JP2021512136A - 縮合環化合物 - Google Patents

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JP2021512136A JP2020542808A JP2020542808A JP2021512136A JP 2021512136 A JP2021512136 A JP 2021512136A JP 2020542808 A JP2020542808 A JP 2020542808A JP 2020542808 A JP2020542808 A JP 2020542808A JP 2021512136 A JP2021512136 A JP 2021512136A
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Abstract

本発明は、本明細書で更に詳述されるように、Ｒａｓタンパク質の阻害に使用される、式（Ｉ）の縮合環化合物、及び、これらの化合物を含む組成物、及び、それらを投与することによる治療方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月９日に出願された国際出願シリアル番号第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１４７８８号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及びＮ−ＲａｓなどのＲａｓタンパク質の阻害に使用される、本明細書で更に詳細に述べる、式（Ｉ）の縮合環化合物、及び、これらの化合物を含む組成物、及び、これらを投与することによる治療方法に関する。
Ｒａｓは、中枢増殖シグナル伝達経路のヌクレオチド依存性スイッチとして機能する、小型のＧＴＰ結合タンパク質である。細胞外シグナルに応答して、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、特にＳＯＳ１タンパク質により触媒されて、ＧＤＰ結合（ＲａｓＧＤＰ）状態からＧＴＰ結合（ＲａｓＧＴＰ）状態に転換される。活性のＲａｓＧＴＰは、その多様な増殖刺激機能を、Ｒａｆ、ＰＩ３Ｋ、及びＲａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子を含むエフェクターとの、直接的な相互作用を通して媒介する。次に、Ｒａｓの固有のＧＴＰａｓｅ活性がＧＴＰをＧＤＰに加水分解し、Ｒａｓのシグナル伝達を終わらせる。Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ活性は、ニューロファイブロミン１腫瘍抑制因子を含む、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ギャップ）との相互作用により更に加速することができる。
変異体ＲａｓはＧＴＰａｓｅ活性が低下しており、これはＲａｓの活性化構造を持続させ、これによって、Ｒａｓ依存性のシグナル伝達、及び癌細胞生残又は増殖を促進する。ＧＡＰと相互作用する、又はＧＴＰを転換してＧＤＰに戻す能力に影響を及ぼす、Ｒａｓの変異により、タンパク質の持続した活性化がもたらされ、結果的に、増殖及び分裂を続けさせるように伝えるシグナルの持続がもたらされる。これらのシグナルは細胞増殖及び分裂をもたらすため、過剰に活性のＲＡＳシグナル伝達は最終的に、癌をもたらす可能性がある。ＲＡＳの主な３つのアイソフォーム（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、又はＫ−Ｒａｓ）遺伝子のいずれか１つにおける変異は、ヒトの腫瘍形成において一般的な事象である。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ、Ｎ、及びＨ）の中で、Ｋ−Ｒａｓが最も頻繁に変異する。
最も一般的なＫ−Ｒａｓ変異は、Ｐループの残基Ｇ１２及びＧ１３にて、並びに、残基Ｑ６１にて見出される。Ｇ１２Ｃは、Ｋ−Ｒａｓ遺伝子で頻繁に見られる変異である（システインに対するグリシン−１２）。Ｇ１２Ｄ及びＧ１３Ｄは、他の頻繁に見られる変異である。癌におけるＲａｓの変異は、予後不良と関連付けられている。マウスにおける発癌性Ｒａｓの不活性化は、腫瘍の縮小をもたらす。したがって、Ｒａｓは例外的に重要な、腫瘍学的標的であると幅広く考えられている。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩に関する。
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｎは、本明細書で定義されるとおりである。］
本開示の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩を含む。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｎは、本明細書で定義されるとおりである。］
式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩もまた開示される。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｎは、本明細書で定義されるとおりである。］
別の態様では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩に関する。
［式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｎは、本明細書で定義されるとおりである。］
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物もまた提供する。
別の態様は、癌の治療を必要とする個体に、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌の治療方法を含む。
別の態様は、変異Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質の活性の制御方法であって、変異タンパク質を本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させることを含む、方法を含む。
別の態様は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される疾患の治療を必要とする個体における、当該疾患の治療方法であって、個体が変異を有するか否かを測定することと、個体が変異を有すると測定された場合、その個体に、治療に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することと、を含む方法を含む。
別の態様は、腫瘍転移の阻害方法であって、治療に有効な量の本発明の医薬組成物を、腫瘍転移の阻害を必要とする個体に投与することを含む、方法を含む。
発明の詳細な説明
定義
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
用語「アルキル」とは、一価の飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。一例では、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８）である。別の例において、アルキル基はＣ１〜１２、Ｃ１〜１０、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、又はＣ１〜３である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル及び１−オクチルが挙げられる。
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２を意味する。
用語「アルキルアミノ」とは、−ＮＨ−アルキルを意味する。
用語「ジアルキルアミノ」とは、−Ｎ（アルキル）２を意味する。
用語「オキソ」とは、＝Ｏを意味する。
用語「カルボキシ」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味する。
用語「カルバモイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
用語「アルカノイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを意味する。
用語「ヒドロキシアルカノイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシアルキルを意味する。
用語「アルカノイルアミノ」とは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを意味する。
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルを意味する。
用語「アルコキシアルキル」とは、１つのアルコキシ置換基で置換されたアルキルを意味する。
用語「ジアルキルアミノシクロプロピル」とは、１つのジアルキルアミノ置換基で置換されたシクロプロピルを意味する。
用語「アルキルスルファニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキルを意味する。
用語「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルを意味する。
用語「アルキルスルホニルアミノ」とは、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルを意味する。
用語「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキルを意味する。
用語「ハロアルキルチオ」とは、−Ｓ−ハロアルキルを意味する。
用語「アミノアルキル」とは、１つのアミノ置換基で置換されたアルキルを意味する。
用語「カルバモイルアルキル」とは、１つのカルバモイル置換基で置換されたアルキルを意味する。
用語「カルボキシアルキル」とは、１つのカルボキシ置換基で置換されたアルキルを意味する。
用語「シアノ」又は「ニトリル」とは、−Ｃ≡Ｎ、又は−ＣＮを意味する。
用語「シアノアルキル」とは、１つのシアノ置換基で置換されたアルキルを意味する。
用語「ハロアルコキシ」とは、−Ｏ−ハロアルキルを意味する。
用語「ヘテロシクリルアミノ」とは、−ＮＨ−ヘテロシクリルを意味する。
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、１つのヒドロキシ置換基で置換されたアルキルを意味する。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素を意味し、「シス」及び「トランス」配置、又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。一例では、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜１８）である。別の例において、アルケニル基は、Ｃ２〜１２、Ｃ２〜１０、Ｃ２〜８、Ｃ２〜６、又はＣ２〜３である。例としては、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。一例では、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜１８）である。別の例において、アルキニル基は、Ｃ２〜１２、Ｃ２〜１０、Ｃ２〜８、Ｃ２〜６、又はＣ２〜３である。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、及びブタ−３−イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」とは、親アルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から、２つの水素原子を取り除くことで誘導される２つの一価のラジカル中心を有する、飽和、分枝鎖、又は直鎖炭化水素基を意味する。一例において、二価のアルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８）である。一例において、二価のアルキレン基はＣ１〜１２、Ｃ１〜１０、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、又はＣ１〜３である。例示的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−（Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
用語「アリール」とは、１つ以上の基に縮合しているかどうかに関係なく、指定の数の炭素原子、又は、数が指定されていない場合は、最大で１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。一例としては、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。別の例としては、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフサセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなど（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙが挙げられる（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ．）１３ｔｈ ｅｄ．Ｔａｂｌｅ ７−２［１９８５］）を参照のこと）。具体的なアリールはフェニルである。
用語「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基を意味する。シクロアルキルには、単、二、三環式、スピロ、及び架橋型の飽和環系を包含する。一例では、シクロアルキル基は３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜１２）である。他の例では、シクロアルキルはＣ３〜７、Ｃ３〜８、Ｃ３〜１０、又はＣ５〜１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３〜８、Ｃ３〜６、又はＣ５〜６である。別の例において、二環としてのシクロアルキル基はＣ７〜Ｃ１２である。別の例において、スピロ系としてのシクロアルキル基はＣ５〜１２である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが挙げられる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、非芳香族の炭化水素環基を意味する。シクロアルケニルには、単、二、三環式、スピロ、又は架橋した、飽和環系を包含する。単環式シクロアルケニルの例としては、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、及びシクロヘキサジエニルが挙げられる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルケニルの例示的配置としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルケニルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［２．２．２］オクテン、及びビシクロ［３．２．２］ノネンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例としては、スピロ［２．２］ペンテン、スピロ［２．３］ヘキセン、スピロ［２．４］ヘプテン、スピロ［２．５］オクテン、及びスピロ［４．５］デセンが挙げられる。
用語「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は同じ意味で用いられ、環原子は炭素であり、環又は環系の中の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子を有する、任意の単、二、三環式、スピロ又は架橋式の飽和、部分飽和、又は不飽和非芳香族環系を意味する。環系のいずれかの環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残部への環系の結合点に関係なく、複素環である。一例では、ヘテロシクリルは３〜１１個の環原子（「員」）を含み、環原子が炭素であり、環又は環系の中の少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環式、スピロ、及び架橋式環系を含む。他の例において、ヘテロシクリルは４〜１０、又は５〜１０個の環原子を含む。一例において、ヘテロシクリルは１〜４個のヘテロ原子を含む。一例において、ヘテロシクリルは１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２、１〜３、又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２、１〜３、又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは３員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは４員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは５〜６員の単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素を含む。一例において、ヘテロシクリル基は０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく（例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい（例えば［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。例示的な複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソ−チオモルフォリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、１，１−ジオキソイソチアゾリル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。
用語「メチルヘテロシクリル」とは、メチル基で置換されたヘテロシクリルを意味する。
用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する任意の単、二、又は三環式芳香環系を意味し、例示的実施形態においては、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。例えば、Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ．）１３ｔｈ ｅｄ．Ｔａｂｌｅ ７−２ ［１９８５］を参照のこと。この定義には、上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、アリール環又はヘテロアリール環が分子の残部に結合している、任意の二環式基が含まれる。一実施形態では、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である５〜６員の単環式芳香族基を含む。例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾル［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、及びインドリルが挙げられる。
特定の実施形態では、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基の炭素原子の位置にて結合されている。例えば、炭素結合ヘテロシクリル基としては、ピリジン環の２、３、４、５若しくは６位、ピリダジン環の３、４、５若しくは６位、ピリミジン環の２、４、５若しくは６位、ピラジン環の２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロール環の２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾール環の２、４若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾール環の３、４若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２、３若しくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７若しくは８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７若しくは８位における結合配置が挙げられる。
特定の実施形態において、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はＮ結合している。例えば、窒素結合ヘテロシクリル又はヘテロアリール基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及び、カルバゾール、又はβ−カルボリンの９位における結合が挙げられる。
「縮合した」とは、１つ以上の原子（例えば、炭素又は窒素原子）を、本発明の化合物中に存在する環状構造と共有する、本明細書で記載される任意の環状構造を意味する。
用語「アシル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルなどの置換基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは本明細書で定義されるとおりである）により表される置換基を含有するカルボニルを意味する。アシル基としては、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えばピリジノイル）が挙げられる。
用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を意味する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルがある。
特に断りのない限り、用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ／ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ」などは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｉａ）〜（Ｉｋ）、及び本明細書の表に列挙される化合物（その立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、アイソトープ、及び塩類（例えば薬学的に許容される塩類）を含む）を含む。
別に明記されない限り、用語「任意に置換された」とは、ある基が置換されていなくてもよく、又は、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、又は５個、又はそれ以上、又はこれらの任意の範囲変数）の置換基（該置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていてもよいことを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、５つの置換基を有する。
本明細書で使用する場合、化学構造中の結合に交差する波線
Figure 2021512136
は、化学構造中にて、波状の結合が分子の残部、又は分子の断片の残部に結合する、原子の結合点を示す。
特定の実施形態において、二価の基は総じて、具体的な結合構造なしで記載される。別段定めがない限り、総体的な記載は、両方の結合構造を含むように意味されると理解されている。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−として記載される場合、別段定めがない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及びＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３の両方として結合可能であると理解される。
用語「薬学的に許容される」とは、動物、例えばヒトに適切に投与された場合に、副反応、アレルギー反応、又は他の副作用を生み出さない、分子要素及び組成物を意味する。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩などの塩の形態であることができる。「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的又は別様において望ましい塩を意味し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の部類から選択することができる。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来する塩が挙げられる。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩としては、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。具体的な有機無毒性塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる。
いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、又はナフタレン−１（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩、又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イソチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー１０−スルホン酸塩、例えば（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー−スルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモ酸塩（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まない。
用語「立体異性体」とは、同一の化学構造を有しながら、空間での原子又は基の配置に関しては異なる化合物を意味する。立体異性体としては、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体などが挙げられる。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動などの高解像度分析手順、及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーの下で分離することができる。
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせできない鏡像である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）又はｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることがある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
「アトロプ異性体」とは、単結合の周りの立体障害を受ける回転により生じる立体異性体であり、立体ひずみ又は他の因子に依るエネルギー差が、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分高い、回転に対するバリアを生み出す。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、及び、水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子及び本発明の化合物の会合物又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在することができる。概して、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることが意図される。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「代謝物」とは、明記した化合物又はその塩の、体内での代謝を通して産生される生成物を意味する。このような生成物は例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化、酵素切断などによりもたらされることができる。
代謝生成物は典型的には、本発明の化合物の放射性標識した（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）アイソトープを準備し、アイソトープをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で投与し、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）によって代謝を発生させ、尿、血液、又は他の生体サンプルから、その転換生成物を単離することにより識別される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝物生成物は、さもなければインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
本明細書に記載される発明は、１つ以上の原子が、通常自然にて見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実に関して、本明細書で引用されたものに同一である、本発明の同位体標識された化合物もまた包含する。指定の任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの用途の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的なアイソトープとしては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素のアイソトープ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。本発明の、特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分配アッセイにて有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）アイソトープは、調製及び検出可能性の容易さから、有用である。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要用量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの環境において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出アイソトープは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）調査に有用である。本発明の同位体標識された化合物は概して、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えて、本明細書の以下に記載の実施例に記載されている手順に類似した手順に従うことにより準備することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ保護基」とは、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に用いられる基の誘導体を意味する。一方で、反応は化合物の別の官能基にて行われる。このような保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミン、並びに、取り除いて所望のアミン基を再生成できる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。具体的なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基の更なる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に見出される。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ保護基」とは、分子の他の位置における、後続反応の条件に対して安定した基を意味し、分子の残部を破壊することなく、適切な箇所にて取り除かれ、非保護カルボキシ基を得ることができる。カルボキシ保護基の例としては、エステル基及びヘテロシクリル基が挙げられる。カルボン酸基のエステル誘導体を使用して、カルボン酸基をブロック又は保護することができる。一方で、反応は化合物の別の官能基にて行われる。このようなエステル基の例としては、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えばｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分が挙げられる。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾールなどのヘテロシクリル基である。これらの基の更なる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に見出される。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を意味する。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有してよい。したがって、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー、又はこれらの混合物として存在することができる。化合物の合成には、出発物質として、又は中間体として、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを用いることができる。特定のジアステレオマー化合物の混合物を、クロマトグラフ法又は結晶化法により、１つ以上の特定のジアステレオマーに分離、又は濃縮することができる。同様に、同じ技術、又は当該技術分野において公知の他の技術を使用して、エナンチオ混合物を分離、又は鏡像異性的に濃縮することができる。非対称性炭素又は窒素原子のそれぞれは、Ｒ又はＳ構成中に存在することができ、これらの構成の両方は本発明の範囲内である。
本明細書に示す構造において、任意の具体的なキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として想到され、含まれる。立体化学が、具体的な構成を表す実線の楔、又は破線により明記される場合、その立体異性体はそのように明記され、定義される。別途記載のない限り、実線の楔、又は破線が使用される場合、相対立体化学が意図される。
別の態様は、放出され、例えば、加水分解されて、生理的条件下にて本発明の化合物を得る、既知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物のプロドラッグを含む。
用語「プロドラッグ」とは、親薬剤と比べると患者にはさほど有効ではなく、かつ、酵素又は加水分解により活性化される、又はより活性の親形態に転換されることができる、薬学的活性物質の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ” Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）、及びＳｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，” Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。プロドラッグとしては、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸改変プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は任意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに、５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
具体的なプロドラッグの部類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ基、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＯＲ、又は、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ（式中、Ｒは一価若しくは二価の基、例えばアルキル、アルキレン、若しくはアリールである）、又は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキル（式中、Ｐ１及びＰ２は同一であるか又は異なり、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）を有する基で置換されている化合物である。特定の実施形態では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、本発明の化合物を、活性化した基、例えばアシル基と反応させて、例えば、化合物中の窒素原子を、活性化したアシル基の例示的なカルボニルに結合させることにより調製することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合した脱離基を含有する化合物であり、例えば、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド（例えばｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシル）が挙げられる。反応は通常、約−７８℃〜約５０℃などの温度にて、不活性溶媒中で実施される。反応は、無機塩基、例えば炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム、又は有機塩基、例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどを含むアミンの存在下でもまた実施することができる。
更なる種類のプロドラッグもまた、包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５）に概略されているように、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に転換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルであるため、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、任意で、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されるアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、αアミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル及びαアミノアシル、又はαアミノアシル−αアミノアシル（各αアミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じる基から独立して選択される）などの基で置き換えることが挙げられる。
用語「脱離基」とは、化学反応において、第１の反応物質から置き換えられた、化学反応におけるその第１の反応物質の一部を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン原子、アルコキシ、及びスルホニルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なスルホニルオキシ基としては、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシレート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基））、並びに、アリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基））が挙げられるが、これらに限定されない。
「対象」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施形態において、脊椎動物は哺乳類である。哺乳類としては、家畜（ウシなど）、スポーツ動物、ペット（モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマなど）、霊長類、マウス及びラットが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、哺乳類はヒトである。本明細に記載の化合物を患者に投与することを含む実施形態において、患者は典型的には、化合物の投与を必要としている。
用語「阻害する」及び「低減する」、又はこれらの用語のあらゆる変形は、所望の結果を達成するための、測定可能なあらゆる低減又は完全な阻害を含む。例えば、約、最大で約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上、又はこれらの任意の範囲変数の減少、通常と比較しての活性の低下が存在し得る。
「治療に有効な量」とは、（ｉ）特定の病気、状態、若しくは疾患を治療若しくは予防する、又は、（ｉｉ）特定の病気、状態、若しくは疾患の１つ以上の症状を弱める、改善する、若しくは取り除く、かつ任意に、（ｉｉｉ）本明細書で記載される特定の病気、状態、若しくは疾患の１つ以上の症状の開始を防止する若しくは遅延させる式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）、又はその薬学的に許容される塩の化合物などの、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療に有効な量の薬剤は、癌細胞の数を減少させる、腫瘍サイズを低下させる、癌細胞の、末梢性臓器への湿潤を阻害する（即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害する（即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をある低度阻害する、又は、癌と関連する１つ以上の症状をある低度軽減することができる。薬剤が、存在する癌細胞の増殖を防止し得る、又はこれを殺傷する程度にまで、薬剤は細胞増殖抑制的、又は細胞毒性的であることができる。癌療法に関して、有効性は、例えば、病気進行までの時間（ＴＴＰ）の評価、又は奏効率（ＲＲ）の決定によって、測定することができる。
「治療」（及び、「治療する」又は「治療すること」などの変形）は、治療されている個体又は細胞の自然経過を変えるための臨床的介入を意味し、臨床的病状の予防のため、又はその過程において実施することができる。治療の所望の効果としては、疾患の発生又は再発の防止、症状の緩和、病気の、あらゆる直接的又は間接的な病理学的結果の減少、病気の安定した（即ち、悪化しない）状態、病気進行速度の低下、病状の回復又は緩和、治療を受けない場合に予想される生存と比較して、生存が延びること、及び寛解又は改善された予後が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、病気若しくは疾患の進展を遅延させるために、又は、病気若しくは疾患の進行を遅くするために使用される。治療が必要な対象としては、状態若しくは疾患を既に有する対象、及び、状態若しくは疾患を（例えば、遺伝の変異により）有する傾向にある対象、又は、状態若しくは疾患を予防する必要がある対象が挙げられる。
「治療効果」という用語が本明細書で使用される場合、上述した治療的効果、及び／又は予防的効果を包含する。予防的効果としては、病気又は状態の出現を遅延させる又は除去すること、病気又は状態の症状の開始を遅延させる又は除去すること、病気又は状態の進行を遅くする、停止させる、又は逆転すること、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
用語「同時投与」、「〜と組み合わせて投与される」、及びこれらの文法的等価物は、本明細書で使用する場合、２つ以上の作用物質を、ヒトを含む動物に投与して、両方の作用物質及び／又はその代謝物が、同時に対象に存在することを包含する。同時投与には、別の組成物の同時投与、別の組成物の、異なる時間における投与、又は、両方の作用物質が存在する組成物の投与が含まれる。
用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は同じ意味で用いられ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃなどのタンパク質の活性又は発現を阻害するかどうかにより、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を意味する。したがって、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、標的に結合する）一方、標的タンパク質がその要素であるシグナル伝達経路の他の要素と相互作用することにより、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もまた、この定義内に具体的に含められる。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の進展、増殖、又は拡大と関連している。
本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト」とは、標的タンパク質の活性又は発現を阻害するかどうかにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始する又は向上させる能力を有する化合物を意味する。
したがって、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義される。本明細書において好ましいアゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、標的に結合する）一方、標的ポリペプチドがその要素であるシグナル伝達経路の他の要素と相互作用することにより、標的ポリペプチドの生物活性を開始する、又は向上させる化合物もまた、この定義内に具体的に含められる。
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、並びに「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には細胞の無秩序な成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、又はこの状態を説明するものである。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、芽腫、肉腫、セミノーマ、グリア芽腫、黒色腫、白血病、及び骨髄又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平上皮細胞癌）、並びに肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌など）が挙げられる。他の癌としては、皮膚癌、ケラトアカントーマ、濾胞性癌腫、毛様細胞性白血病、口腔癌、咽頭（口頭）癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉頭癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ）、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌、胆道癌、甲状腺癌、乳頭癌、肝癌、子宮体癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、精巣癌、外陰癌、腹膜癌、肛門癌、陰茎癌、骨癌、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、中枢神経系、脳癌、頭頸癌、ホジキン病、及び関連する転移が挙げられる。腫瘍性疾患の例としては、真性赤血球増加症などの骨髄増殖性疾患、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症などの骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。
「化学療法剤」とは、所与の疾患、例えば癌又は炎症性疾患の治療に有用な作用物質である。化学療法剤の例は当該技術分野において公知であり、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に記載されているものなどの例が挙げられる。更に、化学療法剤としては、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体、及び、これらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
他に別段の断りがない限り、本明細書中に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意図する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的なアイソトープとしてはそれぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素のアイソトープ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物又は基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）及び炭素１４（即ち１４Ｃ）アイソトープは、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物中において、１個以上の炭素原子が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出アイソトープは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）調査に有用である。同位体標識された化合物は概して、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えて、本明細書に記載のスキーム又は実施例に記載されている手順に類似した手順に従うことにより準備することができる。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用することができる。
用語「又は」の使用は、代替物のみを指すか、又は代替物が相互排他的であることを指すことが明示的に指示されない限り、本開示が、代替物のみ、そして「及び／又は」を指す定義を支持するにも関わらず、「及び／又は」を意味する。
本出願を通して、用語「約」は、値が、その値を測定するために使用されるデバイス又は方法に関する誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
本明細書で使用する場合、別様において明確に示されない限り、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ以上を意味する。本明細書で使用する場合、「別の」とは、少なくとも第２、又はそれ以上を意味する。
本明細書で使用する表題は、構成上の目的のためだけのものであることが意図される。
ＲＡＳ阻害剤
一態様において、本発明は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、又はＧ１３Ｄ変異体のＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質に選択的に結合可能な、かつ／又はこれらを制御することができる化合物を提供する。
上記のように、本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩を含む。
［式中、
Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分である。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分である。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は、Ｎ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分である。
Ｒ１の上の定義において、システイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃアルキル化研究、及び均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにより測定される。Ｋ−Ｒａｓ遺伝子のＧ１２Ｃ変異は、１２番目のアミノ酸における、グリシンからシステインへのアミノ酸の変化である。本開示に従った化合物を、本明細書の以下の他の箇所にて更に詳述するように、ＨＴＲＦアッセイ及びＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃアルキル化アッセイを使用して発見し、その後、ＮＭＲ分光法を使用して、分子がＧ１２Ｃに結合する特異性を確認した。
別の態様において、本発明は式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩を含む。
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ７はＨ、シアノ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びハロからなる群から独立して選択される（Ｃ１〜６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル又はアリールスルホネート脱離基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
又は
Ｒ７及びＲ８は共に、それらが結合している炭素との間で三重結合を形成する、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１つ又は２つのハロ置換基で任意に置換されているＣ３〜７シクロアルケニルを形成し、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され（Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩を含む。
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１０はＲ１０ａ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ａからなる群から選択され、
Ｒ１０ａはオキシラニル及びアジリジニルからなる群から選択され、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ２はＮＨ２及び−ＮＨＲからなる群から選択され、ＲはＣ１〜６アルキルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ２はＮＨ２である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＲであり、式中ＲはＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＲであり、式中、ＲはＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、又はＣＨ３である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｒ３はＣ１〜３アルキル（例えばメチル若しくはエチル）、又はＣ１〜３ハロアルキル（例えば−ＣＦ３若しくは−ＣＨ２ＣＦ３）である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ３は水素である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、又はシクロプロピルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ４は水素又はハロである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜３アルキル（例えばメチル又はエチル）である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ４はメチルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ４は水素である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６ハロアルキルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜３ハロアルキルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜３ハロアルコキシである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる別の実施形態において、Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ハロ、又はシクロプロピルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる別の実施形態において、Ｒ５はＣＦ３である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ５はＣＦ３であり、Ｒ２はＮＨ２である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ４はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５はＣＦ３である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ５はシクロプロピルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも２つはＨ以外である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも３つはＨ以外である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ４及びＲ５は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されているＣ６〜１４アリールを形成する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ４及びＲ５は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されているＣ６アリールを形成する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｃ６アリールは置換されていない。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｃ６アリールは１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立してハロである）で置換されている。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙは−Ｌ−Ｙ１である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、ＬはＯ又はＮ（Ｌａ）である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、ＬはＯである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｙ１はＣ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、又は４〜１０員ヘテロシクリル若しくはメチルヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｙ１はＣ１〜６アルキル、又は４〜１０員ヘテロシクリル若しくはメチルヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる別の実施形態において、Ｙ１は、４〜１０員ヘテロシクリル若しくはメチルヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｙ１は、４〜１０員ヘテロシクリル又はメチルヘテロシクリル置換基（ヘテロシクリル又はメチルヘテロシクリル置換基は少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む）で置換されたＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、ヘテロシクリル又はメチルヘテロシクリル置換基はピロリジニル部分である。一実施形態では、ピロリジニルはＦで置換されている。一実施形態では、ヘテロシクリル及びメチルヘテロシクリル部分はそれぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。一実施形態では、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる別の実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる別の実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ６ａは水素、ハロ、又はＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ６ｂは水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、又はシクロプロピルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｒ６ｂは水素、ハロ、又はＣ１〜３ハロアルキルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ６ｂはハロ又はＣ１〜３ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｂはハロ（例えばＣｌ又はＦ）である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる別の実施形態において、Ｒ６ｂはＣｌである。別の実施形態では、Ｒ６ｂはＣＦ３又はＣＨＦ２である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ６ｃは水素又はハロである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｒ６ｃは水素である。一実施形態では、Ｒ６ｃはハロである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは独立してハロである。別の実施形態では、Ｒ６ｂはハロであり、Ｒ６ｃは水素である。
本明細書において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。
［式中、
Ｙは
Figure 2021512136
であり、Ｘは
Figure 2021512136
であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素又はＣ１〜３メチルであり、Ｒ５はＣＦ３である。］
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩の実施形態に従うと、化合物は、以下に示す表１の化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
表１。本開示の例示的な化合物。このような化合物の塩もまた想到される。このような化合物の調製については、実施例のセクションを参照のこと。実施例にて明示的に記載されている調製の詳細を有しない化合物は、当該技術分野において一般的に既知の方法を使用して、本明細書において提供する他の化合物に関する調製の詳細を変更することにより、調製することができる。
Figure 2021512136
Figure 2021512136
Figure 2021512136
Figure 2021512136
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Figure 2021512136
別の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、Ｒは直鎖Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、及びＣ１〜６アルキルアミノからなる群から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも２つはＨ以外であるか、又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＣ６〜１４アリールを形成し、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態に従うと、Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に環を形成するとき、環を形成しない置換基は、式（Ｉ）に関して上で説明したとおりに定義されることと理解されなければならない。
別の態様において、本発明は式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩を含む。
［式中、
Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分であり、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択され、
Ｒ１１は、
Figure 2021512136
Figure 2021512136
からなる群から選択される。］
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、ＹはＹ１であり、Ｙ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙ１はＨである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙは−Ｌ−Ｙ１であり、ＬはＯ及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、ＬａはＨであり、Ｙ１はＣ１〜６アルキル、メチルヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙ１は単環式アリール又は単環式ヘテロアリールである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙは−Ｌ−Ｙ１であり、ＬはＯ及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、ＬａはＨであり、Ｙ１はＣ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、及び、メチルで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙは−Ｌ−Ｙ１であり、ＬはＮ（Ｌａ）であり、ＬａはＨであり、Ｙ１はＣ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙは−Ｌ−Ｙ１であり、ＬはＯであり、Ｙ１は１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、及び、メチルで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙは−Ｌ−Ｙ１であり、ＬはＯ及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、ＬａはＨであり、Ｙ１は、４〜１０員のメチルヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙは
Figure 2021512136
Figure 2021512136
からなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｙは
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更に別の実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更に別の実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ６ａはＨである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ６ｂはＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ６ｂはＨ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキルからなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、ＷはＣ（Ｒ６ｃ）であり、Ｒ６ｃはＨ及びハロからなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、ＷはＣ（Ｒ６ｃ）であり、Ｒ６ｃはハロである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、単環式アリール及び単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｘは、それぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、又は４〜７員ヘテロシクリルアミノである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｘは、それぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｘは、それぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される）で任意に置換されている、ピペラジニル又はアゼチジニル部分である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更に別の実施形態において、Ｘは、任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立してハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、及びＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される）で任意に置換されているピペラジニル部分である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｘは、１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立してシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される）で置換された４〜７員ヘテロシクリルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｘは
Figure 2021512136
からなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｘは
Figure 2021512136
からなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｘは
Figure 2021512136
からなる群から選択される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｘは
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｘは
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｘは
Figure 2021512136
である。
式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１１は
Figure 2021512136
である。
式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１１は
Figure 2021512136
である。
式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１１は
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、ｎは０である。
式（Ｉ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は
Figure 2021512136
からなる群から選択される。
［式中、
Ｒ１２はＣ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３ａはハロであり、
Ｒ１４はハロである。］
式（Ｉ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は
Figure 2021512136
からなる群から選択される。
式（Ｉ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）、若しくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１は
Figure 2021512136
である。
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ７はＨ、シアノ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びハロからなる群から独立して選択される（Ｃ１〜６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル又はアリールスルホネート脱離基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）。
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ７及びＲ８は共に、それらが結合している炭素との間で三重結合を形成する、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１つ又は２つのハロ置換基で任意に置換されているＣ３〜７シクロアルケニルを形成し、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される（Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）。
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれＨである。
式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ａであり、Ｒ１０ａはオキシラニルである。
式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ａであり、Ｒ１０ａはアジリジニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は
Figure 2021512136
Figure 2021512136
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、若しくは（Ｉｌ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、若しくは（Ｉｌ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、若しくは（Ｉｌ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、若しくは（Ｉｌ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、若しくは（Ｉｌ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更に別の実施形態において、Ｙは
Figure 2021512136
である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（Ｉａ）若しくは（Ｉｃ）、又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（Ｉｂ）若しくは（Ｉｌ）、又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（Ｉａ）、又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（Ｉｂ）、又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（Ｉｃ）、又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（Ｉｌ）、又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態に従うと、化合物は
Figure 2021512136
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｄ）、若しくは（ＩＶｇ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態に従うと、化合物は式（ＩＶｄ）若しくは（ＩＶｇ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、化合物は、本明細書の表１に説明されるとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、化合物は、化合物９、化合物１７ａ、化合物１７ｂ、化合物１８ａ、化合物１８ｂ、化合物１９、化合物４４、化合物８３ａ、化合物８３ｂ、化合物８３ｃ、化合物８３ｄ、若しくは化合物６９、又はその薬学的に許容される塩に対応する化合物である。
一実施形態において、化合物は化合物９である。一実施形態において、化合物は化合物１７ａである。一実施形態において、化合物は化合物１７ｂである。一実施形態において、化合物は化合物１８ａである。一実施形態において、化合物は化合物１８ｂである。一実施形態において、化合物は化合物１９である。一実施形態において、化合物は化合物８３ａである。一実施形態において、化合物は化合物８３ｂである。一実施形態において、化合物は化合物８３ｃである。一実施形態において、化合物は化合物８３ｄである。一実施形態において、化合物は化合物６９である。
式（Ｉ）の実施形態に従うと、化合物は表１の化合物１、５、７〜１０、１３〜１５、１７ａ、１７ｂ、１８ａ、１８ｂ、１９〜３３、３５、４０〜４１、４３〜４５、４６ａ、４６ｂ、４７〜５８、５９ａ、５９ｂ、６０〜６１、６２ａ、６２ｂ、６３ａ、６３ｂ、６４ａ、６４ｂ、６５、６６、６７ａ、６７ｂ、６８ａ、６８ｂ、６９〜７４、７５ａ、７５ｂ、７６、７７、７８ａ、７８ｂ、７９ａ、７９ｂ、８０、８１ａ、８１ｂ、８２ａ、８２ｂ、８３ａ、８３ｂ、８３ｃ、８３ｄ、８４ａ、８４ｂ、及び８５〜９７、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。式（Ｉ）の別の実施形態に従うと、化合物は表１の化合物１、５、７〜１０、１３〜１５、１７ａ、１７ｂ、１８ａ、１８ｂ、１９〜３３、３５、４０−４１、４３〜４５、４６ａ、４６ｂ、及び４７〜５４、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。式（Ｉ）の他の実施形態に従うと、化合物は表１の化合物５５〜５８、５９ａ、５９ｂ、６０〜６１、６２ａ、６２ｂ、６３ａ、６３ｂ、６４ａ、６４ｂ、６５、６６、６７ａ、６７ｂ、６８ａ、６８ｂ、６９〜７４、７５ａ、７５ｂ、７６、７７、７８ａ、７８ｂ、７９ａ、７９ｂ、８０、８１ａ、８１ｂ、８２ａ、８２ｂ、８３ａ、８３ｂ、８３ｃ、８３ｄ、８４ａ、８４ｂ、及び８５〜９７からなる群から選択される。
本発明の化合物（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物）、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含有することができる。それ故、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又はアミノ酸に関しては（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義される、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態が生じ得る。したがって、実施形態は、可能性のあるこのような全ての異性体類、並びにこれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学的に活性名（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製することができる、又は、従来の技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶法を使用して分割することができる。個々のエナンチオマーを調製／分離するための従来技術としては、光学的に純粋な好適な前駆体からのキラル合成、又は、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ化合物（若しくは塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。本明細書で記載される化合物が、オレフィン性二重結合、又は幾何学的非対称性による他の中心を含有する場合、そして、別段定めがない限り、その化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含有するものと意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた含まれることが意図される。
本発明の実施形態は、本発明の化合物の回転異性体及び構造上制限された状態の全ての様式を含む。立体ひずみ又は他の因子によるエネルギー差が、個別の配座異性体の分離を行うには十分に高い、回転に対するバリアを作成する、単結合を中心にする回転制限が原因で生じる立体異性体であるアトロプ異性体もまた含まれる。例として、本発明の特定の化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在してもよく、又は、１つのアトロプ異性体の存在に対して精製若しくは濃縮されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はアトロプ異性体の混合物である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は実質的に精製されたアトロプ異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は実質的に精製されたＲ−アトロプ異性体である。いくつかの他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は実質的に精製されたＲ−アトロプ異性体である。
ＲＡＳ阻害剤の合成
本開示の化合物を、以下に図示及び記載する、説明用の合成反応スキームに示す様々な方法により作製することができる。これらの化合物を調製するのに使用する出発物質及び試薬は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの市販の業者から入手可能であるか、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｖｏｌ．１−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１−９ Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ．）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９９６，ｖｏｌ．１−１１；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ｖｏｌ．１−４０などの参照文献に説明されている手順に従い、当業者に知られている方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応は、本発明の化合物を合成可能ないくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに様々な変更を加えることができ、本明細書に含有される開示を参照する当業者に示唆されるであろう。
例示目的のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物及び鍵となる中間体の合成のための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明に関しては、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者は、他の合成経路を使用可能であることを理解するであろう。いくつかの具体的な出発物質及び試薬をスキームに記載し、以下で論じるものの、他の出発物質及び試薬を置き換えて、様々な誘導体又は反応条件を提供することができる。更に、以下に記載の方法で調製される化合物の多くは更に、当業者に周知の従来の化学現象を使用して、本開示の観点から改変することができる。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない、従来技術を使用する場合に、単離及び所望により精製することができる。このような物質は、物理的定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して同定することができる。
別様に明記されない限り、本明細書で記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、及び最も好ましくは、そして従来的にはおよそ室温（又は周囲温度）、すなわち約２０℃の範囲の反応温度にて、実施されるのが好ましい。
以下のスキームにおいて、化合物のいくつかを、一般化した置換基と共に記載する。しかし、置換基の性質を変えて、本発明で想到される様々な化合物を得ることができることを当業者は速やかに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、代替条件がよく知られている。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に説明する本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
記載する化学反応を速やかに適合して、本発明の他の化合物を調製することができることを、当業者は認識するであろう。例えば、本発明に従った非例示的な化合物の合成は、当業者に明らかな変更を行うことにより、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載されているもの以外の、当該技術分野において公知の他の好適な試薬を使用することにより、又は、反応条件にルーチン的な変更を加えることにより、上手く実施することができる。あるいは、本明細書にて開示した、又は当該技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有するものとして認識されるであろう。
ＲＡＳ阻害剤による治療方法、及びＲＡＳ阻害剤の使用方法
本開示の化合物は、Ｒａｓ阻害剤として有用である。一態様では、本開示の化合物はＫ−Ｒａｓ阻害剤として有用である。別の態様においては、本開示の化合物はＮ−Ｒａｓ阻害剤として有用である。別の態様においては、本開示の化合物はＨ−Ｒａｓ阻害剤として有用である。したがって、一実施形態において、エクスビボ細胞などの細胞を、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させて、細胞内でのＲａｓ活性（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及び／又はＮ−Ｒａｓ活性）を阻害する方法を提供する。本明細書で記載される治療方法は、特定の実施形態において、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、Ｇ１２ Ｒａｓ変異の有無を測定することを更に含むことができると理解されている。
患者における、Ｒａｓ（例えばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及び／又はＮ−Ｒａｓ）の阻害に応答する病気又は状態の重症度の予防、治療、又は低下方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を更に提供する。
一態様では、本開示は、患者における、Ｋ−Ｒａｓの阻害に応答する病気又は状態の重症度の予防、治療、又は低下方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
一態様では、本開示は、患者における、Ｈ−Ｒａｓの阻害に応答する病気又は状態の重症度の予防、治療、又は低下方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
一態様では、本開示は、患者における、Ｎ−Ｒａｓの阻害に応答する病気又は状態の重症度の予防、治療、又は低下方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
患者における癌の治療方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法もまた提供する。
治療を必要とする患者における、Ｒａｓ（例えばＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及び／又はＮ−Ｒａｓ）の阻害方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法もまた提供する。
一態様において、本開示は治療を必要とする患者における、Ｋ−Ｒａｓの阻害方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
一態様において、本開示は治療を必要とする患者における、Ｈ−Ｒａｓの阻害方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
一態様において、本開示は治療を必要とする患者における、Ｎ−Ｒａｓの阻害方法であって、患者に治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物もまた提供する。このような化合物を含む医薬組成物を含む、本発明の化合物を、本明細書に記載される方法において使用することができる。
本開示の実施形態は、細胞を、治療に有効な量の本明細書にて開示した１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、Ｒａｓが媒介する細胞のシグナル伝達の阻害方法を提供する。Ｒａｓが媒介するシグナル伝達の阻害は、当該技術分野において公知の様々な方法により評価し、実証することができる。非限定例としては、（ａ）ＲａｓのＧＴＰａｓｅ活性の低下、（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の低下若しくはＧＤＰ結合親和性の増加、（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加若しくはＧＤＰのＫｏｆｆの低下、（ｄ）ｐＭＥＫ量の低下といった、Ｒａｓ経路の下流におけるシグナル伝達分子の量の低下、及び／又は（ｅ）Ｒａｓ複合体の、Ｒａｆを含むがこれに限定されない下流シグナル伝達分子への結合の低下を示すことが挙げられる。キット及び市販されているアッセイを、上記の１つ以上を測定するために利用することができる。
実施形態は、本発明の化合物又は医薬組成物を使用して、Ｇ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ変異、Ｇ１２Ｃ Ｈ−Ｒａｓ変異、及び／又はＧ１２Ｃ Ｎ−Ｒａｓ変異が関係する状態（例えば癌）を含むがこれらに限定されない病気状態を治療する方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患の治療を必要とする対象における疾患の治療方法であって、対象がＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するか否かを測定することと、対象がＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有すると測定された場合、対象に、治療に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む方法を提供する。
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異は、血液学的悪性腫瘍（例えば血液、骨髄、及び／又はリンパ節に影響を及ぼす癌）においてもまた同定されている。したがって、特定の実施形態は、開示した本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、医薬組成物の形態）を、血液学的悪性腫瘍の治療を必要とする患者に投与することに関する。このような悪性腫瘍としては、白血病及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本明細書にて開示する化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、及び／又は他の白血病などの病気の治療のために使用することができる。別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全ての亜型などの、リンパ腫の治療に有用である。
腫瘍又は癌がＧ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異を含むか否かを測定することは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、若しくはＮ−Ｒａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、若しくはＮ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は、推定されるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、若しくはＮ−Ｒａｓ変異タンパク質の特性を評価することにより、実施することができる。野生型ヒトＫ−Ｒａｓ（例えば寄託番号ＮＰ２０３５２４）、Ｈ−Ｒａｓ（例えば寄託番号ＮＰ００１１２３９１４）、及びＮ−Ｒａｓ（例えば寄託番号ＮＰ００２５１５）の配列が、当技術分野において既知である。
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓヌクレオチド配列における変異の検出方法は当業者に知られている。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異対立遺伝子ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ、及びマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リアルタイムＰＣＲにより、サンプルのＧ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異を評価する。リアルタイムＰＣＲにおいて、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ遺伝子内の特定の領域（例えばエクソン２及び／又はエクソン３）の直接配列決定方法を使用してＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を同定する。本方法は、配列決定した領域内の、全ての可能性のある変異を識別する。
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質における変異の検出方法は、当業者に知られている。これらの方法としては、変異タンパク質に対して特異的な結合剤（例えば抗体）を使用したＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異の検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロッティング、並びに直接ペプチド配列決定が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍又は癌がＧ１２Ｃ Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異を含むか否かの測定方法には、様々なサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、サンプルは腫瘍又は癌を有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、サンプルは新鮮な腫瘍／癌サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結された腫瘍／癌サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルはホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは細胞可溶化物に処理される。いくつかの実施形態では、サンプルはＤＮＡ又はＲＮＡに処理される。
実施形態は、哺乳類における増殖過剰疾患の治療方法であって、上記哺乳類に、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法にも関する。いくつかの実施形態では、上記方法は、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児期副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ関連癌（例えばリンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状膠細胞腫、非典型的な非定型奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児期癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳ癌、子宮体癌、脳室上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠栄養膜腫瘍、毛様細胞性白血病、頭頸癌、心臓癌、肝癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、唇癌及び口腔癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、潜在原発性の転移性扁平頸部癌、正中線路癌腫、口癌、多発性内分泌腺腫瘍形成症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行性細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織の肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行性細胞癌、栄養膜腫瘍、小児期の異常癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、又はウイルス誘発性癌などの癌の治療に関する。いくつかの実施形態では、上記方法は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、又は良性前立腺過形成（ＢＰＨ）などの非癌性増殖過剰疾患の治療に関する。
ある種の特定の実施形態において、本発明は、肺癌の治療方法に関し、方法は、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩（又はこれらを含む医薬組成物）を、治療を必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、扁平上皮細胞肺癌、又は大細胞肺癌である。別の実施形態において、肺癌は小細胞肺癌である。開示された化合物で治療可能な他の肺癌としては、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、及び未分化癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明は、細胞内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害方法であって、上記細胞を、上記細胞内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることによる阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害方法であって、上記組織を、上記組織内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることによる阻害方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、生命体内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害方法であって、上記生命体を、上記生命体内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることによる阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、動物内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害方法であって、上記動物を、上記動物内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることによる阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳類内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害方法であって、上記哺乳類を、上記哺乳類内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることによる阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害方法であって、上記ヒトを、上記ヒト内でのＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることによる阻害方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、病気の治療を必要とする対象における、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ活性により媒介される、病気の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌の治療を必要とする個体に、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、投与することは経口経路を介する。いくつかの実施形態では、投与することは注射を介する。いくつかの実施形態では、癌はＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌はＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌は血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である。一実施形態では、癌は肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である。一実施形態において、癌は結腸直腸癌である。別の実施形態において、癌は膵癌である。いくつかの実施形態では、癌は肺腺癌である。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、及びＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃからなる群から選択される変異タンパク質の活性を制御する方法であって、変異タンパク質を本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞集団の増殖の阻害方法であって、細胞集団を本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、増殖の阻害は、細胞集団の細胞生存能の低下として測定される。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患の治療を必要とする対象における、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、及びＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃからなる群から選択される変異により媒介される疾患の治療方法であって、個体が変異を有するか否かを測定することと、個体が変異を有する場合、個体に、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患はＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、癌は血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である。一実施形態では、癌は肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である。一実施形態において、癌は結腸直腸癌である。別の実施形態において、癌は膵癌である。いくつかの実施形態では、癌は肺腺癌である。
いくつかの実施形態では、本発明は、標識されたＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の調製方法であって、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させて、標識されたＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍転移の阻害を必要とする個体に、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を、腫瘍転移の阻害を必要とする個体に投与することを含む、腫瘍転移の阻害方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、薬剤は注射用に製剤化される。いくつかの実施形態では、癌はＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌はＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌はＨ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌は血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である。一実施形態では、癌は肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である。一実施形態において、癌は結腸直腸癌である。別の実施形態において、癌は膵癌である。いくつかの実施形態では、癌は肺腺癌である。いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍転移を阻害するための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、癌の治療方法で使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、癌はＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌はＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌はＨ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌はＮ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される。いくつかの実施形態では、癌は血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である。一実施形態では、癌は肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である。一実施形態において、癌は結腸直腸癌である。別の実施形態において、癌は膵癌である。いくつかの実施形態では、癌は肺腺癌である。いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍転移の阻害方法で使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を提供する。
本明細書において、肺癌を有する患者における肺癌の治療方法であって、治療に有効な量の、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩（又はこれらを含む医薬組成物）を患者に投与することを含む方法を更に提供する。一実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。ＮＳＣＬＣは例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌、又は大細胞肺癌であることができる。別の実施形態において、肺癌は小細胞肺癌である。更に別の実施形態において、肺癌は腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、又は未分化癌腫である。肺癌はＩ期又はＩＩ期の肺癌であることができる。一実施形態において、肺癌はＩＩＩ期又はＩＶ期の肺癌であることができる。本明細書において提供する方法としては、１Ｌの治療法として化合物を投与することを挙げられる。一実施形態では、肺癌はＧ１２Ｃ ＫＲａｓ変異を含む。
本明細書において、依然として更に、膵癌を有する患者における膵癌の治療方法であって、治療に有効な量の、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、患者は以前に放射線、及び１つ以上の化学療法剤で治療を受けている。一実施形態では、膵癌は０期、Ｉ期、又はＩＩ期である。別の実施形態では、膵癌はＩＩＩ期又はＩＶ期である。一実施形態では、膵癌はＧ１２Ｃ ＫＲａｓ変異を含む。
本明細書において、依然として更に、大腸癌を有する患者における大腸癌の治療方法であって、治療に有効な量の、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、大腸癌はＩ期又はＩＩ期である。別の実施形態では、大腸癌はＩＩＩ期又はＩＶ期である。一実施形態では、大腸癌はＧ１２Ｃ ＫＲａｓ変異を含む。
更に、アゴニストＧ１２Ｃ変異ＫＲａｓ媒介癌である腫瘍の治療方法を本明細書で提供する。このような方法の一実施形態において、方法は、
ａ． 癌の疑いがあると診断された患者から採取したサンプルにおける、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異の有無を測定することと、
ｂ． 患者に、治療に有効な量の、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、
ｃ． を含む。
このような方法の一実施形態において、患者は、本明細書で記載される癌を有すると診断される。このような方法の別の実施形態において、サンプルは、対象から採取した腫瘍サンプルである。このような一実施形態において、サンプルは、あらゆる治療法の投与前に採取される。このような別の実施形態において、サンプルは、本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前、及び、別の化学療法剤の投与後に採取される。このような方法の別の実施形態において、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書において提供されるとおりに（例えば経口）投与される。
用量及び投与
本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含有する医薬組成物又は薬剤、並びに、このような組成物及び薬剤を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
それ故、一実施形態は、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を含む。更なる実施形態は、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と共に、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
一例では、所望の純度を有する、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、生理学的に許容される賦形剤、即ち、周囲温度及び適切なｐＨにおける剤形で用いられる用量及び濃度において、レシピエントに対して無毒性である賦形剤と混合することにより、製剤化することができる。製剤のｐＨは主に、特定の使用及び化合物の濃度に左右されるが、典型的には、約３〜約８のどこかの範囲に収まる。一例では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アセテート緩衝液中でｐＨ５にて製剤化される。別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、滅菌されている。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥した製剤として、又は水溶液として保存することができる。
組成物は、良好な医事に合わせた様式で製剤化、投薬、及び投与される。本文脈で考慮すべき要因としては、治療される特定の疾患、疾患の重症度、治療される特定の患者、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、作用物質の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因が挙げられる。投与される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の「治療に有効な量」は、このようなことを考慮して管理され、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及び／又はＮ−Ｒａｓ活性を阻害するのに必要な最小量である。典型的には、このような量は、通常の細胞、又は患者全体に毒性である量を下回り得る。
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。加えて、容器は、容器の内容物について記載するラベルを、容器上に配置することができる。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適例としては、マトリックスが造形物、例えばフィルム又はマイクロカプセルである、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられる。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
ヒト患者を治療するための用量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の範囲で変動し得る。例えば、成人したヒトの治療において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜１〜５０ｍｇ、及び１日当たり５〜４０ｍｇの用量が、いくつかの実施形態で使用される用量の例である。例示的な用量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、並びに、主治医の好み及び経験に左右されるであろう。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む、薬物動態学及び薬力学的性質に応じて１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与することができる。加えて、毒性因子は、用量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与されるとき、丸薬、カプセル、又は錠剤を、明記された時間周期で毎日、又はそれより間隔を開けて経口摂取してよい。このレジメンは、所定回数の治療サイクルの間繰り返すことができる。
治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与、局所投与（頬及び舌下を含む）、直腸投与、膣内投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、肺内投与、皮内投与、髄腔内投与、硬膜外及び経鼻投与、並びに、局所治療で望ましい場合、病巣内投与を含む任意の好適な方法により、投与することができる。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与されることができる。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及び更なる活性剤を含有することができる。
典型的な製剤は、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、賦形剤とを混合することにより調製される。好適な賦形剤としては、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、並びに味及び／又は匂い補正薬が挙げられ、当業者に周知であり、例えばＡｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤は、１つ以上の緩衝剤、界面活性剤、潤滑剤、懸濁化剤、防腐剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、甘味料、香料、香料添加剤、希釈剤、及び、薬物（即ち、本発明の化合物若しくはその医薬組成物）の上品な見栄えを付与する、又は、薬学製品（即ち薬剤）の製造を補助する、他の既知の添加剤もまた含むことができる。
特定の実施形態において、経口使用のための医薬品は、１つ以上の固体賦形剤を、１つ以上の本明細書で記載される化合物と混合し、任意に、得られた混合物を研磨し、顆粒の混合物を、所望する場合好適な助剤を添加した後加工し、錠剤又は糖衣核を得ることにより得られる。好適な賦形剤は特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトールを含む、糖類などの充填剤；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；又はその他の賦形剤（ＰＶＰ若しくはポビドン）若しくはリン酸カルシウムである。特定の実施形態において、崩壊剤が所望により添加される。崩壊剤としては、単に例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、若しくは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩が挙げられる。
一実施形態では、糖衣核及び錠剤などの用量剤形は、１つ以上の好適なコーティング剤とともに提供される。特定の実施形態において、濃縮糖溶液は、用量剤形をコーティングするために使用される。糖溶液は任意に、単に例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合液などの追加の構成成分を含有する。染料及び／又は顔料もまた任意に、識別のためにコーティング剤に添加される。更に、染料及び／又は顔料は任意に、活性化合物の用量の異なる組み合わせを識別するために利用される。
特定の実施形態において、治療に有効な量の、本明細書で記載される化合物の少なくとも１つは、他の経口用量剤形に製剤化される。経口用量剤形としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、並びに、ゼラチン及び可塑剤（例えばグリセロール又はソルビトール）製の、封止ソフトカプセルが挙げられる。特定の実施形態において、プッシュフィットカプセルは、１つ以上の充填剤との混合体の有効成分を含有する。充填剤としては、単に例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に、安定剤を含む。別の実施形態において、ソフトカプセルは、好適な液体に溶解又は懸濁した、１つ以上の活性化合物を含有する。好適な液体としては、単に例として、１つ以上の脂肪族油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が任意に添加される。
別の実施形態において、治療に有効な量の、本明細書で記載される化合物の少なくとも１つが、頬又は舌下投与のために製剤化される。頬又は舌下投与に好適な製剤としては、単に例として、錠剤、ロゼンジ、又はゲルが挙げられる。更に他の実施形態では、本明細書で記載される化合物は、ボーラス注射又は連続点滴に好適な製剤を含む、非経口投与のために製剤化される。特定の実施形態において、注射用製剤は、単位用量剤形にて（例えばアンプルにて）、又は複数回投与用容器にて提示される。防腐剤は任意に、注射製剤に添加される。更に他の実施形態では、医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル内での滅菌懸濁液、溶液、又はエマルションといった、非経口注射に好適な形態に製剤化される。非経口注射製剤は任意に、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有する。特定の実施形態において、非経口的投与用の薬学的配合物としては、水溶性形態の、活性化合物の水溶液が挙げられる。更なる実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載する医薬組成物で使用するための好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、単に例として、ゴマ油などの脂肪性油、又は、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。特定の実施形態において、水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有する。任意に、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする、好適な安定剤又は作用物質を含有する。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、好適なビヒクル、例えば滅菌した発熱性物質除去水との構成のために、使用前に粉末形態である。
特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を調製物に加工するのを容易にする、薬学的に使用可能な１つ以上の生理学的に許容される賦形剤及び助剤を使用して、任意の従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択する投与経路によって変わる。あらゆる製薬上許容できる技術及び賦形剤を、任意に好適に使用する。治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、単に例として、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスの手段といった従来の方法で製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、活性成分としての、本明細書で記載される治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む。活性成分は遊離酸若しくは遊離塩基形態である、又は、薬学的に許容される塩形態である。更に、本明細書に記載する方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形（多形体としても知られている）、及び、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性化代謝物の使用を含む。本明細書で記載される化合物に全ての互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲に含まれる。更に、本明細書で記載される化合物は、薬学的に許容される溶媒（例えば水、エタノールなど）との、非溶媒和及び溶媒和形態を包含する。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書にて開示されていると考えられる。更に、医薬組成物は任意に、保存剤、安定化剤、湿潤化剤、若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を制御するための塩、緩衝剤、及び／又は、その他の治療上価値のある物質などの、他の医薬品又は薬学的作用物質を含む。
本明細書で記載される治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の製造法としては、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の不活性な薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化して、固体、半固体、又は液体を形成することが挙げられる。固体組成物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、及び座薬が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物としては、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、又は、本明細書で開示した化合物を含むリポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液、及びクリームが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で記載した医薬組成物の形態としては、溶液又は懸濁液、使用前に液体中の溶液若しくは懸濁液に、又はエマルションとして好適な固体状態が挙げられる。これらの組成物は任意に、微量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などもまた含有する。
いくつかの実施形態では、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は説明上、作用物質が溶液中、懸濁液中、又はこれら両方の中に存在する液体の形態を取る。典型的には、組成物が溶液又は懸濁液として投与されるとき、作用物質の第１の部分は溶液中に存在し、作用物質の第２の部分は微粒子形態、液体マトリックス内の懸濁液にて存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
特定の実施形態において有用な水性懸濁液は、沈殿防止剤としての１つ以上のポリマーを含有する。有用なポリマーとしては、セルロース系ポリマーなどの水溶性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及び、非水溶性ポリマー（例えば架橋型カルボキシル含有ポリマー）が挙げられる。本明細書で記載した特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な医薬組成物はまた、任意に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解度に関して有用な可溶化剤を含む。用語「可溶化剤」としては、一般に、作用物質のミセル溶液又は真溶液の形成をもたらす作用物質が挙げられる。許容される特定の非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、眼科領域にて許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、及びグリコールエーテルであるため、可溶化剤として有用である。
更に、有用な医薬組成物は任意に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びに、シトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、１つ以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤を含む。このような酸、塩基、及び緩衝剤は、許容される範囲にて組成物のｐＨを維持するのに必要な量で含まれる。
更に、有用な組成物はまた、任意に、組成物の浸透圧を許容される範囲にするのに必要な量で、１つ以上の塩も含む。このような塩としては、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムカチオンを有し、塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、又は亜硫酸水素アニオンを有するものが挙げられ、好適な塩としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
他の医薬組成物は任意に、細菌活性を阻害する１つ以上の防腐剤を含む。好適な防腐剤としては、メルフェン及びチオマーサルなどの水銀含有物質；安定化した二酸化塩素；並びに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
更に別の有用な組成物としては、物理的安定性を向上させるため、又は他の目的のための、１つ以上の界面活性剤が挙げられる。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；並びに、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。
更に別の有用な組成物としては、必要な場合に化学的安定性を向上させるための、１つ以上の酸化防止剤が挙げられる。好適な酸化防止剤としては、単に例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
特定の実施形態において、水性懸濁液組成物は、単回投与式の再密閉不可能な容器にパッケージされる。あるいは複数回投与式の再密閉可能な容器を使用し、この場合、組成物中に防腐剤を含めるのが典型的である。
代替実施形態において、疎水性薬学的化合物用の他のデリバリーシステムが用いられる。リポソーム及びエマルションが、本明細書で有用な送達用ビヒクル又は賦形剤の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒もまた用いられる。更なる実施形態において、本明細書で記載される化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスといった、徐放性システムを使用して送達される。様々な徐放性物質が、本明細書にて有用である。いくつかの実施形態では、徐放性カプセルは化合物を、数週間から最大１００日を超えるまで放出する。
本発明は更に、上で定義した少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の獣医用賦形剤を共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用賦形剤は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、別様においては、獣医学の技術分野にて不活性であるか又は許容され、かつ活性成分と適合性のある、固体、液体、又は気体物質であることができる。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
併用療法
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書で記載される病気又は疾患の治療のために、単独で、又は、他の治療剤と組み合わせて使用することができる。薬学的に組み合わせた製剤又は投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に対して相補的な活性を有する。併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。
併用療法は同時レジメン、又は逐次レジメンとして投与することができる。逐次的に投与される場合、組み合わせは、２つ以上の投与において投与される。併用投与としては、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。
それ故、本発明に従った併用療法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び、少なくとも１つの別の治療法の使用を含む。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びに他の薬学的活性剤の量、並びに相対的な投与のタイミングは、所望の組み合わせの治療効果を達成するために選択される。
方法の様々な実施形態において、追加の治療剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＳＲＣファミリーキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカンなど、若しくはエトポシドなど、若しくはドキソルビシンなど）、タキサン（パクリタキセル及びドセタキセルを含む抗微小管阻害剤など）、代謝拮抗剤（５−ＦＵなど、若しくはゲムシタビンなど）、又はアルキル化剤（シスプラチンなど、若しくはシクロホスファミドなど）、又はタキサンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤はエルロチニブなど、又はアファチニブなどの、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はイレッサである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はセツキシマブ（エルビタックス）又はパニツムマブ（ベクティビックス）などのモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＦＲ阻害剤は二重又は汎ＨＥＲ阻害剤である。別の実施形態において、追加の治療薬はホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えばＧＤＣ−０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）又はＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）である。ＧＤＣ−０９４１は、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、又はその塩（例えばビスメシレート塩）を意味する。
更に異なる実施形態において、追加の治療剤はインスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤はＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である。他の実施形態では、追加の治療剤はＩＧＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、ＢＭＳ−７５４８０７である。又は、他の実施形態において、追加の治療剤はＩＧＦ１Ｒに特異的な中和モノクローナル抗体、例えばＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＣＰ−７５１、８７１（フィジツムマブ）、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、又はＲ−１５０７（ロバツムマブ）である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤はＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、又はＴＧ１０１３４８である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は抗グリピカン３抗体である。いくつかの実施形態では、抗グリピカン３抗体はコドリツズマブである。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療薬は抗体薬剤抱合体（ＡＤＣ）である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣはポラツズマブベトチン、ＲＧ７９８６、ＲＧ７８８２、ＲＧ６１０９、又はＲＯ７１７２３６９である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤はＭＤＭ２アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２アンタゴニストはイダサヌツリンである。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤はＣＤ４０に対するアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に対するアゴニスト抗体はセリクレルマブ（ＲＧ７８７６）である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はＲＧ７８２８（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）、ＲＧ７８０２、ＲＧ７３８６（ＦＡＰ−ＤＲ５）、ＲＧ６１６０、ＲＧ６０２６、ＥＲＹ９７４、又は抗−ＨＥＲ２／ＣＤ３である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は標的化された免疫サイトカインである。いくつかの実施形態では、標的化された免疫サイトカインはＲＧ７８１３又はＲＧ７４６１である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的化する抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１Ｒ抗体はエマクツズマブである。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は個人化された癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、個人化された癌ワクチンはＲＧ６１８０である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤はＢＥＴ（ブロモドメイン及び末端外ファミリー）タンパク質（ＢＲＤ２／３／４／Ｔ）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＥＴ阻害剤はＲＧ６１４６である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤はＴＩＧＩＴに結合するように設計された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はＲＧ６０５８（ＭＴＩＧ７１９２Ａ）である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は選択性エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。他のいくつかの実施形態において、ＳＥＲＤはＲＧ６０４７（ＧＤＣ−０９２７）又はＲＧ６１７１（ＧＤＣ−９５４５）である。
他のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は、クリゾチニブ、ティバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、又はフォレチニブである。その他の実施形態では、追加の治療剤は、オナルツブマブなどの、メチオニンに対する中和モノクローナル抗体である。
更なる実施形態において、追加の治療剤はＳＲＣファミリー非チロシンキナーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＲＣファミリー非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーの阻害剤である。本態様の例示的な阻害剤としては、ダサチニブが挙げられる。これに関する他の例としては、ポナチニブ、サラカチニブ、及びボスチニブが挙げられる。
更に異なる実施形態において、追加の治療剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である。これらの実施形態のいくつかにおいて、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤はトラメチニブ、セルメチニブ、ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）（コビメチニブ）、ＰＤ０３２５９０１、又はＲＯ５１２６７６６である。その他の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブとしても知られている、ＧＳＫ−１１２０２１２である。
更に異なる実施形態において、追加の治療剤は、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤である。これらの実施形態のいくつかにおいて、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤は、ＳＣＨ７２２９８４又はＧＤＣ−０９９４である。
他の実施形態では、プロテインキナーゼ阻害剤はタセリシブ、イパタセリチブ、ＧＤＣ−０５７５、ＧＤＣ−５５７３（ＨＭ９５５７３）、ＲＧ６１１４（ＧＤＣ−００７７）、ＣＫＩ２７、アファチニブ、アキシチニブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ボスツチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、又はベムラフェニブである。依然として更なる実施形態において、追加の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。これらの実施形態のいくつかにおいて、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンである。いくつかの更なる実施形態において、追加の治療剤はタキサンである。例示的なタキサンとしては、タキソール及びドセタキセルが挙げられる。
上記の追加の治療剤に加えて、他の化学療法が現在、当該技術分野において公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
非限定例は、化学療法剤、細胞毒性剤、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンなどの非ペプチド低分子、加えて、化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖類Ｋ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに、上記のいずれかの製薬上許容できる塩、酸、又は誘導体が挙げられる。好適な化学療法細胞調節剤としては、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；Ｘｅｌｏｄａ（商標）；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；並びにジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）を含む抗エストロゲン剤などの、腫瘍におけるホルモン作用を調節又は阻害する作用を持つ抗ホルモン剤もまた挙げられる。所望される場合、本発明の化合物又は医薬組成物を、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、腫瘍発生阻止性薬草、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカンソン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシミド、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチンテトラニトレート、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、又はゾスキダールなどの一般に処方される抗癌薬と組み合わせて使用することができる。
化合物及び追加の治療剤を投与する正確な方法は、当業者には明らかであろう。いくつかの例示的な実施形態において、化合物及び追加の治療剤は同時投与される。他の実施形態では、化合物及び追加の治療剤は個別に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物及び追加の治療剤は、第２剤と共に同時に、又は個別に投与される。この、組み合わせでの投与としては、同一の用量剤形での２つの作用物質の同時投与、個別の用量剤形での同時投与、及び個別投与を挙げることができる。即ち、本明細書で記載される化合物、及び追加の治療剤のいずれかを、同一の用量剤形にて共に製剤化して、同時投与することができる。あるいは、本明細書で記載される化合物、及び追加の治療剤のいずれかを同時投与することができ、この場合、両方の作用物質が個別の製剤に存在する。別の代替形態において、化合物は、本明細書で記載される追加の治療剤のいずれかの直後に投与することができる、又は、その逆の順序で投与することができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物、及び追加の治療剤のいずれかは、数分の間隔、又は数時間の間隔、又は数日の間隔で投与される。
製品
本発明の別の実施形態において、上記の病気及び疾患の治療に有用な物質を含有する製品、又は「キット」を提供する。一実施形態では、キットは、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む容器を含む。本キットは、容器上の、又は容器に関連したラベル又は添付文書を更に含んでもよい。「添付文書」という用語は、そのような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。好適な容器としては例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなど様々な材料から形成され得る。容器は、状態の治療に効果的な本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその製剤を保持することができ、かつ、滅菌点検口を有することができる（例えば、容器は静注液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパを有するバイアルであることができる）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩である。あるいは、又は更に、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液などの薬学希釈剤を含む第２の容器を更に含むことができる。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含み得る。
別の実施形態において、キットは、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の固体経口用形態（例えば錠剤又はカプセル）の送達に好適である。そのようなキットは、多数の単位用量を含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界において既知であり、薬学単位用量剤形の包装に幅広く使用されている。
追加の実施形態
追加の実施形態を、本明細書の以下に提供する。
実施形態１：式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
実施形態２：式（ＩＩ）を有する実施形態１に記載の化合物：
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ７はＨ、シアノ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びハロからなる群から独立して選択される（Ｃ１〜６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル又はアリールスルホネート脱離基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
又は
Ｒ７及びＲ８は共に、それらが結合している炭素との間で三重結合を形成する、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１つ又は２つのハロ置換基で任意に置換されているＣ３〜７シクロアルケニルを形成し、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され（Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
実施形態３：式（ＩＩＩ）を有する実施形態１に記載の化合物：
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１０はＲ１０ａ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ａからなる群から選択され、
Ｒ１０ａはオキシラニル及びアジリジニルからなる群から選択され、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
実施形態４：Ｒ２がＮＨ２及び−ＮＨＲからなる群から選択され、ＲがＣ１〜６アルキルである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５：Ｒ２がＮＨ２である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６：Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７：Ｒ５がＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８：Ｒ５がＣ１〜３ハロアルキルである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９：Ｒ５がＣＦ３であり、Ｒ２がＮＨ２である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０：Ｒ５がシクロプロピルである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１：Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成する、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２：Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されているＣ６〜１４アリールを形成する、実施形態１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３：Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されているＣ６アリールを形成する、実施形態１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４：Ｃ６アリールが置換されていない、実施形態１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５：Ｃ６アリールが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立してハロである）で置換されている、実施形態１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６：
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、Ｒは直鎖Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、及びＣ１〜６アルキルアミノからなる群から独立して選択され、
Ｒ５がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも２つがＨ以外であるか、又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＣ６〜１４アリールを形成し、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙが、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１がＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａが独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｌが結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａが水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵがＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶがＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷがＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７：式（ＩＶ）を有する式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分であり、
Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａが独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは０、１及び２からなる群から選択され、
Ｒ１１は、
Figure 2021512136
Figure 2021512136
からなる群から選択される。］
実施形態１８：ＹがＹ１であり、Ｙ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９：
Ｙが−Ｌ−Ｙ１であり、
ＬがＯ及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
ＬａがＨであり、
Ｙ１がＣ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、及び、メチルで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａが独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される、
実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０：ＬがＮ（Ｌａ）であり、ＬａがＨであり、Ｙ１がＣ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１：
ＬがＯであり、
Ｙ１が、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、及び、メチルで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｙ１ａが独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される、
実施形態１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２：Ｙ１が、４〜１０員のメチルヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３：Ｙが
Figure 2021512136
Figure 2021512136
からなる群から選択される、実施形態１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４：Ｙが
Figure 2021512136
である、実施形態２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５：Ｒ１１が
Figure 2021512136
である、実施形態１７〜２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６：Ｒ１１が
Figure 2021512136
である、実施形態１７〜２５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７：Ｒ１１が
Figure 2021512136
である、実施形態１７〜２５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８：Ｒ６ａがＨである、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９：Ｒ６ｂがＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０：Ｒ６ｂが水素、ハロ、又はＣ１〜３ハロアルキルである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１：ＷがＣ（Ｒ６ｃ）であり、Ｒ６ｃが水素又はハロである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２：ＷがＣ（Ｒ６ｃ）であり、Ｒ６ｃがハロである、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３：Ｘが４〜７員ヘテロシクリルである、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４：Ｘが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は、独立してシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される）で置換された４〜７員ヘテロシクリルである、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５：Ｘが
Figure 2021512136
からなる群から選択される、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６：Ｘが
Figure 2021512136
からなる群から選択される、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７：Ｘが
Figure 2021512136
からなる群から選択される、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８：Ｘが
Figure 2021512136
である、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９：ｎが０である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０：Ｒ１が
Figure 2021512136
からなる群から選択される、実施形態１若しくは１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ１２はＣ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３ａはハロであり、
Ｒ１４はハロである。］
実施形態４１：Ｒ１が
Figure 2021512136
からなる群から選択される、実施形態４０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２：Ｒ１が
Figure 2021512136
である、実施形態４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３：Ｒ７がＨ、シアノ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びハロからなる群から独立して選択される（Ｃ１〜６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル又はアリールスルホネート脱離基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４：
Figure 2021512136
Figure 2021512136
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される式を有する、実施形態１若しくは１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５：式（Ｉｂ）又は（Ｉｌ）からなる群から選択される式を有する、実施形態４４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６：式（ＩＶ）の化合物が
Figure 2021512136
Figure 2021512136
からなる群から選択される式を含む、実施形態１７〜４１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７：式（ＩＶ）の化合物が式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｄ）、若しくは（ＩＶｇ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態４８：式（ＩＶ）の化合物が式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態４９：式（ＩＶ）の化合物が式（ＩＶｄ）若しくは（ＩＶｇ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態５０：Ｒ７及びＲ８は共に、それらが結合している炭素との間で三重結合を形成する、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１つ又は２つのハロ置換基で任意に置換されているＣ３〜７シクロアルケニルを形成し、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される（Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１：Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれＨである、実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２：表１に提供するとおりの化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３：実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態５４：医薬組成物が経口投与用に製剤化される、実施形態５３に記載の医薬組成物。
実施形態５５：医薬組成物が注射用に製剤化される、実施形態５３に記載の医薬組成物。
実施形態５６：癌の治療を必要とする個体に、治療に有効な量の、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５３〜５５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、癌の治療方法。
実施形態５７：個体がヒトである、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８：投与することが経口経路を介する、実施形態５５又は５６に記載の方法。
実施形態５９：投与することが注射を介する、実施形態５５又は５６に記載の方法。
実施形態６０：癌がＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される、実施形態５６〜５９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１：癌が血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である、実施形態５６〜６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２：癌が肺腺癌である、実施形態５６〜６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３：Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の活性の制御方法であって、変異タンパク質と、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させることを含む方法。
実施形態６４：細胞集団の増殖の阻害方法であって、細胞集団を、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させることを含む方法。
実施形態６５：増殖の阻害が、細胞集団の細胞生存能の低下として測定される、実施例６４に記載の方法。
実施形態６６：Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される疾患の治療を必要とする個体における、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される疾患の治療方法であって、
個体が変異を有するか否かを測定することと、
個体が変異を有すると測定された場合、個体に、治療に有効な量の、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５３〜５５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することと、
を含む方法。
実施形態６７：疾患が癌である、実施形態６６に記載の方法。
実施形態６８：癌が血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９：癌が肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である、実施形態６６に記載の方法。
実施形態７０：癌が肺腺癌である、実施形態６６〜６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１：標識されたＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の調製方法であって、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の標識された化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させて、標識されたＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む方法。
実施形態７２：腫瘍転移の阻害を必要とする個体に、治療に有効な量の、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５３〜５５のいずれか１つに記載の医薬組成物を、腫瘍転移の阻害を必要とする個体にを投与することを含む、腫瘍転移の阻害方法。
実施形態７３：癌を治療するための薬剤の製造における、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態７４：薬剤が経口投与用に製剤化される、実施形態７３に記載の使用。
実施形態７５：薬剤が注射用に製剤化される、実施形態７３に記載の使用。
実施形態７６：癌がＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される、実施形態７３〜７５のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７７：癌が血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である、実施形態７３〜７６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７８：癌が肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である、実施形態７３〜７６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７９：癌が肺腺癌である、実施形態７３〜７８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態８０：腫瘍転移を阻害するための薬剤の製造における、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態８１：治療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用するための、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５３〜５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８２：癌の治療方法で使用するための、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５３〜５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８３：癌がＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される、実施形態８２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
実施形態８４：癌が血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である、実施形態８２又は８３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
実施形態８５：癌が肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である、実施形態８２又は８３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
実施形態８６：癌が肺腺癌である、実施形態８２〜８５のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
実施形態８７：腫瘍転移の阻害方法で使用するための、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５３〜５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
以下の実施例では、本発明の範囲内の化合物の調製、及び生物学的評価について記載する。これらの実施例、及びそれらに続く調製は、本発明をより明確に理解して実施することを当業者が可能にするために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして考えられるべきではなく、単に例示的、及びそれらを代表するものとして理解されるべきである。
以下の略語を、実施例では使用する：
ＡＣＮ−アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ−酢酸アセチル
ＢＩＮＡＰ−（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ２Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢＯＰ−（ベンゾトリアゾール−１イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＨ３Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）３−メチルチタン（ＩＶ）トリイソプロポキシド
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡｃ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＡ−酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エタノール
ＨＡＴＵ−２（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ−ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＯＡｃ−酢酸
ｉＰｒＯＡｃ−酢酸イソプロピル
ＫＦ−フッ化カリウム
ＫＯＡｃ−酢酸カリウム
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ−３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＭｅＩ−ヨードメタン
ＭｅＯＨ−メタノール
ＭｅＯＮａ−ナトリウムメトキシド又はナトリウムメタノレート
ＭＴＢＥ−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＷ−電子レンジ
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＩＳ−Ｎ−ヨードスクシンイミド
Ｐ（Ｃｙ）３又はＰＣｙ３−トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２−ジクロロメタンと錯体化した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、又はジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＥ−石油エーテル
ＰＭＢＣｌ−４−メトキシベンジルクロリド
ｐＴｓＡ−ｐ−トルエンスルホン酸
ｒ．ｔ．−室温
Ｓｎ２（ｎ−Ｂｕ）６−ヘキサブチルジスズ
ＴＢＳＣｌ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２−クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸又は２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＨＰ−テトラヒドロピラン
ＴｓＯＨ−ｐ−トルエンスルホン酸
化合物の実施例
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、以下の合成スキームに従い調製した。
Figure 2021512136
工程１：７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン
Figure 2021512136
塩化チオニルの７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３３０ｇ、１．２８ｍｏｌ）溶液（４．０Ｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間、８０℃で撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮し、７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン（３５０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン（３３０ｇ、１．２０ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｇ、１．８０ｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（５８６ｍＬ、３．６０ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．０Ｌ）を、６０分間１１０℃で撹拌した。完了後、固体をフィルタにかけ収集し、ＰＥ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４４６ｇ、８７．４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７ Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２：２（（２Ｒ）−５−メチルピペリジン−２−イル）アセトニトリル
中間体化合物の２（（２Ｒ）−５−メチルピペリジン−２−イル）アセトニトリルを、以下の反応スキームに従い調製した。
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）カルバメート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノプロピル）カルバメート（８．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）及びｐ−アニスアルデヒド（５．８ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン溶液（１７５ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）カルバメート（１０．２ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（３−シアノアリル）（４−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）カルバメート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）カルバメート（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンニトリル（１．２ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）を、５０℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出）（次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（３−シアノアリル）（４−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２−（（２Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピペラジン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（３−シアノアリル）（４−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）カルバメート（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、ヘキサフルオロ−２−プロパノール（７５ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）の５％トリフルオロ酢酸溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮した後、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５．７５ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＨ ５〜５０％）により精製し、２−（（２Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（１．０５ｇ、４９％）をＨＰＬＣピーク１として得、２−（（２Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（０．７６ｇ、３５％）をＨＰＬＣピーク２として得た。立体化学を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２−（（２Ｒ）−５−メチルピペラジン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ）−５−メチルピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2021512136
２−（（２Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（６００ｍｇ、２．３１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１７．５ｍＬ、２３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を次工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、以下の合成スキームに従い調製した：
Figure 2021512136
工程１：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−ベンズアミド
Figure 2021512136
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸（１０．０ｇ、３９．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．４５ｇ、１１９．７７ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（６．４１ｇ、１１９．７７ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）を、室温にて５分間撹拌した。次にＨＡＴＵ（１８．２２ｇ、４７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間撹拌した。完了後、反応を水でクエンチした。反応混合物をフィルタにかけ、濾塊を収集して真空下にて乾燥させ、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−ベンズアミド（８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、収率８０．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−オール
Figure 2021512136
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−ベンズアミド（２０．０ｇ、８０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に、続けて、撹拌をしながらチオホスゲン（２０．３ｇ、１７６．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を１時間室温にて撹拌した後、１時間１０５℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。有機層をジエチルエーテルで洗浄し、７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−オール（２０ｇ、６８．０４３ｍｍｏｌ、収率８４．９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−オール（１５．０ｇ、５１．０３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（３５．６ｇ、２０４．１１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．３ｇ、２０３．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）を、２５℃にて０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１４．２ｇ、７６．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｇ、１０２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３ｇ、２８．１３ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５．６ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４０．０ｇ、６８８．４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液を、１４０℃にて４時間撹拌した。完了後、反応系を室温まで冷却し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０．０ｇ、１０４．６６ｍｍｏｌ）、（６−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）ボロン酸（９０．０ｇ、２２９．４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５．０ｇ、２１２．２６ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５Ｌ）及び水溶液（３００ｍＬ）を、６５℃にて３時間撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製しｔｅｒｔ−ブチル、４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２ｇ、６９．７７ｍｍｏｌ、６６．７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨードピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．６１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４．４５ｇ、６４．４９ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１８０ｍＬ）を、２５℃にて２４時間撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨードピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．７１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨードピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５．３５ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４０．１７ｇ、２１１．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（３８０ｍＬ）に、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（８４．６３ｇ、４４０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃にて６時間撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１．８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、以下の合成スキームに従い調製した。
Figure 2021512136
工程１：７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン
Figure 2021512136
３０００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸（２００ｇ、０．８ｍｏｌ）及び尿素（７２０ｇ、１２ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１６０℃にて１２時間撹拌した。混合物を８０℃に冷却し、水でクエンチした後、５〜１０分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を形成させた。固体をフィルタにかけて収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、オーブン下で乾燥させ、２００ｇ（９０％）の粗７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンを黄色固体として得た。粗物質を、更に精製することなく次工程に進めた。
工程２：７−ブロモ−２，４，６−トリクロロキナゾリン
Figure 2021512136
７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン（２００ｇ、０．７２ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２６４ｇ、２．１６ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液（７５０ｍＬ）を、１２０℃にて８時間撹拌し、真空下にて濃縮し、更に精製することなく次工程に進めた。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体４）
Figure 2021512136
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｇ、０．６４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７８ｇ、０．９２ｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３当量）の１，４−ジオキサン溶液（２０００ｍＬ）を、２５℃にて８時間撹拌した。得られた溶液を２０００ｍＬの水で希釈した後、３×３０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製し、１２６ｇ（４３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（中間体５）を、工程３において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに使用したことを除き、中間体４で説明した手順に従い調製した。
実施例１：１−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
化合物１−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを、以下の合成スキームに従い調製した。
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（７３３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２５．０ｍＬ）に、酢酸カリウム（１８９．３ｍｇ、０．１２１ｍｌ、１．９２９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気した後、８５℃にて１８時間加熱した。反応物をセライトを通してフィルタにかけ、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５１４ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳはボロン酸の質量を示す。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
１−ブロモイソキノリン−３−アミン（１９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（６ｍＬ）と水（３ｍＬ、１５７．８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。反応混合物を９０℃にて５時間加熱した。反応物をセライトを通してフィルタにかけ、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、２３５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、１３６ｍｇの粗製物の１−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミンを得た。粗生成物を、精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１−［４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
１−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミン（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（０．０２６ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．５ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製した後、逆相ＨＰＬＣに通し、８ｍｇの１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。
実施例１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｑ，Ｊ＝８．５，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．７３（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：１−［４−［６−クロロ−７−（３−メチル−２−ピリジル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例２の工程２において、市販されている２−ブロモ−３−メチルピリジンを、１−ブロモイソキノリン−３−アミンの代替試薬として使用したことを除き、実施例１と同様の手順
実施例２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：１−［４−［７−（６−アミノ−１，７−ナフチリジン−８−イル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例３の工程２において、市販されている８−ブロモ−１，７−ナフチリジン−６−アミンを、代替試薬として１−ブロモイソキノリン−３−アミンの代わりに使用したことを除き、実施例１と同様の手順
実施例３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４３．６ Ｈｚ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：１−［４−［７−（３−アミノ−２，６−ナフチジン−１−イル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例４の工程２において、市販されている１−ブロモ−２，６−ナフチリジン−３−アミンを、代替試薬として１−ブロモイソキノリン−３−アミンの代わりに使用したことを除き、実施例１と同様の手順
実施例４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．７４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：１−［４−［７−（３−アミノ−５−クロロ−１−イソキノリル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例５の工程２において、市販されている１−ブロモ−５−クロロ−イソキノリン−３−アミンを、代替試薬として１−ブロモイソキノリン−３−アミンの代わりに使用したことを除き、実施例１と同様の手順
実施例５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．７５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６：１−［４−［７−（３−アミノ−６−メトキシ−１−イソキノリル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例６の工程２において、市販されている１−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−３−アミンを、代替試薬として１−ブロモイソキノリン−３−アミンの代わりに使用したことを除き、実施例１と同様の手順
実施例６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．９９（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
化合物（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、以下の合成スキームに従い調製した。
Figure 2021512136
工程１：１−（トリブチルスタンニル）イソキノリン−３−アミン
Figure 2021512136
１−ブロモイソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（１．２１ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（４６０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を脱気した。反応混合物を１１５℃にて１８時間撹拌した。反応物をセライトを通してフィルタにかけた。粗生成物を次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
１−トリブチルスタンニルイソキノリン−３−アミン（３００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６１７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３９．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（１２４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１４ｍＬ）を脱気した。反応混合物を電子レンジで、１５０℃にて１５分間加熱した。反応混合物をセライトを通してフィルタにかけ、濃縮した。粗生成物を濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−アミノ−１−イソキノリル）−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、３２９ｍｇの粗製物の１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミンを得た。粗生成物を、精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミン（３２９ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８．０ｍＬ）に、アクリル酸（０．０６１ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６８．３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得、キラルＳＦＣ精製に通して、３０．６ｍｇの（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た（収率８．２％）。
実施例７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．０８（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：（Ｒ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンのキラル分離により、実施例８を得た。
実施例８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．１０（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２９．０ Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例９の工程１において、市販されている６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを、代替試薬として１−ブロモイソキノリン−３−アミンの代わりに使用したことを除き、実施例７と同様の手順
実施例９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例１０の工程１において、市販されている６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを、代替試薬として１−ブロモイソキノリン−３−アミンの代わりに使用したことを除き、実施例７と同様の手順
実施例１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１：１−（４−（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
化合物１−（４−（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、以下の合成スキームに従い調製した：
Figure 2021512136
工程１：２−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2021512136
２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリン（５００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び無水フタル酸（８３６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（９．５ｍＬ）を、９０℃にて１８時間加熱した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出）により精製し、２−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８３４ｍｇ、８６．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2021512136
２−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９６４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３７ｍＬ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．３０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけてロータリーエバポレーターを通して濃縮し、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン１−オキシド（９４５ｍｇ、９２．３％）を得た。
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン１−オキシド（５５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５．０ｍＬ、５０．５１ｍｍｏｌ）溶液を８０℃まで２時間加熱した。氷水及び飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出）により精製し、２−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３４ｍｇ、３９．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
２−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６３３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の、メタノール（３．１ｍＬ）中のアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）溶液を４５℃にて５時間撹拌した。固体をフィルタにかけて、１３６ｍｇの粗製物の６−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンを得た。粗生成物を、精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（６．０ｍＬ）に、０℃にて油（７５．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（６０質量％）を添加した。反応物を０℃にて３０分間撹拌した後、４−メトキシベンジルクロリド（０．２４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＡｃ／Ｈｅｐにより溶出）により精製し、６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−アミン（５２１ｍｇ、８３．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−アミン（１９０．０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（３７．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（９２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の懸濁液を脱気した。反応混合物を電子レンジで、１２５℃にて３０分間加熱した。反応物を、セライトを通してフィルタにかけた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、３８．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．１０６ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけてロータリーエバポレーターを通して濃縮し、１０５ｍｇの粗製物の６−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンを得た。粗生成物を、精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−アミン（２１０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．５ｍＬ）に、アクリル酸（０．０４２ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製した後、逆相ＨＰＬＣに通し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５４．１ｍｇ、２０．７％）を得た。
実施例１１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７３（ｍ，８Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２：（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
化合物（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、以下の合成スキームに従い調製した。
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体４）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−ブタン−２−オールヒドロクロリド（３７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（１０．０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃にて１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５５８ｍｇ、９４．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４２ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．５ｍＬ）に、酢酸カリウム（５４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９．０ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気した後、１２５℃にて１時間撹拌した。反応物をセライトを通してフィルタにかけて濃縮し、１０８ｍｇの粗製物のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。粗物質を、精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−２−（（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）カルボニル）安息香酸
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（７４．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３．０ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（４２．０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を、脱気した。反応混合物を電子レンジで、１２５℃にて３０分間加熱した。反応物を、セライトを通してフィルタにかけた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、（Ｒ）−２−（（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）カルボニル）安息香酸（３８ｍｇ、２８．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ）−４−（（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−２−メチルブタン−２−オール
Figure 2021512136
（Ｒ）−２−（（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）カルボニル）安息香酸（２７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（２１２．０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル］−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５１ｍｇ、５７．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル］−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１．９０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中のアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）溶液を、４５℃にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を更に精製することなく次工程に移した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６−クロロ−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（０．６５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、１２９ｍｇの粗（Ｒ）−４−（（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−２−メチルブタン−２−オールを得た。粗生成物を、精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
（Ｒ）−４−（（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−２−メチルブタン−２−オール（１２９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ）に、アクリル酸（０．０２０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製した後、逆相ＨＰＬＣに通し、（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５ｍｇ、１７．３％）を得た。
実施例１２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．５９（ｍ，１０Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：１−（４−（７−（６−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例１２の工程１において、市販されている４，５−ジメチルピリジン−２−アミンを、代替試薬として２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリンの代わりに使用したことを除き、実施例１１と同様の手順。
実施例１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．６９（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４：１−（４−（７−（６−アミノ−３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例１３の工程１において、市販されている２−アミノ−５−クロロ−４−ピコリンを、代替試薬として２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリンの代わりに使用したことを除き、実施例１１と同様の手順。
実施例１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．１４（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３９．２，５．３ Ｈｚ，８Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：１−（４−（７−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４３０ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液を、２時間１００℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．６ｇ（６７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−メチルピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．１２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を３時間２５℃にて、撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮し、１．８ｇ（粗製物）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−アミンを褐色油として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−［４−［７−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−アミン（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（１４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を２時間２５℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄した（３×１０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗生成物を以下の条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３−メタノール）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：メタノール−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２７分で１５Ｂから１５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１７．６７２；ＲＴ２：２３．２９４により更に単離し、１−［４−［７−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２０．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６：Ｎ−（６−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2021512136
工程１：Ｎ−（６−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2021512136
１−［４−［７−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸アセチル（１１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を９時間、２５℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄した（３×１０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗生成物を以下の条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３−メタノール）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：メタノール−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２７分で１５Ｂから１５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１７．６７２；ＲＴ２：２３．２９４により更に単離し、Ｎ−（６−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（１０．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７ａ及び１７ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１７ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１７ｂ）
Figure 2021512136
工程１：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（３０．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１９．０ｇ、７９２ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加し、２５℃にて１時間撹拌した。次に、４−メトキシベンジルクロリド（５６．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、２５℃にて２時間撹拌した。完了後、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し（５×５００ｍＬ）、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１５％）で溶出しながらシリカゲルカラムにアプライし、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−アミン（６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率８７．５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
窒素下にて、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピリジン−２−アミン（３５．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジスズ（１４３．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．５３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（１７．３ｇ、４１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２２０ｍＬ）を、１１０℃で５時間撹拌した。完了後、反応系を真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン−２−アミン（４５ｇ、７１ｍｍｏｌ、収率８６．２％）を赤色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−安息香酸
Figure 2021512136
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（１００．０ｇ、４２７ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロコハク酸イミド（６６．０ｇ、４９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１Ｌ）を、８０℃にて２時間撹拌した。完了後、系を水（２．０Ｌ）に注ぎ、多量の固体を沈殿させた。次に、フィルタに通した後、固体を収集した。固体を温水（１Ｌ）で洗浄した。次に、固体を赤外線ランプの下で乾燥させて、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−安息香酸（１００ｇ、３７３ｍｍｏｌ、収率８７．２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５．９ ［Ｍ−Ｈ］＋．
工程４：７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Figure 2021512136
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−安息香酸（１２０．０ｇ、４４７ｍｍｏｌ）の尿素溶液（８０６．０ｇ、１３．４ｍｏｌ）を２００℃にて、１．５時間撹拌した。完了後、反応系を８０℃まで冷却し、水（１．５Ｌ）を系に、２０分間撹拌しながら添加した。フィルタに通した後、固体を収集して温水（１Ｌ）で洗浄した。次に、固体を赤外線ランプの下で乾燥させ、７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｇ、４０９ｍｍｏｌ、収率９１．５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０．９ ［Ｍ−Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−２，４−ジオール（６５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５００．０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液（１．０Ｌ）を、１１０℃にて６０時間撹拌した。出発物質が完全になった後、得られた混合物を真空下にて濃縮した。次に、１，４−ジオキサン（１．０Ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８６．０ｇ、２２１７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（９０．０ｇ、４４９ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、２５℃にて１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（７１．０ｇ、１２２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（３００ｍＬ）を、１２０℃にて１８時間撹拌した。完了後、反応系を室温まで冷却した。次に、酢酸エチル（１．５Ｌ）を系に添加し、混合物を水で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２３ｇ、４８ｍｍｏｌ、収率７９．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２３．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン−２−アミン（６２．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３２０ｍＬ）を、１２０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応系を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次に有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１７１．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びＮ−ヨードスクシンイミド（２８．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍＬ）を、２５℃にて５時間撹拌した。完了後、反応系を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した（４×３５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２５％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート＜ｕ＞
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（８８．３ｇ、４６０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（４２．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（４００ｍＬ）を、９０℃にて１８時間撹拌した。完了後、反応系を酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（４×３５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率８１．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート＜ｕ＞
Figure 2021512136
（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（４．３２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２．１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと加え、１時間２５℃にて撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、２５℃にて１時間撹拌した。完了後、反応系をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物を真空下にて濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（６／９４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（８．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン＜ｕ＞
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（８．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１００ｍＬ）を、５０℃にて４時間撹拌した。完了後、反応系を真空下にて濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンによりｐＨを９に調節した。真空下にて濃縮した後、残留物を以下の条件：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜４０％）；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍで直接、逆相クロマトグラフィーにより精製し、６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１２：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１７ａ）、及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１７ｂ）＜ｕ＞
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）に、塩化アクリロイル（３５９．０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、−７８℃にて２５分間撹拌した。水により反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜６０％）；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍで直接、逆相クロマトグラフィーにより精製し、１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１．３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率４７．５％）を褐色固体として得た。ジアステレオ異性体の混合物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３ ０．４６＊５Ｃｍ ３ｕｍ；移動相：（ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器：２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／分；温度：２５℃で分取キラルＨＰＬＣにより分離し、６５７．７ｍｇの１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１７ａ）を白色固体として、そして、３５２．１ｍｇの１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１７ｂ）を白色固体として得た。
実施例１７ａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
実施例１７ｂ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１８ａ及び１８ｂ：（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロブタ−２−エン−１−オン、及び（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロブタ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−８−フルオロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に、（Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エン酸（１００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加し、混合物溶液を０．５時間撹拌した。完了後、水により反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜６０％）；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍで直接、逆相クロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロブタ−２−エン−１−オンと（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロブタ−２−エン−１−オンの混合物（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。ジアステレオ異性体の混合物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、カラムサイズ：０．４６＊１０ｃｍ；３ｕｍ：移動相；ヘキサン：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃で分取キラルＨＰＬＣにより分離し、３２ｍｇの（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロブタ−２−エン−１−オンを白色固体として、及び、２９．９ｍｇの（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロブタ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。
実施例１８ａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１ＨＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８ｂ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１ＨＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９：１−（（３Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン−２−アミン（４．０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．６６ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、並びにヨウ化第一銅（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、１２０℃にて３時間撹拌した。完了後、溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、完了後で抽出した（３×５０ｍＬ）。次に有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下にて濃縮し、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率２４．６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ）を、５０℃にて４時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（４×５０ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率６５６．５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロフェニル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１，１０−フェナンスロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（０．７３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（０．４５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を、５０℃で５時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（４×３５０ｍＬ）て、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−［６−クロロ−８−フルオロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（５．０ｍＬ）を、５０℃にて３時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−［６−クロロ−８−フルオロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−（（３Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−８−フルオロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を、−７８℃にて０．５時間撹拌した。次にアクリル酸（０．０１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて４時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３−メタノール）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：メタノール−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２７分で１５Ｂ〜１５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１７．６７２；ＲＴ２：２３．２９４で分取ＨＰＬＣにより更に単離し、１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２２．３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−ヨード−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）、アゼチジン（１．２ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０９．１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．２２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．９ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、８０℃にて２時間撹拌した。完了後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４５／５５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率２１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（アゼチジン−１−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．６６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４３７．１５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を、８０℃で３時間撹拌した。完了後、溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。フィルタにかけた後、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を石油エーテル（１００ｍＬ）で溶解した。フィルタにかけた後、濾塊を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（アゼチジン−１−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（アゼチジン−１−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２４３．２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７０．８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（１１７．０７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液を、８０℃にて２時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（３／９７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−［６−（アゼチジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１．０ｇ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を１１０℃にて１２時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−［６−（アゼチジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９２．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−（アゼチジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−アミン（１５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、アクリル酸（２５．１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９．３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、２５℃にて１時間撹拌した。完了後、溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（１／１）で溶出する逆相カラムにより精製し、１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（５．９ｍｇ、収率３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，８Ｈ），３．７８−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−７−ブロモキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−ヨード−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２４３．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を、６５℃にて３０時間撹拌した。完了後、溶液に塩酸（４０ｍＬ、２Ｍ）を添加し２５℃にて０．５時間撹拌した。次に、溶媒を真空下にて濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）で溶解させ、炭酸カリウムにより得られる溶液のｐＨを９に調節した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２５℃にて２時間撹拌した。完了後、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（１：１）で溶出する逆相により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−７−ブロモキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５．１，４３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アセチル−７−ブロモキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジエチルアミノサルファートリフルオリド（３．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３０ｍＬ）を、２５℃にて３６時間撹拌した。完了後、溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（５／１）による逆相カラムにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７．１，４５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、９５℃にて４時間、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５５０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５３．６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０．０ｍＬ）。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（４／１）で溶出する逆相により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１６７．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８７．３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液を、４時間９５℃にて撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（６：１）で溶出する逆相により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を淡褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、２５℃にて３時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮し、６−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１７０ｍｇ、粗製物）を淡褐色油として得、これを精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１６０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４６．９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、アクリル酸（５２．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３５．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて１．０時間撹拌した。完了後、溶液を水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（６／１）で溶出する逆相により精製し、１００ｍｇの粗生成物を得た。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１２．３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１８．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２：４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2021512136
工程１：７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン
Figure 2021512136
７−ブロモ−６−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の塩化チオニル（５００ｍＬ、１９２．７ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃にて３時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。次に残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７−ブロモ−４，６−ジクロロ−キナゾリン（２６ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
工程２：工程２：７−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、１−Ｂｏｃ−４−シアノピペリジン（１８．９ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−４，６−ジクロロ−キナゾリン（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（１００ｍＬ）に、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５４．０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を−７８℃にて０．５時間撹拌した。完了後、溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。次に粗物質を、アセトニトリル／水（７／３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより再精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率１９．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−２−イル）キナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート＜ｕ＞
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（３１０．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（６５０．８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、１１０℃にて２時間撹拌した。完了後、溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）て、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（７／３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−２−イル）キナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率２７．２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−２−イル）キナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１３４．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８３．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、８０℃にて１時間撹拌した。完了後、溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）て、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル−２，２，２−トリフルオロアセテート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の溶液を、２５℃にて３時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮して１５０ｍｇの粗製物を得、精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2021512136
アクリル酸（３２．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及び４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテートのジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を２５℃にて２０分間撹拌した。完了後、溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１／４９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。次に粗物質を、アセトニトリル／水（６／１）で溶出する逆相により精製し、４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル（２．１ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、収率１．９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３：４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−（シクロブテン−１−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル
Figure 2021512136
工程１：シクロブテン−１−カルボニルクロリド
Figure 2021512136
シクロブテン−１−カルボン酸（３００．０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、０℃にて０．５時間撹拌した。次に、シュウ酸クロリド（５８２．３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮して３５０ｍｇの粗生成物を得、次工程で直接使用した。
工程２：４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−（シクロブテン−１−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル
Figure 2021512136
４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−カルボニトリル（１５０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０７．４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌのジクロロメタン溶液２５ｍＬを、２５℃にて０．５時間撹拌した。次に、シクロブテン−１−カルボニルクロリド（１９５．２ｍｇ、粗製物）を添加し、２５℃にて１６時間撹拌した。メタノールで反応をクエンチした。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分、ＲＴ：６．１５分で分取ＨＰＬＣにより精製し、４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−（シクロブテン−１−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル（５０．６ｍｇ、０．０９５８ｍｍｏｌ、収率２８．６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４：４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−（オキシラン−２−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５０４．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の溶液を、１００℃にて１８時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−オール
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５７３．７ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の、エタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を、４０℃にて１６時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−オール（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率８８．５％）を淡黄色固体得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−カルボニトリル
Figure 2021512136
ピペラジン−２−カルボニトリルジヒドロクロリド（３．６ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−オール（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を、２５℃にて１８時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−カルボニトリル（９５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−（オキシラン−２−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル
Figure 2021512136
４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−カルボニトリル（３００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、オキシラン−２−カルボン酸（８８．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（５９２．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３２．１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）を、２５℃にて２４時間撹拌した。完了後、溶液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、濾液を真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２２０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：ＡＣＮ；（条件）；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。白色固体として４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−１−（オキシラン−２−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル（１０．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３．１％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２５：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４５．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）を、０℃にて３時間撹拌した。完了後、溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、濾液を真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率８．７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝１２ Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２４０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロプロプ−２−エン酸（６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、濾液を真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１０８ｍｇ（３８％）の１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オンを、白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２７：１−［４−［７−（３−アミノ−８−フルオロ−１−イソキノリル）−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（トリブチルスタンニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジスズ（５．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（５６５ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、１１０℃にて５時間撹拌した。完了後、反応系を真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（トリブチルスタンニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を赤色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート＜ｕ＞
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（トリブチルスタンニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−アミン（１８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１４．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（９６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を、１２０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応系を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。次に有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率１０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−アミン＜ｕ＞
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）を、３０分間２５℃にて撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより、得られる溶液のｐＨ値をｐＨ＝８に調節し、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、３０ｍｇの１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−８−フルオロイソキノリン−３−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１−［４−［７−（３−アミノ−８−フルオロ−１−イソキノリル）−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン＜ｕ＞
Figure 2021512136
１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−８−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、アクリル酸（５．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び（３２．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、−７８℃にて３０分間撹拌した。完了後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。溶媒を真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（４／９６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５０ｍｇの粗製物を得た。次に、粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製し、１−［４−［７−（３−アミノ−８−フルオロ−１−イソキノリル）−６−クロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４．２ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、収率１２．４％）を白色固体として得た。
分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ〜４９％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．６８分
実施例２７：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，８Ｈ）．
実施例２８：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル−６−メチルスルホニル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチルスルホニル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（８１０．３ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（７４．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍＬ）を、１０時間８０℃にて撹拌した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（４／９６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチルスルホニル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−（６−メチルスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチルスルホニル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のジクロロメタン溶液５ｍＬを、２５℃にて１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより得られる溶液のｐＨをｐＨ＝９に調節した。真空下にて濃縮した後、残留物を、水／アセトニトリル（６２／３８）で溶出する逆相カラムにより精製し、６−（６−メチルスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率７６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル−６−メチルスルホニル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−メチルスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１４０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４１．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アクリル酸（２２．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍＬを、−７８℃にて１時間撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、水／アセトニトリル（７５／２５）で溶出する逆相カラムにより精製し、１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル−６−メチルスルホニル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２０．５ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ、収率１３．１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、アクリル酸（８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、２０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４／９６）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、粗製物を得た。次に粗生成物を、水／アセトニトリル（３／２）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，８Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３０：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：７−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン＜ｕ＞
Figure 2021512136
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸（１０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（１００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍＬ）の混合物の溶液に、０℃にてトリフルオロ無水酢酸（８４ｇ、３９９．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、反応混合物を加熱還流させ、ここで、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して粗物質を得た。粗物質を、アンモニアガスで飽和させたクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた後、室温にて２時間撹拌した。完了後、混合物を真空下にて濃縮し、得られた固体を水（１００ｍＬ）で洗浄した。フィルタにかけた後、濾塊を収集して、トルエンからの再結晶により２．１ｇ（１６％）の７−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（８．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）を、１５時間８０℃にて撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、５．２ｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４９０．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、８０℃にて２時間撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。フィルタを収集し、真空下にて濃縮した。固体を石油エーテルで洗浄し（３×３０ｍＬ）、フィルタにかけて収集して、２．０の粗製物（純度８０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートをオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇの粗製物、純度８０％、１．５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、３０分間１００℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、４００ｍｇ（４６％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートをオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、３０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより得られる溶液のｐＨをｐＨ＝９に調節した。真空下にて濃縮した後、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２３０ｍｇ（５７％）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。次に残留物を、水／アセトニトリル（３／２）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、４９．６ｍｇ（２１％）の１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例３１：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（９００ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）を、１２時間１００℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。次に、有機層を合わせてブラインで洗浄した３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．５ｇ（５１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２３．１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８９．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、マイクロ波放射により２時間、８０℃にて照射した。完了後、得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。フィルタを収集し、真空下にて濃縮した。固体を石油エーテルで洗浄し（３×３０ｍＬ）、フィルタにかけて収集して、６００ｍｇ（粗製物）のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（メチルアミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（メチルアミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６９．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１５．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び６−クロロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２９．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液を、１時間１１０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、完了後で抽出した（３×５０ｍＬ）。次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、３００ｍｇ（５５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を３０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮し、１１０ｍｇ（粗製物）の７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミンを暗赤色固体として得、精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン（１１０ｍｇの粗製物）、プロプ−２−エン酸（１７．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２５．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、粗生成物を得た。次に粗生成物を、以下の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂ〜５８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．１５分で分取ＨＰＬＣにより精製し、３２．８ｍｇ（２７％）の１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例３２：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：７−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
Figure 2021512136
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸（１０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及び酢酸アセチル（５０ｍＬ）の溶液を３時間、１３０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を濃縮した。次に、残留物を、アンモニアガスで飽和したクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた後、２時間８０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮し、得られた固体を水（１００ｍＬ）で洗浄した。フィルタにかけた後、濾塊を収集して、トルエンからの再結晶を続けて、８．４ｇ（７７％）の７−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．３７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．４５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３０ｍＬ）を、１５時間８℃にて撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、８５０ｍｇ（５３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−２−２−メチル−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、１２時間８０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。フィルタを収集し、真空下にて濃縮した。固体を石油エーテルで洗浄し（３×３０ｍＬ）、フィルタにかけて収集し、１．９ｇの粗製物（純度８５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−２−２−メチル−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−２−２−メチル−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（１９５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の溶液を、１時間１００℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、完了後で抽出した（３×１００ｍＬ）。次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、４６０ｍｇ（４２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−［６−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、３０分間室温にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮し、７００ｍｇ（粗製物）の６−［６−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２８５ｍｇ、粗製物）、プロプ−２−エン酸（９４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；Ｇｒａｄｉｅｎｔ：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製し、７９．２ｍｇ（１２％）の１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，８Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例３３：１−（４−［７−［６−アミノ−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：１−（４−［７−［６−アミノ−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２９０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１２．９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７７．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（４９．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、１時間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（３／７）で溶出する逆相カラムにより精製し、５０．８ｍｇ（１６％）の１−（４−［７−［６−アミノ−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．２１−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，８Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）
実施例３４：１−（４−（７−（６−アミノ−４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルピリジン
Figure 2021512136
窒素下にて、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（３．６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ブロモ（シクロプロピル）亜鉛溶液（２６．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を添加し、溶液を１時間２５℃にて撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２．２ｇ（７９％）の２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルピリジンを橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
窒素下にて、２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルピリジン（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１．１６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（６６２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２５ｍＬ）を、２時間９０℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を塩化水素（１０ｍＬ、１，４−ジオキサン中に３Ｍ）で溶解させ、１時間２５℃にて撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより、得られる溶液のｐＨを９に調節した。次に、得られる溶液を真空下にて濃縮し、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、６９０ｍｇ（６４％）の６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−２−アミンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヨードピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−２−アミン（６９０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を、１時間５０℃にて撹拌した。完了後、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍＬ）。次に有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、９５０ｍｇ（７９％）の６−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヨードピリジン−２−アミンを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
６−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヨードピリジン−２−アミン（６９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を、２時間１１０℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／９７）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．２ｇ（９６％）の６−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミンを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−クロロ−４−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
窒素下にて、６−クロロ−４−シクロプロピル−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（９６０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（８８０ｍｇ、４．６２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を、１時間１００℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／９７）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．０ｇ（９３％）の６−クロロ−４−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、３０分間１００℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、完了後で抽出した（３×５０ｍＬ）。次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、４９１ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートをオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：６−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−４−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、３０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより得られる溶液のｐＨをｐＨ＝９に調節した。真空下にて濃縮した後、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８３／１７）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２０５ｍｇ（７４％）の６−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−４−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：１−（４−（７−（６−アミノ−４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−４−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（３０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。次に残留物を、水／アセトニトリル（３／２）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、４９．６ｍｇ（２１％）の１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．８０（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例３５：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４００．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６４．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８４８．０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を、６０分間１００℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２００．０ｍｇ（１９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を６０分間室温で撹拌した。完了後、得られる溶液を濃縮した。これにより、６００．０ｍｇ（粗製物）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
プロプ−２−エン酸（１０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、３０分間室温で撹拌した。完了後、得られた溶液を濃縮してジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（４０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。生成物を、以下の条件でＨＰＬＣにより調製した：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍ。これにより、９．７ｍｇ（１５％）の１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，８Ｈ）．
実施例３６：Ｎ−（１−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021512136
工程１：Ｎ−（１−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021512136
１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した後、この溶液を３０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出して（３×３０ｍＬ）ブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３水）及びＡＣＮ（１０％ＡＣＮ：１０分間で最大４５％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５３．９ｍｇ（２９．３％）のＮ−（１−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドが白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：Ｎ−（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
Figure 2021512136
工程１：Ｎ−（１−ブロモイソキノン−３−イル）−２−クロロアセトアミド
Figure 2021512136
１−ブロモイソキノリン−３−アミン（２００．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、２−クロロアセチル塩素（１５０．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間０℃にて撹拌し、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２１０．０ｍｇ（７８％）のＮ−（１−ブロモイソキノン−３−イル）−２−クロロアセトアミドを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２−（（１−ブロモイソキノリン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチルアセテート＜ｕ＞
Figure 2021512136
Ｎ−（１−ブロモイソキノン−３−イル）−２−クロロアセトアミド（１５０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７５．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を、２時間１００℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。フィルタにかけた後、固体を収集して真空下にて乾燥させ、１２０ｍｇ（６６％）の２−（（１−ブロモイソキノリン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチルアセテートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［３−（２−ヒドロアセトアミド）イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、２−（（１−ブロモイソキノリン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチルアセテート（１５０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の、水（１ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液を、３０分間８０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を濃縮し、１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈して水で洗浄し（３×８０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２００．０ｍｇ（７８％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［３−（２−ヒドロアセトアミド）イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ−［１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［３−（２−ヒドロアセトアミド）イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、１時間２５℃にて撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより、得られる溶液のｐＨ値を８に調節し、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１００．０ｍｇ（６１％）のＮ−［１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ−（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
Figure 2021512136
Ｎ−［１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、プロプ−２−エノイルクロリド（１１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（３０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３水）及びＡＣＮ（２０％ ＡＣＮ、７分間で最大４５％）で分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、６．０ｍｇ（１１％）のＮ−（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例３８：１−［４−（６−クロロ−７−［３−［（プロパン−２−イル）アミノ］イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−［３−［（プロパン−２−イル）アミノ］イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オン（６０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、３５０ｍｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−［３−［（プロパン−２−イル）アミノ］イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）イソキノリン−３−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−［３−［（プロパン−２−イル）アミノ］イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を１時間２５℃にて撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。次に、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより、得られる溶液のｐＨ値をｐＨ＝８に調節し、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２３０．０ｍｇ（８１％）の１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）イソキノリン−３−アミンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−［４−（６−クロロ−７−［３−［（プロパン−２−イル）アミノ］イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（２００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びプロプ−２−エノイルクロリド（４２．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、６０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（３０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３水）及びＡＣＮ（２８．０％ ＡＣＮ、７分間で最大７０．０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１０．３ｍｇ（４．６％）の１−［４−（６−クロロ−７−［３−［（プロパン−２−イル）アミノ］イソキノリン−１−イル］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０６（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．３４（ｍ，６Ｈ）．
実施例３９：２−［（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）アミノ］アセトニトリル
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）−Ｎ−（シアノメチル）カルバメート
Figure 2021512136
窒素下にて、［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］ボロン酸（２００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−Ｎ−（シアノメチル）カルバメート（１６７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３７３．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を、マイクロ波放射で１．５時間８０℃にて照射した。完了後、得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するカラムにより精製し、１５０ｍｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）−Ｎ−（シアノメチル）カルバメートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２−［（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）アミノ］アセトニトリル
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）−Ｎ−（シアノメチル）カルバメート（２００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（２０５．０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）を、２時間８０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１５．７ｍｇ（９％）の２−［（１−［６−クロロ−４−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］イソキノリン−３−イル）アミノ］アセトニトリルを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，４Ｈ）．
実施例４０：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−クロロ−６−ヨードピリジン
Figure 2021512136
２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−オール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）に水素化ナトリウム（１．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、続いて、ジブロモジフルオロメタン（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を添加し、３時間２５℃にて添加した。完了後、水（５０ｍＬ）を添加して、得られた溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、水で洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、石油エーテルで溶出して精製し、１．８ｇ（６０％）の３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−クロロ−６−ヨードピリジンを淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２−クロロ−６−ヨード−３（トリフルオロメトキシ）ピリジン
Figure 2021512136
窒素下にて、３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−クロロ−６−ヨードピリジン（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にテトラフルオロホウ酸銀（２．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間−７８℃にて撹拌した。固体をフィルタにかけて、濾液を真空下にて濃縮し、１．０ｇ（粗製物）の２−クロロ−６−ヨード−３（トリフルオロメトキシ）ピリジンを淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ−（６−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2021512136
窒素下にて、２−クロロ−６−ヨード−３（トリフルオロメトキシ）ピリジン（５００．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１００．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム付加化合物（８０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（９０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を、２０分間５０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９３／７）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、３００．０ｍｇ（７６％）のＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミドを淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［６−アセトアミド−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド（２００．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（１００．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を２０分間８０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、４２０ｍｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［６−アセトアミド−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
４−［６−クロロ−７−［６−アセトアミド−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の塩酸溶液（５ｍＬ、メタノール中に３Ｍ）を、２時間室温で撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）で溶解させ、炭酸カリウム飽和溶液により、得られる溶液のｐＨを１０に調節した。次に、混合物をｎ−ブタノールで抽出し（６０ｍＬ×３）、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１５０．０ｍｇ（５０％）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、３０分間２５℃にて撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、６８．０ｍｇ（６０％）の１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４１：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：２，６−ジクロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン
Figure 2021512136
２，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（２０．００ｇ、１１３．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５５．２７ｇ、３４２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、６０分間０℃にて撹拌した。完了後、４００ｍＬの炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１５．７ｇ（７０％）の２，６−ジクロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジンを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４５９．０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン（６００．０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（５ｍＬ）を、６０分間１００℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１００．０ｍｇ（１０％）の６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［３−（ジフルオロメチル）−６−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン（３００．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６．２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５６８．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７０．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、６０分間１１０℃にて撹拌した。得られた混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出してブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２８０．０ｍｇ（４６％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［３−（ジフルオロメチル）−６−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−［３−（ジフルオロメチル）−６−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、６０分間４０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）で溶解させ、炭酸カリウム飽和溶液により、得られる溶液のｐＨを１０に調節した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１５０．０ｍｇ（８４％）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７．４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びプロプ−２−エン酸（１８．４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、６０分間０℃にて撹拌した。完了後、水（３０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、粗生成物を得た。次に粗生成物を、アセトニトリル／水（３／７）で溶出する逆相カラムにより精製し、３．２ｍｇ（３％）の１−（４−［７−［６−アミノ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．１６（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，４Ｈ）．
実施例４２：１−［４−［７−（６−アミノ−３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：２，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）ピリジン
Figure 2021512136
窒素下にて、２，６−ジクロロピリジン（１０．００ｇ、６７．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）にｎ−ブチルリチウム（３５．０ｍＬ、８１．９６ｍｍｏｌ：ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を添加し、１時間−７８℃にて撹拌した。次に（メチルジスルファニル）メタン（６．５０ｇ、６９．００ｍｍｏｌ）を−７８℃にてゆっくりと添加し、５時間室温で撹拌した。完了後、得られた溶液を塩化アンモニウム飽和溶液によりクエンチし、真空下にて濃縮してジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、５．０ｇ（３８％）の２，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）ピリジンを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２，６−ジクロロ−３−メタンスルホニルピリジン
Figure 2021512136
２，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）ピリジン（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（３．５０ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）を添加し１２時間室温で撹拌した。完了後、得られた混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（８０ｍＬ×３）。次に有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。これにより、１．６ｇ（粗製物）の２，６−ジクロロ−３−メタンスルホニルピリジンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−クロロ−５−メタンスルホニルピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
アンモニア下にて、２，６−ジクロロ−３−メタンスルホニルピリジン（１．８０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（２０ｍＬ）を、１時間９０℃にて撹拌した。得られた混合物を真空下にて濃縮し、１．５０ｇ（粗製物）の６−クロロ−５−メタンスルホニルピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−メタンスルホニルピリジン−２−アミン（２００．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２００．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液を、１時間１００℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３０ｍＬ×３）。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２５０ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−メタンスルホニルピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を、２時間室温で撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮した。これにより、２００ｍｇ（粗製物）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−メタンスルホニルピリジン−２−アミンを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−［４−［７−（６−アミノ−３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−メタンスルホニルピリジン−２−アミン（１００．０ｍｇ、粗製物）、ＨＡＴＵ（１１０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、３０分間室温で撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、４０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３水）及びＡＣＮ（２８．０％ ＡＣＮ、７分間で最大７０．０％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２．６ｍｇ（２％）の１−［４−［７−（６−アミノ−３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，８Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
実施例４３：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：３−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジン
Figure 2021512136
２，６−ジクロロ−３−メチルピリジン（３．００ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（３００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びＮ−ブロモスクシンイミド（３．５０ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍＬ）を、１２時間８０℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２．５ｇ（５６％）の３−（ブロモメチル）−２，６−２，６−ジクロロピリジンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン
Figure 2021512136
窒素下にて、３−（ブロモメチル）−２，６−２，６−ジクロロピリジン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（７９．０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）を、２時間１１０℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（５０：１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、５６０．０ｍｇ（５９％）の２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジンを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
Figure 2021512136
窒素下にて、２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン（５６０．０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５７０．４ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム付加化合物（１２６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４０．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．５９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、１時間１１０℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（８０ｍＬ×３）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２３０．０ｍｇ（３０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］カルバメートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（２００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３０５．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（１１２．２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を３０分間１１０℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２００．０ｍｇ（５０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を２時間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮し、１００ｍｇ（粗製物）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−アミンを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−アミン（６０．０ｍｇ、組成物）、プロプ−２−エン酸（１０．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２２．０ｍｇ（３３％）の１−（４−［７−［６−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．３４−２．９９（ｍ，２Ｈ）．
実施例４４：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、６−クロロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５．４０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６６６．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（１．６０ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、３０分間１００℃にて撹拌した。完了後、固体を濾別した。得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、３．１ｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液を１時間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮し、４．１０ｇ（粗製物）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３．００ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（６００．３ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２０ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｇ、３５．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×８０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、粗生成物を得た。次に、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜４０／０．１％の重炭酸アンモニウム水溶液）により精製し、２．１ｇ（６２％）の１−（４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，８Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，３Ｈ）．
実施例４５：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．２０ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）、及び（２−アミノエチル）ジメチルアミン（３．８０ｇ、４３．４０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（１０ｍＬ）を、３日間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮し、２．７０ｇ（粗製物）のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．７０ｇ、粗製物）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、１時間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．５０ｇ（４６％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６６．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４０．２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、マイクロ波放射で２時間８０℃にて照射した。完了後、得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（８０ｍＬ×３）。次に、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮し、４８０ｍｇ（粗製物）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを暗赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）メチル］アミノ］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８８．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５３．１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１７８．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液を６０分間１１０℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、２００．０ｍｇ（３８％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）メチル］アミノ］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黒色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−（６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）メチル］アミノ］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を３０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮し、２００．０ｍｇ（粗製物）の６−（６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３８．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６９．８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、及びプロプ−２−エン酸（２１．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、水（６０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出して（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、粗生成物を得た。次に粗生成物を、以下の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂ〜２６％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．９２分で分取ＨＰＬＣにより精製し、２２．５ｍｇ（１１％）の１−（４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン・トリフルオロ酢酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
実施例４６ａ：（２Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル
実施例４６ｂ：（２Ｒ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル
Figure 2021512136
工程１：７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を２時間８０℃にて撹拌した。完了後、１，４−ジオキサン溶液中にて塩酸により、得られた溶液のｐＨを７．０に調節し、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、１５０．０ｍｇ（４５％）の７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−カルボニトリル
Figure 2021512136
ピペラジン−２−カルボニトリル（９４．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２３４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、１２時間室温で撹拌した。完了後、得られた溶液を濃縮してジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、７０．０ｍｇ（３７％）の４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−カルボニトリルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（２Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル及び
（２Ｒ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル
Figure 2021512136
４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−カルボニトリル（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−フルオロプロプ−２−エン酸（１５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（８５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、６０分間室温で撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）で溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、粗生成物を得た。次に、粗生成物を以下の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより調製した。生成物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサン−−ＨＰＬＣ及びエタノール−ＨＰＬＣ（１０分でホールド４０％エタノール−−ＨＰＬＣ）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍでキラル分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ−００９）により精製した。これにより、５．６ｍｇ（７％）の（２Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル（推定）を白色固体として（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び６．０ｍｇ（７％）の（２Ｒ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリルを白色固体（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）として得た。
実施例４６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７：１−［４−［７−（６−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．００ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（７．３０ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１７．３０ｇ、３９．２１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０７ｇ、３９．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１２０ｍＬ）を、４時間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（４０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。これにより、５．００ｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メトキシ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．８０ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９２７．４ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、２時間８０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を濃縮して酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（４０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。これにより、７００．０ｍｇ（３１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メトキシ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メトキシ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−アミン（７１．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１７．５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、３０分間１１０℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。これにより、１００．０ｍｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートをオフホワイトの油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５−シクロプロピル−６−［６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を１時間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下にて濃縮した。これにより、１００ｍｇ（粗製物）５−シクロプロピル−６−［６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］ピリジン−２−アミンを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［４−［７−（６−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
５−シクロプロピル−６−［６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］ピリジン−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（１０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、１時間−７８℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液をでクエンチしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（４０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。これにより、１９．６ｍｇ（３４％）の１−［４−［７−（６−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，１１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４９（ｍ，２Ｈ）．
実施例４８１−［４−［７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：メチル２−シアノ−２−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021512136
２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１０．００ｇ、７１．８９ｍｍｏｌ）、メチル２−シアノアセテート（７．５０ｇ、７５．６９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０．００ｇ、１４４．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５０ｍＬ）を、１２時間室温で撹拌した。完了後、得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。固体をフィルタにかけて収集した。これにより、１１．５ｇ（７３％）のメチル２−シアノ−２−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アセテートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２−（シアノメチル）−６−フルオロベンゾニトリル
Figure 2021512136
メチル２−シアノ−２−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アセテート（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）、及び塩酸（６Ｍ）（２ｍＬ）を、１２時間７０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液のｐＨを、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝９．０に調節した。固体をフィルタにかけて収集した。これにより、７００．０ｍｇ（９５％）の２−（シアノメチル）−６−フルオロベンゾニトリルを灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−アミン
Figure 2021512136
２−（シアノメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（３．００ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４０％）溶液（１５ｍＬ）を、３０分間０℃にて撹拌した。完了後、炭酸ナトリウム飽和水溶液で、得られた溶液のｐＨをｐＨ＝８．０に調節した。固体をフィルタにかけて収集した。これにより、１．７０ｇの（３８％）の１−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−アミンを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−アミン（６００．０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の懸濁液を、６０分間１００℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を濃縮して酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２００．０ｍｇ（９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−８−フルオロイソキノリン−３−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）の溶液を６０分間室温で撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。これにより、３００ｍｇ（粗製物）の１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−８−フルオロイソキノリン−３−アミンを褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−［４−［７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−８−フルオロイソキノリン−３−アミン（１００．０ｍｇ、粗製物）、プロプ−２−エン酸（５３．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０９．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（４０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、９．１ｍｇ（８％）の１−［４−［７−（３−アミノ−８−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，６Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）．
実施例４９：１−［４−［７−（３−アミノ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：１−［４−［７−（３−アミノ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
１−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−７−フルオロイソキノリン−３−アミン（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びプロプ−２−エン酸（１７．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、３０分間室温で撹拌した。完了後、得られる溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（４０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３．８ｍｇ（３％）の１−［４−［７−（３−アミノ−７−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，４Ｈ）．
実施例５０：１−（３−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン（６．００ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）、［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル］（ヨード）亜鉛（３０ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム付加化合物（９９８．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びトリ−２−フリルホスフィン（５００．０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）を、３０分間室温で撹拌した。完了後、得られる溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出して（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、３．３ｇ（４２％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４００．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４８ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．８８ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を２時間８０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。フィルタにかけた後、濾液を収集し、真空下にて濃縮して石油エーテルで洗浄した（１０ｍＬ×３）。これにより、１．４ｇ（粗製物）のｔｅｒｔ−ブチル３−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２２０．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３８０．０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、及び６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６２０．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を６０分間１１０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。これにより、６００．０ｍｇ（４０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを暗赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−［４−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液を２０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。これにより、３２０ｍｇ（粗製物）の６−［４−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを暗赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−（３−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［４−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３００．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３００．８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０８．４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及びプロプ−２−エン酸（５７．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を、６０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。次に粗生成物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ〜５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．６２分で分取ＨＰＬＣにより精製し、１４１．２ｍｇ（４１％）の１−（３−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５１：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−−［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］カルバメート
Figure 2021512136
６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボン酸（３００．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホニルアジド（０．２７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の２−メチル−１−プロパノール溶液（１０ｍＬ）を、８５℃にて２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−−［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８３．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（２２．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（５６．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を１１０℃にて２０分間撹拌した。完了後、得られる溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を２５℃にて３時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下にて濃縮した。物質を、更に精製することなく次工程に進めた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、アクリル酸（８．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、−７８℃にて３０分間撹拌した。完了後、得られる溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−［４−［７−［６−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（７．６ｍｇ、収率１３．５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例５２：１−［４−［７−［６−アミノ−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：２，６−ジクロロ−４−エチルピリジン
Figure 2021512136
窒素下にて、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０．００ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルボラン（３６．０ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．６７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０．００ｇ、７２．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）を、６０分間８０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出して（１５０ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し（１５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／９７）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、６．３ｇ（９８％）の２，６−ジクロロ−４−エチルピリジンを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−４−エチルピリジン−２−イル）カルバメート
Figure 2021512136
２，６−ジクロロ−４−エチルピリジン（３．００ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．２０ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加化合物（８８０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（９８５．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１．００ｇ、３３．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、６０分間９０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。これにより、３．３ｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−４−エチルピリジン−２−イル）カルバメートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−クロロ−４−エチルピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−４−エチルピリジン−２−イル）カルバメート（３．００ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）の溶液を６０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液のｐＨを、炭酸ナトリウム飽和水溶液で７．０に調節して酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．５２ｇ（８３％）の６−クロロ−４−エチルピリジン−２−アミンを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−クロロ−４−メチル−５−イソピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
６−クロロ−４−エチルピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、及びＮＩＳ（２．１６ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７０ｍＬ）を、２時間２５℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．７３ｇ（６４％）の６−クロロ−４−メチル−５−イソピリジン−２−アミンを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−クロロ−４−エチル−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
６−クロロ−４−メチル−５−イソピリジン−２−アミン（１．０５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．７５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（２７０．０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．００ｍＬ）溶液を、６０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチして酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．１０ｇ（５７％）の６−クロロ−４−エチル−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミンを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：６−クロロ−４−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
６−クロロ−４−エチル−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン（１．２０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．５８ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を、９０℃にて２時間撹拌した。完了後、得られる溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出して（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムにアプライして、０．７０ｇ（７０％）の６−クロロ−４−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］
工程７：６−クロロ−４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
６−クロロ−４−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．２０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の溶液を４０℃にて２時間撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮して水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液のｐＨを炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ＝８に調節して酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．５９ｇ（８９．６％）の６−クロロ−４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、６−クロロ−４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５６０．０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７５．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（２８９．７ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液を９０℃にて１時間撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２５０．０ｍｇ（１８．７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：６−（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−アミノ−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を２５℃にて０．５時間撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮して水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液のｐＨを炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ＝８に調節して酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１４２．０ｍｇ（７０％）の６−（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：１−［４−［７−［６−アミノ−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２１１．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．０５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２２０．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍＬ）を、−７８℃にて０．５時間撹拌した。完了後、得られる溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４８．４ｍｇ（２０．１％）の１−［４−［７−［６−アミノ−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，７Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５３：１−（４−［６−クロロ−７−［６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
Figure 2021512136
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．０４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３０ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５５ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を、１２０分間６０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（０〜２０％）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．３７ｇ（６５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１．３７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８４８．０ｍｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）の、水（７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の溶液を１２０分間７０℃にて撹拌した。完了後、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで、得られた溶液のｐＨをｐＨ＝７．０に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（０〜３０％）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、５２３．０ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１１ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２０６．０ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加して５分間０℃にて撹拌した。次に、ヨードメタン（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加して３０分間０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、（８０ｍＬ×３）で抽出して（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（０〜３０％）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、１．００ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバメートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（２００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３６０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４５．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（１２０．０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）の溶液を３０分間８０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄して（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、３８０ｍｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（６−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を３０分間２５℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮し、４５０．０ｍｇ（粗製物）の６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−［６−クロロ−７−［６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４２０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（９７．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１０．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、４０．１ｍｇ（８％）の１−（４−［６−クロロ−７−［６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４：１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン
Figure 2021512136
７−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０．００ｇ、３８．５４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（４０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を添加し、３時間９０℃にて撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下にて濃縮した。これにより、１１．００ｇ（粗製物）の７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン（１０．００ｇ、３５．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０．９０ｇ、５４．４２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．３ｇ、７１．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、１時間９０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０．００ｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８６．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４５０ｍｇ、４．５８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ）を、１時間９０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、水：アセトニトリル（５％〜６０％）で逆相にアプライした。これにより、１．２ｇ（３６％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−２）キナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［６−クロロ−７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２５７．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（１９０．０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を１時間１１０℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（８０ｍＬ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／２０）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、８０．０ｍｇ（９％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−［６−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を１時間室温で撹拌した。完了後、得られる溶液を真空下にて濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液のｐＨを、炭酸ナトリウム飽和水溶液で８に調節して酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。これにより、９０ｍｇ（粗製物）の６−［６−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン酸（４１．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、３０分間−７８℃にて撹拌した。完了後、得られる溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（８０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライした。生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより調製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより調製した。これにより、３０．５ｍｇ（１４％）の１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−クロロキナゾリン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５：２−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロキナゾリン（５３６．５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７．５ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）及び２−ピペラジン−２−イルアセトニトリルジヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後４−ジメチルアミノピリジン（３７．５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０２２ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６２ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（０．３３４ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ）に、油（１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（６０質量％）を室温で添加した後、２０分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２４ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７．０ｍＬ）に、酢酸カリウム（５５．９ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２８．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気した後、９５℃にて２時間加熱した。反応物を、セライトを通してフィルタにかけて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。粗生成物を次工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣＭＳはボロン酸の質量を表す）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１９５．０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２２３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）の懸濁液を脱気した。反応混合物を電子レンジにより、１２５℃にて２５分間加熱した。反応物をセライトに通してフィルタにかけた。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１２ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２−（４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の、ヘキサフルオロイソプロパノールの５％トリフルオロ酢酸溶液（２．５０９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応物を濃縮して粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２−（４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：２−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2021512136
２−（４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−フルオロプロプ−２−エノイルオキシナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍＬ）にＨＡＴＵ（８３．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（ＦＡ５〜５０％、１５分）により精製し、２−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３４ｍｇ、５０％）を得た。
実施例５５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１７−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４８−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑｄ，Ｊ＝１０．４，９．０，６．０ Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｔｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．６，４．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６：２−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2021512136
実施例５６の工程２において、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを、代替試薬として［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノールの代わりに使用したことを除いて、実施例５５と同じ手順に従い実施例５６を調製した。
実施例５６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｑ，Ｊ＝２４．９，１２．６，５．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３３．６，１４．８，９．８，５．９ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例５７：１−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−２−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
実施例５７の工程１において、ｔｅｒｔ−ブチル２−（フルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクリロドを、代替試薬として２−ピペラジン−２−イルアセトニトリルジヒドロクロリドの代わりに使用したことを除いて、実施例５５と同じ手順に従い実施例５７を調製した。
実施例５７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４３．０ Ｈｚ，３Ｈ），４．４３−４．１２（ｍ，５Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例５８：２−［（２Ｒ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−１−（２−フルオロプロプ−２−エノイル）−５−メチル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル：
Figure 2021512136
実施例５８の工程１において、２−（（２Ｒ）−５−メチルピペラジン−２−イル）アセトニトリル（中間体２）を２−ピペラジン−２−イルアセトニトリルジヒドロクロリドの代わりに使用し、実施例５８の工程２において、［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノールの代わりに、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを代替試薬として使用したことを除いて、実施例５５と同じ手順に従い実施例５８を作製した。
実施例５８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−４．９２（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２９．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１ Ｈｚ，４Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１０．７，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例５９ａ及び５９ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例５９ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例５９ｂ）
Figure 2021512136
工程１：２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ−５−ヨード安息香酸
Figure 2021512136
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（３１．０ｇ、１３２．４７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（３２．８６ｇ、１４６．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）を、８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。得られた溶液を水（２Ｌ）で希釈してフィルタにかけ、固体を収集して水で洗浄して２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ−５−ヨード−安息香酸（４５ｇ、１２５．０３ｍｍｏｌ、収率９４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．９ ［Ｍ−Ｈ］＋
工程２：７−ブロモ−８−フルオロ−６−ヨードキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Figure 2021512136
尿素（３５２．０ｇ、５８６０．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ−５−ヨード安息香酸（４４．０ｇ、１２２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応物を８０℃まで冷却した後、水で希釈した。フィルタにかけた後、固体を収集して水（約５０℃）で洗浄して、７−ブロモ−８−フルオロ−６−ヨードキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４５ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ、収率９５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２．８ ［Ｍ−Ｈ］＋
工程３：７−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−フルオロ−６−ヨードキナゾリン
Figure 2021512136
７−ブロモ−８−フルオロ−６−ヨードキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．９９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン溶液（１０ｍＬ、１０７．２８ｍｍｏｌ）を８０℃にて２時間撹拌した。完了したら、粗生成物を次工程にて直接使用した。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−フルオロ−６−ヨードキナゾリン（２．２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５８ｍＬ、２６．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、２５℃にて２分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（３．１ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を真空下にて濃縮して、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８５：１５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．１９５３ｍｍｏｌ、収率２２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，８−ジフルオロ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２．５ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１０ｍＬ）を、１２０℃にて２時間撹拌した。完了したら、溶液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，８−ジフルオロ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，８−ジフルオロ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４００ｍｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンチオール銀（Ｉ）（１．１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を、９０℃にて２時間、マイクロ波の元で撹拌した。完了したら、残余部分を、メタノール／水（９７：３）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン−２−アミン（３．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（４００．０ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を添加し、９０℃にて１６時間撹拌した。完了したら、反応物をフィルタにかけ、濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８０：２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．２５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）を、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、溶液を酢酸エチルで希釈して分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７５：２５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを（１．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１０００．０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（４０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１０ｍＬ）を添加し、９０℃にて２時間撹拌した。完了したら、反応物をフィルタにかけ、濾液を減圧下にて濃縮して、酢酸エチルで抽出して水で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８０：２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率８５．３％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
水素化ナトリウム（１６５．０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を、２５℃にて５分間撹拌した。Ｎ−メチル−ｌ−プロリノール（４１２．５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，８−ジフルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６５０．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃にて１０分間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮して、粗製物のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。これを更に精製することなく、次工程にて使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１１：６−（８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（２０ｍＬ）を、６０℃にて１６時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。残留物を、メタノール／水（２５／７５）及び（６０／４０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−（８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１２：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例５９ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例５９ｂ）
Figure 2021512136
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８８．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び６−（８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７２０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（１０８．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。完了したら、メタノールで反応をクエンチしてジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（６５：３５）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ，ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により精製した。得られた生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：１５ｍＬ／分）により精製し、１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として、及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−（（トリフルオロメチル）チオ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５．７％）を白色固体として得た。
実施例５９ａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝３６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．００（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝３／１（０．１％ジエチルアミン）；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：０．９分（速いピーク）。
実施例５９ｂ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝３０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝３／１（０．１％ジエチルアミン）；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：１．８分（遅いピーク）。
実施例６０：１−［（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−キナゾリン（実施例２２、工程１を参照のこと）（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中での混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。完了したら、減圧下にて反応物を濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率３０．５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−キナゾリン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（９００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１４４．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３８７．０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（９０ｍＬ）を、８０℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物をフィルタにかけて、得られた固体をヘキサンで洗浄した。粗生成物を次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２３０．６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３９．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液を８０℃にて１時間、窒素下にて撹拌した。完了したら、反応物をジクロロメタンで希釈して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−［（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃にて３０分間撹拌し、濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４３．３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アクリロイル（４８．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、反応物を３０分間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−［（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（９０．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を白色固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：Ｗａｔｅｒ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により精製した。
実施例６０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１：１−（（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
水素化ナトリウム（１．０１ｇ、４２．００ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（４．８４ｇ、４２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に添加し、０℃にて５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（中間体５）（１０．００ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃にて１時間撹拌した。完了したら、塩化アンモニウム水溶液で反応物をクエンチして水で希釈し、酢酸エチルで抽出して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０．５０ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ、収率８５．６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イルボロン酸
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０６ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．２７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を、８０℃にて２時間、窒素下にて撹拌した。完了したら、得られた溶液を濃縮して、ジクロロメタンで希釈しフィルタにかけた。濾液を真空下にて濃縮し、４−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イルボロン酸（３．００ｇ、粗製物）を黒色油として得た。粗生成物を次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
４−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イルボロン酸（２．２０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．５４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．２５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（３５ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合溶媒での溶液を、８０℃にて２時間、窒素下にて撹拌した。完了したら、得られた溶液をジクロロメタンで希釈して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮してジクロロメタンで希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンによりｐＨが７より大きくなるように調節した。次に、塩化アクリロイル（０．０３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を−７８℃にて１時間撹拌した。完了したら、得られた溶液を水で希釈してジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ；移動相Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、Ｂの割合（７分で３３％〜５０％）；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。
実施例６１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６２ａ及び６２ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６２ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６２ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，４−ジメチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン−２−アミン（５．５ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２９６．１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（５４８．４ｍｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、一晩１５０℃にて、窒素下にて撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（３−ヨード−６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．５７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（１２９．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させて、一晩室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（３−ヨード−６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５３ｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（４．３９ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（３−ヨード−６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（８７０．０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７０ｍＬ）を６時間９０℃にて、窒素下にて撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７５／２５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率７７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
Ｎ−メチル−ｌ−プロリノール（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を０℃にて添加した。反応物を０．５時間撹拌した。得られた混合物にｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２，８−ジフルオロ−７−（６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に０．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（６−（（４−メチルベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（６−（（４−メチルベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（４０ｍＬ）を、５０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を、メタノール／ジクロロメタン（２／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率７９．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６２ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６２ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７７．３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて撹拌した。反応物に塩化アクリロイル（６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサン−−ＨＰＬＣ及びエタノール−ＨＰＬＣ（４０％エタノール−−１０分間ＨＰＬＣで保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ）により単離し、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学は、有効性に基づき割り当てた。
実施例６２ａ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７０．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１６．２％、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６２ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１４．９％、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３ａ及び６３ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６３ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６３ｂ）
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
Ｎ−メチル−ｌ−プロリノール（３．５ｇ、３０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．５８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍＬ）を、９０℃にて０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃にて１時間撹拌した。完了したら反応混合物を水で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９４：６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（トリブチルスタンニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジスズ（２．９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加化合物（１８１．０ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１００．０ｍｇ、０．３６００ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（１８９．０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、１０５℃にて２時間、窒素下にて撹拌した。完了したら反応混合物をジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、メタノール／水（１９：１）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（トリブチルスタンニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率２４．９％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（トリブチルスタンニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２１２．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ブロモイソキノリン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．２２００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０．０ｍｇ、０．１１００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．５ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）、及び（２２．５ｍｇ、０．５２００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を、９０℃にて１時間、窒素下にて撹拌した。完了したら、溶液を濃縮して、残留物を、メタノール／水（９７：３）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６００．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃にて１時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮して、残留物を、メタノール／水（４０：６０）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミン（４１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率８１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６３ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６３ｂ）
Figure 2021512136
１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）イソキノリン−３−アミン（４１０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（７６．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて３０分間撹拌した。完了後、水で反応をクエンチし、反応物を濃縮した。残留物を、メタノール／水（９：１）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ−ｐｈｅｎｙ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ １９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：メタノール；流速：２５ｍＬ／分）により、更に精製した。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。残留物を凍結乾燥させ、１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６３）（３９．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８．８％）を黄色固体として、及び、１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６３ｂ）（４７．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率１０．４％）を黄色固体として得た。
実施例６３ａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１）（０．１％ジエチルアミン）／エタノール＝１／１；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：１．５分（速いピーク）
実施例６３ｂ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１）（０．１％ジエチルアミン）／エタノール＝１／１；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：２．５分（遅いピーク）
実施例６４ａ及び６４ｂ：（Ｓ）−５−（（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（実施例６４ａ）及び（Ｓ）−５−（（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（実施例６４ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
工程１：（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−オン
Figure 2021512136
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（１５．０ｇ、１３０．２９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７．７４ｇ、２６０．５８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２９．３１ｇ、１９５．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３００ｍＬ）を２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成し、２５ｇ（８３．６％）の（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−オンを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2021512136
（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−オン（１８．０ｇ、７８．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１０．９９ｇ、２７４．６４ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を添加し、２５℃にて１０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（２２．２９ｇ、１５６．９４ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、得られる溶液を水でクエンチし、混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０ｇ（５２．４％）の（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オンを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2021512136
（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．０６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を、２５℃にて２時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により、ｐＨを７〜８に調節した。反応物を濃縮し、得られた混合物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５５０ｍｇ（９７．８％）の（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピロリジン−２−オンを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン（０．５４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に水素化ナトリウム（２９２．６５ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を０℃にて添加し、２５℃にて１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロフェニル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１７ａ／１７ｂの工程９を参照のこと）（１．７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に、有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．６７６ｇ（８６．９％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（５Ｓ）−５−［［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（８ｍＬ）を、５０℃にて２４時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを８に調節した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、７８５ｍｇ（７６．１％）の（５Ｓ）−５−［［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オンを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（Ｓ）−５−（（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（実施例６４ａ）及び（Ｓ）−５−（（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（実施例６４ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
（５Ｓ）−５−［［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン（４６３．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１３．１３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）に、塩化アクリロイル（５７．６ｍｇ、０．６４００ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、−７８℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、２５１ｍｇの粗生成物を白色固体として得た。ジアステレオ異性体の混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３ ０．４６＊５ｃｍ ３ｕｍ；移動相、（ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍ；流速、１．０ｍｌ／分；温度：２５℃により精製し、９６．５ｍｇ（１９．１％）の（Ｓ）−５−（（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オンを白色固体として、及び、９５．１ｍｇ（１８．８％）の（Ｓ）−５−（（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速＝１ｍＬ／分；保持時間：１．７４分（速いピーク）。
実施例６４ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速＝１ｍＬ／分；保持時間：３．４８分（遅いピーク）
実施例６５：（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４，４−ジフルオロブタ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例６１、工程３を参照のこと）（０．２９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エン酸（０．０７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及び２−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、得られた溶液を水で希釈してジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２３ｍｇの（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４，４−ジフルオロブタ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ；移動相Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、Ｂの割合（７分で４０％〜６２％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。
実施例６５：１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．９４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，３Ｈ）．
実施例６６：１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）シクロペントキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：２−（ジメチルアミノ）シクロペンタン−１−オール
Figure 2021512136
２−アミノシクロペンタン−１−オール（５．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（１０ｍＬ）を室温で、窒素下にて添加した。ホルムアルデヒド（２．８ｇ）を添加し、反応物を１００℃にて２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して水で希釈し、重炭酸ナトリウムにより溶液のｐＨを９に調節した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して２−（ジメチルアミノ）シクロペンタン−１−オール（５ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
２−（ジメチルアミノ）シクロペンタン−１−オール（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（３０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（５８４ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を室温で添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体５）（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃にて２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１４００ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、８０℃にて２時間、窒素下にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して（３×１００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率５．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（３００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を８０℃にて３時間、窒素下にて撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空下にて濃縮した。残留物を、メチルアルコール／ジクロロメタン（１：１３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率１４．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６−［６−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）シクロメトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮し、６−［６−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）シクロメトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率７９．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）シクロペントキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）シクロメトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃にて１時間添加した。溶媒を真空下にて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）シクロペントキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率１１．６％）を白色固体として得た。
実施例６６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，８Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５２（ｓ，４Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７ａ及び６７ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（３−アミノ−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６７ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（３−アミノ−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６７ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−アセトアミド−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（トリブチルスタンニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例６３ａ／６３ｂ、工程２を参照のこと）（１３８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ブロモ−４−フルオロ−３−イソキノリル）アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（１９．０ｍｇ、０．４４００ｍｍｏｌ）の Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を、１０５℃にて１６時間、窒素下にて撹拌した。完了したら、反応物をフィルタにかけ、濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９２：８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−アセトアミド−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：Ｎ−（１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−フルオロイソキノリン−３−イル）アセトアミド
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−アセトアミド−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、得られた残留物を、メタノール／水（３：７）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製してＮ−（１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−フルオロイソキノリン−３−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−フルオロイソキノリン−３−アミン
Figure 2021512136
Ｎ−（１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−フルオロイソキノリン−３−イル）アセトアミド（４００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の、メチルアルコール（２０ｍＬ）及び塩酸（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃にて１６時間撹拌した。完了したら、溶液を真空下にて濃縮した。１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−フルオロイソキノリン−３−アミン（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率９４．１％）の粗生成物を、更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（３−アミノ−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６７ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（３−アミノ−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例６７ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
１−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−フルオロイソキノリン−３−アミン（２２０．０ｍｇ、０．４０００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（３６．０ｍｇ、０．４０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃にて更に３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、アセトニトリル／水（７：３）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得た。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：１７ｍＬ／分により精製し、１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（３−アミノ−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３６．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率１５．３％）を白色固体として得、１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（３−アミノ−４−フルオロイソキノリン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４１．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１７．１％）を白色固体として得た。
実施例６７ａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ ８．０１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．２２−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４２−３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１）（０．１％ジエチルアミン）／エタノール＝１／１；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：１．４分（速いピーク）。
実施例６７ｂ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ ８．０５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．２２−６．１５（ｄ，Ｊ＝２１，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４２−３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．１７（ｍ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１）（０．１％ジエチルアミン）／エタノール＝１／１；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：２．４分（遅いピーク）。
実施例６８ａ及び６８ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（実施例６８ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（実施例６８ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−８−フルオロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（実施例１７、工程１１を参照のこと）（４５０．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２−フルオロアクリル酸（６４．２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５１．８５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０８．８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、１５０ｍｇの１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：水に１０ｍｍｏｌ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により直接精製し、粗生成物（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。ジアステレオ異性体の混合物を分取キラル（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３ ０．４５＊５ｃｍ ３ｕｍ；移動相、（ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍ；流速、１．０ｍｌ／分；温度：２５℃）により分離し、３２ｍｇ（６．３％）の１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（１．０１分にて）を白色固体として、及び４８ｍｇ（９．５％）の１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（１．４１分にて）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速＝１ｍＬ／分；保持時間：１．００分（速いピーク）。
実施例６８ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速＝１ｍＬ／分；保持時間：１．４１分（遅いピーク）。
実施例６９：１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に水素化ナトリウム（２０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１７ａ／１７ｂの工程９を参照のこと）（１．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で更に１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９２６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて５時間撹拌した。反応物を濃縮し、６−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。次に、６−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に塩化アクリロイル（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。得られた溶液を１時間−７８℃にて撹拌し、水でクエンチしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３ ０．４６＊５ｃｍ ３ｕｍ；移動相、（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍ；流速、１．０ｍｌ／分；温度：２５℃）により精製し、１−［（３Ｓ）−４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率９．５％）（１．０５８分にて）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．２５−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，Ｊ＝２５．６，１１．５，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，７Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，Ｊ＝３３．７，１４．９，１０．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７０：（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
Ｎ−メチル−ｌ−プロリノール（４５．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（２２．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を添加し、混合物を２５℃にて５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９３．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｓ）−６−（６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２３００ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（５ｍＬ）を、５０℃にて２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（７／３）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−６−（６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
（Ｓ）−６−（６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（１７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて３０分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１９．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１７．５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，８Ｈ），２．９６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール
Figure 2021512136
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（６００．０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、室温で５分間撹拌した。次に、水素化リチウムアルミニウム（３５２．０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮して（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（８４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に水素化ナトリウム（２１．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を添加し、混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９０６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６−（６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（２０ｍＬ）を、５０℃にて６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、アセトニトリル／水（７／３）で溶出するＣ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、工程３：６−（６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８５．４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（１２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応系に滴加し、−７８℃にて３０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３２．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を白色固体として得た。
実施例７１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．５６−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２：（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］−ヘプタン−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン
Figure 2021512136
（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（実施例６４ａ及び６４ｂの工程２を参照のこと）（３．０ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液にＣＨ３（４０ｍＬ）Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）３（１３．９６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を２５℃にて、窒素下にて添加した。得られた溶液を０．５時間撹拌した。エチルマグネシウムブロミド（１３．１４ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、２５℃にて６時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｓ）−（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール
Figure 2021512136
（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１．４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、５０℃にて６時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、（Ｓ）−（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（Ｓ）−（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１４８．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％）（５０．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、２５℃にて０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃にて６時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８８８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｓ）−６−（６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて５時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（７／１）で溶出するシリカゲルカラムにアプライし、（Ｓ）−６−（６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率８１．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
（Ｓ）−６−（６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて０．５時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１０．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ；移動相Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、Ｂの割合（７分で４０％〜 ６２％）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。
実施例７２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，１Ｈ），０．６７（ｓ，１Ｈ），０．５２（ｓ，１Ｈ），０．３１（ｓ，１Ｈ）．
実施例７３：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 2021512136
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）及びリチウムジイソプロピルアミド（６．８ｍＬ、１３．５７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中に２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を、−７８℃にて０．５時間、窒素下にて撹拌した。ヨードメタン（２．０９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を反応系に滴加し、−７８℃にて５時間撹拌した。完了したら、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。所望の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．６ｇ、９．３０９７ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール
Figure 2021512136
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を、２５℃にて０．５時間撹拌した。次に、リチウムアルミニウム水素化物（１．３６ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、２５℃にて５時間撹拌した。完了したら、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、粗生成物の（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）メタノール（１．３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）メタノール（１３０．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を、２５℃にて０．５時間撹拌した。水素化ナトリウム（１９．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（４００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃にて５時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：６−（６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（２５ｍＬ）を、５０℃にて８時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−（６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１１０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（１８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応系に滴加して、−７８℃にて３０分間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロ−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５４．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を白色固体として得た。
実施例７３：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８４（ｍ，８Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
実施例７４：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［１−メチル−１−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール
Figure 2021512136
２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのギ酸に０℃にて添加し、これを０．１５ｍＬの４０％ホルムアルデヒド水溶液に添加した。混合物を１２０℃にて２４時間還流させた。完了したら、混合物を５Ｎ塩酸で酸性化し、蒸発させた。残留物を最低量の水に溶解させて水酸化ナトリウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を炭酸カリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５１０ｍｇ（４６％）の２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］プロパン−２−オールを黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール（１１２．０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２２ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１２５．１３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を０℃にて添加し、２５℃にて１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（３００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、得られた溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。次に有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０５ｍｇ（３０．２％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｓ）−６−（６−クロロ−２−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（２１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、５０℃にて５時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。残留物を次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［１−メチル−１−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
（Ｓ）−６−（６−クロロ−２−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５．３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１９ｍＬ）に、塩化アクリロイル（６．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、−７８℃にて１時間撹拌した。完了したら、得られた溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。次に有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下にて濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：ＡＣＮ及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により直接精製し、８ｍｇ（１２．３％）の１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［１−メチル−１−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．５２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５ａ及び７５ｂ：（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−ペチルアゼチジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例７５ａ）及び（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−ペチルアゼチジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例７５ｂ）
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［（１−メチルアゼチジン−２−イル）メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（１−メチルアゼチジン−２−イル）メタノール（３９．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（純度６０％）（２３．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を、０℃にて３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（１５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。完了したら、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［（１−メチルアゼチジン−２−イル）メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−ペチルアゼチジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例７５ａ）及び（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−ペチルアゼチジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例７５ｂ）
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［（１−メチルアゼチジン−２−イル）メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）溶液を、５０℃にて１２時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）に再度溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応物を−７８℃にて０．５時間撹拌した。得られる溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し濃縮して、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により精製し、ジアステレオ異性体を無色の油として得た。ジアステレオ異性体を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相Ａ：（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０）により精製し、（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−ペチルアゼチジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例７５ａ）（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率５．５％）を白色固体として、及び（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−ペチルアゼチジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例７５ｂ）（６．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率６％）を白色固体として得た。
実施例７５ａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，８Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；２５４ｎｍにて検出；（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；流速：１ｍＬ／分；保持時間：３．７２３分；（速いピーク）。
実施例７５ｂ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，８Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；２５４ｎｍにて検出；（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；流速：１ｍＬ／分；保持時間：４．６５０分；（遅いピーク）。
実施例７６：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（７０．０ｍｇ、０．５３００ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、純度６０％）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加し、２５℃にて５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて３０分間撹拌した。完了したら、溶液を真空下にて濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６−（６−クロロ−２−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４１．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて２時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。残留物を、メタノール／水（２５：７５）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−（６−クロロ−２−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率９４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（２４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（２５：７５）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により精製し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン・ギ酸塩（１６．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率１０．１％）
実施例７６：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．００−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６６（ｍ，３Ｈ）．
実施例７７：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール
Figure 2021512136
リチウムアルミニウム水素化物（１４６．６３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌを（２Ｒ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（４５０．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を次に、６０℃まで１．５時間加熱した。反応物を冷却して水でクエンチし、フィルタにかけて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８０ｍｇ（３１％）の［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノールを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（１３８．８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）に水素化ナトリウム（１６６．８４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（４００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６９ｍｇ（１５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８８０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程３：６−［６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６１．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を、５０℃にて３時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを１０に調節した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、３７ｍｇの６−［６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５．３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（３．７２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃に添加し、−７８℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により直接精製し、７．５ｍｇ（１８．４％）の１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．９８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５２．０，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８ａ：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール
Figure 2021512136
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、２５℃にて０．５時間撹拌した。次に、リチウムアルミニウム水素化物（６７．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて６時間撹拌した。完了したら、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮して（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率８０．４％）を得、これを直接次工程に移した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンゾイル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール（１００．０ｍｇ、０．７９００ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３２．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、０℃にて０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃にて３時間撹拌した。完了したら、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンゾイル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−（６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンゾイル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて５時間撹拌した。反応物を濃縮して、６−（６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃にて０．５時間撹拌した。完了したら溶液を水（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×５ｍＬ）。有機層を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により更に単離し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た。
実施例７８ａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８６（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２６（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８ｂ：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール
Figure 2021512136
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、２５℃にて５分間撹拌した。次に、リチウムアルミニウム水素化物（６７．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて６時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮して（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール（８６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率７６．８％）を得、更に精製することなく次工程に移した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール（１００．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３２．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、０℃にて０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２５℃にて３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６−（６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて５時間撹拌した。反応物を濃縮し、６−（６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて０．５時間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて０．５時間撹拌した。完了したら、溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を更に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ，ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）で精製し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１５．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を白色固体として得た。
実施例７８ｂ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．６８（ｍ，８Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．４７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７９ａ及び７９ｂ：（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン及び（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
１−ジメチルアミノ−２−プロパノール（４０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．４２００ｍｍｏｌ、純度６０％）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、２５℃にて１５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて２時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。粗生成物を、精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６−（６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて２時間撹拌した。完了したら、反応物を真空下にて濃縮して、得られた生成物を次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン及び（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（１１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて３０分間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ，ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により精製した。得られた生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（８．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１２．２％）を白色固体として、及び１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（９．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１４．３％）を白色固体として得た。
実施例７９ａ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．６２（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝３／１）（０．１％ジエチルアミン）／メタノール＝７／３；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：２．２分（速いピーク）。
実施例７９ｂ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６５（ｍ，８Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍにて検出；（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝３／１）（０．１％ジエチルアミン）／メタノール＝７／３；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：３．０分（遅いピーク）。
実施例８０：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（メトキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：（１−メチルピロリジン−２，５−ジイル）ジメタノール
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ビスヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５００．０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及びリチウムアルミニウム水素化物（３６９．０ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を、２５℃にて８時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１：４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１−メチルピロリジン−２，５−ジイル）ジメタノール（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（１−メチルピロリジン−２，５−ジイル）ジメタノール（７６．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４０．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を、２５℃にて１０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃にて２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチして濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（メトキシメチル）−１−メチルピロリドン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（９．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、４０℃にて５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（３２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃にて２時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、残留物を、アセトニトリル／水（９７：３）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（メトキシメチル）−１−メチルピロリドン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９０６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−（６−クロロ−２−（（５−（メトキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（メトキシメチル）−１−メチルピロリドン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（０．８ｍＬ）を、５０℃にて２時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮して粗生成物を次で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（メトキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（（５−（メトキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（１５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて３０分間撹拌した。完了したら、反応物を水でクエンチして濃縮した。得られた残留物を、アセトニトリル／水（９５：５）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により精製し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（５−（メトキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンギ酸塩（３４．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を白色固体として得た。
実施例８０：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．８９（ｍ，１０Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，２Ｈ）．Ｓ
実施例８１ａ及び８１ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８１ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８１ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
工程１：３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−ヨードアミン
Figure 2021512136
３−ブロモ−２，４−ジフルオロアミン（１０．０ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ）及び硫酸銀（１４．９８ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１３．５ｇ、５３．１５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２００ｍＬを、２０℃にて４時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液をシリカゲルで濃縮した。得られた混合物を、石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−ヨードアミン（１５ｇ、４４．９２ｍｍｏｌ、収率９３．４％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：メチル２−アミノ−４−ブロモ−３．５−ジフルオロベンゾエート
Figure 2021512136
一酸化炭素下にて、３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−ヨードアミン（１５．０ｇ、４４．９２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３．３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５００ｍＬ）を、２５℃にて５分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（２１ｍＬ、３１４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて８時間撹拌した。溶媒を濃縮して、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／９７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−アミノ−４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゾエート（８．６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：７−ブロモ−６，８−ジフルオロキナゾリン−２，４−ジオール
Figure 2021512136
メチル２−アミノ−４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゾエート（１５．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４．５ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）の、水（３００ｍＬ）及びメタノール（３００ｍＬ）の溶液を２５℃にて３時間撹拌した。メチル２−アミノ−４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゾエートがなくなった後、反応系をジエチルエーテルで洗浄した。次に、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）で溶液のｐＨを４に調節した。得られる溶液にＫＯＣＮ（１１．４ｇ、１４０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃にて３時間撹拌した。この操作を、中間体の大部分がＬＣＭＳ上に形成されるまで３回繰り返した。次に、ＮａＯＨ（９０ｇ、２２５６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌した。完了後、濃塩酸で、反応系のｐＨを４に調節した。フィルタにかけた後固体を収集し、水で洗浄して７−ブロモ−６，８−ジフルオロキナゾリン−２，４−ジオール（５ｇ、１８．０４９ｍｍｏｌ、収率３２％）を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：７−ブロモ−２，４−ジクロロ−６，８−ジフルオロキナゾリン
Figure 2021512136
７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−キナゾリン−２，４−ジオール（５．０ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液（１５０ｍＬ）を、１２０℃にて５分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．７ｇ、３６１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃にて３時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下にて濃縮し、７−ブロモ−２，４−ジクロロ−６，８−ジフルオロ−キナゾリン（４ｇ、黄色油、粗製物）を得、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２−クロロ−６，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−２，４−ジクロロ−６，８−ジフルオロ−キナゾリン（４ｇ、粗製物）のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、得られる溶液を２０℃にて５分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．９６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２０℃にて５時間撹拌した。完了後、得られる溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２−クロロ−６，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２−クロロ−６，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）混合物を、１２０℃にて２時間、窒素下にて撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−ブロモ−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸（８５０．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の溶液に、リン酸カリウム（４６０．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を６５℃にて、窒素下にて添加した。得られた溶液を６５℃にて３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を、２５℃にて５分間撹拌した。次に、ＮＩＳ（３０９．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃にて３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４５０．０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（２０ｍＬ）を、２５℃にて５分間撹拌した。次に、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１１３０．０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃にて３時間、窒素下にて撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率９２．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（１６８．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（１０１．６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を、２５℃にて０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，６，８−トリフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃にて２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９１０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１１：６−（６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて６時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下にて濃縮し、６−（６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、粗製物）を、精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１２：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８１ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８１ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
６−（６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２７４．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（６４．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて０．５時間撹拌した。完了後、溶液を水でクエンチし、真空下にて濃縮した。残留物を、連続分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学は、有効性に基づき割り当てた。
実施例８１ａ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１５．５％、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．３１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．５，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相：（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、流速：１．０ｍＬ／分；保持時間：１．８３６分（速いピーク）。
実施例８１ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．３１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．５，３Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相：（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、流速：１．０ｍＬ／分；保持時間：２．３２２分（速いピーク）。
実施例８２ａ及び８２ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（実施例８２ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（実施例８２ｂ）
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（実施例６９の工程２における中間体として作製）（０．６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロアクリル酸（０．０９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製し、１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（５５．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率８．２％）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（４２．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０＊１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分。キラルＨＰＬＣ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２ｍＬ／分。
実施例８２ａ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５１（ｓ，４Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８２ｂ１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．００（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．４６−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３ａ、８３ｂ、８３ｃ、及び８３ｄ：
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（実施例８３ａ）；
２−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（実施例８３ｂ）；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（実施例８３ｃ）；及び
２−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（実施例８３ｄ）
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）を、２０℃にて５分間撹拌した。メタンスルホン酸無水物（８．８ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃にて２０分間撹拌した。２−ピペラジン−２−イルアセトニトリル（５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を２０℃にて、更に１時間撹拌した。所望の生成物への転換が完了したら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０℃にて２時間撹拌した。反応物を分液漏斗に注ぎ、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率７５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８．０，５２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（４３．７ｇ、７５２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２００ｍＬ）を、１２０℃にて３時間撹拌した。反応物をフィルタにかけて酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２００ｍＬ＊５）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．０，５０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］ボロン酸（１２．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．３２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５．１２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）の溶液を６５℃にて２時間、窒素下にて撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて濾液をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５０ｍＬ×５）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び（２．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（４．９７ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）を、２０℃にて４時間撹拌した。反応物をフィルタにかけた。濾液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈して飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した（１００ｍＬ×５）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１３．４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（５．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（８０ｍＬ）を、９０℃にて６時間撹拌した。反応物をフィルタにかけた。濾液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬ×５）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率９４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−２−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（４２０．３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４３ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１８０．３９ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を０℃にて添加し、２５℃にて１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４４．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に、有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−２−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボキシレート（９２９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率８６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：２−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−２−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボキシレート（９０９．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（９１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）溶液を、５０℃にて３時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮して、残留物をジクロロメタンで溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを１０に調節した。混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、２−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、６３．９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（実施例８３ａ）；２−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（実施例８３ｂ）；２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（実施例８３ｃ）；及び２−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（実施例８３ｄ）
Figure 2021512136
２−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３７３．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９３．７５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２．１２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び２−フルオロアクリル酸（７１．４６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、得られた反応物を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：ＦＡ水溶液に１ｍｍｏｌ、Ｂ：ＡＣＮ及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により直接精製し、４８０ｍｇの２−（４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルを白色固体として得た。生成物を、以下の条件でキラル分取ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３ ４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍ；流速、１．０ｍＬ／分；温度：２５℃）及び（カラム、ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ；移動相、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；検出器、２５４ｎｍ；流速、１．０ｍｌ／分；温度：２５℃）で更に精製し、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学は、有効なデータに基づき割り当てた。
実施例８３ａ：２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル；（６２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１５％、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．１２（ｍ，３Ｈ），５．１１−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍ；２１４ｎｍにて検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速＝１ｍＬ／分；保持時間：２．０４１分（最初のピーク）。
実施例８３ｂ：２−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１５．３％、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．１２（ｍ，３Ｈ），５．１１−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍ；２１４ｎｍにて検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速＝１ｍＬ／分；保持時間：２．７０４分（２番目のピーク）。
実施例８３ｃ：２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（４０．２ｍｇ、０．０５８９ｍｍｏｌ、収率９．６％、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍにて検出；ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速＝１ｍＬ／分；保持時間：２．３９５分（３番目のピーク）。
実施例８３ｄ：２−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル。（９２．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２２．１％、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．１４（ｍ，３Ｈ），５．１１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍにて検出；ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速＝１ｍＬ／分；保持時間：３．０５２分（４番目のピーク）。
実施例８４ａ及び８４ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８４ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８４ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３，４−ジメチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３２１．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を、２５℃にて５分間、窒素下にて撹拌した。次に、ジメチル亜鉛のトルエン溶液（１．２Ｍ）（７．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃にて２０時間撹拌した。完了したら、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３，４−ジメチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率８６．１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３，４−ジメチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（１０５２．２ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を、０℃にて２分間撹拌した。次に、水素化ナトリウム（純度６０％）（６３２．１ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加して、０℃にて１０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３，４−ジメチル−２−ピリジル］−６−クロロ−２，８−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３，４−ジメチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４，５−ジメチル−ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３，４−ジメチル−２−ピリジル］−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（９ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）溶液を、５０℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（４０：６０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４，５−ジメチル−ピリジン−２−アミン（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８４ａ）及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８４ｂ）（２つのアトロプ異性体）
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−７−イル］−４，５−ジメチル−ピリジン−２−アミン（９００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸（９７．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５４．６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液を、−７８℃にて２分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（６４３．２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて１時間添加した。完了したら、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１９７ｍｇの粗固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により精製し、１１７ｍｇの所望の生成物を得た。得られた固体をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃｏｌｕｍｎ，ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３、０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ；移動相：ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＭｅＯＨ＝５０：５０；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製した。速いピークは１．１４２分にて得られた。遅いピークは１．６２９分にて得られた。１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３．８％）を白色固体として、及び１−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−７−（６−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３５．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３．５％）を白色固体として得た。
実施例８４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．６６（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；２５４ｎｍにて検出；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＭｅＯＨ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分；保持時間：１．１３６分；（速いピーク）。
実施例８４ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２５−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．６５（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．２１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；２５４ｎｍにて検出；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＭｅＯＨ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分；保持時間：１．６２９分；（遅いピーク）。
実施例８５：（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（実施例１７ａ／１７ｂの工程１１を参照のこと）（１５６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸（４２．０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４１．７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１５６．６４ｍｇ、０．４１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６．５ｍＬ）を、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、１１７ｍｇ（６５．３％）の、所望のアトロプ異性体の（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−オンを、白色固体として得た。
実施例８５：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１ＨＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．０３−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１５−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例８６：（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−クロロブタ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
所望のアトロプ異性体の６−（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（実施例１７ａ／１７ｂの工程１１を参照のこと）（１０８．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−クロロブタ−２−エン酸（２０．６３ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８．１１ｍｇ、０．７６００ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０８．４４ｍｇ、０．２９００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：０．１％ｍｍｏｌ ＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、４４ｍｇ（３４．５％）の（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−クロロブタ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。
実施例８６：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１ＨＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
実施例８７：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シラン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］シラン（１６００．０ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（２７００．０ｍｇ、３７．４７ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５００．０ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）混合物を、５０℃にて４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して有機層を合わせた。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シラン（１２００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シラン（１８００．０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間５０℃にて撹拌した。完了したら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを約８．０に調節した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール（８８０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率８４．４％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
水素化ナトリウム（３６．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物に［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール（９０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間０℃にて撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（３００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加して、２時間室温で撹拌した。完了したら反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮し、粗生成物を得て、次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）混合物を３時間５０℃にて撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで、反応混合物をｐＨ８に調節した。得られた溶液を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮して６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率９６．２％）を粗生成物として得た。粗製物を、精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０．５時間−７８℃にて撹拌した。完了したら、有機層を濃縮して粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ−Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２５ｍＬ／分）により精製し、１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１４．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２１．６％）を白色固体として得た。
実施例８７：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．２９−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．１３（ｍ，１Ｈ）．
実施例８８：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：（１−アミノシクロプロピル）メタノール
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（１０．０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、塩酸（２００ｍＬ、テトラヒドロフランに２Ｍ）を添加した。混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮して、ジクロロメタン／メタノール（４：１）で溶出するシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１−アミノシクロプロピル）メタノール（４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メタノール
Figure 2021512136
（１−アミノシクロプロピル）メタノール（５００．０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１６．７ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）、及びギ酸（５００．０ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃にて８時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮して水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨを１３に調節した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（３：７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メタノール（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率２２．７％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メタノール（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２５．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、４０℃にて５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃にて１時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５６．７％、純度６０％）を黄色油として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：６−（６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、純度６０％）の、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液を、５０℃にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた混合物を、メタノール／水（３：７）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９０．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応物を濃縮して、アセトニトリル／水（７：３）で溶出するＣ１８ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）により精製し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を白色固体として得た。
実施例８８：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），０．７５−０．５３（ｍ，４Ｈ）．
実施例８９：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
Figure 2021512136
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１９２ｍＬ）を、２５℃にて１時間撹拌した。完了したら、溶媒を濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを１０に調節し、混合物を濃縮して後続反応で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2021512136
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（２．８ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（５．８２ｇ、４１．８６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５．７８ｇ、４１．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０．８ｍＬ）を、５０℃にて４時間撹拌した。完了したら、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下にて濃縮した。残留物を次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メタノール
Figure 2021512136
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１．４５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）を０℃にて撹拌した。水素化リチウムアルミニウム（０．５４ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２５℃にて１時間撹拌した。反応物を水（０．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（１５％）（０．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）でクエンチし、０℃にて１時間撹拌した。混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、２５℃にて３０分間撹拌した。混合物を次にフィルタにかけ、濃縮した。得られた油をジクロロメタンに溶解させて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて濃縮して粗生成物を得、これを更に、次工程に移した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メタノール（２５０．８６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２７．８４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１８８．７４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を０℃にて添加し、２５℃にて１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（３６２．０ｍｇ、０．４７００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、１８０ｍｇ（４１．３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９２４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６４．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（２３ｍＬ）を、５０℃にて５時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを１０に調節した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相Ａ、水：Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、６０ｍｇ（５７．９％）の６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４８．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．４１ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に、塩化アクリロイル（４．４６ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、−７８℃にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：重炭酸アンモニウム及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（水中）、Ｂ：ＡＣＮ、及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により直接精製し、１７ｍｇ（３２．４％）の１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メタノール
Figure 2021512136
水素化リチウムアルミニウム（３１０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に、０℃で添加した。次に、反応物を６０℃まで１．５時間撹拌した。完了したら、反応物を水でクエンチした。フィルタにかけた後、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３９ｍｇ（１５％）の［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メタノールを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（９５．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に水素化ナトリウム（６２．５６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１７０ｍｇ（７２．９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（２６ｍＬ）を、５０℃にて３時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを１０に調節した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、１０５ｍｇの６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１０５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２．２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）に塩化アクリロイル（１０．２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、混合物を１時間撹拌した（−７８℃）。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（４０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、粗生成物を得てこれを分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：ＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、２５ｍｇ（２１．７％）の１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］シラン
Figure 2021512136
Ｌ−プロリノール（２０ｇ、１９７．７３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４ｇ、５８７．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）混合物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４５ｇ、２９８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。完了したら、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物を得て、これを精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−ジメチル−シラン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］シラン（３．８ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（３．８５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５．７７ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）混合物を、室温で２時間撹拌した。完了したら、反応物を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗製物を、精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メタノール
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−ジメチル−シラン（２．０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）混合物を、４時間５０℃にて撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ８に調節した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メタノール（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メタノール（６２．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に水素化ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて１５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９０６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５ａ：６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間５０℃にて撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ８に調節した。粗生成物を、メタノール／水（３／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８５．４％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５ｂ：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合物に塩化アクリロイル（１４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０．５時間−７８℃にて撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１５．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１７．２％）を白色固体として得た。
実施例９１：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．７４（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，３Ｈ）．
実施例９２：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 2021512136
窒素下にて、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．８ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６６ｍＬ）に、ヨウ化第一銅（０．７４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加し、５０℃にて撹拌した。次に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（４．１８ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１９．８ｍＬ）を添加し、５０℃にて１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中でスラリー化した。フィルタにかけた後、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール
Figure 2021512136
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６６ｍＬ）に、水素化リチウムアルミニウム（１．２９ｇ、３３．８７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、６０℃にて３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、フィルタにかけた。濾液を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより濃縮し、３２０ｍｇ（１０．４％）の（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（１８３．０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８０．８１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を０℃にて添加し、２５℃にて１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（３１０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２４５ｍｇ（６５．３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９２８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２２９．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（２９ｍＬ）を５０℃にて３時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを約１０に調節して、混合物を濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製し、９３ｍｇの６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５．４４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１４．５ｍＬ）に、塩化アクリロイル（１０．７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、−７８℃にて１時間撹拌した。完了したら、得られた溶液を水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。次に、有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂの割合（４０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により再精製し、３０ｍｇ（３１．６％）の１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３３−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，８Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３：１−（（３Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４９．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を２５℃にて０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１７ａ／１７ｂの工程９を参照のこと）（３００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２８３．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて６時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１−（（３Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−７−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（１２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて０．５時間撹拌した。完了後、溶液を真空下にて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（（３Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４．３ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ、収率５．６％）を白色固体として得た。
実施例９３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５２（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４：（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
Figure 2021512136
（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸（７．１ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．２ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．１ｇ、１４８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を、２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）てフィルタにかけ、濃縮して（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（８．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、収率９０．３％）を褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７８．１ ［Ｍ−Ｈ］＋
工程２：（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール
Figure 2021512136
（Ｓ））−２，２−ジフルオロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びリチウムアルミニウム水素化物（４．２ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を、２０℃にて１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をフィルタにかけ、濾液をジクロロメタンで抽出した（５×４０ｍＬ）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（３８０ｍｇ、２．３００５ｍｍｏｌ、収率８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
水素化ナトリウム（１２４．０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（３２０．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に添加した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（２９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃にて１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率１８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１６ｍＬ）を５０℃にて１２時間撹拌し、濃縮した。次に、得られた油をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解させて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２４．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アクリロイル（１３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得られた混合物に−７８℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチした。反応物をジクロロメタンで抽出し（５×２５ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３３．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３２．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−５．８８（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６８（ｍ，８Ｈ），３．３９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例９５：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 2021512136
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３０．０ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５．８８ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．３Ｌ）を、２０℃にて０．５時間撹拌した。ヨードメタン（３４．７４ｇ、２４４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃にて１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２２ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2021512136
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３０．０ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）及び塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２００ｍＬ）を、２０℃にて１．５時間撹拌した。混合物を真空下にて濃縮し、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート（１２ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2021512136
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（６．５１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５０ｍＬ）を、８０℃にて２時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（４．４ｇ、２０．２５２ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール
Figure 2021512136
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びリチウムアルミニウム水素化物（７００．０ｍｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を、２０℃にて１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（７５０ｍｇ、３．９６３ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（６５０．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液、及び水素化ナトリウム（２７５．０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。得られた溶液を２０℃にて０．５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（３００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃にて１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メチルアルコール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７．５％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９３６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：６−（６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸溶液（５０ｍＬ）を、５０℃にて４時間撹拌した。得られた混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して６−（６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率８１．９％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃にて５分間撹拌した。塩化アクリロイル（１５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（５×８ｍＬ）、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（７−（６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１８．５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．６６−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｓ，５Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５５−１．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９６：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（４Ｒ）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 2021512136
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（４Ｒ）−４−フルオロピリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．００ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１９ｍＬ）にリチウムジイソプロピルアミド（１２．１ｍＬ、２４．２７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフランに２．０Ｍ）を添加し、−７８℃にて１時間撹拌した。ヨードメタン（４．３１ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、反応物を２５℃にて１時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗生成物を次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０６．１ ［Ｍ−５５］＋
工程２：［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メタノール
Figure 2021512136
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（４Ｒ）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．００ｇ、粗製物）のテトラヒドロフラン溶液（７５ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（１．４５ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、２５℃にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、フィルタにかけて濾液を濃縮した。得られた混合物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７００ｍｇ（３１．１％）の［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メタノールを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（４７９．６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２０８．５ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、鉱油の６０％分散体）を０℃にて添加し、２５℃にて１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体３）（５００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてフィルタにかけ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４５０ｍｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：６−［６−クロロ−２−［［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４２０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（４２ｍＬ）を、５０℃にて３時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨを１０に調節し、混合物を濃縮した。粗製物を精製することなく、次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−［６−クロロ−２−［［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１６０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４９．０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４．７６ｍＬ）に塩化アクリロイル（１８．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、−７８℃にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、Ｂの割合（３０分で５％〜７０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、及びＢの割合（７分で５１％〜７３％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により直接再精製し、４７ｍｇ（２６．８％）の１−［４−［７−［６−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−クロロ−２−［［（４Ｒ）−４−フルオロ−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
工程１：２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−オール
Figure 2021512136
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、２５℃にて１０分間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて３０分間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−オール（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021512136
２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−オール（０．８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）を、室温で２０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−２，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１７ａ／１７ｂの工程９を参照のこと）（２．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃にて３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021512136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を、５０℃にて５時間撹拌した。濃縮したら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）でｐＨを約７に調節した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜４０／水溶液）により精製し、６−（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．２３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2021512136
６−（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．２３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、−７８℃にて２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．０３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて２０分間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（８ｍｍｏｌ／Ｌのアンモニア・メタノール）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、１−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３８．９ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ、収率１５．４％）を６．９４２分にて得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝２４．５，２３．０，１３．２ Ｈｚ，４Ｈ），３．２４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１〜９７のデータを表２にまとめる。
Figure 2021512136
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生物学的実施例
Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、ＳＯＳ１、Ｒａｆ ＲＢＤの、ＧＴＰ交換の阻害に関する均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
ヌクレオチド交換の阻害に関する化合物の潜在能を測定するために、様々な濃度でＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃをインキュベートした（反応では２５ｎＭ、最終は１２．５ｎＭ）。室温で１８時間経った後、ＳＯＳ１ ＧＴＰ 交換因子（交換中は１．６７ｎＭ、最終は１．２５ｎＭ）を添加し、ＧＴＰへのヌクレオチド交換を開始した（交換中は２００μＭ、最終は１５０μＭ）。それぞれ５０ｎＭ、１ｎＭ、及び１２．５ｎＭにおける、Ｃ−Ｒａｆ、並びにＨＴＲＦ検出抗体Ｔｂ−抗ＦＬＡＧ及びＤ２−抗ｈｉｓ（Ｃｉｓ−Ｂｉｏ）に由来するＲａｓ結合ドメインを添加することにより、ＧＴＰ交換の度合いを評価した。２時間後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて、励起３２０ｎｍで６６５ｎｍ〜６１５ｎｍの比を測定した。
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｎＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、０．０３％のＴｗｅｅｎ−２０、及び１ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液において、最終の反応体積は、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４Ｆ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）内で２０μｌであった。Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（残基２〜１８８）及びＳＯＳ１（残基５６４〜１０４９）は、Ｎ末端に６−Ｈｉｓを有し、Ｒａｆ−ＲＢＤ構築物（ＲＡＦ１の残基５１〜１８６）はＮ末端にＦｌａｇタグを有した。全ての構築物はＥ．ｃｏｌｉで発現し、タグと、精製中に使用されなかった対象のタンパク質との間に、Ｔｅｖ切断部位を有した。ＨＴＲＦデータを下表３に示す。
Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの細胞アルキル化におけるウェスタンブロットアッセイ
ＨＣＣ１１７１細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０で維持した。細胞を、９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェルでプレーティングし、翌日化合物を細胞に添加した。３７℃で１８時間経った後、細胞を、０．５％ＳＤＳ及びプロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル含有のＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ Ｒ０２７８）にて溶解させた。混合して細胞溶解を完了可能にした後、溶解物を遠心分離によりきれいにし、その後２０μｌを各ウェルから移して、充填緩衝液及び還元剤と合わせた。１０分間９５℃で加熱した後、１５μｌの各サンプルを４〜２０％トリス−グリシンゲルにロードし、１１０Ｖにて１６５分間、ＳＤＳ−ＰＡＧＥランニング緩衝液中で電気泳動した。ゲルをニトロセルロース膜に打ちし、１時間ブロックして一晩４℃にて、Ｋ−Ｒａｓに対する一次抗体（ポリクローナルＰｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ １２０６３−１−ＡＰ）で染色した。次に、膜を完全に洗浄し、抗ウサギＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ（ＬＩ−ＣＯＲ ９２６−３２２１１）により１時間、室温で対比染色した。最後の洗浄の後に、膜をＬＩ−ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘにて、中程度の解像度でイメージングした。アルキル化Ｋ−Ｒａｓは、未改質Ｋ−Ｒａｓからの電気泳動シフトにより目視可能であった。この影響を定量化するために、ＬＩＣＯＲソフトウェアを使用して、各ウェルのアルキル化及び未アルキル化バンド上で長方形を描き、これらのバンドのそれぞれにおける合計の蛍光強度（ＦＩ）を測定した。次に、以下の式を使用してアルキル化割合を計算した：各ウェルに関して、ＦＩ（アルキル化）／ＦＩ（アルキル化）＋ＦＩ（未アルキル化）＊１００。
７箇所での用量反応曲線を使用して、各化合物に関してＩＣ５０を測定した。
細胞のアルキル化データを下表３に示す。
表３は、上記のＨＴＲＦ及びウェスタンブロットアッセイの結果を示す。
表３．
Figure 2021512136
Figure 2021512136
Figure 2021512136
ＮＤ＝未測定
全血安定度アッセイ
全血安定度アッセイを、薬剤最終濃度が１μＭの新鮮な血液を用いて実施した。薬剤血液混合物を、３７℃にて１８０分間インキュベートした。例示的化合物の半減期を、表４に記載する。
表４．
Figure 2021512136
Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ生存能及び選択性３Ｄ培養ＣＴＧアッセイ
増殖評価により、生存能における化合物の影響、及び癌細胞株由来のＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに対する特異性を評価することができる。増殖評価を、３Ｄステロイドの増殖を刺激するために、超低結合プレートにおける３つのＧ１２Ｃ由来（Ｈ３５８、ＨＣＣ１１７１、及びＨＣＣ１７９２）、並びに２つの非Ｇ１２Ｃ由来（ＰＣ−９、及びＡ４２７）株を使用して実施した。１日目に、５０μｌの、１０％ＦＢＳ及び２ｍＭのＬ−グルタミンを補充した、ＲＰＭＩ１６４０培地中の３８４ウェルの黒色透明丸底超低結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８３０）に、ウェルあたり１０００個の細胞を播種した。翌日、２０ｕＭで開始する用量反応滴定を使用し、最終のＤＭＳＯ量定数を０．３％に維持しながら、様々な濃度の化合物を添加した。化合物を添加した７日後、細胞を溶解し、放出したＡＴＰの量に比例しルシフェラーゼシグナルを生成する、４０μｌのＣＴＧ ３Ｄ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ９６８３）を添加することにより、目視可能な細胞の量を測定する。プレートを２５分間激しく振盪する。次に、プレートを更に１０分間インキュベートした。次に、プレートを簡単に遠心分離にかけた後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にてルミネセンスを読み取った。ＤＭＳＯのみで処理したウェルからのルミネセンスを使用して、全増殖を測定し、１ｕＭのスタウロスポリンを使用して、１００％阻害を測定する。
前述の明細書、又は以下の特許請求の範囲に、具体的な形態で、又は開示した機能、若しくは開示した結果を得るための方法若しくはプロセスを適宜実施するための手段の観点から表現した特徴は、個別に、又はそのような特徴の任意の組み合わせで、様々な形態において、本発明を実現するために利用することができる。
前述の発明は、明確化及び理解のための例示及び実施例により、ある程度詳細に記載されている。当業者には、添付の特許請求の範囲の範囲内において、変更及び修正を実施することが可能であることが明らかであろう。それ故、上記明細書は例示的なものであり、制限を加えることを意図するものではないことが理解されなければならない。それ故、本発明の範囲は上記明細書を参照して決定されるべきではなく、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、その特許請求の範囲が権利を受ける等価物の全範囲と共に決定されるべきである。
本明細書で言及される特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立し、それぞれが具体的かつ個別であるかのように、同程度までそれら全体が参照により、本明細書に組み込まれている。

Claims (87)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2021512136
    又はその薬学的に許容される塩。
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
    式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
    Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
    Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
    Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
    Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
    Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
    ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
    ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
    ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
  2. 式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021512136
    又はその薬学的に許容される塩。
    ［式中、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
    式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
    Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
    Ｒ７はＨ、シアノ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びハロからなる群から独立して選択される（Ｃ１〜６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル又はアリールスルホネート脱離基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
    又は
    Ｒ７及びＲ８は共に、それらが結合している炭素との間で三重結合を形成する、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１つ又は２つのハロ置換基で任意に置換されているＣ３〜７シクロアルケニルを形成し、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され（Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
    Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
    Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
    Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
    Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
    ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
    ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
    ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
  3. 式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021512136
    又はその薬学的に許容される塩。
    ［式中、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
    式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つはＨ以外であるか、又は
    Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し、
    Ｒ１０はＲ１０ａ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ａからなる群から選択され、
    Ｒ１０ａはオキシラニル及びアジリジニルからなる群から選択され、
    Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
    Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
    Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｙ１ａは独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
    Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
    ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
    ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
    ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｎは０、１及び２からなる群から選択される。］
  4. Ｒ２がＮＨ２及び−ＮＨＲからなる群から選択され、ＲがＣ１〜６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２がＮＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５がＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５がＣ１〜３ハロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ５がＣＦ３であり、Ｒ２がＮＨ２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５がシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールを形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されているＣ６〜１４アリールを形成する、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されているＣ６アリールを形成する、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｃ６アリールが置換されていない、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｃ６アリールが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立してハロである）で置換されている、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロプロピル、及び−ＮＨＲ（式中、Ｒは直鎖Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜６アルキレニル）ＮＨ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜６）アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−（Ｃ１〜３）アルキレニル（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ３及びＲ４がそれぞれ、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、及びＣ１〜６アルキルアミノからなる群から独立して選択され、
    Ｒ５がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも２つがＨ以外であるか、又は
    Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合する原子と共に、それぞれが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から選択される）で任意に置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＣ６〜１４アリールを形成し、
    Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
    Ｙが、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
    Ｙ１がＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｙ１ａが独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｌが結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
    Ｌａが水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
    ＵがＣ（Ｒ６ａ）であり、
    ＶがＣ（Ｒ６ｂ）であり、
    ＷがＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれが独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｎが０、１及び２からなる群から選択される、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 式（ＩＶ）：を有する式（Ｉ）の化合物
    Figure 2021512136
    又はその薬学的に許容される塩。
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位において、システイン残基と共有結合を形成可能な求電子部分であり、
    Ｘはそれぞれが任意に１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、２つのジェミナル置換基は一緒になってＣ３〜７スピロシクロアルキル又は４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい）で任意に置換されている、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され、
    Ｙは、−Ｌ−Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され、
    Ｙ１はＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ、及びオキソで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｙ１ａが独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
    Ｌａは水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
    ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり、
    ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり、
    ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６カルバモイルアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｎは０、１及び２からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、
    Figure 2021512136
    Figure 2021512136
    からなる群から選択される。］
  18. ＹがＹ１であり、Ｙ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｙが−Ｌ−Ｙ１であり、
    ＬがＯ及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され、
    ＬａがＨであり、
    Ｙ１がＣ１〜６アルキル、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、及び、メチルで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｙ１ａが独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される、
    請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. ＬがＮ（Ｌａ）であり、ＬａがＨであり、Ｙ１がＣ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. ＬがＯであり、
    Ｙ１が、１〜４個のＹ１ａ置換基で任意に置換されている４〜１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、及び、メチルで置換された４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｙ１ａが独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される、
    請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｙ１が、４〜１０員のメチルヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｙが
    Figure 2021512136
    Figure 2021512136
    からなる群から選択される、
    請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｙが
    Figure 2021512136
    である、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１１が
    Figure 2021512136
    である、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ１１が
    Figure 2021512136
    である、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１１が
    Figure 2021512136
    である、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ６ａがＨである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ６ｂがＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、及び４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ６ｂが水素、ハロ、又はＣ１〜３ハロアルキルである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. ＷがＣ（Ｒ６ｃ）であり、Ｒ６ｃが水素又はハロである、請求項１〜３0のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. ＷがＣ（Ｒ６ｃ）であり、Ｒ６ｃがハロである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｘが４〜７員ヘテロシクリルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｘが１〜４個の置換基（ここで、各置換基は独立してシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シアノアルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される）で置換された４〜７員ヘテロシクリルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｘが
    Figure 2021512136
    からなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｘが
    Figure 2021512136
    からなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｘが
    Figure 2021512136
    からなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｘが
    Figure 2021512136
    である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. ｎが０である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ１が
    Figure 2021512136
    からなる群から選択される、請求項１又は１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    ［式中、
    Ｒ１２はＣ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、
    Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１３ａはハロであり、
    Ｒ１４はハロである。］
  41. Ｒ１が
    Figure 2021512136
    からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ１が
    Figure 2021512136
    である、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ７がＨ、シアノ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びハロからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１〜６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル又はアリールスルホネート脱離基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. Figure 2021512136
    Figure 2021512136
    又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される式を有する、請求項１又は１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. 式（Ｉｂ）又は（Ｉｌ）からなる群から選択される式を有する、請求項４４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. 式（ＩＶ）の化合物が
    Figure 2021512136
    からなる群から選択される式を含む、請求項１７〜４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. 式（ＩＶ）の化合物が式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｄ）、若しくは（ＩＶｇ）の化合物を含む、請求項４６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. 式（ＩＶ）の化合物が式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）の化合物を含む、請求項４６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. 式（ＩＶ）の化合物が式（ＩＶｄ）若しくは（ＩＶｇ）の化合物を含む、請求項４６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ７及びＲ８は共に、それらが結合している炭素との間で三重結合を形成する、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１つ又は２つのハロ置換基で任意に置換されているＣ３〜７シクロアルケニルを形成し、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される（ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜１２ジアルキルアミノ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれＨである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. 表１に提供するとおりの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. 請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  54. 前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 前記医薬組成物が注射用に製剤化される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  56. 癌の治療を必要とする個体に、治療に有効な量の、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌の治療方法。
  57. 前記個体がヒトである、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記投与することが経口経路を介する、請求項５５又は５６に記載の方法。
  59. 前記投与することが注射を介する、請求項５５又は５６に記載の方法。
  60. 前記癌がＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記癌が血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である、請求項５６〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記癌が肺腺癌である、請求項５６〜６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の活性の制御方法であって、前記変異タンパク質を、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させることを含む方法。
  64. 細胞集団の増殖の阻害方法であって、前記細胞集団を、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させることを含む方法。
  65. 前記増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存能の低下として測定される、請求項６４に記載の方法。
  66. Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される疾患の治療を必要とする個体における、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される疾患の治療方法であって、
    前記個体が変異を有するか否かを測定することと、
    前記個体が変異を有すると測定された場合、前記個体に、治療に有効な量の、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することと、
    を含む、方法。
  67. 前記疾患が癌である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記癌が血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記癌が肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である、請求項６６に記載の方法。
  70. 前記癌が肺腺癌である、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 標識されたＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の調製方法であって、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の標識された化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させて、前記標識されたＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む方法。
  72. 腫瘍転移の阻害を必要とする個体に、治療に有効な量の、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、腫瘍転移の阻害を必要とする個体に投与することを含む、腫瘍転移の阻害方法。
  73. 癌を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  74. 前記薬剤が経口投与用に製剤化される、請求項７３に記載の使用。
  75. 前記薬剤が注射用に製剤化される、請求項７３に記載の使用。
  76. 前記癌がＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の使用。
  77. 前記癌が血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である、請求項７３〜７６のいずれか一項に記載の使用。
  78. 前記癌が肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である、請求項７３〜７６のいずれか一項に記載の使用。
  79. 前記癌が肺腺癌である、請求項７３〜７８のいずれか一項に記載の使用。
  80. 腫瘍転移を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  81. 治療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  82. 癌の治療方法で使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  83. 前記癌がＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される、請求項８２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  84. 前記癌が血液学的癌、膵癌、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸癌、又は肺癌である、請求項８２又は８３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  85. 前記癌が肺癌、結腸直腸癌、虫垂癌、又は膵癌である、請求項８２又は８３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  86. 前記癌が肺腺癌である、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  87. 腫瘍転移の阻害方法で使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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