JP2022548618A - Mll1阻害剤及び抗癌剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年9月20日に出願されたPCT/CN2019/107010号及び2020年6月12日に出願されたPCT/CN2020/095916号の利益を主張するものであり;これらはそれぞれ、全体が参照により本明細書に援用される。
又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩を提供し;式中、
Aが、N又はCRであり、ここで、Rが、水素又はハロであり;
R1がHであり;又は
R1及びR2が、NHと一緒に、環員としてN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記5~8員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はオキソ置換基で置換され;
R2が、以下のものからなる群から選択され:
(i)-C1~6アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~6アルコキシC1~6アルキル又は-C3~8シクロアルコキシ(C1~6アルキル);
(ii)シアノ、-シアノC1~6アルキル、-C1~6アルキルチオC1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-ハロC2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C1~4アルキル-S-C1~4アルキル、-C1~4アルキルSO2C1~4アルキル、-SO2(1~4アルキル)又は-C(C1~4アルキル)=N-O(C1~4アルキル);
(iii)-C1~4アルキルカルボニル、-(CRaRb)p-C(=O)-OR10a又は-C(=O)-(CRaRb)qR11;
ここで、R11が、C3~7シクロアルキル、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は-C1~6アルキル又は-C1~6アルコキシで置換され;前記5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み;
(iv)-(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13-(CRaRb)s-NR12R13、-(CRaRb)1~4-O-(CRaRb)1~4-OR10a又は-(CRaRb)1~4-O-(CRaRb)1~4-C(=O)-NR12R13;
ここで、R12が、水素又は-C1~6アルキルであり;
R13が、水素、-C1~6アルキル、-C1~6アルコキシC1~6アルキル、-シアノC1~6アルキル;-C1~4アルキルSO2R10b(ここで、R10bが、C1~6アルキル又はフェニルである);C3~10単環式若しくは二環式シクロアルキルC0~6アルキル、フェニル、5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリールC0~6アルキルであり;
前記5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含み;
前記C3~10単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は1~2つの-C1~4アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は-S(C1~4アルキル)で置換され;
又はR12及びR13が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;非置換であるか、又は-C1~4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、-シアノC1~6アルキル、-SO2又は-C2~4アルケニルカルボニルで置換され;
(v)5~6員ヘテロシクリルC0~6アルキル又は5~6員ヘテロシクリル(ハロC1~4アルキル)、ここで、各前記ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又はオキソで置換され;各前記ヘテロシクリル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み;及び
(vi)フェニル、5~9員ヘテロアリールC0~6アルキル又は5~9員ヘテロアリール(ハロC1~4アルキル)、ここで、各前記フェニル又はヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は-C1~4アルキル、-ハロC1~4アルキル、-ヒドロキシC1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-ハロC1~4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキシド、アミノ、-C1~4アルキルアミノ、-C1~4ジアルキルアミノ、-アミノカルボニルC0~6アルキル、-C1~4アルキルアミノカルボニルC0~6アルキル、-ジC1~4アルキルアミノカルボニルC0~6アルキル又はC3~7シクロアルキルで置換され;
ここで、各前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含み;
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a及びR6bが、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-C1~6アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6アルコキシC1~6アルキル、アリール、-C(=O)-OR14又は-(CRaRb)s-C(=O)-NR15R16であり;又は
R3a及びR3b、R4a及びR4b、R5a及びR5b又はR6a及びR6bが、オキソ置換基を形成し;
R7、R8、R9及びR10が、独立して、水素、ハロ、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、シアノ、-シアノC1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C1~6アルキルチオ、-(CRaRb)1~4-NR17R18、-(CRaRb)1~4NR17-C(O)-OR18、-(CRaRb)1~4-OR19、C3~8シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;ここで、前記C3~8シクロアルキル、フェニル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、1~2つのR20で置換され;ただし、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも1つが水素でなく;
或いは、R7及びR8、R8及びR9、及びR9が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む9~10員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し;ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は1~2つのハロ又はC1~4アルキルで置換され;
Ra、Rb、R10a、R14、R15、R16及びR17が、独立して、水素又は-C1~4アルキルであり;
R18が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル又は-C3~6シクロアルキルであり;
或いは、R17及びR18が、-NR17R18部分中のNと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;ここで、前記4~10員単環式若しくは二環式複素環が、非置換であるか、又は1~2つのハロ又はC1~4アルキルで置換され;
R19が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり;ここで、前記5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み;
R20が、-C1~4アルキル、-ハロ又は-C3~6シクロアルキルであり;又は2つのR20が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を含む5~6員環を形成し;
nが、0又は1であり;
p、q、r、s及びtが、独立して、0、1、2、3又は4である。
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切である場合は常に、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
本発明は、MLL1を阻害する新規な化合物;並びにML1Lによって媒介される病態を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。
(式中、
R2が、以下のものからなる群から選択され:
(i)-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~6アルコキシC1~6アルキル又は-(CRaRb)p-C(=O)-OR10a;
(ii)-(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13又は-(CRaRb)1~4-O-(CRaRb)1~4-C(=O)-NR12R13;ここで、
R12が、水素又は-C1~6アルキルであり;
R13が、水素、-C1~6アルキル、-シアノC1~6アルキル;-C1~4アルキルSO2R10b(ここで、R10bが、-C1~6アルキル又はフェニルである);C3~10単環式若しくは二環式シクロアルキルC0~6アルキル、フェニル、5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリールC0~6アルキルであり;ここで、前記5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含み;
前記C3~10単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は1~2つの-C1~4アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は-S(C1~4アルキル)で置換され;又は
R12及びR13が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;非置換であるか、又は-C1~4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、-シアノC1~6アルキル、-SO2又は-C2~4アルケニルカルボニルで置換され;
(iii)フェニル又は5~9員ヘテロアリールC0~6アルキル;ここで、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は-C1~4アルキル、-ハロC1~4アルキル、アミノ、-C1~4アルキルアミノ又は-C1~4ジアルキルアミノで置換され;前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含み;
R7、R8、R9及びR10が、独立して、水素、ハロ、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、シアノ、-シアノC1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C1~6アルキルチオ、-(CRaRb)1~4-NR17R18、-(CRaRb)1~4NR17-C(O)-OR18、-(CRaRb)1~4-OR19、-C3~8シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;
ここで、前記C3~8シクロアルキル、フェニル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、1~2つのR20で置換され;
ただし、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも1つが水素でなく;
或いは、R7及びR8、R8及びR9、R9及びR10が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む9~10員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し;ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は1~2つのハロ又は-C1~4アルキルで置換され;
Ra、Rb、R10a及びR17が、独立して、水素又は-C1~4アルキルであり;
R18が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル又は-C3~6シクロアルキルであり;
或いは、R17及びR18が、-NR17R18部分中のNと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は1~2つのハロ又は-C1~4アルキルで置換され;
R19が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり;ここで、前記5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み;
R20が、-C1~4アルキル、ハロ又は-C3~6シクロアルキルであり;又は2つのR20が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を含む5~6員環を形成し;
nが、0又は1であり;
p、q、r、s及びtが、独立して、0、1、2、3又は4である)
である、実施形態1に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル又はフェニルである、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ra、Rb及びR17が、独立して、水素又は-C1~4アルキルであり;
R18が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル又は-C3~6シクロアルキルであり;
或いは、R17及びR18が、-NR17R18部分中のNと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は1~2つのハロ又は-C1~4アルキルで置換され;
R19が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり;ここで、前記5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む、実施形態10に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド;
3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド;
3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド;及び
3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-シアノエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物;
又はその薬学的に許容される塩。
本明細書に記載される全ての方法は、特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。
本発明は、本発明の方法の任意の変形をさらに含み;例えば、その任意の段階で得られる中間生成物が、出発材料として使用され、残りの工程が行われるか;出発材料が、反応条件下でインサイチュで形成されるか;又は反応成分が、それらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られている方法にしたがって、互いに変換され得る。
一態様において、本発明は、MLL1によって媒介される疾患又は病態を治療;特に、治療又は予防するのに有用である、式(I)若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤についてはさらに、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物;及び
e)吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
本明細書において使用される際の略語は、以下のように定義される:「1×」は1回を表し、「2×」は2回を表し、「3×」は3回を表し、「℃」は摂氏度を表し、「aq」は水溶液を表し、「FCC」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを表し、「eq」は、1つ又は複数の当量を表し、「g」は1つ又は複数のグラムを表し、「mg」は1つ又は複数のミリグラムを表し、「L」は1つ又は複数のリットルを表し、「mL」は1つ又は複数のミリリットルを表し、「μL」は1つ又は複数のマイクロリットルを表し、「N」はノルマルを表し、「M」はモル濃度を表し、「nM」はナノモル濃度を表し、「mol」は1つ又は複数のモルを表し、「mmol」は1つ又は複数のミリモルを表し、「min」は1つ又は複数の分を表し、「h」又は「hrs」は1つ又は複数の時間を表し、「RT」は室温を表し、「ON」は一晩を表し、「atm」は気圧を表し、「psi」はポンド/平方インチを表し、「conc.」は濃縮を表し、「sat」又は「sat’d」は飽和を表し、「MW」は分子量を表し、「mw」又は「μwave」はマイクロ波を表し、「mp」は融点を表し、「Wt」は重量を表し、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析法を表し、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法を表し、「HR」は高分解能を表し、「HRMS」は高分解能質量分析法を表し、「LCMS」又は「LC-MS」は液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「RP HPLC」は逆相HPLCを表し、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィーを表し、「NMR」は核磁気共鳴分光法を表し、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「1H」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「s」は一重線を表し、「d」は二重線を表し、「t」は三重線を表し、「q」は四重線を表し、「m」は多重線を表し、「br」はブロードを表し、「Hz」はヘルツを表し、「ee」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「R」、「r」、「S」、「s」、「E」、及び「Z」は、当業者に周知の立体化学表記である。
Δ:熱
AcOH:酢酸
B2pin2:ビス(ピナコラト)ジボロン
BINAP:(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’ビナフチル
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
Boc2O:二炭酸ジ-tertブチル
BSA:ウシ血清アルブミン
CDCl3:DASクロロホルム-d
CD3OD:メタノール-d4
dd:二重線の二重線
DCE:1,2-ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエタノールアミン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EA:エチルアルコール
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
EtSH:エタンチオール
FBS:ウシ胎仔血清
HATU:ヘキサフルオロホスフェートアゾベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム)
Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6:[4,4’ビス(tert-ブチル)-2,2’-ビピリジン]ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]フェニル]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェート
iPrOH:イソプロピルアルコール
ISCO:インサイチュの化学酸化
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
MHz:メガヘルツ
min:分
m/z:質量対電荷比
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
PBu3:トリブチルホスフィン
Pd(dppf)Cl2:[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2・DCM:ジクロロメタンと複合体を形成された[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd[P(t-Bu)3]2:ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)
PE:石油エーテル
TMSIppm:百万分率
rac:ラセミ体
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
t-BuOH:tert-ブチルアルコール
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMSCF3:トリフルオロメチルトリメチルシラン
TMSI:ヨウ化トリメチルシリル
UV:紫外線
SFCキラルスクリーニングを、Thar Insturments Investigatorシステムにおいて行った。Thar Investigatorシステムは、以下のものからなる:
・ALIASオートサンプラ
・Thar Fluid Delivery Module(0~10mL/分)
・Thar SFC10ポジションカラムオーブン
・Waters 2998 PDA
・Thar Automated Back Pressure Regulator
・5μm 4.6×150mm ChiralPak AD
・5μm 4.6×150mm ChiralCel OD
・5μm 4.6×150mm ChiralCel OJ
・5μm 4.6×150mm ChiralPak AS
・5μm 4.6×250mm ChiralPak AY
・5μm 4.6×250mm ChiralCel OZ
・5μm 4.6×150mm ChiralPak IC
・5μm 4.6×150mm ChiralPak IG
・5μm 4.6×250mm Regis Whelk-O1
・5μm 4.6×250mm ChromegaChiral CC4
中間体1:メチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート
DCM(5.5L)中のメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アクリレート(430g、2.14mol)及びN-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(533g、2.2mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(24.4g、214mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を30℃で18時間撹拌した。混合物を、NaHCO3水溶液(5L)でクエンチした。粗生成物を、DCM(2.5L)で抽出した。有機層を、塩水(3.0L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=10/1~0/1)によって精製して、メチル1-ベンジル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートを黄色の固体(中間体1A)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.35-7.31(m,4H)、7.27-7.23(m,1H)、5.12(s,1H)、3.75(s,3H)、3.67-3.61(m,2H)、2.95-2.87(m,2H)、2.82(d,J=9.2Hz、1H)、2.67-2.53(m,2H)、2.06-1.94(m,1H)、1.43(s,9H).LC-MS:[M+H]+=335.1、336.1。ChiralPak AD、300×50mm内径(I.D.)、10μmカラムを用いた分取キラルHPLCによる分離により、メチル(R)-1-ベンジル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートを得た。
中間体2A:2-ブロモ-6-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
2-ブロモ-4-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.0g、28.8mmol)のTHF溶液(45mL)に、N2下で、-78℃で2MのLDA溶液(21.6mL、43.2mmol)を滴下して加えた。反応混合物をこの温度で30分間撹拌した後、DMF(3.35mL、43.2mmol)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を、0℃で、0.5NのHCl溶液でクエンチし、室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、EAで希釈した。有機層を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Hex中0%~30%のEA)によって精製して、2-ブロモ-6-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(中間体2a)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 10.42(s,1H)、7.92(dd,J=8.93、5.26Hz、1H)、7.33-7.25(m,1H)。
2-ブロモ-6-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(中間体2a)(2g、7.5mmol)及びメチル1-ベンジル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体1A)(1.5g、5.8mmol)のDMSO溶液(12mL)に、K2CO3(1.2g、8.7mmol)を室温で加えた。反応管を密閉し、予め加熱された油浴(90℃)に沈めた。一晩撹拌した後、反応混合物をEAで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(40mL)に再溶解させ、0℃で少しずつNaBH4(440mg、11.62mmol)で処理した。25分後、氷浴を除去した。1.5時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EAで希釈し、0.5NのHCl、水、及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Hex中10%~50%のEA)による精製により、メチル1-(3-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、MeOH-d4):δ 7.54(d,J=8.80Hz、1H)、6.97(d,J=8.93Hz、1H)、4.87(s,2H)、4.16-4.27(m,2H)、4.06(br d,J=10.39Hz、1H)、3.62(br d,J=9.90Hz、2H)、3.49(br dd,J=15.34、7.89Hz、1H)、2.41-2.54(m,1H)、2.24-2.34(m,1H)、1.44(s,9H)、1.27(br t,J=7.03Hz、3H).LC-MS:[M+H]+=510.7。
CH3CN(440mL)中のメチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体1)(55g、225.1mmol)の溶液に、2-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド(Apollo Scientific)(56.1g、236.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(58.2g、450.3mmol)を加えた。混合物を80℃で18時間撹拌した。混合物を室温に戻し、水(1.5L)を加え、粗生成物をEtOAc(1.5L×2)で抽出し、塩水(1.5L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル(R)-1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ホルミルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体3a)(229g、粗製)を得た。LC-MS:[M+H]+=463.1、462.1。
THF(2.5L)中の9H-プリン-6-アミン(200g、1.48mol)及びDMAP(18.1g、148mmol)の溶液に、Boc2O(1292g、5.92mol)を10~15℃でゆっくりと加えた。混合物を25℃で18時間撹拌し、次に、混合物を減圧下で濃縮した。茶色の油としての粗中間体(880g、粗製)を、5~10℃でMeOH(2.8L)に溶解させた。NaHCO3(飽和、800mL)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(1L)で希釈し、濃縮して、MeOHを除去した。反応物をH2O(1L)で希釈し、白色の固体が形成された。混合物をろ過し、ろ過ケーキを、メチルtert-ブチルエーテル(800mL×2)で洗浄して、tert-ブチルN-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-(9H-プリン-6-イル)カルバメートを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.79(s,1H)、8.61(s,1H)、1.36(s,18H).LC-MS:[M+H]+=336.2。
THF(1L)中のメチル(R)-1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体3)(190g、410mmol)、tert-ブチルN-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-(9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体4)(165g、492mmol)及びアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(378g、1.64mol)の混合物に、N2下で、0~5℃でトリブチルホスファン(332g、1.64mol)を加えた。反応混合物を30℃で21時間撹拌し、次に、別の分量のトリブチルホスファン(83g、410mmol)を10~15℃で加えた。混合物を、30℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、中圧液体クロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、メチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.86(s,1H)、8.23(s,1H)、7.42(d,J=1.6Hz、1H)、7.30(d,J=1.6Hz、1H)、5.80-5.67(m,2H)、3.86(d,J=10.0Hz、1H)、3.68(s,3H)、3.41-3.35(m,2H)、3.26-3.16(m,1H)、2.47-2.35(m,1H)、2.21-2.09(m,1H)、1.49-1.34(m,27H).LC-MS:[M+H]+=782.2、781.2.
THF(650mL)及びMeOH(650mL)の混合物中のメチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体5)(130g、166.4mmol)の溶液に、LiOH水溶液(332.8mL、2.5M、832mmol)を5℃で加えた。混合物を15℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣のpHを、2MのHClを用いて3~4に調整した。粗生成物をEtOAc(1.5L×2)で抽出し、塩水(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、(R)-1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(中間体6a)を得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.60(s,1H)、7.96(s,1H)、7.41(s,1H)、7.24(d,J=2.0Hz、1H)、5.63(s,2H)、3.79(d,J=9.6Hz、1H)、3.35(s,1H)、3.29-3.21(m,2H)、2.42-2.31(m,1H)、2.18-2.15(m,1H)、1.61-1.56(m,9H)、1.46(s,9H).LC-MS:[M+H]+=668.1、666.1。
ジオキサン/H2O(650mL、10/1)中のtert-ブチル(R)-(1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(中間体6)(65g、92.1mmol)及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム(24.7g、184.1mmol)の溶液に、K2CO3(38.2g、276.2mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(7.5g、9.2mmol)を加えた。混合物を90℃で4時間撹拌した。混合物を水(2.0L)で希釈した。粗生成物を酢酸エチル(3×1.5L)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc=20/1~0/1で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル(R)-(1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-ビニルフェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.26(s,1H)、7.70(s,1H)、7.63-7.57(m,1H)、7.53-7.46(m,1H)、7.28(s,1H)、7.25-7.20(m,1H)、7.05-6.88(m,1H)、5.79-5.50(m,3H)、5.31-5.16(m,1H)、3.91-3.75(m,1H)、3.26-3.09(m,3H)、2.64-2.53(m,1H)、2.45-2.31(m,1H)、2.14-2.04(m,1H)、1.37(s,9H)、0.79-0.60(m,2H)、0.54-0.40(m,2H).LC-MS:[M+H]+=653.4。
ジオキサン(100mL)に溶解された5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(10g、50.2mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(14g、55.27mmol)、酢酸カリウム(7.1g、110.5mmol)及びPd(dppf)Cl2DCM(4.1g、5mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PEで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを得た。1HNMR:(400MHz CDCl3)δ 7.67(s,1H)、7.62(d,J=8.0Hz、1H)、6.80(d,J=8.0Hz、1H)、4.58(t,J=8.8Hz、2H)、3.20(t,J=8.8Hz、2H)、1.34(s,12H).LC-MS:[M+H]+=247.3.
中間体メチル1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(rac中間体5)(5g、6.4mmol)を、ChiralPak AD、300×50mm内径(I.D.)、10μmカラム、(イソプロパノール中0.1%のNH3H2O、流量:60mL/分、Rt=2.516分、ee:99%、第2の溶離剤)を用いたSFCによって精製して、メチル(R)-1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。
ジオキサン/H2O(7mL)中の2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体8)(300mg、1.22mmol)、メチル(R)-1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体9)(623mg、0.9mmol)及びK2CO3(253mg、1.8mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2DCM(100mg、0.12mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA=10/1~0/1で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得て、それを、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm、勾配30~50%B(A=水(0.05%のHCl)、B=アセトニトリル、流量:28mL/分)によってさらに精製して、メチル(R)-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートを得た。(400MHz CDCl3)δ 8.78(s,1H)、7.43(s,1H)、7.18(d,J=2.0Hz、1H)、7.03(d,J=2.0Hz、1H)、6.93(d,J=7.8Hz、1H)、6.91(s,1H)、6.76(d,J=8.2Hz、1H)、5.60-5.50(m,2H)、4.59-4.56(m,2H)、3.75-3.73(m,3H)、3.40-3.34(m,1H)、3.30-3.25(m,2H)、3.17-3.12(m,3H)、2.55-2.47(m,1H)、1.95-1.92(m,1H)、1.44(s,9 H)、1.25(s,18H)。LC-MS:[M+H]+=620.5。
DMF(10mL)に溶解された1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(rac中間体6a)(200mg、0.3mmol、1当量)の溶液に、HATU(171mg、0.45mmol、1.5当量)、NH4Cl(80.2mg、1.5mmol、5当量)及びDIPEA(232.5mg、1.8mmol、6.0当量)を加えた。混合物を26℃で30分間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、次に、EtOAc(10mL×3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、tert-ブチル(1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-カルバモイルピロリジン-3-イル)カルバメートを黄色の油として得て、それを直接使用した。LC-MS:[M+H]+=667.3。
THF(10mL)に溶解された1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(rac中間体6a)(300mg、0.45mmol、1当量)及びEt3N(91mg、0.9mmol、2当量)の溶液に、クロロ炭酸エチル(58.6mg、0.54mmol、1.2当量)を、0℃で10分間にわたって滴下して加えた。10分後、混合物をろ過して取り出した。ろ液を0℃に冷却した。2mLの水中のNaBH4(25.5mg、0.67mmol、1.5当量)の溶液を、0℃で30分間にわたって滴下して加えた。混合物を、2時間にわたって撹拌させた。混合物をNH4Cl(50mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過して取り出し、濃縮して、tert-ブチル(1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを無色の固体として得た。LC-MS:[M+H]+=653.8。
THF(20mL)に溶解された1-ベンジル3-メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(1g、2.74mmol、1当量)及びN-メチルモルホリン(555.2mg、5.5mmol、2当量)の溶液に、THF(2mL)中のクロロギ酸エチル(312.7mg、2.88mmol、1当量)の溶液を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。懸濁液をろ過した。ろ液を、水(1mL)中で懸濁されたNaBH4(207.0mg、5.5mmol、2当量)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。反応物を、0.5時間後に水(10mL)でクエンチした。水性相をEtOAcで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中30%のEtOAcで溶離するカラムクロマトグラフによって精製して、ベンジル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz CDCl3):δ 7.43-7.29(m,5H)、5.14(s,2H)、4.90-4.75(m,1H)、3.85-3.68(m,2H)、3.60-3.50(m,4H)、2.26-1.96(m,2H)、1.70-1.59(m,1H)、1.44(s,9H)。
-40℃で、THF(50mL)中の2,5-ジフルオロフェノール(2.5g、19.2mmol)及びイソプロピルアミン(3.3mL、38.4mmol)の溶液に、NBS(7.2g、40mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、1NのHCl水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0~30%のEtOAc)によって精製して、2,4-ジブロモ-3,6-ジフルオロフェノール(中間体14a)を薄茶色の油として得た。LC-MS:[M-2/M]-=284.7/286.7。
DMF(10mL)中の6-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(Apollo Scientific)(300mg、1.3mmol)、メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(377mg、1.5mmol)及び炭酸カリウム(356mg、2.6mmol)の混合物を、85℃で一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAcと水とに分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0~50%のEtOAc)によって精製して、メチル1-(3-ブロモ-2-ホルミル-6-メトキシフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートを鮮黄色の油として得た。LC-MS:[M/M+2]+=456.9/458.9。
トルエン(20ml)及びEtOH(20ml.)中のPd(dppf)Cl2.DCM(0.46g、0.56mmol)、tert-ブチル(R)-(1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(中間体6)(4g、5.6mmol)を含有する溶液に、N2雰囲気下でEt3N(1.1g、11.3mmol)を加えた。混合物を、36時間にわたってCO雰囲気下で、50psiで55℃に加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(PE/EtOAc/MeOH=15/15/1)によって精製して、メチル(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロベンゾエートを黄色の固体として得た。LC-MS:[M+H]+=699.3。
水酸化リチウム(1N、4mL、4mmol)及びTHF(6mL)中のメチル(R)-1-(6-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体17)(270mg、0.33mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、1NのHClを用いてpH3~4になるまで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、(R)-1-(6-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸を得た。LC-MS:[M/M+2]+=791.8/793.8。
Tert-ブチル(9-(6-ブロモ-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメートを、中間体20に類似の手順にしたがって調製した。LC-MS:[M/M+2]+=700.8/702.8。
メチル1-(3-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体2)(1g、2mmol)、Ph3P(1.54g、5.87mmol)及びtert-ブチルN-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-(9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体4)(0.8g、2.3mmol)のTHF溶液(25mL)に、DEAD(929uL、5.9mmol)を室温で1時間後に加え、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、combiflash(ヘキサン中10%~50%のEA)によって精製して、茶色のシロップを得て、次に、それをDMSO/MeOH(16mL、5:3)に再溶解させた。反応混合物に、3NのNaOH溶液(6.0mL、18.1mmol)を室温で加えた。2時間撹拌した後、反応物を1NのHClで酸性化し、EAで希釈し、1NのHCl、水、及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸のような発泡体を形成した。LC-MS:[M+H]+=701.6。
6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(800mg、3.5mmol)のTFA溶液(14mL)に、トリエチルシラン(1.4mL、8.7mmol)を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、EAで抽出した。有機層を、水、飽和NaHCO3溶液及び塩水で洗浄した。次に、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムに通し、ヘキサンで溶離させた。減圧下で濃縮した後、粗生成物をTHF(12mL)に再溶解させ、N2下で、-78℃で、2MのLDA溶液(2.8mL、5.6mmol)で処理した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌した後、DMF(0.6mL、7.4mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、-78℃でさらに1時間撹拌してから、0℃に温めた。次に、反応混合物を、0℃で、0.5NのHCl溶液でクエンチし、次に、室温に温めた。反応混合物をEAで希釈し、1NのHCl、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Hex中5%~30%のEA)によって精製して、6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.18(d,J=0.73Hz、1H)、7.53(s,1H)、2.97(t,J=7.58Hz、2H)、2.88(t,J=7.52Hz、2H)、2.03-2.16(m,2H)。
CHCl3(8mL)中のメチル-1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ホルミルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(rac中間体3a)(480mg、1mmol)の溶液に、Palau’Chlor(登録商標)(233mg、1.1mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、数滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(15mL)に溶解させ、室温で、NaBH4(27mg、1.5mmol)で処理した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEAで希釈し、1NのHCl、及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Hex中5%~35%のEA)によって精製して、メチル1-(3-ブロモ-5,6-ジクロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体24)及びメチル1-(3-ブロモ-4,5,6-トリクロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体25)を混合物として得た。中間体24:LC-MS:[M+H]+=512.7(Rt=4.021分)。中間体25:;LC-MS:[M+H]+=546.6(Rt=4.115分)。
ジオキサン/H2O(420mL/42mL)中のメチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体5と同様の手順にしたがって調製される)(42g、55mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(11g、82mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM(4.5g、5.5mmol)及びK2CO3(22.8g、165mmol)の混合物を、N2下で、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、H2O(500mL)で希釈し、EA(1L)で抽出した。有機層を塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から純粋なEA)によって精製して、メチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ビニルフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体26aa)を黄色のガムとして得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.92(s,1H)、7.92(s,1H)、7.28-7.24( m、1H)、7.20-7.07(m,1H)、6.78-6.70(m,1H)、5.70-5.61(m,3H)、5.56-5.52(m,1H)、3.73(s,3H)、3.66(d,J=10.0Hz、1H)、3.21(d,J=9.2Hz、1H)、3.140-2.99(m,2H)、2.58-2.44(m,1H)、2.04-1.99(m,2H)、1.51-1.40(m,27H).LC-MS:[M+H]+=712.2。
MeOH(12mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体26a)(1.2g、1.9mmol)、HONH2・HCl(261mg、3.76mmol)及びPy(297mg、3.8mmol)の混合物を、30℃で4時間反応させた。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EA(50mL×2)で抽出した。有機層を塩水(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(R,E)-(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-2-((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメートを茶色のガムとして得た。LC-MS:[M+H]+=654.4。
THF/H2O(20mL/6mL)中のメチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ビニルフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体26aa)(2g、2.8mmol)及びOsO4(142mg、0.6mmol)の混合物を、25℃で30分間撹拌した。NaIO4(3.0g、14mmol)を加え、25℃で18時間撹拌した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を、Na2SO3水溶液(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、メチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体28aa)を黄色のガムとして得た。LC-MS:[M+H]+=714.2。
ジオキサン(4mL)中のメチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体5に類似の手順にしたがって調製される)(400mg、0.5mmol)の混合物に、Zn(CN)2(245mg、2.1mmol)、Zn(10mg、0.1mmol)、キサントホス(61mg、0.1mmol)及びPd2(dba)3(96mg、0.1mmol)をN2下で加えた。反応物を、マイクロ波中で、120℃で2時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ、EA(20mL×3)で抽出し、次に、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)によって精製して、メチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-シアノ-4-フルオロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.79(s,1H)、8.53(s,1H)、7.70(dd,J=9.2、5.1Hz、1H)、7.35(t,J=8.8Hz、1H)、5.83(d,J=2.5Hz、2H)、3.83(d,J=10.0Hz、1H)、3.73(s,3H)、3.27(d,J=10.1Hz、1H)、3.19-3.12(m,1H)、3.04(td,J=8.2、5.2Hz、1H)、2.43(dt,J=13.0、7.3Hz、1H)、2.23-2.11(m,1H)、1.41(s,9H)、1.35(s,18H).LC-MS:[M+H]+=710.7。
10mLの管に、メチル(R)-1-(3-ブロモ-4-フルオロ-2-ホルミルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体3aに類似の手順にしたがって調製される)(50mg、0.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.9mg、0.011mmol)及びCuI(4.3mg、0.022mmol)を加えた。管を、N2で3回パージした。次に、THF(0.4mL)を加えた後、TEA(0.02mL、0.2mmol)及びエチニルトリメチルシラン(0.02mL、0.2mmol)を加えた。混合物を、4時間にわたってN2下で、50℃で撹拌した。LCMSにより、反応の完了が示された。混合物を、シリンジフィルタによってろ過し、DCMで3回洗浄した。混合物を濃縮し、ISCO(ヘキサン中0~50%のEA)によって精製して、(R)-メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(4-フルオロ-2-ホルミル-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートを黄色の発泡体として得た。1H NMR(400MHz、Chloroform-d)δ 10.51(d,J=0.7Hz、1H)、7.17(dd,J=9.4、7.9Hz、1H)、6.83(ddd,J=9.4、4.3、0.8Hz、1H)、5.28(s,1H)、3.75(s,3H)、3.71-3.64(m,1H)、3.58(dt,J=9.9、7.3Hz、1H)、3.28(q,J=8.0、6.8Hz、2H)、2.58(dt,J=12.8、7.7Hz、1H)、2.37(dt,J=12.7、6.2Hz、1H)、1.42(s,9H)、0.29(s,9H).LC-MS:[M+H]+=463.2。
10mLの反応バイアルに、メチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体28aa)(70mg、0.1mmol)及び2,2-ジフルオロ-2-(トリフェニルホスホニオ)アセテート(70mg、0.2mmol)を加えた。混合物をN2でパージし、無水DMFを加えた。バイアルを、70℃で1時間撹拌した。LCMSにより、出発材料の消費が示された。次に、TBAF(THF中1M、約5%の水)(0.5mL、0.5mmol)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEA(×3)で抽出した。組み合わされた有機相を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。混合物を精製のために濃縮した。ISCO精製(EA/ヘキサン中0~40%)により、メチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレートを無色油として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.81(s,1H)、8.55(s,1H)、7.49(dd,J=8.9、5.0Hz、1H)、7.22(t,J=9.1Hz、1H)、5.70(d,J=2.1Hz、2H)、4.37-4.13(m,2H)、3.80-3.70(m,4H)、3.17(d,J=10.1Hz、1H)、3.05-2.95(m,1H)、2.95-2.86(m,1H)、2.47(dt,J=13.0、7.4Hz、1H)、2.21-2.11(m,1H)、1.44(s,9H)、1.35(s,18H).19F NMR(376MHz、Methanol-d4)δ-66.73(d,J=8.1Hz、3H)、-117.83(brs、1H).LC-MS:[M+H]+=768.3。
tert-ブチル(1-ベンジル-3-ホルミルピロリジン-3-イル)カルバメート(70g、230mmol)のTHF溶液(700mL)に、Ar下で、25℃でエチル2-(トリフェニル-ホスファニリデン)アセテート(104g、299mmol)を加えた。次に、密閉管を予め加熱された油浴(75℃)に沈め、16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(PE/EA=4/1)のパッドに通してろ過して、エチル(E)-3-(1-ベンジル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-イル)アクリレートを黄色の油として得た。LC-MS:[M+H]+=375.2。
中間体33を、中間体5に類似の手順にしたがって、tert-ブチルN-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-(9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体4)及びエチル3-(1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-イル)プロパノエート(中間体32)から調製した。1H NMR(400MHz、MeOD) δ 8.89(s,1H)、8.25(s,1H)、7.37(d,J=2.0Hz、1H)、7.23(d,J=2.0Hz、1H)、5.71(q,J=14.6Hz、2H)、4.11(q,J=7.1Hz、2H)、3.59-3.50(m,1H)、3.44-3.35(m,1H)、3.30-3.26(m,1H)、3.20-3.13(m,1H)、2.35-2.25(m,2H)、2.24-2.11(m,2H)、2.09-1.98(m,1H)、1.92-1.82(m,1H)、1.42-1.38(m,27H)、1.25(t,J=7.0Hz、3H).LC-MS:[M+H]+=821.9。
工程1.tert-ブチル(1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)-3-(3-ヒドラジニル-3-オキソプロピル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ジオキサン(135mL)及びH2O(15mL)中のエチル3-(1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-イル)プロパノエート(rac-中間体33)(15g、18.2mmol)及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム(4.9g、36mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM(1.5g、1.8mmol)の溶液に、N2下でK2CO3(7.5g、5mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をEtOH(130mL)に溶解させ、Pd/C(1.3g、湿潤)を加えた。混合物をH2で3回パージし、16時間にわたって25℃で、15Psiの水素雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、エチル3-(1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-イル)プロパノエートを黄色の固体として得た。LC-MS:[M+H]+=772.4。
EtOH(12mL)中のtert-ブチル(1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)-3-(3-ヒドラジニル-3-オキソプロピル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(1.2g、2mmol)及びCH3N=C=S(0.4g、5.4mmol)の混合物を80℃で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm。条件:水(0.1%のTFA)-MeCN)によって精製して、ラセミ化合物を得た。SFC(AD-3_5CM_IPA(DEA)_40_3ML_7MIN_T35.M)による分離により、(R)-tert-ブチル(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-シアノエチル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメートを白色の固体(第1のピーク)として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.41(s,1H)、7.91(s,1H)、7.19(d,J=2.1Hz、1H)、7.08(d,J=1.7Hz、1H)、5.64-5.47(m,2H)、3.50(s,3H)、3.41(s,1H)、3.28-3.21(m,1H)、3.16(d,J=9.7Hz、2H)、2.80-2.59(m,4H)、2.40-2.13(m,2H)、2.11-1.90(m,2H)、1.42(s,9H)、1.13(t,J=7.5Hz、3H).LC-MS:[M+H]+=613.2[M+H]+。
THF(6mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(200mg、0.2mmol)の溶液に、CH3I(16mg、0.11mmol)及びNaHCO3(38mg、0.45mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。次に、CH3I(32mg、0.22mmol)及びNaHCO3(38mg、0.45mmol)を、上記の混合物に加えた。混合物を20℃でさらに29時間撹拌した。混合物を、塩水(30mL)とEtOAc(20mL×3)とに分けた。有機層を減圧下で乾燥させて、tert-ブチル(R)-(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(中間体35)及びtert-ブチル(R)-(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(中間体36)の混合物を黄色の油として得た。LC-MS:[M+H]+=906.4。
tert-ブチル(R)-(tert-ブトキシカルボニル)(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-3-フルオロ-2-ビニルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体37A)及びtert-ブチル(R)-(tert-ブトキシカルボニル)(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-クロロ-3-フルオロ-4-ビニルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体38A)(150mg、0.19mmol)のTHF/水溶液(4mL、4:1)に、過ヨウ素酸ナトリウム(125mg、0.6mmol)及びオスミウム酸カリウム(VI)二水和物(4.3mg、12μmol)を室温で一度に加えた。反応物を2時間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム(125mg、0.6mmol)及びオスミウム酸カリウム(VI)二水和物(4.3mg、12μmol)を加えた。反応物を2時間にわたってさらに撹拌した。反応物をEAで希釈し、硫化ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、combiflash(DCM中10%~50%のEA)によって精製して、tert-ブチル(R)-(tert-ブトキシカルボニル)(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-3-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体37)及びtert-ブチル(R)-(tert-ブトキシカルボニル)(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-クロロ-3-フルオロ-4-ホルミルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体38)の混合物を得た。LC-MS:[M+H]+=773.3。
乾燥トルエン(90mL)中の5-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド(8.7g、37mmol、一般的な手順Aにしたがって5-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールから調製される)、中間体1(9.0g、37mmol)、Pd2(dba)3(0.64g、0.7mmol)、BINAP(0.9g、1.4mmol)及びCs2C03(14.5g、44mmol)の脱気した懸濁液を、N2下で、16時間にわたって110℃に加熱した。混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、Combi flash(PE/EA=100/1~5/1)によって精製して、化合物中間体39を黄色の固体として得た。LC-MS:[M+H]+=429.0。
NMP(3mL)中の2,5-ジブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン(3g、11mmol)、エチレングリコール(6mL、110mmol)及び炭酸カリウム(4.6g、33mmol)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ISCO(シリカゲル、ヘキサン中0~30%のEtOAc)により、2-(2,5-ジブロモ-3-フルオロフェノキシ)エタノールを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.32(dd,J=8.1、2.0Hz、1H)、7.23(t,J=1.8Hz、1H)、4.93(s,1H)、4.15(dd,J=5.3、4.4Hz、2H)、3.73(t,J=4.9Hz、2H)。
密閉管中で、反応剤tert-ブチル(1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-ヨードフェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(500mg、0.7mmol、1-クロロ-4-フルオロ-2-ヨードベンゼンから調製される)、キサントホス(77mg、0.13mmol)、Pd2dba3(122mg、0.13mmol)及びCs2CO3(433mg、1.3mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)及びエタンチオール(2.5mL、33mmol)中で混合した。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液によってクエンチし、粗生成物を酢酸エチル(3×40mL)によって抽出した。有機層を組み合わせて、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLCによって精製した。LC-MS:[M+1]+=586.9。
0℃で、THF(5mL)中のベンジル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.28mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(13.7mg、0.57mmol)を加え、得られた混合物を0℃で15分間撹拌してから、2-ブロモ-N-シクロプロピルアセトアミド(102mg、0.57mmol)(3mLのTHF中)を加えた。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ISCO(シリカゲル、ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、生成物を得た。LC-MS:[M+1]+=448.1。
撹拌子を備えた40mLのバイアル(Thermo scientific 200 series)に、光触媒Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(2.87mg、2.56umol)、メチル(R)-1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(200mg、256umol)、ブロモシクロブタン(52mg、384umol)、ジクロロニッケル、1,2-ジメトキシエタン(281ug、1.3umol)、4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジン(412ug、1.54umol)、ビス(トリメチルシリル)シリル-トリメチル-シラン(64mg、256umol)及びNa2CO3(54mg、512umol)を加えた。バイアルを密閉し、窒素(30分間)でパージしてから、1,2-ジメトキシエタン(5mL)を加えた。混合物を撹拌し、16時間にわたって34W青色LEDランプ(7cm離して、反応温度を25℃に保つように冷却ファンを用いて)で照射した。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーカラム(水中30%のMeCN、HCl)によって精製して、表題化合物を黄色のガムとして得た。LC-MS:[M+H]+=756.3。
反応剤1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(400mg、0.6mmol)、光触媒fac-Ir(dfppy)3(4.57mg、6.00μmol)、4-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.15mL、1.2mmol)及びリン酸水素カリウム(209mg、1.199mmol)を、DMSO(12mL)中で混合した。混合物を、30分間にわたってN2によってバブリングし、次に、密閉し、4時間にわたって2Wの青色LED反応器に入れた。反応物を、塩水及び水によってクエンチし、粗生成物を、酢酸エチル(3×40mL)によって抽出した。有機層を組み合わせて、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーカラム(ヘキサン中0%~100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を黄色のガムとして得た。LC-MS:[M+H]+=769.2。
DCM(60mL)中の2-ヨードピリジン(1mL、9.8mmol)の溶液に、m-CPBA(3.4g、14.6mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した。TfOH(3.5mL、39mmol)を滴下して加えた。混合物を室温に戻し、室温で120分間撹拌し、次に、0℃に冷却した。メシチレン(1.5mL、10.7mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルプラグ上に置き、まずDCM(400ml)で洗浄し、次に、DCM中5%のMeOH(2000mL)で洗浄した。溶離剤を濃縮し、固体をEt2Oに溶解させ、溶液を、18時間にわたって-20℃に置いた。結晶を収集して、メシチル(ピリジン-2-イル)ヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート(中間体45a)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.55-8.46(m,1H)、8.20(d,J=8.0Hz、1H)、8.04-7.92(m,1H)、7.68(dd,J=7.4、4.5Hz、1H)、7.22(s,2H)、2.61(s,6H)、2.30(s,3H)。
DMSO(12mL)中で混合された3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸(200mg、0.3mmol)、リン酸水素カリウム(109mg、0.6mmol)及び2-ビニルピリジン(0.07mL、0.62mmol)の溶液に、光触媒Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(7mg、6μmol)を加えた。混合物を、30分間にわたってN2によってバブリングし、次に、密閉し、16時間にわたって2W青色LED反応器に入れた。反応物を、塩水及び水によってクエンチし、粗生成物を、酢酸エチル(3×40mL)によって抽出した。有機層を組み合わせて、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーカラム(ヘキサン中0%~100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を黄色のガムとして得た。LC-MS:[M+H]+=701.2。
実施例1.(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド
DCM(250mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロフェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(中間体6)(25g、83.6%純度)の溶液に、HCl/ジオキサン(75mL、4M)を加えた。反応物を25℃で8時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH(40mL)及びEt3N(5mL)で希釈した。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10μm、勾配20%~45%のB(A=0.05%のNH4OHを含む水)、B=アセトニトリル、流量:100mL/分)によって精製した。溶離剤を凍結乾燥機に入れて、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.25(s,1H)、7.79(s,1H)、7.41(d,J=2.0Hz、1H)、7.25(d,J=2.0Hz、1H)、5.65-5.47(m,2H)、3.67-3.60(m,1H)、3.43-3.34(m,1H)、3.17-3.08(m,1H)、2.94-2.88(m,1H)、2.66-2.57(m,1H)、2.43-2.33(m,1H)、1.82-1.70(m,1H)、0.75-0.63(m,2H)、0.52-0.41(m,2H).LC-MS:[M+H]+=507.0、505.0。
DCM(460mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(46g、粗製)の混合物に、HCl/ジオキサン(138mL、4M)を加えた。反応物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um、勾配25~50%のB(A=水(0.05%の水酸化アンモニアv/v)、B=アセトニトリル、流量:80mL/分)によって精製して、表題化合物(7080mg、純度:98.8%、ee:100%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.26(s,1H)、7.71(s,1H)、7.21(d,J=1.6Hz、1H)、7.07(s,1H)、5.58-5.44(m,2H)、3.60-3.50(m,1H)、3.29-3.21(m,1H)、3.11-2.99(m,1H)、2.88-2.80(m,1H)、2.74-2.58(m,3H)、2.46-2.34(m,1H)、1.81-1.66(m,1H)、1.11-1.01(m,3H)、0.76-0.64(m,2H)、0.52-0.41(m,2H).LC-MS:[M+H]+=455.4。
DCM(2mL)に溶解されたtert-ブチル(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体11)(75mg、0.11mmol、1当量)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。混合物を26℃で1.2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を、分取HPLC[カラム:Boston Green ODS 150*30 5u:勾配15%~25%のB(A:水(0.1%のTFA)、B(MeCN))]によって精製して、ラセミ粗生成物を得た。AD-Hキラルカラム及びMeOH中0.1%のNH4OHを用いたSFCによる分離により、(R)-9-(2-(3-アミノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン(第2の溶離剤)を得た。1H NMR(400MHz Methanol-d4):δ 8.54(s,1H)、8.36(s,1H)、8.07(s,1H)、7.57(d,J=1.6Hz、1H)、7.48(d,J=2.0Hz、1H)、5.70(q,J=14.4Hz、2H)、3.80(d,J=10.4Hz、1H)、3.59(d,J=10.4Hz、1H)、3.41-3.31(m,2H)、2.90-2.82(m,1H)、2.44-2.37(m,1H).LC-MS:[M+H]+=491.3。
CH2Cl2(3mL)に溶解されたtert-ブチル(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(中間体16)(85mg、0.11mmol)の溶液に、TFA(2mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を22~31℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeCN(3mL)に溶解させた。溶液を、NH3.H2Oを用いてpH8~9になるまで塩基性化し、分取HPLC[カラム:Waters Xbridge 150*25mm 5um、勾配:13%~43%のB(A=水/10mMのNH4HCO3/B=MeCN)、流量:25mL/分によって精製して、ラセミ粗生成物を白色の固体として得た。AD-Hキラルカラム及びMeOH中0.1%のNH4OHを用いたSFCによる分離により、(R)-9-(2-(3-アミノ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン(第1の溶離剤)を得た。1H NMR(400MHz Methanol-d4):δ 8.27(s,1H)、7.71(s,1H)、7.42(d,J=2.0Hz、1H)、7.22(d,J=2.0Hz、1H)、5.46-5.63(m,2H)、3.27(s,3H)、3.22-3.26(m,1H)、3.21(s,2H)、3.16(d,J=9.2Hz、1H)、3.07-3.12(m,1H)、2.83(d,J=9.2Hz、1H)、1.85-1.93(m,1H)、1.64-1.72(m,1H).LC-MS:[M+H]+=467.8。
Tert-ブチル((3R)-1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(中間体19)(65mg、0.89mmol)を、EtOAc(0.7mL、4M)中の塩酸塩の溶液と混合した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um、条件:水(0.05%のHCl)-MeCN)によって精製して、ラセミ粗生成物を白色の固体として得た。SFCによる分離及び分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um、条件:水(0.05%のHCl)-MeCN)による精製により、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。1H NMR:(400MHz Methanol-d4)δ 8.38(s,1H)、7.97(s,1H)、7.56-7.56(m,1H)、7.44(s,1H)、5.77-5.56(m,2H)、5.33-5.28(m,1H)、3.65-3.62(m,1H)、3.26-3.24(m,1H)、3.05-3.03(m,1H)、2.64-2.60(m,1H)、2.49-2.47(m,1H)、2.17-2.12(m,1H)、0.69-0.60(m,2H)、0.51-0.48(m,2H).).LC-MS:[M+H]+=525.1。
MeOH(50mL)中のエチル3-(1-(2-((6-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-イル)プロパノエート(rac中間体33)(5g、6.9mmol)の溶液に、25℃でH2O(13mL)中のNaOH(966mg、24mmol)を加え、反応混合物を80℃で1.6時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、1時間にわたって40℃でMeOHを除去した。残渣を、HCl水溶液(2M)を用いてpH=5に調整した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。有機相を濃縮して、粗製の酸を黄色の油として得た。
THF(18mL)中のtert-ブチル(9-(2-(3-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(1.8g、2.6mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.36g、6.5mmol)及びTEA(1.4g、14.3mmol)を15℃で加えた。反応混合物を15℃で15分間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-シアノエチル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメートを黄色の油として得た。LC-MS:[M+H]+=677.4。
1-(3-ブロモ-2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(中間体22)(110mg、0.16mmol)、DIPEA(69uL、0.4mmol)及びシクロプロパンアミン(18mg、0.3mmol)のDMF溶液(3mL)に、HATU(119mg、0.3mmol)を室温で加えた。1時間撹拌した後、反応混合物をEAで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
ジオキサン中4MのHCl(2mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フルオロベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体26)の溶液を、室温で3時間反応させた。反応混合物を濃縮した。残渣を、NH3・H2Oを用いてpH=8に調整し、分取HPLC[カラム:Waters Xbridge 150*25*5um;条件:水(10mMのNH4HCO3)-MeCN;流量:25mL/分]によって精製して、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.24(s,1H)、7.92(s,1H)、7.42(dd,J=9.0、4.9Hz、1H)、7.16(t,J=9.2Hz、1H)、5.69-5.54(m,2H)、3.73(dd,J=12.9、2.5Hz、1H)、3.60(dd,J=12.9、2.3Hz、1H)、3.49(d,J=9.3Hz、1H)、2.97(td,J=8.1、6.3Hz、1H)、2.86(td,J=8.6、5.6Hz、1H)、2.75(d,J=9.3Hz、1H)、2.64(tt,J=7.3、3.8Hz、1H)、2.37(ddd,J=12.9、8.4、6.2Hz、1H)、2.23(s,6H)、1.60(ddd,J=13.0、7.5、5.6Hz、1H)、0.77-0.65(m,2H)、0.54-0.44(m,2H).LC-MS:[M+H]+ =468.2。
DCM(0.7mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(中間体27)(32mg、0.054mmol)及びTFA(0.35mL)の混合物を、20℃で2時間反応させた。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC[カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um、勾配:0~24%のB(A=水(0.225%のFA)、B=MeCN)、流量:25mL/分]によって精製して、メチル(R)-(3-(3-アミノ-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-フルオロベンジル)カルバメートを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.19-8.12(m,2H)、8.01(s,2H)、7.88(s,1H)、7.40-7.31(m,1H)、7.25-7.15(m,3H)、5.56-5.42(m,2H)、4.56-4.40(m,2H)、3.50(s,3H)、3.41(d,J=9.2Hz、1H)、2.88(s,1H)、2.78-2.69(m,3H)、2.31-2.22(m,1H)、1.65-1.61(m,1H)、0.63(d,J=5.6Hz、2H)、0.51-0.42(m,2H).LC-MS:[M+H]+=498.4。
tert-ブチル(R)-(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フルオロベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体26)(50mg、0.075mmol)のCHCl3溶液(2mL)に、Palau’Chlor(登録商標)(17.26mg、0.082mmol)を室温で加えた。反応物を1時間撹拌した。さらなるPalau’Chlor(登録商標)(17.26mg、0.082mmol)を加えた。1時間後、LCMSにより、50%の転化が示された。混合物を一晩撹拌した。NaHCO3(水溶液)を加え、混合物をEA(×3)で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。
メタノール(1mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体26a)(50mg、0.078mmol)の溶液に、NaBH4(3mg、0.078mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を、NH4Cl(水溶液)でクエンチした。混合物をEA(×2)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を次の工程に使用した。上記の粗材料に、HCl(4M)(0.2ml、0.800mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。LC MSにより反応が完了したことが示された。反応物を濃縮した。MeOH中の数滴のNH3(7M)を加え、混合物を精製のために濃縮した。HPLC分離により、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.19(s,1H)、8.19(s,1H)、7.43(dd,J=9.0、5.1Hz、1H)、7.17(t,J=9.1Hz、1H)、5.67(d,J=14.2Hz、1H)、5.59(d,J=14.2Hz、1H)、4.91(d,J=2.2Hz、2H)、3.49(d,J=9.4Hz、1H)、2.91(dt,J=8.8、7.1Hz、1H)、2.80-2.62(m,3H)、2.39(ddd,J=12.8、8.3、6.5Hz、1H)、1.61(ddd,J=12.7、7.5、5.3Hz、1H)、0.80-0.67(m,2H)、0.58-0.46(m,2H).LC-MS:[M+H]+= 441.2。
DMF(2mL)中の粗製の(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸(中間体28)(86mg、0.14mmol)、シクロプロパンアミン(0.02mL、0.3mmol)及びDIPEA(0.12mL、0.7mmol)の溶液に、HATU(160mg、0.4mmol)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、EA及び水で希釈した。混合物をEA(×2)で抽出した。組み合わされた有機相を、1MのHCl、NaHCO3(水溶液)、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。混合物を濃縮し、粗生成物をHCl(4M)(0.2ml、0.8mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。MeOH中の数滴のNH3(7M)を加え、混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLC[カラム:Waters Xbridge 150*25*5um;条件:水(10mMのNH4HCO3)-MeCN;流量:25mL/分]によって精製して、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ 8.25(s,1H)、7.88(s,1H)、7.46(dd,J=9.0、5.1Hz、1H)、7.19(t,J=9.1Hz、1H)、5.63(d,J=14.0Hz、1H)、5.53(d,J=14.0Hz、1H)、4.66(td,J=11.1、2.3Hz、2H)、3.46(s,1H)、3.31(s,3H、MeOD-d4と重なる)、2.96-2.80(m,2H)、2.74(d,J=9.2Hz、1H)、2.64(tt,J=7.4、3.9Hz、1H)、2.36(ddd,J=12.8、8.4、6.1Hz、1H)、1.58(ddd,J=13.1、7.9、5.7Hz、1H)、0.78-0.63(m,2H)、0.57-0.43(m,2H).LC-MS:[M+H]+=455.2。
THF(1mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体26a)(300mg、0.47mmol)及びTMSCF3(668mg、4.7mmol)の混合物に、TBAF(47uL、0.05mmol)を25℃で加えた。混合物を30℃で22時間撹拌した。さらなるTMSCF3(223mg、1.6mmol)及びTBAF(16uL、0.016mmol)を加え、混合物を30℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ジオキサン中4MのHCl(0.4mL)で処理した。混合物を30℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLC[カラム:Waters Xbridge 150*25*5um;勾配:20~50%のB(A=水(10mMのNH4HCO3)、B=MeCN);流量:25mL/分]によって精製して、白色の固体を得た。SFCキラル分離からの第1のピークを、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド(絶対立体化学は決定されていない)として示した。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ=8.22(s,1H)、7.93(s,1H)、7.57(dd,J=5.2、8.8Hz、1H)、7.26(t,J=9.6Hz、1H)、5.87-5.70(m,3H)、3.49(d,J=9.2Hz、1H)、3.24-3.15(m,1H)、2.67(tt,J=3.6、7.6Hz、1H)、2.56-2.53(m,1H)、2.37(d,J=9.2Hz、1H)、2.32-2.28(m,1H)、1.65-1.62(m,1H)、0.80-0.68(m,2H)、0.57-0.49(m,2H).LC-MS:[M+H]+=509.2。
THF(10mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-カルバモイルピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(1g、1.5mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(788mg、3.7mmol)及びTEA(836mg、8.3mmol)を加えた。反応混合物を90℃で0.5時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を塩水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EtOAc=10:1~3:1で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル(R)-(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シアノピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメートを黄色の固体として得た。LC-MS:[M+H]+=649.4。
tert-ブチル(R)-(tert-ブトキシカルボニル)(9-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(70mg、0.09mmol)のCHCl3溶液(2mL)に、Palau’Chlor(登録商標)(37mg、0.18mmol)を室温で加えた。反応物を2時間撹拌し、2滴のAcOHを反応に加えた。45分後、LC-MSにより明らかな転化が示された。反応物を、2-メチル-2-ブテンでクエンチし、次に、EAで希釈した。反応混合物を、水及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体を得て、それをDCM(2mL)に再溶解させ、TFA(1mL)で処理した。反応物を1時間撹拌し、次に、直接濃縮して、粗生成物を得た。分取HPLC(カラム:XBridge 30*150mm 5um、勾配:30~100%のB(A=水(0.05%のNH4OH)、B=アセトニトリル(0.05%のNH4OH))、流量:30mL/分)による精製により、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4,5-ジクロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド及び(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5,6-ジクロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドを得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(中間体35)及びtert-ブチル(R)-(9-(2-ブロモ-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-イル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(中間体36)(260mg、粗製)の混合物に、ジオキサン溶液中4MのHCl(10mL)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。
ジオキサン/H2O(1mL/0.1mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-エチルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(120mg、183μmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(128mg、915μmol)の溶液に、Pd2(dba)3(17mg、18.3μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(5.1mg、18.3μmol)、及びK3PO4(116mg、549μmol)を25℃で加えた。混合物を、16時間にわたってN2下で、110℃で撹拌した。混合物をH2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(210mg、粗製)を黄色の油として得た。次に、粗生成物をDCM(2mL)に再溶解させ、TFA(0.5mL)で処理し、混合物を25℃で4時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC[カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10um、勾配30%~60%のB(A=水(10mMのNH4HCO3)、B=MeCN)、流量:25mL/分]によって精製して、(R)-3-アミノ-1-(4-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-エチル-2’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。1H NMR:(400MHz、Methanol-d4)δ ppm 8.31(s,1H)、7.75(s,1H)、7.53-7.50(m,1H)、7.45-7.36(m,2H)、7.33-7.17(m,3H)、5.69-5.54(m,2H)、3.61(d,J=9.4Hz、1H)、3.27-3.22(m,1H)、3.10-3.08(m,1H)、2.92(d,J=9.2Hz、1H)、2.83-2.72(m,2H)、2.66-2.64(m,1H)、2.50-2.39(m,1H)、1.74-1.72(m,1H)、1.13(t,J=7.6Hz、3H)、0.76-0.66(m,2H)、0.53-0.44(m,2H).LC-MS:[M+H]+=515.2。
工程1:tert-ブチル(R)-(1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(チアゾール-4-イル)フェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(15-1)
ジオキサン(3.5mL)及びH2O(0.35mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-エチルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(350mg、0.5mmol)、B2pin2(540mg、2.13mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(49mg、0.2mmol)の溶液に、K3PO4(224mg、1mmol)及びPd2(dba)3(49mg、0.06mmol)を加えた。混合物を、N2下で、110℃で16時間撹拌した。混合物を10mLの水に注ぎ、EA(10mL×2)で抽出した。組み合わされた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油(700mg、粗製)として得た。ジオキサン(7mL)及びH2O(0.7mL)中の粗生成物(700mg、0.94mmol)、4-ブロモチアゾール(616mg、3.7mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(77mg、0.3mmol)の溶液に、K3PO4(399mg、1.9mmol)及びPd2(dba)3(63.7mg、0.07mmol)を加えた。混合物を、N2下で、110℃で16時間撹拌した。混合物を、20mLの水に注ぎ、EA(20mL×2)で抽出した。組み合わされた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル(R)-(1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(チアゾール-4-イル)フェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを白色の固体として得た。LC-MS:[M+H]+=604.2。
DCM(1mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(チアゾール-4-イル)フェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(100mg、0.14mmol)の溶液に、TFA(1mL)を加えた。混合物を15℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(Phenomenex Synergi C18 150*25*10um、水(0.1%のTFA)-MeCN)によって精製して、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(チアゾール-4-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド(をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ ppm 9.11(d,J=2.0Hz、1H)、8.43(s,1H)、8.02(d,J=2.0Hz、1H)、7.95(d,J=1.6Hz、1H)、7.93(s,1H)、7.76(d,J=1.6Hz、1H)、5.75-5.65(m,2H)、3.71(d,J=10.8Hz、1H)、3.41(d,J=10.8Hz、1H)、3.23(t,J=7.2Hz、2H)、2.73-2.66(m,3H)、2.56(td,J=7.6、14.8Hz、1H)、2.26-2.16(m,1H)、1.10(t,J=7.6Hz、3H)、0.80-0.66(m,2H)、0.57-0.47(m,2H).LC-MS:[M+H]+=504.3。
DMF(1mL)中のtert-ブチル(R)-(9-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-エチルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(100mg、0.15mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(66mg、0.18mmol)の溶液に、Pd[P(t-Bu)3]2(16mg、0.304mmol)を加えた。混合物を、N2下で、120℃で16時間撹拌した。混合物を10mLの水に注ぎ、EA(10mL×2)で抽出した。組み合わされた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物(170mg、粗製)を黄色の固体として得た。次に、粗生成物を、ジオキサン溶液中4MのHCl(2mL)で処理し、15℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、分取HPLC(Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-MeCN)によって精製して、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(ピリジン-2-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドを黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ ppm 8.63(d,J=4.4Hz、1H)、8.28(s,1H)、7.96-7.87(m,2H)、7.82(d,J=1.6Hz、1H)、7.74(s,1H)、7.66(d,J=1.6Hz、1H)、7.40-7.36(m,1H)、5.67-5.54(m,2H)、3.65(d,J=9.2Hz、1H)、3.29-3.27(m,1H)、3.15-3.09(m,1H)、2.94(d,J=9.4Hz、1H)、2.83-2.75(m,2H)、2.66-2.62(m,1H)、2.52-2.41(m,1H)、2.01(s,1H)、1.80-1.71(m,1H)、1.14(t,J=7.6Hz、3H)、0.76-0.64(m,2H)、0.52-0.43(m,2H).LC-MS:[M+H]+=498.1。
1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ ppm 9.17(d,J=1.6Hz、1H)、8.75-8.66(m,1H)、8.58(d,J=2.4Hz、1H)、8.30(s,1H)、7.97(d,J=1.6Hz、1H)、7.82(d,J=1.6Hz、1H)、7.77(s,1H)、5.71-5.57(m,2H)、3.68(d,J=9.4Hz、1H)、3.30-3.25(m,1H)、3.14-3.13(m,1H)、2.96(d,J=9.4Hz、1H)、2.88-2.75(m,2H)、2.68-2.66(m,1H)、2.48-2.46(m,1H)、1.85-1.71(m,1H)、1.17(t,J=7.5Hz、3H)、0.78-0.67(m,2H)、0.56-0.45(m,2H).LC-MS:[M+H]+=499.2。
tert-ブチル(R)-(1-(2-((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチル-4-ヨードフェニル)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、0.26mmol)のDMF溶液(3mL)に、CuCN(46mg、0.51mmol)及びL-プロリン(30mg、0.26mmol)を加えた。反応管を密閉し、予め加熱された加熱ブロック(130℃)に入れた。反応物を6.5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をMeOHで希釈し、シリンジフィルタに通してろ過した。ろ液をEAで抽出し、飽和NaHCO3溶液、水及び塩水で洗浄した。次に、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%のMeOH)によって精製して、中間体を得て、それをDCM(2mL)に再溶解させ、TFA(1mL)で処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、次に、直接濃縮して、粗生成物を得た。分取HPLC(カラム:XBridge 30*150mm 5um、勾配:30~100%のB(A=水(0.05%のNH4OH)、B=アセトニトリル(0.05%のNH4OH))、流量:30mL/分)による精製により、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-4-シアノ-3-エチルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミドを得た。1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ ppm 8.26(s,1H)、7.78(s,1H)、7.12(s,1H)、5.51(d,J=15.4Hz、1H)、5.44(d,J=15.3Hz、1H)、3.80(d,J=9.6Hz、1H)、3.64(td,J=8.9、7.1Hz、1H)、3.02(dd,J=9.5、1.2Hz、1H)、2.96-2.79(m,2H)、2.62(tt,J=7.4、3.9Hz、1H)、2.36(dt,J=12.6、8.4Hz、1H)、1.78(dddd,J=12.3、7.1、3.8、1.1Hz、1H)、1.10(t,J=7.5Hz、3H)、0.78-0.64(m,2H)、0.52-0.43(m,2H).LC-MS:[M+H]+=480.2。
tert-ブチル(R)-(tert-ブトキシカルボニル)(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-3-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体37)及びtert-ブチル(R)-(tert-ブトキシカルボニル)(9-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-クロロ-3-フルオロ-4-ホルミルベンジル)-9H-プリン-6-イル)カルバメート(中間体38)(100mg、0.13mmol)及びモルホリン(34uL、0.4mmol)のDCE溶液(2mL)に、3滴のAcOHを加えた。溶液を15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(55mg、0.26mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、LC-MSにより約50%の転化が示された。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(55mg、0.26mmol)を反応に加え、反応物をさらに2時間撹拌した。反応物をEAで希釈し、飽和NaHCO3溶液及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体を得て、それをDCM(2mL)に再溶解させ、室温で、TFA(1mL)で処理した。反応物を1時間撹拌し、次に、直接濃縮して、粗生成物を得た。分取HPLC(カラム:XBridge 30*150mm 5um、勾配:30~100%のB(A=水(0.05%のNH4OH)、B=アセトニトリル(0.05%のNH4OH))、流量:30mL/分)による精製により、(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-4-フルオロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド(実施例102)及び(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-クロロ-4-フルオロ-5-(モルホリノメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド(実施例103)を白色の固体として得た。
工程1.MeCN(84mL)中の化合物メチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(8.43g、0.035mol)、3,6-ジフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(8.00g、0.035mol、1,4-ジフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから一般的な手順Aにしたがって調製される)の溶液に、DIEA(13.4g、0.1mol)を加えた。溶液を80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(PE中50%のEtOAc)によって精製して、メチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(4-フルオロ-2-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体116a)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.31(q,J=2.8Hz、1H)、7.24(t,J=10.0Hz、1H)、7.16-7.11(m,1H)、5.07(br s,1H)、3.77(s,3H)、3.69(d,J=11.2Hz、1H)、3.54-3.44(m,1H)、3.33-3.22(m,2H)、2.56-2.54(m,1H)、2.38-2.27(m,1H)、1.44(s,9H).LC-MS:[M+H]+=435.0。
本発明の化合物は、後述されるアッセイ、並びに当該技術分野において公知の他のアッセイを用いて、MLL1を阻害するそれらの能力について評価され得る。
本開示の化合物を、DMSO中で連続して及び別々に3倍に希釈して、合計で8又は12の濃度を得た。次に、各濃度(それぞれ120nL)の試験化合物を、Mosquitoによって、白色のProxiplate plus 384ウェルマイクロプレート(PerkinElmer)中に移した。反応緩衝液(20mMのTris-HCl、pH8.0、0.01%のTween 20、1mMのDTT、10mMのMgCl2、0.01%のBSA)中の60nMの野生型MLL1 4メンバー複合体(MLL1-4C)及び5μMのSAMの溶液(6μL)を、ウェルに加え、次に、それを、20分間にわたって試験化合物とともにインキュベートした。反応緩衝液中の20μMのペプチド基質H3K4me0(ヒストンH3[1-21]-ビオチン)の6μLの溶液を、各反応を開始させるために加えた。反応溶液中の最終的な成分は、様々な濃度の化合物とともに、30nMのMLL1-4C、2.5μMのSAM、及び10μMのH3K4me0を含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下で、30nMのMLL1-4C、2.5μMのSAM、及び10μMの基質からなり、陰性対照は、2.5μMのSAM、及び10μMの基質のみからなっていた。各反応物を、室温で120分間にわたってインキュベートし、次に、3μLのクエンチ溶液(320nMのd4-SAHとともに2.5%のTFA)の添加によって停止した。反応混合物を、2000rmpで2分間にわたって遠心分離した(Eppendorf centrifuge 5810、Rotor A-4-62)。酵素的アッセイからのSAH産生を、Prominenece UFLC(Shimazu)と結合されたTurboIon Spray(Applied Biosystem)を備えたAPI 4000トリプル四重極質量分析計においてLC-MS/MSによって監視した。次に、SAH産生のレベルを、陽性及び陰性対照からの値に基づいて正規化して、酵素活性パーセントを得た。次に、データを、プログラムHelios(Novartis)を用いて用量反応式に当てはめて、試験化合物のIC50値を得た。
MLL1 Flashplateアッセイにおいて化合物の効力を評価するために、化合物を、DMSO中で3倍に連続希釈して、合計で12の濃度を得た。次に、各濃度(それぞれ250nL)の試験化合物を、MosquitoによってCorning #3675 384-ウェルプレート中に移した。アッセイ緩衝液(20mMのTris-HCl、pH8.0、0.01%のTween 20、1mMのDTT、0.01%のBSA)中の4.2nMの野生型MLL1 5メンバー複合体(MLL1-5C)の溶液(15μL)を、ウェルに加えた。次に、反応緩衝液中の2.5μMのペプチド基質H3K4me0(ヒストンH3[1-21]-ビオチン)及び1.25μMの3H-SAMの10μLの溶液を、各反応を開始させるために加えた。反応溶液中の最終的な成分は、様々な濃度の化合物とともに2.5nMのMLL1-5C、0.5μMの3H-SAM、及び1μMのH3K4me0を含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下で、2.5nMのMLL1-5C、0.5μMの3H-SAM、及び1μMの基質からなり、陰性対照は、0.5μMの3H-SAM、及び1μMの基質のみからなっていた。各反応物を、室温で90分間にわたってインキュベートし、次に、5μLのクエンチ溶液(アッセイ緩衝液中0.5mMのSAM)の添加によって停止した。
MV4-11(ATCC(登録商標)CRL-9591(商標))を、37℃、5%のCO2で、加湿された培養器中で10%のFBS(Thermo Fisher Scientific、cat #10099141)及び50U/mlのペニシリン-ストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific、cat#10378016)が補充されたRPMI1640培地(Thermo Fisher Scientific、cat #11875)を用いて培養した。
急性骨髄性白血病細胞MV4-11(ATCC(登録商標)CRL-9591(商標))を、37℃、5%のCO2で、加湿された培養器中で、10%のFBS(Thermo Fisher Scientific、cat #10099141)が補充されたRPMI 1640培地(Thermo Fisher Scientific、cat #11875)を用いて培養した。細胞増殖に対するMLL1阻害の影響を評価するために、本発明の化合物を、DMSOに溶解させ、10mMから開始して12点について1:3で連続希釈し、次に、ウェル当たり各用量のレプリケートについて200nLを、Viewplate-384 Black(Perkin Elmer)に分配した。指数関数的に増殖するMV4-11細胞を、40μL中でウェル当たり300個の細胞の密度でプレートに播種し、最終的な化合物の作用濃度が50μMから開始するようにした。6日後、40μLのCellTiter-Glo(Promega、cat #G7573)を、細胞培養ウェル中に加え、発光を、Envision(Perkin Elmer)を用いて読み取って、生存細胞を測定した。阻害のパーセンテージを、DMSOのみで処理された試料に対して計算し、データを、GraphPad Prismにおいて用量反応曲線当てはめに使用して、本発明の代表的な化合物のIC50(これは、MLL1活性の阻害を反映する)を得た。
Claims (20)
- 式(I)の化合物
(式中、
Aが、N又はCRであり、ここで、Rが、水素又はハロであり;
R1がHであり;又は
R1及びR2が、NHと一緒に、環員としてN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記5~8員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はオキソ置換基で置換され;
R2が、以下のものからなる群から選択され:
(i)-C1~6アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~6アルコキシC1~6アルキル又は-C3~8シクロアルコキシ(C1~6アルキル);
(ii)シアノ、-シアノC1~6アルキル、-C1~6アルキルチオC1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-ハロC2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C1~4アルキル-S-C1~4アルキル、-C1~4アルキルSO2C1~4アルキル、-SO2(1~4アルキル)又は-C(C1~4アルキル)=N-O(C1~4アルキル);
(iii)-C1~4アルキルカルボニル、-(CRaRb)p-C(=O)-OR10a又は-C(=O)-(CRaRb)qR11;
ここで、R11が、C3~7シクロアルキル、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は-C1~6アルキル又は-C1~6アルコキシで置換され;前記5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み;
(iv)-(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13-(CRaRb)s-NR12R13、-(CRaRb)1~4-O-(CRaRb)1~4-OR10a又は-(CRaRb)1~4-O-(CRaRb)1~4-C(=O)-NR12R13;
ここで、R12が、水素又は-C1~6アルキルであり;
R13が、水素、-C1~6アルキル、-C1~6アルコキシC1~6アルキル、-シアノC1~6アルキル;-C1~4アルキルSO2R10b(ここで、R10bが、C1~6アルキル又はフェニルである);C3~10単環式若しくは二環式シクロアルキルC0~6アルキル、フェニル、5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリールC0~6アルキルであり;
前記5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含み;
前記C3~10単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は1~2つの-C1~4アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は-S(C1~4アルキル)で置換され;
又はR12及びR13が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;非置換であるか、又は-C1~4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、-シアノC1~6アルキル、-SO2又は-C2~4アルケニルカルボニルで置換され;
(v)5~6員ヘテロシクリルC0~6アルキル又は5~6員ヘテロシクリル(ハロC1~4アルキル)、ここで、各前記ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又はオキソで置換され;各前記ヘテロシクリル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み;及び
(vi)フェニル、5~9員ヘテロアリールC0~6アルキル又は5~9員ヘテロアリール(ハロC1~4アルキル)、ここで、各前記フェニル又はヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は-C1~4アルキル、-ハロC1~4アルキル、-ヒドロキシC1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-ハロC1~4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキシド、アミノ、-C1~4アルキルアミノ、-C1~4ジアルキルアミノ、-アミノカルボニルC0~6アルキル、-C1~4アルキルアミノカルボニルC0~6アルキル、-ジC1~4アルキルアミノカルボニルC0~6アルキル又はC3~7シクロアルキルで置換され;
ここで、各前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含み;
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a及びR6bが、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-C1~6アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6アルコキシC1~6アルキル、アリール、-C(=O)-OR14又は-(CRaRb)s-C(=O)-NR15R16であり;又は
R3a及びR3b、R4a及びR4b、R5a及びR5b又はR6a及びR6bが、オキソ置換基を形成し;
R7、R8、R9及びR10が、独立して、水素、ハロ、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、シアノ、-シアノC1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C1~6アルキルチオ、-(CRaRb)1~4-NR17R18、-(CRaRb)1~4NR17-C(O)-OR18、-(CRaRb)1~4-OR19、C3~8シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;ここで、前記C3~8シクロアルキル、フェニル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、1~2つのR20で置換され;ただし、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも1つが水素でなく;
或いは、R7及びR8、R8及びR9、及びR9が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む9~10員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し;ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は1~2つのハロ又はC1~4アルキルで置換され;
Ra、Rb、R10a、R14、R15、R16及びR17が、独立して、水素又は-C1~4アルキルであり;
R18が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル又は-C3~6シクロアルキルであり;
或いは、R17及びR18が、-NR17R18部分中のNと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;ここで、前記4~10員単環式若しくは二環式複素環が、非置換であるか、又は1~2つのハロ又はC1~4アルキルで置換され;
R19が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり;ここで、前記5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み;
R20が、-C1~4アルキル、-ハロ又は-C3~6シクロアルキルであり;又は2つのR20が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を含む5~6員環を形成し;
nが、0又は1であり;
p、q、r、s及びtが、独立して、0、1、2、3又は4である)
又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式(II)の化合物:
(式中、
R2が、以下のものからなる群から選択され:
(i)-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~6アルコキシC1~6アルキル又は-(CRaRb)p-C(=O)-OR10a;
(ii)-(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13又は-(CRaRb)1~4-O-(CRaRb)1~4-C(=O)-NR12R13;ここで、
R12が、水素又は-C1~6アルキルであり;
R13が、水素、-C1~6アルキル、-シアノC1~6アルキル;-C1~4アルキルSO2R10b(ここで、R10bが、-C1~6アルキル又はフェニルである);C3~10単環式若しくは二環式シクロアルキルC0~6アルキル、フェニル、5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリールC0~6アルキルであり;ここで、前記5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含み;
前記C3~10単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、5~10員単環式若しくは二環式複素環又は5~9員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は1~2つの-C1~4アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C1~4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は-S(C1~4アルキル)で置換され;又は
R12及びR13が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;非置換であるか、又は-C1~4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、-シアノC1~6アルキル、-SO2又は-C2~4アルケニルカルボニルで置換され;
(iii)フェニル又は5~9員ヘテロアリールC0~6アルキル;ここで、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は-C1~4アルキル、-ハロC1~4アルキル、アミノ、-C1~4アルキルアミノ又は-C1~4ジアルキルアミノで置換され;前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含み;
R7、R8、R9及びR10が、独立して、水素、ハロ、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、シアノ、-シアノC1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C1~6アルキルチオ、-(CRaRb)1~4-NR17R18、-(CRaRb)1~4NR17-C(O)-OR18、-(CRaRb)1~4-OR19、-C3~8シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;
ここで、前記C3~8シクロアルキル、フェニル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、1~2つのR20で置換され;
ただし、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも1つが水素でなく;
或いは、R7及びR8、R8及びR9、R9及びR10が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む9~10員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し;ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は1~2つのハロ又は-C1~4アルキルで置換され;
Ra、Rb、R10a及びR17が、独立して、水素又は-C1~4アルキルであり;
R18が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル又は-C3~6シクロアルキルであり;
或いは、R17及びR18が、-NR17R18部分中のNと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は1~2つのハロ又は-C1~4アルキルで置換され;
R19が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり;ここで、前記5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み;
R20が、-C1~4アルキル、ハロ又は-C3~6シクロアルキルであり;又は2つのR20が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を含む5~6員環を形成し;
nが、0又は1であり;
p、q、r、s及びtが、独立して、0、1、2、3又は4である)
である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。 - R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも2つが、水素でない、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7、R8、R9及びR10が、独立して、水素、ハロ、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-ヒドロキシC1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C3~8シクロアルキル、-(CRaRb)1~4-NR17R18、又は-(CRaRb)1~4-OR19であり;ただし、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも2つが、水素でなく;
Ra、Rb及びR17が、独立して、水素又は-C1~4アルキルであり;
R18が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル又は-C3~6シクロアルキルであり;
或いは、R17及びR18が、-NR17R18部分中のNと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~10員単環式若しくは二環式複素環を形成し;ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は1~2つのハロ又は-C1~4アルキルで置換され;
R19が、水素、-C1~4アルキル、-ハロC1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり;ここで、前記5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、表2中の化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の治療活性剤とを含む組合せ。
- 前記1つ以上の治療活性剤が、抗癌剤、鎮痛剤又は抗炎症剤である、請求項14に記載の組合せ。
- 混合系統白血病1(MLL1)の阻害から利益を得るか又はそれによって治療可能である疾患又は病態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- MLL1の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、固形腫瘍、白血病、骨髄腫、リンパ腫及び高血圧症から選択される、請求項16に記載の方法。
- MLL1の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病、非ホジキンリンパ腫又は肺動脈高血圧症である、請求項16に記載の方法。
- MLL1の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、白血病、皮膚癌又はリンパ腫であり;ここで、
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病であり;
前記皮膚癌が、皮膚扁平上皮細胞癌であり;
前記リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫である、請求項18に記載の方法。 - 混合系統白血病1(MLL1)の阻害から利益を受けるか又はそれによって治療可能である疾患又は病態のための薬剤の製造における、任意に第2の治療剤と組み合わせた、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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