TWI829869B - 新型雜環三環衍生物化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及新型雜環三環衍生物化合物及其用途，更詳細地，涉及具有抑制zeste增強子同源物1（Enhancer of zeste homolog 1，EZH1）和/或zeste增強子同源物2（Enhancer of zeste homolog 2，EZH2）活性的新型雜環三環衍生物化合物、其藥理學上可接受的鹽或包含這些化合物的藥學組合物。

Description

新型雜環三環衍生物化合物及其用途
本發明涉及新型雜環三環衍生物化合物及其用途，更詳細地，涉及具有抑制zeste增強子同源物1(Enhancer of zeste homolog 1，EZH1)和/或zeste增強子同源物2(Enhancer of zeste homolog 2，EZH2)活性的新型雜環三環衍生物化合物、其藥理學上可接受的鹽或包含這些化合物的藥學組合物。
染色體通過作為其組成成分的去氧核糖核酸(DNA)的甲基化或組蛋白(組蛋白H2A、H2B、H3、H4)的各種增減(乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化等)來改變其高級結構，從而積極抑制基因的複製或轉錄。
通常，組蛋白H3的N末端的第4個賴胺酸的三甲基化(H3K4me3)在啟動轉錄的方向上起作用，而第27個賴胺酸的三甲基化(H3K27me3)可在抑制轉錄的方向上起作用，前者通過trithorax複合物進行增減，後者通過多梳蛋白抑制複合物2(Polycomb Repressive Complex 2，PRC2)進行增減(Cell 2007，128，735-745；Nat.Rev.Cancer 2010，10，669-682)。
多梳基因組已被鑒定為控制果蠅胚胎發育的基因，它們還保留在脊椎動物中(Nat.Rev.Genet.2007，8，9-22)。在果蠅中，zeste增強子(Enhancer of zeste)蛋白是負責多梳蛋白抑制複合物2的H3K27甲基化的催化亞基，zeste增強子同源物1(果蠅(Drosophila))和zeste增強子同源物2(果蠅)是果蠅zeste增強子的哺乳動物類同源物(EMBO J.1997，16，3219-3232；Mamm.Genome. 1999，10，311-314)。zeste增強子同源物1和zeste增強子同源物2的酶活性結構域(SET結構域)具有高同源性，在人和小鼠中存在兩種以zeste增強子同源物1和zeste增強子同源物2為催化亞基的多梳蛋白抑制複合物2(PRC2-EZH1，PRC2-EZH2)(Mol.Cell 2008，32，491-502；Mol.Cell 2008，32，503-518)。
在胚胎幹細胞(Embryonic stem cells，ES cells)中，zeste增強子同源物1和zeste增強子同源物2協同或互補地起作用，並參與胚胎幹細胞的維持(Mol.Cell 2008，32，491-502)。並且，據報導，zeste增強子同源物1和zeste增強子同源物2在毛囊的形成和維持或者在梅克爾細胞的分化中起協同作用，二者對維持造血幹細胞也很重要(Genes Dev.2011，25，485-498；EMBO J.2013，32，1990-2000；Blood 2011，118，6553-6561；Cell Stem Cell 2012，11，649-662；Cell Stem Cell 2014，14，68-80)。
迄今為止，據報導，在包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌和頭頸癌在內的許多癌中zeste增強子同源物2的表達亢進，並且還報導，在這些癌中，zeste增強子同源物2的表達亢進和預後不良之間的相關性(Nature 2002，419，624-629；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100，11606-11611；Asian Pac.J.Cancer Prev.2012，13，3173-3178；Clin，Cancer Res.2013，19，6556-6565；Cancer Cell 2010，18，185-197；Hum.Pathol.2010，41，1205-1209；BMC Cancer 2010，10，524；Cancer 2012，118，2858-2871；Mutat.Res.2008，647，21-29)。並且，據報導，在來源於這些癌的細胞系中，敲除(knockdown)zeste增強子同源物2可抑制細胞增殖(Nature 2002，419，624-629；Oncogene 2009，28，843-853)，此外，zeste增強子同源物2在上皮類的非癌細胞系中過表達會導致癌症的特徵表型，例如，出現侵襲性或在軟瓊脂培養基中的細胞增殖亢進(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100，11606-11611)。
在濾泡型淋巴瘤(Follicular lymphoma，FL)或濾泡中心B細胞型 (Follicular center B cell-type)的彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)中，在zeste增強子同源物2的第641位酪胺酸、第677位丙胺酸、687位丙胺酸中發現體細胞突變(Y641F、Y641N、Y641S、Y641H、Y641C、A677G、A687V)，由於該突變，zeste增強子同源物2功能亢進，細胞內的H3K27me3增減量顯著增加(Nat.Genet.2010，42，181-185；FEBS Lett.2011，585，3011-3014；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012，109，2989-2994；FEBS Lett.2012，586，3448-3451)。特異性抑制zeste增強子同源物2的酶活性的化合物可在體外(in vitro)和體內(in vivo)(同種異體移植模型)一起抑制這種zeste增強子同源物2中發生體細胞突變的癌細胞系的增殖(Nature 2012，492，108-112；Nat.Chem.Biol.2012，8，890-896)。
在這方面，認為zeste增強子同源物2的敲除或酶活性的抑制對zeste增強子同源物2的表達亢進或發生體細胞突變的癌症的治療有用。
儘管有許多關於zeste增強子同源物2的細胞癌的見識，但是到目前為止，對zeste增強子同源物1與細胞癌之間關係的解釋還很少。然而，最近，若整體上抑制多梳蛋白抑制複合物2，則由MLL-AF9融合基因引起的急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的進展受到抑制，但是發現僅抑制zeste增強子同源物2是不夠的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012，109，5028-5033)。這意味著僅對PRC2-EZH2的抑制不足以抑制由MLL-AF9融合基因引起的急性骨髓性白血病，有必要同時抑制PRC2-EZH1及PRC2-EZH2。
本發明人在研究上述概念的物質的過程中，證實了新型雜環三環衍生物化合物對zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2具有抑制活性，從而完成了本發明。
本發明的一目的在於，提供對zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2具有優秀的抑制活性的新型雜環三環衍生物化合物。
本發明的另一目的在於，提供包含治療有效量的上述化合物的藥學組合物。
根據本發明的一實例，提供選自下述化學式1的雜環三環衍生物化合物、其藥學上可接受的鹽、光學異構體、水合物及溶劑化物的化合物：
Figure 109105374-A0305-02-0006-1
在上述化學式1中，R1為H、鹵素、氰、含0個至3個鹵原子的C1-6烷基、含0個至3個鹵原子的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C1-6烷基羰基C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烯基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元的環的一部分中含或不含不飽和鍵的脂肪雜環基；上述C3-6環烷基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元的環的一部分中含或不含不飽和鍵的脂肪雜環基被獨立地選自下述A組中的一種至三種取代或未取代；L為鍵、C1-6伸烷基或氧基C1-6伸烷基；R2為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜 芳基；上述C1-6烷基、C3-6環烷基、5元至6元脂肪雜環基、芳基、5元至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜芳基被獨立地選自下述C中的一種至三種取代或未取代；R3為C1-6烷基；R4為H、鹵素或含0個至3個鹵原子的C1-6烷基；R5為C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6為C1-6烷基；A組有鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基及5元至6元脂肪雜環基被獨立地選自下述B中的一種至三種取代或未取代；B組有鹵素、C1-6烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基；C組有羥基、甲醯基、0個至3個鹵原子被取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、-NR20R21、C1-6烷氧基C1-6烷基、二C1-6烷基胺基C1-6烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的4元至6元脂肪雜環基，上述R20及R21分別獨立地為H、甲醯基、C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基羰基。
根據本發明的另一實例，提供包含治療有效量的上述化合物的用於預防或治療有關上述zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2的各種疾病的藥學組合物及藥學製劑。
在本發明中提供的由化學式1表示的雜環三環衍生物化合物對zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2的抑制活性優秀，對zeste增強子同 源物1、zeste增強子同源物2或zeste增強子同源物1及zeste增強子同源物2兩者的活性相關的癌具有抗癌作用，因此可有效地用作其治療劑。
下面列出的定義是用於描述本發明的各種術語的定義。除非另有限制，否則這些定義在整個說明書中單獨或作為包含它們的術語的一部分適用。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“羥基”是指-OH基團。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“烷基”是指由CnH2n+1表示的飽和的直鏈型或支鏈型烴基，具體地，是指包含1個至6個、1個至8個、1個至10個、或1個至20個的碳原子的飽和的直鏈型或支鏈型烴基。作為這些基團的粒子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基、但並不限定於此。例如，除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“C1-6烷基”是指碳數為1個至6個的直鏈型或支鏈型烴基。作為其例可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，但並不限定於此。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“烯基”是指衍生自具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的直鏈型或支鏈型烴部分的一價基團，具體地，是指分別包含2個至6個、2個至8個、2個至10個、或2個至20個的碳原子的不飽和的直鏈型或支鏈型一價基團。作為它們的例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基，但並不限定於此。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“炔基”是指衍生自具有碳-碳三鍵的不飽和的直鏈型或支鏈型烴部分的一價基團。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“烷氧基”是指由CnH2n+1表示的具有衍生自分別包含1個至6個、1個至8個、1個至10個或1個至20碳原子的不飽和的直鏈型或支鏈型的烴部分的一價基團的氧基。例如，除非另有說明，否則“C1-6烷氧基”是指具有1個至6個直鏈型或支鏈型的烴殘基的氧基。作為其例可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，但並不限定於此。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“環烷基”是指衍生自單環或部分不飽和的單環碳環化合物的一價基團。例如，除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“C3-7環烷基”是指碳數為3個至7個的單環型的飽和或部分不飽和的烴官能團。作為飽和環烷基的例可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，但並不限定於此。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“雜環基”是指含選自N、O、S、SO及SO2中的1個至3個雜原子或功能團的3元至7元的單環型一價基團。作為其例可列舉氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-3-基、氧雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、1、1-二氧化硫嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-3-基、氮雜環丙烷-1-基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基等，但並不限定於此。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“芳基”是指具有融合或非融合的1個以上的芳香環的碳數為6個至14個的單環或多環碳環體系，作為芳基的例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚基、蒽基等，但並不限定於此。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“雜芳基”是指包含選自O、N及S中的1個以上，例如1個至4個，優選地包含1個至3個雜原子的5元至12元，優選地5元至7元的單環或雙環以上的芳香族基團。作為單環雜芳基 的例可列舉噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及與其類似的基團，但並不限定於此。作為雙環雜芳基的例可列舉吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、呋喃啶基及與其類似的基團，但並不限定於此。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2酶活性”是指zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2具有的向組蛋白H3的27位賴胺酸中引入甲基的酶活性，“zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2的表達亢進”是指zeste增強子同源物1蛋白和/或zeste增強子同源物2蛋白的表達量根據基因轉錄活性的亢進或翻譯催化、蛋白質的分解抑制、蛋白質的穩定性提高而增加。
除非另有說明，否則在本說明書中所使用的術語“zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2中存在突變”是指zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2的鹼基序列和/或胺基酸序列中存在突變。例如，zeste增強子同源物2的第641位酪胺酸、第677位丙胺酸、第687位丙胺酸中存在體細胞突變(somatic mutation；Y641F、Y641N、Y641S、Y641C、A677G、A687V)。
下面，進一步詳細說明本發明。
本發明涉及新型下述化學式1的雜環三環衍生物化合物及其用途，更詳細地，涉及具有抑制zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2的活性的新型雜環三環衍生物化合物、其藥理學上可接受的鹽或包含其化合物的藥學組合物。
具體地，根據本發明的一實例，提供選自下述化學式1的雜環三環衍生物化合物、其藥學上可接受的鹽、光學異構體、水合物及溶劑化物的化合 物：
Figure 109105374-A0305-02-0011-2
在上述化學式1中，R1為H、鹵素、氰、含0個至3個鹵原子的C1-6烷基、含0個至3個鹵原子的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C1-6烷基羰基C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烯基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元的環的一部分中含或不含不飽和鍵的脂肪雜環基；上述C3-6環烷基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元的環的一部分中含或不含不飽和鍵的脂肪雜環基被獨立地選自下述A組中的一種至三種取代或未取代；L為鍵、C1-6伸烷基或氧基C1-6伸烷基；R2為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜芳基；上述C1-6烷基、C3-6環烷基、5元至6元脂肪雜環基、芳基、5元至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜芳基被獨立地選自下述C組中的一種至三種取代或未取代；R3為C1-6烷基；R4為H、鹵素或含0個至3個鹵原子的C1-6烷基； R5為C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6為C1-6烷基；A組有鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基及5元至6元脂肪雜環基被獨立地選自下述B組中的一種至三種取代或未取代；B組有鹵素、C1-6烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基；C組有羥基、甲醯基、含0個至3個鹵原子的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、-NR20R21、C1-6烷氧基C1-6烷基、二C1-6烷基胺基C1-6烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的4元至6元脂肪雜環基，上述R20及R21分別獨立地為H、甲醯基、C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基羰基。
優選地，選自本發明的化學式1的雜環三環衍生物化合物、其藥學上可接受的鹽、光學異構體、水合物及溶劑化物中的化合物可以為如下所示的化合物：R1為H、鹵素、含0個至3個鹵原子的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烯基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元的環的一部分中含或不含不飽和鍵的脂肪雜環基。
優選地，選自本發明的化學式1的雜環三環衍生物化合物、其藥學上可接受的鹽、光學異構體、水合物及溶劑化物中的化合物可以為如下所示的化合物，即，R1為H、鹵素、甲基、乙基、腈基、甲氧基、乙氧基、環丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、異丙烯基、異丙基、環戊烯基、環戊基、環己烯基、環 己基、呋喃基、吡啶、吡唑基、二氫吡喃基或噻唑基。
優選地，選自本發明的化學式1的雜環三環衍生物化合物、其藥學上可接受的鹽、光學異構體、水合物及溶劑化物中的化合物可以為如下所示的化合物，即，R2為C1-6烷基、C3-6環烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜芳基，上述C1-6烷基、C3-6環烷基及5元至6元脂肪雜環基、芳基、5元至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜芳基被獨立地選自由C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基、羥基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、環中含有1個至2個雜原子的3元至6元脂肪雜環基或烷基醯胺組成的組中的一種或三種取代或未取代。
優選地，選自本發明的化學式1的雜環三環衍生物化合物、其藥學上可接受的鹽、光學異構體、水合物及溶劑化物中的化合物可以為如下所示的化合物：L為鍵或亞甲基；R2為丁基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃基、哌啶基、苯基、吡啶、吲哚或異噁唑；R3為甲基，上述丁基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃基、哌啶基、苯基、吡啶、吲哚或異噁唑被獨立地選自由甲基、乙基、乙磺醯基、羥基、甲氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基、哌啶基、吡咯烷基、三氟乙基或(R)-2-羥丁醯胺組成的組中的一種取代或未取代。
優選地，選自本發明的化學式1的雜環三環衍生物化合物、其藥學上可接受的鹽、光學異構體、水合物及溶劑化物中的化合物可以為如下所示的化合物： L為鍵；R1和R4分別獨立地為H、鹵素或甲基；R2為被C3-6環烷基或NR20R21取代的C3-6環烷基；R3、R5和R6為甲基；此時，上述NR20R21為選自由胺基、C1-6烷基胺基及二C1-6烷基胺基組成的組中的一種。
並且，根據本發明的上述化學式1的化合物的優選例如下，但並不限定於此：6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A；4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4- (二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體B；4，9-二氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-胺基環己基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體B；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-6-((6-甲基-2-側 氧基-4-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(乙基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-(反式-4-(二乙基胺基)環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(哌啶-1-基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(吡咯烷-1-基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；(2S)-N-(反式-4-(9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)-2-羥丁醯胺；2-((反式-4-胺基環己基)甲基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-((反式-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2， 4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-環戊基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基胺基)苯基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基胺基)丁基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(3，5-(二甲基異噁唑-4-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-((R)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲 基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(甲基胺基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-3-(二甲基胺基)環丁基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-3-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-3-(二甲基胺基)環戊基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉 -5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體B；2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-6-((6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-(乙基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-(二乙基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮； 9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A；9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體B；9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(甲基胺基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-乙烯基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-乙炔基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-環丙基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮； 6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-苯基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-(環戊-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-環戊基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-(環己-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-異丙基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-乙基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮； 6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-(呋喃-2-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；和6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-9-甲腈；在本發明中，對於製備由上述化學式1表示的化合物的方法沒有特別限制，但是，例如，可通過下述反應式1的製備方法來合成：反應式1：
Figure 109105374-A0305-02-0023-3
在上述反應式1中，R1、R2、R3、R4、R5及R6分別如上述化學式1中所定義。
在上述反應式1中，步驟1的縮酮化反應可通過以下文獻中所示的條件來進行(Ming Li et.al.，J.Org.Chem.2008，73，8658-8660)。它是對於化學式4的化合物，在對反應呈不活性的溶劑中使用等量或過量的乙炔衍生物和0.01~0.3等量的Ru催化劑，在加熱條件下，通過攪拌，1~24小時來獲得化學式3的化合物的工序。步驟2的縮合反應是在對反應呈不活性的溶劑中使用等量或過量的相對應的鹵代烷基和叔丁氧基鉀等鹽，在低溫條件下，通過攪拌1~24小時來獲得化學式2的化合物的工序。步驟3的脫保護化反應是通過在酸存在下於冷卻或加熱條件下，在對反應呈不活性的溶劑中攪拌含有苄基的化學式2的化合物0.5~24小時來獲得化學式1的化合物的工序。
根據本發明的化合物還可形成藥學上可接受的鹽。對於這種藥學 上可接受的鹽沒有特別限制，只要是形成包含藥學上可接受的陰離子的無毒酸加成鹽即可。例如，可列舉通過無機酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機碳酸，如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸等；磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸等來形成的酸加成鹽。
另一方面，根據本發明的化合物可具有非對稱碳中心，因此可以作為R異構體或S異構體、外消旋化合物、非對映異構體混合物或單個非對映體存在，所有這些異構體及混合物包括在本發明的範圍內。
此外，化學式1的溶劑化物及水合物形態也包括在本發明的範圍內。
根據本發明的再一實例，提供包含治療有效量的選自上述化學式1的化合物及其藥學上可接受的鹽的化合物的藥學組合物。
對於本發明的藥學組合物，包含在其中的由化學式1表示的化合物抑制zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2的活性，從而對與其相關的各種疾病的預防或治療也有用。
根據本發明的另一實例，上述藥學組合物為可通過抑制zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2酶活性來治療癌或腫瘤的預防或治療用藥學組合物。
根據本發明的還有一實例，提供包含上述藥學組合物的藥學製劑。
本發明的藥學製劑可以為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、糖漿或乳液等各種口服給藥形態或注射劑等肌肉內、靜脈內或皮下給藥等非口服給藥形態，優選地，可以為口服給藥形態。
並且，上述藥學製劑可根據常規的方法通過天劍除有效成分外的常規的無毒的藥學上可接受的添加劑，具體地例如，選自由載體、增強劑及賦 形劑組成的組中的一種以上來配製。
可用於本發明的藥學製劑的賦形劑可包括甜味劑、結合劑、溶解劑、助溶劑、濕潤劑、乳化劑、等滲劑、吸附劑、崩解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填充劑、芳香劑等，但並不限定於此。例如，作為賦形劑可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、甘胺酸、二氧化矽、矽酸鋁鎂、澱粉、明膠、黃芪膠、精胺酸、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鈣、柳丁香精、草莓香精、香草香等。
在本發明的藥學製劑為口服給藥形態的情況下，作為所使用的載體的例可列舉纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石等，但並不限定於此。
在本發明的藥學製劑為注射劑形態的情況下，作為上述載體可列舉水、食鹽水、葡萄糖水溶液、類似的糖溶液、醇、乙二醇、乙醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯等，但並不限定於此。
為了將根據本方的化合物用作藥劑，將後者製成制藥製劑的形態，除用於口服或非口服給藥的活性成為外，它包含合適的制藥的有機或無機不活性載體物質，例如，水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、植物油、聚伸烷基二醇等。制藥製劑可以固體形態，如片劑、糖衣丸、栓劑或膠囊劑；或者液體形態，如液劑、懸浮劑或乳劑存在。並且，它們包含任意助劑，例如，防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑；用於改變滲透壓的鹽或緩衝劑。
對於非口服給藥，尤其優選為注射液劑或懸浮劑。
作為載體體系還可以使用表面活性劑助劑，例如，膽酸鹽或動物或植物磷脂及它們的混合物，以及脂質體或其組分。
對於口服給藥，尤其適合滑石和/或烴載體或結合劑，例如，乳糖、 含玉米或土豆澱粉的片劑、糖衣丸或膠囊劑。並且，可以以液體形態給藥，例如，添加甜味劑的果汁。
並且，優選地，以體重為70kg的成人患者為基準，根據本發明的上述化學式1的化合物對人體的劑量通常在0.1mg/天至2000mg/天的範圍內。本發明的化合物可以每天給藥一次或分幾次給藥。但是，上述給藥劑量可根據患者的健康狀態、年齡、體重及性別、給藥形態及疾病的程度而不同，為此，本發明的範疇並不局限於上述給出的給藥劑量。
根據本發明的又一實例，提供選自上述本發明的化學式1的雜環三環衍生物化合物，其藥學上可接受的鹽，光學異構體，水合物及溶劑化物的化合物或其藥理學上可接受的鹽在癌或腫瘤中的治療用途。
下面，通過下述製備例及實施例進一步詳細說明本發明，但是這僅用於示例本發明，本發明的範圍並不限定於此。
實施例
中間體合成例
[中間體1]6，7-二羥基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 109105374-A0305-02-0026-4
步驟1．3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0026-5
將3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.4mmol)溶解於丙酮(50ml)後，在其中依次添加碳酸鉀(18.9g，137.0mmol)和碘甲烷(5.1ml，82.3mmol)。添加完成後，將混合物在常溫下攪拌24小時。用二氯甲烷和水稀釋反應產物，並萃取有幾層。萃取的有機層用無水硫酸鈉乾燥，通過減壓蒸餾 獲得標題化合物(5.4g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟2．3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸的製備
Figure 109105374-A0305-02-0027-6
將在上述步驟1中合成的3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.4g，27.4mmol)加入甲醇/水(1/1，54ml)混合液後添加氫氧化鈉(3.3g，82.2mmol)。添加完成後，加熱回流4小時以完成反應。低溫冷卻反應液後，用6.0N的水性鹽酸酸化至pH約1。將生成的固體在低溫下攪拌1小時後，過濾回收，並用水清洗，乾燥獲得標題化合物(5.4g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟3．N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲醯胺的製備
Figure 109105374-A0305-02-0027-7
將在上述步驟2中合成的3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸(5.4g，27.4mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(54ml)後，依次添加1-羥基苯並三唑(4.8g，35.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(6.8g，35.6mmol)及三乙胺(5ml，35.6mmol)，然後在常溫下攪拌1小時。在約5分鐘內滴加胺基乙醛二甲基縮醛(3.9ml，35.6mmol)和三乙胺(5ml，35.6mmol)的混合液後，將上述混合物在常溫下攪拌過夜。用二氯甲烷和水稀釋反應產物，並萃取有機層。萃取的有機層用水和鹽水清洗後，用無水硫酸鈉乾燥，並通過減壓蒸餾獲得標題化合物(7.8g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟4．7-羥基-6-甲氧基-8-甲基異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0027-8
將在上述步驟3中合成的N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，4-二甲氧基 -2-甲基苯甲醯胺(7.8g，27.4mmol)添加到濃硫酸(35ml)後，將溫度升溫至60℃後攪拌4小時。將反應液冷卻至常溫後，倒入冰水攪拌30分鐘。過濾收集生成的固體，並用過量的水清洗，乾燥獲得標題化合物(5.7g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟5．7-羥基-6-甲氧基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0028-9
將在上述步驟4中合成的7-羥基-6-甲氧基-8-甲基異喹啉-1(2H)-酮(5.7g，27.4mmol)和10%的鈀/碳(2.7g)添加到甲醇/乙醇(1/1，57ml)混合液後，安裝氫氣球。將反應液升溫至60℃攪拌過夜，然後冷卻至常溫，用矽藻土過濾並進行減壓蒸餾。在二氯甲烷中攪拌所生成的產物後過濾收集，並用二氯甲烷清洗，乾燥獲得標題化合物(3.39g)。
步驟6．6，7-二羥基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0028-10
在氮氣條件下，將在上述步驟5中合成的7-羥基-6-甲氧基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.482mmol)添加到二氯甲烷(2ml)後，將反應液冷卻至0℃。向其中加入三溴硼(1ml，0.96mmol，1M的二氯甲烷溶液)後，將其逐漸升溫至常溫並攪拌過夜。向反應液中添加冰水，將生成的固體攪拌1小時並通過過濾收集，用過量的水和二氯甲烷清洗，乾燥獲得標題化合物(53mg)。
[中間體2]6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 109105374-A0305-02-0028-11
使用根據亞洲有機化學雜誌(Asian Journal of Organic Chemistry)，5(2)，287-292；2016中記載的方法合成的6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(500mg，15.6mmol)，通過進行與中間體1的步驟6相同的反應，並將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(190mg)。
[中間體3]6，7-二羥基-5，8-二甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 109105374-A0305-02-0029-12
步驟1．3，4-二甲氧基-2，5-二甲基苯甲酸甲酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0029-14
在中間體1的步驟1中除了使用3，4-二羥基-2，5-二甲基苯甲酸甲酯(2.0g，10.1mmol)代替3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(2.3g)。
步驟2．3，4-二甲氧基-2，5-二甲基苯甲酸的製備
Figure 109105374-A0305-02-0029-15
使用在上述步驟1中合成的3，4-二甲氧基-2，5-二甲基苯甲酸甲酯(2.3g，10.1mmol)，通過進行與中間體1的步驟2相同的反應來獲得標題化合物(2.1g)。
步驟3．N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，4-二甲氧基-2，5-二甲基苯甲醯胺的製備
Figure 109105374-A0305-02-0029-16
使用在上述步驟2中合成的3，4-二甲氧基-2，5-二甲基苯甲酸(2.1g，10.1mmol)，通過進行與中間體1的步驟3相同的反應來獲得標題化合物(3.0g)。
步驟4．6，7-二羥基-5，8-二甲基異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0030-17
使用在上述步驟3中合成的N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，4-二甲氧基-2，5-二甲基苯甲醯胺(3.0g，10.1mmol)，通過進行24小時的與中間體1的步驟4相同的反應來獲得標題化合物(1.8g)。
步驟5．6，7-二羥基-5，8-二甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0030-18
使用在上述步驟4中合成的6，7-二羥基-5，8-二甲基異喹啉-1(2H)-酮(1.8g，8.8mmol)，通過進行48小時的與中間體1的步驟5相同的反應來獲得標題化合物(780mg)。
[中間體4]5-氯-6，7-二羥基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 109105374-A0305-02-0030-19
步驟1．5-氯-7-羥基-6-甲氧基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0030-20
將在中間體1的步驟5中合成的7-羥基-6-甲氧基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(938mg，4.53mmol)溶解於乙酸(20ml)後，添加N-氯琥珀醯亞胺(1.2g，9.05mmol)。將反應液升溫至70℃攪拌1小時。將反應液冷卻至 常溫並通過添加飽和重水中和，並用20%的甲醇-氯仿萃取。將萃取的有機層用鹽水清洗，並使用無水硫酸鈉乾燥，進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜純化，並將得到的殘留物在二乙醚中攪拌1小時，通過過濾並清洗所得的固體來獲得標題化合物(380mg)。
步驟2．5-氯-6，7-二羥基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0031-21
使用在上述步驟1中合成的5-氯-7-羥基-6-甲氧基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(377mg，1.56mmol)，通過進行與中間體1的步驟6相同的反應來獲得標題化合物(293mg)。
[中間體5]8-氯-6，7-二羥基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 109105374-A0305-02-0031-22
步驟1．5-氯-3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0031-23
將3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0g，10.98mmol)溶解於乙酸乙酯(44mL)，添加N-氯琥珀醯亞胺(2.2g，16.47mmol)。將反應液在常溫下攪拌1小時後，添加對苯甲醚(1.2mL，10.98mmol)。進一步攪拌15分鐘後，利用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層後進行減壓蒸餾。向得到的殘留物中添加二氯甲烷(5mL)攪拌30分鐘後，過濾得到標題化合物(1.1g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟2．5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基甲酸甲酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0032-24
在中間體1的步驟1中除了使用在上述步驟1中合成的5-氯-3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.3g，10.59mmol)代替3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(2.6g)。
步驟3．(5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇的製備
Figure 109105374-A0305-02-0032-25
將在上述步驟2中合成的5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基甲酸甲酯(2.6g，10.63mmol)溶解於四氫呋喃(26mL)並用氬氣置換後，冷卻至0℃。向反應液中添加LiAlH4(403mg，10.63mmol)後，在常溫下攪拌1小時。將反應產物冷卻至0℃，滴加過量的水和15%的氫氧化鈉水溶液(2.5mL)。進而，在常溫下攪拌2小時後，用矽藻土過濾。將得到的殘留物用乙酸乙酯萃取，並用無水硫酸鈉乾燥，通過減壓蒸餾獲得標題化合物(2.3g)。
步驟4．1-氯-5-(氯甲基)-2，3-二甲氧基-4-甲基苯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0032-26
將在上述步驟3中合成的(5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(2.1g，9.69mmol)溶解於乙酸乙酯(50mL)，並冷卻至0℃。向反應液中滴加亞硫醯氯(1.1mL，14.53mmol)並在0℃的溫度下攪拌1小時。向反應產物中滴加過量的水並用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機層用乙酸乙酯萃取，通過減壓蒸餾獲得標題化合物(2.3g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟5．2-(5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基苯基)乙腈的製備
Figure 109105374-A0305-02-0033-27
將在上述步驟4中合成的1-氯-5-(氯甲基)-2，3-二甲氧基-4-甲基苯(2.3g，9.78mmol)溶解於二甲基亞碸(23mL)後，在常溫下添加氰化鈉(576mg，11.74mmol)。將反應液在常溫下攪拌2小時後，向反應產物中滴加過量的水並用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機層用乙酸乙酯萃取，並通過減壓蒸餾獲得標題化合物(2.2g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟6．2-(5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基苯基)乙烷-1-胺的製備
Figure 109105374-A0305-02-0033-28
將在上述步驟5中合成的2-(5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基苯基)乙腈(2.2g，9.75mmol)和過量的雷尼鎳溶解於乙酸乙酯(45mL)後，安裝氫氣球。在常溫下將反應液攪拌18小時後，用矽藻土過濾，並通過減壓蒸餾獲得標題化合物(2.0g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟7．4-硝基苯基(5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基苯乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0033-29
將在上述步驟6中合成的2-(5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基苯基)乙烷-1-胺(2.0g，8.71mmol)和碳酸鈉(2.77g，26.12mmol)溶解於1，2-二氯乙烷(40mL)後，添加了4-硝基苯基氯甲酸酯(2.63g，13.06mmol)。在常溫下將反應液攪拌18小時後，向反應產物中滴加過量的水並用二氯甲烷萃取。將獲得的有機層用乙酸乙酯萃取並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(3.0g)。
步驟8．8-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0034-30
將在上述步驟7中合成的4-硝基苯基(5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基苯乙基)胺基甲酸酯(3.0g，7.60mmol)溶解於1，2-二氯乙烷(50mL)後，冷卻至0℃。向反應液中緩慢滴加三氟甲磺酸(7.3mL，81.1mmol)，並在70℃的溫度下攪拌2小時。將反應產物冷卻至常溫後，緩慢滴加過量的冰水，並攪拌1小時直至冰完全溶解。用二氯甲烷萃取並將得到的有機層用2N的氫氧化鈉水溶液中和。用無水硫酸鈉乾燥有機層並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(1.6g)。
步驟9．8-氯-6，7-二羥基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0034-31
在中間體1的步驟6中除了使用在上述步驟8中合成的8-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1.6g，6.14mmol)代替7-羥基-6-甲氧基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(1.2g)。
[中間體6]6，7-二羥基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 109105374-A0305-02-0034-32
在中間體5的步驟3中除了使用3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸(5.3g，27.01mmol)代替5-氯-3，4-二甲氧基-2-甲基甲酸甲酯以外，通過進行相同的反應直至中間體5的步驟9來獲得標題化合物(220mg)。
[中間體7]5，8-二氯-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 109105374-A0305-02-0035-33
向3，4-二氫苯甲酸(10.0g，64.88mmol)中添加乙酸(44mL)，並添加磺醯氯(12.6ml，155.72mmol)。將反應液升溫至50℃後攪拌過夜。將反應液冷卻至0℃後過濾所生成的固體，然後利用乙酸乙酯-己烷溶劑重結晶，獲得2，5-二氯-3，4-二氫苯甲酸(4.2g)。
在中間體5的步驟2中除了使用在上述合成2，5-二氯-3，4-二氫苯甲酸(4.2g，18.92mmol)代替3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯，通過進行相同的反應直至中間體5的步驟9來獲得標題化合物(55mg)。
[中間體8]反式-4-乙炔基-N，N-二甲基環己烷-1-胺
Figure 109105374-A0305-02-0035-34
步驟1．反式-4-乙炔基環己烷-1-胺的製備
Figure 109105374-A0305-02-0035-35
向甲醇(25ml)中添加(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯(2.5g，11.2mmol)後，通過添加4M的鹽酸-1，4-二噁烷溶液(24ml，95.2mmol)來在常溫攪拌2小時。結束攪拌後，並添加飽和重水中和，使用20%的甲醇-氯仿萃取。用鹽水清洗萃取的有機層後用無水硫酸鈉乾燥，通過減壓蒸餾或標題化合物(1.3g)。
步驟2．反式-4-乙炔基-N，N-二甲基環己烷-1-胺的製備
Figure 109105374-A0305-02-0035-36
向甲醇(110ml)中添加上述步驟1中合成的反式-4-乙炔基環己烷 -1-胺(1.3g，10.6mmol)，並添加37%的甲醛水溶液(1.8ml，23.5mmol)。在常溫下攪拌10分鐘後添加氫化鈉三乙氧基硼(11.9g，56.0mmol)，並在常溫下攪拌18小時。反應完成後，用1M的氫氧化鈉水溶液進行中和，並用20%的甲醇-氯仿萃取。將萃取的有機層用鹽水清洗後，用無水硫酸鈉乾燥，並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(1.4g)。
[中間體9](順式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 109105374-A0305-02-0036-37
向甲醇(14ml)中添加(順式-4-甲醯基環己基)胺基甲酸叔丁酯(800mg，3.52mmol)後，添加碳酸鉀(967mg，7.04mmol)和(1-重氮-2-氧丙基)二甲基膦酸酯(0.94ml，3.52mmol)。在常溫下攪拌1小時並進行減壓濃縮。向獲得的殘留物中添加乙酸乙酯並用飽和食鹽水清洗。將獲得的有機層用乙酸乙酯萃取並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化獲得標題化合物(735mg)。
[中間體10](順式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 109105374-A0305-02-0036-38
在中間體9
中除了使用(反式4-(2-氧乙基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(1g，4.1mmol)代替(順式-4-甲醯基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(720mg)。
[中間體11](反式-4-乙炔基環己基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 109105374-A0305-02-0036-39
向N，N-二甲基甲醯胺(4ml)中添加(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯(1.0g，4.48mmol)。氬氣置換後，在0℃的溫度下添加氫化鈉(60%)(0.54g，13.44mmol)，並在常溫下攪拌30分鐘後，在0℃的溫度下添加碘甲烷(2.8mL，44.8mmol)。在常溫下攪拌16小時，向得到的殘留物中添加二氯甲烷來分離有機層。將獲得的有機層用乙酸乙酯萃取，並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(0.55g)。
[中間體12]反式-1-乙炔基-4-甲氧基環己烷
Figure 109105374-A0305-02-0037-40
在中間體11中除了使用反式-4-乙炔基環己烷-1-醇代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(250mg)。
[合成例1]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物1]
Figure 109105374-A0305-02-0037-41
步驟1．2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0037-43
向1，4-二噁烷(1ml)中添加6，7-二羥基-8-甲基-3，4-二氫異喹 啉-1(2H)-酮(61mg，0.3mmol，中間體1)，Ru3(CO)12(5mg，0.008mmol)和Bippyphos(12mg，0.02mmol)，氬氣置換後，在120℃的溫度下回流10分鐘。滴加將反式-4-乙炔基-N，N-二甲基環己烷-1-胺(95mg，0.6mmol，中間體8)溶解於1，4-二噁烷(0.3ml)的溶液，然後將上述混合物在120℃的溫度下回流36小時。將反應液冷卻至常溫後，減壓下進行濃縮。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜，獲得標題化合物(24mg)。
步驟2．6-((2-(苄氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0038-45
向N，N-二甲基甲醯胺(0.7ml)中添加在上述步驟1中合成的2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(24mg，0.07mmol)。將反應液冷卻至0℃後，滴加1.0M的叔丁醇鉀(90ul，0.09mmol)並攪拌5分鐘。添加將按照WO2014097041中所記載的方法合成的2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4，6-二甲基吡啶(24mg，0.09mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(0.3ml)的溶液後，在0℃的溫度下攪拌1小時。反應結束後，添加氯化銨溶液，並使用10%的甲醇-氯仿進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(20mg)。
步驟3．6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0039-46
向二氯甲烷(0.5ml)中添加在上述步驟2中合成的6-((2-(苄氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(20mg，0.03mmol)。向反應液中添加4M的鹽酸-1，4-二噁烷溶液(0.2ml，0.8mmol)，並在常溫系攪拌3小時。反應結束後，添加飽和重水中和，使用20%的甲醇-氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，減壓下進行濃縮。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(9mg)。
[合成例2]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物2]
Figure 109105374-A0305-02-0039-47
步驟1．(反式-4-(2-甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0039-49
向1，4-二噁烷(9.5ml)中依次添加6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(190mg，1.06mmol，中間體2)和(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯(355mg，1.59mmol)、Ru3(CO)12(34mg，0.05mmol)和Bippyphos (81mg，0.16mmol)，氬氣置換後，在120℃的溫度下回流16小時。將反應液冷卻至常溫後，減壓下進行濃縮。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜，獲得標題化合物(320mg)。
步驟2．(反式-4-(6-((2-(苄氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0040-50
在合成例1的步驟2中除了使用在上述步驟1中合成的(反式-4-(2-甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(320mg，0.77mmol)代替2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(225mg)。
步驟3．(反式-4-(6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0040-51
向甲醇(5ml)中添加上述步驟2中合成的(反式-4-(6-((2-(苄氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(225mg，0.36mmol)和10%的鈀/碳(25mg)後，安裝氫氣球。在常溫下將反應液攪拌2小時後，用 矽藻土過量，並通過減壓蒸餾獲得標題化合物(212mg)。
步驟4．2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的製備
Figure 109105374-A0305-02-0041-52
向甲醇(5ml)中依次添加上述步驟3中合成的(反式-4-(6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)和4M的鹽酸-1，4-二噁烷溶液(2ml)後，在常溫下將反應液攪拌1小時。反應結束後，添加飽和重水中和，並使用20%的甲醇-氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，在減壓下濃度，將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(182mg)。
步驟5．6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物3]
Figure 109105374-A0305-02-0041-53
向甲醇(4ml)中依次添加上述步驟4中合成的2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(160mg，0.37mmol)和37%的甲醛水溶液(67ul，0.8mmol)，在常溫下攪拌10分鐘後，添加氫化鈉三乙醯氧基硼(388mg，1.83mmol)並在常溫下攪拌18小時。反應結束後，重水中和，使 用20%的甲醇-氯仿萃取。用鹽水清洗萃取的有機層後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(112mg)。
[合成例3]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物3]
在合成例2的步驟1中除了使用作為中間體6的6，7-二羥基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮代替6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮以外，通過進行與合成例2相同的反應來獲得標題化合物(30mg)。
[合成例4]4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物4]
在合成例2的步驟1中除了使用8-氯-6，7-二羥基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮中間體5代替6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮以外，通過進行與合成例2相同的反應來獲得標題化合物(160mg)。
[合成例5]4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A，B的製備[化合物5，化合物6]
在以下條件下，從在合成例4中合成的4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的[化合物4]中分離各個對映體。沒有測量各個異構體的的絕對立體化學。
柱：死細胞手性細胞(chiralcell)OZ-H，4.6X250mm，5μM
溫度：35℃
流速：0.8ml/分鐘
波長：270nM
洗脫溶劑：正己烷：乙醇：二乙胺=500：500：0.4(v/v%)
第一峰：17.9分鐘-異構體A(99.9%ee)
第二峰：28.3分鐘-異構體B(99.9%ee)
[合成例6]4，9-二氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物7]
在合成例2的步驟1中除了使用，8-二氯-6，7-二羥基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮中間體7代替6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮以外，通過進行與合成例2相同的反應來，獲得標題化合物(1.8mg)。
Figure 109105374-A0305-02-0043-54
Figure 109105374-A0305-02-0044-56
Figure 109105374-A0305-02-0045-58
Figure 109105374-A0305-02-0046-60
[合成例7]2-(反式-4-胺基環己基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物8]及9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮消旋體[化合物9]
步驟1．((反式-4-(2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0046-61
向1，4-二噁烷(125ml)中依次添加6，7-二羥基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(2.5g，12.9mmol，[中間體1])、(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯(7.2g，32.2mmol)、Ru3(CO)12(415mg，0.65mmol)和Bippyphos(985mg，1.94mmol)，氬氣置換後，在120℃的溫度下回流16小時。將反應液冷卻至常溫後，減壓下進行濃縮。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜，獲得標題化合物(3.59g)。
步驟2．((反式-4-(9-氯-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0047-62
向乙酸(10ml)中添加在上述步驟1中合成的((反式-4-(2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(885mg，2.1mmol)後，添加N-氯琥珀醯亞胺(567mg，4.3mmol)。將反應液升溫至70℃攪拌1小時。反應結束後，冷卻至常溫，並添加飽和重水中和，使用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(356mg)。
步驟3．((反式-4-(6-((2-(苄氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-9-氯-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0047-63
使用在上述步驟2中合成的((反式-4-(9-氯-2，4-二甲基-5-側氧 基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(150mg，0.33mmol)，並通過進行與合成例2的步驟2相同的反應來獲得標題化合物(150mg)。
步驟4．(反式-4-(9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0048-64
使用在上述步驟3中合成的((反式-4-(6-((2-(苄氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-9-氯-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(150mg，0.22mmol)，並通過進行與合成例2的步驟3相同的反應來獲得標題化合物(120mg)。
步驟5．2-(反式-4-胺基環己基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的製備[化合物8]
Figure 109105374-A0305-02-0048-65
向甲醇中依次添加在上述步驟4中合成的(反式-4-(9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)和4M的鹽酸-1，4-二噁烷溶液(2ml)後，在常溫下將反應液攪拌2小時。反應結束後，添加飽和重水中和，並使用20%的甲醇-氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，並在減壓下通過濃縮獲得標題化合物(91mg)。
步驟6．9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的製備[化合物9]
Figure 109105374-A0305-02-0049-66
向甲醇(2ml)中依次添加在上述步驟5中合成的2-(反式-4-胺基環己基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(90.6mg，0.19mmol)和37%的甲醛水溶液(31ul，0.41mmol)，在常溫下攪拌10分鐘後，添加氫化鈉三乙醯氧基硼(197mg，0.93mmol)，並在常溫下攪拌18小時。反應結束後，用1M的氫氧化鈉水溶液中和，使用20%的甲醇-氯仿萃取。用鹽水清洗萃取的有機層後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(50mg)。
[合成例8]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A，B[化合物10，化合物11]
Figure 109105374-A0305-02-0049-67
針對於合成例7中合成的9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮化合物9，通過以下條件分離各個對映體。沒有測量每個異構體的絕對立體化學。
柱：死細胞手性細胞OZ-H，4.6X250mm，5μM
溫度：35℃
流速：0.9ml/分鐘
波長：270nM
洗脫溶劑：正己烷：乙醇：二乙胺=600：400：0.4(v/v%)
第一峰：13.7分鐘-異構體A(99.9%ee)
第二峰：22.0分鐘-異構體B(99.9%ee)
[合成例9]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物12]
在合成例7的步驟1中除了使用(順式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯中間體9代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行與合成例7相同的反應來獲得標題化合物(25mg)。
[合成例10]9-氯-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物13]
在合成例7的步驟3中除了使用2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶代替2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4，6-二甲基吡啶以外，通過進行與合成例7相同的反應來獲得標題化合物(31mg)。
[合成例11]9-氯-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-6-((6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物14]
在合成例7的步驟3中除了使用2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-6-甲基-4-丙基吡啶代替2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4，6-二甲基吡啶以外，通過進行與 合成例7相同的反應來獲得標題化合物(50mg)。
[合成例12]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(乙基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物15]
在合成例7的步驟6中除了使用乙醛(1當量)代替37%的甲醛水溶液以外，通過進行與合成例7的步驟6相同的反應來獲得標題化合物(12mg)。
[合成例13]9-氯-2-(反式-4-(二乙基胺基)環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物16]
在合成例7的步驟6中除了使用乙醛(1.5當量)代替37%的甲醛水溶液以外，通過進行與合成例7的步驟6相同的反應來獲得標題化合物(34mg)。
[合成例14]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(哌啶-1-基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物17]
向N，N-二甲基甲醯胺(0.5ml)中添加在合成例7的步驟5中合成的2-(反式-4-胺基環己基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(21mg，0.043mmol)後，依次添加碳酸鉀(30mg，0.215mmol)和1，5-二溴戊烷(7μl，0.052mmol)。在常溫下將反應液攪拌17小時後，使用水和20%的甲醇-氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，減壓下進行濃縮。將得到的殘留物經通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化獲得標題化合物(12.2mg)。
[合成例15]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(吡咯烷-1-基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物18]
在合成例14中除了使用1，4二溴丁烷代替1，5-二溴戊烷以外，通過進行與合成例14相同的反應來獲得標題化合物(5.6mg)。
[合成例16](2S)-N-(反式-4-(9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)-2-羥丁醯胺[化合物19]
向N，N-二甲基甲醯胺(0.5ml)中依次添加在合成例7的步驟5中合成的2-(反式-4-胺基環己基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(21mg，0.043mmol)、(R)-2-羥基丁酸(4.2mg，0.04mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(11mg，0.057mmol)及羥基苯並三唑(7.3mg，0.054mmol)後，在常溫下攪拌18小時。向反應液中添加冰水後，通過過濾收集生成的固體，將得到的固體通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(9mg)。
[合成例17]2-((反式-4-胺基環己基)甲基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物20]及9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-((反式-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物21]
在合成例7的步驟1中除了使用(反式-4-(丙炔-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行與合成例7相同的反應來獲得標題化合物(9mg，化合物20，5mg，化合物21)。
[合成例18]9-氯-2-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物22]
在合成例7的步驟1中除了使用乙炔基環己烷代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應直至合成例7的步驟4來獲得標題化合物(36mg)。
[合成例19]9-氯-2-環戊基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物23]
在合成例7的步驟1中除了使用乙炔基環戊烷代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應直至合成例7的步驟4來獲得標題化合物(58mg)。
[合成例20]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物24]
在合成例7的步驟1中除了使用4-乙炔基四氫-2H-吡喃代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應直至合成例7的步驟4來獲得標題化合物(23mg)。
[合成例21]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基胺基)苯基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物25]
在合成例7的步驟1中除了使用5-氯-6，7-二羥基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮中間體4和4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺代替6，7-二羥基-8-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮和(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行與合成例7相同的反應來獲得標題化合物(18mg)。
[合成例22]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基胺基)丁基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g] 異喹啉-5(6H)-酮[化合物26]
在合成例21中除了使用N，N-二甲基己-5-烯-1-胺代替4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺以外，通過進行與合成例21相同的反應來獲得標題化合物(5.9mg)。
[合成例23]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(3，5-(二甲基異噁唑-4-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物27]
在合成例7的步驟1中除了使用4-乙炔基-3，5-二甲基異噁唑代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行與合成例7相同的反應來獲得標題化合物(40mg)。
[合成例24]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物28]及9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物29]
在合成例7的步驟1中除了使用4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行與合成例7相同的反應來分別獲得標題化合物(125mg的化合物28，30mg的化合物29)。
[合成例25]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-((R)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物30]
在合成例16中除了使用在合成例24中合成的9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮化合物28代替2-(反式-4-胺基環 己基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮以外，通過進行與合成例16相同的反應來獲得標題化合物(21mg)。
[合成例26]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物31]
向N，N-二甲基甲醯胺(1.0ml)中依次添加在合成例24中合成的9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(20mg，0.04mmol，化合物28)、碳酸鉀(16mg，0.12mmol)及1，1，1-三氟-2-碘甲烷(19.6mg，0.10mmol)。將反應液在90℃的溫度下回流18小時。將反應液冷卻至常溫後，添加20%的甲醇-氯仿和水，萃取有機層。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(2.5mg)。
[合成例27]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物32]
在合成例21中除了使用WO2016154434中所記載的方法合成的5-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚代替按照4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺以外，通過進行與合成例21相同的反應來獲得標題化合物(109mg)。
[合成例28]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物33]
在合成例21中除了使用反式-1-乙炔基-4-甲氧基環己烷代替4-乙炔 基-N，N-二甲基苯胺以外，通過進行與合成例21相同的反應來獲得標題化合物(50mg)。
[合成例29]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(甲基胺基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物34]
在合成例7的步驟1中除了使用(反式-乙炔基環己基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯中間體11代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應直至合成例7的步驟5來獲得標題化合物(35mg)。
[合成例30]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-3-(二甲基胺基)環丁基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物35]
在合成例7的步驟1中除了使用(反式-3-乙炔基環丁基)胺基甲酸叔丁酯代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(3.5mg)。
[合成例31]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-3-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物36]
在合成例7的步驟1中除了使用(順式-3-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(19mg)。
[合成例32]9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-3-(二甲基胺基)環戊基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物37]
在合成例7的步驟1中除了使用(順式-3-乙炔基環戊基)胺基甲酸 叔丁酯大代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應來獲得標題化合物(8mg)。
Figure 109105374-A0305-02-0057-68
Figure 109105374-A0305-02-0058-70
Figure 109105374-A0305-02-0059-73
Figure 109105374-A0305-02-0060-74
Figure 109105374-A0305-02-0061-75
Figure 109105374-A0305-02-0062-76
Figure 109105374-A0305-02-0063-79
Figure 109105374-A0305-02-0064-80
Figure 109105374-A0305-02-0065-83
Figure 109105374-A0305-02-0066-84
Figure 109105374-A0305-02-0067-85
Figure 109105374-A0305-02-0068-86
Figure 109105374-A0305-02-0069-88
Figure 109105374-A0305-02-0070-89
[合成例33]2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物38]及6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物39]
Figure 109105374-A0305-02-0071-90
步驟1．((反式-4-(2，4，9-三甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0071-91
在合成例2的步驟1中除了使用6，7-二羥基-5，8-二甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮中間體3代替6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮以外，通過進行與合成例2的步驟1相同的反應來獲得標題化合物(800g)。
步驟2．((反式-4-(6-((2-(苄氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 109105374-A0305-02-0071-93
使用在上述步驟1中合成的((反式-4-(2，4，9-三甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)，並通過進行與合成例2的步驟2相同的反應來獲得標題化合物(258mg)。
步驟3．2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的製備[化合物38]
Figure 109105374-A0305-02-0072-95
向甲醇中依次添加上述步驟2中合成的((反式-4-(6-((2-(苄氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(258mg，0.41mmol)和4M的鹽酸-1，4-二噁烷溶液(1.5ml)後，在常溫下將反應液攪拌12小時。反應結束後，添加飽和重水中和，使用20%的甲醇-氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，減壓下進行濃縮。將得到的殘留物在20%的乙酯-二乙醚混合液中攪拌1小時，過濾並清洗生成的固體，獲得標題化合物(137mg)。
步驟4．6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮的製備[化合物39]
Figure 109105374-A0305-02-0072-96
使用在上述步驟3中合成的2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(130mg，0.27mmol)，通過進行與合成例2的步驟5相同的反應來獲得標題化合物(80mg)。
[合成例34]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A、B[化合物40、化合物41]
針對於在合成例33中合成的6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7， 8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮，通過以下條件分離各個對映體。沒有測量每個異構體的絕對立體化學。
柱：死細胞手性細胞OZ-H，4.6X250mm，5μM
溫度：35℃
流速：0.8ml/分鐘
波長：270nM
洗脫溶劑：正己烷：乙醇：二乙胺=500：500：0.4(v/v%)
第一峰：15.8分鐘-異構體A(99.9%ee)
第二峰：23.1分鐘-異構體B(99.9%ee)
[合成例35]2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物42]
在合成例33的步驟2中除了使用2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶代替2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4，6-二甲基吡啶以外，通過進行與合成例33相同的反應來獲得標題化合物(30mg)。
[合成例36]2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-6-((6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物43]
在合成例33的步驟2中除了使用2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-6-甲基-4-丙基吡啶代替2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4，6-二甲基吡啶以外，通過進行與合成例33相同的反應來獲得標題化合物(35mg)。
[合成例37]2-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物44]
在合成例33的步驟1中除了使用乙炔基環己烷代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應直至合成例32的步驟4來獲得標題化合物(123mg)。
[合成例38]2-(反式-4-(乙基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物45]及2-(反式-4-(二乙基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物46]
在合成例33的步驟4中除了使用2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(78mg，0.10mmol)及乙醛(9.3mg，0.21mmol)代替2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮和37%的甲醛水溶液以外，通過進行與合成例35的步驟4相同的反應，將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，分別獲得標題化合物(45mg的化合物45，11mg的化合物46)。
[合成例39]2-(反式-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物47]
在合成例33的步驟4中除了使用在合成例38中合成的2-(反式-4-(乙基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮化合物45代替2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H) -酮以外，通過進行與合成例33的步驟4相同的反應來獲得標題化合物(21mg)。
Figure 109105374-A0305-02-0075-97
Figure 109105374-A0305-02-0076-98
Figure 109105374-A0305-02-0077-99
Figure 109105374-A0305-02-0078-100
Figure 109105374-A0305-02-0079-101
[合成例40]9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物48]
向乙腈(7.5ml)中添加在合成例7的步驟1中合成的((反式-4-(2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(616mg，1.48mmol)後，添加N-溴琥珀醯亞胺(316mg， 1.77mmol)。在常溫下將反應液攪拌13小時後，添加飽和重水中和，使用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜純化獲得((反式-4-(9-溴-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(550mg)。
使用在以上合成的((反式-4-(9-溴-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)胺基甲酸叔丁酯，通過進行與合成例7的步驟3至步驟5相同的反應來獲得標題化合物(120mg)。
[合成例41]9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體[化合物49、化合物50]
針對於在合成例40中合成的9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮，通過以下條件分離各個對映體。沒有測量每個異構體的絕對立體化學。
柱：死細胞手性細胞OZ-H，4.6X250mm，5μM
溫度：35℃
流速：0.8ml/分鐘
波長：270nM
洗脫溶劑：正己烷：乙醇：二乙胺=500：500：0.4(v/v%)
第一峰：14.0分鐘-異構體A(99.9%ee)
第二峰：20.6分鐘-異構體B(99.9%ee)
[合成例42]9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(甲基胺基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4， 5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物51]
在合成例40中除了使用(反式-4-乙炔基環己基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯中間體11代替(反式-4-乙炔基環己基)胺基甲酸叔丁酯以外，通過進行相同的反應直至合成例40的步驟5來獲得標題化合物(70mg)。
[合成例43]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-乙烯基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物52]
向1，4-二噁烷：水(8ml，4：1)混合液中依次添加在合成例40中合成的9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(43mg，0.08mmol，化合物48)和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧雜硼烷(12mg，0.08mmol)，磷酸鉀(41mg，0.19mmol)及[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(1：1)(8mg，0.01mmol)，氬氣置換後，將上述混合物在90℃的溫度下回流13小時。將反應液冷卻至常溫後，添加二氯甲烷和水，並萃取有機層。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(37mg)。
[合成例44]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-乙炔基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物53]
步驟1．6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-9-甲醛的製備
向四氫呋喃(0.6ml)及水(0.3ml)混合液中添加在合成例43中合 成的6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-乙烯基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(33mg，0.07mmol，化合物52)，依次添加4%的四氧化鋨(21ul，0.003mmol)和過碘酸鈉(28mg，0.13mmol)。在常溫下將反應液攪拌13小時後，過濾去除不溶物，向濾液中添加飽和亞硝酸鈉，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，通過減壓蒸餾獲得標題化合物(26.7mg)。
步驟2．6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-乙炔基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物53]
向甲醇(0.6ml)中添加在上述步驟1中合成的6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-9-甲醛(26.8mg，0.05mmol)，並依次添加碳酸鉀(8.8mg，0.06mmol)和(1-重氮-2-氧丙基)二甲基膦酸酯(12.3mg，0.06mmol)。在常溫下將反應液攪拌13小時，通過添加飽和食鹽水和二氯甲烷來萃取有機層。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(10mg)。
[合成例45]9-環丙基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物54]
在合成例43中除了使用環丙基硼酸代替4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧雜硼烷以外，通過進行與合成例43相同的反應來獲得標題化合物(12mg)。
[合成例46]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反 式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物55]
在合成例43中除了使用4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)嗎啉代替4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧雜硼烷以外，通過進行與合成例43相同的反應來獲得標題化合物(14mg)。
[合成例47]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-苯基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物56]
將在合成例40中合成的9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(70mg，0.13mmol，化合物48)、苯硼酸(46mg，0.38mmol)、三磷酸鉀(80mg，0.38mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(1：1)(21mg，0.03mmol)溶解於1，4-二噁烷/水(4：1，3.5mL)後，氬氣置換。將反應液在80℃的溫度下攪拌18小時後，冷卻至常溫，並用矽藻土過濾。烴二氯甲烷萃取生成的產物，用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(50mg)。
[合成例48]9-(環戊-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物57]
在合成例47中除了使用1-環戊烯基硼酸代替苯硼酸1-環戊烯基硼酸以外，通過進行與合成例47相同的反應來獲得標題化合物(100mg)。
[合成例49]9-環戊基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物58]
將在合成例48中合成的9-(環戊-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(75mg，0.14mmol)和10%的鈀/碳(75mg)溶解於乙酸乙酯/甲醇(1：1，5mL)後，安裝氫氣球。在常溫下將反應液攪拌18後，用矽藻土過濾，並進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(50mg)。
[合成例50]9-(環己-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物59]
在合成例47中除了使用1-環己烯基硼酸代替苯硼酸以外，通過進行與合成例47相同的反應來獲得標題化合物(80mg)。
[合成例51]9-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物60]
在合成例49中除了使用9-(環己-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮化合物59代替9-(環戊-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮以外，通過進行與合成例49相同的反應來獲得標題化合物(25mg)。
[合成例52]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物61]
在合成例47中除了使用2-異丙烯基硼酸頻哪醇酯代替苯硼酸以外，通過進行與合成例47相同那個的反應來獲得標題化合物(80mg)。
[合成例53]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-異丙基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物62]
在合成例49中除了使用6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮化合物6代替19-(環戊-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮以外，通過進行與合成例49相同的反應來獲得標題化合物(27mg)。
[合成例54]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-乙基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物63]
合成例49中除了使用6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-乙烯基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮化合物52代替9-(環戊-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮以外，通過進行與合成例49相同的反應來獲得標題化合物(22mg)。
[合成例55]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-(呋喃-2-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物64]
在合成例47中除了使用呋喃-2-硼酸代替苯硼酸以外，通過進行與合成例47相同的反應來獲得標題化合物(27mg)。
[合成例56]9-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物65]
在合成例47中除了使用3，6-二氫-2H-吡喃-4-硼烷代替苯硼酸以外，通過進行與合成例47相同的反應來獲得標題化合物(37mg)。
[合成例57]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物66]
在合成例47中除了使用吡啶-3-基硼酸代替苯硼酸以外，通過進行與合成例47相同的反應來獲得標題化合物(38mg)。
[合成例58]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物67]
在合成例47中除了使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑代替苯硼酸以外，通過進行與合成例47相同的反應來獲得標題化合物(13mg)。
[合成例59]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮[化合物68]
在合成例47中除了使用1-甲基吡唑-4-硼烷代替苯硼酸以外，通過進行與合成例47相同的反應來獲得標題化合物(36mg)。
[合成例60]6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反 式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-9-甲腈[化合物69]
向二甲基乙醯胺(2ml)中依次添加在合成例40中合成的9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮(50mg，0.09mmol，[化合物48])和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(33mg，0.036mmol)、1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(40mg，0.072mmol)、氰化鋅(32mg，0.27mmol)及鋅(5mg，0.072mmol)，氬氣置換後，將上述混合物在80℃的溫度下回流16小時。將反應液冷卻至常溫後，添加二氯甲烷和水，萃取有機層。用無水硫酸鈉乾燥萃取的有機層，進行減壓蒸餾。將得到的殘留物通過鹼性二氧化矽凝膠柱色譜純化，獲得標題化合物(26mg)。
Figure 109105374-A0305-02-0087-102
Figure 109105374-A0305-02-0088-103
Figure 109105374-A0305-02-0089-104
Figure 109105374-A0305-02-0090-105
Figure 109105374-A0305-02-0091-106
Figure 109105374-A0305-02-0092-107
Figure 109105374-A0305-02-0093-108
Figure 109105374-A0305-02-0094-109
Figure 109105374-A0305-02-0095-110
Figure 109105374-A0305-02-0096-111
Figure 109105374-A0305-02-0097-112
Figure 109105374-A0305-02-0098-113
實驗例1：zeste增強子同源物1/zeste增強子同源物2甲基轉移酶的抑制活性評價
測量了上述合成化合物對zeste增強子同源物1或zeste增強子同源物2甲基轉移酶的抑制活性。實驗是委託睿鉑賽生物公司(Reaction Biology)進行的，並且使用放射閃爍接近測定法(radiometric scintillation proximity assay)來測量zeste增強子同源物1或zeste增強子同源物2的活性。為了測量上述合成化合物對zeste增強子同源物1或zeste增強子同源物2的IC50，在反應緩衝液中混合化合物或二甲基亞碸(DMSO)、2.3nmol/L的zeste增強子同源物1或zeste增強子同源物2、1mol/L的組蛋白H3(21-44)-賴胺酸(生物素)、1.5mol/L的S-腺苷甲硫胺酸(SAM)、500nmol/L的3H-SAM並在常溫下反應90分鐘。反應緩衝液由50mmol/L的pH為8.0的Tris-HCl、50mmol/L的NaCl、1mmol/L的乙二胺四乙酸(EDTA)、1mmoL/L的二硫蘇糖醇(DTT)、1mmol/L的苯甲基磺醯氟(PMSF)、1%的二甲基亞碸組成。通過添加三氯乙來結束反應，在添加塗有PVT鏈黴親和素(streptavidin)的SPA珠後，在室溫下再次反應1小時。使用TopCount NXT讀板儀測量底物肽的甲基化值。將用二甲基亞碸處理的孔(well)的平均值設置為100%、背景平均值設置為0%之後，將測量值轉換為活性百分比，利用GraphPad PRISM v6程式的“對數(抑制劑)對歸一化回應-可變斜率(log(inhibitor)vs.normalized response-variable slope)”分析法得出IC50值。
實驗例2：細胞生長抑制測試
針對於上述合成化合物，為了去人針對血液癌細胞系的細胞生長抑制，對KARPAS 422、RPMI 8226、KMS-11、JeKo-1、MV-4-11、Mino、Pfeiffer、SU-DHL-4、RS4；11細胞系進行了評價。Pfeiffer、SU-DHL-4細胞系委託康源博創(KYinno)公司、RS4；11細胞系委託上海睿智公司(Shanghai Chempartner)進行測試，其餘Kasumi-1、MV-4-11、MM.1S、KMS-11、JeKo-1、Mino(美國模式培養物集存庫(ATCC))、RPMI 8226(韓國細胞系庫(KCLB))、KARPAS 422(歐洲細胞株保藏中心(ECACC))細胞系購買後進行測試。
向培養基中添加最終濃度為0.1%以下的二甲基亞碸或上述合成化合物的二甲基亞碸溶液至下述表5中所示的濃度和處理時間，並在37℃、5%的CO2的條件下培養。將每個培養細胞接種在6孔板或48~96孔板，並以3天至4天間隔傳代或更換培養基後，共傳代7天到14天後集中於96孔板中。效果測定日前3天至5天接種於96孔板後，在接種當天測定發光亮(Tz)。利用Cell Titer-Glo細胞活力測定法(普洛麥格(Promega)，G7573)根據所附手冊進行反應後，用Synergy NeoAlpha(伯騰(Biotek))讀板儀測量發光兩。根據在接種日測量的發光量(Tz)和效果鑒定日測量的二甲基亞碸處理組(C)以及檢體添加組(Ti)的發光量，基於以下式計算細胞增值率。
Figure 109105374-A0305-02-0099-138
Figure 109105374-A0305-02-0099-114
Figure 109105374-A0305-02-0100-116
實驗例1及實驗例2的結果示於下述表6至表7中。
Figure 109105374-A0305-02-0101-117
Figure 109105374-A0305-02-0102-120
Figure 109105374-A0305-02-0103-122
Figure 109105374-A0305-02-0104-125
Figure 109105374-A0305-02-0104-126
實驗例3：肝微粒體的代謝穩定性測試
為了確認上述合成化合物在肝臟中的代謝穩定性，在菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸再生系統(NADPH regenerating system)存在下將5μM的測試 物質和1mg/mL的人、狗、大鼠和小鼠肝微粒體保持在37℃並使其反應1小時。1小時後結束反應，並通過高效液相色譜法(HPLC)分析經離心得到的上清液。使用作為分析結果而得到的峰值，通過反應0分鐘的被測物質與反應1小時的被測物質的值之比，利用下述式計算殘留量(%)。
(反應1小時的被測物質的值/反應0分鐘的被測物質)×100=殘留量(%)
實驗例3的結果示於下述表8中。
Figure 109105374-A0305-02-0105-127
Figure 109105374-A0305-02-0106-130
 NT：未測(not tested)；NA：未適用(not applicable)
實驗例4：小鼠藥代動力學測試(Pharmacokinetic)
作為zeste增強子同源物2抑制劑，在上述合成化合物的小鼠(ICR，8周齡，雄性)中進行了藥代動力學測試。
口服給藥組從測試前1天到給藥後4小時一直禁食。在給藥被測物質當天，將動物稱重以使用基於30mgkg(10mL/kg)選擇的溶劑來製備上述合成化合物。在單次口服給藥被測物質，並在規定時間採集規定量的血液並分離血漿，使用LC-MS/MS(Waters UPLC H-Class/Xevo TQ；Waters，USA)進行濃度分析。藥動學係數是通過線性對數梯形求和(linear-log trapezoidal summation)公式，使用PhoenixTMWinNonlin(美國，Certara)程式的非房室分析(Non-compartment analysis)，通過血漿濃度曲線隨時間計算。實驗例4的結果示於下述表9中。
Figure 109105374-A0305-02-0106-131
Figure 109105374-A0305-02-0107-132
 NC：未計算(not calculated)
比較例
對照組A為N-(((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-甲基-4`-(嗎啉代甲基)-[1，1`-聯苯]-3-羧醯胺(Tazemetostat)，其合成描述於國際專利申請WO2012/142504號的220頁的實施例44中，並具有如下結構；
Figure 109105374-A0305-02-0107-133
對照組B為(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2，4-二甲基-1，3-苯並二噁唑-5-羧醯胺(valemetostat)，其合成描述於國際專利申請WO2015/141616號的137頁的實施例35中，並具有如下結構；
Figure 109105374-A0305-02-0108-135
比較實驗例：zeste增強子同源物1/zeste增強子同源物2甲基轉移酶的抑制活性及使用血液癌細胞系的細胞生長抑制試驗
通過比較例中說明的方法合成的對照組A[N-(((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-甲基-4`-(嗎啉代甲基)-[1，1`-聯苯]-3-羧醯胺(Tazemetostat)]及對照組B[((2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2，4-二甲基-1，3-苯並二噁唑-5-羧醯胺(valemetostat)]根據與上述實驗例1及實驗例2中所說明的方法相同的方法，進行zeste增強子同源物1/zeste增強子同源物2甲基轉移酶的抑制活性及使用血液癌細胞系的細胞生長抑制試實驗。
其結果示於上述表6和表7中。
如上述表6和表7中所示，可知與比較對照組相比，根據本發明的化合物對zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2的酶抑制活性以及對基於其的血液癌細胞系的生長抑制活性優秀。
產業上的可利用性
本發明涉及新型雜環三環衍生物化合物及其用途，更詳細地，涉及具有抑制zeste增強子同源物1和/或zeste增強子同源物2活性的新型雜環三環衍生物化合物、其藥理學上可接受的鹽或包含這些化合物的藥學組合。
(無)

Claims (13)

  1. 一種化合物，選自由下述化學式1的雜環三環衍生物化合物、其藥學上可接受的鹽、光學異構體及水合物中，其中，
    Figure 109105374-A0305-02-0109-136
     R1為H、鹵素、氰、含0個至3個鹵原子的C1-6烷基、含0個至3個鹵原子的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C1-6烷基羰基C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烯基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元的環的一部分中含或不含不飽和鍵的脂肪雜環基；上述C3-6環烷基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元的環的一部分中含或不含不飽和鍵的脂肪雜環基被獨立地選自下述A組中的一種至三種取代或未取代；L為鍵、C1-6伸烷基或氧基C1-6伸烷基；R2為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜芳基；上述C1-6烷基、C3-6環烷基，5元至6元脂肪雜環基、芳基、5元至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜芳基被獨立地選自下述C組的一種至三種取代；R3為C1-6烷基；R4為H、鹵素或含0個至3個鹵原子的C1-6烷基； R5為C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6為C1-6烷基；A組有鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基及5元至6元脂肪雜環基被獨立地選自下述B組的一種或三種取代或未取代；B組有鹵素、C1-6烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基；C組有羥基、甲醯基、含0個至3個鹵原子的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、-NR20R21、C1-6烷氧基C1-6烷基、二C1-6烷基胺基C1-6烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的4元至6元脂肪雜環基，上述R20及R21分別獨立地為H、甲醯基、C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基羰基。
  2. 如請求項1之化合物，其中，R1為H、鹵素、含0個至3個鹵原子的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烯基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元芳香雜環基或環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元的環的一部分中含或不含不飽和鍵的脂肪雜環基。
  3. 如請求項2之化合物，其中，R1為H、鹵素、甲基、乙基、腈基、甲氧基、乙氧基、環丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、異丙烯基、異丙基、環戊烯基、環戊基、環己烯基、環己基、呋喃基、吡啶、吡唑基、二氫吡喃基或噻唑基。
  4. 如請求項1之化合物，其中，R2為C1-6烷基、C3-6環烷基、環中含有1個至2個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元至6元脂肪雜環基、芳基、環中含有1個至3個獨立地選自由N、O及S組成的組中的雜原子的5元 至6元芳香雜環基或5元至12元雙環雜芳基，上述C1-6烷基、C3-6環烷基及5元至6元脂肪雜環基、芳基、5元至6元芳香雜環基、或5元至12元雙環雜芳基被獨立地選自由C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基、羥基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、環中含有1個至2個雜原子的3元至6元脂肪雜環基或烷基醯胺組成組中的一種或三種取代或未取代。
  5. 如請求項4之化合物，其中，L為鍵或亞甲基；R2為丁基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃基、哌啶基、苯基、吡啶、吲哚或異噁唑；R3為甲基，上述丁基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃基、哌啶基、苯基、吡啶、吲哚或異噁唑被選自由甲基、乙基、乙磺醯基、羥基、甲氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基、哌啶基、吡咯烷基、三氟乙基或(R)-2-羥丁醯胺組成的組中的一種取代或未取代。
  6. 如請求項1之化合物，其中，L為鍵；R1和R4分別獨立地為H、鹵素或甲基；R2為被C3-6環烷基或NR20R21取代的C3-6環烷基；R3、R5和R6為甲基；上述NR20R21為選自由胺基、C1-6烷基胺基及二C1-6烷基胺基組成的組中的一種。
  7. 如請求項1之化合物，其中，上述化學式1的化合物選自：6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮； 6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A；4-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，9-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體B；4，9-二氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-胺基環己基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮； 9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體B；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-6-((6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(乙基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-(反式-4-(二乙基胺基)環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(哌啶-1-基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮； 9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(吡咯烷-1-基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；(2S)-N-(反式-4-(9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-2-基)環己基)-2-羥丁醯胺；2-((反式-4-胺基環己基)甲基)-9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-((反式-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-2-環戊基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基胺基)苯基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基胺基)丁基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H) -酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(3，5-(二甲基異噁唑-4-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-((R)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(甲基胺基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮； 9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-3-(二甲基胺基)環丁基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-3-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-氯-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(順式-3-(二甲基胺基)環戊基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-胺基環己基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體B；2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4，9-三甲基-6-((6-甲基-2-側氧 基-4-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-(乙基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-(二乙基胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；2-(反式-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4，9-三甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體A；9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮異構體B；9-溴-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2，4-二甲基-2-(反式-4-(甲基胺基)環己基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉 -5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-乙烯基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-乙炔基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-環丙基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮.6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-苯基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-(環戊-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-環戊基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-(環己-1-烯-1-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊 環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-環己基-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-異丙基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-乙基-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-9-(呋喃-2-基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；9-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4， 5-g]異喹啉-5(6H)-酮；6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-5(6H)-酮；以及6-((4，6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-2，4-二甲基-5-側氧基-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧戊環[4，5-g]異喹啉-9-甲腈。
  8. 一種藥學組合物，其中，包含請求項1至7中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽作為有效成分。
  9. 如請求項8之藥學組合物，其中，上述藥學組合物用於治療癌或腫瘤，能夠通過抑制zeste增強子同源物1(Enhancer of zeste homolog 1，EZH1)和/或zeste增強子同源物2(Enhancer of zeste homolog 2，EZH2)酶活性來治療。
  10. 一種藥學製劑，其中，包含請求項8之藥學組合物。
  11. 如請求項10之藥學製劑，其中，上述藥學製劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、糖漿或乳液形態。
  12. 如請求項10之藥學製劑，其中，上述藥學製劑還包含選自由藥學上可接受的載體、增強劑及賦形劑組成組中的一種以上。
  13. 一種請求項1至7中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽在製備治療癌或腫瘤之藥物的用途。
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