UA127930C2 - Сполуки з конденсованими кільцями - Google Patents
Сполуки з конденсованими кільцями Download PDFInfo
- Publication number
- UA127930C2 UA127930C2 UAA202101478A UAA202101478A UA127930C2 UA 127930 C2 UA127930 C2 UA 127930C2 UA A202101478 A UAA202101478 A UA A202101478A UA A202101478 A UAA202101478 A UA A202101478A UA 127930 C2 UA127930 C2 UA 127930C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- formula
- cancer
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 511
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 114
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 346
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 294
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 181
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 144
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 139
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 134
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 121
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 104
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 66
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 56
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 38
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 35
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 35
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 35
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 32
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 29
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 26
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- 235000009581 Balanites aegyptiaca Nutrition 0.000 claims 3
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 67
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 307
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 125
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 82
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 72
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 61
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 59
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 58
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 48
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 45
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 41
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 40
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 40
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 35
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 32
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 31
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 29
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 29
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 28
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 26
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 26
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 9
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 8
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYCKDIRCVDCQAE-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(N)=CC2=C1 VYCKDIRCVDCQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006642 (C1-C6) cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- PSQUIUNIVDKHJK-UHFFFAOYSA-N 1-bromoisoquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=NC(N)=CC2=C1 PSQUIUNIVDKHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- FXGJYEBAJZLAJX-UHFFFAOYSA-N piperazine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNCCN1 FXGJYEBAJZLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Inorganic materials [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- NHTJQTYNHIWXNH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-bromo-5-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=C(Br)C=C1N NHTJQTYNHIWXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKMOPXJNMQWPLH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1F RKMOPXJNMQWPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- YRAYUFHJXXDFNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=C(C=C2C(=NC(=NC2=C1)Cl)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl YRAYUFHJXXDFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFHXEFJOKPZADO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]pyridin-2-yl]-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=CC=CC(=N2)C2=C(C=C3C(=NC(=NC3=C2)F)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)Cl)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 WFHXEFJOKPZADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) Substances [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWZASFPWWPUBN-UHFFFAOYSA-N 1-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=NC=CC2=C1 YWWZASFPWWPUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJWWYJSBHZSRNN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-4-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C1=[N+](C=C(C(=C1)C)F)[O-] GJWWYJSBHZSRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWMOFJFEWVVJSX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-4-methylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C1=NC=C(C(=C1)C)F IWMOFJFEWVVJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLUCPCIKLHKGRW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-bromo-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Br)=C(Cl)C=C1C(O)=O QLUCPCIKLHKGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNELEPHJMZYVQS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,6-dichloro-3H-quinazolin-4-one Chemical compound Clc1nc(=O)c2cc(Cl)c(Br)cc2[nH]1 NNELEPHJMZYVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014616 embryonal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Substances [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- MIJKDRUSSVFJCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=C(C=C2C(=NC(=NC2=C1)F)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl MIJKDRUSSVFJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSLFPFLKFIJAJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=CC=C(C(=N2)C2=C(C=C3C(=NC(=NC3=C2)F)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)Cl)C(F)(F)F)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 MSLFPFLKFIJAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVIDPFUPGSENCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-iodopyridin-2-yl]-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=CC=C(C(=N2)C2=C(C=C3C(=NC(=NC3=C2)F)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)Cl)I)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 XVIDPFUPGSENCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGHIFJVLERVKKA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]piperazin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=2C=CC=CC1=C(C1=C(Cl)C=C3C(N4CCN(CC4)C(=O)C=C)=NC=NC3=C1)N=C(C=2)N FGHIFJVLERVKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIQIUBGAYVLLE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,6-naphthyridin-3-amine Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=NC(N)=CC2=C1 XCIQIUBGAYVLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSFOADOCJNCMQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)C1CCCN1C BYSFOADOCJNCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUNNDSSOGPQMG-UHFFFAOYSA-N 1-tributylstannylisoquinolin-3-amine Chemical compound C(CCC)[Sn](C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)N)(CCCC)CCCC QCUNNDSSOGPQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- ZGZXYZZHXXTTJN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl ZGZXYZZHXXTTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLYGRLEBKCYPY-UHFFFAOYSA-M 2,5-dimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(C)C(S([O-])(=O)=O)=C1 IRLYGRLEBKCYPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MEEXTJZRNMPXSC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-5-fluoro-4-methylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1(=O)C2=C(C(=O)N1C1=NC(=C(C(=C1)C)F)Cl)C=CC=C2 MEEXTJZRNMPXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1Br PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 2-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBBMCNRIZHRMS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(F)C(C)(C)O KVBBMCNRIZHRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-M 3-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQFIVPHBLAONR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)C=C1C VYQFIVPHBLAONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DGRCJSWXMGENMG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1Cl DGRCJSWXMGENMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- DDCMBKXJOGOCPM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1Br DDCMBKXJOGOCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GDQRQHIERHLVDA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,4,6-trichloroquinazoline Chemical compound Clc1cc2c(Cl)nc(Cl)nc2cc1Br GDQRQHIERHLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCDKWJWCZLWQJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(Br)C(Cl)=CC2=C1Cl NWCDKWJWCZLWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023818 ADP-ribosylation factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- 101100023997 Caenorhabditis elegans mom-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100258233 Caenorhabditis elegans sun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 240000006432 Carica papaya Species 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000684275 Homo sapiens ADP-ribosylation factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000605015 Homo sapiens Putative L-type amino acid transporter 1-like protein IMAA Proteins 0.000 description 1
- 101001130437 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2b Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 101710172804 K protein Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073150 Multiple endocrine neoplasia Type 1 Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000160 Olfactory Esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L PdCl2(PPh3)2 Substances [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940123354 Phosphatidylinositol kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100247317 Physarum polycephalum RAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100038209 Putative L-type amino acid transporter 1-like protein IMAA Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N Tariquidar Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC3=CC(OC)=C(OC)C=C3C(=O)NC3=CC=C(C=C3)CCN3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CN=C21 LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- FKAWLXNLHHIHLA-YCBIHMBMSA-N [(2r,3r,5r,7r,8s,9s)-2-[(1s,3s,4s,5r,6r,7e,9e,11e,13z)-14-cyano-3,5-dihydroxy-1-methoxy-4,6,8,9,13-pentamethyltetradeca-7,9,11,13-tetraenyl]-9-[(e)-3-[2-[(2s)-4-[[(2s,3s,4s)-4-(dimethylamino)-2,3-dihydroxy-5-methoxypentanoyl]amino]butan-2-yl]-1,3-oxazol-4 Chemical compound O1C([C@@H](C)CCNC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](COC)N(C)C)=NC(\C=C\C[C@H]2[C@H]([C@H](O)C[C@]3(O2)C([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]([C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C(/C)\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C/C#N)OC)O3)(C)C)C)=C1 FKAWLXNLHHIHLA-YCBIHMBMSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N aclacinomycin T Chemical class O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229940125665 acridine carboxamide Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229950002465 apaziquone Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229950003462 atiprimod Drugs 0.000 description 1
- SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N atiprimod Chemical compound C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- CGVWPQOFHSAKRR-NDEPHWFRSA-N biricodar Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N2[C@@H](CCCC2)C(=O)OC(CCCC=2C=NC=CC=2)CCCC=2C=NC=CC=2)=C1 CGVWPQOFHSAKRR-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950005124 biricodar Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229930182747 calyculin Natural products 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- IHOVFYSQUDPMCN-DBEBIPAYSA-N chembl444172 Chemical compound C([C@H](COC=1C2=CC=CN=C2C=CC=1)O)N(CC1)CCN1[C@@H]1C2=CC=CC=C2[C@H]2C(F)(F)[C@H]2C2=CC=CC=C12 IHOVFYSQUDPMCN-DBEBIPAYSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229950007906 codrituzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HOXDXGRSZJEEKN-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene;rhodium Chemical compound [Rh].C1CC=CCCC=C1 HOXDXGRSZJEEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N dimethylamino acetate Chemical compound CN(C)OC(C)=O PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 229950004647 emactuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000004050 enoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 208000032099 esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950008692 foretinib Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229950004896 ganitumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical group 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 208000000631 hereditary adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 description 1
- 229950005254 irofulven Drugs 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950010652 laniquidar Drugs 0.000 description 1
- TULGGJGJQXESOO-UHFFFAOYSA-N laniquidar Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)OC)=CN=C2C1=C1CCN(CCC=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CC1 TULGGJGJQXESOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N mitozolomide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005967 mitozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005492 nosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229920004905 octoxynol-10 Polymers 0.000 description 1
- 229920004914 octoxynol-40 Polymers 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229950000846 onartuzumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229950009416 polatuzumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940060040 selicrelumab Drugs 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950005890 tariquidar Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- WKUMTSOYOFGRSM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)c1ncnc2c(F)c(Br)c(Cl)cc12 WKUMTSOYOFGRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXCAHKDRUSKPGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)c1ncnc2cc(Br)c(Cl)cc12 MXCAHKDRUSKPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFUWFNOCLZANZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-fluoro-4-methylpyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=CC(=C(C(=N2)C2=C(C=C3C(=NC=NC3=C2)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)Cl)F)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ISFUWFNOCLZANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 125000001935 tetracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018417 undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008737 vadimezan Drugs 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950005752 zosuquidar Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується сполук з конденсованими кільцями формули (I), як додатково детально описано в цьому документі, які застосовують для інгібування білків Ras, а також до композицій, які містять ці сполуки, і способів лікування шляхом їх введення.
Description
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Ця заявка заявляє пріоритет згідно з міжнародною заявкою із серійним номером
РСТ/СМ2018/114788, поданою 9 листопада 2018 р., повний зміст якої посиланням включений до даного документу.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід відноситься до сполук з конденсованими кільцями формули (І), як додатково детально описано в цьому документі, які застосовують для інгібування білків Каб, таких як К-
Ва», Н-Ка»;, і М-Кав, а також до композицій, які містять ці сполуки, і способів лікування шляхом їх введення.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
Ка5 є невеликим ГТФ-зв'язувальним білком, який функціонує як нуклеотид-залежний перемикач для центральних сигнальних шляхів росту. У відповідь на позаклітинні сигнали Каб переходить з ГДф-зв'язаного (Кав'ят?) у ГТф-зв'язаний (Кав/12) стан, каналізований факторами обміну гуанінових нуклеотидів (ЗЕР), а саме білююм 5О51. Активний Кави? опосередковує різноманітні функції, що стимулюють ріст, шляхом прямих взаємодій з ефекторами, включаючи ка, РІЗК ї стимулятор дисоціації гуанінових нуклеотидів Каї. Характерна ГТФазна активність
Казх потім гідролізує ГТФ до ГДФ з термінацією сигналізації Ка5. ГГФазна активність Ка5 може бути додатково прискорена за рахунок його взаємодій з білками, що активують ГТФазу (САР), включаючи пухлинний супресор нейрофібромін 1.
Мутантний Каз має знижену ГТФазну активність, що подовжує існування його активованої конформації, і тим самим сприяє Каз-залежній сигналізації та виживанню або росту ракових клітин. Мутація в Ка;х, яка впливає на його здатність взаємодіяти з САР або перетворювати ГТФ назад на ГДФ, спричинить подовження активації білка й, отже, подовження надходження в клітину сигналу, який говорить їй продовжувати рости та ділитися. Оскільки ці сигнали спричиняють ріст і ділення клітин, надактивна сигналізація КА5 може зрештою призвести до раку. Мутації у будь-якій з трьох основних ізоформ гена КАЗ (Н-Наз, М-Каб5 або К-Кав) є поширеними подіями в онкогенезі людини. Серед трьох ізоформ Каз (К, М і Н) найчастіше мутує
К-Вав.
Найбільш поширені мутації К-Ка5 зустрічаються в залишках 512 і 513 у Р-петлі та в
Зо залишку 2061. 512 є частою мутацією гена К-Каз (гліцин-12 на цистеїн). 5120 і 5130 являють собою інші часті мутації. Мутації Ках у разі раку асоціюються з поганим прогнозом. Інактивація онкогенного Каз у мишей спричиняє зменшення розмірів пухлин. Таким чином, у широкому сенсі Каз вважається онкологічною мішенню виняткової важливості.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
В одному аспекті, це розкриття спрямоване на сполуку формули (1): хїь В. «А
Во. ОМ. Ле в хх М М У
Кз сх Ко й () або її фармацевтично прийнятну сіль; де
Ви, Р», ВН», Ва, В5, Х, У, М, М, УМ та п описані в даному документі.
Інший аспект розкриття включає сполуку формули (І):
Кк;
Кк ху в
АХ о Кк
У - З М 9
ХХ | М М У хх
Кз Кк
Кк (1) або її фармацевтично прийнятну сіль; де НЕ», В», Ва, В5, В?7, Нв, ВН», Х, У, М, М, МУ та п описані в даному документі.
Також розкрита сполука формули (ІІ): хво «ХО
У М
Ко М хх Ж 4 М М У хх
Кз Кк
Б Я (1) або її фармацевтично прийнятна сіль; де К», Нз, На, Н5, Но, Х, У, О, М, МІ та п описані в даному документі.
В іншому аспекті це розкриття спрямоване на сполуку формули (ІМ):
Ху; хв. м М
Кч14 М М У (М або її фармацевтично прийнятну сіль; де Кі, Вії, Х, М, М, М, МУ та п описані у даному документі.
Також запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Інший аспект включає спосіб лікування раку, який включає введення індивіду, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Інший аспект включає спосіб регуляції активності мутантного білка К-Каб5 (с12С, який включає здійснення реакції мутантного білка зі сполукою за винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Інший аспект включає спосіб лікування порушення, опосередкованого мутацією К-Ва5 1120, у індивіда, що потребує цього, який включає визначення, чи має індивід мутацію; і у разі визначення, що індивід має мутацію, введення індивіду терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за винаходом.
Інший аспект включає спосіб інгібування метастазів пухлини, який включає введення індивіду, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за винаходом. .
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ВИЗНАЧЕННЯ
Термін "галоген" або "гало" відноситься до ЕК, СІ, Вг або І. Окрім того, мається на увазі, що такі терміни, як "галогеналкіл", включають моногалогеналкіл і полігалогеналкіл.
Термін "алкіл" відноситься до насиченого одновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом. В одному прикладі алкільний радикал має від одного до вісімнадцяти атомів карбону (Сз-1в). В інших прикладах алкільний радикал являє собою Сі-12, С1- 10, Сі-в, Сі-в6, С1-5, С1-4 або С:-з. Приклади алкільних груп включають метил (Ме, -СНвз), етил (Еї, -
СНеснН»), 1-пропіл (н-Рг, н-пропіл, -СНаСНеСнНвз), 2-пропіл (і-Рг, і-пропіл, -СН(СНЗз)»2), 1-бутил (н-
Ви, н-бутил, -СНаСН».СНеСНаз), 2-метил-1-пропіл (і-Ви, і-бутил, -СН.СН(СНВЗ)»2), 2-бутил (с-Ви, с- бутил, -СН(СНз)СНеСНз), 2-метил-2-пропіл (т-Ви, т-бутил, -С(СНз)з), 1-пентил (н-пентил, -
СНСнН.СнНСНеСсН»), 2-пентил. (-СН(СНз)СНг.СНоСН»), З-пентил. (-СН(СНеСНЗз)2), 2-метил-2- бутил о (-С(СНз)»СНеСНзг), З-метил-2-бутил о (-СН(СНз)СнН(СНз)г), З-метил-1І-бутил (-
СнНСНСН(СНЗ)2), 2-метил-1-бутил (-СНаСН(СНз)СНеСнН»з), 1-гексил (-СН».СНа.СНнН.СНосСНесН), 10. 2-гексил (--СН(СНз3)СНнНаСнННснН»), 3-гексил (-СН(СНаСНз)(СНСНеСН»)), 2-метил-2-пентил (-
С(СНз)28СНаСНаСН»), З-метил-2-пентил о (-СН(СНз)СН(СНз)СНоСН:з), 4-метил-2-пентил о (-
СН(СНз)СнНесСНн(СН з)»2), З-метил-3-пентил (-С(СНнзуСНесНЗ)»2), 2-метил-3-пентил (-
СснН(СН.СНз)СН(СНз)г), 2,3-диметил-2-бутил о (-С(СНз)»СН(СНЗз)г), З3,З-диметил-2-бутил и (-
СН(СНз)С(СН з)», 1-гептил і 1-октил.
Термін "аміно" відноситься до -МН».
Термін "алкіламіно" відноситься до -МН--алкілу.
Термін "діалкіламіно" відноситься до -М(алкілу)».
Термін "оксо" відноситься до 5-0.
Термін "карбокси" відноситься до -С(-0)ОН.
Термін "карбамоїл" відноситься до -С(-О)МН».
Термін "алканоїл" відноситься до -С(-О)-алкілу.
Термін "гідроксіалканоїл" відноситься до -02(-0)-гідроксіалкілу.
Термін "алканоїламіно" відноситься до -МН-С(-0О)--алкілу.
Термін "алкокси" відноситься до -О--алкілу.
Термін "алкоксіалкіл" відноситься до алкілу, заміщеного одним алкокси-замісником.
Термін "діалкіламіно циклопропіл" відноситься до циклопропілу, заміщеного одним діалкіламіно-замісником.
Термін "алкілсульфаніл" відноситься до -5(-О)--алкілу.
Термін "алкілсульфоніл" відноситься до -5(-О)2-алкілу.
Термін "алкілсульфоніламіно" відноситься до -МН-5(-0)2-алкілу.
Термін "алкілтіо" відноситься до -5-алкілу.
Термін "галогеналкілтіо" відноситься до -5-галогеналкілу.
Термін "аміноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеного одним аміно-замісником.
Термін "карбамоїлалкіл" відноситься до алкілу, заміщеного одним карбамоїл-замісником.
Термін "карбоксіалкіл" відноситься до алкілу, заміщеного одним карбокси-замісником.
Терміни "ціано" або "нітрил" відносяться до -СЕМ або -СМ.
Термін "ціаноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеного одним ціано-замісником.
Термін "галогеналкокси" відноситься до -О--галогеналкілу.
Термін "гетероцикліламіно" відноситься до -МН--гетероциклілу.
Термін "гідрокси" відноситься до -ОН.
Термін "гідроксіалкіл" відноситься до алкілу, заміщеного одним гідрокси-замісником.
Термін "алкеніл" відноситься до одновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом з щонайменше одним карбон-карбоновим подвійним зв'язком, і включає радикали, які мають "цис»- і "транс»-орієнтації або, в альтернативному варіанті, "Е"- і "2"-орієнтації. В одному прикладі алкенільний радикал має від двох до вісімнадцяти атомів карбону (Сг-ів). В інших прикладах алкенільний радикал являє собою Сг-12, С2-10, Сг-в, Со-в або Со- з. Приклади включають, але не обмежуються цим, етеніл або вініл (--СН-СН»г), проп-1-еніл (-
СнН-СНеН»), проп-2-еніл (-СНСН-СН»), 2-метилпроп-1-еніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, бута-1,3-дієніл, 2-метилбута-1,3-дієн, гекс-1-еніл, гексо-2-еніл, геко-3-еніл, геко-4-еніл і гекса-1,3- дієніл.
Термін "алкініл" відноситься до лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала з щонайменше одним карбон-карбоновим потрійним зв'язком. В одному прикладі алкінільний радикал має від двох до вісімнадцяти атомів карбону (Сг-ів). В інших прикладах алкінільний радикал являє собою Сг2-12, Со-1о, Сг-в, Сов або Сг-з. Приклади включають, але не обмежуються цим, етеніл (--Сб-СН), проп-1-ініл (--С-ССНвз), проп-2-ініл (пропаргіл, -СНгС-СН), бут-1-ініл, бут-2-ініл і бут-З-ініл.
Термін "алкілен" відноситься до насиченої, вуглеводневої групи з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка має два одновалентні радикальні центри, отримані шляхом вилучення двох атомів гідрогену від одного або двох різних атомів карбону початкового алкану. 60 В одному прикладі двовалентна алкіленова група має від одного до вісімнадцяти атомів карбону (С:-ів). В інших прикладах двовалентна алкіленова група являє собою Сч-12, Сі-1о, Сі-в,
Сів, Сів, Сі або Сі-з. Приклади алкіленових груп включають метилен (-СНе-), 1,1-етил (-
СН(СНЗ)-), (1,2-етил (-СНаСНе-), 1,1-пропіл (--СН(СНСНЗз)-), 2,2-пропіл (-С(СНз)»-), 1,2-пропіл (-СН(СНз)СНе-), 1,3-пропіл (--СНаСНоСНе-), 1,1-диметилет-1,2-ил (-С(СНз)25СНе-), 1,4-бутил (- сСнБсСнНсСнНсн»е-) і т. ін.
Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, конденсованої або ні з однією або більше групами, що має зазначене число атомів карбону, або, якщо число не зазначене, до 14 атомів карбону. Один приклад включає арильні групи, які мають 6-14 атомів карбону. Інший приклад включає арильні групи, які мають 6-10 атомів карбону. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, нафтаценіл, 1,2,3,4- тетрагідронафталеніл, 1Н-інденіл, 2,3-дигідро-1Н-інденіл і т. ін. (дивіться, наприклад, Гапд5
Напабсок ої Спетівігу (Овап, У. А., єд.) 13-те видання, Таблиця 7-2 (19851). Конкретним арилом є феніл.
Термін "циклоалкіл" відноситься до насиченої вуглеводневої кільцевої групи. Циклоалкіл охоплює моно-, бі-, трициклічні, спіро- та місткові насичені кільцеві системи. В одному прикладі циклоалкільна група має 3-12 атомів карбону (Сз-12). В інших прикладах циклоалкіл являє собою
Сз-7, Сз-в, Сзло або Св5-о. В інших прикладах циклоалкільна група, як моноцикл, являє собою Сз-в,
Сзв або Сов. В іншому прикладі циклоалкільна група, як біцикл, являє собою С7-С12. В іншому прикладі циклоалкільна група, як спіросистема, являє собою С5-і2. Приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоокстил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил і циклододецил. Типові конфігурації біциклічних циклоалкілів, які мають 7-12 кільцевих атомів, включають, але не обмежуються цим, 14,41, 14,51, І5,51, І5,6Ї або І|б,б| кільцеві системи. Типові місткові біциклічні циклоалкіли включають, але не обмежуються цим, біцикло|2.2.1|)гептан, біцикло|2.2.2|октан./ і біцикло|3.2.2|Інонан. Приклади спіроциклоалкілів включають спіро(2.2|Іпентан, спіро|2.З)гексан, спіро|2.4|Ігептан, спіро(2.5|октан і спіро|4.5|декан.
Термін "циклоалкеніл" відноситься до неароматичної вуглеводневої кільцевої групи з щонайменше одним карбон-карбоновим подвійним зв'язком. Циклоалкеніл охоплює моно-, бі-, трициклічні, спіро- або місткові насичені кільцеві системи. Приклади моноциклічних
Зо циклоалкенілів включають 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, 1- циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл і циклогексадієніл. Типові конфігурації біциклічних циклоалкенілів, які мають 7-12 кільцевих атомів, включають, але не обмежуються цим, (4,41, 14,51, І5,51, І5,6Ї або Іб,б) кільцеві системи. Типові місткові біциклічні циклоалкеніли включають, але не обмежуються цим, біцикло|2.2.1|)гептен, біцикло|2.2.2|октен.: і біцикло|3.2.2|нонен. Приклади спіроциклоалкенілів включають спіро|2.2|пентен, спіро|2.З|гексен, спіро|2.4|Ігептен, спіро(2.5|октен і спіро(4.5|децен.
Терміни "гетероциклічна група", "гетероциклічний", "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероцикло" використовуються взаємозамінно та відносяться до будь-якої моно-, бі-, трициклічної, спіро- або місткової, насиченої, частково насиченої або ненасиченої, неароматичної кільцевої системи, яка має 3-20 кільцевих атомів, де кільцеві атоми являють собою карбон, і щонайменше один атом у кільці або кільцевій системі є гетероатомом, вибраним з нітрогену, сульфуру або оксигену. Якщо будь-який кільцевий атом циклічної системи є гетероатомом, ця система є гетероциклом незалежно від точки приєднання циклічної системи до іншої молекули. В одному прикладі гетероцикліл містить 3-11 кільцевих атомів ("членів") і включає моноцикли, біцикли, трицикли, спіро- та місткові кільцеві системи, де кільцеві атоми являють собою карбон, де щонайменше один атом в кільці або кільцевій системі є гетероатомом, вибраним з нітрогену, сульфуру або оксигену. В інших прикладах гетероцикліл містить 4-10 або 5-10 кільцевих атомів. В одному прикладі гетероцикліл містить 1-4 гетероатома. В одному прикладі гетероцикліл містить 1-3 гетероатома. В іншому прикладі гетероцикліл включає 3-7-членні моноцикли, які мають 1-2, 1-3 або 1-4 гетероатома, вибрані з нітрогену, сульфуру або оксигену. В іншому прикладі гетероцикліл включає 4-6-членні моноцикли, які мають 1-2, 1-3 або 1-4 гетероатома, вибрані з нітрогену, сульфуру або оксигену. В іншому прикладі гетероцикліл включає З--ленні моноцикли. В іншому прикладі гетероцикліл включає 4-членні моноцикли. В іншому прикладі гетероцикліл включає 5-6-членні моноцикли. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкіл містить щонайменше один атом нітрогену. В одному прикладі гетероциклільна група містить 0-3 подвійні зв'язки. Будь-який гетероатом нітрогену або сульфуру може, необов'язково, бути оксидованим (наприклад, МО,
ЗО, 502), а гетероатом нітрогену може, необов'язково, бути кватернізованим (наприклад,
ІМАА"СГ, (МАВА"ОНУ. Прикладами гетероциклів є оксираніл, азиридиніл, тіїраніл, азетидиніл, 60 оксетаніл, тієнтаніл, 1,2-дитієтаніл, 1,3-дитієтаніл, піролідиніл, дигідро-1 Н-піроліл,
дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, дигідротієніл, тетрагідротієніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо- тіоморфолініл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, гексагідротіопіраніл, гексагідропіримідиніл, оксазінаніл, тіазінаніл, тіоксаніл, гомопіперазиніл, гомопіперидиніл, азепаніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, оксазепаніл, діазепаніл, 1,4-діазепаніл, діазепініл, тіазепініл, тіазепаніл, тетрагідротіопіраніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, 1,1-діоксоіїзотіазолідиноїл, 1,1- діоксоізотіазоліл, оксазолідиноїл, імідазолідинохл, 4,5,6,7-тетрагідро(2Нііндазоліл, тетрагідробензоімідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензої|д|імідазоліл, тіазиніл, оксазиніл, тіадіазиніл, оксадіазиніл, дитіазиніл, діоксазиніл, оксатіазиніл, тіатріазиніл, оксатріазиніл, дитіадіазиніл, імідазолініл, дигідропіримідил, тетрагідропіримідил, 1-піролініл, 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, тіапіраніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, піразолідиніл, дитіаніл, дитіоланіл, піримідиноніл, піримідиндіоніл, піримідин-2,4-діоніл, піперазиноніл, піперазиндіоніл, піразолідинілімідазолініл, З-азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, 3,6- діазабіциклоїЇ3.1.1|гептаніл, б-азабіцикло!|3.1.1|гептаніл, З-азабіциклоїЇ3.1.1|гептаніл, 3- азабіцикло!|4.1.О|гептаніл, азабіцикло|2.2.2Ігексаніл, 2-азабіцикло|3.2.1|октаніл, 8- азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, 2-азабіцикло|2.2.2)октаніл, 8-азабіцикло/2.2.2|октаніл, 1- оксабіцикло|2.2.1)гептан, азаспіро|3.5|нонаніл, азаспіро(2.5|октаніл, азаспірої|4.5|деканіл, 1- азаспіро|4.5|декан-2-оніл, азаспіро|5.5)ундеканіл, тетрагідроіндоліл, октагідроіндоліл, тетрагідроізоіндоліл, тетрагідроіндазоліл, 1,1-діоксогексагідротіопіраніл.
Термін "метилгетероцикліл" відноситься до гетероциклілу, заміщеного метил-групою.
Термін "гетероарил" відноситься до будь-якої моно-, бі- або трициклічної ароматичної кільцевої системи, яка містить 1-4 гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, і в типовому варіанті здійснення щонайменше один атом є нітрогеном. Дивіться, наприклад, І апд'є
Напабсок ої Спетівігу (Оєап, у. А., єд.) 13-те видання, Таблиця 7-2 (1985). У це визначення включені будь-які біциклічні групи, в яких будь-які з вищезазначених гетероарильних кілець конденсовані з арильним кільцем, де арильне кільце або гетероарильне кільце сполучене з іншою молекулою. В одному варіанті здійснення гетероарил включає 5-6-членні моноциклічні ароматичні групи, де один або більше кільцевих атомів є нітрогеном, сульфуром або оксигеном.
Приклади гетероарильних груп включають тієніл, фурил, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тріазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, тіатріазоліл, оксатріазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, тріазиніл, тетразиніл, тетразоло/1,5-
БІпіридазиніл, імідазолі!1,2-а|піримідиніл і пуриніл, а також бензо-конденсовані похідні, наприклад, бензоксазоліл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотріазоліл, бензоїімідазоліл, індазоліл й індоліл.
У конкретних варіантах здійснення гетероциклільна група або гетероарильна група приєднана в атомі карбону гетероциклільної групи або гетероарильної групи. Як приклад, карбон-зв'язані гетероциклільні групи включають конфігурації зв'язування в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 кільця піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 кільця піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 кільця піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 кільця піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 кільця фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 кільця оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 кільця ізоксазолу, пірзолу або ізотіазолу, положенні 2 або З кільця азиридину, положенні 2, З або 4 кільця азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 кільця хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 кільця ізохіноліну.
У певних варіантах здійснення гетероциклільна група або гетероарильна група є М- приєднаною. Як приклад, нітроген-зв'язані гетероциклільні або гетероарильні групи включають конфігурації зв'язування в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3- піроліну, імідазоду, імідазолідину, 2-імідазоліну, З-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну,
З-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індзолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоїндоліну, положенні 4 морфоліну та положенні 9 карбазолу або р-карболіну. "Конденсований" відноситься до будь-якої кільцевої структури, описаної в цьому документі, яка має один або більше спільних атомів (наприклад, атомів карбону або нітрогену) з існуючою кільцевою структурою в сполуках за винаходом.
Термін "ацил" відноситься до карбонілу, який містить замісник, представлений формулою --
С(-О0)-К, в якій К являє собою замісник, такий як гідроген, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероцикліл, де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероцикліл відповідають визначенню в цьому документі. Ацильні групи включають алканоїл (наприклад, ацетил), ароїл (наприклад, бензоїл) і гетероароїл (наприклад, піридиноїл).
Термін "галогеналкил" відноситься до алкільного ланцюга, в якому один або більше атомів гідрогену є заміщеними галогеном. Приклади галогеналкілів включають трифторметил, бо дифторметил і фторметил.
Терміни "сполука(и) за винаходом" і "сполука(їи) за цим винаходом" і т. ін., якщо не зазначено інше, включають сполуки формули (І), формули (І), формули (ІІІ), формули (ІМ), формул (Іа)-(ІК) і сполуки, перелічені в таблицях у цьому документі, включаючи їх стереоізомери (включаючи атропоіїзомери), геометричні ізомери, таутомери, ізотопи та солі (наприклад, фармацевтично прийнятні солі).
Термін "необов'язково заміщений", якщо не зазначено інше, означає, що група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше (наприклад, 0, 1, 2, 3, 4 або 5 або більше, або будь-який діапазон, отримуваний з цих значень) замісниками, переліченими для цієї групи, в якій зазначені замісники можуть бути однаковими або різними. У варіанті здійснення необов'язково заміщена група має 1 замісник. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщена група має 2 замісників. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщена група має З замісників. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщена група має 4 замісників. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщена група має 5 замісників.
У контексті цього документу хвиляста лінія « ля» », яка перетинає зв'язок у хімічній структурі, вказує точку приєднання атома, з яким хвилястий зв'язок сполучений у хімічній структурі, з іншою молекулою або з іншим фрагментом молекули.
У певних варіантах здійснення двовалентні групи описані в загальному випадку без конкретних конфігурацій зв'язку. Зрозуміло, що загальний опис має на увазі включення обох конфігурацій зв'язку, якщо не зазначено інше. Наприклад, у групі К'-82-83, якщо група БК описана як -СН2С(0)-, зрозуміло, що ця група може бути зв'язана як К'-СН2С(О)-НЗ, так і як
В-Ф(0)СНо-ВУ, якщо не зазначено інше.
Термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до молекулярних речовин і композицій, які не викликають побічну, алергічну або іншу небажану реакцію у разі введення тварині, такій як, наприклад, людина, залежно від ситуації.
Сполуки за винаходом можуть знаходитися у формі солі, такої як фармацевтично прийнятна сіль. "Фармацевтично прийнятні соліт включають як солі приєднання кислот, так і солі приєднання основ. "тФармацевтично прийнятна сіль приєднання кислот" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ і які не є біологічно або іншим чином небажаними, утворюваних з неорганічними кислотами, такими як хлоридна кислота,
Зо бромидная кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота та т. ін., а органічні кислоти можуть бути вибрані з аліфатичного, циклоаліфатичного, ароматичного, араліфатичного, гетероциклічного, карбонового та сульфонового класів органічних кислот, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота та т. ін.
Термін "фармацевтично прийнятні солі приєднання основ" включає отримані з неорганічних основ, такі як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію та т. ін. Конкретними солями приєднання основ є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни природного походження, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, тріетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-діетиламіноетанол, трометамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М- етилпіперидин, поліамінні смоли та т. ін. Конкретні органічні нетоксичні основи включають ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, трометамін, дициклогексиламін, холін і кофеїн.
У деяких варіантах здійснення сіль вибрана з гідрохлориду, гідроброміду, трифторацетату, фосфату, сульфату, ацетату, фумарату, малеату, тартрату, лактату, цитрату, пірувату, сукцинату, оксалату, метансульфонату, п-толуолсульфонату, бісульфату, бензолсульфонату, етансульфонату, малонату, ксинафоату, аскорбату, олеату, нікотинату, сахаринату, адипату, форміату, гліколяту, пальмітату, І-лактату, Ю-лактату, аспартату, малату, І-тартрату, 0- тартрату, стеарату, фуроату (наприклад, 2-фуроат або 3-фуроат), нападизилату (нафтален-1,5- дисульфонат або нафтален-1-(сульфонова кислота)-о-сульфонат), едизилату (етан-1,2- дисульфонат або етан-1-(сульфонова кислота)-2-сульфонат), ізотіонату (2- гідроксіетилсульфонат), 2-мезитіленсульфонату, 2-нафталенсульфонату, 2,5- 60 дихлорбензолсульфонату, Ю-манделату, І -манделату, цинамату, бензоату, адипату, езилату,
малонату, мезитілату (2-мезитіленсульфонат), напзилату (2-нафталенсульфонат), камзилату (камфор-10-сульфонат, наприклад, сіль (15)-(-)-10-камфорсульфонової кислоти), глутамату, глутарату, гіпурату (2-(бензоїламіно)ацетату), оротату, ксилату (п-ксилен-2-сульфонат) і памового (2,2'-дигідрокси-1,1-динафтилметан-3,3'-дикарбоксилату). "Стерильна" суміш є асептичною або не містить жодних живих мікроорганізмів і їхніх спор.
Термін "стереоіїзомер" відноситься до сполук, які мають ідентичну хімічну будову, але відрізняються за розташуванням атомів або груп у просторі. Стереоіїзомери включають діастереомери, енантіомери, конформери та т. ін.
Термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість не збігатися в разі накладанні з дзеркальним відображенням, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які збігаються у разі накладання на дзеркальне зображення.
Термін "діастереомер" відноситься до стереоїзомеру з двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальними відображеннями одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та біологічну активність. Суміші діастереомерів можна розділяти за допомогою аналітичних процедур з високим розділенням, таких як електрофорез і хроматографія, така як
ВЕРХ.
Термін "енантіомер" відноситься до двох стереоізомерів сполуки, які не є сумісними дзеркальними відображеннями один одного.
Стереохімічні визначення та позначення, використовувані в цьому документі, в цілому відповідають 5. Р. РагКег, Ед., Местгам-НІЇ! Оістіопагу ої Спетіса! Тепт5 (1984) МесСтам-НІЇЇ ВоокК
Сотрапу, Мем/ ХогК; апа Еїіеї, Е. і УМіеп, 5., ""егеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав", Удопп Уіеу 5 Боп5, Іпс., Мем/ МогК, 1994. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки приставки О і Її, або К і 5, використовують для позначення абсолютної конфігурації молекули щодо її хірального(их) центру(ів). Приставки й ії І або (в) і (-) використовують для позначення напряму обертання плоскополяризованого світла сполукою, при цьому (-) або 1 означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з приставкою (ж) або й є правообертальною. У разі заданої хімічної структури ці стереоїзомери є ідентичними за
Зо винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями один одного. Також конкретний стереоїзомер може називатися енантіомером, а суміш таких ізомерів часто називається енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів у співвідношенні 50:50 називається рацемічною сумішшю або рацематом, що може зустрічатися в хімічній реакції або процесі за відсутності стереоселективності або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" їі "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних сполук без оптичної активності.
Термін "таутомер" або "таутомерна форма" відноситься до структурних ізомерів з різною енергією, які є взаємоперетворюваними під час переходу через низькоенергетичний бар'єр.
Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення в ході переміщення протона, наприклад, кето-енольна й імін-енамінова ізомеризація. Валентні таутомери включають взаємоперетворення в ході перегрупування деяких із зв'язувальних електронів. "Атропоізомери" є стереоізомерами, які виникають через просторове утруднення обертання навколо одинарного зв'язку, коли різниця в енергії внаслідок просторової деформації або інших чинників створює бар'єр для обертання, який є досить високим, щоб можна було виділити окремі конформери.
Певні сполуки за винаходом можуть існувати в несольватованих формах, а також у сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. "Сольват" відноситься до асоціації або комплексу однієї або більше молекул розчинника та сполуки за цим винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають воду, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту й етаноламін. Певні сполуки за винаходом можуть існувати в декількох кристалічних або аморфних формах. У цілому мається на увазі, що усі фізичні форми включені в об'єм цього винаходу. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, в якому молекулою розчинника є вода. "Метаболіт" відноситься до продукту, утворюваного внаслідок метаболізму в організмі конкретної сполуки або її солі. Такі продукти можуть бути результатом, наприклад, окислення, відновлення, гідролізу, амідування, дезамідування, етерифікації, деетерифікації, ферментативного розщеплення та т. ін. сполуки, яку вводять.
Продукти-метаболіти, зазвичай, ідентифікують шляхом отримання радіоактивно міченого (наприклад, "С або ЗН) ізотопу сполуки за винаходом, яку вводять у виявлюваній дозі бо (наприклад, більш ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа,
або людині, очікування впродовж часу, достатнього, щоб стався метаболізм (зазвичай, від приблизно 30 секунд до 30 годин), і виділення продуктів перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяти, оскільки вони помічені (інші виділяють за допомогою застосування антитіл, здатних зв'язувати епітопи, що залишилися в метаболіті).
Структури метаболітів визначають традиційним чином, наприклад, з допомогою МС, РХ/МС або
ЯМР аналізу. У цілому, аналіз метаболітів проводять так само як і традиційні дослідження метаболізму лікарських препаратів, добре відомі фахівцям у цій галузі техніки. Продукти- метаболіти, за умови, що вони не зустрічаються іп мімо, застосовні в діагностичному аналізі для терапевтичного дозування сполук за винаходом.
Описаний в цьому документі винахід включає мічені ізотопами сполуки за цим винаходом, які ідентичні переліченим у цьому документі, але за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом, який має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі. Мається на увазі, що усі ізотопи будь- якого конкретного зазначеного атома або елементу входять в об'єм сполук за винаходом і їх застосування. Типові ізотопи, які можуть бути включені в сполуки за винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сульфуру, флюору, хлору та йоду, такі як 2Н, ЗН, 7, 196, 146, 19М, 15М, 150, 170, 180, зер, зр, 555, Тв, 560, 125| і 125|, Певні мічені ізотопами сполуки за цим винаходом (наприклад, мічені ЗН і 77) застосовні в аналізі тканинного розподілу сполуки та/або субстрату. Тритійовані ізотопи (Н) та ізотопи карбону-14 (177С) застосовні завдяки легкості отримання та можливості виявлення. Окрім того, заміщення важчими ізотопами, таким як дейтерій (тобто Н), може забезпечувати певні терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності (наприклад, підвищення іп мімо часу напівжиття або зниження необхідних дозувань) і, отже, може бути переважним за деяких обставин.
Заміщення ізотопами, які випускають позитрони, такими як 720, 79М, 116 ії 18, застосовують у дослідженнях методом позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецепторів субстрату. Мічені ізотопами сполуки за цим винаходом у загальному випадку можна отримувати з додержанням процедур, аналогічних описаним у цьому документі в розділі прикладів нижче, шляхом заміщення міченим ізотопом реагентом не міченого ізотопом реагенту.
Зо У контексті цього документу термін "аміно-захисна група" відноситься до похідного груп, зазвичай застосовуваних для блокування або захисту аміногрупи під час проведення реакцій в інших функціональних групах сполуки. Приклади таких захисних груп включають карбамати, аміди, алкільні й арильні групи й іміни, а також багато похідних М-гетероатомів, які можна вилучати з відновленням необхідної амінної групи. Конкретними аміно-захисними групами є
Ртр (п-метоксибензил), Вос (трет-бутоксикарбоніл), Етос (9-флуоренілметилоксикарбоніл) і
Ср (карбобензилокси). Додаткові приклади цих груп можна знайти в Т. УМ. сгеепе апа Р. о. М.
Муців, "Ргоїєсіїпд Стор іп Огдапіс бупіпевзіб, З ей., допп УМіеу 5 Зоп5, Іпс., 1999. Термін "захищений аміно" відноситься до аміногрупи, заміщеної однією з вищезазначених аміно- захисних груп.
У контексті цього документу термін "карбокси-захисна група" відноситься до тих груп, які є стабільними в умовах подальшої(их) реакціїій) в інших положеннях молекули, які можна вилучати у відповідній точці, не руйнуючи іншу молекулу, з отриманням карбоксигрупи зі знятим захистом. Приклади карбокси-захисних груп включають естерні групи та гетероциклільні групи.
Естерні похідні групи карбонової кислоти можна застосовувати, щоб блокувати або захищати групу карбонової кислоти під час проведення реакцій в інших функціональних групах сполуки.
Приклади таких естерних груп включають заміщений арилалкіл, включаючи заміщені бензили, такі як 4-нітробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6- триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендіоксибензил, бензгідрил, 4,4"-диметоксибензгідрил, 2,2",4,4-тетраметоксибензгідрил, алкілові або заміщені алкілові естери, такі як метил, етил, трет-бутил аліл або трет-аміл, трифенілметил (тритил), 4- метокситритил, 4,4-диметокситритил, 4,4".4"-триметокситритил, 2-фенілпроп-2-іл, тіоестери, такі як трет-бутиловий тіоестер, силілові естери, такі як триметилсилілові, трет- бутилдиметилсилілові естери, фенацил, 2,2,2-трихлоретил, бета-(триметилсиліл)етил, бета- (ди(н-бутил)метилсиліл)етил, п-толуолсульфонілетил, 4-нітробензилсульфонілетил, аліл, цинаміл, 1-(триметилсилілметил) проп-1-ен-З-іл і подібні фрагменти. Іншим прикладом карбокси-захисних груп є гетероциклільні групи, такі як 1,3-оксазолініл. Додаткові приклади цих груп можна знайти в Т. МУ. Ссгеепе апа Р. с. М. Умцї5, "Ргоїесііпд сгоцМирз іп Огдапіс Зупіпевів, З ед., Удопп Уміеу 5 Зопв5, Іпс., 1999. Термін "захищений карбокси" відноситься до карбоксигрупи, заміщеної однією з вищезазначених карбокси-захисних груп. бо Сполуки за винаходом можуть містити один або більше асиметричних атомів карбону.
Відповідно, сполуки можуть існувати у вигляді діастереомерів, енантіомерів і їхніх сумішей. Під час синтезу сполук можна використовувати рацемати, діастереомери або енантіомери в якості стартових матеріалів або в якості проміжних сполук. Суміші конкретних діастереомерних сполук можна розділяти або збагачувати щодо одного або більше конкретних діастереомерів методами хроматографії або кристалізації. Аналогічно, енентіомерні суміші можна розділяти або енантіомерно збагачувати з використанням тих самих методик або інших, відомих у цій галузі техніки. Кожен з асиметричних атомів карбону або нітрогену може знаходитися в К- або 5- конфігурації, й обидві ці конфігурації входять в об'єм винаходу.
У проілюстрованих у цьому документі структурах, якщо стереохімія будь-якого конкретного хірального атома не вказана, усі стереоїзомери передбачені та включені як сполуки за винаходом. Якщо стереохімія вказана цілісним клином або пунктирною лінією, які представляють конкретну конфігурацію, то цей стереоізомер вказаний і визначений таким чином. Якщо не зазначено інше, у разі застосування цілісних клинів або пунктирних ліній мається на увазі відносна стереохімія.
Інший аспект включає пролікарські препарати сполук за винаходом, включаючи відомі аміно- захисні та карбокси-захисні групи, які у фізіологічних умовах відділяються, наприклад, гідролізуються, з отриманням сполуки за цим винаходом.
Термін "пролікарський препарат" відноситься до форми-попередниці або похідної форми фармацевтично активної речовини, яка є менш ефективною для пацієнта порівняно з вихідним лікарським препаратом і підлягає ферментативним або гідролітичним активації або перетворенню на активнішу вихідну форму. Дивіться, наприклад, Умітап, "Ргодгид5 іп Сапсег
СпетоїНнегару" Віоспетіса! Босієїу Тгапзасіпв, 14, рр. 375-382, 6151 Мееїіпо Веїаві (1986) і зіеїЇа еї аї.,, "Ргодгид5: А Спетіса! Арргоасі (о Тагдеїейа Огид Оеїїмегу, " Оігесівєа Огид Оевєїїмегу,
Вогснагаї еї аї!., (ва), рр. 247-267, Нитапа Ргезз (1985). Пролікарські препарати включають, але не обмежуються цим, фосфат-вмісні пролікарські препарати, тіофосфат-вмісні пролікарські препарати, сульфат-вмісні пролікарські препарати, пептид-вмісні пролікарські препарати, модифіковані О-амінокислотами пролікарські препарати, глікозильовані пролікарські препарати,
В-лактам-вмісні пролікарські препарати, пролікарські препарати, які містять необов'язково заміщений феноксиацетамід, або пролікарські препарати, які містять необов'язково заміщений
Зо фенілацетамід, і 5-фторцитозинові та 5-фторуридинові пролікарські препарати.
Конкретним класом пролікарських препаратів є сполуки, в яких атом азоту в аміно-, амідино- ; аміноалкіленаміно-, іміноалкіленаміно- або гуанідиногрупі заміщений гидроксигрупою, -С2О--Н8, -00-ОК або -С20О-0-8-0-СО-К, де ЮК являє собою одновалентну або двовалентну групу, наприклад, алкіл, алкілен або арил, або групу, що має формулу -С(0)-0-СРІ1Р2-галогеналкіл, де РІ і Р2 є однаковими або різними та являють собою гідроген, алкіл, алкокси, ціано, галоген, алкіл або арил. У конкретному варіанті здійснення атом нітрогену є одним з атомів азоту амідиногрупи сполук за винаходом. Пролікарські препарати можна отримувати шляхом проведення реакції сполуки за цим винаходом з активованою групою, такою як ацильні групи, щоб зв'язати, наприклад, атом азоту в сполуці з типовою карбонільною або активованою ацильною групою. Прикладами активованих карбонільних сполук є ті, що містять відхідну групу, зв'язану з карбонільною групою, і включають, наприклад, ацилгалогеніди, ациламіни, солі ацилпіридинію, ацилалкоксиди, ацилфеноксиди, такі як п-нітрофеноксіацил, динітрофеноксіацил, фторфеноксіацил і дифторфеноксіацил. Реакції в загальному випадку проводять в інертних розчинниках за таких температур, як від приблизно -78 до приблизно "С. Реакції також можна проводити у присутності неорганічної основи, наприклад, карбонату калію або бікарбонату натрію, або органічної основи, такої як амін, включаючи піридин, триметиламін, триетиламін, триетаноламін і т. ін.
Також охоплені додаткові типи пролікарських препаратів. Наприклад, вільну карбоксильну групу сполуки за винаходом можна дериватизувати у вигляді амідного або алкілового естеру. В 50 якості іншого прикладу сполуки за винаходом, які містять вільні гідроксигрупи, можна дериватизувати у вигляді пролікарських препаратів шляхом перетворення гідроксигрупи на таку групу, як, без обмеження, естерна фосфатна, гемісукцинатна, диметиламіноацетатна або фосфорилоксиметилоксикарбонільна група, як описано в РієїхПег, О. еї аї., (1996) Ітргомей огаї диу аеїїмегу: зоїшБіїнку ІтйПайоп5 омегсоте Бу Пе изе ої ргодгид5 Адмапсей Огид ОевїЇїмегу Неміємув, 19:115. Також включені карбаматні пролікарські препарати гідрокси- й аміногруп, як і карбонатні пролікарські препарати, сульфонатні естери та сульфатні естери гідроксигруп. Також охоплена дериватизація гідроксигруп, таких як (ацилокси)метилові й (ацилокси)етилові етери, де ацильна група може бути алкіловим естером, необов'язково заміщеним групами, включаючи, але не обмежуючись цим, ефірні, амінні та карбоновокислі функціональні фрагменти, або де ацильна бо група є амінокислотним естером, як описано вище. Пролікарські препарати цього типу описані в
У. Мед. Спет., (1996), 39:10. Більш конкретні приклади включають заміщення атома гідрогену в спиртовій групі такою групою, як (С:-б)далканоїлоксиметил, 1-((Сі1-в)алканоїлокси)етил, 1-метил-1- ((С:і-вб)далканоїлокси)етил, (Сі-в)алкоксикарбонілоксиметил, М-(С:-в)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С:-б)далканоїл, альфа-аміно(Сі-4)алканоїл, арилацил і альфа-аміноацил або альфа- аміноацил-альфа-аміноацил, де кажна альфа-аміноацильна група незалежно вибрана з |- амінокислот природного походження, Р(ІФХОН)», -Р(ОХО(Сз -в)алкілу)2 або глікозилу (радикала, отримуваного в результаті вилучення гідроксильної групи геміацетальної форми вуглеводу).
Термін "відхідна група" відноситься до частини першого реагенту в хімічній реакції, яка витісняється з першого реагенту в хімічній реакції. Приклади відхідних груп включають, але не обмежуються цим, атоми галогенів, алкокси- та сульфонілоксигрупи. Приклади сульфонілоксигруп включають, але не обмежуються цим, алкіл сульфонілоксигрупи (наприклад, метилсульфонілокси (мезилатна група) і трифторметилсульфонілокси (трифлатна група)) й арилсульфонілоксигрупи (наприклад, п-толуолсульфонілокси (тозилатна група) і яюп- нітросульфонілокси (нозилатна група)). "Суб'єкт", "Індивід" або "пацієнт" є представником хребетних. У певних варіантах здійснення представник хребетних є ссавцем. Ссавці включають, але не обмежуються цим, сільськогосподарських тварин (таких як корови), спортивних тварин, домашніх тварин (таких як морські свинки, кішки, собаки, кролики та коні), приматів, мишей і щурів. У певних варіантах здійснення ссавець є людиною. У варіантах здійснення, які включають введення сполуки пацієнту, пацієнт, зазвичай, потребує цього.
Терміни "інгібування" та "зниження", або будь-яка варіація цих термінів, включають вимірюване зниження або повне інгібування з отриманням необхідного результату. Наприклад, зниження може складати приблизно, не більше ніж приблизно або щонайменше приблизно 5 95, 10 ув, 15 96, 20 Ув, 25 ув, ЗО Зв, 35 У, 40 Зо, 45 У, 50 У, 55 95, 60 Зо, 65 90, 70 У, 75 90, 80 Ус, 85 90, 90 Уо, 95 95, 99 95 або більше, або будь-який діапазон, отримуваний з цих значень, зниження активності порівняно з нормою. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за цим винаходом, такої як сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (І) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, яка (ї) лікує або запобігає конкретному захворюванню, стану або порушенню
Зо або (ії) послабляє, полегшує або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення та, необов'язково, (ії) запобігає або затримує появу одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаних у цьому документі. У випадку раку терапевтично ефективна кількість лікарського препарату може знижувати кількість ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; інгібувати (тобто деякою мірою уповільнювати та переважно зупиняти) інфільтрацію ракових клітин у периферичні органи; інгібувати (тобто деякою мірою уповільнювати та переважно зупиняти) метастазування пухлини; інгібувати деякою мірою ріст пухлини; або пом'якшувати в деякою мірою один або більше симптомів, пов'язаних з раком. У тих випадках, коли лікарський препарат може запобігати росту або знищувати існуючі ракові клітини, він може бути цитостатичним або цитотоксичним. У разі протиракової терапії ефективність можна визначати, наприклад, оцінюючи час до прогресування захворювання (ЧДП) або визначаючи частоту відповіді (ЧВ). "Лікування" (і його варіації, такі як "лікувати") відноситься до клінічного втручання з метою зміни природного ходу захворювання індивіда або клітини, лікування яких проводять, і може бути проведене як для профілактики, так і під час клінічної патології. Бажані ефекти лікування включають запобігання появі або повторній появі захворювання, полегшення симптомів, зменшення будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, зниження швидкості прогресування захворювання, послаблення або тимчасове полегшення стану захворювання, подовження виживаності порівняно з очікуваною виживаністю за відсутності лікування та поліпшення прогнозу. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом застосовують для затримки розвитку захворювання або порушення або для уповільнення прогресування захворювання або порушення. Ті, хто потребує лікування, включають тих, у кого вже є патологічний стан або порушення, а також тих, хто схильний до патологічного стану або порушення (наприклад, внаслідок генетичної мутації), або тих, у кого необхідно запобігти патологічному стану або порушенню. "Терапевтичний ефект" у контексті застосування цього терміну в цьому документі охоплює терапевтичну користь і/або профілактичну користь, як описано вище. Профілактичний ефект включає затримку або усунення появи захворювання або патологічного стану, затримку або усунення появи симптомів захворювання або патологічного стану, уповільнення, призупинення 60 або обернення прогресування захворювання або патологічного стану або будь-яку їх комбінацію.
У контексті цього документу вираз "введення разом", "такий, що вводять у поєднанні з" і їх граматичні еквіваленти охоплюють введення двох або більше агентів тварині, включаючи людей, таким чином, що обидва агенти та/або їхні метаболіти присутні в організмі суб'єкта одночасно. Введення разом включає одночасне введення в окремих композиціях, введення в різний час в окремих композиціях або введення в композиції, в якій присутні обидва агенти.
Терміни "антагоніст" і "інгібітор" використовуються взаємозамінно та відносяться до сполуки, яка має здатність інгібувати біологічну функцію цільового білка, шляхом інгібування активності або експресії білка, такого як К-Вах5, Н-Ках5 або М-Ка5 с12С. Відповідно, терміни "антагоніст" і "інгібітор" визначені в контексті біологічної ролі цільового білка. Хоча переважні антагоністи за цим документом специфічно взаємодіють (наприклад, зв'язуються) з мішенню, сполуки, які інгібують біологічну активність цільового білка шляхом взаємодії з іншими представниками шляху передачі сигналу, представником якого є цільовий білок, також явним чином включені в це визначення. Переважна біологічна активність, яку інгібує антагоніст, пов'язана з розвитком, ростом або поширенням пухлини.
У контексті цього документу термін "агонист" відноситься до сполуки, яка має здатність ініціювати або посилювати біологічну функцію цільового білка, шляхом інгібування активності або експресії цільового білка. Відповідно, термін "агоніст" визначений у контексті біологічної ролі цільового поліпептиду. Хоча переважні агоністи за цим документом специфічно взаємодіють (наприклад, зв'язуються) з мішенню, сполуки, які ініціюють або посилюють біологічну активність цільового поліпептиду шляхом взаємодії з іншими представниками шляху передачі сигналу, представником якого є цільовий поліпептид, також явним чином включені в це визначення.
Терміни "рак" і "раковий", "новоутворення" та "пухлина", а також схожі терміни, відносяться до фізіологічного стану або описують фізіологічний стан у ссавців, який зазвичай характеризується нерегульованим ростом клітин. "Пухлина" містить одну або більше ракових клітин. Приклади раку включають карциному, бластому, саркому, семіному, гліобластому, меланому, лейкоз і мієлоїдні або лімфоїдні злоякісні утворення. Більш конкретні приклади таких раків включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак) і рак
Зо легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів ("НДРЛ",, аденокарциному легенів і плоскоклітинну карциному легенів. Інші раки включають рак шкіри, кератоакантому, фолікулярну карциному, волосатоклітинний лейкоз, рак ротової порожнини, рак глотки (оральний), рак губи, рак язика, рак ротоглотки, рак слинової залози, рак стравоходу, рак гортані, гепатоцелюлярний рак, рак шлунку, рак шлунково-кишкового тракту, рак тонкого кишечнику, рак товстого кишечника, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак ободової кишки, ректальний рак, колоректальний рак, рак сечостатевої системи, рак жовчного протоку, рак щитовидної залози, папілярний рак, рак печінки, рак ендометрія, рак матки, рак слинової залози, рак нирки, рак передміхурової залози, рак яєчка, рак вульви, рак черевної порожнини, рак анального каналу, рак статевого члена, рак кісток, множинну мієлому, В-клітинну лімфому, дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому (ДКВЛ), рак центральної нервової системи, рак головного мозку, рак голови та шиї, лімфому Ходжкіна та супутні метастази. Приклади неопластичних порушень включають мієлопроліферативні порушення, такі як істинна поліцитемія, есенціальний тромбоцитоз, мієлофіброз, такий як первинний мієлофіброз, і хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ). "Хіміотерапевтичний агент" являє собою агент, застосовний для лікування заданого порушення, наприклад, раку або запальних порушень. Приклади хіміотерапевтичних агентів добре відомі в цій галузі техніки та включають такі приклади, як описані в публікації заявки США
Мо 2010/0048557, включеної в цей документ за допомогою посилання. Окрім того, хіміотерапевтичні агенти включають фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь- якого з хіміотерапевтичних агентів, а також комбінації двох або більше з них.
Якщо не зазначене інше, структури, зображені в цьому документі, також включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або більше збагачених ізотопами атомів. Типові ізотопи, які можуть бути включені в сполуки за винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сульфуру, флюору, хлору та йоду, такі як 2Н, ЗН, "С, 156, 140, 19М, 79М, 750, 170, 180, гр, зр, 355, 8, 360, 125) ї 125|, відповідно. Мічені ізотопами сполуки (наприклад, мічені ЗН ї 172) можуть бути застосовні в аналізі тканинного розподілу сполуки або субстрату. Тритійовані ізотопи (тобто ЗН) та ізотопи карбону-14 (тобто 77С) можуть бути застосовні завдяки легкості отримання та можливості виявлення. Окрім того, заміщення 60 важчими ізотопами, таким як дейтерій (тобто "Н), може забезпечувати певні терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності (наприклад, підвищення іп мімо часу напівжиття або зниження необхідних дозувань). У деяких варіантах здійснення в сполуках за винаходом один або більше атомів карбону заміщені 790б- або ""Сб-збагаченим карбоном.
Заміщення ізотопами, які випускають позитрони, такими як 720, ЗМ, 116 і 18Е, застосовують у дослідженнях методом позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецепторів субстрату. Мічені ізотопами сполуки у загальному випадку можна отримувати з додержанням процедур, аналогічних описаним у цьому документі в розділах схем або прикладів, шляхом заміщення міченим ізотопом реагентом не міченого ізотопом реагенту.
Явним чином передбачено, що будь-яке обмеження, яке обговорюється щодо одного варіанту здійснення винаходу, може бути застосоване до іншого варіанту здійснення винаходу.
Окрім того, будь-які сполуки або композицію за винаходом можна використовувати у будь-якому способі за винаходом, а будь-який спосіб за винаходом можна застосовувати для отримання або для застосування будь-яких сполуки або композиції за винаходом.
Використання терміну "або" означає "та/або" ("/або"), якщо чітко не зазначено, що він відноситься тільки до альтернативних варіантів або ж альтернативні варіанти є взаємовиключними, хоча винахід підтримує визначення, які відносяться лише до альтернативних варіантів і "та/або".
У тексті цієї заявки термін "приблизно" використовується, щоб показати, що значення включає стандартне відхилення похибки для пристрою або способу, вживаних для визначення цього значення.
У контексті цього документу форма однини означає один або більше, якщо явно не зазначено інше. У контексті цього документу "інший" означає щонайменше другий або більше.
Використовувані в цьому документі заголовки призначені тільки для впорядкування.
ІНГІБІТОРИ КА5
В одному аспекті у винаході запропоновані сполуки, здатні вибірково зв'язувати та/або модулювати білок К-Навз, Н-Ках або М-Ках з мутацією 512С, 5120 або 5130.
Як зазначено, один аспект винаходу включає сполуку формули (1):
Ху
ХХ л К.,
КАМ З в хх М М У
Ж
Кз Кк й. () або її фармацевтично прийнятну сіль;
Зо де
Ві являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в позиції 12 мутантного білка К-Ва5 120;
Вг вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, Сі-вє алкілу, С:-є галогеналкілу, циклопропілу та -МНК, де Е вибраний із групи, що складається з С-ч-є алкілу, С:і-в алкокси, Сч1-6 алканоїлу, Сів гідроксиалканоїлу, С.-вє ціаноалкілу, Сі-є алкіламіно, -(С:-єв алкіленіл/уМН(СНз)-(Сч1-6 алкіленілум(СнНвз)» та -(С:-з алкіленіл)(3-7--ленного-гетероциклілу); кожен із Кз та К. незалежно вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сч1-6 алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, С-і-є галогеналкілтіо, Сі- в алкіламіно та циклопропілу;
В5 вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сі-вє алкілу, Сі-є галогеналкілу, Ст1-6 алкокси, Сі- галогеналкокси, Сі- алкілтіо, С-і-є галогеналкілтіо, Сі-є алкіламіно та Сз-7 циклоалкілу, де щонайменше один з К», ВЗ, Ва та Ко: відрізняється від Н; або
В» та Кз, Вз та Ка, або РК. та К»5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють
Сз-7 циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-л4 арил або 5-10-членний гетероарил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, С:і-з галогеналкілу, С:і-з алкокси та Сі-з галогеналкокси;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:-є алкокси, С:-в алкілу, С:і-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, С1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-членного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -і -Уї або Мі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.і-є алкілу, заміщеного Сі-є діалкіламіноциклопропілом, С:-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сі-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, 5 та МІ 8);
І а вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
МУ являє собою С(Евс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6
Зо галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклілу; та п вибране із групи, що складається з 0, 1 та 2.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі КЕ" являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в позиції 12 мутантного білка К-Каз 1120.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі В' являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в позиції 12 мутантного білка Н-Ва5 1126.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі В' являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в позиції 12 мутантного білка М-Ва5з 1126.
У вищезазначеному визначенні К', електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну, визначають шляхом дослідження алкілування К-На5 0120 і аналізу методом гомогенної флуоресценції з часовим розділенням (ГФЧУЧР). Мутація
С12С гена К-Ках є заміною амінокислоти з гліцину на цистеїн у 12-ій амінокислоті. Сполуки за цим винаходом були виявлені за допомогою аналізу ГФУР і аналізу алкілування К-Ка5 с12С, як додатково детально описано нижче в цьому документі, після чого використовували ЯМР- спектроскопію, щоб підтвердити специфічність, з якою молекула приєднувалася до 5126.
В іншому аспекті винахід включає сполуку формули (Ії):
Кк; хору я о Ке
ЖК
Но ГОМ ву ЗИ в
Кк, (1)
або її фармацевтично прийнятну сіль; де
Вг вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, Сі-вє алкілу, С:-є галогеналкілу, циклопропілу та -МНК, де Е вибраний із групи, що складається з С-ч-є алкілу, С:і-в алкокси, Сч1-6 алканоїлу, Сів гідроксиалканоїлу, С.-вє ціаноалкілу, Сі-є алкіламіно, -(С:-є алкіленіл/уМН(СН»з)-(Сч1-6 алкіленілум(СнНвз)» та -(С:-з алкіленіл)(3-7--ленного-гетероциклілу); кожен із Кз та К. незалежно вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сч1-6 алкілу, Сі-є галогеналкілу, С.і-в алкокси, С:-є галогеналкокси, С.-є алкілтіо, С:-є галогеналкілтіо, С1- в алкіламіно та циклопропілу;
В5 вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сі-вє алкілу, Сі-є галогеналкілу, Ст1-6 алкокси, Сів галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, Сі- галогеналкілтіо, Сів алкіламіно та Сз7 циклоалкілу, де щонайменше один з К», ВЗ, Ва та Ко: відрізняється від Н; або
В» та Кз, Вз та Ка, або РК. та К»5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють
Сз-7 циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-л4 арил або 5-10-членний гетероарил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та Сі-з галогеналкокси;
В? вибраний із групи, що складається з Н, ціано та галогену; і кожен з Езв і Ко незалежно вибраний із групи, що складається з Н, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є гідроксіалкілу, ціано та галогену; де Сі-6 алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним із групи, що складається з: метансульфонілу (мезилу), п-толуолсульфонілу (тозилу), відхідної групи алкіл- або арилсульфонату, Сі-6є алканоїламіно, Сі-є алкокси, Сі-є алкіламіно, С:і-є алкілсульфоніламіно,
Св-2 діалкіламіно та С..-є галогеналкокси; або
В; ї Кв разом утворюють потрійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або К; і Кв разом з атомами вуглецю, з якими зв'язаний кожен з них, утворюють Сз-7 циклоалкеніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками-галогенами; і Ко вибраний із групи, що складається з Н, Сз-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, ціано та галогену; де Сі1-6
Зо алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним із групи, що складається з: С1-6 алканоїламіно, С:-є алкокси, Сі-є алкіламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, Св-і2 діалкіламіно та Сі-6 галогеналкокси;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:-є алкокси, С:-в алкілу, С:і-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, С1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-ч-ленного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНае, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.-є алкілу, заміщеного С:-є діалкіламіноциклопропілом, Сі-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сі-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, 5 та МІ 2);
І а вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
МУ являє собою С(Евс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, 60 ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклілу; та п вибране із групи, що складається з 0, 1 та 2.
В іншому аспекті винахід включає сполуку формули (ІП): хв
А п -
Мо. ам КОМ М
Ж
Кз Кк
Я (1) або її фармацевтично прийнятну сіль; де
Вг вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, Сі-вє алкілу, С:-є галогеналкілу, циклопропілу та -МНК, де Е вибраний із групи, що складається з С-ч-є алкілу, С:і-в алкокси, Сч1-6 алканоїлу, Сі-в гідроксиалканоїлу, Сі-в ціаноалкілу, С:-є алкіламіно, -(С:-є алкіленіл/МН(СНз)-(Сч1-в алкіленілум(СнНвз)» та -(С:-з алкіленіл)(3-7--ленного-гетероциклілу); кожен із Кз та К. незалежно вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сч1-6 алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, С-і-є галогеналкілтіо, Сі- в алкіламіно та циклопропілу;
В5 вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сі-вє алкілу, Сі-є галогеналкілу, Ст1-6 алкокси, Сів галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, Сі- галогеналкілтіо, Сів алкіламіно та Сз7 циклоалкілу, де щонайменше один з К», ВЗ, Ва та Ко: відрізняється від Н; або
В» та Кз, Вз та Ка, або РК. та К»5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють
Сз-7 циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-л4 арил або 5-10-членний гетероарил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та Сі-з галогеналкокси;
Во вибраний із групи, що складається з Кіоа та -С(О)-Воа;
В:іог вибраний із групи, що складається з оксиранілу та азиридинілу;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:-є алкокси, С:-в алкілу, С:і-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного
Зо гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, С1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-ч-ленного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.-є алкілу, заміщеного С:-є діалкіламіноциклопропілом, Сі-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-77 циклоалкілу, заміщеного С:і- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сч1-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, З та МІ 2);
І 2 вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
МУ являє собою С(Евс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклілу; та п вибране із групи, що складається з 0, 1 та 2.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, К2 вибраний із групи, що складається з МН» та -
МНЕ; а Е являє собою С..в алкіл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Кг являє собою МН». В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, К2 являє собою -МНК, де К являє собою Сі-в алкіл або С:-є алкокси. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, К2 являє собою -МНЕ, де К являє собою С(О)СНз, С(О)СН»ОН, СН(СНЗз)2, СН-СМ або СН».
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІП), або її фармацевтично прийнятної солі, Кз та Ка незалежно вибрані з групи, що складається 3 Н, галогену, Сі-в алкілу, Сі-- галогеналкілу та циклопропілу. В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Кз являє собою Сі.-з алкіл (наприклад, метил або етил) або Сз-з галогеналкіл (наприклад, -СЕз або -
СНоСЕ»з). В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Кз являє собою водень. В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Ка являє собою водень, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галогеналкіл або циклопропіл. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (І) або формули (ІІ), або її фармацевтично
Зо прийнятної солі, Кі. являє собою водень або галоген. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Ка являє собою Сі-з алкіл (наприклад, метил або етил). В іншому варіанті здійснення сполуки формули (Ії, формули (Ії) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, К« являє собою метил.
Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Кі являє собою -СЕз. В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Ка являє собою водень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, 5 вибраний із групи, що складається з Н, галогену,
С.і.-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є алкіламіно та Сз-7 циклоалкілу. В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІЇ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, К5 являє собою Сі-є галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, К5 являє собою Сі-з галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (І) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, К5 являє собою С|і-з алкіл. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІЇ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, К5 являє собою Сі-з галогеналкокси. Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, К5 являє собою Н, СНз, СНЕ», СЕз, ОСЕз, СНоСЕ», галоген або циклопропіл. Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, К5 являє собою СЕз.
В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, К5 являє собою СЕз, а Е2 являє собою МН».
В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Ко являє собою МН», На являє собою Сі-з алкіл, а К5 являє собою СЕз.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (ПП), або її фармацевтично прийнятної солі, Ко являє собою циклопропіл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули 60 (ПП), або її фармацевтично прийнятної солі, щонайменше два з К», Вз, Ва та К5 відрізняються від
Н.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (ПП), або її фармацевтично прийнятної солі, щонайменше три з К», Нз, Ва та Ко відрізняються від
Н.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Ка та К5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють Сз-7 циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-л4 арил або 5-10-членний гетероарил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та С:-з галогеналкокси.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Ка та К5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють Св-4 арил, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та С.-з галогеналкокси.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Ка та К5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють Св арил, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та С:-з галогеналкокси. Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її фармацевтично прийнятної солі, Св арил є незаміщеним. Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (І) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Се арил є заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно являє собою галоген.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ПП), або її фармацевтично прийнятної солі, У являє собою --І -Х1. В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Ї. являє собою О або М(12). В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Її являє собою 0. В одному варіанті
Зо здійснення сполуки формули (І), формули (І) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Мі являє собою Сг-вє алкеніл, Сі-є алкіл або С|.-вє алкіл, заміщений 4-10-членним гетероциклільним або метилгетероциклільним замісником. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, М1 являє собою Сів алкіл або Сів алкіл, заміщений 4-10--ленним гетероциклільним або метилгетероциклільним замісником. Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (Ії, формули (Ії) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Мі являє собою Сз-6 алкіл, заміщений 4-10--ленним гетероциклільним або метилгетероциклільним замісником. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (І) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Мі являє собою Сів алкіл, заміщений 4-10-членним гетероциклільним або й метилгетероциклільним замісником, де гетероциклільний або метилгетероциклільний замісник містить щонайменше 1 гетероатом азоту. В одному варіанті здійснення гетероциклільний або метилгетероциклільний замісник являє собою піролідиніловий фрагмент. В одному варіанті здійснення піролідиніл заміщений Е. В одному варіанті здійснення кожен із гетероциклільного або метилгетероциклільного фрагменту незалежно є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, Ст1-6 алкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:-є ціаноалкілу, С:-є галогеналкілу або С.-вє гідроксіалкілу.
В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (ІІ), або її
Ко "У Гостя
М М фармацевтично прийнятної солі, У являє собою ї або Ж В
Гог
М одному варіанті здійснення У являє собою л . В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє
Ко поу-я
М . о. собою Ї - Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (1),
формули (ІЇ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою
Ко ут
М
Ї . Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) 1,
Кох туя
М або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, У являє собою ї .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Ква являє собою водень, галоген або Сі-з алкіл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІП), або її фармацевтично прийнятної солі, Ксь являє собою водень, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галогеналкіл, С:і-з алкокси або циклопропіл. В одному варіанті здійснення сполуки формули (1), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Квь являє собою водень, галоген або С.і-з галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІЇ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Квь являє собою галоген або Сі-з галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Кеь являє собою галоген (наприклад, СІ або Е). Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Кєь являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Квь являє собою СЕз або СНЕ». Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (І) або формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, Кос являє собою водень або галоген. В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, Кєс являє собою водень. В одному варіанті реалізації Кос являє собою галоген. В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І). або її фармацевтично прийнятної солі, Квь та Кеєс незалежно являють собою галоген. В іншому варіанті здійснення Кеь являє собою галоген, а Квс являє собою водень.
Також у цьому документі представлені сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, де: злак 0 лядлля
М М
Колну бостух оо;
М М М МО"
У являє собою Ї або Ї у Х являє собою Ї ,; або лях о
М
Ї у В» являє собою МН»; Аз являє собою водень; К4 являє собою водень або Сі-з метил; та Е5 являє собою СЕз.
Відповідно до деяких варіантів здійснення формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ), або їхньої фармацевтично прийнятної солі, сполука вибрана із групи, що складається зі сполук із
Таблиці 1, наведеної нижче, або їхньої фармацевтично прийнятної солі.
Зо Таблиця 1. Типові сполуки за цим винаходом. Також передбачені солі таких сполук. Дивіться розділ прикладів щодо отримання таких сполук. Сполуки, для яких явним чином не описані деталі отримання в прикладах, можна отримувати, модифікуючи деталі отримання для інших сполук, запропонованих в цьому документі, з використанням способів, у цілому відомих у цій галузі техніки.
ср»
В й 4 а 1-І4-(7-(З-аміно-1-ізохіноліл)-б-хлор-хіназолін- (З Фе ом 4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Ай щи чно о зро
С
2 м 1-І(4-(б-хлор-7-(З-метил-2-піридил)хіназолін-4- а іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он зем (г 7
Й бут»
М
С
З с 1-(4-(7-(6-аміно-1,7-нафтіридин-8-іл)-б-хлор- й ем хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
КА
Ще
Мне бро
М
С
А с 1-І(4-(7-(З-аміно-2,6-нафтіридин-1-іл)-б-хлор-
Ї й йо хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
А
ЩІ
Мне ва;
М
СА а 1-І(4-Г7-(З-аміно-5-хлор-1-ізохіноліл)-6-хлор-
С (Я бен хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
СІ Зх я
А
Мне ва»
С о в 1-І4-(7-(З-аміно-6-метокси-1-ізохіноліл)-б-хлор- т С С й хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
МАЯ
Щи 7 о. ро
З ї 1-(4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8- сі жд фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)/проп-2-ен-1- ї он
СОС де" ьЕ
МН о. ро
З ї (5)-1-(4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-6-хлор-8- 7 сі Зх фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)/проп-2-ен-1-
С Ф А он
Зах м
Ех Е
Мне бро
С
7 (2)-1-(4-(7-(З-аміноізолінолін-1-іл)-6-хлор-8- сі хх фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)/проп-2-ен-1-
С (Я А он ку ка ол Е
Мне о пров
З
М
Е 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
К сі Ж іл)-б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-
Р А іл)упроп-2-ен-1-он й | с
Ж М Е
МН о пров
З
М
Е (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- в сі Ж 2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-
Р т ілупроп-2-ен-1-он
А
М
Ж М Е
МН» о пров
З
М
Е (8)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- в сі Ж 2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-
Р т ілупроп-2-ен-1-он дою, А
М
Ж М Е
МН»
ср
С ї 1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)- 11 сі Зх б-хлор хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен- ї А 1-он
Зх 4 і
МН» зро»
С 1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)- а б-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3- є ти метилбутил)аміно)хіназолін-4-іл)піперазин- 1-
Зо бук ілупроп-2-ен-1-он
ФІ Ї е ик
С (2)-1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2- 12 а іл)-6-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3-
Й й метилбутил)аміно)хіназолін-4-іл)піперазин- 1-
Б А АЖ, іл)упроп-2-ен-1-он а ; т ро»
З ї 1-(4-(7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2-іл)-6- 13 сі Зкем хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-
А он ва
ЕЙ
Мне ро с ї 1-(4-(7-(6-аміно-3-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-6- 14 сі Б хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1- сі М он
КА щи
МН»
они
М й 3 1-(4-(7-(6-аміно-З-метилпіридин-2-іл)-6-
М хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-
СІ хх он
М
НМ ДМ Є і он
М
16 СА М-(6-(б-хлор-4-(4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл хіназолін-7-іл|-о-метилпіридин-2-іл)уацетамід
СІ зем
М.М 2 тр й М о сх буть
М
(С Х 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3- м (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- с М ((1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-
НОМ. ОМ мо іл)у-З3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 2 | Сг і ке р
Оу»
М
(С У, 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3- 17а м (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- сі М ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-
НМ. ОМ Мо 4-іл)у-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он - | гу зи ов, ИЙ
Оу»
М
С 7, 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3- м (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 176 сі . . : . .
М ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-
Нам. М», кет 4-іл)у-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он с се й рт
М
С КС (Е)-1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- сі і ((1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-
М іл)-З-метилпіперазин-1-іл)-4-фторбут-2-ен-1-
НМ Я г он с СЕ, Ж я
М
С З (Е)-1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-
Мм7 7» (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 1Тва/18р6 сі с ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін- 4-іл)-3-ме іперазин-1-іл)-4-фторбут-2-ен-1- на м его о метилпіперазин-1-іл)-4-фторбут Н с СЕ; р бите с (Є)-1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-
М» (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 1Тва/18р6 сі с ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін- нам ло м его) оплу з метилпіперазин- тлу фторбуг тент: а се рай о
М
(С С 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-
СІ с фторхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-
М іл)упроп-2-ен-1-он
НМ. М Є
Я св он
М й у, 1-((35)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3- 19 МО (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-
СІ фторхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-
З
М іл)упроп-2-ен-1-он
НьМ М є
Е й св
Оу»
М
С 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/-
Сх б-(азетидин-1-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1- х й
М іл|Іпроп-2-ен-1-он
Нам. им Є ак вух й
М
Е С 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- 21 РЕ іл)-6-(1,1-дифторетил)хіназолін-4-іл)піперазин-
М 1-іл)упроп-2-ен-1-он
НОМ ге Є й Зоез о
М
4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2- 22 СМ піридил)|-6б-хлор-хіназолін-4-іл|-1-проп-2-еноїл- сі М піперидин-4-карбонітрил
НоМ ДМ Є
СЕЗ
5.
МО. М
С 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2- 23 піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|-1-(циклобутен- сі М 1-карбоніл)піперазин-2-карбонітрил
НМ ДМ --
Оз
Мо М
С 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2- 24 І піридил)|-6б-хлор-хіназолін-4-іл|-1-(оксиран-2- ст! | А карбоніл)піперазин-2-карбонітрил
І і
АМ
МН» вух»
Езб. ОМ
С 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2- сі піридил)|-6б-хлор-хіназолін-4-іл|-1-проп-2-еноїл-
М піперидин-4-карбонітрил
НьЬМ ДМ е іо
«А,
З
М 1-(4-Г(7-(б-аміно-4-метил-3- 26 сі (трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-
А 4-іл|Іпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1-он
НьМ М С - Е
Е
Е о
Со сі М 1-І4-Г7-(З-аміно-8-фтор-1-ізохіноліл)-б-хлор-8- 27 Е зм фтор- хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-
ФІ 1-он
Ку є
Щі Е
ХМ, мно он
М
(С ) 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/- 28 ща ю М б-метилсульфоніл-хіназолін-4-іл|піперазин-1- х іл|Іпроп-2-ен-1-он о рот
НМ ДМ Є ке о
М
(С ) 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/- 23 М б-циклопропіл-хіназолін-4-іл|піперазин-1- с іл|Іпроп-2-ен-1-он
М
НМ А а
З ОЕз о
М
(С ) 1-(4-Г(7-(б-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- сі з (трифторметил)хіназолін-4-іл|піперазин-1-
А іл)упроп-2-ен-1-он
НМ 2 М СЕЗ
Оз о
М й 3 1-(4-Г(7-(б-аміно-4-метил-3- 81 М (трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2-
СІ с (метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-
М ілупроп-2-ен-1-он
НМ. М кни що Н
СЕз они
М
С 1-(4-Г(7-(б-аміно-4-метил-3- 32 (трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2-метил сі М хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
НьМ дм т и ОЕз о й
М 1-(4-Г(7-(б-аміно-3-метил-4-
З сі (трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-
М 4-іл|Іпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ве хи М
МН»
они
Со
М 1-(4-(7-(6-аміно-4-циклопропіл-3- 34 СІ с (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-
М 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ. М. м ов они
М
С 3 1-(4-(7-(б-аміно-3-"-трифторметил)піридин-2-
М іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)проп-2-
С хх ен-1-он
СЕз А - ді "
АМ
МН» они
С
М сі М-(1-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6- 36 М хлорхіназолін-7-іл)ізохінолін-3-
А іл)уциклопропанкарбоксамід де "
АМ не о ат»
Со
М
СІ с М-(1-І(Іб-хлор-4-І4-(проп-2-еноїл)піперазин-1- 37 М іл)хіназолін-7-іл|зохінолін-3-іл)-2- чх Є гідроксіацетамід
АМ
НМ зр он о а: со
М
СІ 1-І(4-(6-хлор-7-ІЗ-Кпропан-2-іл)аміно|ізохінолін- 38 (З (я Д 1-іл) хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл|проп-2-ен-1- он
ЯЗ М хи М
Тр о со
М 2-І(1-(б-хлор-4-(І4-(проп-2-еноїл)піперазин-1- 39 СІ іл)хіназолін-7-іл|зохінолін-3-
З Щі р іл)уаміно)ацетонітрил - "
АМ
М
НМ ий они
Са
М 1-(4-(7-(б-аміно-3-"'трифторметокси)піридин-2- 40 СІ М іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2- ен-1-он
НМ М. а о в є
Е и с
М 1-(4-(7-(б-аміно-3-(дифторметил)піридин-2-іл|- 41 б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)проп-2-ен- сі М 1-он
НьМ М є - Е
Е о
М
С 1-І4-(7-(6-аміно-3-метансульфонілпіридин-2- 42 сі іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-
М ен-1-он
НОМ в С
Кар ра о
М
С 1-(4-(7-(б-аміно-3-(2,2,2-трифторетил)піридин- 43 сі 2-іл|-6-хлор хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)проп-
М 2-ен-1-он
НОМ т є -
СЕз о
Са
М 1-(4-Г(7-(б-аміно-4-метил-3- 44 сі (трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-
М 4-іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
НМ г С - Е
Е
Е о
З 1-(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2- 45 М іл|-6-хлор-2-((2-(диметиламіно)етиліаміно сі зм хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1- на. п. Ки он.сіль трифтороцтової кислоти
НООтеА
СЕЗ
«Х,
МО. М т З 4-(7-(6-аміно-3-"'трифторметил)піридин-2-іл)-6-
М хлор хіназолін-4-іл)-1-(2-
СІ зм фторакрилоїл)піперазин-2-карбонітрил
НМ в Є -
СЕ»
МО. М ї З (5)-4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2- 4ва М іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)-1-(2-
СІ с фторакрилоїл)піперазин-2-карбонітрил
НьЬМ М ще -
СЕз
Ж,
МО. М к. 3 (8)-4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2- 466 М іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)-1-(2-
СІ зм фторакрилоїл)піперазин-2-карбонітрил
НьЬМ М є -
СЕз они
М
С 1-(4-(7-(6-аміно-3-циклопропілпіридин-2-іл)-6- 47 | метоксихіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2- о М ен-1-он
НьЬМ М є - р со
М 1-І(4-Г7-(З-аміно-8-фторізохінолін- 1-іл)-6- 48 СІ М хлорхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1- он
Нам. АМ Ф е «Ж оси
Со
Е М 1-І4-Г7-(З-аміно-7-фторізохінолін- 1-іл)-6- 43 хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-
С " і;
І є
АМ
МН» о
М
1-(3-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2- іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|азетидин-1-іл)проп-2- сі М ен-1-он
НМ ди щ
З оЕз
М
С 1-І(4-(17-(6б-аміно-3-(2,2,2-трифторетил)-2- 51 сі піридил)|-6-хлор- хіназолін-4-іл|піперазин-1-
М іл|Іпроп-2-ен-1-он
НьМ М - -д-
СЕз они о
М 1-І(4-(7-(б-аміно-4-етил-3-«(трифторметил)-2- 52 І піридил)|-6б-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1- се! | А іл|Іпроп-2-ен-1-он -
Ме с | М з ИМ
МН»
они со
М 1-(4-(б-хлор-7-І(Іб-(метиламіно)-3- 53 І (трифторметил)піридин-2-ілі| хіназолін-4- се | р іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
І і
АМ
НМ с
С
ХХ 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
І іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1- се | а іл)упроп-2-ен-1-он ( й
ЯМ
МН» они
М
МО» 1-(35)-4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин- 54 І 2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|-3-метилпіперазин-1- се! р іл|проп-2-ен-1-он і
АМ
МН»
Е ох»
М
- те З 2-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
Е М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1-
КІ СІ с метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)-1-
Е | Ж (2-фторакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил --
ЯЗ м В, ж ИМ р
МН»о
Е ва
М
МУ : 2-І4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-
БВ Е М піридил|-б-хлор-2-((25)-1-метилпіролідин-2-
Еу СІ с іл|метокси)| хіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2-
Е | Ж еноїл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил 2 ти, по з ИМ М /
Мне
Е о я М те 3 2-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((4-
Е Є сі фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін- ро нд -2-фторакрилоїл)піперазин-2-
Ж іллуацетонітрил 7 Мо і Туя ф М /
Мне
Е ва
М
М . 2-І4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-
Е М піридил|-б-хлор-2-|((25, 48)-4-фтор-1-метил-
ЕК СІ с піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|-1-(2-
Е | Ж фторпроп-2-еноїл)піперазин-2-іліацетонітрил р п й МС 0 зх АИМ М
У
МН»
Е охуь
Е М ще З 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1-
Е Є сі метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)-2- сроо (фторметил)піперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен- 1-он
Ж а Мм'со і о з ИМ М ра
МН»
Е ох»
Е М у ) 1-І(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-
М піридил)-б-хлор-2-|(25)-1 -метилпіролідин-2- 57 Е Е сі іл|метокси)| хіназолін-4-іл|-2-
Е М (фторметил)піперазин-1-іл|-2-фтор-проп-2-ен-
Ж т 1-он й М'со КО,
М М
Мне
Е ва
М те Х 2-(4-(7-(в6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((25)-4-
Е Є сі фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-
Е | М 4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)-5-метилпіперазин-2- ,, іллацетонітрил ж М А
МН»
Е ве - М ве Х 2-(28)-4-(7-Ів-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-|(25, 48)- 58 Е Є сі 4-фтор-1-метил-піролідин-2-
Е о іл|метокси)хіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2-
Ж т еноїл)-5-метил-піперазин-2-ілІацетонітрил 4 Мм'о - з ИМ Ж
МН»
От
М
(С С 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-((1-
СЕз5 і. метилпіролідин-2-ілуметокси)-6-
М (трифторметил)/тіо) хіназолін-4-іл)-3-
НОМ Ат кто метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Ж се; й а:
М й 7, 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-
МО (трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-(5)-1-
БЗа ЕЗС5 метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6-
М (трифторметил)/тіо) хіназолін-4-іл)-3-
НМ Я аск, метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
М и ову /
Оу»
М
(С 7, 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-
МО (трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-(5)-1- 59р ЕЗСЗ метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6-
М! (трифторметил)/тіо) хіназолін-4-іл)-3-
НьЬМ 4 аск, метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
М и ов, / о) у» г
М 1-(4-(7-(в-аміно-4-метил-3-
СІ (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін- в 4-іл)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
НМ. М А . "
Ул
СЕЗ о) зу»
З
МО 144(38, 55)-4-|7-Ів-аміно-4-метил-3-
СІ (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-
М іл|- 3,5-диметил-піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
Нам. М А . "
Ул
СЕЗ
Зб
Охить
М
СК 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1-
СІ | М метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- і -1-і -2-ен-1-
Нм ль ог метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он - СЕЗ КМ
Оки
М
С, 1-((5)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3- ві (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5)-1-
СІ | М метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- ном ль кто метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
М й СЕЗ /
Оу»
М
СК 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6- (метиламіно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-
Н сі Б 2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4- іл)у-З3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
М ге кто й се; и
Оу»
М й 1, 1-((5)-4-((8)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-
МО (метиламіно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)- бга СІ 2-((5)-1-метилпіролідин-2-
Н М іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-
М Яя хто іл)упроп-2-ен-1-он
Е М а СЕЗ /
Оки
М й В 1-((5)-4-((5)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-
МУ» (метиламіно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)- 625 2-((5)-1-метилпіролідин-2-
СІ с
Н М іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-
М Я тег іл)упроп-2-ен-1-он и хсв рай о
С
Ж 1-(4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор- сі 2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4- (я М іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ном. М кто «Ж в м о
М
С й 1-((5)-4-((8)-7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор- вза М ! 8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)
СІ зе хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іл)проп-2- ен-1-о
Нам. ЯМ і Мо У шо х. У л
М й У, 1-((5)-4-((5)-7-(3З-аміноіїзохінолін-1-іл)-б-хлор-8- взЬ М" фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси) сі М хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-
НЬМ ДМ, і кто ен-1-он
С Е и
Оки»
М
СК 5-((4-(4-акрилоїл-2-метилпіперазин-1-іл)-7-(6- аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-
СІ М б-хлор-8-фторхіназолін-2-іл)окси)метил)-1- метилпіролідин-2-он
Е М
Й Зовз ак кут
М й 3 (5)-5-(((5)-4-((5)-4-акрилоїл-2-
МУ» метилпіперазин-1-іл)-7-(б-аміно-4-метил-3- бла СІ с (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-
М фторхіназолін-2-іл)окси)метил)-1-
НЬМ А Мо метилпіролідин-2-он
М
А тре
М
(С 7, (5)-5-(((А)-4-((5)-4-акрилоїл-2-
МО метилпіперазин-1-іл)-7-(б-аміно-4-метил-3- 646 СІ (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-
М фторхіназолін-2-іл)окси)метил)-1-
НьМ Я в метилпіролідин-2-он
Е М се СЕЗ А
Е оте
М
(С Х (Е)-1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1- сі метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-
М метилпіперазин-1-іл)-4,4-дифторбут-2-ен-1-он ном я кто
М
Йова /
Е оте
М
(С 3 (Е)-1-((5)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3- 65 М» (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5)-1- сі метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-
М метилпіперазин-1-іл)-4,4-дифторбут-2-ен-1-он
НьМ а М ди У
М ке /
они
М
(С С 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((2-
СІ (диметиламіно)циклопентил)окси) хіназолін-4-
Х іл)у-З3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он й
НМ ще М о
М ке /т они
М й У, 1-4(35)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-
М " (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-(2-
СІ (диметиламіно)циклопентокси)| хіназолін-4-іл|-
Х З-метил-піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он -
НьЬМ а М о
М
Х сез й шо: ех
С
Ж 1-(4-(7-(3-аміно-4-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор- с 8-фтор-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси) і ва хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2- р ен-1-он еру пр хх
Са
М7 7» 1-((5)-4-((8)-7-(З-аміно-4-фторізохінолін- 1-іл)- вта СІ б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- - М іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-
НМ М - , іл)упроп-2-ен-1-он вена,
Е ж Е и зу» ох са
МУ» 1-((5)-4-((5)-7-(3-аміно-4-фторізохінолін-1-іл)- в7Ь с б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-
Ф М іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-
НОМ М, - ,, іл)упроп-2-ен-1-он рр
Е ве Е Ай
Е о
М
(С 1-(4-(7-(в-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- ((1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-
СІ м іл)у-З-метилпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1-
Нам М Ж он я- 2 ге м 97
Е М й СЕз /
Е ох т»
М й ) 1-((8)-4-((В)-7-(в-аміно-4-метил-3-
М» (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- бва ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-
СІ зм 4-іл)у-3-метилпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-
НОМ. М Ж Гон рих /, 2 4 М о но,
Е М й СЕз /
Е о
М
(С З 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-
М» (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 68 ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-
СІ М 4-іл)-3-метилпіперазин- 1-іл)-2-фторпроп-2-ен-
НОМ. ОМ Ж Гон ', 2 1, ге МОТО І,
Е М а СЕз /
М
(С С 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- сі ((4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)
М хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-
НМ т коту ен-1-он -д СЕ, р они
М й З 1-(35)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-2- сі І(25, 48)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-
М іл|метокси| хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-
НМ т то 1-іл|Іпроп-2-ен-1-он -д СЕ, ро бить
М
(С ) 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-(1-метилпіролідин-2-
СІ с іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
М 2-ен-1-он
Нам я тег
М
Ж СЕз / бать
М
(С ) (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- 70 М 2-іл)-в6-хлор-2-((1-метилпіролідин-2-
СІ с іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
М 2-ен-1-он
НМ г хе
М й СЕз / 5
М й ) 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((4-етокси-1-метилпіролідин-2- сі іл)уметокси) хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
М 2-ен-1-он
НОМ г коту ов ов ИЙ они
М
С З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- 74 М іл)-б-хлор-2-((25, 48)-4-етокси-1- сі метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-
М іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ М то (улов 2 сез и
Оки»
М й ) 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспіро|(2.4)гептан-5-
СІ М іл)метокси) хіназолін-4-іл/піперазин-1-іл)проп-
Ж 2-ен-1-он
НМ. М. М о й се ,
Оать
М й ) (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- 72 М 2-іл)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспіро|2.4|-гептан-
СІ Б Б-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-
Ж іл)проп-2-ен-1-он
НМ. М. Мо» - СЕЗ р ву»
М й З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- 73 М іл)-б-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-
СІ с диметилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-
М Е іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ном. ом. жо м 2 Зовз /
Оу»
М
(С ) 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((2-(1-метилпіролідин-2-іл)пропан-
СІ с 2-іл)окси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-
М ен-1-он
НМ. М. ко
Хосе /
Охуть
М
(С ) 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/- 74 М б-хлор-2-(1-метил-1-(25)-1-метилпіролідин-2-
СІ с іл|етокси| хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2- ен-1-он
Нм те хе 2 З сез ИЙ пр»
ШЕ:
М й 3 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-
СІ с іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
Ж 2-ен-1-он прот
М
Й Зоез / пр» "хх
М й З (8)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- 75а М 2-іл)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-
СІ х іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
Ж 2-ен-1-он
НМ ге М о
М
ЯЗ оез / р "хх
М й ) (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- 75В М 2-іл)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-
СІ с іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
Ж 2-ен-1-он
НьЬМ М М ос
М
-
СЕз / о хх я (С З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- 76 М іл)-6-хлор-2-(2-(3-«"фторметил)азетидин-1-
СІ зм іл)уетокси) хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-
НОМ. М ще ря ен-Т'он 2 | Кк М о ах они
М
(С ) 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((3-фтор-1-метилпіролідин-2-
СІ іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп- "
М Е 2-ен-1-он рр й се КИ они
М
(С ) 1-(4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)-2-піридилі- 77 М б-хлор-2-((2В, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-
СІ 2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-
М Е 2-ен-1-он
Нм / Ма ва т, до СЕЗ ру
Овить
М й З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((З-метил-3-
СІ зм азабіцикло!/3.1.0Ігексан-2-іл)метокси)хіназолін- нм | Ж 4-іл)/піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он пл 2 | зх М оту й овз й р
М й З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- 7ва М іл)-6-хлор-2-((15, 25, 58)-3-метил-3-
СІ х азабіцикло|3.1.О)гексан-2-іл)уметокси)хіназолін- км | Ж Н 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он п /, А 2 | З МОТО ту "п -д СЕЗ А ша:
М й З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- 786 М іл)-6-хлор-2-((18, 25, 55)-3-метил-3-
СІ М азабіцикло!/3.1.0Ігексан-2-іл)метокси)хіназолін- цк м | А. Н 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он п 1, 2 | до М 7 с. н - СЕЗ Ж р» хх
М
(С ) 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-
СІ с іл)окси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-
НМ. М 2 М 2 з Мм'со - й оз о:
М й З (8)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- 79а/795 М 2-іл)-6-хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-
СІ с іл)окси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-
Ж | 1-он
НМ. М га х М 2 З Мои 2 Зовз вух,
М
(С 3 (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- 79а/795 М 2-іл)-6-хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-
СІ хх іл)окси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-
НМ. М - М 2 з М'со -
З сЕз о
М
(С З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1- сі метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-
Ж / іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он о- 2 сез
Овуть
М й Х 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2-((4-
Е фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)
Ж хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-
НМ а М оту ен-1-он - се; М
Оу»
М й 1) 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-
М» (трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2- 81а Е ч ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-
Ж іл)метокси) хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-
НьЬМ Я М отут 1-іл)упроп-2-ен-1-он и оЕВ М ву»
М й ) 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-
М7 7» (трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2- 8165 Е ц. ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-
Ж іл)метокси) хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-
НМ. Ам " М оту 1-іл)упроп-2-ен-1-он и ЗовВ М
Е ва
М . й 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-
М ((4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) сі М хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1-іл)-2- фторпроп-2-ен-1-он тру с се р
Е ва
М . й ) 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3- мя (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 8га ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-
СІ М іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин- ; 1-іл)у-2-фторпроп-2-ен-1-он пами мо пу зов, ИЙ
Е ва
М . й ) 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3- мя (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 825 ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- с М іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин- ; 1-іл)у-2-фторпроп-2-ен-1-он нн ую» Су і: ве М
Е о
М ше ) 2-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-
М ((4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) сі М хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2- іл)уацетонітрил
НоМм 2 кох хх се р
Е ому»
М ер З 2-((8)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 8За М ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-
СІ зм іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-1-(2-
Нм. М, Ж сл фторакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2 і мо ге хх се, р
Е о кт, М -
Мо С) 2-((8)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 835 М ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- сі зм іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-1-(2-
Нм. М, Ж ст фторакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил чеше і ке /
Е зу
М че З 2-((8)-4-((8)-7-(в-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 83с М ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- сі м іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-1-(2-
Нм. м я ст фторакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил д | мо г ке /
Е от» ті, М
Мо С ) 2-((85)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- вза М ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- с с іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-1-(2-
Нм мл я фторакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Ст ке ИЙ они
М й Х 1-(4-(7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2-іл)-6-
М хлор-8-фтор-2-((4-фтор-1-метилпіролідин-2-
СІ іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-
Ме
Ж 1-іл)упроп-2-ен-1-он
НМ в М оту й Е М
М
(С ) 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2- вда МО» іл)-б-хлор-8-фтор-2-((25, 48)-4-фтор-1-
СІ х метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)-3-
М метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ. ОМ ЖК т ж Е М они
М й 7, 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2- вар МО іл)-б-хлор-8-фтор-2-((25, 48)-4-фтор-1-
СІ - метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)-3-
Ж метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
НМ я М у с Е р
М
(С Х (Е)-1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3- їх! (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-
СІ ц. ((1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-
З іл)-З-метилпіперазин-1-іл)-4-гідроксибут-2-ен-
НоМ 2 М о 1-он с Се р
М й 3 (Е)-1-((8)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 85 ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін- сі М 4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)-4-гідроксибут-2- ен-1-он
НМ. ом Ме
Я; св, /
М
СХ (Е)-1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-
СІ М ((1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4- ном м мо іл)-З-метилпіперазин-1-іл)-4-хлорбут-2-ен-1-он о - СЕ; и
М (Є)-1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3- (С У, (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- м ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін- сі М 4-іл)у-3-метилпіперазин-1-іл)-4-хлорбут-2-ен-1-
Нам. лм Мо он и и ов, Й зх»
М
С 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- сі іл)-6-хлор-2-((1-(оксетан-з3-іл)піролідин-2-
М іл)уметокси) хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
НОМ ЯМ ог 2-ен-1-он с Е М
Ге
Овужь
М
С 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/- 87 сі б-хлор-2-І(25)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-2-
М іл|метокси)| хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-
Нам. ом М ди гу 2г-ен-1-он хх Е М
Ге т о:
М
(С З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- 88 М іл)-б-хлор-2-((1-
СІ с (диметиламіно)циклопропіл)метокси)хіназолін-
Ж / 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он п М- птеррох
Оз
От
Со
М 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
СІ іл)-б-хлор-2-((4-фтор-1-(2-
М метоксиетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-
НОМ. М Ж 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он о о ОЕз с о
Овуть
С
М 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/-
СІ і. б-хлор-2-І(25, 48)-4-фтор-1-(2-
Ж метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-
НОМ 2 М отут 4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Ов с б шо:
М й З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((4-фтор-1,5-диметилпіролідин-2-
СІ М іл)уметокси) хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп- нм м | р 2-ен-1-он ж СЕЗ й
Охаить
М й З 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/-
М б-хлор-2-((25, 4В, 55)-4-фтор-1,5-диметил-
СІ М піролідин-2-іл|метокси| хіназолін-4- ним. ди іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он до
Оз ИН
Оу»
М
С ) 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- д іл)-6-хлор-2-((1-(2-метоксиетил)піролідин-2-
СІ м іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп- нм м | Ж 2-ен-1-он нь і М о и ов т уж»
М
С ) 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/- 91 М б-хлор-2-І(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-
СІ М іл|метоксиЇхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2- нм М | Ж ен-1-он 2 2 | М о г
Ав пай буть
М
(С 3 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((4-(дифторметокси)-1-
СІ зем метилпіролідин-2-іл)уметокси) хіназолін-4- ном. М Ж іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 7 М оту сосне, хх СЕЗ Ж о о я (С З 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/- до М б-хлор-2-І(25, 48)-4-(дифторметокси)-1-
СІ зем метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4- нм. М | Ж ст іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он 7 Мо (утосне» т СЕЗ р р» хх
М
СХ 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-
СІ М (піролідин-2-ілметокси)хіназолін-4-іл)-3-
Нм М | Ж метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ге М о - СЕ, НМ ро
М
С, 1-((35)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3- 93 (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-
СІ | М ((5)-піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- е іперазин-1-і оп-2-ен-1-о
Нм / м те метилпіперазин-1-іл)проп Н Н - СЕ, НМ о: со
М 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
СІ М іл)-6-хлор-2-((1-(2,2-дифторетил)піролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
НОМ М. кто 2-ен-1-он
М
Й Зоез Її
Е Е буть
Фо
М (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин- 94 СІ зм 2-іл)-6-хлор-2-(1-(2,2-дифторетил)піролідин- 2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-
НоМ М кто іл)упроп-2-ен-1-он
М
4 СЕз ї
Е Е ть
М
(С З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-б-хлор-2-((4-метокси-1-(2- сі зм метоксиетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін- ном ть кет 4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он 2 Зоез а пр»
М
(С ) 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2- 95 м іл)-6-хлор-2-((25, 4Н8)-4-метокси-1-(2- сі С метоксиетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-
Нм / ме коту 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он р
М
(С З 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-
М іл)-6-хлор-2-((4-фтор-1,2-диметилпіролідин-2-
СІ с іл)уметокси) хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-
М нм | Х. 2-ен-1-он р 2 | - М 77-х
ХОСЕ рай вах
М
(С З 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридилі/-
М б-хлор-2-Ї(48)-4-фтор-1,2-диметил-піролідин-
СІ хх 2-іл|метокси|)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-
М
Ж 2-ен-1-он пл
НМ М М 7 туя
А /й
М й С 1-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-
М (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- сі (2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-
М іл)окси) хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
НоМ | М. цк о й ст М о
М
(С З 1-((8)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3- щ7я (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- 97 сі (2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-
М іл)окси) хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
Нам. ЯМ 7 т о ов М н.в. - не визначено
В іншому варіанті здійснення, відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі: 5 Вг вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, циклопропілу та -МНА, де АВ вибраний із групи, що складається з лінійного С':-є алкілу, С1-6 алкокси, Сі- алканоїлу, Сі- гідроксіалканоїлу, Сі- ціаноалкілу, Сі- алкіламіно, -(С1-6 алкіленіл/МмН(СнНз)-(Сч-в алкіленіл/М(СНвз)» та -(Сі-з алкіленіл)(3-7-членного-гетероциклілу); кожен із Вз та В. незалежно вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сч1-6 алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, С'-є алкілтіо, Сі-є галогеналкілтіо та
Сі-в алкіламіно;
В5 вибраний із групи, що складається з Н, СІ, Ве, І, МН», Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С1-6 алкокси, Сі- галогеналкокси, Сі- алкілтіо, С-і-є галогеналкілтіо, Сі- алкіламіно та Сз-7 циклоалкілу, де щонайменше два з В», Нз, Ва та Н5 відрізняються від Н; або
В» та В», Вз та В», або В»; та В5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють
Сз-7 циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл або Св-4 арил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з
ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, С:і-з галогеналкілу та С.-з галогеналкокси;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:і-є алкокси, Сі-є алкілу, С:і-є алкіламіно, Ст1-6 алкілсульфанілу, Сі алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, Сч1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-ч-ленного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С:-є алкілу, заміщеного С:-є діалкіламіноциклопропілом, Сі-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сі-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-є алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сі-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкілу;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, 5 та МІ 8);
І а вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
МУ являє собою С(Евс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену,
Зо ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклілу; та п вибране із групи, що складається з 0, 1 та 2.
Слід розуміти, що згідно з варіантами здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (І), або їхньої фармацевтично прийнятної солі, коли один із ЕК» та Кз, Вз та Ка, або Ка4 та К5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють кільце, замісники, що не утворюють кільце, є такими, як визначено вище для формули (1).
В іншому аспекті винахід включає сполуку формули (ІМ): хв. м | М
А ра
К14 М М М (М) або її фармацевтично прийнятну сіль; де
Ві являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в позиції 12 мутантного білка К-Ва5 120;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:-є алкокси, С:-в алкілу, С:і-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, С1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-членного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сі-в алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.і-є алкілу, заміщеного Сі-є діалкіламіноциклопропілом, С:-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сі-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-є алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сі-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкілу;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, 5 та МІ 8);
І а вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
МУ являє собою С(Евс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-ч-ленного гетероциклілу; п вибране з групи, що складається з 0, 1 та 2; та
Ві: вибраний із групи, що складається з:
Нам о НМ М щ
СЕЗ СЕЗ
НМ М
НМ дит, 2 | в
СЕЗ СЕЗ
Е Нм Мо я |,
СЕЗ
НМ Мо
НМ Мо | й
СЕЗ
СЕЗ
Нм | Мо Нам | у
ХХ сі ХХ нам чо Нм чок ач | -й сг ко М ке
Нм м г ІФ
ЕзС -й- ів ном М 7
НОМ М їх щу
ДО, ж нм Мо ч М й -ЖЙО в СЕЗ.
НМ М
Н | з т Я я с, я СЕЗ ном. М
НОМ М й з ме с и 4 я ; нм М ку о То
НОМ й
НОМ М р ре р --д6й?А
Е, сі
НОМ М хх
Е Ж та .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою У, а У вибраний із групи, що складається з Н, Сів алкілу та Сі-вє галогеналкілу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, У: являє собою Н.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (ПП) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою --їЇ-У:; Ї вибраний із групи, що складається з О та МІ 2); І 2 являє собою Н; а У вибраний із групи, що складається з
Сів алкілу, Сів алкілу, заміщеного метилгетероциклільним замісником, та Сі- алкілу, заміщеного замісником С'-є діалкіламіно.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Мі являє собою моноциклічний арил або моноциклічний гетероарил.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою --їЇ-У:; Ї вибраний із групи, що складається з О та М(І 2); І 2 являє собою Н; У: вибраний із групи, що складається з Сч- в алкілу, Сі-єв алкілу, заміщеного 4-10-членним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, С:-є алкілу, заміщеного замісником С--є діалкіламіно, С:-є алкілу, заміщеного
С.і-є діалкіламіноциклопропілом, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного С:-є діалкіламіно, та 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом; та кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, Сі-є алкілу, Сі-ї алкокси, 3-7-членного гетероциклілу, С:-валкоксіС:-валкілу, С1-6 галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано, С:-є карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та Сівгалогеналкокси.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою --ї -М:; Ї являє собою
М(12); 12 являє собою Н; а У: являє собою Сі-в алкіл або Сі.є алкіл, заміщений замісником С1-6 діалкіламіно.
Зо Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (ІП) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою --їЇ -М:; Ї являє собою
О; Мі вибраний із групи, що складається з С. алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі-є алкілу, заміщеного замісникомс-6 діалкіламіно, Сі алкілу, заміщеного Сі- діалкіламіноциклопропілом, Сз.; циклоалкілу, заміщеного С-є діалкіламіно, та 4-10-ч-ленного гетероциклілу, заміщеного метилом; та кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, Сз-в алкілу, С:-є алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, С:-валкоксіСі-єалкілу, Сі- галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано, Сі-6 карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сі-є гідроксіалкілу та Сів галогеналкокси.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою --їЇ-У:; Ї вибраний із групи, що складається з О та М(12); 12 являє собою Н; У являє собою С.-в алкіл, заміщений 4- 10-ч-ленним метилгетероциклільним замісником.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х є вибраним із групи, що складається 3:
ето Ж "т бртор рю ето г У шОошОч ри 7 г тру. ж т ; ї С. о (и ту Зо т / о що | що ПИ г туя тут а м м і-й кр
У Гостя с. т- м , М , р ,
Е Е ша, жо и 5 ру ра и м х що о г во т тд хх і АХ ло АХ і ел и 0 що т 0- ж. рУ- а ши На | м и ж с Ж що
М
М М
Кл Кл Ж о, о, з жу 5
Я
07 те М й : / о
М
/ де : з Км з Х з тру с т 0о- Ж 3
ОСНЕ» ОСНЕ5
М М М
Ж з Ж з / з ож, жор КО У пр
Е
М
" Ж. х / / а ж. ж. Х ж. о о г тру
М М М в Кг Ж Кг н н ето, ето У ХХ. н пи у М
М М
Ж з й з о т, хо у К. о і о ра
М
Ку Ше та Н й
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (ІП) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою:
Ко У Ко Туя
М М га або Її .
В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (І), формули (ІІ) або формули
Бо7с
М
(ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою ї . В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (І) або формули (ІМ), або її бо
К. ун
М фармацевтично прийнятної солі, М являє собою Ж - Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (ІІ) або формули (ІМ), або її
Ко ут
М фармацевтично прийнятної солі, У являє собою Ж - Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (ІІЇ) або формули (ІМ), або її лі,
Ко г , М фармацевтично прийнятної солі, МУ являє собою Ї .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (І), формули (ПІ) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Ква являє собою Н.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Кєь вибраний із групи, що складається 3 Н, галогену, Сі-є алкокси, Сі алкілсульфонілу, Сі-6 галогеналкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі1-6 галогеналкілтіо та 4-10-членного гетероциклілу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Кєь вибраний із групи, що складається з Н, галогену, С:-згалогеналкілу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (ПП) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М/ являє собою С(Кевс), а Кес вибраний із групи, що складається з Н та галогену.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, М/ являє собою С(Кес), а Квс являє собою галоген.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Ква, Ввь та Кес незалежно вибрані з групи, що складається з моноциклічного арилу та моноциклічного гетероарилу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою Сз.-7 циклоалкіл, 4-7- членний гетероцикліл або 4-7-членний гетероцикліламіно; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з
ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу та 4-7-ч-ленного гетероциклілу. В одному варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (1)
Зо або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою Сз-7 циклоалкіл або 4- 7--ленний гетероцикліл, кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, Сі-вє алкілу та
Сів галогеналкілу. В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (ПП) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою піперазиніловий або азетидиніловий фрагмент, кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, Сі-вє алкілу та
Сів галогеналкілу. Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (ІП) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою піперазиніловий фрагмент, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, ціано, Сі-з алкілу та С:-з галогеналкілу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою 4-7-членний гетероцикліл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою 4-7-членний гетероцикліл, заміщений 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ціано, С.-є алкілу, С:-є ціаноалкілу та С:.-є галогеналкілу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х є вибраним із групи, що складається 3:
ОЛОВО СКМ с су сс тот
М " М М М М пл ХХ «ХХ ХО, АХ «Є,
Ох не з ТМ мо УМО мом мо. Мо
М я о я ТО ОО
М М тя ОМ М М М сао
СМ М М М М М и Е пере си Е ти лллДллля отого ши маш у, у, пф ота ри
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х є вибраним із групи, що складається 3: ов би ою ною ною ДЮ
М Ж М» М м М М УтщИ я, ри р ОО АЛЕ АЛ до тот ето о
М" М М М М М р ши ва пр р, р пр р х тр
Відповідне до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (І), формули (ПП) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х є вибраним із групи, що складається 3:
М МУ» М м М рр р р р
М М М М
САМО
М МО 7» М М з з з з ту, ЯМ М М М плям
М М М СМ М ллуми , зле , мли , та лади
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) сяяли 0 ляділля
ФІ
М М» або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою Ї ; або
М ше З
М
5 .
В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (ІІ) або формули лади о
М» (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою Ї .
В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (ІІІ) або формули
М ща З
М
(ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, Х являє собою Ї .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятної солі, Кії являє собою
НоМ " М НЬМ ДА ! НьЬМ А НМ " М НЬМ ! М
Й Зоез Оз Оз Й се С
НоМ. М й: НМ М
НьЬМ М НМ М НМ М я я я 1 з й о
СЕ» СЕЗ СЕз ном. Ма Нам | М нем. ИМ НОМ. М я Ів 2 ге - - оз - СЕЗ СЕз т | мо я СЕЗ
НМ М тах
Е - або .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятної солі, Кії являє собою:
НьЬМ | М НьЬМ ДА " НьЬМ я
Й Зсез і ке Оз ; або .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІМ) або її фармацевтично
НМ М с прийнятної солі, Кії являє собою .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), формули (Ії), формули (1) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, п дорівнює 0.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, К: є вибраним із групи, що складається з: о о о о о о СЕз ки жу моно же, ей з Е з з з Е з з чо о Е о Й о | о Н
М М. ка «А Е и - се а Во
Я и йо о кер 72 жейту 72 лов зол виз з з 13 з з о о ва Н о до о. дй о. о М тр , , Мт о; де:
Виг2 вибраний із групи, що складається з С:-є алканоїлу, С-і-є алкілу та Сі-є алкілсульфонілу;
Віз вибраний із групи, що складається з Н, С:-в алкілу та С:-6 галогеналкілу;
Віза являє собою галоген; та
В:« являє собою галоген.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, К: є вибраним із групи, що складається з: о о о о я ХТЇ о в О з з з о з Е з Р з та о нив
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або формули (ІМ), або її о о ня ее фармацевтично прийнятної солі, ЕК: являє собою або КЕ.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або формули (ІМ), або її о ей фармацевтично прийнятної солі, ЕК: являє собою .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або формули (ІМ), або її о фармацевтично прийнятної солі, Кі являє собою КЕ.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І) або формули (ІМ), або її о ния фармацевтично прийнятної солі, ЕК: являє собою .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі, К7 є вибраним із групи, що складається з Н, ціано та галогену; і кожен з Кв і Ко є незалежно вибраним із групи, що складається з Н, Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сі1-6 гідроксіалкілу, ціано та галогену; де Сі-є алкіл є необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним із групи, що складається з: метансульфонілу (мезилу), п-толуолсульфонілу (тозилу), відхідної групи алкіл- або арилсульфонату, Сі-є алканоїламіно, Сі-є алкокси, Сі-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфоніламіно, Св-і2 діалкіламіно та С.-є галогеналкокси.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі, К7 і Кв разом утворюють потрійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або КЕ» і Кв разом з атомами вуглецю, з якими зв'язаний кожен з них, утворюють Сз-7 циклоалкеніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками-галогенами; і Ко є вибраним із групи, що складається з Н, Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, ціано та галогену; де Сі1-6 алкіл є необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним із групи, що складається 3: С1-6 алканоїламіно, Сі-є алкокси, Сі-є алкіламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, Св-і2 діалкіламіно та Сі-6 галогеналкокси.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі, К7, Вв і Ко, кожен являють собою Н.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі, Кто являє собою -С(О)-Віоа, а Кіоз являє собою оксираніл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі, Кто являє собою -С(О)-Віоа, а Кіоз являє собою азиридиніл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення формули (І), сполука має формулу, вибрану із групи, що складається з:
Ох а о 7
М зу» си Со
М 7»
АХ
У? М «0. их ве. М Ж МЛ Ж тир пит хх
КЗ Ко Кз з КБ
Кк (Іа); ди (ІБ);
ОТ 6)
Е т:
М пи, см 5 є в в
Кк М с 2 г й- тертю вет
ХУ
Ве В В В (Іс); в (Ід);
ото о о МС. М
МС. ОМ Т ) о ' ро, "г о. М. у му Кг. ам ММ су с Жх
В В Кз Ко
Р (Іє); я (ІВ); пр» ох оо З
М М
Ко ДМ / Зуу в Ко р, / зу М
Кз сх КБ Кз й Кв в. (19); в (ІМ); о А
Мо. ОМ Р ї З Мо. им
М и я я
Ко І, " Зуу М В» А " Б Му
Кз й: К5 ЕЗ сх КБ
БИ (Ії); Кк, (1); они о, м р
М м Гм г й А зуу му й Я Зуу му
В а В Кз й КБ
Ра (ІК); та в (Ії), або їхньої фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення сполуки формули (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (Іє), «(ІЮ, (19), (ІМ), (0), (Ю,
Боб
Ї М або (І), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою ї або
Богу
М Он
Ж - В одному варіанті здійснення сполуки формули (Іа), (ІБ), (Іс), (І4), (Іє), (ІВ,
Боги . - с. М (19), (ІМ), (І)), «ІК, або (І), або її фармацевтично прийнятної солі, М являє собою Ж .
В одному варіанті здійснення сполуки формули (Іа), (ІБ), (Іс), (94), (Іе), (ІЮ, (19), «(ІР), (І/), «(Ю), або ть, тор
М
(І), або її фармацевтично прийнятної солі, ХУ являє собою ї . В одному варіанті здійснення сполуки формули (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (Іє), (І, (19), (ІМ), (І), (ІК), або (Ії), або її
Богу . М . фармацевтично прийнятної солі, У являє собою Ж - Ще в одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (Іа), (ІБ), (Іс), (І), (Іе), (ІЮ, (Ід), «ІР), (І)), «ІК, або (Ії), або її йти,
Ко г . . . М фармацевтично прийнятної солі, У являє собою Ї .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), сполука має формулу (Іа) або (Іс), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), сполука має формулу (ІБ) або (І), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), сполука має формулу (Іа), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), сполука має формулу (ІБ), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), сполука має формулу (Іс), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (І), сполука має формулу (І), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятної солі, сполука має формулу, вибрану із групи, що складається з: о: а о , зу»
С ! ч С, ро,
НьЬМ М - - 2 д М М ч НьМ ДМ / Зуу Му
Ж
СЕЗ ог (ІМа); (ІМБ);
оте о і о
СУ, і
А м в Уу- КИ
НМ. М х | А НМ М - Ж не | МТУ й | МОСТУ
Оз СЕЗ (ІМс); (Ма);
А, А, то пз м тм
НьМ ак зу М У НМ 2 зу М У
Оз ЗИ ОЕз (ІМе); (ІМУ;
А, 1, М
М
НМ. М З, 2 и | МОТМТУ
Оз та (Мо), або їхньої фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІМ), сполука містить сполуку формули (Ма), (МБ), (Ма) або (мо), або її фармацевтично прийнятну сіль. Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІМ), сполука містить сполуку формули (ІМа) або (ІМб), або її фармацевтично прийнятну сіль. Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули (ІМ), сполука містить сполуку формули (Ма) або (Мо), або її фармацевтично прийнятну сіль.
В одному варіанті здійснення сполуки формули (1), (ІІ), (І) або (ІМ) сполука являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, як викладено у Таблиці 1 у цьому документі.
В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), (ІІ), (І) або (ІМ), сполука являє собою сполуку, що відповідає сполуці 9, сполуці 17а, сполуці 17р, сполуці 18а, сполуці 186, сполуці 19, сполуці 44, сполуці 8За, сполуці 830, сполуці 83с, сполуці 834 або сполуці 69, або її фармацевтично прийнятну сіль.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 9. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 17а. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 175. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 18а. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 18рБ. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 19. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 83а. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 8365. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 83с. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 834. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 69.
Відповідно до деяких варіантів здійснення формули (І), сполука вибрана з групи, що складається зі сполук 1, 5, 7-10, 13-15, 17а, 17, 18а, 180, 19-33, 35, 40-41, 43-45, 46ба, 4660, 47-
58, 59а, 596, 60-61, бга, 625, бЗа, 635, б4а, 640, 65, 66, б7а, 675, бва, 680, 69-74, 75а, 7560, 76, 77, 7ва, 780, 7За, 790, 80, 81а, 815, 82а, 8260, 8За, 8356, 83с, 834, 84а, 845 та 85-97 з Таблиці 1, або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до деяких варіантів здійснення формули (І), сполука вибрана з групи, що складається зі сполук 1, 5, 7-10, 13-15, 17а, 1705, 1в8а, 1860, 19-33, 35, 40-41, 43-45, 46ба, 4650 та 47-54 з Таблиці 1, або її фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно до іншого варіанту здійснення формули (І), сполука вибрана з групи, що складається зі сполук 55-58, 59а, 596, 60-61, бга, 6205, бЗа, 635, бла, 64Б, 65, 66, 6б7а, 676, бва, 680, 69-74, 75а, 7565, 76, 77, 7ва, 786, 79а, 795, 80, 81а, 816, 82а, 8265, 83За, 835, 83с, 834, в84а, 840 та 85-97 з
Таблиці 1, або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули (І), (І), (П) або (ІМ)) або їхні фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або більше асиметричних ентрів і можуть, таким чином, давати початок енантіомерам, діастереомерам та іншим стереоізометричним формам, які визначаються, згідно з абсолютною стереохімією, як (К)- або (5)-, або як (0)- або ()- для амінокислот. Таким чином, варіанти здійснення включають всі такі можливі ізомери, а також їхні рацемічні й оптично чисті форми. Оптично активні (ж) та (-), (В)- та (5)-, або (0)- та ()- ізомери можуть бути одержані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або виведені з використанням традиційних технологій, наприклад, хроматографії та фракційної кристалізації. Традиційні технології для одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з підходящого оптично чистого попередника або розкладання рацемату (або рацемату солі або похідної), використовуючи, наприклад, хіральну рідинну хроматографію високого тиску (ВЕРХ). Якщо описані в цьому документі сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і якщо не вказано інше, то передбачається, що вказані сполуки включають як Е, так і 7 геометричні ізомери. Так само передбачається включення всіх таутомерних форм.
Варіанти здійснення цього винаходу включають всі варіанти ротамерів і конформаційно обмежених станів сполуки за винаходом. Також включені атропоізомери, які є стереоізомерами, які виникають через просторове утруднення обертання навколо одинарного зв'язку, коли різниця в енергії внаслідок просторової деформації або інших чинників створює бар'єр для обертання, який є досить високим, щоб можна було виділити окремі конформери. Як приклад,
Зо деякі сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді сумішей атропізомерів або очищені, або збагачені до наявності одного атропізомеру.
У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) являє собою суміш атропізомерів. У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) являє собою по суті очищений атропізомер. У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) являє собою по суті очищений К-атропізомер.
У деяких інших варіантах здійснення сполука формули (І) являє собою по суті очищений К- атропізомер.
СИНТЕЗ ІНГІБІТОРІВ КА5
Сполуки за цим винаходом можна отримувати рядом способів, зображених на ілюстративних схемах реакцій синтезу, показаних і описаних нижче. Стартові матеріали та реагенти, використовувані під час отримання цих сполук, у цілому або доступні від комерційних постачальників, таких як Айагіспй Спетісаї! Со., або отримані способами, відомими фахівцям у цій галузі техніки, з дотриманням процедур, наведених у таких посиланнях, як Ріезег апа Ріезег5
Веадепів ог Огдапіс 5упіпевів; ММІеу 5 опе: Мем МогК, мої. 1-21; В. б. ГаВоскК, СотргеНепвіме
Огдапіс Тгапвіоптайопе, 2па еайоп УМпеу-МСН, Мем Мої 1999; Сотргепепвіме Огдапіс зЗупіпевзів, В. Тгові апа І. Ріетіпд (Едв.) мої. 1-9 Регдатоп, Охіога, 1991; Сотргепепвіме
Неїегосусіїс Спетівігу, А. А. Каїйіййку апа С. МУ. Веез (Едв.) Регдатоп, Охіога 1984, мої. 1-9;
СотргеНепвіме Неїегосусіїс Спетівігу ІЇ, А. А. КаїпйаКу апа С. МУ. Веез (Едз) Регдатоп, Охіога 1996, мої. 1-11; ї Огдапіс Кеасіоп5, УмМіеу 5 5оп5: Мем/ МогКк, 1991, моІ. 1-40. Нижченаведені схеми реакцій синтезу є просто ілюстративними для деяких способів, якими можна синтезувати сполуки за цим винаходом, а фахівці в цій галузі техніки можуть вносити або передбачити різні модифікації цих схем реакцій синтезу, посилаючись на викладений в цьому документі винахід.
У цілях ілюстрації в схемах реакцій нижче наведені шляхи синтезу сполук за винаходом, а також основні проміжні сполуки. Детальніший опис окремих етапів реакцій дивіться в розділі прикладів нижче. Фахівцям у цій галузі техніки зрозуміло, що можна використовувати інші шляхи синтезу. Хоча деякі конкретні стартові матеріали та реагенти проілюстровані на схемах і обговорюються нижче, можна проводити їх заміну іншими стартовими матеріалами та реагентами, щоб забезпечити ряд похідних або умов реакцій. Окрім того, багато сполук, отриманих описаними нижче способами, можна додатково модифікувати у світлі цього винаходу, використовуючи традиційні методи хімії, добре відомі фахівцям у цій галузі техніки. бо Стартові матеріали та проміжні сполуки схем реакцій синтезу можна виділяти й очищувати за необхідності, використовуючи традиційні методики, включаючи, але не обмежуючись цим, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію та т. ін. Характеристики таких матеріалів можна отримувати, використовуючи традиційні засоби, включаючи фізичні константи та спектральні дані.
Якщо не зазначено інше, описані в цьому документі реакції переважно проводять у інертній атмосфері за атмосферного тиску в діапазоні температур реакцій від приблизно -78 С до приблизно 150 "С, прийнятніше від приблизно 0 "С до приблизно 125 С, і найприйнятніше та зручніше за кімнатної температури (або температури довкілля) або за приблизно 20 20.
Деякі сполуки на нижченаведених схемах проілюстровані з узагальненими замісниками; проте фахівець у цій галузі техніки відразу зрозуміє, що природу замісників можна варіювати з отриманням різних сполук, передбачених у цьому винаході. Окрім того, умови реакцій є ілюстративними, а альтернативні умови добре відомі. Послідовності реакцій у нижченаведених прикладах не мають на увазі обмеження об'єму винаходу, встановленого у формулі винаходу.
Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що описані хімічні реакції можуть бути легко адаптовані для одержання інших сполук за даним винаходом. Наприклад, синтез сполук за винаходом, що не наведені у прикладах, може бути успішно проведений шляхом модифікацій, що є очевидними для фахівця у даній галузі техніки, наприклад, за допомогою підходящих захисних перехресних груп, шляхом використання інших підходящих реагентів, відомих у галузі техніки, які відмінні від описаних, або шляхом проведення рутинних модифікацій реакційних умов. Як альтернатива, буде ясно, що інші реакції, що розкриті у цьому документі або відомі у галузі техніки, мають застосовність для одержання інших сполук за винаходом.
СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ІНГІБІТОРАМИ РАЗ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
Сполуки за цим винаходом застосовні в якості інгібіторів Ка5. В одному аспекті сполуки за цим винаходом застосовні в якості інгібіторів К-Ках. В іншому аспекті сполуки за цим винаходом застосовні в якості інгібіторів М-Ках5. В іншому аспекті сполуки за цим винаходом застосовні в якості інгібіторів Н-Ках. Відповідно, в одному варіанті здійснення запропонований спосіб приведення клітини, такої як ех мімо клітина, в контакт із сполукою за цим винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю для інгібування активності Каз (наприклад, активності К-Нав,
Н-Казх і/або М-Нав) у клітині. Слід розуміти, що терапевтичні способи, що описані у цьому документі, можуть додатково включати, у деяких варіантах здійснення, визначення наявності або відсутності мутації 12 Ка5 перед введенням сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які описані у цьому документі.
Додатково запропонований спосіб запобігання, лікування або послаблення тяжкості захворювання або патологічного стану, сприйнятливого до інгібування Ках (наприклад, К-Нав,
Н-Каз5 і/або М-Кав5), у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті цей винахід відноситься до способу запобігання, лікування або послаблення тяжкості захворювання або патологічного стану, сприйнятливого до інгібування К-
Ка», у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті цей винахід відноситься до способу запобігання, лікування або послаблення тяжкості захворювання або патологічного стану, сприйнятливого до інгібування Н-
Ка», у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті цей винахід відноситься до способу запобігання, лікування або послаблення тяжкості захворювання або стану, сприйнятливого до інгібування М-Кав5, у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Також запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Також запропонований спосіб інгібування Ка5 (наприклад, К-НКаз, Н-Ка5 і/або М-Кав5) у пацієнта, що потребує терапії, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті цей винахід відноситься до способу інгібування К-Ка5 у пацієнта, що потребує терапії, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті цей винахід відноситься до способу інгібування Н-Ка5 у пацієнта, що потребує терапії, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за бо цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті цей винахід відноситься до способу інгібування М-Ка5 у пацієнта, що потребує терапії, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Також запропонована фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Сполуки за винаходом, включаючи фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, можна застосовувати в описаних у цьому документі способах.
У варіантах здійснення цього винаходу запропонований спосіб інгібування Кавз- опосередкованої клітинної сигналізації який включає приведення клітини в контакт з терапевтично ефективною кількістю однієї або більше описаних в цьому документі сполук або їхньої фармацевтично прийнятної солі. Інгібування Каз5-опосередкованої передачі сигналу можна оцінити та продемонструвати рядом відомих у цій галузі техніки способів. Необмежуючі приклади включають демонстрацію (а) зниження ГТФазної активності Каб; (б) зниження афінності зв'язування ГТФ або підвищення афінності зв'язування ГДФф; (в) підвищення Кдисс.
ПФ або зниження Кдисс. ГДФ; (г) зниження рівнів молекул передачі сигналу після шляху Каб, такого, як зниження рівня рРМЕК; і/або (е) зниження зв'язування комплексу Ка5 з подальшими сигнальними молекулами, включаючи, але не обмежуючись цим, Каї. Для визначення одного або більше з вищепереліченого можна використовувати набори та комерційно доступні аналізи.
У варіантах здійснення також запропоновані способи застосування сполук або фармацевтичних композицій за цим винаходом для лікування хворобливих станів, включаючи, але не обмежуючись цим, стани, зумовлені мутацією (312С К-Кав, мутацією 512С Н-Каз і/або мутацією 512С М-Каз (наприклад, раку).
У деяких варіантах здійснення винаходу запропонований спосіб лікування порушення у суб'єкта, що потребує цього, причому зазначений спосіб включає визначення, чи має суб'єкт мутацію 512С у К-Ваз, Н-Ка5 або М-Кав, і, якщо суб'єкт визначений як такий, що має мутацію б12Сб у К-На5з, Н-Ка5 або М-Каб5, введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Мутації 512С у К-Ваз, Н-Ка5 або М-Ка5 також були ідентифіковані у разі гематологічних злоякісних утворень (наприклад, раків, які вражають кров, кістковий мозок і/або лімфатичні вузли). Відповідно, деякі варіанти здійснення відносяться до введення описаної сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, у формі фармацевтичної композиції) пацієнту, що потребує лікування гематологічного злоякісного утворення. Такі злоякісні утворення включають, але не обмежуються цим, лейкоз і лімфоми. Наприклад, представлені сполуки можна застосовувати для лікування таких захворювань, як гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ), гострий мієлогенний лейкоз (ОМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (ДЛЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий моноцитарний лейкоз (ГМОЛ) і/або інший лейкоз. В інших варіантах здійснення сполуки за цим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі застосовні для лікування таких лімфом, як усі підтипи лімфоми Ходжкіна та неходжкінської лімфоми.
Визначення, чи містить пухлина або рак мутацію 512С у К-Ваз, Н-Ка5 або М-Ка5, можна проводити шляхом оцінки нуклеотидної послідовності, яка кодує білок К-НКавз, Н-Ка5 або М-Вав, шляхом оцінки амінокислотної послідовності білка К-Наз, Н-Ках або М-Ка5 або шляхом оцінки характеристик припустимого мутантного білка К-ВКаз, Н-Ках5 або М-Каз. Послідовності людських
К-Казх (наприклад, номер доступу МР203524), Н-Казх (наприклад, номер доступу МРО0О1123914) і
М-Каз (наприклад, номер доступу МРО02515) дикого типу відомі в цій галузі техніки.
Способи виявлення мутації в нуклеотидній послідовності К-Ка5, Н-Каб5 або М-Ках відомі фахівцям у цій галузі техніки. Ці способи включають, але не обмежуються цим, аналіз поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР-ПДРФ), аналіз одноланцюгового конформаційного поліморфізму методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР-ОЛКП), аналіз методом ПЛР в режимі реального часу, ПЛР- секвенування, аналіз специфічної ПЛР-ампліфікації мутантної алелі (САМА), пряме секвенування, реакції подовження праймерів, електрофорез, аналіз лігування олігонуклеотидів, аналіз гібридизації, аналіз ТадМап, аналіз методом генотипування ОНП, аналіз плавлення з високим розділенням і мікроматричний аналіз. У деяких варіантах здійснення оцінку зразків щодо мутацій 512С у К-ВКа5, Н-Ка5 або М-Ка5 проводять методом ПЛР у режимі реального часу. У разі проведення ПЛР у режимі реального часу використовують флуоресцентні зонди, специфічні до мутації 512С у К-На5, Н-Ка5 або М-Ка5. Якщо мутація наявна, відбувається зв'язування зонду та виявлення флуоресценції. У деяких варіантах здійснення мутацію (12С у
К-Ваз, Н-Ках або М-Казх ідентифікують, застосовуючи метод прямого секвенування конкретних 60 областей (наприклад, екзону 2 і/або екзону 3) в гені К-Ва5, Н-Ка5 або М-Ка5. Ця методика дозволяє ідентифікувати усі можливі мутації на ділянці, яку секвенують.
Способи виявлення мутації у білці К-Ках, Н-Каб5 або М-Ках5 відомі фахівцям у цій галузі техніки. Ці способи включають, але не обмежуються цим, виявлення мутантного К-Каз, Н-ВНав5 або М-Каб5 за допомогою зв'язувального агента (наприклад, антитіла), специфічного до мутантного білка, білковий електрофорез і вестерн-блот, а також пряме пептидне секвенування.
У способах визначення, чи містить пухлина або рак мутацію 512С у К-Ва5, Н-Ка5 або М-Рав, можна використовувати різні зразки. У деяких варіантах здійснення зразок отриманий від суб'єкта, який має пухлину або рак. У деяких варіантах здійснення зразок є свіжим пухлинним/раковим зразком. У деяких варіантах здійснення зразок є замороженим пухлинним/раковим зразком. У деяких варіантах здійснення зразок є фіксованим формаліном і залитим парафіном зразком. У деяких варіантах здійснення зразок оброблений до отримання клітинного лізату. У деяких варіантах здійснення зразок оброблений до отримання ДНК або
РНК.
Варіанти здійснення також відносяться до способу лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах здійснення зазначений спосіб відноситься до лікування раку, такого як гострий мієлоїдний лейкоз, рак підлітків, адренокортикальна карцинома дітей, пов'язані з СНІДом види раку (наприклад, лімфома та саркома Капоші), рак анального каналу, рак апендиксу, астроцитоми, атипова тератоїдно-рабдоїдна пухлина, базальноклітинна карцинома, рак жовчної протоки, рак сечового міхура, рак кісток, гліома стовбура головного мозку, пухлина головного мозку, рак молочної залози, бронхіальні пухлини, лімфома Беркіта, карциноїдна пухлина, ембріональні пухлини, герміногенна пухлина, первинна лімфома, рак шийки матки, дитячий рак, хордома, кардіальні пухлини, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), хронічний мієлопроліреративне порушення, рак ободової кишки, колоректальний рак, краніофарінгеома, шкірна Т-клітинна лімфома, позапечінкова протокова карцинома іп 5йи (ОСІБ), ембріональні пухлини, рак ЦНС, рак ендометрію, епендимома, рак стравоходу, естезіонейробластома, саркома Юінга, екстракраніальна герміногенна пухлина, внегонадная герміногенна пухлина, рак ока, фіброзна гістіоцитома кістки, рак жовчного міхура, рак шлунку,
Зо шлунково-кишкова карциноїдна пухлина, шлунково-кишкові стромальні пухлини (ШКСП), герміногенна пухлина, гестаційна трофобластична пухлина, волосатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, рак серця, рак печінки, лімфома Ходжкіна, гіпофарингеальний рак, інтраокулярна меланома, пухлина 3 клітин острівців підшлункової залози, нейроендокринні пухлини підшлункової залози, рак нирки, рак гортані, рак губи та ротової порожнини, лобулярна карцинома іп 5зйи (ІСІ5), рак легенів, лімфома, метастатичний плоскоклітинний рак шиї з прихованим початком, серединна карцинома, рак ротоглотки, синдром множинних ендокринних новоутворень, множинна мієлома/плазмоклітинна пухлина, фунгоїдний мікоз, мієлодиспластичний синдром, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні новоутворення, множинна мієлома, карцинома з клітин Меркеля, злоякісна мезотеліома, злоякісна фіброзна гістіоцитома кісток і остеосаркома, рак носової порожнини та додаткових пазух носа, рак носоглотки, нейробластома, неходжкінська лімфома, недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ), оральний рак, рак ротоглотки, рак яєчника, рак підшлункової залози, папіломатоз, парагангліома, рак паращитовидної залози, рак статевого члену, фарингеальний рак, плевролегенева бластома, первинна лімфома центральної нервової системи (ЦНС), рак передміхурової залози, ректальний рак, перехідно-клітинний рак, ретинобластома, рабдоміосаркома, рак слинової залози, рак шкіри, дрібноклітинний рак легенів, рак тонкого кишечнику, саркома м'яких тканин, Т-клітинна лімфома, рак яєчка, рак горла, тимома та рак вилочкової залози, рак щитовидної залози, перехідно-клітинний рак ниркової лоханки та сечоводу, трофобластична пухлина, незвичайні дитячі раки, рак уретри, саркома матки, рак вагіни, рак вульви й індукований вірусом рак. У деяких варіантах здійснення зазначений спосіб відноситься до лікування неракового гіперпроліферативного порушення, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГП3).
У певних конкретних варіантах здійснення винахід відноситься до способів лікування раків легенів, які включають введення суб'єкту що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі (або фармацевтичної композиції, яка їх містить) У певних варіантах здійснення рак легенів являє собою недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ), наприклад, аденокарциному, плоскоклітинну карциному легенів або крупноклітинну карциному легенів. В інших варіантах здійснення рак легенів являє бо собою дрібноклітинний рак легенів. Інші види раку, що підлягають лікуванню описаними сполуками, включають, але не обмежуються цим, залізисті пухлини, карциноїдні пухлини та недиференційовані карциноми.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи інгібування активності К-
Ваз, Н-Каб5 або М-Каб5 з 512С у клітині шляхом приведення зазначеної клітини в контакт з кількістю сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, достатньою для інгібування активності К-Ваз, Н-Ка5 або М-Кав з 512С у зазначеній клітині. У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи інгібування активності К-Ках, Н-Ка5 або М-Каз» з
С12С у тканині шляхом приведення зазначеної тканини в контакт з кількістю сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, достатньою для інгібування активності К-Вав,
Н-Ка5 або М-Каб5 з 5120 у зазначеній тканині. У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи інгібування активності К-На5, Н-Ках або М-Ка5 з 012С в організмі шляхом приведення зазначеного організму в контакт з кількістю сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, достатньою для інгібування активності К-Нав5, Н-Ка5 або М-
Ка з 512С у зазначеному організмі. У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи інгібування активності К-Ва5, Н-Ка5 або М-Ка5 з 512С у тварини шляхом приведення зазначеної тварини в контакт з кількістю сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, достатньою для інгібування активності К-Наз, Н-Каб5 або М-Ка5 з 012С у зазначеної тварини. У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи інгібування активності К-Наб5, Н-Ка5 або М-Ка5 з (0312С у ссавця шляхом приведення зазначеного ссавця в контакт з кількістю сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, достатньою для інгібування активності К-Наз, Н-Ках або М-Ка5 з 012С у зазначеного ссавця. У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи інгібування активності К-Наз, Н-Каз5 або М-Кавх з 512С у людини шляхом приведення зазначеної людини в контакт з кількістю сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, достатньою для інгібування активності К-Наз, Н-Ка5 або М-Кав з 512С у зазначеної людини. В інших варіантах здійснення винаходу запропонований спосіб лікування захворювання, опосередкованого активністю К-НКаз, Н-Ка5 або М-Ка5 с12С, у суб'єкта, що потребує такого лікування.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи лікування раку, які
Зо включають введення індивіду, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за цим винаходом. У деяких варіантах здійснення індивід Є людиною. У деяких варіантах здійснення введення здійснюють пероральним шляхом. У деяких варіантах здійснення введення здійснюють за допомогою ін'єкції. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією
К-Ваз с12С, Н-Ка5 012С або М-Каз 012С. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією К-Ка5 С12С. У деяких варіантах здійснення рак є гемобластозом, раком підшлункової залози, МУН-асоційованим поліпозом, колоректальним раком або раком легенів. В одному варіанті здійснення рак є раком легенів, колоректальним раком, раком апендиксу або раком підшлункової залози. В одному варіанті здійснення рак є колоректальним раком. В іншому варіанті здійснення рак є раком підшлункової залози. У деяких варіантах здійснення рак є аденокарциномою легенів.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи регуляції активності мутантного білка, вибраного із групи, що складається з К-На5 С12С, Н-Кат Сс12С і М-Наз Сс12С, який включає здійснення реакції мутантного білка зі сполукою за цим винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи інгібування проліферації клітинної популяції, які включають приведення клітинної популяції в контакт зі сполукою за цим винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю. У деяких варіантах здійснення інгібування проліферації визначають як зниження життєздатності клітинної популяції.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи лікування порушення, опосередкованого мутацію, вибраною із групи, що складається з К-Наз 120, Н-Ка5 012С і М-
Ка С12С, у індивіда, що потребує цього, який включає визначення, чи має індивід мутацію; і, якщо індивід визначений як такий, що має мутацію, введення індивіду терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за цим винаходом. У деяких варіантах здійснення порушення опосередковане мутацією К-Ка5 5120. У деяких варіантах порушення є раком. У деяких варіантах здійснення рак є гемобластозом, раком підшлункової залози, МУН-асоційованим / поліпозом, колоректальним раком або раком легенів. В одному варіанті здійснення рак є раком легенів, колоректальним раком, раком апендиксу або раком підшлункової залози. В одному варіанті бо здійснення рак є колоректальним раком. В іншому варіанті здійснення рак є раком підшлункової залози. У деяких варіантах здійснення рак є аденокарциномою легенів.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи отримання міченого мутантного білка К-Ва5 120, Н-Ка5 512С або М-Ка5 012С, які включають проведення реакції мутантного білка К-Ваз 120, Н-Ка5 612С або М-Нав С120 зі сполукою за цим винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю, щоб у результаті отримати мутантний білок К-Ваз 120,
Н-Каз5 012С або М-Ваз 1126.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновані способи інгібування метастазів пухлини, які включають введення індивіду, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за цим винаходом.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновано застосування сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування раку. У деяких варіантах здійснення лікарський засіб складений для перорального введення. У деяких варіантах здійснення лікарський засіб складений для ін'єкції. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією К-Наз 12С, Н-Ка5 С12С або М-Ваз 1120.
У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією К-Ка5 5120. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією Н-Ка5 (3120. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією М-Ках 5120. У деяких варіантах здійснення рак є гемобластозом, раком підшлункової залози, МУН-асоційованим поліпозом, колоректальним раком або раком легенів. В одному варіанті здійснення рак є раком легенів, колоректальним раком, раком апендиксу або раком підшлункової залози. В одному варіанті здійснення рак є колоректальним раком. В іншому варіанті здійснення рак є раком підшлункової залози. У деяких варіантах здійснення рак є аденокарциномою легенів. У деяких варіантах здійснення у винаході запропоновано застосування сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для інгібування метастазів пухлини.
У деяких варіантах здійснення у винаході запропонована сполука за цим винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в способі терапевтичного лікування організму людини або тварини. У деяких варіантах здійснення у винаході запропонована сполука за цим винаходом або її
Зо фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в способі лікування раку. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією К-Наз С120С, Н-Ка5 С12С або М-Ка5 (0120. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією К-Ка5 5120. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією Н-Ка5 5120. У деяких варіантах здійснення рак опосередкований мутацією М-Нав5
С12С. У деяких варіантах здійснення рак є гемобластозом, раком підшлункової залози, МУН- асоційованим поліпозом, колоректальним раком або раком легенів. В одному варіанті здійснення рак є раком легенів, колоректальним раком, раком апендиксу або раком підшлункової залози. В одному варіанті здійснення рак є колоректальним раком. В іншому варіанті здійснення рак є раком підшлункової залози. У деяких варіантах здійснення рак є аденокарциномою легенів. У деяких варіантах здійснення у винаході запропонована сполука за цим винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в способі інгібування метастазів пухлини.
Також у цьому документі представлені способи лікування раку легенів у пацієнта з раком легенів, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі (або фармацевтичної композиції, що містить її), які описані у цьому документі. В одному варіанті здійснення рак легенів являє собою недрібноклітинну карциному легенів (НДККЛ). НДККЛ може являти собою, наприклад, аденокарциному, плоскоклітинну карциному легенів або великоклітинну карциному легенів. В іншому варіанті здійснення рак легенів являє собою дрібноклітинну карциному легенів. Ще в одному іншому варіанті здійснення рак легенів являє собою железисті пухлини, карциноїдні пухлини або недиференційовані карциноми. Рак легенів може бути раком легенів стадії І або Ії. В одному варіанті здійснення рак легенів являє собою рак легенів стадії Ш або ІМ. Способи, що представлені у цьому документ, включають введення сполуки у вигляді 11 -терапії. В одному варіанті здійснення рак легенів містить мутацію 512 КкКав.
Крім того, у цьому документі представлені способи лікування раку підшлункової залози у пацієнта з раком підшлункової залози, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які описані у цьому документі. В одному варіанті здійснення пацієнт раніше проходив лікування променевою терапією та одним або більше хіміотерапевтичними агентами. В одному варіанті здійснення рак бо підшлункової залози є раком стадії 0, І або ІІ. В іншому варіанті здійснення рак підшлункової залози являє собою рак стадії Ії або стадії ІМ. В одному варіанті здійснення рак підшлункової залози містить мутацію 512С КкКазв.
Крім того, у цьому документі представлені способи лікування раку товстої кишки у пацієнта з раком товстої кишки, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які описані у цьому документі. В одному варіанті здійснення рак товстої кишки є раком стадії І або ІІ. В іншому варіанті здійснення рак товстої кишки являє собою рак стадії ІІЇ або стадії ІМ. В одному варіанті здійснення рак товстої кишки містить мутацію 512С КкКазв.
Крім того, у цьому документі представлені способи лікування раку, опосередкованого пухлинною агностичною мутацією (512С ККа5. В одному варіанті здійснення таких способів спосіб включає: визначення відсутності або присутності мутації (12С КкКах у зразку, що взятий від пацієнта з підозрою на діагностований рак; і введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, що описані у цьому документі.
В одному варіанті здійснення таких способів у пацієнта діагностований рак, що описаний у цьому документі. В іншому варіанті здійснення таких способів зразок являє собою зразок пухлини, що взятий від суб'єкта. В одному такому варіанті здійснення зразок взятий перед введенням будь-якої терапії. В іншому такому варіанті здійснення зразок взятий перед введенням сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, що описані у цьому документі, і після введення іншого хіміотерапевтичного агенту. В іншому варіанті здійснення таких способів сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, що описані у цьому документі, вводять так, як запропоновано у цьому документі (наприклад, перорально).
ДОЗУВАННЯ ТА ВВЕДЕННЯ
У цьому винаході запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські засоби, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одну терапевтично інертну допоміжну речовину, а також способи застосування сполук за винаходом для отримання таких композицій і лікарських засобів.
Отже, один варіант здійснення включає фармацевтичну композицію, яка містить
Зо терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Додатковий варіант здійснення включає фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
В одному прикладі терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі з необхідною мірою чистоти можна виготовити шляхом змішування з фізіологічно прийнятними допоміжними речовинами, тобто допоміжними речовинами, які є нетоксичними для реципієнтів у використовуваних дозуваннях і концентраціях, у вигляді дозованої форми за температури довкілля та за відповідного рН. рн суміші залежить головним чином від конкретного застосування та концентрації сполуки, але, зазвичай, знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполука за цим винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль складені в ацетатному буфері за рн 5.
В іншому варіанті здійснення сполука за цим винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль є стерильними. Сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої суміші або у вигляді водного розчину.
Композиції складають, дозують і вводять способом, що відповідає належній медичній практиці. Чинники, які необхідно враховувати в цьому контексті, включають конкретне порушення, що підлягає лікуванню, конкретного пацієнта, що підлягає лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину порушення, місце доставки агента, спосіб введення, схему введення й інші чинники, відомі практикуючим лікарям. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, яку вводять, буде грунтована на таких чинниках і є мінімальною кількістю, необхідною для інгібування активності К-Вав, Н-
Каз і/або М-Ка5. Зазвичай, така кількість може бути нижча за кількість, яка є токсичною для нормальних клітин або пацієнта в цілому.
Фармацевтична композиція (або суміш) для застосування може бути упакована рядом способів залежно від способу, використовуваного для введення лікарського препарату. В цілому, виріб для розподілу містить контейнер з фармацевтичною сумішшю, що знаходиться в ньому, у відповідній формі. Відповідні контейнери добре відомі фахівцям у цій галузі техніки та включають матеріали, такі як пляшки (пластикові та скляні), саше, ампули, пластикові пакети, бо металеві циліндри та т. ін. Контейнер також може містити пристрій з індикацією розкриття для запобігання неумисному доступу до вмісту контейнера. Окрім того, контейнер може мати етикетку з описом вмісту контейнера. Етикетка також може містити відповідні застереження.
Можна отримувати препарати з уповільненим вивільненням. Відповідні препарати з уповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, що мають форму формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул.
Приклади матриць з уповільненим вивільнення включають поліестери, гідрогелі (наприклад, полі(2-гідроксіетилметакрилат) або полі(вініловий спирт)), полілактиди, сополімери 1- глутамінової кислоти та гамма-етил-! -глутамату, етиленвінілацетат, що не підлягає розкладанню, сополімери молочної кислоти та гліколевої кислоти, що підлягають розкладанню, такі як ГОРКОМ ОЕРОТ М (ін'єкційні мікросфери, які складаються із сополімеру молочної кислоти та гліколевої кислоти та лейпроліду ацетату) та полі-О-(-)-3-гідроксимасляну кислоту.
Доза для лікування пацієнтів-людей може знаходитися в діапазоні від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Наприклад, у разі лікування дорослих людей дозування від 0,01 до 1000 мг, від 0,5 до 100 мг, від 1 до 50 мг на добу і від 5 до 40 мг на добу є прикладами дозувань, які використовують у деяких варіантах здійснення. Типове дозування складає від 10 до 30 мг на добу. Точне дозування залежатиме від шляху введення, форми, в якій вводять сполуки, суб'єкта, що підлягає лікуванню, маси тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, і переваг і досвіду лікаря. Дозу можна вводити один раз на добу (р/д), двічі на добу (д/д) або частіше залежно від фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей, включаючи всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення конкретної сполуки. Окрім того, чинники токсичності можуть впливати на дозування та схему введення. У разі перорального введення пігулку, капсулу або таблетку можна приймати раз на добу або частіше впродовж певного періоду часу. Схему можна повторювати впродовж ряду циклів терапії.
Терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі можна вводити будь-яким відповідним чином, включаючи пероральне, місцеве (включаючи букальне і під'язикове), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне, епідуральне й інтраназальне, а також, за необхідності локального лікування, внутрішньоосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення.
Терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі можна вводити у будь-якій зручній формі для введення, наприклад, у формі пігулок, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів і т. ін. Такі композиції можуть містити компоненти, традиційні для фармацевтичних препаратів, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рн, підсолоджувачі, агенти для створення об'єму та додаткові активні агенти.
Типову суміш готують шляхом змішування терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та допоміжної речовини. Відповідні допоміжні речовини включають носії (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад, рідкі полієтиленгліколі), емульсифікатори та диспергувальні або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язувальні речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, наприклад, оксиди заліза) і коректори смаку та/або запаху, і добре відомі фахівцям у цій галузі техніки та детально описані, наприклад, в Апзеї, Н. С., єї аї.,
Апзеї!5 Рпаптасецшііса! бозаде Бопт5 апа Огид Оеїїмегу Зувієтв. РНиПаде!рніа: І ірріпсой, УУПШіатв а ММКіп5, 2004; Сеппаго, АМопзо В., еї аі. Ветіпдіоп: Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу.
Рийааде!рніа: Гірріпсой, УМіШате й УМіКіп5, 2000; ії Комже, К. С., Напароок ої Рпагтасецшіїсаї!
Ехсіріепі5, Спісадо, Рнаптасеціїса! Ргез5, 2005. Суміші також можуть містити один або більше буферів, поверхнево-активних речовин, змащувальних агентів, суспендувальних агентів, консервантів, покривних агентів, глідантів, технологічних добавок, підсолоджувачів, ароматизаторів, смакоароматичних агентів, розчинників або інших відомих добавок, щоб забезпечити гарний зовнішній вигляд лікарського препарату (тобто сполуки за цим винаходом або її фармацевтичної композиції) або допомогти під час виробництва фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу).
У певних варіантах здійснення фармацевтичні препарати для перорального застосування отримують шляхом змішування однієї або більше твердих допоміжних речовин з однією або бо більше сполуками, описаними в цьому документі, необов'язково, подрібнення отриманої в результаті суміші й обробки суміші гранул після додавання, за необхідності, відповідних допоміжних інгредієнтів для отримання пігулок або серцевини драже. Відповідними допоміжними речовинами є, зокрема, наповнювачі, такі як цукри, включаючи лактозу, сахарозу, маніт або сорбіт; препарати целюлози, такі як, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію; або інші, такі як полівінілліролідон (ПВП або повідон) або фосфат кальцію. У конкретних варіантах здійснення необов'язково додають дезінтегранти.
Дезінтегранти включають, тільки як приклад, перехресно-зшиту кроскармелозу натрію, полівінілпіролідон, агар або альгінову кислоту або її сіль, таку як альгінат натрію.
В одному варіанті здійснення запропоновані дозовані форми, такі як серцевини драже та пігулки, з одним або більше відповідними покриттями. У конкретних варіантах здійснення для покриття дозованої форми застосовують концентровані цукрові розчини. Цукрові розчини, необов'язково, містять додаткові компоненти, такі як, тільки як приклад, аравійська камедь, тальк, полівінілпіролідон, карбополовий гель, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, лакові розчини та відповідні органічні розчинники або суміші розчинників. У цілях ідентифікації в покриття також необов'язково додають барвники та/або пігменти. Окрім того, барвники та/або пігменти, необов'язково, використовують для зазначення різних комбінацій доз активної сполуки.
У певних варіантах здійснення терапевтично ефективні кількості щонайменше однієї з описаних в цьому документі сполук складені у вигляді інших пероральних дозованих форм.
Пероральні дозовані форми включають тверді капсули, виготовлені з желатину, а також м'які герметичні капсули з желатину та пластифікатора, такого як гліцерин або сорбіт. У конкретних варіантах здійснення тверді капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з одним або більше наповнювачами. Наповнювачі включають, тільки як приклад, лактозу, зв'язувальні речовини, такі як крохмалі, та/"або змащувальні речовини, такі як тальк або стеарат магнію, та, необов'язково, стабілізатори. В інших варіантах здійснення м'які капсули містять одну або більше активних сполук, які розчинені або суспендовані у відповідній рідині. Відповідні рідини включають, тільки як приклад, одне або більше з жирних олій, рідкого парафіну або рідкого поліетиленгліколю. Окрім того, необов'язково додають стабілізатори.
В інших варіантах здійснення терапевтично ефективні кількості щонайменше однієї з описаних в цьому документі сполук складені для букального або під'язикового введення.
Суміші, відповідні для букального або під'язикового введення, включають, тільки як приклад, пігулки, льодяники або гелі. В інших варіантах здійснення описані в цьому документі сполуки складені для парентеральної ін'єкції, включаючи суміші, відповідні для болюсної ін'єкції або постійної інфузії. У конкретних варіантах здійснення суміші для ін'єкції представлені в одиничній дозованій формі (наприклад, в ампулах) або у багатодозових контейнерах. До сумішей для ін'єкції необов'язково додають консерванти. В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції складені у формі, відповідній для парентеральної ін'єкції, у вигляді стерильних суспензій, розчинів або емульсій у масляних або водних носіях. Парентеральні ін'єкційні суміші, необов'язково, містять допоміжні агенти, такі як суспендувальні, стабілізуючі та/або диспергувальні агенти. У конкретних варіантах здійснення фармацевтичні суміші для парентерального введення містять водні розчини активних сполук у водорозчинній формі. У додаткових варіантах здійснення суспензії сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль отримують у вигляді відповідних масляних ін'єкційних суспензій. Відповідні ліпофільні розчинники або носії для застосування в описаних у цьому документі фармацевтичних композиціях включають, тільки як приклад, жирні олії, такі як кунжутна олія, або синтетичні естери жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. У певних конкретних варіантах здійснення водні ін'єкційні суспензії містять речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, сорбіт або декстран.
Необов'язково, суспензія містить відповідні стабілізатори або агенти, які підвищують розчинність сполук, для забезпечення отримання висококонцентрованих розчинів. В альтернативному варіанті активний інгредієнт може знаходитися у формі порошку для змішування з відповідним носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед використанням.
У певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції складені будь-яким традиційним способом з використанням однієї або більше фізіологічно прийнятних допоміжних речовин і інгредієнтів, які полегшують процес обробки активних сполук у препарати, які можна застосовувати у фармацевтичних цілях. Належна суміш залежить від вибраного шляху 60 введення. Необов'язково, застосовують будь-які відповідні фармацевтично прийнятні методики та допоміжні речовини. Фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі роблять традиційним чином, таким як, тільки як приклад, за допомогою традиційних способів змішування, розчинення, гранулювання, дражування, відмучування, емульгування, інкапсуляції, укладення або пресування.
Фармацевтичні композиції містять щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину та терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, описаних у цьому документі, в якості активного інгредієнта. Активний інгредієнт знаходиться у формі вільної кислоти або вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі. Окрім того, описані в цьому документі способи та фармацевтичні композиції включають використання М-оксидів, кристалічних форм (також відомих як поліморфи), а також активних метаболітів цих сполук, що мають такий самий тип активності. Усі таутомери описаних у цьому документі сполук включені в об'єм представлених у цьому документі сполук. Окрім того, описані в цьому документі сполуки охоплюють несольватовані, а також сольватовані форми з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т. ін. Передбачається, що сольватовані форми представлених у цьому документі сполук також описані в цьому документі.
Окрім того, фармацевтичні композиції, необов'язково, містять інші медичні або фармацевтичні агенти, допоміжні речовини, такі як консервувальні, стабілізуючі, змочувальні або емульгуючі агенти, агенти, що сприяють розчиненню, солі для регуляції осмотичного тиску, буфери та/або інші терапевтично значущі речовини.
Способи отримання композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, описаних у цьому документі, включають змішування сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі з однією або більше інертними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами з утворенням твердої, напівтвердої або рідкої речовини. Тверді композиції включають, але не обмежуються цим, порошки, пігулки, диспергувальні гранули, капсули, крохмальні капсули та супозиторії. Рідкі композиції включають розчини, в яких розчинено сполуку, емульсії, які містять сполуку, або розчин, який містить ліпосоми, міцели або наночастинки, які містять сполуку, описану в цьому документі. Напівтверді композиції включають, але не обмежуються цим, гелі, суспензії та креми.
Зо Форма описаних в цьому документі фармацевтичних композицій включає рідкі розчини або суспензії, тверді форми, придатні для розчинення або суспендування в рідині перед застосуванням, або емульсії. Ці композиції також необов'язково містять незначні кількості нетоксичних допоміжних речовин, таких як змочувальні або емульгуючі агенти, рН-буферні агенти та т. ін.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, в якості ілюстрації, має форму рідини, в якій агенти знаходяться в розчині, в суспензії або мають місце обидва варіанти. Зазвичай, коли композицію вводять у вигляді розчину або суспензії, перша частина агента знаходиться в розчині, а друга частина агента знаходиться у формі частинок, у суспензії в рідкій матриці. У деяких варіантах здійснення рідка композиція включає гелеву суміш. В інших варіантах здійснення рідка композиція є водною.
У певних варіантах здійснення використовувані водні суспензії містять один або більше полімерів в якості суспендувальних агентів. Застосовні полімери включають водорозчинні полімери, такі як полімери на основі целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, і водорозчинні полімери, такі як перехресно-зшиті карбоксил-вмісні полімери. Певні фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, містять мукоадгезивний полімер, є вибраним, наприклад, із карбоксиметилцелюлози, карбомеру (полімеру акрилової кислоти), полі(метилметакрилату), поліакриламіду, полікарбофілу, сополімеру акрилової кислоти/бутилакрилату, альгінату натрію та декстрану.
Застосовні фармацевтичні композиції також, необов'язково, містять солюбізувальні агенти, які сприяють розчинності сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Термін "солюбізувальний агент" у загальному випадку включає агенти, які спричиняють утворення міцелярного розчину або істинного розчину агента. Певні прийнятні неіонні допоміжні речовини, наприклад, полісорбат 80, застосовні в якості солюбізувальних агентів, як і офтальмологічно прийнятні гліколі, полігліколі, наприклад, поліетиленгліколь 400, або гліколеві етери.
Окрім того, застосовні фармацевтичні композиції необов'язково містять один або більше агентів, що регулюють рН, або буферних агентів, включаючи кислоти, такі як оцтова, борна, лимонна, молочна, фосфорна та хлоридна кислоти; основи, такі як гідроксид натрію, фосфат бо натрію, борат натрію, цитрат натрію, ацетат натрію, лактат натрію та тріс-
гідроксиметиламінометан; і буфери, такі як цитрат/декстроза, бікарбонат натрію та хлорид амонію. Такі кислоти, основи та буфери включені в кількості, необхідній для підтримання рн композиції в прийнятному діапазоні.
Окрім того, застосовні композиції також, необов'язково, містять одну або більше солей у кількості, необхідній для доведення осмоляльності композиції до прийнятного діапазону. Такі солі включають ті, що містять катіони натрію, калію або амонію й аніони хлориду, цитрату, аскорбату, борату, фосфату, бікарбонату, сульфату, тіосульфату або бісульфіту; відповідні солі включають хлорид натрію, хлорид калію, тіосульфат натрію, бісульфіт натрію та сульфат амонію.
Інші застосовні фармацевтичні композиції необов'язково містять один або більше консервантів для пригнічення активності мікроорганізмів. Відповідні консерванти включають ті речовини, що містять ртуть, такі як мерфен і тіомерсал; стабілізований діоксид хлору; і четвертинні амонієві сполуки, такі як хлорид бензалконію, бромід цетилтриметиламонію та хлорид цетилпіридинію.
Інші застосовні композиції містять одну або більше поверхнево-активних речовин для підвищення фізичної стабільності або в інших цілях. Відповідні поверхнево-активні речовини включають поліоксиетиленгліцериди жирних кислот і рослинні олії, наприклад, поліоксиетилен (60) гідрована касторова олія та поліоксиетиленалкілові етери й алкілфенілові етери, наприклад октоксинол 10, октоксинол 40.
Інші застосовні композиції містять один або більше антиоксидантів для підвищення, за необхідності, хімічної стабільності. Відповідні антиоксиданти включають, тільки як приклад, аскорбінову кислоту та метабісульфіт натрію.
У певних варіантах здійснення композиції на основа водної суспензії упаковані в однодозові контейнери, що не підлягають повторній герметизації. В альтернативному варіанті використовують багатодозові контейнери, що підлягають повторній герметизації, у разі чого композиція, зазвичай, містить консервант.
В альтернативних варіантах здійснення застосовують інші системи доставки для гідрофобних фармацевтичних сполук. Ліпосоми й емульсії є прикладами засобів доставки або допоміжних речовин, застосовних у контексті цього документу. У певних варіантах здійснення
Зо також застосовують органічні розчинники, такі як М-метилпіролідон. У додаткових варіантах здійснення описані в цьому документі сполуки доставляють, використовуючи систему для уповільненого вивільнення, таку як напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, які містять терапевтичний агент. У контексті цього документу застосовні різні матеріали для уповільненого вивільнення. У деяких варіантах здійснення капсули з уповільненим вивільненням забезпечують вивільнення сполук упродовж часу від декількох тижнів до більш ніж 100 діб.
У винаході додатково запропоновані ветеринарні композиції, які містять щонайменше один активний інгредієнт за визначенням вище з ветеринарною допоміжною речовиною. Ветеринарні допоміжні речовини є матеріалами, застосовними в цілях введення композиції, і можуть бути твердими, рідкими або газоподібними матеріалами, які в іншому випадку є інертними або прийнятними в галузі ветеринарії та сумісні з активним інгредієнтом. Ці ветеринарні композиції можна вводити парентеральним, пероральним або будь-яким іншим необхідним шляхом.
КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ
Сполуки за цим винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими терапевтичними агентами для лікування захворювання або порушення, описаного в цьому документі. Друга сполука фармацевтичного комбінованої суміші або схеми дозування переважно має активність, яка доповнює сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, так, що вони не мають одна на одного негативного впливу.
Комбінована терапія може забезпечити "синергізм" і виявитися "синергетичною", тобто ефект, що досягається у разі спільного застосування активних інгредієнтів, перевищує суму ефектів, отримуваних у результаті застосування цих сполук окремо.
Комбіновану терапію можна застосовувати у вигляді одночасної або послідовної схеми. У разі послідовного введення комбінацію можна вводити за два або більше введень. Комбіноване введення включає спільне введення з використанням окремих сумішей або однієї фармацевтичної суміші та послідовне введення у будь-якому порядку, причому переважно, щоб існував період часу, коли обидва (або всі) активні агенти одночасно проявляють свою біологічну активність.
Таким чином, комбінована терапія відповідно до цього винаходу включає введення сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та застосування щонайменше одного бо іншого способу лікування. Кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі й іншого(их) фармацевтично активного(их) агентай(ів) і відносний час введення вибирають з метою досягнення необхідного комбінованого терапевтичного ефекту.
У різних варіантах здійснення цього способу додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор рецепторів епідермального фактора росту (ЕСЕК), інгібітор фосфатидилінозитолкінази (РІЗК), інгібітор рецепторів інсуліноподібного фактора росту (СЕК), інгібітор Янус-кінази (АК), інгібітор Меї-кінази, інгібітор сімейства кіназ ЗКС, інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК), інгібітор кінази, регульованої позаклітинними сигналами (ЕКК), інгібітор топоізомерази (такий як іринотекан, або такий як етопозид, або такий як доцетаксел), таксан (такий як агент, що діє на мікротрубочки, включаючи паклітаксел і доцетаксел), антиметаболіт (такий як 5-ЕШ або такий як гемцитабін) або алкілюючий агент (такий як цисплатин або такий як циклофосфамід) або таксан.
У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор рецепторів епідермального фактора росту (ЕСЕЕК), такий як ерлотиніб або такий як афатиніб. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою ірессу. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою моноклональне антитіло, таке як цетуксимаб (Ербітукс) або панітумумаб (Вектибікс). У деяких варіантах здійснення інгібітор СЕК являє собою подвійний або пан-НЕК інгібітор. В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), такий як 50С-0941, МІМ1117, ВМУ1719 (Алпелісіб) або ВКМ120 (Бупарлісіб). 50С-0941 називають 2-(1Н-індазол-4-іл)-6-(4-метансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-4-морфолін-4-іл- тієно|3,2-4Іпіримідин або його сіль (наприклад, бісмезилатну сіль).
В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор рецепторів інсуліноподібного фактора росту (ІСЕ1К). Наприклад, у деяких варіантах здійснення інгібітор рецепторів інсуліноподібного фактора росту (СЕК) являє собою ММР-АЕМУ541. В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою 1І(5О51-906 (лінзитиніб), ВМ5-754807 або в інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою нейтралізуюче моноклональне антитіло, специфічне до ІСЕТЕ, таке як АМО-479 (ганітумаб), СР-751,871 (фігітумумаб), ІМС-А12 (циксутумумаб), МК-0646 (далотузумаб) або К- 1507 (робатумумаб).
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор
Янус-кінази (АК). У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою
СУТ387, СІ РООБ634, барицитиніб, лестауртиніб, момелотиніб, пакритиніб, руксолітиніб або
Та101348.
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою антитіло проти гліпікану 3. У деяких варіантах здійснення антитіло проти гліпікану З являє собою кодритузумаб.
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою кон'югат антитіло - лікарський препарат (АОС). У деяких варіантах здійснення АЮС являє собою полатузумаб ведотин, ЕС7986, Ко7882, КО6109 або КО7172369. деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою антагоніст
МОМ. У деяких варіантах здійснення антагоніст МОМ2 являє собою ідазанутлін.
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою агоністичне антитіло проти СО40. У деяких варіантах здійснення агоністичне антитіло проти
С040 являє собою селікрелумаб (КО7876).
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою біспецифічне антитіло. У деяких варіантах здійснення біспецифічне антитіло являє собою ва7828 (ВТСТ4465А), пс7802, пО7386 (БАР-ОК5), КОб160, КО6026, ЕКУ974 або анти-
НЕН2г/СОЗ.
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою націлений імуноцитокін. У деяких варіантах здійснення націлений імуноцитокін являє собою
КО7813 або Ео7461.
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою антитіло, націлене на рецептор колонієстимулюючого фактора 1 (С5Е-1К). У деяких варіантах здійснення антитіло до С5Е-1К. являє собою емактузумаб.
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою персоналізовану протиракову вакцину. У деяких варіантах здійснення персоналізована протиракова вакцина являє собою КОб180.
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор білків ВЕТ (сімейство бромодомену та екстратермінального домену) (ВКО2/3/4/Т). У деяких 60 варіантах здійснення інгібітор ВЕТ являє собою КОб146.
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою антитіло, сконструйоване для зв'язування з ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення анти-ТІСІТ антитіло являє собою КО6058 (МТІС7192А).
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою селективний деструктор рецепторів естрогену (ЗЕКО). У деяких інших варіантах здійснення
ЗЕКО являє собою КО6047 (5300-0927) або КОб6171 (5000-9545).
У деяких інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор
МЕТ- кінази, такий як кризотиніб, тівантиніб, АМО337, кабозантиніб або форетиніб. В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою нейтралізуюче моноклональне антитіло до МЕТ, таке як онартузумаб.
В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор сімейства нерецепторних тирозинкіназ ЗКС. Наприклад, у деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор підсімейства сімейства нерецепторних тирозинкіназ 5КС. Типові інгібітори в цьому напрямі включають дазатиніб. Інші приклади в цьому напрямі включають понатиніб, саракатиніб і босутиніб.
В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК). У деяких з цих варіантів здійснення інгібітор мітоген- активованої протеїнкінази (МЕК) являє собою траметиніб, селуметиніб, Котеллікф (кобіметиніб),
РООЗ325901 або КО5126766. В інших варіантах здійснення інгібітор МЕК являє собою 5К- 1120212, також відомий як траметиніб.
В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор кінази, регульованої позаклітинними сигналами (ЕКК). У деяких з цих варіантів здійснення інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК) являє собою 5СН722984 або СЮС-0994.
В інших варіантах здійснення інгібітор протеїнкінази являє собою тазелисиб, ипатасертиб, аро-0575, са00-5573 (НМО5573) ВОаб1і14 (2000-0077), СКІ27, афатиніб, акситиніб, бевацизумаб, босутиніб, цетуксимаб, кризотиніб, дазатиніб, ерлотиніб, фостаматиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, ленватиніб, ібрутиніб, нілотиніб, панітумумаб, пазопаніб, пегаптаніб, ранібізумаб, руксолітиніб, сорафеніб, сунітиніб, 506656, трастузумаб, тофацитиніб, вандетаніб або вемурафеніб. В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою
Зо інгібітор топоізомерази. У деяких з цих варіантів здійснення інгібітор топоізомерази являє собою іринотекан. В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою таксан.
Типові таксани включають таксол і доцетаксел.
Окрім вищезазначених додаткових терапевтичних агентів із сполуками за винаходом можна застосовувати інші хіміотерапевтичні засоби, відомі нині в цій галузі техніки. У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб є вибраним із групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормональних засобів, інгібіторів ангіогенезу й антиандрогенів.
Необмежувальними прикладами є хіміотерапевтичні агенти, цитотоксичні агенти та непептидні малі молекули, такі як ГлівекфФ (іматинібу мезилат), Велкейдфб (бортезоміб), Касодекс (бікалутамід), Ірессаф (гефітиніб) і адріаміцин, а також багато інших хіміотерапевтичних агентів.
Необмежувальні приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілуючі агенти, такі як циклосфосфамід (Цитоксан'"М); алкілсульфонати, такі як, бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як, бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи альтретамін, тріетиленмеламін, тріетиленфосфорамід, тріетилентіофосфорамід та триметилолмеламін; азотісті іприти, такі як, хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміну оксид гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітросечовини, такі як, кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як аклациноміцини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, каліхеаміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, Касодекс "мМ, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -сорлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, мікофенольну кислоту, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, квеламінцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, циностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як, метотрексат і 5-фторурацил (5-ЕО); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, 6- меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, 6- азауридин, кармофур, цитарабін, дидеоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; 60 андрогени, такі як калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан,
тестолактон; антиадренергічні засоби, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; поповнювач фолієвої кислоти, такий як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевулінову кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазіквон; ельфорнітин; еліптинію ацетат; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентінан; лонідамін; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінову кислоту; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахарид К; разоксан; сізофіран; спірогерманій; тенуазонову кислоту; тріазіквон; 2,227- трихлортріетиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепу; таксани, наприклад, паклітаксел (Таксол"м, ВгізіоІ-Муег5 Здпіїбр ОпсоїІоду, Ргіпсефоп, М.У.) та доцетаксел (Таксотер М,
АПопе-Рошепс Вогег, Апіопу, Егапсе); ретиноєву кислоту; еспераміцини; капецитабін; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якої з вищезазначених сполук. Також в якості придатних хіміотерапевтичних клітинних кондиціонерів включені антигормональні агенти, дія яких полягає в регуляції або інгібуванні дії гормонів на пухлини, таких як антиестрогени, включаючи, наприклад, тамоксифен (Нолвадекс"М), ралоксифен, 4(5)-імідазоли, що інгібують ароматазу, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен, ІМ 117018, онапристон і тореміфен (Фарестон); антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; платину; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін; навелбін; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин;
КселодафФ; ібандронат; камптотецин-1ї (СРТ-11); інгібитор топоїзомерази КЕБ5 2000; і дифторметилорнітин (ОМЕО). У разі необхідності сполуки або фармацевтичні композиції за цим винаходом можна застосовувати в комбінації із зазвичай приписуваними протираковими лікарськими препаратами, таким як ГерцептинФ), АвастинФ), Газіва?,, Тецентрик?), Алецензаф),
Пер'єтаф), Венклекста "М, ЕрбітуксФ), РитуксанФ, Таксол?т), АримідексФ), Таксотерт), АВМО, Авіцин, абаговомаб, акридин карбоксамид, адекатумумаб, 17-М-аліаміно-17-деметоксигелданаміцин, альфарадин, альвоцидиб, 3-амінопіридин-2-карбоксальдегід тіосемікарбазон, амонафід, антрацендіон, анти-СО22 імунотоксини, антинеопластичні засоби, антитуморогенні трави, апазіквон, атипрімод, азатіоприн, белотекан, бендамустин, ВІВУУ 2992, бірикодар, бросталіцин,
Зо бріостатин, бутионіну сульфоксимін, СВМ (хіміотерапія), калікулін, неспецифічні щодо клітинного циклу антинеопластичні агенти, дихлороцтова кислота, дискодермолід, елсамітруцин, еноцитабін, епотилон, ерибулін, еверолімус, екзатекан, ексисулінд, феругінол, фородезин, фосфестрол, хіміотерапевтична схема ІСЕ, 1ІТ-101, імексон, іміквімод, індолокарбазол, ірофульвен, ланіквідар, ларотаксел, леналідомід, лукантон, луртотекан, мафосфамід, мітозоломід, нафоксидин, недаплатин, олапариб, ортатаксел, РАС-1, папайя, піксантрон, інгібітор протеасом, ребекаміцин, резиквімод, рубітекан, 5М-38, саліноспорамід А, сапацитабін, стенфорд М, свайнсонін, талапорфін, тариквідар, тегафур-урацил, темодар, тезетаксел, триплатини тетранітрат, тріс(2-хлоретил)амін, троксацитабін, урамустин, вадимезан, вінфлунін, 206126 або зосуквідар.
Точний спосіб введення сполуки та додаткового терапевтичного агента буде очевидний для фахівця в цій галузі техніки. У деяких типових варіантах здійснення сполуку та додатковий терапевтичний агент вводять спільно. В інших варіантах здійснення сполуку та додатковий терапевтичний агент вводять окремо.
У деяких варіантах здійснення сполуку та додатковий терапевтичний агент вводять з другим агентом одночасно або окремо. Таке введення в комбінації може включати одночасне введення двох агентів в одній дозованій формі, одночасне введення в окремих дозованих формах і окреме введення. Це означає, що сполуку та будь-який з додаткових терапевтичних агентів, описаних у цьому документі, можна змішувати разом в одній дозованій формі та вводити одночасно. В альтернативному варіанті сполуку та будь-який з додаткових терапевтичних агентів, описаних у цьому документі, можна вводити одночасно, при цьому обидва агенти знаходяться в окремих сумішах. В іншому альтернативному варіанті можна вводити сполуку, а відразу після неї -- будь-який з додаткових терапевтичних агентів, описаних у цьому документі, або навпаки. У деяких варіантах здійснення окремого протоколу введення сполуку та будь-який з додаткових терапевтичних агентів, описаних у цьому документі, вводять з інтервалом у декілька хвилин, або декілька годин, або декілька діб.
Готові вироби
В іншому варіанті здійснення запропонований готовий виріб або "набір", який містить матеріали, використовувані для лікування захворювань і порушень, описаних вище. В одному варіанті здійснення набір містить контейнер, який містить сполуку за цим винаходом або її бо фармацевтично прийнятну сіль. Набір може додатково містити етикетку або вкладиш в упаковку, що знаходяться на ньому або пов'язані з ним. Термін "вкладиш в упаковку" використовується для позначення інструкцій, що зазвичай включаються в комерційні упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, застосування, дозування, введення, протипоказання та/(або попередження щодо застосування таких терапевтичних продуктів. Відповідні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци, упаковки блістерів і т. ін. Контейнер може бути виготовлений з ряду матеріалів, таких як стекло або пластик. Контейнер може містити сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, або її суміш, які є ефективними для лікування патологічного стану, і може мати стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер може бути пакетом з розчином для внутрішньовенного введення або флаконом, який має пробку, що проколюється гіподермічною голкою для ін'єкцій).
Щонайменше один активний інгредієнт у композиції являє собою сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль. В альтернативному або додатковому варіанті готовий виріб може додатково містити другий контейнер, який містить фармацевтичний розчинник, такий як бактеріостатична вода для ін'єкцій (БВДІ), фосфатно-сольовий буферний розчин, розчин
Рінгера або розчин декстрози. Він також може містити інші матеріали, необхідні з комерційної та користувацької точки зору, включаючи інші буфери, розчинники, фільтри, голки та шприци.
В іншому варіанті здійснення набори підходять для доставки твердих пероральних форм сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, таких як пігулки або капсули.
Такий набір може містити деяку кількість одиничних дозувань. Прикладом такого набору є "упаковка блістера". Упаковки блістерів добре відомі в пакувальній промисловості та широко застосовні для упаковки фармацевтичних одиничних дозованих форм.
ДОДАТКОВІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Додаткові варіанти здійснення наведені нижче.
Варіант здійснення 1: Сполука формули (1): хв.
Ко АМ З Ж х | М М У
ВВ й (), або її фармацевтично прийнятна сіль; де
Ві являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в позиції 12 мутантного білка К-Ва5 120;
Зо Вг вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, Сі-вє алкілу, С:-є галогеналкілу, циклопропілу та -МНК, де Е вибраний із групи, що складається з С-ч-є алкілу, С:і-в алкокси, Сч1-6 алканоїлу, Сі-в гідроксиалканоїлу, Сі-в ціаноалкілу, С:-є алкіламіно, -(С:-є алкіленіл/МН(СНз)-(Сч1-в алкіленілум(СнНвз)» та -(С:-з алкіленіл)(3-7--ленного-гетероциклілу); кожен із Кз та К. незалежно вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сч1-6 алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, С-і-є галогеналкілтіо, Сі- в алкіламіно та циклопропілу;
В5 вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сі-вє алкілу, Сі-є галогеналкілу, Ст1-6 алкокси, Сів галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, Сі- галогеналкілтіо, Сів алкіламіно та Сз7 циклоалкілу, де щонайменше один з К», ВЗ, Ва та Ко: відрізняється від Н; або
В» та Кз, Вз та Ка, або РК. та К»5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють
Сз-7 циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-л4 арил або 5-10-членний гетероарил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та Сі-з галогеналкокси;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:-є алкокси, С:-в алкілу, С:і-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, С1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-членного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.і-є алкілу, заміщеного Сі-є діалкіламіноциклопропілом, С:-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз7 циклоалкілу, заміщеного С:і- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сч1-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, 5 та МІ 2);
І 2 вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
УМ являє собою С(Квс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, С:і-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклілу; та п вибране із групи, що складається з 0, 1 та 2.
Варіант здійснення 2: Сполука за варіантом здійснення 1, яка має формулу (ІІ):
Кк; ху Кв
Ж ЖК
Мом ГОМ
Кз й Кв
Кк (І),
Зо або її фармацевтично прийнятна сіль; де
Вг вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, Сі-вє алкілу, С:-є галогеналкілу, циклопропілу та -МНК, де Е вибраний із групи, що складається з С-ч-є алкілу, С:і-в алкокси, Сч1-6 алканоїлу, Сі-в гідроксиалканоїлу, Сі-в ціаноалкілу, С:-є алкіламіно, -(С:-є алкіленіл/МН(СНз)-(Сч1-в алкіленілум(СнНвз)» та -(С:-з алкіленіл)(3-7--ленного-гетероциклілу); кожен із Кз та К. незалежно вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сч1-6 алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, С-і-є галогеналкілтіо, Сі- в алкіламіно та циклопропілу;
В5 вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сі-вє алкілу, Сі-є галогеналкілу, Ст1-6 алкокси, Сів галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, Сі- галогеналкілтіо, Сів алкіламіно та Сз7 циклоалкілу, де щонайменше один з К», ВЗ, Ва та Ко: відрізняється від Н; або
В» та Кз, Вз та Ка, або РК. та К»5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють
Сз-7 циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-л4 арил або 5-10-членний гетероарил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та Сі-з галогеналкокси;
В? вибраний із групи, що складається з Н, ціано та галогену; і кожен з Кз і Ко незалежно вибраний із групи, що складається з Н, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є гідроксіалкілу, ціано та галогену; де Сі-6 алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним із групи, що складається з: метансульфонілу (мезилу), п-толуолсульфонілу (тозилу), відхідної групи алкіл- або арилсульфонату, Сі-6є алканоїламіно, Сі-є алкокси, Сі-є алкіламіно, С:і-є алкілсульфоніламіно,
Св-2 діалкіламіно та С..-є галогеналкокси; або
В; ї Кв разом утворюють потрійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або К; і Кв разом з атомами вуглецю, з якими зв'язаний кожен з них, утворюють Сз-7 циклоалкеніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками-галогенами; і Ко вибраний із групи, що складається з Н, Сз-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, ціано та галогену; де Сі1-6 алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним із групи, що складається з: С1-6 алканоїламіно, С:-є алкокси, Сі-є алкіламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, Св-і2 діалкіламіно та Сі-6 галогеналкокси;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:-є алкокси, С:-в алкілу, С:і-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, С1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-ч-ленного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.-є алкілу, заміщеного С:-є діалкіламіноциклопропілом, Сі-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сі-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного
Зо гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, 5 та МІ 8);
І а вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
МУ являє собою С(Евс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклілу; та п вибране із групи, що складається з 0, 1 та 2.
Варіант здійснення 3: Сполука за варіантом здійснення 1, яка має формулу (І): хво ех х -
Ко ам ГОМ
ВВ
Кк (1) або її фармацевтично прийнятна сіль; де
БО Вг вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, Сі-вє алкілу, С:-є галогеналкілу, циклопропілу та -МНК, де Е вибраний із групи, що складається з С-ч-є алкілу, С:і-в алкокси, Сч1-6 алканоїлу, Сі-в гідроксиалканоїлу, Сів ціаноалкілу, С:-є алкіламіно, -(С:-є алкіленіл/МН(СНз)-(Сч1-в алкіленілум(СнНвз)» та -(С:-з алкіленіл)(3-7--ленного-гетероциклілу); кожен із Кз та К. незалежно вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сч1-6 алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, С-і-є галогеналкілтіо, Сі- в алкіламіно та циклопропілу;
В5 вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сі-вє алкілу, Сі-є галогеналкілу, Ст1-6 алкокси, Сів галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, Сі- галогеналкілтіо, Сів алкіламіно та Сз7 циклоалкілу, де щонайменше один з К», ВЗ, Ва та Ко: відрізняється від Н; або
В» та Кз, Вз та Ка, або РК. та К»5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють
Сз-7 циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-л4 арил або 5-10-членний гетероарил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та Сі-з галогеналкокси;
Во вибраний із групи, що складається з Кіоа та -С(О)-Воа;
В:іог вибраний із групи, що складається з оксиранілу та азиридинілу;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:-є алкокси, С:-в алкілу, С:і-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, С1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-членного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.і-є алкілу, заміщеного Сі-є діалкіламіноциклопропілом, С:-є алкілсульфанілу, С1-6
Зо алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сі-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, 5 та МІ 2);
І 2 вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
МУ являє собою С(Евс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклілу; та п вибране із групи, що складається з 0, 1 та 2.
Варіант здійснення 4: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кг є вибраним із групи, що складається з МНго та -МНЕ; і К являє собою С-в алкіл.
Варіант здійснення 5: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко являє собою МН».
Варіант здійснення б: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ез та К. незалежно вибрані з групи, що складається з Н, галогену, Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу та циклопропілу.
Варіант здійснення 7: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К5 вибраний із групи, що складається з Н, галогену, С1-6 60 алкілу, Сі-є галогеналкілу, С:-є галогеналкокси, С'.-вє алкіламіно та Сз-7 циклоалкілу.
Варіант здійснення 8: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою С:-з галогеналкіл.
Варіант здійснення 9: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко являє собою СЕз, а К2 являє собою МН».
Варіант здійснення 10: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко являє собою циклопропіл.
Варіант здійснення 11: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка та К»5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють Сз- циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-4 арил або 5-10-членний гетероарил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-з алкокси та С:-з галогеналкокси.
Варіант здійснення 12: Сполука за варіантом здійснення 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка та К5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють Св-1і« арил, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-зз алкокси та Сі-з галогеналкокси.
Варіант здійснення 13: Сполука за варіантом здійснення 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка та К5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють Св арил, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, Сі-зз алкокси та Сі-з галогеналкокси.
Варіант здійснення 14: Сполука за варіантом здійснення 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Сє арил є незаміщеним.
Варіант здійснення 15: Сполука за варіантом здійснення 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Св арил заміщений 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно являє собою галоген.
Варіант здійснення 16: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Вг вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, Сі-вє алкілу, С:-є галогеналкілу,
Зо циклопропілу та -МНК, де К вибраний із групи, що складається з лінійного С:-є алкілу, Сч1-6 алкокси, Сів алканоїлу, Сі- гідроксіалканоїлу, Сів ціаноалкілу, Сі-в алкіламіно, -(С1-6 алкіленіл/мМН(СНз)-(Сч-в алкіленіл)Мм(СНЗз)» та -(Сі-з алкіленіл)(3-7-членного-гетероциклілу); кожен із Кз та К. незалежно вибраний із групи, що складається з Н, МН», галогену, Сч1-6 алкілу, Сі-є галогеналкілу, С.і-єв алкокси, С.і-є галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, Сі-є галогеналкілтіо та
Сі-в алкіламіно;
В5 вибраний із групи, що складається з Н, СІ, Ве, І, МН», Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С1-6 алкокси, Сі- галогеналкокси, Сі- алкілтіо, С-і-є галогеналкілтіо, Сі- алкіламіно та Сз-7 циклоалкілу, де щонайменше два з К», Нз, Ва та Ко відрізняються від Н; або
В» та В», Вз та В», або В»; та В5, разом із атомами, з якими зв'язаний кожен із них, утворюють
Сз-7 циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл або Св-4 арил; кожен із яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з
ОН, МН», галогену, Сі-з алкілу, С:і-з галогеналкілу та С.-з галогеналкокси;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:і-є алкокси, Сі-є алкілу, С:і-є алкіламіно, Ст1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, Сч1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-членного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.і-є алкілу, заміщеного Сі-є діалкіламіноциклопропілом, С:-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сі-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, 5 та МІ 2);
І 2 вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
УМ являє собою С(Квс) або М; кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
Сів карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкокси, Сі-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклілу; та п вибране із групи, що складається з 0, 1 та 2.
Варіант здійснення 17: Сполука формули (І), що має формулу (ІМ):
Ху,
ХХ л Кк. м М
АК або її фармацевтично прийнятна сіль; де
Ві являє собою електрофільний фрагмент, здатний утворювати ковалентний зв'язок із залишком цистеїну в позиції 12 мутантного білка К-Ва5 120;
Х вибраний із групи, що складається з МН», С:-є алкокси, С:-в алкілу, С:і-є алкіламіно, Сч1-6 алкілсульфанілу, Сів алкілсульфонілу, Сів алкілтіо, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклілу та 4-7-ч-ленного гетероцикліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, де кожен замісник є незалежно вибраним із групи, що складається з ОН, МН», галогену, ціано, карбокси, карбамоїлу, Сі-є алкілу, Сі-є аміноалкілу, Сі карбамоїлалкілу, С1-6 карбоксіалкілу, Сі- ціаноалкілу, Сі- галогеналкілу, Сі- гідроксіалкілу та 4-7-членного
Зо гетероциклілу; де два гемінальні замісники можуть бути взяті разом з утворенням Сз-7 спіроциклоалкілу або 4-7-членного спірогетероциклілу;
У вибраний із групи, що складається з -іІ -Уї або Хі;
У вибраний із групи, що складається з Н, МНе, галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, С- в алкокси, Сів оалкілу, Сів алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, Сі алкілу, заміщеного замісником сС-6 діалкіламіно, С.і-є алкілу, заміщеного Сі-є діалкіламіноциклопропілом, С:-є алкілсульфанілу, С1-6 алкілсульфонілу, Сі-в алкілтіо, С2-в алкінілу, Сі-є алкіламіно, Св-і4 арилу, Св-л4 арилу, заміщеного
С:і-є алкілом, С:-є аміноалкілу, С:і-є карбамоїлалкілу, Сі-є карбоксіалкілу, С:і-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі- діалкіламіно, Сі- галогеналкокси, Сі-6 галогеналкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклілу, 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом, гідрокси та оксо; кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, С:-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу, Сі-є галогеналкокси;
Ї вибраний із групи, що складається зі зв'язку, О, З та МІ 2);
І а вибраний із групи, що складається з водню та С.-з алкілу;
У являє собою С(Ква);
М являє собою С(Кеь);
МУ являє собою С(Евс) або М;
БО кожен із Ква, Неь та Кес незалежно вибраний із групи, що складається з Н, ОН, МН», галогену, ціано, карбамоїлу, Сг-є алкенілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкілу, Сі-є алкілу, заміщеного 4-10-ч-ленним гетероциклільним замісником, Сі-є алкілесульфанілу, Сі- алкілсульфонілу, Сі- алкілтіо, Сч1-6 галогеналкілтіо, Сг-є алкінілу, С:-в алкіламіно, Св-і« арилу, С:-є аміноалкілу, С:-є карбамоїлалкілу,
С.і-є карбоксіалкілу, С:-є ціаноалкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-є галогеналкокси, С.-є галогеналкілу, 5- 10-членного гетероарилу та 4-10-ч-ленного гетероциклілу; п вибране з групи, що складається з 0, 1 та 2; та
Ві: вибраний із групи, що складається з:
НМ М
Нм | о Нам дЖЩйО | ном т | сх
Ж СЕЗ б СЕЗ з СЕЗ СЕЗ з з з з
НМ М
Е хх Ех ху й СЕЗ | я | | р.
СЕЗ СЕЗ СЕЗ
НьМ М сх ном М Нам й й. й
СЕз ЕХ Й сі
Нам й ном М 2 НоМ М
Го Ес р о Я - ска взС -
НМ М НьМ М 2 хх Ж
НМ М
- Ів -6 Е
СЕЗ ХВО Е н ном М М М ох Н рай "хх
М М тЖКВО хх дЙ878/ | ЖЙЯУ
СЕЗ
- з СЕЗ, з
НьМм М хх Нам М НМ ра сах -
СЕЗ -- Ж
Ньм М
НОМ Дт, 2 | у НМ | Мо чу Ам й з з з Е,
НьМ М
Нм М
Зк ра
А ХХ.
СІ та .
Варіант здійснення 18: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою "У, а У вибраний із групи, що складається з 5 Н, Сз.в алкілу та Сі.є галогеналкілу.
Варіант здійснення 19: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
У являє собою --ї -У1;
Ї вибраний із групи, що складається з О та МІ 2);
Іа являє собою Н; та
М вибраний із групи, що складається з Сі-є алкілу, Сі алкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Уа, С:і-є алкілу, заміщеного замісником С:-є діалкіламіно, Сі алкілу, заміщеного С:- діалкіламіноциклопропілом, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного С.-є діалкіламіно, та 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом; та кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси.
Варіант здійснення 20: Сполука за варіантом здійснення 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ї являє собою М(12), 12 являє собою Н, а У: являє собою Сі-6 алкіл або Сі-в алкіл, заміщений замісником С'-є діалкіламіно.
Варіант здійснення 21: Сполука за варіантом здійснення 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Ї являє собою 0;
Мі вибраний із групи, що складається 3 Сі6є оалкілу, заміщеного 4-10--ленним гетероциклілом, який є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками Ма, С:і-є алкілу, заміщеного замісником С:-є діалкіламіно, Сі- алкілу, заміщеного С:- діалкіламіноциклопропілом, Сз-7 циклоалкілу, заміщеного Сі-є діалкіламіно, та 4-10-членного гетероциклілу, заміщеного метилом; та
Зо кожен Уа незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С.-є алкілу, С:і-в алкокси, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, Сі-валкоксіС:-валкілу, С:-є галогеналкілу, оксо, гідрокси, МН», ціано,
Сі-в карбоксіалкілу, Сі-є ціаноалкілу, С:-є гідроксіалкілу та С:-є галогеналкокси.
Варіант здійснення 22: Сполука за варіантом здійснення 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ХУ являє собою С-в алкіл, заміщений 4-10-ч-ленним метилгетероциклільним замісником.
Варіант здійснення 23: Сполука за варіантом здійснення 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У є вибраним із групи, що складається 3: ето ж "т ет й й ту М М С о о те б на т сел рртрем. що Х Е Х, С. я ви ру вит 0- М 0о- г (и , що С. Ж м г туя я т С-- тру м ра ра | р.
Е Е
; ж. о о ж пн, боту Ту ї
АЙ ра г | ХА ру Є, хи жо що хи ТА
Ж " , м ра пд г м - М ср до,
І Р М М ра / у
ЖК, регу дл, ру
Ж | ра | Х | А сх пе, жо жу "м, и
Ж / де о /
ж. ж. Х о о т
Е ж ' " " 977 ра ра ж. ! ! ло т ту жо 7; а, Ся. Ж ра т, щ
М М й М пн
Ж з Ж з Ж з я. А К, с б, ко о В: ев и
М
Ки Ше та Н .
Варіант здійснення 24: Сполука за варіантом здійснення 23 або її фармацевтично прийнятна
Ко У Ко Туя
І М М сіль, де М являє собою Ї або ї .
Варіант здійснення 25: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 17-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К:ї являє собою
НМ " М НьМ ДА ! НОМ А НьЬМ ! М. НМ ! М ак Оз Оз й оез Я оз
НМ М й: НьМ М
НЬМ М НМ М НМ МАЄ я і Ж свв
СЕЗ. СЕЗ, СЕЗ, н
НОМ. М Нам. ЗИМ ил ж
ГО ном м нам. М ще
АОС я - оо з р СЕЗ СЕЗ
НМ | Мо
Е 4 або .
Варіант здійснення 26: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 17-25 або її
НЬМ М НьЬМ М .
Го сх фармацевтично прийнятна сіль, де К:ї являє собою ; або
НьЬМ 4 и ОЕз
Варіант здійснення 27: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 17-25 або її
НоМ М фармацевтично прийнятна сіль, де К:ї являє собою .
Варіант здійснення 28: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-27 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ква являє собою Н.
Варіант здійснення 29: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кеь вибраний із групи, що складається з Н, галогену, С1-6 алкокси, С:і-є алкілсульфонілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сі-є галогеналкілтіо та 4-10- членного гетероциклілу.
Варіант здійснення 30: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Неь являє собою водень, галоген або С.-з галогеналкіл.
Варіант здійснення 31: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де М/ являє собою С(Кес), а Кос являє собою водень або галоген.
Варіант здійснення 32: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-31 або її фармацевтично прийнятна сіль, де М/ являє собою С(Кевс), а Кєс являє собою галоген.
Варіант здійснення 33: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою 4-7-членний гетероцикліл.
Варіант здійснення 34: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою 4-7-членний гетероцикліл, 'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно вибраний із групи, що складається з ціано, С1-6 алкілу, Сі-в ціаноалкілу та С.-є галогеналкілу.
Варіант здійснення 35: Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х є вибраним із групи, що складається з:
СС ОО
Мм7см ХК МО 7 М м М7О 7» М з з з з з з з з т о г
Х М хм Х АХ п, ДЖ м М ,, з з з з з з
С С С М С ТЕ що що
Ми о що о м М М М з з з й з з з з з
М М М М М М тру то
СМ М М М М М з з з з з з йти, М М ра М М ллядДялля сс 7037035703 5
М М М М М ларули | р р злу та лади
Варіант здійснення 36: Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х є вибраним із групи, що складається 3:
М М М Езб. М МО. ИМ Мо М. Мо М М
ОО
М М М М М М М' У М " з з з з з з з з
М М М М
КД о єтоуто
М" 7» М М М М М з з з з з з
С о см М та .
Варіант здійснення 37: Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х є вибраним із групи, що складається з:
З З о - То З З з з з з з з з
М М М М че х я З че чер ще у
М М М М М СМ з з з з з та о
М
Ї .
Варіант здійснення 38: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-32 або її
М М М
090
М М» М фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою Ї ; Ї або Ї .
Варіант здійснення 39: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де п дорівнює 0.
Варіант здійснення 40: Сполука за варіантом здійснення 1 або 17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К.: є вибраним із групи, що складається з: з Е з з з Е, з Р.
Л і А д- в Л дЙО- М -4 СЕЗ Е а - а "Во
М я й я 9 о ер 72 яеу 72 воло за виз з з 13, з о о Аа Н о
ДЖ о. ЖХх2О о. о М вв у ве зи ра ж сани га о де:
Виг2 вибраний із групи, що складається з С:-є алканоїлу, С-і-є алкілу та Сі-є алкілсульфонілу;
Віз вибраний із групи, що складається з Н, С:-в алкілу та С:-6 галогеналкілу;
Віза являє собою галоген; та
В:« являє собою галоген.
Варіант здійснення 41: Сполука за варіантом здійснення 40 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К: є вибраним із групи, що складається 3: о о о о о О ЕЕ о з з з о з Е з з та в) о
Варіант здійснення 42: Сполука за варіантом здійснення 41 або її фармацевтично прийнятна о о я я сіль, де Е! являє собою або Е.
Варіант здійснення 43: Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К7 є вибраним із групи, що складається з Н, ціано та галогену; і кожен з Кв і Ко є незалежно вибраним із групи, що складається з Н, С|і-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сі-є гідроксіалкілу, ціано та галогену; де Сів алкіл є необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним із групи, що складається з: метансульфонілу (мезилу), п-толуолсульфонілу (тозилу), відхідної групи алкіл- або арилсульфонату, Сі-6є алканоїламіно, Сі-є алкокси, Сі-є алкіламіно, С:і-є алкілсульфоніламіно,
Св-2 діалкіламіно та С..-є галогеналкокси.
Варіант здійснення 44: Сполука за варіантом здійснення 1 або 17 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка має формулу, вибрану із групи, що складається з:
Оу» 7х о
С зи» бите
М М ч С. С. ,, М» «г ЗХ 2 г хх яром іш му пани му с
Кз КБ Ез й: КБ РЗ з КБ де (Іа); в (ІБ); Ра (Іс); о отит о чт що тео
М М
СМ ХМ ро) -- У М У ДМ
МЛ в ЯМ Кв МК рми тир тер сх хх
ВУ вв Ва В Ре Ве т (ІЯ); в (Іє); Кк, (І;
о о са о
М М М те г ес
Во г. зу м Ва М ! зу м Ко ЯМ " зу Му
Кз й Ко Кз а Кв Кз з Ко й (19); в (І); в, (І); о о
Мо хе о м нн М че
М М те у М я
Ва ам / ЗИМУ 00 Вам зуу му Ком Зуу ме
Кз з Ко Кз й Ко Кз й КБ ди (І); щи (ІК); та к (І), або їхньої фармацевтично прийнятної солі.
Варіант здійснення 45: Сполука за варіантом здійснення 44 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка має формулу, вибрану із групи, що складається з формули (ІБ) або (ІЇ).
Варіант здійснення 46: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 17-41, де сполука формули (ІМ) має формулу, вибрану із групи, що складається з:
Охуть Охаихь
З З
М М" 7»
А ХХ
М т сс
НьЬМ М с 2 НьМ М су 2 у КОМ МУ ж ГОМ МУ
Оз і ке я (ІМа); (ІМБ); о У
ЗА о, со с
МУ» М
А 2
НьЬМ М 5. - НьЬМ М х - у ГОМ МУ ух м му
Оз Оз (ІМс); (Ма);
о о
А, А, то МО. М се )
М М
І де,
НьМ М 5 2 НьМ М 5 2
Ех ГОМ М ЕЕ ГОМ М хх хх
СЕЗ СЕЗ
(ІМе); (МО; та о «Х, йти, М
Мо С З
М
А
НьЬМ М З -
Ех ГОМ М хх
СЕЗ
(ІМо), або їхньої фармацевтично прийнятної солі.
Варіант здійснення 47: Сполука за варіантом здійснення 46, де сполука формули (ІМ) містить сполуку формули (ІМа), (ІМ), (Ма) або (ІмМо), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Варіант здійснення 48: Сполука за варіантом здійснення 46, де сполука формули (ІМ) містить сполуку формули (ІМа) або (ІМ), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Варіант здійснення 49: Сполука за варіантом здійснення 46, де сполука формули (ІМ) містить сполуку формули (Іма) або (ІМо), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Варіант здійснення 50: Сполука за варіантом здійснення 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? і Кв разом утворюють потрійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або КЕ» і Кв разом з атомами вуглецю, з якими зв'язаний кожен з них, утворюють Сз-7 циклоалкеніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками-галогенами; і Ко є вибраним із групи, що складається з Н, Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, ціано та галогену; де Сі1-6 алкіл є необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним із групи, що складається 3: С1-6 алканоїламіно, С:-є алкокси, Сі-є алкіламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, Св-і2 діалкіламіно та Сі-6 галогеналкокси.
Варіант здійснення 51: Сполука за варіантом здійснення 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з Е7, Вв і Ко являє собою Н.
Варіант здійснення 52: Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль із наведених у Таблиці 1.
Варіант здійснення 53: Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Варіант здійснення 54: Фармацевтична композиція за варіантом здійснення 53, де фармацевтична композиція складена для перорального введення.
Варіант здійснення 55: Фармацевтична композиція за варіантом здійснення 53, де фармацевтична композиція складена для ін'єкції.
Варіант здійснення 56: Спосіб лікування раку, який включає введення індивіду, що потребує
Зо цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним із варіантів здійснення 1- 52 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за будь-яким одним із варіантів здійснення 53-55.
Варіант здійснення 57: Спосіб за варіантом здійснення 56, де індивід є людиною.
Варіант здійснення 58: Спосіб за варіантом здійснення 55 або 56, де введення здійснюють пероральним шляхом.
Варіант здійснення 59: Спосіб за варіантом здійснення 55 або 56, де введення здійснюють шляхом ін'єкції.
Варіант здійснення 60: Спосіб за будь-яким одним із варіантів здійснення 56-59, де рак опосередкований мутацією К-Наз 1120.
Варіант здійснення 61: Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 56-60, де рак є гемобластозом, раком підшлункової залози, МУН-асоційованим поліпозом, колоректальним раком або раком легенів.
Варіант здійснення 62: Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 56-61, де рак є аденокарциномою легенів.
Варіант здійснення 63: Спосіб регуляції активності мутантного білка К-Каб5 с12С, який включає здійснення реакції мутантного білка зі сполукою за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Варіант здійснення 64: Спосіб інгібування проліферації клітинної популяції, який включає приведення клітинної популяції в контакт зі сполукою за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Варіант здійснення 65: Спосіб за варіантом здійснення 64, де інгібування проліферації визначають як зниження життєздатності клітинної популяції.
Варіант здійснення 66: Спосіб лікування порушення, опосередкованого мутацією К-Нав5
С12С, у індивіда, що потребує цього, який включає: визначення, чи має індивід мутацію; і у разі визначення, що індивід має мутацію, введення індивіду терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за будь-яким одним із варіантів здійснення 53- 55.
Варіант здійснення 67: Спосіб за варіантом здійснення 66, де порушення є раком.
Варіант здійснення 68: Спосіб за варіантом здійснення 67, де рак є гемобластозом, раком підшлункової залози, МУН-асоційованим поліпозом, колоректальним раком або раком легенів.
Варіант здійснення 69: Спосіб за варіантом здійснення 6б, де рак є раком легенів,
Зо колоректальним раком, раком апендиксу або раком підшлункової залози.
Варіант здійснення 70: Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 66-69, де рак є аденокарциномою легенів.
Варіант здійснення 71: Спосіб отримання міченого мутантного білка К-Ка5 с12С, який включає здійснення реакції мутантного білка К-Ках 5120 з міченою сполукою за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її фармацевтично прийнятною сіллю для отримання міченого мутантного білка К-Ва5 126.
Варіант здійснення 72: Спосіб інгібування метастазів пухлини, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за будь-яким одним із варіантів здійснення 53-55.
Варіант здійснення 73: Застосування сполуки за будь-яким одним із варіантів здійснення 1- 52 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування раку.
Варіант здійснення 74: Застосування за варіантом здійснення 73, де лікарський засіб складений для перорального введення.
Варіант здійснення 75: Застосування за варіантом здійснення 73, де лікарський засіб складений для ін'єкції.
Варіант здійснення 76: Застосування за будь-яким одним із варіантів здійснення 73-75, де рак опосередкований мутацією К-Наз 1120.
Варіант здійснення 77: Застосування за будь-яким одним із варіантів здійснення 73-76, де рак є гемобластозом, раком підшлункової залози, МУН-асоційованим / поліпозом, колоректальним раком або раком легенів.
Варіант здійснення 78: Застосування за будь-яким одним із варіантів здійснення 73-76, де рак є раком легенів, колоректальним раком, раком апендиксу або раком підшлункової залози.
Варіант здійснення 79: Застосування за будь-яким одним із варіантів здійснення 73-78, де рак є аденокарциномою легенів.
Варіант здійснення 80: Застосування сполуки за будь-яким одним із варіантів здійснення 1- 52 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для інгібування метастазів пухлини.
Варіант здійснення 81: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її бо фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за будь-яким одним із варіантів здійснення 53-55 для застосування в способі лікування організму людини або тварини.
Варіант здійснення 82: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за будь-яким одним із варіантів здійснення 53-55 для застосування в способі лікування раку.
Варіант здійснення 83: Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за варіантом здійснення 82, які відрізняються тим, що рак опосередкований мутацією К-Каз С1120.
Варіант здійснення 84: Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за варіантом здійснення 82 або 83, які відрізняються тим, що рак є гемобластозом, раком підшлункової залози, МУН-асоційованим поліпозом, колоректальним раком або раком легенів.
Варіант здійснення 85: Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за варіантом здійснення 82 або 83, які відрізняються тим, що рак є раком легенів, колоректальним раком, раком апедиксу або раком підшлункової залози.
Варіант здійснення 86: Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за будь-яким одним із варіантів здійснення 82-85, які відрізняються тим, що рак є аденокарциномою легенів.
Варіант здійснення 87: Сполука за будь-яким одним із варіантів здійснення 1-52 або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за будь-яким одним із варіантів здійснення 53-55 для застосування в способі інгібування метастазів пухлини.
ПРИКЛАДИ
Нижченаведені приклади ілюструють отримання та біологічну оцінку сполук у рамках об'єму винаходу. Ці нижченаведені приклади та способи отримання наведені для того, щоб фахівці в цій галузі техніки могли чіткіше зрозуміти та реалізувати на практиці цей винахід. Їх не слід сприймати як такі що обмежують об'єм винаходу, а лише як такі, що ілюструють і представляють його.
У прикладах використані такі скорочення:
АЦН - ацетонітрил
АсгО - ацетил ацетат
Зо ВІМАР -- (--/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил
ВосгО - ди-трет-бутил дикарбонат
ВОР - (бензотріазол-1-ілокси)тріс(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат
СНзті(О-Рі)з - метилтитан(ІМ) триїізопропоксид
ДБУ - 1,8-діазабіцикло(|5.4.Ф)ундец-7-ен
ДХЕ - 1,2-дихлоретан
ДХМ - дихлорметан
ДІЕА або ДІПЕА - М, М-диізопропілетиламін
ДМА - М, М-диметилацетамід
ДМАЦ - М, М-диметилацетамід
ДМАП - 4-диметиламінопіридин
ДдМФ - М, М-диметилформамід
ДМСО - диметилсульфоксид
ЕА - етилацетат
Ес - етилацетат
КОН - етанол
НАТИ -2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М, М';М'-тетраметилуроній гексафторфосфат
ГФІП - гексафтоізопропанол
НОАс - оцтова кислота
ІРОАс - ізопропіл ацетат
КЕ - фторид калію
КОАс - ацетат калію
ДАЛ - діїзопропіламід літію
ІНОЗ - літію біс(триметилсиліл)амід
РХМС - а тСРВА -3-хлорпероксибензойна кислота
Месм - ацетонітрил
Ме! - йодметан
Меон - метанол
МеоОмМа - метоксид натрію або метанолат натрію 60 МТБЕ - метил трет-бутиловий ефір
МХ - мікрохвилі
Мавн(ОАс)з - триацетоксиборгідрид натрію
МІ5 - М-йодосукцинімід
Р(Су)з або РСуз - трициклогексилфосфін
РІ-Ви)зНВЕ а - три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат ра/С - паладій на вугіллі
Раг(ава)з- тріс(дібензиліденацетон)дипаладій(0)
Раг(ава)зСНе з - тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) хлороформ
Ра(арр)Сі»СНеСІ» - (1,1"-біс(діфенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(І) або дихлор(1,1- біс(ідіфренілфосфіно)фероцен|паладій(Ії) у комплексі з дихлорметаном
РДФІ(РРз)4« - тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)
РЯА(РРНз)2Сі» - біс(трифенілфосфін)паладію(ії) дихлорид
ПЕ - петролейний ефір
РМВСЇ - 4-метоксибензилхлорид ртТ5А - п-толуолсульфонова кислота
Кк. т. - кімнатна температура
Зпг(п-Ви)в - гексабутилдитин
ТВОЇ - трет-бутилдиметилсиліл хлорид або трет-бутилдиметилхлорсилан
ІВНСОЮ)СІ» - димер хлор(1,5-циклооктадієн)родію (І)
ТЕА - триетиламін
ТФК - трифтороцтова кислота або 2,2,2-трифтороцтова кислота
ТГФ - тетрагідрофуран
ТПП - тетрагідропіран
Т8ОН - п-толуолсульфонова кислота
Приклади сполук
Проміжна сполука 1: трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Проміжну сполуку трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат одержували згідно з наступною схемою синтезу:
І рос х А о СІ (С З (С у
М з МН осі 7 М ни т - ОМЕ. 859 А 1,4- діоксан, 110 9С ч М
Вг Етап 1 Вг М Етап2 А -
Вг М
Зо Етап 1: 7-бром-4,6-дихлорхіназолін
СІ
Вг м
До розчину 7-бром-б-хлор-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (330 г, 1,28 моль) в тіоніл хлориді (4,0 л) додавали М, М-диметилформамід (4 мл). Суміш перемішували протягом 12 год. при 80 9б.
Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі з одержанням 7-бром- 4 6-дихлорхіназоліну (350 г, необроблений) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР, т/з2): 2771 ІМАНІ".
Етап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
М
Вг м
Розчин 7-бром-4,б-дихлорхіназоліну (330 г, 1,20 моль), трет-бутил піперазин-1-карбоксилату (340 г, 1,80 моль, 1,50 еквів.) та ДІПЕА (586 мл, 3,60 моль) в 1,4- діоксані (3,0 л) перемішували протягом 60 хв при 110 "С. Після завершення, тверді речовини збирали шляхом фільтрації, промивали ПЕ (500 мл) та водою (500 мл), а потім сушили з одержанням трет-бутил 4-(7-бром- б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (446 г, 87,4 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8.71 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 3.76 (да, У-6.2, 3.7 Гц, 4Н), 3.65 (ад, У-6.4, 3.8 Гц, 4Н), 1.50 (5, 9Н). РХМС (ІЕР, т/г): 429,2 МАНІ".
Проміжна сполука 2: 2(28)-5-метилпіперизин-2-іл)іацетонітрил
Проміжну сполуку 2(2К)-5-метилпіперизин-2-іллуацетонітрил одержували згідно з наступною схемою реакції:
ХА о Х о кекси ДОЦ азтетежк 2 р-анісальдетгід о масо. о о мавн(ояс 9 Етанол, 50 оС 1 осЕ | Етап? З с.
Етап1 2 о
М М
Ото я СО вит ит,
ТЕА, діоксан 4 07 5 07 в 7
Етап 1: трет-бутил (2-((4-метоксибензил)аміно)пропіл)укарбамат
ХМ о дуктре ї
До розчину трет-бутил М-(2-амінопропіл/укарбамату (8,3 г, 47,6 ммоль) та п-анісальдегіду (5,8 мл, 47,6 ммоль) в 1,2-дихлоретані (175 мл) додавали натрію триацетоксиборгідрид (15 г, 71,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 годин. Реакцію розводили ДХМ, потім промивали насич. МагСОз. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт сушили флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (з елююванням з іРгОАс/Нер) з одержанням трет- бутил (2-((4-метоксибензил)аміно)пропіл)укарбамату (10,2 г, 7195). РХМС (ІЕР, т/2): 295,5
ІМ-АНІ".
Етап 2: трет-бутил (Е)-(2-((3-ціаноаліл)(4-метоксибензил)аміно)пропіл)укарбамат
АЖ о
Мам ло ж ве ї
До розчину трет-бутил (2-((4-метоксибензил)аміно)пропіл)укарбамату (2,9 г, 9,8 ммоль), (Е)-4- бробут-2-еннітрил (1,2 мг, 8,22 ммоль) та натрію карбонат (2,8 г, 26,3 ммоль) в етанолі (30 мл) перемішували при 50 "С протягом 18 годин. Реакцію концентрували, потім розводили в ЕОАСс.
Органічний шар промивали водою. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт сушили флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (3 елююванням з іРгОАс/Нер), потім (з
Зо елююванням З меон/дхм)) З одержанням трет-бутил (Е)-(2-(З-ціаноаліл)(4- метоксибензил)аміно)пропіл)/укарбамату. РХМС (ІЕР, т/2): 360,6 (МАНІ.
Етап 3: 2-(28)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпіперазин-2-іллуацетонітрил та 2-(25)-4-(4- метоксибензил)-5-метилпіперазин-2-іл)лацетонітрил
Н
Н
/ М
М р п. є б о7 07
Розчин трет-бутил (Е)-(2-((3-ціаноаліл)у/4-метоксибензил)аміно)пропіл)укарбамату (2,3 г, 6,4 ммоль) в 5595 трифтороцтовій кислоті в гексафтор-2-пропанолі (75 мл, 49,3 ммоль) перемішували при к.т. протягом 18 годин. Реакцію концентрували, потім додавали 1,4-діоксан (80 мл) та триєтиламін (5,75 мл, 41,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 60 хвилин. Неочищений продукт концентрували та очищали шляхом ВЕРХ (МНАОН 5-50 965) з одержанням 2-((28)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпіперазин-2-іл)луацетонітрилу у вигляді піка 1
ВЕРХ (1,05 г, 49 95) та 2-((25)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпіперазин-2-іл)лацетонітрилу у вигляді піка 2 ВЕРХ (0,76 г, 35 95). Стереохімію випадковим чином присвоювали. РХМС (ЕР, п/2): 260,1
ІМ-АНІ..
Етап 4:00002-(28)-5-метилпіперазин-2-іллацетонітрил та /2-(25)-5-метилпіперазин-2- іл)уацетонітрил
Н
Н
/ М
М р 7.
М М
До розчину 2-(28)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпіперазин-2-іллуацетонітрилу (600 мг, 2,313 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (17,5 мл, 231,3 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за 50"С протягом 48 годин. Реакцію концентрували, а неочищений продукт переносили на наступний етап. РХМС (ІЕР, т/лг): 140,1 (МАНІ.
Проміжна сполука З: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Сполуку трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-фторхіназолін-4-іл)/упіперазин-1-карбоксилату одержували згідно з наступною схемою синтезу: о о сн М я я с
ОН МНС, НАТУ МН піофостен с УМ 7) М82О (4 екв.), ДІЕА (4 екв.), ДХМ кт. М щі мн, ДІЕА, ДМФ, кт. в чн, -Е, | р 2) ДІА (2 екв.), ДХМ. сі хек
М во | Ж ч-ї Вг М СІ
Вос Вос о
СА «РМВІ М М Її. М
І У сн
ОрМ5О, 1400с Ра(аррО СІ, КЗРО, / (РМВ) СН» СМ, Кт.
Ве У, тНЕ бос " і р
Вос
Вос
М
М
С) у» С щи М о сі й з М
М з»
Си, ОМА 90 С (РМВУ)М М ух (РМВ.) М М Ж те М Е в: М Е | - ук СЕ
Етап 1: 2-аміно-4-бром-5-хлор-бензамід в)
СІ
Вг Мне
Розчин 2-аміно-4-бром-5-хлорбензойної кислоти (10,0 г, 39,92 ммоль), М, М- диїзопропілетиламіну (15,45 г, 119,77 ммоль) та амонію хлориду (6,41 г, 119,77 ммоль) в М, М- диметилформаміді (50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Потім додавали НАТИ (18,22 г, 47,91 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакцію гасили водою. Реакційну суміш фільтрували, а фільтраційний осад збирали та сушили у вакуумі з одержанням 2-аміно-4-бром-5-хлор-бензаміду (8 г, 32,0 ммоль, 80,3 Фо вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕР, т/2): 248,9 |МАНІ".
Етап 2: 7-бром-2,6-дихлор-хіназолін-4-ол он
СІ
СО
-
Вг М с
В розчин 2-аміно-4-бром-5-хлор-бензаміду (20,0 г, 80,16 ммоль) в 1,4- діоксані (100 мл) потім додавали тіофосген (20,3 г, 176,52 ммоль) по краплях при перемішуванні. Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, потім перемішували протягом 1 години при 105 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі. Органічний шар промивали дієтиловим ефіром з одержанням 7-бром- 2,6-дихлор-хіназолін-4-олу (20 г, 68,043 ммоль, 84,9 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕР, т/з2): 292,9 |МаНІ".
Етап 3: трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос
І со
М
СІ
СО с--
Вг М с
Розчин 7-бром-2,б-дихлор-хіназолін-4-олу (15,0 г, 51,03 ммоль), метансульфонового ангідриду (35,6 г, 204,11 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламіну (26,3 г, 203,88 ммоль) в дихлорметані (200 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Потім додавали трет-бутил 1-піперазинкарбоксилат (14,2 г, 76,24 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (13,2 г, 102,33 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Після завершення отриманий у результаті розчин розводили етилацетатом і промивали водою. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/летролейним ефіром (1/6) з
Зо одержанням трет-бутил 4-(7-бром-2,6б-дихлор-хіназолін-4-ілупіперазин-1-карбоксилату (13 г, 28,13 ммоль, вихід 55,1 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР, т/з): 461,0 МАНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлор-2-фтор-хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
СІ
Хо --
Вг М Е
Розчин трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (15,6 г, 33,75 ммоль) та КЕ (40,0 г, 688,47 ммоль) в диметилсульфоксиді (100 мл) перемішували при 140 С протягом 4 годин. Після завершення реакційну систему охолоджували до кімнатної температури, розводили водою та екстрагували етилацетатом. Потім органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (3/1) з одержанням трет-бутил 4-(7-бром-6- хлор-2-фтор-хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (10 г, 22,44 ммоль, вихід 66,5 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР, т/г): 445,0 (М--НІх.
Етап 5: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фтор хіназолін- 4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ
А
РМВ)ЬМ М - ( )2 -У М Е -
В азоті, розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-фтор-хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (50,0 г, 104,66 ммоль), (6-(біс(4-метоксифеніл)аміно)піридин-2-ілуборонової кислоти (90,0 г, 229,44 ммоль), калію фосфату (45,0 г, 212,26 ммоль) та 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен- паладій()дихлориду (11,5 г, 15,73 ммоль) у тетрагідрофурані (1,5 л) та воді (300 мл) перемішували при 65 "С протягом З годин. Після завершення отриманий у результаті розчин розводили етилацетатом і промивали водою. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/летролейним ефіром (1/6) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)піридин-2-іл)-6-хлор-2- фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (52 г, 69,77 ммоль, вихід 66,7 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР, п/з): 713,3 МАНІ".
Етап 6: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-З-йодпіридин-2-іл)-6-хлор-2- фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
СІ
А
РМВ)ЬМ М 2 ( )2 | с М Е й І
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін- 4-іл)піперазин-1-карбоксилату (9,61 г, 12,9 ммоль), М-йодсукциніміду (14,45 г, 64,49 ммоль) та п-
Зо толуолсульфонової кислоти (0,09 г, 0,52 ммоль) в ацетонітрилі (180 мл) перемішували при 25"С протягом 24 годин. Після завершення отриманий у результаті розчин розводили етилацетатом і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/7) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-З-йодпіридин-2-іл)-6-хлор-2-
фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (7,71 г, 8,85 ммоль, вихід 68,6 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР, т/г2): 839,2 (М--НІх.
Етап 7: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ
А
РМВ)2ЬМ М - ( )2 - М Е
До розчину трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-З-йодпіридин-2-іл)-6-хлор-2- фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (15,35 г, 17,62 ммоль) та мідь(І) йодиду (40,17 г, 211,4 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (380 мл) додавали метил 2,2-дифтор-2- (фторсульфоніл)ацетат (84,63 г, 440,51 ммоль) та перемішували при 90 "С протягом 6 годин.
Після завершення отриманий у результаті розчин розводили етилацетатом і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/5) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин- 1- карбоксилату (11,8 г, 14,51 ммоль, вихід 82,3 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР, т/2): 781,3 (МАНІ.
Проміжна сполука 4: трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат
Сполуку трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат одержували згідно з наступною схемою синтезу:
М о о сі С
Й й /-т- рт, СС 0-х ро пис хм
Ве Мн, с г ві укоси ос в ДАХ деле лек 2590 з. ря
Етап2
Етап 1: 7-бром-б-хлор-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-2,4-діон о
СІ
Со
Вг мо
Н
В 3000-мл колбу з круглим дном поміщали 2-аміно-4-бром-5-хлорбензойну кислоту (200 г, 0,8 моль) та сечовину (720 г, 12 моль). Отриманий у результаті розчин перемішували за 1607 протягом 12 годин. Суміш охолоджували до 80 "С та гасили водою, потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5-10 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури з утворенням осаду. Тверді речовини збирали шляхом фільтрації та промивали за допомогою
НгО, та сушили у печі з одержанням 200 г (9095) неочищеного 7-бром-6б-хлор-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-2,4-діону у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищений матеріал брали
Зо на наступний етап без додаткового очищення.
Етап 2: 7-бром-2,4, 6-трихлорхіназолін
СІ
-
Вг мес
Розчин 7-бром-б-хлор-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-2,4-діону (200 г, 0,72 моль) та М, М- диметиланіліну (264 г, 2,16 моль) в РОСІ»з (750 мл) перемішували при 120 "С протягом 8 годин та концентрували у вакуумі, та брали на наступний етап без додаткового очищення.
Етап 3: трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 4)
Вос са
М
Вг с
Розчин 7-бром-2,4,б-трихлорхіназоліну (200 г, 0,64 моль), трет-бутил піперазин-1- карбоксилату (178 г, 0,92 моль) та ДІЕА (З еквів.) в 1,4-діоксані (2000 мл) перемішували при 25 об протягом 8 годин. Одержаний в результаті розчин розводили 2000 мл води, потім екстрагували з 3х3000 мл етилацетату. Комбінований органічний шар промивали сольовим розчином (1х100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою силікагелевої колонки, елюювали З етилацетатом/петролейним ефіром (1:10) з одержанням 126 г (43 95) трет-бутил 4-(7-бром-2,6- дихлор-хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8.20-8.14 (т, 1Н), 8.16-8.10 (т, 1Н), 3.95-3.87 (т, 4Н), 3.60- 3.52 (т, 4Н), 1.44 (5, 9Н). РХМС (ІЕР, п/з): 461,1 (МАНІ.
Проміжна сполука 5: трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,6-дихлорхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- карбоксилат
Вос
Со
МО» де
Вг Мис
Сполуку трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,6-дихлорхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- карбоксилату (Проміжна сполука 5) одержували згідно з протоколом, що представленний для
Проміжної сполуки 4, за винятком того, що на Етапі З трет-бутил (5)-3-метилпіперазин-1- карбоксилат використовували замість трет-бутил піперазин-1-карбоксилату.
Приклад 1: 1-І(4-І(7-(З-аміно-1-ізохіноліл)-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
Сполуку 1-(4-(7-(З-аміно-1-ізохіноліл)-б-хлор-хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону одержували згідно з наступною схемою синтезу:
Вос Вос Вос
І о сх СА
С подо М с | т о о сі сі бу о--я---- Ж «6 0 Я Б пеесаєвет Щі ТУ
Ра(аррОсі, СН.СІ КОАс.
А демее ОО тись й
Етап 1 ще Етап2
М
Мн.
о и» н с Ф
М о М 4М Неі/діоксан к-т. сі фі с о сі фі с
НАТИ, ДІЕА, ДХМ,
Ф А Ф 2
Етап З | й М со | 7З М
М Етап 4 М
Мн, Мн,
Етап 1: трет-бутил 4-(б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос со
М
-- о-ви о
До розчину трет-бутил 4-(7-бром-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (550 мг, 1,29 ммоль) та біс(пінаколато)дибор (733 мг, 2,83 ммоль) в 1,4- діоксані (25,0 мл) додавали калію ацетат (189,3 мг, 0,121 мл, 1,929 ммоль) та (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(Ії) (95,0 мг, 0,129 ммоль). Реакційну суміш дегазували, потім нагрівали при 85 "С протягом 18 год.
Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, концентрували, та неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням з МеОнН/ДХМ) з одержанням трет-бутил 4-(б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1- карбоксилату (514 мг, 84 95). РХМС показує масу боронової кислоти. РХМС (ІЕР, т/2): 393,1
ІМ-АНІ".
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос й
М во.
І є
АМ
МН»
Розчин 1-бромізохінолін-3-аміну (196 мг, 0,85 ммоль), трет-бутил 4-(6б-хлор-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (270 мг, 0,57 ммоль), цезій карбонат (371 мг, 1,14 ммоль) та П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) дихлорметановий аддукт (47 мг, 0,057 ммоль) в ацетонітрилі (6 мл) та воді (З мл, 157,8 ммоль) дегазували. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, та неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням з Меон/дхХмМ) з одержанням 235 мг трет-бутил 4-(7-(З-аміноіїзохінолін-1-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР, пп/27): 491,2 МАНІ".
Етап 3: 1-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-амін
Н
З
М
7 СІ 7 м б є
ЯМ
МН»
До розчину трет-бутил 4-(7-(З-аміно-1-ізохіноліл)-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (235 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-діоксані (2,0 мл) додавали хлористоводневу кислоту (4 моль/л) в 1,4-діоксані (1,2 мл, 4,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 год. Реакцію концентрували з одержанням 136 мг неочищеного 1-(6б-хлор-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-аміну. Неочищений продукт використовували для наступного етапу без очищення. РХМС (ІЕР, т/з2): 391,1 (МАНІ».
Етап 4: 1-І(4-(7-(З-аміно-1-ізохіноліл)-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он буть са
М
СОС
І є
АМ
МН»
До розчину 1-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-аміну (136 мг, 0,35 ммоль) та акрилової кислоти (0,026 мл, 0,383 ммоль) в М, М-диметилформаміді (3,5 мл) додавали М, М- диїзопропілетиламін (0,30 мл, 1,74 ммоль) та НАТИ (203 мг, 0,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. Реакцію гасили водою та екстрагували Е(ОАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (з елююванням Меон/дДхХМ), потім подавали на ВЕРХ з оборотною фазою з одержанням 8 мг 1-(4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1- ону у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8.70 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.63 (да, 98.5, 1.0 Гу, 1), 7.47 (ада, 9У-8.3, 6.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (дд, У-8.5, 0.9 Гц, 1Н), 7.07 (ааа, У-8.5, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 6.85 (да, у-16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.75 (й, 9У-0.9 Гц, 1Н), 6.18 (ай, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 6.10 (5, 2Н), 5.75 (да, У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.01-3.73 (т, 8Н). РХМС (ІЕР, т/г): 445.1 |МАНІ..
Приклад 2: 1-І4-Іб-хлор-7-(З-метил-2-піридил)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он вих,
Са
М
СІ зм
І є
АМ
Процедура є такою ж, як і Приклад 1, за винятком того, що на Етапі 2 Прикладу 2, комерційно доступний 2-бром-3-метилпіридин використовували замість 1-бромізохінолін-3-аміну як альтернативний реагент
Приклад 2: "Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-ав) 5 8.69 (5, 1Н), 8.51 (ада, 9-4.8, 1.6, 0.7 Гц, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.81 (даа, 9У-7.68, 1.7, 0.8 Гц, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.42 (да, 9У-7.7, 4.7 Гц, 1Н), 6.84 (аа, 9У-16.7,
10.4 Гу, 1Н), 6.18 (ад, 9у-16.7, 2.4 Гу, 1Н), 5.74 (ад, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.95-3.75 (т, 8Н), 2.14 (й, 3-0.8 Гц, ЗН). РХМС (ІЕР, тп/2): 394,1 МАНІ".
Приклад 3: 1-І4-(7-(б-аміно-1,7-нафтіридин-8-іл)-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-он бут» о
М м М є
М
Процедура є такою ж, як і Приклад 1, за винятком того, що на Етапі 2 Прикладу 3, комерційно доступний 8-бром-1,7-нафтіридин-б-амін використовували замість 1-бромізохінолін-
З-аміну як альтернативний реагент
Приклад 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (5, 1Н), 8,44 (ай, 9У-4.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.07 (аа, 9У-8.6, 1.6 Гу, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.44 (да, 9-8.5, 4.0 Гц, 1Н), 6.84 (да, 9У-16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.75 (5, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 6.18 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (да, 9У-10.5, 2.3 Гу, 1Н), 3.85 (а, 3-43.6 Гц, 8Н). РХМС (ЕР, п/з): 446,1 МАНІ.
Приклад 4: 1-І4-(7-(З-аміно-2,6-нафтіридин-1-іл)-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-он
Овуть
З
М мс! зм
Ї є
АМ
МН»
Процедура є такою ж, як і Приклад 1, за винятком того, що на Етапі 2 Прикладу 4, комерційно доступний 1-бром-2,6-нафтіридин-3-амін використовували замість 1-бромізохінолін-
З-аміну як альтернативний реагент
Приклад 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9.13 (а, 9-1.1 Гц, 1Н), 8.71 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 8.09 (а, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 7.09 (аї, 9У-5.9, 1.1 Гц, 1Н), 6.88 (І, 9-1.1 Гц, 1Н), 6.87-6.79 (т, 1Н), 6.49 (5, 2Н), 6.18 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (ай, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.99-3.74 (т, 8Н). РХМС (ЕР, т/2): 446,1 ІМ-ААНІ".
Приклад 5: 1-І(4-(7-(З-аміно-5-хлор-1-ізохіноліл)-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2- ен-1-он
Оу»
С
М
ССС й
СІ | й: М
М
МН»
Процедура є такою ж, як і Приклад 1, за винятком того, що на Етапі 2 Прикладу 5,
комерційно доступний //1-бром-5-хлор-ізохінолін-З3-амін використовували замість /-/1- бромізохінолін-3-аміну як альтернативний реагент
Приклад 5: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.70 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 7.67 (да, 9-74, 1.1 Гц, 1), 7.25 (й, 9-8.5, 1.0 Гу, 1Н), 7.03 (ай, 9У-8.5, 7.3 Гц, 1Н), 6.98 (а, 9-1.0 Гц, 1Н), 6.65 (ай, 9У-16.7, 10.5 Гу, 1Н), 6.49 (5, 2Н), 6.18 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Нн), 5.75 (аа, 9У-10.5, 2.4 Гу, 1Н), 3.99-3.75 (т, 8Н). РХМС (ЕР, пт/2): 4791 |МАНІ..
Приклад 6: 1-І(4-(7-(З-аміно-6-метокси-1-ізохіноліл)-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп- 2-ен-1-он ву»
З
М
ОСС
І є
АМ
МН»
Процедура є такою ж, як і Приклад 1, за винятком того, що на Етапі 2 Прикладу 6, комерційно доступний /1-бром-б-метоксиіїзохінолін-3-амін використовували замість /1- бромізохінолін-3-аміну як альтернативний реагент
Приклад 6: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8.69 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.14 (а, 9-9.2
Гу, 1Н), 6.98 (й, 9У-2.4 Гц, 1Н), 6.84 (аа, 9У-16.7, 10.5 Гу, 1Н), 6.74-6.63 (т, 2Н), 6.18 (аа, 9-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 6.03 (5, 2Н), 5.75 (да, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.78-3.99 (т, 11Н). РХМС (ІЕР, т/г): 475,1
ІМ-АНІ".
Приклад 7: (5)-1-(4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин- 1- іл)упроп-2-ен-1-он
Сполуку (5)-1-(4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп- 2-ен-1-ону одержували згідно з наступною схемою синтезу
Вос 1 Вос
С
М
М в зп(Во) 7 тн С 3
І ' Вг 2
Со Біс (трибутилін) СО І ЩІ сі с
Фон, пен Ден, до вон с З 2 і 1509С й етап2 М Е
Мн, пут»
Н о
Ї Хо в
АМ НеСі/діоксан кт. С сі Фе З не й сі с що ч д птодек док, А я
М Е етап 4 хо Її Е
Мн; Мн,
Етап 1: 1-«трибутилстаніл)ізохінолін-3-амін
Зп(Ви)з
СО й мн,
До розчину 1-бромізохінолін-3-аміну (500 мг, 2,17 ммоль), біс(трибутилтін) (1,21 мл, 2,39 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (205 мг, 0,217 ммоль), трициклогексилфосфіну (122 мг, 0,435 ммоль) та літій хлориду (460 мг, 10,9 ммоль) в 1,4- діоксані (10 мл) дегазували.
Реакційну суміш перемішували при 115 "С протягом 18 год. Реакцію фільтрували крізь целіт.
Неочищений продукт використовували на наступному етапі. РХМС (ІЕР, т/г): 434,1 МАНІ".
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піреразин-1- карбоксилат
Вос
Фо
М
ОСС
І є
АМ Е
Мне
Розчин 1-трибутилстанілізохінолін-З-аміну (300 мг, 0,693 ммоль), трет-бутил 4-(7-бром-6- хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (617 МГ, 1,39 ММОль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (80,0 мг, 0,069 ммоль), йодид міді (39,6 мг, 0,21 ммоль) та літію хлорид (124 мг, 2,77 ммоль) в М, М-диметилформаміді (14 мл) дегазували. Реакційну суміш нагрівали при 150 "С протягом 15 хв при мікрохвилях. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт та концентрували. Неочищений продукт концентрували та очищали за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням МеОН/ДХМ) з одержанням трет-бутил 4-(7-(3- аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (94 мг, 27 95). РХМС (ІЕР, т/г2): 444,9 МАНІ".
Етап 3: 1-(б-хлор-8-фтор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-амін
Н
З
М
ССС
7 є
АМ Е
Мне
До розчину трет-бутил 4-(7-(3-аміно-1-ізохіноліл)-б-хлор-8-фтор- хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (410 мг, 0,806 ммоль) в 1,4-діоксані (3,0 мл) додавали хлористоводневу кислоту (4 моль/л) в 1,4-діоксані (2,0 мл, 8,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 год. Реакцію концентрували з одержанням 329 мг неочищеного 1-(б-хлор-8-фтор-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-аміну. Неочищений продукт використовували для наступного етапу без очищення. РХМС (ІЕР, т/г): 409,1 МАНІ".
Етап 4: (5)-1-(4-(7-(З-аміноіїзохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2- ен-1-он буть хх о
М
СОС
А хх хм Е
МН»
До розчину 1-(6б-хлор-8-фтор-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-аміну (329 мг, 0,805 ммоль) та М, М-диіїзопропілетиламіну (0,70 мл, 4,02 ммоль) в дихлорметані (8,0 мл) додавали акрилову кислоту (0,061 мл, 0,885 ммоль) та НАТИи (468,3 мг, 1,21 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом10О хв. Реакцію гасили водою та екстрагували ЕАСс.
Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (з елююванням Меон/лдхМ) з одержанням 1-(4-(7-(З-аміноізолінолін-1-іл)-6- хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону, потім подавали на хіральне 5ЕС- очищення з одержанням 30,6 мг (5)-1-(4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фторхіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини (вихід 8,2 Об).
Приклад 7: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.73 (5, 1Н), 8.08 (й, 9-1.5 Гц, 1Н), 7.65 (дї, 9-87, 0.9 Гц, 1Н), 7.49 (ада, У-8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (аї, У-8.6, 1.0 Гц, 1Н), 7.09 (ааа, У-8.5, 6.7, 1.1
Гу, 1Н), 6.84 (да, 9д-16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.79 (а, 9У-0.9 Гу, 1Н), 6.24-6.08 (т, ЗН), 5.75 (аа, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.04-3.90 (т, 4Н), 3.90-3.74 (т, 4Н). РХМС (ІЕР, т/г): 463,1 МАНІ».
Приклад 8: (8А)-1-(4-(7-(З-аміноізолінолін-1-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он бу» са
М
СІ с й Є хм Е
Мне
Хіральне відокремлення 1-(4-(7-(3З-аміноізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор хіназолін-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону дало Приклад 8.
Приклад 8: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.73 (5, 1Н), 8.08 (й, 9-1.5 Гц, 1Н), 7.65 (аї, 9У-8.5, 0.9 Гц, 1Н), 7.49 (ада, У-8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (а, 9У-8.6, 1.0 Гц, 1Н), 7.09 (ада, У-8.5, 6.7,1.2
Гу, 1Н), 6.84 (аа, 9д-16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.80-6.76 (т, 1Н), 6.23-6.10 (т, ЗН), 5.75 (да, 9-10.5, 2.4
Гц, 1Н), 4.05-3.90 (т, 4Н), 3.82 (а, 9У-29.0 Гц, 4Н). РХМС (ІЕР, т/г): 463,1 МАНІ".
Приклад 9: (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он вах хх са
М сі
СЕЗ М
А тя ж. М Е
МН»
Процедура є такою ж, як і Приклад 7, за винятком того, що на Етапі 1 Прикладу 9, комерційно доступний б-хлор-5-«трифторметил)піридин-2-амін використовували замість 1- бромізохінолін-3-аміну як альтернативний реагент
Приклад 9: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.70 (5, 1Н), 8.01 (а, 9-1.5 Гц, 1Н), 7.84 (а, 9-8.9
Гу, 1Н), 7.00 (5, 2Н), 6.82 (да, 9-16.7, 10.4 Гу, 1Н), 6.69-6.61 (т, 1Н), 6.17 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (да, 9-10.4, 2.4 Гу, 1Н), 3.92 (І, 9У-5.2 Гц, 4Н), 3.84 (5, 2Н), 3.77 (5, 2Н). РХМС (ІЕР, ті/лх): 481,1 ІМАНЕГ.
Приклад 10: (Н8)-1-(4-(7-(6-аміно-3-«-трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он о са
М сі
СЕз М
Я е з. М Е
МН»
Процедура є такою ж, як і Приклад 7, за винятком того, що на Етапі 1 Прикладу 10, комерційно доступний б-хлор-5-«трифторметил)піридин-2-амін використовували замість 1- бромізохінолін-3-аміну як альтернативний реагент.
Приклад 10: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.70 (5, 1Н), 8.01 (а, 9У-1.6 Гц, 1Н), 7.84 (а, 9У-8.9
Гу, 1Н), 7.00 (5, 2Н), 6.82 (да, 9-16.7, 10.4 Гу, 1Н), 6.69-6.61 (т, 1Н), 6.17 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (да, 9-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.91 (да, 9-6.5, 4.0 Гц, 4Н), 3.84 (5, 2Н), 3.77 (5, 2Н). РХМС (ЕР, т/2): 4811 (МАНІ.
Приклад 11: 1-(4-(7-(б-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
Сполуку 1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону одержували згідно з наступною схемою синтезу: сі
Е е
ХХ ХХ о 1. ТСРВА, ДХМ кт. рої о т мнуМмесноявос С с 4 МН, бова ислюта ббс М 2. РОСЬ, 80 4 М аоманРМВСЬОМА | ря , | ) З ІТ МРМВ,
Етап 1 о Етап2 о Етап 3 г
М. Вос
С Ф і пут» со щи С ! сі М що Е жом ва с АЛ а а 2 ТФА, ДХМ, кт. А -6 ж фщМй Е м
КооИ ше | р 2 б М Етап 5 дк вгапв | М
Етап4 МРМВ, Мн й"
Етап 1: 2-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)ізоіндолін-1,3-діон ра о
Розчин 2-аміно-5-фтор-4-піколіну (500 мг, 3,77 ммоль) та фталевий ангідрид (836 мг, 5,65 ммоль) в оцтовій кислоті (9,5 мл) нагрівали при 90 "С протягом 18 год. Реакцію гасили насич. бікарбонатом натрію, потім екстрагували ЕІОАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням
ІРГОАс/Нер) з одержанням 2-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)ізоіндолін-1,3-діону (834 мг, 86,5 Об).
РХМС (ІЕР, т/зг): 257 1 (МАНІ.
Етап 2: 2-(б-хлор-5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)ізоіндолін-1,3-діон
СІ ха і й М о
До розчину 2-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)ізоіндолін-1,3-діону (964 мг, 3,76 ммоль) в дихлорметані (37 мл) додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (1,30 г, 7,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом18 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином
Маг52Оз та екстрагували ЕІОАс. Органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випаровувача з одержанням 2-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)-5-фтор-4-метилпіридин 1-оксиду (945 мг, 92,3 95).
Розчин 2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-5--фтор-4-метилпіридин 1-оксиду (550 мг, 2,02 ммоль) у фосфорному оксихлориді (5,0 мл, 50,51 ммоль) нагрівали до 80 "С протягом 2 год. Реакцію гасили крижаною водою та насич. Мансо», потім екстрагували ЕІЮАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (елюювання іРгОАс/Нер) з одержанням /2-(б-хлор-5-фтор-4-метилпіридин-2- іл)ізоіндолін-1,З-діону (234 мг, 39,8 95). РХМС (ІЕР, п/з): 290,9 МАНІ".
Етап 3: б-хлор-5-фтор-М, М-біс(4-метоксибензил)-4-метилпіридин-2-амін
СІ
А ЗМРМВ»
Розчин 2-(6-хлор-5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)ізоїндолін-1,3-діону (633 мг, 2,18 ммоль) в аміаку (7 моль/л) в метанолі 3,1 мл) перемішували при 45 "С протягом 5 год. Тверду речовину фільтрували з одержанням 136 мг неочищеного б-хлор-5-фтор-4-метилпіридин-2-аміну.
Зо Неочищений продукт використовували для наступного етапу без очищення. РХМС (ЕР, п/з): 161,1 (МАНІ.
До розчину б-хлор-5-фтор-4-метил-піридин-2-аміну (250 мг, 1,56 ммоль) в М, М- диметилацетаміді (6,0 мл) при 0 "С додавали натрію гідрид (60 мас. 95) в олії (75,0 мг, 1,87 ммоль). Реакцію перемішували при 0 "С протягом ЗО хв, потім по краплях додавали 4- метоксибензил хлорид (0,24 мл, 1,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 год. Реакцію гасили водою та екстрагували Е(ОАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням іРгОАс/Нер) з одержанням б-хлор-5-фтор-М, /М-біс(4-метоксибензил)-4- метилпіридин-2-аміну (521 мг, 83,4 90). РХМС (ІЕР, т/г): 401,9 МАНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6- хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос
Са
М з М
І є
АМ
МРМВ»
Суспензію трет-бутил 4-|6б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (250 мг, 0,527 ммоль) б-хлор-5-фтор-М, М-біс(4-метоксибензил)-4- метилпіридин-2-аміну (190,0 мг, 0,474 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ії) дихлорид (37,3 мг, 0,053 ммоль) та калію фторид (92 мг, 1,58 ммоль) в ацетонітрилі (5,0 мл) та воду (1,0 мл) дегазували. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвилях при 125 "С протягом 30 хв. Реакцію фільтрували крізь целіт. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням МеонН/дхХМ) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (145 мг, 38,6 95). РХМС (ІЕР, т/зг): 657 1 МАНІ.
Етап 5: 6-(6б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-фтор-4-метилпіридин-2-амін
Н со
М в М
І є
АМ
МН»
До розчину трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6- хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (200 мг, 0,280 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,106 мл, 1,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 год. Реакцію гасили, концентрували та розводили в Е(ОАс. Розчин промивали насич. МансСоз. Органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випаровувача з одержанням 105 мг неочищеного 6-(6б-хлор-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-фтор-4-метилпіридин-2-аміну. Неочищений продукт використовували для наступного етапу без очищення. РХМС (ЕР, т/з2): 373,1 |МАНІ".
Етап 6: 1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он ву» а
М вз М
І є
АМ
МН»
До розчину 6-(6-(хлор-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-5-фтор-4-метил-піридин-2-амін (210 мг, 0,563 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламіну (0,50 мл, 2,82 ммоль) в дихлорметані (5,5 мл) додавали акрилову кислоту (0,042 мл, 0,620 ммоль) та НАТИи (328 мг, 0,845 ммоль) при 0 "с.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. Реакцію гасили водою та екстрагували
ЕТАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали Ффлеш- хроматографією на діоксиді кремнію (з елююванням Меон/дхМм), потім подавали на ВЕРХ з оборотною фазою з одержанням! -(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (541 мг, 20,7 Об).
Приклад 11: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 8.67 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 6.83 (да,
У-16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.45 (да, 9-4.7, 1.0 Гц, 1Н), 6.17 (да, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.93 (5, 2Н), 5.74 (ад, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.91-3.73 (т, 8Н), 2.21 (да, 9У-1.7, 0.9 Гц, ЗН). РХМС (ІЕР, т/г): 4271
ІМ-АНІ".
Приклад 12: (Н)-1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3- метилбутил)аміно)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Сполуку (К)-1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3- метилбутил)аміно)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону одержували згідно з наступною схемою синтезу:
Вос п Вос
І " !
М. он о о "
ОЗ ее с 6-23 с я ржаровсі сну коАС М
Вг р Етап 1 Вг М М т Етап2 ще Е
Вос "
СІ Ї ро С ; 7 С о Е СІ с М 1. НАТИ, ДІЕА,
Р(РРАЗ)»СІ;, СНоСІ,, КЕ, І метою 0 мн (ТК
А Сам Е
Етап З і чна Етап4
МН. он бут»
М
; С о в тем - 3-03» он
НАТИ, ДІА, ДХМ, к.т. хх Ж
НО:
Етап 5 | 22 Е
Мн.
Етап 1: трет-бутил (8)-4-(7-бром-6-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3-метилбутил)аміно) хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос со
М
М он 2 Аж
Вг мем 7
Не
До розчину трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 4) (500 мг, 1,08 ммоль) та (З3К)-4-аміно-3-фтор-2-метил-бутан-2-ол гідрохлориду (375 мг, 2,38 ммоль) в 2-пропанолі (10,0 мл) додавали М, М-диізопропілетиламін (1,90 мл, 10,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 18 год. Реакцію концентрували, та неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням з МеонН/ДХМ) з одержанням трет-бутил (К)-4-(7-бром-б-хлор-2-((2- фтор-3-гідрокси-3-метилбутил)аміно)хіназолін-4-ілупіперазин-1-карбоксилату (558 мг, 94,3 Об).
РХМС (ІЕР, т/л): 548,1 М--НІ".
Етап 2: трет-бутил (Н)-4-(6б-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3-метилбутил)аміно)-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос й
М
- о Е
До розчину трет-бутил (г)-4-(7-бром-6б-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3- метилбутил)аміно)хіназолін-4-іл)упіперазин-і-карбоксилату (100 мг, 0,183 ммоль) та біс(пінаколато)дибору (142 мг, 0,549 ммоль) в 1,4-діоксані (3,5 мл) додавали комплекс калію ацетату (54 мг, 0,548 ммоль) та 1,1"-бісг(ідифенілфосфіно)фероцен-паладій(І)дихлорид дихлорметану (9,0 мг, 0,0091 ммоль). Реакційну суміш дегазували, потім перемішували при 125 "С протягом 1 год. Реакцію фільтрували крізь целіт та концентрували з одержанням 108 мг неочищеного трет-бутил (К)-4-(б-хлор-2-((2-фтор-3-гідрокси-3-метилбутил)аміно)-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату. Неочищений матеріал використовували для наступного етапу без очищення. РХМС (ІЕР, т/2): 595,1 (МАНІ.
Етап 3: (Н8)-2-((6-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-6-хлор-2-((2-фтор-3-гідрокси-3- метилбутил)аміно)хіназолін-7-іл)-5-фтор-4-метилпіридин-2-ілукарбамоїл)бензойна кислота
Вос са
М
І о М
Ж дон 7 ММ
ДМ Е о- МН у
Розчин трет-бутил (К)-4-(6б-хлор-2-((2-фтор-3-гідрокси-3-метилбутил)аміно)- 7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)упіперазин-і-карбоксилату (108 мг, 0,182 ммоль), 2-(б-хлор-5-фтор-4-метил-2-піридил)ізоіндолін-ї,3-діон (74,0 мг, 0,255 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І!) дихлорид (13,0 мг, 0,0182 ммоль) та калію фторид (42,0 мг, 0,727 ммоль) в ацетонітрилі (2,0 мл) та воді (0,5 мл) дегазували. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвилях при 125 "С протягом 30 хв. Реакцію фільтрували крізь целіт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (з елююванням Меон/дхм) з одержанням (8)-2-(6-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-б-хлор-2-((2-фтор-3-гідрокси-3-
Зо метилбутил)аміно)хіназолін-7-іл)-5-фтор-4-метилпіридин-2-ілукарбамоїл)бензойної кислоти (38 мг, 28,2 96). РХМС (ЕР, т/зг): 741,1 (МАНІ.
Етап 4: (н)-4-(7-(6б-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-2- іллуаміно)-3-фтор-2-метилбутан-2-ол
Н со
М в в
Ж окон
Щ з
ДМ Е
МН»о
До розчину (К)-2-((6-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-6-хлор-2-(2-фтор-3- гідрокси-3-метилбутил)аміно)хіназолін-7-іл)-5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)укарбамоїл)бензойної кислоти (270 мг, 0,365 ммоль) та М, М-диізопропілетиламіну (0,32 мл, 1,80 ммоль) в дихлорметані (3,5 мл) додавали НАТИ (212,0 мг, 0,547 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 год. Реакцію гасили водою та екстрагували Е(ОАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (з елююванням Меон/ДхХМ) з одержанням трет-бутил 4-(б-хлор-7-І(6-(1,3-діоксоіїзоіндолін-2-іл)-3- фтор-4-метил-2-піридил/|-2-(ІК2А)-2-фтор-3-гідрокси-3-метил-бутилі|аміно)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (151 мг, 57,3 95). РХМС (ІЕР, т/2): 7231 (МАНІ.
Розчин трет-бутил 4-Іб-хлор-7-(6-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-3-фтор-4-метил-2-піридил|-2-
ІК2А)-2-фтор-3-гідрокси-3-метил-бутиліаміноЇхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (190 мг, 0,263 ммоль) в аміаку (7 моль/л) в метанолі (1,90 мл, 13,2 ммоль) перемішували при 457 протягом 2 год. Реакцію концентрували, а неочищений продукт переносили на наступний етап без додаткового очищення.
До розчину трет-бутил 4-(7-(6б-аміно-3-фтор-4-метил-2-піридил)-6-хлор-2-((28)-2-фтор-3- гідрокси-3-метил-бутиліаміно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (156 мг, 0,263 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл) додавали хлористоводневу кислоту (4 моль/л) в 1,4-діоксані (0,65 мл, 2,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 год. Реакцію концентрували з одержанням 129 мг неочищеного (К)-4-((7-(б-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-2-іл)аміно)-3-фтор-2-метилбутан-2-олу. Неочищений продукт використовували для наступного етапу без очищення. РХМС (ІЕР, т/л): 493,1 МАНІ".
Етап 5: (8)-1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3- метилбутил)аміно)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он бут» а
М ве М
Ж р ( ММ
М Е
МНо
До розчину (К)-4-((7-(6-аміно-3-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін- 2-ілламіно)-3-фтор-2-метилбутан-2-олу (129 мг, 0,262 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламіну (0,23 мл, 1,31 ммоль) в дихлорметані 2,5 мл) додавали акрилову кислоту (0,020 мл, 0,290 ммоль) та
Зо НАТИ (153 мг, 0,393 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв.
Реакцію гасили водою та екстрагували ЕІЮАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (з елююванням Меон/дхм), потім подавали на ВЕРХ з оборотною фазою з одержанням (К)-1-(4-(7-(6-аміно-3-фтор-4- метилпіридин-2-іл)-б-хлор-2-(2-фтор-3-гідрокси-3-метилбутил)аміно)хіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону (25 мг, 17,3 95).
Приклад 12: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7.84 (5, 1Н), 7.25 (й, 9У-58.3 Гц, 2Н), 6.84 (аа,
У-16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.41 (да, 9-4.7, 1.0 Гц, 1Н), 6.16 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.88 (5, 2Н), 5.73 (ад, 9У-10.4, 2.4 Гу, 1Н), 4.77 (5, 1Н), 4.36 (5, 1Н), 3.90-3.59 (т, 10ОН), 2.19 (ай, У-1.7, 0.8 Гц, ЗН),
1.20-1.09 (т, 6Н). РХМС (ЕР, пт/2): 526,2 |МАНІ..
Приклад 13: 1-(4-(7-(6б-аміно-3,4-диметилпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он ву» а
М
СІ зм
І є
АМ
МН»
Процедура є такою ж, як і Приклад 11, за винятком того, що на Етапі 1 Прикладу 12, комерційно доступний 4,5-диметилпіридин-2-амін використовували замість 2-аміно-5-фтор-4- піколіну як альтернативний реагент.
Приклад 13: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 8.66 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 6.83 (да, 916.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.40-6.36 (т, 1Н), 6.17 (да, 9-16.7, 2.4 Гу, 1Н), 5.79-5.69 (т, ЗН), 3.90-3.74 (т, 8Н), 2.18 (а, У-0.8 Гц, ЗН), 1.83 (5, ЗН). РХМС (ІЕР, п/з): 423,1 |МАНІ"..
Приклад 14: 1-(4-(7-(б-аміно-З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он ть й
М
Ї сі Км
І є
АМ
МН»
Процедура є такою ж, як і Приклад 11, за винятком того, що на Етапі 1 Прикладу 13, комерційно доступний 2-аміно-5-хлор-4-піколін використовували замість 2-аміно-5-фтор-4- піколіну як альтернативний реагент.
Приклад 14: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 8.67 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 6.83 (да,
У-16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.51 (й, 9У-0.9 Гц, 1Н), 6.23-6.14 (т, ЗН), 5.74 (ай, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.83 (ад, 9У-39.2, 5.3 Гц, 8Н), 2.28 (й, 9У-0.7 Гц, ЗН). РХМС (ІЕР, т/2): 4431 (МАНІ.
Приклад 15: 1-(4-(7-(б-аміно-З-метилпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2- ен-1-он о со
М сі с
НМ 2 -
Ж
Синтетичний шлях й гі С г "со Іза а С тек. кт. сі -х о Ки Ї ов! МУ РОС, СсНЬСь НА ЯМ р н м Ї НАТО, ДІПЕА, тГФ, кт. 7 тн що Маон, Медіоксан, Н.О, ФІ М 2 а д нд у ; я хх к
Етап 1: трет-бутил 4-(7-(6б-аміно-З3-метилпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Вос сй
М сі зм
НМ 2 щ- с 5 В азоті, розчин трет-бутил 4-(6б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (2,5 г, 5,2 ммоль), комплекс 6-бром-5-метилпіридин-2-амін (1 г, 5,3 ммоль), 1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен-паладій(дихлорид дихлорметану (432 мг, 0,52 ммоль), натрію гідроксид (430 мг, 10,75 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) та воді (2 мл) перемішували протягом 2 год. при 100 "С. Після завершення, розчин розводили водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл) та органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 1,6 г (67 95) трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-метилпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (1,6 г, 3,5 ммоль, вихід 67 90) у вигляді жовтої олії. РХМС: (ІЕР, п/з): 455,2 |МАНІ..
Етап 2: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)у-2-метилпіридин-2-амін
Н
Со
М
СІ зм
НьМ ди " Є
У
Розчин трет-бутил о 4-(7-(6б-аміно-З-метилпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (1,5 г, 3,29 ммоль) та трифтороцтову кислоту (1,12 г, 9,82 ммоль) в дихлорметані (20 мл) перемішували протягом З год. при 25 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі з одержанням 1,8 г (неочищеного) 6-Іб-хлор-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іл|-5-метилпіридин-2-аміну у вигляді коричневої олії, яку використовували для наступного етапу без очищення. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 355,1 МАНІ".
Етап 3: 1-І4-(7-(6-аміно-3-метилпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1- он и
З
М сі с не | М я -
Розчин 6-Іб-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|- х-метилпіридин-2-аміну (600 мг, 1,69 ммоль), проп-2-еноєву кислоту (140 мг, 1,94 ммоль), НАТО (1,3 г, 3,41 ммоль), М, М- диіїзопропілетиламін (877 мг, 6,78 ммоль) в дихлорметані (20 мл) перемішували протягом 2 год. при 25 "С. Після завершення, розчин гасили водою (5 мл), розводили дихлорметаном (50 мл) та промивали сольовим розчином (3х10 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт додатково виділяли за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: колонка: СНІКАГ РАК ІЕ, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза
А:МТВЕ(10 мМ МНЗ- метанол)-- ВЕРХ, рухома фаза В: метанол --ВЕРХ; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 15 В до 15 В за 27 хв; 220/254 нм; КТ1:17,672; КТ2:23,294 з одержанням 1-
І4-(7-(6-аміно-3-метилпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (20,2 мг, 0,048 ммоль, вихід З 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/з2): 409,1 (МАНІ".
Приклад 15: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.16 (5, 1Н), 7.48 (да, У-8.4, 0.4 Гц, 1Н), 6.88-6.81 (т, 1Н), 6.66 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 6.29 (да, У-16.8, 2.0 Гц, 1Нн), 5.83 (аа, У-10.8, 2.0 Гц, 1Н), 4.02 (5, АН), 3.94 (5, АН), 2.00 (5, ЗН).
Приклад 16: М-(6-(б-хлор-4-(4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл)| хіназолін-7-іл|-5-метилпіридин-2- іл)уацетамід о
Со
М сі хх тре д М о с
Синтетичний шлях чи и о
М
С З
М С З
М сі м Ас.О, ТЕА, ДХМ, кт. сі
А А
НА с. М М в ре І хх о ко
Етап 1:00 М-(6-(б-хлор-4-(4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл| хіназолін-7-іл|-5-метилпіридин-2- іл)ацетамід они со
М сі М
М. м 2 тк д | М о Ж
Розчин 1-І4-І(7-(6б-аміно-3-метилпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1- ону (300 мг, 0,73 ммоль), ацетилацетат (112 мг, 1,09 ммоль), триетиламін (221 мг, 2,18 ммоль) в дихлорметані (20 мл) перемішували протягом 9 год. при 25 "С. Після завершення, розчин гасили водою (5 мл), розводили дихлорметаном (50 мл) та промивали сольовим розчином (3х10 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт додатково виділяли за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: колонка: СНІКАЇГ РАК 1Е, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза А:МТВЕ(10 мм МНЗ- метанол)--
ВЕРХ, рухома фаза В: метанол -- ВЕРХ; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 15 В до 15 В за 27 хв; 220/254 нм; КТ1:17,672; КТ2:23,294 3 одержанням /М-(6-(б-хлор-4-(4-(проп-2- еноїл)піперазин-1-іл| хіназолін-7-іл|-5-метилпіридин-2-іл)ацетаміду (10,2 мг, 0,023 ммоль, вихід
З 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 451,2 МАНІ".
Приклад 16: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя, ррт) б 8.68 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.13-8.08 (т, 1Н), 7.16-7.74 (т, 2Н), 6.86-6.79 (т, 1Н), 6.27 (да, 9-16.6, 2.0 Гу, 1Н), 5.80 (ай, 9У-14.4, 2.0 Гу, 1Н), 4.00 (5, 4Н), 3.92 (5, АН), 2.16 (5, ЗН), 2.13 (5, ЗН).
Приклади 17а і 17Б: 1-((5)-4-((8)-7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-8- фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 17а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор- 2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (Приклад 1765) уж, а: а а
М п, М п,
ОСС А ня
НМ ОМ г /, НМ. ОМ, 2 ",,
Е М Е М і ке я / Оз / 17а 178
Синтетичний шлях ни М Вг (РМВ).М м Вг (РМВ).М м Зп(п-Ви),» 7 РМВСІ, Ман | Рава), РСУЗіСІ -- ---з» - юя-- є »шФш - ДМФ, к. т. Ж Зп.(п-Во),, діоксан, 110 ос 4
С во до МеВ, ОМЕ, 809с ОС оч Ох 7 РОСІ, 110С, ОМЕ ро КЕ ос 7
Ве мн, Ве мн, 2009с ви м до итлюкнкт ДАМ і Ж і і і Н ем В м сі " ве й в
І І Що то С ши щи
РН ОМЕ МмОо02-588-21 і м 7 Ж ма ХК м 7 Ж що М м 7 Ж с пов РМ Ї р Ї М Е А .- РМ: Ї р Ї М Ро См, ОМА З90с РМ І р Ї М Е ман, то
І" т пить ре
С. с, СХ. С
Етап 1: 6-бром-М, М-біс(4-метоксибензил)-4-метилпіридин-2-амін (РМВ)»М | М Вг --
До розчину 6-бром-4-метилпіридин-2-аміну (30,0 г, 160 ммоль) в М, М-диметилформаміді (500 мл) повільно додавали натрію гідрид (19,0 г, 792 ммоль) при 0 "С та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Потім у реакційну систему додавали 4-метоксибензилхлорид (56,0 г, 359 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Після завершення, реакційну систему гасили насиченим розчином хлориду амонію (500 мл) та розводили етилацетатом (2,5 л). Суміш промивали сольовим розчином (5х500 мл), та органічні шари об'єднували, сушили за допомогою Ма»5О:, випарювали у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1595) з одержанням б6-бром-М, М-біс(4- метоксибензил)-4-метилпіридин-2-аміну (60 г, 140 ммоль, вихід 87,5 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 4271 МАНІ.
Етап 2: М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|-4-метил-б-трибутилстаніл-піридин-2-амін (РМВ)2ЬМ М. Зп(п-Ви)з м
В азоті, розчин б-бром-М, М-біс((4-метоксифеніл)метил/|-4-метил-піридин-2-аміну (35,0 г, 82 ммоль), гексабутилдітин (143,0 г, 247 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (7,53 г, 8,2 ммоль), трициклогексил фосфін (4,6 г, 16,4 ммоль) та літію хлорид (17,3 г, 412 ммоль) в 1,4- діоксані (220 мл) перемішували при 110 "С протягом 5 годин. Після завершення реакційну систему концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (10/11) з одержанням М, М-біс|((4- метоксифеніл)метилі|-4-метил-б6-трибутилстаніл-піридин-2-аміну (45 г, 71 ммоль, вихід 86,2 95) у вигляді червоної олії. РХ-МС: (ІЕР, пп/2): 639,3 МАНІ".
Етап 3: 2-аміно-4-бром-5-хлор-3-фтор-бензойна кислота 6)
СІ он
Вг МН»
Е
Розчин 2-аміно-4-бром-3-фтор-бензойної кислоти (100,0 г, 427 ммоль) та М-хлорсукциніміду (66,0 г, 494 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1 л) перемішували при 80 "С протягом 2 годин.
Після завершення, систему виливали у воду (2,0 л), велика кількість твердих речовин була
Зо осаджена. Потім, тверді речовини збирали після фільтрації. Тверді речовини промивали гарячою водою (1 л). Потім, тверді речовини сушили під інфрачервоною лампою з одержанням 2-аміно-4-бром-5-хлор-3-фтор-безойної кислоти (100 г, 373 ммоль, вихід 87,2 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 265,9 |М-НІ".
Етап 4: 7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діон о)
СІ
МН
Вг мо
Е Нн
Розчин 2-аміно-4-бром-5-хлор-3-фтор-бензойної кислоти (120,0 г, 447 ммоль) у сечовині (806,0 г, 13,4 моль) перемішували при 200 "С протягом 1,5 години. Після завершення, реакційну систему охолоджували до 80 "С, та додавали воду (1,5 л) в систему при перемішуванні протягом 20 хв. Після фільтрації, тверді речовини збирали та промивали гарячою водою (1 л).
Потім, тверді речовини сушили під інфрачервоною лампою з одержанням 7-бром-6б-хлор-8- фторхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діону (120 г, 409 ммоль, вихід 91,5 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 290,9 |(М-НІ".
Етап 5: трет-бутил (35)-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- карбоксилат
Вос
Фо
МУ»
СІ
А й
Вг М' СІ
Е
Розчин 7-бром-6б-хлор-8-фтор-хіназолін-2,4-діолу (65,0 г, 222 ммоль) та ДМФ (500,0 мг, 6,85 ммоль) в РОСіз (1,0 л) перемішували при 110 "С протягом 60 годин. Після повного перемішування вихідного матеріалу, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі.
Потім, 1,4-діоксан (1,0 л), М, М-диїзопропілетиламін (286,0 г, 2217 ммоль) та трет-бутил (35)-3- метил-1-піперазинкарбоксилат (90,0 г, 449 ммоль) додавали в реакційну систему та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення розчинник концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (20 95) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-бром-2,6-дихлор- 8-фторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (65 г, 132 ммоль, вихід 59,4 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/з): 493,0 МАНІ".
Етап 6: трет-бутил (35)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифторхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- карбоксилат
Вос
С
М»
СІ
ОК й
Вг М Е
Е
Суміш трет-бутил /(35)-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1- карбоксилату (30,0 г, 61 ммоль) та калію фториду (71,0 г, 1224 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (300 мл) перемішували при 120 "С протягом 18 годин. Після завершення, реакційну систему охолоджували до кімнатної температури. Потім, етилацетат (1,5 л) додавали в систему, та суміш промивали водою (3х500 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію
Зо та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (20 95) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7- бром-6б-хлор-2,8-дифтор хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-карбоксилату (23 г, 48 ммоль, вихід 79,3 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 477,0 (М-ААНІ".
Етап 7: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор-2,8- дифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М» пе й
РмВ'" | М М Е -д Е в азоті, розчин трет-бутил (35)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифторхіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилату (23,0 г, 48 ммоль), М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|-4-метил-б- трибутилстаніл-піридин-2-амін (62,0 г, 97 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (11,2 г, 9,7 ммоль), йодид міді (2,8 г, 15 ммоль) та літію хлорид (5,0 г, 119 ммоль) в 1,4-діоксані (320 мл) перемішували при 120 "С протягом 16 годин. Після завершення, реакційну систему розводили водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл). Потім органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (30 95) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор- 2,8-дифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (18,5 г, 25 ммоль, вихід 51,6 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г): 745,3 МАНІ".
Етап 8: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-йод-4-метилпіридин-2-іл)-6- хлор-2,8-дифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос с
МУ» те
М М -
РМВ' | в: М Е - | Е
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор-2,8- дифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (18,5 г, 25 ммоль), п-толуолсульфонову кислоту (171,0 мг, 0,99 ммоль) та М-йодсукцинімід (28,0 г, 125 ммоль) в М, М-диметилформаміді (350 мл) перемішували при 25 "С протягом 5 годин. Після завершення, реакційну систему розводили етилацетатом (1,5 л) та промивали насиченим розчином натрію тіосульфату (4х350 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (25 95) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-
З-йод-4-метилпіридин-2-іл)-6-хлор-2,8-дифторхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-карбоксилату (16 г, 18,4 ммоль, вихід 74 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 871,2
ІМ-АНІ..
Етап 9: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2,8-дифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М» те
М М -
РМВ' | ве М Е
Е
Й оез
Зо В азоті, розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-йод-4-метилпіридин-2-
іл)-б-хлор-2,8-дифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (16,0 г, 18,4 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (88,3 г, 460 ммоль) та йодид міді (42,0 г, 221 ммоль) в М, М-диметилформаміді (400 мл) перемішували при 90 "С протягом 18 годин. Після завершення, реакційну систему розводили етилацетатом (2,0 л) та промивали сольовим розчином (4х350 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (30 95) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6- (біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2,8- дифторхіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (12,2 г, 15 ммоль, вихід 81,7 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/лг): 813,3 МАНІ".
Етап 10: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси) хіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
С
МУ»
МВ а М
РМВ/" | М кто - се; р
До розчину (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанолу (4,32 г, 37,5 ммоль) у тетрагідрофурані (300 мл) повільно додавали натрію гідрид (2,1 г, 87,5 ммоль) при 0 "С та перемішували протягом 1 год. при 25"С. Потім, трет-бутил /(35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2,8-дифтор хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат (12,2 г, 15 ммоль) додавали в реакційну систему та перемішували при 25 "С протягом 1 години.
Після завершення, реакційну систему гасили метанолом (50 мл). Потім, суміш концентрували у вакуумі а залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (6/94) З одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (8,6 г, 9,5 ммоль, вихід 63,1 95) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 908,4 (МАНІ.
Етап 11: 6-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н
Са
М" вові
НМ. М - ія 2 г МОТО І,
Е М й св /
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3-
Зо (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси) хіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-кабоксилату (8,6 г, 9,5 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (100 мл) перемішували при 50 "С протягом 4 годин. Після завершення, реакційну систему концентрували у вакуумі. Залишок розводили дихлорметаном (50 мл) та РН регулювали до рн-ЗУ М, М- диїзопропілетиламіном. Після концентрації у вакуумі залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії безпосередньо з наступними умовами: Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В'АСМ, Воо (5905 40 95 за 30 хв); Детектор, УФ 254 нм з одержанням 6-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-«трифторметил)піридин-2-аміну (3,5 г, 6,17 ммоль, вихід 65,1 9о) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 568,2 |М-АНІ".
Етап 12: 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
(Приклад 17а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор- 2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)у-3-метилпиперзин-1-ілупроп-2-ен-1-он (Приклад 1765) р р
Со о
М т, М Я
СІ М з СІ М
НМ. ОМ / дин У ном ле Мо сл У ов, ХМ и ов, И 17а 175
До розчину 6-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-(«трифторметил)піридин-2-аміну (2,5 г, 4,4 ммоль) та М, М- диіїзопропілетиламін (2,9 г, 22,5 ммоль) в дихлорметані (120 мл) додавали акрилоїл хлорид (359,0 мг, 3,97 ммоль) при -78 "С та перемішували при -78 "С протягом 25 хв. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою обернено-фазової хроматографії безпосередньо з такими умовами: Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В'АСМ, Во (5 905- 60 95 за ЗО хв); Детектор, УФ 254 нм з одержанням 1-((35)-4-(7-І(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-8-фтор-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|І-3-метил-піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-ону (1,3 г, 2,09 ммоль, вихід 47,5 90) у вигляді коричневої твердої речовини. Суміш діастереоізомерів розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ з такими умовами: Колона, СНІКАГ РАК 1ІС-3 0.4675 см З мкм; рухома фаза, (гексан: дихлорметан -3:1) (0,1 976ДЕА)ХЕЮН-50:50; Детектор, 254 нм;
Потік, 1,0 мл/хв; Температура: 25 "С з одержанням 657,7 мг 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (Приклад 17а) у вигляді білої твердої речовини та 352,1 мг 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (Приклад 175) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 17а: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 622,2 |М-НІк, "Н ЯМР: (400 МГц, СОС», частин на мільйон) б 7.64 (5, 1Н), 6.70-6.55 (т, 1Н), 6.48 (5, 1Н), 6.42-6.35 (т, 1Н), 5.82-5.75 (т, 1Н), 4.90-4.79 (т, 2Н), 4.78-4.40 (т, ЗН), 4.35-4.28 (т, 1Н), 4.18-4.00 (т, 1Н), 3.99-3.76 (т, 1Н), 3.72-3.45 (т, 2Н), 3.31-2.98 (т, 2Н), 2.81-2.70 (т, 1Н), 2.55-2.45 (т, 6Н), 2.35-2.25 (т, 1Н), 2.11-2.01 (т, 1Н), 1.95- 1.72 (т, ЗН), 1.36-1.34 (т, ЗН).
Приклад 170: РХ-МС: (ІЕР, т/з): 622,2 |М'АНІю, "Н ЯМР: (400 МГц, СОСІв, частин на мільйон)
Зо б 7.63 (5, 1Н), 6.70-6.55 (т, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 6.42-6.35 (т, 1Н), 5.82-5.75 (т, 1Н), 4.85-4.70 (т, 2Н), 4.78-4.68 (т, 2Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 4.50-4.40 (т, 1Н), 4.30-4.10 (т, 1Н), 4.05-3.75 (т, 1Н), 3.80-3.76 (т, 2Н), 3.25-3.08 (т, 2Н), 2.85-2.75 (т, 1Н), 2.60-2.45 (т, 6Н), 2.40-2.25 (т, 1Н), 2.15- 2.05 (т, 1Н), 1.95-1.72 (т, ЗН), 1.45-1.32 (т, ЗН).
Приклади ї18а і 180: (Е)-1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1-іл)-4- фторбут-2-ен-1-он та (Е)-1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор- 8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси) хіназолін-4-іл)у-З3-метилпіперазин-1-іл)-4-фторбут- 2-ен-1-он
М М
С С, (1 зм І СІ м
Нм. ОМ / кеди У ном ле ко тт У хх СЕ; М хх СЕ; Ж
Синтетичний шлях ут аа
С от сі Зм | с Зм пл " йо І йх-2 Е і 7 го | - Е г в щі А Се, Ж сь Ї
До розчину /6-І(б-хлор-8-фтор-4-(25)-2-метилпіперазин-1-ілІ|-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси)хіназолін-7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (500 мг, 0,88 ммоль), НАТО (401 мг, 1,06 ммоль) та М, М-диізопропілетиламіну (228 мг, 0,96 ммоль) в дихлорметані (25 мл) додавали (Е)-4-фторбут-2-енову кислоту (100 мг, 3,97 ммоль) при 25 "С, та розчин суміші перемішували протягом 0,5 год. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою обернено- фазової хроматографії безпосередньо з такими умовами: Колона, С18 силікагель; рухома фаза,
А: вода, В:'АСМ, ВО (5 9Уо- 60 95 за 30 хв); Детектор, УФ 254 нм з одержанням суміші (Е)-1-((5)-4- ((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)-4-фторбут-2-ен-1-ону та (Е)-1-((5)-4-((5)-7-(6- аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)-4-фторбут-2-ен-і-ону (130 мг, 0,20 ммоль, вихід 23 95) у вигляді білої твердої речовини. Суміш діастереоізомерів розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ з такими умовами: Колона:СНІКАЇ СеїЇшозе-5В, Розмір колони:0.46710 см;3 мкм, Рухома фаза гексан:ЕТН-50:50, Потік: 1,0 мл/хв, Температура: 257 з одержанням 32 мг (Е)-1-((5)-4-((8)-7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8- фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)-4-фторбут-2- ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини та 29,9 мг (Е)-1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси) хіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-іл)-4-фторбут-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 18а: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 654,2 МАНІ, "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-йв, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.85 (5, 2Н), 6.83-6.68 (т, 2Н), 6.50 (5, 1Н), 5.20 (й, 9-2.6 Гц, 1Н), 5.08 (а, 92.68 ГЦ, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.41-4.23 (т, 2Н), 4.19-3.94 (т, ЗН), 3.73-3.65 (т, 1Н), 3.43-3.07 (т, 2Н), 2.96-2.93 (т, 1Н), 2.60-2.50 (т, 1Н), 2.37-2.36 (т, 6Н), 2.18 (ад, 9У-16.4, 8.0 Гц, 1Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.72-1.59 (т, ЗН), 1.27 (І, У-6.8 Гц, ЗН).
Зо Приклад 186: РХ-МС: (ЕР, т/г2): 654,2 (МАНІ, "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-4дв6, частин на мільйон) б 7.80 (5, 1Н), 6.85 (5, 2Н), 6.83-6.68 (т, 2Н), 6.50 (5, 1Н), 5.20 (а, 9У-2.6 Гу, 1Н), 5.08 (а, 92.68 ГЦ, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.39-4.23 (т, 2Н), 4.20-3.93 (т, ЗН), 3.70-3.60 (т, 1Н), 3.51-3.09 (т, 2Н), 2.96-2.93 (т, 1Н), 2.60-2.52 (т, 1Н), 2.37-2.36 (т, 6Н), 2.18 (да, У-16.4, 8.0 Гц, 1Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.72-1.59 (т, ЗН), 1.30 (І, 9У-8.0 Гц, ЗН).
Приклад 19: 1-((35)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8- фторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он о со
М» сі зм
НМ г Є
Я св
Синтетичний шлях
Вос Вос
Вос / вм " м у «МВА м вп(п-8и), С
М | я м м
М , МВ сі с МІВ сі ч о Зм о ЛИ м Ї м Ж сносМ, п ї
А РО(РРзду, См, СІ, 1,4-діоксан, 12052. вии зх К Е температура рмв7ї м а
Ве М д Е й Е
Е І
Вос що
І Вос о, м о о С Фо 2 М .
Ти с Ж Ї т І до М п жому М А ЛАБ 7 в оКе 7 м си, ОМ, 50 с | те М нм пе 2 ток сть ня М я
Е г п ї ст, Ж се;
Етап 1: трет-бутил 4-(7-І6-Ібіс|(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4-метил-2-піридил|-б-хлор-8- фтор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос й
М
С
МВ А
М М г
РМВ | їв М - Е
В азоті, розчин М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|-4-метил-б6-трибутилстаніл-піридин-2-аміну (4,0 г, 6,27 ммоль) та трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4-метил-2-піридилі/-6- хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (2,31 Г, 5,02 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0,72 г, 0,63 ммоль), літію хлорид (0,66 г, 15,69 ммоль) та йодид міді (0,12 г, 0,63 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл) перемішували при 120 "С протягом З годин. Після завершення розчин розводили водою (200 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Потім органічні шари об'єднували та сушили над безводним сульфатом натрію.
Органічні шари концентрували у вакуумі, та залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/20) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метил|аміно|-4-метил-2-піридил|-б-хлор-8- фтор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (1,1 г, 1,54 ммоль, вихід 24,6 95) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г): 713,3 (МАНІ.
Етап 2: трет-бутил (35)-4-І17-І6-Ібіс((4-метоксифеніл)метилі|аміно|-3-йод-4-метил-2-піридилі|- б-хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилат
Вос а
М
СІ
МВ р
М М -
РМВ' | ж М - | Е
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4-метил-2-піридил|-б-хлор-8- фтор-хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (2 г, З ммоль) та М-йодосукциніміду (1 г, 3,00 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл) перемішували при 50 "С протягом 4 годин. Після завершення розчин розводили водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (4х50 мл), та органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/20) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-І(6-Ібіс(4- метоксифеніл)метиліаміно|-3-йод-4-метил-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл|-3-метил- піперазин-1-карбоксилату (1,3 г, 1,55 ммоль, вихід 656,5 95) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 839,2 МАНІ"
Етап 3: трет-бутил (35)-4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4-метил-3-(трифторметил)- 2-піридил|-б-хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
М
С м (РМВ)ЬМ а є
Е ак
В атмосфері азоту, розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4- метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-8-фтор- хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1- карбоксилату (0,1 г, 0,12 ммоль), (1,10-фенантролін)утрифторметил)мідь(І) (0,73 г, 2,34 ммоль) та йодид міді (0,45 г, 2,34 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) перемішували при 50 С протягом 5 годин. Після завершення розчин розводили водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (4х350 мл), та органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/5) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-4-метил-3- (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилату (60 мг, 0,075 ммоль, вихід 64,4 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, пт/2): 781,3
ІМ-АНІ..
Етап 4: 6-(Іб-хлор-8-фтор-4-(25)-2-метилпіперазин-1-іліхіназолін-7-іл|-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-амін
Н са
М
СІ М
НьЬМ т Є
Е а
Зо Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4-метил-3-(трифторметил)-
2-піридил|-б-хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилату (0,1 г, 0,13 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (5,0 мл) перемішували при 50 "С протягом З годин. Після завершення розчин розводили водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл), та органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (1/9) з одержанням 6-(6б-хлор-8-фтор-4-(25)-2-метилпіперазин-1- іл)хіназолін-7-іл|-4-метил-5-«(трифторметил)піридин-2-аміну (40 мг, 0,08 ммоль, вихід 69,9 Фо) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 441,1 (МАНІ.
Етап 5: 1-((35)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін- 4-іл)у-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он о
С
МУ»
СІ с
НньМ | М щ-
Е
Й сез
Розчин 6-(Іб-хлор-8-фтор-4-(25)-2-метилпіперазин-1-іліхіназолін-7-іл|-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (0,04 г, 0,09 ммоль) та НАТО (0,07 г, 0,18 ммоль), М, М- диізопропілетиламін (0,03 г, 0,26 ммоль) в дихлорметані (3 мл) перемішували при -78"7С протягом 0,5 години. Потім додавали акрилову кислоту (0,01 г, 0,13 ммоль) та перемішували при -78"С протягом 4 годин. Після завершення розчин розводили водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл), та органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт додатково виділяли за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: колонка: СНІКАГРАК ІЕ, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза А: МТВЕ(10 мМ МНЗ- метанол)--ВЕРХ, рухома фаза В: метанол -ВЕРХ; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 15 В до 15 В за 27 хв; 220/254 нм; КТ1:17,672;
КТ2:23,294 з одержанням 1-((35)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6б-хлор-8- фтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (10 мг, 0,019 ммоль, вихід 22,3 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 509,1 МАНІ".
Приклад 19: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.67 (5, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 6.89-6.82 (т, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 6.32-6.26 (т, 1Н), 5.83-5.80 (т, 1Н), 4.56-4.39 (т, 1Н), 4.38-4.30 (т, 1Н), 4.20-4.02 (т, 1Н), 3.80-3.52 (т, 2Н), 3.33-3.30 (т, 1Н), 3.22-3.13 (т, 1Н), 2.45 (5, ЗН), 1.42 (а, 9-1.6 Гу, ЗН).
Приклад 20: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«"«трифторметил)-2-піридил|-6-(азетидин-1-іл)хіназолін-4-
Зо іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он буть
Сй т М
М м
НМ ге Є а
Синтетичний шлях
Вос
І Вос Вос м
С З М М
: т С дна С
МН М о Зо М й; Ра.(ара)», ксантфос, С5СО», с М "Ре(аррОСЬ, СН»СІ; КОАС, 1,4-діоксан, М М
А 1,4-діоксан, 80 9С | А 1009 | я " Ве М Ов М 4 п о м Ч зу» нм М Ве М їх СА с, с - т м о с с силікагель У ЖК І т
РЯ(РРПз)СІ», ке, ня м р Тол. 110906 А НАТИ, ІА, " М месм, но, 8096 7 до М нм М кс рем, -78 6 нд не а х СЕ й се, | д
СЕ,
Етап 1: трет-бутил 4-І6-(азетидин-1-іл)-7-бром-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
З м
ЗО
Вг М
В азоті, розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-йод-хіназолін-4-іл)/упіперазин-1-карбоксилату (5,5 г, 10,59 ммоль), азетидин (1,2 г, 21,19 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (609,15 мг, 1,06 ммоль), ксантфос (1,22 г, 2,12 ммоль) та цезій карбонат (6,9 г, 21,19 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Після завершення, розчин розводили етилацетатом (200 мл) та промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (45/55) з одержанням трет-бутил 4-(6-(азетидин-1-іл)-7-бром-хіназолін-4-іл|піперазин-1 -карбоксилату (1,0
Г, 2,24 ммоль, вихід 21,1 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 448,1 |МАНІ..
Етап 2: трет-бутил 4-(6-(азетидин-1-іл)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос
СО м
ЗО ов М о
В атмосфері азоту розчин трет-бутил 4-(6-(азетидин-1-іл)-7-бром- хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (1,0 г, 2,23 ммоль), біс(пінаколато)дибор (5,66 г, 22,3 ммоль), дихлорметанового комплексу 1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен-паладій(І)дихлориду (182,0 мг, 0,22 ммоль) та ацетату калію (437,15 мг, 4,46 ммоль) в 1,4- діоксані (15 мл) перемішували при 80 "С протягом З годин. Після завершення, розчин розводили дихлорметаном (100 мл). Після фільтрації, фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили петролейним ефіром (100 мл). Після фільтрації, фільтраційний осад очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/1) з одержанням трет-бутил 4-
Іб-(азетидин-1-іл)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин- 1- карбоксилату (500 мг, 1,01 ммоль, вихід 45,3 905) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 496,3 (МАНІ.
Етап 3: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-(азетидин-1-іл) хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос сй
ТпоАА
М зем
НМ ге Є ак
В азоті, розчин трет-бутил 4-(6-(азетидин-1-іл)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (500,0 мг, 1,01 ммоль), 6-бром-5- (трифторметил)піридин-2-амін (243,24 мг, 1,01 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І!) хлорид (70,85 мг, 0,10 ммоль) та калію фторид (117,07 мг, 2,02 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (2 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Після завершення розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (3/97) з одержанням трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)-2- піридил|-6-(азетидин-1-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (280 мг, 0,53 ммоль, вихід 52,4 9) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 530,2 МАНІ".
Етап 4: 6-(6-(азетидин-1-іл)-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-" трифторметил)піридин-2-амін о поАА
М с
НМ ге - 2 оез
Розчин трет-бутил 4-(7-Іб-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-(азетидин-1-іл)хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (200,0 мг, 0,38 ммоль) та силікагель (1,0 г) в толуолі (20 мл) перемішували при 110 С протягом 12 годин. Після завершення розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (1/9) з одержанням 6-І(6-(азетидин-1-іл)-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7- іл|-5-"'трифторметил)піридин-2-аміну (150 мг, 0,35 ммоль, вихід 92,5 9о) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 430,2 МАНІ".
Етап 5: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«"«трифторметил)-2-піридил|-6-(азетидин-1-іл)хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он буть
Со т М
М м
НМ г» ще 2 Зсез
Розчин 6-(6-(азетидин-1-іл)-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (150,0 мг, 0,35 ммоль), акрилову кислоту (25,17 мг, 0,35 ммоль), НАТИ (159,37 мг, 0,42 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (45 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при 257 протягом 1 год. Після завершення, розчин розводили дихлорметаном та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у
Зо вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням ацетонітрилом/водою (1/1) з одержанням /1-І4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)-2-піридил|-6- (азетидин-1-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (5,9 мг, вихід 3,5 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, птп/2): 484,2 МАНІ".
Приклад 20: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-д», частин на мільйон) б 8.50 (5, 1Н), 7.83 (й, 9У-9.0
Гу, 1), 7.54 (5, 1Н), 6.91-6.82 (т, 1Н), 6.75-6.70 (т, 2Н), 6.30 (аа, 9У-16.8, 2.0 Гц, 1Нн), 5.83 (аа, 910.6, 2.0 Гу, 1Н), 3.99-3.81 (т, 8Н), 3.78-3.61 (т, 4Н), 2.29-2.19 (т, 2Н).
Приклад 21: 1-(4-(7-(6б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-(1,1-дифторетил) хіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он шо:
С
Е М
Е
М
НОМ " М - й Зовз
Синтетичний шлях
Вос Вос Вос
І Ї Вос І
М М її М
С З АК С 3 С ) и со С )
М з о М ит Е М же ши СО ОАБТСНСЬ в М оо Е щ | а 3)Вос,О, К,СО,, Н.О, 2506 щ | р со 80 оС, Тоулол о. | а в
Вос гій
І М о хх
М.
ЗЕ
Кз м СА се Зам ТРА осм | ТМ 00 НАТУ, ОІБА, ОСМ, -78 90 в; М месм ово нм м | а Нм Му 2 Хо | м ря но й Нм Мох я
Й св СЕ І " дй
Се.
Етап 1: трет-бутил 4-(6-ацетил-7-бромхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
З о М
ОО же
Вг М
В азоті, розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-йод-хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (1,8 г, 3,47 ммоль), трибутил(1-етоксивініл)утин (2,5 г, 6,93 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І!) хлорид (243,4 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) перемішували при 65 "С протягом 30 годин.
Після завершення, в розчин додавали хлористоводневу кислоту (40 мл, 2 М), перемішували при 25"С протягом 0,5 години. Потім розчинник концентрували у вакуумі. Залишок розводили водою (40 мл) та рН одержаного у результаті розчину регулювали до рН-З калій карбонатом.
Потім додавали ди-трет-бутил дикарбонат (1,67 г, 7,61 ммоль) та розчин перемішували при 25"С протягом 2 годин. Після завершення, розчин екстрагували етилацетатом (100 мл) та органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазового елюювання ацетонітрилом/водою (1:1) з одержанням трет-бутил 4-(6б-ацетил-7-бромхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (1,0 г, 2,30 ммоль, вихід 66,3 90) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 435,1, 437 1 МАНІ.
Етап 2: трет-бутил 4-І(7-бром-6-(1,1-дифторетил)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос са
Е М
Е
ШО
Вг Ми
Розчин трет-бутил 4-(6-ацетил-7-бромхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (1,2 г, 2,8 ммоль), діетиламіносірки трифторид (3,6 мл, 27,6 ммоль) в хлороформі (30 мл) перемішували при 25 "С протягом 36 годин. Після завершення, розчин гасили водою (5 мл) та концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою елюювання на колоні з оберненою фазою ацетонітрилом/водою (5/1) з одержанням трет-бутил 4-(7-бром-6-(1,1-дифторетил)ухіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (570 мг, 1,2 ммоль, вихід 45,295) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 457,1, 4591 (ІМ.ААНІ".
Етап 3: трет-бутил 4-І(6-(1,1-дифторетил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
Е М
Е зв п осв М о
В атмосфері азоту, розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-(1,1-дифторетил) хіназолін-4-іл|піперазин- 1-карбоксилату (550,0 мг, 1,2 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,5 г, 6,0 ммоль), дихлорметанового комплексу 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІЇ)дихлориду (88,0 мг, 0,1 ммоль), ацетату калію (353,6 мг, 3,6 ммоль) в толуолі (20,0 мл) перемішували при 95 "С протягом 4 годин. Після завершення розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали обернено-фазовим елююванням ацетонітрилом/водою (4/1) з одержанням трет-бутил 4-І(6-(1,1-дифторетил)-7- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (350,0 мг, 0,7 ммоль, вихід 57,7 95) у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/з): 505,3 МАНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-(7-Іб-аміно-3-«(трифторметил)-2-піридил|)-6-(1,1-дифторетил) хіназолін- 4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат
Вос са
Е М
Е
М
НМ ! М м 2 се
В азоті, розчин трет-бутил 4-І(6-(1,1-дифторетил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (350,0 мг, 0,7 ММОЛЬ), 6-бром-5- (трифторметил)піридин-2-амін (167,2 мг, 0,7 ммоль), калію карбонат (287,3 мг, 2,1 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (48,7 мг, 0,1 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) та воду (2 мл) перемішували протягом 4 год. при 95 "С. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі.
Залишок очищали ацетонітрилом/водою (6:1) з оберненою фазою з одержанням трет-бутил 4-
Г7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил/|-6-(1,1-дифторетил)хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (170 мг, 0,3 ммоль, вихід 45,5 95) у вигляді світло-коричневої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 539,2 (МАНІ.
Етап 5: 6-І(6-(1,1-дифторетил)-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2- амін
Н са
Е М
Е.
М
НьЬМ | М. ще 2 се
Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил/|-6-(1,1-дифторетил)ухіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (160,0 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметані (10 мл) та трифтороцтову кислоту (2 мл) перемішували при 25"С протягом З годин. Після завершення розчин концентрували у вакуумі з одержанням 6-16-(1,1-дифторетил)-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (неочищених 170 мг) у вигляді світло-коричневої олії, яку використовували для наступного етапу без очищення. РХ-МС: (ЕР, пт/): 439,2 МАНІ"
Етап 6: 1-(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-(1,1-дифторетил)хіназолін-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он они
Ф
Е М
Е
М
НМ | М ми - Е
Е
Е
Розчин (6-І(6-(1,1-дифторетил)-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2- аміну (160,0 мг, 0,4 ммоль), НАТИ (346,9 мг, 0,9 ммоль), акрилову кислоту (52,6 мг, 0,7 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (235,4 мг, 1,8 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при - 78 7С протягом 1,0 год. Після завершення, розчин гасили водою (5 мл). Одержаний в результаті розчин екстрагували дихлорметаном (3х20 мл) та об'єднували органічні шари. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазового елюювання ацетонітрилом/водою (6/1) з одержанням 100 мг неочищеного продукту. Потім неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-(1,1-дифторетил) хіназолін-4- іл)упіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону (22,1 мг, 0,04 ммоль, вихід 12,3 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, п/з): 493,2 МАНІ".
Приклад 21: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.69 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 7.18 (й, 90-7.2 Гц, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 6.84 (аа, У-16.8, 10.4 Гц, 1Н), 6.67 (а, 9У-8.68 Гц, 1Н), 6.29 (аа, 916.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (да, 2-10.4, 2.0 Гц, 1Н), 4.15-4.00 (т, 4Н), 3.99-3.86 (т, 4Н), 2.02 (аа, 919.2, 18.4 Гу, ЗН).
Приклад 22: 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4-іл|-1- проп-2-еноїл-піперидин-4-карбонітрил о
М
СМ
СІ м
НМ. ЯМ " є
Оз
Синтетичний шлях
Гой г
СС ОСІ», ДМФ (кат.). СІ с 0 де-вх с см но Й За | А
Ве а вопс ві а ТМРМОСІ СІ, Тол., -78 С . | 4 РІаррОСІ;, КОАс, 1, 4-діоксан, 100 оС - М ос
Ї НМ ТРА чи
М І
М М р і СІ Фо СМ 9 СМ ес М сі с АЛ сі хх ня М А ТРА но і;
РО(РРН»),С,, КЕ, | те М дхмукюто НМ М в МАТИ, ДІЕА, ДХМ, кт. НМ Ме А месм, но, 80 ос Ж | | М що й са й СЕ,
Етап 1: 7-бром-4,6-дихлорхіназолін
СІ
--
Вг М
Розчин 7-бром-6-хлор-ЗН-хіназолін-4-ону (50 г, 38,5 ммоль), М, М-диметилформамід (1,0 мл) в тіоніл хлориді (500 мл, 192,7 ммоль) перемішували при 80 "С протягом З годин. Після завершення розчин концентрували у вакуумі. Потім залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/10) з одержанням 7-бром-4,6б-дихлор-хіназоліну (26 г, вихід 98 95) у вигляді білої твердої речовини.
Етап 2: 7 трет-бутил 4-(7-бром-б-хлор-хіназолін-4-іл)-4-ціано-піперидин-1-карбоксилат
Вос
І
М
СМ
СІ зі -
Вг М
В азоті, до розчину 1-Вос-4-ціанопіперидину (18,9 г, 90,0 ммоль) та 7-бром-4,6-дихлор- хіназоліну (5,0 г, 18,0 ммоль) у сухому толуолі (100 мл) додавали ТМРМОСІ.СІСІ (54,0 мл, 54,0 ммоль, 1,0 М в ТГФ) при -78 "С протягом 0,5 год. Після завершення, розчин гасили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х100 мл), та органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/2) з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений матеріал повторно очищали обернено-фазовою хроматографією з елююванням ацетонітрилом/водою (7/3) з одержанням трет-бутил 4-(7-бром- б-хлор- хіназолін-4-іл)-4-ціано-піперидин-1-карбоксилату (1,6 г, 3,5 ммоль, вихід 19,7 95). РХ-МС: (ІЕР, т/2): 451,0 (МАНІ.
Етап 3: трет-бутил 4-(б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|-4- ціано-піперидин-1-карбоксилат
Вос
М
СМ
- о-ви о
В атмосфері азоту розчин трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлор-хіназолін-4-іл)-4-ціано-піперидин-1- карбоксилату (1,0 г, 2,2 ммоль), біс(пінаколато)дибору (2,8 г, 11,1 ммоль), дихлорметанового комплексу 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(Ії) дихлориду (310,4 мг, 0,4 ммоль) та ацетату калію (650,8 мг, 6,6 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після завершення, розчин розводили водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл) та об'єднували органічні шари. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією з елююванням ацетонітрилом/водою (7/3) з одержанням трет-бутил 4-(б-хлор-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|-4-ціано-піперидин-1-карбоксилату (300 мг, 0,6 ммоль, вихід 27,2 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини, РХ-МС: (ЕР, т/2): 499,2
ІМ-АНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін-4-іл|- 4-ціано-піперидин-1-карбоксилат
Вос
М
СМ
І ст м є
АМ
МН»
В азоті, розчин трет-бутил 4-Іб-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ухіназолін-4-іл|-4-ціано-піперидин-1-карбоксилату (200,0 мг, 0,48 ммоль), 6-бром-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-амін (134,7 мг, 0,5 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (33,7 мг, 0,05 ммоль), калію фторид (83,5 мг, 1,4 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (1 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 години. Після завершення, розчин розводили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл) та об'єднували органічні шари. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (2/1) з одержанням трет-бутил 4-(7-Іб-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4- іл|-4-ціано-піперидин-1-карбоксилату (140 мг, 0,26 ммоль, вихід 53,3 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 547,2 МАНІ".
Етап 5: 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)піперидин- 4-карбонітрил 2,2,2-трифторацетат
Н
М. ТРА
СМ
І сб м
І є
АМ
МН»
Зо Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|-
4-ціано-піперидин-1-карбоксилату (140,0 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та трифтороцтовій кислоті (0,5 мл) перемішували при 25 "С протягом З годин. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі з одержанням 150 мг неочищеного продукту, який використовували для наступного етапу без очищення. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 4471 ІМАНІ».
Етап 6: 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4-іл|-1-проп-2- еноїл-піперидин-4-карбонітрил
С ю
М
СМ
І св зм є
АМ
Мне
Розчин акрилової кислоти (32,3 мг, 0,5 ммоль), НАТО (85,1 мг, 0,2 ммоль), М, М- диізопропілетиламін (86,6 мг, 0,7 ммоль) та 4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2- іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)іпіперидин-4-карбонітрил 2,2,2-трифторацетат в дихлорметані (5 мл) перемішували при 25 "С протягом 20 хв. Після завершення, розчин гасили водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х30 мл) та об'єднували органічні шари. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії вна силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (1/49) з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений матеріал очищали обернено-фазовим елююванням ацетонітрилом/водою (6/1) з одержанням 4-І(7-(Іб-аміно-4-метил-3-(трифторметил)- 2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперидин-4-карбонітрилу (2,1 мг, 0,0042 ммоль, вихід 1,9 90) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л2): 501,1 (МАНІ.
Приклад 22 "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д»л, частин на мільйон) б 9.34 (5, 1Н), 8.87 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.91-6.87 (т, 1Н), 6.63 (5, 1Н), 6.27 (да, 9У-16.6, 2.0 Гц, 1), 5.82 (ай, у-10.8, 2.0 Гц, 1Н), 4.82-4.78 (т, 1Н), 4.65(т, 1Н), 4.44-4.35 (т, 1Н), 3.81-3.72 (т, 1Н), 3.40-3.35 (т, 1Н), 2.69- 2.60 (т, 2Н), 2.48 (5, ЗН), 2.45-2.35 (т, 1Н).
Приклад 23: 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4-іл|-1- (циклобутен-1-карбоніл)піперазин-2-карбонітрил о що
М с
І
НЬМ ДМ ! щ-
Оз
Синтетичний шлях
Мо НМ
ТУ и
СІ м см М ни М а С у м 4 СЕ. о о з СІ с (СОСІ);, ДМФ (кат.) -- -- 53» -53535252ВЗ5325Н58ИИІІІ----- ЗШЗХ и НМ М А но рем, СІ ТЕА, ОСМ | й М -
СЕ,
Етап 1: циклобутен-1-карбоніл хлорид о гра
Розчин циклобутен-1-карбонової кислоти (300,0 мг, 3,1 ммоль), М, М-диметилформамід (22,3 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметані (20 мл) перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Потім додавали хлорид оксалової кислоти (582,3 мг, 4,6 ммоль) та перемішували при 0 "С протягом З год. Після завершення розчин концентрували у вакуумі з одержанням 350 мг неочищеного продукту, який безпосередньо використовували для наступного етапу.
Етап 2: 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|-1- (циклобутен-1-карбоніл)піперазин-2-карбонітрил о що
М сі
І
НьЬМ ДМ ! -
Оз
Розчин 4-І(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-2- карбонітрилу (150,0 мг, 0,3 ммоль) та триетиламін (507,4 мг, 5,0 ммоль) в дихлорметані (25 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Потім додавали циклобутен-1-карбоніл хлорид (195,2 мг, неочищений) та перемішували при 25"С протягом 16 годин. Реакцію гасили метанолом. Після завершення розчин концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колона, ХВгідде Зпіеій КРІв ОВО
Колона 307150 мм, 5 мкм; Фаза А:Вода (10 ммоль/л МНАНСО»), Фаза В:АСМ.швидкість потоку:б0 мл/хв, КТ: 6,15 хв з одержанням 4-І(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін-4-іл|-1-(циклобутен-1-карбоніл)піперазин-2-карбонітрилу (50,6 мг, 0,0958 ммоль, вихід 28,6 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 528,1 МАНІ.
Приклад 23 "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 8.88 (5, 1Н), 8.15 (й, 9-12.3 Гу, 1Н), 7.91 (в, 1Н), 6.69 (а, 9-0.9 Гу, 1Н), 6.51 (5, 1Н), 5.82 (5, 1Н), 4.85 (5, 2Н), 4.47 (да, О-13.8, 7.8
Гц, 2Н), 4.28 (й, 9-12.9 Гц, 1Н), 3.88 (5, 1Н), 3.40 (ї, У-15.6 Гц, 1Н), 3.32-3.14 (т, 1Н), 2.94 (в, 2Н), 2.66-2.57 (т, 2Н), 2.51 (5, ЗН).
Приклад 24: 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4-іл|-1- (оксиран-2-карбоніл)піперазин-2-карбонітрил о о що
М
СІ
Й,
НьЬМ 275 м
СЕ
Синтетичний шлях
І" г и
С вод С он о Іо с ес сі ч сі с с
Сб вав вт Теж м | Щгна ЗМ со мес, оо с Нм М р коня 7 | Хо 2 воРОДЕА ДМ ОНА р я в ! - се й се й чи о
Мо З чи 9 С сі он М --- я м : жюшян ї-шш-ш- ж
ВОР. ДІЕА. ДХМ. к.т. НАМ М в
Що " -д
СЕ,
Етап 1: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
М
СІ м
НМ т» ще "а
В азоті, розчин трет-бутил 4-Іб-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ухіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (4,3 мг, 9,0 ммоль), б-хлор-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-амін (1,5 мг, 7,2 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (504,1 мг, 0,7 ммоль), калію хлорид (1,6 мг, 26,9 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) та воду (1,5 мл) перемішували при 100 С протягом 18 годин. Після завершення розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (10/1) з одержанням трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3- (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (2,8 г, 5,4 ммоль, вихід 59,8 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г): 523,2 МАНІ".
Етап 2: 7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4-ол он
СІ | зм
НьЬМ М ! я
З оЕз
Розчин трет-бутил 4-І(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (2,5 г, 4,8 ммоль), натрію гідроксид (573,7 мг, 14,3 ммоль) в етанолі (30 мл) та воду (10 мл) перемішували при 40 "С протягом 16 годин. Після завершення розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/лпетролейним ефіром (1/1) з одержанням 7-І6б-аміно-4-метил-3- (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін-4-олу (1,5 г, 4,2 ммоль, вихід 88,5 905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ПЕР, пт/2): 355,0 (М.-АНІ".
Етап 3: 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-2- карбонітрил
Н що
М
СІ | с
НьЬМ ДМ ! Є
Оз
Розчин піперазин-2-карбонітрил дигідрохлориду (3,6 мг, 19,7 ммоль), 7-(б-аміно-4-метил-3- (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-ол (1,4 г, 4,0 ммоль), ВОР (1,0 г, 23,7 ммоль), М,
М-диїзопропілетиламін (5,1 г, 39,5 ммоль) в дихлорметані (50 мл) перемішували при 25 "С протягом 18 годин. Після завершення розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1)
З одержанням 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4- іл|піперазин-2-карбонітрилу (950 мг, 2,1 ммоль, вихід 53,7 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС: (ЕР, т/2): 448,1 МАНІ.
Етап 4: 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4-іл|-1-(оксиран- 2-карбоніл)піперазин-2-карбонітрил о о що
М
СІ | з
НьЬМ дм ! Є
З ОЕз
Розчин 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор- хіназолін-4-іл|піперазин- 2-карбонітрилу (300,0 мг, 0,7 ммоль), оксиран-2-карбонову кислоту (88,5 мг, 1,0 ммоль), ВОР (592,6 мг, 1,3 ммоль), М, М-диізопропілетиламін (432,1 мг, 3,4 ммоль) в М, М-диметилформаміді (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 24 годин. Після завершення розчин гасили водою (40 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на
Зо силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 220 мг неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: Колона, Х Вгідде С18, 192150 мм, 5 мкм; рухома фаза А:Вода/0,05 У76МНаАНСО», рухома фаза В: АСМ); (умови); Детектор, УФ 254 нм. 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридилі|- б-хлор-хіназолін-4-іл|-1-(оксиран-2-карбоніл)піперазин-2-карбонітрил (10,6 мг, 0,02 ммоль, вихід 3,1 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 518,1 (МАНІ.
Приклад 24: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ», рріт) 5 8.90 (5, 1Н), 8.21-8.09 (т, 1Н), 7.91 (в, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 5.85-5.75 (т, 1Н), 4.82 (5, 2Н), 4.47-4.21 (т, ЗН), 4.05-3.95 (т, 1Н), 3.73 (І, 9-3.4 Гу, 1Н), 3.59-3.09 (т, 4Н), 2.51 (5, ЗН).
Приклад 25: 1-І4-(7-(б-аміно-3-«"«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|-2- (трифторметил)піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он вух» це
М
СІ
І
НьМ ДМ ! - ке я
Синтетичний шлях о зр»
Н то гас М
М у / М
СІ СІ с х мМ ж м а М
Піридинб ДМФ нм А ! р 09 -- кт. нм Й | р хх
СГ Ж СЕ,
Етап 1: 1-І4-(7-(б6-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6б-хлор-хіназолін-4-іл|-2- (трифторметил)піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
От» це
М
СІ
Щі
НМ дм ! --
СЕ
Розчин 6-(б-хлор-4-ІЗ-«(трифторметил)піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (200,0 мг, 0,4 ммоль) та акрилоїл хлорид (45,6 мг, 0,5 ммоль), піридин (0,07 мл, 0,8 ммоль) в М, М-диметилформаміді (З мл) перемішували при 0 "С протягом З годин. Після завершення розчин гасили водою (10 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (1/10)
З одержанням 1-І4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|-2- (трифторметил)піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (19,4 мг, 0,04 ммоль, вихід 8,7 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 531,1 (МАНІ.
Приклад 25: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв6, частин на мільйон) б 8.73 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 7.86- 7.75 (т, 2Н), 6.96 (5, 2Н), 6.93-6.88 (т, 1Н), 6.63 (а, 0.9 Гц, 1Н), 6.27 (І, 9-12 Гц, 1Н), 5.90-5.80 (т, 1Н), 5.50-5.38 (т, 1Н), 4.55-4.20 (т, ЗН), 3.90-3.68 (т, 2Н), 3.56-3.40 (т, 1Н).
Приклад 26: 1-(4-Г7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1-он 6) 4, с
М
СІ зм
НьЬМ | М. а -д Е
Е
Е
Синтетичний шлях
М М
С о Се
М он М
СІ М Б У СІ з,
НАТИ, ОІЕА
НоМ. М 2 ' бо НоМ М 2 7 Ге М рем, -78 с 7 М - Е - Е
Е Е
Б Е Е
Етап 1: 1-(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1-он о 4, с
М
СІ М
НьМ | М. а - Е
Е
Е
Розчин 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-4-метил-5-«"«трифторметил)піридин-2-аміну (240,0 мг, 0,6 ммоль), 2-фторпроп-2-еноєву кислоту (60 мг, 0,7 ммоль), НАТО (260 мг, 0,7 ммоль), М, М-диізопропілетиламін (150 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, та фільтрат концентрували у вакуумі.
Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 108 мг (38595) 1-(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-6- хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС: (ІЕР, т/г): 495,1 ІМ-ААНІ".
Приклад 26: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 6.61 (5, 1Н), 5.38-5.32 (аа, У-18.8, 3.6 Гц, 1Н), 5.29-5.25 (аа, 9У-13.2, 4.0 Гц, 1Н), 4.09- 3.96 (т, 4Н), 3.92 (5, АН), 2.47 (5, ЗН).
Приклад 27: 1-І(4-(7-(З-аміно-8-фтор-1-ізохіноліл)-б-хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он со
М
СІ
ОО
-
Ки і
ШІ Е
ЩО
МН»
Синтетичний шлях
Вос
Вос Пій і и ї М. Е ве С ) М.
С Зпо(п-Ви), о ові Е Ї о д є с Мн, СІ. З м 1) ТФА, ДХМ, к.т. Е а мо ахава)», Ру, ЧСЇ, 7 м ра РРІ)а СІ, СІ, т | зунАТО, БА 0ОМ, 78 в м о сов адовин МВ бос І Со ) о З І А й " ші і і ю чо " е те" | е мн, Я
Етап 1: трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-7-(трибутилстаніл)хіназолін-4-іл)піперазин- 1- карбоксилат
Вос
С
М
СІ
ФІ, - (Ви)з5п М
Е
В азоті, розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (2,0 г, 4,5 ммоль), гексабутилдітин (5,2 г, 9,0 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (413 мг, 0,45 ммоль), трициклогексил фосфін (230 мг, 0,9 ммоль) та літію хлорид (565 мг, 13,5 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 110 "С протягом 5 годин. Після завершення реакційну систему концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (10/1) з одержанням трет-бутил 4- (б-хлор-8-фтор-7-(трибутилстаніл) хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (1,5 г, 2,3 ммоль) у вигляді червоної олії. РХ-МС: (ІЕР, п/2): 657,2 МАНІ".
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(3-аміно-8-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-4- іл)піреразин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ
ОКО
-- и М
Мом є
МН»
В азоті, розчин трет-бутил 4-(6б-хлор-8-фтор-7-(трибутилстаніл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-
карбоксилату (500 мг, 0,76 ммоль), 1-бром-8-фторізохінолін-3-амін (183 мг, 0,76 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (88 мг, 0,076 ммоль), йодид міді (14,4 мг, 0,076 ммоль) та літію хлорид (96 г, 2,28 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 120 "С протягом 16 годин.
Після завершення реакційну суміш розводили водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Потім органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (2/1) з одержанням трет-бутил 4-(7-(3-аміно-8- фторізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фторхіназолін-4-іл)піреразин-1-карбоксилату (40 мг, 0,076 ммоль, вихід 10 9о) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 527,2 (МАНІ.
Етап 3: 1-(6-хлор-8-фтор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-8-фторізохінолін-3-амін
Н
Со
М
СІ
ХО р
С М
А рин
МН»
Розчин трет-бутил 4-(7-(3-аміно-8-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор хіназолін-4- іл)піреразин-1-карбоксилату (60 мг, 0,1 ммоль), трифтороцтову кислоту (1,0 мл) в дихлорметані (5,0 мл) перемішували протягом 30 хв при 25 "С. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі. Потім залишок розводили дихлорметаном (10 мл), а значення рН одержаного у результаті розчину регулювали до рн-в за допомогою М, М-диізопропілетиламіну та концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 30 мг 1-(6б-хлор-8-фтор-4-(піперазин-1- іл)ухіназолін-7-іл)-8-фторізохінолін-3-аміну у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 4271 МАНІ.
Етап 4: 1-І(4-Г7-(З-аміно-8-фтор-1-ізохіноліл)-6-хлор-8-фтор-хіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он о са
М
СІ
ХК
-
С
Шо Е
ХМ
Мне
Розчин 1-(6-хлор-8-фтор-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-8-фтор-ізохінолін-З-аміну (30,0 мг, 0,07 ммоль), акрилову кислоту (5,1 мг, 0,07 ммоль), М, М-диізопропілетиламін (18,1 мг, 0,14 ммоль) та НАТИ (32,1 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували при -78 "С протягом хв. Після завершення, реакцію гасили водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Розчинник концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (4/96) з одержанням 50 мг неочищеної
Зо речовини. Потім неочищений продукт додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами з одержанням /- 1-І4-(7-(З-аміно-8-фтор-1-ізохіноліл)-6-хлор-8-фтор- хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (4,2 мг, 0,0087 ммоль, вихід 12,4 95) у вигляді білої твердої речовини.
Умови колони для препаративної ВЕРХ: ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза А:Вода (10 ммоль/л МНАНСО»), рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 35 95 В до 49 95 В за 7 хв; 254/220 нм; КІ: 5,68 хв
Приклад 27: РХ-МС: (ІЕР, т/г): 481,1 (МАНІ. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон)
б 8.71 (5, 1Н), 8.04 (в, 1Н), 7.51-7.45 (т, 2Н), 6.87-6.80 (т, ЗН), 6.41 (й, 9-5.2 Гц, 2Н), 6.18 (а, 916.4, 2.0 Гу, 1Н), 5.75(аа, 9У-10.4, 2.4 Гу, 1Н), 3.94-3.77 (т, 8Н).
Приклад 28: 1-І4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)-2-піридил|-6-метилсульфоніл-хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он о со
М
МеО,5 с
НОМ 2 М с СЕЗ
Синтетичний шлях
Не Кос
М. ї В ек т в і і А
С. т» АХ : фідших жх До пит А, тей пиМ т М В чем Мавоосна ПЕ р ФМ ЛЕ ан МОЯ. чо І г. ОВ фронт ї : пот ть
М рю Си ОМ3О, 12020 пить ем ММ. ОМ. Ї ь - її В 7 сту УТ тов, бе нор ик шк ня Ж бери о ЯМ. г: А У ! 1 нал ий
МАТИ, РЕА СКМ, АЗС Ме. соя ча м. г Її з скит ок
Етап 1: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-метилсульфоніл- хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
МеО0»5 е 2 | в
НьЬМ дм ! щ- ж
СЕЗ
В азоті, розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-«-трифторметил)-2-піридил|-6б-хлор-хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (1,0 г, 1,96 ммоль), натрію метансульфінат (810,3 мг, 7,86 ммоль) та йодид мідікІ) (74,8 мг, 0,39 ммоль) в диметил сульфоксиді (20 мл) перемішували протягом 10 годин при 80 "С. Після завершення реакційну суміш розводили водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3х150 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (4/96) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6- аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б6-метилсульфоніл-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (250 мг, 0,45 ммоль, вихід 23 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 553,2
ІМ-ААНІ..
Етап 2: 6-(6-метилсульфоніл-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-5-«(трифторметил)піридин-2- амін
Н с
М
М еО»З | М
НМ. М | щ-
ИОЕз
Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-метилсульфоніл-хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (240,0 мг, 0,43 ммоль) та трифтороцтової кислоти (1 мл) в дихлорметані (5 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення отриманий у результаті розчин концентрували у вакуумі. Залишок розводили дихлорметаном (5 мл) та рн одержаного у результаті розчину регулювали до рН-З М, М-диїзопропілетиламіном. Після концентрації у вакуумі, залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонки з елююванням водою/ацетонітрилом (62/38) з одержанням 6-(6-метилсульфоніл-4-піперазин-1-іл- хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-аміну (150 мг, 0,33 ммоль, вихід 76,3 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 453,1 МАНІ".
Етап З: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6-метилсульфоніл-хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он 5 са
М
Мео»5
НМ ДМ ! ще
ОЕз
Розчин 6-(б-метилсульфоніл-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-5-«(трифторметил)піридин-2- аміну (140,0 мг, 0,31 ммоль), НАТИ (141,2 мг, 0,37 ммоль), акрилову кислоту (22,3 мг, 0,31 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (0,11 мл, 0,62 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували при -78 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колони з елююванням водою/ацетонітрилом (75/25) з одержанням 1-І4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)-2- піридил|-6-метилсульфоніл-хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (20,5 мг, 0,0405 ммоль, вихід 13,1 Ус) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, пт/2): 5071 (МАНІ.
Приклад 28: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.74 (5, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 7.79 (а, 9-9.0 Гц, ТН), 7.66 (5, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.86-6.80 (т, 1Н),6.60 (а, 9У-8.1 Гу, 1Н), 6.19 (аа, 916.8, 2.4 Гу, 1Н), 5.75 (аа, 9У-10.5, 2.4 Гу, 1Н), 4.05 (т, 4Н), 3.86-3.72 (т, 4Н), 3.42 (5, ЗН).
Приклад 29: 1-(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-циклопропіл-хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он о са
М
ЩО
НМ дм ! Є
З ОЕх
Синтетичний шлях о
Н
С й
М о М
М до | в
НМ. М А -- - - я А А 5-2 нм. м Є 7 | М НАТИ, ОІРЕА, ОСМ, -78 С хх
Оз СЕЗ 1-(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-циклопропіл-хіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он о са
М
ЩО,
НьМ у, ! ще ке я
Розчин /6-(6-циклопропіл-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (50,0 мг, 0,12 ммоль), акрилову кислоту (8,7 мг, 0,12 ммоль), НАТИ (45,87 мг, 0,12 ммоль), М, М- диіїзопропілетиламін (15,6 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 20 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (4/96) з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт очищали обернено-фазовою хроматографією з елююванням водою/ацетонітрилом (3/2)
З одержанням !1-І4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-циклопропіл-хіназолін-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (2,8 мг, 0,006 ммоль, вихід 595) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 469,2 |М.АНІ".
Приклад 29: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-д», частин на мільйон) б 8.62 (5, 1Н), 7.85 (а, 9-8.7
Гу, 1Н), 7.63 (а, 9У-11.4 Гц, 2Н), 6.85 (аа, У-16.6, 10.6 Гу, 1Н), 6.71 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 6.29 (аа, 916.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (аа, 9У-10.6, 1.9 Гц, 1Н), 3.94 (5, 8Н), 1.82 (І, 9У-5.8 Гц, 1Н),0.97-0.83 (т,
ЗН), 0.71 (а, 9У-5.6 Гц, 1Н).
Приклад 30: 1-(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- (трифторметил)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о
С
М
І веб
НьЬМ М би М ССЗ
Оз
Синтетичний шлях
Вос (ЩІ
І М. в м, соте в, й зи сем ов МИ
Вос о, ї и ж ня ру сі й 2 С 3, С т с хо сі в
М ТФК, ДХМ, кл. м он сі. С раретдсь, ке с ном. М ро нм. М АК ун темсом тео ня м АЖ ! Хв | - | | д-д- І 7
Етап 1: 7-бром-6-хлор-2-(трифторметил)хіназолін-4(ЗН)-он о
СІ
ХО
-
Вг Ме св
До розчину 2-аміно-4-бром-5-хлорбензойної кислоти (10 г, 39,9 ммоль) у суміші хлороформу (100 мл) та М, М-диізопропілетиламіну (7,5 мл) при 0 "С додавали трифтороцтовий ангідрид (84 г, 399,2 ммоль). Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали до температури кипіння, де її перемішували протягом З годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували з одержанням неочищеного матеріалу. Неочищений матеріал розводили в хлороформі (100 мл), насиченим амонієвим газом, та потім перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після завершення, суміш концентрували у вакуумі та одержану у результаті тверду речовину промивали водою (100 мл). Після фільтрації, фільтраційний осад збирали та піддавали повторній кристалізації з толуолу з одержанням 2,1 г (16 95). 7-бром-6-хлор-2-(трифторметил/)ухіназолін-4(ЗН)-ону у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС: (ЕР, т/2): 326,9 МАНІ.
Етап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлор-2-(трифторметил)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат и
З
М
СІ
Що
СС
Вг М СЕ,
Розчин 7-бром-6б-хлор-2-(трифторметил)ухіназолін-4(ЗН)-ону (4,0 г, 12,2 ммоль, 1,00 еквів.), трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (4,6 г, 24,4 ммоль), ВОР (8,1 г, 18,3 ммоль) та М, М- диіїзопропілетиламін (4,7 г, 36,5 ммоль) у хлороформі (100 мл) перемішували протягом 15 год. при 80 "С. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/2) з одержанням 5,2 г (85 95) трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлор-2-(трифторметил)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 495,0 (М-АНІ".
Етап З: трет-бутил 4-(б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- (трифторметил)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос
Фо
М
СІ со
Ж
Ов М СЕЗ о
В атмосфері азоту, розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(трифторметил) хіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилату (3,0 г, 6,0 ммоль), біс(пінаколато)ддибор (7,6 г, 30,3 ммоль), дихлорметанового комплексу 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(Ії) дихлориду (490,2 мг, 0,6 ммоль) та ацетату калію (1,8 г, 18,0 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) перемішували при 80 С протягом 2 годин. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном (50 мл) та фільтрували. Фільтр збирали та концентрували у вакуумі. Тверду речовину промивали петролейним ефіром (3х30 мл) та збирали шляхом фільтрації з одержанням 2,0 неочищеного (80 95 чистоти) трет-бутил 4-(б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-2-(трифторметил)хіназолін-4-ілупіперазин-і-карбоксилату у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 543,2 |М.АНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- (трифторметил)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
СІ
А
НМ. М - че | М ОССЕз
ЗИ ОЕз в азоті, розчин трет-бутил 4-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- (трифторметил)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (1,0 г неочищеного, 80 95 чистоти, 1,5 ммоль), б-хлор-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін (300 мг, 1,4 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (50 мг, 0,07 ммоль), калію фторид (250 мг, 4,3 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 30 хв при 100 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Потім, органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (3х20 мл) та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/2) з одержанням 400
МГ (46 9о) трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- (трифторметил)хіназолін-4-іл|піперазин-і-карбоксилату у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/лг): 591,2 М.АНІ".
Етап 5: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)хіназолін-7-іл|-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-амін
Н й
М
СІ
Ж
НьЬМ М 2 ве | М'ОССЕз
СЕ
Зо Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2-
(трифторметил)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (490 мг, 0,8 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та трифтороцтову кислоту (5 мл) перемішували протягом 30 хв при 25 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі. Залишок розводили дихлорметаном (5 мл) та рН одержаного у результаті розчину регулювали до рнН-ЯУ М, М- диізопропілетиламіном. Після концентрації у вакуумі залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (85/15) з одержанням 230 мг (57 Ов) 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)-2-«трифторметил) хіназолін-7-іл|-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 4911 (МАНІ.
Етап 6: 1-(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- (трифторметил)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он оси со
М
СІ
А
НМ М - чи | М'ОССЕз оз
Розчин 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)хіназолін-7-іл|-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (210 мг, 0,4 ммоль), проп-2-еноєву кислоту (40 мг, 0,6 ммоль),
НАТИ (200 мг, 0,5 ммоль) та М, М-диіїзопропілетиламін (300 мг, 2,3 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Потім, залишок очищали обернено-фазовою хроматографією з елююванням водою/ацетонітрилом (3/2) з одержанням 49,6 мг (21 Фо) 1-(4-(7-
Іб-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-«(трифторметил)хіназолін-4- іл|піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/л): 545,1
ІМ-АНІ..
Приклад 30: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дб6, частин на мільйон) б 8.24 (5, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 6.85- 6.78 (т, ЗН), 6.49 (в, 1Н), 6.22-6.15 (т, 1Н), 5.78-5.72 (т, 1Н), 4.08-4.00 (т, 4Н), 3.88-3.70 (т, 4Н), 2.37 (8, ЗН).
Приклад 31: 1-(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- (метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он они со
М
(о " зм
Н
2М.. М М щу Н
СЕЗ
Синтетичний шлях
Гой
Вос Вос М 1 1 нл уд ї сі о 0 зр-оє ее
М сНоМНу КСО, т бо сі с
С С ле А, люеех
Ве ра Ве й о "
Вос чи
З
23, СА 7 | М ТФК, ДХМ, кт. СІ с А сі | с нм ї м 2 нм / м | й НАТИ, ОІЕА, ОСМ, -78 ОС на / м й й СЕ 4 се, Х Се,
Етап 1: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
Вг мк
Н
Розчин трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлорхіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилату (3 г, 6,5 ммоль), метиламін гідрохлорид (900 мг, 13,3 ммоль), калію карбонат (2,3 г, 16,6 ммоль), М, М- диметилацетамід (60 мл) перемішували протягом 12 год. при 100 "С. Після завершення, розчин розводили водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (3х150 мл). Потім, органічні шари об'єднували та промивали сольовим розчином (3х100 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 1,5 г (51 95) трет-бутил 4-
Г7-бром-6б-хлор-2-(метиламіно)хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 456,1 ІМ-АНІ".
Етап 2: трет-бутил 4-(б-хлор-2-(метиламіно)-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
СІ с ря осв М М о
В азоті, розчин трет-бутил 4-(7-бром-б-хлор-2-(метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (500 мг, 1,1 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,4 г, 5,5 ммоль), калій ацетат (323,1 мг, 3,3 ммоль), дихлорметановий комплекс 1,1"-Бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІЇ)дихлориду (89,8 мг, 0,1 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) опромінювали мікрохвильовим опроміненням протягом 2 год. при 80 "С.Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном (20 мл) та фільтрували. Фільтр збирали та концентрували у вакуумі. Тверду речовину промивали петролейним ефіром (3х30 мл) та збирали шляхом фільтрації 600 мг (неочищеного) трет-бутил 4-(б-хлор-2-(метиламіно)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл) хіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилату. РХ-МС: (ЕР, т/з2): 504,2 |М.--НІ".
Етап З: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- (метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос й
М
СІ й
НМ М д и МОМ і Н
СЕЗ в азоті, розчин трет-бутил 4-(6-хлор-2-(метиламіно)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (500 мг, 1,0 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (69,8 мг, 0,1 ммоль), калію фторид (115,5 мг, 2,0 ммоль) та б-хлор-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін (229,9 мг, 1,1 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (2 мл) перемішували протягом 1 год. при 110 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Потім, органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (3х20 мл) та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 300 мг (55 95) трет-бутил 4-(7-І(6- аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-(метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 552,2 (МАНІ.
Етап 4: 0 7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-М-метил-4-(піперазин-1- іл)ухіназолін-2-амін
Н со
М
СІ
А
НоМ М - а ММ хх н
СЕз
Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- (метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (110 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та трифтороцтову кислоту (1 мл) перемішували протягом 30 хв при 25 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі з одержанням 110 мг (неочищеного) 7-
Іб-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-М-метил-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-2- аміну у вигляді темно-червоної твердої речовини, яку використовували для наступного етапу без очищення. РХ-МС: (ЕР, т/2): 452.1 (МАНІ.
Етап 5: 1-(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- (метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о
С
М
СІ с
НМ. ом Ми
Н и ОЕз
Розчин 1-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-М-метил-4-(піперазин-1- ілухіназолін-2-аміну (110 мг неочищеного), проп-2-еноєву кислоту (17,5 мг, 0,2 ммоль), НАТО (92,6 мг, 0,2 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (125,6 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку силікагелю з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: Колонка: хХзеІесі С5Н Ргер С18 ОВО Колона, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза А:Вода (0,05 95 ТФА), рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 15 95 В до 58 95 В за 7 хв; 254/220 нм; КЕ 6,15 хв з одержанням 32,8 мг (27 95) 1-(4-І(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2- іл|- 6-хлор-2-(метиламіно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 506,2 |М.-АНІ".
Приклад 31: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.16 (5, 1Н), 7.59-7.25 (т, 1Н), 6.79 (да, 9У-16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.65 (5, 1Н), 6.30 (ад, 9У-16.5, 1.8 Гц, 1Н), 5.82 (да, 9У-10.8, 2.1
Гу, 1Н), 4.27 (в, 4Н), 3.94 (5, АН), 3.09 (в, ЗН), 2.45 (5, ЗН).
Приклад 32: 1-(4-Г17-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-метил хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он са
М
СІ а
НЬМ | М зн. - Е
Е
Е
Синтетичний шлях
Вос І 1 М. че ЦИ о Зо ве "ЖАКА офі ше Ди Те ------ ж 7 | А. яп я ВОР, СІЕА, СНСЇ,, 60 оС м таан'восс, МВ о.. - мн, 2уМНУНЬО, ОН, ВО ОС в р в І Ж 5 "М
Вос Геї . : о лох С 0. С 7 а УМ ТФА, ДХМ, кт. сі Зм а сі. с овен ня М Ж НА м | Ж НАТИ, ОІЕА, ОСМ, -78 ОС нм м Ж св | шо | пе
Етап 1: 7-бром-6-хлор-2-метил-3,4-дигідрохіназолін-4-он в)
І с СО
Вг а
Розчин 2-аміно-4-бром-5-хлорбензойної кислоти (10 г, 39,9 ммоль) та ацетилацетат (50 мл) перемішували протягом З год. при 130 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували. Потім, залишок розводили у хлороформі (100 мл), що насичений амонієвим газом, а потім перемішували протягом 2 годин при 80 "С. Після завершення одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, та одержану в результаті тверду речовину промивали водою (100 мл). Після фільтрації, фільтраційний осад збирали та піддавали повторній кристалізації з толуолу з одержанням 8,4 г (77 95) 7-бром-6-хлор-2-метил-3,4- дигідрохіназолін-4-ону у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 272,9 М-ААНІ".
Етап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
Со
М
І
Ве как
Розчин 7-бром-6б-хлор-2-метил-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (1 г, 3,66 ммоль), трет-бутил піперазин-1і-карбоксилат (1,37 г, 7,36 ммоль), ВОР (2,45 г, 5,54 ммоль) та М, М- диїзопропілетиламін (1,8 мл, 10,89 ммоль) у хлороформі (30 мл) перемішували протягом 15 годин при 8 "С. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/2) з одержанням 850 мг (5395) трет-бутил 4-(7-бром-б-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 441,1 (М.-НІ".
Етап 3: трет-бутил 4-(6б-хлор-2-метил-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
СІ
Хо - осв с о
В азоті, розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-метилхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (2 г, 4,5 ммоль), біс(пінаколато)дибор (3,3 г, 13,0 ммоль), калію ацетат (1,3 г, 13,6 ммоль, 3,0 еквів.) та дихлорметановий комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(І)дихлориду (196 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) перемішували протягом 12 годин при 80 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном (30 мл) та фільтрували.
Фільтр збирали та концентрували у вакуумі. Тверду речовину промивали петролейним ефіром (3х30 мл) та збирали шляхом фільтрації з одержанням 1,9 г неочищеного (85 95 чистоти) трет- бутил 4-(б-хлор-2-метил-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г): 489,2 (М--НІ-.
Етап 4: трет-бутил 4-(7-І(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-метил хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
СІ ! м
НЬМ ДМ ! 2
Оз
В азоті, розчин трет-бутил 4-(б-хлор-2-метил-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (1 Г, 21 ммоль), б-хлор-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-амін (430 мг, 2,04 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (144 мг, 0,2 ммоль) та калію фторид (195 мг, 3,4 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) та воду (4 мл) перемішували протягом! год. при 100 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Потім, органічні шари
Зо об'єднували, промивали сольовим розчином (3х30 мл) та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 460 мг (42 95) трет-бутил 4-(7-І(6- аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-метилхіназолін-4-іл|піперазин-1-
карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 537,2 (М.-НІ".
Етап 5: 6-(б-хлор-2-метил-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М
СІ
І
НЬьМ дм ! -
ЗИ ОЕз
Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-2- метилхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (350 мг, 0,65 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (З мл) та дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі з одержанням 700 мг (неочищеного) 6-(б-хлор-2-метил-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл|-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ПЕР, т/2): 437,1
ІМ-АНІ".
Етап 6: 1-(4-Г(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-метил хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он они
Фо
М
СІ
І
НМ. ОМ / с
З ОЕз
Розчин 6-(б-хлор-2-метил-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (285 мг, неочищений), проп-2-еноєву кислоту (94 мг, 1,30 ммоль), НАТИ (370 мг, 1,0 ммоль) та М, М-диіїзопропілетиламін (2 мл) в дихлорметані (15 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/11) з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами:
Колонка: Х Вгідде С18, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза А:Вода/0,05 95 ТФА, рухома фаза В:
АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 30 9588 до 70 958 за 10 хв; 254 нм з одержанням 719,2 мг (12 96). 1-(4-Г7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-метилхіназолін- 4-іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР пт/г): 491,1
ІМ-АНІ".
Приклад 32: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.12 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 6.84 (аа, уУ-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.64-6.57 (т, 1Н), 6.29 (аа, 9У-16.68, 2.0 Гу, 1Н), 5.82 (аа, 9-10.6, 2.0
Зо Гу, 1Н), 3.98-3.89 (т, 8Н), 2.63 (5, ЗН), 2.46 (5, ЗН).
Приклад 33: 1-(4-Г7-(б-аміно-3-метил-4-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о са
М
СІ | м
ЕС. / Є жим
МН»
Синтетичний шлях они
Н с Со
М о М
І с | у он сі / зм
ЕзС ЖЙМЗСЗЖ65МИ «6-6К : 5 ф2---2-5-5-5.32732» и М НАТИ, ОІЕА, ОСМ,-789с Си Є
М «щи
МН» МН»
Етап 1: 1-(4-(7-(б-аміно-3-метил-4-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он о са
М
СІ | М вас. Я / є зи М
МН»
Розчин 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-метил-4-"-трифторметил)піридин-2-аміну (290,0 мг, 0,7 ммоль), НАТИ (312,9 мг, 0,8 ммоль), М, М-диїзопропілетиламін (177,3 мг, 1,4 ммоль), проп-2-еноєву кислоту (49,4 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 1 год. при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали обернено-фазовою колоною з елююванням ацетонітрилом/водою (3/7) з одержанням 50,8 мг (16 95) 1-(4-(7-(б-аміно-З-метил- 4-(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор хіназолін-4-іл|піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 4771 (МАНІ.
Приклад 33: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв6, частин на мільйон) 8.68 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 6.89-6.70 (т, 2Н), 6.50 (5, 2Н), 6.21-6.15 (т, 1Н), 5.78-5.72 (т, 1Н), 3.88-3.78 (т, 8Н), 1.99 (в,
ЗН)
Приклад 34: 1-(4-(7-(б-аміно-4-циклопропіл-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор хіназолін- 4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он о
СО
М сі | с
НОМ т щ- ов
Синтетичний шлях сі сі М СІ во а Шо р НМ сі НМ ей сі (РМ) М сі
ЛЕ р--ае 4 І сво, 14 діоксан, 909 ко | МІВ щі | РМВСІ І шо и Ра (РРН»)у, ТГФ, кт. 2) НС сНУсМ, 50 с ! КСО, КІ, ОМЕ, 110 9С сх І
СІ й
ОО о с. о
Ж (РМБ)М. р сі ща 7 сь ї 5 ТА 7 І А оКа сі. Г пиляти р й сяють ж нов з месм, Н,о, 1109с ж жд Ї " се, се, р ск, 5 Етап 1: 2,6-дихлор-4-циклопропілпіридин
СІ М. СІ у
В азоті, до розчину 2,6-дихлор-4-йодпіридину (3,6 Г, 13,2 ММОЛЬ), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (1,5 г, 1,3 ммоль) у сухому ТГФ (30 мл) додавали розчин бром(циклопропіл)уцинку (26,4 мл, 26,4 ммоль, 1,0 М у ТГФ), потім розчин перемішували протягом 1 год. при 25 "С. Після завершення розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт, залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (10/1) з одержанням 2,2 г (79 9в) 2,6- дихлор-4-циклопропілпіридину у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г): 188,0 (МАНІ.
Етап 2: б6-хлор-4-циклопропілпіридин-2-амін
НМ. М. СІ у
В азоті, розчин 2,6-дихлор-4-циклопропілпіридину (1,2 г, 6,4 ммоль), дифенілметанімін (1,16 г, 6,4 ммоль), комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій хлороформу (662 мг, 0,64 ммоль), ксантфос (370 мг, 0,64 ммоль), цезій карбонат (4,2 г, 12,8 ммоль) в 1,4-діоксані (25 мл) перемішували протягом 2 год. при 90 "С. Після завершення, розчин розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні шари збирали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок розводили хлоридом водню (10 мл, ЗМ в 1,4-діоксані)) та перемішували протягом 1 год. при 25"С. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі. Потім, залишок розводили дихлорметаном (50 мл) та рН одержаного у результаті розчину регулювали до рнН-Я М, М-диїзопропілетиламіном. Потім, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, та залишок очищали силікагелевою колоною з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/3) з одержанням 690 мг (64 95) б-хлор-4- циклопропілпіридин-2-аміну у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, ту/л): 169,0 (М.--НІ".
Етап з: б-хлор-4-циклопропіл-5-йодпіридин-2-амін
НМ. М. СІ ще
Розчин 6б-хлор-4-циклопропілпіридин-2-аміну (690 мг, 4,1 ммоль), М-йодсукцинімід (1,2 г, 5,3 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували протягом 1 год. при 50 "С. Після завершення, розчин розводили насиченим розчином натрію тіосульфату (50 мл) та екстрагували етилацетатом (4х50 мл). Потім органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/4) з одержанням 950 мг (79 95) б-хлор-4-циклопропіл-5- йодпіридин-2-аміну у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г): 294,9 ІМ-АНІ".
Етап 4: 6-хлор-4-циклопропіл-5-йод-М, М-біс(4-метоксибензил)піридин-2-амін (РМВ)2М М СІ ре
Розчин б-хлор-4--циклопропіл-5-йодпіридин-2-аміну (690 мг, 2,3 ммоль), калій карбонат (1,3 г, 9,4 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,5 г, 9,6 ммоль), калій йодид (200 мг, 1,2 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) перемішували протягом 2 год. при 110 "С. Після завершення, розчин розводили водою (25 мл) та екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні шари об'єднували та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (3/97) з одержанням 1,2 г (96 95) б-хлор-4-циклопропіл-5-йод-М, М-біс(4-метоксифеніл)метил|піридин-2- аміну у вигляді безкольорової олії. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 535,1 (М.--НІ".
Етап 5: 6-хлор-4-циклопропіл-М, М-біс(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)піридин-2-амін (РМВ)2М М. СІ
В азоті, розчин б-хлор-4-циклопропіл-5-йод-М, М-бісі((4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну (1,2 г, 2,2 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (960 мг, 4,9 ммоль) та йодид міді (880 мг, 4,621 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) перемішували протягом 1 год. при 100 "С. Після завершення, розчин розводили водою (25 мл) та екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні шари об'єднували та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (3/97) з одержанням 1,0 г (93 95) б-хлор-4-циклопропіл-М, М- біс((4-метоксифеніл)метил|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді світло-жовтої олії. РХ-
Зо МС: (ІЕР, т/г): 4771 ІМ-ААНІ".
Етап 6: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-циклопропіл-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос со
М сі зем (РМВ)»М. М 2 "а
В азоті, розчин трет-бутил 4-(б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)хіназолін-4-ілупіперазин-1-карбоксилату (500 мг, 1,05 ммоль), б-хлор-4-циклопропіл-М, М- біс((4-метоксифеніл)метилі|-5-(трифторметил)піридин-2-амін (553 мг, 1,16 ммоль),
біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (77,2 мг, 0,1 ммоль) та калію фторид (122 мг, 2,1 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 30 хв при 100 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Потім, органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (3х20 мл) та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/2) з одержанням 491 мг (59 95) трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-циклопропіл-
З-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл/упіперазин-1-карбоксилату у вигляді брудно- білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 789,3 (МАНІ.
Етап 7: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-4-циклопропіл-5-(трифторметил)піридин-2- амін мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт, залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (10/1) з одержанням 2,2 г (79 95) 2,6-дихлор-4-циклопропілпіридину у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 188,0 (М-АНІ".
Етап 2: б6-хлор-4-циклопропілпіридин-2-амін
НМ. М. СІ і
Бе
В азоті, розчин 2,6-дихлор-4-циклопропілпіридину (1,2 г, 6,4 ммоль), дифенілметанімін (1,16 г, 6,4 ммоль), комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій хлороформу (662 мг, 0,64 ммоль), ксантфос (370 мг, 0,64 ммоль), цезій карбонат (4,2 г, 12,8 ммоль) в 1,4-діоксані (25 мл) перемішували протягом 2 год. при 90 "С. Після завершення, розчин розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні шари збирали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок розводили хлоридом водню (10 мл, ЗМ в 1,4-діоксані)) та перемішували протягом 1 год. при 25"С. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі. Потім, залишок розводили дихлорметаном (50 мл) та рН одержаного у результаті розчину регулювали до рнН-Я М, М-диїзопропілетиламіном. Потім, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, та залишок очищали силікагелевою колоною з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/3) з одержанням 690 мг (64 95) б-хлор-4- циклопропілпіридин-2-аміну у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, ту/л): 169,0 (М.--НІ".
Зо Етап 3: б-хлор-4-циклопропіл-5-йодпіридин-2-амін
НМ. М. СІ
Бе
Розчин 6б-хлор-4-циклопропілпіридин-2-аміну (690 мг, 4,1 ммоль), М-йодсукцинімід (1,2 г, 5,3 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували протягом 1 год. при 50 "С. Після завершення, розчин розводили насиченим розчином натрію тіосульфату (50 мл) та екстрагували етилацетатом (4х50 мл). Потім органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/4) з одержанням 950 мг (79 95) б-хлор-4-циклопропіл-5- йодпіридин-2-аміну у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г): 294,9 ІМ-АНІ".
Етап 4: 6-хлор-4-циклопропіл-5-йод-М, М-біс(4-метоксибензил)піридин-2-амін (РМВ).М М. СІ
З
Бе
Розчин б-хлор-4--циклопропіл-5-йодпіридин-2-аміну (690 мг, 2,3 ммоль), калій карбонат (1,3 г, 9,4 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,5 г, 9,6 ммоль), калій йодид (200 мг, 1,2 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) перемішували протягом 2 год. при 110 "С. Після завершення, розчин розводили водою (25 мл) та екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні шари об'єднували та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (3/97) з одержанням 1,2 г (96 95) б-хлор-4-циклопропіл-5-йод-М, М-біс(4-метоксифеніл)метил|піридин-2-
аміну у вигляді безкольорової олії. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 535,1 (М.--НІ".
Етап 5: 6-хлор-4-циклопропіл-М, М-біс(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)піридин-2-амін (РМВ)М М. СІ
В азоті, розчин б-хлор-4-циклопропіл-5-йод-М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну (1,2 г, 2,2 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (960 мг, 4,9 ммоль) та йодид міді (880 мг, 4,621 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) перемішували протягом 1 год. при 100 "С. Після завершення, розчин розводили водою (25 мл) та екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні шари об'єднували та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (3/97) з одержанням 1,0 г (93 95) б-хлор-4-циклопропіл-М, М- біск4-метоксифеніл)метил|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді світло-жовтої олії. РХ-
МС: (ЕР, т/2): 4771 (МАНІ.
Етап 6: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-циклопропіл-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ
Фі
РМВ)ЬМ М 2 ( )2 | х М
Я оез
В азоті, розчин трет-бутил /4-(б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ухіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилату (500 мг, 1,05 ммоль), б-хлор-4-циклопропіл-М, М- біс((4-метоксифеніл)метилі|-5-(трифторметил)піридин-2-амін (553 мг, 1,16 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (77,2 мг, 0,1 ммоль) та калію фторид (122 мг, 2,1 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 30 хв при 1000. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Потім, органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (3х20 мл) та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/2) з одержанням 491 мг (59 95) трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-циклопропіл-
З-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл/упіперазин-1-карбоксилату у вигляді брудно- білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 789,3 (МАНІ.
Етап 7: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-4-циклопропіл-5-(трифторметил)піридин-2- амін
Н
С
М
І с | с
НМ в є 2 оз
Зо
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-циклопропіл-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (491 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та трифтороцтову кислоту (5 мл) перемішували протягом 30 хв при 25 "С.
Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі. Залишок розводили дихлорметаном (5 мл) та рН одержаного у результаті розчину регулювали до рнН-9
М, М-диїзопропілетиламіном. Після концентрації у вакуумі, залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (83/17) з одержанням 205 мг (74 Фо) 6-(6б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-4-циклопропіл-5-«(трифторметил)піридин-2- аміну у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ПЕР, т/г2): 4491 ІМ.АНГ.
Етап 8:00 1-(4-(7-(6б-аміно-4-циклопропіл-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6б-хлорхіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он они са
М
СІ
ЩІ нм | м. є ак
Розчин 6-(6б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-4-циклопропіл-5-(трифторметил)піридин-2- аміну (205 мг, 0,46 ммоль), проп-2-еноєву кислоту (33 мг, 0,46 ммоль), НАТИ (210 мг, 0,55 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (89 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Потім, залишок очищали обернено-фазовою хроматографією з елююванням водою/ацетонітрилом (3/2) з одержанням 49,6 мг (21 Фо) 1-(4-(7-
Іб-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-«(трифторметил)хіназолін-4- іл|піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/л): 503,1
ІМ-АНІ..
Приклад 34: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 8.75 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.75-6.65 (т, 1Н), 6.42-6.37 (т, 1Н), 6.22 (5, 1Н), 5.81 (аа, 9У-7.2, 2.4 Гц, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 4.05-3.80 (т, 8Н), 2.19 (5, 1Н), 1.25 (5, 1Н), 1.14-1.07 (т, 2Н), 0.88 (5, 2Н).
Приклад 35: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он они со
М
І
СЕ м де є
ЯМ
МН»
Синтетичний шлях
Вос
М
С Вос сі с І М з СА С
СЕ, Ї М М о сі сі жи СЕ, тем СЕ, тем
А ТРА А др Р(дррОСі,, КзРО, сх кс4 ДХМ, кл. ху МЕ 1,4-діоксан, Н.О, 100 оС, 1 год.
Мн, де" дм
МН, МН,
С
М
Й сі
ХЛ СЕ, М но А --н--- - х т ять яятюфш уффнф- по
НАТИ, ДІЕА, ДХМ, кт. | т М
М
Мн,
Етап 1: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
М сі
СЕЗ М де є
ЯМ
Б Мне»
Розчин б-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (400,0 мг, 2,04 ммоль), трет-бутил 4-І6- хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (1,00 г, 2,11 ммоль), дихлорметановий комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ)дихлориду (164,1 мг, 0,20 ммоль) та КзРОха (848,0 мг, 3,99 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл) та воду (0,5 мл) перемішували протягом 60 хв при 100 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували, розводили дихлорметаном (150 мл), промивали водою (80 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 200,0 мг (19 95) трет-бутил 4-(7-Іб-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин- 1- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, п/з): 509,2 (МАНІ.
Етап 2: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н са
М
СІ
СЕз М
І є
АМ
МН»
Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-«-трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор хіназолін-4- іл|Іпіперазин-і-карбоксилату (500,0 мг, 0,98 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (3 мл) та дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 60 хв при кімнатній температурі. Після завершення, отриманий у результаті розчин концентрували. Це дало 600,0 мг (неочищеного) 6-
Іб-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|І-5-"'трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г): 4091 (МАНІ.
Етап 3: 00001-(4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он ох со
М
І се м
І є
АМ
МН»
Розчин проп-2-еноєвої кислоти (10,0 мг, 0,14 ммоль), 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін- 7- іл|-5-"'трифторметил)піридин-2-амін (60,0 мг, 0,15 ммоль), НАТИ (56,0 мг, 0,15 ммоль) та М, М- диіїзопропілетиламін (1 мл, 5,69 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували та розводили дихлорметаном (150 мл), промивали сольовим розчином (40 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1). Продукт одержували шляхом ВЕРХ з наступними умовами: Колонка: Х Вгідде С18, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: вода/0,05 95 ТФА, рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 30 95 В до 70 95
В за 10 хв; 254 нм. Це дало 9,7 мг (15 95) 1-(4-(7-(б-аміно-3-"'трифторметил)піридин-2-іл|-6- хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ЕРІ, т/2): 463,1 (МАНІ.
Приклад 35: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.81 (а, 9У-8.9 Гц, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 6.95 (5, 2Н), 6.84 (да, 9-16.5, 10.2 Гц, 1Н), 6.62 (й, У-9.0 Гц, 1Н), 6.18 (аа, 9У-16.8, 2.4 Гу, 1Н), 5.75 (аа, 9У-10.5, 2.4 Гу, 1Н), 3.87-3.79 (т, 8Н).
Приклад 36: М-(1-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлорхіназолін- 7-іл)ізохінолін-3- іл)уциклопропанкарбоксамід они с
М
СОС
І є
АМ ни о
Синтетичний шлях но о м м о сі м т сі сі тем хм А-- - - є ж 5 - - - -- Н М А
А РУ., ДХМ, к.т. до М
М ох й с 2
Мн,
Етап 1: М-(1-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-б-хлорхіназолін- 7-іл)ізохінолін-3- 5 ілуциклопропанкарбоксамід они с
М
ССС
І є
АМ ни о
До розчину 1-(4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1- ону (160 мг, 0,36 ммоль), піридину (57 мг, 0,72 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали циклопропанкарбоніл хлорид (41 мг, 0,4 ммоль), потім розчин перемішували протягом 30 хв при 2570. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою (30 мл), екстрагували дихлорметаном (3х30 мл), промивали сольовим розчином (3х10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: Колона,
ХВгідде ЗпієїЯї КРІ8 ОВО Колона, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, Вода (0,05 96МНЗвода) та
АЦН (10 95 АЦН до 45 95 за 10 хв); Детектор, УФ 254/220 нм. Це дало 53,9 мг (29,3 95) М-(1-(4-(4- акрилоїлпіперазин-1-іл)-6-хлорхіназолін-7-іл)ізохінолін-3-іл)уциклопропанкарбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 513,2 МАНІ».
Приклад 36: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.71 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 7.95-7.92 (т, 2Н), 7.74-7.69(т, 1Н), 7.55 (а, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.47-7.42 (т, 1Н), 6.85 (аа, 916.8, 10.8 Гу, 1Н), 6.30 (аа, 9У-16.8, 1.8 Гу, 1Н), 5.83 (аа, 9У-10.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.08-4.04 (т, 4Н), 3.98-3.92 (т, 4Н), 1.95-1.92 (т, 1Н), 1.05-1.01 (т, 2Н), 0.94-0.89 (т, 2Н).
Приклад 37: М-(1-(б-хлор-4-(4-«(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|зохінолін-3-іл)-2- гідроксіацетамід вах» а
М
СОС б є
АМ
НМ зр тон о
Синтетичний шлях
Вг о Вг Вг
СО аа Ру м о КОАс тм о
ХУ МН осмос хо ! Ж а ОМЕ, 1009с хо | ЖК сою
Н Н о ле ; ра со зе й о ов р сі р сі. с сі. Зм в А СА о А фі а «АЖ СІЕА АХ Фі 2
Р(аррюСьСНЬСі, С5іоо» Ж" -ятт- "Й Слнюсвє ай
Етап 1: М-(1-бромізохінолін-3-іл)-2-хлорацетамід
Вг а не
До розчину 1-бромізохінолін-3-аміну (200,0 мг, 0,9 ммоль) та піридину (100,0 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавали 2-хлорацетил хлорид (150,0 мг, 1,3 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 30 хв при 0 "С та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (5/1) з одержанням 210,0 мг (78 95). М-(1-бромізохінолін-3-іл)у-2-хлорацетаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 299,0 (МАНІ.
Етап 2: 2-(1-бромізохінолін-3-іл)яаміно)-2-оксоетилацетат
Вг
ОАс з пк
Розчин М-(1-бромізохінолін-3-іл)у-2-хлорацетаміду (150,0 мг, 0,50 ммоль) та калію ацетату (75,0 мг, 0,76 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) перемішували протягом 2 год. при 100 "С.
Після завершення, одержаний в результаті розчин охолоджували до кімнатної температури та розводили водою (50 мл). Після фільтрації, тверді речовини збирали та сушили у вакуумі з одержанням 120 мг (66 95) 2-(1-бромізохінолін-3-ілламіно)-2-оксоетилацетату у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, пт/2): 323,0 МАНІ".
Етап 3: трет-бутил 4-Іб-хлор-7-ІЗ-(2-гідроксіацетамідо)ізохінолін-1-іл)хіназолін-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат
Са
М
СОС
І є
АМ
НМ зр тон о
В азоті, розчин 2-(1-бромізохінолін-3-іл)аміно)-2-оксоетилацетату (150,0 мг, 0,46 ммоль), трет-бутил 4-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (250,0 МГ, 0,53 ММОЛЬ), дихлорметановий комплекс 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій()дихлориду (75,0 мг, 0,10 ммоль) та цезій карбонат (400,0 мг, 1,20 ммоль) у воді (1 мл) та ацетонітрил (5 мл) перемішували протягом 30 хв при 80 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували, розводили 150 мл дихлорметану, промивали водою (3х80 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 200,0 мг (78 95) трет-бутил 4-(б-хлор-7-І3-(2- гідроксіацетамідо)ізохінолін-1-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, п/з): 549,2 МАНІ".
Етап 4: М-Г1-І|(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|ізохінолін-3-іл|-2-гідроксіацетамід
Н
Со
М вв,
Ще є
АМ
НМ зр тон о
Розчин трет-бутил 4-(б-хлор-7-ІЗ-(2-гідроксіацетамідо)ізохінолін- 1 -іл) хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (200,0 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та трифтороцтову кислоту (3 мл) перемішували протягом 1 год. при 25"С. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі. Потім залишок розводили дихлорметаном (20 мл) значення рн одержаного у результаті розчину регулювали до рН-8 за допомогою М, М-диізопропілетиламіну та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (85/15) з одержанням 100,0 мг (61 95) М-(/1-(б-хлор-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іліізохінолін-3-іл|-2-гідроксіацетаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС: (ЕР, т/г): 4491 МАНІ".
Етап 5: М-(1-Іб-хлор-4-І(І4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|ізохінолін-3-іл)-2- гідроксіацетамід о: хх с
М
ССО
І є
АМ
НМ зон о
До розчину М-(/1-Іб-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|зохінолін-3-іл|-2-гідроксіацетаміду (50,0 мг, 0,10 ммоль) та М, М-диізопропілетиламіну (1 мл) у ТГФ (5 мл) додавали проп-2-еноїлу хлорид (11,0 мг, 0,10 ммоль) та перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колона, ХВгідде Зпіеїай
ЕРІ18 ОВО Колона, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, Вода (0,05 95МНЗвода) та АЦН (20 95 АЦН до 45 95 за 7 хв). Це дало 6,0 мг (11 в) М-(1-Іб-хлор-4-І(І4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іліхіназолін- 7-іл|іізохінолін-З-іл)-2-гідроксіацетаміду у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 503,2 М--НІ".
Приклад 37: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-д»а, частин на мільйон): б 8.71 (а, 9У-4.6 Гц, 2Н), 8.33 (5, 1Н), 8.01 (й, 9У-8.4 Гу, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.80-7.74 (т, 1Н), 7.60-7.57 (т, 1Н), 7.53-7.47 (т, 1Н), 6.86 (аа, уУ-16.8, 10.6 Гу, 1Н), 6.31 (да, 9У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.84 (да, 9У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.23 (5, 2Н), 4.10-4.06 (т, 4Н), 3.99-3.94 (т, 4Н).
Приклад 38: 1-І4-(б-хлор-7-ІЗ-Кпропан-2-іл)аміно|ізолінолін-1-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он вить о
М с М р
Фі Ай хх им от
Синтетичний шлях
Вос Вос
М
С
С С м о ї с
СІ Ме» з м Ж Мавн(одс)з Щф 7ем ТРА Щі А 7 р ДХМ, АСОН, кт. Фе р ДМ, кт. ЩІ М і ї, зи и" ни
Мн, ст щ путь»
С
М сі с
А
ПІЕА м
ТНЕ, -78 С хх Ї; ст
Етап 1: трет-бутил 4-(6б-хлор-7-ІЗ-Кпропан-2-іл)аміно|ізохінолін-1-іл)хіназолін-4-іл)упіперазин- 1-карбоксилат
Вос о
М
С р (Фе -
ФО ж М
Тр
Розчин трет-бутил 4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (400,0 мг, 0,82 ммоль), АСОН (1 мл, 17,45 ммоль), пропан-2-он (60,0 мг, 1,00 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавали Мавн(одс)з (500 мг, 2,4 ммоль) та перемішували протягом 2 год. при 25 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном (150 мл), промивали водою (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони 3 елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 350 мг (8195) трет-бутил 4-(6б-хлор-7-|3-
Кпропан-2-іл)аміної|іїзохінолін-1-іл| хіназолін-4-іл)упіперазин-і-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, пт/2): 533,2 МАНІ".
Етап 2: 1-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-М-(пропан-2-іл)ізохінолін-3-амін
Н о
М
СІ д -
СА Х з АМ т
Розчин трет-бутил 4-(б-хлор-7-ІЗ-Кпропан-2-іл)аміно|ізохінолін-1-іл| хіназолін-4-іл)піперазин- 1-карбоксилату (350,0 мг, 0,66 ммоль) у ТФА (2 мл) та дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 1 год. при 25 "С. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі. Потім залишок розводили дихлорметаном (10 мл), а значення рН одержаного у результаті розчину регулювали до рнН-8 за допомогою М, М-диіїзопропілетиламіну та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (85/15) з одержанням 230,0 мг (81 95) 1-Іб-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-М-(пропан-2-іл)ізохінолін-
З-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/зг): 433,2 |МАНІ"..
Етап 3: 0 1-І4-(6-хлор-7-ІЗ-Кпропан-2-іл)аміно|ізохінолін-1-іл| хіназолін-4-іл)піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он ть й
М
СІ з -
Фі Х
М от
До розчину 1-Іб-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-М-(пропан-2-іл)ізохінолін-3-аміну (200,0 мг, 0,46 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали М, М-диізопропілетиламін (120,0 мг, 0,93 ммоль) та проп- 2-еонілу хлорид (42,0 мг, 0,46 ммоль), перемішували протягом 60 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл).
Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:11). Продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: Колона,
ХВгідде ЗпієїЯї КРІ8 ОВО Колона, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, Вода (0,05 96МНЗвода) та
АЦН (28,0 95 АЦН до 70,0 905 за 7 хв); Детектор, УФ 220 нм. Це дало 10,3 мг (4,6 У) 1-(4-(6-хлор- 7-ІЗ-Кпропан-2-іл)аміно|ізохінолін-1-іл)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-ії-ону у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/з): 487,2 |МАНІ".
Приклад 38: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 8.80 (5, 1Н), 8.18-8.06 (в, 2Н), 7.64 (а, 9-8.4 Гу, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.35-7.33 (т, 1Н), 7.13-7.11 (т, 1Н), 6.66-6.59 (т, 2Н), 6.39 (аа, У-16.8, 1.8 Гу, 1Н), 5.80 (да, 9У-10.5, 1.8 Гц, 1Н), 3.95-3.82 (т, 9Н), 1.35-1.34 (т, 6Н).
Приклад 39: 2-І(1-(б-хлор-4-(4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|зохінолін-3- іл)уаміно|Іацетонітрил о со
М
ССС
І є
ЯМ
А-М
НМ их
Синтетичний шлях «и «й ут» в М М
С С
З со сі 7 й бос ФІ з ія ем Силікагель С з ія М
СО Ра(аррОСсІ, СН. С, С55СОз ЗУ а Тол., 80 С с 2 в 4 сньсМ, МВ, 80 | й І т о М М ши ях
Етап 1: трет-бутил. М-(1-(б-хлор-4-(4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|зохінолін-3- іл)-М-(ціанометил)карбамат
С
М вв;
І є
АМ
Вос7
В азоті, розчин (|б-хлор-4-(4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-7-ілф!бсоронової кислоти (200,0 мг, 0,58 ммоль), трет-бутил М-(1-бромізохінолін-3-іл)-М-(ціанометил)карбамат (167,0 мг, 0,46 ммоль), дихлорметановий комплекс 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладій()дихлориду (47,0 мг, 0,06 ммоль) та цезій карбонат (373,0 мг, 1,14 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) опромінювали мікрохвильовим опроміненням протягом 1,5 год. при 80 "С.
Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном (150 мл), промивали водою (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони 3 елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 150 мг (4595) трет-бутил М-(1-Іб-хлор-4-|4- (проп-2-еноїл)піперазин-1-іл| хіназолін-7-іл|ізохінолін-3-іл)-М-(ціанометил)карбамату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/): 584,2 |МАНІ..
Етап 2: 2-І((1-(б-хлор-4-І(І4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|іізохінолін-3- іл)уаміно|Іацетонітрил о с
М
ССС
І є
АдМ
М
НМ их
Розчин трет-бутил М-(1-Іб-хлор-4-(4-(проп-2-еноїл)піперазин-1-іл| хіназолін-7-іл|зохінолін-3- іл)у-М-(ціанометил)карбамату (200,0 мг, 0,34 ммоль) та силікагель (205,0 мг, 3,41 ммоль) у толуолі (3 мл) перемішували протягом 2 год. при 80 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням метанолом/дихлорметаном (1/10) з одержанням 15,7 мг (9 95) 2-К1-Іб-хлор-4-|4- (проп-2-еноїл)піперазин-1 -іл)хіназолін-7-іл|ізохінолін-3-іл)яуаміно|(ацетонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, птп/2): 484,2 МАНІ".
Приклад 39: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.71 (5, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.77 (й, 9-8.4 Гу, 1Нн), 7.58 (дай, 9У-8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 7.45-7.42 (т, 1Н), 7.23 (ада, 98.4, 6.6, 1.2 Гц, 1), 7.03 (5, 1Н), 6.86 (аа, 9У-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.31 (ай, 9У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.84 (ай, 9У-10.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.44 (а, 9-1.9 Гу, 2Н), 4.09-4.06 (т, 4Н), 3.97-3.95 (т, АН).
Приклад 40: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметокси)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он о са
М
СІ с
НьЬМ | М а йо в-|--є
Е
Синтетичний шлях о
Ж Ас
І М сі І М сі Ї
Ме ман,се,вОМЕ М СІ Аве, СМ 5 Раз(йБа)ззснеь, С85СО», НМ М сі ж К. т. не -7189с- Кт. | ї- ксантфос, 1,4-діоксан, 50 С ХХ он й о її хЖ о
Е Е
-" і щи
Ас Вос «у ні М, СІ 1 М
А о С С С сі С авто ке м М Я зм НС ОО «У, ня М А о. А месм, Н.О, 80 с І в МеОН, Н.О, кл. | й о НАТИ, ДІЕА, ДХМ, Кк. т. І о " ре ня т З.
Етап 1: 3--бромдифторметокси)-2-хлор-6-йодпіридин
М. СІ ве йо в-|-ве
Е
До розчину 2-хлор-б-йодпіридин-3З-олу (2,0 г, 7,8 ммоль) в М, М-диметилформаміді (15 мл) додавали натрію сгідрид (1,0 г, 41,7 ммоль) з подальшим перемішуванням розчину дибромдифторметану (5,0 г, 23,8 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) протягом З год. при 2570. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили шляхом додавання води (50 мл), екстрагували дихлорметаном (100 млх3), промивали водою (100 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону та очищали з елююванням петролейним ефіром з одержанням 1,8 г (60 95) 3- (бромдифторметокси)-2-хлор-6-йодпіридину у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г): 383,8 |ІМ-АНІ".
Етап 2: 2-хлор-6-йод-3-(трифторметокси)піридин
Ї М. СІ їх й со в-Ї-к
Е
В азоті, до розчину 3-(бромдифторметокси)-2-хлор-6-йодпіридину (1,8 г, 4,7 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали тетрафторборат срібла (2,00 г, 10,30 ммоль) та перемішували протягом 16 год. при -78 "С. Тверді речовини відфільтровували, та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 1,0 г (неочищеного) 2-хлор-6-йод-3-«трифторметокси)піридину у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, п/з): 323,9 |МАНІ".
Етап 3: М-(б-хлор-5-(трифторметокси)піридин-2-іл)ацетамід
Н
О.М ОМ. СІ ту й оте
В азоті, розчин 2-хлор-6-йод-3-(трифторметокси)піридину (500,0 мг, 1,50 ммоль), ацетамід (100,0 мг, 1,7 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (80,0 мг, 0,1 ммоль), ксантфос (90,0 мг, 0,2 ммоль) та цезій карбонат (1,0 г, 3,1 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) перемішували протягом 20 хв при 50 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили етилацетатом (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (93/7) з одержанням 300,0 мг (76 95)
М-І(б-хлор-5-«(трифторметокси)піридин-2-ілїіацетаміду у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 255,0 МАНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-І|б-хлор-7-І(б-ацетамідо-3-(трифторметокси)піридин-2-ілі)хіназолін-4-
Зо іл|піперазин-1-карбоксилат и о
М о СІ ва М
НМ ! М Є йо -Ї-к
Е
В азоті, розчин М-Іб-хлор-5-(трифторметокси)піридин-2-іл)ацетаміду (200,0 мг, 0,79 ммоль), трет-бутил 4-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин- 1-
карбоксилат (400,0 мг, 0,84 ммоль), бісс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (40,0 мг, 0,06 ммоль) та калію фторид (100,0 мг, 1,70 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 20 хв при 80 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили етилацетатом (200 мл), промивали водою (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (97/3) з одержанням 420 мг (9495) трет-бутил 4-І|6б-хлор-7-І(6- ацетамідо-3-(трифторметокси)піридин-2-іл)хіназолін-4-іл|Іпіперазин-і-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, пт/л2): 567,2 (МАНІ.
Етап 5: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(трифторметокси)піридин-2-амін
Н
Са
М
СІ М
НьЬМ | М Є йо в-Ї-к
Е
Розчин 4-(6б-хлор-7-(б-ацетамідо-3-«трифторметокси)піридин-2-ілі| хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (400,0 мг, 0,70 ммоль) у хлористоводневій кислоті (5 мл, 3 М у метанолі,) перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Після завершення отриманий у результаті розчин концентрували у вакуумі. Залишок розводили водою (2 мл) та рН одержаного у результаті розчину регулювали до рН-10 розчином, що насичений калій карбонатом. Потім, суміш екстрагували н-бутанолом (60 млх3) та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (9:1) з одержанням 150,0 мг (50 96) 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|І-5-('трифторметокси)піридин-2-аміну у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 425.1 МАНІ".
Етап 6: /1-(4-(7-(б-аміно-3-«трифторметокси)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он о
Са
М
СІ с
НьЬМ | М С йо -ї-є
Е
Розчин 6-|(6б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(трифторметокси)піридин-2-аміну (100,0 мг, 0,24 ммоль), НАТИ (150,0 мг, 0,39 ммоль), проп-2-еноєву кислоту (20,0 мг, 0,28 ммоль) та М,
М-диізопропілетиламін (100,0 мг, 0,80 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 30 хв при 25 "С. Після завершення, розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х30 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 68,0 мг (6095) 1-(4-(7-(б-аміно-3-
Зо (трифторметокси)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, п/з): 479,1 (МАНІ.
Приклад 40: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.85 (5, 1Н), 7.64-7.55 (т, 1Н), 6.84 (аа, 2-16.68, 10.6 Гу, 1Н), 6.74 (а, 9-9.1 Гу, 1Н), 6.29 (да, 916.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.82 (аа, 9У-10.7, 2.0 Гу, 1Н), 4.04-4.00 (т, 4Н), 3.95-3.92 (т, 4Н).
Приклад 41: 1-(4-(7-(б-аміно-3-(дифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он са
М
СІ М
НМ | М Є -д Е
Е
Синтетичний шлях м уро ту а С лк ОРАВТ Щоб СХ й М сі о РМ з М й роми - Е 1-Бутанол, 100 С 75 ні М
І о РО(РРА»СІ;, КЕ | 7 2 о Е і снУсМ, Но, 1100с йЖх-2 Е н чи
М
С ше С сі с Й М
ТРА - сі осм,4оос 0 НМ Мод а "НАТО, ОІБА, ОСМ,09С. А р є НА м 2 дО
Е
Е
5 Етап 1: 2,6-дихлор-3-(дифторметил)піридин
СІ М. СІ че о,
Е
До розчину 2,6-дихлорпіридин-3-карбальдегіду (20,00 г, 113,64 ммоль) в дихлорметані (100 мл) додавали діетиламіносірки трифторид (55,27 г, 342,86 ммоль) та перемішували протягом 60 хв при 0 "С. Після завершення, реакцію гасили шляхом додавання 400 мл водного розчину, що насичений карбонатом натрію, екстрагували дихлорметаном (200 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:10) з одержанням 15,7 г (70 Уо) 2,6-дихлор-
З-(дифторметил)піридину у вигляді безкольорової олії. РХ-МС: (ЕР, т/г): 198,0 (МАНІ.
Етап 2: б6-хлор-5-(дифторметил)-М-|((4-метоксифеніл)метилі|піридин-2-амін
МВ
НМ М. СІ
Ж
С
Е
Розчин (4-метоксифеніл)метанаміну (459,0 мг, 3,35 ммоль) та 2,6б-дихлор-3- (дифторметил)піридин (600,0 мг, 3,03 ммоль) в н-бутанолі (5 мл) перемішували протягом 60 хв при 100 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі.
Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром
(1/5) з одержанням 100,0 мг (10 95) б-хлор-5-(дифторметил)-М-(4-метоксифеніл)метил|піридин- 2-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/з2): 299,1 ІМ-ААНІ".
Етап 3: трет-бутил 4-І(б-хлор-7-ІЗ--(дифторметил)-6-((4-метоксифеніл)метиліаміно|піридин-2- іл)їхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат
Вос
Со
М
РМВ о М
НМ " М є
Хдй Е
Е
В азоті, розчин б-хлор-5-(дифторметил)-М-(4-метоксифеніл)метилі|піридин-2-аміну (300,0 мг, 1,00 ммоль), калію фторид (116,2 мг, 2,00 ммоль), трет-бутил 4-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (568,0 мг, 1,20 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (70,7 мг, 0,10 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 60 хв при 110 "С. Одержану в результаті суміш концетрували у вакуумі, розводили етилацетатом (200 мл), промивали сольовим розчином (50 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/5) з одержанням 280,0 мг (46 95) трет-бутил 4-Іб-хлор-7-ІЗ-(дифторметил)-6-((4-метоксифеніл)метиліаміно|піридин-2-іл)хіназолін- 4-іл|піперазин-1-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, пт/з): 611,2 МАНІ".
Етап 4: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(дифторметил)піридин-2-амін
Н
Со
М
СІ М
НМ М 2 о е- - Е
Е
Розчин трет-бутил 4-(6б-хлор-7-ІЗ--дифторметил)-6-((4-метоксифеніл)метиліаміно|піридин-2- іл)їхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (280,0 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметані (2 мл) та трифтороцтову кислоту (2 мл) перемішували протягом 60 хв при 40 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі. Залишок розводили водою (2 мл) та рН одержаного у результаті розчину регулювали до рН-10 розчином, що насичений калій карбонатом. Потім, суміш екстрагували етилацетатом (50 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/5) з одержанням 150,0 мг (84 95) 6-|б-хлор- 4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|І-х--дифторметил)піридин-2-аміну у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 391,1 МАНІ".
Етап 5: 1-(4-Г7-(б-аміно-3-(дифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он о
З
М
СІ М
НМ | М. С -д Е
Е
Розчин 6-|6б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(дифторметил)піридин-2-аміну (100,0 мг, 0,26 ммоль), М, М-диізопропілетиламін (33,0 мг, 0,26 ммоль), НАТИ (97,44 мг, 0,26 ммоль) та проп-2-еноєву кислоту (18,48 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 60 хв при 0 "С. Після завершення, розчин гасили водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням метанолом/дихлорметаном (1/10) з одержанням неочищеного продукту. Потім, неочищений продукт очищали обернено-фазовою колоною з елююванням ацетонітрилом/водою (3/7) з одержанням 3,2 мг (396) 1-(4-(7-І(б-аміно-3-(дифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 445,1
ІМ-ААНІ.
Приклад 41: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.81-7.78 (т, 2Н), 6.87-6.73 (т, 2Н), 6.53-6.16 (т, 2Н), 5.81 (да, 9У-10.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.03-3.99 (т, 4Н), 3.93-3.91 (т, 4Н).
Приклад 42: 1-І4-(7-(6б-аміно-3-метансульфонілпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он са
М
СІ зм
НьЬМ | М а
ЯКО де
Синтетичний шлях т 1упвш, пФ, тс ТС П.СРВА Со МН» Ос 2) Ме,5, ДХМ, к. т. п-ВИОН, 90 9 -- Жх ще - ї виОН, 90 с - ї // хо // хо о о й
С г н у шо С С С ов 2 Ї ї Ї на М а ТРА нм М А оп Нам "о 2
Ро(аррОСь Ма»СО», | я р ДХМ, кт. | й о М НАТО, ДІА, ДХМ, КТ. | їй Й 1,4-діоксан, НьО, 100 2С в реч в ! 7 ше фу КД
Етап 1: 2,6-дихлор-3-(метилсульфаніл)піридин
СІ М СІ
Зх
В азоті, до розчину 2,6-дихлорпіридину (10,00 г, 67,57 ммоль) у тетрагідрофурані (200 мл) повільно додавали н-бутиллітій (35,0 мл, 81,96 ммоль, 2,5 М розчин у гексані) та перемішували протягом 1 год. при -78 "С. Потім, повільно додавали (метилсульфаніл)метан (6,50 г, 69,00 ммоль) при -78"С та перемішували протягом 5 год. при кімнатній температурі. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили розчином, що насичений амоній хлоридом, концентрували у вакуумі, розводили дихлорметаном (200 мл), промивали водою (80 млхЗ3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/5) з одержанням 5,0 г (38 Ус) 2,6-дихлор-3-(метилсульфаніл)піридину у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 194,0
ІМ-АНІ..
Етап 2: 2,6-дихлор-3-метансульфонілпіридин
СІ М. СІ ро
АК го о
До розчину 2,6-дихлор-3-(метилсульфаніл)піридину (1,00 г, 5,15 ммоль) у дихлорметані (10 мл) додавали м-хлор-пероксибензойну кислоту (3,50 г, 20,28 ммоль), перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Після завершення, одержану в результаті суміш гасили розчином, що насичений сульфітом натрію (40 мл), та екстрагували дихлорметаном (80 млхЗ3).
Потім органічні шари збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Це дало 1,6 г (неочищеного) 2,6-дихлор-3-метансульфонілпіридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 225,9 МАНІ.
Етап 3: б-хлор-5-метансульфонілпіридин-2-амін
НМ. М. СІ ц
АК / /бед о
В аміаку, розчин 2,6-дихлор-3-метансульфонілпіридину (1,80 г, 7,96 ммоль) в н-бутанолі (20 мл) перемішували протягом 1 год. при 90 "С. Одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі з одержанням 1,50 г (неочищеного) б-хлор-5--метансульфонілпіридин-2-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 207,0 МАНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(6-аміно-3-метансульфонілпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ М
НьЬМ М С
Же ра о
Зо В азоті, розчин трет-бутил 4-І(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (400,0 мг, 0,84 ммоль), б-хлор-5-метансульфонілпіридин-2-амін (200,0 мг, 0,97 ммоль), 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(П)дихлорид (80,0 мг, 0,10 ммоль) та натрію карбонат (200,0 мг, 1,89 ммоль) в діоксані (10 мл) та воду (2 мл) перемішували протягом 1 год. при 100 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш розводили дихлорметаном (100 мл), промивали сольовим розчином (30 мл х 3). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (96/4) з одержанням 250 мг (57 95) трет-бутил 4-(7-(6б-аміно-3-метансульфонілпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин- 1- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/з): 519,2 МАНІ".
Етап 5: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-Х-метансульфонілпіридин-2-амін
Н
Са
М
СІ М
НьЬМ | М а
Же
В о
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-аміно-3-метансульфонілпіридин-2-іл)-б-хлор хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (240,0 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметані (10 мл) та трифтороцтовій кислоті (3 мл) перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі. Це дало 200 мг (неочищеного) 6-(б-хлор- 4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-метансульфонілпіридин-2-аміну у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 419,1 МАНІ».
Етап 6: 0/0 1-І4-(7-(6-аміно-3-метансульфонілпіридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он са
М
СІ зм
НьЬМ | М Є
КО
В о
Розчин 6-(6б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-метансульфонілпіридин-2-аміну (100,0 мг неочищеного), НАТИи (110,0 мг, 0,29 ммоль), проп-2-еноєву кислоту (20,0 мг, 0,28 ммоль) та М,
М-диїзопропілетиламін (60 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Після завершення, реакцію гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х30 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 40 мг неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: Колона, ХВгіаде озпівій КРІ8 ОВО Колона, 5 мкм, 19150 мм; рухома фаза, Вода (0,05 95МНЗвода) та АЦН (28,0 96 АЦН до 70,0 90 за 7 хв); Детектор, УФ 220 нм. Це дало 2,6 мг (2 Фо) 1-І(4-(7-(6-аміно-3- метансульфонілпіридин-2-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, п/з): 473,1 МАНІ".
Приклад 42: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.07 (а, 9-9.0 Гу, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 6.84 (аа, 9д-16.8, 10.6 Гу, 1Н), 6.76 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 6.29 (аа, 916.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.82 (аа, У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.05-3.92 (т, 8Н), 2.99 (5, ЗН).
Приклад 43: 1-(4-Г7-(б-аміно-3-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Са
М
СІ хх у,
Нам М - 2 | ке М -
СЕЗ
Синтетичний шлях о о я
СС МВ5, АІВМ, сі Ми Те Е 7 и МНоВос вовни | Мр ду саянентнкюю ДОД силюютє 79000 каное 2 й і Е І Й Е г г А
С » | Ї «АД, ) ' С хтСо у А АХ 4 бі. ем сі с о що н М
ВоснМ ї М а ТЕА нл ме А КК 7 І МеЗ а
РФ(РРП.СЬ, КЕ М, кт. М НАТИ, ДІЕА, ДХМ, к.т. Же мес но, пос Жї 7 - се,
Етап 1: 3-(бромметил)-2,6б-дихлорпіридин
СІ М СІ
З о
Вг
Розчин 2,6-дихлор-З-метилпіридину (3,00 г, 18,52 ммоль), 2,2'-азобіс(ізобутиронітрил) (300,0 мг, 1,83 ммоль) та М-бромсукцинімід (3,50 г, 19,44 ммоль) в 1,2-дихлоретані (20 мл) перемішували протягом 12 год. при 80 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (10/1) з одержанням 2,5 г (56 Фо) 3- (бромметил)-2,6-дихлорпіридину у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г): 239,9
ІМ-ААНІ.
Етап 2: 2,6-дихлор-3-(2,2,2-трифторетил)піридин
СІ М СІ
З
-
Е Е
Е
В азоті, розчин 3-(бромметил)-2,6-дихлорпіридину (1,00 г, 4,15 ммоль), метил 2,2-дифтор-2- (фторсульфоніл)ацетат (1,00 г, 5,21 ммоль) та йодид міді (79,05 мг, 0,42 ммол) в М, М- диметилформаміді (15 мл) перемішували протягом 2 год. при 110 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш розводили дихлорметаном (100 мл), промивали сольовим розчином (20 мл х 3). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром: етилацетатом (50:11) з одержанням 560,0 мг (59 95) 2,6-дихлор-3-(2,2,2- трифторетил)піридину у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 230,0 МАНІ».
Етап 3: трет-бутил М-І(б-хлор-5-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-ілікарбам ат
ВоснМ М СІ "Х
У,
Е Е
Е
В азоті, розчин 2,6-дихлор-3-(2,2,2-трифторетил)піридину (560,0 мг, 2,44 ммоль), трет-бутил карбамат (570,4 мг, 4,87 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформу (126,0 мг, 0,12 ммоль), ксантфос (140,9 мг, 0,24 ммоль) та цезій карбонат (1,59 г, 4,87 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) перемішували протягом 1 год. при 110 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш розводили етилацетатом (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млхЗ3).
Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (50/1) з одержанням 230,0 мг (3095) трет-бутил М-Іб-хлор-5-(2,2,2- трифторетил)піридин-2-ілІкарбамату у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 311,1
ІМ-АНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-Г7-(6-І(трет-бутокси)карбоніл|аміно|-3-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-іл)- б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ с
ВосниМ М Є -
СЕЗ
В азоті, розчин трет-бутил М-Іб-хлор-5-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-ілІкарбамату (200,0 мг, 0,64 ММОЛЬ), трет-бутил 4-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат (305,6 мг, 0,64 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(іІ) хлорид (49,7 мг, 0,07 ммоль) та калію фторид (112,2 мг, 1,93 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 30 хв при 110 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 200,0 мг (50 95) трет-бутил 4-(7-(6-(Ктрет- бутокси)карбоніл|аміно|-3-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 623,2 МАНІ".
Етап 5: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-амін
Н
Са
М
СІ М
НЬМ | М. Є -
СЕз
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-І(трет-бутокси)карбоніл|аміно|-3-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-іл)- б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (100,0 мг, 0,16 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (2 мл) та дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 2 год. при 25 "С. Після завершення,
Зо одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі з одержанням 100 мг (неочищеного) 6-І6- хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін- 7-іл|-5-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-аміну у вигляді жовтої олії.
РХ-МС: (ЕР, т/зх): 423,1 МАНІ.
Етап 6: 1-(4-(7-(б-аміно-3-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-іл|-б-хлор хіназолін-4-іл|піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он са
М
СІ М
НЬМ | М Є -
СЕЗ
Розчин 6-|6б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-аміну (60,0 мг неочищеного), проп-2-еноєву кислоту (10,2 мг, 0,14 ммоль), НАТИи (64,7 мг, 0,17 ммоль) та М,
М-диїзопропілетиламін (36,7 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметані (4 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х20 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 22,0 мг (3395) 1-(4-(7-(б-аміно-3-(2,2,2- трифторетил)піридин-2-іл|-6-хлор хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-ії-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/з2): 4771 (МАНІ.
Приклад 43: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз», частин на мільйон) б 8.80 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.62 (а, 2-9.0 Гу, 1Нн), 6.70 (а, У-8.6 Гц, 1Н), 6.64 (аа, 9У-16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.40 (ай, 9У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.80 (аа, 9У-10.5, 1.9 Гц, 1Н), 5.12 (Брг5, 2Н), 3.94-3.85 (т, 8Н), 3.34-2.99 (т, 2Н).
Приклад 44: 1-(4-Г7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о
Со
М
СІ М
НОМ | М Є дб Е
Е
Е
Синтетичний шлях
І
7 Вос хо в в о сі Мод и Мн, 4 7 тм 7 тем о с с
Нм й 2 ТРА ня Моз 2 «У ня М. А ан УчаУчЧчНН | в Сдкмк | с - 0 т М месм, Н.О, 1109с - в 4 ; » вом тес ря є
Етап 1: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос
Са
М
СІ с
НьЬМ | м С - Е
Е
Е
В азоті, розчин б-хлор-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (2,00 г, 9,50 ммоль), трет- бутил 4-(6б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (5,40 г, 11,42 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І) хлорид (666,6 мг, 0,95 ммоль) та калію фторид (1,60 г, 28,50 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) та воду (5 мл) перемішували протягом 30 хв при 100 "С. Після завершення, тверді речовини відфільтровували. Одержану в результаті суміш розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 3,1 г (62 95) трет-бутил 4-
Г7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/з2): 523,2 МАНІ".
Етап 2: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н
Со
М
СІ М
НМ " М Є - Е
Е
Е
Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (4,00 г, 7,67 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (20 мл) та дихлорметані (100 мл) перемішували протягом 1 год. при 25 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі з одержанням 4,10 г (неочищеного) 6-І(6б-хлор-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді жовтої олії. "Н
ЯМР (400 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.70 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 6.61 (5, 1Н), 3.95-3.81 (т, 4Н), 3.10-3.00 (т, 4Н), 2.46 (5, ЗН) РХ-МС (ЕР, т/г): 423,1 |МАНІЦ Кк.
Етап З: 1-(4-Г7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о са
М
СІ м
НЬМ | М Є - Е
Е
Е
Розчин 6-(6б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (3,00 г, 7,10 ммоль), проп-2-еноєву кислоту (600,3 мг, 8,33 ммоль), НАТИи (4,20 мг, 11,05 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламін (4,60 г, 35,47 ммоль) в дихлорметані (50 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, розчин гасили водою (50 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х80 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням неочищеного продукту. Потім, неочищений продукт очищали обернено-фазовою хроматографією (ацетонітрил 0-40/0,1 95 амонія бікарбонат у воді) з одержанням 2,1 г (62 Ов) 1-(4-І(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин- 2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС: (ІЕР, т/г2): 4771 ІМ-ААНІ".
Приклад 44: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.67 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 7.11 (5, 1Н), 6.84 (аа, 9-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.61 (т, 1Н), 6.29 (ад, 9У-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (аа, 910.6, 2.0 Гу, 1Н), 4.03-3.91 (т, 8Н), 2.48-2.46 (т, ЗН).
Приклад 45: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-|Ц(2- (диметиламіно)етилІаміно| хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он.сіль трифтороцтової кислоти они со
М
СІ М
НМ | М Ми, - Н ТЕА
СЕз
Синтетичний шлях ге Вос Вос м А А
СА С С м нАТТ м м
Со ДІЕА, 2-Пропанол, к.т. "СС | Восю, ДІА "СС
ДХМ, кл.
Вг й Вг учи, Вг ол и
Вос
Вос
Вос І
І М
С і , С З ни М СІ М тА Ї 7 7 о о сі ж ш-йд- СЕ М
М З сенс ко ХК От ти не при» / | - Вос о Вос ще
Н
М М
С : С
М М с
ТРА 9 тем Ша 7 7
ДХМ, кл. А | 1) НАТО, ОІЕА, ОСМ, -789С А ни | М М их 2) Препаративна ВЕРХ ня ї М М ми н ТФА й СЕ, й СЕ,
Етап 1: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-((-2-(диметиламіно)етиліаміноЇхіназолін-4- іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
Фо
М
СІ о
Вг М М
Розчин трет-бутил 4-(7-бром-2,б-дихлорхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (4,00 г, 8,65 ммоль), М, М-диїзопропілетиламін (2,20 г, 17,38 ммоль) та (2-аміноетил)діаметиламін (3,80 г, 43,40 ммоль) в 2-пропанолі (10 мл) перемішували протягом З днів при 25 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі з одержанням 2,70 г (неочищеного) трет- бутил 4-(7-бром-6б-хлор-2-|((-2-(диметиламіно)етиліаміно|хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 513,1 МАНІ".
Етап 2: трет-бутил 4-(7-бром-2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|(2-(диметиламіно)етилі|аміно |-6- хлорхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос
Фо
М
СІ
СО
Вг Ми ми
Вос
Розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(-2-(диметиламіно)етиліаміно) хіназолін-4- іл)піперазин-1-карбоксилату (2,70 г неочищеного), ді-трет-бутил дикарбонат (1,70 г, 7,88 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламін (1,40 г, 10,52 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом! год. при 25"С. Після завершення, одержану в результаті суміш розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 1,50 мг (46 95) трет-бутил 4-(7- бром-2-ІКтрет-бутокси)карбонілі|(2-(диметиламіно)етиліаміно|-б-хлорхіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 613,2 МАНІ".
Етап 3: трет-бутил 4-(2-І(трет-бутокси)карбонілі|(2-(диметиламіно)етилі|аміно|-б-хлор-7- (тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
Фо
М
СІ
С са 2 М осв М М Кк о Вос в азоті, розчин трет-бутил 4-(7-бром-2-І(трет-бутокси)карбонілі(2- (диметиламіно)етиліаміно|-б-хлорхіназолін-4-іл)іпіперазин-І-карбоксилату (500,0 мг, 0,81 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (1,00 г, 4,08 ммоль) та 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(П)дихлорид (66,7 мг, 0,09 ммоль), калію ацетат (240,2 мг, 2,45 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) опромінювали мікрохвильовим опроміненням протягом 2 год. при 80 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш розводили дихлорметаном (200 мл) та промивали сольовим розчином (80 млх3). Потім,
Зо органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі з одержанням 480 мг (неочищеного) трет-бутил 4-(2-І(трет-бутокси)карбоніл/|(2- (диметиламіно)етиліаміно|-б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилату у вигляді темно-червоної твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, п/г): 661,4 (М.-ААНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-2-І(трет-бутокси)карбонілі/(2- (диметиламіно)етиліаміно|-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос са
М
СІ
І в -д СЕЗ ос
В азоті, розчин трет-бутил 4-(2-(Ктрет-бутокси)карбонілІ((2-(диметиламіно)етил|аміно|-6- хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-ілупіперазин-1-карбоксилату (500,0 мг, 0,76 ммоль), калію фторид (88,0 мг, 1,52 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (53,18 мг, 0,08 ммоль) та б-хлор-5-«трифторметил)піридин-2-амін (178,0 мг, 0,91 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (2 мл) перемішували протягом 60 хв при 110 "С. Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:1) з одержанням 200,0 мг (38 95) трет-бутил 4-(7-І(6- аміно-3-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-2-|(трет-бутокси)карбонілі|(2-(диметиламіно)етиліаміно|-6- хлорхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату у вигляді чорної твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 695,3 МАНІ".
Етап 5: 6-(б-хлор-2-((2-(диметиламіно)етиліаміно)|-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-амін
Н
Ф
М
СІ ном / М. ми,
Н
ЯЗ осез
Розчин трет-бутил 4-(7-(Іб-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-2-І(трет-бутокси)карбонілі/і(2- (диметиламіно)етиліаміно|-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (200,0 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметані (8 мл) та трифтороцтовій кислоті (2 мл) перемішували протягом 30 хв при 25 "С.
Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі з одержанням 200,0 мг (неочищеного) 6-(б-хлор-2-(2-(диметиламіно)етиліаміно|-4-(піперазин-1-іл)хіназолін- 7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-аміну. РХ-МС: (ЕР, т/2): 495,2 МАНІ".
Етап 6: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор-2-|((2- (диметиламіно)етиліаміноїхіназолін-4-іл|піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он; сіль трифтороцтової кислоти с со
М
СІ
Нам / м. Мини, - Н ТЕА
СЕЗ
Розчин 6-(б-хлор-2-(2-(диметиламіно)етиліаміно|-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (150,0 мг, 0,30 ммоль), НАТО (138,4 мг, 0,36 ммоль), М, М- диїзопропілетиламін (469,8 мг, 3,63 ммоль) та проп-2-еноєву кислоту (21,9 мг, 0,30 ммоль) в
Зо дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, реакцію гасили водою (60 мл), екстрагували дихлорметаном (100 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: Колонка: хХзеІесі С5Н Ргер С18 ОВО Колона, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза А:Вода (0,05 95 ТФА), рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 15 95 В до 26 95 В за 7 хв; 254/220 нм; КС 5,92 хв з одержанням 22,5 мг (11 95) 1-(4-(7-(б-аміно-3-"'трифторметил)піридин-2-іл|-6- хлор-2-(2-(диметиламіно)етиліаміно)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он; трифтороцтової кислоти у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/з): 549,2 МАНІ".
Приклад 45: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-д», частин на мільйон) б 8.22 (5, 1Н), 7.85 (а, 9У-9.0
Гу, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 6.84-6.75 (т, 2Н), 6.31 (аа, 9У-16.8, 1.9 Гу, 1Н), 5.84 (да, 9У-10.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.31 (рів, АН), 4.04-3.92 (т, 6Н), 3.49 (І, 9У-5.9 Гц, 2Н), 2.99 (5, 6Н).
Приклад 46ба: (25)-4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|-1-(2- фторпроп-2-еноїл)піперазин-2-карбонітрил
Приклад 46р: (2Н8)-4-(7-(б-аміно-3-«-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл(|-1-(2- фторпроп-2-еноїл)піперазин-2-карбонітрил о о
АХ, АХ,
Мо М Ме и присвоєна присвоєна :
М М
СІ
М СІ с
Нм | М я НА Мед я я
СЕ, Х СЕ,
Синтетичний шлях
М
С З о Мо Моне "о ї 9 Мн йо З СІ сі м
М маон нм М А й
Нм М А вон, но, 80 с | 7 м ВОР, ДІЕА, ДХМ, к. т. пом Мох й
Ме м - й що 4 се, се, с со о То Мол присвоєна присвоєна І З и, М м нн 9 ем сі М
ВОР, ДІЕА, ДХМ, к. т.
НА Му р ни Му а
Х СЕ й се,
Етап 1: 7-(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-3,4-дигідрохіназолін-4-он о
СІ
МН
НОМ | М. Є -
СЕз
Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-«-трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (500,0 мг, 0,98 ммоль) та натрію гідроксид (80,0 мг, 2,00 ммоль) в етанолі (10 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 2 год. при 80 "С. Після завершення, рн одержаного у результаті розчину регулювали до рН-7,0 за допомогою хлористоводневої кислоти в розчині 1,4-діоксану, концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:1) з одержанням 150,0 мг (4596) 7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлор-3,4-дигідрохіназолін-4-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 341,0 (МАНІ"».
Етап 2: 4-(7-(б-аміно-3-«'трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-2- карбонітрил
Н
То
М
СІ м
НьМ " М. Є 4 СЕз
Розчин піперазин-2-карбонітрил (94,0 мг, 0.85 ммоль), 7-Іб-аміно-3-(трифторметил)піридин- 2-іл|-6-хлор-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (150,0 мг, 0,44 ммоль), ВОР (234,0 мг, 0,53 ммоль) та М,
М-диїзопропілетиламін (0,4 мл, 2,42 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували та розводили дихлорметаном (150 мл), промивали сольовим розчином (50 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 70,0 мг (3796) 4-(7-(б-аміно-3-"'трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-2- карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, пу/л): 4341 МАНІ".
Етап 3: (25)-4-І(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп- 2-еноїл)піперазин-2-карбонітрил та (28)-4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2- еноїл)піперазин-2-карбонітрил о о 5, АХ,
Мо М о то присвоєна присвоєна І у
М Ше
СІ
М СІ с нм М А А
ХУ М НА | Му кс т СЕ Дос ее
З
Розчин 4-(7-(б-аміно-3-«'трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-2- карбонітрилу (70,0 мг, 0,16 ммоль), 2-фторпроп-2-енову кислоту (15,0 мг, 0,17 ммоль), ВОР (85,0 мг, 0,19 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (62,0 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 60 хв при кімнатній температурі. Після завершення, реакцію гасили
Зо водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х30 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:11) з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт одержували за допомогою препаративної
ВЕРХ з наступними умовами: Колонка: Х Вгідде С18, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза
А:Вода/0,05 95 ТФА, рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 30 95 В до 7095 В за 10 хв; 254 нм. Продукт очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з наступними умовами (Ргер-НРІС-009): Колона, СНІКАЇ АКТ Сеїшіо5зе-5В, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза, гексан-ВЕРХ та етанол-ВЕРХ (утримання 40 95 етанол-ВЕРХ за 10 хв); Детектор,
УФ 220/254 нм. Це дало 5,6 мг (795) (25)-4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6- хлорхіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2-еноїл)піперазин-2-карбонітрилу (імовірно) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ЕР, т/27): 506,1 |МяНІ|- та 6,0 мг (795) (2Н8)-4-(7-(б-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2-еноїл)піперазин-2- карбонітрилу (імовірно) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, пт/2): 506,1 МАНІ».
Приклад 46ба: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д», частин на мільйон) б 8.79 (5, 1Н), 8.31 (а, 9-1.8
Гц, 1Н), 7.85-7.83 (т, 2Н), 6.74 (да, 9У-8.9, 0.9 Гц, 1Н), 5.67 (рг5, 1Н), 5.55 (аа, У-4.0, 1.3 Гц, 1Н), 5.45-5.40 (т, 1Н), 4.71 (ад, 9-14.1, 2.3 Гц, 1Н), 4.52-4.47 (т, 1Н), 4.38-4.34 (т, 1Н), 3.83 (рів, 1Н), 3.72 (ада, 9У-13.9, 10.2, 3.6 Гц, 1Н), 3.54-3.43 (т, 1Н).
Приклад 46р: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.79 (5, 1Н), 8.31 (й, 9У-1.68
Гц, 1Н), 7.85-7.83 (т, 2Н), 6.74 (да, 9У-8.9, 0.9 Гц, 1Н), 5.67 (рг5, 1Н), 5.55 (аа, У-4.0, 1.3 Гц, 1Н), 5.45-5.40 (т, 1Н), 4.71 (дд, 9У-14.1, 2.3 Гц, 1Н), 4.52-4.47 (т, 1Н), 4.38-4.34 (т, 1Н), 3.83 (рів, 1Н), 3.72 (ада, 9У-13.9, 10.2, 3.6 Гц, 1Н), 3.54-3.43 (т, 1Н).
Приклад 47: 1-І(4-(7-(6б-аміно-3-циклопропілпіридин-2-іл)-6-метоксихіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он он
Са
М
9) с
НьЬМ " М. Є -
Синтетичний шлях
Вос 1
І М гос Ф
М С З о ії 0 опр «АЛ по Мн й йо м о о т А
А ВОР, ДІЄА, А Ра(дррб»СЬ, КОАс, І ше
Ве М меск, кт. Ве М 1,4-діоксан, 80 С 4
Вос нм М сі А М Й с С с с о | Ї : Ї Ї о 1 «Ж о М -- - Б 6 - -----» в жом он
Рахава)», Ру, КСО, в тА, В па НК А 1,4-діоксан, НО, 1250... НІ Мод М дхмікт Нм | мод к - НАТО ДІА, | о М -- -
Етап 1: трет-бутил 4-(7-бром-6-метоксихіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
М ж
Вг м
Розчин 7-бром-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (5,00 г, 19,60 ммоль), трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (7,30 г, 39,19 ммоль), ВОР (17,30 г, 39,21 ммоль) та М, М- диіїзопропілетиламін (5,07 г, 39,23 ммоль) в ацетонітрилі (120 мл) перемішували протягом 4 год. при 25"С. Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі та розводили етилацетатом (150 мл), промивали сольовим розчином (40 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку силікагелю з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/1). Це дало 5,00 г (60 95) трет- бутил 4-(7-бром-6-метоксихіназолін-4-іл)упіперазин-і-карбоксилат у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, т/г): 506,1 (МАНІ.
Етап 2: трет-бутил 4-Іб-метокси-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
М
- о-ви о
В азоті, розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-метоксихіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (2,00 г, 4,73 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-діокаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (4,80 г, 18,90 ммоль), 1,1"-бісгбідифенілфосфіно)фероцен-паладій(І)дихлорид (139,3 мг, 0,24 ммоль), калію ацетат (927,4 мг, 9,45 ммоль) в 1,4- діоксані (100 мл) перемішували протягом 2 год. при 80 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували та розводили етилацетатом (150 мл), промивали сольовим розчином (40 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1). Це дало 700,0 мг (31 95) трет-бутил 4-І6- метокси-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, т/г2): 471,3 (М-ААНІ".
Етап З: трет-бутил 4-(7-(6-аміно-3-циклопропілпіридин-2-іл)-6-метоксихіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
М о с
НьМ ! М Є --
В азоті, розчин трет-бутил 4-Іб-метокси-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату (200,0 мг, 0,43 ммоль), б-хлор-5-циклопропілпіридин-2-амін (71,6 мг, 0,43 ммоль), Разх(абва)з (19,5 мг, 0,02 ммоль), трициклогексил фосфін (12,0 мг, 0,04 ммоль) та калію карбонат (117,5 мг, 0,85 ммоль) в діоксані (5 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 30 хв при 110 "С.Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі.
Зо Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1). Це дало 100,0 мг (49 95) трет-бутил 4-(7-(б-аміно-3-циклопропілпіридин-2-іл)-6-метоксихіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилату у вигляді брудно-білої олії. РХ-МС (ІЕР, т/2): 477,3 МАНІ».
Етап 4: 5-циклопропіл-6-|Іб-метокси-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|піридин-2-амін
Н
Са
М о с
НЬМ | М Є -
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-аміно-3-циклопропілпіридин-2-іл)-6-метокси хіназолін-4- іл|Іпіперазин-і-карбоксилату (100,0 мг, 0,21 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (2 мл) та дихлорметан (10 мл) перемішували протягом 1 год. при 25 "С.Після завершення, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі. Це дало 100 мг (неочищеного) 5-циклопропіл-6-(6- метокси-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|Іпіридин-2-аміну у вигляді жовтої олії. РХ-МС (ПЕР, ті/): 377,2 |ІМАНЕГ.
Етап (5: 1-І(4-(7-(6-аміно-3-циклопропілпіридин-2-іл)-б-метоксихіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он он
Со
М о зм
НьЬМ | М Є -
Розчин 5-циклопропіл-6-|Іб-метокси-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|Іпіридин-2-аміну (50,0 мг, 0,13 ммоль), проп-2-енову кислоту (10,0 мг, 0,14 ммоль), НАТИ (60,6 мг, 0,16 ммоль) та М, М- диіїзопропілетиламін (20,6 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 1 год. при -78 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили (1 мл) та розводили дихлорметаном (150 мл), промивали сольовим розчином (40 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1). Це дало 19,6 мг (3495) 1-(4-(7-(6-аміно-3- циклопропілпіридин-2-іл)-б-метоксихіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, п/з): 431,2 |ІМАНІ".
Приклад 47: "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ав) б 8.77 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.22-7.18 (т, 2Н), 6.66 (аа, У-16.8, 10.5 Гу, 1Н), 6.56 (а, У-8.5 Гу, 1Н), 6.38 (аа, 9У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.79 (ад, 9-10.5, 1.9 Гц, 1Н), 4.65 (ріг, 2Н), 3.92-3.78 (т, 11Н), 1.65-1.55 (т, 1Н), 0.69-0.66 (т, 2Н), 0.55-0.49 (т, 2Н).
Приклад 48 1-(4-(7-(З-аміно-8-фторізохінолін-1-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-он
Оу» со
М с в
НьЬМ ДМ ! - й Е
Синтетичний шлях
Е --9 є Е Най Ве сс є 7 ЗМ НІ щі НВенОАс, 0 Ж Р
Е к,со,, ОМ5О, во с см рмсо, 40-70 с СМ о о г о ра ой | о
А З ЩЕ ча о во М «М ФІ А сі ТЕА в Зм ОТ ня р МЕ
РО(аррб»СіЬ, КУРО, ФІ бом нкк С А полем ко | в месм, но, 1009с. шу во У і те рем, -789с С с Е
С А
Етап 1: метил 2-ціано-2-(2-ціано-3-фторфеніл)ацетат
Е
СМ
СМ
Що
Розчин 2,6-дифторбензонітрилу (10,00 г, 71,89 ммоль), метил 2-ціаноацетат (7,50 г, 75,69 ммоль) та калію карбонат (20,00 г, 144,71 ммоль) в ДМСО (50 мл) перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (100 мл). Тверді речовини збирали фільтруванням. Це дало 11,5 г (73 95) метил 2-ціано- 2-(2-ціано-3-фторфеніл)ацетату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (ЕР, т/лг): 219,0
ІМ-ААНІ..
Етап 2: 2-(ціанометил)-6-фторбензонітрил
Е
СМ
СМ
Розчин метил 2-ціано-2-(2-ціано-3-фторфеніл)ацетату (1,00 г, 4,58 ммоль) в ДМСО (8 мл) та розчин хлориду водню (6М) (2 мл) перемішували протягом 12 годин при 70 "С. Після завершення, рН одержаного у результаті розчину регулювали до рН-9,0 за допомогою розчину натрій карбонату. Тверді речовини збирали фільтруванням. Це дало 700,0 мг (95 95) 2- (ціанометил)-6-фторбензонітрилу у вигляді сірої твердої речовини. РХ-МС (ЕР, т/лг): 161,0
ІМ-АНІ".
Етап 3: 1-бром-8-фторізохінолін-3-амін
НМ. М. 0ОВг
Ф
(у
Розчин 2-(ціанометил)-6-фторбензонітрилу (3,00 г, 18,73 ммоль) в НВг/ АСОН(40 95) (15 мл) перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Після завершення, рН одержаного у результаті розчину регулювали до рН-8,0 за допомогоюводного розчину, що насичений натрій карбонатом. Тверді речовини збирали фільтруванням. Це дало 1,70 г (38 95) 1-бром-8-фторізохінолін-3-аміну у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, пт/2): 241,0 МАНІ».
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(З-аміно-8-фторізохінолін-1-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилат
Вос со
М
СІ
З,
НьЬМ ДМ ! є в Е
Суспензію 4-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (1,2 г, 2,48 ммоль), 1-бром-8-фторізохінолін-З-амін (600,0 мг, 2,49 ммоль),
Ра(арріСі» (183,0 мг, 0,25 ммоль) та КзРО» (1,00 г, 4,71 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (0.2 мл) перемішували протягом 60 хв при 100 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували та розводили етилацетатом (250 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 200,0 мг (995) трет-бутил 4-(7-(З-аміно-8-фторізохінолін-1-іл)-6-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС (ЕР, т/л): 509,2
ІМ-АНІ".
Етап 5: 1-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-ілІ|-8-фторізохінолін-3-амін
Н
Са
М
СІ
З,
НьЬМ ДМ ! С г Е
Розчин трет-бутил и 4-(7-(З-аміно-8-фторізохінолін-1-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (200,0 мг, 0,39 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (2 мл) та дихлорметан (6 мл) перемішували протягом 60 хв при кімнатній температурі. Після завершення отриманий у результаті розчин концентрували у вакуумі. Це дало 300 мг (неочищеного) 1-І6б-хлор-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-8-фторізохінолін-3-аміну у вигляді коричневої олії. РХ-МС (ІЕР, т/2): 409,2 (МАНІ.
Етап 6: 1-(4-(7-(З-аміно-8-фторізохінолін-1-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен- 1-он буть ох со
М с
З,
НЬМ ДМ ! Є ве Е
Розчин 1-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-8-фторізохінолін-3-амін (100,0 МГ неочищеного), проп-2-енову кислоту (53,0 мг, 0,73 ммоль), НАТИ (109,0 мг, 0,29 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (155,0 мг, 1,20 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою (1 мл), розводили дихлорметаном (150 мл), промивали сольовим розчином (40 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з наступними умовами: Колонка: Х Вгідде С18, 19150 мм, 5 мкм; рухома фаза
А:Вода/0,05 95 ТФА, рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 30 95 В до 70956 В за 10 хв; 254 нм. Це дало 9,1 мг (895) 1-І4-І(7-(З-аміно-8-фторізохінолін-1-іл)-6- хлорхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-
МС (ІЕР, пт/г): 463,1 МАНІ.
Приклад 48: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.69 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.49-7.40 (т, 2Н), 6.89-6.76 (т, ЗН), 6.35 (5, 2Н), 6.18 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Нн), 5.75 (да,
У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.88 (рг5, 6Н), 3.79 (Бг5, 2Н).
Приклад 49: 1-І(4-(7-(З-аміно-7-фторізохінолін-1-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп- 2-ен-1-он ох со
Е М
Сі ва,
І є
АМ
МН»
Синтетичний шлях
Вос о
М
М о
Ї А сі но 4 Я м
М
НАТИ, ДІЕА, ДХМ, к. т. сі хх - 8 ж» М нм М В й х А х М у ЕР і 7
МН,
Етап 1: 1-(4-(7-(З-аміно-7-фторізохінолін-1-іл)-б-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен- 1-он они со
Е М
СІ
С
І є
АМ
МН»
Розчин 1-|б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-7-фторізохінолін-3-аміну (100,0 мг, 0,24 ммоль), НАТИи (111,6 мг, 0,29 ммоль), М, М-диізопропілетиламін (63,2 мг, 0,49 ммоль) та проп-2- енову кислоту (17,6 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Після завершення реакцію гасили водою (1 мл), розводили дихлорметаном (150 мл), промивали сольовим розчином (40 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з наступними умовами: Колонка: Х Вгідде С18, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза
А:Вода/0,05 95 ТФА, рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 30 95 В до 70956 В за 10 хв; 254 нм. Це дало 3,8 мг (З 95) 1-І4-І(7-(З-аміно-7-фторізохінолін-1-іл)-6- хлорхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, т/2): 463,1 (МАНІ.
Приклад 49: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.70 (5, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.73 (аа, У-9.2, 5.4 Гц, 1Н), 7.42-7.35 (т, 1Н), 6.99-6.93 (т, 2Н), 6.85 (аа9, 9У-16.8, 10.6
Гу, 1Н), 6.29 (аа, У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.82 (аа, 9-10.6, 2.0 Гу, 1Н), 4.09-4.04 (т, 4Н), 3.96-3.93(т,
АН).
Приклад 50: 1-(3-(7-І(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|Іазетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-он он
М
СІ
Фо,
НьМ ДМ ! є
Оз
Синтетичний шлях
Вос Гі
І М
М
" воєн т в о хх сі бо 7 Ме (Ор еоюва тичофуратросфл, зо А
КА век АЖ А тюлю в :
НА дк СІ г М о М о «Ж,
РО(РРН»)оСІ ко с Хо ТА а м НАТУ, ОІЕА 7 | М кляті АД тт ов о 2 хо | се Ж се ха се,
Етап 1: трет-бутил 3-(7-бром-6-хлор хіназолін-4-іллуазетидин-1-карбоксилат
Вос
М
СІ с --
Вг М
В азоті, розчин 7-бром-4,б-дихлорхіназоліну (6,00 г, 21,59 ммоль), (1-Ктрет- бутокси)карбоніл|іазетидин-3-іл|(йод)цинк (30 мл, 15,49 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформу (998,0 мг, 0,96 ммоль) та три-2-фурилфосфін (500,0 мг, 2,15 ммоль) в М, М-диметилформаміді (30 мл) перемішували протягом ЗО хв при кімнатній температурі. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (100 мл), екстрагували етилацетатом (100 млх3), промивали сольовим розчином (100 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/5) з одержанням 3,3 г (42 95) трет-бутил 3-(7-бром-б-хлорхіназолін-4-іллуазетидин-і-карбоксилату у вигляді світло-
жовтої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, т/2): 398,0 МАНІ".
Етап 2: трет-бутил 3-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|Іазетидин- 1-карбоксилат
Вос
М
СІ с ря о
В азоті, розчин трет-бутил 3-(7-бром-б-хлорхіназолін-4-іллуазетидин-1-карбоксилату (2,00 г, 5,02 ммоль), 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІЇ)дихлорид (400,6 мг, 0,55 ммоль), калію ацетат (1,48 г, 15,08 ммоль) та 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1,3,2-діоксаборолан (3,88 г, 15,28 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) перемішували протягом 2 год. при 80 С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили дихлорметаном (150 мл). Після фільтрації, фільтрат збирали, концентрували у вакуумі, промивали петролейним ефіром (10 млх3). Це дало 1,4 г (неочищеного) трет-бутил 3-
Іб-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|іазетидин-1-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, птп/2): 446,2 МАНІ.
Етап З: трет-бутил 3-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4- іл)азетидин-1-карбоксилат
Вос
М
СІ
ЩІ
НьМ ди ! Є
Оз
В азоті, розчин трет-бутил 3-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|Іазетидин-1-карбоксилату (1,40 г, 3,14 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (220,5 мг, 0,31 ммоль), калію фторид (380,0 мг, 6,54 ммоль) та б-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-амін (620,0 мг, 3,15 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) та воду (5 мл) перемішували протягом 60 хв при 110 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили етилацетатом (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1). Це дало 600,0 мг (4095) трет-бутил 3-(7-(б-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл)|дззетидин-і-карбоксилату у вигляді темно- червоної твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, пп/2): 480,1 МАНІ".
Етап 4: 6-(4-(азетидин-3-іл)-6-хлорхіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н
М
СІ
ЩІ
НьМ дм ! Є і ко я
Розчин трет-бутил 3-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор хіназолін-4-
Зо іл|азетидин-1-карбоксилату (300,0 мг, 0,63 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (5 мл) та дихлорметан (15 мл) перемішували протягом 20 хв при 25 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі. Це дало 320 мг (неочищеного) 6-І(4-(азетидин-3-іл)- б-хлорхіназолін-7-іл|-5о-(трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді темно-червоної твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, тп/2): 3801 (МАНІ.
Етап (5: 1-(3-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|Іазетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-он о
М
СІ
Фо,
НьЬМ ДМ ! ще
У оЕ,
Розчин 6-(4-(азетидин-3-іл)-6-хлорхіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (300,0 мг, 0,79 ммоль), НАТИ (300,8 мг, 0,79 ммоль), М, М-диіїзопропілетиламін (408,4 мг, 3,16 ммоль) та проп-2-енову кислоту (57,0 мг, 0,79 ммоль) в дихлорметані (15 мл) перемішували протягом 60 хв при -78 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою (1 мл), розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:1). Потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з такими умовами: Колонка: колонка ХВгідде Ргер ОВО С18, 30х150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: вода (10 ммоль/л МНАНСО»), рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 60 мл/хв; градієнт: від 20 95 В до 50 95 В за 7 хв; 254/220 нм; КІ 6,62 хв з одержанням 141,2 мг (41 96) 1-(3-(7-(б-аміно-3-«-трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлор хіназолін-4-іл|Іазетидин-1- ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, пп/2): 434 1 (МАНІ.
Приклад 50: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-адя, частин на мільйон) б 9.33 (5, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.82 (а, 9-8.9 Гц, 1Н), 6.73 (аа, 9У-9.0, 1.1 Гц, 1Н), 6.47-6.38 (т, 1Н), 6.29 (аа, 9У-17.0, 2.1 Гу, 1Н), 5.78 (ада, 9-10.2, 2.3, 1.0 Гу, 1Н), 5.00-4.88 (т, 2Н), 4.84-4.76 (т, 1Н), 4.64-4.50 (т, 2Н).
Приклад 51: 1-І4-(7-(б-аміно-3-(2,2,2-трифторетил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он они са
М
СІ зм
НЬМ " М Є -
СЕз
Синтетичний шлях
Ї М сі КИ М сі но Ї р св ООРРА,ТЕА, у ро з тТ-ВОиОН, 8500 й-2
Вос ну
Бос Бос | К І
І І 7 м
Зоо ре ре у
М 4 сі зх а М сі сі хн З вом кох А ТА их 2 «Ж нм А о. А РО(РРН.)»СІ;, ке Ї М ДМ, кт. Ї я он з з М ов "і месм, Н.О, 1109 йх-2 НАТИ, ДІЕА, - о і. се, ДХМ, к. т. и се,
Етап 1: трет-бутил М-І(б-хлор-5-(2,2,2-трифторетил)-2-піридилікарбамат
Вос
НМ. М. СІ че с
СЕЗ
Розчин б-хлор-5-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-карбонової кислоти (300,0 мг, 1,25 ммоль), дифенілфосфорилазид (0,27 мл, 1,25 ммоль) та триетиламін (0,17 мл, 1,25 ммоль) в 2-метил-1- пропанолі (10 мл) перемішували при 85 "С протягом 2 годин. Після завершення розчинник концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (90/10) з одержанням трет-бутил М-(б-хлор-5- (2,2,2-трифторетил)-2-піридилікарбамату (100,0 мг, 0,32 ммоль, 25,7 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС (ЕР, т/2): 311,1 (МАНІ.
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(2,2,2-трифторетил)-2-піридил|-6- хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ зем
ВоснМ | М - -
СЕЗ
В азоті, розчин трет-бутил 4-Іб-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ухіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (183,4 мг, 0,39 ммоль), трет-бутил М-(б-хлор-5-(2,2,2- трифторетил)-2-піридилікарбамат (100,0 мг, 0,32 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ії)дихлорид (22,7 мг, 0,03 ммоль) та калію фторид (56,0 мг, 0,97 ммоль) в ацетонітрилі (З мл) та воду (0,5 мл) перемішували при 110 "С протягом 20 хв. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (95/5) з одержанням трет-бутил 4-(7-І6-(трет-бутоксикарбоніламіно)- 3-(2,2,2-трифторетил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (80 мг, 0,13 ммоль, вихід 39,9 95) у вигляді твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, т/лг): 623,1 |МАНІ".
Етап 3: 6-(6б-хлор-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-5-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-амін
Н
СХ
М
СІ М
НьЬМ | М Є -
СЕз
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(2,2,2-трифторетил)-2-піридил|-6- хлор-хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (50,0 мг, 0,08 ммоль) в ТФК (2 мл) та дихлорметан (10 мл) перемішували при 25 "С протягом З годин. Після завершення, розчинник концентрували у вакуумі. Матеріал брали на наступний етап без додаткового очищення. РХ-МС (ІЕР, т/): 423,1 (МАНІ.
Зо Етап 4: 1-(4-(7-(б-аміно-3-(2,2,2-трифторетил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|Іпроп-2-ен-1-он они са
М
СІ с
НЬМ г а -
СЕ»
Розчин 6-(6б-хлор-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-5-(2,2,2-трифторетил)піридин-2-аміну (50,0 мг, 0.12 ммоль), акрилову кислоту (8,5 мг, 0,12 ммоль), НАТИ (54,0 мг, 0,14 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (22,9 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували при -787С протягом 30 хв. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою (1 мл), розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (95/5) з одержанням 1-(4-(7-(б-аміно-3-(2,2,2-трифторетил)-2-піридил)|-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|проп-2-ен-1-ону (7,6 мг, 13,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, т/): 4771 ІМАНЕ.
Приклад 51: "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.62 (а, 9-8.6 Гу, 1Н), 6.84 (аа, 9д-16.8, 10.6 Гу, 1Н), 6.72 (а, 9-8.7 Гц, 1Н), 6.29 (аа, 916.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (аа, У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.06-4.01 (т, 4Н), 3.98-3.93 (т, 4Н), 3.43-3.36 (т, 1Н), 3.16-3.00 (т, 1Н).
Приклад 52: 1-(4-(7-(б-аміно-4-етил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он -
С
М
І
СЕ | р -
Ме 7 | М ж ИМ
МН»
Синтетичний шлях
І СІ СІ й й сі сі
І Тріетилборан |, МНоВос й Ї ТЕА й
ЖИ 0 Рааррось, со, 5 радавадсної, ксантаюе щи дм х ї й ОМ, вого І сво, 1,-діоксан, 90 С ше
МНВос Мн,
І І Зм о се, се, мів т з РМВСІ й | 7 б хи й Ї 7 ТЕА У а
Севюмют що Ї ман, дмФ, к. т. ф саеят и дм хо Ї
"
С чи сі І Н М тем М
СО С Со о сви | М ТРА ов Ї А о. Ї І А
РІ(РРН5)СЬ, КЕ ДХМ, кт. - Ап ввА Ме с М месм, НО, 100 с до і а с Її М тн, твос ко Ї ви" 9 Мн
Етап 1: 2,6-дихлор-4-етилпіридин д СІ хм
СІ
В азоті, розчин 2,6-дихлор-4-йодпіридину (10,00 г, 36,51 ммоль), триетилборан (36,0 мл, 36,00 ммоль), 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій()дихлорид (2,67 г, 3,65 ммоль) та калію карбонат (10,00 г, 72,36 ммоль) в М, М-диметилформаміді (80 мл) перемішували протягом 60 хв при 80 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (100 мл), екстрагували етилацетатом (150 млх3), промивали сольовим розчином (150 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (3/97) з одержанням 6,3 г (98 Ов) 2,6- дихлор-4-етилпіридину у вигляді твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, пт/зг): 176,0 (МАНІ.
Етап 2: трет-бутил М-(б-хлор-4-етилпіридин-2-іл)укарбамат д СІ ж ИМ
МНВос
Розчин 2,6-дихлор-4-етилпіридину (3,00 г, 17,04 ммоль), трет-бутил карбамат (2,20 г, 18,78 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформу (880,0 мг, 0,85 ммоль), ксантфос (985,0 мг, 1.70 ммоль) та цезій карбонат (11,00 г, 33,76 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) перемішували протягом 60 хв при 90 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/10). Це дало 3,3 г (6995) трет-бутил М-(б-хлор-4-етилпіридин-2-ілукарбамата у вигляді твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, пт/2): 257 1 (МАНІ.
Етап 3: б-хлор-4-етилпіридин-2-амін дб СІ хи М
Мо
Розчин трет-бутил М-(б-хлор-4-етилпіридин-2-ілукарбамату (3,00 г, 11,68 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (20 мл) та дихлорметан (70 мл) перемішували протягом 60 хв при 25 "С.
Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили водою (30 мл), рН одержаного у результаті розчину регулювали до рнН-7,) за допомогою водного розчину, що насичений натрій карбонатом, екстрагували етилацетатом (100 млх3), сушили над
Зо безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/3) з одержанням 1,52 г (83 Фо) 6- хлор-4-етилпіридин-2-аміну у вигляді твердої речовини. РХ-МС (ЕР, пт/2): 157,0 (МАНІ.
Етап 4: б-хлор-4-етил-5-йодпіридин-2-амін д СІ зим
МН»
Розчин б-хлор-4-етилпіридин-2-амін (1,50 г, 9,58 ммоль) та МІЗ (2,16 г, 9,60 ммоль) в ацетонітрилі (70 мл) перемішували протягом 2 год. при 25 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/10) з одержанням 1,73 г (64 95) б-хлор-4-етил-5-йодпіридин-2-аміну у вигляді твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, т/2): 282,9 (М--НІ".
Етап 5: б-хлор-4-етил-5-йод-М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|піридин-2-амін
І д СІ ж М
РМВ7СРМВ
Розчин б-хлор-4-етил-5-йодпіридин-2-амін (1,05 г, 3,72 ммоль), 1-(хлорметил)-4- метоксибензол (1,75 г, 11,17 ммоль) та натрію гідрид (270,0 мг, 11,25 ммоль) в М, М- диметилформаміді (15,00 мл) перемішували протягом 60 хв при 25 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасилирозчином, що насичений амоній хлоридом, екстрагували етилацетатом (100 млх3), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/10) з одержанням 1,10 г (57 Ув) б-хлор-4- етил-5-йод-М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну у вигляді твердої речовини. РХ-МС (ІЕР, т/2): 523,1 ІМ.-АНІ".
Етап 6: 6-хлор-4-етил-М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|-5-(трифторметил)піридин-2-амін
СЕЗ д СІ ж ИМ «М.
РМВ РМВ
Розчин б-хлор-4-етил-5-йод-М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну (1,20 г, 2,30 ммоль), йодид мідік(І) (0,87 г, 4,60 ммоль) та метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (0,58 мл, 4,59 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 2 годин.
Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою (50 мл), екстрагували етилацетатом (100 млх3), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (110) з одержанням 0,70 г (70 95) б-хлор-4- етил-М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну. РХ-МС: (ЕР, ту/г): 465,1 ІМ--НІ
Зо Етап 7: б-хлор-4-етил-5-(трифторметил)піридин-2-амін
СЕЗ д сі ж М
Мне
Розчин б-хлор-4-етил-М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (1,20 г, 2,58 ммоль) в дихлорметані (10 мл) та трифтороцтову кислоту (10 мл) перемішували при 40 "С протягом 2 годин. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили водою (50 мл), рН одержаного у результаті розчину регулювали до рн-8 за допомогою водного розчину, що насичений натрій карбонатом, екстрагували етилацетатом (100 млх3), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/10) з одержанням 0,59 г (89,6 95) б-хлор-4- етил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну. РХ-МС (ЕР, т/г2): 225,0 (МАНІ.
Етап 8: трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-етил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос
С
М
І ст Гм
АХ. ми ж М
МН»
В азоті, розчин б-хлор-4-етил-5-(трифторметил)піридин-2-амін (560,0 мг, 2.49 ммоль), трет- бутил //4-(б-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (1,42 г, 2,99 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І)дихлорид (175,5 мг, 0,25 ммоль) та калію фторид (289,7 мг, 4,99 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (2 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 години. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням метанолом/дихлорметаном (1/20) з одержанням 250,0 мг (18,7 95) трет-бутил 4-(7-І(Іб-аміно-4- етил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 537,2 (МАНІ.
Етап 9: 6-(6б-хлор-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-4-етил-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М
Ї
СЕ шк 2. м ж ИМ
Мне
Розчин трет-бутил 4-(7-(б-аміно-4-етил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (250,0 мг, 0.47 ммоль) в дихлорметані (10 мл) та трифтороцтову кислоту (2 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили водою (50 мл), рН одержаного у результаті розчину регулювали до рН-8 за допомогою водного розчину, що насичений натрій карбонатом, екстрагували етилацетатом (100 млх3), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (1/5) з одержанням 142,0 МГ (70 Ов) 6-(б-хлор-4-піперазин-1-іл-хіназолін- 7-іл)-4-етил-5- (трифторметил)піридин-2-аміну. РХ-МС: (ЕР, т/2): 4371 (МАНІ.
Етап 10: 1-І4-Г7-(б-аміно-4-етил-3-«трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин- 1-іл|Іпроп-2-ен-1-он -
С
М
І
СЕЗ | з п
Ме 7 | М зим
МН»
Розчин 6-(б-хлор-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл)-4-етил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну
(211,0 мг, 0,48 ммоль), акрилову кислоту (0,05 мл, 0,72 ммоль), М, М-диізопропілетиламін (1,0 мл, 5,74 ммоль) та НАТИи (220,4 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметані (7 мл) перемішували при -78 7 протягом 0,5 години. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням 48,4 мг (20,1 96). 1-І4-(7-(б-аміно-4-етил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-хіназолін-4-іл|піперазин- 1-іл|проп-2-ен-1-ону. РХ-МС: (ЕР, т/з): 4911 (МАНІ.
Приклад 52: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон) б 8.67 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 6.88-6.81 (т, ЗН), 6.54 (5, 1Н), 6.18 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (да, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.86 (рів, 7Н), 3.78 (рів, 1Н), 2.74-2.68 (т, 2Н), 1.24 (І, 9-7.4 Гц, ЗН).
Приклад 53: 1-(4-(б-хлор-7-(6-(метиламіно)-3-«трифторметил)піридин-2-іл| хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ох со
М
СЕЗ м
З | А (7 "
АМ
НМ.
Синтетичний шлях се, Сг, се, СР сі сі
ЗИ вос,о, ТЕА, ОМАР и маон | та сна, ман | 7
І лк осМ, бос | ро соня. й" ДМФ, кт. Дт
МН; КК вт вост
Вос Вос и о
Вос га пе М М вищої Фе СО с й м о
С веб ТУ "7 ТЕА сі о Ї --3- сі -- - ж СЕ, М 7 ж сей зо о РФЩРРН»)зСіЬ, КЕ г | А демо | р НАТО, СІЕА і | А о. | я сносм, НО, 80 ес / с е | д. м ! / з к г й г вий, Нм НМ
Етап 1: трет-бутил о М-Ктрет-бутокси)карбоніл|-М-Іб-хлор-5-(трифторметил)піридин-2- іл|карбамат
СЕЗ
" с СІ
АМ
М.
Вос" "Вос
Розчин б-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (1,04 г, 5,29 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (2,30 г, 10,54 ммоль), триетиламін (1,55 г, 15,32 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (70 мг, 0,57 ммоль) в дихлорметані (б мл) перемішували протягом 120 хв при 60 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили етилацетатом (200 мл), промивали водою (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (052095) з одержанням 1,37 г (6595) трет-бутил М-Ктрет-бутокси)карбоніл|-М-(б-хлор-5- (трифторметил)піридин-2-іл|Ікарбамату у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 397,1
ІМ-АНІ".
Етап 2: трет-бутил М-І(б-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-ілікарбамат
СЕз ж СІ
АМ
МН
Вос"7
Розчин трет-бутил М-Ктрет-бутокси)карбоніл|-М-(б-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2- іл|карбамату (1,37 г, 3.45 ммоль) та натрію гідроксид (848,0 мг, 21,20 ммоль) у воді (7 мл) та тетрагідрофуран (7/7 мл) перемішували протягом 120 хв при 70 "С. Після завершення, рн одержаного у результаті розчину регулювали до рнН-7,0 за допомогою НСІ/1,4-діоксану, розводили етилацетатом (200 мл), промивали водою (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (0-30 95) з одержанням 523,0 мг (70 95) трет- бутил М-Іб-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|карбамату у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 297 1 (МАНІ.
Етап 3: трет-бутил М-І(Іб-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-М-метилкарбамат
СЕЗ
" с СІ
АМ
М
Вос" З
До розчину трет-бутил М-Іб-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|карбамату (1,00 г, 3,37 ммоль) в М, М-диметилформаміді (11 мл) додавали натрію гідрид (206,0 мг, 8,58 ммоль), перемішували протягом 5 хв при 0 "С. Потім, додавали йодметан (1,00 г, 7,04 ммоль) та перемішували протягом 30 хв при 0 "С.Після завершення, одержаний в результаті розчин гасилирозчином, що насичений амоній хлоридом, екстрагували (80 млх3), промивали (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (0-30 905) з одержанням1,00 г (95 9о) трет-бутил М-Іб-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-М- метилкарбамату у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 311,1 (МАНІ.
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(6-І(трет-бутокси)карбоніл|(метил)аміно|-3-«(трифторметил)піридин- 2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос о
М
І
СЕ в
І є
АМ
М
Вос" З
В азоті, розчин трет-бутил М-Іб-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-ї-метилкарбамату (200,0 мг, 0,64 ммоль), трет-бутил 4-Іб-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилат (360,0 мг, 0,76 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(іІ) хлорид (45,0 мг, 0,064 ммоль) та калію фторид (120,0 мг, 2,07 ммоль) в ацетонітрилі (З мл) та воду (0,6 мл)
Зо перемішували протягом 30 хв при 80 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили етилацетатом (200 мл), промивали водою (80 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (0-10 95) з одержанням 380 мг (95 95) трет-бутил 4-(7- (6-ІКтрет-бутокси)карбоніл|(метил)аміно|-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлорхіназолін-4- іл|піперазин-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, пу/г): 623,2 (МАНІ.
Етап 5: 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-ї-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М
І се! | М
І є
АМ
НМ
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-І(трет-бутокси)карбоніл)/метил)аміно|-3-«(трифторметил)піридин- 2-іл)-6-хлорхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (380,0 мг, 0,61 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (3 мл) та дихлорметан (10 мл) перемішували протягом ЗО хв при 25 "0. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі з одержанням 450,0 мг (неочищеного) 6-І(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-Я-метил-5-(«трифторметил)піридин-2- аміну у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 523,2 |МАНІ"..
Етап 6: 1-(4-(б-хлор-7-І6-(метиламіно)-3-«трифторметил)піридин-2-іл| хіназолін-4- іл|Іпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ох о
М
І
СЕЗ г б є
АМ
НМ.
Розчин 6-(б-хлор-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-М-метил-5-«трифторметил)піридин-2-амін (420,0 мг, 0,99 ммоль), проп-2-енову кислоту (97,0 мг, 1,35 ммоль), НАТИи (410,0 мг, 1,08 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламін (1 мл, 6,05 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою (1 мл), розводили дихлорметаном (200 мл), промивали водою (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (0-10 95) з одержанням 40,1 мг (8 95) 1-(4-(б-хлор-7-І|6- (метиламіно)-3-(трифторметил)піридин-2-іліхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 4771 (МАНЕГ.
Приклад 53: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 7.80-7.76 (т, 2Н), 6.85 (да, у-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.65 (аа, 9У-9.0, 0.9 Гц, 1Н), 6.30 (да, 9У-16.8, 1.9
Гу, 1Н), 5.83 (аа, 9У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.03-4.01 (т, 4Н), 3.96-3.91 (т, 4Н), 2.91 (5, ЗН).
Приклад 54: 1-(35)-4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|-3- метилпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он оси
М в).
МО
Ї
СЕЗ в
І є
АМ
МН»
Синтетичний шлях
Вос
Ї йо
М М ц Се). оо Се). о сі в--ви ; ши
МН о ДМФ (кат.) М н РІЕА в
А ОСІ, 90 А 1,4 діоксан, 9090 ВГ МЕ РФІ(ОРРЕ)СЬСНЬСІ,, КОАсС о в а
ВГ М ВГ М 1,4 діоксан, 90 С що
Вос ! се, Сей М чи
Сг ще тн Се. М
М о С у сі мн, СЕ, | А ТЕА св. | м «Ж о, з,
РО(РРАПЗ)оСЬ, КЕ хх МУ дхмукх. з а НАТО, ІА, ОСМ,-7ВС св с месм, Но, 80 ес | п | І - РАМ хх а
Мн, мн, | й
Мн,
Етап 1: 7-бром-4,6-дихлорхіназолін
СІ
-
Вг м
До розчину 7-бром-б-хлор-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (10,00 г, 38,54 ммоль) в тіоніл хлориді (40 мл) додавали М, М-диметилформамід (0,2 мл) та перемішували протягом З год. при 90 "С.
Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі. Це дало 11,00 г (неочищеного) 7-бром-4,б-дихлорхіназоліну у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 276,9 (МАНІ.
Етап 2: трет-бутил (35)-4-(7-бром-6б-хлорхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
М в).
МО п
Вг М
Розчин 7-бром-4,б-дихлорхіназоліна (10,00 г, 35,98 ммоль), трет-бутил (35)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат (10,90 г, 54,424 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (9,3 г, 71,96 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) перемішували протягом 1 год. при 90 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили дихлорметаном (300 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 10,00 г (63 95) трет-бутил (35)-4- (7-бром-6б-хлорхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-і-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 441,1 МАНІ".
Етап 3: трет-бутил (35)-4-І(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл|-3- метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
М в).
МО
СО
- осв М о
В азоті, розчин трет-бутил (35)-4-(7-бром-6б-хлорхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1- карбоксилат (1,00 г, 2,26 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1,3,2-діоксаборолан (1,73 г, 6,81 ММОЛЬ), дихлорметановий комплекс 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ)дихлориду (186,0 мг, 0,23 ммоль) та калію ацетат (450 мг, 4,585 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл) перемішували протягом 1 год. при 9070. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок застосовували до зворотної фази з водою: ацетонітрилом (5905-60 95). Це дало 1,2 г (36 95) трет-бутил (35)-4-|Іб-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|- 3-метилпіперазин-1-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/): 489,2
ІМ-АНІ".
Етап 4: трет-бутил (35)-4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|-3- метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
М
С в).
МО ст гм
І є
АМ
Мне
В азоті, розчин трет-бутил (35)-4-(б-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4- іл|- 3-метилпіперазин-1-карбоксилату (800,0 мг, 1,64 ммоль), б-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2- амін (257,0 мг, 1,31 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І!) хлорид (115,0 мг, 0,16 ммоль) та калію фторид (190,0 мг, 3,27 ммоль) в ацетонітрилі (6 мл) та воду (1 мл) перемішували протягом 1 год. при 110 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметан (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням метанолом/дихлорметаном (1/20) з одержанням 80,0 мг (9 95) трет-бутил (35)-4-(7-(б-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|-3-метилпіперазин-і-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/зг): 523,2 МАНІ".
Етап 5: 6-Іб-хлор-4-(25)-2-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2- амін
Н
М в).
МО
І
СЕЗ г ді є
АМ
МН»
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл|-6-хлорхіназолін-4-іл|-3-
Зо метилпіперазин-1-карбоксилату (100,0 мг, 0,19 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (1 мл) та дихлорметан (3 мл) перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували у вакуумі, розводили водою (50 мл), рН одержаного у результаті розчину регулювали до рН-8 за допомогою водного розчину, що насичений натрій карбонатом, екстрагували етилацетатом (100 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Це дало 90 мг (неочищеного) 6-(б-хлор-4-(25)-2- метилпіперазин-1-іліхіназолін-7-іл|І-5-(трифторметил)піридин-2-амін у вигляді сірої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 423,1 МАНІ".
Етап 6: 1-4(35)-4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|-3- метилпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он они
М в).
МО
Ї
СЕЗ г
І є
АМ
МН»
Розчин //6-Іб-хлор-4-(25)-2-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2- аміну (200,0 мг, 0,47 ммоль), проп-2-енову кислоту (41,0 мг, 0,57 ммоль), НАТИи (270,0 мг, 0,71 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (122,0 мг, 0,94 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою (1 мл), розводили дихлорметаном (200 мл), промивали сольовим розчином (80 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1). Продукт одержували за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка: Х Вгідде С18, 195150 мм, 5 мкм; рухома фаза А:Вода/0,05 95 ТФА, рухома фаза В: АЦН; швидкість потоку: 20 мл/хв; градієнт: від 30 95 В до 7095 В за 10 хв; 254 нм. Це дало 30,5 мг (1495) 1-((35)-4-І7-(б-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл|-б-хлорхіназолін-4-іл|-3-метилпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ЕР, т/зг): 4771 (МАНІ.
Приклад 54: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.69 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.84 (а, 9-8.9 Гц, 1Н), 7.77 (5, 1Н), 6.92-6.680 (т, 1Н), 6.74 (аа, 9У-8.9, 0.8 Гу, 1Н), 6.31 (аа, У-16.9, 5.7 Гц, 1Н), 5.64 (да, 9У-10.7, 1.9 Гц, 1Н), 4.59-4.А1 (т, 1Н), 4.34-4.29 (т, 1Н), 4.23-4.05 (т, 1Н), 3.85-3.60 (т, 2Н), 3.39-3.37 (т, 1Н), 3.26-3.19 (т, 1Н), 1.44 (а, 2-6.6 Гц, ЗН).
Приклад 55: 2-І4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)| хіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2-еноїл)піперазин-2-іл|ацетонітрил
Е ох»
М те )
Е М у СІ хх
А А лм
ЯЗ М'со но, ж ИМ рі
МН»
Зо Синтетичний шлях о о аж жк п Я " а й - " й ща бо С ий ТО тв уж
Ж ДІЕА, Діоксан, 60 С; "СС ман, тнЕ С о Фі ве М сі то Етап3 4 то ж н чих в Е вг - ГУ м - М ау АЮ с є Р. с но є
МН, Е си у НЕ Е Фе Е КЕ. сі ту
РФ(РРПУ»СЬ, КЕ, нос Е ко ТРА -д ще о НАТИ, ОТЕА, ОМЕ, ОС ій к
Діоксан, НО, 1256200 бий М7 оо Етап5 Ї Етапв й мо
Етап ко Її о ф то ко І, Ще,
Етап 1: трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлорхіназолін-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат
Кк
М те )
М
СІ с р
Вг М СІ
До розчину 7-бром-2,4,б6-трихлорхіназоліну (536,5 мг, 1,67 ммоль) в 1,4-діоксані (7,5 мл) додавали М, М-диїзопропілетиламін (1,00 мл, 6,00 ммоль) та 2-піперазин-2-ілацетонітрил дигідрохлорид (300 мг, 1,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 60 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш охолоджували до к.т., потім додавали 4-диметиламінопіридин (37,5 мг, 0,303 ммоль) та ди-трет-бутилдікарбонат (1022 мг, 4,54 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 годин. Реакцію гасили водою й екстрагували ЕІОАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням МеОН/ОСМ) з одержанням трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлорхіназолін-4- іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилату (562 мг, 74 95). РХМС (ІЕР, п/з): 501,9 МАНІ".
Етап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6б-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат
М ве )
М
СІ ві д С
Вг МсТо т
Ж
До розчину ((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанолу (0,334 мл, 2,70 ммоль) у тетрагідрофурані (18 мл) додавали натрію гідрид (60 мас. 90) в олії (108 мг, 2,70 ммоль) при кімнатній температурі, потім перемішували протягом 20 хвилин. Реакцію охолоджували до 0 "С та додавали розчин трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлорхіназолін-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин- 1- карбоксилату (450 мг, 0,90 ммоль) у тетрагідрофурані (3 мл). Реакцію нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водою й екстрагували
ЕТАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням Меон/ОсСМ) з одержанням трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин- 1-карбоксилату (224 мг, 43 95). РХМС (ІЕР, т/г2): 579,1 (МАНІ.
Етап 3: трет-бутил 4-(6-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат
Кк
М те З
М
СІ с осв М о ло У о рі,
До розчину трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4- іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (220 мг, 0,379 ммоль) та біс(пінаколато)дибор (147 мг, 0,570 ммоль) в 1,4-діоксані (7,0 мл) додавали калію ацетат (55.9 мг, 0,570 ммоль) та дихлорметановий комплекс (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюції) (28,0 мг, 0,038 ммоль). Реакційну суміш дегазували, потім нагрівали при 957 протягом 2 годин. Реакцію фільтрували крізь целіт, концентрували з одержанням трет-бутил 4-(б-хлор-2-(5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилату. Неочищений продукт переносили на наступний етап.
РХМС (ІЕР, т/л): 545,1 МАНІ" (РХМС показує масу боронової кислоти).
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат жк
М
(г
М
Е
Ку СІ с
ОХ
Не 82 я
У Мо т
М ХМ
МН»
Суспензію трет-бутил 4-(6-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилату (240 мг, 0,383 ммоль), 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін (195,0 мг, 0,766 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І!) дихлорид (27,0 мг, 0,038 ммоль), калію фторид (223 мг, 3,83 ммоль) в 1,4-діоксані (7,0 мл) та воду (3,5 мл) дегазували. Реакційну суміш нагрівали мікрохвилями при 125 "С протягом 25 хвилин. Реакцію фільтрували крізь целіт. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (з елююванням
Меон/ОСмМ) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилату (112 мг, 43 95). РХМС (ІЕР, пту/л): 675,4 ІМ.-НІ".
Етап 5: 2-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-2-іл)лацетонітрил
Н
М те )
М
Е
Ку С їх
АХ й М'со но,
М рі,
Мне
Розчин трет-бутил 4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-І-карбоксилату (112 мг, 0,166 ммоль) в 5 95 трифтороцтовій кислоті в гексафторізопропанолі (2,509 мл, 1,66 ммоль) перемішували при к.т. протягом 4 годин. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Реакцію концентрували та неочищений продукт очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням 2-(4-(7-(6- аміно-4-метил-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрилу (50 мг, 5295). РХМС (ІЕР, т/2): 575,2
ІМ-АНІ..
Етап 6: 2-І4-(7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридилІ|-6-хлор-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)| хіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2-еноїл)піперазин-2-ілІіацетонітрил
Е ох т»
М г
М
Е
Ку СІ с
А А лм й М'со но, ж ИМ Ж
Мне
До розчину 2-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрилу (60 мг, 0,10 ммоль), 2- фторпроп-2-еноїлоксинатрію (14 мг, 0,13 ммоль) та М, М-диізопропілетиламіну (0,09 мл, 0,52 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2,0 мл) додавали НАТИ (83,5 мг, 0,21 ммоль) при 0 "С та перемішували протягом 20 хвилин. Реакцію гасили водою й екстрагували ЕОАс. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за допомогою роторного вакуумного випарювача. Неочищений продукт очищали за допомогою ВЕРХ РЕА 5-50 95 15 хв з одержанням 2-І4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2-еноїл)піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (34 мг, 50 95).
Приклад 55: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8.17 - 8.06 (т, 1Н), 7.42 (а, 9-3.2 Гц, 1Н), 6.77 (й, 92.9 Гц, 2Н), 6.46 (5, 1Н), 5.48 - 5.18 (т, 2Н), 4.86 (5, 1Н), 4.36 (аї, 9У-11.3, 5.7 Гц, 1Н), 4.21 (да, 910.4, 9.0, 6.0 Гу, ЗН), 3.11 - 2.93 (т, 2Н), 2.63 (5, 1Н), 2.40 - 2.34 (т, 6Н), 2.23 (д, У9-8.4 Гц, 2Н), 2.02 - 1.88 (т, 1Н), 1.67 (да, 9-16.1, 9.6, 4.6 Гц, ЗН). РХМС (ІЕР, т/г): 647,3 МАНІ".
Приклад 56: 2-(4А-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25, 4Н)-4- фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-ілІ|-1-(2-фторпроп-2-еноїл)піперазин-2- іл|Іацетонітрил
Е охут»
М
То
Е М
ЕХ СІ с ав: рт им рі зо МН2
Приклад 56 одержували згідно з тим же протоколом, що й Приклад 55, за винятком того, що на Етапі 2 Прикладу 56 ((25, 4К)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-ілуметанол використовували замість (25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанолу як альтернативний реагент.
Приклад 56: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.10 (а, 9У-3.9 Гц, 1Н), 7.43 (а, 9У-3.1 Гц, 1Н), 6.77 (а, 922.68 Гц, 2Н), 6.46 (5, 1Н), 5.41 (да, 9-18.0, 4.1 Гц, 1Н), 5.37 - 5.08 (т, 2Н), 4.39 (даа, 9У-11.5,
7.6, 4.7 Гу, 1Н), 4.25 (дад, 9У-24.9, 12.6, 5.3 Гц, ЗН), 2.92 (ай, 9У-10.2, 5.3 Гц, 2Н), 2.40 (5, ЗН), 2.38 -2.33 (т, ЗН), 2.22 - 2.04 (т, 1Н), 1.91 (дааа, 9у-33.6, 14.8, 9.68, 5.9 Гу, 1Н). РХМС (ЕР, ті/лх): 665,3 (М--НІ".
Приклад 57: 1-(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)| хіназолін-4-іл|-2-(фторметил)піперазин-1-іл|-2-фтор-проп-2-ен-1-он
Е ва
М що
Е М
ЕХ СІ хх
АЛ
ЯЗ Мо ня, ж ИМ Ж
МН»
Приклад 57 одержували згідно з тим же протоколом, що й Приклад 55, за винятком того, що на Етапі 1 Прикладу 57 трет-бутил 2-(фторметил)піперазин-1-карбоксилат гідрохлорид використовували замість 2-піперазин-2-ілацетонітрил дигідрохлориду як альтернативний реагент.
Приклад 57: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.04 (й, 9-1.5 Гц, 1Н), 7.42 (а, 9-1.7 Гц, 1Н), 6.78 (а, 9-2.9 Гц, 2Н), 6.46 (5, 1Н), 5.43 - 5.18 (т, 2Н), 4.74 (й, 9У-43.0 Гц, ЗН), 4.43 - 4.12 (т, 5Н), 2.99 - 2.93 (т, 1Н), 2.63 - 2.53 (т, 1Н), 2.36 (5, 6Н), 2.18 (д, 9-8.6 Гц, 1Н), 2.01 - 1.89 (т, 1Н), 1.74 - 1.56 (т, 4Н). РХМС (ІЕР, т/г): 640,3 (МАНІ.
Приклад 58: 2-К2Н)-4-І7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25, 48)-4- фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-1-(2-фторпроп-2-еноїл)-5-метил-піперазин- 2-іл|Іідацетонітрил:
Е ох»
М
ТО
Е М
ЕТ СІ с
КА й | М о я ж М М
МН».
Приклад 58 одержували згідно з тим же протоколом, що й Приклад 55 за винятком того, що на Етапі 1 Прикладу 58, 2-(28)-5-метилпіперазин-2-іллацетонітрил (Проміжна сполука 2) використовували замість 2-піперазин-2-ілацетонітрил дигідрохлориду, та на Етапі 2 Прикладу 58 замість (25)-1-метилпіролідин-2-іліметанолу використовували ((25, 4К)-4-фтор-1- метилпіролідин-2-іл)уметанол як альтернативний реагент.
Приклад 58: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8.08 (й, 9У-10.5 Гц, 1Н), 7.43 (й, 9-2.5 Гц, 1Н), 6.77 (5, 2Н), 6.46 (а, 9-1.5 Гу, 1Н), 5.49 - 4.92 (т, АН), 4.64 (5, 1Н), 4.38 (аї, 9-10.6, 5.1 Гу, 1Н), 4.34 - 4.22 (т, 1Н), 4.21 - 3.93 (т, 2Н), 3.71 (а, 9-29.2 Гц, 2Н), 3.53 - 3.37 (т, 2Н), 3.07 - 2.84 (т, 2Н), 2.40 (аа, 9У-2.4, 1.1 Гу, 4Н), 2.38 - 2.34 (т, ЗН), 2.13 (даа, 9у-25.1, 10.7, 4.0 Гц, 1Н), 2.02 - 1.80 (т, 1Н), 1.15 (а, 9-8.5 Гц, ЗН). РХМС (ІЕР, т/2): 679,3 МАНІ".
Приклади 59а і 59Б: 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-
Зо 2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-6-(трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- ілупроп-2-ен-1-он (Приклад 59а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«(трифторметил)піридин-2- іл)-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-6-(трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 5960)
Оу» Оу»
С СУ
М а, М а,
ЕзСЗ с ЕзС5 зм
НьЬМ ДМ | кто НМ 2 кто
Е М Е М
ОВ / й ад /
Б5За БОВ
Синтетичний шлях сі Во КУ о о М т
Й Х І РОСІ,, ММ- І ЗУ ФІ он ! оно ня Мн МН / диметипанілін, 802С Ї Ж на
МІБ, ОМЕ, 80 с 200с А Ве М сі ДІЕА, 1,4-діоксан, к.т.
Ве Мн. ве Мн, Ве М о
Е Е
Е Е
Вос Вос бос й М " о СА
С во моти хх МУ»
М т т хх кре ц Ж те св. с ут те вс. с
МІ 1 Ж плити вм М К ---- ж5ф- 3 -» вм М Кон
ТОН, ДМФ, кт. вив ча МУ я сп лмА о І і Ман, тгФ, кт. І і г» шо | - Е - се, - се, п
І
Вос Вос пос їос 1 1 ! | С СА м КЕ дове, Си -
І с ОМА, 120 2С І М дит Ж РФ(РРН,)у, Си, ЦІСЇ Го Що Ж
І І ї- діоксан, 9оес ! т М -
Ве р Ве р ве М е Ї 5 М Е
Е -- є
Е е о. Ж о хх
СА. А С. в.С8. ов чх в.с8.
ТРА, вс 7 5 М ОІЕА, ОСМ, 78 С її " те їм ним Ж пт г; пл 2 т НА им р т зх М о т Ж | 5 М о -
Е М с! ж Е р І В Й
Ж се, п ог - се, хх 5ва 59с
Етап 1: 2-аміно-4-бром-3-фтор-5-йодбензойна кислота о
І он
Вг МН»
Е
Розчин 2-аміно-4-бром-3-фторбензойної кислоти (31,0 г, 132,47 ммоль) та М-йодсукцинімід (32,86 г, 146,05 ммоль) в М, М-диметилформаміді (100 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин. РХ-МС показувала утворення бажаного продукту. Одержаний в результаті розчин розводили водою (2 л), фільтрували, та тверді речовини збирали та промивали водою з одержанням 2-аміно-4-бром-3-фтор-5-йод-бензойної кислоти (45 г, 125,03 ммоль, 94,4 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 357,9 |М-НІ".
Етап 2: 7-бром-8-фтор-6-йодхіназолін-2,А(1Н, ЗН)-діон о
І
МН
Вг но
Е
Розчин сечовини (352,0 г, 5860,8 ммоль) та 2-аміно-4-бром-3-фтор-5-йодбензойну кислоту (44,0 г, 122,25 ммоль) перемішували при 200 "С протягом 1 години. РХ-МС показувала утворення бажаного продукту. Реакцію охолоджували до 80 "С та далі розводили водою. Після фільтрації, тверді речовини збирали та промивали водою (50 С) з одержанням 7-бром-8- фтор-6-йодхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діону (45 г, 116,9 ммоль, 95,6 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 382,8 ІМ-НІ..
Етап 3: 7-бром-2,4-дихлор-8-фтор-6-йодхіназолін
СІ
І
А
-
Вг М с
Е
Розчин 7-бром-8-фтор-б-йодхіназолін-2,4(1Н, ЗН)-діону (1,0 г, 26 ммоль) та М, М- диметиланілін (0,99 мл, 7,79 ммоль) в оксихлориді фосфору (10 мл, 107,28 ммоль) перемішували при 80"С протягом 2 годин. Після завершення, неочищений продукт використовували безпосередньо на наступному етапі.
Етап 4: трет-бутил (5)-4-(7-бром-2-хлор-8-фтор-6-йодхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- карбоксилат
Вос са
МУ»
І ві
Вг М СІ
Е
Розчин 7-бром-2,4-дихлор-8-фтор-б-йодхіназоліну (2,2 г, 522 ммоль) та М, М- диїзопропілетиламін (4,58 мл, 26,31 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 25"7С протягом 2 хвилин. Додавали трет-бутил (35)-3-метил-1-піперазинкарбоксилат (3,1 г, 15,48 ммоль) та перемішували при 25"С протягом 1 години. Після завершення, реакцію концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (85:15) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7- бром-2-хлор-8-фтор-6-йодхіназолін-4-іл)у-З3-метилпіперазин-і-карбоксилату (700 мг, 1,1953 ммоль, вихід 22,9 Фо) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 584,9 МАНІ"
Етап 5: трет-бутил /(5)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6б-йодхіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1- карбоксилат
Вос со
М"
І ще -
Вг М Е
Е
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-бром-2-хлор-8-фтор-6-йодхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1- карбоксилату (5,0 г, 8,54 ммоль) та калію фторид (2,5 г, 43,03 ммоль) в М, М-диметилацетаміді
Зо (10 мл) перемішували при 120 "С протягом 2 годин. Після завершення, розчин розводили етилацетатом та промивали водою. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (9:1) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-бром-
2,8-дифтор-6-йод хіназолін-4-іл)у-З3-метилпіперазин-1-карбоксилату (3,1 г, 5,4 ммоль, 63,8 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ПЕР, т/2): 569,0 (М.-НІ:
Етап 6: / трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-(трифторметил)тіо)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос с
МО»
ЕзС5 зем
Вг М
Е
В азоті, розчин трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-йодхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1-карбоксилат (1,0 г, 1,76 ммоль), йодид міді(І) (3400 мг, 17,85 ммоль) та трифторметантіолат срібла(І) (1,1 г, 5,26 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 2 годин в мікрохвилях. Після завершення, залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням метанолом/водою (97:3) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,8- дифтор-6-(трифторметил)тіо) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату. РХ-МС: (ЕР, т/2): 543,1 (МАНІ
Етап 7: трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)-2,8-дифтор- 6-«трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М7 7»
Е
Я ж
РМмВ/" | М. М Е -д Е
В азоті, розчин трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-(трифторметил)/тіо) хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилату (2,0 г, 3,68 ммоль), М, М-біс(4-метоксифеніл)метил|-4-метил-6- трибутилстаніл-піридин-2-амін (3,5 г, 5,49 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (2,1 г, 1,82 ммоль), йодид міді(І) (400 мг, 2,1 ммоль) та літію хлорид (400,0 мг, 9,22 ммоль) в 1,4- діоксані (20 мл) додавали та перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Після завершення, реакцію фільтрували, фільтрат розводили етилацетатом та промивали водою. Органічний шар концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (80:20) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)-2,8-дифтор-6- ((трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (1,6 г, 1,9 ммоль, 53,6 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 811,3 (МАНІ
Етап 8: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-йод-4-метилпіридин-2-іл)-2,8- дифтор-6-(трифторметил)тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
МУ»
Е
Я
-
РМВ"" | М. М Е
Хдй | Е
Зо Розчин трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)-2,8-дифтор- 6-«трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (3,7 г, 4,56 ммоль), М-
йодсукцинімід (1,25 г, 5,59 ммоль) та моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (44,0 мг, 0,23 ммоль) в М, М-диметилформаміді (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, розчин розводили етилацетатом, переносили в сортувальну воронку та промивали водою. Органічний шар об'єднували та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (75:25) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6- (біс(4-метоксибензил)аміно)-3-йод-4-метилпіридин-2-іл)-2,8-дифтор-6-(трифторметил)/тіо) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (1,1 г, 1,1 ммоль, 25,7 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 9371 (МАНІ:
Етап 9: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2,8-дифтор-6-«(трифторметил)тіо)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин- 1-карбоксилат
Вос со
М" вм с
М М -
РМВ7 | Ме
Е й сез
В азоті, розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-йод-4-метилпіридин-2- іл)-2,8-дифтор-6-(трифторметил)тіо)хіназолін-4-ілу-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (200,0 мг, 0,21 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (1000,0 мг, 5,21 ммоль) та йодид міді(І) (404 мг, 2,12 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (10 мл) додавали та перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Після завершення, реакцію фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску та розводили етилацетатом та промивали водою. Органічний шар об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (80:20) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)- 4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-2,8-дифтор-6-(трифторметил)тіо)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат (160 мг, 0,18 ммоль, 85,3 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г2г): 879,2 МАНІ"
Етап 10: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6- ((трифторметил)тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М"
Е
ОС
РмВ"" | М. Мо тп
Е М
Й оз /
Зо Розчин натрій гідриду (165,0 мг, 4,12 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) перемішували при 25"С протягом 5 хвилин. Додавали М-метил-І-пролінол (412,5 мг, 3,58 ммоль) та перемішували при 25"С протягом 10 хвилин. Потім, додавали трет-бутил /(35)-4-(7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-2,8-дифтор-6- ((трифторметил)тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат (1650,0 мг, 1,88 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 10 хвилин. Після завершення, реакцію концентрували з одержанням неочищеного трет-бутил /(35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6- ((трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (1,5 г, 1,54 ммоль, 82 95 вихід), який використовували безпосередньо на наступному етапі без очищення. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 974,4 (МАНІ
Етап 11: 6-(8-фтор-4-(5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-6- («трифторметил)/тіо)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н са
МУ
ЕзС5 зем
НМ М 2 /, 2 | - мо М,
Е М
Й се 7
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6- ((трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (1,3 г, 1,33 ммоль) в 2,2,2- трифтороцтовій кислоті (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після завершення, реакцію концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/водою (25/75) та (60/40) з одержанням 6-(8-фтор-4-((5)-2- метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6-(трифторметил)тіо)хіназолін- 7- іл)-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (410 мг, 0,6 ммоль, 48,5 9о вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 634,2 (МАНІ
Етап 12: 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6-(трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп- 2-ен-1-он (Приклад 59а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-8- фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6-(трифторметил)тіо)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 5960)
Овуть Озуть си Сй
М Я М а,
ЕЗС5 с ЕзС5 м
НМ. м 7 мо т, ном ле мо У хх СЕ, й ж се, Ж
БЗа БОЬ
Розчин М, М-диіїзопропілетиламіну (288,0 мг, 2,23 ммоль) та 6-(8-фтор-4-((5)-2- метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6-(трифторметил)тіо) хіназолін-7- іл)-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін (720,0 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметані (50 мл) перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (108,0 мг, 1,19 ммоль) та реакцію перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Після завершення, реакцію гасили метанолом та розводили дихлорметаном. Одержану в результаті суміш виливали в сортувальну воронку та промивали водою. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на
С18-гелі з елююванням ацетонітрилом/водою (65:35) з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ - Колона: ХзеІесї СН ОВО Колона 307150 мм 5 мкм, п; рухома фаза А:Вода(0,1 90БА), рухома фаза В:АСМ; швидкість потоку:бО мл/хв.
Зо Неочищений продукт очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ - Колона:
СНІКАГ РАК ІС, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза А:гексан"ДХМ-3:1(110 мМ МНЗ-МеонН)--ВЕРХ, рухома фаза В:'ЄЮН--ВЕРХ; швидкість потоку:15 мл/хв; з одержанням 1-((5)-4-((Н)-7-(6-аміно-4- метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-6- ((трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини та /1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)-6-(трифторметил)/тіо)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп- 2-ен-1-ону (44,5 мг, 0,06 ммоль, 5,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 59а: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 688,2 МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.12 (а, 9-21 Гу, 1Н), 6.84 (5, ЗН), 6.50 (5, 1Н), 6.18 (а, 9У-36.0 Гц, 1Н), 5.75 (ад, 9У-2.4, 10.2 Гу, 1Н), 4.75-4.63 (т, 1Н), 4.47-4.00 (т, 5Н), 3.67-3.55 (т, 2Н), 3.25-3.16 (т, 1Н), 3.02-2.92 (т, 1Н), 2.66-2.55 (т, 1Н), 2.38 (5, 6Н), 2.25-2.15 (т, 1Н), 2.02-1.85 (т, 1Н), 1.75-1.55 (т, ЗН), 1.45-1.26
(т, ЗН). Хіральна ВЕРХ: Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК 1ІС-3 (0,4675 см;3 мкм); виявлення на 254 нм; н-гексан/дихлорметан - 3/1(0,1 95 дієтиламіну); швидкість потоку - 1,0 мл/хв; Час утримування: 0,9 хв (швидкіший пік).
Приклад 590: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 688,2 МАНІ", "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.13 (5, 1Н), 6.92-6.84 (т, ЗН), 6.51 (5, 1Н), 6.20 (а, 9У-30.0 Гу, 1Н), 5.75 (ад, 9У-2.4, 10.2 Гу, 1Н), 4.75 (в, 1Н), 4.45-4.35 (т, 1Н), 4.30-3.90 (т, 4Н), 3.80-3.55 (т, 2Н), 3.28-3.04 (т, 1Н), 3.01-2.90 (т, 1Н), 2.65-2.55 (т, 1Н), 2.43-2.31 (т, 6Н), 2.23-2.11 (т, 1Н), 2.04-1.87 (т, 1Н), 1.75-1.55 (т,
ЗН), 1.34 (а, 9У-6.6 Гц, ЗН). Хіральна ВЕРХ: Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК ІС-3 (0,4675 см;3 мкм); виявлення на 254 нм; н-гексан/дихлорметан - 3/1(0,1 95 діетиламіну); швидкість потоку - 1,0 мл/хв; Час утримування: 1,8 хв (повільніший пік).
Приклад 60: 1-((35, 55)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін- 4-іл|-3,5-диметил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он зу» в
ЖД п,
СІ
Фі
НОМ М 2 2 х М й сез
Синтетичний шлях
Вос йо м
Вос М ,, о о. за, 5 ХА Дн що о о Го с с я сі с ем
А й я о 2 р масо,, ДМСО, 60 С - Ра(аррОСІ, СНоСІ,, КОАс, в М
Вг М ВГ М 1,4- діоксан, 80 С ї о у» це М ! А ня М Вг ча, 7 Х Х ПИ сь т І сі з сі 1) ТФА, ДХМ, кт. ОМ - ж й Її 380 нж М ж АЛ
РО(РРНУ)»СЬ, КЕ, НМ М М снісм,н,вос Ех м Же | я
Ж-Б СЕ,
Се,
Етап 1: трет-бутил (35, 55)-4-(7-бром-6б-хлор-хіназолін-4-іл)-3,5-диметил-піперазин-1- карбоксилат
Вос в
ХХ р
Вг м
Суміш 7-бром-4,6-дихлор-хіназоліна (див. Приклад 22, Етап 1) (1,0 г, 3,6 ммоль), трет-бутил (35, 55)-3,5-диметилпіперазин-1-карбоксилату (1,1 г, 5,4 ммоль) та натрій карбонату (1,1 г, 10,7 ммоль) в диметилсульфоксиді (10 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після завершення, реакцію концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (9:1) з одержанням трет-бутил (35, 55)-4-(7-бром-6б-хлор-хіназолін-4-іл)-3,5-диметил-піперазин-1- карбоксилату (0,50 г, 1,0 ммоль, 30,5 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 455,1
ІМ-АНІ"
Етап 2: трет-бутил (35, 55)-4-Іб-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) хіназолін-4-іл|-3,5-диметил-піперазин-1-карбоксилат
Вос в
ДО, - ов о
В азоті, розчин трет-бутил (35, 55)-4-(7-бром-6-хлор-хіназолін-4-іл)-3,5-диметил-піперазин-1- карбоксилату (900,0 мг, 1,9 ммоль), біс(пінаколато)дибор (5,0 г, 19,7 ммоль), дихлорметановий комплекс (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюці!) (144,3 мг, 0,20 ммоль) та калію ацетат (387,0 мг, 3,9 ммоль) в 1,4-діоксані (90 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 години.
Після завершення, реакцію фільтрували та одержану в результаті тверду речовину промивали гексаном. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступному етапі. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 503,3 ІМ-ААНІ:
Етап 3: трет-бутил (35, 55)-4-(7-І(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін-4-іл|-3,5-диметил-піперазин-1-карбоксилат
Вос в
ХО,
СІ
І
НьМ / М. Є а
Розчин трет-бутил (35, 55)-4-Іб-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ухіназолін-4-іл|-3,5-диметил-піперазин-1-карбоксилату (1,0 г, 1,9 ммоль), 6-бром-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-амін (1,0 г, 3,9 ммоль), калію фторид (230,6 мг, 3,9 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид (139,4 мг, 0,2 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (2 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 години в азоті. Після завершення, реакцію розводили дихлорметаном, промивали водою та сушили над безводним сульфатом натрію. Суміш концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (20:1) з одержанням трет-бутил (35, 55)-4-(7-Іб-аміно-
Зо 4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|-3,5-диметил-піперазин- 1- карбоксилату (300 мг, 0,5 ммоль, 27,4 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 551,2 МАНІ:
Етап 4: 1-(35, 55)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-хіназолін-4-іл|-
З,5-диметил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он пр йЕЗ в
ЖД п,
СІ
І
НМ ! М Є ак
До розчину трет-бутил (35, 55)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін-4-іл|-3,5-диметил-піперазин-1-карбоксилату (300,0 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметані (6 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1,2 мл, 15,7 ммоль). Реакцію перемішували за 25"7С протягом 30 хвилин і концентрували. Одержану в результаті суміш розводили дихлорметаном (6 мл) та до неї додавали М, М-диізопропілетиламін (343,3 мг, 2,6 ммоль). Акрилоїл хлорид (48,1 мг, 0,5 ммоль) додавали при -78"С та реакцію перемішували протягом 30 хвилин. Після завершення, реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням неочищеної твердої речовини. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 1-((35, 55)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- хіназолін-4- іл|- 3,5-диметил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (90,1 мг, 0,18 ммоль, 33,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ - Колона: ХВгідде Ргер
С18 ОВО Колона 19х150 мм 5 мкм; рухома фаза А:Вода(10 ммоль/л МНАНСОз), рухома фаза В:
АЦН; швидкість потоку: 60 мл/хв.
Приклад 60: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) 5 8.97 (а, 9У-4.9 Гц, 1Н), 68.22 (а, 925.2 Гц, 1Н), 7.79 (а, 9-5.3 Гц, 1Н), 6.97 - 6.71 (т, ЗН), 6.55 - 6.46 (т, 1Н), 6.20 (аа, У-16.7, 2.4
Гц, 1Н), 5.75 (да, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.15 - 3.89 (т, 4Н), 3.65 (5, 2Н), 2.38 (й, 9-2.5 Гц, ЗН), 1.01 (а, 9У-6.4 Гц, 6Н). РХ-МС: (ІЕР, т/2): 505,1 МАНІ"
Приклад 61: 1-((5)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он пр с
М»
СІ
А
НМ М 2 '
Ото
М й СЕЗ /
Синтетичний шлях
Вос ре г
Ї М М
М
С у ет С 3 но с С У ме, А М " о хо с с м ман, оме, ос 7 7тм Ж-8Ш2ШВР6ШШШШО Ж
УА ит ПИ пу То
Й но М ра 7
Вос о,
Її р нм М Вг С З "
З М, и» СХ - мб ог,» сі Зм 1) ТФА, ДХМ, кт. с -Ш8Ш686363И3ИШИШО..-х С АЖ 2) ОІБА, ОСМ, -78 С | тв вафтенускв, па в нм Ж хе снеСМ,НЬО, 80 ес о, ХЛ Ще М о но, се, Ж сі М се, Ж
Етап 1: трет-бутил (5)-4-(7-бром-6б-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
З
МО» й /,
Вг мо І,
М
Натрію гідрид (1,01 г, 42,00 ммоль) додавали до розчину (5)-(1-метилпіролідин-2- ілуметанолу (4,84 г, 42,00 ммоль) в М, М-диметилформаміді (40 мл) та перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин. Потім, додавали трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,6-дихлорхіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 5) (10,00 г, 21,00 ммоль) та одержану в результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили водним хлоридом амонію, розводили водою, екстрагували етилацетатом, промивали водою, сушили сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колонки з елююванням дихлорметаном/метанолом (20: 1) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7- бром-6б-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1- карбоксилату (10,50 г, 17,98 ммоль, 85,6 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХМС: (ІЕР, т/лг): 556,4
ІМ-АНІ"
Етап 2: 4-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіперазин-1-іл)-6-хлор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-7-ілборонова кислота
Вос
З
МОУ 7» и но ро
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-бром-6-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-
З-метилпіперазин-1-карбоксилату (2,00 г, 3,60 ммоль), біс(пінаколато)дибор (2,75 г, 10,81 ммоль), калію ацетат (1,06 г, 10,1 ммоль) та дихлорметановий комплекс (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(і!) (0,27 г, 0,36 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин в азоті. Після завершення, одержаний в результаті розчин концентрували, розводили дихлорметаном та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 4-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіперазин-1-іл)-б-хлор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси) хіназолін-7-ілборонової кислоти (3,00 г, неочищеної) у вигляді чорної олії. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступному етапі. РХМС: (ЕР, т/г2): 520,2 МАНІ:
Етап 3: трет-бутил (5)-4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(5)-1-
Зо метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М" 7»
СІ
А
НМ. М 2 , 2 з Мо с
М
Й сез /
Розчин 4-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіперазин-1-іл)-6-хлор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-7-ілборонової кислоти (2,20 г, 2,12 ммоль), 6-бром-4- метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін (0,54 г, 2,12 ммоль), калію фторид (0,25 г, 4,23 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій(І) дихлорид (0,15 г, 0,021 ммоль) у змішаному розчиннику ацетонітрилу (35 мл) та води (7 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин в азоті. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили дихлорметаном, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (10: 1) з одержанням трет- бутил (5)-4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (0,50 г, 0,72 ммоль, 34,2 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС: (ЕР, т/г2): 650,3 (М-АНІ"
Етап 4: 1-4(5)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о: са
М
СІ
А
НМ. М р /, ? г МОТО г
М й СЕз /
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-І-карбоксилату (0,30 г, 0,46 ммоль) та трифтороцтову кислоту (0,6 мл, 7,79 ммоль) в дихлорметані (З мл) перемішували при 25"С протягом 1 години. Після завершення, реакційну суміш концентрували, розводили дихлорметаном регулювали до рН »7 за допомогою М, М-диізопропілетиламіну. Потім додавали акрилоїлхлорид (0,03 г, 0,37 ммоль) та реакцію перемішували при -78 "С протягом 1 години.
Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою, екстрагували дихлорметаном, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 1-((5)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-ону (28,7 мг, 0,05 ммоль, 15,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: (ІЕР, т/г2): 604,2 МАНІ". Умови препаративної ВЕРХ: Колонка: ХВгідде Ргер
С18 ОВО Соіштп; рухома фаза, А: вода, В: ацетонітрил, ВУо (от 33 905 до 50 95 за 7 хв); детектор,
УФ 254 нм
Зо Приклад 61: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв6, частин на мільйон) б 7.94 (й, 9У-3.9 Гц, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 6.95-6.72 (т, ЗН), 6.47 (5, 1Н), 6.18 (а, 9У-18.3 Гу, 1Н), 5.75 (й, 9-10.5, 2.4 Гу, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.46-4.31 (т, 2Н), 4.31-3.92 (т, 4Н), 3.73-3.51 (т, 2Н), 3.01-2.91 (т, 1Н), 2.64-2.53 (т, 1Н), 2.36 (5, 6Н), 2.25-2.12 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 1Н), 1.77-1.56 (т, ЗН), 1.26 (а, 9У-6.0 Гу, ЗН).
Приклади бга і б2р: 1-((5)-4-((8)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламіно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад б2а) та 1-((5)-4-((5)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6- (метиламіно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4- іл)у-З3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 625) (2 атропізомери)
о зу» Овуть
С со
МУ» М" 7»
Н т М. м Ж ', 2 1,
ЯМ ОМ Ж але са МОТО 2 М'ОсТо З і ц жив й хх З
СЕЗ Ї
62а 62Ь
Синтетичний шлях
Її" її І
І М М.
Ж дл С, С ки Фі (7 ЩО 7 вм й ко ві сі чен п м І ді спот у М. 2 ил" і М | А
СО павтюотсник, ко, то бен г 7»
М сі діоксани 50 зо - Е Ж - св, - Ф
А мит а і. Же
Мет он вм Б н й 1). ОА, ОСМ,
ТРА, БОС М М. з 8 с 7 й М йо --лю | 7 а гу 2) Хіральна ВЕРХ ман, тмФ, кт. в щу у; - св. Ж о 2 5 7 тем і Н І А
А р Ко АХ Ї М ТУ ху | сеї о сх св, я 5га 525
Етап 1: трет-бутил /(5)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-(4-метоксибензил)(метил)аміно)-4- метилпіридин-2-іл)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
Со
МО
СІ
РМВ М
М ге «ее -- Е
Розчин. М-(4-метоксифеніл)метил|-М, 4-диметил-б-трибутилстаніл-піридин-2-аміну (5,5 г, 10,35 ммоль), трет-бутил (35)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл)-3-метил-піперазин-1- карбоксилат (2,47 г, 5,17 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (1,2 г, 1,03 ммоль), йодид міді (296,1 мг, 1,55 ммоль) та літію хлорид (548,4 мг, 12,94 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл) перемішували протягом ночі при 150 "С в азоті. Реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (7/3) з одержанням трет-бутил (5)-4-(б-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1-
карбоксилату (2,2 г, 3,468 ммоль, 67,2 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 639,3 (МАНІ
Етап 2: трет-бутил (35)-4-(б-хлор-2,8-дифтор-7-(3-йод-6-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-4- метилпіридин-2-іл)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
Со
МУ»
МВ с М
М ! М М - | Е
Розчин трет-бутил (5)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-4- метилпіридин-2-іл)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-і-карбоксилат (2,22 г, 3,48 ммоль), М- йодсукцинімід (1,57 г, 6,96 ммоль) та п-толуолсульфонову кислоту (129,5 мг, 0,75 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (100 мл) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (75/25) з одержанням трет-бутил (35)-4-(б-хлор-2,8-дифтор-7-(3-йод-6-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1- карбоксилату (1,53 г, 2,00 ммоль, 57,5 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 765,1 (МАНІ.
Етап 3: трет-бутил (35)-4-(б-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-4-метил-
З-(трифторметил)піридин-2-іл)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М" 7» (о рМВ М
М | Му м
Е й сез
Розчин метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетату (4,39 г, 22,85 ммоль), трет-бутил (35)- 4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(3-йод-6-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)хіназолін- 4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилат (3,5 г, 4,57 ммоль) та йодид міді (870,0 мг, 4,57 ммоль) в
М, М-диметилформаміді (70 мл) перемішували протягом б годин при 90 "С в азоті. Реакцію розводили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (75/25) з одержанням трет-бутил (35)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-(4-метоксибензил)(метил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (2,5 г, 3,54 ммоль, 77,5 9Уо вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 707,3 МАНІ"
Зо Етап 4: трет-бутил (35)-4-(б-хлор-8-фтор-7-(6-(4-метоксибензил)(метил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос са
М" 7
РМ с М
Ам М кто
Е М й СЕЗ /
До розчину М-метил-І-пролінолу (70 мг, 0,57 ммоль) у тетрагідрофурані (3 мл) додавали натрію гідрид (23 мг, 0,57 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) при 0 "С. Реакцію перемішували протягом 0,5 години. До одержаної в результаті суміші додавали трет-бутил (35)- 4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-(4-метоксибензил)(метил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин- 2-іл)хіназолін-4-іл)у-З3-метилпіперазин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,28 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 0,5 години. Реакцію гасили водою та екстрагували етилацетатом. Потім, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (3095) з одержанням трет-бутил (35)-4-(6- хлор-8-фтор-7-(6-(4-метоксибензил)(метил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-ілу-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (100 мг, 0,12 ммоль, 44,1 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕР, т/2): 802,1 (МАНІ.
Етап 5: 6-(б-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-7-іл)-М, 4-диметил-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М" ц СІ з
М / ма Мо У
Е М
"а /
Розчин трет-бутил (35)-4-(б-хлор-8-фтор-7-(6-(4-метоксибензил)(метил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-і-карбоксилату (2,1 г, 2,66 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (40 мл) перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Реакційний розчин концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням метанолом/дихлорметаном (2/10) з одержанням 6-(6б-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)- 2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-М, 4-диметил-5-(трифторметил)піридин-2- аміну (1,2 г, 2,11 ммоль, 79,3 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕР, п/з): 582,1
ІМ-ААНІ..
Етап 6: 1-((5)-4-((8)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламіно)-3-(трифторметил)піридин-2- іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (Приклад б2а) та 1-((5)-4-((5)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламіно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-
Зо метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 625) (2 атропізомери)
м ва
С С
М 7, М з, й 1, 1
А р, мо г М А о г
Е М и ОЕз / и ов, ИЙ б2а 625
Розчин 6-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-М, 4-диметил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (400,0 мг, 0,69 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (177,3 мг, 1,37 ммоль) в дихлорметані (10 мл) охолоджували до - 7876. До реакції додавали акрилоїл хлорид (62 мг, 0,69 ммоль) та суміш перемішували при - 78 7С протягом 2 годин. Реакцію гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок виділяли за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона СНІКАГ. АКТ СеїІшо5е-58В, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза, гексан --
ВЕРХ та етанол-ВЕРХ (витримка 40 95 етанол-- ВЕРХ за 10 хв); детектор, УФ 220/254 нм) з одержанням зазначених у заголовку сполук. Стереохімія зазначених у заголовку сполук була приписана на підставі активності.
Приклад бга: 1-((5)-4-((8)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламіно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (70,9 мг, 0,11 ммоль, 16,2 95 вихід, біла тверда речовина).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да, частин на мільйон) б 7.84 (й, 9-1.7 Гц, 1Н), 6.93 - 6.76 (т, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 6.31 (й, 9У-16.68 Гц, 1Н), 5.87 - 5.79 (т, 1Н), 4.59 - 4.38 (т, ЗН), 4.28 - 4.22 (т, 2Н), 4.20 - 4.15 (т, 2Н), 4.05 (й, 9-14.1 Гу, 1Н), 3.76 - 3.72 (т, 1Н), 3.61 (в, 1Н), 3.40 (5, ЗН), 3.23 - 3.20 (т, 1Н), 3.15 - 3.08 (т, ЗН), 2.89 (в, ЗН), 2.81 - 2.73 (т, 1Н), 2.54 - 2.50 (т, 1Н), 2.49 - 2.44 (т, ЗН), 1.43 (5, ЗН).
Приклад 626: 1-((5)-4-((5)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламіно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (65,1 мг, 0,10 ммоль, 14,9 95 вихід, біла тверда речовина). Н
ЯМР (300 МГц, Метанол-ая) б 7.84 (й, 9-1.7 Гц, 1Н), 6.85 (а, 9У-10.7 Гц, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 6.31 (й,
У-17.5 Гц, 1ТН), 5.83 (й, 9У-10.6 Гц, 1Н), 4.51-4.48 (т, ЗН), 4.31 (й, 9У-13.9 Гц, 2Н), 4.05 (а, 9У-13.2
Гу, 1н), 3.76 (а, 9У-14.0 Гц, 2Н), 3.18 - 3.09 (т, 1Н), 2.88 (5, 4Н), 2.56 (5, АН), 2.46 (5, ЗН), 2.45 - 2.34 (т, 2Н), 1.92 - 1.73 (т, ЗН), 1.45 (а, 9-6.8 Гц, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): 636,1 (МАНІ.
Приклади бЗа і 63р: 0 1-((5)-4-((Н)-7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад бЗа) та 1-((5)-4-((5)-7-(3-аміноізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-
Зо іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 635)
Со Со
М и М й во. С
Нам. м мо Нам. ЯМ, ми «С о; «С Я; 8 і А і вЗа 6зь
Синтетичний шлях те г г
Вос Ї М. нив бий С. о щи о зом косо, оМвО, 80 с І 4 А-діоксан, 150 2С м ра РО(РРН,),, СМ, ЦСІ з М ота
І ов шо о ДдМФ, 802с І і і г, песо о З не; і" н г. щи ЩІ и.
НА сх і А 7 пл то і Ко ї- ще т С Ас. щ ак А Кон ке г ке о с ке о ке с
Етап 1: трет-бутил (5)-4-(7-бром-6б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М"
СІ
А
- /,
Вг МОТО І,
Е им
Розчин М-метил-І-пролінол (3,5 г, 30,39 ммоль) та калію карбонат (5,6 г, 40,58 ммоль) в диметилсульфоксиді (20 мл) перемішували при 90 "С протягом 0,5 години. Потім, додавали трет-бутил (5)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат (10,0 г, 20,24 ммоль) та перемішували при 90 "С протягом 1 години. Після завершення, реакційну суміш розводили водою. Одержаний в результаті розчин екстрагували дихлорметаном та промивали водою. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (94:6) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-бром-6б-хлор-8-фтор-2-((5)- 1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-ілу-3-метилпіперазин-І-карбоксилату (6,5 г, 11,3 ммоль, 56,1 Фо вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 572,1 (МАНІ
Етап 2: трет-бутил (5)-4-(б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7- (трибутилстаніл)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
МУ»
СІ
А
- /, (п-Ви)збп Мо г
Е и
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-карбоксилату (1,0 г, 1,75 ммоль), гексабутилдитин (2,9 г, 8,85 ммоль), аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформу (181,0 мг, 0,1700 ммоль), трициклогексилфосфін (100,0 мг, 0,3600 ммоль) та літію хлорид (189,0 мг, 4,35 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл) перемішували при 105 "С протягом 2 годин в азоті. Після завершення, реакційну суміш розводили дихлорметаном. Одержаний в результаті розчин промивали водою.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням метанолом/водою (19:1) з одержанням трет-бутил //(5)-4-(6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7- (трибутилстаніл) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (340 мг, 0,4 ммоль, 24,9 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 784,3 МАНІ"
Зо Етап 3: трет-бутил (35)-4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-
2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М" 7»
СІ з
НМ М і - /, 2 - - Но,
Е рі,
Розчин трет-бутил (5)-4-(б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7- (трибутилстаніл)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (212,5 мг, 0,27 ммоль), 1- бромізохінолін-З-амін (50,0 мг, 0,2200 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (130,0 мг, 0,1100 ммоль), йодид мідік(І) (22,5 мг, 0,1200 ммоль) та літію хлорид (22,5 мг, 0,5200 ммоль) в М,
М-диметилформаміді (5 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 години в азоті. Після завершення, розчин концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на
С18-гелі з елююванням метанолом/водою (97:3) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(3- аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилату (100 мг, 0,15 ммоль, 70,1 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 636,2 (МАНІ
Етап 4: 1-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-амін
Н с
МО»
СІ М
НМ М ія 2 /, 2 - мо М,
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-ілуметокси)хіназолін-4-ілу-З3-метилпіперазин-і-карбоксилату (600,0 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметані (20 мл) та трифтороцтову кислоту (10 мл, 129,8 ммоль) перемішували при 257 протягом 1 години. Після завершення, реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням метанолом/водою (40:60) з одержанням 1-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-аміну (410 мг, 0,76 ммоль, 81,1 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 536,2 МАНІ"
Етап 5: 1-((5)-4-((Н)-7-(З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад бЗа) та 1-((5)-4-((5)-7- (З-аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (Приклад 635)
Сй й
М» МУ»
СІ фі М СІ с
Нам. ом / я су ном о ія Мо СУ в Е р ве Е А вза 63
Розчин 1-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)ізохінолін-3-аміну (410,0 мг, 0,76 ммоль) та М, М-диіїзопропілетиламін (0,13 мл, 0,77 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (76,0 мг, 0,84 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Після завершення, реакцію гасили водою та реакцію концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням метанолом/водою (9:1) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона: Хсеіесі СЗН Е-рнепу ОВО
Колона 197250 мм, 5 мкм; рухома фаза А: вода(10 ммоль/л МНАНСО»з), рухома фаза В: метанол; швидкість потоку: 25 мл/хв. Продукт очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ -
Колона: СНІРКАЇ РАК ІС, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза А: гексан:ДХМА1:1 (10 мм МмнЗ-меон)--
ВЕРХ, рухома фаза В: ЕЮОН--ВЕРХ; швидкість потоку: 18 мл/хв. Залишок сушили сублімаційною сушкою З одержанням 1-((5)-4-((8)-7-(З-аміноіїзохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (Приклад 63) (39,7 мг, 0,06 ммоль, 8,8 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини та 1-((5)-4-((5)-7-(3- аміноізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (Приклад 630) (47,0 мг, 0,079 ммоль, 10,4 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад бЗа: РХ-МС: (ІЕР, т/л): 590,2 МАНІ", "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 7.14 (5, 1Н), 7.64 (й, 2-8.4 Гц, 1Н), 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.39 (й, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.28-7.15 (т, 1Н), 6.88 (5, 1Н), 6.69-6.55 (т, 1Н), 6.39 (да, 9У-1.6, 16.5 Гц, 1Н), 5.79 (да, 9У-1.8, 10.5 Гу, 1Н), 4.90-4.70 (т, 1Н), 4.67-4.50 (т, ЗН), 4.39-4.27(т, 1Н), 4.23-4.11 (т, 1Н), 4.05-3.85 (т, 1Н), 3.72-3.А41 (т, 2Н), 3.40-2.95 (т, 2Н), 2.82-2.75 (т, 1Н), 2.52(5, ЗН), 2.42-1.95 (т, ЗН), 1.95-1.69 (т, ЗН), 1.50-1.25 (т,
ЗН). Хіральна ВЕРХ: СНІКАГРАК 1-3 (0,4675 см;3 мкм); виявлення на 254 нм; (п- гексан/дихлорметан - 1/1)(0,1 95 діетиламіну)/етанол - 1/1; швидкість потоку - 1,0 мл/хв; Час утримування: 1,5 хв (швидкіший пік).
Приклад 630: РХ-МС: (ЕР, т/л): 590,2 МАНІ", "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 7.73 (5, 1Н), 7.65 (й, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.55-7.50 (т, 1Н), 7.40 (й, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 6.89 (5, 1Н), 6.78-6.50 (т, 1Н), 6.40 (ай, 9У-2.1, 16.68 Гц, 1Н), 5.80 (а, 9У-11.1 Гц, 1Н), 4.80-4.67 (т, 1Н), 4.65-4.45 (т, ЗН), 4.45-4.32(т, 1Н), 4.32-4.17 (т, 1Н), 4.12-3.75 (т, 1Н), 3.78-3.43 (т, 2Н), 3.30- 3.00 (т, 2Н), 2.97-2.70 (т, 1Н), 2.55(5, ЗН), 2.45-2.30 (т, 1Н), 2.17-2.03 (т, 1Н), 1.99-1.66 (т, 4Н), 1.54-1.35 (т, ЗН). Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК 1-3 (0,4675 см;3 мкм); виявлення на 254 нм; (п- гексан/дихлорметан - 1/1)(0,1 95 діетиламіну)/етанол - 1/1; швидкість потоку - 1,0 мл/хв; Час утримування: 2,5 хв (повільніший пік).
Приклади бд4а і 64р: (5)-5-((((5)-4-((5)-4-акрилоїл-2-метилпіперазин-1-іл)-7-(6-аміно-4-метил-
З-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-2-іл)окси)метил)-1-метилпіролідин-2-он (Приклад б4а) та (5)-5-(((Н)-4-((5)-4-акрилоїл-2-метилпіперазин-1-іл)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-2-іл)окси)метил)-1-метилпіролідин-2-он (Приклад 6465) (2 атропізомери)
тр тре . М М атропізомер-1 (С у атропізомер-2 С у м що М пе, сі с ЗОМ М . нм М до о,
НМ. ж т АЖ У й й г
Е М
У св, Ж " сх СЕ, / вар б4а
Синтетичний шлях но7 ТВ імідазол твер сн, Мано твво7 НСІудіоксані ди
НК ДХМ, кт. У ТНЕ М кл. Су о о о о
Те 1 Н
С У С. С.
РМВ о м й о РМВ о м ТРА, 50 7 тв яв М ро ман, тнЕ яв М Ко нм М рр ще св я св д й св, ХУ пер» пер» атропізомер-1 С атропізомер-2 С о |. «А ме Мм7о7е лов сі сі
ОІЕА, ОСМ, -78 С ем тем
НМ. р т НМ. йо ж | св, о Ж | св, М вла 646
Етап 1: (55)-5-Цтрет-бутилідиметил)силіл|оксиметилі|піролідин-2-он тв5о7
НМ о
Розчин (55)-5-(гідроксиметил)-2-піролідинону (15,0 г, 130,29 ммоль), імідазол (17,74 г, 260,58 ммоль) та трет-бутил диметилсиліл хлорид (29,31 г, 195,43 ммоль) в дихлорметані (300 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (97/3). з одержанням (/-(-225 го (83,6 Об) (55)-5-Цгрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|піролідин-2-ону у вигляді безкольорової олії. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 230,1 ІМАНІ"
Етап 2: (55)-5-Цтрет-бутилідиметил)силіл|юоксиметилі/|-1-метил-піролідин-2-он т, тТв5О ру о
До розчину (55)-5-((трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|піролідин-2-он (18,0 г, 78,47 ммоль) у тетрагідрофурані (300 мл) додавали натрію гідрид (10,99 г, 274,64 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) перемішували при 25 "С протягом 10 хвилин. Потім додавали йодметан (22,29 г, 156,94 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою та суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 10 г (52,4 Фо) (55)-5-Цгтрет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-1-метил-піролідин-2-ону у вигляді безкольорової олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 244,1 МАНІ"
Етап 3: (55)-5-(гідроксиметил)-1-метил-піролідин-2-он т, но до о
Розчин (55)-5-Цтрет-бутилідиметил)силіл|оксиметил|-1-метил-піролідин-2-он (1,06 г, 4,35 ммоль) в НеСі/діоксані (30 мл, 4,35 ммоль) перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Після завершення, реакцію концентрували, рН регулювали до 7-8 за допомогою водного натрій бікарбонату. Реакцію концентрували та одержану в результаті суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметан/метанол (95/5) з одержанням 550 мг (97,8 95) (55)-5-(гідроксиметил)-1-метил-піролідин-2-ону у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 130,1 (МАНІ
Етап 4: трет-бутил (35)-4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4-метил-3-(трифторметил)- 2-піридил|-б-хлор-8-фтор-2-((25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-3-метил- піперазин-1-карбоксилат
Вос со
М" 7»
РМВ с М
М М - 1
РМВОЗКОЗ мо г
Е М ак / о
Розчин //(55)-5-(гідроксиметил)-1-метил-піролідин-2-ону (0,54 г, 4,18 ммоль) у тетрагідрофурані (8 мл) додавали натрію гідрид (292,65 мг, 7,32 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) при 0 "С та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Потім додавали трет- бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилат (див. Етап 9 Прикладу 17а/175) (1,7 г, 2,09 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Потім органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням дихлорметаном/метанолом (95/5) з одержанням 1,676 г (86,9 95) трет-бутил (35)-4-(7-І(6-Ібіск(4- метоксифеніл)метиліаміно|-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-2-((25)-1- метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 922,3 МАНІ"
Етап 5: (55)-5-Ц(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-4-(25)-2- метилпіперазин-1-іліхіназолін-2-іл|!оксиметил|-1-метил-піролідин-2-он
Н
Со
М7 7»
СІ М
НьЬМ М 2 /, 2 с мо Іо,
Е М й СЕЗ /
Зо о
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4-метил-3-(трифторметил)- 2-піридил|-б-хлор-8-фтор-2-((25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-3-метил- піперазин-1-карбоксилату (1,63 г, 1,77 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (8 мл) перемішували при 50 "С протягом 24 годин. Після завершення, реакцію концентрували. рН регулювали до 8 за 35 допомогою М, М-диіїзопропілетиламіну. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В: ацетонітрил, ВОо (5 Уо-70 9о за хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 785 мг (76,1 90) (55)-5-Ц(7-(6б-аміно-4-метил-3-
(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-4-(25)-2-метилпіперазин-1-ілі)хіназолін-2- іл|ксиметил|)|-1-метил-піролідин-2-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 582,2 (МАНІ
Етап 6: (5)-5-((((5)-4-((5)-4-акрилоїл-2-метилпіперазин-1-іл)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-2-іл)окси)метил)-1-метилпіролідин-2-он (Приклад б4а) та (5)-5-(((Н)-4-((5)-4-акрилоїл-2-метилпіперазин-1-іл)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-2-іл)окси)метил)-1-метилпіролідин-2-он (Приклад 6465) (2 атропізомери) окт» сере . М М атропізомер-1 С у атропізомер-2 С у м7 7» Мм7о»
СІ с СІ жом
НА ДА 7 йо НА р " гу
Е М а св, Ж а се, Ж баь б4а
До розчину (55)-5-І(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-4-(25)-2- метилпіперазин-1-іліхіназолін-2-іл|!оксиметил/|-1-метил-піролідин-2-ону (463,0 мг, 0,80 ммоль) та
М, М-диізопропілетиламіну (513,13 мг, 3,98 ммоль) в дихлорметані (12 мл) додавали акрилоїл хлорид (57,6 мг, 0,6400 ммоль) при -78 "С та перемішували при -78 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В: ацетонітрил, ВУо (5 90-70 90 за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 251 мг неочищеного продукту у вигляді білої твердої речовини. Суміш діастереоізомерів відокремлювали за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ - Колона, СНІКАГ РАК ІЕ-3 0,4675 см З мкм; рухома фаза, (Гексан:'ідихлорметан-3:1) (0,1 90ДЕА)Х:ЕІЮН.50:50; детектор, 254 нм;
Потік, 1,Омл/хв; Температура: 25 "С з одержанням 96,5 мг (19,1 Фо) (5)-5-((((5)-4-((5)-4-акрилоїл- 2-метилпіперазин-1-іл)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор хіназолін-2-іл)уокси)метил)-1-метилпіролідин-2-ону у вигляді білої твердої речовини та 95,1 мг (18,8 95) (5)-5-((((8)-4-((5)-4-акрилоїл-2-метилпіперазин-1-іл)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фторхіназолін-2-іл)окси)метил)-1-метилпіролідин-2-ону.- у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 636,2 (МАНІ:
Приклад б4а: "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да, частин на мільйон) б 7.85 (а, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.92-6.77 (т, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 6.30 (да, 9У-16.8, 3.2 Гу, 1Н), 5.82 (ай, 9У-10.8, 8.8 Гц, 1Н), 4.82-4.78 (т, 1Н), 4.52-4.А8 (т, 2Н), 4.31-4.28 (т, 1Н), 4.28-4.01 (т, 2Н), 3.87-3.52 (т, 2Н), 3.40-3.44 (т,
Зо 1Н), 3.32-3.17 (т, 1Н), 2.92 (в5, ЗН), 2.61-2.58 (т, 1Н), 2.46 (а, 9-1.2 Гц, ЗН), 2.37-2.27 (т, 2Н), 2.10-2.05 (т, 1Н), 1.43 (а, 9-6.8 Гу, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/г2): 636,2 МАНІ" Хіральна ВЕРХ:
СНІВАГ! РАК ІЕ-3 (0,4675 см; 3 мкм); виявлення на 254 нм; (гексан"ДХМ - 3:1) (01 95
ДЕАУЕІОЮН.50/50; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримування: 1,74 хв (швидкіший пік).
Приклад 64р:"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д»я, частин на мільйон) б 7.85 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.92- 6.77 (т, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 6.30 (аа, 9У-16.8, 3.2 Гу, 1Н), 5.81 (аа, 9-10.8, 8.8 Гц, 1Н), 4.85-4.77 (т, 1Н), 4.53-4.49 (т, 2Н), 4.31-4.28 (т, 1Н), 4.28-4.01 (т, 2Н), 3.87-3.52 (т, 2Н), 3.36-3.34 (т, 1Н), 3.30-3.17 (т, 1Н), 2.92 (5, ЗН), 2.61-2.58 (т, 1Н), 2.46 (а, 9-1.2 Гц, ЗН), 2.37-2.27 (т, 2Н), 2.11- 2.05 (т, 1Н), 1.43 (а, У-6.68 Гц, ЗН). РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 636,2 (М-АНІ" Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК
ІЕ-3 (0,4675 см; З мкм); виявлення на 254 нм; (гексан:ДХМ - 3:1) (0,1 95 ДЕАУЕЮН-50/50; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримування: 3,48 хв (повільніший пік).
Приклад 65: (Е)-1-((5)-4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)-4,4-дифторбут-2-ен-1-он
Е о и
Фо
М"
СІ
А
НМ. М - ,, 2 з МОТО г
М
Хосе /
Синтетичний шлях
Вос ке Ї с
С М та, 1) ТФА, ДХМ, к.т. СІ
СІ с шт ПППпь, | ОМ 2) НАТИ, ДІЕА, ДХМ, к.т. хо М о І; й Е р М -д се, ра є СЕ, Ж
Е
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (див. Етап 3,
Приклад 61) (0,29 г, 0,53 ммоль) та трифтороцтову кислоту (0,6 мл, 7,79 ммоль) в дихлорметані (З мл) перемішували при 25"С протягом 1 години. Після завершення, реакційну суміш концентрували. Одержану в результаті суміш повторно розводили в дихлорметані (3 мл) та додавали М, М-диізопропілетиламін (0,18 мл, 1,05 ммоль), (Е)-4,4-дифторбут-2-енову кислоту (0,07 г, 0,58 ммоль) та /2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М';М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (0,26 г, 0,69 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою, екстрагували дихлорметаном, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою силікагелевої колони з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням продукту.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 23 мг (Е)-1- ((5)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)-4,4-дифторбут-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХМС: (ПЕР, т/г2): 654,3 МАНІ". Умови препаративної ВЕРХ: Колонка: ХВгідде зпієїй КРІ8 ОВО Соіштп; рухома фаза, А: вода, В: ацетонітрил, ВУо (40 бо» б2 90 за 7 хв); детектор, УФ 220 нм.
Приклад 65: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в, частин на мільйон) б 7.94 (ї, 9-7.2 Гц, 1Н), 7.41 (в, 1Н), 7.23-7.08 (т, 1Н), 6.78 (5, 2Н), 6.69-6.62 (т, 1Н), 6.53-6.45 (т, 1Н), 4.84-4.63 (т, 1Н), 4.435- 4.22 (т, 2Н), 4.19-3.98 (т, ЗН), 3.98-3.80 (т, 1Н), 3.78-3.42 (т, 2Н), 3.28-3.08 (т, 1Н), 2.97-2.92 (т, 1Н), 2.63-2.55 (т, 1Н), 2.41-2.33 (т, 6Н), 2.18 (да, У-8.4 Гц, 1Н), 2.01-1.92 (т, 1Н), 1.73-1.58 (т, ЗН), 1.35-1.23 (т, ЗН).
Приклад 66: 1-(35)-4-Г7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-(2- (диметиламіно)циклопентокси|хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он они со
М" 7»
СО
НьМ М 2 2 г Мо
М ак й
Синтетичний шлях ї" Вос
Фі г с
М , С 5 мит з СС Ії т З сі. формальдегід М
Ба; пс ех дних я СО Ши осв А
Мн, УК Ман, омМАс, 40 С Ве М о 1,4- діоксан, во що о И- те
І М тес. СХ Сх - сі о 75 а Зм ТА тв Ж а Б дтРусько Ж Мод Ах ДХМ, кл. нах Ї Мов Ах ІА ОсМ, тв Нам М Ах снсм, Нео вс І я М. - у | пе се, 7 7 - се, /
Етап 1: 2-(диметиламіно)циклопентан-1-ол 0-0
Ам
До розчину 2-аміноциклопентан-1-олу (5,0 г, 49,4 ммоль) додавали мурашину кислоту (10 мл) при кімнатній температурі в азоті. Додавали формальдегід (2,8 г) та реакцію перемішували при 100 С протягом 2 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили водою, та рН розчина регулювали до 9 за допомогою бікарбонату натрію. Одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням 2-(диметиламіно)циклопентан-1-олу (5 г, неочищеного) у вигляді жовтої олії, який використовували для наступного етапу без очищення.
РХ-МС: (ЕР, т/2): 129,2 МАНІ.
Етап 2: трет-бутил (35)-4-(7-бром-6б-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентил)окси) хіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М"
СЮ
-
Вг ко и
До розчину 2-(диметиламіно)циклопентан-1-олу (1,0 г, 7,7 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (30 мл) додавали натрію гідрид (584 мг, 14,6 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Потім, додавали трет-бутил (35)-4-(7-бром-2,6-дихлор- хіназолін-4-іл)-3-метил- піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 5) (2,0 г, 4,2 ммоль) та перемішували при 40 С протягом 2 годин. Реакцію гасили водою та екстрагували етилацетатом. Потім, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1/8) З одержанням трет-бутил (35)-4-(7-бром-6-хлор-2-((2- (диметиламіно)циклопентил)окси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-і-карбоксилату (2 г, 3,52 ммоль, 83 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 568,9 (МАНІ.
Етап 3: 0 трет-бутил (35)-4-(6-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентил)окси)- 7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)у-З3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М» -- ово о и
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-бром-6б-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентил)окси)хіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-карбоксилату (2,0 г, 3,52 ммоль), біс(пінаколато)удибор (8,0 г, 31,3 ммоль), дихлор(,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|паладій(І) (256 мг, 0,35 ммоль) та калію ацетат (1400 мг, 10,9 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин в азоті. Реакційну суміш розводили етилацетатом (100 мл) та промивали водою (3х100 мл) з одержанням трет-бутил (35)-4-(6-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентил)окси)-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (1 г, 1,6 ммоль, 5,2 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 616,0 (М.-АНІ-.
Етап 4: трет-бутил (35)-4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((2- (диметиламіно)циклопентил)окси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
Со
МУ»
СІ с
НМ М 2 о мо
М й соез 7
Розчин трет-бутил (35)-4-(6-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентил)окси)-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (1000 мг, 1,8 ммоль), 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін (500 мг, 1,9 ммоль), РІД(РРИ3)2СІ2 (120 мг, 0,2 ммоль) та калію фторид (300 мг, 6,5 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воду (1 мл) перемішували при 80 "С протягом З годин в азоті. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (50 мл). Суміш фільтрували крізь целітову прокладку та фільтрат концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метиловим спиртом/дихлорметаном (1:13) З одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6б-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентил)окси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилату (200 мг, 0,2 ммоль, 14,5 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л2): 6501 (МАНІ
Етап 5: 6-(б-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентокси|-4-(25)-2-метилпіперазин-1-ілі хіназолін-7-іл|-4-метил-5-«трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М7 7»
СІ зем
НьЬМ М ба ле о,
М
Й се /т7
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((2- (диметиламіно)циклопентил)окси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (200 мг, 0,3 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (5 мл) та дихлорметан (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник концентрували у вакуумі з одержанням 6-
Іб-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентокси|-4-(25)-2-метилпіперазин-1-ілі)хіназолін- 7-іл|-4- метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (150 мг, 0,3 ммоль, 79,5 90 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 564,1 МАНІ"
Етап 6: 1-(35)-4-Г7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-(2- (диметиламіно)циклопентокси|хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он о
Со
М"
СІ М
НМ М 2 о» АЖ ,
М
Й оез Кт
Розчин 6-І(б-хлор-2-(2-(диметиламіно)циклопентокси|-4-(25)-2-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (250 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та
ДІЕА (171 мг, 1,3 ммоль) додавали акрилоїл хлорид (32 мг, 0,3 ммоль) при -78 "С протягом 1 години. Розчинник концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з одержанням /1-((35)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-(2- (диметиламіно)циклопентокси)| хіназолін-4-іл|-З-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (32 мг, 0,1 ммоль, 11,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 66: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон) б 7.93 (5, 1Н), 7.42 (а, 9У-3.4 Гц, 1Н), 6.89 - 6.80 (т, 1Н), 6.77 (в, 2Н), 6.46 (5, 1Н), 6.19 (а, 9У-16.4 Гу, 1Н), 5.75 (да, 9У-10.4, 2.4 Гу, 1Н), 5.40 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.40 - 4.19 (т, 1Н), 4.15 - 3.89 (т, 2Н), 3.62 - 3.40 (т, 2Н), 3.25 - 3.05 (т, 2Н), 2.40 - 2.25 (т, 8Н), 2.13 - 1.97 (т, ЗН), 1.68 - 1.52 (5, 4Н), 1.39 - 1.25 (т, ЗН). РХ-
МС: (ІЕР, т/г2): 618,2 МАНІ"
Приклади б7а і 67р: 1-((5)-4-((8)-7-(З-аміно-4-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 6б7а) та 1-((5)-4-((5)-7-(З-аміно-4-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 67Б) (2 атропізомери)
оку, сер»
М атропізомер-1 С атропізомер-2 й у м7» мое сі сі є з Фо
НМ. " с йогу НМ. й з ето с Е М
Е с Е ра Е - Ж о бта вть
Синтетичний шлях
Її" в й вс М М
А С, Фі вич яви ОА до КО дон
ЖК. т т Ї ЗУ ті о г то Ї Ї М 7 І, (п-Би)збп М о г о в й к и ве ри що й
С Ха С СХ ня к С би ОІЕА, ОСМ, -782С й зн С й нл т Фф а,
Етап 1: трет-бутил (35)-4-(7-(З-ацетамідо-4-фторізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-(5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М" ц СІ Ф зм
М М - /, т | зх ко І, о Е Е рі
Розчин трет-бутил (5)-4-(б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7- (трибутилстаніл)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (див. Приклад бЗа/63Б, Етап 2) (138,0 мг, 0,18 ммоль), М-(1-бром-4-фтор-3-ізохіноліллацетамід (50,0 мг, 0,18 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (102,0 мг, 0,09 ммоль), йодид міді(І) (17,0 мг, 0,09 ммоль) та літію хлорид (19,0 мг, 0,4400 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) перемішували при 105 "С протягом 16 годин в азоті. Після завершення, реакцію фільтрували, фільтрат розводили етилацетатом та промивали водою. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (92:8) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(3З-ацетамідо- 4-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилату (60 мг, 0,08 ммоль, 48,8 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 696,3 М-ААНІ"
Етап 2: М-(1-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-4-фторізохінолін-3-іллуацетамід
Н со
МУ» ц СІ зем
М М - /, тр | ке Фф о М, о Е Е М
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(З-ацетамідо-4-фторізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-(5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (800,0 мг, 1,15 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (10 мл) та дихлорметан (10 мл) перемішували при 257 протягом 1 години. Після завершення, реакцію концентрували та одержаний в результаті залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням метанолом/водою (3:7) з одержанням М-(1-(б-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)- 1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-7-іл)-4-фторізохінолін-З-іл)яуацетаміду (500 мг, 0,83 ммоль, 7З 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 596,2 МАНІ"
Етап З: 1-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-7-іл)-4-фторізохінолін-3-амін
Н со
М"
СІ зем
НМ. М Ф 2 /, 2 | - мо У
Розчин М-(1-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-4-фторізохінолін-3-іллуацетаміду (400,0 мг, 0,67 ммоль) в метиловому спирту (20 мл) та хлористоводневу кислоту (1 мл, 10 ммоль) перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Після завершення, розчин концентрували у вакуумі. Неочищений продукт 1-(6б-хлор-8- фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін- 7-іл)-4- фторізохінолін-3-аміну (350 мг, 0,63 ммоль, 94,1 95 вихід) безпосередньо використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 554,3 М.-НІ"
Етап 4: 1-((5)-4-((8)-7-(3З-аміно-4-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 6б7а) та 1-((5)-4-((5)-7-(З-аміно-4-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 67Б) (2 атропізомери) окт» сер»
М ; М атропізомер-1 атропізомер-2 й у сі сі є » Ся
Нм " с йогу НМ. з ето с Е М
ОО шо і бта вть
Розчин 1-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-4-фторізохінолін-З3-аміну (220,0 мг, 0,4000 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (1 мл, 5,74 ммоль) в дихлорметані (20 мл) перемішували при -78"7С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (36,0 мг, 0,4000 ммоль) та реакцію перемішували при -78 "С протягом додаткових 30 хвилин. Реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням ацетонітрилом/водою (7:3) з одержанням неочищеного продукту. Продукт очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ - Колона: СНІКАГРАК ІС, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза А: гексан:ДХМ-1:1(10 мм МНЗ-МеоОН)--ВЕРХ, рухома фаза В: ЕІОН--ВЕРХ; швидкість потоку:17 мл/хв з одержанням /- 1-((5)-4-((Н)-7-(3-аміно-4-фторізохінолін-1-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іліупроп-2-ен-і-ону (36,9 2 мг, 0,060 ммоль, 15,3 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини та 1-((5)-4-((5)-7-(З-аміно-4- фторізохінолін-1-іл)-б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-ону (41,4 мг, 0,068 ммоль, 17,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 67а: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 608,2 (МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.01-7.74 (т, 2Н), 7.73-7.60 (т, 1Н), 7.40-7.30 (т, 1Н), 7.25-7.17 (т, 1Н), 6.75-7.00 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 6.22-6.09 (т, 1Н), 5.74 (аа, 9У-2.4, 10.5 Гц, 1Н), 4.80 (5, 1Н), 4.42-3.95 (т, 5Н), 3.87-3.37 (т, 2Н), 3.29-3.02 (т, 1Н), 2.98-2.83 (т, 1Н), 2.68-2.54 (т, 1Н), 2.32 (5, ЗН), 2.19-2.09 (т, 1Н), 2.00-1.85 (т, 1Н), 1.70-1.52 (т, ЗН), 1.38-1.25 (т, ЗН). Хіральна ВЕРХ: СНІКАГРАК 1ІС-3 (0,4675 см;3 мкм); виявлення на 254 нм; (п-гексан/дихлорметан - 1/1)(0,1 95 діетиламіну)/етанол - 1/1; швидкість потоку - 1,0 мл/хв; Час утримування: 1,4 хв (швидкіший пік).
Приклад 67Б: РХ-МС: (ІЕР, т/г): 608,2 МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.05-7.75 (т, 2Н), 7.73-7.53 (т, 1Н), 7.51-7.30 (т, 1Н), 7.27-7.10 (т, 1Н), 7.00-6.6.63 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 6.22-6.15 (й, 9У-21, 1Н), 5.74 (аа, 9У-2.4, 10.5 Гц, 1Н), 4.80 (5, 1Н), 4.42-3.95 (т, 5Н), 3.87-3.37 (т, 2Н), 3.29-3.02 (т, 1Н), 2.98-2.83 (т, 1Н), 2.68-2.54 (т, 1Н), 2.32 (5, ЗН), 2.19-2.09 (т, 1Н), 2.01-1.87 (т, 1Н), 1.80-1.53 (т, ЗН), 1.33-1.17 (т, ЗН). Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК 1ІС-3 (0,4675 см;3 мкм); виявлення на 254 нм; (п-гексан/дихлорметан - 1/1)(0,1 9о діеєтиламіну)/етанол т 1/1; швидкість потоку - 1,0 мл/хв; Час утримування: 2,4 хв (повільніший пік).
Приклади бва і 686: 1-((5)-4-((8)-7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-8- фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2- ен-1-он (Приклад бва) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор- 8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)-2-
Зо фторпроп-2-ен-1-он (Приклад 686) (2 атропізомери)
Е
Е з з . М ; М атропізомер-1 (С у атропізомер-2 С у
М т, М та сі сі -
М М ни ДМ " А т й Ї М о І,
Е М в св, У вх Се. Ж бва ввЬ
Синтетичний шлях я НАТИ, ДІЕА, ДХМ, кт. С в о Б ее сі с о Хм ни М ето в й ря на 27 кн, й св, я вх | св о 7 св. р
Розчин 6-(б-хлор-8-фтор-4-(25)-2-метилпіперазин-1-ілІ-2-І((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси)хіназолін-7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (див. Етап 11, Приклад 17) (450,0 мг, 0,79 ммоль), 2-фторакрилову кислоту (64,21 мг, 0,71 ммоль), НАТИ (451,85 мг, 1,19 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (408,8 мг, 3,17 ммоль) в дихлорметані (4 мл) перемішували при 25"С протягом 1 години. Після завершення, реакцію розводили дихлорметаном та промивали водою. Потім, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона,
С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В: ацетонітрил, ВОо (5 90 70 90 за ЗО хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 150 мг 1-((35)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- 8-фтор-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)Їхіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|-2-фтор- проп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. Неочищений продукт очищали безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона, ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона 19715 мм, 5 мкм, С- 0013; рухома фаза, А: 10 ммоль НСООН у воді, В: АЦН та ВоОо (51 90-73 9о за 7 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням неочищеного продукту (130 мг) у вигляді білої твердої речовини. Суміш діастереоіїзомерів відокремлювали за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ - Колона,
СНІВАЇ РАК ІС-3 0,4575смМ ЗмМкКм; рухома фаза, (гексан:дихлорметан-3:1)(0,1 96ДЕА)ХЕН-50:50; детектор, 254 нм; Потік, 1,Омл/хв;
Температура: 25"С з одержанням 32 мг (6,395) 1-((5)-4-(Н)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси) хіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1-ону (при 1,01 хв) у вигляді білої твердої речовини та 48 мг (9,5 Фо) 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- ((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1- ону (при 1,41 хв) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 640,2 (МАНІ
Приклад бва: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв6, частин на мільйон) б 7.81 (5, 1Н), 6.85 (5, 2Н), 6.49 (5, 1Н), 5.37-5.20 (т, 2Н), 4.76 (5, 1Н), 4.39 (аа, 9У-10.8, 6.0 Гц, 1Н), 4.18-4.11 (т, ЗН), 4.11-3.93 (т, 1Н), 3.91-3.69 (т, 2Н), 3.20-3.03 (т, 1Н), 2.96-2.92 (т, 1Н), 2.60-2.57 (т, 1Н), 2.37-2.35 (т, 6Н), 2.19-2.14 (т, 1Н), 1.96-1.92 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, ЗН), 1.28 (а, 9-6.8 Гу, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): 640,2 (МАНІ: Хіральна ВЕРХ: СНІКАГРАК 1С-3 (0,4675 см; З мкм); виявлення на 254 нм; (гексан:ДХМ - 3:1) (0,1 96 ДЕАУЕЮН.-50/50; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримування: 1,00 хв (швидкіший пік).
Приклад 680: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв6, частин на мільйон) б 7.79 (5, 1Н), 6.84 (5, 2Н), 6.49 (5, 1Н), 5.37-5.19 (т, 2Н), 4.73 (в, 1Н), 4.37 (да, 9-10.8, 6.0 Гц, 1Н), 4.18-4.01 (т, ЗН), 4.01-3.79 (т, 1Н), 3.79-3.66 (т, 2Н), 3.31-3.03 (т, 1Н), 2.96-2.92 (т, 1Н), 2.59-2.56 (т, 1Н), 2.37-2.35 (т, 6Н), 2.18-2.14 (т, 1Н), 1.97-1.93 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, ЗН), 1.31 (а, 9-6.8 Гу, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): 640,2 (МАНІ Хіральна ВЕРХ: СНІКАГРАК 1С-3 (0,4675 см; З мкм); виявлення на 254 нм; (гексан:ДХМ - 3:1) (0,1 96 ДЕАУЕЮН.-50/50; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримування: 1,41 хв (повільніший пік).
Приклад 69: 1-(35)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-8-фтор-2-
І(25, 48)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-он он со
М" 7» (Фі м ря /, пет Мо Туя - Се, ХМ
Синтетичний шлях
Вос
Вос
Ї М
М бору С, шк Е М ' т ит сі сі хх -8686868686И6ИШИШЦШЗЮтЧнО- рив Ж
РМ М ман, тнЕ рмв' ке Мотя Е вмв/ міх У, | і с- - Е Е -4 се, Ж
СЕ, (о) зи»
М
1) ТЕА, 50 С С 2) ОСМ, ОІЕА, -78 "С сі о 7хм
Ж Нам | Ех тру - св, ра
Етап 1: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
М»
СІ не
АМ М - 1;,
МВ ОЗ МОТО ге
Е М ак /
Розчин (25, 4К)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іліметанолу (300 мг, 2,2 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали натрію гідрид (206 мг, 1,9 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Потім, додавали трет-бутил (35)-4-(7-І6-(біс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|- б-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилат (див. Етап 9 Прикладу 17а/175) (1,6 г, 1,9 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом додаткової 1 години. Реакцію гасили водою. Одержаний в результаті розчин екстрагували етилацетатом (3х100 мл) та об'єднували органічні шари. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (30 95) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор- 2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1- карбоксилату (900 мг, 0,8 ммоль, 44,4 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 926,4 (МАНІ
Етап 2: 1-К(35)-4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-2-І|(25, 4Н8)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Со
М» сі зм нот кет -Е се; М
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)у-З3-метилпіперазин-і-карбоксилату (900 мг, 0,9 ммоль) в 2,2,2- трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50"С протягом 5 годин. Реакцію концентрували з одержанням 6-І(б-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-метил-піролідин-2- іл|метокси|-4-К(25)-2-метилпіперазин-1-іліхіназолін-7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2- аміну (500 мг, 0,7 ммоль, 79 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Потім, до розчину 6-(6- хлор-8-фтор-2-І(25, 48)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси|-4-(25)-2-метилпіперазин- 1- іл)хіназолін-7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (500 мг, 0,7 ммоль) та М, М- диіїзопропілетиламіну (1,2 г, 2,7 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали акрилоїл хлорид (70 мг, 0,7 ммоль) при -78 "С. Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 1 години при -78 "С, гасили водою та екстрагували дихлорметаном (3х100 мл). Органічні шари об'єднували та концентрували, та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона,
СНІВАІ! РАК ІС-3 0,465 см З мкм; рухома фаза, (гексан«"ДХМ-3:1)(0,1 9?6ДЕАУХЕЮН-50:50; детектор, 254 нм; Потік, 1,0 мл/хв; температура: 257С з одержанням 1-((35)-4-(7-(б-аміно-4- метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-2-І|(25, 4Н8)-4-фтор-1-метил-піролідин-2- іл|метокси)хіназолін-4-іл|І-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (53 мг, 0,1 ммоль, 9,5 9о вихід) (за 1,058 хв) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 640,2 (МАНІ.
Приклад 69: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 7.80 (5, 1Н), 6.85 (5, ЗН), 6.50 (5, 1Н), 6.25 - 6.12 (т, 1Н), 5.74 (аа, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 5.19 (а, 9У-56.6 Гц, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.51 - 4.19 (т, ЗН), 4.19 - 3.91 (т, 2Н), 3.61 (а, 9У-12.3 Гц, 2Н), 3.45 (т, уУ-25.6, 11.5, 5.3 Гц, 1Н), 3.25 - 3.02 (т, 1Н), 2.93 (44, 9У-10.1, 5.3 Гц, 1Н), 2.42 - 2.34 (т, 7Н), 2.24 - 2.05 (т, 1Н), 1.92 (т,
У-33.7, 14.9, 10.0, 6.0 Гц, 1Н), 1.30 (а, 9У-6.6 Гц, ЗН).
Приклад 70: (5)-1-(4-(7-(6б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(1-метилпіролідин- 2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ву
Со
М
СІ
А
НМ М - ,, 2 з Мо г
М їй СЕЗ /
Синтетичний шлях
Вос їее
І М
М є о о
М Дай сі 00000020 о М
М Ман, ТНЕ, кл. | як ТРА, 506 (РМБ),М М р ший | ев М 7 г уд се; се, / о зу»
Ф СА н те ОСМ, ОІЕА, -78 20 7 7 сі --2-28ШИШ3И3И337 сі
ОМ о ем «ор Же НС р -4 се, Я х св, Кг
Етап 1: трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
Фо
М
СІ
А
РМВ)»М. М ря ' ( )» | с М о г
М се / 5 До розчину М-метил-І-пролінолу (45,0 мг, 0,39 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали гідрид натрію (22,0 мг, 0,54 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) та суміш перемішували при 25 "С протягом 5 хвилин. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакційний розчин гасили водою та екстрагували етилацетатом. Потім, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (7/3) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)- б-хлор-2-((1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилату (210 мг, 0,24 ммоль, 93,4 Фо вихід). РХ-МС: (ПЕР, т/2): 862,2 (МАНІ
Етап 2: (5)-6-(б-хлор-2-(1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-амін
Н са
М
СІ
А
НМ. М 2 /, 2 з Мо І,
М ї СЕЗ /
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (200,0 мг, 0,2300 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (5 мл) перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Після завершення розчинник концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на С18-гелі з елююванням ацетонітрилом/водою (7/3) з одержанням (5)-6-(6-
хлор-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (90 мг, 0,17 ммоль, 74,3 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г2): 522,2 МАНІ"
Етап 3: (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
От со
М сі
А
НМ М 2 /, 2 г МОТО У
М
ХО сез /
Розчин (5)-6-(6-хлор-2-((1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (100,0 мг, 0,19 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (1,0 мл, 5,74 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (17,0 мг, 0,19 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Після завершення розчинник концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2- ((1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)/піперазин-1-ілупроп-2-ен-і-ону (19,3 мг, 0,034 ммоль, 17,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 576,2 (МАНІ
Приклад 70: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (а, У-8.8 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 6.82 (да, 9У-10.0, 16.4 Гц, 1Н), 6.60 (й, 9У-8.68 Гц, 1Н), 6.17 (аа, 9У-2.4, 16.8 Гу, 1Н), 5.74 (аа, 9-2.0, 10.4 Гц, 1Н), 4.36 - 4.33 (т, 1Н), 4.19 - 4.15 (т, 1Н), 3.85 - 3.77 (т, 8Н), 2.96 - 2.95 (т, 1Н), 2.68 - 2.65 (в, 1Н), 2.35 (5, ЗН), 2.19 - 2.13 (т, 1Н), 1.97 - 1.88 (т, 1Н), 1.68 - 1.60 (т, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/г2): 576,2 (М-АНІ"У.
Приклад 71: 1-(4-(7-(6б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((25, 4В8)-4-етокси-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он они с
М
СІ
А
Нам. М д ,, 2 сх МОТО потові
М її СЕ»з /
Синтетичний шлях о щі пе МАН, дол,
Ге з Ге
М во ТІФ, кт. воб
Вос
Вос І
І М
С
С З не7 я м
М Гея сі Ж РМВ 7 тем
РМ | тем Вос | | Ж ТЕА, 50 оС
М М ря -- --ї. що Мод р Ман, тНЕ, кт. РМ | хх М Е - д СЕ, се,
ки н
М М й І- о
М
НЕ М
СІ У ту СІ хх
М М
РІРЕА, ОСМ
На М Ж 7 нм Мід р т, я Ге | Ся
Се, рай 4 Се, й
Етап 1: (25, 48)-4-етокси-1-метилпіролідин-2-ілуметанол ти, но Суто р,
Розчин (25, 4К)-1-трет-бутоксикарбоніл-4-етокси-піролідин-2-карбонової кислоти (600,0 мг, 2,31 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Потім додавали алюмогідрид літію (352,0 мг, 9,26 ммоль) та перемішували при 25 С протягом 6 годин. Реакцію гасили водою та екстрагували водою й етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням ((25, 4Н8)-4-етокси-1-метилпіролідин-2-ілуметанолу (150 мг, неочищеного) у вигляді жовтої олії. РХ-
МС: (ІЕР, т/г2): 160,1 (МАНІ:
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((25, 48)-4-етокси-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
Ї
МВ с | Х
А М - 1,
РМВИЗрОЗ МОТО Гутов
М
4 СЕЗ /
До розчину ((25, 4К)-4-етокси-1-метилпіролідин-2-ілуметанол (84,0 мг, 0,53 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали натрію гідрид (21,6 мг, 0,54 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) та суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин. Потім, додавали трет- бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2- фторхіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та перемішували при 25"С протягом б годин. Реакцію гасили водою та екстрагували етилацетатом. Потім, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (4/1) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((25, 4Н)-4-етокси-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-ілупіперазин-ї-карбоксилату (160 мг, 0,18 ммоль, 67,7 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 906,4 (МАНІ.
Етап 3: 6-(б-хлор-2-((25, 4В8)-4-етокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М
СІ с ном. М Ж 5 мо Суто
М її СЕ» /
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-
хлор-2-((25, 4Н8)-4-етокси-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (150,0 мг, 0,17 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (20 мл) перемішували при 50 С протягом 6 годин. Реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою С18 флеш- хроматографії з елююванням ацетонітрилом/водою (7/3) з одержанням 6-(б-хлор-2-((25, 48)-4- етокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін- 7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (80 мг, 0,14 ммоль, 85,4 95 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 566,2 (МАНІ
Етап 4: 000/01-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(25, 4В8)-4-етокси-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он они с
М
СІ
А
Нам. М 2 ,, 2 - МОТО пото
М ке 7
Розчин 6-(б-хлор-2-(25, 4Н8)-4-етокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-аміну (70,1 мг, 0,12 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (48,1 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -787С протягом 5 хвилин. Потім, акрилоїл хлорид (12,0 мг, 0,13 ммоль) додавали по краплях в реакційну систему та перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Після завершення, реакцію гасили водою та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((25, 4Н8)-4-етокси-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (32,9 мг, 0,053 ммоль, 42,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 71: "Н ЯМР (300 МГц, метанол-да, частин на мільйон) б 8.09 (5, 1Н), 7.80 (а, 9У-9.0
Гу, 1), 7.54 (5, 1Н), 6.89 - 6.77 (т, 1Н), 6.71 - 6.66 (т, 1Н), 6.31 - 6.25 (т, 1Н), 5.86 - 5.75 (т, 1Н), 4.52 - 4.48 (т, 2Н), 4.10 (5, 1Н), 3.98 (в, АН), 3.93 (5, 4Н), 3.56 - 3.36 (т, ЗН), 3.17 (5, 1Н), 2.60 (5, ЗН), 2.56 - 2.47 (т, 1Н), 2.12 (5, 1Н), 2.00 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 1.18 (ї, 9У-7.0 Гц, ЗН). РХ-МС: (ІЕР, т/2): 620,3 МАНІ".
Приклад 12: (5)-1-(4-(7-(6б-аміно-3-«-трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((4-метил-4- азаспіро(2.4|-гептан-5-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Окутть
С
М
ОО
НьМ М М о7. й оз М
Синтетичний шлях твво7 7 Мов твво7 7 неї но - 5 - - -3- ----3 й СН.Т(ОЇ-Р)з ра 1,4-Діоксан Й о
ГЙ г о
С но7 я С С )
Рмв. (Я Зем Ж Рмво З зем сі х
І | | ТФА, 500С т вмви7" Ї й: в "Манлтфуоот кт ме Ї "ох ря п ня М | рр й се, й се, Мо | -ш- се Ж зо у
Со о М шо СІ | с
ОІЕА,ОСМ,-78ос 0 НЬМ й оо -4 СЕ, ай
Етап 1: (5)-5-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-метил-4-азаспіро(2.4|)гептан твво7 ро
Розчин (5)-5-«((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метилпіролідин-2-он (див. Етап 2
Прикладів б4а та 645) (3,0 г, 12,32 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл) додавали СНзТ(О1і-Рг)з (13,96 г, 49,3 ммоль) при 25 "С в азоті. Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 0,5 години. При 0 "С додавали етилмагній бромід (13,14 г, 98,6 ммоль) та перемішували при 25"С протягом б годин. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (7/1) З одержанням (5)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-метил-4-азаспіро|2.4)гептан (1,5 г, 5,87 ммоль, 47,6 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г): 256,2 (М-ААНІ"
Етап 2: (5)-(4-метил-4-азаспіро(2.4)гептан-5-іл)уметанол ра но
А,
Розчин (5)-5-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-метил-4-азаспіро(2.4)гептан (1,4 г, 5,8 ммоль) в НСЇ1/1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 50 "С протягом б годин. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (5/1) з одержанням (5)- (4-метил-4-азаспіро(2.4)гептан-5-іл)уметанолу (300 мг, 2,12 ммоль, 38,8 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г): 1421 (МАНІ
Етап 3: трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(4-метил-4-азаспіро|2.4)гептан-5-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат 5
М
РМ с | ра мВ" з Мо г й
Розчин (5)-(4-метил-4-азаспіро|2.4)гептан-5-ілуметанолу (148,0 мг, 1,05 ммоль) та натрію гідрид (60 95) (50,0 мг, 2,08 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна
Зо сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та перемішували при 25"С протягом б годин. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (8/1) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((4- метил-4-азаспіро(2.4)гептан-5-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (96 мг, 0,11 ммоль, 41,5 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 888,5 МАНІ"
Етап 4: (5)-6-(б-хлор-2-((4-метил-4-азаспіро (|2.4|гептан-5-іл)уметокси)-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-амін н
С
М
СІ с
НМ. МУ Мо 2очовз р
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((4-метил-4-азаспіро(2.4|Ігептан-5-іл)уметокси) хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (80,0 мг, 0,09 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50 "С протягом 5 годин. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі.
Залишок наносили на силікагелеву колону з елююванням дихлорметаном/метанолом (7/1) з одержанням (5)-6-(б-хлор-2-((4-метил-4-азаспіро(2.4)гептан-5-іл)уметокси)-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іл)-5-«(трифторметил)піридин-2-аміну (40 мг, 0,073 ммоль, 81,1 95 вихід). РХ-МС: (ІЕР, т/2): 548,2 МАНІ"
Етап 5: (5)-1-(4-(7-(6б-аміно-3-«-трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((4-метил-4- азаспіро(2.4Ігептан-5-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
От»
Сй
М
СІ с
НМ. М Мо - СЕЗ ро
Розчин (5)-6-(б-хлор-2-((4-метил-4-азаспіро|(2.4)гептан-5-іл)уметокси)-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-аміну (30,0 мг, 0,05 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (22,0 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -787С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (5,0 мг, 0,06 ммоль) та перемішували при - 78"С протягом 0,5 години. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспіро|2.4|гептан-5- ілуметокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (10,8 мг, 0,018 ммоль, 32,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 602,3 МАНІ". Умови препаративної ВЕРХ:
Колонка: ХВгідде Зпіеіїй КРІ8 ОВО Соіштп; рухома фаза, А: вода, В: ацетонітрил, ВОо (40 Фо- 62 95 за 7 хв); детектор, УФ 220 нм.
Приклад 72: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, частин на мільйон) б 7.89 (5, 1Н), 7.82 (й, 9У-8.7 Гц, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 6.72 - 6.50 (т, 2Н), 6.48 - 6.23 (т, 1Н), 5.89 - 5.68 (т, 1Н), 5.03-4.82 (т, 2Н), 4.56 (5, 1Н), 4.34 (5, 1Н), 4.02 - 3.73 (т, 8Н), 3.17 (в, 1Н), 2.24 (5, ЗН), 2.20-2.11 (т, 1Н), 2.01-1.89 (т, 1Н),1.89-1.72 (т, 2Н), 0.91 (5, 1Н), 0.67 (5, 1Н), 0.52 (5, 1Н), 0.31 (5, 1Н).
Зо Приклад 13: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2- диметилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он вух» й
М
СІ
ААУ
Нам. М й Е 2 і їх М є
М
Хосе /
Синтетичний шлях
Е
Е Е
Е А є --о АСНИ 07 плн, .сн, но уд М ТНЕ, -78 9С М ТНЕ в) | М о | В
Вос ос оо й 5 "м х М тА, 50оС с у . Її. я вм з й Пд РМВ с де ни. м. І А, 71 1 . Ї Ж ман, тФкт АТО. Е 7 Уго хте сі с ;
РМ й. м вмер Мо т Шов м НА ит д- е хо (о - У . / Го і б
Етап 1: 1-(трет-бутил) 2-метил 4,4-дифтор-2-метилпіролідин-1,2-дикарбоксилат
Е
Е
Ук
М о Вос
Розчин 1-трет-бутил 2-метил (25)-4, 4-дифторпіролідин-1,2-дикарбоксилату (3,0 г, 11,31 ммоль) та літію диізопропіламід (6,8 мл, 13,57 ммоль, 2М у тетрагідрофурані) у тетрагідрофурані (25 мл) перемішували при -78 "С протягом 0,5 години в азоті. Йодметан (2,09 г, 14.7 ммоль) додавали по краплях в реакційну систему та перемішували при -78 "С протягом 5 годин. Після завершення, розчин розводили водою та екстрагували етилацетатом. Органічні шари збирали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Одержували бажаний неочищений продукт 1-(трет-бутилу 2-метил 4,4-дифтор-2- метилпіролідин-1,2-дикарбоксилату (2,6 г, 9,3097 ммоль, 82,3 95 вихід). РХ-МС: (ЕР, т/лг): 280,1
ІМ-АНІ"
Етап 2: (4,4-дифтор-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметанол
Е
Е но
М
Х
Розчин 1-(трет-бутил) 2-метил 4,4-дифтор-2-метилпіролідин-1,2-дикарбоксилату (2,5 г, 8,95 ммоль) у тетрагідрофурані (25 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Потім в реакційну систему додавали алюмогідрид літію (1,36 г, 35,81 ммоль) та перемішували при 257 протягом 5 годин. Після завершення, розчин розводили водою та екстрагували етилацетатом.
Органічні шари збирали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту (4,4-дифтор-1,2-диметил-піролідин-2-ілуметанолу (1,3 г, 1,87 ммоль, 87,9 95 вихід). РХ-МС: (ЕР, т/2): 166,1 (М-ААНІ:
Етап 3: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(4,4-дифтор-1,2-диметилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
Со
М
СІ
МВ | Ж Е
М М - Е
РМЗ М 2
М ов 2 сез /
Розчин (4,4-дифтор-1,2-диметил-піролідин-2-ілуметанолу (130,0 мг, 0,79 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Додавали натрію гідрид (19,0 мг, 0,79 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 0,5 години, потім додавали трет- бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-
Зо фторхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (400,0 мг, 0,52 ммоль) та перемішували при 25"С протягом 5 годин. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (9:1) з одержанням трет-бутил 4- (7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2- диметилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-ілупіперазин-1-карбоксилату (286 мг, 0,31 ммоль, 60,1 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 912,4 МАНІ"
Етап 4: 6-(б-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпіролідин-2-ілуметокси)-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М
СІ
АКА
НМ. М 2 Е 2 і х М 97
М
Хосе /
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(4,4-дифтор-1,2-диметилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (276,0 мг, 0,30 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (25 мл) перемішували при 50 "С протягом 8 годин. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (97:3) з одержанням 6-(6б-хлор-2-((4,4-діфтор-1,2-диметилпіролідин- 2-ілуметокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (120 мг, 0,21 ммоль, 69,4 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 572,2 (МАНІ:
Етап 5: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2- диметилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он вить са
М
СІ
АКА
НМ. М 2 Е 2 | КУ М є
М
2 оз /
Розчин 6-(6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-аміну (110,0 мг, 0,19 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (75,0 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -787С протягом 5 хвилин. Потім, в реакційну систему по краплях додавали акрилоїл хлорид (18,0 мг, 0,20 ммоль) додавали та перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-
Зо ((4,4-дифтор-1,2-диметилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (54,5 мг, 0,09 ммоль, 45,3 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 73: РХ-МС: (ЕР, т/2): 626,2 |МАНІю, "Н ЯМР (300 МГц, метанол-дяа) б 8.09 (5, 1Н), 7.80 (а, 9-9 Гу, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 6.91-6.75 (т, 1Н), 6.70 (а, 9-9 Гу, 1Н), 6.34-6.18 (т, 1Н), 5.86- 5.74 (т, 1Н), 4.49-4.31 (т, 2Н), 4.06-3.84 (т, 8Н), 3.43-3.32 (т, 1Н), 3.22-3.01 (т, 1Н), 2.69-2.45 (т, 1Н), 2.39 (в, ЗН), 2.30-2.12 (т, 1Н), 1.26 (5, ЗН).
Приклад 14: 1-І4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-(1-метил-1-(25)-1- метилпіролідин-2-іл|іетокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он ки» хх с
М
СІ | М М
НМ. М - ; 2 | Кх мо ТУ
М
Х оз /
Синтетичний шлях формальдегід, п мурашина кислота, 0 9С -120 С пе.
М но М но /
Вос
Ї Вос
СА
Он С с М но / і; (РМВ)М м Ж нн сі с 7 м Р ман,дмф, кт. - (РМвух А М ТФА, 50 оС - СЕ 7 | Ех М о т
Ж се, р о
З ії
М о з ем о. ї
СІ
7 ж хх а "з ХХ. ОІЕА, ОСМ, -78 С | т о, км -- М хх М о . се, Ж | г й се, Ж
Етап 1: 2-(25)-1-метилпіролідин-2-іл|пропан-2-ол 3-0 но И 2-К25)-піролідин-2-іл|Іпропан-2-ол (1,0 г, 7,74 ммоль) додавали в 0,2 мл мурашиної кислоти при 0"С з подальшими 0,15 мл 4095 водного формальдегіду. Потім суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 120"С протягом 24 годин. Після завершення, суміш підкислювали за допомогою 5М хлористоводневої кислоти та випарювали. Залишок розчиняли в мінімальній кількості води, насичували натрію гідроксидом та екстрагували хлороформом.
Об'єднані екстракти сушили над карбонатом калію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням дихлорметаном/метанолом (96/4) з одержанням 510 мг (4695) 2-(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іпропан-2-олу у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/лг): 1443
ІМ-АНІ"
Етап 2: трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)/пропан-2-іл)окси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос со
М
СІ їх
РМВ)ЬМ М - /й ( )2 | с М о но,
М
Йова /
До розчину 2-(25)-1-метилпіролідин-2-ілІпропан-2-олу (112,01 мг, 0,78 ммоль) в М, М- диметилформаміді (22 мл) додавали натрію гідрид (125,13 мг, 3,13 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) при 0 "С та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Потім, додавали трет- бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2- фторхіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (300,0 мг, 0,39 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (4 9б) з одержанням 105 мг (30295) трет-бутил /(5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((2-(1-метилпіролідин-2-іл)упропан-2-іл)окси) хіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 890,4 ІМ.--НІ"
Етап З: (5)-6-(б-хлор-2-((2-(1-метилпіролідин-2-іл)пропан-2-іл)окси)-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М
СІ
М
НМ. М - /й подо;
М
2 оез /
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((2-(1-метилпіролідин-2-іл)/пропан-2-іл)окси) хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (96,0 мг, 0,11 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (21 мл, 0,11 ммоль) перемішували при 50 С протягом 5 годин. Після завершення, реакцію концентрували. Неочищений продукт використовували в наступній реакції. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 550,4 (МАНІ
Етап 4: 1-І4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-(1-метил-1-(25)-1- метилпіролідин-2-іл|іетокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он вт» й
М
СІ
М
Нам. М 2 /й
ОО
М її СЕ» /
До розчину // (5)-6-(б-хлор-2-((2-(1-метилпіролідин-2-іл)упропан-2-іл)окси)-4-(піперазин-1- іл)ухіназолін-7-іл)у-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (59,0 мг, 0,11 ммоль) та М, М- диіїзопропілетиламіну (55,35 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметані (19 мл) додавали акрилоїл хлорид (6,8 мг, 0,08 ммоль) при -78"С та перемішували при -78"С протягом 1 години. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном.
Зо Потім органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В: ацетонітрил, ВОо (5 Фо 70 905 за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона, ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона 19715 мм, 5 мкм, С- 0013; рухома фаза, А: 10 ммоль амонію бікарбонат у воді, В: АЦН та Вб (51 95573 95 за 7 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 8 мг (12,3 Фо) 1-І(4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-П1-метил-1-(25)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1- ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/лг): 604,4 (МАНІ.
Приклад 74: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв6, частин на мільйон) б 8.00 (5, 1Н), 7.77 (а, 9-59.2 Гу, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.88-6.78 (т, ЗН), 6.59 (а, 9У-8.68 Гц, 1Н), 6.16 (аа, 9У-16.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.73 (аа, 910.8, 2.4 Гц, 1Н), 3.83-3.79 (т, 8Н), 3.12-3.09 (т, 1Н), 2.98-2.96 (т, 1Н), 2.37 (а, 9-9.6 Гц, ЗН), 10. 2.29-2.24 (т, 1Н), 1.90-1.84 (т, 1Н), 1.71-1.58 (т, ЗН), 1.57-1.52 (т, 6Н). РХ-МС: (ІЕР, т/г): 604,4
ІМ-АНІ..
Приклади 75а і 750: (К)-1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1- метилазетидин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 75а) та (5)-1- (4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-іл)метокси)хіназолін- 4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он (Приклад 7560) ех зу» с со
М М
Ї
СІ " с с | ра -- 1/, у | М
СЕЗ / СЕЗ / т75а 75Ь
Синтетичний шлях т Вос
М
С
С
РМВ сі у 7
СА кАА м М А. 111 ж | | і 1) ТЕА, БО оС
РМВИТ 7 М Р ман, дмфФ, кт. - М М Ж а
А пото дй
СЕ, ЖЖ ск, Й
ОРІКЕА, ОСМ о о зи» зр»
Фо
С М сі сі | с | с нм М Ж п нм | м пани 2 | зх м о Ко
М р М п Се, / СЕ, / 75а 75р
Етап 1: трет-бутил 4-І7-(6-Ібісі((4-метоксифеніл)метиліІаміно|-3-- трифторметил)-2-піридилі-6- хлор-2-(1-метилазетидин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М ев
М М -
РМВ" г М оту
М
2 ов /
Розчин (1-метилазетидин-2-іл)уметанола (39,5 мг, 0,3 ммоль) та натрію гідрид (60 95 чистоти) (23,4 мг, 0,5 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) перемішували при 0 С протягом 30 хвилин. Потім, додавалил трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (150,0 мг, 0,2 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Після завершення, реакцію гасили насиченим хлоридом амонію. Отриманий у результаті розчин екстрагували етилацетатом і об'єднували органічні шари. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням трет-бутил 4-(7-І6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-3-(трифторметил)-2-піридилі|- б-хлор-2-((1-метилазетидин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилату (120,0 мг, 0,1 ммоль, 72 95 вихід) у вигляді жовтої рідини. РХ-МС: (ПЕР, пт/2): 848,3 (МАНІ:
Етап 2: (К)-1-(4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((1-метилазетидин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 75а) та (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(1-метилазетидин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 756) ву ву со со
М М
СІ
СС ві
НМ М - ", рр юю тра уд М -д- М
СЕЗ / СЕЗ / 75а 755
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-(1-метилазетидин-2-іл)метокси)Їхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (100,0 мг, 0,1 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (2,6 мл, 35,3 ммоль) перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Після завершення, реакцію концентрували. Одержану в результаті суміш повторно розводили в дихлорметані (1 мл) та послідовно додавали М, М-диізопропілетиламін (76,1 мг, 0.5 ммоль) та акрилоїл хлорид (17,8 мг, 0,2 ммоль). Реакцію перемішували при -78 "С протягом 0,5 години. Одержаний в результаті розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном.
Органічний шар збирали, концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ - Колона: колонка ХВгідде Ргер ово С18, 30х150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: Вода (10 ммоль/л МНАНСО»з), Рухома фаза В:АЦН;
Швидкість потоку: 60 мл/хв; з одержанням діастереоізомерів у вигляді безкольорової олії.
Зо Діастереоіїзомери виділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (Колона: СНІВАГ РАК
ІЕ-3, 4,86750 мм З мкм; рухома фаза А:(гексан:"ДХМ-3:1)(0,1 9ДЕА): ІРА-80:20) з одержанням (8!)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (Приклад 75а) (6,1 мг, 0,01 ммоль, 5,5 Фо вихід) у вигляді білої твердої речовини та (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-метилазетидин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)/піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону (Приклад 7560) (6,6 мг, 0,01 ммоль, 6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 75а: РХ-МС: (ЕР, т/2): 562,2 МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, частин на мільйон) б 8.05 (5, 1Н), 7.78 (а, 9У-8.7 Гу, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 6.91 (5, 2Н), 6.82 (ай, 9У-16.5, 10.2 Гц, 1Н), 6.60 (а, 9У-8.7 Гц, 1Н), 6.17 (да, 9У-16.8, 2.4 Гу, 1Н), 5.74 (ад, 9У-10.5, 2.4 Гу, 1Н), 4.33 (й, 9-54
Гц, 2Н), 3.85 - 3.77 (т, 8Н), 2.82 - 2.72 (т, 1Н), 2.29 (в, ЗН), 2.02 - 1.93 (т, 2Н), 1.26 - 1.23 (т, 2Н). Хіральна ВЕРХ: Колонка: СНІКАГРАК ІЕ-3 (4,650 мм, З мкм); виявлення на 254 нм; (гексан/ДХМ - 3:1) (0,1 956 ДЕА): ІРА-80:20; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримування: 3,723 хв (швидкіший пік).
Приклад 750: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 562,2 МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (а, 9У-8.7 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.91 - 6.78 (т, ЗН), 6.60 (а, 9У-8.7 Гц, 1Н), 6.17 (ад, 9У-16.8, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (да, 9-10.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.30 (а, 9У-5.4 Гц, 2Н), 3.85 - 3.77 (т, 8Н), 2.78 - 2.70 (т, 1Н), 2.25 (5, ЗН), 2.01 - 1.87 (т, 2Н), 1.26 - 1.23 (т, 2Н). Хіральна ВЕРХ:
Колонка: СНІКАС РАК ІЕ-3 (4,6750 мм, З мкм); виявлення на 254 нм; (гексан/дхМ - 3:1) (0,1 95
ДЕА): ІРА-80:20; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримування: 4,650 хв (повільніший пік).
Приклад 16: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(2-(3- (фторметил)азетидин-1-іл)етокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Оу» с
М
СІ М
НМ М Ж М г 2 З Мо й Зоез
Синтетичний шлях щй Вос
М
С Фо
М с З гро Ї
АХ но7 сі ж грот ТЕА, БО оС (РМВ),М м МЕ Е Стане т" (РМВУМ М Кот док | я се, ре
М м о о сі с гро Ж сі | с гр нм М оо т ОІЕА, ОСМ, -78 9С ни М от їй СЕ, й СЕ,
Етап 1: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-іл)етокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
Ж М
РМВ)»М. М - ( )2 | ке ся й СЕЗ
Додавали розчин 2-ІЗ-«-фторметил)азетидин-1-іл|етанолу (70,0 мг, 0,5300 ммоль) та натрію гідрид (20,0 мг, 0,5 ммоль, 60 95 чистоти) у тетрагідрофурані (5 мл) та перемішували при 2570 протягом 5 хвилин. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин. Після завершення, розчинник концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступному етапі. РХ-МС: (ІЕР, т/): 880,3 (М-ААНІ"
Етап 2: 6-(б-хлор-2-(2-(3-«"фторметил)азетидин-1-іл)етокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)- 5Б-(трифторметил)піридин-2-амін
Н со
М
СІ
НОМ. М ба М
Х Зовз
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-іл)етокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (241,0 мг, 0,27 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50 "С протягом 2 годин.
Після завершення, реакцію концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на С18-гелі з елююванням метанолом/водою (25:75) з одержанням 6-(6б-хлор-2- (2-(3-«(фторметил)азетидин-1-іл)етокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін- 7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (140 мг, 0,25 ммоль, 94,7 906 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг2): 540,2 МАНІ"
Етап 3: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин- 1-ілуетокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он р со
М
СІ м
НМ. М Ж М г 2 Зх Мо
Я Зоез
Розчин 6-(б-хлор-2-(2-(3-«фторметил)азетидин-1-іл)етокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)- 5Б-(трифторметил)піридин-2-аміну (140,0 мг, 0,26 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламін (0,09 мл, 0.52 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (24,0 мг, 0,27 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 1 години.
Після завершення, реакцію концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на С18-гелі з елююванням ацетонітрилом/водою (25:75) з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ - Колона: Хзеїесі
С5Н ОВО Колона 307150 мкм 5 мкм, п; рухома фаза А:Вода(0,1 90ЕА), рухома фаза В:АЦН; швидкість потоку:б0 мл/хв з одержанням солі мурашиної кислоти 1-(4-(7-(6б-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(2-(3-«(фторметил)азетидин-1-іл)етокси)хіназолін-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (16,8 мг, 0,026 ммоль, 10,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Зо Приклад 76: РХ-МС: (ЕР, п/з): 594,2 |МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.00-6.67 (т, ЗН), 6.60 (й, 9У-8.7 Гц, 1Н), 6.17 (да, 9-21, 16.5 Гц, 1Н), 5.74 (аа, У-2.1, 10.5 Гц, 1Н), 4.58 (а, 9У-6.3 Гц, 1Н), 4.42 (а, 2-6.3 Гц, 1Н), 4.31- 4.15 (т, 2Н), 3.93-3.70 (т, 8Н), 3.32-3.29 (т, 2Н), 3.02-2.93 (т, 2Н), 2.83-2.66 (т, ЗН).
Приклад 77: 1-І4-(7-І(б-аміно-3-«(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-І(2ВА, -35)-3-фтор-1- метил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он они с
М
СІ
Арон
НьЬМ М - /, 2 г МОТО 5
М
4 СЕЗ /
Синтетичний шлях
А і і 1, ТИ, но І ПАН, Но З ----
М
М ос 77 60 ос Ух
Воб 77 ТНЕ, 00
ІЙ Вос с -А Ф 05 7 й рай сі. Ї сі Ї (РМ м А -- 5 1- в ро тФАБОСС й; ! й се, р 4 се, Хм чи
М
М у- сі
М
ОІЕА, ОСМ, -78 оС нм М Ж 2 | - Мі 07.
НЕ М
Б СЕ. Ж
Етап 1: (2, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|Іметанол
Е но 5 р
Алюмогідрид літію (146,63 мг, 3,86 ммоль) додавали до розчину (2К, 35)-1-трет- бутоксикарбоніл-3-фтор-піролідин-2-карбонової кислоти (450,0 мг, 1,93 ммоль) у тетрагідрофурані (18 мл) при 0 "С. Реакцію потім нагрівали до 60 "С протягом 1,5 години.
Реакцію охолоджували та гасили водою, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (96/4) з одержанням 80 мг (31 95) (28, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метанол у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г): 134,3 (МАНІ.
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(2НВ, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос со
М
СІ
ЖАХ
РМВ)»М. М 2 /, (емвоам, СМ Мо 5
М й Зовз /
До розчину М2К, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метанол (138,85 мг, 1,04 ммоль) у тетрагідрофурані (12 мл) додавали натрію гідрид (166,84 мг, 4,17 ммоль) при 0 "С. Реакцію нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 1 години. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6- (біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (400,0 мг, 0,52 ммоль) та перемішували при 25"С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Потім органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/1) з одержанням 69 мго (1595) трет-бутил /4-(7-І6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-3- (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-І((2В8, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін- 4-іл|піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/;): 880,5
ІМ-АНІ..
Етап 3: 6-(б-хлор-2-ІД2А, /35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл- хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н
Со
М
СІ
Ар
НьЬМ М - /, ? г МОТО і,
М
Й се /
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(2В, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси| хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (61,0 мг, 0,07 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (16 мл) перемішували при 50 С протягом З годин. Після завершення, реакцію концентрували. рН регулювали до 10 за допомогою М, М-диізопропілетгиламіну. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В'МесСМ, Во (5 90-70 9о за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 37 мг 6-(б-хлор-2-І(2А, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2- іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді світло- жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 540,3 (МАНІ.
Етап 4: 1-ІА-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-І(е2В, 35)-3-фтор-1-метил- піролідин-2-іл|метоксиЇхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он со
М
СІ
Ар
НМ М д /, ? г МОТО 5
М
Хосе /
До розчину 6-І|б-хлор-2-І(2В8, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-ілметокси)-4-піперазин-1-іл- хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (37,0 мг, 0,07 ммоль) та М, М-
диіїзопропілетиламіну (35,36 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметані (4,6 мл) додавали акрилоїл хлорид (3,72 мг, 0,04 ммоль) при -78"С та перемішували при -78"С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона,
ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона 19715 мм, 5 мкм, С-0013; рухома фаза, А: ТФК у воді, В: АЦН та
Во (51 95-73 9о за 7 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 7,5 мг (18,4 У) 1-І(4-І(7-(б-аміно-3- (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-І((2В8, 35)-3-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін- 4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 594,2
ІМААНІ"
Приклад 77: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон) б 8.05 (5, 1Н), 7.78 (а, У-8.0 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.91 (5, 2Н), 6.98-6.78 (т, 1Н), 6.59 (а, 9У-8.8, 1Н), 6.17 (да, 9-16.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.74 (да, У-8.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.09 (а, 9У-52.0, 1Н), 4.39-4.35 (т, 1Н), 4.15-4.13 (т, 1Н), 3.90-3.86 (т, 6Н), 3.76 (5, 2Н), 2.94 (й, 2-6.8, 1Н), 2.84-2.75 (т, 1Н), 2.49-2.43 (т, 4Н), 1.96-1.90 (т, 2Н). РХ-
МС: (ІЕР, т/г): 594,2 МАНІ".
Приклад 7в8ва: 1-(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((15, 25, 58)-3-метил-
З-азабіциклої3.1.О)гексан-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он зу» са
М
СІ
А
НМ М р про 2 зх М СТо7. - М "Н
СЕЗ /
Синтетичний шлях
Ї З В но ТУ МАН, ту
Вос
І Той ши т ет ) / С З
РМ о м М ин т
А М | Ж наш 7 | тем н
РМВ в М Е ос г кт т тФА, 50 о ман, тгФ, оси кт. (РМВ)М м етос з»
СЕ, | і, пен й се, Ж о
СА : С " що. М 9 М Н -------5 сі
Н ОІЕА, ОСМ, -78 С М н нм | м пет, нич | и : - м " | | т се, / ї- М 29 се, /
Етап 1: (15, 25, 5К)-3-метил-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-2-ілуметанол
Н но ще р
Розчин (15, 25, 5К)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-2-карбонової кислоти (200,0 мг, 0,88 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години.
Потім додавали алюмогідрид літію (67,0 мг, 1,77 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 6 годин. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі з одержанням (15, 25, 58)-3-метил-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-2-ілуметанолу (90 мг, 0,71 ммоль, 80,4 95 вихід), який переносили безпосередньо на наступний етап. РХ-МС: (ІЕР, т/з2): 1281 (МАНІ.
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((15, 25, 58)-3-метил-3З-азабіцикло|3.1.0)гексан-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Вос о
М рмво С! М Н
М.М | Ж А
РМВ" (Ге МОТО у й Зосвз и
Розчин ((15, 25, 5К)-3-метил-3-азабіцикло|3.1.ФО|гексан-2-ілуметанолу (100,0 мг, 0,7900 ммоль) та натрію гідрид (32,0 мг, 1,33 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та реакцію перемішували при 25 "С протягом З годин. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (97:3) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((15, 25, 58)-3-метил-3-азабіциклої3.1.О|гексан-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин- 1- карбоксилату (56 мг, 0,06 ммоль, 24,6 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 874,4 МАНІ.
Етап 3: 6-(б-хлор-2-((15, 25, 5Н8)-3З-метил-3З-азабіцикло|3.1.0)гексан-2-іл)метокси)-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін о
М сі с н
НМ ге Ми Сн д СЕЗ й
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((15, 25, 58)-3-метил-3-азабіциклої3.1.О|гексан-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин- 1-
Зо карбоксилату (83,0 мг, 0,09 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50"С протягом 5 годин. Реакцію концентрували з одержанням 6-(б-хлор-2-((15, 25, 5Н)-3- метил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2-іл)метокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (25 мг, 0,05 ммоль, 89 95 вихід). РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 534,2 МАНІ"
Етап 4: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((15, 25, 58)-3-метил-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Оу»
Со
М
СІ хе
М Н я о "н й ов ИЙ
Розчин 6-(б-хлор-2-((15, 625, 58)-3-метил-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-2-іл)уметокси)-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (50,0 мг, 0,09 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (37,0 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -787С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (9,0 мг, 0,10 ммоль) та суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 години. Після завершення, розчин гасили водою (2 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х5 мл). Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі Неочищений продукт додатково виділяли за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона: Ххеіесі С5Н ОВО Колона 30150 мм 5 мкм, п; рухома фаза
А:Вода(0,1 ФоБА), рухома фаза В:АЦН; швидкість потоку:бО мл/хв; з одержанням 1-(4-(7-(6- аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((15, 25, 58)-3-метил-3-азабіциклої|3.1.О)гексан- 2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (15,2 мг, 0,03 ммоль, 46 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 7ва: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 588,3 (МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, метанол-деа, частин на мільйон) б 8.09 (5, 1Н), 7.80 (й, 9-9 Гу, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 6.83 (ай, уУ-16.8, 10.8 Гц, 1Н), 6.71 (а, 98.7, 1Н), 6.29 (да, Ю-16.8, 2.1 Гу, 1Н), 5.82 (аа, 9У-10.5, 1.8 Гу, 1Н), 4.62-4.51 (т, 1Н), 4.48-4.33 (т, 1Н), 4.05-3.86 (т, 8Н), 3.13 (а, 9-9 Гц, 1Н), 3.01-2.92 (т, 1Н), 2.58 (аа, 9-9, 3.9 Гц, 1Н), 2.43 (5, ЗН), 1.76-1.61 (т, 1Н), 1.58-1.39 (т, 1Н), 0.82-0.63 (т, 1Н), 0.45-0.26 (т, 1Н).
Приклад 786: 1-(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((18, 25, 55)-3-метил-
З-азабіциклої3.1.О)гексан-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он
Оки» са
М сі ск
М Нн «од
Нн й тов Й
Синтетичний шлях
Хі но т МАН, но7 я во " ТгФ, Кт. й "
ТИЙ
Вос о
Н М т «гу, С
СІ
РМВ м м н
І | ХК Ж сі хх
М М й 1 ж М Н
РМВ7 ду М Е ши | ТФА, 509
СО ман, тгФ, 0 ос 7 кл. я СУ. що
СЕ. | М н
Жї се, Ж о
С : С т що. М
СІ
Ж н ОІЕА, ОСМ, -78 оС 9 м Нн ни М 7-2 и, 7 шо г Ше | и т осв М | - М "
З се. Ж
Етап 1: ((1К, 25, 55)-3-метил-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-2-ілуметанол
Н нг,
Ж А
Розчин (1К, 25, 55)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло|/3.1.0)гексан-2-карбонової кислоти (200,0 мг, 0,88 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 5 хвилин.
Потім додавали алюмогідрид літію (67,0 мг, 1,77 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 6 годин. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували у вакуумі з одержанням (18, 25, 55)-3-метил-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-2-ілуметанолу (86 мг, 0,68 ммоль, 76,8 95 вихід), який переносили далі на наступний етап без очищення. РХ-МС: (ЕР, т/2): 128,1 (МАНІ
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((18, 25, 55)-3-метил-3З-азабіциклої|3.1.0)гексан-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Вос са
М рмвоОУ М Н
М М | Ж й
РМВ" г М'со я.
Нн - СЕЗ ий
Розчин ((1К, 25, 55)-3-метил-3-азабіциклої3.1.О|гексан-2-ілуметанолу (100,0 мг, 0,79 ммоль) та натрію гідрид (32,0 мг, 1,33 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 0" протягом 0,5 години. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та реакцію перемішували при 25 "С протягом З годин. Реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (97:3) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-
З-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((1А8, 25, 55)-3-метил-3З-азабіцикло|3.1.0)гексан-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (93 мг, 0,11 ммоль, 40,8 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 874,4 МАНІ"
Етап 3: 6-(б-хлор-2-((1А8, 25, 55)-3-метил-3З-азабіциклої|3.1.0О)гексан-2-іл)метокси)-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н
Со
М сі | рі Н
Нам / Ме Са Ся. н й това ИЙ
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((18, 25, 55)-3-метил-3-азабіциклої3.1.О|гексан-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин- 1- карбоксилату (83,0 мг, 0,09 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50"С протягом 5 годин. Реакцію концентрували з одержанням 6-(б-хлор-2-((18, 25, 55)-3-
Зо метил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2-іл)метокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (40 мг, 0,09 ммоль, 70,2 90 вихід). РХ-МС: (ЕР, т/г2): 534,2
ІМ-АНІ"
Етап 4: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((18, 25, 55)-3-метил-3- азабіциклоїЇ3.1.ОІгексан-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ть й
М
СІ с т Н ном / Ме Мои» ся.
Нн сх СЕЗ р
Розчин 6-(б-хлор-2-((1А, (25, 55)-3-метил-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-2-ілуметокси)-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін (50,0 мг, 0,09 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (37,0 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -787С протягом 0,5 години. Потім додавали акрилоїлхлорид (10 мг, 0,10 ммоль) та перемішували при - 78"С протягом 0,5 години. Після завершення, розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар збирали та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували. Неочищений продукт додатково виділяли за допомогою препаративної ВЕРХ -
Колона: ХзеІесї СН ОВО Колона 307150 мм 5 мкм, п; рухома фаза А:Вода(0,1 95ЕА), рухома фаза В:АЦН; швидкість потоку:60 мл/хв; З одержанням 1-(4-(7-(6-аміно-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((18, 25, 55)-3-метил-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-іл)/проп-2-ен-1-ону (15,4 мг, 0,026 ммоль, 37,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 780: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 588,2 МАНІ, "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да, частин на мільйон) б 8.11 (5, 1Н), 7.82 (а, 9У-8.9 Гц, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 6.83 (ай, 9У-10.8, 10.4 Гц, 1Н), 6.72 (й, 9-8.6 Гц, 1Н), 6.29 (аа, У-16.8, 1.6 Гц, 1Н), 5.82 (аа, 9У-10.6, 2 Гц, 1Н), 4.72-4.56 (т, 1Н), 4.55-4.37 (т, 1Н), 4.14-3.68 (т, 8Н), 3.29-3.13 (т, 2Н), 2.79 (а, 9У-9.6 Гц, 1Н), 2.54 (5, ЗН), 1.68-1.52 (т, 2Н), 0.83-0.69 (т, 1Н), 0.63-0.47 (т, 1Н).
Приклади 79а і 79р: (К)-1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1- (диметиламіно)пропан-2-іл)окси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он та /(5)-1-(4-(7-(6- аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси) хіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Осо Он р ЕХ ї у івшваєрї ї в о інамжю-Ї - М. з м ше Б з я
Ск зр : | ЕН зи Же х ; І ;
НОМ г ще: зв зе бе чо ри шмат соя з п "СЕ Ши
Синтетичний шлях г т й с с 7 Ж ЖЖ сі сі хх (РмВУМ М я М ТЕА, 50 С М І
Ї р М Е Ман, тгФ, кл. (РМЕ),М м АЖ нм М АЖ се, | я св І - се с Зм | КА а с й а. с
ДА. БА ром стя ДАХ. ДАХ. 2 | І я
СЕ - се,
Етап 1: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос
Со
М
СІ
Ада
РМВ)»М. М - Х ї- СЕЗ
Розчин 1-диметиламіно-2-пропанолу (40,0 мг, 0,39 ммоль) та натрію гідрид (10,0 мг, 0,4200 ммоль, 60 9о чистоти) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 15 хвилин.
Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)- б-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та перемішували при 25"С протягом 2 годин. Після завершення, реакцію концентрували. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: (ЕР, т/27): 850,2 (МАНІ.
Етап 2: 6-(6-хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін- 7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-амін
Н са
М
СІ
А АХ,
НьМ " М мо М
Й оез
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)хіназолін-4-іл)іпіперазин-1-карбоксилату (243,0 мг, 0,29 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50 "С протягом 2 годин.
Після завершення, реакцію концентрували у вакуумі та одержаний в результаті продукт використовували безпосередньо на наступному етапі. РХ-МС: (ЕР, т/з2): 510,2 (МАНІ.
Етап З: (К)-1-(4-(7-(6-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1- (диметиламіно)пропан-2-іл)окси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он та /(5)-1-(4-(7-(6- аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси) хіназолін-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он суть сю» ізомер-1 М ізомер-2 С
С м сі сі хх д : | ХУ : на М - М
ОЙ. Ода ж - осо, СГ з
Розчин 6-(6б-хлор-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5- (трифторметил)піридин-2-амін (60,0 мг, 0.12 ммоль) та М, М-диізопропілетиламіну (0,06 мл, 0,35 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (11,0 мг, 0,12 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Після завершення, реакцію концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ - Колона: ХзеІесї СН ОВО Колона 307150 мкм 5 мкм, п; рухома фаза А:Вода(0,1 96БА), рухома фаза В:АЦН; швидкість потоку:б0 мл/хв. Одержаний продукт очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ - Колона: СНІКАГ РАК ІС, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза А:гексан:":ДХМ-3:1(10 мМ МНз-МеоН)--ВВЕРХ, рухома фаза В:Меон--
ВЕРХ; швидкість потоку:18 мл/хв з одержанням 1-І4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-(15)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (8,1 мг, 0,014 ммоль, 12,295 вихід) у вигляді білої твердої речовини та 1-(4-(7-(б-аміно-3- (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((1 А)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)хіназолін-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (9,5 мг, 0,016 ммоль, 14,3 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 79а: РХ-МС: (ЕР, т/2): 564,2 МАНІ, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.03 (5, 1Н), 7.79 (а, 9-8.0, 1Н), 7.43 (в, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.89-6.72 (т, 1Н), 6.58 (й, 9-12.0, 1Н), 6.17 (ай, 9-2.4, 16.68 Гу, 1Н), 5.74 (да, 9-2.4, 10.4 Гу, 1Н), 5.41-5.23 (т, 1Н), 3.95-3.62 (т, 8Н), 2.60-2.51 (т, 1Н), 2.40-2.31 (т, 1Н), 2.19 (в, 6Н), 1.35-1.20 (т, ЗН). Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК
Іб-3 (0,4675 см;3 мкм); виявлення на 254 нм; (п-гексан/дихлорметан - 3/1)(0,1 95 діетиламіну)/метанол - 7/3; швидкість потоку - 1,0 мл/хв; Час утримування: 2,2 хв (швидкіший пік).
Приклад 790: РХ-МС: (ІЕР, т/): 564,2 МАНІ", "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.03 (5, 1Н), 7.78 (й, 9-8.8, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.85-6.72 (т, 1Н), 6.60 (а, 9У-8.8, 1Н), 6.17 (ай, 9-2.4, 16.68 Гу, 1Н), 5.74 (да, 9-2.4, 10.4 Гу, 1Н), 5.41-5.23 (т, 1Н), 3.93-3.65 (т, 8Н), 2.64-2.54 (т, 1Н), 2.40-2.28 (т, 1Н), 2.19 (в, 6Н), 1.40-1.29 (т, ЗН). Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК
Іб-3 (0,4675 см;3 мкм); виявлення на 254 нм; (п-гексан/дихлорметан - 3/1)(0,1 95 діетиламіну)/метанол - 7/3; швидкість потоку - 1,0 мл/хв; Час утримування: 3,0 хв (повільніший
Зо пік).
Приклад 80: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(5-(метоксиметил)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он они со
М
СОЯ о-
Й оез
Синтетичний шлях гол ТАН, ТІФ, кт. срул ї ве
Ф | о її (РМВЬМ м маю -- 2 - 5 т м / сі с й се І о шк "о ак, М рт ов, і . о ї н в уро А о (РМВ,М М. Ж і о- н. оо: і 60 осм,-78с сі с т ТО КА у
СЕ - се, І, я о
Етап 1: (1-метилпіролідин-2,5-диіл)діметанол / нору ле
Розчин трет-бутил 2,5-біс(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (1500,0 мг, 6,49 ммоль) та алюмогідрид літію (369,0 мг, 9,72 ммоль) у тетрагідрофурані (60 мл) перемішували при 257 протягом 8 годин. Після завершення, реакцію концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (1:4) з одержанням (1-метилпіролідин-2,5-диіл)діметанолу (500 мг, 3,44 ммоль, 53,1 95 вихід) у вигляді безкольорової олії. РХ-МС: (ІЕР, т/з2): 146,2 (МАНІ
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((5-(гідроксиметил)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Вос с
М
СІ
Же
РМВ)»М. М - он рр то ї СЕЗ
Розчин (1-метилпіролідин-2,5-диіл)діметанолу (76,0 мг, 0,52 ммоль) та натрію гідрид (40,0 мг, 1 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 10 хвилин. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор- 2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (200,0 мг, 0,26 ммоль) та перемішували при 25 С протягом 2 годин. Після завершення, реакцію гасили водою та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням метанолом/дихлорметаном (5:95) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-
З-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5-(гідроксиметил)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (120 мг, 0,13 ммоль, 51,4 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 892,4 МАНІ".
Етап 3: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Вос со
М
СІ
Ж м
РМВ)»М. М - о тро 2 Зосез
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((5-(гідроксиметил)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (100,0 мг, 0,11 ммоль) та натрію гідрид (9,0 мг, 0,23 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 40 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали йодметан (32,0 г, 0,23 ммоль) та перемішували при 40 "С протягом 2 годин. Після завершення, реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням ацетонітрилом/водою (97:3) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (50 мг, 0,055 ммоль, 49,2 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 906,4 МАНІ".
Етап 4: 6-(6б-хлор-2-(5-(метоксиметил)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-(піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-амін
Н
Со
М
СІ
ЖеАм
НОМ. М 2 о- ср 2 ЗсЕз
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (10,0 мг, 0,01 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (0,8 мл) перемішували при 50 С протягом 2 годин. Після завершення, реакцію концентрували у вакуумі та неочищений продукт використовували безпосередньо на наступному етапі. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 566,3 (М.--НІ"
Етап 5: 1-(4-(7-(6-аміно-3--трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он они со
М
СІ
Ж
НМ. ОМ - о ре -
СЕз
Розчин 6-(6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-(піперазин-1- іл)хіназолін-7-іл)-5-«трифторметил)піридин-2-аміну (100,0 мг, 0,17 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (0,06 мл, 0,33 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -78 70 протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (15,0 мг, 0,17 ммоль) та перемішували при - 78"С протягом 30 хвилин. Після завершення, реакцію гасили водою та концентрували.
Одержаний в результаті залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням ацетонітрилом/водою (95:53 з одержанням неочищеного продукту. Неочищений
Зо продукт очищали препаративною ВЕРХ - Колона: ХВгідде Ргер ОВО С18 Колона, 30х150 мкм 5 мкм; рухома фаза А:Вода(10 ммоль/л МНа.НСО»з), рухома фаза В:АЦН; швидкість потоку:бО мл/хв з одержанням формату 1-(4-(7-(б-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((5- (метоксиметил)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (34,4 мг, 0,051 ммоль, 30,2 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 80: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 620,4 (МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, Ммеоб, ррт) 5 8.09 (5, 1Н), 7.80 (а, 9-8.7 Гу, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 6.82 (аа, 9У-10.5, 16.68 Гц, 1Н), 6.70 (а, 9-8.4 Гу, 1Н), 6.27 (аа, уУ1.6, 16.8 Гц, 1Н), 5.80 (да, 9-1.8, 10.5 Гу, 1Н), 4.59-4.45 (т, 2Н), 4.10-3.89 (т, ТОН), 3.54-3.41 (т, 2Н), 3.39 (5, ЗН), 2.78-2.53 (т, ЗН), 2.20-1.87 (т, 2Н), 1.83-1.59 (т, 2Н).5
Приклади 8тїа і 8156: 1-((5)-4-((Н8)-7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6,8- дифтор-2-(25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1- ілупроп-2-ен-1-он (Приклад 81а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«(трифторметил)піридин-2- іл)-6,8-дифтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (Приклад 816) (2 атропізомери) о о зу» сх а о о. у. "Є і я НЬМ М Ж
НМ А, Мои 2 - | М о по-я
Е хх Е М хх Е 0 СЕЗ /
СЕЗ Ї
81а 816
Синтетичний шлях є е. ! е Ї є м Ре м
ХХ АФВО,, ве со» ди 1умаон, н;о Меон Од РОС, ОІБА ові
Ве МН юн Кт. Ве Мн, мент 7 в кв, 2)КосМ,нНОАс,нНІ ВГ м сн Ве м сі
Вос Вос п ІВ ї мВ х В ен
З є Іо С.
ДІЕА, ДХМ, кт. М7О» КЕ ще МВ Е Зм ь --- Я --- т --52-- Е -- І - - - - 5 - 5 - - --ее І ------ ше ах є м ОМ5О, 1209с М РекарросьснсьКово ще р М Є А Т8ОН, ДМФ, кл.
ФІ Од, дО, Що | - є
Вос Вос ї і А С 3 с Сн й.
Е 7 У ке Е ТИ щ- Го 7 Ж ТЕА, 509С 7 в см, ДМА, 90 с 7 йо; Сантмф кто вм" "ох Моє
РМВИТ у Моз х " РМВАТ " "о а ШИ ! -д є д ї- 1 г ! й св, т ре зр
СА тер Же с т, о о М
У М 07 ро 2 Хіральнп ВЕРХ с М 077 є І Й сі д- У | св, вд з св г
Етап 1: 3-бром-2,4-дифтор-6-йоданілін
Е І
«о
Е
Розчин 3-бром-2,4-дифтораніліну (10,0 г, 48,08 ммоль) та сульфат срібла (14,98 г, 48,32 ммоль) та йод (13,5 г, 53,15 ммоль) в етанолі (200 мл) перемішували при 20 "С протягом 4 годин. Реакцію фільтрували, та фільтрат концентрували на силікагелі. Одержану в результаті суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням петролейним ефіром з одержанням 3-бром-2,4-дифтор-6б-йоданіліну (15 г, 44,92 ммоль, 93,4 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 333,9 (МАНІ
Етап 2: метил 2-аміно-4-бром-3,5-дифторбензоат о
Е. о7
Вг Мне
Е
В моноксиді вуглецю, розчин 3-бром-2,4-дифтор-6б-йоданіліну (15,0 г, 44,92 ммоль) та дихлорметановий комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІЇ)дихлориду (3,3 г, 4,51 ммоль) в метанолі (500 мл) перемішували при 25 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали триетиламін (21 мл, 314,47 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 8 годин. Розчинник концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (3/97) з одержанням метил 2-аміно-4-бром-
З,5-дифтор-бензоату (8,6 г, 32,3 ммоль) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 266,0 (МАНІ
Етап 3: 7-бром-6,8-дифторхіназолін-2,4-діол
Ге! е зм
Вг мон
Е
Розчин метил 2-аміно-4-бром-3,5-дифтор-бензоату (15,0 г, 56,4 ммоль) та Маон (4,5 г, 112,8 ммоль) у воді (300 мл) та метанол (300 мл) перемішували при 25 "С протягом З годин. Після зникнення метил 2-аміно-4-бром-3,5-дифтор-бензоату, реакційну систему промивали діетиловим ефіром. Потім, рН розчина регулювали до 4 за допомогою НОАс (30 мл, 56,4 ммоль). До одержаного в результаті розчину додавали КОСМ (11,4 г, 140,53 ммоль) та перемішували при 40 "С протягом З годин. Цю операцію повторювали три рази до тих пір, поки на РХ-МС не була утворена більша частина проміжної сполуки. Потім додавали Маон (90 г, 2256 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення, рН реакційної системи регулювали до 4 за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти. Тверді речовини збирали після фільтрації та промивали водою з одержанням 7-бром- 6,в-дифторхіназолін-2,4-діолу (5 г, 18,049 ммоль, 3295 вихід) у вигляді червоної твердої речовини. РХМС: (ЕР, т/2): 276,9 МАНІ"
Етап 4: 7-бром-2,4-дихлор-6,8-дифторхіназолін
СІ
Е с
Вг Ме а
Е
Розчин 7-бром-6,8-дифтор-хіназолін-2,4-діолу (5,0 г, 18,05 ммоль) в РОСІз (150 мл) перемішували при 120 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали М, М-диїзопропілетиламін (46,7 мг, 361,0 ммоль) та перемішували при 120 "С протягом З годин. Після завершення, розчинник концентрували у вакуумі з одержанням 7-бром-2,4-дихлор-6,8-дифтор-хіназоліну (4 г, жовта олія, неочищений), який використовували для наступного етапу без очищення. РХ-МС: (ЕР, т/2): 312,9 (МАНІ
Етап 5: трет-бутил (5)-4-(7-бром-2-хлор-6,8-дифторхіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1- карбоксилат
Вос
Со
М» е | с
Вг мес
Е
До розчину 7-бром-2,4-дихлор-6,8-дифтор-хіназоліну (4 г, неочищений) в дихлорметані (120 мл) додавали М, М-диїзопропілетиламін (10 мл), одержаний в результаті розчин перемішували при 20 "С протягом 5 хвилин, потім додавали трет-бутил (5)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
(5,96 г, 29,8 ммоль) та реакцію перемішували при 20 "С протягом 5 годин. Після завершення, одержаний в результаті розчин промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/4) з одержанням трет-бутил /(5)-4-(7-бром-2-хлор-6,8-дифторхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- карбоксилату (4,6 г, 9,6 ммоль, 65 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 477,0 (МАНІ
Етап 6: трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,6,8-трифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1- карбоксилат
Вос со
М що
Е з
Вг МЕ
Р
Суміш трет-бутил (5)-4-(7-бром-2-хлор-6,8-дифторхіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- карбоксилату (1,0 г, 21 ммоль) та калію фториду (2,5 г, 43,0 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемішували при 120 "С протягом 2 годин в азоті. Реакцію фільтрували, фільтрат розводили етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (10/1) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-бром-2,6,8-трифторхіназолін-4- іл)-З-метилпіперазин-1-карбоксилату (600 мг, 1,3 ммоль, 62,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, пп/2): 461,1 МАНІ
Етап 7: трет-бутил /(5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)-2,6,8- трифторхіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-карбоксилат 5
М"
РМВ Р М мВ" ге м
До
До розчину трет-бутил /(5)-4-(7-бром-2,6,8-трифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1- карбоксилату (500,0 мг, 1,08 ммоль), (6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2- іл)боронової кислоти (850,0 мг, 2,17 ммоль), дихлорметановому комплексу 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІЇ)дихлориду (90,0 мг, 0,11 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) та воді (6 мл) додавали калію фосфат (460,0 мг, 2,17 ммоль) при 65 "С в азоті. Отриманий у результаті розчин перемішували за 65 "С протягом З годин. Реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (9/1) з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-
Зо метилпіридин-2-іл)-2,6,8-трифтор хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (650 мг, 0,89 ммоль, 82,3 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 729,3 |М-НІЦк.
Етап 8: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-йод-4-метилпіридин-2-іл)-2,6,8- трифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
З
М"
РМВ Р М мВ" г Ме де
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метилпіридин-2-іл)-2,6,8- трифторхіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-і-карбоксилату (500,0 мг, 0,9 ммоль) та п- толуолсульфонову кислоту (12,0 мг, 0,07 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали МІЗ (309,0 мг, 1,37 ммоль) та перемішували при 25"С протягом З годин. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (30/1) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-йод-4-метилпіридин-2-іл)- 2,6,8-трифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-і1-карбоксилату (200,0 мг, 0,23 ммоль, вихід 34,1 9Уо) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/2): 855,2 |МАНІ".
Етап 9: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2,6,8-трифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
З
МО
РМВ Р Ж мВ" | М МСЕ й ст
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-йод-4-метилпіридин-2-іл)-2,6,8- трифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (500,0 мг, 0,59 ммоль) та Си! (450,0 мг, 2,36 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 5 хвилин. Потім, додавали метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (1130,0 мг, 5,88 ммоль) та перемішували при 90 "С протягом З годин в азоті. Реакцію концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (20/1) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2,6,8-трифторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (430 мг, 0,54 ммоль, 92,2 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, п/з): 797,3
ІМ-АНІ".
Етап 10: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат 5
М»
РМВ Р М мВ" ге хуя д се; й
Розчин ((25, 4К)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметанолу (168,0 мг, 1,26 ммоль) та Ман (101,6 мг, 2,54 ммоль, 6095 дисперсія в мінеральній олії) у тетрагідрофурані (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Потім, додавали трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-2,6,8-трифторхіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат (500,0 мг, 0,63 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували,
Зо промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (4/1) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4- метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2-(25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (350 мг, 0,38 ммоль, 61,3 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 910,4 МАНІ"
Етап 11: 6-(6,8-дифтор-2-((25, 4В)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-((5)-2- метилпіперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-«(трифторметил)піридин-2-амін
Ф
М еЕ с
Нам Ме мо пут -д се М
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-і-карбоксилату (350,0 мг, 0,8 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50 "С протягом 6 годин. Після завершення, розчинник концентрували у вакуумі з одержанням 6-(6,8-дифтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 7-іл)-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (200 мг, неочищеного), який використовували для наступного етапу без очищення. РХ-МС: (ЕР, пт/лг): 570,2 (МАНІ
Етап 12: 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 81а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2- (25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2- ен-1-он (Приклад 816) (2 атропізомери) о шах сх
М М мя й МО» "Є і м НМ. ОМ А т
НМ А, Мои Е 2 - | М о по-я «Хе а и Зосв М
СЕЗ Ї
81а вть
Розчин 6-(6,8-дифтор-2-((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-((5)-2- метилпіперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-«трифторметил)піридин-2-аміну (400,0 мг, 0,70 ммоль) та ОІЕА (274,0 мг, 2,12 ммоль) в дихлорметані (40 мл) перемішували при -78"7С протягом 5 хв. Потім додавали акрилоїлхлорид (64,0 мг, 0,71 ммоль) і перемішували за -78 70 протягом 0,5 години. Після завершення, розчин гасили водою та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою послідовної препаративної ВЕРХ та хіральної ВЕРХ з одержанням зазначених у заголовку сполук. Стереохімія зазначених у заголовку сполук була приписана на підставі активності.
Приклад 8та: 1-((5)-4-((2)-7-(6-аміно-4-метил-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2- (25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2- ен-1-он (67,7 мг, 0,11 ммоль, 15,5 95 вихід, біла тверда речовина). "Н ЯМР (300 МГц, метанол-ая, частин на мільйон) б 7.53 (ай, У-9.9, 8.1 Гц, 1Н), 6.89 - 6.72 (т, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.31 - 6.25 (т, 1Н), 5.81 (ай, 9-18, 10.5 Гц, 1Н), 5.35 - 5.03 (т, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.64 - 4.31 (т, ЗН), 4.31 - 3.94 (т, 2Н), 3.82 - 3.45 (т, ЗН), 3.28 - 3.06 (т, 2Н), 2.73 - 2.62 (т, 1Н), 2.55 (5, ЗН), 2.45 (0, 9-1.5,
ЗН), 2.32 - 2.20 (т, 1Н), 2.17 - 1.98 (т, 1Н), 1.40 (а, 9-6.6 Гц, ЗН). РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 624,3
Зо ЇМАНІ. Хіральна ВЕРХ: Колонка: СНІКАГРАК ІЕ-3, 4,650 мм З мкм; рухома фаза: (гексан-"ДХМ-3:1)(0,1 976ДЕАХЕЮН-80:20, швидкість потоку: 1,0 мл/хв; час утримання: 1,836 хв (швидкіший пік).
Приклад 816: 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6,8-дифтор-2- (25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2- ен-1-он "Н ЯМР (300 МГц, метанол-да, частин на мільйон) 67.53 (ай, 9У-9.9, 8.1 Гц, 1Н), 6.94 - 6.71 (т, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.38 - 6.20 (т, 1Н), 5.81 (да, 9-18, 10.5 Гу, 1Н), 5.45 - 5.03 (т, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.64 - 4.31 (т, ЗН), 4.31 - 3.94 (т, 2Н), 3.82 - 3.45 (т, ЗН), 3.28 - 3.06 (т, 2Н), 2.79 - 2.60 (т, 1Н), 2.55 (5, ЗН), 2.45 (0, 9-1.5, ЗН), 2.39 - 2.20 (т, 1Н), 2.17 - 1.78 (т, 1Н), 1.40 (а, 9-6.6 Гц, ЗН). РХ-МС: (ЕР, пт/г2): 624,3 МАНІ. Хіральна ВЕРХ: Колонка: СНІКАГ РАК ІЕ-3, 4,6750 мм З мкм; рухома фаза: (гексан:"ДХМ-3:1)(0,1 90ДЕАХ:ЕЮН-80:20, швидкість потоку: 1,0 мл/хв; час утримання: 2,322 хв (швидкіший пік).
Приклади 82а і 8265: 1-((5)-4-((8)-7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-8- фтор-2-((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин- 1-іл)- 2-фторпроп-2-ен-1-он (Приклад 82а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1-он (Приклад 8260)
о | Й я охи» са З с іо ШИ
М СІ с
НМ. М Ж М ся М то» Е ном. ОМ, Ж «Ж в М ще Мм' ге /
СЕз с се М 82а 826
Синтетичний шлях
М
С Ї
Мм7 7» є сі х Е
Я 1) НАТИ, ДІЕА, ДХМ, кт. нм | М М богу 2) Хіральнп ВЕРХ
Ж св, Ж
Е
Е зи» я» о
М
Се
У С,
М "
СІ нем М - т, т не нм М, ,
Ср орто с Е М
М
Се, Ж Сх св, р 82а 82р
Розчин 6-(б-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси|-4 --К25)-2- метилпіперазин-1-іліхіназолін-7-іл|-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (одержаний як проміжна сполука на Етапі 2 Прикладу 69) (0,6 г, 1,02 ммоль), 2-фторакрилову кислоту (0,09 г, 1,02 ммоль), НАТИ (0,58 г, 1,54 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (397 мг, 3,07 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та перемішували при к.т. протягом 2 годин. Після завершення, реакційну суміш розводили водою та екстрагували дихлорметаном. Потім, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ та хіральної ВЕРХ з одержанням 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)-2-фторпроп-2-ен-1-ону (55,2 мг, 0,084 ммоль, 8,2 95 вихід) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- ((25, 4н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)-2- фторпроп-2-ен-1-ону (42,8 мг, 0,065 ммоль, 6,4 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ІЕР, т/): 658,3 МАНІ". Умови препаративної ВЕРХ: Колонка: ХВгідде Зпієїй КР1І8 ОВО
Колона, 30150 мм, 5 мкм; рухома фаза А:Вода(10 ммоль/л МНАНСО»з), рухома фаза В:АЦН; швидкість потокухб0 мл/хв. Хіральна ВЕРХ СНІКАГРАК ІС, 3725 см, 5 мкм; рухома фаза
А:гексан:ДХМ-3:1(110 мм МНЗ-МеОН)--ВЕРХ, рухома фаза В'ЄЮН--ВЕРХ; швидкість потоку:2 мл/хв.
Приклад 82а "Н ЯМР (300 МГц, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.60 (5, 1Н),
5.42-5.02 (т, ЗН), 4.82 (5, 1Н), 4.50 (й, 9-5.0 Гу, 2Н), 4.42-3.93 (т, ЗН), 3.86-3.39 (т, 4Н), 3.21- 3.00 (т, 1Н), 2.77-2.51 (5, 4Н), 2.51-2.39 (т, ЗН), 2.38-1.92 (т, 2Н), 1.43 (а, 9У-6.7 Гц, ЗН).
Приклад 826 "Н ЯМР (300 МГц, метанол-да, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 5.51-5.00 (т, ЗН), 4.82 (5, 1Н), 4.50 (а, 9-5.0 Гу, 2Н), 4.46-3.93 (т, ЗН), 3.88-3.39 (т, 4Н), 3.26- 3.00 (т, 1Н), 2.78-2.51 (т, 4Н), 2.51-2.40 (т, ЗН), 2.40-1.90 (т, 2Н), 1.43 (а, 9-6.7 Гц, ЗН).
Приклади 83а, 836, 83с і 834: 2-((8)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-(25, 4В)-4- фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2- іл)уацетонітрил (Приклад 83а); 2-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-(25, 4Н)-4- фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2- іл)уацетонітрил (Приклад 835); 2-((8)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4В)-4- фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2- іл)яацетонітрил (Приклад 83с); та 2-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4В8)-4- фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2- іллуацетонітрил (Приклад 834)
Е
Е о Е є
Ме МС ме и сі Ї и о ві зм М. ом Ж я 7 її 7 рі
НМ. ЯМ, 2 дин те Мт коням диня Нам. ем йо
Фі ії М о од «І се, од ФІ се м т щу се, м о т вза 830 вс вза
Синтетичний шлях
Н 2 НС вос тмв їЙ
М Вос І М М в
Ж І м РМВ7Т и Тон
Со я ЛЯ
МН 4) Мме,О (4 екв.), ДІЕА (4 екв.), ДХМ, кт. М КЕ т
Ох, 2)2 (2 екв.), ДІЕА (6 екв.), к.т. сі с ОМА, 120с з Ї м РесорврсіонасьКоко
Е ) Вос,О, ДІЕА, к.т. . | ХХ, в р
Мак рак г
С с С Зк КВ суть т
М М 8. 7 м небо в
МВ сі с І» МВ сі с У хо сь до
І доодо дме кт Ї Спад В й - - 2«Н8Н-- - - ми "сх | Є, 7 тей "сх | ра 7 що Шк ! ро мМ ще: АК. Фі
Вос Вос
М М
Сх Сх ц ц АХА
РМВ7 | Ж М бух 7 | Бе М 07 т- НАТИ, ДІЕА, ДХМ, ДМФ, кт. сс, р Хо я "то моб С "то "т
Нд ЖК НМ. Ж ни А ; ни А ; су дл У сю, д а сю, г а | сю, д-
Етап 1: трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхіназолін-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-
карбоксилат
Вос
М
МО З
М
І вові
Вг М СІ
Е
Розчин 7-бром-2,6-дихлор-8-фторхіназолін-4(ЗН)-ону (3,9 г, 12,5 ммоль) та М, М- диїзопропілетиламін (6,5 г, 50,3 ммоль) в дихлорметані (80 мл) перемішували при 20" протягом 5 хвилин. Додавали метансульфоновий ангідрид (8,8 г, 50,3 ммоль) та одержану в результаті суміш перемішували при 20 "С протягом 20 хвилин. Потім, додавали 2-піперазин-2- ілацетонітрил (5,0 г, 40,0 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламін (9,7 г, 75,5 ммоль) та суміш перемішували при 20 "С протягом додаткової 1 години. Після повного перетворення в бажаний продукт, додавали ди-трет-бутилдикарбонат (32,7 г, 150 ммоль) та суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Реакцію виливали в сортувальну воронку та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/4) з одержанням трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хіназолін-4- іл)-2--(ціанометил)піперазин-1-карбоксилату (4,9 г, 94 ммоль, 75,5 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 518,0, 520,0 ІМ--НІЦ».
Етап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1- карбоксилат
Вос
М ве )
М
І вові
Вг МЕ
Е
Розчин трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хіназолін-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилату (9,7 г, 18,7 ммоль) та калію фторид (43,7 г, 752,6 ммоль) в ОМА (200 мл) перемішували при 120 "С протягом З годин. Реакцію фільтрували, розводили етилацетатом (1 л) та промивали сольовим розчином (200 мл"5). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/5) з одержанням трет-бутил 4- (7-бром-6-хлор-2,8-дифтор- хіназолін-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилату (6,6 г, 13,1 ммоль, 70,3 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 502,0, 504,0 (МАНІ.
Етап 3: трет-бутил 4-І7-І6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилІаміно|-4-метил-2-піридил|-б-хлор-2,8- дифтор-хіназолін-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат
Вос
М с ( ум
М сі вові
М М -
РМВ | М Е -- Е
Зо Розчин трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1- карбоксилату (5,5 Г, 10,9 ммоль), І6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-4-метил-2- піридил|Іборонову кислоту (12,0 г, 30, ммоль), дихлорметановий комплекс 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ)дихлорид (1,32 г, 1,8 ммоль) та калію фосфат (5,12 г,
24,1 ммоль) у тетрагідрофурані (400 мл) та воду (80 мл) перемішували при 65 "С протягом 2 годин в азоті. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат розводили дихлорметаном (500 мл) та промивали сольовим розчином (50 мл х 5). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/3) з одержанням трет-бутил 4-І(7-(6-|біс(4- метоксифеніл)метиліаміно|-4-метил-2-піридил|-б-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилату (5 г, 6,5 ммоль, 59,3 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, п/з): 770,3 МАНІ".
Етап 4: трет-бутил 4-І(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метил|аміно|-3-йод-4-метил-2-піридил|-6- хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат
Вос
М й
М
РМВ СІ ! їх т
РМ" | М, МСЕ -д- | Е
Розчин трет-бутил 4-І7-І6-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-4-метил-2-піридил|-б-хлор-2,8- дифтор-хіназолін-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилату (5,0 г, 6,5 ммоль) та ацетат срібла (2,7 г, 16,3 ммоль) та йод (4,97 г, 19,57 ммоль) в М, М-диметилформаміді (50 мл) перемішували при 20 "С протягом 4 годин. Реакцію фільтрували. Фільтрат розводили етилацетатом (250 мл) та промивали розчином, що насичений тіосульфатом натрію (100 мл х 5). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/3) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метилі|аміно|-
З-йод-4-метил-2-піридил|-б-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилату (4,8 г, 5,4 ммоль, 82,5 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 896,2 (МАНІ.
Етап 5: трет-бутил 4-(7-І6-(біс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-4-метил-3-«трифторметил)-2- піридил|-б6-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат
Вос
М є
М
РМВ с | М єм" | М а
Я ст
Розчин трет-бутил 4-І(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метил|аміно|-3-йод-4-метил-2-піридил|-6- хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилату (2,5 г, 2,8 ммоль) та метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (13,4 г, 69,8 ммоль), та йодид міді (5,3 г, 27,9 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (80 мл) перемішували при 90 "С протягом 6 годин. Реакцію
Зо фільтрували. Фільтрат розводили етилацетатом (400 мл) та промивали сольовим розчином (100 мл х 5). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (1/3) з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метилі|аміно|- 4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилату (2,2 г, 2,6 ммоль, 94,1 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 838,4 ІМ.АНІ".
Етап 6: трет-бутил 4-І(7-(6-(біс(4-метоксифеніл)метил|аміно|-4-фтор-3-«(трифторметил)-2- піридил|-б-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-2- проп-2-інил-піперазин-1-карбоксилат
Вос
М ве )
М
ОА
АМ М - 1;,
РМВ7КОЗ МОТО ге
Е М ак /
До розчину (25, 4К)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-ілїметанол (420,37 мг, 3,16 ммоль) у тетрагідрофурані (43 мл) додавали натрію гідрид (180,39 мг, 4,51 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) при 0 "С та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Потім, додавали трет- бутил 4-(7-І6-(біс(4-метоксифеніл)метиліІаміно|-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- 2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилату (944,0 мг, 1,13 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Потім органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (495) з одержанням трет-бутил 4-Г7-І6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліІаміно|-4-фтор-3-(трифторметил)-2-піридилі/-6- хлор-8-фтор-2-І(25, 48)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-2-проп-2-інил- піперазин-1-карбоксилату (929 мг, 0,98 ммоль, 86,3 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС: (ЕР, т/зг): 951,3 МАНІ".
Етап 7: 2-(4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н)-4- фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил
Н
М ще З
М
СІ й
НМ. М 2 /, що Моя
Е М
Й оез /
Розчин трет-бутил 4-І(7-(6-(біс(4-метоксифеніл)метил|аміно|-4-фтор-3-«(трифторметил)-2- піридил|-б-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-2- проп-2-інил-піперазин-1-карбоксилат (909,0 мг, 0,96 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (91 мл, 0,96 ммоль) перемішували при 50"С протягом З годин. Після завершення, реакцію концентрували та залишок розводили дихлорметаном та рН регулювали до 10 за допомогою М,
М-диізопропілетиламіну. Суміш концентрували та залишок очищали за допомогою обернено- фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В:МесМ, ВоОо (5 90-70 90 за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 2-І4-(7-(б-аміно-4-метил-3-«трифторметил)-2- піридил|-б-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4- іл|піперазин-2-іліацетонітрилу (373 мг, 0,61 ммоль, 63,9 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС: (ЕР, т/2): 611,2 (МАНІ.
Етап 8: 2-((8)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-
Зо ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2- іллуацетонітрил (Приклад 83а); 2-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-8-фтор-2-(25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2- фторакрилоїл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил (Приклад 835); 2-((Н)-4-(Н)-7-(6б-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (Приклад 83с); та 2-((5)- 4-(8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 48)-4-фтор-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (Приклад 834)
Е ї Е Е ор ре о 5 й ме З мот ий мети
Той а М ТО С а Ж нм. М, ох нж щ Х нм в АХ
НОМ. М, АХ о 1 т Е 2М.. а дит ам зал сю чо Мед От От вза взь вс вза
Розчин 2-І4-(7-(б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-2-(І(25, 4В8)-4- фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метоксиЇхіназолін-4-іл|піперазин-2-іліІацетонітрилу (373,0 мг, 0,61 ммоль), М, М-диіїзопропілетиламін (393,75 мг, 3,05 ммоль), НАТИи (232,12 мг, 0,61 ммоль) та 2- фторакрилову кислоту (71,46 мг, 0,79 ммоль) в дихлорметані (10 мл) та М, М-диметилформаміді (0,5 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, одержану в результаті реакцію концентрували. Неочищений продукт очищали безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона, ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона 19715 мм, 5 мкм, С-0013; рухома фаза, А: 1 ммоль ЕА у воді, В: АЦН та Вб (5195-7395 за 7 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 480 мг 2-(4-(7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- ((25, 48)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-2- іл)яацетонітрилу у вигляді білої твердої речовини. Продукт додатково очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з наступними умовами (Колона, СНІКАГ РАК ІЕ-3 4,6750 мм З мкм; рухома фаза, гексан (0,195 ДЕА)ХЕЮН-50:50; детектор, 254 нм; Поток, 1,0 мл/хв;
Температура: 25 7С) та (Колона, СНІКАГ. Сеїїшозе-584,67100 мм З мкм; рухома фаза, МІВЕ (01 90 ДЕАХЕЮН- 70:30; детектор, 254 нм; Потік, 1,0 мл/хв; Температура: 25 "С) з одержанням зазначених у заголовку сполук. Стереохімія зазначених у заголовку сполук була приписана на підставі даних активності.
Приклад 83За: 2-((Н)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор- 2-(25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин- 2-іллацетонітрил; (62,4 мг, 0,09 ммоль, 15 95 вихід, біла тверда речовина). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да, частин на мільйон) б 7.96 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.42 - 5.12 (т, ЗН), 5.11 - 4.90 (т, 1Н), 4.58 - 4.40 (т, 4Н), 4.35 - 4.01 (т, 1Н), 3.91 - 3.59 (т, ЗН), 3.57 - 3.46 (т, 1Н), 3.18 - 3.07 (т, ЗН), 2.73 - 2.62 (т, 1Н), 2.57 (5, ЗН), 2.46 (а, 9-1.2 Гц, ЗН), 2.36 - 2.25 (т, 1Н), 2.12 - 1.96 (т, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): 683,3 МАНІ". Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ. СеїІшозе-58В, 4,67100 мм,
З мкм; виявлення на 214 нм; МІВЕ (0,1 96 ДЕА): ЕЮН-70:30; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримання: 2,041 хв (перший пік).
Приклад 836: 2-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор- 2-(25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин-
Зо 2-іл)ацетонітрил (64 мг, 0,09 ммоль, 15,3 95 вихід, біла тверда речовина). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да, частин на мільйон) б 7.96 (а, 9У-1.6 Гу, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.42 - 5.12 (т, ЗН), 5.11 - 4.92 (т, 1Н), 4.53 - 4.40 (т, 4Н), 4.38 - 4.00 (т, 1Н), 3.89 - 3.59 (т, ЗН), 3.62 - 3.46 (т, 1Н), 3.19 - 3.13 (т, 2Н), 3.09 - 3.03 (т, 1Н), 2.73 - 2.62 (т, 1Н), 2.57 (5, ЗН), 2.46 (а, 9-1.6 Гц, ЗН), 2.33 - 2.18 (т, 1Н), 2.15 - 1.91 (т, 1). РХ-МС: (ІЕР, т/2): 683,3 МАНІ". Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ.
СеїІшозе-58В, 4,67100 мм, З мкм; виявлення на 214 нм; МІВЕ (0,1 95 ДЕА): ЕТОН-70:30; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримання: 2,704 хв (другий пік).
Приклад 83с: 2-((Н)-4-((Н)-7-(6-аміно-4-метил-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор- 2-(25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин- 2-іллацетонітрил (40,2 мг, 0,0589 ммоль, 9,6 95 вихід, біла тверда речовина). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да, частин на мільйон) б 7.96 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.42 - 5.11 (т, ЗН), 5.08 - 4.93 (т, 1Н), 4.66 - 4.39 (т, 4Н), 4.38 - 4.10 (т, 1Н), 3.89 - 3.49 (т, 4Н), 3.19 - 3.04 (т, ЗН), 2.76 - 2.63 (т, 1Н), 2.59 (5, ЗН), 2.46 (а, 9-1.2 Гу, ЗН), 2.33 - 2.26 (т, 1Н), 2.16 - 1.98 (т, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): 683,3 МАНІ. Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК ІЕ-3, 4,6750 мм, З мкм; виявлення на 254 нм; гексан (0,1 96 ДЕА): ЕН-50:50; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримання: 2,395 (третій пік).
Приклад 834: 2-((5)-4-(8)-7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор- 2-(25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-1-(2-фторакрилоїл)піперазин- 2-ілуацетонітрил. (92,1 мг, 0,13 ммоль, 22,1 95 вихід, біла тверда речовина). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да, частин на мільйон) б 7.96 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.43 - 5.14 (т, ЗН), 5.11 - 4.91 (т, 1Н), 4.62 - 4.40 (т, 4Н), 4.37 - 3.98 (т, 1Н), 3.90 - 3.47 (т, 4Н), 3.22 - 3.05 (т, ЗН), 2.89 - 2.69 (т, 1Н), 2.61 (5, ЗН), 2.46 (й, 9-4.0 Гу, ЗН), 2.39 - 2.28 (т, 1Н), 2.15 -- 1.99 (т, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): 683,3 МАНІ. Хіральна ВЕРХ: СНІКАГ РАК ІЕ-3, 4,6750 мм, З мкм; виявлення на 254 нм; гексан (0,195 ДЕА): ЕЮН-50:50; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримання: 3,052
(четвертий пік)
Приклади 84а і 84р: 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 84а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4- фтор-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (Приклад 8465) (2 атропізомери) атропізомер-1 чи атропізомер-2 чи с
СХ м7
СІ
СІ с с ном дл | тру нм А г тру
Е М кх г ХХ сх / вла 84р
Синтетичний шлях
Вос Вос І
І І
С С я а С сі ДМе);, РФРРН,)С;, сі й ге йо
РМВ м ----- РМВ м - (««- - - ---хк й М Ж шт
І 1, -діоксан, 50 С, І ман, тгФ, РМВ 7 м 7 Е «МВ чи р 20 годин «МВТ ЧИТ р о сс- кт. | - Е уд д- І є | дО є атропізометр-1 чи атропізометр-? «и
С і. С С по КК ло КК и АКА со т щ Ї Ї т к І 1 од
Вла 84
Етап 1: трет-бутил (35)-4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-3,4-диметил-2-піридил|-6- хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилат
Вос со
М7 7»
СІ
МВ Х
«М М -
РМВ | М Е -д Е
Розчин трет-бутил (35)-4-І7-І6-Ібіс((4-метоксифеніл)метилі|аміно|-3-йод-4-метил-2-піридилі|- б-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-і-карбоксилату (4,00 г, 4,5 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій(!) хлорид (321,8 мг, 0,4 ммоль) в 1,4- діоксані (40 мл) перемішували при 25 "С протягом 5 хвилин в азоті. Потім додавали диметилцинк в толуолі (1,2
М) (7,6 мл, 9,1 ммоль) та перемішували при 50 "С протягом 20 годин. Після завершення, реакцію гасили водою, екстрагували етилацетатом, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (10/1) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-
Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-3,4-диметил-2-піридил|-б-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-3- метил-піперазин-1-карбоксилату (3,00 г, 3,9 ммоль, 86,1 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХМС (ІЕР, т/2): 759,3 МАНІ".
Етап 2: трет-бутил (35)-4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-3,4-диметил-2-піридил|-6- хлор-8-фтор-2-І(25, 4Н8)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|-3-метил- піперазин-1-карбоксилат
Вос со
МУ» веб
Рмв"" га МбТо7 у -х Е и
Розчин (25, 4К)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|іметанолу (1052,2 мг, 7,9 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) перемішували при 0 "С протягом 2 хвилин. Потім, додавали натрію гідрид (60 9о чистоти) (632,1 мг, 15,8 ммоль) та перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин.
Потім, додавали трет-бутил /(35)-4-(7-І6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліІаміно|-3,4-диметил-2- піридил|-б6-хлор-2,8-дифтор-хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилат (3,0 г, 3,9 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили насиченим хлоридом амонію, екстрагували етилацетатом, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з одержанням трет-бутил (35)-4-Г7-І(6-(біс(4- метоксифеніл)метиліаміно|-3,4-диметил-2-піридил|-б-хлор-8-фтор-2-((25, 48)-4-фтор-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|-3-метил-піперазин-і-карбоксилату (2,4 г, 2,7 ммоль, 69,6 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР п/з): 872,4 МАН.
Етап 3: 6-(б-хлор-8-фтор-2-((25, 48)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іліметокси|-4-К25)-2- метилпіперазин-1-іл)хіназолін-7-іл|-4,5-диметил-піридин-2-амін
Н с
М"
СІ М
НМ. М 2 ,,
Суто -б Е ро
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-3,4-диметил-2-піридил|-6- хлор-8-фтор-2-І(25, 4В)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси| хіназолін-4-іл|-З-метил- піперазин-1-карбоксилату (2,4 г, 2,7 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (9 г, 82,5 ммоль) перемішували при 50 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням ацетонітрилом/водою (40:60) з одержанням 6-І|б-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|-4-(25)-2-метилпіперазин-1-ілі| хіназолін-7-іл|-4,5-диметил-піридин-2- аміну (1,2 г, 2,2 ммоль, 82 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ІЕР, т/2): 532,2
ІМ-АНІ..
Етап 4: 1-((5)-4-((2)-7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор- 1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 84а) та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-З-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (Приклад 8465) (2 атропізомери)
атропізометр-1 що атропізометрі? о и о о
С М па, сі
СІ с Ж нм М, - тн
А б- Торо хо Е М с Е ра й вла 8аЬ
Розчин 6-(Іб-хлор-8-фтор-2-((25, 48)-4-фтор-1-метил-піролідин-2-іл|метокси|-4-К25)-2- метилпіперазин-1-іліхіназолін-7-іл|-4,5-диметил-піридин-2-амін (900,0 мг, 1,6 ммоль), акрилову кислоту (97,5 мг, 1,3 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламін (654,6 мг, 5,0 ммоль) в дихлорметані (9 мл) перемішували при -78 "С протягом 2 хвилин. Потім, додавали НАТИ (643,2 мг, 1,6 ммоль) при -78 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію гасили водою, екстрагували етилацетатом, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі 3 елююванням дихлорметаном/метанолом (10/1) з отриманням 197 мг неочищеної твердої речовини.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ - Колона: ХВгідде Ргер ОВО С18 Колона, 30х150 мм 5 мкм; рухома фаза А:Вода(10 ммоль/л МНАНСО»), рухома фаза В:АЦН; швидкість потоку: 60 мл/хв; з одержанням 117 мг бажаного продукту. Одержану в результаті тверду речовину очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ - Колона, СНІКАГ РАК 1С-3, 0,4675 см; З мкм; рухома фаза: МІВЕ(0,3 9ІРАтіпе):МеОН-50:50; детектор, УФ 254 нм. Більш швидкий пік одержували при 1,142 хв. Більш повільний пік одержували при 1,629 хв з одержанням 1-((5)-4-((Н)-7-(6-аміно-3,4-диметилпіридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((25, 4Н8)-4-фтор- 1-метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (38 мг, 0,06 ммоль, 3,895 вихід) у вигляді білої твердої речовини та 1-((5)-4-((5)-7-(6-аміно-3,4- диметилпіридин-2-іл)-б-хлор-8-фтор-2-(25, 4Н)-4-фтор-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-ону (35,1 мг, 0,06 ммоль, 3,590 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 84а: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.92 - 6.74 (т, 1Н), 6.39 (5, 1Н), 6.26 - 6.11 (т, 1Н), 5.81 - 5.66 (т, ЗН), 5.18 (й, 9-56.2 Гц, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.50 - 4.23 (т, ЗН), 4.19 - 3.91 (т, 2Н), 3.74 - 3.38 (т, ЗН), 3.26 - 2.85 (т, 2Н), 2.44 - 2.29 (т, АН), 2.24 - 2.05 (т, АН), 2.03 - 1.87 (т, 1Н), 1.81 (5, ЗН), 1.28 (й, 9-6.5 Гц, ЗН). РХМС (ІЕР, т/г): 586,3
ІМ-ААНГ" Хіральна ВЕРХ: Колонка: СНІКАГРАК ІС-3, 4,6750 мм З мкм; виявлення на 254 нм; МІ'БЕ (0,9 95 ІРАтіпе);МеоН-50:50; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримування: 1,136 хв (швидкіший пік).
Приклад 84р: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.95 - 6.74 (т, 1Н), 6.39 (5, 1Н), 6.25 - 6.11 (т, 1Н), 5.84 - 5.65 (т, ЗН), 5.19 (й, 956.1 Гц, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.49 - 4.22 (т, ЗН), 4.21 - 3.88 (т, 2Н), 3.74 - 3.53 (т, 2Н), 3.50 - 3.38 (т, 2Н), 3.25 - 3.01 (т, 1Н), 3.03 - 2.86 (т, 1Н), 2.41 (5, ЗН), 2.20 (5, ЗН), 2.13 - 1.87 (т, 2Н), 1.83 (5, ЗН), 1.30 (а, 9-6.5 Гу,
ЗН). РХМС (ІЕР, т/лг): 586,3 МАНІ: Хіральна ВЕРХ: Колонка: СНІКАЇ РАК ІС-3, 4,6750 мм З мкм; виявлення на 254 нм; МТБЕ (0,3 95 ІРАтіпе):МеОН-50:50; швидкість потоку - 1 мл/хв; час утримування: 1,629 хв (повільніший пік).
Приклад 85: (Е)-1-((5)-4-(8)-7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-8- фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)-4-гідроксибут- 2-ен-1-он о зи Атон
Со
МУ»
СІ зм
НОМ М 2 /, 2 д мо У
М зов /
Синтетичний шлях н о хх
М он о КО а о С у сі с ЖК м7 т»
М
НМ. ий Ж тн НАТО, ДІЕА, ДХМ, кт. 7 тем тт ол Ж хх Е М й М о -
СЕ Кг | Е (и й: се, Ж
Розчин 6-(А)-6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-«трифторметил)піридин-2-аміну (див. Етап 11 Прикладу 17а/175) (156,0 мг, 0,27 ммоль), 4-гідрокси-бут-2-енову кислоту (42,06 мг, 0,41 ммоль), М, М- диіїзопропілетиламін (141.72 мг, 1,1 ммоль) та НАТИи (156,64 мг, 0,4100 ммоль) в дихлорметані (6,5 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію розводили дихлорметаном і промивали сольовим розчином. Потім, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В:МесМ, Во (5 90-70 9о за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 117 мг (65,3 95) бажаного атропізомеру (Е)-1-((5)-4-(В)- 7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси) хіназолін-4-іл)у-3-метилпіперазин-1-іл)-4-гідроксибут-2-ен-ії-ону у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 85: РХ-МС: (ЕР, т/г): 652,3 МАНІ, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв6, частин на мільйон) б 7.83 (5, 1Н), 6.83-6.79 (т, ЗН), 6.64-6.55 (т, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 5.03-5.01 (т, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.47-4.23 (т, ЗН), 4.15-3.88 (т, 4Н), 3.65-3.30 (т, ЗН), 3.24-2.98 (т, 2Н), 2.90-2.68 (т, 1Н), 2.49- 2.44 (т, ЗН), 2.37-2.32 (т, ЗН), 1.99-1.91 (т, 1Н), 1.72-1.65 (т, ЗН), 1.27 (5, ЗН).
Приклад 86: (Е)-1-((5)-4-(8)-7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-8- фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)-4-хлорбут-2- ен-1-он
М
С, сі с
НМ. ЯМ Мо
С и о ХМ
Синтетичний шлях н о Ж Ж
М СІ
Ф Кк сі ЖК с м7 7» ем ном р Ж ра НАТИ, ДІЕА, ДХМ, к.т. 7 в ан, «о ХА хо Е М с М о з
Сгь Ж | еЕ г сх се, й
Розчин бажаного атропізомеру 6-((А)-6-хлор-8-фтор-4-(5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (див.
Етап 11 Прикладу 17а/17Б) (108,0 мг, 0,190 ммоль), (Е)-4-хлорбут-2-еновую кислоту (20,63 мг, 0,1700 ммоль), М, М-диізопропілетиламін (98,11 мг, 0,7600 ммоль) та НАТИи (108,44 мг, 0,2900 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію промивали водою й екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В:МесСМ, Во (590 70 95 за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням білої твердої речовини. Неочищений продукт очищали безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона, ХВгідде Ргер С18
ОВО Колона 19715 мм, 5 мкм, С-0013; рухома фаза, А: 0,1 95 ммоль РЕА у воді, В: АЦН та ВО (51 9557395 за 7 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 44 мг (34,5 95) (Е)-1-((5)-4-((8)-7-(6- аміно-4-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6б-хлор-8-фтор-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)-4А-хлорбут-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 86: РХ-МС: (ЕР, т/г): 670,3 МАНІ, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв6, частин на мільйон) б 8.18 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 6.83-6.71 (т, ЗН), 6.49 (в, 1Н), 4.90-4.75 (т, 1Н), 4.40-4.30 (т, ЗН), 4.30-4.06 (т, ЗН), 4.01-3.88 (т, 1Н), 3.67-3.55 (т, 2Н), 3.13-3.15 (т, 1Н), 3.05-2.93 (т, 1Н), 2.61- 202.56 (т, 1Н), 2.43-2.26 (т, 6Н), 2.19-2.15 (т, 1Н), 1.97-1.93 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, ЗН), 1.28-1.25 (т, ЗН).
Приклад 87: 1-І4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25)-1-(оксетан-3- іл)упіролідин-2-іл|метокси) хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он зах»
З
М
СІ
А
НьЬМ М 2 /,, 2 2 | М 07 І, хх Е М шу
Е о
Синтетичний шлях о ї твво77 но не. о ТЕА, 50 С твво7 г ЗБ А--к Го -- - - я М їх мавнь.см, меон, 50 С й й о о
Вос
Вос , І ї но М 32 С т т о сі ТРА, ОСМ, 50 С
СІ - ин 5 56Щ6гЩ (З я ж м -- 5 5 565653»
А Ж ман, тгФ, 0 с кл. (РМВ),М М уж тн (РМ) | м а | хх м о г - 4 се, т се, о о зу»
Н о
С
ОІЕА, ОСМ, -78 С сі | ЗК СІ с на Ж бно Кс хх М о г | хх М о го - Е М "Же - Е М ший п
Е о Е о
Етап 1: трет-бутил-диметил-|(25)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-2-ілметокси|силан ра тво Я,
М
ОТ
Суміш трет-бутил-диметил-|(25)-піролідин-2-іл|метокси|силану (1600,0 мг, 7,43 ммоль), 3- оксетанону (2700,0 мг, 37,47 ммоль) та натрію ціаноборгідриду (500,0 мг, 7,94 ммоль) в метиловому спирту (10 мл) перемішували при 50 "С протягом 4 годин. Одержаний в результаті розчин розводили водою, екстрагували дихлорметаном та об'єднували органічні шари.
Одержану в результаті суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням трет- бутил-диметил-|(25)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-2-іл|Іметокси|силану (1200 мг, 4,41 ммоль 59,5 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 272,2 МАНІ"
Етап 2: (25)-1-(оксетан-3-іл)/піролідин-2-іл|метанол йти,
ШО,
М
(ТТ
В суміші трет-бутил-диметил-|(25)-1-(оксетан-З-іл)/піролідин-2-іл|метокси|силану (1800,0 мг, 6,63 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (З мл, 40,39 ммоль), суміш перемішували протягом З годин при 50"С. Після завершення, рН регулювали до 8,0 за допомогою М, М- диїзопропілетиламіну. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (25)-1-(оксетан-3-іл/піролідин-2-іл|метанолу (880 мг, 5,57 ммоль, 84,4 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 158,1 ІМ-ААНІ".
Етап 3: трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(25)-1-(оксетан-З-іл)піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос со
М
СІ м
РМВ)»М. М 2 ; (РмВв)» че а и гу вд в)
До суміші натрію гідриду (36,0 мг, 1,5 ммоль) у тетрагідрофурані (З мл) додавали |((25)-1- (оксетан-3-іл)піролідин-2-іл|Іметанол (90,0 мг, 0,57 ммоль), суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (300,0 мг, 0,39 ммоль) та перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Після завершення, реакцію гасили насиченим хлоридом амонію та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступному етапі. РХ-МС: (ПЕР, т/2): 904,4 МАНІ"
Етап 4: 6-(б-хлор-2-І(25)-1-(оксетан-З-іл)піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл- хіназолін- 7-ілІ-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н
Са
М
СІ М
НЬМ М шк вд о
В суміші трет-бутил 4-І7-І6-(біс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридилі|- б-хлор-2-І(25)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-2-іл|Іметокси| хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (250,0 мг, 0,28 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (З мл, 40,39 ммоль), суміш перемішували протягом З годин при 50 "С. Реакційну суміш регулювали до рнв за допомогою М, М- диїзопропілетиламіну. Одержаний в результаті розчин розводили водою, екстрагували дихлорметаном. Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням 6-(б-хлор-2-((25)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-2-ілметокси)|-4-піперазин-1-іл- хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (150 мг, 0,27 ммоль, 96,2 90 вихід) у вигляді неочищеного продукту. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: (ЕР, т/2): 564,2 (МАНІ
Етап 5: 1-І4-17-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25)-1-(оксетан-3- іл)упіролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Оуть со
М
СІ
А
НМ. О.М 2 ,, 2 4 | М 7 У сх Е М є 4
Е о
До суміші (25)-1-(оксетан-3-іл)піролідин-2-іл|метанол (60,0 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додавали М, М-диізопропілетиламіну (25,0 мг, 0,19 ммоль), 6-Іб-хлор-2-((25)-1-(оксетан-3- іл)піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|І-5--'трифторметил)піридин-2-амін (60,0 мг, 0,11 ммоль), та суміш перемішували протягом 0,5 години при -78 "С. Після завершення,
Зо органічний шар концентрували та неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ - Колона: Хзеіесї С5Н Е-феніл ОВО колона, 197250, 5 мкм; рухома фаза А:Вода(10 ммоль/л МНаАНСО»), рухома фаза В:ЄЮН; швидкість потоку:25 мл/хв; з одержанням 1-І4-(7-(6- аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25)-1-(оксетан-З-іл)піролідин-2- іл|метокси|хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (14,2 мг, 0,023 ммоль 21,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 87: РХ-МС: (ІЕР, т/2): 618,3 (МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4в6, частин на мільйон) б 8.05 (5, 1Н), 7.78 (а, 9У-8.9 Гц, 1Н), 7.48 (й, 9-23 Гц, 1Н), 6.98 - 6.75 (т, ЗН), 6.60 (а, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.17 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (аа, У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.65 - 4.15 (т, 2Н), 3.95 - 3.60 (т, 1ОН), 3.29 - 3.07 (т, ЗН), 2.97 - 2.69 (т, 1Н), 2.65 - 2.55 (т, 1Н), 2.18 - 2.01 (т, 1Н), 1.77 - 1.46
(т, ЗН), 1.38 - 1.13 (т, 1Н).
Приклад 88: 1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((1- (диметиламіно)циклопропіл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о зу» 3
М
СІ
Ж Ам
НоМ М 2 - ух | МОТО" у
А
СЕЗ
Синтетичний шлях
МНВОос МН ормальдегід, і мурашина кислота, 100 оС
ТІФ, к.т.
Вос
Вос І і І х
Се 5 СА
М
СІ
СІ с з ЗОМ (РМВ),М М Ж Манетне ло СИ пд й М
М Е
-д8 й СЕ,
СЕ, о хх н т
С
С
М сі сі з ОІЕА, ОСМ, -78 С | М /
М --- 0) ------- ня м Ж | ес йод»
ХУ М р; т й ко
Ж се, я 7
Етап 1: (1-аміноциклопропіл)уметанол
МН» но А
Розчин трет-бутил (1-(гідроксиметил)циклопропілукарбамату (10,0 г, 53,1 ммоль) у тетрагідрофурані (100 мл) додавали хлористоводневу кислоту (200 мл, 2М у тетрагідрофурані).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Після завершення, реакцію концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи силікагель, з елююванням дихлорметаном/метанолом (4:1) з одержанням (1-аміноциклопропіл)метанолу (4 г, 45,9 ммоль, 86 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 88,3 М--НІ"
Етап 2: (1-(диметиламіно)циклопропіл)метанол /
М-- но
Розчин (1-аміноциклопропіл)метанолу (500,0 мг, 5,74 ммоль), формальдегід (16,7 мл, 66,6 ммоль) та мурашину кислоту (500,0 мг, 10,86 ммоль) перемішували при 100 "С протягом 8 годин. Після завершення, реакцію концентрували та додавали натрію гідроксид для регулювання рН до 13. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/дихлорметаном (3:7) З одержанням (1- (диметиламіно)циклопропіл)метанолу (150 мг, 1,3 ммоль, 22,7 95 вихід) у вигляді безкольорової олії. РХ-МС: (ЕР, т/з2): 116,2 (МАНІ.
Етап 3: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-(диметиламіно)циклопропіл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ
(РМВ)ЬМ | М о То
Х Зовз
Розчин (1-(диметиламіно)циклопропіл)метанолу (60 мг, 0,50 ммоль) та натрію гідрид (25,0 мг, 1,1 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 40 "С протягом 5 хвилин. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор- 2-фторхіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,3 ммоль) та перемішували при 40 "С протягом 1 години. Після завершення, реакцію концентрували з одержанням трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-(диметиламіно)циклопропіл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (250 мг, 0,17 ммоль, 56,7 95 вихід, 6095 чистота) у вигляді жовтої олії, яку використовували безпосередньо на наступному етапі. РХ-МС: (ЕР, т/2): 862,4 МАНІ"
Етап 4: 6-(6б-хлор-2-(1-(диметиламіно)циклопропіл)метокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)- 5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н о
М
СІ
НМ ! М ас че
Я оез
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-(диметиламіно)циклопропіл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (250 мг, 0,17 ммоль, 60 о чистота) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (5 мл) та дихлорметан (15 мл) перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Реакцію концентрували та одержану в результаті суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням метанолом/водою (3:7) з одержанням 6-(б-хлор-2-((1-(диметиламіно)циклопропіл)метокси)-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (80 мг, 0,15 ммоль, 90,3 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ПЕР, т/2): 522,3 М.-НІ:
Зо Етап 5: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((1- (диметиламіно)циклопропіл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он вить с
М сі
Ки
НМ. ММ 2 М--
С о
З ОЕз
Розчин 6-(6б-хлор-2-(1-(диметиламіно)циклопропіл)метокси)-4-(піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)- 5Б-(трифторметил)піридин-2-аміну (30,0 мг, 0,057 ммоль), М, М-диїзопропілетиламін (10,0 мг, 0,077 ммоль) та дихлорметан (5 мл) перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (5,2 мг, 0,06 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин.
Реакцію концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-гелі з елююванням ацетонітрилом/водою (7:3) з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ - Колона: ХВгідде Ргер ОВО С18 Колона, 30х150 мм 5 мкм; рухома фаза А: вода (10 ммоль/л МНАНСО»з), рухома фаза В:АЦН; швидкість потоку: 60 мл/хв; З одержанням 1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((1- (диметиламіно)циклопропіл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (17,3 мг, 0,03 ммоль, 52,3 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 88: РХ-МС: (ЕР, т/г): 576,2 МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, ррт) б 8.04 (5, 1Н), 7.77 (а, 92-9.0 Гу, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.87 (5, 2Н), 6.79 (ай, 9У-12.0, 18.0 Гц, 1Н), 6.58 (а, У-9.0 Гу, 1Н), 6.15 (ад, 9У-3.0, 18.0 Гу, 1), 5.72 (аа, У-3.0, 9.0 Гу, 1Н), 4.40 (аа, 9У-12.0, 27.0 Гу, 2Н), 3.93- 3.80 (т, 6Н), 3.81-3.72 (т, 2Н), 2.34 (5, 6Н), 0.75-0.53 (т, 4Н).
Приклад 89: 1-І4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-І((25, 48)-4-фтор-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Окить
Со
М
СІ
А
НМ М 4 л,, ща Моя
М і ея С
Ж о
Синтетичний шлях о о о сот су то Ж 0- вини хо -ї Ан, но--,
М й косо, ОМЕ, 50с р т, кт. г
Вос -о -еои
Вос Вос
Ї м М - о сі с шви г сі чом ТЕА, 502С (му Мох ра ман, тгФ, 02с «кт. (РМВ)м Му Ж о
І Ф г-
СЕ, СЕ, (9) тях н т
С
С ї ;
М сі що. а Зм і НМ. дм Ж
ОІЕА, ОСМ, -78 "С 2 пн и ин . | шк 0- г- - м хо М се, С
СЕ.
Си й (в)
Етап 1: метил (25, 4К)-4-фторпіролідин-2-карбоксилат
А то путь
НМ
Розчин 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4К)-4-фторпіролідин-1,2-дикарбоксилату (5,0 г, 20,22 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (192 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 години. Після завершення, розчинник концентрували. рН регулювали до 10 за допомогою М, М- диїзопропілетиламіну, та суміш концентрували та використовували безпосередньо в наступній реакції. РХ-МС: (ЕР, т/2): 148,0 (МАНІ
Етап 2: метил (25, 4К)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-карбоксилат мВ о-ї. - Моя о
Розчин метил (25, 4К)-4-фторпіролідин-2-карбоксилат (2,8 г, 19,03 ммоль), метиловий ефір 2-брометилу (5,82 г, 41,86 ммоль) та калію карбонат (5,78 г, 41,66 ммоль) в М, М- диметилформаміді (40,8 мл) перемішували при 50 "С протягом 4 годин. Після завершення, реакцію гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт використовували в наступній реакції. РХ-МС: (ЕР, т/2): 206,1 МАНІ"
Етап з: (25, 4К)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|Іметанол но-, - АОЛОИ-Е о
Розчин метил (25, 4К)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-карбоксилату (1,45 г, 7,07 ммоль) у тетрагідрофурані (14 мл) перемішували при 0 "С. Додавали алюмогідрид літію (0,54 г, 14,13 ммоль) та реакцію перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водою (0,5 мл), розчин натрію гідроксиду (15 9о) (0,5 мл), воду (1,5 мл) перемішували при 0 "С протягом 1 години. Суміш розводили метанолом (50 мл) та перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин.
Потім, суміш фільтрували та концентрували. Одержану в результаті олію повторно розводили дихлорметаном, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який переносили далі на наступний етап. РХ-МС: (ЕР, т/лг): 178,3 ІМАНІ"
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)Їхіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилат
Вос
Со
М
СІ с
РМВ)»М. М 2 /, (РМВ); г а -я - М
СЕз -6
Зо До розчину (25, 4К)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|їметанолу (250,86 мг, 1,42 ммоль) у тетрагідрофурані (27,84 мл) додавали натрію гідрид (188,74 мг, 4,72 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) при 0 "С та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2- фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (362,0 мг, 0,4700 ммоль) та реакцію перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар збирали, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона,
С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В:МесМ, ВОо (5 90-70 Фо за 30 хв); детектор, УФ 254 НМ З одержанням 180 мг (41,395) трет-бутил /4-І(7-(6-І(біс(4-метоксифеніл)метил|аміно|-3- (трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-|(25, 4Н)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2- іл|метоксиїхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/г): 924,5 МАНІ:
Етап 5: 6-(б-хлор-2-((25, 48)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин- 1- іл-хіназолін-7-іл|-5-«(трифторметил)піридин-2-амін
Н
Со
М
СІ
АХ
НоМ. М - п, ща Моя
М
А ОЕх С / о
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)Їхіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (164,0 мг, 0,18 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (23 мл) перемішували при 50 С протягом 5 годин. Після завершення, реакцію концентрували. рН регулювали до 10 за допомогою М, М-диізопропілетгиламіну. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В:МесМ, Во (5 90-70 9о за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 60 мг (57,9 905) 6-(б-хлор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-"'трифторметил)піридин-2- аміну у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 584,2 МАНІ"
Етап 6: 0001-(А-Г7-(б-аміно-3-«(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-(І(25, /- 48)-4-фтор-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Окить
Со
М
СІ
Фі
НоМ. М 4 л,, ща Моя
М і ея С
Ж о
До о орозчину /6-І(Іб-хлор-2-((25, 4Н8)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)|-4- піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-"'трифторметил)піридин-2-аміну (48,0 мг, 0,0800 ммоль) та М, М- диіїзопропілетиламіну (42,41 мг, 0,3300 ммоль) в дихлорметані (4 мл) додавали акрилоїл хлорид (4,46 мг, 0,0500 ммоль) при -78 "С та перемішували при -78 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водою й екстрагували дихлорметаном. Потім, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт очищали безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона, ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона 1915 мкм 5 мкм С- 0013; рухома фаза, А: бікарбонат амонію та МНУЗ' Н2гО у воді, В: АЦН та Воб (51 95-73 95 за 7 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 17 мг (32,4 У) 1-(4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)-2- піридил|-б-хлор-2-((25, 4Н)-4-фтор-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/л): 638,2
ІМ-АНІ"
Приклад 89 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб6, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.77 (й, 9-92 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.86-6.72 (т, 1Н), 6.59 (а, 9У-8.6 Гу, 1Н), 6.19 (а, 9-2.4 Гц, 1Н), 5.73 (аа, У-12.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.18 (й, 9-48 Гц, 1Н), 4.43-4.31 (т, 1Н), 4.30-4.18 (т, 1Н), 3.98-3.58 (т, 8Н), 3.52-3.42 (т, 1Н), 3.41-3.37 (т, 2Н), 3.22-3.13 (т, 4Н), 3.13-3.05 (т, 1Н), 2.72-2.57 (т, 2Н), 2.21-2.09 (т, 1Н), 1.98-1.78 (т, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): 638,2 (М.-НІХ.
Приклад 90: 1-(А-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25, 48, 55)-4-фтор-1,5- диметил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он ша: хх со
М
СІ
А
НМ. М д /, 2 й | М 7 -
М
У ОЕз ит
Синтетичний шлях о ран ра
Вос - ТГФ, кл. в ре бос
М м
ОО тр СА
Е
М Й г М
СІ Зм ії сі с ТРА, 50 С (мм Ме ра ман, тгФ, 02с «кт. (РМ), М Ж 7
І | - се, Ж- се, Ж т о З зр»
Н М
С
С З о М
М сі ЖК а Зм в нм М | Ж
ОІЕА, ОСМ, -78 «С з ма
Е Ж М ра - се, Й / СЕ, . 2
Етап 1: (25, 4К, 55)-4-фтор-1,5-диметил-піролідин-2-іл|метанол ноут
ИЙ р
Алюмогідрид літію (310 мг, 8,1 ммоль) додавали до розчину (25, 4К, 55)-1-трет- бутоксикарбоніл-4-фтор-5-метил-піролідин-2-карбонової кислоти (1,0 г, 4,0 ммоль) у тетрагідрофурані (25 мл) 0 "С. Потім реакцію нагрівали до 60 "С протягом 1,5 години. Після завершення, реакцію гасили водою. Після фільтрації, фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (96/4) з одержанням 139 мг (15 95) (25, 48, 55)-4-фтор-1,5-диметил- піролідин-2-іл|метанолу у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 148,3 (МАНІ
Етап 2: трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(25, 48, /55)-4-фтор-1,5-диметил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин- 1- карбоксилат
Вос со
М вові
РМВ)»М. М 4 " ( )2 | ох М о г
М й се Иь
До розчину ((25, 4К, 55)-4-фтор-1,5-диметил-піролідин-2-іл|метанолу (95,9 мг, 0,66 ммоль) у тетрагідрофурані (8 мл) додавали натрію гідрид (62,56 мг, 1,56 ммоль) при 0 "С, та суміш перемішували 30 хвилин. Додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (97/3) з одержанням 170 мг (72,9 95) трет-бутил 4-(7-І(6-
Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-(І(25, 48, 55)-4-фтор- 1,5-диметил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-і-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 894,5 МАНІ"
Етап 3: 6-(б-хлор-2-І((25, АНА, 55)-4-фтор-1,5-диметил-піролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1- іл-хіназолін-7-іл|-5-«(трифторметил)піридин-2-амін
Н с
М
СІ м
Нам. М 2 їй 2 | ке «о тя
М шк 75
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(25, 48, /55)-4-фтор-1,5-диметил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин- 1- карбоксилату (170,0 мг, 0,19 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (26 мл) перемішували при 50 С протягом З годин. Після завершення, реакцію концентрували. рН регулювали до 10 за допомогою М, М-диіїзопропілетгиламіну. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В:МесМ, Во (5 90-70 9о за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 105 мг 6-(б-хлор-2-((25, 48, 55)-4-фтор-1,5-диметил- піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5--трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 554,2 МАНІ"
Етап 4: 1-І4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25, 48, 55)-4-фтор-1,5- диметил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он а: с
М
СІ
А
НМ. ОМ 2 /, 2 2 М о -
М
А ОЕз КТ
До розчину 6-(б-хлор-2-І(25, 48, 55)-4-фтор-1,5-диметил-піролідин-2-іл|метокси|-4- піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-"'трифторметил)піридин-2-аміну (105,0 мг, 0,19 ммоль) та М, М-
Зо диізопропілетиламіну (122,25 мг, 0,95 ммоль) в дихлорметані (12 мл) додавали акрилоїл хлорид (10,29 мг, 0,11 ммоль) при -78 "С та суміш перемішували протягом 1 години (-78 "С). Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Потім органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В:МесМ, Во (40 95); детектор,
УФ 254 нм з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ - Колона, ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона 19715 мкм 5 мкм С-0013; рухома фаза, А: БА у воді, В: АЦН та ВоОбо (51 90-73 90 за 7 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 25 мг (21,7 95) 1-|4-
І7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25, 48, 55)-4-фтор-1,5-диметил-піролідин-2- іл|метоксиїхіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС: (ІЕР, т/г): 608,2 М-АНІ:
Приклад 90: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да, частин на мільйон) б 8.10 (5, 1Н), 7.81 (а, 9У-8.0
Гц, ТН), 7.55 (5, 1Н), 6.86-6.79 (т, 1Н), 6.71 (а, 9У-8.6 Гц, 1Н), 6.29 (ад, У-8.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (да, 910.4, 1.6 Гу, 1Н), 4.88-4.62 (т, 1Н), 4.54-4.44 (т, 2Н), 4.00-3.93 (т, 8Н), 3.15-3.11 (т, 1Н), 2.75- 2.62 (т, 1Н), 2.51 (5, ЗН), 2.26-1.98 (т, 2Н), 1.21 (а, 9-6.4 Гц, ЗН). РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 608,2
ІМ-АНІ..
Приклад 91: 1-І4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он р с
М
СІ
А
НМ М р ,, 2 д М о но;
М
Синтетичний шлях н
М
« ї о твво7 но7 егУ твзсі М - о ви з М ТРА М м ТІФ, кт. Й К.СО,, ДМФ, к.т. Ї 50 Ї о о
Х Х но7 я З
ВО : ої сі С 3 сі Г ТРА, 509о сі С й се, | - се (7 УК с се А !
Етап 1: трет-бутил-диметил-|(25)-піролідин-2-іл|метокси|силан тв507 ЩО,
НМ
До суміші І -пролінолу (20 г, 197,73 ммоль), імідазолу (4 г, 587,54 ммоль) у тетрагідрофурані (200 мл) додавали трет-бутил диметилхлорсилан (45 г, 298,57 ммоль), суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після завершення, одержаний в результаті розчин розводили водою, екстрагували дихлорметаном, та об'єднували органічні шари. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступному етапі без очищення. РХ-МС: (ЕР, т/2): 216,2 МАНІ"
Зо Етап 2: трет-бутил-((25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-диметил-силан тво ЩО, / 6)
Х
Суміш трет-бутил-диметил-|(25)-піролідин-2-іл|метокси|Їсилану (3,8 г, 13,93 ммоль), метилового ефиру 2-брометилу (3,85 г, 27,7 ммоль) та калію карбонату (5,77 г, 41,81 ммоль) в
М, М-диметилформаміді (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Після завершення, реакцію розводили водою, екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 274,2 МАНІ"
Етап з: (25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метанол ль, но г у о
М
Суміш трет-бутил-|(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-диметил-силану (2,0 г, 7,31 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (2. мл, 26,93 ммоль) перемішували протягом 4 годин при 50 "С. Реакційну суміш регулювали до рН 8 за допомогою М, М-диізопропілетиламіну.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням |(25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метанол (800 мг, 5,0 ммоль, 68,7 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-
МС: (ІЕР, т/г2): 160,1 (МАНІ:
Етап 4: трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос с
М
СІ с (РМВ)2М | М кто - СЕЗ у о
Х
До розчину |(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метанолу (62,0 мг, 0,39 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл) додавали натрію гідрид (20,0 мг, 0,83 ммоль) та перемішували при 0 С протягом 15 хвилин. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Реакцію гасили водою й екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням дихлорметаном/метанолом (19:1) З одержанням трет-бутил 4-Г7-І6-Ібіс(4- метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|Іпіперазин-і-карбоксилату (120 мг, 0,125 ммоль 50,8 Фо вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ПЕР, т/2): 906,4 (МАНІ
Етап Ба: 6-(б-хлор-2-((25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл- хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н
Со
М
СІ м
НОМ. М 2 ,, 2 -х Мо І,
М
З оез / о
Х
До трет-бутил 4-(7-І6-(біс((4-метоксифеніл)метилі|аміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор- 2-І(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)| хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (150,0 мг, 0,17 ммоль) додавали трифтороцтову кислоту (1 мл, 13,23 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при 50 "С. Реакційну суміш регулювали до рН 8 за допомогою М, М- диїзопропілетиламіну. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням метанолом/водою (3/1) з одержанням 6-І(6б-хлор-2-((25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-"'трифторметил)піридин-2- аміну (80 мг, 0,14 ммоль 85,4 95 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС: ПЕР, т/2): 566,2 (МАНІ
Етап 5р: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-2-((25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он р с
М
СІ
А
Нам. М д ' 2 д М о но,
М хх СЕЗ -
До суміші 6-Іб-хлор-2-|(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл- хіназолін-7-іл|-5о--(трифторметил)піридин-2-аміну (80,0 мг, 0,14 ммоль) та М, М- диізопропілетиламіну (54 мг, 0,42 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додавали акрилоїл хлорид (14,0 мг, 0,15 ммоль), та суміш перемішували протягом 0,5 години при -78 "С. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона: ХВгідде Ргер ОВО С18 Колона, 197250 мм, 5 мкм; рухома фаза А:Вода(10 ммоль/л МНАНСО»), рухома фаза В:Меон--ВЕРХ; швидкість потоку:25 мл/хв; з одержанням 1-І4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)| хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону (15,1 мг, 0,024 ммоль, 17,2 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 91: РХ-МС: (ІЕР, т/зг2): 620,3 (МАНІ, "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (а, 9-8.9 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.96 - 6.74 (т, ЗН), 6.60 (а, 9-8.8 Гц, 1Н), 6.17 (аа, У-16.6, 2.4 Гу, 1Н), 5.74 (да, 9-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.38 - 4.27 (т, 1Н), 4.15 - 3.99 (т, 1Н), 3.94 (А 3.70 (т, 8Н), 3.42 (І, 9-6.2 Гц, ЗН), 3.21 (5, ЗН), 3.09 - 2.95 (т, 2Н), 2.84 (5, 1Н), 2.31 - 2.18 (т, 1Н), 1.95 - 1.80 (т, 1Н), 1.75 - 1.54 (т, ЗН).
Приклад 92: 1-І(4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25, АВ)-4- (дифторметокси)-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)Їхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он ро са
М
СІ
Щі
НьМ ДМ Ж тв, м'о (угон
М
Оз /
Синтетичний шлях о о о - і . то бр ЕЕ КЕ бух ПАН, но то оно 2 ОСНЕ, во си, Месм, 502 во Шо "Й ь, Є ; со КАК шно АК
ММ, Ж спите у т т що ит
Ї - ск, І с ро ко І с Де о зр»
М о і
А СІ сі | У
ОІЕА, ОСМ, -78 С НМ о
Сен
М жа СЕ, м
Етап 1: 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4К)-4-(дифторметокси)піролідин-1,2-дикарбоксилат о з АХ, о С утосне
М
Вос"
В азоті, до розчину 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилату (4,8 г, 19,57 ммоль) в ацетонітрилі (66 мл) додавали йодид міді (0,74 г, 3,91 ммоль) при 25 "С та перемішували при 50 "С. Потім, додавали розчин дифтор(фторсульфоніл)оцтової кислоти (4,18 г, 23,48 ммоль) в ацетонітрилі (19,8 мл) та перемішували при 50 "С протягом 1 години. Реакцію концентрували, та залишок перемішували в етилацетаті. Після фільтрації, фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували в наступній реакції.
РХ-МС: (ЕР, т/2): 296,3 (МАНІ
Етап 2: (25, 4К)-4-(дифторметокси)-1-метилпіролідин-2-іл)уметанол т, но (С утосне р
До розчину 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4К)-4-(дифторметокси)піролідин-1,2-дікарбоксилату (5,0 г, 16,93 ммоль) у тетрагідрофурані (66 мл) додавали алюмогідрид літію (1,29 г, 33,87 ммоль) при 0"С та перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакцію гасили водою і фільтрували. Фільтрат концентрували, очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи дихлорметан/метанол (96/4), з одержанням 320 мг (10,4 95) (25, 4Н)-4-(дифторметокси)-1-метилпіролідин-2-іл)уметанолу у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ЕР, т/л):
182,3 ІМАНІ"
Етап 3: трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(25, 4Н8)-4-(дифторметокси)-1-метил-піролідин-2-іл|метокси| хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилат
Вос са
М
СІ М
(РМВ)ЬМ М ХК т, м 'о (о утосне»
М
До розчину (25, 4К)-4-(дифторметокси)-1-метил-піролідин-2-ілїіметанолу (183,02 мг, 1,01 ммоль) у тетрагідрофурані (16,5 мл) додавали натрію гідрид (80,81 мг, 2,02 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) при 0 "С та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор- 2-фторхіназолін-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (310,0 мг, 0,40 ммоль) та перемішували при 25"С протягом 1 години. Реакцію гасили водою й екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (96/4) з одержанням 245 мг (65,3 95) трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксифеніл)метиліІаміно|-3-«(трифторметил)-2-піридилі/-6- хлор-2-І(25, 48)-4-(дифторметокси)-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин- 1- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 928,5 (МАНІ.
Етап 4: 0 6-(б-хлор-2-((25, 4Н8)-4-(дифторметокси)-1-метил-піролідин-2-іл|метокси|-4- піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н са
М
СІ
ЩІ
НМ. ОМ Ж ит, ще м'о (Сутосне
М го 5 Зо 7
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(25, 48)-4-(дифторметокси)-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|піперазин- 1- карбоксилату (229,0 мг, 0,25 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (29 мл) перемішували при 50 С протягом З годин. Реакцію концентрували, рН регулювали до -10 за допомогою М, М- диїзопропілетиламіну та суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В:Меон, Воб (5 90» 70 90 за 30 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 93 мг 6-(б-хлор-2-((25, 48)-4-(дифторметокси)-1- метил-піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|І-5--'трифторметил)піридин-2-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 588,4 МАНІ
Зо Етап 5: 1-ІА-Г7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((25, 48)-4-(дифторметокси)- 1-метил-піролідин-2-іл|метокси)хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он зу» са
М
СІ
ЩІ
НьМ ДМ Ж ра м'о (угон
М й: СЕЗ /
До розчину 6-(б-хлор-2-((25, 4Н8)-4-(дифторметокси)-1-метил-піролідин-2-іл|метокси)|-4- піперазин-1-іл-хіназолін-7-іл|-5-"'трифторметил)піридин-2-аміну (87,0 мг, 0,15 ммоль) та М, М- диїзопропілетиламіну (95,44 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметані (14,5 мл) додавали акрилоїл хлорид (10,71 мг, 0,12 ммоль) при -78 "С та перемішували при -78 "С протягом 1 години. Після завершення, одержаний в результаті розчин гасили водою та екстрагували дихлорметаном.
Потім органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона,
С18 силікагельх; рухома фаза, А: вода, В'МесСмМ, ВоОо (40 95); детектор, УФ 254 нм. Суміш повторно очищали за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона, ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона 19415 мм 5 мкм С-0013; рухома фаза, А: ТФК у воді, В: АЦН та ВО (51 95573 90 за 7 хв); детектор, УФ 254 нм з одержанням 30 мг (31,6 95) 1-І4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)-2-піридилі- б-хлор-2-І(25, 48)-4-(дифторметокси)-1-метил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|піперазин-1- іл|проп-2-ен-1-ону у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 6421 МАНІ"
Приклад 92: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да, частин на мільйон) б 8.14 (5, 1Н), 7.82 (а, У-8.8
Гу, 1ТН), 7.57 (5, 1Н), 6.86-6.79 (т, 1Н), 6.73-6.71 (т, 1Н), 6.52 (5, 1Н), 6.33-6.27 (т, 1Н), 5.82 (аа,
У-10.4, 1.6 Гу, 1Н), 4.99-4.98 (т, 1Н), 4.77-4.73 (т, 1Н), 4.63-4.58 (т, 1Н), 3.98 (а, 9У-3.6 Гц, 8Н), 3.83-3.79 (т, 2Н), 3.17-3.14 (т, 1Н), 2.93 (5, ЗН), 2.43-2.33 (т, 2Н). РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 642,1
ІМ-АНІ".
Приклад 93: 1-(35)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- ((5)-піролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о зу» 3
М"
СІ / ем
Ном.. М АЖ еф, -д Е НМ
СЕЗ
Синтетичний шлях
Вос Вос
М м
СУ но» с
КГ л МО ТЕА, 502 зв С тметютт обме ОО Б-- «М М - ан, І
РМВ | Б Ї МСЕ РмВ/ М ке 4 Е М
СЕ й СЕЗ Вос" о
С 7, о С 3
М . сі бом аа М п,
МШ-- «'тяЯеЬЗ2 л сі ж
НОМ. М АК, АВІЕА, СНоСЬ», -78 С М 2 з М о7» о, 242 Нам ме | М АЖ
До нм | ОО з й ов
Етап 1: трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)метокси)-6б-хлор-8- фторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос
С
МО»
РМВ а М мВ" | Ме мо ЩО, й се; Вос
Розчин трет-бутил (5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (149,0 мг, 0,74 ммоль) та натрію гідрид (30,0 мг, 0,75 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Потім, додавали трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2,8-дифторхіназолін-4-іл)-
З-метилпіперазин-1-карбоксилат (див. Етап У Прикладу 17а/175) (300,0 мг, 0,37 ммоль) та перемішували при 25"С протягом З годин. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням петролейним ефіром/етилацетатом (10/1) з одержанням трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)уметокси)-6б-хлор-8- фторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат (298 мг, 0,30 ммоль, вихід 81,2 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г): 994,4 МАНІ"
Етап 2: 6-(6б-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-піролідин-2-ілуметокси) хіназолін-7-іл)-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-амін о
М7 7
СІ зем
НОМ ге я У -д се, НМ
Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)уметокси)-6б-хлор-8- фторхіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (283,0 мг, 0,28 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50 "С протягом 6 годин. Реакцію концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням дихлорметаном/метанолом (20/1) з одержанням 6-(6б-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)- 2-((5)-піролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-7-іл)-А-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (140 мг, 0,25 ммоль, 88,8 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/2): 554,2 МАНІ"
Етап 3: 1-((35)-4-(7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)- піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Оу»
СО
М сі с
НМ ге ке - се; НМ
Розчин 6-(6-хлор-8-фтор-4-((5)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-((5)-піролідин-2- ілуметокси)хіназолін-7-іл)-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (70,0 мг, 0,13 ммоль) та М,
М-диізопропілетиламін (49,0 мг, 0,38 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -78 С протягом 5 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (12,0 мг, 0,13 ммоль) та перемішували при - 78 "С протягом 0,5 години. Після завершення розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 1-((35)-4-(7-(6-аміно-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((5)-піролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)-3- метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (4,3 мг, 0,0071 ммоль, 5,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Зоо
Приклад 93: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д», частин на мільйон) б 7.67 (а, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.92 - 6.73 (т, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.29 (а, 9У-18.0 Гц, 1Н), 5.87 - 5.76 (т, 1Н), 4.69 (в, 1Н), 4.54 (а, 90-16.2
Гу, 1Н), 4.41 - 4.23 (т, 1Н), 4.22 - 3.96 (т, 2Н), 3.95 - 3.81 (т, 1Н), 3.80 - 3.52 (т, 6Н), 2.46 (5,
ЗН), 2.28 - 1.77 (т, 4Н), 1.37 (а, 9-6.6 Гц, ЗН). РХ-МС: (ІЕР, т/2): 608,2 (МАНІ.
Приклад 94: (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(1-(2,2- дифторетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Овуть со
М
СІ
А
НМ М 2 /; 2 г МОТО У
М
2 св Її
Е Е
Синтетичний шлях
Е о ! ( до т доля
НО Е он о М ПАН, г ----а6о нм НАТ/И, ДІЕА, ДХМ, к.т. ї ТгФ, кт. С
Е Е Е Е її "То ЩІ зро» ну Ман, тНЕ, 0 ес -25 с ооо ОІЕА, ОСМ,-78 С «СД Що
Ї Ї е Ї т ї се, й се, г Же 4 се, г о во
Етап 1: (5)-2,2-дифтор-1-(2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)етан-1-он нОо-, с
Е Е
Розчин (5)-піролідин-2-ілметанолу (5,0 г, 49,4 ммоль), 2,2-дифтороцтову кислоту (7,1 г, 74,1 ммоль), НАТО (28,2 г, 74,1 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (19,1 г, 148,3 ммоль) в дихлорметані (50 мл) перемішували при 20 "С протягом 1 години. Реакційну суміш промивали насиченим хлоридом натрію (200 мл), сушили (Маг25О04), фільтрували та концентрували з одержанням (5)-2,2-дифтор-1-(2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)етан-1-ону (8,0 г, 44,7 ммоль, 90,3 95 вихід) у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (ЕР, т/2): 178,1 ІМ-НГ.
Етап 2: (5)-(1-(2,2-дифторетил)піролідин-2-іл)уметанол нНОо-, г
Е Е
Розчин (5)-2,2-дифтор-1-(2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)етан-1-ону (5,0 г, 27,9 ммоль) та алюмогідрид літію (4,2 г, 111,6 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл) перемішували при 207 протягом 1 години. Реакцію гасили водним хлоридом амонію (40 мл). Суміш фільтрували, та фільтрат екстрагували дихлорметаном (5 х 40 мл). Органічні шари об'єднували, сушили сульфатом натрію та концентрували з одержанням (5)-(1-(-2,2-дифторетил)піролідин-2- ілуметанолу (380 мг, 2,3005 ммоль, 8,2 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР,
т/2): 166,1 (МАНІ
Етап 3: трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-(2,2-дифторетил)піролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
Вос
Са
М вові
РМВ)2ЬМ М 4 ,, ( )2 с М о Но;
М й ов г
Е Е
Натрію гідрид (124,0 мг, 3,1 ммоль) додавали до розчину (5)-(1-(2,2-дифторетил)піролідин-2- ілуметанолу (320,0 мг, 1,9 ммоль) у тетрагідрофурані (8 мл). Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6- (біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (297 мг, 0,4 ммоль) додавали та реакцію перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водним хлоридом амонію (20 мл) та потім екстрагували дихлорметаном. Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи дихлорметан/метанол (10/1), з одержанням трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-((1-(2,2-дифторетил)піролідин-2- ілуметокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (320 мг, 0,35 ммоль, 18,1 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/лг): 912,3 МАНІ".
Етап 4: (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-б-хлор-2-(1-(2,2- дифторетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он зу» со
М сі
А
НМ М 2 ,, 2 з МОТО г
М
2 Зоез Її
Е Е
Розчин трет-бутил (5)-4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-(1-(2,2-дифторетил)піролідин-2-іл)уметокси) хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (150,0 мг, 0,16 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (16 мл) перемішували при 50 "С протягом 12 годин та концентрували. Потім, одержану в результаті олію розводили в дихлорметані (9 мл) та додавали М, М-диізопропілетиламін (424,0 мг, 3,3 ммоль). До одержаної в результаті суміші додавали акрилоїл хлорид (13,0 мг, 0,14 ммоль) при -78 "С та реакцію перемішували протягом 15 хвилин. Реакцію гасили насиченим хлоридом амонію (30 мл). Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (5 х 25 мл) та об'єднували органічні шари. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (5)-1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2- іл)-6-хлор-2-((1-(2,2-дифторетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен- 1-ону (33,9 мг, 0,05 ммоль, 32,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/г2): 626,3 М--НІХ.
Приклад 94: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (а, У-8.8 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 6.82 (да, 9-10.4, 10.8 Гу, 1Н), 6.60 (а, 9У-8.6 Гу, 1Н), 6.24 - 5.88 (т, 2Н), 5.79 - 5.68 (т, 1Н), 4.38 - 4.24 (т, 1Н), 4.20 - 4.07 (т, 1Н), 3.92 - 3.68 (т, 8Н), 3.39 - 3.21 (т, 1Н), 3.16 - 3.06 (т, 1Н), 3.05 - 2.95 (т, 1Н), 2.90 - 2.74 (т, 1Н), 2.45 - 2.37 (т, 1Н), 1.98 - 1.86 (т, 1Н), 1.79 - 1.68 (т, 2Н), 1.67 - 1.56 (т, 1Н).
Приклад 95: 1-(4-(7-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(25, 48)-4-метокси-1-
(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ву» са
М
СО
НОМ М - ,, бр МбТо7 7-9 -т М
СЕЗ - в'я
Синтетичний шлях пон рин ди р
Вос7 ТГФ, кл. ве "«бдіоксан кт. нм ше: п: ( Її. Є
ОО сн, С С сі ЗУ ки я сі ТЕА, БОС сі Ї (РМЕ)М. М р Ман, тгФ, 0 ес ект. (РМ) М АЖ тн, нм. М Ж тк
І в Со о г і Мі о77 г- с, се, зол й св, ото о зу»
М
М у-
СІ СІ ж м
ОІЕА,ОСМ,-789с НМ М Ж ., 2 н М 07 .е. / о ря М
СЕ, -о7то7
Етап 1: 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилат о - ДЖ / бо
М
Вос"
Розчин 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дікарбоксилату (30,0 г, 122,3 ммоль) та натрію гідрид (5,88 г, 245 ммоль) у тетрагідрофурані (1,3 л) перемішували при 20 "С протягом 0,5 години. Додавали йодметан (34,74 г, 244,7 ммоль) та реакцію перемішували при 20 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водним хлоридом амонію (300 мл). Одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1-(трет-бутилу 2-метил (25, 4К)-4- метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилату (22 г, 84,8 ммоль, 69,4 95 вихід) у вигляді коричневої олії.
РХ-МС: (ЕР, т/2): 260,3 (МАНІ
Етап о; метил (25, 4К)-4-метоксипіролідин-2-карбоксилат чо 5-9
НМ
Розчин 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилату (30,0 г, 115,7 ммоль) та хлорид водню в 1,4-діоксані (200 мл) перемішували при 20 "С протягом 1,5 години.
ЗОЗ
Суміш концентрували у вакуумі з одержанням метил (25, 4К)-4-метоксипіролідин-2- карбоксилату (12 г, 75,4 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 160,2
ІМ-АНІ"
Етап 3: метил (25, 4К)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-карбоксилат о хо-ї я ол о
Розчин метил (25, 4К)-4-метоксипіролідин-2-карбоксилату (5,0 г, 31,4 ммоль) та 1-бром-2- метоксиетан (6,51 г, 46,8 ммоль) та цезій карбонат (20,5 г, 62,9 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) перемішували при 80 С протягом 2 годин. Після фільтрації, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням метил (25, 4К)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2- карбоксилату (4,4 г, 20,252 ммоль, 64,5 95 вихід) у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (ЕР, т/г): 218,3 ІМАНІ"
Етап 4: (25, 4К)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметанол нОо-.,
Ся ол о
Розчин метил (25, 4К)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-карбоксилат (2,0 г, 9,2 ммоль) та алюмогідрид літію (700,0 мг, 18,42 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл) перемішували при 20 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водним хлоридом амонію та екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням ((25, 4К)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-ілуметанолу (750 мг, 3,963 ммоль, 43,1 95 вихід) у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/з): 190,3 |(МаАНІ».
Етап 5: трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((25, 4Н8)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-1- карбоксилат
Вос с
М се
М - 7,
РМЗ М МОТО т-9
М
-- СЕЗ -67
Розчин ((25, 4К)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметанол (650,0 мг, 3,4 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) та натрію гідрид (275,0 мг, 6,9 ммоль) додавали при 0 "С. Одержаний в результаті розчин перемішували при 20 "С протягом 0,5 години. Потім, додавали трет-бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-фторхіназолін-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (300,0 мг, 0,39 ммоль) та перемішували при 20"С протягом 1 години. Реакцію гасили водним хлоридом амонію (15 мл). Одержану в
Зо результаті суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метиловим спиртом (10/1) з одержанням трет-бутил 4- (7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-(25, 4В)-4-метокси- 1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (240 мг, 0,26 ммоль, 7,5 9о вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/лг): 936,6 МАНІ".
Етап 6: 6-(б-хлор-2-(25, 4Н8)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-ілуметокси)-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н й
М
С
НМ М 2 /,
М
- СЕЗ -7
Розчин трет-бутил /4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6- хлор-2-((25, 4Н8)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметокси)хіназолін-4-іл)/піперазин-1- карбоксилату (230,0 мг, 0,250 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (50 мл) перемішували при 50 "С протягом 4 годин. Одержану в результаті суміш фільтрували та фільтрат концентрували з одержанням 6-(6б-хлор-2-((25, 4в)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметокси)-4- (піперазин-1-іл) хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (120 мг, 0,20 ммоль, 81,9 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, п/2): 596,2 МАНІ".
Етап 7: 1-(4-(7-(6-аміно-3-«трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2-((25, 4В8)-4-метокси-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он р
Со
М
СО
НМ М - ,,
Хдй М
СЕЗ -6
Розчин 6-(б-хлор-2-((25, АН)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-ілуметокси)-4- (піперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (110 мг, 0,18 ммоль) та М, М- диізопропілетиламін (71,0 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували при -787С протягом 5 хв. Потім додавали акрилоїлхлорид (15,0 мг, 0,17 ммоль) та суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин. Реакцію гасили водним хлоридом амонію (5 мл). Одержаний в результаті розчин екстрагували дихлорметаном (5 х 8 мл) та об'єднували органічні шари.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 1-(4-(7-(6- аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-б6-хлор-2-((25, 4В)-4-метокси-1-(2-метоксиетил)піролідин- 2-іл)метокси)хіназолін-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (22,2 мг, 0,034 ммоль, 18,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 650,4 МАНІ".
Приклад 95: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8.10 (5, 1Н), 7.80 (а, 9У-8.8 Гц, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 6.87 - 6.76 (т, 1Н), 6.70 (а, 9У-8.8 Гу, 1Н), 6.31 - 6.23 (т, 1Н), 5.84 - 5.77 (т, 1Н), 4.63 - 4.48 (т,
ОН), 4.05-3.99 (т, 5Н), 3.92 (5, 4Н), 3.66 - 3.36 (т, 5Н), 3.33 (5, 5Н), 3.29 (а, 9-1.2 Гу, 1Н), 3.05 - 2.18 (т, 2Н), 2.55 - 1.88 (т, 2Н).
Приклад 96: 1-І(4-(7-(б-аміно-3-(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-2-((4А)-4-фтор-1,2- диметил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он вить с
М
І
ОС
Нам. М 2
М й оез /
Зо Синтетичний шлях о я пн 1)ІОА,ТНЕ,-78с0О ПАН,
С---- ---я
М Е ТІ/Ф, кл. Е во 2) СНУ, кл. -0о у; но М
Вос т
С С и
РМ с м о- вм сь 5 ТРА, 50 С сі Ї м М. | Ж м м. | р ним | ре
Ж- се, | й се, оо | 2 се, т о зу»
М
: Се
Же Ї
СІ | с
ОІЕА, ОСМ,-789с 00 НМ | М ет.
Е й СЕ, У"
Етап 1: 1-(трет-бутил) 2-метил (4К)-4-фтор-2-метилпіролідин-1 2-дикарбоксилат о
УО- т М
Вос"
Розчин 1-(трет-бутил) 2-метил (4К)-4-фторпіролідин-1,2-дикарбоксилату (5,00 г, 20,22 ммоль) у тетрагідрофурані (19 мл) додавали диізопропіламід літію (12,1 мл, 24,27 ммоль, 2,0М у тетрагідрофурані) та перемішували при -78 "С протягом 1 години. Додавали йодметан (4,31 г, 30,33 ммоль) при -78"С та реакцію перемішували при 25"С протягом 1 години. Реакцію концентрували, а неочищений продукт використовували в наступній реакції. РХ-МС: (ЕРІ, т/л2): 206,1 (ІМ-55Г
Етап 2: (4К)-4-фтор-1,2-диметил-піролідин-2-іл|Іметанол р
До розчину 1-(трет-бутил) 2-метил (4К)-4-фтор-2-метилпіролідин-1,2-дикарбоксилату (4,00 г, неочищений) у тетрагідрофурані (75 мл) додавали алюмогідрид літію (1,45 г, 38,27 ммоль) при 0" С та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водою, фільтрували та фільтрат концентрували. Одержану в результаті суміш очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (96/4) з одержанням 700 мг (31,1 ув) (48)-4-фтор-1 2-диметил-піролідин-2-іл|метанолу у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (ІЕР, т/2): 148,1 (МАНІ
Етап 3: трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(48)-4-фтор-1 2-диметил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос й
М
СІ вові
АМ М 2
РМЗ М 7. -к
Я Зоез Е
До розчину К4К)-4-фтор-1,2-диметил-піролідин-2-іліметанолу (479,6 мг, 3,26 ммоль) у тетрагідрофурані (14 мл) додавали натрію гідрид (208,5 мг, 5,21 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) при 0 "С та перемішували при 25 "С протягом 1 години. Потім, додавали трет- бутил 4-(7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2- фторхіназолін-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 3) (500,0 мг, 0,65 ммоль) та перемішували при 25"С протягом 1 години. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Потім, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (96/4) з одержанням 450 мг (80 95) трет-бутил 4-(7-І(6-
Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-(трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-((48)-4-фтор-1,2- диметил-піролідин-2-іл|метоксиїхіназолін-4-іл|Іпіперазин-і1-карбоксилату у вигляді жовтої олії.
РХ-МС: (ЕР, т/2): 894,5 (МАНІ
Етап 4: 6-(б-хлор-2-((4Н)-4-фтор-1,2-диметил-піролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл- хіназолін-7-іл|-5-(трифторметил)піридин-2-амін
Н
Фо
М
СІ
А
НМ. ОМ - 2 -х М «7 -кхМ
Розчин трет-бутил 4-(7-(6-Ібіс((4-метоксифеніл)метиліаміно|-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6- хлор-2-І(48)-4-фтор-1,2-диметил-піролідин-2-іл|метокси| хіназолін-4-іл|піперазин-1- карбоксилату (420,0 мг, 0,47 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (42 мл) перемішували при 50 70 протягом З годин. Після завершення, реакцію концентрували. рН регулювали до 10 за допомогою М, М-диїзопропілетиламіну та суміш концентрували. Неочищену речовину використовували в наступній реакції без очищення. РХ-МС: (ІЕР, т/л): 554,2 МАНІ"
Етап 5: 1-(4-(7-(б-аміно-3-«(трифторметил)-2-піридил|-6-хлор-2-((4Н)-4-фтор-1,2-диметил- піролідин-2-іл|метоксиЇхіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он а:
Со
М
СІ
А
НМ. М -
М
2 Зовз Й
До розчину 6-(б-хлор-2-((48)-4-фтор-1,2-диметил-піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл- хіназолін-7-іл|-о--(трифторметил)піридин-2-аміну (160,0 мг, 0,29 ммоль) та М, М- диїзопропілетиламіну (149,03 мг, 1,16 ммоль) в дихлорметані (14,76 мл) додавали акрилоїл хлорид (18,3 мг, 0,20 ммоль) при -78 "С та перемішували при -78 "С протягом 1 години. Реакцію гасили водою й екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над безводним
Зо сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії - Колона, С18 силікагель; рухома фаза, А: вода, В: ацетонітрил, ВоОо (5 Чо» 70 Фо за 30 хв); детектор, УФ 254 нм. Одержану в результаті суміш повторно очищали безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ - Колона, ХВгідде Ргер С18 ОВО Колона 19715 мм 5 мкм С- 0013; рухома фаза, А: 10 ммоль/л МНАНСО: у воді, В: АЦН та Воб (51 95-73 95 за 7 хв); детектор,
УФ 254 нм з одержанням 47 мг (26,8 95) 1-І4-І(7-(б-аміно-3-«трифторметил)-2-піридил|-б-хлор-2-
ІКАА)-4-фтор-1,2-диметил-піролідин-2-іл|метокси|хіназолін-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-ону.- у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (ЕР, т/7): 608,2 (МАНІ:
Приклад 96: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (а, У-8.8 Гц, 1Н), 7.47 (в, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 6.85-6.82 (т, 1Н), 6.59 (а, 9У-8.6 Гу, 1Н), 6.19 (а, 9-2.4 Гц, 1Н), 5.73 (аа, У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 5.26 (а, 9-56 Гц, 1Н), 4.26-4.16 (т, 2Н), 3.88-3.85 (т, 6Н), 3.85-3.70 (т, 2Н), 3.07-2.99 (т, 1Н), 2.91-2.78 (т, 1Н), 2.27 (5, ЗН), 2.19-2.00 (т, 2Н), 1.02 (5, ЗН). РХ-МС: (ЕР,
т/2): 608,2 (МАНІ
Приклад 97: 1-((5)-4-((2)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2- (2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)окси) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен- 1-он с со
М"
СІ зм
НМ. О.М 2 т. имя мо
М
З ОЕз -
Синтетичний шлях сН.О, мавнасм -- но МеОнН но
МН М ж ре її ц
РМВ а С І 7 РМВ с С | ТРА, БОС с С /
Що Я р Ман, дм, кт. 60 с пи 2 о ни ра сх св сх с, 7 хх | св, ї-
М о атролізомер-1 С у. «Ж М чі, сх СІ СІ
М
1) ОІЕА, ОСМ, -78 С на М Ж - 5 Яє єєя 5 нч й М о 2) Хіральна ВЕРХ
Е М сх Се, В:
Етап 1: 2-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-5-ол но
М
Розчин 1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-5--олу (1,0 г, 6,7 ммоль) та формальдегід (0,4 г, 13,4 ммоль) в МеоОН (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 10 хвилин. Потім додавали ціаноборгідрид натрію (1,3 г, 20,1 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин. Після завершення, суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:1) з одержанням 2-метил-3,4-дигідро-
1Н-ізохінолін-5-олу (0,8 г, 4,5 ммоль, 67,3 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕР, т/2): 164,2 (МАНІ.
Етап 2: трет-бутил (5)-4-((8)-7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5- іл)уокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вос со
МУ»
РМВ о М
М М р
РМВ"7 ся мо
Е М
Из їх
Розчин 2-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-5-олу (0,8 г, 4,92 ммоль) та натрію гідрид (0,4 г, 9,4 ммоль) в М, М-диметилформаміді (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Потім, додавали трет-бутил (5)-4-((8)-7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4- метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-2,8-дифтор хіназолін-4-іл)-З3-метилпіперазин-1- карбоксилат (див. Етап 9 Прикладу 17а/17Б) (2,0 г, 2,46 ммоль) та перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакцію гасили водою (10 мл), розводили дихлорметаном (100 мл).
Органічний шар промивали водою (30 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням дихлорметаном/метанолом (10:11) з одержанням трет-бутил (5)-4-((Н)-7-(6-(біс(4- метоксибензил)аміно)-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)окси)хіназолін-4-ілу-3-метилпіперазин-І-карбоксилату (0,8 г, 0,77 ммоль, вихід 31,3 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ІЕР, т/2): 956,3 (МАНІ.
Етап 3: 6-(В)-6-хлор-8-фтор-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)окси)-4-((5)-2- метилпіперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-М, М-біс(4-метоксибензил)-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-амін
Н
Со
М" 7»
І
РМВ с Х
Рмв" ча Мо
Е М
Оз їх
Розчин трет-бутил (5)-4-((8)-7-(6-(біс(4-метоксибензил)аміно)-4-метил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5- іл)уокси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (0,8 г, 0,78 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при 50 "С протягом 5 годин. Після концентрації, рН регулювали до «-ї7 за допомогою М, М-диізопропілетиламіну (10 мл). Одержаний в результаті залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (ацетонітрил 0-40/ у воді) з одержанням 6-((В)- б-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)уокси)-4-((5)-2-метилпіперазин- 1-
Зо іл)ухіназолін-7-іл)-М, М-біс(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил)піридин-2-аміну (0,23 г, 0,34 ммоль, 43,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ІЕР, т/зг): 616,2 (М'АНІ".
Етап 4: 1-((5)-4-(8)-7-(6б-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8-фтор-2-(2- метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)окси) хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1- он они со
МО»
СІ зм
НОМ ДМ " мо
Оз Мо.
Розчин 6-(А)-6-хлор-8-фтор-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)окси)-4-((5)-2- метилпіперазин-1-іл)хіназолін-7-іл)-М, М-біс(4-метоксибензил)-4-метил-5- (трифторметил)піридин-2-аміну (0,23 г, 0,37 ммоль) та М, М-диіїзопропілетиламіну (0,1 г, 0,75 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували при -78 "С протягом 2 хвилин. Потім додавали акрилоїлхлорид (0,03 мг, 0,37 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин. Реакцію гасили водою (5 мл). Реакційну суміш розводили дихлорметаном (50 мл) і промивали водою (20 мл х 3). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі З елююванням дихлорметаном/метанолом (10:11) з одержанням неочищеного продукту. Суміш очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ - Колона: СНІКАГ. АКТ Сеїшозе-5В, 2725 см, 5 мкм; рухома фаза А: Гексан(8 ммоль/л амоній. метанол), рухома фаза В: ЕН; швидкість потоку:18 мл/хв з одержанням 1-((5)-4-((8)-7-(6-аміно-4-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)-6-хлор-8- фтор-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)окси)хіназолін-4-іл)-3-метилпіперазин-1- ілупроп-2-ен-1-ону (38,9 мг, 0,0575 ммоль, 15,4 95 вихід) при 6,942 хв. РХМС (ЕР, т/2): 670,3
ІМ-АНІ"
Приклад 97: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) 7.84 (5, 1Н), 7.19 (ї, 9-7.8 Гц, 1Н), 6.99 (І, 9У-8.5 Гц, 2Н), 6.67 (5, 2Н), 6.83 - 6.74 (т, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 6.22 - 6.12 (т, 1Н), 5.78 - 5.70 (т, 1Н), 4.54 (й, 9-29.3 Гц, 1Н), 4.30 - 3.86 (т, ЗН), 3.55 (19, 9У-24.5, 23.0, 13.2 Гц, 4Н), 3.24 - 3.02 (т, 1Н), 2.60 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 2.57 - 2.52 (т, 2Н), 2.37 (0, 9-2.3 Гц, ЗН), 2.32 (5, ЗН), 1.19 (її, 3-5.8 Гц, ЗН).
Дані з прикладів 1-97 узагальнені в Таблиці 2.
Таблиця 2
Приклад Мо
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.70 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.63 (ай, 9У-8.5, 1.0 Гц, 1Н), 7.47 (дда, 9У-8.3, 6.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (дд, У-8.5, 0.9 1 Гц, 1Н), 7.07 (ада, 9У-8.5, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 6.85 (да, 9У-16.7, 10.4 Гц, 1Н), 4451 6.75 (а, У-0.9 Гц, 1Н), 6.18 (да, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 6.10 (5, 2Н), 5.75 (да, 910.4, 2.4 Гу, 1Н), 4.01-3.73 (т, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-св) 5 8.69 (5, 1Н), 8.51 (ада, 9У-4.8, 1.6, 0.7 Гц, 2 1Н), 8.19 (в, 1Н), 7.81 (ада, 9-78, 1.7, 0.8 Гц, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.42 (аа, 394 1 9-77, 4.7 Гц, 1Н), 6.84 (да, У-16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.18 (аа, уУ-16.7, 2.4 Гу, " 1Н), 5.74 (аа, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.95-3.75 (т, 8Н), 2.14 (а, 9У-0.8 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (5, 1Н), 8,44 (аа, 9У-4.0, 1.6 Гц, 1Н),
З 8.14 (5, 1Н), 8.07 (ай, 9У-8.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.44 (аа, 9У-8.5, 4.0 Гц, 4461 1Н), 6.84 (аа, 9У-16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.75 (5, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 6.18 (аа, " 9-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (да, У-10.5, 2.3 Гц, 1Н), 3.85 (й, У-43.6 Гц, 8Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9.13 (й, 9У-1.1 Гц, 1Н), 8.71 (5, 1Н), 8.23 (5,
А 1Н), 8.09 (а, 9У-5.9 Гц, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 7.09 (а, 9У-5.9, 1.1 Гу, 1Н), 6.88 (Її, 4461
У-11 Гц, 1Н), 6.87-6.79 (т, 1Н), 6.49 (5, 2Н), 6.18 (аа, 9У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), " 5.75 (ад, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.99-3.74 (т, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8.70 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 7.67 5 (ад, 9-74, 1.1 Гц, 1Н), 7.25 (й, 9-8.5, 1.0 Гц, 1Н), 7.03 (ай, У-8.5, 7.3 Гу, 479 1 1Н), 6.98 (а, 9-1.0 Гц, 1Н), 6.85 (да, У-16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.49 (5, 2Н), 6.18 " (аа, У-16.7, 2.4 Гу, 1Н), 5.75 (ад, 9У-10.5, 2.4 Гц, 1Н), 3.99-3.75 (т, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.69 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.14 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 6.98 (й, 9-2.4 Гц, 1Н), 6.84 (да, 9-16.7, 10.5 Гу, 1Н), 6.74- 4751 6.63 (т, 2Н), 6.18 (ай, 9У-16.7, 2.4 Гу, 1Н), 6.03 (5, 2Н), 5.75 (ад, 9У-10.4, 2.4 "
Гу, 1Н), 3.78-3.99 (т, 11).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8.73 (5, 1Н), 8.08 (а, 9-1.5 Гц, 1Н), 7.65 (а, у-8.7, 0.9 Гц, 1ТН), 7.49 (ааа, 9У-8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (аї, 9У-8.6, 1.0 Гу, 7 1Н), 7.09 (ада, 9-8.5, 6.7, 1.1 Гц, 1Н), 6.84 (аа, 9У-16.7, 10.4 Гу, 1Н), 6.79 463,1 (а, 9-0.9 Гц, 1Н), 6.24-6.08 (т, ЗН), 5.75 (ай, 9-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.04-3.90 т, 4Н), 3.90-3.74 (т, АН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8.73 (5, 1Н), 8.08 (а, 9-1.5 Гц, 1Н), 7.65 (а, у-8.5, 0.9 Гц, 1ТН), 7.49 (ааа, 9У-8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (дї, 9-8.6, 1.0 Гц, 1Н), 7.09 (ада, 9у-8.5, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 6.84 (аа, 9-16.7, 10.5 Гу, 1Н), 6.80- 463,1 6.76 (т, 1Н), 6.23-6.10 (т, ЗН), 5.75 (ай, 9У-10.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.05-3.90 (т,
АН), 3.82 (й, 9У-29.0 Гц, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.70 (5, 1Н), 8.01 (а, 9-1.5 Гц, 1Н), 7.84 (а, 3-8.9 Гц, 1Н), 7.00 (5, 2Н), 6.82 (ай, У-16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.69-6.61 (т, 1Н), 4811 6.17 (да, 9-16.7, 2.4 Гу, 1Н), 5.74 (да, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.92 (І, У-5.2 Гу, "
АН), 3.84 (5, 2Н), 3.77 (5, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.70 (5, 1Н), 8.01 (а, 9-1.6 Гц, 1Н), 7.84 (а, 3-8.9 Гц, 1Н), 7.00 (5, 2Н), 6.82 (ай, У-16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.69-6.61 (т, 1Н), 4811 6.17 (да, 9-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (ай, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.91 (да, 9-6.5, " 4.0 Гц, 4Н), 3.84 (5, 2Н), 3.77 (5, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8.67 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 6.83 14 (аа, У-16.7, 10.4 Гу, 1Н), 6.45 (да, 9-4.7, 1.0 Гу, 1Н), 6.17 (да, 9дУ-16.7, 2.4 427 1
Гц, 1Н), 5.93 (5, 2Н), 5.74 (ад, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.91-3.73 (т, 8Н), 2.21 " (аа, У-1.7, 0.9 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 7.84 (5, 1Н), 7.25 (а, 9-58.3 Гц, 2Н), 6.84 12 (аа, У-16.7, 10.5 Гу, 1Н), 6.41 (да, 9У-4.7, 1.0 Гу, 1Н), 6.16 (ад, 9У-16.7, 2.4 БавО
Гу, 1), 5.88 (5, 2Н), 5.73 (йй9, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.77 (5, 1Н), 4.36 (5, 1Н), " 3.90-3.59 (т, 1ОН), 2.19 (аа, 9У-1.7, 0.8 Гу, ЗН), 1.20-1.09 (т, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8.66 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.64 (в, 1Н), 6.83 13 (аа, У-16.7, 10.5 Гу, 1Н), 6.40-6.36 (т, 1Н), 6.17 (ай, 9-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 423,1 5.79-5.69 (т, ЗН), 3.90-3.74 (т, 8Н), 2.18 (а, 9У-0.8 Гу, ЗН), 1.83 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8.67 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 6.83 14 (ад, 9У-16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.51 (а, 9У-0.9 Гц, 1Н), 6.23-6.14 (т, ЗН), 5.74 (а9,| 443,1 9-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.83 (ай, 9У-39.2, 5.3 Гц, 8Н), 2.28 (а, 9-0.7 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.48 (ай, 9У-8.4, 0.4 Гу, 1Н), 6.88-6.81 (т, 1Н), 6.66 (а, 98.4 Гц, 1Н), 6.29 (ад, 9У-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.83 (аа, 9-10.8, 2.0 Гц, 1Н), 409,1 4.02 (5, 4Н), 3.94 (5, АН), 2.00 (5, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.13-8.08 (т, 1Н), 7.76-7.74 (т, 2Н), 6.86-6.79 (т, 1Н), 6.27 (да, 16 9У-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.60 (аа, 9У-14.4, 2.0 Гу, 1Н), 4.00 (5, АН), 3.92 (5, 4Н), 4512 2.16 (5, ЗН), 2.13 (5, ЗН)
ІН ЯМР: (400 МГц, СОС», частин на мільйон) 5 7.64 (5, 1Н), 6.70-6.55 (т, 1Н), 6.48 (5, 1Н), 6.42-6.35 (т, 1Н), 5.82-5.75 (т, 1Н), 4.90-4.79 (т, 2Н), 17а 4.78-4.40 (т, ЗН), 4.35-4.28 (т, 1Н), 4.18-4.00 (т, 1Н), 3.99-3.76 (т, 1Н), 622,2 3.72-3.45 (т, 2Н), 3.31-2.98 (т, 2Н), 2.81-2.70 (т, 1Н), 2.55-2.45 (т, 6Н), 2.35-2.25 (т, 1Н), 2.11-2.01 (т, 1Н), 1.95-1.72 (т, ЗН), 1.36-1.34 (т, ЗН).
ІН ЯМР: (400 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 7.63 (5, 1Н), 6.70-6.55 (т, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 6.42-6.35 (т, 1Н), 5.82-5.75 (т, 1Н), 4.85-4.70 (т, 2Н), 175 4.78-4.68 (т, 2Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 4.50-4.40 (т, 1Н), 4.30-4.10 (т, 1Н), 6222 4.05-3.75 (т, 1Н), 3.80-3.76 (т, 2Н), 3.25-3.08 (т, 2Н), 2.85-2.75 (т, 1Н), " 2.60-2.45 (т, 6Н), 2.40-2.25 (т, 1Н), 2.15-2.05 (т, 1Н), 1.95-1.72 (т, ЗН), 1.45-1.32 (т, ЗН).
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дв6, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.85 (5, 2Н), 6.83-6.68 (т, 2Н), 6.50 (5, 1Н), 5.20 (й, 9-2.8 Гц, 1Нн), 5.08 (а, 9-2.8 Гу, 1ва 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.41-4.23 (т, 2Н), 4.19-3.94 (т, ЗН), 3.73-3.65 (т, 1Н), 654 2 3.43-3.07 (т, 2Н), 2.96-2.93 (т, 1Н), 2.60-2.50 (т, 1Н), 2.37-2.36 (т, 6Н), ' 2.18 (аа, У-16.4, 8.0 Гу, 1Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.72-1.59 (т, ЗН), 1.27 (ї, 3-6.8 Гц, ЗН)
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 7.80 (5, 1Н), 6.85 (5, 2Н), 6.83-6.68 (т, 2Н), 6.50 (5, 1Н), 5.20 (й, 9-2.8 Гц, 1Н), 5.08 (й, 9ю-2.8 Гц, 185 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.39-4.23 (т, 2Н), 4.20-3.93 (т, ЗН), 3.70-3.60 (т, 1Н), 654 2 3.51-3.09 (т, 2Н), 2.96-2.93 (т, 1Н), 2.60-2.52 (т, 1Н), 2.37-2.36 (т, 6Н), ' 2.18 (аа, У-16.4, 8.0 Гу, 1Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.72-1.59 (т, ЗН), 1.30 (ї, 3-8.0 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.67 (5, 1Н), 7.92 (5, 19 1Н), 6.89-6.82 (т, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 6.32-6.26 (т, 1Н), 5.83-5.80 (т, 1Н), 5ОЗ 4 4.56-4.39 (т, 1Н), 4.38-4.30 (т, 1Н), 4.20-4.02 (т, 1Н), 3.80-3.52 (т, 2Н), ' 3.33-3.30 (т, 1Н), 3.22-3.13 (т, 1Н), 2.45 (5, ЗН), 1.42 (а, 9У-1.6 Гу, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.50 (5, 1Н), 7.83 (й, 99.0 Гц, 1), 7.54 (5, 1Н), 6.91-6.82 (т, 1Н), 6.75-6.70 (т, 2Н), 6.30 (ад, 4842 916.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.83 (аа, 9У-10.6, 2.0 Гу, 1Н), 3.99-3.81 (т, 8Н), 3.78- ' 3.61 (т, 4Н), 2.29-2.19 (т, 2Н
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 8.69 (5, 1Н), 8.26 (5, 24 1Н), 7.78 (9, 9-7.2 Гц, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 6.84 (да, 2-16.8, 10.4 Гц, 1Н), 6.67 493.2 (а, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.29 (да, уУ-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (ад, 9У-10.4, 2.0 Гу, 1Н), " 4.15-4.00 (т, 4Н), 3.99-3.86 (т, 4Н), 2.02 (аа, У-19.2, 18.4 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 9.34 (5, 1Н), 8.87 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.91-6.87 (т, 1Н), 6.63 (5, 1Н), 6.27 (да, 9-16.8, 2.0 Гц, 22 1Н), 5.82 (ад, 9-10.8, 2.0 Гу, 1Н), 4.82-4.78 (т, 1Н), 4.65(т, 1Н), 4.44-4.35 501,1 (т, 1Н), 3.81-3.72 (т, 1Н), 3.40-3.35 (т, 1Н), 2.69-2.60 (т, 2Н), 2.48 (5, ЗН), 2.45-2.35 (т, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС», частин на мільйон) б 8.88 (5, 1Н), 8.15 (й, 9У-12.3
Гц, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 6.69 (а, У-0.9 Гц, 1Н), 6.51 (5, 1Н), 5.82 (5, 1Н), 4.85 23 (5, 2Н), 4.47 (ад, 9У-13.8, 7.68 Гу, 2Н), 4.28 (а, 9У-12.9 Гу, 1Н), 3.88 (5, 1Н), 528,1 3.40 (І, 9-15.8 Гу, 1Н), 3.32-3.14 (т, 1Н), 2.94 (в, 2Н), 2.66-2.57 (т, 2Н), 2.51 (в, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 8.90 (5, 1Н), 8.21-8.09 (т, 24 1Н), 7.91 (5, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 5.85-5.75 (т, 1Н), 4.82 (5, 2Н), 4.47-4.21 (т, 518,1
ЗН), 4.05-3.95 (т, 1Н), 3.73 (І, 9-34 Гц, 1Н), 3.59-3.09 (т, 4Н), 2.51 (5, ЗН
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.73 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 7.86-7.75 (т, 2Н), 6.96 (5, 2Н), 6.93-6.88 (т, 1Н), 6.63 (а, 0.9 Гц, 1Н), 5З1 6.27 (, 9-12 Гу, 1Н), 5.90-5.80 (т, 1Н), 5.50-5.38 (т, 1Н), 4.55-4.20 (т, ЗН), ' 3.90-3.68 (т, 2Н), 3.56-3.40 (т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.18 (5, 26 1Н), 7.71 (5, 1Н), 6.61 (5, 1Н), 5.38-5.32 (аа, У-18.8, 3.6 Гц, 1Н), 5.29-5.25 495,1 (аа, У-13.2, 4.0 Гу, 1Н), 4.09-3.96 (т, 4Н), 3.92 (5, АН), 2.47 (5, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) 5 8.71 (5, 1Н), 8.04 (5, 27 1Н), 7.51-7.45 (т, 2Н), 6.87-6.80 (т, ЗН), 6.41 (а, 9-5.2 Гц, 2Н), 6.18 (а, 481,1 916.4, 2.0 Гу, 1Н), 5.75(аа, У-10.4, 2.4 Гу, 1Н), 3.94-3.77 (т, 8Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) 5 8.74 (5, 1Н), 8.68 (5, 28 1Н), 7.79 (а, 99.0 Гц, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.86-6.80 (т, 1Н),6.60 5ОТ 4 (а, 9У-8.1 Гу, 1Н), 6.19 (ад, 9У-16.8, 2.4 Гу, 1Н), 5.75 (ад, 9У-10.5, 2.4 Гц, 1Н), " 4.05 (т, 4Н), 3.86-3.72 (т, 4Н), 3.42 (5, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-д, частин на мільйон) б 8.62 (5, 1Н), 7.85 (а, 29 -8.7 Гц, 1Н), 7.63 (й, 9-11.4 Гц, 2Н), 6.85 (да, 2-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.71 469.2 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 6.29 (ай, 9У-16.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.82 (ад, У-10.6, 1.9 Гц, 1Н), " 3.94 (5, 8Н), 1.82 (І, У-5.8 Гу, 1Н),0.97-0.83 (т, ЗН), 0.71 (а, 9У-5.6 Гу, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.24 (5, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 6.85-6.78 (т, ЗН), 6.49 (5, 1Н), 6.22-6.15 (т, 1Н), 5.78-5.72 (т, 1Н), БАБ 4.08-4.00 (т, 4Н), 3.88-3.70 (т, 4Н), 2.37 (5, ЗН). '
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.16 (5, 1Н), 7.59-7.25 (т, 1Н), 6.79 (да, 9У-16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.65 (5, 1Н), 6.30 (аа, 9У-16.5, 1.8 Гу,
З 1Н), 5.82 (ад, 9-10.6, 2.1 Гу, 1Н), 4.27 (5, АН), 3.94 (5, АН), 3.09 (5, ЗН), 507,2 2.45 (5, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 8.12 (5, 1Н), 7.62 (5, 32 1Н), 6.84 (ад, 9-16.8, 10.6 Гу, 1Н), 6.64-6.57 (т, 1Н), 6.29 (да, О-16.8, 2.0 494 4
Гу, 1Н), 5.82 (ай, 9У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), 3.98-3.89 (т, 8Н), 2.63 (в, ЗН), 2.46 ' 5, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.17 (5,
З3 1Н), 7.76 (5, 1Н), 6.89-6.70 (т, 2Н), 6.50 (5, 2Н), 6.21-6.15 (т, 1Н), 5.78- 4771 5.72 (т, 1Н), 3.88-3.78 (т, 8Н), 1.99 (5, ЗН
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС», частин на мільйон) б 8.75 (в, 1Н), 8.09 (5, 1Н), зА 7.97 (5, 1Н), 6.75-6.65 (т, 1Н), 6.42-6.37 (т, 1Н), 6.22 (5, 1Н), 5.81 (аа, 5ОЗ 9-7.2, 2.4 Гц, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 4.05-3.80 (т, 8Н), 2.19 (5, 1Н), 1.25 (5, 1Н), ' 1.14-1.07 (т, 2Н), 0.88 (5, 2Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) 5 8.68 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.81 (а, 9-8.9 Гц, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 6.95 (5, 2Н), 6.84 (ай, 9-16.5, 10.2 463 1
Гц, 1Н), 6.62 (й, У-9.0 Гу, 1Н), 6.18 (да, У-16.8, 2.4 Гу, 1Н), 5.75 (да, " 910.5, 2.4 Гц, 1Н), 3.87-3.79(т, 8Н
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 8.71 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 7.95-7.92 (т, 2Н), 7.74-7.69 (т, 1Н), 7.55 (а, 9-8.4 Гц, 36 1Н), 7.47-7.42 (т, 1Н), 6.85 (ад, У-16.8, 10.68 Гу, 1Н), 6.30 (аа, 9У-16.8, 1.8 513,2
Гу, 1Н), 5.83 (аа, 9У-10.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.08-4.04 (т, 4Н), 3.98-3.92 (т, 4Н), 1.95-1.92 (т, 1Н), 1.05-1.01 (т, 2Н), 0.94-0.89 (т, 2Н).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.71 (а, 9У-4.6 Гц, 2Н), 8.33 (5, 1Н), 8.01 (а, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.80-7.74 (т, 1Н), 7.60-7.57 37 (т, 1Н), 7.53-7.47 (т, 1Н), 6.86 (аа, У-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.31 (аа, У-16.8, 5ОЗ 2 1.9 Гц, 1Н), 5.84 (аа, 9У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.23 (5, 2Н), 4.10-4.06 (т, 4Н), ' 3.99-3.94 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформч-4, частин на мільйон) б 8.80 (5, 1Н), 8.18- 38 8.06 (5, 2Н), 7.64 (й, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.35-7.33 (т, 1Н), 487 2 7.13-7.11 (т, 1Н), 6.66-6.59 (т, 2Н), 6.39 (ай, 9У-16.8, 1.8 Гц, 1Н), 5.80 (аа, " 910.5, 1.68 Гу, 1Н), 3.95-3.82 (т, 9Н), 1.35-1.34 (т, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 8.71 (5, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.77 (й, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.58 (ада, У-8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 39 7.45-7.42 (т, 1Н), 7.23 (дай, 9У-8.4, 6.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.86 (аа, 4842 у-16.8,10.6 Гц, 1Н), 6.31 (аа, У-16.8, 1.9 Гу, 1Н), 5.64 (да, 9у-10.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.44 (а, 9-1.9 Гц, 2Н), 4.09-4.06 (т, 4Н), 3.97-3.95 (т, 4Н).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.85 (5, 1Н), 7.64-7.55 (т, 1Н), 6.84 (аа, 9У-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.74 (а, 479 1 3-91 Гц, 1Н), 6.29 (да, 9У-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (да, 9У-10.7, 2.0 Гц, 1Н), " 4.04-4.00 (т, 4Н), 3.95-3.92 (т, 4Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.22 (5, 41 1Н), 7.81-7.78 (т, 2Н), 6.87-6.73 (т, 2Н), 6.53-6.16 (т, 2Н), 5.81 (аа, 445,1 910.6, 1.9 Гу, 1Н), 4.03-3.99 (т, 4Н), 3.93-3.91 (т, 4Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.07 (а, 9-9.0 Гц, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 6.84 (да, 2-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.76 4731 42 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 6.29 (ай, 9У-16.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.82 (ад, У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), " 4.05-3.92 (т, 8Н), 2.99 (5, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 8.80 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 43 7.97 (5, 1Н), 7.62 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 6.70 (а, 9-8.6 Гц, 1Н), 6.64 (ай, 9У-16.8, 477 10.5 Гц, 1Н), 6.40 (да, уУ-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.80 (аа, 9У-10.5, 1.9 Гц, 1Н), 5.12 " рів, 2Н), 3.94-3.85 (т, 8Н), 3.34-2.99 (т, 2Н).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.67 (5, 1Н), 8.18 (5, 44 1Н), 7.71 (5, 1Н), 6.84 (да, 9У-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.61 (т, 1Н), 6.29 (да, 477 916.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.82 (да, 9У-10.6, 2.0 Гу, 1Н), 4.03-3.91 (т, 8Н), 2.48- ' 2.46 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-аді, частин на мільйон) б 8.22 (5, 1Н), 7.85 (й, 9-9.0 Гц, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 6.84-6.75 (т, 2Н), 6.31 (да, 9-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5492 5.84 (ад, 9У-10.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.31 (рг5, 4Н), 4.04-3.92 (т, 6Н), 3.49 (І, 9-5.9
Гц, 2Н), 2.99 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д, частин на мільйон) б 8.79 (5, 1Н), 8.31 (4,
У-1.8 Гц, 1ТН), 7.85-7.83 (т, 2Н), 6.74 (да, 9У-8.9, 0.9 Гц, 1Н), 5.67 (рг5, 1Н), 4ба 5.55 (ай, 9У-4.0, 1.3 Гу, 1Н), 5.45-5.40 (т, 1Н), 4.71 (дд, 9-14.1,2.3 Гц, 1н),| 506,1 4.52-4.47 (т, 1Н), 4.38-4.34 (т, 1Н), 3.83 (рів, 1Н), 3.72 (даа, 9У-13.9,10.2, 3.6 Гу, 1Н), 3.54-3.43 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д, частин на мільйон) б 8.79 (5, 1Н), 8.31 (а,
У-1.8 Гц, 1ТН), 7.85-7.83 (т, 2Н), 6.74 (да, 9У-8.9, 0.9 Гц, 1Н), 5.67 (рг5, 1Н), 46р 5.55 (ай, 9У-4.0, 1.3 Гу, 1Н), 5.45-5.40 (т, 1Н), 4.71 (да, 9-14.1,2.3 Гц, 1Н),| 506,1 4.52-4.47 (т, 1Н), 4.38-4.34 (т, 1Н), 3.83 (рів, 1Н), 3.72 (даа, 9У-13.9,10.2, 3.6 Гу, 1Н), 3.54-3.43 (т, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, СОС», частин на мільйон) б 8.77 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 47 7.22-1.18 (т, 2Н), 6.66 (да, У-16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.56 (а, У-8.5 Гц, 1Н), 6.38 4812 (ад, У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.79 (аа, 9У-10.5, 1.9 Гц, 1Н), 4.65 (рг5, 2Н), 3.92- " 3.78 (т, 11Н), 1.65-1.55 (т, 1Н), 0.69-0.66 (т, 2Н), 0.55-0.49 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 8.69 (5, 1Н), 8.14 (5, 48 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.49-7.40 (т, 2Н), 6.89-6.76 (т, ЗН), 6.35 (5, 2Н), 6.18 (аа, 463 1
У-16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (да, У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.88 (рг5, 6Н), 3.79 (Бг5, " 2Н).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 8.70 (5, 1Н), 8.31 (5, 49 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.73 (ад, 9У-9.2, 5.4 Гу, 1Н), 7.42-7.35 (т, 1Н), 6.99-6.93 463 1 (т, 2Н), 6.85 (да, У-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.29 (ад, У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.82 " (аа, У-10.6, 2.0 Гу, 1Н), 4.09-4.04 (т, 4Н), 3.96-3.93(т, 4Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 9.33 (5, 1Н), 8.33 (5,
БО 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.82 (й, 9-8.9 Гц, 1Н), 6.73 (ай, 9У-9.0, 1.1 Гу, 1Н), 6.47- 434 1 6.38 (т, 1Н), 6.29 (ай, 9У-17.0, 2.1 Гу, 1Н), 5.78 (ада, 9У-10.2, 2.3, 1.0 Гц, " 1Н), 5.00-4.88 (т, 2Н), 4.84-4.76 (т, 1Н), 4.64-4.50 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.24 (5,
БІ 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.62 (й, 9-8.6 Гц, 1Н), 6.84 (ад, У-16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.72 477 (а, 9У-8.7 Гц, 1Н), 6.29 (ай, 9У-16.8, 2.0 Гу, 1Н), 5.82 (ад, У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), " 4.06-4.01 (т, 4Н), 3.98-3.93 (т, 4Н), 3.43-3.36 (т, 1Н), 3.16-3.00 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.67 (5, 1Н), 8.11 (5,
Бо 1Н), 7.65 (5, 1Н), 6.88-6.81 (т, ЗН), 6.54 (5, 1Н), 6.18 (да, 9-16.7, 2.4 Гц, 4911 1Н), 5.75 (дай, 9-10.4, 2.4 Гу, 1Н), 3.86 (рів, 7Н), 3.78 (рг5, 1Н), 2.74-2.68 ' (т, 2Н), 1.24 (І, У-7.4 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д»я, частин на мільйон) б 8.68 (5, 1Н), 8.20 (5, 5З 1Н), 7.80-7.76 (т, 2Н), 6.85 (ай, 9У-16.8, 10.6 Гу, 1Н), 6.65 (аа, У-9.0, 0.9 477
Гц, 1Н), 6.30 (аа, У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.83 (аа, У-10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.03- " 4.01 (т, 4Н), 3.96-3.91 (т, 4Н), 2.91 (5, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.69 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.64 (а, 9-8.9 Гц, 1Н), 7.77 (5, 1Н), 6.92-6.80 (т, 1Н), 6.74 (аа, 2-8.9, 54 0.8 Гу, 1Н), 6.31 (ай, 9-16.9, 5.7 Гу, 1Н), 5.84 (аа, 9У-10.7, 1.9 Гц, 1Н), 4.59-| 4771 4.А1 (т, 1Н), 4.34-4.29 (т, 1Н), 4.23-4.05 (т, 1Н), 3.85-3.60 (т, 2Н), 3.39- 3.37 (т, 1Н), 3.26-3.19 (т, 1Н), 1.44 (а, 9-6.8 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8.17 - 8.06 (т, 1Н), 7.42 (й, 9-3.2 Гц, 1Н), 6.77 (а, 9-2.9 Гц, 2Н), 6.46 (5, 1Н), 5.48 - 5.18 (т, 2Н), 4.86 (5, 1Н), 4.36 (аї, 9-11.3, 5.7 Гу, 1Н), 4.21 (да, 9-10.4, 9.0, 6.0 Гу, ЗН), 3.11 - 2.93 (т, 647,3 2Н), 2.63 (5, 1Н), 2.40 - 2.34 (т, 6Н), 2.23 (9, 9-8.4 Гц, 2Н), 2.02 - 1.88 (т, 1Н), 1.67 (да, уУ-16.1, 9.6, 4.8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв) б 8.10 (а, 9-3.9 Гц, 1Н), 7.43 (а, 9-31 Гу, 1Н), 6.77 (а, 9-2.8 Гц, 2Н), 6.46 (5, 1Н), 5.41 (да, 2-18.0, 4.1 Гц, 1Н), 5.37 - 56 5.08 (т, 2Н), 4.39 (даса, 9У-11.5, 7.6, 4.7 Гу, 1Н), 4.25 (ада4, 9У-24.9,12.6,5.3| 665,3
Гу, ЗН), 2.92 (ай, 9У-10.2, 5.3 Гц, 2Н), 2.40 (5, ЗН), 2.38 - 2.33 (т, ЗН), 2.22 - 2.04 (т, 1Н), 1.91 (ддаа, У-33.6, 14.8, 9.8, 5.9 Гц, 1Н).
1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8.04 (а, 9-1.5 Гц, 1Н), 7.42 (а, 9-1.7 Гу, 57 1Н), 6.78 (а, 9-2.9 Гц, 2Н), 6.46 (5, 1Н), 5.43 - 5.18 (т, 2Н), 4.74 (а, У-43.0 640.3
Гц, ЗН), 4.43 - 4.12 (т, 5Н), 2.99 - 2.93 (т, 1Н), 2.63 - 2.53 (т, 1Н), 2.36 " (5, 6Н), 2.18 (д, У-8.6 Гц, 1Н), 2.01 - 1.89 (т, 1Н), 1.74 - 1.56 (т, АН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв) б 8.08 (а, 9-10.5 Гц, 1Н), 7.43 (й, 9-2.5 Гц, 1Н), 6.77 (5, 2Н), 6.46 (й, 9-1.5 Гц, 1Н), 5.49 - 4.92 (т, 4Н), 4.64 (в, 1Н),
БВ 4.38 (01, 9-10.6, 5.1 Гц, 1Н), 4.34 - 4.22 (т, 1Н), 4.21 - 3.93 (т, 2Н), 3.71 6793 (а, 9У-29.2 Гц, 2Н), 3.53 - 3.37 (т, 2Н), 3.07 - 2.84 (т, 2Н), 2.40 (ай, 9-24, " 171 Гц, 4Н), 2.38 - 2.34 (т, ЗН), 2.13 (ада, 9У-25.1, 10.7, 4.0 Гц, 1Н), 2.02 - 1.80 (т, 1Н), 1.15 (а, У-8.5 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.12 (а, 9-21 Гц, 1Н), 6.84 (5, ЗН), 6.50 (5, 1Н), 6.18 (а, 9У-36.0 Гц, 1Н), 5.75 (аа, 9У-2.4, 10.2 Гц, 1Н),
Ба 4.75-4.63 (т, 1Н), 4.47-4.00 (т, 5Н), 3.67-3.55 (т, 2Н), 3.25-3.16 (т, 1Н), 688,2 3.02-2.92 (т, 1Н), 2.66-2.55 (т, 1Н), 2.38 (5, 6Н), 2.25-2.15 (т, 1Н), 2.02- 1.85 (т, 1Н), 1.75-1.55 (т, ЗН), 1.45-1.26 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.13 (5, 1Н), 6.92-6.84 (т,
ЗН), 6.51 (5, 1Н), 6.20 (а, 9У-30.0 Гц, 1Н), 5.75 (аа, 9У-2.4, 10.2 Гц, 1Н), 4.75 59р (5, 1Н), 4.45-4.35 (т, 1Н), 4.30-3.90 (т, 4Н), 3.80-3.55 (т, 2Н), 3.28-3.04 688,2 (т, 1Н), 3.01-2.90 (т, 1Н), 2.65-2.55 (т, 1Н), 2.43-2.31 (т, 6Н), 2.23-2.11 т, 1Н), 2.04-1.87 (т, 1Н), 1.75-1.55 (т, ЗН), 1.34 (а, У-6.6 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, частин на мільйон) б 8.97 (й, У-4.9 Гц, 1Н), 8.22 (0, 9-5.2 Гц, 1Н), 7.79 (а, 9У-5.3 Гц, 1Н), 6.97 - 6.71 (т, ЗН), 6.55 - 6.46 (т, 1Н), 6.20 (ад, 9У-16.7, 2.4 Гу, 1Н), 5.75 (да, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 505,1 4.15 - 3.89 (т, 4Н), 3.65 (5, 2Н), 2.38 (й, 9-2.5 Гц, ЗН), 1.01 (а, 9У-6.4 Гц, бН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСОСО-а6, частин на мільйон) б 7.94 (а, 9У-3.9 Гц, 1Н), 7.А1 (5, 1Н), 6.95-6.72 (т, ЗН), 6.47 (5, 1Н), 6.18 (а, 9У-18.3 Гу, 1Н), 5.75 (а, 61 У-10.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.46-4.31 (т, 2Н), 4.31-3.92 (т, 4Н), 3.73- 6042 3.51 (т, 2Н), 3.01-2.91 (т, 1Н), 2.64-2.53 (т, 1Н), 2.36 (в, 6Н), 2.25-2.12 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 1Н), 1.77-1.56 (т, ЗН), 1.26 (а, У-6.0 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГЦ, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.84 (5, 1Н), 6.88 - 6.76 (т, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 6.35 - 6.28 (т, 1Н), 5.85 - 5.82 (т, 1Н), 4.57 - вга 4.40 (т, ЗН), 4.30 - 4.03 (т, 2Н), 3.81 - 3.55 (т, 2Н), 3.42 - 3.35 (т, 1Н), 6361 3.27 -3.20 (т, 1Н), 3.16 - 3.09 (т, 1Н), 2.89 (5, ЗН), 2.84 - 2.80 (т, 1Н), " 2.54 (5, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 2.42 -2.35 (т, 1Н), 2.17 - 2.08 (т, 1Н), 1.90 - 1.74 (т, ЗН),1.43 (в, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.84 (5, 1Н), 6.91 - 6.75 (т, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 6.35 - 6.28 (т, 1Н), 5.85 - 5.82 (т, 1Н), 4.57 - во 4.40 (т, ЗН), 4.30 - 4.03 (т, 2Н), 3.81 - 3.55 (т, 2Н), 3.42 - 3.34 (т, 1Н), 6361 3.27 -3.20 (т, 1Н), 3.16 - 3.09 (т, 1Н), 2.89 (5, ЗН), 2.84 - 2.80 (т, 1Н), " 2.54 (5, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 2.42 -2.35 (т, 1Н), 2.17 - 2.08 (т, 1Н), 1.90 - 1.75 (т, ЗН), 1.45 (а, 9-9 Гу, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС», частин на мільйон) б 7.74 (5, 1Н), 7.64 (й, 9-8.4
Гц, ТН), 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.39 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.28-7.15 (т, 1Н), 6.88 (5, вза 1Н), 6.69-6.55 (т, 1Н), 6.39 (ай, 9У-1.8, 16.5 Гц, 1Н), 5.79 (да, 9У-1.8, 10.5 БО0 2
Гц, 1Н), 4.90-4.70 (т, 1Н), 4.67-4.50 (т, ЗН), 4.39-4.27(т, 1Н), 4.23-4.11 " (т, 1Н), 4.05-3.85 (т, 1Н), 3.72-3.А1 (т, 2Н), 3.40-2.95 (т, 2Н), 2.82-2.75 т, 1Н), 2.52(5, ЗН), 2.42-1.95 (т, ЗН), 1.95-1.69 (т, ЗН), 1.50-1.25 (т, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ», частин на мільйон) б 7.73 (5, 1Н), 7.65 (а, 9-8.1
Гц, 1Н), 7.55-7.50 (т, 1Н), 7.40 (й, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 6.89 (в, 1Н), 6.78-6.50 (т, 1Н), 6.40 (ай, 9У-2.1, 16.68 Гц, 1Н), 5.80 (й, 9-11.1 Гу, 1), 63 4.80-4.67 (т, 1Н), 4.65-4.45 (т, ЗН), 4.45-4.32(т, 1Н), 4.32-4.17 (т, 1Н), 590,2 4.12-3.75 (т, 1Н), 3.78-3.43 (т, 2Н), 3.30-3.00 (т, 2Н), 2.97-2.70 (т, 1Н), 2.55(5, ЗН), 2.45-2.30 (т, 1Н), 2.17-2.03 (т, 1Н), 1.99-1.66 (т, 4Н), 1.54- 1.35 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 7.85 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.92-6.77 (т, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 6.30 (аа, 9У-16.8, 3.2 Гу, 1Н), 5.82 (аа, вла 910.8, 8.68 Гу, 1Н), 4.82-4.78 (т, 1Н), 4.52-4.48 (т, 2Н), 4.31-4.28 (т, 1Н), 636.2 4.28-4.01 (т, 2Н), 3.87-3.52 (т, 2Н), 3.40-3.44 (т, 1Н), 3.32-3.17 (т, 1Н), ' 2.92 (5, ЗН), 2.61-2.58 (т, 1Н), 2.46 (а, 9-1.2 Гц, ЗН), 2.37-2.27 (т, 2Н), 2.10-2.05 (т, 1Н), 1.43 (а, У-6.6 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.85 (а, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.92-6.77 (т, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 6.30 (аа, 9У-16.8, 3.2 Гу, 1Н), 5.81 (аа, вав 910.8, 8.68 Гу, 1Н), 4.85-4.77 (т, 1Н), 4.53-4.49 (т, 2Н), 4.31-4.28 (т, 1Н), 636.2 4.28-4.01 (т, 2Н), 3.87-3.52 (т, 2Н), 3.36-3.34 (т, 1Н), 3.30-3.17 (т, 1Н), ' 2.92 (5, ЗН), 2.61-2.58 (т, 1Н), 2.46 (а, 9-1.2 Гц, ЗН), 2.37-2.27 (т, 2Н), 2.11-2.05 (т, 1Н), 1.43 (й, 9У-6.8 Гу, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6, частин на мільйон) б 7.94 (І, 9-7.2 Гц, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.23-7.08 (т, 1Н), 6.78 (5, 2Н), 6.69-6.62 (т, 1Н), 6.53-6.45 (т, 65 1Н), 4.84-4.63 (т, 1Н), 4.43-4.22 (т, 2Н), 4.19-3.98 (т, ЗН), 3.98-3.80 (т, 654 З 1Н), 3.78-3.42 (т, 2Н), 3.28-3.08 (т, 1Н), 2.97-2.92 (т, 1Н), 2.63-2.55 (т, ' 1Н), 2.41-2.33 (т, 6Н), 2.18 (ад, У-8.4 Гц, 1Н), 2.01-1.92 (т, 1Н), 1.73-1.58 т, ЗН), 1.35-1.23 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мійльон) б 7.93 (5, 1Н), 7.42 (й, 93.4 Гц, 1Н), 6.89 - 6.80 (т, 1Н), 6.77 (в, 2Н), 6.46 (5, 1Н), 6.19 (а, 9-16.4
Гу, 1Н), 5.75 (ай, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 5.40 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.40 - 4.19 618,2 (т, 1Н), 4.15 - 3.89 (т, 2Н), 3.62 - 3.40 (т, 2Н), 3.25 - 3.05 (т, 2Н), 2.40 - 2.25 (т, 8Н), 2.13 - 1.97 (т, ЗН), 1.68 - 1.52 (5, 4Н), 1.39 - 1.25 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.01-7.74 (т, 2Н), 7.73- 7.60 (т, 1Н), 7.40-7.30 (т, 1Н), 7.25-7.17 (т, 1Н), 6.75-7.00 (т, 1Н), 6.33 (в, вта 2Н), 6.22-6.09 (т, 1Н), 5.74 (ад, 9У-2.4, 10.5 Гц, 1Н), 4.80 (5, 1Н), 4.42-3.95 608.2 (т, 5Н), 3.87-3.37 (т, 2Н), 3.29-3.02 (т, 1Н), 2.98-2.83 (т, 1Н), 2.68-2.54 ' (т, 1Н), 2.32 (5, ЗН), 2.19-2.09 (т, 1Н), 2.00-1.85 (т, 1Н), 1.70-1.52 (т, ЗН), 1.38-1.25 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.05-7.75 (т, 2Н), 7.73- 7.53 (т, 1Н), 7.51-7.30 (т, 1Н), 7.27-7.10 (т, 1Н), 7.00-6.6.63 (т, 1Н), 6.33 вт (5, 2Н), 6.22-6.15 (а, 9-21, 1Н), 5.74 (да, 9-2.4, 10.5 Гу, 1Н), 4.60 (5, 1Н), ов? 4.42-3.95 (т, 5Н), 3.87-3.37 (т, 2Н), 3.29-3.02 (т, 1Н), 2.98-2.83 (т, 1Н), ' 2.68-2.54 (т, 1Н), 2.32 (5, ЗН), 2.19-2.09 (т, 1Н), 2.01-1.87 (т, 1Н), 1.80- 1.53 (т, ЗН), 1.33-1.17 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 7.81 (5, 1Н), 6.85 (5, 2Н), 6.49 (5, 1Н), 5.37-5.20 (т, 2Н), 4.76 (5, 1Н), 4.39 (да, 9-10.8, 6.0 Гц, бва 1Н), 4.18-4.11 (т, ЗН), 4.11-3.93 (т, 1Н), 3.91-3.69 (т, 2Н), 3.20-3.03 (т, 640,2 1Н), 2.96-2.92 (т, 1Н), 2.60-2.57 (т, 1Н), 2.37-2.35 (т, 6Н), 2.19-2.14 (т, 1Н), 1.96-1.92 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, ЗН), 1.28 (а, У-6.6 Гу, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв6, частин на мільйон) б 7.79 (5, 1Н), 6.84 (5, 2Н), 6.49 (5, 1Н), 5.37-5.19 (т, 2Н), 4.73 (5, 1Н), 4.37 (да, 9-10.8, 6.0 Гц, 68 1Н), 4.18-4.01 (т, ЗН), 4.01-3.79 (т, 1Н), 3.79-3.66 (т, 2Н), 3.31-3.03 (т, 640,2 1Н), 2.96-2.92 (т, 1Н), 2.59-2.56 (т, 1Н), 2.37-2.35 (т, 6Н), 2.18-2.14 (т, 1Н), 1.97-1.93 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, ЗН), 1.31 (а, У-6.6 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 7.80 (5, 1Н), 6.85 (5,
ЗН), 6.50 (5, 1Н), 6.25 - 6.12 (т, 1Н), 5.74 (ад, 9У-10.4, 2.4 Гу, 1Н), 5.19 (а, 956.6 Гу, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.51 - 4.19 (т, ЗН), 4.19 - 3.91 (т, 2Н), 3.61 6402 (а, 9-12.3 Гц, 2Н), 3.45 (т, 9У-25.6, 11.5, 5.3 Гц, 1Н), 3.25 -3.02 (т, 1Н), ' 2.93 (аа, У-10.1, 5.3 Гу, 1Н), 2.42 - 2.34 (т, 7Н), 2.24 - 2.05 (т, 1Н), 1.92 т, у-33.7, 14.9, 10.0, 6.0 Гу, 1Н), 1.30 (а, У-6.6 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-адв, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (й, 3-8.8 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 6.82 (аа, 9У-10.0, 16.4 Гц, 1Н), 6.60 70 (а, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.17 (ай, 9У-2.4, 16.8 Гц, 1Н), 5.74 (ад, 9У-2.0, 10.4 Гц, 1Н), Бтв? 4.36 - 4.33 (т, 1Н), 4.19 - 4.15 (т, 1Н), 3.85 - 3.77 (т, 8Н), 2.96 - 2.95 (т, ' 1Н), 2.68 - 2.65 (в, 1Н), 2.35 (5, ЗН), 2.19 - 2.13 (т, 1Н), 1.97 - 1.88 (т, 1Н), 1.68 - 1.60 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.09 (5, 1Н), 7.80 (й, 929.0 Гц, 1), 7.54 (5, 1Н), 6.89 - 6.77 (т, 1Н), 6.71 - 6.66 (т, 1Н), 6.91 - 71 6.25 (т, 1Н), 5.86 - 5.75 (т, 1Н), 4.52 - 4.А8 (т, 2Н), 4.10 (5, 1Н), 3.98 (5, 620,3
АН), 3.93 (5, 4Н), 3.56 - 3.36 (т, ЗН), 3.17 (5, 1Н), 2.60 (5, ЗН), 2.56 - 2.47 (т, 1Н), 2.12 (5, 1Н), 2.00 (а, 9У-8.2 Гу, 1Н), 1.18 (ї, У-7.0 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОсСіз, частин на мільйон) б 7.89 (в, 1Н), 7.82 (й, 9-8.7
Гц, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 6.69 - 6.56 (т, 2Н), 6.43 - 6.34 (т, 1Н), 5.85 - 5.75 72 (т, 1Н), 4.90 (а, 9-7.1 Гц, 2Н), 4.58 (5, 1Н), 4.34 (5, 1Н), 4.01 - 3.73 (т, 8Н)) 602,2 3.17 (5, 1Н), 2.24 (5, ЗН), 1.92 (5, 1Н), 1.80 (5, 2Н), 0.91 (5, 1Н), 0.67 (5, 1Н), 0.52 (5, 1Н), 0.31 (5, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-аз) б 8.09 (5, 1Н), 7.80 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7.55 (5, 73 1Н), 6.91-6.75 (т, 1Н), 6.70 (а, 9-9 Гц, 1Н), 6.34-6.18 (т, 1Н), 5.86-5.74 (т, 626.2 1Н), 4.49-4.31 (т, 2Н), 4.06-3.84 (т, 8Н), 3.43-3.32 (т, 1Н), 3.22-3.01 (т, ' 1Н), 2.69-2.45 (т, 1Н), 2.39 (5, ЗН), 2.30-2.12 (т, 1Н), 1.26 (5, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 8.00 (5, 1Н), 7.77 (й, 3-9.2 Гц, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.88-6.78 (т, ЗН), 6.59 (й, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.16 74 (ад, 9У-16.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.73 (аа, 9У-10.8, 2.4 Гц, 1Н), 3.83-3.79 (т, 8Н), 604,4 3.12-3.09 (т, 1Н), 2.98-2.96 (т, 1Н), 2.37 (0, 9У-9.6 Гц, ЗН), 2.29-2.24 (т, 1Н), 1.90-1.84 (т, 1Н), 1.71-1.58 (т, ЗН), 1.57-1.52 (т, 6Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.05 (5, 1Н), 7.78 (й,
У-8.7 Гц, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 6.91 (5, 2Н), 6.82 (аа, 9У-16.5, 10.2 Гц, 1Н), 6.60 75а (а, 9У-8.7 Гц, 1Н), 6.17 (ай, 9У-16.8, 2.4 Гу, 1Н), 5.74 (да, 9У-10.5, 2.4 Гц, 1Н),| 5622 4.33 (а, 9-5.4 Гц, 2Н), 3.85 - 3.77 (т, 8Н), 2.82 - 2.72 (т, 1Н), 2.29 (5, ЗН), 2.02 - 1.93 (т, 2Н), 1.26 - 1.23 (т, 2Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (й,
У-8.7 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.91 - 6.78 (т, ЗН), 6.60 (й, 9У-8.7 Гц, 1Н), 6.17 755 (ад, 9У-16.8, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (аа, 9У-10.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.30 (а, 9-5.4 Гц, 2Н),| 5622 3.85 - 3.77 (т, 8Н), 2.78 - 2.70 (т, 1Н), 2.25 (5, ЗН), 2.01 - 1.87 (т, 2Н), 1.26 - 1.23 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) 5 8.04 (5, 1Н), 7.78 (й, У-9.0
Гц, ТН), 7.46 (5, 1Н), 7.00-6.67 (т, ЗН), 6.60 (а, 9У-8.7 Гц, 1Н), 6.17 (да, 76 9-21, 16.5 Гц, 1Н), 5.74 (аа, У-2.1, 10.5 Гц, 1Н), 4.58 (й, 9-6.3 Гц, 1Н),4.42І1. 594,2 (а, 9-6.3 Гц, 1Н), 4.31-4.15 (т, 2Н), 3.93-3.70 (т, 8Н), 3.32-3.29 (т, 2Н), 3.02-2.93 (т, 2Н), 2.83-2.66 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.05 (5, 1Н), 7.78 (й, 9-8.0 Гц, 1), 7.46 (5, 1Н), 6.91 (5, 2Н), 6.98-6.78 (т, 1Н), 6.59 (а, 9-8.8, 77 1Н), 6.17 (аа, О-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.74 (да, 9У-8.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.09 (а, Бод 2 у-52.0, 1Н), 4.39-4.35 (т, 1Н), 4.15-4.13 (т, 1Н), 3.90-3.86 (т, 6Н), 3.76 (в, ' 2Н), 2.94 (а, 9-6.8, 1Н), 2.84-2.75 (т, 1Н), 2.49-2.43 (т, 4Н), 1.96-1.90 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.09 (5, 1Н), 7.80 (й, 3-9 Гц, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 6.83 (да, У-16.8, 10.8 Гц, 1Н), 6.71 (а, У-8.7, 1Н), 7ва 6.29 (аа, уУ-16.8, 2.1 Гу, 1Н), 5.82 (ад, 9У-10.5, 1.8 Гц, 1Н), 4.62-4.51 (т, 588. З 1Н), 4.48-4.33 (т, 1Н), 4.05-3.86 (т, 8Н), 3.13 (й, 9-9 Гц, 1Н), 3.01-2.92 (т, ' 1Н), 2.58 (ай, 9-9, 3.9 Гц, 1Н), 2.43 (5, ЗН), 1.76-1.61 (т, 1Н), 1.58-1.39 (т, 1Н), 0.82-0.63 (т, 1Н), 0.45-0.26 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-дя, частин на мільйон) б 8.11 (5, 1Н), 7.82 (а, 3-8.9 Гц, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 6.83 (аа, 9У-10.8, 10.4 Гц, 1Н), 6.72 (а, 9У-8.8 Гу, 7860 1Н), 6.29 (да, уУ-16.8, 1.6 Гц, 1Н), 5.82 (ай, 9У-10.6, 2 Гц, 1Н), 4.72-4.56 (т, 588,2 1Н), 4.55-4.37 (т, 1Н), 4.14-3.68 (т, 8Н), 3.29-3.13 (т, 2Н), 2.79 (а, 9-9.6
Гу, 1Н), 2.54 (5, ЗН), 1.68-1.52 (т, 2Н), 0.83-0.69 (т, 1Н), 0.63-0.47 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.03 (5, 1Н), 7.79 (а, 9-8.0, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.89-6.72 (т, 1Н), 6.58 (а, 9У-12.0, 1Н), 6.17 7За (ад, 9У-2.4, 16.6 Гц, 1Н), 5.74 (аа, 9У-2.4, 10.4 Гц, 1Н), 5.41-5.23 (т, 1Н), 5642 3.95-3.62 (т, 8Н), 2.60-2.51 (т, 1Н), 2.40-2.31 (т, 1Н), 2.19 (5, 6Н), 1.35- 1.20 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.03 (5, 1Н), 7.78 (а, У-8.8, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.85-6.72 (т, 1Н), 6.60 (а, У-8.8, 1Н), 6.17 79р (аа, У-2.4, 16.6 Гу, 1Н), 5.74 (аа, 9У-2.4, 10.4 Гц, 1Н), 5.41-5.23 (т, 1Н), 5642 3.93-3.65 (т, 8Н), 2.64-2.54 (т, 1Н), 2.40-2.28 (т, 1Н), 2.19 (в, 6Н), 1.40- 1.29 (т, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, Меоб, частин на мільйон) б 8.09 (в, 1Н), 7.80 (й, 9-8.7
Гу, 1), 7.54 (5, 1Н), 6.82 (аа, 9У-10.5, 16.68 Гц, 1Нн), 6.70 (а, 9-8.4 Гу, 1Н), 6.27 (да, 9-1.8, 16.68 Гу, 1Н), 5.80 (аа, 9У-1.8, 10.5 Гц, 1Н), 4.59-4.45 (т, 620,4 2Н), 4.10-3.89 (т, ТОН), 3.54-3.41 (т, 2Н), 3.39 (5, ЗН), 2.78-2.53 (т, ЗН), 2.20-1.87 (т, 2Н), 1.83-1.59 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (300 МГЦ, метанол-а»я, частин на мільйон) б 7.53 (да, 9У-9.9, 8.1
Гу, 1н), 6.89 - 6.72 (т, 1Н), 6.60 (в, 1Н), 6.31 - 6.25 (т, 1Н), 5.81 (аа, ва 918, 10.5 Гц, 1Н), 5.35 - 5.03 (т, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.64 - 4.31 (т, ЗН), 624 3 4.31 - 3.94 (т, 2Н), 3.82 - 3.45 (т, ЗН), 3.28 - 3.06 (т, 2Н), 2.73 - 2.62 (т, ' 1Н), 2.55 (5, ЗН), 2.45 (а, 9-1.5, ЗН), 2.32 - 2.20 (т, 1Н), 2.17 - 1.98 (т, 1Н), 1.40 (а, У-6.6 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГЦ, метанол-ад», частин на мільйон) б 7.53 (ай, 9У-9.9, 8.1
Гу, 1Н), 6.94 - 6.71 (т, 1Н), 6.60 (в, 1Н), 6.38 - 6.20 (т, 1Н), 5.81 (аа, 81 918, 10.5 Гц, 1Н), 5.45 - 5.03 (т, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.64 - 4.31 (т, ЗН), 624 3 4.31 - 3.94 (т, 2Н), 3.82 - 3.45 (т, ЗН), 3.28 - 3.06 (т, 2Н), 2.79 - 2.60 (т, ' 1Н), 2.55 (5, ЗН), 2.45 (а, 9-1.5, ЗН), 2.39 - 2.20 (т, 1Н), 2.17 - 1.78 (т, 1Н), 1.40 (а, У-6.6 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-а4, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.60 (5, ва 1Н), 5.42 - 5.02 (т, ЗН), 4.82 (5, 1Н), 4.50 (а, У-5.0 Гц, 2Н), 4.42-3.93 (т, 658.3
ЗН), 3.86 - 3.39 (т, 4Н), 3.21-3.00 (т, 1Н), 2.77-2.51 (5, 4Н), 2.51 - 2.39 (т, "
ЗН), 2.38 - 1.92 (т, 2Н), 1.43 (а, 9-6.7 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-д4, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.60 (5, вв 1Н), 5.51 - 5.00 (т, ЗН), 4.82 (5, 1Н), 4.50 (0, 9-5.0 Гц, 2Н), 4.46-3.93 (т, 658.3
ЗН), 3.88 - 3.39 (т, 4Н), 3.26-3.00 (т, 1Н), 2.78-2.51 (т, 4Н), 2.51 - 2.40 " т, ЗН), 2.40 - 1.90 (т, 2Н), 1.43 (а, 9У-6.7 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.96 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.42 -5.12 (т, ЗН), 5.11 - 4.90 (т, 1Н), 4.58 - 4.40 (т, 4Н), 8За 4.35 - 4.01 (т, 1Н), 3.91 - 3.59 (т, ЗН), 3.57 - 3.46 (т, 1Н), 3.18-3.07 (т,| 683,3
ЗН), 2.73 - 2.62 (т, 1Н), 2.57 (5, ЗН), 2.46 (а, 9-1.2 Гц, ЗН), 2.36 - 2.25 (т, 1Н), 2.12 - 1.96 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.96 (а, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.42 -5.12 (т, ЗН), 5.11 - 4.92 (т, 1Н), 4.53 - 4.40 (т, 4Н), 83р 4.38 - 4.00 (т, 1Н), 3.89 - 3.59 (т, ЗН), 3.62 - 3.46 (т, 1Н), 3.19-3.13(т,| 683,3 2Н), 3.09 - 3.03 (т, 1Н), 2.73 - 2.62 (т, 1Н), 2.57 (5, ЗН), 2.46 (а, 9-1.6 Гц,
ЗН), 2.33 - 2.18 (т, 1Н), 2.15 - 1.91 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.96 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.42 -. 5.11 (т, ЗН), 5.08 - 4.93 (т, 1Н), 4.66 - 4.39 (т, 4Н), 83с 4.38 - 4.10 (т, 1Н), 3.89 - 3.49 (т, 4Н), 3.19 - 3.04 (т, ЗН), 2.76 -2.63(т,| 683,3 1Н), 2.59 (5, ЗН), 2.46 (а, 9-1.2 Гц, ЗН), 2.33 - 2.26 (т, 1Н), 2.16 - 1.98 (т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.96 (й, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.43 - 5.14 (т, ЗН), 5.11 - 4.91 (т, 1Н), 4.62 - 4.40 (т, 4Н), вза 4.37 - 3.98 (т, 1Н), 3.90 - 3.47 (т, 4Н), 3.22 - 3.05 (т, ЗН), 2.89 -2.69(т,| 683,3 1Н), 2.61 (5, ЗН), 2.46 (а, 9-4.0 Гц, ЗН), 2.39 - 2.28 (т, 1Н), 2.15 - 1.99 (т, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.92 - 6.74 (т, 1Н), 6.39 (5, 1Н), 6.26 - 6.11 (т, 1Н), 5.81 - 5.66 (т, ЗН), 5.18 (а, 84а 956.2 Гу, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.50 - 4.23 (т, ЗН), 4.19 - 3.91 (т, 2Н), 3.74- | 586,3 3.38 (т, ЗН), 3.26 - 2.85 (т, 2Н), 2.44 - 2.29 (т, 4Н), 2.24 - 2.05 (т, 4Н), 2.03 - 1.87 (т, 1Н), 1.81 (5, ЗН), 1.28 (а, 9-6.5 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 7.82 (5, 1Н), 6.95 - 6.74 (т, 1Н), 6.39 (5, 1Н), 6.25 - 6.11 (т, 1Н), 5.84 - 5.65 (т, ЗН), 5.19 (а, вар 956.1 Гу, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.49 - 4.22 (т, ЗН), 4.21 - 3.88 (т, 2Н), 3.74 - 5Вв.З 3.53 (т, 2Н), 3.50 - 3.38 (т, 2Н), 3.25 - 3.01 (т, 1Н), 3.03 - 2.86 (т, 1Н), ' 2.41 (5, ЗН), 2.20 (5, ЗН), 2.13 - 1.87 (т, 2Н), 1.83 (5, ЗН), 1.30 (а, 9-6.5 Гц,
ЗН).
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дв, частин на мільйон) б 7.83 (5, 1Н), 6.83-6.79 (т, ЗН), 6.64-6.55 (т, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 5.03-5.01 (т, 1Н), 4.76 (в, 1Н), 4.47- 85 4.23 (т, ЗН), 4.15-3.88 (т, 4Н), 3.65-3.30 (т, ЗН), 3.24-2.98 (т, 2Н), 2.90- 652,3 2.68 (т, 1Н), 2.49-2.44 (т, ЗН), 2.37-2.32 (т, ЗН), 1.99-1.91 (т, 1Н), 1.72- 1.65 (т, ЗН), 1.27 (5, ЗН).
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дв6, частин на мільйон) 5 8.18 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 6.83-6.71 (т, ЗН), 6.49 (5, 1Н), 4.90-4.75 (т, 1Н), 4.40-4.30 (т, ЗН), 4.30-4.06 (т, ЗН), 4.01-3.88 (т, 1Н), 3.67-3.55 (т, 2Н), 3.13-3.15 (т, 1Н), 670,3 3.05-2.93 (т, 1Н), 2.61-2.56 (т, 1Н), 2.43-2.26 (т, 6Н), 2.19-2.15 (т, 1Н), 1.97-1.93 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, ЗН), 1.28-1.25 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 8.05 (5, 1Н), 7.78 (а, 3-8.9 Гц, 1Н), 7.48 (й, 9-2.3 Гц, 1Н), 6.98 - 6.75 (т, ЗН), 6.60 (й, У-8.8 Гу, 87 1Н), 6.17 (дай, д-16.7, 2.4 Гу, 1Н), 5.74 (да, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.65 - 4.15 618,3 (т, 2Н), 3.95 - 3.60 (т, ТОН), 3.29 - 3.07 (т, ЗН), 2.97 - 2.69 (т, 1Н), 2.65 -2.55 (т, 1Н), 2.18 - 2.01 (т, 1Н), 1.77 - 1.46 (т, ЗН), 1.38 - 1.13 (т, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.77 (а, 9-9.0
Гу, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.87 (5, 2Н), 6.79 (аа, 9У-12.0, 18.0 Гц, 1н), 6.58 (а, 88 99.0 Гц, 1Н), 6.15 (ай, 9У-3.0, 18.0 Гу, 1Н), 5.72 (да, 9У-3.0, 9.0 Гц, 1н), 4.40. 576,2 (ад, 9У-12.0, 27.0 Гц, 2Н), 3.93-3.80 (т, 6Н), 3.81-3.72 (т, 2Н), 2.34 (в, 6Н), 0.75-0.53 (т, 4Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.77 (й, 929.2 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.86-6.72 (т, 1Н), 6.59 (а, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.19 (а, 9У-2.4 Гц, 1Н), 5.73 (да, 9У-12.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.18 (а, 9-48 Гу, 638.2 1Н), 4.43-4.31 (т, 1Н), 4.30-4.18 (т, 1Н), 3.98-3.58 (т, 8Н), 3.52-3.42 (т, ' 1Н), 3.41-3.37 (т, 2Н), 3.22-3.13 (т, 4Н), 3.13-3.05 (т, 1Н), 2.72-2.57 (т, 2Н), 2.21-2.09 (т, 1Н), 1.98-1.78 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д, частин на мільйон) б 8.10 (5, 1Н), 7.81 (й, 3-8.0 Гц, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 6.86-6.79 (т, 1Н), 6.71 (а, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.29 (ад, У-8.4, 2.0 Гу, 1Н), 5.82 (ад, 9У-10.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.88-4.62 (т, 1Н), 4.54-|. 608,2 4.даА (т, 2Н), 4.00-3.93 (т, 8Н), 3.15-3.11 (т, 1Н), 2.75-2.62 (т, 1Н), 2.51 (5,
ЗН), 2.26-1.98 (т, 2Н), 1.21 (а, У-6.4 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (а, 3-8.9 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.96 - 6.74 (т, ЗН), 6.60 (й, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.17 94 (ад, 9У-16.6, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (да, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.38 - 4.27 (т, 1Н), 620.3 4.15 - 3.99 (т, 1Н), 3.94 - 3.70 (т, 8Н), 3.42 (1, 9-6.2 Гу, ЗН), 3.21 (5, ЗН), " 3.09 - 2.95 (т, 2Н), 2.84 (5, 1Н), 2.31 - 2.18 (т, 1Н), 1.95 - 1.80 (т, 1Н), 1.75 - 1.54 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад, частин на мільйон) б 8.14 (5, 1Н), 7.82 (й, 9-8.6 Гц, 1), 7.57 (5, 1Н), 6.86-6.79 (т, 1Н), 6.73-6.71 (т, 1Н), 6.52 (5, 92 1Н), 6.33-6.27 (т, 1Н), 5.82 (ай, 9У-10.4, 1.6 Гу, 1Н), 4.99-4.98 (т, 1Н), 4.77-і. 642,1 4.73 (т, 1Н), 4.63-4.58 (т, 1Н), 3.98 (а, 9У-3.6 Гц, 8Н), 3.83-3.79 (т, 2Н), 3.17-3.14 (т, 1Н), 2.93 (5, ЗН), 2.43-2.33 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дя, частин на мільйон) б 7.67 (а, 9У-1.6 Гц, 1Н), 6.92 - 6.73 (т, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.29 (й, 9-18.0 Гц, 1Н), 5.87 - 5.76 (т, 93 1Н), 4.69 (5, 1Н), 4.54 (а, 9-16.2 Гц, 1Н), 4.41 - 4.23 (т, 1Н), 4.22 - 3.96 608,3 (т, 2Н), 3.95 - 3.81 (т, 1Н), 3.80 - 3.52 (т, 6Н), 2.46 (5, ЗН), 2.28-1.77 (т, 4Н), 1.37 (а, У-6.6 Гу, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (й, 3-8.8 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 6.82 (ай, 9У-10.4, 10.8 Гц, 1Н), 6.60 94 (а, 9-8.8 Гц, 1Н), 6.24 - 5.88 (т, 2Н), 5.79 - 5.68 (т, 1Н), 4.38 - 4.24 (т, 626.3 1Н), 4.20 - 4.07 (т, 1Н), 3.92 - 3.68 (т, 8Н), 3.39 - 3.21 (т, 1Н), 3.16 - ' 3.06 (т, 1Н), 3.05 - 2.95 (т, 1Н), 2.90 - 2.74 (т, 1Н), 2.45 - 2.37 (т, 1Н), 1.98 - 1.86 (т, 1Н), 1.79 - 1.68 (т, 2Н), 1.67 - 1.56 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) 68.10 (5, 1Н), 7.80 (а, 9У-8.8 Гц, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 6.87 - 6.76 (т, 1Н), 6.70 (а, У-8.8 Гц, 1Н), 6.31 - 6.23 (т, 1Н), 5.84 95 - 5.77 (т, 1Н), 4.63 - 4.48 (т, 2Н), 4.05-3.99 (т, 5Н), 3.92 (5, 4Н), 3.66 - 650,4 3.36 (т, 5Н), 3.33 (5, 5Н), 3.29 (й, 9-1.2 Гц, 1Н), 3.05 - 2.78 (т, 2Н), 2.55 - 1.88 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) б 8.04 (5, 1Н), 7.78 (й, 3-8.8 Гц, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 6.85-6.82 (т, 1Н), 6.59 (й, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.19 (а, 9-2.4 Гц, 1Н), 5.73 (аа, 9У-10.4, 2.4 Гц, 1Н), 5.26 (а, 9-56 Гц, 608,2 1Н), 4.26-4.16 (т, 2Н), 3.88-3.85 (т, 6Н), 3.85-3.70 (т, 2Н), 3.07-2.99 (т, 1Н), 2.91-2.78 (т, 1Н), 2.27 (5, ЗН), 2.19-2.00 (т, 2Н), 1.02 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, частин на мільйон) 7.84 (5, 1Н), 7.19 (і, У-7.8
Гу, 1Н), 6.99 (ї, 9-8.5 Гц, 2Н), 6.87 (5, 2Н), 6.83 - 6.74 (т, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 97 6.22 - 6.12 (т, 1Н), 5.78 - 5.70 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-29.3 Гц, 1Н), 4.30 - 3.86 670.3 (т, ЗН), 3.55 (9, 9У-24.5, 23.0, 13.2 Гц, 4Н), 3.24 - 3.02 (т, 1Н), 2.60 (а, ' 3-6.0 Гц, 2Н), 2.57 - 2.52 (т, 2Н), 2.37 (й, 9-23 Гц, ЗН), 2.32 (5, ЗН), 1.19 (і, уУ-5.6 Гц, ЗН).
Біологічні приклади
Аналіз методом гомогенної флуоресценції з часовим розділенням (ГФЧР) К-Наз (С126, 5051, КагКВО щодо інгібування ГТФ-обміну
Щоб визначити активність сполук щодо інгібування обміну нуклеотидів, інкубували різні концентрації з К-Ка5 512С (25 НМ у реакції, 12,5 нМ кінцева). Через 18 годин за кімнатної температури додавали фактор ГТФ-обміну 5О51 СТР (1,67 нМ під час обміну, 1,25 нМ кінцева) для ініціації обміну нуклеотидів на ГТФ (200 мкМ під час обміну, 150 мкМ кінцева). Рівень обміну
ГТФ оцінювали шляхом додавання Каз-зв'язувального домену, отриманого з С-Каї, і антитіл виявлення ГФЧР Тр-анти-РГ Ас і Ю2-анти-пів (Сів-Віо) в концентрації 50 нМ, 1 нМ м 12,5 нМ, відповідно. Через 2 години вимірювали відношення випускання на 665 і 615 нм зі збудженням на 320 нм на планшет-рідері Епмізіоп (РегКкіп ЕІтег).
Кінцевий реакційний об'єм складав 20 мкл у планшеті РгохіРіаїе-384Е Ріиз (Регкіп ЕІтег) у буфері, що містить 20 мМ ГЕПЕС, 150 мМ Масі, 1 мМ Масі?», 0,1 95 БСА, 0,03 95 Твін-20 і 1 мМ
ДТТ. К-Каз 012С (залишки 2-188) ії 5051 (залишки 564-1049) мали М-кінцеву мітку 6-Нів, а конструкція Ка кВО (залишки 51-186 КАРЕ1) мала М-кінцеву РіІад-мітку. Усі конструкції експресували в Е. соїї і мали сайт розщеплювання Тем між міткою та білком, що становить інтерес, який не використовувався під час очищення. Дані ГФЧР представлені нижче в Таблиці
З.
Вестерн-блот-аналіз для клітинного алкілування К-Каз 120
Клітини НСС1171 підтримували в середовищі КРМІ1640, доповненому 10 95 ФБС. Клітини висівали в 9б6-лунковий планшет за щільності 20000 клітин/лунка, і наступної доби в клітини додавали сполуки. Через 18 годин за 37 "С клітини лізували в буфері КІРА (Зідта КО278) з 0,5 95 ДСН і коктейлем інгібіторів протеази/фосфатази. Після ретельного перемішування для забезпечення повного лізису лізати прояснювали шляхом центрифугування перед тим, як перенести з кожної лунки по 20 мкл і об'єднати з завантажувальним буфером і відновлювальним агентом. Після нагрівання впродовж 10 хвилин за 95 "С по 15 мкл кожного зразка завантажували в 4-20 905 тріс-гліциновий гель і проводили електрофорез за 110 В упродовж 165 хвилин в рухомому буфері ДСН-ПААГ. Гелі переносили на мембрану з
Зо нітроцелюлози, блокували впродовж 1 години та забарвлювали впродовж ночі за 4 первинним антитілом проти К-Ка5 (поліклональне Ргоїеіпіеспй 12063-1-АР). Потім мембрану ретельно промивали та проводили контрзабарвлення анти-кролячим барвником ІКОуе 800СУУ (П-СОВ 926-32211) впродовж однієї години за кімнатної температури. Після кінцевих промивань мембрану візуалізували на ГІ-СОК Одуззеу Сі х із середнім розділенням. Алкілований К-Нав5 було видно за електрофоретичним зсувом відносно немодифікованого К-Ка5. Для кількісної оцінки цього ефекту використовували програмне забезпечення ГІСОК для того, щоб окреслити прямокутник навколо алкілованих і неалкілованих смуг для кожної лунки, і вимірювали загальну інтенсивність флуоресценції (ІФ) у кожній з цих смуг. Після цього для розрахунку 9о алкілування використовували таку формулу: ІФ алкілований) / (ІФ'алкілований) 7 ІФ(неалкілований)) " 100 для кожної лунки.
Для визначення ІСво для кожної сполуки використовували 7-точкову криву доза - відповідь.
Дані клітинного алкілування представлені нижче в Таблиці 3.
У Таблиці З наведені результати описаних вище аналізу ГФУР і Вестерн-блот-аналізу.
Таблиця З 81111116 нини нини: нин 22615111 ни ниншиснинниннинниншхжншшшш 28117711 00147777777777117Ї17111111111111116б09377СсС21 2476 Ї7711111111111106111111111111171Ї11111111111111110656ССсС2С 1861 Г771117171717171111109671117 11111106
6017 11111111111111001471 7 777171717171717171711110072 11766 1111111001777711171777111111111110028 69111111 000о7777711711171771171717171717111111001111111 80171110 00й1 845 Ї7777171717171717171717117102111111111111711111111111111110098 28611117 7111717171717171717171110028.777777777 | 77717171 боби 8911 Ї11111111111111001177711111111717111111111111110029 801 Ї1111111111111110012 1. |7771717171717171717171110055...ЙЇЩ(ї..О
71796 ЇЇ 11110077 Ї171111111111111110022ССсС
НВ - не визначено
Аналіз стабільності цільної крові
Аналіз стабільності цільної крові проводили, використовуючи свіжу кров з кінцевою концентрацією лікарського препарату 1 мкМ. Суміші лікарський препарат - кров інкубували за 37 "С упродовж 180 хвилин. Час напівжиття прикладів сполук наведений у Таблиці 4.
Таблиця 4 06911111 86111112
СтТа-аналіз життєздатності та вибірковості К-Ка5 512С у 30 культурі
Оцінка проліферації може дозволити оцінити ефект сполук на життєздатність і специфічність для обумовлених К-Ка5 (312С ракових клітинних ліній. Оцінку проліферації проводили, використовуючи З 512С-обумовлені (НЗ58, НСС1171 і НСС1792) і 2 не-412б-обумовлені (РС-9 і
А427) лінії в ультранизьких планшетах для приєднання, щоб стимулювати ріст ЗО-сфероїдів. На 1 добу в 384-лункові чорні ультранизькі планшети для приєднання з прозорим круглим дном (Сопіпд 3830) висівали по 1000 клітин на лунку в 50 мкл середовища КРМІ1640, доповненого 1095 ФБС і 2 мМ І-глутаміну. Наступної доби додавали різні концентрації сполук, використовуючи титрування за типом доза - відповідь, починаючи з 20 мкМ і підтримуючи кінцеву кількість ДМСО постійною на 0,3 95. Через сім діб після додавання сполук визначали кількість життєздатних клітин шляхом додавання 40 мкл ЗО-реагента СТО (Рготеда 9683), який лізує клітину та генерує сигнал люциферази, пропорційний до кількості АТФ, що вивільняється. Планшети інтенсивно струшували впродовж 25 хвилин. Потім планшети інкубували впродовж додаткових 10 хвилин. Потім планшети коротко центрифугували перед прочитуванням люмінесценції на планшет-рідері Епмізіоп (РегКіп ЕІтег). Люмінесценцію з лунок, оброблених одним ДМСО, використовували для визначення загальної проліферації, а 1 мкм стауроспорину використовували для визначення 100 95 інгібування.
Ознаки, розкриті у вищевикладеному описі або нижченаведеній формулі винаходу, виражені в конкретних формах або в термінах засобів для здійснення розкритої функції, або способу або процесу для досягнення розкритого результату, у разі необхідності, можна окремо або у вигляді комбінації таких ознак використовувати для реалізації винаходу в його різноманітних формах.
Вищевикладений винахід був детально описаний за допомогою ілюстрації та прикладу в
Зо цілях ясності та розуміння. Для фахівця в цій галузі техніки буде очевидно, що на практиці можна реалізувати зміни та модифікації у рамках об'єму формули винаходу, що додається.
Отже, слід розуміти, що наведений вище опис призначений для ілюстрації, а не для обмеження.
Отже, об'єм винаходу слід визначати не з посиланням на наведений вище опис, але замість цього його слід визначати з посиланням на нижченаведену формулу винаходу, що додається, разом з повним об'ємом еквівалентів, на які має право така формула винаходу.
Патенти, опубліковані заявки та наукова
Джерела інформації: цитовані в цьому документі, складають обсяг знань фахівців у цій галузі техніки та в повному обсязі включені в цей документ за допомогою посилання в тій самій мірі, як якщо б вони були включені явним чином і окремо.
Claims (50)
1. Сполука формули (Ії) А вк о о у2 С е Е М Фе А У | М М У М Кз Кв вк " (1) або її фармацевтично прийнятна сіль або ізомер; де Вг2 являє собою МН»; Вз являє собою Н; Ва являє собою Н або С..в алкіл; В5 являє собою СЕз; В; є вибраним з групи, яка складається з Н, ціано та галогену; АВв та Ко кожен незалежно є вибраними з групи, яка складається з Н, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-вгідроксіалкілу, ціано та галогену; де С:і-валкіл є необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним з групи, яка складається з: метансульфонілу (мезилу), п- толуолсульфонілу (тозилу), відхідної групи алкіл- або арилсульфонату, С:-валканоіламіно, Сч- валкокси, Сі-валкіламіно, С:-валкілсульфоніламіно, Св-ігдіалкіламіно та С:-вєгалогеналкокси; Х являє собою піперазиніл, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен замісник незалежно є вибраним з групи, яка складається з ціано, Сі-валкілу, Сі-єціаноалкілу та Сч- вгалогеналкілу; У являє собою Зо ле, зо Ще, . М М ет о г / / НМ НМ Ге) Ге)
Ж. жо Ко Же о о то М М М М с / с / Е Е о о Е Е беру бе Кт М М М Тк Ки Ки о , о , о , боту М КеТг Же си | кто то Кетрутя М Її з бе уе беру бетуя М М М / / / ; Е ; й ; бетгуя ето кет о М М М / / / беру Я х Її з жо де о Я, о Ко й А / | / | ї беру ет боту я я А А о; М / о,
о о не. т, д о с, що, М Е / Я Ж / Й Во ра о у у у бету бетоу бету Е М М М гр / / жо
М. ки йо ЩО, пет кот, М М м М Н / / Ж / Н, косу о " Ї х-/ Ха бе / яко - но, жо М М И- кит то , або ; І являє собою С(Ква), де Ква являє собою Н; М являє собою С(Кеь), де Квь являє собою Н або галоген; МІ являє собою С(Кес), де Кес являє собою Н або галоген; п дорівнює 0.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою мон и и и сеочещеононо М М Мм7О» М том М Мами ди ди ри ри ом м "р щи Мо М М М М М СОКИ ОО М УТмИ тя м7о» М М ди ли ли ри ри те те те тину М М М ОО М М М ди ди ди ; або .
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою жо то жо по М М Ї або І .
4. Сполука за п. 1, яка має формулу (ІМ): Ух м АЖ юн " " ; (М) або її фармацевтично прийнятна сіль або ізомер; В являє собою о о о о о Е є ЯМ яв КА ; Р ; ; або ; Х являє собою сен с ОО ОО М М м7 я М и М до их ди Ми ри ри
Мо М М М М М т З с З Х З ше ХХ у З М Ум Мм7оО7» М М г; им М М що С 3 «о 3 щи 3 М М М ; або ; У являє собою о У о пло р р або ; І являє собою С(Ква), де Ква являє собою Н; М являє собою С(Кеь), де Квь являє собою Н або галоген; МІ являє собою С(Кес), де Кес являє собою Н або галоген; п являє собою 0; та Ві: є вибраним з групи, яка складається 3: нм М нм М нм М, нм М щ і | Що Се, СЕ, СЕ, СЕ, НМ М ? кЯ : НА М нм М нем Машу ЯК З ЗХ ех; СЕ, | | | : д до р Се СЕ. Сг
5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К: являє собою о о є або Е .
6. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К: являє собою о ям
7. Сполука за будь-яким одним з пп. 4-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Н::ї являє собою нм М нм М НА М, уд ХУ ХМ СЕ, СЕ, СЕ. ; або .
8. Сполука за будь-яким одним з пп. 4-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кі: являє собою нм М хх Се,
9. Сполука за будь-яким одним з пп. 4-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кі: являє собою нм М нм М нм М 2 | сх 2 | сх 2 | дит, р -д ра
СЕ. СЕ. або Сг
10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кес являє собою галоген.
11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Квс являє собою водень.
12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кеь являє собою галоген.
13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою М М п, М С З С З що С З ; або .
14. Сполука за п. 1, яка має формулу: Зо о о х зу» а: М с є М М 7 у -- хх Ух М Ух | М в М АЖ й М х, я й | у М У а М М У не т. У в Кз Ав в т. ; (в) " ; (Ів) о о ЗИ У М З и М - їй хх Ух | М Ух М в М ча АЖ в М їх Ж т | М М У У М М У хх Кз а Кк Кз Кв п. , (с) ле (т) о Е М ше З М Кк М чо Ж Ух | М М У ХМ Кз Ко або п. ;() або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 1 або 4, яка має формулу:
о ит» о М зу» І (С 1 у м Ух М о ща С нм М щУ - Ж ни М щхУ т | У М у ше ся | ММ у хх СЕ, хх СЕ, ; (ІМа) ; (ІМБ) о хх чи ЗИ Е З У С нм М хо Ж нм М щх А: хх ХУ СЕ, СЕ, ; (ІМс) (Ма) о Е 7, М Ме Ї З М ни М Що Ж ОА | МОм У ж СЕ, або ; (Мо) або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 1, яка має формулу:
о о с хх г У ве М т сі с с Жем нм р і йзто Нм ря і ето хх св, р й: св, Кг о о зу» ря С с А, Х сі сі Б тем ня Я р тн о, Нм А йо сх св, У сх се, Кк рат Е о Ж с о Мм7о7е сі с сі с М нм дк | р: 77 г нм Я р тт, о, Е М хх се, Ж сх сю, Ж з Е з Е о зу» М М - ве ) М м Е ЕЕ ; сі г З Те Б Е | " СС Ж оди д | йогу т і м о го зи ра жи я Мн, Мн; з Е з А о о ж ли Я З й З й м Е ї ко с Й З ве жом Е й є - ч,, 2 беру» З | йо то- си У жи р МН Мне
Е Е о зу» ТО М Е СО ; М Е Е Е сі с г. сі М Е С Ж дит, 4 і йогу й | М о г зим М жи М МН, мн, Е з з зи» Ї Ге) р і У» й ХУ ТО М Е М Й т м в. с хх Е | м й і беру дж і Яетруя щи ра «З ре Мн, мн, о о ху й Хо ХУ сх 7» сі | с сі | том нм | М Яеогу Нм | М йетгу - се, У 4 СЕ. м о з з зр» о М хх сх з ! С сі в М сі х Н М М М - Н р | Хе еру ай йегу - св; Ж " сх св, м о ' о ' сх хх рр Хо С Ж сі сі м тем Н ит 2 о "У пк мо ач сх св, м 4 св, ра ' що о о зр» зр» й о С ви М 7, сі сі с тем ням ДА Ж ро нм ДА р ра М о - Е сх св, ра й: Се, Ж " о о Е Е зи, зу, с ве М те, сі / с сі ом на Мох зо Нм М Яетгу - се, ра ї-7 се, ра " чи о и М ве М те, 7 сі НА М -5 АК но ЖАМО М 2 СЕ, у ЇХ СЕ. М Ше з Е з Е о зу» У» М С Фе м7ое, сі сі с м М нм Ж- т, нм м зору де А У р св, М ХУ св; М Е о о М СХ
С. ' ї сі сі с М нм 2 к бе нам ї М ра бу с св, рі ї- св, ра з з о ху М 2 о сі Ї ОМ сі ни Мо и | ДІ в нм М Ж 0о- з р Ї І М о
СЕ. ра | 7-2 со се, Ж о хх о ' сі с а | т ня Мед рр о, Нм М отут 4 СЕ. р й се, К о о С М сі : А м нм М - нм Мо | рр | 7 " 7 / Ге де К са Ж ут» пул» М
С . о сі Ї де сі с М Е нм М - йти, з й бе у и са Хм |» г се. / о о хе хх ХК У С : а сі М й; СД пам Мох по й СЕ, ра Х са кт о за» зу» о Са СІ ху М с | ЗХ М ерриюта прута й СЕ, у 4 СЕ, / о з о з сх хх У До А С сі с сі чем гро п | І: й Як й ит -дщ- М | - се, / се,
«А м С о ; М сі хх с м Е і Е нм М ет пом | Мох беру й се, Ж й СЕ, и о 7 рт» о С СА ' сі сі с М | М Н пов СО ря ї се, М й СЕ, м " н о ху о 7 о а, СА С сі | с у сі зе ном | М рр 5 | НМ | М АЖ 5 Ж се, р й й се, руль ут» у СА А м сі сі М : | М позов ла. й се, й се,
о, ва о М С М Е с сі АХ / Нам Мох о, НА М -х М о- І Е Ї м бо дв Е ре й- З се, о " о ' зу» зр» С С шт м Е Е М тем нм М, т, нм М ,, д Ї А т- д Ко т- хх СЕ, г Ж " й: СЕ, г Ж " з Е з Е о, зу» М СА С Х Мм7о» М Е з г тем М НА М - че, Нм | етруя й і А г- с сю, Х с сг І г є Е зу» зи» М М С о М М сі с М сі х м Нм Я А лУ- пк | беру хх СЕ, г р йЗ се, г ра Е з є з чут» зуль о о М м сі с сі с нм М, чі, |, ч, 2 д і А т- нм 2 А то- Е сх се, р сх св, ра з з
Е Е зу» зу» ето "о М М сі с Ге с М Ноя | тру Не | кетру хо св, ра хо св, рі о, М СХ ' СХ М "і сі м сі с нм | м беру ня р т г- -- еЕ р хо еЕ ХМ о | о хо и ре ве
С. ' сі с с М М ня Я р тн - НМ м р що, - Е ро - св, ре вас о хх С п Х С сі з сі с нм дл р т , Нм | йзто У Е М ХУ св, У ; й Е о о о зу» зу» С о М сі М нм М - чи й | М о7 з НА М | Ж КД с Е М хх | м ок Ді хх " 9 ; 7 ,
руль ат» С СО сі с сі ч ОЇ ни р беру Нм дй Ко 0- а се, С а се, " / що о о , о зуль зу» С С ' сі с сі чем
Нам. де | р ; НМ. беру. й СЕ р а се, ра ь з о з о у» зр» ! С С ' м сі сі М тем і | . пос ьо | щ У М с се, що " й: СЕ, а о з о з хх 5 У Хо С нм М - нм М - не с | мМ бут, | Мото ев, Ха се, / " ха се, Ж " пут» о хх п ве С М м7е сі | с сі с перо то"есуто Е НМ Р нм -- - се, се, з з о зу» путь С С сі с сі зе ни Му | йогу нм м | йо й се, С й се, " К ра о з з З о хх У а ' С СІ ХМ с с дах тру Дб 0-3 й се, - ун Ж се, що ук о з о з о о ху з С сі с сі | с нал / м перу. на | м пу Ж се, ра або й се, Хм , або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за п. 1, яка має формулу: Фо сі с сі с ,, нм М , и | Ко г й Ко т х се, г КИ хх СЕ, г р ;17а ; ва
Е зи Е о ї ЖК й З р й і й З Е м Е се | с е Е сі с Е | і "т | А НО, д | йтруя хх и ра хм им ра Мн, , 55 мн, ,56 й Е зи зи М Е М о З й З М Е ; СІ Й Ї є | с Е сі с г Фо | йо т | пу хо и М хо и М Мн, 57 МН, , 58 о о ие зр» с СІ сі / с с нм | м йо нм ДА ! Ко Е М й се, Ж сх се, Ж о ; 61 ; 646 Е Е ви ут С сі / с сі с ням М йо нм р йо Е М Ж СЕ, р а СЕ, Ж ; 65 ; бва о и ї у» С " М те, (С З сі с М М сі рак р т | ї М о Е ни М Ж т - Е М в: М о СЕ, / | р і 69 се, ї 70 М С С М сі хх го ві нм М и нм М | Ж й хх М от .. Ж м о ' ові | у І СЕ Ж - М з СЕ, 4 ща 72 сут» чи З С сі | с сі с ; Нм | М йо Нм | М йо - М М СЕ, / 758 й СЕ, р 77 Н сут» ут» М С С : ї сі с сі М Н й; У нд м | Ж т : ня М АК Що беру | ; "н р М Й ев, Кг ;7ва ще ї ; 785 о о Ех СА (С З М що й Е У нм М - з ни М Ж / о- т | М 77 Е х М б хо Е М я се, ще ; 80 81 Е зу» Е М зи»
й 1. бо М " сі т М нм М - ту, - | М То г- яки Ж У К Е М СЕ» г сх св. р ; га ; 8Зс Е ви» о хо те н Фе М М пе, СІ с СІ с пах 2 | пух и с йо же св, Хм сх св, ХМ ;83а , 86 о о у» зр» о М С сі М СІ с нм М .,, й що т Е ни М Ж ть, й М о го- хх М | Е СЕ, М й Х/ ок, ох о ; 89 7 ; 80 о зр» с М СІ Щі нм М Ж ,, 2 ооо о го Х М СЕ, па о ; 81 о и» Фо М сі ЩІ нм М ч,, де А . ОСНЕ, хх М СЕ, л с92 о ва о М СІ ем т М се, рай то 95 або о зр» с М сі Щі ни М Ж ',, 2 СО 7 т- - М Се, й 96 або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука за п. 1, яка має формулу:
о що Е о и зи» М СІ с с сом нм М Ж .., | , 2 й М 97 г ня | М А НО, Е М М сх се, Ж й се, Ж ; ва ; 61 Е Е С З М те, Мм7» сі сі ЗМ М НА М Ж ч,, нм М ,., 2 | зх М 97 У 2 д / АЖ Іо, М Е М Ж се, й сх се, уд ; 65 ; бва чи пут» са м7отя С сі рії сі щі нм м , хх Ми 07 то- ни М рр - Е М | г се, а - М ,69 с, ї ;70 Е чи зи» А С М т, сі сі сх тем Ії А А т ня М Ж тн - | Мо г- м' о ок. - Е м - М се, й СЕ, Ж ща ; вга
Е о ХО сі о щИ я» н Мет " (С З м7 7» М сі , ни М й те,
НМ. " петруя а | М о г Е М сх св, я а СЕ, Ж ;83а 86 о зу» Фо М сі І ном М Ж ит. ОС о Гоу-ня хх М або Сг ї ; 982 або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука за п. 1, яка має формулу: о зр» М ат сі 7 М сі М Нам М А шт т. нм ", і Ото тр г Е М х СЕ, Ж й: св, Ж ;17а ; ва Е о о з» я» С й М що М т, сі сі | с с ня Ж їй нм | М йо 2 р ! М 97 го М хх Е М Ж СЕ, / СЕ, Ж ;61 ; бва
Е чи зи» М 7, М й З що ( З М7 т» М сі сі ЗМ М нм М ,. ня М ,,, Ге й со- ТО ки т- Е Е Ж Се, Хм сх СЕ кг ; 69 вза о ж щит сі Ф Мм7 Го М ня М Ж ,, 2 до | М а не, Е М сх се, а 86 або (в) зр» С М сі ЩІ нм М ., 2 д А ні ОСНЕ, ХУ М се, я г92 або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за п. 1, яка має формулу: Е о і чут» БИ С сі сі с с , нм М - ч,, о А т ше ся я г Е ХУ Е М хх се, Ж СЕ, Ж ва ; бва и С м7 сі М ни М Ж ч, ? ех М 7 т- Е М 4 СЕ, й 69 або Е зуб» ,,, М Мме7 ( З М Геї М ня М Ж Не, о | ДСН т- Е М сх се, Ж ;83а або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за п. 1, яка має формулу: Е зу» «, М Мме77 С З М сі М НА М з, ОТ й т Е М х СЕ, у або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за п. 1, яка має формулу:
с Мм7 7» СІ МУ ням М - п, 2 | У А т Е М 4 се, га або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 1, яка має формулу: Е чит» С М7 7» СІ М нм М ч,, де А т Е М й: се, а або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Сполука за п. 1, яка має формулу: о хх ит С Мм7 7» СІ М Нм М - т, до А то Е М с СЕ, й або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука формули о ит» Ф М т, сі тем
КИ. З Е М -х се, а або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за п. 25, яка має формулу: о ит» С Мм7 7» СІ тем ня М ч,, д | А г Е сх Се, Ж
27. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за п. 25, яка має формулу: о зр» с М т, СІ М нм М ч,, де | А т Е й: се, м
10 .
28. Сполука за п. 1, яка має формулу:
о зр» С М7 7» сі І нм М Ж т, 7 | "х М о І, - М се, Ж або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за п. 1, яка має формулу: о, ж та Ф М те, сі М нм М Ж , 2 й М 07 г ХУ Е М се, Ж або її фармацевтично прийнятна сіль.
30. Сполука за п. 1, яка має формулу: о зр» С М сі І ни М Ж ,, 7 ооо 07 ен 2 х М се, Ж або її фармацевтично прийнятна сіль.
31. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
32. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для регулювання активності мутантного білка К-ВКаз 1120.
33. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для інгібування проліферації клітинної популяції.
34. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для лікування раку, опосередкованого мутацією К-Ка5 512 у індивіда, що потребує цього, та який має мутацію, де лікарський засіб є призначеним для введення за способом, що включає наступні стадії:
визначення наявності у індивіда мутації; та, якщо індивід є визначеним таким, який має мутацію, то введення лікарського засобу індивіду.
35. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для лікування раку, опосередкованого мутацією К-Каз5 12 у індивіда, який є визначеним таким, що має мутацію.
36. Застосування за п. 34 або 35, де рак являє собою рак легені, колоректальний рак, рак апендиксу або рак підшлункової залози.
37. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для лікування раку легені, який включає мутацію ККаз с12С, у індивіда, який має такий рак.
38. Застосування за п. 37, де рак являє собою недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ).
39. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для лікування незалежного від пухлини раку, опосередкованого К-Ка5 12С, та для визначення відсутності або наявності мутації К-Ка5 12 у зразку, взятому у індивіда з підозрою на рак.
40. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для отримання міченого мутантного білка К-Ва5 1126.
41. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для лікування раку, опосередкованого мутацією К-Наз 1120.
42. Застосування за п. 41, де рак являє собою гематологічний рак, рак підшлункової залози, МУН-асоційованим поліпоз, колоректальний рак або рак легені.
43. Застосування за п. 42, де рак являє собою аденокарциному легенів.
44. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для інгібування метастаз пухлини.
45. Застосування сполуки формули о ва М ще СІ М нм М Ж ,, 7 У Ми 07 го Е сх СЕ, р або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування раку, опосередкованого мутацією К-Каз 1126, у індивіда, який є визначеним таким, що має мутацію.
46. Застосування за п. 45, де рак являє собою рак підшлункової залози, колоректальний рак або рак легені.
47. Застосування за п. 45 або 46, де рак являє собою колоректальний рак.
48. Застосування за п. 45 або 46, де рак являє собою рак легені.
49. Застосування за п. 48, де рак легені являє собою недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ).
50. Застосування сполуки формули ЗБ2 о зу» Фо М7 7» СІ М нм М Ж з, ше М 07 У хх Е М се, Ж або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування незалежного від пухлини раку, опосередкованого мутацією К-Ка5 с12С, де наявність мутації К-Каз5 5120 є визначеною у зразку, взятому у індивіда з підозрою на діагностований рак.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2018114788 | 2018-11-09 | ||
| PCT/US2019/060578 WO2020097537A2 (en) | 2018-11-09 | 2019-11-08 | Fused ring compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127930C2 true UA127930C2 (uk) | 2024-02-14 |
Family
ID=69232886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202101478A UA127930C2 (uk) | 2018-11-09 | 2019-11-08 | Сполуки з конденсованими кільцями |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11236068B2 (uk) |
| EP (1) | EP3735299B1 (uk) |
| JP (3) | JP6941241B2 (uk) |
| KR (2) | KR20230147742A (uk) |
| CN (5) | CN118084870A (uk) |
| AR (1) | AR117194A1 (uk) |
| AU (3) | AU2019377130B2 (uk) |
| BR (1) | BR112021008986A2 (uk) |
| CA (1) | CA3087089C (uk) |
| CL (2) | CL2021001171A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021005987A2 (uk) |
| CR (1) | CR20210229A (uk) |
| IL (2) | IL282916B2 (uk) |
| MA (1) | MA51530A (uk) |
| MX (2) | MX2021005428A (uk) |
| MY (1) | MY196726A (uk) |
| NZ (1) | NZ775003A (uk) |
| PE (1) | PE20211504A1 (uk) |
| PH (1) | PH12021551065A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202103298QA (uk) |
| TW (2) | TWI784209B (uk) |
| UA (1) | UA127930C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020097537A2 (uk) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020085493A1 (ja) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規なインダゾール化合物又はその塩 |
| CN118359609A (zh) | 2019-05-21 | 2024-07-19 | 益方生物科技(上海)股份有限公司 | 杂环化合物，其制备方法和用途 |
| CN114867726B (zh) | 2019-10-28 | 2023-11-28 | 默沙东有限责任公司 | Kras g12c突变体的小分子抑制剂 |
| CN114980976A (zh) * | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021120045A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | InventisBio Co., Ltd. | Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof |
| BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
| WO2022035790A1 (en) * | 2020-08-12 | 2022-02-17 | Genentech, Inc. | Synthesis of quinazoline compounds |
| KR20230053661A (ko) * | 2020-08-17 | 2023-04-21 | 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 | 비사이클 화합물과 비사이클 화합물을 포함하는 조성물 및 이들의 용도 |
| MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
| EP4223761A1 (en) * | 2020-09-30 | 2023-08-09 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Quinazoline compound and application thereof |
| EP4240489A4 (en) * | 2020-11-03 | 2024-09-25 | Mirati Therapeutics Inc | KRAS G12D INHIBITORS |
| AU2021378793A1 (en) * | 2020-11-13 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a pd-l1 binding antagonist for treating lung cancer |
| KR20230088781A (ko) * | 2020-11-13 | 2023-06-20 | 제넨테크, 인크. | 고형 종양 치료를 위한 krasg12c 억제제 및 vegf 억제제를 포함하는 방법 및 조성물 |
| WO2022105855A1 (en) * | 2020-11-20 | 2022-05-27 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Kras g12d inhibitors |
| US20240025918A1 (en) * | 2020-11-20 | 2024-01-25 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd | KRAS G12D Inhibitors |
| AU2021397214A1 (en) * | 2020-12-08 | 2023-07-06 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a egfr-inhibitor for treating solid tumors |
| CN113999226B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-01-06 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法 |
| US20240109893A1 (en) * | 2020-12-22 | 2024-04-04 | Shanghai Kechow Pharma, Inc. | Preparation and application method of heterocyclic compounds as kras inhibitor |
| WO2022171018A1 (zh) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用 |
| WO2022171013A1 (zh) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | 南京明德新药研发有限公司 | 四氢喹唑啉类化合物 |
| JP2024506029A (ja) * | 2021-02-09 | 2024-02-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 四環系オキサゼピン化合物及びその使用 |
| AU2022220678A1 (en) * | 2021-02-09 | 2023-09-21 | Kumquat Biosciences Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP2024508755A (ja) * | 2021-02-16 | 2024-02-28 | セラス， インコーポレイテッド | Ｋｒａｓを阻害するための組成物及び方法 |
| CN117715915A (zh) * | 2021-04-09 | 2024-03-15 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为kras g12d抑制剂的杂环化合物 |
| WO2022221386A1 (en) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | Erasca, Inc. | Selective kras inhibitors |
| US20240239788A1 (en) * | 2021-04-16 | 2024-07-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of kras g12d mutant |
| EP4340883A1 (en) * | 2021-05-19 | 2024-03-27 | Genentech, Inc. | Combination therapy |
| CN117813306A (zh) * | 2021-05-22 | 2024-04-02 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途 |
| US20240261444A1 (en) * | 2021-05-26 | 2024-08-08 | Cornell University | Rigidified macrocycles, complexes with radionuclides, and use in targeted radiotherapy of cancer |
| WO2023020518A1 (en) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | N-cyclopropylpyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof |
| TW202315626A (zh) * | 2021-08-31 | 2023-04-16 | 大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司 | 嘧啶并環類化合物及其製法和用途 |
| MX2024002561A (es) | 2021-09-01 | 2024-03-20 | Novartis Ag | Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de tead y usos de las mismas para el tratamiento de canceres. |
| TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| EP4436571A1 (en) * | 2021-11-24 | 2024-10-02 | Merck Sharp & Dohme LLC | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
| TW202340202A (zh) | 2021-12-22 | 2023-10-16 | 美國加利福尼亞大學董事會 | Gtp酶抑制劑及其用途 |
| AR128211A1 (es) * | 2022-01-06 | 2024-04-10 | Theras Inc | Composiciones y métodos para la inhibición de ras |
| AR128212A1 (es) * | 2022-01-06 | 2024-04-10 | Theras Inc | Composiciones y métodos para la inhibición de ras |
| TW202342452A (zh) | 2022-02-07 | 2023-11-01 | 美商建南德克公司 | 合成喹唑啉化合物之方法 |
| MX2024009593A (es) * | 2022-02-07 | 2024-08-14 | Genentech Inc | Formas solidas de 1-((s)-4-((r)-7-(6-amino-4-metil-3-(trifluoromet il)piridin-2-il)-6-cloro-8-fluoro-2-(((s)-1-metilpirrolidin-2-il) metoxi)quinazolin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. |
| AU2023246216A1 (en) | 2022-03-31 | 2024-09-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumors |
| CN115043729B (zh) * | 2022-07-04 | 2024-09-27 | 青岛大学 | 一种2,2’-二氟联芳基化合物的不对称合成方法 |
| WO2024031088A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Kumquat Biosciences Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2024036270A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Kras inhibitors |
| WO2024040131A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Treeline Biosciences, Inc. | Pyridopyrimidine kras inhibitors |
| WO2024081674A1 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Aadi Bioscience, Inc. | Combination therapies for the treatment of cancer |
| WO2024112654A1 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Treeline Biosciences, Inc. | Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors |
| CN117085515A (zh) * | 2023-01-15 | 2023-11-21 | 安徽科博瑞环境科技有限公司 | 低表面能抗污染中空纤维膜的制备装置 |
| WO2024153119A1 (en) * | 2023-01-18 | 2024-07-25 | Suzhou Zanrong Pharma Limited | Kras g12d inhibitors and uses thereof |
| WO2024158778A1 (en) * | 2023-01-24 | 2024-08-02 | Theras, Inc. | Compositions and methods for inhibition of ras |
| WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999002557A1 (en) | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V | Novel pharmaceutically active compounds interacting with gtp-binding proteins |
| MX2010014005A (es) | 2008-06-20 | 2011-02-15 | Genentech Inc | Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos. |
| JP6399660B2 (ja) | 2012-04-10 | 2018-10-03 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | 癌治療用組成物および方法 |
| EP3055290B1 (en) * | 2013-10-10 | 2019-10-02 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| EP3197870B1 (en) | 2014-09-25 | 2020-08-19 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
| WO2016164675A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
| JP7015059B2 (ja) | 2015-11-16 | 2022-02-15 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| JP7039489B2 (ja) | 2016-05-18 | 2022-03-22 | ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤 |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| JP2020521742A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓの共有結合性阻害剤 |
| WO2018218069A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| EP3630746A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| AU2018369759B2 (en) | 2017-11-15 | 2022-11-24 | Array Biopharma Inc. | KRas G12C inhibitors |
| SG11202005547YA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Merck Patent Gmbh | Tlr7/8 antagonists and uses thereof |
| TW201942115A (zh) | 2018-02-01 | 2019-11-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物 |
-
2019
- 2019-11-08 PE PE2021000682A patent/PE20211504A1/es unknown
- 2019-11-08 IL IL282916A patent/IL282916B2/en unknown
- 2019-11-08 NZ NZ775003A patent/NZ775003A/en unknown
- 2019-11-08 CR CR20210229A patent/CR20210229A/es unknown
- 2019-11-08 TW TW108140719A patent/TWI784209B/zh active
- 2019-11-08 SG SG11202103298QA patent/SG11202103298QA/en unknown
- 2019-11-08 CN CN202410281087.8A patent/CN118084870A/zh active Pending
- 2019-11-08 MX MX2021005428A patent/MX2021005428A/es unknown
- 2019-11-08 AU AU2019377130A patent/AU2019377130B2/en active Active
- 2019-11-08 MY MYPI2021002582A patent/MY196726A/en unknown
- 2019-11-08 UA UAA202101478A patent/UA127930C2/uk unknown
- 2019-11-08 JP JP2020542808A patent/JP6941241B2/ja active Active
- 2019-11-08 WO PCT/US2019/060578 patent/WO2020097537A2/en active Application Filing
- 2019-11-08 AR ARP190103302A patent/AR117194A1/es unknown
- 2019-11-08 CN CN202410280943.8A patent/CN118084867A/zh active Pending
- 2019-11-08 EP EP19842848.4A patent/EP3735299B1/en active Active
- 2019-11-08 TW TW111140273A patent/TW202325703A/zh unknown
- 2019-11-08 IL IL311187A patent/IL311187A/en unknown
- 2019-11-08 CA CA3087089A patent/CA3087089C/en active Active
- 2019-11-08 CN CN202410280860.9A patent/CN118084866A/zh active Pending
- 2019-11-08 KR KR1020237033977A patent/KR20230147742A/ko active Application Filing
- 2019-11-08 US US16/679,104 patent/US11236068B2/en active Active
- 2019-11-08 KR KR1020207024122A patent/KR102587544B1/ko active IP Right Grant
- 2019-11-08 BR BR112021008986-1A patent/BR112021008986A2/pt unknown
- 2019-11-08 MA MA051530A patent/MA51530A/fr unknown
- 2019-11-08 CN CN201980026181.6A patent/CN112105419B/zh active Active
- 2019-11-08 CN CN202410281112.2A patent/CN118084868A/zh active Pending
-
2021
- 2021-05-04 CL CL2021001171A patent/CL2021001171A1/es unknown
- 2021-05-07 MX MX2024008118A patent/MX2024008118A/es unknown
- 2021-05-07 CO CONC2021/0005987A patent/CO2021005987A2/es unknown
- 2021-05-07 PH PH12021551065A patent/PH12021551065A1/en unknown
- 2021-07-15 JP JP2021116809A patent/JP7374960B2/ja active Active
- 2021-12-17 US US17/644,993 patent/US12084429B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-01 AU AU2022201413A patent/AU2022201413B9/en active Active
- 2022-03-22 CL CL2022000698A patent/CL2022000698A1/es unknown
-
2023
- 2023-10-25 JP JP2023183500A patent/JP2024023189A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-13 AU AU2024200904A patent/AU2024200904A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127930C2 (uk) | Сполуки з конденсованими кільцями | |
| JP6928185B2 (ja) | 縮合環化合物 | |
| EP4320132A1 (en) | Oxazepine compounds and uses thereof in the treatment of cancer | |
| RU2783706C1 (ru) | Соединения с конденсированными кольцами | |
| RU2783414C2 (ru) | Соединения с конденсированными кольцами |