figure 112006088508683-PCT00044
Figure 112006088508683-PCT00045
Figure 112006088508683-PCT00046
(상기 각각의 반응식에서, A 고리는 (1) 벤젠 고리와 5 내지 7원환식 비방향족 탄화수소환기가 축합된 바이사이클릭기(bicyclic group), (2) 벤젠 고리와 5 내지 7원환식 비방향족 헤테로사이클릴기가 축합된 바이사이클릭기, (3) 벤젠 고리와 6원환식 방향족 탄화수소환기가 축합된 바이사이클릭기, 또는 (4) 벤젠 고리와 5 또는 6원환식 방향족 헤테로사이클릴기가 축합된 바이사이클릭기, 또는 상기 (1) 또는 (4)로 변환 가능한 벤젠 고리를 나타내고, 각각의 R(4), R(5), 및 R(6)는 하기 치환기군 B1에서 선택되는 치환기 이외에, 예를 들면, C1-6 알카노일기, TBDMS기 등으로 보호될 수 있는 하이드록시메틸기, C1-6 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기 등, 합성 변환(synthetic modification)을 위해 필요한 적절한 치환기를 나타내고, R'(4)와 R"(4), R'(5)와 R"(5), 및 R'(6)와 R"(6)는 각각 R(4), R(5), 및 R(6)가 적절하게 변환된 기를 나타내고, R(4), R(5), R(6), R'(4), R'(5), R'(6), R"(4), R"(5) 및 R"(6)는 각각, A 고리에 존재하는 치환기를 나타내고, L(1)은 이탈기로서, 예를 들면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 또는 예컨대, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닉옥시기 등의 설포닐옥시기 등을 나타내며,
상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐).
상기 화합물 (a-1)으로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 상기 화합물은 실시예 중 제조예에 기재된 방법에 따라 제조될 수도 있다.
[공정 A-1]
본 공정은 화합물 (a-2)와 화합물 (a-1)의 알릴화 반응에 의해, 화합물 (a-3)을 얻는 공정이다.
본 공정에서의 반응은 알릴 할라이드와 페놀(헤테로사이클릭환도 포함함) 유도체의 알릴화 반응에 통상적으로 이용되는 조건(예를 들면, Nichols, D. E.,; Snyder, S. E.,; Oberlender, R.; Johnson, M, P.; Huang, X.; J. Med. Chem., 34(1), 276-281(1991), Sato, H.; Dan, T.; Onuma, E.; Tanaka, H.; Aoki, B.; Koga, H.; Chem. Pharm. Bull., 39(7), 1760-1772(1991). 등에 기재된 조건)과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
구체적으로 설명하면, 예컨대, 상기 화합물 (a-1)의 용액에 염기를 작용시켜, 페녹사이드를 얻은 다음, 상기 페녹사이드 화합물과 화합물 (a-2)를 반응시킴으로써 화합물 (a-3)을 얻을 수 있다.
본 반응은, 예를 들면, 아세톤, 2-부탄온, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 상기 화합물과 1 당량∼과량의 적절한 염기를 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 염기를 예시하면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디아자바이사이클로운데센, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 소듐 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 들 수 있다. 상기 화합물 (a-2)는 상기 화합물 (a-1)에 대하여 1 내지 3 당량의 양으로, 바람직하게는 1 내지 1.7당량의 양으로 이용된다.
상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1 내지 48시간이며, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
상기 반응 온도는 통상적으로 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이다.
또한, 예컨대, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 또는 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드 등의 암모늄염이 공존하는 조건에서 상기 반응을 수행함으로써, 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등과 같은 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
[공정 A-2]
본 공정은 화합물 (a-3)을 클라이젠 자리옮김 반응시킴으로써 화합물 (a-4)를 얻는 공정이다.
상기 반응은 예를 들면, Nichols, D. E.,; Snyder, S. E.,; Oberlender, R.; Johnson, M, P.; Huang, X.; J. Med. Chem., 34(1), 276-281(1991), Sato, H.; Dan, T.; Onuma, E.; Tanaka, H.; Aoki, B.; Koga, H.; Chem. Pharm. Bull., 39(7), 1760-1772(1991) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
구체적으로 설명하면, 예컨대, 상기 화합물 (a-3)의 용액을 가열함으로써 화합물 (a-4)를 얻을 수 있다.
본 반응은 용매의 부재 하에, 또는 N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-메틸피롤리돈, 디클로로벤젠 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 반응 온도는 통상적으로 100℃∼용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 160∼210℃이다.
상기 반응은 질소 또는 아르곤 분위기에서 수행되는 것이 바람직하다. 또한, 마이크로파 반응 장치를 이용하여 상기 반응을 수행함으로써, 반응 시간 단축, 수율 향상 등의 양호한 결과를 얻을 수 있다.
또한, 상기 원료의 종류에 따라 다르기는 하지만, 본 반응(클라이젠 자리옮김 반응)에서는 위치 이성질체가 합성된다. 알릴옥시기의 위치를 1번 위치로 하는 경우, 2번 위치, 4번 위치, 또는 6번 위치 중 어느 하나의 위치에 알릴기가 자리옮김한 화합물 역시 본 발명에 포함된다.
[공정 A-3]
본 공정은 화합물 (a-5)를 이용하여, 화합물 (a-4)를 메틸화 반응시킴으로써 화합물 (a-6)을 얻는 공정이다.
본 공정에 따른 반응은 예를 들면, 메틸 할라이드 또는 디메틸 설페이트와, 페놀(헤테로사이클릭환도 포함함) 유도체의 알킬화(메틸화) 반응에 통상적으로 이용되는 조건(예를 들면, Chilin, A.; Rodighiero, P.; Pastorini, G.; Guitto, A.; J. Org. Chem., 56(3), 980-983(1991), Dike, S. Y.; Merchant, J. R.; Sapre, N. Y.; Tetrahedron, 47(26), 4775-4786(1991) 등에 기재된 조건)과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
구체적으로 설명하면, 상기 화합물 (a-4)의 용액에 염기를 작용시켜, 페녹사이드를 얻은 다음, 상기 페녹사이드 화합물과 화합물 (a-5)를 반응시킴으로써 화합물 (a-6)을 얻을 수 있다.
본 반응은, 예를 들면, 아세톤, 2-부탄온, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 상기 화합물과 1 당량∼과량의 적절한 염기를 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 염기를 예시하면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디아자바이사이클로운데센, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 소듐 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 들 수 있다.
상기 반응에 이용되는 메틸화 시약을 예시하면, 요오드화메틸, 브롬화메틸, 염화메틸, 디메틸 설페이트 등을 들 수 있다.
상기 화합물 (a-5)는 상기 화합물 (a-4)에 대하여 1 내지 5 당량의 양으로, 바람직하게는 1 내지 3 당량의 양으로 이용된다. 상기 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
상기 반응 온도는 통상적으로 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이다.
또한, 예컨대, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 또는 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드 등의 암모늄염이 공존하는 조건에서 상기 반응을 수행함으로써, 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등과 같은 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
아울러, 하기의 다른 방법에 따라, 화합물 (a-4)로부터 화합물 (a-6)을 제조할 수도 있다.
다른 방법;
화합물 (a-4)의 용액에, 예를 들면, 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 등을 1 당량∼과량으로 첨가하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (a-6)을 얻을 수 있다. 이 때 이용되는 반응 용매를 예시하면, 에테르, 메탄올 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 빙냉 온도∼실온에서 수행된다. 본 방법은 당업자에게 공지된 방법으로서, 예를 들면, White, J. D.; Butlin, R. J.; Hahn, H. -G.; Johnson, A. T.; J. Am. Chem., Soc., 112(23), 8595-8596(1990) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
[공정 A-4]
본 공정은, 화합물 (a-6)의 알릴 부위에 존재하는 올레핀을 산화 개열(oxidative cleavage)시킴으로써 화합물 (1-9)를 얻는 공정이다.
상기 반응은 올레핀으로부터 알데하이드를 얻는 산화 개열 반응에 일반적으로 이용되는 반응 조건에서 수행될 수 있다. 본 반응에 이용될 수 있는 산화 개열 반응은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 오존 산화 반응, 오스뮴 테트록사이드(osmium tetroxide)(산화제를 병용할 수 있음)를 이용한 반응, K2OsO4(산화제를 병용함)를 이용한 반응, 크롬산을 이용한 반응, 전극 산화 등과 같은 산화 개열 반응이 있다.
본 공정에서는 산화제를 상기 화합물 (a-6)의 양을 기준으로 촉매량(0.01 당량) 내지 과량으로 이용할 수 있으며, 병용되는 산화제는 상기 산화제의 양을 기준으로 1 당량∼과량으로 이용할 수 있다.
오존 산화를 이용한 산화 개열 반응을 예시하면, Jagadeesh, S. G.; Krupadanam, G. L. D.; Srimannarayana, G.; Synth. Commun., 31(10), 1547-1557(2001), Cannon, J. G.; Roufos, I.; J. Heterocycl. Chem., 27(7), 2093-2095(1990) 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
올레핀의 오존 산화를 이용한 산화 개열 반응에 대해 구체적으로 설명하면, 예컨대, 몇 %의 오존을 포함하는 산소 기류(오존 발생기로 생성함)를 화합물 (a-6)의 용액에 가한 다음, 생성된 오조나이드(ozonide)(메탄올을 용매로서 이용한 경우에는 하이드로퍼옥사이드)를 단리하지 않고서, 환원제로 처리함으로써 화합물 (1-9)를 얻을 수 있다.
본 반응에 사용 가능한 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 사용되는 것을 예시하면, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 메탄올 등을 들 수 있다. 상기 반응 온도는 통상적으로 -100℃∼실온이며, 보다 바람직하게는 -78℃∼실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 0.5∼24시간이다.
환원제를 이용한 처리는, 상기 산화 개열 반응에 일반적으로 이용되는 반응 조건에서 이용할 수 있는 환원제를 이용하여 수행할 수 있다. 구체적으로 설명하면, 예컨대, 아연-아세트산, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스파이트, 접촉 수소 첨가(catalytic hydrogenation), 디메틸설파이드 등을 들 수 있다.
또한, 오스뮴 테트록사이드(산화제를 병용할 수 있음), K2OsO4(산화제를 병용함), AD-mix-α(β) 등을 이용한 산화 개열 반응을 예시하면, Lai, G.; Anderson, W. K.; Tetrahedron Lett., 34(43), 6849-6852(1993) 등에 기재된 산화 개열 반응을 들 수 있다.
상기 오스뮴 테트록사이드 등을 이용하는 올레핀의 산화 개열 반응은 일반적으로 이용되는 산화 개열 반응 조건(예를 들면, 전술한 문헌에 기재된 조건)에서 수행될 수 있다.
상기 산화 개열 반응에서 병용되는 산화제는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 과요오드산나트륨 등을 병용할 수 있다.
또한, 상기 반응에 이용되는 용매로서는, 예를 들면, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세톤 등의 유기 용매와 물의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 빙냉 온도∼실온에서 수행된다.
아울러, 오스뮴 테트록사이드를 이용하는 산화 개열 반응은 오스뮴 테트록사이드(산화제를 병용할 수 있음)를 이용하여, 올레핀을 1,2-디올로 산화하는 단계; 및 예컨대, 레드 테트라아세테이트(lead tetraacetate)나 과요오드산나트륨 등의 산화제를 이용하여 알데하이드를 얻는 단계의 2단계 반응으로 수행될 수도 있다.
전술한 2단계 산화 개열 반응은 일반적으로 이용되는 반응 조건(예를 들면, Masquelin, T.; Hengartner, U.; Streith, J.; Synthesis, 7, 780-786(1995), Banfield, S.C.; England, D. B.; Kerr, M. A.; Org. Lett., 3(21), 3325-3327(2001) 등에 기재된 조건)에서 수행될 수 있다.
올레핀을 1,2-디올로 산화할 때 병용되는 산화제를 예시하면, N-메틸모르폴린 N-옥사이드, K3Fe(CN)6 등을 들 수 있고, 이 때 사용되는 용매를 예시하면, 예컨대, 아세토니트릴, 아세톤, tert-부탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매와 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 빙냉 온도∼실온에서 수행된다. 또한, 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.2∼48시간이며, 바람직하게는 0.2∼24시간이다.
또한, 1,2-디올을 알데하이드로 전환시킬 때 병용되는 산화제를 예시하면, 레드 테트라아세테이트, 과요오드산나트륨 등을 들 수 있고, 이 때 사용되는 용매를 예시하면, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세톤 등의 유기 용매, 및 이들 유기 용매와 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 상기 전환 반응 온도는 통상적으로 빙냉 온도∼실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 5분∼48시간이며, 바람직하게는 5분∼24시간이다.
[공정 A-5]
본 공정은 원료로서 화합물 (a-1)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-1])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (a-3)을 합성하는 공정이다.
[공정 A-6]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (a-4)를 합성하는 공정이다.
[공정 A-7]
본 공정은, 화합물 (a-4)의 A 고리를 적절하게 변환함으로써, 화합물 (a-7)을 얻는 공정이다. 본 발명에 따른 화합물 (a-4)의 A 고리는 당업자에게 공지된 각종 반응에 의해, 또는 각종 반응을 조합하여 이용함으로써 변환될 수 있다. 또한, 실시예 중 제조예에 기재된 방법을 이용해서 화합물 (a-7)을 제조할 수도 있다. 아울러, A 고리의 변환이란, 치환기(R(4), R(5), 또는 R(6))의 변환 역시 포함한다.
당업자에게 공지된 각종 변환 반응을 구체적으로 예시하면, 알코올을 알데하이드 또는 케톤 등의 카르보닐 화합물로 산화시키는 반응; 알데하이드 화합물을 카르복시산으로 산화시키는 반응; 에스테르, 카르복시산, 또는 니트릴을 알데하이드 또는 알코올로 환원시키는 반응; 방향족 고리의 니트로화 반응; 방향족 고리의 할로겐화 반응; 니트로기를 아미노기로 환원시키는 반응; 전이 금속 촉매 하에 수소 첨가를 첨가함으로써 탄소-탄소 2중 결합 또는 3중 결합을 환원시키는 반응; 카르복시산의 에스테르화 반응; 에스테르를 카르복시산으로 가수분해하는 반응; 엔올 에테르 화합물(enol ether compound)의 가수분해에 의한 알데하이드 화합물의 합성; 니트릴의 가수분해에 의한 아미드 화합물 또는 카르복시산으로의 변환 반응; 아미드 화합물을 아미노 화합물로 환원시키는 반응; 수소화붕소 첨가 반응(hydroboration); 알데하이드 또는 케톤류와 같은 카르보닐 화합물의 옥심화 반응; 옥심기의 니트릴화 반응; 환원적 아미노화 반응을 이용한 N-알킬화 반응; 아미노기의 아실화 반응에 의한 아미드류 합성법; 아미노기의 설폰아미드화 반응; 카르복시산 화합물과 아미노 화합물의 축합에 의한 아미드화 반응; 에스테르 화합물과 아미노 화합물의 축합에 의한 아미드화 반응; 산 클로라이드와 아미노 화합물의 축합에 의한 아미드화 반응; N,N'-카르보닐디이미다졸, 포스젠(phosgene), 또는 트리포스젠 등을 이용한 아미노기와 수산기의 축합 반응; N,N'-카르보닐디이미다졸, 포스젠, 또는 트리포스젠 등을 이용한 아미드와 수산기의 축합 반응; DAST(디메틸아미노설퍼 트리플루오라이드) 시약 등을 이용하여, 수산기를 플루오르로 변환시키는 반응; 알코올 또는 페놀류의 O-알킬화 반응; 아미드기의 N-알킬화 반응; 우레탄 화합물의 N-알킬화 반응; 카르보닐 화합물을 LDA(리튬 디이소프로필아미드) 등의 염기로 처리한 다음, 알킬 할라이드와 반응시킴으로써, α 위치로의 카르보닐기의 알킬화 반응; 아니솔 유도체(anisol derivative)로부터 페놀 유도체로의 탈메틸화 반응; 수산기를 이탈기로 변환시키는 반응, 예컨대, 수산기의 메실화 또는 브롬화 반응 등; 브로모기 등의 이탈기를 가지는 화합물과 아민 화합물의 친핵성 치환 반응; 브로모기 등의 이탈기를 가지는 화합물과 시안화 나트륨에 의한 친핵성 치환 반응; 카르보닐 화합물에 대한 그리냐르 시약(Grignard 시약), 또는 알킬 또는 페닐 리튬의 친핵성 반응; 비티히 반응(Wittig 반응); 호르너-에몬스 반응(Horner-Emmons 반응); 미쓰노부 반응(Mitsunobu 반응); 베크만 자리옮김 반응(Beckmann rearrangement); 베크만 자리옮김 반응에 의한 벤족사졸의 합성; 크루티우스 자리옮김 반응(Curtius rearrangement); 베이어-빌리거 반응(Baeyer-Villiger 반응); 딕맨 축합 반응(Dieckmann condensation); 전이 금속을 이용한 커플링 반응(예를 들면, 스즈키 커플링 반응, 울만형 커플링 반응(Ulmann-type coupling reaction), 소노가시라 반응(Sonogashira reaction), S. L. Buchwald 등의 아미노 화합물과 할로겐화아릴 화합물류의 커플링 반응, 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction) 등); 1,3-쌍극자 부가 반응에 의한 이소옥사졸 합성 반응; 알데하이드 화합물 및 TOSMIC 시약(토실메틸 이소시아나이드)을 이용한 옥사졸 합성 반응; 할로겐 금속 교환에 의한 금속화(metallation); 메탈화(리티오화 등)된 화합물(리티오화 등)과, N,N-디메틸포름아미드 등의 포르밀화제 또는 디메틸카르바모일 클로라이드 등의 아미드제의 반응에 의한 포르밀화 반응 또는 아미드화 반응; 요오드화메틸 또는 벤질 브로마이드 등을 이용하여, 피리딘 화합물을 4급화(quaternation) 하는 반응; 전이 금속 촉매 하에, 4급화된 피리딘 화합물에 수소 첨가함으로써 피페리딘으로 환원시키는 반응; 1,3-케토에스테르 화합물의 탈탄산화(decarboxylation)에 의한 케톤 화합물의 합성법; 및 T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons(1991)에 기재된 각종 작용기의 보호화 반응 및 탈보호화 반응 등을 들 수 있지만, 전술한 반응으로 한정되지는 않는다.
[공정 A-8]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-7)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
[공정 A-9]
본 공정은, 화합물 (a-1) 및 화합물 (a-8)을 원료로서 이용하고, Molina, P.; Alajarin, M.; Vidal, A.; Fenau-Dupomt, J.; Declerq, J. P.; J. Org. Chem., 56(12), 4008-4016(1991), Mann, A.; Muller, C.; Tyrrell, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, (8), 1427-1438(1998) 등의 문헌에 기재된 방법에 기초하여, 전술한 제조 방법([공정 A-1])에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (a-9)를 합성하는 공정이다.
[공정 A-10]
본 공정은 원료로서 화합물 (a-9)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (a-10)을 합성하는 공정이다.
상기 제조 방법에서는 3-메틸-2-부테닐기의 클라이젠 자리옮김 반응(Claisen rearrangement)을 ((3-메틸-2-부테닐)옥시기에 대하여) 파라 위치 선택적으로 수행하는 경우에 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
[공정 A-11]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-10)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 적절하게 고리 A를 변환함으로써 화합물 (a-11)을 합성하는 공정이다.
[공정 A-12]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-11)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
[공정 A-13]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-1)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-1])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (a-3)을 합성하는 공정이다.
[공정 A-14]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 적절하게 A 고리를 변환함으로써 화합물 (a-12)를 합성하는 공정이다.
[공정 A-15]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-12)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (a-13)을 합성하는 공정이다.
[공정 A-16]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-13)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 적절하게 A 고리를 변환함으로써 화합물 (a-14)를 합성하는 공정이다.
[공정 A-17]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-14)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
[공정 A-18]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-13)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-3])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (a-15)를 합성하는 공정이다.
[공정 A-19]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-15)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
[일반적 제조 방법 B] (화합물 (1-9)의 합성 방법)
Figure 112006088508683-PCT00047
Figure 112006088508683-PCT00048
Figure 112006088508683-PCT00049
(상기 반응식에서, 각각의 A 고리, R(4), R(5), R(6), R'(4), R'(5), R'(6), R"(4), R"(5), 및 R"(6)는 위에서와 동일하게 정의되며, P(2)는 수산기의 보호기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, 또는 인접한 탄소 원자에 결합된 P(2)가 일체화되어 형성하는 -CH(Me)2 등을 나타내고, L(2)는 이탈기로서, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 또는 설포닐 옥시기, 예컨대, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등을 나타냄).
상기 화합물 (a-1)으로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 실시예 중 제조예에 기재된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다.
상기 화합물 (b-2)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다.
[공정 B-1]
본 공정은, 원료로서 화합물 (a-1)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-1])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (b-3)을 합성하는 공정이다.
[공정 B-2]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (b-4)를 합성하는 공정이다.
[공정 B-3]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-4)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-3])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (b-5)를 합성하는 공정이다.
[공정 B-3-1-1]
본 공정은 원료로서 화합물 (b-5)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 적절하게 A 고리를 변환함으로써, 화합물 (b-6)을 합성하는 공정이다.
[공정 B-3-1-2]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-6)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (b-7)을 합성하는 공정이다.
[공정 B-3-1-3]
본 공정은, 화합물 (b-7)의 1,2-디올을 보호함으로써 화합물 (b-8)을 얻는 공정이다.
본 공정에서의 반응은 1,2-디올의 보호에 일반적으로 이용할 수 있는 조건(예를 들면, T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons(1991), p.118-142 등의 문헌에 기재된 조건)과 같은 조건에서 수행될 수 있다
예를 들면, 아세톤 용매 중에서 2,2-디메톡시프로판 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산 피리듐염 등과 상기 화합물을 반응시킴으로써, 1,2-디올에 보호기(아세토나이드)를 도입할 수 있다.
[공정 B-3-1-4]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-8)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 적절하게 A 고리를 변환함으로써, 1,2-디올의 보호기를 탈보호한 다음, 산화 개열 반응을 수행함으로써 화합물 (1-9)를 얻는 공정이다.
1,2-디올의 보호기를 탈보호하는 데 일반적으로 이용될 수 있는 조건(예를 들면, T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons(1991), p.118-142 등의 문헌에 기재된 조건)에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
예를 들면, 에틸 아세테이트 용매 중에서 상기 화합물에 4N의 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 작용시킴으로써, 1,2-디올의 보호기(아세토나이드 등)를 탈보호함으로써 1,2-디올을 얻을 수 있다.
상기 산화적 개열 반응은 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
[공정 B-3-2-1]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-6)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
[공정 B-3-3-1]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-5)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
[공정 B-3-4-1]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-5)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (b-9)를 합성하는 공정이다.
[공정 B-3-4-2]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-9)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 B-3-1-3])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (b-10)을 합성하는 공정이다.
[공정 B-3-4-3]
본 공정은 원료로서 화합물 (b-10)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 적절하게 A 고리를 변환함으로써, 화합물 (b-11)을 합성하는 공정이다.
[공정 B-3-4-4]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-11)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 B-3-1-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (b-12)를 합성하는 공정이다. \
[공정 B-3-4-5]
본 공정은, 원료로서 화합물 (b-12)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
[일반적 제조 방법 C](화합물 (1-9)의 합성 방법)
Figure 112006088508683-PCT00050
(상기 반응식에서, 각각의 A 고리, R(4), R(5), R(6), R'(4), R'(5), 및 R'(6)는 위에서와 동일하게 정의됨).
상기 화합물 (c-1)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 실시예 중 제조예, 또는 [일반적 제조 방법 C'] 등에 기재된 방법을 이용하여, 제조된 것을 이용할 수도 있다.
[공정 C-1]
본 공정은 화합물 (c-1)을 비티히 반응(Wittig reaction)시킴으로써, 1개의 탄소 원자를 더 가지는 화합물 (c-2)를 얻는 공정이다.
알데하이드와 비티히 시약(Wittig reagent)(메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드)의 반응에 통상적으로 이용되는 조건(예를 들면, Gibson, S. E.; Guillo, N.; Middleton, R. J.; Thuilliez, A.; Tozer, M. J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 4, 447-455(1997)등에 기재된 조건)에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
구체적으로 설명하면, 예컨대, 비티히 시약(메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드)과 염기를 반응시킨 다음, 화합물 (c-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (c-2)를 얻을 수 있다.
본 반응은, 예를 들면, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔 등의 유기 용매에서, 비티히 시약의 양을 기준으로 염기를 0.8∼1 당량의 양으로 작용시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용 가능한 염기를 예시하면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, n-부틸리튬, 및 LDA(리튬 디이소프로필아미드) 등을 들 수 있다.
상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 5분 내지 24시간이고, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다.
상기 반응 온도는 통상적으로 -78℃∼실온이고, 보다 바람직하게는 빙냉 온도∼실온이다.
[공정 C-2]
본 공정은 화합물 (c-2)와 산을 반응시켜, 화합물 (1-9)를 얻는 공정이다.
예를 들면, Gibson, S. E.; Guillo, N.; Middleton, R. J.; Thuilliez, A.; Tozer, M. J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 4, 447-455(1997) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
구체적으로 설명하면, 예컨대, 상기 화합물 (c-2)를 5N 염산 등에 용해한 다음, 가열함으로써, 화합물 (1-9)를 얻을 수 있다.
본 반응은 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등의 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서, 또는 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등의 유기 용매 중에서 산을 1 당량∼과량으로 상기 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응에 바람직하게 사용되는 산을 예시하면, 염화수소, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등을 들 수 있다. 또한, 요오드화트리메틸실릴(염화트리메틸실릴과 요오드화나트륨에 의해 반응계 중에서 발생될 수도 있음)을 이용하여 알데하이드로 변환할 수도 있다.
상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
상기 반응 온도는 통상적으로 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이다.
[공정 C-3]
본 공정은 원료로서 화합물 (c-2)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 적절하게 A 고리를 수식함으로써, 화합물 (c-3)을 합성하는 공정이다.
[공정 C-4]
본 공정은 원료로서 화합물 (c-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 C-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
아울러, 상기 화합물 (c-1)은 예컨대, [일반적 제조 방법 C'] 또는 [일반적 제조 방법 C"]에 따라서도 제조할 수 있다.
[일반적 제조 방법 C'](화합물 (c-1)의 합성 방법)
Figure 112006088508683-PCT00051
(상기 반응식에서, 각각의 A 고리, R(1), R(4), R(5), 및 R(6)는 위에서와 동일하게 정의되며, X는 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등을 나타내고, M은 리튬, 마그네슘 등의 금속 원자를 나타냄).
화합물 (c'-1), 화합물 (c'-2), 또는 화합물 (c'-3)으로서는 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 실시예 중 제조예에 기재된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다.
[공정 C'1-1]
본 공정은, 유기 금속 촉매의 존재 또는 부재 하에 화합물 (c'-1)과 금속 시아나이드 화합물을 반응시킴으로써 시아노 화합물 (c'-4)를 제조하는 공정이다.
금속 시아나이드 화합물과 할로겐화 아릴(헤테로사이클릭환을 포함함) 화합물 등의 치환 반응은 당업자에게 공지된 방법으로서, 상기 반응은 예를 들면, Bouyssou, P.; Legoff, C.; Chenault, J.; J. Heterocycl. Chem., 29(4), 895-898(1992), Agarwal, A.; Jalluri, R. K.; Blanton, C. D. J.; Taylor, E. W.; Synth. Commun., 23(8), 1101-1110(1993), Tschaen, D. M.; Desmond, R.; King, A. O.; Fortin, M. C.; Pipik, B.; King, S.; Verhoeven, T. R.; Synth. Commun. 24(6), 887-890(1994), Tschaen, D. M.; Abramson, L.; Cai, D.; Desmond, R.; Dolling, U. -H.; Frey, L.; Karady, S.; Shi, Y, Y. -J.; Verhoeven, T. R.; J. Org. Chem., 60(14), 4324-4330(1995) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
[공정 C'1-2]
본 공정은, 유기 금속 촉매의 존재 하에 화합물 (c'-1)과 유기 금속 화합물을 반응시킴으로써 화합물 (c'-5)를 제조하는 공정이다.
본 공정의 반응은 유기 금속 촉매의 존재 하에 할로겐화 아릴(헤테로사이클릭환을 포함함) 화합물 등과 유기 금속 화합물의 커플링 반응에 일반적으로 이용될 수 있는 조건에서 수행될 수 있다. 예컨대, 유기 금속 화합물로서 주석 시약을 이용하는 반응으로서는 Martorell, G.; Garcia-Raso, A.; Saa, J. M.; Tetrahedron Lett., 31(16), 2357-2360(1990), Kiely, J. S.; Laborde, E.; Lesheski, L. E.; Bucsh, R. A.; J. Heterocycl. Chem., 28(6), 1581-1585(1991) 등의 문헌에 기재된 것을 예로 들 수 있고, 유기 금속 화합물로서 붕소 화합물을 이용하는 반응으로서는 Kerins, F.; O'Shea, D. F.; J. Org. Chem., 67(14), 4968-4971(2002) 등의 문헌에 기재된 것을 예로 들 수 있으며, 유기 금속 화합물로서 마그네슘 시약을 이용하는 반응으로서는 Park, M.; Buck, J. R.; Rizzo, C. J.; Tetrahedron, 54(42), 12707-12714(1998) 등의 문헌에 기재된 것을, 그리고, 유기 금속 화합물로서 아연 시약을 이용하는 반응으로서는 Mohanakrishnan, A. K.; Cushman, M.; Synlett, 7, 1097-1099(1999) 등의 문헌에 기재된 것을 예로 들 수 있다.
본 반응에 이용 가능한 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, 아세트산팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등을 들 수 있다. 상기 유기 금속 촉매의 사용량은 상기 원료를 기준으로 약 0.001∼0.1 당량이다.
상기 반응에 이용되는 유기 금속 화합물은 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 비닐 트리-n-부틸주석 등의 유기 주석 시약, 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 등의 유기 붕소 화합물 등을 들 수 있다. 상기 유기 금속 화합물의 사용량은 상기 원료를 기준으로 1∼5 당량이다.
또한, 본 반응에 이용 가능한 용매는 상기 반응을 저해하지 않은 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 용매를 예시하면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수 있다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 실온∼용매의 환류 온도이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1∼48시간이고, 바람직하게는 1∼24시간이다.
또한, 본 반응을 염기의 공존 하에 수행함으로써, 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 본 반응에 이용 가능한 염기는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 트리메틸에틸렌아민 등의 염기를 들 수 있다.
[공정 C'1-3]
본 공정은, 할로겐화 아릴(헤테로사이클릭 화합물 역시 포함함) 화합물의 할로겐 금속 교환 반응을 수행함으로써 아릴 금속 화합물 (c'-6)을 얻는 공정이다.
상기 할로겐 금속 교환 반응은 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있으며, 구체적으로 설명하면, 시판되는 유기 금속 시약, 바람직하게는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 또는 tert-부틸리튬 등의 알킬리튬 시약, 브롬화이소프로필 마그네슘 등의 Grignard 시약, 또는 금속 마그네슘을 이용하여, 화합물 (c'-1)에 대하여 할로겐 금속 교환 반응을 수행함으로써, 사용된 유기 금속 시약에 상응하는 아릴(헤테로사이클릭환을 포함함) 리튬 시약 또는 아릴(헤테로사이클릭환을 포함함) 마그네슘 시약을 제조할 수 있다.
본 공정에서 이용되는 용매는 출발 원료, 사용되는 시약의 종류에 따라서 다르며, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하며 상기 반응 도중에 항상 불활성 상태인 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 용매를 예시하면, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 또는 톨루엔 등을 들 수 있다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.1∼48시간이고, 바람직하게는 0.1∼2시간이다. 상기 반응 온도는 출발 원료, 사용되는 시약의 종류에 따라 다르지만, 부생성물의 형성을 최대한 억제하기 위해서 온도를 낮게, 예를 들면, (-78℃) 등으로 유지하는 것이 바람직하다.
또한, 첨가제로서, TMEDA(테트라메틸에틸렌디아민), HMPA(헥사메틸포스포로아미드) 등을 첨가함으로써 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등과 같은 양호한 결과를 얻을 수 있다.
[공정 C'1-4]
본 공정은, 아릴(헤테로사이클릭 고리 화합물도 포함함) 화합물 (c'-2)의 금속화 반응을 수행함으로써 아릴 금속 화합물 (c'-6)을 얻는 공정이다.
아릴(헤테로사이클릭 고리 화합물도 포함함) 화합물 (c'-2)의 금속화 반응은 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 구체적으로 설명하면, 시판되는 유기 금속 시약, 바람직하게는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 또는 tert-부틸리튬과 같은 알킬리튬 시약 등을 화합물 (c'-2)에 대하여 작용시킴으로써, 사용된 시약에 상응하는 아릴(헤테로사이클릭환을 포함함) 리튬 시약 (c'-6)을 제조할 수 있다.
예를 들면, Jacob, P. III; Shulgin, A. T.; Synth. Commun., 11(12), 957(1981) 등에 기재된 반응 조건에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
본 공정에서 이용되는 용매는 출발 원료, 사용되는 시약의 종류에 따라 다르며, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하며 상기 반응 중에 항상 불활성 상태인 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 용매를 예시하면, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 또는 톨루엔 등을 들 수 있다. 본 공정에서의 반응 온도는 출발 원료, 사용되는 시약의 종류에 따라 다르지만, 부생성물의 형성을 최대한 억제하기 위해서 온도를 낮게, 예를 들면 (-78℃) 등으로 유지하는 것이 바람직하다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.1∼48시간이며, 바람직하게는 0.1∼24시간이다.
또한, 첨가제로서 TMEDA(테트라메틸에틸렌디아민), HMPA(헥사메틸포스포로아미드)등을 첨가함으로써, 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등과 같은 양호한 결과를 얻을 수 있다.
[공정 C'1-5]
본 공정은, 할로겐화 아릴(헤테로사이클릭 고리 화합물도 포함함) 또는 아릴 트리플레이트 화합물(헤테로사이클릭 고리 화합물도 포함함) (c'-1)을 일산화탄소 삽입 반응시킴으로써, 에스테르 또는 카르복시산 화합물 (c'-7)을 얻는 공정이다.
전이 금속 촉매, 바람직하게는 시판되는 전이 금속 촉매, 예를 들면, 아세트산팔라듐(II) 등의 팔라듐 착물을 이용하여, 알코올류, 바람직하게는 예컨대, 메탄올, 에탄올, 또는 tert-부탄올 등의 공존 하에, 당업자에게 공지된 일반적 조건에서 일산화탄소 삽입 반응을 수행함으로써, 할로겐 원자를 원하는 카르복시산 에스테르기로 변환할 수 있다. 또한, 당업자에게 공지된 일반적 조건에서 알칼리 가수분해 또는 산 가수분해를 계속 수행함으로써, 상응하는 카르복시산 화합물을 얻을 수 있다.
[공정 C'1-6]
본 공정에서는 원료로서 화합물 (c'-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-3])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (c'-7)을 합성할 수 있다.
[공정 C'2-1]
본 공정은 화합물 (c'-4)를 환원 반응시킴으로써, 화합물 (c-1)을 얻는 공정이다.
시아노기를 포르밀기로 변환하는 환원 반응으로서 당업자에게 공지된 것을 예시하면, 테트라하이드로퓨란 등의 불활성 용매 중에서, 예컨대, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등의 금속 수소화물을 이용하는 환원 반응을 들 수 있으며, 그 밖에도 T. Sohda 등(Chem. Pharm. Bull., 39(6), 1440-1445(1991)) 또는 O. G. Backeberg 등(J. Chem. Soc., 3961-3963, (1962))에 기재된 바와 같은, 레이니 니켈을 이용한 환원 반응(포름산-물 혼합 용매 중에서 가열하는 방법, 또는 피리딘-아세트산-물 혼합 용매 중에서 소듐 하이포포스파이트를 이용하여, 실온∼40℃에서 반응시키는 방법) 등을 이용할 수도 있다. 상기 공정에서의 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 0.5∼24시간이다.
[공정 C'2-2]
본 공정은, 원료로서 화합물 (c'-5)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (c-1)을 합성하는 공정이다.
[공정 C'2-3]
본 공정은, 전술한 [공정 C'1-3] 또는 [공정 C'1-4]에서 제조된 아릴 금속 화합물 (c'-6)으로부터 알데하이드 화합물 (c-1)을 얻는 공정이다.
전술한 [공정 C'1-3] 또는 [공정 C'1-4]에서 제조된 아릴 금속 화합물 (c'-6)과 포르밀화제 시판품, 바람직하기로는, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N-포르밀모르폴린, 포름산에틸 등의 시약을 반응시킴으로써, 상응하는 알데하이드 화합물 (c-1)을 제조할 수 있다. 상기 포르밀화 반응은 당업자에게 알려져 있다.
[공정 C'2-4]
본 공정은, 전술한 [공정 C'1-3] 또는 [공정 C'1-4]에서 제조된 아릴 금속 화합물 (c'-6)으로부터 에스테르 또는 카르복시산 화합물 (c'-7)을 얻는 공정이다.
전술한 [공정 C'1-3] 또는 [공정 C'1-4]에서 제조된 아릴 금속 화합물 (c'-6)과 에스테르화제 시판품, 바람직하게는, 예컨대, 디에틸 카르보네이트 또는 탄산 가스 등의 시약을 반응시킴으로써, 상응하는 에스테르 또는 카르복시산 화합물 (c'-7)로 변환시킬 수 있다. 전술한 에스테르 또는 카르복시산으로의 변환 반응은 당업자에게 알려져 있다.
[공정 C'2-5]
본 공정은, 화합물 (c'-7)을 환원 반응시킴으로써 화합물 (c-1)을 얻는 공정이다. 상기 반응은, 에스테르 화합물을 알데하이드 화합물로 환원시키는 반응에 일반적으로 이용될 수 있는 조건(예를 들면, E. Winterfeldt; Synthesis, 617(1975) 등에 기재된 조건)에서 수행될 수 있다.
상기 반응에 사용되는 환원제로서 바람직한 것을 예시하면, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 및 비스(N-메틸피페라지노)알루미늄 하이드라이드 등을 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 용매를 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌 등을 들 수 있다.
상기 공정에서의 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 0.5∼24시간이다.
상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃∼실온이며, 바람직하게는 -78℃∼빙냉 온도이다.
[공정 C'2-6]
본 공정은, 에스테르 화합물 (c'-7)을 환원 반응시킴으로써 알코올 화합물 (c'-8)을 얻는 공정이다.
당업자에게 공지된 방법에 따라, 에스테르 또는 카르복시산 화합물 (c'-7)로부터 알코올 화합물 (c'-8)을 얻을 수 있다.
에스테르를 이용하는 경우, 상기 반응에 사용되는 환원제를 예시하면, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등을 들 수 있다. 상기 공정에서의 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃∼실온이다. 상기 반응에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 이용되는 용매를 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 톨루엔, 염화메틸렌 등을 들 수 있다.
또한, 카르복시산을 이용하는 경우, 상기 반응에 사용되는 환원제를 예시하면, 수소화리튬알루미늄, 보란-테트라하이드로퓨란 착물, 보란-디메틸설파이드 착물 등을 들 수 있다. 상기 공정에서의 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이다. 상기 반응에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 용매를 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 에테르 등을 들 수 있다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 0.5∼24시간이다.
[공정 C'2-7]
본 공정은, 알코올 화합물 (c'-8)을 산화 반응시킴으로써 알데하이드 화합물 (c-1)을 얻는 공정이다. 당업자에게 공지된 방법에 따라, 알코올 화합물로부터 알데하이드 화합물을 얻을 수 있다.
본 공정에 따른 산화 반응에 이용되는 공지된 산화 방법을 예시하면, 스원 산화(Swern oxidation), 코레이-킴 산화(Corey-Kim oxidation), 모팻 산화(Moffatt oxidation), PCC 산화, PDC 산화, Dess-Martin 산화, SO3-피리딘 산화, 이산화망간 산화 등을 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 들 수 있다.
상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃∼실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 0.5∼24시간이다.
[일반적 제조 방법 C"](화합물 (c-1)의 합성 방법)
Figure 112006088508683-PCT00052
(상기 반응식에서, A 고리, R(4), R(5), 및 R(6)는 위에서와 동일하게 정의되며, L(1)은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 등을 나타냄).
화합물 (c"-1)으로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 실시예 중 제조예에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
[공정 C"1-1]
본 공정은, 화합물 (c"-1)의 할로겐 금속 교환 반응을 수행한 다음, 얻어진 금속 화합물과 트리알킬보레이트, 예컨대, 트리메틸보레이트를 반응시켜 보론산 유도체를 얻은 후, 산화제, 예를 들면, 과아세트산 또는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 등과 반응시킴으로써 화합물 (c"-2)를 얻는 공정이다.
전술한 바와 같이 보론산을 경유하는 반응은 당업자에게 공지된 합성 방법으로서, 예를 들면, Gotteland, J. -P.; Halazy, S.; Synlett, 9, 931-932(1995) 등에 기재된 반응 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
[공정 C"1-2]
본 공정에서는 원료로서 화합물 (c"-2)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-3])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (c"-3)을 합성할 수 있다.
[공정 C"1-3]
본 공정은, 화합물 (c"-3)의 할로겐화 반응을 수행하여, 화합물 (c"-4)를 얻는 공정이다.
상기 할로겐화 반응은 당업자에게 공지된 합성법이며, 예를 들면, Gray, M. A.; Konopski, L.; Langlois, Y.; Synth. Commun., 24(10), 1367-1379(1994) 등에 기재된 반응 조건과 같은 조건에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
[공정 C"1-4]
본 공정은 화합물 (c"-4)로부터 화합물 (c-1)을 얻는 공정이다.
상기 화합물 (c-1)을 제조하는 방법은 당업자에게 공지된 합성법이며, 예를 들면, Valenti, P.; Chiarini, A.; Gasperi, F.; Budriesi, R.; Arzneim.-Forsch., 40(2), 122-125(1990). Ventelon, L.; Moreaux, L.; Mertz, J.; Blanchard-Desce, M.; Chem. Commun. (Cambridge), 20, 2055-2056(1999)등에 기재된 반응 조건과 같은 조건에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
[일반적 제조 방법 D](화합물 (1-9)의 합성 방법)
Figure 112006088508683-PCT00053
Figure 112006088508683-PCT00054
(상기 반응식에서, 각각의 A 고리, R(4), R(5), R(6), R'(4), R'(5), R'(6), X 및 M은 위에서와 동일하게 정의되고, R(7)은 수소 원자, 또는 저급 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기 등을 나타내며, R(8)은 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타냄).
각각의 화합물 (d-1), 화합물 (d-2), 및 화합물 (d-5)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 실시예 중 제조예에 기재된 방법을 이용해서 제조할 수도 있다.
[공정 D-1]
본 공정은, 유기 금속 촉매의 존재 하에 화합물 (d-1)과 유기 금속 화합물 (d-2)를 반응시킴으로써, 화합물 (d-3)을 제조하는 공정이다.
유기 금속 촉매의 존재 하에, 할로겐화 헤테로아릴 화합물 등과 유기 금속 화합물의 커플링 반응에 일반적으로 이용하는 조건과 같은 조건에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
상기 유기 금속 화합물로서 유기 주석 시약을 이용하는 반응을 예시하면, Mckittrick, B.; Failli, A.; Steffan, R. J.; Soll, R. M.; Hughes, P.; Schmid, J.; Asselin, A. A.; Shaw, C. C.; Noureldin, R.; Gavin, G.; J. Heterocycl. Chem., 27(7), 2151-2163(1990) 등의 문헌에 기재된 반응을 들 수 있고, 상기 유기 금속 화합물로서 유기 아연 시약을 이용하는 반응을 예시하면, Campbell James B.(JR), Firor Judy Wawerchak, Davenport Timothy W., Synth. Commun., 19, 2265-2272(1989) 등의 문헌에 기재된 반응을 들 수 있다.
본 반응에 이용할 수 있는 유기 금속 촉매로서는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등을 들 수 있다. 상기 유기 금속 촉매의 사용량은 상기 원료를 기준으로 약 0.001∼0.1 당량이다.
상기 반응에 이용되는 유기 금속 화합물은 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 아릴 트리-n-부틸 주석, 트리부틸(3-메틸-2-부테닐)주석 등의 유기 주석 시약, 아릴 보론산, 2-아릴-4,4,5,5,-테트라메틸-1,3-디옥사보롤란 등의 유기 붕소 시약 등을 들 수 있다. 상기 유기 금속 화합물의 사용량은 상기 원료를 기준으로 1∼5 당량이다.
또한, 본 반응에 이용 가능한 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않은 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 용매를 예시하면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수 있다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 실온∼용매의 환류 온도이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1∼48시간이고, 바람직하게는 1∼24시간이다.
또한, 본 반응을 염기의 공존 하에 수행함으로써, 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 본 반응에 이용 가능한 염기는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 트리메틸에틸렌아민 등의 염기를 들 수 있다.
[공정 D-2]
본 공정은 원료로서 화합물 (d-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 A 고리를 적절하게 변환함으로써 화합물 (d-4)를 합성하는 공정이다.
[공정 D-3]
본 공정은 원료로서 화합물 (d-4)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성하는 공정이다.
[공정 D-4]
본 공정은 유기 금속 촉매의 존재 하에 화합물 (d-1)과 화합물 (d-5)를 반응시킴으로써, 화합물 (d-6)을 제조하는 공정이다.
상기 반응은 유기 금속 촉매의 존재 하에, 할로겐화 헤테로아릴 화합물 등과 비닐 에테르 화합물 등의 커플링 반응에 일반적으로 이용할 수 있는 조건에서 수행될 수 있다.
예를 들면, 상기 반응은 Andersson, C, -M.; Larsson, J.; Hallberg, A.; J. Org. Chem., 55(22), 5257-5761(1990) 등의 문헌에 기재된 바와 같은 반응 조건에서 수행될 수 있다.
본 반응에 이용될 수 있는 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 이용되는 것을 예시하면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, 아세트산팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등을 들 수 있다. 상기 유기 금속 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 0.001∼0.1 당량이다.
본 반응에 이용될 수 있는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않은 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 용매를 예시하면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수 있다. 상기 공정에서의 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 실온∼용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 0.5∼24시간이다.
또한, 본 반응을 염기의 공존 하에 수행함으로써, 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 본 반응에 이용 가능한 염기는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 트리메틸에틸렌아민 등의 염기를 들 수 있다.
상기 반응 시, 예컨대, 테트라n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 또는 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드와 같은 암모늄염을 공존시키는 경우, 수율 향상이나 반응 시간의 단축 등과 같은 결과를 얻을 수 있다.
[공정 D-5]
본 공정은, 원료로서 화합물 (d-6)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 A-7])에 기재된 방법에 따라 A 고리를 적절하게 변환함으로써, 화합물 (d-7)을 합성하는 공정이다.
[공정 D-6]
본 공정에서는 원료로서 화합물 (d-7)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 C-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성할 수 있다.
[공정 D-7]
본 공정은, 원료로서 화합물 (d-6)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 C-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (1-9)를 합성할 수 있다.
[일반적 제조 방법 E](화합물 (1-9) 및 화합물 (1-10)의 합성 방법)
Figure 112006088508683-PCT00055
(상기 반응식에서, 각각의 A 고리, R(4), R(5), R(6), X, 및 M은 위에서와 동일하게 정의되고, X'는 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 또는 설포닐옥시기, 예컨대, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 이탈기를 나타냄).
각각의 화합물 (c'-1) 및 화합물 (c'-2)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 상기 화합물 (c'-1) 및 화합물 (c'-2)을 실시예 중 제조예에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
[공정 E1-1]
본 공정은, 원료로서 화합물 (c'-1)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 C'1-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (c'-5)를 합성하는 공정이다.
[공정 E1-2]
본 공정은, 원료로서 화합물 (c'-1)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 C'1-3])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (c'-6)을 합성하는 공정이다.
[공정 E1-3]
본 공정은, 원료로서 화합물 (c'-2)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 C'1-4])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (c'-6)을 합성하는 공정이다.
[공정 E2-1]
본 공정은 화합물 (c'-5)의 수소화붕소 첨가 반응에 의해, 화합물 (e-3)을 얻는 공정이다.
당업자에게 공지된 일반적 방법에 따라, 올레핀을 수소화붕소 첨가 반응시킴으로써 알코올 화합물을 얻을 수 있다.
[공정 E2-2]
본 공정은, 금속화된 아릴 화합물(헤테로사이클릭 고리를 포함함) (c'-6)과 에틸렌 옥사이드를 반응시켜, 화합물 (e-3)을 얻는 공정이다.
당업자에게 공지된 일반적 방법에 따라, 금속화된 아릴 화합물(헤테로사이클릭 고리를 포함함)과 에틸렌 옥사이드를 반응시킴으로써, 알코올 화합물을 얻을 수 있다.
[공정 E3-1]
본 공정은, 화합물 (e-3)의 수산기를 이탈기로 변환함으로써 화합물 (1-10)을 얻는 공정이다.
상기 이탈기를 예시하면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 또는 설포닐옥시기, 예컨대, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
상기 반응은 수산기를 이탈기로 변환하는 반응에 통상적으로 이용될 수 있는 조건(예를 들면, R. K. Crossland 및 K. L. Servis, J. Org. Chem., 35, 3195(1970) 등에 기재된 조건)과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
예를 들면, 이탈기가 할로겐 원자인 경우에는 화합물 (e-3)을 염화티오닐, 브롬화티오닐, 포스포러스 트리브로마이드, 또는 테트라할로게노메탄-트리페닐포스핀과 반응시킴으로써, 화합물 (1-10)을 제조할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매는 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 사용되는 것을 예시하면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙냉 온도∼용매의 환류 온도이다.
반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 5분∼48시간이며, 바람직하게는 5분∼12시간이다.
또한, 이탈기가 설포닐옥시기인 경우에는 화합물 (e-3)을 염화메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 또는 무수 트리플루오로메탄설폰산 등과 반응시킴으로써, 화합물 (1-10)을 제조할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 사용되는 용매를 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌, 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
상기 반응 온도는 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃∼실온이다. 또한, 염기를 첨가함으로써 수율 향상 등의 양호한 결과를 얻을 수 있다. 이 때 이용되는 염기로서는 상기 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 것을 예시하면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
[공정 E3-2]
본 공정은, 화합물 (e-3)을 산화 반응시킴으로써 화합물 (1-9)를 얻는 공정이다. 당업자에게 공지된 방법에 따라, 알코올 화합물로부터 알데하이드 화합물을 얻을 수 있다.
상기 산화 반응에 이용되는 공지된 산화 방법을 예시하면, 스원 산화(Swern oxidation), 코레이-킴 산화(Corey-Kim oxidation), 모팻 산화(Moffatt oxidation), PCC 산화, PDC 산화, Dess-Martin 산화, SO3-피리딘 산화, TEMPO 산화 등을 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 사용할 수 있다.
상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃∼실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 5분∼48시간이며, 바람직하게는 5분∼24시간이다.
[일반적 제조 방법 F](화합물 (2-1)의 합성 방법)
[일반적 제조 방법 F]는 [일반적 제조 방법 2']에서 사용된 화합물 (2-1)의 제조 방법이다.
Figure 112006088508683-PCT00056
Figure 112006088508683-PCT00057
Figure 112006088508683-PCT00058
Figure 112006088508683-PCT00059
(상기 반응식에서, R(9)은 위에서와 동일하게 정의되며, R(14)은 메틸기 또는 에틸기 등의 저급 알킬기; 또는 벤질기 등의 아랄킬기를 나타냄).
[공정 F-1]
본 공정은, 화합물 (f-1)과 1급 아민 (f-10)을 반응시켜, 화합물 (2-1)을 얻는 공정이다.
본 반응은 당업자에게 공지된 반응이며, 상기 반응은 예를 들면, Tschaen, D. M.; Abramson, L.; Cai, D.; Desmond, R.; Dolling, U. -H.; Frey, L.; Karady, S.; Shi, Y. -J.; Verhoeven, T. R.; J. Org. Chem., 60(14), 4324-4330(1995) 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
[공정 F-2]
본 공정은 원료로서 화합물 (f-3)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-6]) 또는 ([공정 1-7])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (f-4)을 합성하는 공정이다.
[공정 F-3]
본 공정은, 화합물 (f-4)를 가수분해함으로써 화합물 (2-1)을 얻는 공정이다.
상기 반응은 케탈 화합물의 가수분해 반응에 일반적으로 이용될 수 있는 조건(예를 들면, T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons(1991), p.175-223 등의 문헌에 기재된 조건)에서 수행될 수 있다.
본 공정의 반응은 산의 존재 하에 수행되며, 상기 반응에 이용 가능한 산을 예시하면, 염산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 캠퍼설폰산 등을 들 수 있다. 또한, 상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 사용되는 용매를 예시하면, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 등의 용매; 또는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 등과 물의 혼합 용매를 이용할 수 있다.
[공정 F-4]
본 공정은, 원료로서 화합물 (f-5)를 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-6]) 또는 ([공정 1-7])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (f-6)을 합성하는 공정이다.
[공정 F-5]
본 공정은, 원료로서 화합물 (f-6)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 E3-2])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (2-1)을 합성하는 공정이다.
[공정 F-6]
본 공정은, 원료로서 화합물 (f-7)을 이용하여, 전술한 제조 방법([공정 1-6]) 또는 ([공정 1-7])에 기재된 방법에 따라 수행함으로써 화합물 (2-1)을 합성하는 공정이다.
[일반적 제조 방법 G] (화합물 (3-1)의 합성 방법)
Figure 112006088508683-PCT00060
(상기 반응식에서, 각각의 X' 및 Z는 위에서와 동일하게 정의되며, Y는 니트로기 또는 아미노기를 나타냄).
화합물 (g-1)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 일반적 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 상기 화합물 (g-1)을 실시예 중 제조예에 기재된 방법에 따라 제조하여 이용할 수도 있다.
[공정 G-1]
본 공정은, 화합물 (g-1)과 트리메틸실릴아세틸렌 (g-2)의 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)에 의해 화합물 (g-3)을 얻는 공정이다.
소노가시라 반응은 당업자에게 공지된 합성 방법이며, 상기 반응은 예를 들면, Erdelyi, M.; Gogoll, A.; J. Org. Chem., 66(12), 4165-4169(2001)., Ezquerra, J.; Pedregal, C.; Lamas, C.; Barluenga, J.; Perez, M.; Garcia-Martin, M. A.; Gonzalez, J. M.; J. Org. Chem., 61(17), 5804-5812(1996) 등에 기재된 조건에서 수행될 수 있다.
[공정 G-2]
본 공정은, 화합물 (g-3)을 환원 반응시켜, 화합물 (3-1)을 얻는 공정이다.
니트로기의 환원 반응은 당업자에게 공지된 반응이며, 아세틸렌의 존재 하에 수행되는 환원 반응으로서는 산성 조건 하에 철, 주석, 또는 아연을 이용하여, 니트로기를 아미노기로 환원시키는 방법을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 중성 조건에서 수행이 가능한, 염화암모늄을 이용하는 철에 의한 환원 반응을 이용할 수도 있다. 상기 환원 반응은 예컨대, Izumi, T.; Yokota, T.; J. Heterocycl. Chem., 29(5), 1085-1090(1992)., Hartman, W. W.; Dickey, J. B.; Stampfli, J. G.; Org. Synth., II,175(1943) 등에 기재된 조건에서 수행될 수 있다 (단, Y가 아미노기인 경우에는 전술한 공정을 수행할 필요는 없음).
[화합물 (g-1)의 제조에 대해서]
Figure 112006088508683-PCT00061
(상기 반응식에서, Z는 위에서와 동일하게 정의됨).
위에서 설명한 바와 같이, 상기 화합물 (g-1)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다. 구체적으로 설명하면, 당업자에게 공지된 일반적 방법에 따라, 4-브로모-3-니트로벤조산으로부터 각종 에스테르 화합물 또는 아미드 화합물, 즉, 화합물 (g-1)을 합성할 수 있다.
[일반적 제조 방법 H] (화합물 (1-9)의 합성 방법)
본 공정은 화합물 (1-9)의 합성 방법으로서, 일반적 제조 방법 E와는 상이한 제조 방법이다.
Figure 112006088508683-PCT00062
(상기 반응식에서, 각각의 A 고리, R(1), R(4), R(5), R(6), R'(4), R'(5), 및 R'(6)는 위에서와 동일하게 정의되며, R(14)은 수소 원자; 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기; 또는 벤질기 등의 저급 아랄킬기를 나타내고, X(1)은 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, P(2)는 아실기, 벤조일기 등의 알코올성 수산기의 보호기를 나타내며, P(3)는 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 테트라하이드로피라닐기 등의 페놀성 수산기의 보호기를 나타냄).
[공정 H-1]
화합물 (H-1)로서는, 시판품을 그대로 이용할 수도 있고, 시판품을 이용하여, 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, J.Velkov; Z. Mincheva; J. Bary; G. Boireau; C. Fujier; Synthetic Communications, 27(3), 375-378(1997) 등에 기재된 방법에 따라 제조된 것을 이용할 수도 있다.
본 공정은, 화합물 (h-1)을 환원 반응시킨 다음, 알코올성 수산기를 보호한 후, 페놀성 수산기의 보호기를 탈보호함으로써 화합물 (h-2)를 얻는 공정이다.
에스테르기의 환원 반응은 예를 들면, 제4판 실험 화학강좌 26(159 페이지∼266 페이지) 등에 기재된 환원 반응에서 일반적으로 이용되는 조건, 또는 전술한 조건에 준하여 수행될 수 있다.
상기 환원 반응에 사용되는 환원제를 예시하면, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨 등을 들 수 있다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃∼실온이다. 상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게 사용되는 용매를 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 디메톡시에탄, 사이클로펜틸메틸에테르, 톨루엔, 염화메틸렌 등을 들 수 있다.
상기 환원제는 상기 화합물 (h-1)에 대하여 1∼3 당량의 양으로, 바람직하게는 1∼1.5 당량의 양으로 사용된다.
알코올성 수산기의 보호기를 도입하는 반응은 일반적으로 이용될 수 있는 조건, 예를 들면, T. W. Greene, P. G. M. Wuts의 문헌, "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition", John Wiley & Sons, Inc. 문헌에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
본 반응에서 알코올성 수산기를 벤조일기로 보호하는 경우에는, 예컨대, 벤조일 클로라이드를 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에, 예를 들면, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 디메톡시에탄, 사이클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매 중에서 반응시킴으로써 목적물을 얻을 수 있다. 이 때, 상기 벤조일 클로라이드는 상기 화합물 알코올체에 대하여 1당량∼과량으로 이용될 수 있다. 또한, 트리에틸아민은 상기 화합물 알코올체에 대하여 1당량∼과량으로 이용될 수 있다. 본 반응에서는 예를 들면, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등을 공존시키는 경우, 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등과 같은 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
본 공정에서의 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 0.5∼4시간이다. 상기 반응 온도는 0℃∼100℃이며, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
상기 페놀성 수산기의 보호기를 탈보호하는 반응은 상기 반응이 일반적으로 이용될 수 있는 조건, 예를 들면, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition", John Wiley & Sons, Inc. 문헌에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다.
상기 탈보호 반응은, 예를 들면, 페놀성 수산기가 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기 등으로 보호되어 있을 경우, 톨루엔, 디메톡시에탄, 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 혼합 용매 중에서 상기 수산기를 염산과 반응시킴으로써, 목적물 (h-2)를 얻을 수 있다. 이 때, 상기 염산은 출발 물질에 대하여 1 당량∼과량으로 사용된다. 상기 탈보호 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 1∼4시간이다. 또한, 상기 탈보호 반응 온도는 0℃∼100℃이며, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
[공정 H-2]
본 공정은, 3,3-디메틸아크릴로일산 또는 3,3-디메틸아크릴로일클로라이드 등의 3,3-디메틸아크릴로일산 유도체와 페놀성 화합물을 반응시킴으로써 화합물 (h-4)를 얻는 공정이다.
본 공정에 따른 반응은, 예를 들면, T. Timar 등, "Synthesis of 2,2-Dimethyl-4-Chromanones", J. Heterocyclic Chem., 37, 1389 (2000), J. C. Jaszberenyi 등 "On the Synthesis of Substituted 2,2-Dimethyl-4-Chromanones and Related Comounds" Tetrahedron Letters, 30(20), 2791-2794, 1992, J. C. Jaszberenyi 등, Heterocycles, 38(9), 2099, 1994 등에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 전술한 방법 외에도, 화합물 (h-2)와 3,3-디메틸아크릴로일산을 메실산의 존재 하에 반응시킴으로써, 화합물 (h-4)를 얻을 수 있다. 상기 3,3-디메틸아크릴로일산은 상기 화합물 (h-2)에 대하여 1 당량∼과량으로 이용된다. 본 공정에 따른 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 1∼4시간이다.
상기 반응 온도는 실온∼100℃이며, 바람직하게는 40∼60℃이다.
[공정 H-3]
본 공정은, 화합물 (h-4)의 알코올성 수산기를 탈보호한 다음, 얻어진 알코올 화합물을 산화시킴으로써, 화합물 (1-9)를 얻는 공정이다.
상기 알코올성 수산기의 보호기를 탈보호하는 반응은 상기 반응에 일반적으로 이용될 수 있는 조건, 예를 들면, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition ", John Wiley & Sons, Inc. 문헌에 기재된 조건과 같은 조건에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 벤조에이트 에스테르기 등으로 보호된 알코올성 수산기는, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 2N의 NaOH 등과 화합물 (h-4)를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 2N의 NaOH는 상기 화합물 (h-4)에 대하여 1 당량∼과량으로 이용된다. 본 공정에서의 반응 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 0.5∼48시간이며, 바람직하게는 1∼5시간이다.
반응 온도는 0℃∼100℃이며, 바람직하게는 실온∼50℃이다.
전술한 바와 같이 화합물 (h-4)의 알코올성 수산기를 탈보호한 다음에는, 상기 탈보호 반응을 통해 얻은, 알코올성 수산기를 가지는 화합물을 산화 반응시킴으로써 화합물 (1-9)를 얻는 공정을 수행한다.
상기 공정에서는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 알코올 화합물로부터 알데하이드 화합물을 얻을 수 있다.
상기 산화 반응에 이용되는 공지된 산화 방법을 예시하면, 스원 산화(Swern oxidation), 코레이-킴 산화(Corey-Kim oxidation), 모팻 산화(Moffatt oxidation), PCC 산화, PDC 산화, Dess-Martin 산화, SO3-피리딘 산화, TEMPO 산화 등을 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
또한, 상기 산화 반응에서 산화제는 상기 알코올체에 대하여 촉매량∼과량으로 이용된다.
상기 산화 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃∼실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 3∼10시간이며, 바람직하게는 3∼5시간이다.
예컨대, TEMPO 산화 반응의 경우, 실험화학강좌 23 유기합성 V 산화 반응, Maruzen Co., Ltd.(p.369-403)에 기재된 방법에 준하여 수행될 수 있다.
상기 산화 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.
상기 산화 반응에서는 산화제, 예컨대, 탄산수소나트륨 수용액 중의 소듐 하이포클로라이트 등을 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시-소듐 브로마이드의 존재 하에, 상기 알코올체에 대하여 촉매량∼과량으로 이용한다.
상기 산화 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -20℃∼실온이며, 바람직하게는 -5℃∼실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 3∼10시간이며, 바람직하게는 3∼5시간이다.
다른 예를 들면, 스원 산화 반응의 경우, 실험화학강좌 23 유기합성 V 산화 반응, Maruzen Co., Ltd.(p.298-346)에 기재된 방법에 준하여 수행될 수 있다.
상기 산화 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지는 않으며, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.
상기 산화 반응에 이용되는 산화제로서는 디메틸설폭사이드의 활성화제, 예를 들면, 옥살릴 클로라이드, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 아세트산, 사이클로헥실이미드, 또는 디포스포러스 펜톡사이드 등을 상기 알코올체에 대하여 2배 몰량∼과량으로 이용한다.
상기 염기로서는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 상기 알코올체에 대하여 2배 몰량∼과량으로 이용한다.
상기 산화 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 -70℃∼실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 3∼10시간이며, 바람직하게는 3∼5시간이다.
한편, 알데하이드 화합물 (1-9)는 D. P. Kjell 등, "A Nobel, Nonaqueous Method for Regeneration of Aldehydes from Bisulfite Adducts" J. Organic. Chemistry. 64, 5722-5724(1999)에 기재된 방법에 따라, 상기 화합물 (1-9)를 아황산수소나트륨 부가물로 변환함으로써 간편하게 정제될 수 있으며, 알데하이드를 쉽게 재생할 수 있다. 상기 알데하이드 (1-9)를, 예컨대, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 아황산수소나트륨 수용액과 반응시킴으로써, 아황산수소나트륨 부가물을 얻을 수 있다. 이 때, 상기 아황산수소나트륨은 상기 화합물 (1-9)에 대하여 1 당량∼과량으로 이용한다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 10℃∼40℃이며, 바람직하게는 실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1∼48시간이며, 바람직하게는 12∼24시간이다.
전술한 바와 같이 얻어진 아황산수소나트륨 부가물을, 예를 들면, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기로 처리함으로써, 알데하이드 (1-9)를 얻을 수 있다. 상기 염기는 상기 아황산수소나트륨 부가물에 대하여 1 당량∼과량으로 이용된다. 상기 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 10℃∼40℃이며, 바람직하게는 실온이다. 상기 반응의 수행 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 1∼24시간이며, 바람직하게는 1∼2시간이다.
한편, 상기 화합물 (1-9)는 정제하여 사용되거나, 정제하지 않은 채로 사용된다. 상기 화합물 (1-9)는 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명자들은 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 유용성을 확인하기 위하여 다음과 같은 시험을 수행하였다.
하기 시험예 및 참고예는 예시적인 것으로서, 본 발명에 따른 하부 요로 증상의 치료ㆍ예방제는 어떤 경우에도 하기 구체예로 제한되지 않는다. 당업자는 하기 시험예 또는 참고예 뿐만 아니라, 본원 명세서의 청구의 범위를 다양하게 변경함으로써 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있으며, 이러한 변경은 청구의 범위에 포함된다.
시험예 1 [세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성 시험]
(1) 5-HT1A 수용체에 대한 테스트 물질의 친화성은 5-HT1A 수용체에 선택적으로 결합하는 [3H]-4-(2'-메톡시)페닐-1-[2'-(N-2"-피리디닐)-p-플루오로벤즈아미도(MPPF)가 돼지 해마막 분획에 결합하는 데 대한 테스트 물질의 저해성을 실험하여 구하였다. G 단백 결합 수용체인 5-HT1A 수용체는 MgCl2의 첨가에 의해 G 단백 결합 상태로, 또한 구아닐릴이미도디포스페이트(Gpp(NH)p)의 첨가에 의해 G 단백 비결합 상태로 된다. 일반적으로, G 단백 수용체 작용제는 상기 작용제의 내활성(intrinsic activity)의 강도에 따라서, G 단백 결합 상태의 수용체에 대해 보다 강한 친화성을 나타낸다고 알려져 있기 때문에, G 단백 비결합 상태의 수용체에 대한 친화성과 G 단백 결합 상태의 수용체에 대한 친화성을 각각 구한 다음, 비교함으로써 상기 테스트 물질의 내활성의 강도를 추정하였다.
이론적으로는, 저친화성 상태의 수용체에 대한 친화성(IC50값)을 고친화성 상태의 친화성(IC50값)으로 나눈 값(L/H)이 1 이하인 경우, 내활성은 0이며, L/H값이 커질수록 내활성이 커진다. 실제로는, L/H가 1 이하인 테스트 물질은 내활성을 가지지 않는 것으로, L/H가 2 이상인 테스트 물질은 내활성을 갖는 것으로 판단하였다.
빙냉한 50 mM 트리스염산염 완충액(pH 7.4; 이하, 완충액 A라고 칭함) 중에서 돼지 해마를 균질화하였다. 얻어진 현탁액을 40,000×g에서 15분간 원심분리하였다. 얻어진 침전물을 완충액 A에 현탁시킨 다음, 40,000×g에서 15분간 원심 하였다. 동일한 조작을 2-3회 더 반복하였다. 이렇게 하여 최종적으로 얻어진 침전물을 돼지 해마 습윤 중량의 약 10배량으로 상기 완충액 A에 현탁시켜, 막 분획을 얻은 다음, 사용 시까지 -80℃의 온도에서 보존하였다.
인큐베이션(incubation)용 혼화물(0.5 mL)은 적당량의 막 분획, 원하는 농도의 테스트 물질, MgCl2 (최종 농도: 10 mM) 또는 Gpp(NH)p(최종 농도: 1 mM), [3H]MPPF(최종 농도: 0.5 nM), 디메틸설폭사이드(최종 농도: 1%(v/v)), 및 50 mM의 트리스염산염 완충액(pH 7.4)을 함유한다. 막 분획을 첨가함으로써 반응을 개시하여, 37℃에서 30분간 인큐베이션하였다. 그런 다음, Cell Harvester를 이용하여, 상기 혼화물을 유리 필터에 통과시켜 흡인 여과하였다. 빙냉시킨 완충액 A로 상기 필터를 세정한 후, 액체 신틸레이션 카운터(scintillation counter)를 이용하여, 상기 수용체에 결합된 방사 활성(radioactivity)을 측정하였다. 비특이 결합은 10 μM의 WAY-100,635 존재 하에서 검출되는 결합으로서 정의한다. 친화성 데이터는 저해 곡선으로부터 구한 IC50값으로 하기 표 1에 나타낸다.
(2) 결과: 본 발명에 따른 화합물, 상기 화합물의 염. 또는 이들의 수화물은 우수한 수용체 결합 작용을 나타냈다. 아울러, 화합물 A는 WO 98/43956의 실시예 337의 화합물이다.
(표 1)
Figure 112006088508683-PCT00063
(표 2)
Figure 112006088508683-PCT00064
(표 3)
Figure 112006088508683-PCT00065
시험예 2 [마우스에 있어서 세로토닌 1A 수용체 작용제에 의해 유발되는 체온 저하 작용에 대한 길항 작용]
(1) CD-1(ICR)계 웅성 마우스(25∼45 g)의 직장에 프로브를 약 2 ㎝ 깊이로 주입한 다음, 체온을 측정하였다. 그런 다음, 세로토닌 1A 수용체 작용제(8-하이드록시-디프로필아미노테트랄린) 0.5 mg/kg을 상기 마우스에게 피하 투여함으로써, 체온 저하를 유발하였다. 상기 세로토닌 1A 길항제는 이러한 체온 저하 작용을 저해하기 때문에, 이것을 지표로 하여 세로토닌 1A 수용체에 대한 테스트 물질의 길항 작용을 평가하였으며, 그 테스트 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다. 세로토닌 1A 작용제를 투여하기 15분 전에 테스트 물질을 투여하였다. 세로토닌 1A 부분 작용제는 그 작동성의 정도에 따라서 단독 투여된 후에 체온을 저하시킨다. 아울러, 상기 세로토닌 1A 부분 작용제는 8-하이드록시-디프로필아미노테트랄린에 의해 유발되는 체온 저하에 대한 길항 작용이 약하다.
(2) 결과: 본 발명에 따른 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물은 우수한 약리 작용을 나타내었다.
(표 4)
Figure 112006088508683-PCT00066
시험예 3 [랫(rat)의 뇌 상구(上丘) 파괴로 인한 배뇨 반사 항진 억제 작용]
(1) 본 테스트에서는 Sprague-Dawley계 암컷 랫(200∼350 g)을 사용하였다. 랫을 마취시킨 다음, 복부를 정중 절개(median incision)한 후, 방광의 정상부에 작은 직경의 구멍을 낸 다음, 방광 내압 측정용 카테터(catheter)를 설치하였다. 상기 랫의 한쪽 대퇴 정맥에 테스트 물질 투여용 카테터를 설치한 다음, 상기 방광의 카테터와 함께 피하를 통해 랫의 후두부에 고정하였다. 하루 경과 후, 시스토메토그램을 통해 상기 랫의 배뇨 반사를 측정하였다. 그런 다음, 상기 랫을 마취한 상태에서 뇌 정위 고정 장치에 고정한 후, 두피를 정중 절개한 다음, 뇌 다이어그램의 좌표에 따라서 상구 상부의 두개골에 덴탈 드릴로 구멍을 뚫었다. 그 구멍을 통해서 열상 발생기(legion generator)의 미소 전극(직경; 0.7 ㎜, 길이; 1.5 ㎜)을 상구부까지 삽입한 다음, 전류를 흘려(65℃, 4분간) 뇌 조직을 손상시켰다. 수술 종료 후, 상기 랫이 마취에서 깨어난 시점에서 다시 시스토메토그램을 수행하여, 배뇨 반사의 항진 상태를 확인하였다. 그런 다음, 상기 대퇴 정맥의 카테터를 통해 테스트 물질을 투여한 후, 배뇨 반사에 대한 상기 테스트 물질의 작용을 평가하였다. 또한, 최대 반응(Emax)을 이용하여, 각각의 테스트 물질의 효과를 비교하였다. 그 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
(2) 결과: 본 발명에 따른 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물은 우수한 약리 작용을 나타내었다.
(표 5)
Figure 112006088508683-PCT00067
시험예 4 [랫에서의 8-OH-DPAT에 의해 유도되는 기억 장애에 대한 억제 작용]
(1) 본 테스트에서는 Sprague-Dawley계 웅성 랫(130∼200 g)을 개별 케이지에서 사육하여 이용하였다. 랫의 식욕을 증진시키기 위해, 절식에 의해 랫의 체중을 80% 정도 저하시키고, 그 후에도 사료 공급을 제한하여 체중 증가를 억제하였다. 미로 테스트에서는 고가식 8방향 방사상 미로(중앙 플랫폼 대각선 길이: 34 ㎝, 암(arm) 길이: 60 ㎝, 암 폭: 12 ㎝)를 사용하였다. 암에 놓인 사료의 위치를 기억시키기 위해, 미리 정해 둔 4개의 암의 선단에 사료를 놓은 다음, 랫을 미로의 플랫폼에 둔 후, 일정 시간 동안, 또는 모든 사료를 먹을 때까지 랫을 미로 상에 방치하였다. 이 훈련을 1일 1∼3회 수행하였으며, 충분한 학습을 수행한 랫을 대상으로 하여, 다음과 같은 실험을 수행하였다. 용매 또는 테스트 물질을 랫에게 피하 투여하고, 20분 후에 8-OH-DPAT를 0.5 mg/kg 피하 투여하였다. 또한, 20분 후에 훈련에서 수행했던 바와 동일한 미로 테스트를 수행하였다. 처음부터 사료가 없는 암에 들어가는 것을 참조 기억 에러로서, 사료가 놓여 있었던 암에 다시 들어가는 것을 작업 기억 에러로서 기록하였다. 아울러, 4개의 사료를 모두 얻는 데 소요된 시간을 기록하였다. 일정 시간 내에 4개의 사료를 모두 얻지 않은 경우에는 거기서 테스트를 종료하여, 테스트 종료 시점까지 소요된 시간을 경과 시간으로 하였다 (참고 문헌; Yoshihiro Hiraga, "Effects of scopolamine upon delayed radial-arm maze performance in rats" Folia pharmacol. japon. 97, 351-359(1991)). 상기 테스트의 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
(2) 결과: 본 발명에 따른 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물은 우수한 약리 작용을 나타내었다.
(표 6)
Figure 112006088508683-PCT00068
시험예 5 [마우스 명암 상자 테스트에 의한 항불안 작용의 평가]
(1) 마우스 명암 상자 테스트는 Belzung C., Misslin R., 및 Vogel E.(참고 문헌; Behavioural effects of the benzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice, Psychopharmacology, 97, 388-391, 1989) 등의 방법을 변경하여 수행하였다. 본 테스트에서 이용하는 테스트 장치로서는, 뚜껑이 덮인 흑색의 아크릴 상자(암상(暗箱); 15×10×20 ㎝)와 윗면이 개방된 백색의 아크릴 상자(명상(明箱); 15×20×20 ㎝)가 흑색의 아크릴 터널(10×7×4.5 ㎝)로 연결되어 있고, 마우스가 상기 암상과 상기 명상을 자유롭게 왕래할 수 있는 명암 상자를 이용하였다. 단, 상기 테스트 장치로서, 마우스의 행동을 관찰하기 위해 상기 명상의 전면(前面)(20×20 ㎝) 및 배면(背面)(20×20 ㎝)이 투명한 아크릴로 구성된 것을 이용하였다. 상기 명상 바닥면의 조도가 150 Lux가 되도록 조명을 세팅한 다음, 웅성 C57BL 마우스(20∼35 g)를 상기 암상에 도입하여 테스트을 개시하였다. 본 테스트에서는 테스트 개시 30분 전에, 테스트 물질을 마우스에게 피하 투여하였다.
시험 개시점부터 5분간, 마우스의 행동을 관찰하였다. 마우스의 사지가 상기 명상의 바닥 위에 있는 상태를 명소(明所) 체류로서 정의하여, 명소 체류 시간을 측정하고, 이를 항불안 작용의 지표로서 이용하였다. 본 테스트 결과는 표 7에 나타낸 바와 같다.
(2) 결과: 본 발명에 따른 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물은 우수한 약리 작용을 나타내었다.
(표 7)
Figure 112006088508683-PCT00069
이상의 결과로부터, 신규 화합물인 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 의약으로서 우수한 작용ㆍ효과를 발휘하며, 신규한 하부 요로 증상, 학습ㆍ기억 장애 또는 불안 장애의 치료제 또는 예방제로서 유용하다는 것을 알 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 하부 요로 증상 치료제 또는 예방제는, 선택적으로 5-HT1A 수용체에 대한 친화성을 가지는 동시에, 중추 신경계에서 상기 수용체에 대한 길항 작용을 가지는 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약이며, 특히 빈뇨, 요의 절박감, 요실금 등을 포함하는 축뇨 증상, 학습ㆍ기억 장애 또는 불안 장애의 치료 또는 예방에 있어서 우수한 효과를 발휘할 수 있다.
그리고, 「염」은 약리학적으로 허용되는 염을 나타내며, 하부 요로 증상 치료ㆍ예방제에 함유되는 일반식 (I)의 화합물과 함께 약리학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직한 염을 예시하면, 할로겐화수소산염 (예를 들면, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염 (예를 들면, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복시산염 (예를 들면, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 퓨마르산염(fumarate), 시트레이트 등), 유기 설폰산염 (예를 들면, 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 캠퍼설폰산염 등), 아미노산염 (예를 들면, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염 (예를 들면, 마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 하부 요로 증상 치료제 또는 예방제는 관용되는 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 그 바람직한 제형을 예시하면, 정제, 산제, 세립제(parvule), 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제(troche), 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 점안제, 안연고제(eye ointment), 점비제(nasal drop), 점이제(ear drop), 습포제(poultice), 로션제 등을 들 수 있다. 제제화 시에는 통상적으로 이용 가능한, 예컨대, 부형제(excipient), 결합제(binder), 활택제(lubricant), 착색제(coloring agent), 교미교취제(flavor)나, 필요한 경우, 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있으며, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용할 수 있는 성분을 배합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다. 이러한 성분을 예시하면, 대두유, 우지(tallow), 합성 글리세라이드 등의 동식물유; 탄화수소, 예컨대, 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등; 에스테르 오일, 예컨대, 옥틸도데실 미리스테이트 또는 이소프로필 미리스테이트 등; 고급 알코올, 예컨대, 세토스테아릴 알코올 또는 베헤닐 알코올 등; 실리콘 수지(silicone resin); 실리콘 오일(silicone oil); 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수첨 피마자유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등; 수용성 고분자, 예컨대, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스 등; 저급 알코올, 예컨대, 에탄올 또는 이소프로판올 등; 다가 알코올, 예컨대, 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등; 당, 예컨대, 글루코오스 또는 수크로스 등; 무기 분말, 예컨대, 무수 규산, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 또는 알루미늄 실리케이트 등; 정제수 등을 들 수 있다. 상기 부형제로서 이용 가능한 것을 예시하면, 락토스, 옥수수 전분, 사카로스(saccharose), 글루코스, 만니톨, 소르비트(sorbit), 결정성 셀룰로스, 이산화규소 등을 들 수 있고, 상기 결합제로서 이용 가능한 것을 예시하면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무(gum Arabic), 트래거캔트(Tragacanth), 젤라틴, 셸락(shellac), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜-폴리옥시에틸렌 블록 폴리머, 메글루민(meglumine) 등을 들 수 있고, 상기 붕괴제로서 이용 가능한 것을 예시하면, 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정성 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 칼슘 시트레이트, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 등을 들 수 있고, 상기 활택제로서 이용 가능한 것을 예시하면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크(talc), 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 수첨 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil) 등을 들 수 있고, 상기 착색제로서는 의약품에 첨가되는 것이 허가된 물질을 이용할 수 있고, 상기 교미교취제로서 이용 가능한 것을 예시하면, 코코아 분말, 멘톨(methol), 방향족 분말(aromatic powder), 페퍼민트 오일, 보르네올(borneol), 계피 분말 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물을 경구 제제로서 이용하는 경우에는 유효 성분인 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물과 부형제와 혼합하고, 필요한 경우, 예컨대, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 첨가한 다음, 통상의 방법에 따라, 예를 들면, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 제제화한다. 상기 제제가 정제 또는 과립제인 경우에는, 예컨대, 당 코팅, 필요한 경우, 그 밖의 물질로 적절하게 코팅하여 이용하여도 무방하다. 상기 제제가 시럽제나 주사용 제제 등인 경우에는, 예컨대, pH 조정제, 용해제, 등장화제(isotonizing agent) 등을 첨가하고, 필요한 경우, 용해 보조제, 안정화제 등을 첨가하여, 통상의 방법에 따라 제제화한다. 또한, 상기 제제가 외용제인 경우에는 특별한 제조 방법으로 한정되지 않고, 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 때 사용되는 기제 원료(base material)로서는 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상적으로 사용되는 각종 원료를 이용할 수 있으며, 예를 들면, 동식물성 오일, 광물성 오일, 에스테르 오일, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료가 있고, 필요한 경우, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제(chelating agent), 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요한 경우, 분화 유도 작용을 가지는 성분, 예를 들면, 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등과 같은 성분을 더 첨가할 수도 있다. 본 발명에 따른 치료제ㆍ예방제의 투여량은, 예를 들면, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태ㆍ염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 경구 투여 시, 성인의 경우에는 통상적으로 1일 당 약 30 ㎍ 내지 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 5 g의 양으로, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 또는 100 mg의 양으로 투여되고, 주사 투여 시, 약 30 ㎍ 내지 1 g의 양으로, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 30 mg의 양으로 각각 1회, 또는 수회에 나누어서 투여된다.
도 1은 실시예 70에서 얻은 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면으로서, 가로축은 회절각(2θ)을, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
도 2는 실시예 71에서 얻은 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면으로서, 가로축은 회절각(2θ)을, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
도 3은 실시예 71에서 얻은 C형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면으로서, 가로축은 회절각(2θ)을, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
도 4는 실시예 72에서 얻은 D형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면으로서, 가로축은 회절각(2θ)을, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
이하, 참고예 및 실시예를 들어, 본 발명에 대해 상세하게 설명하지만, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명에 따른 하부 요로 증상 치료제 또는 예방제는 선택적으로 5-HT1A 수용체에 친화성을 갖는 동시에, 중추 신경계에서의 상기 수용체 길항 작용을 가지는 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약이며, 어떠한 경우도 하기 구체예로 제한되지는 않는다. 당업자는 하기 참고예 및 실시예 뿐만 아니라, 본 명세서에서의 청구의 범위를 다양하게 변경함으로써 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있고, 이러한 변경은 청구의 범위에 포함된다.
제조예 1
1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00070
(1) 메틸 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트의 합성
문헌(Tetrahedron Letters, Vol.37, No.34, pp.6045-6048)에 준거하여 합성된 메틸 3-아미노-4-(2,2-디메톡시에틸)벤조에이트 44.3 g, 벤질 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 64.9 g을 아세트산 485 mL에 용해한 다음, 실온에서 교반하였다. 약 20분간 교반한 다음, 얻어진 반응액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 58.9 g을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 물 485 mL를 첨가한 다음, 100∼115℃로 가열하였다. 약 3시간 동안 가열한 후, 상기 반응액을 냉각시킨 다음, 감압 농축한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배(分配)하였다. 분배된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 유기층을 감압 농축한 다음, 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥 산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 얻어진 고체를 헥산-t-부틸메틸에테르 혼합 용매에 현탁시켜 여과함으로써, 표제 화합물 64.6 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.80-2.05 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.30-4.60 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (dd, J=0.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.64 (dd, J=0.4, 8.4Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
(2) 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복시산의 합성
메탄올 760 mL와 테트라하이드로퓨란 200 mL의 혼합 용액에 메틸 1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 90.0 g을 용해시킨 다음, 얻어진 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액 92 mL를 첨가한 후, 상기 반응액을 60∼70℃로 가열하였다. 상기 가열 반응을 종료한 다음, 상기 반응액을 냉각시킨 후, 염화암모늄 65.0 g을 첨가하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 5% KHS04 수용액을 첨가하여 pH 5∼6으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 헥산과 t-부틸메틸에테르의 혼합 용매로부터 고화(固化)시켜 여과함으로써, 표제 화합물 75.6 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.80-2.04 (m, 2H), 2.06-2.21 (m, 2H), 2.94-3.16 (m, 2H), 4.30-4.58 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.60 (dd, J=0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 6H), 7.68 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
(3) 벤질 4-(6-카르바모일-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복시산 75.0 g을 테트라하이드로퓨란 620 mL에 용해한 다음, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 38.6 g을 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 28% 암모니아수 134 mL를 첨가하였다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액을 감압 농축시킨 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 포화 식염수 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하였다. 분리된 유기층에 테트라하이드로퓨란을 첨가하여, 일부 고화된 표제 화합물을 용해시킨 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후 여과시킴으로써, 고화된 표제 화합물을 수집하였다. 수집된 표제 화합물을 테트라하이드로퓨란에 현탁시킨 다음, 가열한 후, 여과시켰다. 수집된 표제 화합물을 테트라하이드로류란-메탄올 혼합 용매에 다시 현탁시켜, 가열한 후, 여과시켰다. 그런 다음, 여액을 모아서 농축하여, 전술한 바와 같이 함으로써 표제 화합물을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 표제 화합물의 총량은 64.8 g이었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.93 (brs, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 3.02 (brs, 2H), 4.26-4.60 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 7H), 7.65 (dd, J=0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
(4) 1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
메탄올 400 mL와 테트라하이드로퓨란 600 mL의 혼합 용액에 벤질 4-(6-카르바모일-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 43 g을 현탁시킨 다음, 10% 팔라듐-탄소 3.3 g을 첨가하였다. 상기 현탁액을 수소로 치환한 다음, 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액으로부터 상기 10% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거한 다음, 얻어진 반응액을 감압 농축하였다. 그런 다음, 그 잔사에 테트라하이드로퓨란을 첨가한 후, 다시 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란을 첨가한 후 교반함으로써, 표제 화합물을 고화한 다음, 고화된 표제 화합물에 테트라하이드로퓨란 및 에테르를 첨가한 후, 빙냉(氷冷)하였다. 그런 다음, 여과시킴으로써, 고화된 표제 화합물을 수집하였다. 다시 여액을 농축하여, 전술한 바와 같이 함으로써 표제 화합물을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 표제 화합물의 총량은 25.2 g이었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.88-2.02 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.46 (tt, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 6.58 (dd, J=0.8, 3.2Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
제조예 2
N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00071
(1) N-메틸-1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복시산 2.00 g을 테트라하이드로퓨란 20 mL에 용해한 다음, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 1.03 g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 40% 메틸아민 수용액 4.11 mL를 첨가하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 및 포화 식염수로 세정하였다. 그런 다음, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 얻어진 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 1.77 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.80-2.00 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.06 (d, J=4.8Hz, 3H), 4.30-4.58 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.21 (brs, 1H), 6.55 (dd, J=0.8, 3.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 6H), 7.61 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
(2) N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
N-메틸-1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드 1.77 g을 메탄올 30 mL에 용해하고, 얻어진 용액에 10% 팔라듐-탄소 200 mg을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응 분위기를 수소로 치환한 후, 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액으로부터 상기 10% 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 반응액을 감압 농축하였다. 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제한 다음, 에틸 아세테이트와 t-부틸메틸에테르와 메탄올의 혼합 용액으로부터 고화시킴으로써, 표제 화합물 973 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.86-1.99 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.84 (dt, J=2.4, 12.4Hz, 2H), 3.06 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 4.44 (tt, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.54 (dd, J=0.8, 3.2Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.61 (dd, J=0.4, 8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
제조예 3
3-아미노-4-(2,2-디메톡시에틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00072
(1) 3-니트로-4-메틸 벤즈아미드의 합성
3-니트로-4-메틸벤조산 20.0 g을 테트라하이드로퓨란 400 mL에 용해시킨 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸 21.5 g과 디메틸포름아미드 0.1 mL를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 45분간 교반한 후, 교반된 혼합물에 28% 암모니아수 20 mL를 첨가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 혼합물을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 600 mL의 에틸 아세테이트와 200 mL의 물에 분배시켰다. 얻어진 유기층을 분리하여, 2N 염산 200 mL, 물 100 mL, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 mL, 및 포화 식염수 100 mL로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 얻어진 여액을 감압 농축함으로써 표제 화합물 19.5 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ 2.67 (s, 3H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H).
(2) 3-아미노-4-(2,2-디메톡시에틸)벤즈아미드의 합성
3-니트로-4-메틸벤즈아미드 19.5 g 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 30 g을 디메틸포름아미드 200 mL에 용해한 다음, 140℃에서 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 농축한 다음, 그 잔사에 메탄올 360 mL 및 클로로트리메틸실란 25 g을 첨가하여, 얻어진 용액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 얻어진 반응 용액을 냉각시킨 다음, 감압 농축한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 분배된 유기층을 분리하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔층 100 g에 통과시켜 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 얻어진 여액을 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 조생성물(crude product)을 포함하는 메탄올 용액 150 mL에 10% 팔라듐 카본 0.9 g을 첨가한 다음, 수소 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 상기 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 그 여액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 11.5 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ 2.90 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.38 (s, 6H), 4.16-4.24 (br, 2H), 4.99 (t, J=5.2Hz, 3H), 5.52-5.67 (br, 1H), 5.93-6.10 (br, 1H), 7.07 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 1
1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00073
(1) 2'-알릴옥시-4'-메톡시아세토페논
실온에서 2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논 5.00 g을 N,N-디메틸포름아미드 40 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 4.16 g 및 알릴브로마이드 2.80 mL를 차례로 첨가하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배한 다음, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 그런 다음, 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 유기층을 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 5.60 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.61 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.60-4.65 (m, 2H), 5.30-5.37 (m, 1H), 5.41-5.49 (m, 1H), 6.01-6.18 (m, 1H), 6.44 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.53 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H).
(2) 3'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논 및 5'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논
2'-알릴옥시-4'-메톡시아세토페논 5.60 g을 N,N-디에틸아닐린 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기에서 가열 환류하였다. 약 6시간 후, 상기 반응 용액을 방치하여 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 5N 염산 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 3'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논 3.37 g, 및 5'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논 1.07 g을 얻었다.
3'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.57 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.90-5.05 (m, 2H), 5.85-6.05 (m, 1H), 6.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 12.8 (s, 1H).
5'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.55 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.01-5.10 (m, 2H), 5.90-6.04 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 12.7 (s, 1H).
(3) 7-알릴-6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸
3'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논 3.37 g을 에탄올 55 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 하이드록실아민 염산염 2.61 g, 아세트산나트륨 3.21 g, 및 물 13 mL를 차례로 첨가하였다. 상기 반응액을 약 3.5시간 동안 가열 환류한 후, 하이드록실아민 염산염 1.30 g 및 아세트산나트륨 1.6 g을 물 6 mL에 용해하여 상기 반응액에 첨가한 다음, 다시 가열 환류를 수행하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축함으로써, 미정제 옥심 유도체 3.48 g을 얻었다. 얻어진 옥심 유도체와 트리페닐포스핀 6.95 g을 테트라하이드로퓨란(THF) 150 mL에 용해하여 얻어진 용액을 빙냉한 다음, THF 75 mL에 디이소프로필아조디카르복실레이트 5.22 mL를 용해하여 얻어진 용액을 적하 첨가하였다. 상기 적하 첨가 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시키고, 약 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하 여, 표제 화합물 1.30 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.53 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.97-5.13 (m, 2H), 5.92-6.10 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H).
(4) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
AD-mix-α(Aldrich사 제조, 이하 동일함) 1.00 g을 t-부탄올 5 mL 및 물 5mL에 용해한 다음, t-부탄올 2 mL에 용해한 7-알릴-6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸 180 mg을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 상기 반응액에 아황산 나트륨 1.20 g을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 약 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배한 후, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축하여, 미정제 디올 유도체 176 mg을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 디올 유도체 176 mg을 테트라하이드로퓨란 9 mL 및 물 3 mL에 용해한 후, 메타과요오드산나트륨 261 mg을 첨가한 다음, 격렬하게 교반하였다. 상기 원료가 소실되었음을 확인한 다음, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 후, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축하여, 미정제 알데하이드 유도체 121 mg을 얻었다.
1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드 122 mg을 포함하는 디클로로메탄 4 mL에, 디클로로메탄 2 mL에 용해시킨 상기 알데하이드 유도체 121 mg, 및 아세트산 57 ㎕을 차례로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 5분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 159 mg을 첨가한 후, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 5N NaOH, 포화 식염수, 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배시킨 후, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 100 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.06-2.16 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.56 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
실시예 2
1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00074
5'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논을 원료로 이용하여, 실시예 1의 (3)∼(4)에 준거하여 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.08-2.18 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36-4.48 (m, 1H), 6.58 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 3
1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00075
(1) 2-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠
5-메톡시-2-니트로페놀 1.88 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 1.53 g, 및 알릴 브로마이드 1.03 mL를 차례로 첨가하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.09 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 4.62-4.70 (m, 2H), 5.30-5.38 (m, 1H), 5.50-5.58 (m, 1H), 6.00-6.12 (m, 1H), 6.48-6.56 (m, 2H), 8.00 (d, J=9.6Hz, 1H).
(2) 2-알릴옥시-4-메톡시아닐린
2-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠 2.09 g을 에탄올 20 mL, THF 5 mL, 및 물 4 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 염화암모늄 4.27 g 및 철 2.23 g을 첨가한 후, 80℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 교반된 반응액에 염화 암모늄 2 g, 철 1 g, 및 5N HCl 0.25 mL를 첨가한 다음, 약 2시간 더 가열 교반하였다. 얻어진 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 셀라이트에 통과시켜 여과한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.09 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.74 (s, 3H), 4.52-4.58 (m, 2H), 5.25-5.32 (m, 1H), 5.37-5.46 (m, 1H), 6.01-6.12 (m, 1H), 6.36 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.4Hz, 1H).
(3) 2'-알릴옥시-4'-메톡시아세트아닐라이드
2-알릴옥시-4-메톡시아닐린 1.09 g을 포함하는 피리딘 2 mL에, 4-(디메틸아미노)피리딘 3 mg, 및 무수아세트산 1 mL를 차례로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 상기 반응액에 5N HCl, 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 t-부틸메틸에테르-헥산으로부터 고화시켜, 표제 화합물 1.04 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.18 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.54-4.62 (m, 2H), 5.30-5.45 (m, 2H), 6.00-6.12 (m, 1H), 6.45-6.52 (m, 2H), 7.54 (brd-s, 1H), 8.22 (d, J=9.6Hz, 1H).
(4) 7-알릴-6-메톡시-2-메틸벤족사졸
2'-알릴옥시-4'-메톡시아세트아닐라이드 1.04 g을 1-메틸-2-피롤리돈 20 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기에서 190℃로 가열하면서 교반하였다. 8시간 후, 상기 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하여 얻은 생성물(1.01 g)을 정제하지 않은 채로 아세트산 20 mL에 용해한 후, 135℃로 가열하여 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 상기 용매를 감압 농축하고, 그 잔사에 5N NaOH 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과 제거한 후, 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 371 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.60 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 1H).
(5) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
실시예 1(4)에 준거하여, 실시예 3(4)의 7-알릴-6-메톡시-2-메틸벤족사졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.06-2.18 (m, 4H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.34-4.47 (m, 1H), 6.58 (dd, J=0.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 4
1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00076
(1) 4'-메톡시-2'-(3-메틸-2-부테닐)옥시아세토페논
2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논 25 g을 포함하는 아세톤 300 mL에, 탄산칼륨 20.7 g, 및 1-브로모-3-메틸-2-부텐 23.2 mL를 차례로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 가열 환류하였다. 약 6시간 후, 상기 반응액에 탄산칼륨 4.14 g, 및 1-브로모-3-메틸-2-부텐 4.63 mL를 첨가한 다음, 가열 환류하였다. 약 34시간 후, 상기 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 그런 다음, 여액을 감압 농축시킨 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 또한, 전술한 조건에 준하여, 2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논(25 g×2회)을 이용하여 반응을 수행한 결과, 총량 98.7 g의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.76 (d, J=0.8Hz, 3H), 1.81 (d, J=0.8Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.59 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.47-5.55 (m, 1H), 6.45 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.51 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H).
(2) 2'-하이드록시-4'-메톡시-5'-(3-메틸-2-부테닐)아세토페논
4'-메톡시-2'-(3-메틸-2-부테닐)옥시아세토페논 49.2 g을 N,N-디에틸아닐린 100 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기에서 가열 환류하였다. 3시간 후, 상기 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 상기 반응액에 5N 염산(300 mL), 및 t-부틸메틸에테르(1000 mL)를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 5N 염산(300 mL×2) 및 포화 식염수(500 mL)로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 또한, 전술한 조건에 준하여, 4'-메톡시-2'-(3-메틸-2-부테닐)옥시아세토페논(49.0 g)을 이용하여 반응을 수행한 결과, 총량 74.1 g의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71 (d, J=0.8Hz, 3H), 1.76 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.22 (dd, J=0.4, 7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.21-5.29 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.40 (d, J=0.8Hz, 1H), 12.7 (s, 1H).
(3) 6-메톡시-2-메틸-5-(3-메틸-2-부테닐)벤족사졸
2'-하이드록시-4'-메톡시-5'-(3-메틸-2-부테닐)아세토페논 74.1 g을 에탄올 900 mL에 용해한 다음, 물 315 mL에 용해한 하이드록실아민 염산염 56.4 g, 및 아세트산나트륨 69.2 g을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 4시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 감압 농축하였다. 그 잔사에 포화 식염수(500 mL) 및 t-부틸메틸에테르(1000 mL)를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수(500 mL×4)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하여, 미정제 옥심 유도체 77.4 g을 얻었다. 얻어진 77.4 g의 미정제 옥심 유도체를, 아세토니트릴 225 mL과 N,N-디메틸아세트아미드 75 mL의 혼합 용매에 용해하였다. 이렇게 하여 얻은 용액을 빙냉하면서, 옥시염화인(phosphorus oxychloride) 31.6 mL를 약 15분간 적하하였다. 적하를 종료한 후, 얻어진 반응액을 다시 5분간 빙냉하면서 교반한 다음, 상기 반응액의 온도를 실온으로 상승시켰다. 상기 반응액을 실온에서 약 50분간 교반한 후, 56 g의 아세트산나트륨이 용해된 1500 mL의 빙수와 1500 mL의 t-부틸메틸에테르의 혼합 용액에 상기 반응액을 적하하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을, 2N 수산화나트륨 용액 120 mL와 포화 식염수 250 mL의 혼합 용액으로 2회 세정한 다음, 포화 식염수(500 mL×4회)로 더 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 다시 정제하여, 표제 화합물 56.2 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71 (s, 3H), 1.75 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.36 (dd, J=0.8, 7.2Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.28-5.36 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.38 (s, 1H).
(4) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
실시예 1(4)에 준하여, 상기 6-메톡시-2-메틸-5-(3-메틸-2-부테닐)벤족사졸(4배량인 총 44.7 g을 이용함)로부터 표제 화합물 37.2 g을 얻었다 (단, 디올 생성물의 수득 시, 1 당량의 메탄설폰아미드를 첨가하였다).
상기 37.2 g의 표제 화합물을 360 mL의 메탄올로부터 재결정화함으로써, 34.1 g의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.00-2.24 (m, 4H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.14-3.32 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.57 (dd, J=0.8, 2.8Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.65 (dd, J=0.4, 8.4Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 5
1-{1-[2-(2-에틸-6-메톡시벤족사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00077
(1) 2'-하이드록시-4'-메톡시프로피오페논
2',4'-디하이드록시프로피오페논 6.00 g을 아세톤 70 mL에 용해한 다음, 얻어진 용액에 탄산칼륨 7.09 g, 및 요오드화메틸 3.03 mL를 차례로 첨가한 후, 가열 환류하였다. 약 3시간 후, 상기 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 여과한 후, 감압 농축하였다. 그 잔사에 포화 식염수, 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 2N 염산 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 그 잔사를 헥산-에틸 아세테이트로부터 고화시켜, 표제 화합물 5.64 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.95 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.40-6.45 (m, 2H), 7.65 (dd, J=1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 12.8 (s, 1H).
(2) 1-{1-[2-(2-에틸-6-메톡시벤족사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
실시예 5(1)의 2'-하이드록시-4'-메톡시프로피오페논을 원료로서 이용하여, 실시예 4(1)∼(4)에 준거하여 합성하였다 (단, 1-브로모-3-메틸-2-부텐 대신에 알릴 브로마이드를 이용하고, 후속적으로 수행되는 클라이젠 자리옮김 반응(Claisen rearrangement)에 의해 얻어진 2종의 이성질체, 즉, 3'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시프로피오페논 및 5'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시프로피오페논으로부터, 실시예 5 및 실시예 6의 표제 화합물을 각각 유도하였다).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.45 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.07-2.16 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.94 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.35-4.46 (m, 1H), 6.57 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
실시예 6
1-{1-[2-(2-에틸-6-메톡시벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00078
상기 5'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시프로피오페논을 원료로서 이용하여, 실시예 4(3)∼(4)의 합성법에 준거하여 합성하였다 (실시예 5의 합성법에 대한 설명 참조).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.07-2.16 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.56 (dd, J=0.8, 3.2Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
실시예 7
1-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸벤족사졸-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00079
(1) 5-알릴옥시-2-메틸벤족사졸
N,N-디메틸포름아미드 15 mL 및 아세토니트릴 15 mL에 5-하이드록시-2-메틸벤족사졸 2.58 g(문헌 Synthesis, 1982, 68-69)을 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 2.39 g, 및 알릴 브로마이드 1.61 mL를 차례로 첨가하였다. 약 6시간 후, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.78 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.61 (s, 3H), 4.53-4.58 (m, 2H), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.39-5.46 (m, 1H), 6.01-6.12 (m, 1H), 6.90 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.4, 8.8 Hz, 1H).
(2) 4-알릴-5-하이드록시-2-메틸벤족사졸
5-알릴옥시-2-메틸벤족사졸 2.78 g을 질소 분위기에서 185℃∼190℃로 가열하면서 교반하였다. 약 5시간 후, 얻어진 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 아세토니트릴을 첨가하여 고화시킴으로써 표제 화합물 1.44 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.61 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.14-5.22 (m, 2H), 6.01-6.14 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8Hz, 1H).
(3) 4-알릴-5-메톡시-2-메틸벤족사졸
4-알릴-5-하이드록시-2-메틸벤족사졸 1.44 g을 N,N-디메틸포름아미드 5 mL, 및 아세토니트릴 5 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 1.05 g, 요오드화메틸 0.55 mL를 차례로 첨가하였다. 약 16시간 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.26 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.61 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.96-5.05 (m, 2H), 6.02-6.14 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H).
(4) 1-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸벤족사졸-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
실시예 1(4)에 준하여, 상기 4-알릴-5-메톡시-2-메틸벤족사졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.05-2.20 (m, 4H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.16-3.33 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.32-4.45 (m, 1H), 6.56 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.44 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
실시예 8
1-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸벤족사졸-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00080
(1) 2-아미노-4-메톡시페놀
메탄올 120 mL 및 에틸 아세테이트 80 mL에 4-메톡시-2-니트로페놀 10 g을 용해한 다음, 얻어진 반응액에 10% 팔라듐 카본 800 mg을 첨가한 후, 수소 분위기 에서 환원시켰다. 상기 환원 반응을 종료한 후, 상기 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 그 나머지 물질을 감압 농축하여 생성된 고체를 헥산-t-부틸메틸에테르에 현탁시킨 후, 얻어진 현탁액을 여과함으로써 표기 화합물 7.77 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.72 (brs, 5H), 4.33 (brs, 1H), 6.12-6.24 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 6.58-6.70 (m, 1H).
(2) 2-아세트아미드-4-메톡시페닐 아세테이트
2-아미노-4-메톡시페놀 2.50 g 및 트리에틸아민 12.5 mL를 테트라하이드로퓨란 50 mL에 용해하였다. 상기 반응액을 빙냉한 다음, 염화 아세틸 3.84 mL를 적하한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 t-부틸메틸에테르-에틸 아세테이트로부터 고화시켜, 표제 화합물 2.30 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.64 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08-7.16 (brs, 1H), 7.84 (d, J=2.4Hz, 1H).
(3) 2-아세트아미드-5-브로모-4-메톡시페닐 아세테이트
2-아세트아미드-4-메톡시페닐아세테이트 2.30 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 mL에 용해한 다음, 빙냉한 후, N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 용해한 N-브로모숙신이미드 1.83 g을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액의 온도를 실온까지 상승시킨 다음, 12시간 교반한 후, 포화 식염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 2.70 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.14 (brs, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
(4) 6-브로모-5-메톡시-2-메틸벤족사졸
2-아세트아미드-5-브로모-4-메톡시페닐 아세테이트 2.70 g을 메탄올 60 mL, 및 테트라하이드로퓨란 40 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 6.18 g을 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액을 5N 염산으로 pH 2-3으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하여, 미정제 4'-브로모-2'-하이드록시-5'-메톡시아세트아닐라이드 2.14 g을 얻었다. 상기 미정제 4'-브로모-2'-하이드록시-5'-메톡시아세트아닐라이드 2.14 g을 40 mL의 아세트산에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 140℃로 가열하면서 교반하였다. 약 20시간 후, 상기 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 감압 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 메탄올-t-부틸메틸에테르에 현탁시킨 후, 여과함으로써, 표제 화합물 787 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.61 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
(5) 6-알릴-5-메톡시-2-메틸벤족사졸
6-브로모-5-메톡시-2-메틸벤족사졸 400 mg을 톨루엔 5 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 알릴 트리부틸 틴(allyl tributyl tin) 769 ㎕ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 57 mg을 차례로 첨가한 후, 질소 분위기에서 가열 환류하였다. 약 14시간 후, 얻어진 반응 용액을 방치하여 냉각시킨 다음, 셀라이트에 통과시켜 여과한 후, 감압 농축하였다. 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 202 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.59 (s, 3H), 3.45 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.02-5.10 (m, 2H), 5.94-6.06 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.23 (s, 1H).
(6) 1-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸벤족사졸-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌- 6-카르복사미드
실시예 1(4)에 준하여, 상기 6-알릴-5-메톡시-2-메틸벤족사졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.06-2.16 (m, 4H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.57 (dd, J=0.8Hz, 3.2Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.63 (dd, J=0.8Hz, 8.4Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
실시예 9
1-{1-[2-(8-메톡시-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00081
(1) 메틸 2-하이드록시-4-메톡시-5-(3-메틸-2-부테닐)벤조에이트
실시예 4(1)∼(2)에 준하여, 메틸 2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70 (s, 3H), 1.74 (d, J=1.2Hz, 3H), 3.20 (dd, J=0.8, 7.2Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.20-5.28 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.51 (t, J=0.8Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
(2) 8-메톡시-7-(3-메틸-2-부테닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온
메틸 2-하이드록시-4-메톡시-5-(3-메틸-2-부테닐)벤조에이트 2.00 g, N-(t-부톡시카르보닐)-2-아미노에탄올 1.29 g, 및 트리페닐포스핀 2.31 g을 테트라하이드로퓨란 50 mL에 용해한 다음, 빙냉하였다. 같은 온도에서, 상기 반응액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.73 mL를 첨가한 후, 얻어진 혼합물의 온도를 실온까지 상승시켰다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액을 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 메틸 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에톡시)-4-메톡시-5-(3-메틸-2-부테닐)벤조에이트 1.54 g을 얻었다. 상기 생성물을 메탄올 15 mL에 용해하여 빙냉한 후, 얻어진 반응액에 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 10 mL를 첨가하였다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 그 pH값을 5N 수산화나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 pH 11로 조정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사 1.06 g을 톨루엔 20 mL에 용해한 다음, 가열 환류하였다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액을 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 601 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70 (s, 3H), 1.72 (d, J=1.2Hz, 3H), 3.26 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.35-4.41 (m, 2H), 5.25-5.32 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H).
(3) 8-메톡시-4-메틸-7-(3-메틸-2-부테닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온
8-메톡시-7-(3-메틸-2-부테닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온 601 mg을 N,N-디메틸포름아미드 15 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 수소화나트륨 120 mg을 첨가하였다. 10분 후, 상기 반응액에 요오드화메틸 215 ㎕를 첨가한 다음, 실온에서 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 다음, 상기 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 513 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.69 (s, 3H), 1.72 (d, J=1.2Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.26 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.32-4.43 (m, 2H), 5.24-5.33 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
(4) 1-{1-[2-(8-메톡시-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
실시예 4(4)에 준하여, 8-메톡시-4-메틸-7-(3-메틸-2-부테닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.06-2.35 (m, 6H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.32-4.44 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (dd, J=0.4Hz, 3.2Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.63 (dd, J=0.4Hz, 8.0Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
실시예 10
1-{1-[2-(8-메톡시-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00082
실시예 9에 준하여, N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.03-2.37 (m, 6H), 2.55-2.74 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.06 (d, J=4.80Hz, 3H), 3.12-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.30-4.43 (m, 3H), 6.28 (brs, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.03 (brs, 1H).
실시예 11
1-{1-[2-(5,7-디메톡시-1-메톡시이미노인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00083
4-브로모-5,7-디메톡시인단-1-온 O-메틸옥심
5,7-디메톡시인단-1-온 845 mg을 디클로로메탄 40 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 N-브로모숙신이미드 822 mg을 첨가하였다. 상기 첨가 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 아세톤에 현탁시킨 다음, 얻어진 현탁액을 여과함으로써, 4-브로모-5,7-디메톡시인단-1-온 1.03 g을 얻었다. 이렇게 하여 얻은 생성물을 30 mL의 메탄올과 10 mL의 테트라하이드로퓨란과 20 mL의 클로로포름으로 구성된 혼합 용액에 현탁시킨 다음, 메톡실아민ㆍ염산염 952 mg 및 아세트산나트륨 935 mg을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 약 4시간 후, 상기 반응액에 메톡실아민ㆍ염산염 952 mg 및 아세트산나트륨 935 mg을 더 첨가하였다. 상기 첨가 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액을 농축한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 t-부틸메틸에테르에 현탁시킨 후, 여과함으로써, 표제 화합물 896 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.90-3.00 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.38 (s, 1H).
(2) 1-{1-[2-(5,7-디메톡시-1-메톡시이미노인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
실시예 8(5)∼(6)에 준하여, 4-브로모-5,7-디메톡시인단-1-온 O-메틸옥심으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.13 (brs, 4H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.96 (brs, 4H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.58 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H).
실시예 12
1-{1-[2-(8-메톡시-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00084
(1) 메틸 2-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-4-메톡시-5-(3-메틸-2-부테닐)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-4-메톡시-5-(3-메틸-2-부테닐)벤조에이트 3.00 g을 N,N-디메틸포름아미드 30 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 2.16 g 및 에틸 4-브로모부틸레이트 2.23 mL를 첨가한 후, 80℃로 가열하면서 교반하였다. 상기 가열 및 교반 반응 도중에, 탄산칼륨 829 mg 및 에틸 4-브로모부틸레이트 0.86 mL를 더 첨가하였다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 얻어진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.88 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.73 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.23 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.09 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.20-5.30 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).
(2) 8-메톡시-7-(3-메틸-2-부테닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온
18.6 mmol의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하는 테트라하이드로퓨란 용액 80 mL를 -75℃로 냉각하였다. 메틸 2-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-4-메톡시-5-(3-메틸-2-부테닐)벤조에이트 3.23 g을 테트라하이드로퓨란 8 mL에 용해한 다음, 상기 냉각된 용액에 적하하였다. 적하 종료 후, 얻어진 반응액의 온도를 0℃까지 상승시켰다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 에틸 8-메톡시-7-(3-메틸-2-부테닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-4-카르복실레이트 969 mg을 얻었다. 전술한 바와 같이 얻어진 생성물 중 751 mg을 테트라하이드로퓨란 15 mL에 용해한 다음, 70℃로 가열, 및 교반하면서, 얻어진 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액 4 mL를 3회에 나누어 첨가하였다. 약 2시간 후, 상기 반응액의 테트라하이드로퓨란을 감압 농축한 다음, 에탄올 10 mL를 첨가하였다. 상기 에탄올 용액에 5N의 염산 5 mL를 첨가한 다음, 다시 가열 환류시켰다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 유기층을 포화 염화나트 륨 수용액으로 세정하였다. 그런 다음, 상기 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 감압 농축하였다. 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 422 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ 1.69 (d, J=0.4Hz, 3H), 1.72 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.18 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.24 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.22 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
(3) 1-{1-[2-(8-메톡시-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
실시예 4(4)에 준하여, 8-메톡시-7-(3-메틸-2-부테닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.12 (brs, 4H), 2.20 (quintet,J=6.8Hz, 2H), 2.29 (brs, 2H), 2.63 (brs, 2H), 2.74-2.93 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.24 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.57 (dd, J=0.8, 3.2Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.11 (brs, 1H).
실시예 13
1-{1-[2-(8-메톡시-5-메톡시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00085
4 mL의 메탄올과 2 mL의 테트라하이드로퓨란과 2 mL의 클로로포름의 혼합 용액에 1-{1-[2-(8-메톡시-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드 97 mg을 용해한 다음, 얻어진 반응액에 메톡실아민ㆍ염산염 105 mg 및 아세트산나트륨 103 mg을 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 교반 도중에 메톡실아민ㆍ염산염 1 g 및 아세트산나트륨 1 g을 더 첨가하였다. 상기 첨가 반응을 종료한 다음, 1N의 수산화나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 t-부틸메틸에테르-에틸 아세테이트로부터 고화시킴으로써, 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.95-2.05 (m, 2H), 2.05-2.40 (m, 6H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.86 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.17 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.57 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.11 (brs, 1H).
실시예 14
1-{1-[2-(5-메톡시-2,2-디메틸-1-옥소인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00086
(1) 5-하이드록시-2,2- 디메틸인다논
t-부탄올 66.3 mL 및 톨루엔 150 mL에 7.78 g의 칼륨 t-부톡사이드를 용해한 다음, 얻어진 반응액에, 170 mL의 톨루엔에 용해한 5-메톡시인다논 5.00 g을 실온에서 적하하였다. 약 10분 후, 얻어진 혼합물에 요오드화메틸 4.79 mL를 첨가하였다. 상기 첨가 반응을 종료한 다음, 상기 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 그런 다음, 상기 유기층을 셀라이트에 통과시켜 여과한 후, 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 5-메톡시-2,2-디메틸인다논 2.08 g을 얻었다. 이렇게 하여 얻은 생성물을 9 mL의 메탄설폰산에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 2.45 g의 메티오닌을 첨가한 후, 110℃로 가열하였다. 상기 가열 반응을 종료한 다음, 상기 반응액에 포화 염화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 후, 상기 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.41 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24 (s, 6H), 2.94 (s, 2H), 6.79-6.90 (m, 3H), 7.68 (dd, J=0.4, 8.0Hz, 1H).
(2) 1-{1-[2-(5-메톡시-2,2-디메틸-1-옥소인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
실시예 7(1)∼(4)에 준하여, 5-하이드록시-2,2-디메틸인다논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25 (s, 6H), 2.00-2.23 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.33-4.48 (m, 1H), 6.58 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 15
1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00087
N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드를 이용하여, 실시예 3(5)에 따라 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.13 (brs, 4H), 2.33 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.72 (brs, 2H), 3.07 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.34-4.48 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.56 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H).
실시예 16
1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00088
N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드를 이용하여, 실시예 4(4)에 따라 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.12 (brs, 4H), 2.30 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.94 (brs, 2H), 3.06 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32-4.45 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.55 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H).
실시예 17
1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00089
실시예 1의 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드 65 mg을 N,N-디메틸포름아미드 1 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 60% 나트륨 수소화물 7.2 mg을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온에서 5분간 교반한 후, 요오드화메틸 11.2 ㎕를 첨가하였다. 상기 첨가 반응을 종료한 다음, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 후, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 17 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.11 (brs, 4H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.68-2.82 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.32-4.43 (m, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.55 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
실시예 18
1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00090
실시예 2의 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드를 이용하여, 실시예 17에서의 합성 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.13 (brs, 4H), 2.21-2.39 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.56 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
실시예 19
1-{1-[2-(2-메톡시-5-메톡시이미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00091
6-하이드록시-1-테트랄론으로부터 실시예 7(1)∼(4)의 합성 방법에 따라 합 성된 5-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-1-테트랄론 200 mg을, 5 mL의 메탄올과 3 mL이 테트라하이드로퓨란의 혼합 용액에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 메톡실아민ㆍ염산염 401 mg, 및 아세트산나트륨 394 mg을 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 결과, 5-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 O-메틸옥심 183 mg이 얻어졌으며, 상기 생성물로부터 실시예 1(4)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.90 (m, 2H), 2.15 (brs, 4H), 2.32 (brs, 2H), 2.51 (brs, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.34-4.48 (m, 1H), 6.58 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 20
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만(oxochroman)-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00092
질소 분위기 하, 8-알릴-7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만 126 mg을 t-부탄올-물(1:1) 12 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 AD-mix-β 0.72 g을 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 빙냉하면서, 아황산나트륨 0.77 g을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과한 후, 감압 농축하여, 8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만 145 mg을 얻었다. 전술한 바와 같이 얻은 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만 145 mg을 테트라하이드로퓨란 3 mL 및 메탄올 4 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 0.22 g의 메타과요오드산나트륨을 7 mL의 물에 용해하여 얻은 용액을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과한 후, 감압 농축하여, (7-메톡시-2,2- 디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드 120 mg을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
120 mg의 N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드 및 120 mg의 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드를 8 mL의 염화메틸렌에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 0.05 mL의 아세트산 및 0.15 g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과한 후, 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 210 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.40 (s, 6H), 1.92-2.10 (m, 4H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.35-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.29-8.37 (m, 1H).
실시예 22
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00093
(1) 7-알릴옥시-2,2-디메틸-4-옥소크로만
9.74 g의 7-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소크로만(CAS＃: 17771-33-4)을 N,N-디메틸포름아미드 150 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 10.5 g 및 브롬화알릴 7.36 g을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 11.0 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.45 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 4.53-4.58 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.98-6.09 (m, 1H), 6.38 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.56 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H).
(2) 8-알릴-7-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소크로만(a) 및 6-알릴-7-하이드록 시-2,2-디메틸-4-옥소크로만(b)
질소 분위기 하에 1.97 g의 7-알릴옥시-2,2-디메틸-4-옥소크로만을 N,N-디메틸아닐린 5 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 6시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 각각의 표제 화합물 (a) 및 (b)로 이루어진 혼합물을 얻었으며, 상기 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피(ODS-AM; 아세토니트릴-물)에 의해 정제하여, 각각의 표제 화합물 1.05 g의 (a) 및 95 mg의 (b)를 얻었다.
이성질체(a)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.44 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 5.03-5.17 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.86-6.00 (m, 1H), 6.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8Hz, 1H).
이성질체 (b)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.44 (s, 6H), 2.65 (s, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 5.14-5.21 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.93-6.04 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
(3) 8-알릴-7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만
8-알릴-7-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소크로만 567 mg을 N,N-디메틸포름아미 드 15 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 0.51 g 및 아이오도메탄(iodomethane) 0.42 g을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 582 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.44 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.92-5.04 (m, 2H), 5.84-5.95 (m, 1H), 6.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H).
(4) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
150 mg의 8-알릴-7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만을 t-부탄올-물(1:1) 16 mL에 용해한 다음, 0.85 g의 AD-mix-β를 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 아황산나트륨 0.91 g을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, 8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만 171 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
171 mg의 8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만을 테트라하이드로퓨란 4 mL 및 메탄올 4 mL에 용해한 다음, 얻어진 용액을 빙냉하면서, 8 mL의 물에 메타과요오드산나트륨 0.26 g을 용해하여 얻은 용액을 상기 반응액에 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드 163 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
120 mg의 1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드, 및 163 mg의 (7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)아세트알데하이드를 10 mL의 염화메틸렌에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 0.06 mL의 아세트산을 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 교반된 반응액에 157 mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 고화시켜, 표제 화합물 220 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.40 (s, 6H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91(br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 23
1-{1-[2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00094
(1) 3-메톡시-6-니트로-4-(2-프로페닐)벤질알코올
8.40 g의 3-하이드록시-4-(2-프로페닐)벤질알코올(Tetrahedron, 56(2000), 1873)을 아세트산 70 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서 상기 반응액에 짙은 질산 4.14 g 및 발연 질산 0.6 mL를 첨가한 후, 동일한 온도에서 20분간 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 5N의 수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 반응액의 pH를 6으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 3-하이드록시-6-니트로-4-(2-프로페닐)벤질알코올 4.68 g을 얻었다.
4.68 g의 3-하이드록시-6-니트로-4-(2-프로페닐)벤질알코올을 N,N-디메틸포름아미드 90 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 3.71 g 및 아이오도메탄 3.81 g을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 3.93 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.38 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.87 (d, J=4.8Hz, 2H), 5.05-5.13 (m, 2H), 5.62 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.89-6.02 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
(2) 2-아미노-5-메톡시-4-(2-프로페닐)벤질알코올
1.00 g의 3-메톡시-6-니트로-4-(2-프로페닐)벤질알코올, 1.00 g의 철, 및 2.00 g의 염화암모늄에 에탄올-물(5:1) 24 mL를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 불용물(不溶物)을 여과에 의해 분리한 후, 여액을 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물 793 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.32 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.00-5.09 (m, 2H), 5.88-6.00 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.64 (s, 1H).
(3) 7-알릴-6-메톡시-1,4-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
질소 분위기 하에 677 mg의 2-아미노-5-메톡시-4-(2-프로페닐)벤질알코올을 테트라하이드로퓨란 20 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉시키면서, 상기 반응액에 트리포스젠 0.52 g 및 트리에틸아민 1.46 mL를 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 발포가 종료될 때까지 상기 반응액에 물 및 암모니아수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 정제된 물질을 에틸 아세테이트로부터 재침전시킴으로써, 표제 화합물 485 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.26 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.99-5.06 (m, 2H) ,5.22 (s, 2H), 5.83-5.95 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 9.92 (br.s, 1H).
(4) 7-알릴-6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
210 mg의 7-알릴-6-메톡시-1,4-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 6 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서 상기 반응액에 60% 수소화나트륨 46 mg을 첨가한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 0.20 g의 아이오도메탄을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 207 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.23 (s, 3H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.99-5.07 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.89-6.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).
(5) 1-{1-[2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드
160 mg의 7-알릴-6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 t-부탄올-물(1:1) 20 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 0.96 g의 AD-mix-β를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 1.03 g의 아황산나트륨을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, 7-(2,3- 디하이드록시프로필)-6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온 280 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
280 mg의 7-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 테트라하이드로퓨란 4 mL 및 메탄올 4 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 8 mL의 물에 0.29 g의 메타과요오드산나트륨을 용해하여 얻은 용액을 상기 반응액에 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 교반된 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 포화 염화나트륨 수용액을 이용하여 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, (6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-일)아세트알데하이드 167 mg을 얻었다.
80 mg의 N-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드 및 83 mg의 (6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-일)아세트알데하이드를 6 mL의 염화메틸렌에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 0.04 mL의 아세트산 및 99 mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 141 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.10 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H).
실시예 24
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00095
6-알릴-7-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소크로만을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22(3) 및 (4)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.39 (s, 6H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.20 (br.s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 25
1-{1-[2-(5-메톡시-1-옥소인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00096
5-하이드록시-1-인다논을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.93-2.10 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.38-4.47 (m, 1H), 6.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 26
1-{1-[2-(6-메톡시-3-옥소인단-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00097
5-하이드록시-1-인다논을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.07 (m, 4H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 4H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.02-3.16 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 27
1-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸벤조티아졸-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00098
2-메틸-5-벤조티아졸을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.94-2.09 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.13-3.30 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 28
1-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸벤조티아졸-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00099
2-메틸-5-벤조티아졸을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.93-2.09 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.20 (br.s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 29
1-{1-[2-(7-메톡시퀴놀린-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00100
7-하이드록시퀴놀린을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.95-2.11 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.37 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 8.89 (dd, J=2.0, 4.0Hz, 1H).
실시예 30
1-{1-[2-(6-메톡시퀴놀린-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00101
6-하이드록시퀴놀린을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.96-2.12 (m, 4H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.39-4.50 (m, 1H), 6.51 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.92 (br.s, 1H), 7.95 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.42 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.77-8.79 (m, 1H).
실시예 31
1-{1-[2-(7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00102
6-하이드록시-1,4-벤조디옥산(CAS＃: 10288-72-9)을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.08 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.13-4.22 (m, 4H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 32
1-{1-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00103
6-하이드록시-1,4-벤조디옥산(CAS＃: 10288-72-9)을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.09 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.23-4.28 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 33
1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00104
6-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS＃: 308110-07-8)을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.08 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.94 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 34
1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00105
6-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS＃: 308110-07-8)을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.93-2.09 (m, 4H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 35
1-{1-[2-(7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘(chromen)-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00106
7-하이드록시-4H-1-벤조피란-4-온(J. Med. Chem. 34(1991)1, 248)을 출발 화 합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.95-2.07 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.27 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.25 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 7.94 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.31 (d, J=6.4Hz, 1H).
실시예 36
1-{1-[2-(7-메톡시-2,3-디메틸-4-옥소-4H-크로멘-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00107
(1) 2,3-디메틸-7-하이드록시-4H-1-벤조피란-4-온
2',4'-디하이드록시프로피오페논을 출발 화합물로서 이용하여, Bull. Chem. Soc. Jpn., 67,1972(1994)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.76 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.64 (br.s, 1H).
(2) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,3-디메틸-4-옥소-4H-크로멘-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
2,3-디메틸-7-하이드록시-4H-1-벤조피란-4-온을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.07 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 37
1-{1-[2-(7-메톡시-3,3-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00108
(1) 7-하이드록시-3,3-디메틸-4-옥소크로만
레조르시놀(resorcinol) 및 3-클로로피발산(3-chloropivalic acid)을 출발 화합물로서 이용하여, J. Org. Chem. 1994, 59, 1216에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.06 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 6.31 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.53 (br.s, 1H).
(2) 1-{1-[2-(7-메톡시-3,3-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
7-하이드록시-3,3-디메틸-4-옥소크로만을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.09 (s, 6H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.65 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 38
1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00109
6-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS＃: 308110-07- 8)을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22(1), (2), (3) 및 실시예 23(5)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.08 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.94 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.66 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H).
실시예 39
1-{1-[2-(6-메톡시-메틸-옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00110
7-알릴-6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 20(4)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.93-2.08 (m, 4H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 40
1-{1-[2-(7-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00111
(1) 8-알릴-7-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-옥소크로만
445 mg의 3'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논 및 0.57 g의 메톡시아세톤을 톨루엔 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 피롤리딘 0.19 g 및 아세트산 0.19 mL를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 Dean-Stark 장치를 이용하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 상기 반응액에 1.14 g의 메톡시아세톤, 0.38 g의 피롤리딘, 및 0.38 mL의 아세트산을 첨가한 후, 하룻밤 동안 다시 가열 환류하였다. 얻어진 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 2N의 염산, 1N의 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 차례로 이용하여 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마 토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 194 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.36 (s, 3H), 2.53 (d, J=16.0Hz, 1H), 2.98 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.43 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.92-5.03 (m, 2H), 5.84-5.95 (m, 1H), 6.58 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.2Hz, 1H).
(2) 1-{1-[2-(7-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
8-알릴-7-메톡시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-옥소크로만을 이용하여, 실시예 22(4)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.33 (s, 3H), 1.92-2.10 (m, 4H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.61 (d, J=16.8Hz, 1H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.86 (d, J=16.8Hz, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 41
1-{1-[2-(7-메톡시-4-옥소-스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00112
3'-알릴-2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 40에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.60-1.90 (m, 6H), 1.90-2.10 (m, 6H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H).
실시예 42
1-{1-[2-(5,7-디메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00113
(1) 5,7-디하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소크로만
질소 분위기 하에, 1.99 g의 디포스포러스 펜톡사이드(diphosphorus pentoxide)에 40 mL의 메탄설폰산을 첨가한 다음, 70℃의 온도에서 3.15 g의 1,3,5-트리하이드록시벤젠과 3,3-디메틸아크릴산의 혼합물을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 70℃에서 30분간 교반한 후, 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응액을 빙수에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액에서 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.81 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 5.53 (br.s, 1H), 5.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.93 (d, J=2.4Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
(2) 7-알릴옥시-5-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소크로만
2.81 g의 5,7-디하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소크로만을 아세톤 60 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 2.05 g의 탄산칼륨 및 1.80 g의 브롬화알릴을 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 0.20 g의 탄산칼륨 및 0.18 g의 브롬화알릴을 더 첨가한 후, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 0.20 g의 탄산칼륨 및 0.18 g의 브롬화알릴을 더 첨가한 다음, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 다시 0.20 g의 탄산칼륨 및 0.18 g의 브롬화알릴을 더 첨가한 후, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.90 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.46 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 4.52-4.57 (m, 2H), 5.29-5.35 (m, 1H), 5.37-5.45 (m, 1H), 5.94-6.07 (m, 3H), 11.99 (s, 1H).
(3) 7-알릴옥시-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만
2.90 g의 7-알릴옥시-5-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소크로만을 N,N-디메틸포름아미드 50 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 2.42 g의 탄산칼륨 및 2.32 g의 아이오도메탄을 첨가한 후, 실온에서 3일간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.79 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.54 (d, J=5.6Hz, 2H), 5.33 (dd, J=1.6, 10.0, 1H), 5.42 (dd, J=1.6, 17.2Hz, 1H), 5.98-6.10 (m, 1H), 6.03 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.0Hz, 1H).
(4) 1-{1-[2-(5,7-디메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
7-알릴옥시-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22(2), (3) 및 (4)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.37 (s, 6H), 1.92-2.10 (m, 4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 43
1-{1-[2-(7-메톡시-4-옥소-스피로[크로만-2,4'-옥산]-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00114
(1) 7-하이드록시-4-옥소-스피로[크로만-2,4'-옥산]
레조르신 및 (테트라하이드로피란-4-일리덴)아세트산을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 42(1)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.82 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.73-3.89 (m, 4H), 6.01 (br.s, 1H), 6.43 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H).
(2) 1-{1-[2-(7-메톡시-4-옥소-스피로[크로만-2,4'-옥산]-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
7-하이드록시-4-옥소-스피로[크로만-2,4'-옥산]을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.70-1.90 (m, 4H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.91 (br.s, 1H), 8.15 (s, 1H).
실시예 44
1-{1-[2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00115
20 mL의 테트라하이드로퓨란에 2.28 g의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드를 현탁시켜 얻은 현탁액을 빙냉하면서, 질소 분위기 하에 상기 현탁액에 0.61 g의 칼륨 t-부톡사이드를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 5분간 교반하였다. 상기 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 600 mg의 2-메톡시-1-나프트알데하이드를 첨가한 후, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 소량의 트리페닐포스핀을 포함하는 2-메톡시-1-(2-메톡시비닐)나프탈렌 667 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
120 mg의 2-메톡시-1-(2-메톡시비닐)나프탈렌을 2N의 염산-테트라하이드로퓨란(1:1) 4 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, (2-메톡시나프탈렌-1-일)아세트알데하이드 115 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
70 mg의 1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드 및 115 mg의 (2-메톡시나프탈렌-1-일)아세트알데하이드를 테트라하이드로퓨란 2 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 0.03 mL의 아세트산 및 91 mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 72 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.98-2.14 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.52 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.22 (br.s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.45 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.92 (br.s, 1H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
실시예 45
1-{1-[2-(3-메톡시나프탈렌-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00116
3-메톡시-2-나프탈렌칼발데하이드(3-methoxy-2-naphthalenecalbaldehyde) (CAS＃: 56679-88-0)를 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 44에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.93-2.10 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.92 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H).
실시예 46
1-{1-[2-(4-하이드록시-7-메톡시크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00117
52 mg의 1-{1-[2-(7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드를 메탄올-테트라하이드로퓨란(1:1) 6 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 소듐 보로하이드라이드 5 mg을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 소듐 보로하이드라이드 5 mg을 더 첨가하고, 첨가한 지 각각 2시간 후 및 4시간 후에 소듐 보로하이드라이드 5 mg씩을 더 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 30 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.80-1.88 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 5H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 5.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 47
1-{1-[2-(7-메톡시-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00118
42 mg의 1-{1-[2-(7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드를 메탄올 3 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 10% 팔라듐 탄소 15 mg을 첨가한 후, 수소 분위기 하, 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 교반된 반응액에 10% 팔라듐 탄소 15 mg을 더 첨가한 후, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 팔라듐 탄소를 여과에 의해 분리한 후, 여액을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 20 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.93-2.08 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.72 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 4.54 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 48
1-{1-[2-(4-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00119
259 mg의 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드를 5 mL의 메탄올에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 60 mg의 소듐 보로하이드라이드를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크 로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 216 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.24 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 5H), 2.26 (t, J=11.2Hz, 2H), 2.37-2.46 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 5.17 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.66 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.19-8.36 (m, 1H).
실시예 49
1-{1-[2-(1-하이드록시-5-메톡시인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00120
1-{1-[2-(5-메톡시-1-옥소인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드를 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 48에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.72-1.83 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.20-2.37 (m, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 6.47-6.53 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 50
1-{1-[2-(3-하이드록시-6-메톡시인단-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00121
1-{1-[2-(6-메톡시-3-옥소인단-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드를 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 48에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.72-1.82 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 3H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.63-2.79 (m, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.98 (dd, J=5.6, 12.0Hz, 1H), 5.03 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 51
1-{1-[2-(6-메톡시퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00122
(1) 1-알릴-2-메톡시-5-니트로벤젠
2-알릴페놀을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 23(1)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.42 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.07-5.17 (m, 2H), 5.91-6.03 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H).
(2) 3-알릴-4-메톡시아닐린
15.0 g의 1-알릴-2-메톡시-5-니트로벤젠, 33.4 g의 염화암모늄, 및 17.5 g의 철을 에탄올 270 mL 및 물 55 mL에 현탁시킨 다음, 얻어진 반응액을 1시간 동안 가 열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과에 의해 분리한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 11.1 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.32 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.39 (br.s, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.00-5.10 (m, 2H), 5.91-6.03 (m, 1H), 6.51-6.57 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H).
(3) 6-메톡시퀴놀린-7-카르발데하이드
3-알릴-4-메톡시아닐린을 출발 화합물로서 이용하여, Heterocycles, Vol. 54, No. 1, 105(2001)에 기재된 방법에 따라, 이성질화된 이중 결합(7-알릴-1-메탄설포닐-6-메톡시-1,2-디하이드로퀴놀린을 80℃, 디메틸설폭사이드 중에서 수산화칼륨과 반응시킴으로써 이성화됨)을 가지는 6-메톡시-7-(1-프로페닐)퀴놀린을 얻었다.
1.41 g의 AD-mix-α 및 93 mg의 메탄설폰아미드를 t-부탄올-물(1:1) 12 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 6-메톡시-7-(1-프로페닐)퀴놀린 195 mg을 첨가한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 2.0 g의 아황산나트륨을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반 응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 그리고, 추출액을 2N의 수산화칼륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, 1-(6-메톡시퀴놀린-7-일)프로판-1,2-디올 236 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
236 mg의 1-(6-메톡시퀴놀린-7-일)프로판-1,2-디올을 테트라하이드로퓨란 8 mL 및 메탄올 3 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 메타과요오드산나트륨 0.43 g을 4 mL의 물에 용해하여 얻은 용액을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 149 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.06 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.44 (dd, J=4.4, 7.6Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.84-8.89 (m, 1H), 10.61-10.64 (m, 1H).
(4) 1-{1-[2-(6-메톡시퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
6-메톡시퀴놀린-7-카르발데하이드를 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 44에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.94-2.10 (m, 4H), 2.27-2.86 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.39-4.49 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.71 (dd, J=1.2, 4.4Hz, 1H).
실시예 52
1-{1-[2-(1-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌- 6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00123
(1) 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시퀴놀린
2.50 g의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드를 20 mL의 테트라하이드로퓨란에 현탁시켜 얻은 현탁액을 빙냉하면서, 질소 분위기 하에 0.82 g의 칼륨 t- 부톡사이드를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 545 mg의 6-메톡시퀴놀린-7-카르발데하이드와 3 mL의 테트라하이드로퓨란의 용액을 상기 반응액에 첨가한 다음, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 트리페닐포스핀 옥사이드를 포함하는 6-메톡시-7-(2-메톡시비닐)퀴놀린 1.41 g을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
1.41 g의 6-메톡시-7-(2-메톡시비닐)퀴놀린을 2N의 염산-테트라하이드로퓨란(1:1) 40 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 트리페닐포스핀 옥사이드를 포함하는 (6-메톡시퀴놀린-7-일)아세트알데하이드 1.45 g을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
1.45 g의 (6-메톡시퀴놀린-7-일)아세트알데하이드 및 0.63 g의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 염화메틸렌 20 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 0.42 mL의 아세트산 및 0.74 g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수 용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 445 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.86 (m, 4H), 2.59-2.77 (m, 6H), 2.97-3.07 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.29 (dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.01 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 8.72 (dd, J=1.6, 4.4Hz, 1H).
(2) 1-아세틸-7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
445 mg의 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시퀴놀린을 메탄올 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 10% 팔라듐 탄소 100 mg을 첨가한 후, 4 kg/㎠의 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 팔라듐 탄소를 여과에 의해 분리한 다음, 여액을 감압 농축한 후, 전술한 바와 같은 조건에서 상기 반응액을 10시간 동안 3회 교반한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 그런 다음, 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 459 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
251 mg의 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시- 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린에 3 mL의 무수 아세트산 및 3 mL의 피리딘을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 90분간 교반하였다. 교반된 반응액을 감압 농축한 후, 그 잔사를 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 162 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.73-1.83 (m, 4H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.18 (br.s, 3H), 2.54-2.73 (m, 8H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.88 (br.s, 1H).
(3) 1-{1-[2-(1-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
162 mg의 1-아세틸-7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 2N의 염산-테트라하이드로퓨란(1:1) 6 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, 1-[2-(1-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-온 127 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않 고서 후속 반응에 이용하였다.
172 mg의 3-아미노-4-(2,2-디메톡시에틸)벤즈아미드, 및 127 mg의 1-[2-(1-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-온을 5 mL의 아세트산에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 황산나트륨 0.65 g을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 0.16 g을 첨가하여 1시간 동안 교반한 다음, 물 5 mL를 첨가한 후, 얻어진 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제한 다음, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 146 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.78-1.89 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 4H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.78 (br.s, 1H), 7.06-7.26 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 53
1-{1-[2-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리 딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00124
Figure 112006088508683-PCT00125
(1) 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
445 mg의 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시퀴놀린을 메탄올 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 10% 팔라듐 탄소 100 mg을 첨가한 후, 4 kg/㎠의 수소 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. 상기 팔라듐 탄소를 여과에 의해 분리한 다음, 감압 농축한 후, 전술한 바와 같은 조건에서 상기 반응액을 10시간 동안 3회 교반한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 그런 다음, 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 459 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 196 mg을 아세토니트릴 5 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 37%의 포르말린 1 mL, 소듐 시아노보로하이드라이드 190 mg, 및 아세트산 0.15 mL를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 100 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.63 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.52-2.86 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.97 (s, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.51 (s, 1H).
(2) 1-{1-[2-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
100 mg의 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 2N 염산-테트라하이드로퓨란(1:1) 6 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 1-[2-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-온 87 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
129 mg의 3-아미노-4-(2,2-디메톡시에틸)벤즈아미드, 및 87 mg의 1-[2-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-온을 아세트산 4 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 황산나트륨 0.49 g을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 0.12 g을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 4 mL을 더 첨가한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올)에 의해 정제한 후, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.83-1.91 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 54
1-{1-[2-(1-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에틸]피페 리딘-4-일}-1H-인돌- 6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00126
(1) 5-알릴-6-메톡시퀴놀린
6-하이드록시퀴놀린을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 22(1), (2) 및 (3)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.80-3.85 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 5.95-6.06 (m, 1H), 7.35 (dd, J=4.0, 8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 8.76 (dd, J=1.6, 4.0Hz, 1H).
(2) 5-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시퀴놀린
1.24 g의 5-알릴-6-메톡시퀴놀린을 t-부탄올 5 mL에 용해한 다음, 10.3 g의 AD-mix-α를 t-부탄올-물(1:1) 70 mL에 용해하여 얻은 용액을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 아황산나트륨 15 g을 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, 3-(6-메톡시퀴놀린-5-일)프로판-1,2-디올 1.69 g을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
0.81 g의 3-(6-메톡시퀴놀린-5-일)프로판-1,2-디올을 24 mL의 테트라하이드로퓨란 및 8 mL의 메탄올에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 1.49 g의 메타과요오드산나트륨과 12 mL의 물로 이루어진 용액을 첨가한 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, (6-메톡시퀴놀린-5-일)아세트알데하이드 0.72 g을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
0.72 g의 (6-메톡시퀴놀린-5-일)아세트알데하이드 및 0.75 g의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 염화메틸렌 30 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 0.50 mL의 아세트산 및 0.89 g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.01 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.77-1.87 (m, 4H), 2.53-2.77 (m, 6H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 7.37 (dd, J=4.0, 8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.26-8.34 (m, 1H), 8.76 (dd, J=1.6, 4.0Hz, 1H).
(3) 1-{1-[2-(1-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌- 6-카르복사미드
5-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시퀴놀린을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 52(2) 및 (3)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.80-1.92 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.06-7.26 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 55
1-{1-[2-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00127
5-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-6-메톡시퀴놀린을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 53(1) 및 (2)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.87-2.10 (m, 6H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 6.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 56
1-{1-[2-(6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00128
(1) (4-알릴-5-메톡시-2-니트로벤질옥시)-t-부틸디메틸실란
229 mg의 4-알릴-5-메톡시-2-니트로 벤질알코올을 N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서 0.17 g의 이미다졸 및 0.23 g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 34 mg의 이미다졸 및 46 mg의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 더 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 후, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 330 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.15 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.05-5.14 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.89-6.01 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
(2) t-부틸 [4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-5-메톡시-2-니트로벤질옥시]디메틸실란
1.37 g의 AD-mix-β를 t-부탄올-물(1:1) 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 330 mg의 (4-알릴-5-메톡시-2-니트로벤질옥시)-t-부틸디메틸실란과 t-부탄올 2 mL로 이루어진 용액을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 아황산나트륨 1.5 g을 첨가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, 3-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메톡시-5-니트로페닐]프로판-1,2-디올 390 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
3-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-메톡시-5-니트로페닐]프로판-1,2-디올 90 mg을 8 mL의 아세톤에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 디메톡시프로판 0.33 g 및 p-톨루엔설폰산 피리디늄 26 mg을 첨가한 후, 실온에서 41시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 358 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.15 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.87 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 2.96 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 3.64 (dd, J=6.8, 8.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (dd, J=5.6, 8.0Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
(3) 4-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-5-메톡시-2-니트로벤즈알데하이드
358 mg의 t-부틸[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-5-메톡시-2-니트로 벤질옥시]디메틸실란을 테트라하이드로퓨란 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 1.0 M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하는 테트라하이드로퓨란 용액 1 mL를 상기 반응액에 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, [4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-5-메톡시-2-니트로페닐]메탄올 253 mg을 얻었다.
253 mg의 [4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-5-메톡시-2-니트로페닐]메탄올을 염화메틸렌 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 2.5 g의 활성 이산화망간을 첨가한 후, 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여, 표제 화합물 137 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.65 (dd, J=6.0, 8.0Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.06 (dd, J=6.0, 8.0Hz, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
(4) 7-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-온
137 mg의 4-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-5-메톡시-2-니트로벤즈알데하이드를 톨루엔 5 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 204 mg의 에톡시카르보 닐메틸렌트리페닐포스폴란(ethoxycarbonylmethylenetriphenylphospholane)을 첨가한 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축한 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 3-{4-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-5-메톡시-2-니트로페닐}에틸 아세테이트 168 mg을 얻었다.
168 mg의 3-{4-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-5-메톡시-2-니트로페닐}에틸 아크릴레이트를 에탄올 5 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 10% 팔라듐 탄소 30 mg을 첨가한 후, 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 팔라듐 탄소를 여과에 의해 분리한 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올 5 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 50℃에서 17시간 동안 교반한 후, 30분간 가열 환류하였다. 상기 반응액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르-헥산으로부터 재침전함으로써, 표제 화합물 110 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.53 (dd, J=6.4, 8.0Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (dd, J=5.6, 8.0Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 9.84 (br.s, 1H).
(5) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
109 mg의 7-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-온을 메탄올-테트라하이드로퓨란(1:1) 4 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 2N의 염산 1 mL를 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압 농축한 다음, 110 mg의 7-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-온을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
110 mg의 7-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-온을 2 mL의 메탄올 및 1 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 0.16 g의 메타과요오드산나트륨과 2 mL의 물로 이루어진 용액을 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, (6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)아세트알데하이드 87 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
100 mg의 1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드 및 87 mg의 (6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)아세트알데하이드를 5 mL의 염화메틸렌에 현탁시킨 다음, 얻어진 반응액에 0.05 mL의 아세트산 및 0.13 g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제한 다음, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 다시 정제한 후, 정제된 물질을 에틸 아세테이트로부터 재침전함으로써 표제 화합물 18 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.10 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.40 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
실시예 57
1-{1-[2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00129
(1) 7-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-온
300 mg의 7-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트 라하이드로퀴놀린-2-온을 N,N-디메틸포름아미드 6 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 60% 수소화나트륨 49 mg을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 0.29 g의 아이오도메탄을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 다음, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 310 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 3H), 2.94 (dd, J=6.0, 14.0Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.65 (dd, J=6.0, 7.6Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (dd, J=5.6, 7.6Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.81 (s, 1H).
(2) 1-{1-[2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
7-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-온을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 56(5)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.09 (m, 4H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 4H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (br.s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 58
1-{1-[2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00130
7-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-온을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 56(5)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.93-2.10 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.47-2.60 (m, 4H), 2.74-2.85 (m, 4H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H).
실시예 59
1-{1-[2-(1-에틸-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00131
7-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-온을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 57에 기재된 방법에 따라 합성함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.13 (t, J=7.2, 3H), 1.94-2.07 (m, 4H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.46-2.59 (m, 4H), 2.74-2.83 (m, 4H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 60
1-{1-[2-(3-에틸-6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00132
(1) 3-에틸-6-메톡시-5-(3-메틸-2-부테닐)-3H-벤족사졸-2-온
질소 분위기 하에 231 mg의 6-메톡시-2-메틸-5-(3-메틸-2-부테닐)벤족사졸을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해한 후, 얻어진 반응액에, 0.12 g의 소듐 보로하이드라이드 및 0.1 mL의 아세트산을 포함하는 테트라하이드로퓨란 0.4 mL 용액을 20분간에 걸쳐 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌을 이용하여 추출하였다. 그런 다음, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 구조가 불명한 물질을 포함하는 혼합물로서, 2-에틸아미노-5-메톡시-4-(3-메틸-2-부테닐)페놀 80 mg을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
질소 분위기 하에 80 mg의 2-에틸아미노-5-메톡시-4-(3-메틸-2-부테닐)페놀을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 0.11 g의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다 음, 50℃에서 1시간 더 교반하였다. 교반된 반응액을 감압 농축한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트를 이용하여 희석한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 60 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.33 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (q, J=6.8Hz, 2H), 5.23-5.29 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (s, 1H).
(2) 1-{1-[2-(3-에틸-6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
3-에틸-6-메톡시-5-(3-메틸-2-부테닐)-3H-벤족사졸-2-온을 출발 화합물로서 이용하여, 실시예 4(4)에 기재된 방법에 따라 합성함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.26 (t, J=7.2, 3H), 1.93-2.08 (m, 4H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 61
1-{1-[2-(7-메톡시-3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-1,3-벤족사진-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00133
(1) 2-알릴옥시-4-하이드록시벤즈알데하이드
15.23 g의 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드를 200 mL의 메틸에틸케톤에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 15.54 g의 탄산칼륨, 9.73 mL의 알릴 브로마이드, 18.67 g의 요오드화칼륨, 및 3.55 g의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 차례로 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 질소 분위기 하에 1시간 반 동안 가열 환류시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로 마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 13.72 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.58-4.60 (m, 2H), 5.32-5.36 (m, 1H), 5.40-5.46 (m, 1H), 5.99-6.08 (m, 1H), 6.44 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.56 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).
(2) 3-알릴-2,4-디하이드록시벤즈알데하이드
3.10 g의 2-알릴옥시-4-하이드록시벤즈알데하이드를 6 mL의 N,N-디메틸아닐린에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기 하에 가열 환류하였다. 약 2.5시간 후, 상기 반응액을 방치하여 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 5N의 염산, 물, 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.88 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.48-3.50 (m, 2H), 5.15-5.23 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.94-6.04 (m, 1H), 6.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
(3) 8-알릴-7-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온
0.88 g의 3-알릴-2,4-디하이드록시벤즈알데하이드를 메탄올 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 용액에 메틸아민과 메탄올로 이루어진 용액(40%) 1.92 mL를 첨가한 후, 실온에서 약 30분간 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉한 다음, 소듐 보로하이드라이드를 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 15분간 교반한 후, 감압 증류하여 상기 용매를 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 2.40 g의 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 30 mL의 무수 테트라하이드로퓨란을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 그런 다음, 상기 반응액의 온도를 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 5 mL를 첨가한 다음, 감압 증류하여 상기 용매를 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.66 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.11 (s, 3H), 3.52-3.54 (m, 2H), 4.39 (bs, 2H), 5.11-5.18 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.92-6.02 (m, 1H), 6.62 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2Hz, 1H).
(4) 8-알릴-7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온
0.66g의 8-알릴-7-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온을 N,N-디메틸포름아미드 6 mL에 용해한 다음, 얻어진 용액에 0.63 g의 탄산칼륨, 및 0.94 mL의 요오드화메틸을 첨가한 후, 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 표제 화합물 0.58 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.11 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.40 (bs, 2H), 4.94-5.05 (m, 2H), 5.89-5.99 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6Hz, 1H).
(5) 8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온
0.58 g의 8-알릴-7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온에 12 mL의 t-부탄올, 및 10 mL의 물을 첨가하여 용해하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액에 2.48 g의 AD-mix-β를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 상기 반응액에 아황산나트륨 2.97 g을 첨가한 다음, 약 45분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감 압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.55 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.92-3.02 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.50 (dd, J=5.8, 12.0Hz, 1H), 3.60 (dd, J=3.6, 12.0Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H).
(6) 1-{1-[2-(7-메톡시-3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-1,3-벤족사진-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
114 mg의 8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온을 2 mL의 테트라하이드로퓨란, 2 mL의 메탄올, 및 1.3 mL의 물에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 182 mg의 메타과요오드산나트륨을 첨가한 후, 격렬하게 교반하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축함으로써, 미정제 알데하이드 생성물 135 mg을 얻었다.
86 mg의 1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드에, 4 mL의 디클로로메탄에 상기 미정제 알데하이드 생성물 135 mg을 용해시켜 얻은 용액, 및 40.5 ㎕의 아세트산을 차례로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 10분간 교반하였다. 교반된 반응액에 112 mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 10% 탄산나트륨 수용액, 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배시킨 후, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 124 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.04-2.40 (m, 4H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.32-4.40 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.56 (bs, 1H), 6.29 (bs, 1H), 6.55 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.45 (br d, 1H), 7.63 (d,J=8.0Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H).
실시예 62
1-{1-[2-(7-메톡시-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00134
(1) 메틸 4-(알릴옥시)-2-하이드록시벤조에이트
20.05 g의 메틸 2,4-디하이드록시벤조에이트를 250 mL의 아세톤에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 17.31 g, 및 알릴 브로마이드 12.4 mL를 차례로 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 질소 분위기 하에 약 2.5일간 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 20.36 g을 얻었다. 상기 표제 화합물을 NMR 분석한 결과, 이성질체(메틸 4-(알릴옥시)-2-하이드록시벤조에이트)인 것으로 추정되는 피크가 약간 확인되었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.91 (s, 3H), 4.54-4.57 (m, 2H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.39-5.45 (m, 1H), 5.99-6.08 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 10.96 (s, 1H).
메틸 3-알릴-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트
(2) 메틸 3-알릴-2,4-디하이드록시벤조에이트
9.47 g의 메틸 4-(알릴옥시)-2-하이드록시벤조에이트를 25 mL의 N,N-디메틸아닐린에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기 하에 가열 환류하였다. 약 2.5시간 후, 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 5N의 염산, 물, 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 표제 화합물 2.30 g을 얻었다. 상기 표제 화합물을 NMR 분석한 결과, 이성질체(메틸 5-(알릴옥시)-2,4-디하이드록시벤조에이트)인 것으로 추정되는 피크가 약간 검출되었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.48-3.50 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.11-5.18 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 11.27 (s, 1H).
(3) 메틸 3-알릴-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트
2.30 g의 메틸 3-알릴-2,4-디하이드록시벤조에이트를 아세톤 30 mL에 용해한 다음, 얻어진 용액에 1.83 g의 탄산칼륨 및 0.76 mL의 요오드화메틸을 첨가한 후, 질소 분위기 하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 5% 황산수소나트륨 수용액, 물, 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.83 g을 얻었다. 상기 표제 화합물을 NMR 분석한 결과, 이성질체(메틸 5-(알릴옥시)-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트)인 것으로 추정되는 피크가 약간 검출되었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.41-3.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.93-5.02 (m, 2H), 5.90-6.00 (m, 1H), 6.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 11.05 (s, 1H).
(4) 메틸 3-알릴-4-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤조에이트
수소화나트륨(60%)을 n-헥산으로 세정한 다음, 2 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 질소 분위기 하에, 빙냉한 다음, 교반하였다. 그런 다음, 2.30 g의 메틸 3-알릴-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트를 8 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하여 얻은 용액을 상기 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 1.25 mL의 클로로메틸메틸에테르를 첨가한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 10% 탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.32 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.49-3.51 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 4.94-5.00 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.90-6.00 (m, 1H), 6.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8Hz, 1H).
(5) 3-알릴-4-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤조산
1.32 g의 메틸 3-알릴-4-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤조에이트를 12 mL의 메탄올에 용해한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 빙냉하면서 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물에 5N의 수산화나트륨 수용액 2.97 mL를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 5% 황산수소나트륨 수용액을 이용하여, 얻어진 반응액의 pH값을 pH 5로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 모아서, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물 1.19 g을 얻었다. 상기 표제 화합물을 더 이상 정제하지 않고서 후속 반응에 이용하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.44-3.46 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.95-5.03 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.92-6.01 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.8 (bs, 1H).
(6) 8-알릴-7-메톡시-3-메틸-2H-1,3-벤족사진-2,4(3H)-디온
1.20 g의 3-알릴-4-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤조산을 15 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.84 g을 첨가한 후, 질소 분위기 하, 실온에서 25분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 메틸아민(2.0M의 테트라하이드로퓨란 용액) 11.8 mL를 첨가한 후, 약 5시간 동안 더 교반하였다. 교반된 반응 혼합물을 빙냉한 다음, 짙은 염산 2.5 mL를 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 3회 세척한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사에 무수 테트라하이드로퓨란 20 mL를 첨가한 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.53 g을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 약 2시간 동안 가열 환류시켰다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시킨 후, 감압 증류하여 상기 용매를 제거하였다. 잔사에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물로 2회 세척한 다음, 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재침전시킴으로써, 표제 화합물 0.97 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.45 (s, 3H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.97-5.06 (m, 2H), 5.85-5.95 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H).
(7) 3-알릴-2-하이드록시-4-메톡시-N-메틸 벤즈아미드
0.97 g의 8-알릴-7-메톡시-3-메틸-2H-1,3-벤족사진-2,4(3H)-디온과, 30 mL의 tert-부탄올과 20 mL의 물의 혼합물에, 3.94 g의 AD-mix-β를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 아황산나트륨 4.73 g을 첨가한 후, 50분간 교반하였다. 교반된 반응액에 1N의 염산을 첨가하여, 상기 반응액의 pH를 약 5로 조정한 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 그런 다음, 얻어진 잔사에 8 mL의 메탄올 및 4 mL의 테트라하이드로퓨란을 첨가한 후, 5N의 수산화나트륨 수용액 1.44 mL를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 10분간 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉한 다음, 1N의 염산을 첨가하여, pH를 약 6으로 조정하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물 0.81 g을 얻었다. 상기 표제 화합물을 NMR 분석한 결과, 2개의 형태 이성질체(conformer)가 혼합되어 있는 혼합물로서 관측되었다. 각각의 존재 비율은 약 2:1이었다. 하기 측정 결과에서는 형태 이성질체의 총합이 한 분자가 되도록, 수소 원자의 개수를 표기하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.99 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.94-5.04 (m, 2H), 5.93-6.02 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8Hz, 0.33H), 7.21 (d, J=8.8Hz, 0.67H), 12.69 (br s,1H).
(8) 3-알릴-2-(벤질옥시)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드
수소화나트륨 0.15 g을 n-헥산으로 세척한 다음, 0.5 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 현탁시킨 후, 얻어진 현탁액을 질소 분위기 하에 빙냉한 다음, 교반하였다. 교반된 반응액에, 0.81 g의 3-알릴-2-하이드록시-4-메톡시-N-메틸벤즈아미 드를 무수 테트라하이드로퓨란 5 mL에 용해하여 얻은 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 교반된 반응 혼합물을 빙냉한 다음, 520 ㎕의 벤질 브로마이드를 첨가한 후, 실온에서 40분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 N,N-디메틸포름아미드 3 mL를 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응 혼합물에 얼음을 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 물로 3회 세정한 다음, 포화 식염수로 더 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 유기층을 감압 농축하였다. 그런 다음, 잔사를 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재침전시킴으로써, 표제 화합물 0.49 g을 얻었다. 상기 표제 화합물을 NMR 분석한 결과, 2개의 형태 이성질체가 혼합되어 있는 혼합물로서 관측되었다. 각각의 존재 비율은 약 1:1이었다. 하기 측정 결과에서는 형태 이성질체의 총합이 한 분자가 되도록, 수소 원자의 개수를 표기하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.84 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.97-5.02 (m, 2H), 5.98-6.07 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.63 (br d,1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H)
(9) 2-벤질옥시-3-(2,3-디하이드록시프로필)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드
0.49 g의 3-알릴-2-(벤질옥시)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드와, 14 mL의 tert-부탄올과, 12 mL의 물의 혼합물에, 1.57 g의 AD-mix-β를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 아황산나트륨 1.88 g 을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.47 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.93 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 3.01 (dd, J=3.0, 13.6Hz, 1H), 3.47 (dd, J=5.2, 11.6Hz, 1H), 3.59 (dd, J=3.6, 11.6Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.84 (d, J=10.6Hz, 1H), 4.89 (d, J=10.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 5H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H).
(10) 1-[1-(2-{2-(벤질옥시)-6-메톡시-3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르복사미드
0.47 g의 2-벤질옥시-3-(2,3-디하이록시프로필)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 6 mL의 테트라하이드로퓨란, 6 mL의 메탄올, 및 4 mL의 물에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 메타과요오드산나트륨 0.57 g을 첨가한 후, 격렬하게 교반하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 다음, 상기 유기층과 합하여 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 미정제 알 데하이드 생성물 0.49 g을 얻었다.
0.27 g의 1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드를 20 mL의 디클로로메탄에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 상기 미정제 알데하이드 생성물 0.49 g, 및 129 ㎕의 아세트산을 차례로 첨가한 후, 20분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 0.36 g을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 10% 탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.49 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.04-2.52 (m, 4H), 2.25-2.51 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.87 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.97-2.99 (m, 2H), 3.18 (br d, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.59 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 6.57-6.58 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 7H), 7.56 (br d, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
(11) 1-[1-(2-{2-하이드록시-6-메톡시-3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르복사미드
486 mg의 1-[1-(2-{2-(벤질옥시)-6-메톡시-3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르복사미드를 15 mL의 메탄올 및 10 mL의 테트라하 이드로퓨란에 첨가하여 용해한 다음, 얻어진 반응액에 10% Pd-C(물 함유) 74 mg을 첨가한 후, 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 Pd-C를 여과에 의해 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거함으로써, 표제 화합물 408 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.94-2.08 (m, 4H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 5H), 3.12 (br d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.38-4.46 (m, 1H), 6.49 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.56 (br d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H).
(12) 1-{1-[2-(7-메톡시-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
408 mg의 1-[1-(2-{2-하이드록시-6-메톡시-3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르복사미드에 30 mL의 무수 테트라하이드로퓨란을 첨가한 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸 294 mg을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 5분간 가열 환류시켰다. 그런 다음, 상기 반응액에 N,N-디메틸포름아미드 5 mL를 첨가한 후, 질소 분위기 하에 45분간 가열 환류시켰다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 증류하여 상기 용매를 제거하였다. 잔사에 294 mg의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 30분간 가열 환류시켰다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 증류하여 상기 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가한 후 여과시켜, 침전물을 수집하였다. 수집된 침전물을 디에틸에테르로 세정하였다. 그런 다음, 상기 침전물을 에탄올에 현탁시킨 후, 감압 증류하여 상기 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트를 첨가하여 여과한 다음, 표제 화합물 451 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.94-2.07 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.14 (br d, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 63
1-{1-[2-(2-메톡시-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00135
(1) 6-(알릴옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
5.62 g의 6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온과, 5.27 g의 탄산 칼륨과, 60 mL의 아세톤의 혼합물에 알릴 브로마이드 3.30 mL를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시킨 다음, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 그런 다음, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 6.35 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.08-2.15 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.92 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 5.30-5.34 (m, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 1H).
(2) 5-알릴-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
1.13 g의 6-(알릴옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 8 mL의 N,N-디메틸아닐린에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기 하에 5시간 동안 가열 환류하였다. 마찬가지로, 5.21 g의 6-(알릴옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 40 mL의 N,N-디메틸아닐린에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기 하에 7시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 각각의 반응액을 실온으로 냉각하였다. 냉각된 2개의 반응액을 혼합한 다음, 얻어진 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 5N의 염산, 물, 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 및 t- 부틸메틸에테르을 첨가하여 여과함으로써, 표제 화합물 3.52 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.07-2.14 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.89 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 4.97-5.02 (m, 1H), 5.07-5.11 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.91-6.01 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H).
(3) 5-알릴-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
1.46 g의 5-알릴-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온과, 1.20 g의 탄산칼륨과, 15 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 901 ㎕의 요오드화메틸을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 물(5회) 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.51 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.06-2.13 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.89 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.43-3.46 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 5.85-5.94 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.03 (d. J=8.8Hz, 1H).
(4) 5-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
6.99 g의 AD-mix-β와 15 mL의 tert-부탄올과 20 mL의 물을 혼합하였다. 얻 어진 혼합물에, 1.51 g의 5-알릴-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 14 mL의 tert-부탄올에 용해하여 얻은 용액을 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 아황산나트륨 8.38 g을 첨가한 다음, 약 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 그런 다음, 잔사에 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하여 여과함으로써, 표제 화합물 1.51 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.09-2.15 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 4H), 3.52 (dd, J=6.0, 11.2Hz, 1H), 3.66 (dd, J=3.4, 11.2Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H).
(5) 1-{1-[2-(2-메톡시-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
2 mL의 테트라하이드로퓨란과 2 mL의 메탄올과 1.3 mL의 물의 혼합 용액에 0.13 g의 5-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 용해한 다음, 얻어진 반응액에 메타과요오드산나트륨 224 mg을 첨가한 후, 30분간 격렬하게 교반하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 그리고, 수층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 후, 상기 유기층과 합한 다음, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축하여, 미정제 알데하이드 생성물 129 mg을 얻었다.
105 mg의 1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드를 4 mL의 디클로로메탄에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 상기 미정제 알데하이드 생성물 129 mg, 및 아세트산 49.4 ㎕를 차례로 첨가한 후, 15분간 교반하였다. 교반된 반응액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 137 mg을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 10% 탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 그런 다음, 건조시켰다. 잔사에 에틸 아세테이트 및 tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 여과함으로써, 표제 화합물 142 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.05-2.16 (m, 6H), 2.32 (br s, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 4H), 2.25 (br d, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.38-4.45 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 6.58-6.59 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 64
1-{1-[2-(2-메톡시-6,6-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00136
(1) 6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
7.12 g의 칼륨 tert-부톡사이드와, 20 mL의 tert-부탄올과 50 mL의 톨루엔의 혼합물을 질소 분위기 하에 빙냉한 다음, 교반하였다. 얻어진 혼합물에, 5.02 g의 6-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 100 mL의 톨루엔에 용해하여 얻은 용액을 첨가하였다. 10분 후, 상기 반응액에 요오드화메틸 3.99 mL를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 물(5회), 10% 탄산나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축한 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 3.69 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.21 (s, 6H), 1.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.95 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.66-6.67 (m, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H).
(2) 6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
3.69 g의 6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 무수 염화메틸렌 70 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액을 드라이 아이스-아세톤 배스(bath) 중에서 냉각시켰다. 냉각된 반응액에 보론 트리브로마이드(1.0M의 염화메틸렌 용액)를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액을 드라이 아이스-아세톤 배스 중에서 다시 냉각시켰다. 냉각된 반응액에 36 mL의 보론 트리브로마이드(1.0M의 염화메틸렌 용액)를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 얼음에 넣은 다음, 클로로포름을 첨가한 후, 불용성의 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 유기층을 분리한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 용액을 실리카 겔이 충전된 유리 필터에 통과시킨 다음, 감압 증류하여 상기 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.52 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20 (s, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.92 (t, J=6.4Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.62-6.63 (m, 1H), 6.74 (dd. J=2.8, 8.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H).
(3) 6-(알릴옥시)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
1.52 g의 6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온과, 1.22 g의 탄산칼륨과, 15 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 알릴 브로마이드 830 ㎕를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 물(4회), 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.69 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20 (s, 6H), 1.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 6.68 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4Hz, 1H).
(4) 5-알릴-6-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
1.69 g의 6-(알릴옥시)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 N,N-디메틸아닐린 10 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기 하에 7시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분배시켰다. 얻어진 유기층을 5N 염산(3회), 물(4회), 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으 로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 잔사에 헥산을 첨가한 다음, 여과에 의해 침전물을 수집함으로써, 표제 화합물 1.06 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.19 (s, 6H), 1.95 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 5.92-6.01 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.6Hz, 1H).
(5) 5-알릴-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
1.06 g의 5-알릴-6-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온과, 0.77 g의 탄산칼륨과, 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 요오드화메틸 575 ㎕를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분배시켰다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 물(5회), 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.09 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.19 (s, 6H), 1.94 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 6.87 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.0Hz, 1H).
(6) 5-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
1.09 g의 5-알릴-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온과, 17 mL의 tert-부탄올과, 17 mL의 물의 혼합물에 4.47 g의 AD-mix-β를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 5.37 g의 아황산나트륨을 첨가한 다음, 35분간 교반한 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 상기 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.25 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.19 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.97 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.14 (br s, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8Hz, 1H).
(7) 1-{1-[2-(2-메톡시-6,6-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드
2 mL의 테트라하이드로퓨란과 2 mL의 메탄올과 1.3 mL의 물로 이루어진 혼합 용액에 0.13 g의 5-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 용해한 다음, 얻어진 반응액에 메타과요오드산나트륨 197 mg 을 첨가한 후, 30분간 격렬하게 교반하였다. 원료가 소실되었음을 확인한 다음, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 그리고, 수층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 다음, 얻어진 수층을 상기 유기층과 합하여 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거한 다음, 상기 유기층을 감압 농축함으로써, 미정제 알데하이드 생성물 117 mg을 얻었다.
93 mg의 1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복사미드를 4 mL의 디클로로메탄에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 상기 미정제 알데하이드 생성물 117 mg 및 43.8 ㎕의 아세트산을 차례로 첨가한 후, 10분간 교반하였다. 교반된 반응액에 122 mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 다음, 실온에서 50분간 교반하였다. 교반된 반응액에 10% 탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분배시킨 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 건조제를 여과하여 제거한 후, 상기 유기층을 감압 농축하였다. 그런 다음, 잔사에 에틸 아세테이트 및 tert-부틸메틸에테르을 첨가하여 여과함으로써, 표제 화합물 153 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm): 1.11 (s, 6H), 1.92-2.08 (m, 6H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2043-2.47 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.14 (brd, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 1H), 6.51 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 65
{1-[1-(3,4-디하이드로-7-메톡시-1(2H)-나프탈레논-8-일)에틸피페리딘-4-일]-(1H)-인돌-6-일}카르복사미드의 합성
Figure 112006088508683-PCT00137
(1) 3,4-디하이드로-7-메톡시-8-(2-프로페닐)-1(2H)-나프탈레논
160 mg의 3,4-디하이드로-7-하이드록시-8-(2-프로페닐)-1(2H)-나프탈레논(CAS No. 122076-30-6), 140 mg의 아이오도메탄, 및 400 mg의 탄산칼륨을 아세톤 15 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 여과한 다음, 아세톤으로 세정한 후, 얻어진 유기층을 감압 농축하였다. 그런 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 에틸 아세테이트-헥산(1:10) 유출물(eluate)로부터 표제 화합물 140 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 2.05 (ddd, J=6.0, 6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.63 (dd, J =6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.88 (dd, J=6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 4.91-5.05 (m, 2H), 5.97-6.08 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H).
(2) {1-[1-(3,4-디하이드로-7-메톡시-1(2H)-나프탈레논-8-일)에틸피페리딘-4-일]-(1H)-인돌-6-일}카르복사미드
130 mg의 3,4-디하이드로-7-메톡시-8-(2-프로페닐)-1(2H)-나프탈레논을 6 mL의 테트라하이드로퓨란-3 mL의 물에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 3.3% 사산화오스뮴(osmium tetroxide) 수용액 0.2 mL를 실온에서 첨가한 후, 15분간 교반하였다. 그런 다음, 과염소산나트륨 600 mg을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킴으로써, 에틸 아세테이트층을 분리하였다. 분리된 에틸 아세테이트층을 5% 티오황산나트륨수, 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 얻어진 유기층을 감압 농축하였다. 그런 다음, 잔사를 실리카 겔 쇼트 칼럼에 통과시킴으로써, 상응하는 알데하이드의 조생성물 110 mg을 얻었다.
전술한 바와 같이 얻어진 알데하이드 110 mg과, [1-(피페리딘-4-일-1H-인돌-6-일)카르복사미드 90 mg과, 아세트산 100 mg의 혼합물을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 15분간 교반한 후, 200 mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물에 10% 탄산칼륨수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 염화메틸렌-메탄올(10:1) 유출물로부터 담황색 고체인 표제 화합물 38 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 2.10-2.26 (m, 6H), 2.41-2.57 (m, 2H), 2.63 (dd, J =6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 6.0, 6.4Hz, 2H), 3.28-3.44 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (brs, 1H).
실시예 66
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염의 합성
Figure 112006088508683-PCT00138
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드(1.00 g) 및 퓨마르산(0.249 g)을 아세톤(5 mL)과 물(15 mL)의 혼합 용매에 60℃에서 용해시킨 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 이렇게 하여 석출된 고체를 여과에 의해 분리한 다음, 아세톤(2.5 mL)과 물(7.5 mL)의 혼합 용매를 이용하여 세정함으로써, 표제 화합물(1.09 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.40 (s, 6H), 1.94-2.11 (m, 4H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.75-2.84 (m, 5H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.38-4.47 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 1H), 6.60 (s, 1.5H), 6.75 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H).
실시예 67
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 L-(+)-타르타르산염의 합성
Figure 112006088508683-PCT00139
테트라하이드로퓨란(1 mL)과 디에틸에테르(25 mL)의 혼합 용매에 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드(100 mg)를 용해한 다음, 얻어진 반응액에, 실온에서 L-(+)-타르타르산(31 mg)을 포함하며 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 디에틸에테르(25 mL)로 이루어진 혼합 용매를 첨가하였다. 이렇게 하여 석출된 고체를 여과에 의해 분리한 다음, 디에틸에테르를 이용하여 세정함으로써, 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.40 (s, 6H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.78-2.84 (m, 5H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.43-4.53 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H).
실시예 68
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 말레산염의 합성
Figure 112006088508683-PCT00140
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드(105 mg)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해한 다음, 말레산(25 mg)을 포함하는 테트라하이드로퓨란(10 mL)용액을 첨가하였다. 얻어진 반응액에 실온에서 t-부틸메틸에테르을 첨가한 후, 감압 농축하였다. 그런 다음, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시켰다. 얻어진 현탁액을 빙냉하면서 10분간 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 수집한 후, 디에틸에테르를 이용하여 세정함으로써, 표제 화합물(117 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.44 (s, 6H), 2.17-2.32 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.83 (d, J=7.2Hz, 3H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.74-4.85 (m, 1H), 6.02 (s, 1.5H), 6.54-6.59 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H).
실시예 69
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염의 합성
60℃에서 n-프로판올(6 mL)과 물(18 mL)의 혼합 용매에 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염(2.05 g)을 용해한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 방치한 다음, 0℃에서 방치하였다. 이렇게 하여 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 실온에서 감압 하에 30분간 건조하여, 표제 화합물(2.02 g)을 얻었다.
실시예 70
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염(A형 결정)의 합성
60℃에서 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드(1.00 g) 및 퓨마르산(0.249 g)을 아세톤(5 mL)과 물(15 mL)의 혼합 용매에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동 안 방치하였다. 이렇게 하여 석출된 고체를 여과에 의해 수집한 후, 아세톤(2.5 mL)과 물(7.5 mL)의 혼합 용매로 세정하여, 표제 화합물(1.09 g)을 얻었다.
[A형 결정의 분말 X선 결정 회절]
전술한 결정화 방법에 의해 얻어진 결정(A형 결정)에 대해서, 막자 사발(agate mortar)을 이용하여 시료를 분쇄한 다음, 분말 X선 회절 분석기의 시료대에 놓고, 하기 조건에서 분석하였다 (도 1).
측정 조건
(표 8)
샘플 홀더 유리 또는 구리
타겟 구리
검출기 신틸레이션 카운터 (scintillation counter)
관 전압 40 ㎸
관 전류 200 mA
슬릿 DSI/2°, RS0.3 ㎜, SSI/2°
스캐닝 속도 2°/min
샘플링 간격 0.02°
스캐닝 범위 5부터 40°까지
측각계(goniometer) 수직 측각계
실시예 71
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염(B형 결정)의 합성
60℃에서 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염(2.05 g)을 n-프로판올(6 mL)과 물(18 mL)의 혼합 용매에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 방치한 다음, 0 ℃에서 방치하였다. 이렇게 하여 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 다음, 실온에서 감압 하에 30분간 건조함으로써, 표제 화합물(2.02 g)을 얻었다.
[B형 결정의 분말 X선 결정 회절]
전술한 결정화 방법에 의해 얻어진 결정(B형 결정)에 대해서, 막자 사발을 이용하여 시료를 분쇄한 다음, 분말 X선 회절 분석기의 시료대에 놓고, 하기 조건에서 분석하였다 (도 2).
측정 조건
(표 9)
샘플 홀더 유리 또는 구리
타겟 구리
검출기 신틸레이션 카운터
관 전압 40 ㎸
관 전류 200 mA
슬릿 DSI/2°, RS0.3 ㎜, SSI/2°
스캐닝 속도 2°/min
샘플링 간격 0.01°
스캐닝 범위 5부터 40°까지
측각계 수직 측각계
실시예 72
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염(C형 결정)의 합성
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염(100 mg)을 칭량하여, 둥근 바닥 플라스크에 넣은 다음, 상기 반응물을 가열하면서, 물(1 mL)과 메탄올(0.6 mL)의 혼합 용매에 일단 용해시킨 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 방치하였다. 석출된 결정을 여과 에 의해 수집한 후, 60℃에서 건조시킴으로써, 표제 화합물(68 mg)을 얻었다.
[C형 결정의 분말 X선 결정 회절]
전술한 결정화 방법에 의해 얻어진 결정(C형 결정)에 대해서, 막자 사발을 이용하여 시료를 분쇄한 다음, 분말 X선 회절 분석기의 시료대에 놓고, 하기 조건에서 분석하였다 (도 3).
측정 조건
(표 10)
샘플 홀더 유리 또는 구리
타겟 구리
검출기 신틸레이션 카운터
관 전압 40 ㎸
관 전류 200 mA
슬릿 DSI/2°, RS0.3 ㎜, SSI/2°
스캐닝 속도 2°/min
샘플링 간격 0.01°
스캐닝 범위 5부터 40°까지
측각계 수직 측각계
실시예 73
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염(D형 결정)의 합성
1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 퓨마르산염(100 mg)을 칭량하여, 둥근 바닥 플라스크에 넣은 다음, 상기 반응물을 가열하면서, 2-프로판올(1 mL)에 일단 용해한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 방치하였다. 석출된 결정을 여과한 다음, 60℃에서 건조시킴으로써, 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
[D형 결정의 분말 X선 결정 회절]
전술한 결정화 방법에 의해 얻어진 결정(D형 결정)에 대해서, 막자 사발을 이용하여 시료를 분쇄한 다음, 분말 X선 회절 분석기의 시료대에 놓고, 하기 조건에서 분석하였다 (도 4).
측정 조건
(표 11)
샘플 홀더 유리 또는 구리
타겟 구리
검출기 신틸레이션 카운터
관 전압 40 ㎸
관 전류 200 mA
슬릿 DSI/2°, RS0.3 ㎜, SSI/2°
스캐닝 속도 2°/min
샘플링 간격 0.01°
스캐닝 범위 5부터 40°까지
측각계 수직 측각계
제제화예(製劑化例)
이하, 본 발명에 따른 화합물의 제제화예에 대해 설명하지만, 본 발명에 따른 화합물의 제제화는 본 제제화예로 한정되지는 않는다.
제제화예 1
실시예 20의 화합물 45부, 중질(重質) 산화마그네슘 15부, 및 락토스 75부를 균일하게 혼합하여, 350 ㎛ 이하의 분말형 또는 세립형(細粒形) 산제를 제조하였다. 상기 산제를 캡슐 용기에 넣어, 캡슐제를 제조하였다.
제제화예 2
실시예 24의 화합물(1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-일)에틸] 피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드) 45부, 전분 15부, 락토스 16부, 결정성 셀룰로스 21부, 폴리비닐알코올 3부, 및 증류수 30부를 균일하게 혼합한 다음, 파쇄하여 입자형으로 제조한 후, 건조시킨 다음, 체별(sieving)해서 크기가 1410∼177 ㎛인 과립제를 제조하였다.
제제화예 3
제제화예 2에서와 동일한 방법에 따라 과립제를 제조한 다음, 상기 과립제 96부에 칼슘 스테아레이트 4부를 첨가한 다음, 압축 성형하여, 직경이 10 ㎜인 정제를 제조하였다.
제제화예 4
제제화예 2에서와 동일한 방법에 따라 제조된 과립제 90부에 결정성 셀룰로스 10부, 및 칼슘 스테아레이트 3부를 첨가한 다음, 압축 성형하여, 직경이 8 ㎜인 정제를 제조한 후, 상기 정제에 시럽 젤라틴 및 침강성 탄산칼슘 혼합 현탁액을 첨가하여, 당의정을 제조하였다.
제제화예 5
실시예 22의 화합물(1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드) 0.6부, 비이온계 계면활성제 2.4부, 및 생리적 식염수 97부를 가열하면서 혼합한 다음, 앰풀에 넣고 멸균시켜, 주사제를 제조하였다.
제제화예 6
실시예 20의 화합물(1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸] 피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드), 락토스, 옥수수 전분, 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스를 혼합한 다음, 적정량의 정제수에 용해된 하이드록시프로필셀룰로스를 이용하여, 습식 조립 공정(wet granulation)을 수행하였다. 그런 다음, 얻어진 조립물을 건조한 후, 사이징(sizing)한 다음, 얻어진 과립에 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 넣고 혼합한 후, 타정(打錠)하였다. 얻어진 정제를, 코팅 기제(Opadry yellow)를 포함하는 수용액으로 필름 코팅하였다. 정제 1정 당 각각의 사용 원료량은 하기 표에 나타낸 바와 같다.
(표 12)
Figure 112006088508683-PCT00141
주:
하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910: 56%, 탈크: 28%, Macrogol 6000: 10%, 산화티탄: 4%, 및 옐로우 아이언 세스퀴옥사이드(yellow iron sesquioxide): 2%가 배합된 프리믹스 원료
본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 5-HT1A 수용체 결합 작용, 및 상기 수용체 길항 작용을 가지기 때문에, 하부 요로 증상, 특히 빈뇨, 요실금 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.

Claims (34)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112006088508683-PCT00142
    상기 일반식 (I)에서,
    R1 및 R2는 서로 인접한 치환기이며, R1과 R2는 각각의 R1 및 R2가 결합하는 2개의 탄소 원자와 함께, 하기 치환기군 B1에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는,
    (1) 5 내지 7원환식(員環式) 비(非)방향족 탄화수소환기(carbocyclic group)
    (2) 5 내지 7원환식 비방향족 헤테로사이클릴기(heterocyclyl group),
    (3) 6원환식 방향족 탄화수소환기, 또는
    (4) 5 또는 6원환식 방향족 헤테로사이클릴기를 형성하고,
    R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
    R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내며,
    상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어지고,
    상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (I)에서, 각각의 R1 및 R2는 서로 인접한 치환기이며, R1과 R2는 각각의 R1 및 R2가 결합하는 2개의 탄소 원자와 함께, 하기 일반식 1) 내지 4)로 표시되는 기를 형성하되, 형성된 각각의 고리기 상의 수소 원자는 하기 치환기군 B1에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어 있을 수 있으며:
    Figure 112006088508683-PCT00143
    Figure 112006088508683-PCT00144
    Figure 112006088508683-PCT00145
    Figure 112006088508683-PCT00146
    Figure 112006088508683-PCT00147
    ,
    상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (I-a-1), 일반식 (I-a-2), 일반식 (1-a-3), 또는 일반식 (1-a-4)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112006088508683-PCT00148
    Figure 112006088508683-PCT00149
    상기 각각의 일반식에서,
    R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
    각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
    R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
    R11a는 수산기를 나타내고,
    R12a는 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기를 나타내거나, R11a와 R12a는 상기 R11a 및 R12a가 결합하는 탄소 원자와 함께, 카르보닐기 또는 일반식 C=N-OR8c로 표시되는 기(여기서, R8c는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 형성하고,
    Xa는 메틸렌기, 또는 산소 원자를 나타내고,
    na는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
    상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어지고,
    상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원 자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 R11a와 R12a는 상기 R11a 및 R12a가 결합하는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B2에서 선택되는 치환기이고,
    R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (7) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (8) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B5에서 선택되는 치환기이고,
    R6는 하기 치환기군 A4에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A4는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알콕시기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B5는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (4) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (5) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이 루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 Xa가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (I-b-1), 일반식 (I-b-2), 일반식 (1-b-3), 또는 일반식 (1-b-4)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112006088508683-PCT00150
    Figure 112006088508683-PCT00151
    상기 각각의 일반식에서,
    각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B5에서 선택되는 치환기이고,
    R6는 하기 치환기군 A4에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A4는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알콕시기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B5는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (4) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (5) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서, R11a는 수산기이고, R12a는 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B2에서 선택되는 치환기이고,
    R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, (7) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (8) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 Xa가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제3항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서의 R11a와 R12a가 일체화되어, 일반식 =N-OR8c로 표시되는 기(여기서, R8c는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    각각의 R4a 및 R5a는 하기 치환기군 B3에서 선택되는 치환기이고,
    R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B3는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, 및 (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서 Xa가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (I-c-1), 또는 일반식 (I-c-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112006088508683-PCT00152
    상기 각각의 일반식에서,
    R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
    각각의 R4d, R5d, 및 R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내며,
    상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어짐.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    각각의 R4d 및 R5d는 하기 치환기군 B4에서 선택되는 치환기이고,
    R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B4는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시기, 및 (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (I-d-1), 또는 일반식 (I-d-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112006088508683-PCT00153
    상기 각각의 일반식에서,
    R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
    각각의 R4e, 및 R5e는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
    R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
    각각의 Xe 및 Ye는 (1) 산소 원자, (2) 메틸렌기, (3) -CONR7e- (여기서, R7e는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1-6 알킬기를 나타냄), (4) -NR7eCO- (여기서, R7e는 위에서와 동일하게 정의됨), (5) -NR8e- (여기서, R8e는 (1) C1-6 알킬기, 또는 (2) C1-6 아실기를 나타냄), 또는 (6) 단일 결합을 나타내며,
    상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    각각의 R4e 및 R5e는 하기 치환기군 B3에서 선택되는 치환기이고,
    R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B3는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기, (5) C1-6 알콕시기, 및 (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (I-e-1), 또는 일반식 (I-e-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112006088508683-PCT00154
    상기 각각의 일반식에서,
    R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
    R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
    R7f는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C2-6 알케닐기, (5) C2-6 알키닐기, 또는 (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기를 나타내고,
    각각의 Xf 및 Yf는 (1) 단일 결합, (2) 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기, 또는 (3) 카르보닐기를 나타내며,
    상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어짐.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이고,
    R7f는 하기 치환기군 B4에서 선택되는 치환기이고,
    각각의 Xf 및 Yf는 (1) 단일 결합, (2) 하기 치환기군 B4에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기, 또는 (3) 카르보닐기를 나타내며,
    상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B4는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시기, 및 (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (I-f-1), 일반식 (I-f-2), 일반식 (I-f-3), 일반식 (I-f-4), 일반식 (I-g-1), 일반식 (I-g-2), 일반식 (I-h-1), 일반식 (I-h-2), 일반식 (I-h-3), 또는 일반식 (I-h-4)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112006088508683-PCT00155
    Figure 112006088508683-PCT00156
    Figure 112006088508683-PCT00157
    Figure 112006088508683-PCT00158
    Figure 112006088508683-PCT00159
    상기 각각의 일반식에서,
    R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
    각각의 R6 및 R7g는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기(단, R7g가 수산기 인 경우는 제외함)를 나타내며,
    상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어짐.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    R6는 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이고,
    R7g는 하기 치환기군 B7에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B7은 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, 및 (5) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    R6는 하기 치환기군 A4에서 선택되는 치환기이고,
    R7g는 하기 치환기군 B6에서 선택되는 치환기이며,
    상기 치환기군 A4는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알콕시기로 이루어지고,
    상기 치환기군 B6는 (1) 수소 원자, 및 (2) C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (I-i-1), 또는 일반식 (I-i-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112006088508683-PCT00160
    상기 각각의 일반식에서,
    R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
    각각의 R6, R9h, 및 R10h는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내고,
    각각의 Xh 및 Yh는 (1)메틴기(methine group), 또는 (2) 질소 원자를 나타내며,
    상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어짐.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 각각의 일반식에서,
    각각의 R9h, R10h, 및 R6가 하기 치환기군 A2에서 선택되는 치환기이며,
    각각의 Xh 및 Yh가 (1) 메틴기, 또는 (2) 질소 원자이며,
    상기 치환기군 A2가 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) 할로겐 원자, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 질소 원자가 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (7) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    1) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드(carboxamide),
    2) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
    3) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
    4) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-옥소인단-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
    5) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
    6) 1-{1-[2-(6-메톡시-2-메틸벤족사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
    7) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-5-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
    8) 1-{1-[2-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소옥사졸-7-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드,
    9) 1-{1-[2-(5-메톡시-1-옥소인단-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드, 및
    10) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    1) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드,
    2) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-8-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드, 및
    3) 1-{1-[2-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카르복사미드.
  28. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물:
    Figure 112006088508683-PCT00161
    상기 일반식 (I)에서,
    R1 및 R2는 서로 인접한 치환기이며, R1과 R2는 각각의 R1 및 R2가 결합하는 2개의 탄소 원자와 함께, 하기 치환기군 B1에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는,
    (1) 5 내지 7원환식 비방향족 탄화수소환기,
    (2) 5 내지 7원환식 비방향족 헤테로사이클릴기,
    (3) 6원환식 방향족 탄화수소환기, 또는
    (4) 5 또는 6원환식 방향족 헤테로사이클릴기를 형성하고,
    R3는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고,
    R6는 하기 치환기군 A1에서 선택되는 치환기를 나타내며,
    상기 치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 카르복시기, (7) C3-8 사이클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알킬티오기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기, (12) C1-6 알킬설포닐기, (13) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (14) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (15) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 및 (16) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음)로 이루어지고,
    상기 치환기군 B1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 옥소기, (7) 카르복시기, (8) C3-8 사이클로알킬기, (9) C2-6 알케닐기, (10) C2-6 알키닐기, (11) C1-6 알킬티오기, (12) C1-6 알콕시카르보닐기, (13) C1-6 알킬설포닐기, (14) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 및 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있음), (15) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (16) 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기, 포르밀기, C1-6 알카노일기, 및 C1-6 알킬설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), (17) 카르바모일기(상기 카르바모일기는 1개 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (18) C1-6 알콕시이미노기, (19) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 일체화되어 형성되는 C5-6 사이클로알킬기, 및 (20) 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-3 알킬기가 산소 원자와 함께, 상기 탄소 원자와 일체화되어 형성되는 테트라하이드로피라닐기로 이루어짐.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 의약 조성물이 하부 요로 질환(lower urinary tract symptoms)의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 의약 조성물이 축뇨 증상(蓄尿症狀)의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 의약 조성물이 빈뇨(頻尿), 또는 요실금의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  32. 제28항에 있어서,
    상기 의약 조성물이 알츠하이머병 또는 노년성 치매로 인해 수반되는 인지 장애, 학습ㆍ기억 장애, 또는 불안 장애의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  33. 제28항에 있어서,
    상기 의약 조성물이 정신분열증, 감정 장애, 알코올 및/또는 코카인 의존증, 니코틴 섭취 중지 또는 흡연 중지로 인해 수반되는 증상, 또는 시각성 주의 장애의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  34. 제28항에 있어서,
    상기 의약 조성물이 수면 장애, 편두통, 체온 조절 장애, 섭식 장애, 구토, 위장 장애, 또는 성기능 장애의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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