CN114981270A - Mll1抑制剂和抗癌剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(I)的化合物：或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中变量如本文中所定义。本发明进一步提供了包含这种化合物的药物组合物；以及使用这种化合物治疗由混合系白血病1(MLL)介导的疾病或病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年9月20日提交的PCT/CN 2019/107010和于2020年6月12日提交的PCT/CN 2020/095916的权益；将它们整体引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及用于抑制混合系白血病1的化合物、组合物和方法(MLL1)。
背景技术
染色质是真核细胞核中的遗传信息的主要储存库，其包括通过一组小型基本组蛋白和非组蛋白染色体蛋白将DNA压实成的称为核小体的结构。通过添加乙酰基、甲基或磷酸基团可以酶促修饰组蛋白。组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2(KMT2)家族蛋白组蛋白H3尾部(H3K4)的甲基化赖氨酸4在基因组的重要调控区域，从而通过调节染色质结构和DNA可及性来赋予关键功能。
KMT2家族突变是人类癌症中最常见的改变(Kandoth等人,Nature[自然]502:333-339(2013))。最突出的示例是混合系白血病(MLL或MLL-r)，它呈现出AML(急性髓性白血病)和ALL(急性淋巴母细胞白血病)的异质特征组。这种类型的疾病的标志是MLL1基因(也称为KMT2A、MLL、ALL-1和HRX)的染色体重排(Krivtsov等人,Nature Rev.Cancer[自然评论:癌症]7:823-833(2007)；Liedtke等人,Blood[血液]113:6061-6068(2009)。
在MLL1重排的白血病中，MLL1基因的相互易位导致5’-端MLL1与融合伴侣基因的3’-端的框内融合，其可以异常地招募其他因子，如Dot1L。MLL-r白血病中MLL1异常的共同特征是保存一个野生型MLL1等位基因。据报道，MLL1-AF9诱导的白血病生成需要野生型MLL1等位基因的共表达，因为MLL1-AF9鼠白血病细胞中MLL1的基因缺失降低了克隆形成潜力和白血病进展。MLL1区域中的突变在很多种实体瘤中也普遍存在，包括例如结肠癌、肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌和乳腺癌(Ding等人,Nature[自然]455:1069-1075(2008)；Wood等人,Science[科学]318:1108-1113(2007)；Giu等人,Genetics[遗传学]43:875-878(2011)；Kandoth等人,Nature[自然]497:67-73(2013))。
MLL1是MLL-r AML、ALL和其他癌症的有希望的治疗靶标；并且仍然对MLL1的选择性抑制剂有需求。
发明内容
本发明提供了抑制MLL1的新化合物；和用于治疗或预防由MLL1介导的疾病或病症的组合物和方法。
在一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：
A是N或CR，其中R是氢或卤素；
R1是H；或
R1和R2与NH一起形成包含1-2个选自N、O以及S的杂原子作为环成员的5-8元杂环基；其中所述5-8元杂环基未被取代或被氧代取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(i)-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、-C1-6烷氧基C1-6烷基或-C3-8环烷氧基(C1-6烷基)；
(ii)氰基、-氰基C1-6烷基、-C1-6烷硫基C1-6烷基、-C2-6烯基、-卤代C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C1-4烷基SO2C1-4烷基、-SO2(1-4烷基)或-C(C1-4烷基)＝N-O(C1-4烷基)；
(iii)-C1-4烷基羰基、-(CRaRb)p-C(＝O)-OR10a或-C(＝O)-(CRaRb)qR11；
其中R11是C3-7环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述C3-7环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基是独立地未被取代的或被-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代；以及所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；
(iv)-(CRaRb)r-C(＝O)-NR12R13-(CRaRb)s-NR12R13、-(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-OR10a或-(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-C(＝O)-NR12R13；
其中R12是氢或-C1-6烷基；
R13是氢、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基C1-6烷基、-氰基C1-6烷基；-C1-4烷基SO2R10b，其中R10b是C1-6烷基或苯基；C3-10单环或双环环烷基C0-6烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基C0-6烷基；
所述5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基基团独立地包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及
所述C3-10单环或双环环烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：1-2个-C1-4烷基、-羟基C1-6烷基、-C1-4烷氧基、卤素、羟基、苯基或-S(C1-4烷基)；
或R12和R13一起形成5-10元单环或双环杂环，所述5-10元单环或双环杂环包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及未被取代或被以下取代：-C1-4烷基、羟基、氰基、-氰基C1-6烷基、-SO2或-C2-4烯基羰基；
(v)5-6元杂环基C0-6烷基或5-6元杂环基(卤代C1-4烷基)，其中每个所述杂环基基团未被取代或被氧代取代；以及其中每个所述杂环基基团包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；以及
(vi)苯基、5-9元杂芳基C0-6烷基或5-9元杂芳基(卤代C1-4烷基)，其中每个所述苯基或杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-羟基C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-卤代C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧、氨基、-C1-4烷基氨基、-C1-4二烷基氨基、-氨基羰基C0-6烷基、-C1-4烷基氨基羰基C0-6烷基、-二C1-4烷基氨基羰基C0-6烷基或C3-7环烷基；
其中每个所述杂芳基基团包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a以及R6b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、-C(＝O)-OR14或-(CRaRb)s-C(＝O)-NR15R16；或
R3a和R3b、R4a和R4b、R5a和R5b或R6a和R6b形成氧代取代基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、氰基、-氰基C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷硫基、-(CRaRb)1-4-NR17R18、-(CRaRb)1-4NR17-C(O)-OR18、-(CRaRb)1-4-OR19、C3-8环烷基、苯基或包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基；其中所述C3-8环烷基、苯基或5-6元杂芳基独立地被1-2个R20取代；以及前提条件是R7、R8、R9以及R10中的至少一个不是氢；
或者，R7和R8、R8和R9以及R9与它们所连接的苯环一起形成包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的9-10元苯并稠合碳环或苯并稠合杂环；其中所述苯并稠合碳环或苯并稠合杂环独立地未被取代或被1-2个卤素或C1-4烷基取代；
Ra、Rb、R10a、R14、R15、R16以及R17独立地是氢或-C1-4烷基；
R18是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基或-C3-6环烷基；
或者，R17和R18与-NR17R18部分中的N一起形成4-10元单环或双环杂环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述4-10元单环或双环杂环未被取代或被1-2个卤素或C1-4烷基取代；
R19是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；
R20是-C1-4烷基、-卤代或-C3-6环烷基；或两个R20一起形成5-6元环，所述5-6元环包含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子；
n是0或1；以及
p、q、r、s以及t独立地是0、1、2、3或4。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐；以及一种或多种药学上可接受的载体。
在又另一方面，本发明提供了组合，特别是药物组合，所述组合包含治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐；以及一种或多种治疗活性剂。
本发明的化合物，单独或与一种或多种治疗活性剂组合，可以用于治疗或预防由MLL1介导的疾病或病症；并且更特别地，其中所述疾病或病症的特征在于MLL1的过表达或不希望的上调。
具体实施方式
本发明提供了用于治疗或预防由MLL1介导的疾病或病症的组合物和方法。
定义
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。
如本文所用，术语“-C1-6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团中没有不饱和度，具有从一至六个碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分。术语“C1-4烷基”应相应地解释。C1-6烷基的示例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文所用，术语“-C2-6烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团含有至少一个双键，具有两个至六个碳原子，通过单键连接到分子的其余部分。术语“C2-4烯基”应相应地解释。C2-6烯基的示例包括但不限于乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-4-烯基和戊-1,4-二烯基。
如本文所使用的，术语“-C2-6炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个三键，具有从两个至六个碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分。术语“C2-4炔基”要相应地解释。C2-6炔基的示例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基和戊-1,4-二炔基。
如本文所用，术语“-C1-6烷氧基”是指具有式-ORa的基团，其中Ra是如以上通常所定义的C1-6烷基基团。C1-6烷氧基的示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“-C1-6烷氧基C1-6烷基”是指具有式-Ra-O-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如以上所定义的C1-6烷基基团。氧原子可以与任一烷基中的任何碳原子键合。C1-6烷氧基C1-6烷基的示例包括但不限于：甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。
如本文所使用的，术语“-C1-4烷基羰基”是指式-C(＝O)-Ra的基团，其中Ra是如以上所定义的C1-4烷基基团。
如本文所用，术语“-C1-4烷硫基C1-4烷基”是指具有式-Ra-S-Ra的基团，其中Ra各自独立地是如以上所定义的C1-4烷基基团。
如本文所用，术语“-羟基C1-6烷基”是指如以上所定义的C1-6烷基基团，其中C1-6烷基基团的氢原子之一被OH替换。羟基C1-6烷基的示例包括但不限于：乙-1-醇基、2-甲基丙-1-醇基、羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基、和5-羟基-戊基。
如本文所用，术语“-氨基羰基C0-6烷基”是指具有下式的基团：-Ra-C(＝O)-NH2，其中Ra是如上所定义的单键或C1-6烷基基团。
如本文所用，术语“-C1-4烷基氨基羰基C0-6烷基”是指具有下式的基团：-Ra1-C(＝O)-NH-Ra2，其中Ra1是如上所定义的单键或C1-6烷基基团；并且Ra2是如上所定义的C1-6烷基基团。
如本文所用，术语“-二C1-4烷基氨基羰基C0-6烷基”是指具有式-Ra1-C(＝O)-N(Ra2)-Ra2的基团，其中Ra1是单键或如上所定义的C1-6烷基基团；并且每个Ra2是如上所定义的C1-4烷基基团，并且可以相同或不同。
如本文所用，术语“-C3-10单环或双环环烷基C0-6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的单环或双环饱和烃基团，所述基团具有三至十个碳原子，并且通过单键(即C3-8环烷基)或通过如以上所定义的C1-6烷基基团连接至分子的其余部分。术语“C3-7环烷基”和“C3-6环烷基”应相应地进行解释。示例包括例如环丙基、环丙基-甲基、环丁基、环丁基-乙基、环戊基、环戊基-丙基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，术语“-C3-8环烷氧基C1-6烷基”是指具有式-Ra-O-Rb的基团，其中Ra独立地是如上所定义的C1-6烷基基团，并且Rb是如上所定义的C3-8环烷基。C3-8环烷氧基C1-6烷基的示例包括但不限于环丙氧基甲基和环丁氧基甲基。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，术语“-卤代C1-6烷基”是指被一个或多个如以上所定义的卤代基团取代的如以上所定义的C1-6烷基基团。卤代C1-6烷基的示例包括但不限于：三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基、和1,4,4-三氟丁-2-基。术语“卤代C1-4烷基”要相应地解释。
如本文所使用的，术语“-氰基C1-6烷基”是指具有式-Ra-CN的基团，其中Ra是如以上所定义的C1-4烷基基团。
如本文所用，术语“-卤代C2-6烯基”是指被一个或多个如以上所定义的卤素基团取代的如以上所定义的C2-6烯基基团。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环的”是指包含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4-7元非芳族单环环基团。杂环基基团可以经由碳原子或杂原子键合。术语“5-6元杂环基”应相应地进行解释。杂环基的示例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基或过氢氮杂
基(perhydroazepinyl)。
如本文所用，术语“杂环基C0-6烷基”是指如以上所定义的杂环，所述杂环通过单键或通过如以上所定义的C1-6烷基基团连接至分子的其余部分。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元芳族单环或稠合环基团。杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子键合。术语“5-6元杂芳基”要相应地进行解释。5-6元单环杂芳基的示例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。稠合杂芳基的示例包括但不限于9元杂芳基，诸如苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基；苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯-5-基(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-吲唑基和1H-苯并[d]-咪唑基。
如本文所用，术语“杂芳基C0-6烷基”是指如以上所定义的杂芳基环，所述杂芳基环通过单键或通过如以上所定义的C1-6烷基基团连接至分子的其余部分。
如本文所用，术语“杂芳基(卤代C1-4烷基)”是指如以上所定义的杂芳基环，所述杂芳基环通过如以上所定义的卤代C1-4烷基连接至分子的其余部分。杂芳基(卤代C1-4烷基)的说明性示例是氟(吡啶-2-基)甲基。
如本文所用，术语“IC50”是指产生50％抑制的抑制剂或调节剂的摩尔浓度。
如本文所用，术语“被保护的衍生物”是指抑制剂的衍生物，其中一个或多个反应性位点被保护基封闭。被保护的衍生物可用于制备抑制剂，或者它们自身可以具有抑制剂的活性。被保护的基团的示例包括但不限于乙酰基、四氢吡喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、甲硫基甲基醚、新戊酰、甲硅烷基醚、苄氧羰基、苄基、叔丁氧基羰基、对甲氧基苯基、9-芴基甲基氧基羰基、缩醛、缩酮、缩羰酯(acylal)、二噻烷、甲基酯、苄基酯、叔丁基酯和甲硅烷基酯。适当的保护基团的全面清单可以在T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基],第3版,约翰威利父子出版社(John Wiley&Sons,Inc.)1999。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物、灵长类动物(例如，人(男性或女性))、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程中的基线活性的显著降低。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善疾病或障碍(即，减缓或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或者减轻或改善与所述疾病或障碍相关联的至少一种物理参数或生物标志物，包括针对患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标志物。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所用，术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物或医学响应(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明的化合物的量。
如本文所用，术语“抗癌剂”或抗肿瘤剂，是指用于治疗或控制癌细胞生长的治疗剂。
如本文所用，术语“抗炎剂”是指减少体内炎症(发红、肿胀和/或疼痛)的治疗剂。抗炎剂阻断了身体中导致炎症的某些物质。
如本文所用，术语“药物组合物”是指适合于口服或肠胃外施用的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、染料以及它们的组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版,PharmaceuticalPress[药物出版社],2013,第1049至1070页)。
如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
优选实施方式的描述
本发明提供了抑制MLL1的新化合物；以及用于治疗或预防由ML1L介导的病症的组合物和方法。
本文描述了本发明的各种列举的实施方式。每个实施方式中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实实施方式。
实施方式1.一种式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；如上所述。
实施方式2.根据实施方式1所述的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：
R2选自由以下组成的组：
(i)-羟基C1-6烷基、-C1-6烷氧基C1-6烷基或-(CRaRb)p-C(＝O)-OR10a；
(ii)-(CRaRb)r-C(＝O)-NR12R13或-(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-C(＝O)-NR12R13；其中
R12是氢或-C1-6烷基；
R13是氢、-C1-6烷基、-氰基C1-6烷基；-C1-4烷基SO2R10b，其中R10b是-C1-6烷基或苯基；C3-10单环或双环环烷基C0-6烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基C0-6烷基；其中所述5-10单环或双环杂环或5-9杂芳基基团独立地包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及
所述C3-10单环或双环环烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：1-2个-C1-4烷基、-羟基C1-6烷基、-C1-4烷氧基、卤素、羟基、苯基或-S(C1-4烷基)；或
R12和R13一起形成5-10元单环或双环杂环，所述5-10元单环或双环杂环包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及未被取代或被以下取代：-C1-4烷基、羟基、氰基、-氰基C1-6烷基、-SO2或-C2-4烯基羰基；以及
(iii)苯基或5-9元杂芳基C0-6烷基；其中所述杂芳基基团是未被取代的或被-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、氨基、-C1-4烷基氨基或-C1-4二烷基氨基取代；以及所述杂芳基基团包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、氰基、-氰基C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷硫基、-(CRaRb)1-4-NR17R18、-(CRaRb)1-4NR17-C(O)-OR18、-(CRaRb)1-4-OR19、-C3-8环烷基、苯基或包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基；以及
其中所述C3-8环烷基、苯基或5-6元杂芳基独立地被1-2个R20取代；以及
前提条件是R7、R8、R9以及R10中的至少一个不是氢；
或者，R7和R8，R8和R9，R9和R10与它们所连接的苯环一起形成包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的9-10元苯并稠合碳环或苯并稠合杂环；其中所述苯并稠合碳环或苯并稠合杂环独立地未被取代或被1-2个卤素或-C1-4烷基取代；
Ra、Rb、R10a以及R17独立地是氢或-C1-4烷基；
R18是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基或-C3-6环烷基；
或者，R17和R18与-NR17R18部分中的N一起形成4-10元单环或双环杂环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述杂环未被取代或被1-2个卤素或-C1-4烷基取代；
R19是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；
R20是-C1-4烷基、卤素或-C3-6环烷基；或两个R20一起形成5-6元环，所述5-6元环包含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子；
n是0或1；以及
p、q、r、s以及t独立地是0、1、2、3或4。
实施方式3.根据实施方式1或2所述的化合物，其中所述化合物是式(III)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。
实施方式4.根据实施方式3所述的化合物，其中所述化合物是式(IV)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。
实施方式5.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
实施方式6.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
实施方式7.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
实施方式8.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
1H-四唑基、2H-四唑基、吡啶基、三氟甲基吡啶基或苯基。
实施方式9.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中所述化合物是式(V)的化合物：
实施方式10.根据以上实施方式中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐；其中R7、R8、R9以及R10中的至少两个不是氢。
实施方式11.根据实施方式10所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中R7、R8、R9以及R10独立地是氢、卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-8环烷基、-(CRaRb)1-4-NR17R18或-(CRaRb)1-4-OR19；前提条件是R7、R8、R9以及R10中的至少两个不是氢；
Ra、Rb以及R17独立地是氢或-C1-4烷基；
R18是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基或-C3-6环烷基；
或者，R17和R18与-NR17R18部分中的N一起形成4-10元单环或双环杂环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述杂环未被取代或被1-2个卤素或-C1-4烷基取代；以及
R19是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。
实施方式12.根据实施方式1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺；
3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺；
3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺；以及
3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氰基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
实施方式13.根据实施方式1-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(R)构型、(S)构型或其混合物。
实施方式14.根据实施方式1所述的化合物，其中所述化合物是表2中的化合物；或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。
实施方式15.根据实施方式1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。
实施方式16.根据实施方式1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。
实施方式17.根据实施方式1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。
实施方式18.根据实施方式1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氰基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺。
实施方式19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方式1-18中任一项所述的化合物、以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施方式20.一种组合，所述组合包含根据实施方式1-18中任一项所述的化合物、以及一种或多种另外的治疗活性剂。
实施方式21.根据实施方式20所述的组合，其中所述一种或多种另外的治疗活性剂是抗癌剂、镇痛药、抗炎剂或其组合。
实施方式22.根据实施方式1-18中任一项所述的化合物，任选地，与第二治疗剂组合，用于治疗由混合系白血病1(MLL1)介导的疾病或病症。
实施方式23.根据实施方式22所述的化合物，其中所述第二治疗剂是抗癌剂、镇痛药、抗炎剂或其组合。
实施方式24.根据实施方式1-18中任一项所述的化合物，任选地，与第二治疗剂组合，在制备用于治疗由MLL1介导的疾病或病症的药物中的用途。
实施方式25.一种用于治疗由混合系白血病1(MLL1)介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方式1-18中任一项所述的化合物，任选地，与第二治疗剂组合；由此治疗所述由MLL1介导的疾病或病症。
实施方式26.一种用于治疗通过抑制混合系白血病1(MLL1)而获益或能够治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方式1-18中任一项所述的化合物，任选地，与第二治疗剂组合；由此治疗所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症。
实施方式27.根据实施方式24所述的用途或根据实施方式25或26所述的方法，其中所述由MLL1介导的疾病或病症或者所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是乳腺癌、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、肝细胞癌、头颈癌、周围神经鞘瘤、骨肉瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、白血病、淋巴瘤或肺动脉高压。
实施方式28.根据实施方式27所述的用途或根据实施方式27所述的方法，其中所述由MLL1介导的疾病或病症或者所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是白血病。
实施方式29.根据实施方式28所述的用途或根据实施方式28所述的方法，其中所述白血病是急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)或慢性髓单核细胞白血病(CMML)。
实施方式30.根据实施方式27所述的用途或根据实施方式27所述的方法，其中所述由MLL1介导的疾病或病症或者所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是乳腺癌。
实施方式31.根据实施方式27所述的用途或根据实施方式27所述的方法，其中所述由MLL1介导的疾病或病症或者所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是肺癌。
实施方式32.根据实施方式31所述的用途或根据实施方式31所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
实施方式33.根据实施方式27所述的用途或根据实施方式27所述的方法，其中所述由MLL1介导的疾病或病症或者所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是皮肤癌。
实施方式34.根据实施方式33所述的用途或根据实施方式33所述的方法，其中所述皮肤癌是黑素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌。
实施方式35.根据实施方式27所述的用途或根据实施方式27所述的方法，其中所述由MLL1介导的疾病或病症或者所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是淋巴瘤。
实施方式36.根据实施方式35所述的用途或根据实施方式35所述的方法，其中所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
实施方式37.根据实施方式35所述的用途或根据实施方式35所述的方法，其中所述淋巴瘤是套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施方式38.根据实施方式27所述的用途或根据实施方式27所述的方法，其中所述由MLL1介导的疾病或病症或者所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是多发性骨髓瘤。
实施方式39.根据实施方式25-38中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
除非另有指明，否则术语“本发明的化合物”是指式(I)的化合物、其子式的化合物及示例化合物、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。
根据起始材料和程序的选择，所述化合物可以呈可能的立体异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明意在包括所有这种可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以通过手性合成或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。
本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方式中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(R)-或(S)-构型。
因此，如本文所用，本发明的化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何所得立体异构体混合物可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的本发明的化合物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性基团将本发明的化合物拆分成其光学对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，所述光学活性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。本发明的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用含手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
本文给出的任何化学式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的化学式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物中的同位素包括例如氢的同位素。
此外，掺入某些同位素，特别是氘(即2H或D)可通过提供更高代谢稳定性来提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数或耐受性的改善。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)或其子式的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基指示氘，则这种化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应当理解，术语“同位素富集因子”可以与针对氘所描述的相同方式应用于任何同位素。
可以掺入本发明的化合物的同位素的其他示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别是3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，应当理解，本发明包括掺入任何上述一种或多种同位素的化合物，包括例如放射性同位素，例如3H和14C，或也包括掺入非放射性同位素例如2H和13C的部分。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(如包括药物或底物组织分布测定的正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT))，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是特别希望的。同位素标记的具有式(I)或其子式的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附示例中所述的类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
本发明的化合物是以游离形式、作为其盐形式获得的。如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且通常不是生物学上或其他方面不需要的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施方式中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；优选的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一个方面，本发明提供了以下形式的本发明的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
用于制备本发明的化合物的方法
在本文描述的所有方法可以以任何合适顺序进行，除非另有指示或另外与上下文明显相矛盾。
式(I)的化合物可以通过如方案1和实施例中通常说明的对应的苯甲醛中间体(INT-2A)来制备。
方案1
本发明进一步包括本发明方法的任何变体；例如，其中将在其任何阶段可获得的中间体产物用作起始材料，并进行其余步骤；其中起始材料在反应条件下原位形成；或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。本发明的化合物及中间体还可根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
药理学及效用
在一方面，本发明提供了对治疗有效的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐；特别地，用于治疗或预防由MLL1介导的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供了式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症的用途；和在制备用于治疗通过抑制MLL1而能够治疗的疾病或病症的药物的用途。
由MLL1介导或者通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症的示例包括但不限于乳腺癌、宫颈癌、皮肤癌(特别是皮肤鳞状细胞癌)、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、肝细胞癌、头颈癌、周围神经鞘瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、白血病(特别是急性淋巴母细胞白血病)、非霍奇金淋巴瘤(特别是套细胞淋巴瘤)和肺动脉高压。
药物组合物、剂型和施用
在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在另外的实施方式中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所述的那些。药物组合物可以配制用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、经皮或局部施用)和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望的话，
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；以及
e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。
在另一方面，将本发明的化合物与其他治疗剂组合，如其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、镇痛药、细胞保护剂及其组合。
在一个实施方式中，所述其他治疗剂是抗癌剂或化学治疗剂。考虑用于本发明的组合疗法中的抗癌剂的示例包括但不限于厄洛替尼、硼替佐米、氟维司群、舒尼替尼伊马替尼甲磺酸酯、来曲唑、菲那舒那、铂(如奥沙利铂、卡铂和顺铂)、菲那舒那、氟尿嘧啶、雷帕霉素、亚叶酸、拉帕替尼、洛那法尼、索拉菲尼、吉非替尼、喜树碱、拓扑替康、苔藓抑素、阿德折来新、蒽环霉素、卡折来新、比折来新、多拉司他汀、奥瑞斯他汀、倍癌霉素、艾榴素、紫杉酚如(紫杉醇或多西紫杉醇)、环磷酰胺、多柔比星、长春花碱、泼尼松或泼尼松龙、其他烷基化剂(如氮芥、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺)、抗代谢物(如硫唑嘌呤或巯基嘌呤)、其他微管抑制剂(长春花生物碱像长春花碱、长春新碱、长春瑞滨和长春地辛以及紫杉烷)、鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷、磷酸依托泊苷和表鬼臼毒素)、拓扑异构酶抑制剂、其他细胞毒(如放线菌素、道诺霉素、戊柔比星、伊达比星、依决洛单抗、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素、丝裂霉素)以及其他抗癌抗体(西妥昔单抗、贝伐珠单抗、替伊莫单抗、阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿托珠单抗、阿拉赛珠单抗(alacizumab)、阿仑单抗、安那莫单抗(anatumomab)、阿泊珠单抗、巴土昔单抗、贝利木单抗、比伐单抗美登素、比纳托单抗、布妥昔单抗(brentuximabvedotin)、美坎珠单抗、卡妥索单抗(catumazomab)、西妥昔单抗、西他珠单抗(citatuzumabbogatox)、西妥木单抗、泰坦-利伐珠单抗(clivatuzumab tetraxetan)、坎妥木单抗、达塞珠单抗、达克珠单抗(daclizumab)、地莫单抗、依美昔单抗、依决洛单抗、埃罗珠单抗、依帕珠单抗、厄妥索单抗、伊瑞西珠、法妥珠单抗、非格单抗(figitumumab)、夫苏木单抗、加利昔单抗、格巴妥木单抗(gembatumumab vedotin)、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、奥英妥珠单抗、英妥木单抗、伊匹单抗、伊拉土木单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、鲁卡木单抗、卢米单抗(lumilisimab)、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉图珠单抗、米妥莫单抗、他那可单抗、他那莫单抗、奈昔木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗、奥美单抗、奥拉妥单抗(olaratumab)、莫妥组单抗(oportuzumab monatox)、奥戈伏单抗、帕尼单抗、喷托莫单抗、培妥珠单抗、平妥单抗、普立木单抗、雷米珠单抗、利妥木单抗(rilotumumab)、罗妥木单抗(robatumumab)、利妥昔单抗、西罗珠单抗、他珠单抗、帕他普莫单抗、替妥莫单抗(tenatumomab)、替西木单抗、替加妥珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗或131I-托西莫单抗、曲妥珠单抗、托眉力木单抗(tremelimumab)、西莫白介素单抗(tuocotuzumabcelmoleukin)、维妥珠单抗、维西珠单抗、沃洛昔单抗(volocixumab)、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、IGN-101、MDX-010、ABX-EGR、EMD72000、ior-t1、MDX-220、MRA、H-11scFv、huJ591、TriGem、TriAb、R3、MT-201、G-250、ACA-125、Onyvax-105、CD:-960、Cea-Vac、BrevaRex AR54、IMC-1C11、GlioMab-H、ING-1、抗LCG MAb、MT-103、KSB-303、Therex、KW2871、抗HMI.24、抗PTHrP、2C4抗体、SGN-30、TRAIL-RI MAb、前列腺癌抗体、H22xKi-r、ABX-Mai、Imuteran、Monopharm-C)以及包含任何以上药剂的抗体-药物偶联物(尤其奥瑞斯他汀MMAE和MMAF、美登木素生物碱如DM-1、卡奇霉素或各种细胞毒)。
在另一个实施方式中，将本发明的化合物与另一种选自以下的治疗剂组合：阿那曲唑
比卡鲁胺
硫酸博莱霉素
白消安
白消安注射液
卡培他滨
N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂
卡莫司汀
苯丁酸氮芥
顺铂
克拉屈滨
环磷酰胺(
或
)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷
阿糖胞苷脂质体注射液
达卡巴嗪
更生霉素(放线菌素D、
)、盐酸柔红霉素
柠檬酸柔红霉素脂质体注射液
地塞米松、多西他赛
盐酸阿霉素
依托泊苷
磷酸氟达拉滨
5-氟尿嘧啶
氟他胺
替扎他滨(tezacitibine)、吉西他滨(双氟脱氧胞苷)、羟基脲
伊达比星
异环磷酰胺
伊立替康
L-天冬酰胺酶
亚叶酸钙、美法仑
6-巯嘌呤
甲氨蝶呤
米托蒽醌
吉妥单抗(MYLOTARGTM)、紫杉醇
白蛋白结合型紫杉醇
phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他丁(pentostatin)、聚苯丙生(polifeprosan)20与卡莫司汀的植入物
枸橼酸它莫西芬
替尼泊苷
6-硫代鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明
注射用盐酸托泊替康
长春花碱
长春新碱
和长春瑞滨
在另一个实施方式中，可以将本发明的化合物与另一种治疗剂组合，所述另一种治疗剂能够抑制BRAF、MEK、CDK4/6、SHP-2、HDAC、EGFR、MET、mTOR、PI3K或AKT或其组合。在特定实施方式中，可以将本发明的化合物与另一种治疗剂组合，所述另一种治疗剂选自维莫非尼、达拉非尼、LGX818、曲美替尼、MEK162、LEE011、PD-0332991、帕比司他、伏立诺他、罗米地辛、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、帕尼单抗、凡德他尼、INC280、依维莫司、西罗莫司、BMK120、BYL719或CLR457或其组合。
在另一个实施方式中，基于正在治疗的疾病或病症选择与本发明的化合物一起使用的治疗剂。例如，在黑素瘤的治疗中，其他治疗剂可以选自阿地白介素(例如，
)、达拉菲尼(例如，
)、达卡巴嗪、重组干扰素α-2b(例如，
A)、伊匹单抗、曲美替尼(例如，
)、聚乙二醇干扰素α-2b(例如，
SYLATRONTM)、威罗菲尼(例如，
))和伊匹单抗(例如，
)。
对于治疗卵巢癌，其他治疗剂可以选自多柔比星盐酸盐
卡铂
环磷酰胺
顺铂
多柔比星盐酸盐脂质体
吉西他滨盐酸盐
拓扑替康盐酸盐
和紫杉醇
对于治疗甲状腺癌，其他治疗剂可以选自多柔比星盐酸盐
卡博替尼-S-苹果酸酯
和凡德他尼
对于治疗结肠癌，其他治疗剂可以选自氟尿嘧啶(例如，
)、贝伐珠单抗
伊立替康盐酸盐
卡培他滨
西妥昔单抗
奥沙利铂
亚叶酸钙
瑞格非尼
帕尼单抗
和ziv-阿柏西普
对于治疗肺癌，其他治疗剂可以选自甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(例如，
)、紫杉醇
紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配制品
马来酸阿法替尼
培美曲塞二钠
贝伐珠单抗
卡铂
顺铂
克唑替尼
厄洛替尼盐酸盐
吉非替尼
和吉西他滨盐酸盐
对于治疗胰腺癌，其他治疗剂可以选自氟尿嘧啶
厄洛替尼盐酸盐
吉西他滨盐酸盐
和丝裂霉素或丝裂霉素C(MITOZYTREXTM、
)。
对于治疗宫颈癌，其他治疗剂可以选自博莱霉素
顺铂
和拓扑替康盐酸盐
对于治疗头颈癌，其他治疗剂可以选自甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(例如，
)、氟尿嘧啶
博莱霉素
西妥昔单抗
顺铂
和多西紫杉醇
对于治疗白血病，包括慢性髓单核细胞白血病(CMML)，其他治疗剂可以选自博舒替尼
环磷酰胺
阿糖胞苷
达沙替尼
伊马替尼甲磺酸酯
帕纳替尼
尼罗替尼
和高三尖杉酯碱(omacetaxinemepesuccinate)
在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物(例如，式(I)或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐以及适于施用至人或动物受试者的药学上可接受的载体，单独地或与其他抗癌剂组合用药。
在组合疗法中，组合物将作为组合治疗剂或作为分开的组合物配制在一起。本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。由编号、通用名或商品名识别的治疗剂的结构可以取自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的、或来自数据库(例如，国际专利(例如IMS世界出版物))的实际版本。可以与本发明化合物组合使用的其他治疗剂可以通过本领域所述的方法(如在上面引用的文献中)制备和施用。
任选地，所述药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。本发明的药物组合物或组合针对约50-70kg的受试者可以施用约0.5至1000mg活性成分的单位剂量。
在另一方面，本发明提供了治疗患有细胞增殖性疾病(如癌症)的人或动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者单独地或与其他抗癌剂组合施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在组合疗法中，本发明化合物和一种或多种其他抗癌剂可以同时、并行或依序(没有特定的时间限制)施用，其中这种施用方式在患者的体内提供了这两种化合物的治疗有效水平。此外，还可以将本发明的化合物和其他治疗剂一起形成组合疗法：(i)在向医师发布组合产品(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)之前进行；(ii)在施用前不久，由医师自己(或在医师的指导下)进行；(iii)由患者自己，例如在依序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间进行。
在一个实施方式中，本发明化合物和一种或多种其他抗癌剂通常通过输注或口服以任何顺序依序施用。给药方案可以根据疾病的阶段、患者的身体健康、单个药物的安全性、单个药物的耐受性、以及施用所述组合的主治医师和一个或多个执业医师熟知的其他标准而变化。本发明化合物和一种或多种其他抗癌剂可以在彼此数分钟、数小时、数天或甚至数周内施用，这取决于治疗的特定周期。另外，所述周期可包括在治疗周期期间比另一种药物更频繁地施用一种药物，并且每次施用药物时的剂量不同。
在又另一方面，可以将本发明的化合物与以下组合：其他抗癌剂、抗过敏剂、止吐剂(或镇吐药)、镇痛药、细胞保护剂及其组合。
在一些情况下，一些患者在施用期间或之后可能对本发明的化合物和/或一种或多种其他抗癌剂产生过敏反应。因此，可施用抗过敏剂以将过敏反应的风险降到最低。合适的抗过敏剂包括皮质类固醇，如地塞米松(例如，
)、倍氯米松(例如，
)、氢化可的松(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠；例如，
氢化可的松磷酸盐，
HYDROCORT
和
)、泼尼松龙(例如，
和
)、泼尼松(例如，
LIQUID
和
)、甲基强的松龙(也称为6-甲基强的松龙、甲基强的松龙乙酸盐、甲基强的松龙琥珀酸钠；例如，
和
)；抗组胺药，如苯海拉明(例如，
)、羟嗪、和赛庚啶；和支气管扩张剂，如β-肾上腺素能受体激动剂、沙丁胺醇(例如，
)、和特布他林
在其他情况下，一些患者在施用本发明的化合物和/或一种或多种其他抗癌剂期间和之后可能会出现恶心。因此，可以在预防恶心(上胃)和呕吐方面施用镇吐药。合适的镇吐药包括阿瑞匹坦
昂丹司琼
HCl格拉司琼
劳拉西泮
地塞米松
丙氯拉嗪
卡索匹坦(casopitant)(
和
)、及其组合。
在又其他情况下，开具用于缓解治疗期间疼痛的药物以使患者更舒适。通常使用常见的非处方镇痛药，如
阿片类镇痛药如氢可酮/对乙酰氨基酚或氢可酮/醋氨酚(例如，
)、吗啡(例如，
或
)、羟考酮(例如，
或
)、盐酸羟吗啡酮
和芬太尼(例如，
)也可用于中度或重度疼痛。
此外，细胞保护剂(如神经保护剂、基团清除剂、心脏保护剂、蒽环霉素外渗中和剂、营养素等)可用作辅助疗法以保护正常细胞免受治疗毒性并限制器官毒性。合适的细胞保护剂包括氨磷汀
谷氨酰胺、地美司钠(dimesna)
美司纳(mesna)
右丙亚胺(dexrazoxane)(
或
)、扎利罗登(xaliproden)
和甲酰四氢叶酸(也称为甲酰四氢叶酸钙、嗜橙菌(citrovorum)因子和亚叶酸)。
在又另一方面，本发明化合物可以与已知治疗方法组合使用，例如，施用激素或放射疗法。在某些情况下，本发明的化合物可以用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出差的敏感性的肿瘤。
在又另一方面，本发明提供了包含一种或多种本发明的化合物和如上所述的另一种治疗剂的试剂盒。代表性试剂盒包括(a)具有式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)至少一种其他治疗剂，例如，如上所示的；所述试剂盒可以进一步包含包装说明书或包含施用说明的其他标签。本发明的试剂盒可以用于施用不同的剂型，例如，口服和肠胃外；用于以不同的剂量间隔施用两种或更多种分开的药物组合物；或用于针对彼此滴定分开的组合物；其中至少一种药物组合物包含式(I)或其子式的化合物。
实施例
温度以摄氏度给出。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱表征(例如，MS、IR、NMR))确认。所使用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域技术人员已知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis[有机合成方法],Thieme[蒂梅出版社],第21卷)。除非另有说明，否则起始材料通常可从商业来源获得。
以下实施例仅是说明本发明并且不限制另外要求保护的本发明的范围。此外，本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法生产，如以下实施例所示。需要时，根据标准惯例，使用常规保护基来保护反应性官能团，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protecting Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基]”,约翰·威利父子出版公司,1991。
缩写
如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“aq”表示水性，“FCC”表示快速柱色谱法，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示正常，“M”表示摩尔，“nM”表示纳摩尔，“mol”表示摩尔(mole或moles)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟(minute或minutes)，“h”或“hrs”表示小时(hour或hours)，“RT”表示室温，“ON”表示过夜，“atm”表示大气压，“psi”表示每平方英寸磅数，“conc.”表示浓度，“sat”或“sat’d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mw”或“μwave”表示微波，“mp”表示熔点，“Wt”表示重量，“MS”或“MassSpec”表示质谱分析法，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨质谱法，“LCMS”或“LC-MS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧沃豪斯效应谱，“1H”表示质子，“δ”表示δ(delta)，“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，“ee”表示“对映异构体过量”，并且“α”、“β”、“R”、“r”、“S”、“s”、“E”、和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学指定。
下文使用的以下缩写具有对应的含义：
Δ 加热
AcOH 乙酸
B2pin2 双(频哪醇)二硼
BINAP (2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’联萘基
Boc 叔丁基氧基羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BSA 牛血清白蛋白
CDCl3 DAS氯仿-d
CD3OD 甲醇-d4
dd 双二重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙醇胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁过碘烷
DMSO 二甲亚砜
EA 乙醇
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
EtSH 巯基乙醇
FBS 胎牛血清
HATU 六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲
Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 [4,4'双(叔丁基)-2,2'-联吡啶]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(III)六氟磷酸盐
iPrOH 异丙醇
ISCO 原位化学氧化
LDA 二异丙基氨基锂
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MHz 兆赫
min 分钟
m/z 质荷比
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
PBu3 三丁基膦
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(dppf)Cl2DCM 与二氯甲烷复合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd[P(t-Bu)3]2 双(三叔丁基膦)钯(0)
PE 石油醚
TMSIppm 百万分率
rac 外消旋的
SFC 超临界流体色谱法
TBAF 四正丁基氟化铵
t-BuOH 叔丁醇
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCF3 三氟甲基三甲基硅烷
TMSI 三甲基碘硅烷
UV 紫外线
使用Agilent 1260HPLC系统(圣克拉拉，加利福尼亚州)进行高效液相色谱(HPLC)。分析柱是反相Phenomenex Kinetex C18-2.6μm，4.6x50mm。使用梯度洗脱(流速2.0mL/min)，从5％甲醇/95％水开始，并在10分钟的时间段内替换为95％甲醇/5％水。所有溶剂都含有0.1％甲酸(FA)。通过214、254和300nm处的紫外光(UV)吸收来检测化合物。HPLC溶剂购自西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)(圣路易斯，密苏里州)。
在Agilent System中进行质谱分析(Agilent 1260HPLC和Agilent 6130质谱仪检测器；柱：Phenomenex Kinetex 2.6um C18，柱尺寸4.6x50mm；柱温40℃；梯度：在2min周期内含0.1％FA的水中5 95％甲醇；流速2.0mL/min(或经过2.0min极性梯度5％-50％，或经过2.0min非极性梯度50％-95％)；质谱仪分子量扫描范围100 1000；或100-1500；毛细管电压4000V。除非另有指示，所有质量都被报告为质子化母体离子的质量。
使用Bruker 400MHz NMR进行核磁共振(NMR)分析。光谱参考是TMS或所述溶剂的已知化学位移。
实施例纯化中使用的手性制备型HPLC方法
SFC手性筛选是在Thar Instruments Investigator系统上进行的。Thar观察仪系统由以下组成：
·ALIAS自动进样器
·Thar流体递送模块(0至10mL/min)
·Thar SFC 10位柱温箱
·Waters 2998 PDA
·Thar自动背压调节器
所有的Thar组件都是SuperPure Discovery系列产品线的一部分。所述系统以3.0mL/min的流速流动并保持在38℃。系统背压设置为100巴(bar)。每个样本通过具有十个5μm的色谱柱的组合进行筛选：
·5μm 4.6x150mm ChiralPak AD
·5μm 4.6x150mm ChiralCel OD
·5μm 4.6x150mm ChiralCel OJ
·5μm 4.6x150mm ChiralPak AS
·5μm 4.6x250mm ChiralPak AY
·5μm 4.6x250mm ChiralCel OZ
·5μm 4.6x150mm ChiralPak IC
·5μm 4.6x150mm ChiralPak IG
·5μm 4.6x250mm Regis Whelk-O1
·5μm 4.6x250mm ChromegaChiral CC4
所述系统在9分钟内从5％混合溶剂运行到50％混合溶剂的梯度，然后在50％混合溶剂下保持10分钟，切换回5％混合溶剂并在初始条件下保持0.5分钟。在每个梯度之间有4分钟的平衡方法，使5％混合溶剂流过下一个有待筛选的色谱柱。筛选的典型溶剂是MeOH、EtOH、IPA、MeOH+0.5％NH3、EtOH+0.5％NH3、IPA+0.1％NH3。一旦使用这些梯度方法之一检测到分离，就可以开发出等度方法，并在必要时在Thar Prep 80系统上扩大分离规模。
中间体
中间体1：甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
在0℃下，向甲基2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸酯(430g，2.14mol)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(533g，2.2mol)的DCM(5.5L)溶液中缓慢添加三氟乙酸(24.4g，214mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌18小时。将混合物用NaHCO3水溶液(5L)淬灭。将粗产物用DCM(2.5L)萃取。将有机层用盐水(3.0L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至0/1)纯化以得到呈黄色固体状的甲基1-苄基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-1A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.31(m,4H),7.27-7.23(m,1H),5.12(s,1H),3.75(s,3H),3.67-3.61(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.82(d,J＝9.2Hz,1H),2.67-2.53(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.43(s,9H)。LC-MS：[M+H]+＝335.1,336.1。通过制备型手性HPLC使用ChiralPak AD，300×50mmI.D.，10μm柱分离，得到甲基(R)-1-苄基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。
在N2下，向甲基(R)-1-苄基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(141g，421.6mmol)的MeOH(1.4L)溶液中添加Pd/C(25g，10％纯度，50％纯度的水)。将混合物用H2吹扫，并且在H2(50psi)下、在30℃下搅拌20小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩以得到呈黄色胶状物的甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.72(s,3H),3.38(s,1H),3.09-2.96(m,3H),2.27-2.17(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.43(s,9H)。
用于制备苯甲醛中间体的通用方法A
中间体2A：2-溴-6-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛
在N2下、在-78℃下，向2-溴-4-氟-1-(三氟甲基)苯(7.0g，28.8mmol)的THF溶液(45mL)中逐滴添加2M LDA溶液(21.6mL，43.2mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌30min，随后逐滴添加DMF(3.35mL，43.2mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后将反应混合物在0℃下用0.5N HCl溶液淬灭，并且升温至rt。将反应混合物在真空下浓缩，并且用EA稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法(Hex中0％至30％EA)纯化以得到呈灰白色固体状的2-溴-6-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(Int-2a)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.42(s,1H),7.92(dd,J＝8.93,5.26Hz,1H),7.33-7.25(m,1H)。
中间体2：甲基1-(3-溴-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
在rt下，向2-溴-6-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(INT-2a)(2g，7.5mmol)和甲基1-苄基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-1A)(1.5g，5.8mmol)的DMSO溶液(12mL)中添加K2CO3(1.2g，8.7mmol)。将反应管密封，并且浸没至预热的油浴(90℃)中。搅拌过夜后，将反应混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物重新溶解在MeOH(40mL)中，并且在0℃下用NaBH4(440mg，11.62mmol)分批处理。25min后，将冰浴除去。1.5小时后，在真空下除去溶解。将残余物用EA稀释，用0.5N HCl、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到粗产物。通过快速色谱法(Hex中10％至50％EA)纯化获得呈灰白色固体状的甲基1-(3-溴-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.54(d,J＝8.80Hz,1H),6.97(d,J＝8.93Hz,1H),4.87(s,2H),4.16-4.27(m,2H),4.06(br d,J＝10.39Hz,1H),3.62(br d,J＝9.90Hz,2H),3.49(br dd,J＝15.34,7.89Hz,1H),2.41-2.54(m,1H),2.24-2.34(m,1H),1.44(s,9H),1.27(br t,J＝7.03Hz,3H)。LC-MS：[M+H]+＝510.7。
中间体3：甲基(R)-1-(3-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
向甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-1)(55g，225.1mmol)的CH3CN(440mL)溶液中添加2-溴-4-氯-6-氟苯甲醛(阿波罗科学公司(ApolloScientific))(56.1g，236.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(58.2g，450.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物恢复至r.t.，添加水(1.5L)，并且将粗产物用EtOAc(1.5L×2)萃取，用盐水(1.5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩以得到甲基(R)-1-(3-溴-5-氯-2-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-3a)(229g，粗产物)。LC-MS：[M+H]+＝463.1,462.1。
在0℃-10℃下，向甲基(R)-1-(3-溴-5-氯-2-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-3a)(271.6g，粗产物)的THF(1.5L)溶液中添加NaBH4(38.7g，1mol)H2O(400mL)溶液。添加反应混合物后，在10℃-15℃下搅拌1小时。将混合物倒入NH4Cl水溶液(1L)和H2O(1L)中。将粗产物用EtOAc(2L×2)萃取。将有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过中压液相色谱法(PE中25％EtOAc)纯化以得到呈黄色固体状的甲基(R)-1-(3-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.26(d,J＝5.6Hz,1H),6.99(s,1H),5.20(s,1H),4.90-4.79(m,2H),3.83(d,J＝10.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.52-3.41(m,2H),3.40-3.34(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.31-2.18(m,1H),1.45(s,9H)。LC-MS：[M+H]+＝464.9,462.9。
中间体4：叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯
在10℃-15℃下，向9H-嘌呤-6-胺(200g，1.48mol)和DMAP(18.1g，148mmol)的THF(2.5L)溶液中缓慢添加Boc2O(1292g，5.92mol)。将混合物在25℃下搅拌18小时，然后将混合物在真空下浓缩。将呈棕色油状物的粗中间体(880g，粗产物)在5℃-10℃下溶解于MeOH(2.8L)中。添加NaHCO3(饱和，800mL)。将混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(1L)稀释，并且浓缩以除去MeOH。将反应用H2O(1L)稀释，并且形成白色固体。将混合物过滤，并且将滤饼用甲基叔丁基醚(800mL×2)洗涤得到呈白色固体状的叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.79(s,1H),8.61(s,1H),1.36(s,18H)。LC-MS：[M+H]+＝336.2。
中间体5：甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
在0-5℃下、在N2下，向甲基(R)-1-(3-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-氨基甲酸酯(INT-3)(190g，410mmol)、叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-4)(165g，492mmol)以及二-叔丁基偶氮二甲酸酯(378g，1.64mol)的THF(1L)混合物中添加三丁基磷烷(332g，1.64mol)。将反应混合物在30℃下搅拌21小时，然后在10℃-15℃下添加另一部分的三丁基磷烷(83g，410mmol)。将混合物在30℃下再搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过中压液相色谱法(PE中25％EtOAc)纯化以得到呈黄色油状物的甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(s,1H),8.23(s,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),5.80-5.67(m,2H),3.86(d,J＝10.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.41-3.35(m,2H),3.26-3.16(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.49-1.34(m,27H)。LC-MS：[M+H]+＝782.2,781.2。
中间体6：叔丁基(R)-(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
在5℃下，向甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-5)(130g，166.4mmol)的THF(650mL)和MeOH(650mL)混合溶液中添加LiOH水溶液(332.8mL，2.5M，832mmol)。将混合物在15℃下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩。使用2M HCl将残余物的pH调节至3-4。将粗产物用EtOAc(1.5L×2)萃取，用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到(R)-1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸(INT-6a)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),7.96(s,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),5.63(s,2H),3.79(d,J＝9.6Hz,1H),3.35(s,1H),3.29-3.21(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.61-1.56(m,9H),1.46(s,9H)。LC-MS：[M+H]+＝668.1,666.1。
向(R)-1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸(INT-6a)(80g，0.12mol)和环丙胺(10g，0.18mol)的DMF(800mL)溶液中添加HATU(91g，0.24mol)和N,N-二异丙基乙胺(47g，0.36mol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用盐水(2L)稀释。将粗产物用EtOAc(3×1.5L)萃取。将有机层真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝20/1至0/1)纯化以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.94(s,2H),7.78(s,1H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),5.81-5.45(m,2H),3.71-3.55(m,2H),3.40-3.21(m,1H),3.17-3.10(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.37-3.25(m,1H),1.50(s,9H),1.36(s,9H),0.68-0.60(m,2H),0.52-0.35(m,2H)LC-MS:[M+H]+＝707.2。
中间体7：叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
向叔丁基(R)-(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(INT-6)(65g，92.1mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(24.7g，184.1mmol)的二噁烷/H2O(650mL，10/1)溶液中添加K2CO3(38.2g，276.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(7.5g，9.2mmol)。将混合物在90℃下搅拌4小时。将混合物用水(2.0L)稀释。将粗产物用乙酸乙酯(3×1.5L)萃取。将有机层真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，用PE/EtOAc＝20/1至0/1洗脱，纯化以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙烯基苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,1H),7.70(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.28(s,1H),7.25-7.20(m,1H),7.05-6.88(m,1H),5.79-5.50(m,3H),5.31-5.16(m,1H),3.91-3.75(m,1H),3.26-3.09(m,3H),2.64-2.53(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.37(s,9H),0.79-0.60(m,2H),0.54-0.40(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝653.4。
将叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙烯基苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(16g，纯度：91.2％)的THF(240mL)溶液用Pd/C(3.2g，10％纯度)氢化。将混合物通过H2吹扫，并且将混合物在H2(15PSI)下在25℃下搅拌24小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝655.4。
中间体8：2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
向5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(10g，50.2mmol)的二噁烷(100mL)溶液中添加双(频哪醇)二硼(14g，55.27mmol)、乙酸钾(7.1g，110.5mmol)以及Pd(dppf)Cl2DCM(4.1g，5mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物用水(200mL)稀释，并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，用PE洗脱，纯化以得到2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1HNMR：(400MHzCDCl3)δ7.67(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(t,J＝8.8Hz,2H),3.20(t,J＝8.8Hz,2H),1.34(s,12H)。LC-MS：[M+H]+＝247.3。
中间体9：甲基(R)-1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
将中间体甲基1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(外消旋INT-5)(5g，6.4mmol)，通过SFC，使用ChiralPak AD，300×50mm I.D.，10μm柱(异丙醇中0.1％NH3H2O，流速：60mL/min.Rt＝2.516min，ee：99％，第二洗脱液)纯化得到呈白色固体状的甲基(R)-1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。
中间体10：叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
向2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(INT-8)(300mg，1.22mmol)、甲基(R)-1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-9)(623mg，0.9mmol)以及K2CO3(253mg，1.8mmol)的二噁烷/H2O(7mL)混合物溶液中添加Pd(dppf)Cl2DCM(100mg，0.12mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，用PE/EA＝10/1至0/1洗脱纯化以得到粗品，将其通过制备型-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10μm，梯度30％至50％B(A＝水(0.05％HCl)，B＝乙腈，流速：28mL/min)进一步纯化以得到甲基(R)-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。(400MHz CDCl3)δ8.78(s,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),5.60-5.50(m,2H),4.59-4.56(m,2H),3.75-3.73(m,3H),3.40-3.34(m,1H),3.30-3.25(m,2H),3.17-3.12(m,3H),2.55-2.47(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.44(s,9H),1.25(s,18H)。LC-MS：[M+H]+＝620.5。
向甲基(R)-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯的THF(0.7mL)和MeOH(0.9mL)以及H2O(0.7mL)溶液中添加LiOH·H2O(101mg，2.40mmol，10当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物溶解于水(20mL)，并且用1M HCl调节至pH＝4。将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到(R)-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸。LC-MS：[M+H]+＝606.4。
向(R)-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸(110mg，0.18mmol)和环丙基胺(16mg，0.27mmol)的DMF(1.1mL)溶液中添加DIPEA(70mg，0.54mmol)和HATU(138mg，0.36mmol)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝645.4。
中间体11：叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯
向1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸(外消旋INT-6a)(200mg，0.3mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液中添加HATU(171mg，0.45mmol，1.5当量)、NH4Cl(80.2mg，1.5mmol，5当量)以及DIPEA(232.5mg，1.8mmol，6.0当量)。将混合物在26℃下搅拌30min。将混合物用H2O稀释，然后用EtOAc(10mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥并且在真空中蒸发以得到呈黄色油状物的叔丁基(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-氨基甲酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，可直接使用。LC-MS：[M+H]+＝667.3。
将叔丁基(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-氨基甲酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(150mg，0.23mmol，1当量)在DMF-DMA(2mL)中混合。将混合物在90℃下搅拌10min。将混合物在真空中蒸发以得到呈黄色油状物的叔丁基(E)-(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝722.0。
向叔丁基(E)-(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(100mg，0.14mmol，1当量)的HOAc(1mL)溶液中添加水合肼(1mL)。将混合物在70℃下搅拌30min。将混合物直接蒸发以得到呈黄色固体状的叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝691.0。
中间体12：叔丁基(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
在0℃下，向1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸(外消旋INT-6a)(300mg，0.45mmol，1当量)和Et3N(91mg，0.9mmol，2当量)的THF(10mL)溶液中在10分钟内逐滴添加乙基氯甲酸酯(58.6mg，0.54mmol，1.2当量)。10min后，将混合物滤出。将滤出物冷却至0℃。在0℃下，在30min内逐滴添加2mL NaBH4(25.5mg，0.67mmol，1.5当量)水溶液。将混合物搅拌2小时。将混合物用NH4Cl(50mL)稀释，并且用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，滤出并且浓缩以得到呈无色固体状的叔丁基(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝653.8。
中间体13：叔丁基(1-(3-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
在0℃下，向1-苄基3-甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸酯(1g，2.74mmol，1当量)和N-甲基吗啉(555.2mg，5.5mmol，2当量)的THF(20mL)溶液中逐滴添加乙基氯甲酸酯(312.7mg，2.88mmol，1当量)THF(2mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌10min。将悬浮液过滤。在0℃下，向滤液中缓慢添加NaBH4(207.0mg，5.5mmol，2当量)悬浮于水(1mL)中的溶液。0.5小时后，将反应用水(10mL)淬灭。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法，用石油醚中30％EtOAc洗脱，纯化以得到呈白色固体状的苄基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz CDCl3):δ7.43-7.29(m,5H),5.14(s,2H),4.90-4.75(m,1H),3.85-3.68(m,2H),3.60-3.50(m,4H),2.26-1.96(m,2H),1.70-1.59(m,1H),1.44(s,9H)。
向含有苄基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(490mg，1.4mmol，1当量)和MeI(198mg，1.4mmol，1当量)的DMF(30mL)溶液中分批添加NaH(60％原料油中，112mg，2.8mmol，2当量)。将混合物在27℃-33℃下搅拌3小时。将混合物用水(50mL)处理，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过快速柱(PE中20％EtOAc)纯化以得到呈无色胶状物的苄基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.40(m,5H),5.12(s,2H),4.73(br s,1H),3.58-3.68(m,1H),3.42-3.57(m,5H),3.36(s,3H),2.17-2.44(m,1H),1.89-2.07(m,1H),1.42(s,9H)。
在N2下，向苄基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(156mg，0.428mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加Pd/C(湿，10％Pd，100mg)悬浮于MeOH(20mL)的悬浮液。将混合物用H2吹扫，并且在H2下、在27℃-34℃下搅拌18小时(50psi)。将混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩以得到呈黄色油状物的叔丁基(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.95(br s,1H),3.42(s,2H),3.36(s,3H),3.05-3.17(m,2H),2.75-2.87(m,2H),2.23(br s,1H),1.95-2.04(m,1H),1.78-1.85(m,1H),1.42(s,9H)。
向叔丁基(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(96mg，0.417mmol，1当量)和2-溴-4-氯-6-氟苯甲醛(阿波罗科学公司(Apollo Scientific))(99mg，0.42mmol，1当量)的CH3CN(10mL)溶液中添加K2CO3(116mg，0.83mmol，2当量)。将反应混合物加热，并且在70℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并且在真空下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，过滤，并且将滤液浓缩以得到呈黄色胶状物的叔丁基(1-(3-溴-5-氯-2-甲酰基苯基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯，将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝449.0。
向叔丁基(1-(3-溴-5-氯-2-甲酰基苯基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(190mg，粗产物，0.42mmol，1当量)的THF(10mL)溶液在冰水浴下缓慢添加NaBH4(48mg，1.2mmol，3当量)H2O(1mL)悬浮溶液。将反应混合物在0℃-5℃下搅拌0.5小时。将混合物用NH4Cl(10mL)水溶液处理，并且用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过快速柱(PE中20％EtOAc)纯化以得到呈无色胶状物的叔丁基(1-(3-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝450.9。
中间体14：甲基(R)-1-(5-溴-4-氟-6-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
在-40℃下，向2,5-二氟苯酚(2.5g，19.2mmol)和异丙基胺(3.3mL，38.4mmol)的THF(50mL)溶液中添加NBS(7.2g，40mmol)。将反应混合物升温至r.t.，并且搅拌2小时。将反应混合物用醚稀释，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷中0-30％EtOAc)纯化以得到呈淡棕色油状物的2,4-二溴-3,6-二氟苯酚(INT-14a)。LC-MS：[M-2/M]-＝284.7/286.7。
将2,4-二溴-3,6-二氟苯酚(1g，3.47mmol)、1,2-二溴乙烷(0.6mL，7mmol)以及碳酸钾(0.96g，7mmol)的MeCN(10mL)混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，100％己烷)纯化以得到呈无色油状物的1,3-二溴-4-(2-溴乙氧基)-2,5-二氟苯(INT-14b)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝10.5,6.7Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),3.85-3.75(m,2H)。
在-78℃下，向1,3-二溴-4-(2-溴乙氧基)-2,5-二氟苯(580mg，1.469mmol)的THF(10mL)溶液中添加正丁基锂(2N，0.88mL，1.8mmol)，并且将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物升温至r.t.，并且用饱和NH4Cl水溶液淬灭以及用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，100％己烷)纯化以得到呈无色油状物的5-溴-4,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃(INT-14c)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.48(m,1H),4.75(t,J＝8.7Hz,2H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H)。
在-78℃下，向5-溴-4,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃(100mg，0.4mmol)的THF(3mL)溶液中添加LDA(0.25mL，0.5mmol)，并且将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，随后添加DMF(0.05mL，0.6mmol)。将反应混合物升温至r.t.，并且搅拌30min。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷中0-10％EtOAc)纯化以得到呈白色固体状的5-溴-4,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛(INT-14d)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(d,J＝0.9Hz,1H),4.81(t,J＝8.8Hz,2H),3.49-3.41(m,2H)。
将5-溴-4,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛(600mg，2.281mmol)、(R)-甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(724mg，3mmol)以及碳酸钾(631mg，4.56mmol)的甲苯(10mL)混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷中0-30％EtOAc)纯化以得到呈亮黄色固体状的甲基(R)-1-(5-溴-4-氟-6-甲酰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-14e)。LC-MS：[M/M+2]+＝486.8/488.8。
在0℃下，将甲基(R)-1-(5-溴-4-氟-6-甲酰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(400mg，0.8mmol)和硼氢化钠(31mg，0.8mmol)的MeOH(10mL)混合物搅拌30min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并且浓缩以得到甲基(R)-1-(5-溴-4-氟-6-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。LC-MS：[M/M+2]+＝488.9/490.9。
中间体15：甲基1-(3-溴-2-(羟基甲基)-6-甲氧基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
将6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(阿波罗科学公司(Apollo Scientific))(300mg，1.3mmol)、甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(377mg，1.5mmol)以及碳酸钾(356mg，2.6mmol)的DMF(10mL)混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷中0-50％EtOAc)纯化以得到呈亮黄色油状物的甲基1-(3-溴-2-甲酰基-6-甲氧基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。LC-MS：[M/M+2]+＝456.9/458.9。
将甲基1-(3-溴-2-甲酰基-6-甲氧基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(210mg，0.5mmol)和硼氢化钠(25mg，0.66mmol)MeOH(10mL)混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。LC-MS：[M/M+2]+＝458.9.460.9。
遵循与中间体5类似的方法，由叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-4)和对应的起始材料制备以下中间体。
中间体19：叔丁基((3R)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
在N2气氛下，向含有Pd(dppf)Cl2.DCM(0.46g，0.56mmol)、叔丁基(R)-(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(INT-6)(4g，5.6mmol)的甲苯(20ml)和EtOH(20ml)溶液中添加Et3N(1.1g,11.3mmol)。在50psi下在CO气氛下，将混合物加热至55℃持续36h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc/MeOH＝15/15/1)纯化以得到呈黄色固体状的甲基(R)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯并甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝699.3。
在20℃下，向甲基(R)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯并甲酸酯(2.6g，3.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中分批添加NaBH4(5.6g，148.7mmol)。将混合物在20℃下搅拌5h。将混合物用水(150mL)稀释，并且用EtOAc(150mL×2)萃取。将有机层浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc/MeOH＝15/15/1)纯化以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(羟基甲基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝657.3。
向叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(羟基甲基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(1g，1.5mmol)的EtOAc(15mL)溶液中添加2-碘酰基苯甲酸(1.7g，6mmol)。将混合物在40℃下搅拌12h。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过中压液相色谱法(PE/EtOAc/MeOH＝15/15/1)纯化以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲酰基苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。1H NMR：(400MHz DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.98(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),7.63(m,1H),7.59(m,1H),7.49(m,1H),7.24(m,1H),5.81-5.72(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.24-3.21(m,1H),3.08-3.05(m,2H),2.59-2.56(m,1H),2.20-2.19(m,1H),2.11(m,1H),1.45(s,9H),1.35(s,9H),0.59-0.57(m,2H),0.37(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝655.4。
向含有叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲酰基苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(400mg，0.6mmol)、三氟甲基三甲基硅烷(634mg，6mmol)的THF(4mL)溶液中添加TBAF(0.018mL，0.018mmol，THF中1M)，将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物溶液浓缩。将残余物通过Pre-HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50*10um，条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN)一起纯化以给出呈白色固体状的叔丁基((3R)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60-8.59(m,1H),8.20(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.36-7.33(m,3H),7.06-7.05(m,1H),6.09-5.95(m,1H),5.67-5.56(m,1H),5.48-5.41(m,1H),3.25-3.15(m,1.75H),2.99-2.90(m,1.75H),2.30-2.26(m,1H),2.16-2.07(m,2.38H),1.45(s,9H),1.35(s,9H),0.59-0.58(m,2H),0.38(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝725.4。
中间体20：叔丁基(R)-(9-((5-溴-7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯
将甲基(R)-1-(6-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-溴-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-17)(270mg，0.33mmol)的氢氧化锂(1N，4mL，4mmol)和THF(6mL)混合物在r.t.下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 3-4并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并且浓缩以得到(R)-1-(6-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-溴-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸。LC-MS：[M/M+2]+＝791.8/793.8。
将(R)-1-(6-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-溴-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸(265mg，0.335mmol)、环丙基胺(0.035mL，0.5mmol)、丙烷膦酸酐(或丙基膦酸酐，T3P，EtOAc中50％溶液，426mg，0.7mmol)以及DIEA(0.35mL，2mmol)的EtOAc(6mL)混合物在r.t.下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、柠檬酸水溶液以及盐水洗涤，干燥，过滤并且浓缩以得到叔丁基(R)-(9-((5-溴-7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M/M+2]+＝830.8/832.8。
中间体21：叔丁基(9-(6-溴-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯
按照与中间体20类似的方法制备叔丁基(9-(6-溴-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M/M+2]+＝700.8/702.8。
中间体22：1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸
在rt下，向甲基1-(3-溴-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-氨基甲酸酯(INT-2)(1g，2mmol)、Ph3P(1.54g，5.87mmol)以及叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-4)(0.8g，2.3mmol)的THF溶液(25mL)中添加DEAD(929uL，5.9mmol)。1小时后，将反应在真空下浓缩以给出粗产物。将粗产物通过combiflash(己烷中10％至50％EA)纯化以给出棕色糊浆，然后重新溶解在DMSO/MeOH(16mL，5:3)中。在rt下向反应混合物中添加3N NaOH溶液(6.0mL，18.1mmol)。搅拌2小时后，将反应用1N HCl酸化，用EA稀释，用1N HCl、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到泡沫状的粗产物1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸。LC-MS：[M+H]+＝701.6。
中间体23：甲基1-(6-溴-5-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
在rt下，向6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(800mg，3.5mmol)的TFA溶液(14mL)中添加三乙基硅烷(1.4mL，8.7mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰中，并且用EA萃取。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液以及盐水洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以给出粗产物。将粗产物通过硅胶柱，并且用己烷洗脱。在真空下浓缩后，将粗产物重新溶解在THF(12mL)，并且在-78℃下、在N2下用2M LDA溶液(2.8mL，5.6mmol)处理。将反应混合物在此温度下搅拌30min，随后逐滴添加DMF(0.6mL，7.4mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后升温至0℃。然后将反应混合物在0℃下用0.5N HCl溶液淬灭，并且然后升温至rt。将反应混合物用EA稀释，用1N HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以给出粗产物。将粗产物通过快速色谱法(Hex中5％至30％EA)纯化以得到呈灰白色固体状的6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(d,J＝0.73Hz,1H),7.53(s,1H),2.97(t,J＝7.58Hz,2H),2.88(t,J＝7.52Hz,2H),2.03-2.16(m,2H)。
在rt下，向6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(INT-23a)(520mg，2.1mmol)和甲基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(外消旋INT-1)(627mg，2.57mmol)的甲苯溶液(10mL)中添加K2CO3(443mg，3.2mmol)。将反应管浸没至预热的油浴中(110℃)。将反应搅拌过夜。将反应混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩以给出粗产物。将粗产物通过combiflash(Hex中10％至50％EA)纯化以得到呈黄色泡沫状的甲基1-(6-溴-5-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-23b)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H),7.75(s,1H),7.17(s,1H),3.77(d,J＝10.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.48-3.57(m,1H),3.40(td,J＝8.6,4.5Hz,1H),3.31(s,1H),3.01(br t,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.15-2.34(m,2H),1.94-2.07(m,2H),1.37(s,9H)。LC-MS：[M+H]+＝467.1。
在rt下，向甲基1-(6-溴-5-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-23b)(500mg，0.11mmol)的CH3CN(12mL)溶液中添加Palau’
(235mg，1.12mmol)。搅拌1小时后，将反应用水淬灭，并且用EA萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以给出粗产物。然后将粗产物溶解于THF(12mL)中，随后在0℃下添加NaBH4(61mg，1.6mmol)。将反应搅拌30min直至黄色褪色。将反应混合物用EA稀释，用1N HCl、水以及盐水洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以给出粗产物。将粗产物通过combiflash(Hex中5％至30％EA)纯化以得到甲基1-(6-溴-5-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝503.1。
中间体24和25：甲基1-(3-溴-5,6-二氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-24)和甲基1-(3-溴-4,5,6-三氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-25)
向甲基-1-(3-溴-5-氯-2-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(外消旋INT-3a)(480mg，1mmol)得CHCl3(8mL)溶液中添加Palau’
(233mg，1.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用几滴水淬灭，并且在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物溶解于MeOH(15mL)中，并且在rt下用NaBH4(27mg，1.5mmol)处理。将混合物在室温下搅拌0.5小时。在真空下去除溶剂。将残余物用EA稀释，用1N HCl和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法(Hex中5％至35％EA)纯化以得到呈混合物的甲基1-(3-溴-5,6-二氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-24)和甲基1-(3-溴-4,5,6-三氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-25)。INT-24：LC-MS：[M+H]+＝512.7(Rt＝4.021min)。INT-25：LC-MS：[M+H]+＝546.6(Rt＝4.115min)。
中间体26：叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯
将甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-4-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(遵循与INT-5类似的程序制备)(42g，55mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(11g，82mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM(4.5g，5.5mmol)以及K2CO3(22.8g，165mmol)的二噁烷/H2O(420mL/42mL)混合物在N2下、在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至25℃，用H2O(500mL)稀释并且用EA(1L)萃取。将有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1至纯EA)纯化以得到呈黄色胶状物的甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-乙烯基苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-26aa)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),7.92(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.20-7.07(m,1H),6.78-6.70(m,1H),5.70-5.61(m,3H),5.56-5.52(m,1H),3.73(s,3H),3.66(d,J＝10.0Hz,1H),3.21(d,J＝9.2Hz,1H),3.140-2.99(m,2H),2.58-2.44(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.51-1.40(m,27H)。LC-MS：[M+H]+＝712.2。
在10℃下，向甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-乙烯基苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(17g，23.9mmol)的MeOH/THF(85mL/85mL)溶液中添加LiOH(48mL，2.5M，120mmol)水溶液。添加后，将反应混合物在25℃下搅拌4小时。将混合物用H2O(150mL)稀释，用HCl(1N)调节pH＝3-4，并且用EA(300mL×2)萃取。将有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以得到粗产物。向以上粗产物、环丙胺(3.02g，52.8mmol)和DIPEA(10g，79mmol)的DMF(100mL)混合物中添加HATU(20g，53mmol)。将混合物在25℃下搅拌18小时。将反应混合物用H2O(200mL)稀释，并且用EA(400mL)萃取。将有机层用盐水(600mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1至纯EA)纯化以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-乙烯基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.98(s,1H),8.57(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.34-7.17(m,3H),6.83-6.75(m,1H),5.64-5.37(m,4H),3.68(d,J＝9.6Hz,1H),3.10-2.98(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.57(s,1H),2.29-2.18(m,1H),2.04(s,1H),1.46(s,9H),1.32(s,9H),0.55(s,2H),0.35(s,2H)。LC-MS：[M+H]+＝637.2。
将叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-乙烯基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(4.2g，6.6mmol)和OsO4(336mg，1.32mmol)的THF/H2O(40mL/8mL)混合物在25℃下搅拌30min。将NaIO4(7g，33mmol)添加至混合物中，并且在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用EA(80mL)稀释并且过滤。将滤液浓缩以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-26a)。LC-MS：[M+H]+＝639.2。
向叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(64mg，0.100mmol)、二甲基胺盐酸盐(41mg，0.5mmol)的DCM(1mL)混合物中添加三乙胺(0.035mL，0.25mmol)。将混合物在RT下搅拌10min，然后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg，0.3mmol)。将混合物搅拌30min。添加更多二甲基胺盐酸盐(41mg，0.5mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg，0.3mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。添加MeOH和丙酮以淬灭反应，并且将混合物浓缩。将混合物用EA稀释，并且添加NaHCO3(水溶液)。将混合物用EA萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝668.4
中间体27：叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-26a)(1.2g，1.9mmol)、HONH2·HCl(261mg，3.76mmol)以及Py(297mg，3.8mmol)的MeOH(12mL)混合物在30℃下反应4小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并且用EA(50mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到呈棕色胶状物的叔丁基(R,E)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-((羟基亚氨基)甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯。LC-MS:[M+H]+＝654.4。
将叔丁基(R,E)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-((羟基亚氨基)甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(1g，1.6mmol)和Zn(1g，1.6mmol)的AcOH(10mL)混合物在40℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释，并且通过Na2CO3水溶液调节pH＝8。用EA(100mL)萃取混合物。LCMS显示大多数产物是在水溶液中。将水溶液冻干以给出棕色固体(2.2g，粗产物，含有Na2CO3)。将粗产物(1.7g，2.6mmol)通过制备型HPLC(碱性条件)纯化以得得呈黄色固体状的叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(氨基甲基)-4-氟苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝540.3。
在0℃下，向叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(氨基甲基)-4-氟苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(150mg，0.28mmol)和TEA(84mg，0.82mmol)的DCM(1.5mL)溶液中添加甲基氯氨基甲酸酯(24mg，0.25mmol)。添加后，将反应混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um，梯度：13％-43％B(A＝水(0.225％FA)，B＝ACN)，流速：25mL/min)纯化以得到呈白色固体状的叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝598.4。
中间体28：(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
将甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-乙烯基苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-26aa)(2g，2.8mmol)和OsO4(142mg，0.6mmol)的THF/H2O(20mL/6mL)混合物在25℃下搅拌30min。添加NaIO4(3.0g，14mmol)，并且在25℃下搅拌18小时。将反应混合物用EA(50mL)稀释并且过滤。将滤液用Na2SO3水溶液(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色胶状物的甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-28aa)。LC-MS：[M+H]+＝714.2。
在5℃-10℃下，向甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(1.8g，2.5mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴添加NaBH4(2.5mL，2M，5mmol)水溶液。添加后，将反应混合物在10℃下搅拌1小时。将反应混合物通过NH4Cl水溶液(40mL)淬灭，并且用EA(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过
(PE中50％EA)纯化以得到呈黄色固体状的甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-28bb)。LC-MS：[M+H]+＝716.3。
在0℃下，向甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(100mg，0.07mmol)的干DCM(2mL)溶液中在N2下添加SOCl2(11μl，0.15mmol)。将混合物在0℃至RT下搅拌1h。将混合物在低温下浓缩以得到呈黄色油状物的甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(氯甲基)-4-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-28a)，并不经纯化用于下一步。LC-MS：[M+H]+＝734.3,736.3。
在0℃下，向甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(氯甲基)-4-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-28a)(103mg，0.14mmol)的THF(0.9mL)悬浮液中添加甲醇钠(MeOH中5.4M)(0.8mL，4.2mmol)。将悬浮液在0℃至RT下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且通过水(至1ml)淬灭。然后将混合物通过在0℃下逐滴添加1M HCl酸化至pH约2-3，并且将所得混合物用EA萃取(X3)。将有机层用水、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将混合物浓缩以得到(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸。LC-MS：[M+H]+＝616.3。
中间体29.甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-氰基-4-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
在N2下，向甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-4-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(遵循与INT-5类似的方法制备)(400mg，0.5mmol)的二噁烷(4mL)混合物中添加Zn(CN)2(245mg，2.1mmol)、Zn(10mg，0.1mmol)、Xanphos(61mg，0.1mmol)以及Pd2(dba)3(96mg，0.1mmol)。将反应在120℃微波下搅拌2h。将混合物倒入水(30mL)中，并且用EA(20mL×3)萃取，并且然后经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。讲过残余物通过柱色谱法(PE/EA＝3/1)纯化以得到呈黄色油状物的甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-氰基-4-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(s,1H),8.53(s,1H),7.70(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),5.83(d,J＝2.5Hz,2H),3.83(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.27(d,J＝10.1Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),3.04(td,J＝8.2,5.2Hz,1H),2.43(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),1.41(s,9H),1.35(s,18H)。LC-MS：[M+H]+＝710.7。
中间体30：(R)-甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(4-氟-2-甲酰基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
向10mL管中添加甲基(R)-1-(3-溴-4-氟-2-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(遵循与INT-3a类似的程序制备)(50mg，0.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.9mg，0.011mmol)以及CuI(4.3mg，0.022mmol)。将管用N2吹扫3次。然后添加THF(0.4mL)，随后添加TEA(0.02mL，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.02mL，0.2mmol)。将混合物在N2下、在50℃下搅拌4h。LCMS表示反应完成。将混合物通过注射式过滤器过滤，并且通过DCM洗涤3次。将混合物浓缩，并且通过ISCO(己烷中0至50％EA)纯化以得到呈黄色泡沫状的(R)-甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(4-氟-2-甲酰基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡咯烷-3-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.51(d,J＝0.7Hz,1H),7.17(dd,J＝9.4,7.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝9.4,4.3,0.8Hz,1H),5.28(s,1H),3.75(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.58(dt,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.28(q,J＝8.0,6.8Hz,2H),2.58(dt,J＝12.8,7.7Hz,1H),2.37(dt,J＝12.7,6.2Hz,1H),1.42(s,9H),0.29(s,9H)。LC-MS：[M+H]+＝463.2。
中间体31：甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯
向10mL反应小瓶中添加甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(INT-28aa)(70mg，0.1mmol)和2,2-二氟-2-(三苯基膦)乙酸酯(70mg，0.2mmol)。将混合物用N2吹扫，并且添加无水DMF。将小瓶在70℃下搅拌1h。LCMS显示起始材料消耗。然后添加TBAF(THF中1M，约5％水)(0.5mL，0.5mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌1h。添加水，并且将混合物用EA萃取(x3)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将混合物浓缩用于纯化。ISCO纯化(EA/己烷中0-40％)得到呈无色油状物的甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(s,1H),8.55(s,1H),7.49(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),7.22(t,J＝9.1Hz,1H),5.70(d,J＝2.1Hz,2H),4.37-4.13(m,2H),3.80-3.70(m,4H),3.17(d,J＝10.1Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.47(dt,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.21-2.11(m,1H),1.44(s,9H),1.35(s,18H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-66.73(d,J＝8.1Hz,3H),-117.83(brs,1H)。LC-MS：[M+H]+＝768.3。
中间体32.乙基3-(1-(3-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯
在25℃下、在Ar下，向叔丁基(1-苄基-3-甲酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(70g，230mmol)的THF溶液(700mL)中添加乙基2-(三苯基-磷烷亚基)乙酸酯(104g，299mmol)。然后将密封管浸没至预热的油浴(75℃)中，并且搅拌16h。将反应混合物浓缩，并且通过硅胶柱垫(PE/EA＝4/1)过滤得到呈黄色油状物的乙基(E)-3-(1-苄基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙烯酸酯。LC-MS：[M+H]+＝375.2。
向乙基(E)-3-(1-苄基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙烯酸酯(70g，187mmol)的EtOH(700mL)溶液中添加Pd/C(70g，湿)，将混合物用H2吹扫三次并且在50psi的氢气气氛压力下、在55℃下搅拌16h。将混合物通过Celite过滤，将滤液浓缩以得到呈黄色油状物的乙基3-(1-苄基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯。LC-MS：[M+H]+＝377.5。
将乙基3-(1-苄基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(35g，93mmol)、Pd/C(35g，湿)以及HCO2NH4(24g，374mmol)的EtOH(945mL)和H2O(105mL)混合物在80℃下加热5小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩。将残余物用水(1L)稀释，并且用EtOAc(1L×2)萃取。将合并的有机层浓缩以得到呈黄色油状物的乙基3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70(s,1H),4.16-4.09(m,2H),3.11(m,1H),3.08(m,1H),2.96(m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.37-2.33(m,2H),2.23-2.21(m,2H),2.19-2.18(m,1H),1.76(m,1H),1.43(s,9H),1.27-1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS：[M+H]+＝287.2。
将乙基3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(53g，185mmol)、2-溴-4-氯-6-氟苯甲醛(阿波罗科学公司(Apollo Scientific))(44g，185mmol)、DIEA(60g，463mmol)以及MeCN(530mL)的混合物在80℃下搅拌16h。将混合物用水(1.5L)稀释，并且用EtOAc(1L×3)萃取。将合并的有机层浓缩以得到呈黄色固体状的乙基3-(1-(3-溴-5-氯-2-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),6.72(d,J＝1.2Hz,1H),4.50(s,1H),4.10-4.04(m,2H),3.42-3.39(m,1H),3.37(m,2H),3.23-3.20(m,1H),2.30-2.25(m,3H),2.18(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.35(s,9H),1.20-1.18(m,3H)。LC-MS：[M+H]+＝503.1。
在0℃下，向乙基3-(1-(3-溴-5-氯-2-甲酰基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(87g，173mmol)的THF(870mL)和MeOH(290mL)溶液中分批添加NaBH4(5.9g，155mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min。将混合物在0℃下用水(2L)稀释，并且用EtOAc(2L×3)萃取。将合并的有机层浓缩以得到呈黄色固体状的乙基3-(1-(3-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯。LC-MS：[M+H]+＝505.0。
中间体33.乙基3-(1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯
遵循与中间体5类似的方法，从叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-4)和乙基3-(1-(3-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(INT-32)制备中间体33。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),8.25(s,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.71(q,J＝14.6Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.59-3.50(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.24-2.11(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.42-1.38(m,27H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS：[M+H]+＝821.9。
中间体34.(R)-叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯
步骤1.叔丁基(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-3-(3-肼基-3-氧代丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
在N2下，向乙基3-(1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(外消旋-INT-33)(15g，18.2mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(4.9g，36mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM(1.5g，1.8mmol)的二噁烷(135mL)和H2O(15mL)溶液中添加K2CO3(7.5g，5mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物用水(500mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗残余物溶解于EtOH(130mL)中，并且添加Pd/C(1.3g，湿)。将混合物用H2吹扫三次，并且在15Psi的氢气气氛下、在25℃下搅拌16小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩以得到呈黄色固体状的乙基3-(1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯。LC-MS：[M+H]+＝772.4。
将密封管中的乙基3-(1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(0.5g，0.65mmol)、NH2NH2·H2O(0.48g，9.7mmol)以及EtOH(5mL)混合物在25℃下搅拌48h。将混合物浓缩以得到呈黄色油状物的叔丁基(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-3-(3-肼基-3-氧代丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝558.2。
步骤2.(R)-叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯
将叔丁基(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-3-(3-肼基-3-氧代丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(1.2g，2mmol)和CH3N＝C＝S(0.4g，5.4mmol)的EtOH(12mL)混合物在80℃下搅拌24h。将混合物浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm。条件：水(0.1％TFA)-MeCN)纯化以得到外消旋化合物。通过SFC(AD-3_5CM_IPA(DEA)_40_3ML_7MIN_T35.M)分离得到呈白色固体状的(R)-叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(第一峰)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,1H),7.91(s,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(d,J＝1.7Hz,1H),5.64-5.47(m,2H),3.50(s,3H),3.41(s,1H),3.28-3.21(m,1H),3.16(d,J＝9.7Hz,2H),2.80-2.59(m,4H),2.40-2.13(m,2H),2.11-1.90(m,2H),1.42(s,9H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS：[M+H]+＝613.2[M+H]+。
中间体35和36.叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(INT-35)和叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(INT-36)
向叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(200mg，0.2mmol)的THF(6mL)溶液中添加CH3I(16mg，0.11mmol)和NaHCO3(38mg，0.45mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。然后将CH3I(32mg，0.22mmol)和NaHCO3(38mg，0.45mmol)添加至以上混合物中。将混合物在20℃下再搅拌29小时。将混合物在盐水(30mL)和EtOAc(20mL×3)之间分配。将有机层在真空下干燥以得到呈黄色油状物的叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(INT-35)和叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(INT-36)的混合物。LC-MS：[M+H]+＝906.4。
中间体37和38：叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氯-3-氟-2-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-37)和叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氯-3-氟-4-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-38)
在rt下向叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氯-3-氟-2-乙烯基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-37A)和叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氯-3-氟-4-乙烯基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT38A)(150mg，0.19mmol)的THF/水溶液(4mL，4:1)中一次性添加高碘酸钠(125mg，0.6mmol)和锇酸钾(VI)二水合物(4.3mg，12μmol)。将反应搅拌2小时，随后添加高碘酸钠(125mg，0.6mmol)和锇酸钾(VI)二水合物(4.3mg，12μmol)。将反应进一步搅拌2小时。将反应用EA稀释，用硫化钠溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以给出粗产物。将粗产物通过combiflash(DCM中10％至50％EA)纯化以得到叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氯-3-氟-2-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-37)和叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氯-3-氟-4-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-38)的混合物。LC-MS：[M+H]+＝773.3。
INT-39：甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2,2-二氟-4-甲酰基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-甲酸酯(对应实施例15)
将5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(8.7g，37mmol，根据通用方法A由5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯制备)、INT-1(9.0g，37mmol)、Pd2(dba)3(0.64g，0.7mmol)、BINAP(0.9g，1.4mmol)以及Cs2C03(14.5g，44mmol)的干甲苯(90mL)脱气悬浮液在N2下加热至110℃持续16h。将混合物冷却，并将挥发物在减压下除去。将残余物通过Combi flash(PE/EA＝100/1至5/1)纯化以得到呈黄色固体状的化合物INT-39。LC-MS：[M+H]+＝429.0。
INT-40：6-溴-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃(对应实施例115)
将2,5-二溴-1,3-二氟苯(3g，11mmol)、乙二醇(6mL，110mmol)以及碳酸钾(4.6g，33mmol)的NMP(3mL)混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(硅胶，己烷中0-30％EtOAc)以得到呈白色固体状的2-(2,5-二溴-3-氟苯氧基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.23(t,J＝1.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.15(dd,J＝5.3,4.4Hz,2H),3.73(t,J＝4.9Hz,2H)。
向2-(2,5-二溴-3-氟苯氧基)乙醇(1g，3.2mmol)和三苯基膦(0.9g，3.5mmol)的THF(15mL)溶液中添加四溴化碳(1.2g，3.5mmol)THF(5mL)溶液。将反应在r.t.下搅拌4小时。将反应混合物过滤以除去PPh3O，并且将滤液浓缩。通过ISCO(硅胶，100％己烷)以得到2,5-二溴-1-(2-溴乙氧基)-3-氟苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.26(t,J＝1.8Hz,1H),4.54-4.42(m,2H),3.89-3.77(m,2H)。
在-78℃下，向2,5-二溴-1-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(1.6g，4.2mmol)的THF(30mL)溶液中添加正丁基锂(2.5mL，5mmol)，并且将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。ISCO(硅胶，100％己烷)以得到呈无色油状物的6-溴-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.97(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.90(dd,J＝1.5,0.5Hz,1H),4.64(t,J＝8.7Hz,2H),3.23-3.15(m,2H)。
INT-41：叔丁基(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氯-3-(乙硫基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(对应实施例113)
在密封管中，将反应物叔丁基(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氯-3-碘苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(500mg，0.7mmol，从1-氯-4-氟-2-碘苯制备)、XANTPHOS(77mg，0.13mmol)、Pd2dba3(122mg，0.13mmol)以及Cs2CO3(433mg，1.3mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和巯基乙醇(2.5mL，33mmol)中混合。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应通过NH4Cl水溶液淬灭，将粗产物通过乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将有机层合并，并且用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化。LC-MS：[M+1]+＝586.9。
INT-42：叔丁基(R)-(3-((2-(环丙基氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(对应实施例30)
在0℃下，向苄基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(100mg，0.28mmol)的THF(5mL)溶液中添加氢化钠(13.7mg，0.57mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌15min，然后添加2-溴-N-环丙基乙酰胺(102mg，0.57mmol)(3mL，在THF中)。将反应混合物升温至r.t.。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过ISCO(硅胶，己烷中0-100％EtOAc)纯化以得到产物。LC-MS：[M+1]+＝448.1。
将苄基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-(环丙基氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(55mg，0.123mmol)和Pd-C(10％，26.2mg，0.025mmol)的EtOAc(5mL)混合物在H2气氛下、在r.t.下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。LC-MS：[M+1]+＝314.2。
INT-43：甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-环丁基苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(对应实施例29)
向配备有搅拌棒的40mL小瓶(赛默飞世尔科技公司(Thermo scientific)200系列)中添加光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(2.87mg，2.56umol)、甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(200mg，256umol)、溴环丁烷(52mg，384umol)、二氯化镍、1,2-二甲氧基乙烷(281ug，1.3umol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(412ug，1.54umol)、双(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基-三甲基-硅烷(64mg，256umol)以及Na2CO3(54mg，512umol)。将小瓶密封，并且用氮气吹扫(30min)，然后添加1,2-二甲氧基乙烷(5mL)。将混合物搅拌，并且用34W蓝色LED灯(7cm远，用冷却风机保持反应温度在25℃)照射16小时。将混合物用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层真空浓缩。将残余物通过反相色谱柱(水中30％MeCN，HCl)纯化以得到呈黄色胶状物的标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝756.3。
INT-44：叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(对应实施例27)
将反应物1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸(400mg，0.6mmol)、光催化剂fac-Ir(dfppy)3(4.57mg，6.00μmol)、4-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.15mL，1.2mmol)以及磷酸氢钾(209mg，1.199mmol)在DMSO(12mL)中混合。将混合物通过N2鼓泡30min，然后密封并且置于2W蓝色LED反应器上持续4小时。将反应通过盐水和水淬灭，将粗产物通过乙酸乙酯(3X 40mL)萃取。将有机层合并，并且用MgSO4干燥，过滤以及在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱柱(己烷中0％至100％EtOAc)纯化以得到呈黄色胶状物的标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝769.2。
INT-45：叔丁基(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(对应实施例22和23)
向2-碘吡啶(1mL，9.8mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加m-CPBA(3.4g，14.6mmol)。将混合物冷却至0℃。逐滴添加TfOH(3.5mL，39mmol)。将混合物恢复至r.t.，并且在r.t.下搅拌120min，然后冷却至0℃。逐滴添加均三甲苯(1.5mL，10.7mmol)。将混合物在r.t.下搅拌18小时。将混合物在真空中蒸发。将残余物置于硅胶塞上，首先用DCM(400ml)洗涤，然后用DCM中5％MeOH(2000mL)洗涤。将洗脱液浓缩，并且将固体溶解于Et2O中，将溶液置于-20℃下持续18小时。将结晶收集以给出呈黄色固体的异亚丙基丙酮(吡啶-2-基)碘鎓三氟甲磺酸盐(INT-45a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.46(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.04-7.92(m,1H),7.68(dd,J＝7.4,4.5Hz,1H),7.22(s,2H),2.61(s,6H),2.30(s,3H)。
向化合物叔丁基3-硝基吡咯烷-1-甲酸酯(250mg，1mmol)、CsF(304mg，2mmol)以及t-BuOK(337mg，3.00mmol)在2-丙醇(2mL)、t-BuOH(2mL)以及1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液中添加异亚丙基丙酮(吡啶-2-基)碘鎓三氟甲磺酸盐(710mg，1.5mmol)。将混合物在45℃下搅拌16小时。将混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE中33％EtOAc)纯化以得到呈黄色油状物的苄基3-硝基-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(INT-45b)。LC-MS：[M+H]+＝328.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.39-7.36(m,7H),5.18-5.16(m,2H),4.93-4.89(m,1H),4.24-4.13(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.63-3.55(m,1H),3.38-3.25(m,1H),2.66-2.58(m,1H)。
向叔丁基3-硝基-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.20g，3.67mmol)在EtOH/H2O(144mL，2:1)中的溶液中添加铁(4.1g，73mmol)和NH4Cl(2g，36.7mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物过滤，将滤液在真空下浓缩以得到呈棕色油状物的苄基3-氨基-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(INT-45c)。LC-MS：[M+H]+＝298.0。
向苄基3-氨基-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(900mg，3mmol)在DCM(6.5mL)中的溶液中添加DMAP(37mg，0.30mmol)和Boc2O(2.6g，12mmol)。将混合物在25℃-35℃下搅拌16小时。将混合物用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层真空浓缩。将残余物通过快速色谱柱(PE中55％EtOAc)纯化得到呈黄色胶状物的苄基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(INT-45d)。LC-MS：[M+H]+＝398.1。
向苄基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(400mg，1mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加Pd/C(80mg，10％纯度，50％纯度的水)。将混合物用N2和H2吹扫。将混合物在H2(15PSI)下、在25℃-35℃下搅拌16小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩以得到呈黄色胶状物的叔丁基(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝264.1。
INT-46：叔丁基(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯
向3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸(200mg，0.3mmol)、磷酸氢钾(109mg，0.6mmol)以及2-乙烯基吡啶(0.07mL，0.62mmol)混合在DMSO(12mL)中的溶液中添加光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(7mg，6μmol)。将混合物通过N2鼓泡30min，然后密封并且置于2W蓝色LED反应器上持续16小时。将反应通过盐水和水淬灭，将粗产物通过乙酸乙酯(3X40mL)萃取。将有机层合并，并且用MgSO4干燥，过滤以及在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱柱(己烷中0％至100％EtOAc)纯化以得到呈黄色胶状物的标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝701.2。
实施例
实施例1.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
向叔丁基(R)-(1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(INT-6)(25g，83.6％纯度)的DCM(250mL)溶液中添加HCl/二噁烷(75mL，4M)。将反应物在25℃下搅拌8小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物用MeOH(40mL)和Et3N(5mL)稀释。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10μm，梯度：20％至45％B(A＝含有0.05％NH4OH的水)，B＝乙腈，流速：100mL/min)纯化。将洗脱液置于冷冻器上以得到呈白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.65-5.47(m,2H),3.67-3.60(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.17-3.08(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.43-2.33(m,1H),1.82-1.70(m,1H),0.75-0.63(m,2H),0.52-0.41(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝507.0,505.0。
实施例2.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
向叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(46g，粗产物)的DCM(460mL)混合物添加HCl/二噁烷(138mL，4M)。将反应在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um，梯度25％至50％B(A＝水(0.05％氢氧化铵v/v)，B＝乙腈，流速：80mL/min)以得到呈白色固体状的标题化合物(7080mg，纯度：98.8％，ee：100％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,1H),7.71(s,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(s,1H),5.58-5.44(m,2H),3.60-3.50(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.74-2.58(m,3H),2.46-2.34(m,1H),1.81-1.66(m,1H),1.11-1.01(m,3H),0.76-0.64(m,2H),0.52-0.41(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝455.4。
遵循与实施例1类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
实施例18.(R)-9-(2-(3-氨基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺
向叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-11)(75mg，0.11mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液中添加TFA(2mL)。将混合物在26℃下搅拌1.2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将粗化合物通过制备型HPLC[柱：Boston Green ODS 150*30 5u：梯度15％-25％B(A：水(0.1％TFA)，B(MeCN))]纯化以得到外消旋粗品。通过SFC使用AD-H手性柱和MeOH中0.1％NH4OH分离得到(R)-9-(2-(3-氨基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺(第二洗脱液)。1H NMR(400MHz甲醇-d4):δ8.54(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.70(q,J＝14.4Hz,2H),3.80(d,J＝10.4Hz,1H),3.59(d,J＝10.4Hz,1H),3.41-3.31(m,2H),2.90-2.82(m,1H),2.44-2.37(m,1H)。LC-MS：[M+H]+＝491.3。
遵循与实施例18类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
实施例32.(R)-9-(2-(3-氨基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺
向叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(INT-16)(85mg，0.11mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中缓慢添加TFA(2mL)。将反应混合物在22℃-31℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶解于MeCN(3mL)中。将溶液用NH3.H2O碱化至pH 8-9，并且通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150*25mm 5um，梯度：13％-43％B(A＝水/10mMNH4HCO3/B＝MeCN)，流速：25mL/min]纯化以得到呈白色固体状的外消旋粗品。通过SFC使用AD-H手性柱和MeOH中0.1％NH4OH的分离得到(R)-9-(2-(3-氨基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺(第一洗脱液)。1H NMR(400MHz甲醇-d4):δ8.27(s,1H),7.71(s,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),5.46-5.63(m,2H),3.27(s,3H),3.22-3.26(m,1H),3.21(s,2H),3.16(d,J＝9.2Hz,1H),3.07-3.12(m,1H),2.83(d,J＝9.2Hz,1H),1.85-1.93(m,1H),1.64-1.72(m,1H)。LC-MS：[M+H]+＝467.8。
实施例33.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
将叔丁基((3R)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(INT-19)(65mg，0.89mmol)与盐酸盐在EtOAc的溶液中(0.7mL，4M)混合。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um，条件：水(0.05％HCl)-MeCN)纯化以得到呈白色固体状的外消旋粗品。通过SFC分离并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um，条件：水(0.05％HCl)-MeCN)纯化得到呈白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR：(400MHz甲醇-d4)δ8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.56-7.56(m,1H),7.44(s,1H),5.77-5.56(m,2H),5.33-5.28(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.26-3.24(m,1H),3.05-3.03(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.17-2.12(m,1H),0.69-0.60(m,2H),0.51-0.48(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝525.1。
遵循与实施例33的方法类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
实施例36.(R)-3-(3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)吡咯烷-3-基)-N-乙基丙酰胺
在25℃下，向乙基3-(1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(外消旋INT-33)(5g，6.9mmol)的MeOH(50mL)溶液中NaOH(966mg，24mmol)H2O(13mL)溶液，将反应混合物在80℃下搅拌1.6小时。然后将反应混合物在真空下浓缩以除去MeOH，在40℃下持续1h。将残余物用HCl(2M)水溶液调节至pH＝5。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层浓缩以得到呈黄色油状物的粗酸。
在25℃下，向以上粗酸(200mg，288umol，1当量)、EtNH2.HCl(130mg，2.9mmol)以及HATU(218mg，576umol)的DMF(2mL)溶液中添加DIEA(445mg，3.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并且用EtOAc(5mL×3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈黄色油状物的粗胺(260mg)，将其溶解于DCM(2mL)中，在25℃下添加TFA(1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini 150×25mm×10um，梯度30％-60％B(A＝水)10mM NH4HCO3)，B＝MeCN)，流速：25mL/min]纯化以得到呈白色固体状的外消旋化合物。通过SFC[柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.，3um，流动相：A相CO2，并且B相MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：CO2中40％MeOH(0.05％DEA)流速：3mL/min；波长：220nm]分离得到呈黄色固体状的(R)-3-(3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-5-氯苯基)吡咯烷-3-基)-N-乙基丙酰胺(第一峰)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.28(s,1H),7.77(s,1H),7.41(s,1H),7.22(s,1H),5.67-5.48(m,2H),3.24-3.14(m,4H),3.07-3.04(m,1H),2.93(d,J＝8.8Hz,1H),2.29-2.18(m,2H),1.95-1.72(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS：[M+H]+＝523.0。
遵循与实施例36的那些方法类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
实施例39.(R)-9-(2-(3-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺
在15℃下，向叔丁基(9-(2-(3-(3-氨基-3-氧代丙基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(1.8g，2.6mmol)的THF(18mL)溶液中添加三氟乙酸酐(1.36g，6.5mmol)和TEA(1.4g，14.3mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌15min。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并且用EtOAc(20mL×3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到出呈黄色油状物的叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝677.4。
在15℃下，向叔丁基(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氰基乙基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(2g，2.9mmol)的i-PrOH/H2O(13mL/7mL)溶液中添加NaN3(383mg，5.9mmol)和ZnBr2(663mg，2.9mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并且浓缩以除去i-PrOH，然后用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物用DCM(4mL)稀释，并且在15℃下添加TFA(2mL)。将反应混合物在15℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini 150×25mm×10um，梯度30％-60％B(A＝水(10mMNH4HCO3)，B＝MeCN)，流速：25mL/min]纯化以得到外消旋化合物。通过SFC[柱：ChiralpakIC-3 50×4.6mm I.D.，3um，流动相：A相CO2和B相MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：CO2中40％MeOH(0.05％DEA)，流速：3mL/min；波长：220nm]分离得到呈白色固体状的(R)-9-(2-(3-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺(第一峰)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),7.98(s,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),5.79-5.48(m,2H),3.31-2.28(m,2H),3.10-3.00(m,4H),2.31-2.19(m,3H),2.06-1.98(m,1H)。LC-MS：[M+H]+＝520.1。
遵循与实施例39的那些方法类似的方法，从对应的中间体制备实施例40。
实施例41.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
在rt下，向1-(3-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸(INT-22)(110mg，0.16mmol)、DIPEA(69uL，0.4mmol)以及环丙胺(18mg，0.3mmol)的DMF溶液(3mL)中添加HATU(119mg，0.3mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到粗产物。
在rt下，将粗产物溶解于DCM(3mL)，并且用TFA(2mL)处理。将反应搅拌1小时，然后在真空下浓缩以给出粗产物。通过制备型HPLC(柱：XBridge 30*150mm 5um，梯度：30％-100％B(A＝水(0.05％NH4OH)，B＝乙腈(0.05％NH4OH))，流速：30mL/min)纯化得到白色粉末，通过SFC分离以得到(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.26(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),5.66-5.73(m,1H),5.55-5.62(m,1H),3.77(d,J＝9.5Hz,1H),3.59(q,J＝7.9Hz,1H),3.23-3.29(m,1H),3.00(d,J＝9.5Hz,1H),2.62(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),2.40(dt,J＝12.6,8.3Hz,1H),1.75-1.84(m,1H),0.66-0.75(m,2H),0.43-0.51(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝540.7。
遵循与实施例41的那些方法类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
实施例45.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
将叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-26)的含有4MHCl的二噁烷(2mL)溶液在RT下反应3小时。将反应混合物浓缩。将残余物用NH3·H2O调节至pH＝8，并且通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150*25*5um；条件：水(10mM NH4HCO3)-MeCN；流速：25mL/min]纯化以得到呈灰白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.42(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),7.16(t,J＝9.2Hz,1H),5.69-5.54(m,2H),3.73(dd,J＝12.9,2.5Hz,1H),3.60(dd,J＝12.9,2.3Hz,1H),3.49(d,J＝9.3Hz,1H),2.97(td,J＝8.1,6.3Hz,1H),2.86(td,J＝8.6,5.6Hz,1H),2.75(d,J＝9.3Hz,1H),2.64(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),2.37(ddd,J＝12.9,8.4,6.2Hz,1H),2.23(s,6H),1.60(ddd,J＝13.0,7.5,5.6Hz,1H),0.77-0.65(m,2H),0.54-0.44(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝468.2。
遵循与实施例45类似的方法，从相应的中间体制备以下实例。
实施例71.甲基(R)-(3-(3-氨基-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟苄基)氨基甲酸酯
将叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(INT-27)(32mg，0.054mmol)和TFA(0.35mL)的DCM(0.7mL)混合物在20℃下反应2小时。将反应在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um，梯度：0-24％B(A＝水(0.225％FA)，B＝MeCN)，流速：25mL/min]纯化以得到呈白色固体状的甲基(R)-(3-(3-氨基-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟苄基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.19-8.12(m,2H),8.01(s,2H),7.88(s,1H),7.40-7.31(m,1H),7.25-7.15(m,3H),5.56-5.42(m,2H),4.56-4.40(m,2H),3.50(s,3H),3.41(d,J＝9.2Hz,1H),2.88(s,1H),2.78-2.69(m,3H),2.31-2.22(m,1H),1.65-1.61(m,1H),0.63(d,J＝5.6Hz,2H),0.51-0.42(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝498.4。
实施例72.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
在rt下，向叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-26)(50mg，0.075mmol)的CHCl3溶液(2mL)中添加Palau’
(17.26mg，0.082mmol)。将反应搅拌1小时。添加更多Palau’
(17.26mg，0.082mmol)。1h后，LCMS显示出50％转化。将混合物搅拌过夜。添加NaHCO3(水溶液)，并且将混合物用EA萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。
向以上粗物质中添加HCl(4M)(0.2ml，0.800mmol)，并且将混合物在RT下搅拌2h。将反应浓缩。添加几滴MeOH(7M)中的NH3，并且将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150*25*5um；条件：水(10mM NH4HCO3)-MeCN；流速：25mL/min]纯化以得到呈白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),7.85(brs,1H),7.36(d,J＝9.5Hz,1H),5.73-5.29(m,2H),3.97-3.51(m,3H),2.74-2.35(m,4H),2.23(s,7H),1.66-1.31(m,1H),0.72(td,J＝7.1,5.0Hz,2H),0.55-0.45(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝502.1。
遵循与实施例72类似的方法，从相应的中间体制备以下实例。
实施例76.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
向叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-26a)(50mg，0.078mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加NaBH4(3mg，0.078mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应用NH4Cl(水溶液)淬灭。将混合物用EA萃取(X2)，并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，以及浓缩。将粗物质用于下一步骤。向以上粗材料中添加HCl(4M)(0.2ml，0.800mmol)，并且将混合物在RT下搅拌。LCMS显示反应完成。将反应浓缩。添加几滴MeOH(7M)中的NH3，并且将混合物浓缩用于纯化。HPLC分离得到呈白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(羟基甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.19(s,1H),7.43(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),7.17(t,J＝9.1Hz,1H),5.67(d,J＝14.2Hz,1H),5.59(d,J＝14.2Hz,1H),4.91(d,J＝2.2Hz,2H),3.49(d,J＝9.4Hz,1H),2.91(dt,J＝8.8,7.1Hz,1H),2.80-2.62(m,3H),2.39(ddd,J＝12.8,8.3,6.5Hz,1H),1.61(ddd,J＝12.7,7.5,5.3Hz,1H),0.80-0.67(m,2H),0.58-0.46(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝441.2。
实施例77.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
在RT下，向粗(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸(INT-28)(86mg，0.14mmol)、环丙胺(0.02mL，0.3mmol)以及DIPEA(0.12mL，0.7mmol)的DMF(2mL)溶液中添加HATU(160mg，0.4mmol)。将混合物在RT下搅拌30min，并且用EA和水稀释。将混合物用EA萃取(x2)。将合并的有机层用1M HCl、NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将混合物浓缩，并且将粗产物用HCl(4M)(0.2ml，0.8mmol)处理。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应浓缩。添加几滴MeOH(7M)中的NH3，并且将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：WatersXbridge 150*25*5um；条件：水(10mM NH4HCO3)-MeCN；流速：25mL/min]纯化以得到呈白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.88(s,1H),7.46(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),7.19(t,J＝9.1Hz,1H),5.63(d,J＝14.0Hz,1H),5.53(d,J＝14.0Hz,1H),4.66(td,J＝11.1,2.3Hz,2H),3.46(s,1H),3.31(s,3H,与MeOD-d4重叠),2.96-2.80(m,2H),2.74(d,J＝9.2Hz,1H),2.64(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),2.36(ddd,J＝12.8,8.4,6.1Hz,1H),1.58(ddd,J＝13.1,7.9,5.7Hz,1H),0.78-0.63(m,2H),0.57-0.43(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝455.2。
遵循与实施例77类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
实施例82.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
在25℃下，向叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-26a)(300mg，0.47mmol)和TMSCF3(668mg，4.7mmol)的THF(1mL)混合物中添加TBAF(47uL，0.05mmol)。将混合物在30℃下搅拌22小时。添加更多TMSCF3(223mg，1.6mmol)和TBAF(16uL，0.016mmol)，并且将混合物在30℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩。将残余物用二噁烷中4M HCl(0.4mL)处理。将混合物在30℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Waters Xbridge 150*25*5um；梯度：20％-50％B(A＝水(10mM NH4HCO3)，B＝MeCN)；流速：25mL/min]纯化以得到白色固体。将来自SFC手性分离的第一峰指定为(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺(未确定绝对立体化学)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.57(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),5.87-5.70(m,3H),3.49(d,J＝9.2Hz,1H),3.24-3.15(m,1H),2.67(tt,J＝3.6,7.6Hz,1H),2.56-2.53(m,1H),2.37(d,J＝9.2Hz,1H),2.32-2.28(m,1H),1.65-1.62(m,1H),0.80-0.68(m,2H),0.57-0.49(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝509.2。
实施例83.(R)-9-(2-(3-氨基-3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺
向叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(1g，1.5mmol)的THF(10mL)溶液中添加三氟乙酸酐(788mg，3.7mmol)和TEA(836mg，8.3mmol)。将反应混合物在90℃搅拌0.5小时。将混合物用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，用PE:EtOAc＝10:1至3:1洗脱纯化以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝649.4。
向叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(800mg，1.2mmol)的i-PrOH/H2O(8mL,2:1)溶液中添加NaN3(161mg，2.5mmol)和ZnBr2(278mg，1.2mmol)。将混合物在120℃下搅拌8小时。然后将混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(20mL)萃取。将混合物过滤，并且将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤，在真空下干燥以得到粗产物(680mg，粗产物)。向粗产物(670mg，粗产物)在DCM(13.4mL)中的溶液中添加TFA(6.7mL)。将反应在15℃下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩。将粗产物用水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。将混合物用1N氢氧化钠溶液调节至pH 9。将混合物过滤，并且将滤饼用EtOAc(5mL)洗涤，在真空下干燥以得到粗产物(500mg，粗产物)。将一些粗产物(100mg，粗产物)通过制备型HPLC(柱：Phenomenex synergi C18 150*25mm*10μm，梯度14％至34％B(A＝水(0.05％氯化氢v/v)，B＝乙腈，流速：28mL/min)纯化以得到(R)-9-(2-(3-氨基-3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),5.78-5.69(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.92-2.90(m,1H),2.63-2.53(m,1H)。LC-MS：[M+H]+＝492.0。
遵循与实施例83类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
实施例88和89.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4,5-二氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺和(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5,6-二氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
在rt下，向叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(70mg，0.09mmol)的CHCl3溶液(2mL)中添加Palau’
(37mg，0.18mmol)。将反应搅拌2小时，并且将2滴AcOH添加至反应中。45min后，LC-MS显示出完全转化。将反应用2-甲基-2-丁烯淬灭，并且然后用EA稀释。将反应混合物用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以给出中间体，重新溶解在DCM(2mL)中，以及用TFA(1mL)处理。将反应搅拌1小时，并且然后直接浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(柱：XBridge 30*150mm5um，梯度：30％-100％B(A＝水(0.05％NH4OH)，B＝乙腈(0.05％NH4OH))，流速：30mL/min)纯化得到(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4,5-二氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺和(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5,6-二氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。
实施例88(快速洗脱液)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),5.67(d,J＝14.4Hz,1H),5.61(d,J＝14.4Hz,1H),3.95(d,J＝13.2Hz,1H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.58(d,J＝9.4Hz,1H),3.18(dt,J＝9.0,7.2Hz,1H),2.97(td,J＝8.6,5.1Hz,1H),2.82(d,J＝9.4Hz,1H),2.64(tt,J＝7.3,3.9Hz,1H),2.37(ddd,J＝12.8,8.4,6.8Hz,1H),2.26(s,6H),1.67(ddd,J＝12.7,7.4,5.1Hz,1H),0.78-0.64(m,2H),0.57-0.41(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝518.2。
实施例89(缓慢洗脱液)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(s,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),5.63(d,J＝13.6Hz,1H),5.48(s,1H),3.98-3.70(m,1H),3.67-3.44(m,2H),2.63(s,4H),2.20(s,6H),1.55(s,1H),0.89(d,J＝9.2Hz,1H),0.71(d,J＝6.4Hz,2H),0.49(s,2H)。LC-MS：[M+H]+＝518.2。
实施例90.(R)-9-(2-(3-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺和91(KRH358)(R)-9-(2-(3-氨基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺
向叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(INT-35)和叔丁基(R)-(9-(2-溴-6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(INT-36)(260mg，粗产物)的DCM(5mL)混合物中添加4M HCl(10mL)的二噁烷溶液。将混合物在20℃下搅拌16小时。
将混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexKromasil C18 150*25*10μm，梯度10％至40％B(A＝水(0.225％HCOOH)，B＝乙腈，流速：25mL/min)纯化以得到粗产物。将粗产物通过SFC(AS-3C_3_5_40_3ML；柱：AS(250mm*30mm，10μm)，流动相：CO2中MeOH(0.1％NH3.H2O)40％至40％；流速：70mL/min波长：220nm)纯化以得到两种组分，进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 250*25mm*10um，梯度25％至55％B(A＝水(0.05％NH3.H2O)，B＝乙腈，流速：25mL/min)分别纯化以得到(R)-9-(2-(3-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺(实施例90)和(R)-9-(2-(3-氨基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氯苄基)-9H-嘌呤-6-胺(实施例91)。
实施例90(缓慢洗脱液)：1H NMR：(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24-8.22(m,1H),7.68(s,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.61-5.45(m,2H),4.28(s,3H),3.73-3.69(m 1H),3.49-3.42(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.28-3.25(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.22-2.11(m,1H)。LC-MS：[M+H]+＝506.0。
实施例91(快速洗脱液)：1H NMR：(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24-8.21(m,1H),7.78(s,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.64-5.49(m,2H),4.19-4.15(m,3H),3.88-3.84(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.28-2.20(m,1H)。LC-MS：[M+H]+＝506.0。
实施例92.(R)-3-氨基-1-(4-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-乙基-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
在25℃下，向叔丁基(R)-(9-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氯-6-乙基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(120mg，183μmol)、2-氟苯基硼酸(128mg，915μmol)的二噁烷/H2O(1mL/0.1mL)溶液中添加Pd2(dba)3(17mg，18.3μmol)、三环己基膦(5.1mg，18.3μmol)以及K3PO4(116mg，549μmol)。将混合物在N2下、在110℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以得到呈黄色油状物的粗产物(210mg，粗产物)。然后将粗产物重新溶解在DCM(2mL)中，并且用TFA(0.5mL)处理，将混合物在25℃下搅拌4小时。然后将混合物真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini150×25mm×10um，梯度30％-60％B(A＝水(10mM NH4HCO3)，B＝MeCN)，流速：25mL/min]纯化以得到呈白色固体状的(R)-3-氨基-1-(4-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-乙基-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR：(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.31(s,1H),7.75(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.33-7.17(m,3H),5.69-5.54(m,2H),3.61(d,J＝9.4Hz,1H),3.27-3.22(m,1H),3.10-3.08(m,1H),2.92(d,J＝9.2Hz,1H),2.83-2.72(m,2H),2.66-2.64(m,1H),2.50-2.39(m,1H),1.74-1.72(m,1H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H),0.76-0.66(m,2H),0.53-0.44(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝515.2。
遵循与实施例92类似的方法，通过偶联对应的中间体和硼酸制备以下实施例。
实施例98.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(噻唑-4-基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
步骤1：叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(噻唑-4-基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(15-1)
向叔丁基(R)-(9-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氯-6-乙基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(350mg，0.5mmol)、B2pin2(540mg，2.13mmol)以及三环己基膦(49mg，0.2mmol)的二噁烷(3.5mL)和H2O(0.35mL)溶液中添加K3PO4(224mg，1mmol)和Pd2(dba)3(49mg，0.06mmol)。将混合物在N2下、在110℃下搅拌16小时。将混合物倒入10mL水中，并且用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到呈黄色油状物的粗产物(700mg，粗产物)。向粗产物(700mg，0.94mmol)、4-溴噻唑(616mg，3.7mmol)以及三环己基膦(77mg，0.3mmol)的二噁烷(7mL)和H2O(0.7mL)溶液中添加K3PO4(399mg，1.9mmol)和Pd2(dba)3(63.7mg，0.07mmol)。将混合物在N2下、在110℃下搅拌16小时。将混合物倒入20mL水中，并且用EA(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到粗产物。将残余物通过反相色谱法纯化以得到呈白色固体状的叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(噻唑-4-基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：[M+H]+＝604.2。
步骤2：(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(噻唑-4-基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
向叔丁基(R)-(1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(噻唑-4-基)苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(100mg，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，并且通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150*25*10um，水(0.1％TFA)-MeCN)纯化以得到呈灰白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(噻唑-4-基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),5.75-5.65(m,2H),3.71(d,J＝10.8Hz,1H),3.41(d,J＝10.8Hz,1H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.66(m,3H),2.56(td,J＝7.6,14.8Hz,1H),2.26-2.16(m,1H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H),0.80-0.66(m,2H),0.57-0.47(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝504.3。
实施例99.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(吡啶-2-基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
向叔丁基(R)-(9-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氯-6-乙基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(100mg，0.15mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(66mg，0.18mmol)的DMF(1mL)溶液中添加Pd[P(t-Bu)3]2(16mg，0.304mmol)。将混合物在N2下、在120℃下搅拌16小时。将混合物倒入10mL水中，并且用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到呈黄色固体状的粗产物(170mg，粗产物)。然后将粗产物在二噁烷溶液中用4M HCl(2mL)处理，并且在15℃下搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini 150*25mm*10um，水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN)纯化以得到呈黄色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(吡啶-2-基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),5.67-5.54(m,2H),3.65(d,J＝9.2Hz,1H),3.29-3.27(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.94(d,J＝9.4Hz,1H),2.83-2.75(m,2H),2.66-2.62(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.01(s,1H),1.80-1.71(m,1H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H),0.76-0.64(m,2H),0.52-0.43(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝498.1。
遵循实施例99的通用方法，通过偶联2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪，来制备以下实施例。
实施例100.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-乙基-5-(吡嗪-2-基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.17(d,J＝1.6Hz,1H),8.75-8.66(m,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(s,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(s,1H),5.71-5.57(m,2H),3.68(d,J＝9.4Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),3.14-3.13(m,1H),2.96(d,J＝9.4Hz,1H),2.88-2.75(m,2H),2.68-2.66(m,1H),2.48-2.46(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H),0.78-0.67(m,2H),0.56-0.45(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝499.2。
实施例101.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-4-氰基-3-乙基苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
向叔丁基(R)-(1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-乙基-4-碘苯基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(200mg，0.26mmol)的DMF溶液(3mL)中添加CuCN(46mg，0.51mmol)和L-脯氨酸(30mg，0.26mmol)。将反应管密封，并且放置于预热的加热块(130℃)上。将反应搅拌6.5小时。冷却至rt后，将反应用MeOH稀释，并且通过注射式过滤器过滤。将滤液用EA萃取，用饱和NaHCO3溶液、水以及盐水洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(DCM中0至10％MeOH)纯化以得到中间体，将其重新溶解在DCM(2mL)中，以及用TFA(1mL)处理。将反应在rt下搅拌1小时，并且然后直接浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(柱：XBridge 30*150mm 5um，梯度：30％-100％B(A＝水(0.05％NH4OH)，B＝乙腈(0.05％NH4OH))，流速：30mL/min)纯化以得到(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-4-氰基-3-乙基苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.26(s,1H),7.78(s,1H),7.12(s,1H),5.51(d,J＝15.4Hz,1H),5.44(d,J＝15.3Hz,1H),3.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.64(td,J＝8.9,7.1Hz,1H),3.02(dd,J＝9.5,1.2Hz,1H),2.96-2.79(m,2H),2.62(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),2.36(dt,J＝12.6,8.4Hz,1H),1.78(dddd,J＝12.3,7.1,3.8,1.1Hz,1H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H),0.78-0.64(m,2H),0.52-0.43(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝480.2。
实施例102和103.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-4-氟-3-(吗啉代甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺和(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-氯-4-氟-5-(吗啉代甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
向叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氯-3-氟-2-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-37)和叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氯-3-氟-4-甲酰基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(INT-38)(100mg，0.13mmol)以及吗啉(34uL，0.4mmol)的DCE溶液(2mL)中添加3滴AcOH。将溶液搅拌15min，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)。将反应搅拌2小时，LC-MS显示出约50％转化。将三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)添加至反应，并且将反应再搅拌2小时。将反应用EA稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以得到中间体，重新溶解在DCM(2mL)中，以及用TFA(1mL)在rt下处理。将反应搅拌1小时，并且然后直接浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(柱：XBridge 30*150mm 5um，梯度：30％-100％B(A＝水(0.05％NH4OH)，B＝乙腈(0.05％NH4OH))，流速：30mL/min)纯化得到呈白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-4-氟-3-(吗啉代甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺(实施例102)和(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-氯-4-氟-5-(吗啉代甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺(实施例103)。
实施例102(缓慢洗脱液)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(s,1H),7.87(s,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),5.64(d,J＝14.1Hz,1H),5.57(d,J＝14.1Hz,1H),3.73(dd,J＝13.0,2.9Hz,1H),3.64(dd,J＝13.0,2.8Hz,1H),3.54(d,J＝9.3Hz,1H),3.39(s,4H),3.18-3.10(m,1H),2.99(td,J＝8.6,5.3Hz,1H),2.82(d,J＝9.3Hz,1H),2.63(tt,J＝7.3,3.9Hz,1H),2.43-2.31(m,5H),1.68(tt,J＝7.4,5.5Hz,1H)。LC-MS：[M+H]+＝544.2。
实施例103(快速洗脱液)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(s,1H),7.86(s,1H),7.41(d,J＝6.3Hz,1H),5.68(d,J＝14.1Hz,1H),5.59(d,J＝14.1Hz,1H),3.73-3.67(m,4H),3.63(d,J＝1.6Hz,2H),3.56(d,J＝9.3Hz,1H),3.20(ddd,J＝8.8,7.7,6.4Hz,1H),3.02(td,J＝8.8,5.4Hz,1H),2.88(d,J＝9.2Hz,1H),2.64(tt,J＝7.2,3.9Hz,1H),2.51(t,J＝4.7Hz,4H),2.42(ddd,J＝12.9,8.6,6.4Hz,1H),1.74(ddd,J＝12.9,7.6,5.4Hz,1H),0.71(dddd,J＝8.4,4.9,4.1,2.3Hz,2H),0.52-0.42(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝544.2。
遵循与实施例中所述的那些方法的类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
实施例116.(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺
步骤1.向根据通用方法A从1,4-二氟-2-(三氟甲基)苯制备的化合物甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(8.43g，0.035mol)、3,6-二氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(8.00g，0.035mol)的MeCN(84mL)溶液中添加DIEA(13.4g，0.1mol)。将溶液在80℃下搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE中50％EtOAc)纯化以得到呈黄色油状物的甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(4-氟-2-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(Int-116a)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(q,J＝2.8Hz,1H),7.24(t,J＝10.0Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),5.07(br s,1H),3.77(s,3H),3.69(d,J＝11.2Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.33-3.22(m,2H),2.56-2.54(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.44(s,9H)。LC-MS：[M+H]+＝435.0。
步骤2.向甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(4-氟-2-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(Int-116a)(6.00g，13.81mmol)的THF(60mL)溶液中逐滴添加NaBH4(1g，27.63mmol)。将混合物在20℃至26℃下搅拌0.5小时。将混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层真空浓缩。将残余物通过
(PE中35％EtOAc)纯化以得到呈黄色胶状物的甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(4-氟-2-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(Int-116b)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.44(m,1H),7.16-7.06(m,1H),5.30(br s,1H),4.90(s,2H),3.82(s,3H),3.78-3.71(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.38-3.25(m,2H),2.64-2.51(m,1H),2.24-2.20(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤3.在N2下，向甲基(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(4-氟-2-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-氨基甲酸酯(Int-116b)(7g，16mmol)、叔丁基(叔丁氧基羰基)(9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(5.38g，16.04mmol)以及DTAD(11g，48mmol)的THF(70mL)混合物中逐滴添加PBu3(9.7g，48mmol)。将混合物在20℃至30℃下搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过
(PE中40％EtOAc)纯化以得到呈黄色固体状的甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(Int-116c)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.76(s,1H),7.65(dd,J1＝9.2Hz,J2＝4.4Hz,1H),7.31(t,J＝9.4Hz,1H),5.87-5.68(m,2H),5.42(br s,1H),3.71(s,3H),3.61(d,J＝10.0Hz,1H),3.20(d,J＝10.0Hz,1H),2.99-2.84(m,2H),2.45-2.35(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.45(s,9H),1.42(s,18H)。LC-MS：[M+H]+＝754.1。
步骤4.向甲基(R)-1-(2-((6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(Int-116c)(4.5g，6mmol)的THF/MeOH/H2O(45mL，4/4/2)溶液中添加LiOH水溶液(1mL，24mmol)。将反应混合物在20℃至35℃下搅拌1小时。将混合物用盐水(50mL)稀释，并且用HCl水溶液(1N)调节pH＝2至3。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层在真空下浓缩以得到呈黄色胶状物的(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸(Int-116d)。LC-MS：[M+H]+＝640.1。
步骤5.向(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸(Int-116d)(4g，6.2mmol)、HATU(4.76g，12.51mmol)的DMF(40mL)溶液中添加环丙胺(0.71g，12.5mmol)和DIEA(2.42g，18.76mmol)。将溶液在20℃至35℃下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(300mL)稀释，并且用盐水(100mL×2)洗涤。将有机层真空浓缩。将残余物通过
(100％EtOAc)纯化以得到呈黄色固体状的叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(Int-116e)。LC-MS：[M+H]+＝679.2。
步骤6.向叔丁基(R)-(9-(6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(Int-116e)(1g，1.5mol)的DCM(10mL)溶液中添加TFA(6mL)。将混合物在RT下搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩。将混合物用水(30mL)稀释，并且用NH3/H2O水溶液调节至pH＝10至12。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Kromasil 250*50*10μm梯度：10％至40％B，A＝水(0.225％FA V/V)，B＝MeCN，流速：100mL/min)纯化。将产物浓缩，并且通过冻干干燥以得到呈白色固体状的(R)-3-氨基-1-(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.24(s,1H),7.79(dd,J＝9.2Hz,4.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.47-7.38(m,1H),5.78-5.58(m,2H),3.50(d,J＝9.2Hz,1H),3.03-2.91(m,2H),2.79(d,J＝9.2Hz,1H),2.64-2.60(m,1H),2.38-2.32(m,1H),1.63-1.58(m,1H),0.74-0.64(m,2H),0.51-0.40(m,2H)。LC-MS：[M+H]+＝479.0。
遵循与实施例中所述的那些方法的类似的方法，从对应的中间体制备以下实施例。
生物学测定
使用下面描述的测定以及本领域已知的其他测定方法，可以评估本发明的化合物抑制MLL1的能力。
MLL1 LC-MS测定
将本公开的化合物在DMSO中连续且分开稀释3倍，以获得总计8种或12种浓度。然后将每种浓度的测试化合物(各120nL)通过Mosquito转移到白色Proxiplate plus 384孔微孔板(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))中。将60nM野生型MLL1四元复合物(MLL1-4C)和5μM SAM的反应缓冲液(20mM Tris-HCl，pH 8.0，0.01％Tween 20，1mM DTT，10mM MgCl2，0.01％BSA)溶液(6μL)添加到各孔中，然后将其用测试化合物孵育20min。添加6μL的20μM肽底物H3K4me0(组蛋白H3[1-21]-生物素)的反应缓冲液溶液以引发每个反应。反应溶液中的最终组分包括30nM MLL1-4C、2.5μM SAM和10μM H3K4me0与不同浓度的化合物。阳性对照由30nM MLL1-4C、2.5μM SAM和10μM底物组成，不包括测试化合物，并且阴性对照仅由2.5μMSAM和10μM底物组成。将每种反应物在室温下孵育120min，然后通过添加3μL淬灭溶液(含有320nM d4-SAH的2.5％TFA)终止。将反应混合物在2000rmp下离心(Eppendorf离心机5810，转子A-4-62)2min。在耦合Prominenece UFLC(岛津公司(Shimazu))的具有TurboIon Spray的API 4000三重四极杆质谱仪(应用生物系统公司(Applied Biosystem))上通过LC-MS/MS监测所述酶测定的SAH的生成。然后基于来自阳性和阴性对照的值来归一化SAH产生水平，给出百分比酶活性。然后使用程序Helios(诺华公司)将数据拟合为剂量反应方程以获得测试化合物的IC50值。
MLL1闪板(Flashplate)测定
为了评估MLL1闪板测定中的化合物效力，将化合物在DMSO中连续稀释3倍以获得总计12种浓度。然后将每种浓度的测试化合物(各250nL)通过Mosquito转移到Corning#3675 384孔板中。将4.2nM野生型MLL1五元复合物(MLL1-5C)的测定缓冲液(20mM Tris-HCl，pH 8.0，0.01％Tween 20，1mM DTT，0.01％BSA)溶液(15μL)添加到各孔中。然后添加10μL的2.5μM肽底物H3K4me0(组蛋白H3[1-21]-生物素)和1.25μM 3H-SAM的反应缓冲液溶液以引发每个反应。反应溶液中的最终组分包含2.5nM MLL1-5C、0.5μM 3H-SAM和1μMH3K4me0与不同浓度的化合物。阳性对照由2.5nM MLL1-5C、0.5μM 3H-SAM和1μM底物组成，不包括测试化合物，并且阴性对照仅由0.5μM 3H-SAM和1μM底物组成。将每种反应物在室温下孵育90min，然后通过添加5μL淬灭溶液(测定缓冲液中的0.5mM SAM)终止。
将25μL每种反应溶液转移到闪板链酶亲和素384孔微孔板(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))中。在室温下孵育至少1h后，通过BioTek洗板机用0.1％Tween-20的dH2O溶液洗涤各孔三次。然后在MicroBeta(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))中读取板。基于来自阳性和阴性对照的值来归一化放射性读数，给出百分比酶活性。然后使用程序Helios将数据拟合为剂量反应方程以获得测试化合物的IC50值。
MV4-11 H3K4me3细胞ELISA测定
将MV4-11(
CRL-9591TM)与补充有10％FBS(赛默飞世尔科技公司，目录号10099141)和50U/ml青霉素-链霉素(赛默飞世尔科技公司，目录号10378016)的RPMI1640培养基(赛默飞世尔科技公司，目录号11875)一起在37℃、5％CO2的潮湿培样箱中培养。
将溶解于DMSO中的200nL化合物自10mM开始以1:3比率连续稀释得到12个点，并加入到细胞培养板(PDL涂覆的ViewPlate-384黑色，FTC，珀金埃尔默公司(PerkinElmer)，#6007710)的每个孔中。将40μL培养基中的3,750个MV4-11细胞接种到每个孔中，并用所希望的浓度处理48小时。在处理后，用冷的磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.4)洗涤细胞并抽吸出剩余的PBS缓冲液。通过在每个孔添加32μL中和缓冲液(0.5M磷酸氢二钠，pH约12.5，1.25mM二硫苏糖醇，Promega#V3151，蛋白酶抑制剂混合物，Sigma#8340)对粗组蛋白裂解物中和后，在4℃下通过40μL 0.5M HCl萃取1小时。将5μL和20μL组蛋白裂解物加入到ELISA板(384孔板，PE HB，白色，6005620)中，分别用于检测总H3和H3K4me3。将板在4℃下轻轻摇动过夜。在组蛋白结合后，将各板用80μL PBS/T(含0.05％Tween-20的PBS)洗涤，并且每孔用在PBS/T中稀释的50μL 3％BSA封闭1小时。使用在3％BSA中1:2000稀释的抗H3K4me3(CST#9727)和抗总H3(CST#9715)，在室温下将孔用一抗孵育1小时。然后将各板用PBS/T洗涤3次，并在室温下用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的二抗(CST#7074，1:5000)孵育1小时。在读板器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)EnVison 2104多标记读取器)上通过ECL底物化学发光(皮尔斯(Pierce)，#34080)测量H3K4me3和总H3的丰度。将单个样品的H3K4me3信号相对于H3信号归一化后，计算针对DMSO对照的抑制百分比。然后使用GraphPad Prism将数据拟合至剂量反应曲线以计算IC50。
MV4-116天细胞生长CTG(CellTiter-Glo)分析
将急性髓性白血病细胞MV4-11(
CRL-9591TM)与补充有10％FBS(赛默飞世尔科技公司，目录号10099141)的RPMI 1640培养基(赛默飞世尔科技公司，目录号11875)一起在37℃、5％CO2的潮湿培养箱中培养。为了评估MLL1抑制对细胞生长的影响，将本发明的化合物溶解于DMSO中，并自10mM开始以1∶3连续稀释得到12个点，然后以每孔重复的200nL的剂量加入至Viewplate-384Black(珀金埃尔默公司)中。将40μL300个细胞/孔密度的指数生长MV4-11细胞接种于平板，因此最终化合物的工作浓度从50μM起始。6天后，向细胞培养孔中添加40μμL CellTiter-Glo(普洛麦格公司(Promega)，目录号G7573)，并且用Envision(Perkin Elmer)读取荧光值以确定活细胞数量。针对仅用DMSO处理的样品计算抑制百分比，并且将数据用GraphPad Prism进行剂量反应曲线拟合，以得到本发明的代表性化合物的IC50，其反映了MLL1活性的抑制。
表2中总结了本发明的化合物在不同测定形式和细胞系中的活性。
表2
| 规则： | “+++” | “++” | “+” |
| LCMS | ＜0.05uM | 0.05-0.10uM | ＞0.10uM |
| MLL1闪板 | ＜0.06uM | 0.06-0.10uM | ＞0.10uM |
| ELISA | ＜1.9uM | 1.9-3.0uM | ＞3.0uM |
| CTG MV4：11 | ＜2.0uM | 2.0-3.0uM | ＞3.0uM |
应理解，本文描述的示例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利、和专利申请都出于所有目的，通过引用特此并入。
Claims (20)
1.一种式(I)的化合物
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：
A是N或CR，其中R是氢或卤素；
R1是H；或
R1和R2与NH一起形成包含1-2个选自N、O以及S的杂原子作为环成员的5-8元杂环基；其中所述5-8元杂环基未被取代或被氧代取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(i)-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、-C1-6烷氧基C1-6烷基或-C3-8环烷氧基(C1-6烷基)；
(ii)氰基、-氰基C1-6烷基、-C1-6烷硫基C1-6烷基、-C2-6烯基、-卤代C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C1-4烷基SO2C1-4烷基、-SO2(1-4烷基)或-C(C1-4烷基)＝N-O(C1-4烷基)；
(iii)-C1-4烷基羰基、-(CRaRb)p-C(＝O)-OR10a或-C(＝O)-(CRaRb)qR11；
其中R11是C3-7环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述C3-7环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基是独立地未被取代的或被-C1-6烷基或-C1-6烷氧基取代；以及所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；
(iv)-(CRaRb)r-C(＝O)-NR12R13-(CRaRb)s-NR12R13、-(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-OR10a或-(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-C(＝O)-NR12R13；
其中R12是氢或-C1-6烷基；
R13是氢、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基C1-6烷基、-氰基C1-6烷基；-C1-4烷基SO2R10b，其中R10b是C1-6烷基或苯基；C3-10单环或双环环烷基C0-6烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基C0-6烷基；
所述5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基基团独立地包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及
所述C3-10单环或双环环烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：1-2个-C1-4烷基、-羟基C1-6烷基、-C1-4烷氧基、卤素、羟基、苯基或-S(C1-4烷基)；
或R12和R13一起形成5-10元单环或双环杂环，所述5-10元单环或双环杂环包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及未被取代或被以下取代：-C1-4烷基、羟基、氰基、-氰基C1-6烷基、-SO2或-C2-4烯基羰基；
(v)5-6元杂环基C0-6烷基或5-6元杂环基(卤代C1-4烷基)，其中每个所述杂环基基团未被取代或被氧代取代；以及其中每个所述杂环基基团包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；以及
(vi)苯基、5-9元杂芳基C0-6烷基或5-9元杂芳基(卤代C1-4烷基)，其中每个所述苯基或杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-羟基C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-卤代C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧、氨基、-C1-4烷基氨基、-C1-4二烷基氨基、-氨基羰基C0-6烷基、-C1-4烷基氨基羰基C0-6烷基、-二C1-4烷基氨基羰基C0-6烷基或C3-7环烷基；
其中每个所述杂芳基基团包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a以及R6b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、-C(＝O)-OR14或-(CRaRb)s-C(＝O)-NR15R16；或
R3a和R3b、R4a和R4b、R5a和R5b或R6a和R6b形成氧代取代基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、氰基、-氰基C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷硫基、-(CRaRb)1-4-NR17R18、-(CRaRb)1-4NR17-C(O)-OR18、-(CRaRb)1-4-OR19、C3-8环烷基、苯基或包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基；其中所述C3-8环烷基、苯基或5-6元杂芳基独立地被1-2个R20取代；以及前提条件是R7、R8、R9以及R10中的至少一个不是氢；
或者，R7和R8、R8和R9以及R9与它们所连接的苯环一起形成包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的9-10元苯并稠合碳环或苯并稠合杂环；其中所述苯并稠合碳环或苯并稠合杂环独立地未被取代或被1-2个卤素或C1-4烷基取代；
Ra、Rb、R10a、R14、R15、R16以及R17独立地是氢或-C1-4烷基；
R18是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基或-C3-6环烷基；
或者，R17和R18与-NR17R18部分中的N一起形成4-10元单环或双环杂环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述4-10元单环或双环杂环未被取代或被1-2个卤素或C1-4烷基取代；
R19是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；
R20是-C1-4烷基、-卤代或-C3-6环烷基；或两个R20一起形成5-6元环，所述5-6元环包含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子；
n是0或1；以及
p、q、r、s以及t独立地是0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：
R2选自由以下组成的组：
(i)-羟基C1-6烷基、-C1-6烷氧基C1-6烷基或-(CRaRb)p-C(＝O)-OR10a；
(ii)-(CRaRb)r-C(＝O)-NR12R13或-(CRaRb)1-4-O-(CRaRb)1-4-C(＝O)-NR12R13；其中
R12是氢或-C1-6烷基；
R13是氢、-C1-6烷基、-氰基C1-6烷基；-C1-4烷基SO2R10b，其中R10b是-C1-6烷基或苯基；C3-10单环或双环环烷基C0-6烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基C0-6烷基；其中所述5-10单环或双环杂环或5-9杂芳基基团独立地包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及
所述C3-10单环或双环环烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：1-2个-C1-4烷基、-羟基C1-6烷基、-C1-4烷氧基、卤素、羟基、苯基或-S(C1-4烷基)；或
R12和R13一起形成5-10元单环或双环杂环，所述5-10元单环或双环杂环包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及未被取代或被以下取代：-C1-4烷基、羟基、氰基、-氰基C1-6烷基、-SO2或-C2-4烯基羰基；以及
(iii)苯基或5-9元杂芳基C0-6烷基；其中所述杂芳基基团未被取代或被-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、氨基、-C1-4烷基氨基或-C1-4二烷基氨基取代；以及所述杂芳基基团包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、氰基、-氰基C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷硫基、-(CRaRb)1-4-NR17R18、-(CRaRb)1-4NR17-C(O)-OR18、-(CRaRb)1-4-OR19、-C3-8环烷基、苯基或包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基；以及
其中所述C3-8环烷基、苯基或5-6元杂芳基独立地被1-2个R20取代；以及
前提条件是R7、R8、R9以及R10中的至少一个不是氢；
或者，R7和R8，R8和R9，R9和R10与它们所连接的苯环一起形成包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的9-10元苯并稠合碳环或苯并稠合杂环；其中所述苯并稠合碳环或苯并稠合杂环独立地未被取代或被1-2个卤素或-C1-4烷基取代；
Ra、Rb、R10a以及R17独立地是氢或-C1-4烷基；
R18是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基或-C3-6环烷基；
或者，R17和R18与-NR17R18部分中的N一起形成4-10元单环或双环杂环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述杂环未被取代或被1-2个卤素或-C1-4烷基取代；
R19是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；
R20是-C1-4烷基、卤素或-C3-6环烷基；或两个R20一起形成5-6元环，所述5-6元环包含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子；
n是0或1；以及
p、q、r、s以及t独立地是0、1、2、3或4。
3.如权利要求2所述的式(II)的化合物，其中所述化合物是式(III)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的式(III)的化合物，其中所述化合物是式(IV)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
1H-四唑基、2H-四唑基、吡啶基、三氟甲基吡啶基或苯基。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中所述化合物是式(V)的化合物：
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中R7、R8、R9以及R10中的至少两个不是氢。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中R7、R8、R9以及R10独立地是氢、卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-羟基C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-8环烷基、-(CRaRb)1-4-NR17R18或-(CRaRb)1-4-OR19；前提条件是R7、R8、R9以及R10中的至少两个不是氢；
Ra、Rb以及R17独立地是氢或-C1-4烷基；
R18是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基或-C3-6环烷基；
或者，R17和R18与-NR17R18部分中的N一起形成4-10元单环或双环杂环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述杂环未被取代或被1-2个卤素或-C1-4烷基取代；以及
R19是氢、-C1-4烷基、-卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。
12.如权利要求1所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中所述化合物选自表2中的化合物，或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
14.一种组合，所述组合包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗活性剂。
15.如权利要求14所述的组合，其中所述一种或多种治疗活性剂是抗癌剂、镇痛药或抗炎剂。
16.一种用于治疗通过抑制混合系白血病1(MLL1)而获益或能够治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症选自实体瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤和高血压。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是乳腺癌、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、肝细胞癌、头颈癌、周围神经鞘瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤或肺动脉高压。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述通过抑制MLL1而获益或能够治疗的疾病或病症是白血病、皮肤癌或淋巴瘤；其中
所述白血病是急性成淋巴细胞性白血病；
所述皮肤癌是皮肤鳞状细胞癌；以及
所述淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，任选地，与第二治疗剂组合，在制备用于治疗通过抑制混合系白血病1(MLL1)而获益或能够治疗的疾病或病症的药物中的用途。
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