JP2024506029A - 四環系オキサゼピン化合物及びその使用 - Google Patents

四環系オキサゼピン化合物及びその使用 Download PDF

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ルイス ジェー． ガザード，
サマンサ アリソン グリーン，
マシュー レオ ランドリー，
スシャント マルホトラ，
マイケル シウ，
リーミン チョン，
ユン－シン チョン，
ミンタオ ホー，
チエンフォン シン，
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Abstract

がんに対する処置に有用な四環系オキサゼピニル化合物が本明細書で提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年１月２７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２２／０７４４３５号及び２０２１年２月９日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７６３６９号の優先権を主張し、これらの各々は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
ＫＲａｓ変異を含むがんの処置に有用な四環系化合物、そのような化合物の組成物、及びＫＲａｓ変異を含むがんを処置する方法が本明細書で提供される。
背景
Ｒａｓは、中枢増殖シグナル伝達経路のヌクレオチド依存性スイッチとして機能する、小型のＧＴＰ結合タンパク質である。細胞外シグナルに応答して、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、特にＳＯＳ１タンパク質により触媒されて、ＧＤＰ結合（ＲａｓＧＤＰ）状態からＧＴＰ結合（ＲａｓＧＴＰ）状態に転換される。活性のＲａｓＧＴＰは、その多様な増殖刺激機能を、Ｒａｆ、ＰＩ３Ｋ、及びＲａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子を含むエフェクターとの、直接的な相互作用を通して媒介する。次に、Ｒａｓの固有のＧＴＰａｓｅ活性がＧＴＰをＧＤＰに加水分解し、Ｒａｓのシグナル伝達を終わらせる。Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ活性は、ニューロファイブロミン１腫瘍抑制因子を含む、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ギャップ）との相互作用により更に加速することができる。
変異体ＲａｓはＧＴＰａｓｅ活性が低下しており、これはＲａｓの活性化状態を持続させ、これによって、Ｒａｓ依存性のシグナル伝達、及びがん細胞生残又は増殖を促進する。ＧＡＰと相互作用する、又はＧＴＰを転換してＧＤＰに戻す能力に影響を及ぼす、Ｒａｓの変異により、タンパク質の持続した活性化がもたらされ、結果的に、増殖及び分裂を続けさせるように伝えるシグナルの持続がもたらされる。これらのシグナルは細胞増殖及び分裂をもたらすため、過剰に活性のＲＡＳシグナル伝達は最終的に、がんをもたらす可能性がある。ＲＡＳの主な３つのアイソフォーム（ＨＲａｓ、ＮＲａｓ、又はＫＲａｓ）遺伝子のいずれか１つにおける変異は、ヒトの腫瘍形成において一般的な事象である。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ、Ｎ、及びＨ）の中で、ＫＲａｓが最も頻繁に変異する。
最も一般的なＫＲａｓ変異は、Ｐループの残基Ｇ１２及びＧ１３にて、並びに、残基Ｑ６１にて見出される。Ｇ１２Ｄは、ＫＲａｓ遺伝子（グリシン－１２からアスパラギン酸へ）の頻繁な変異である。がんにおけるＲａｓの変異は、予後不良と関連付けられている。マウスにおける発癌性Ｒａｓの不活性化は、腫瘍の縮小をもたらす。したがって、Ｒａｓは例外的に重要な、腫瘍学的標的であると幅広く考えられている。
したがって、Ｇ１２Ｄ変異体ＫＲａｓ媒介がんの治療法に対する差し迫った必要性がある。
概要
上記課題及び当技術分野における他の課題に対する解決策が、本明細書で提供される。
第１の態様では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
別の態様では、本明細書に記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）若しくは（Ｉｈ）の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
別の態様では、本明細書に記載の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｇ）、若しくは（ＩＩｈ）の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
別の態様では、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＩＩｈ）の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
別の態様では、表１に示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
別の態様では、表２に示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
別の態様では、本明細書に記載の化合物、立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、ＫＲａｓ変異を含むがんを処置する方法であって、このようながんを有する患者に、本明細書に記載の化合物、立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、ＫＲａｓ変異タンパク質の活性を調節するための方法であって、変異体タンパク質を本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と反応させることを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、細胞集団の増殖を阻害するための方法であって、細胞集団を本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、腫瘍転移を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、標識化ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を調製するための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を、標識化された本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と反応させて、標識化ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を得ることを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を合成するためのプロセスが本明細書で提供される。
定義
特定の実施形態では、変異体ＫＲａｓの阻害剤又はモジュレーターである、本明細書に記載の四環系オキサゼピン化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、及びその医薬組成物が本明細書に開示される。特定の場合では、そのような化合物及び組成物は、本明細書で提供される変異体Ｇ１２Ｄ ＫＲａｓの阻害剤又はモジュレーターである。本明細書に記載の化合物及び組成物は、変異体ＫＲａｓによって媒介される疾患及び障害の処置に有用である。
本明細書の開示は列挙された実施形態を提供するが、それらは本明細書に記載の化合物及び方法をそれらの実施形態に限定することを意図していないことが理解される。反対に、本開示は、特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、修正、及び同等物を網羅することを意図するものである。
別途指定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。本出願で用いる命名法は、そうでないと示さない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
以下の定義は、本明細書で頻繁に用いられる特定の用語の理解を容易にするために提供されており、本開示の範囲を限定することを意味するものではない。本明細書で言及されている全ての参照文献は、その全体が参照により組み入れられる。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、及びペルハロアルキルを含むことを意味する。
「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。一例では、アルキル基は、１～１８個の炭素原子（Ｃ１～１８）である。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ１～１２、Ｃ１～１０、Ｃ１～８、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、又はＣ１～３である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１－へプチル及び１－オクチルなどが挙げられる。
「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルを指す。
「シアノ」又は「ニトリル」という用語は、－Ｃ≡Ｎ又は－ＣＮを指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、－Ｏ－ハロアルキルを指す。
「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。
「アルキリデン」という用語は、式＝ＣＲ’Ｒ’’を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、式中、Ｒ’及びＲ’は同じであっても異なっていてもよい。一例では、アルキリデンラジカルは、１～６個の炭素（Ｃ１～６）である。別の例では、アルキリデンラジカルは、Ｃ１～３、Ｃ１～２、又はＣ１である。例示的なアルキリデンとしては、メチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）及びプロピリデン（＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素を意味し、「シス」及び「トランス」配置、又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。一例では、アルケニル基は、２～１８個の炭素原子（Ｃ２～１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２～１２、Ｃ２～１０、Ｃ２～８、Ｃ２～６、又はＣ２～３である。例としては、エテニル又はビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ－１－エニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ－２－エニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル及びヘキサ－１，３－ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。一例では、アルキニルラジカルは、２～１８個の炭素原子（Ｃ２～１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２～１２、Ｃ２～１０、Ｃ２～８、Ｃ２～６、又はＣ２～３である。例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパ－１－イニル（－Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ－２－イニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル及びブタ－３－イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、親アルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から、２つの水素原子を取り除くことで誘導される２つの一価のラジカル中心を有する、飽和、分枝鎖、又は直鎖炭化水素基を意味する。一例では、二価のアルキレン基は、１～１８個の炭素原子（Ｃ１～１８）である。他の例では、二価アルキレン基は、Ｃ１～１２、Ｃ１～１０、Ｃ１～８、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、又はＣ１～３である。アルキレン基の例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチル（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、（１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，１－プロピル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、２，２－プロピル（－Ｃ（ＣＨ３）２－）、１，２－プロピル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，１－ジメチルエタ－１，２－イル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素環基を意味する。シクロアルキルは、単環系、二環系、三環系、スピロ系及び架橋飽和環系を包含する。一例では、シクロアルキル基は３～１２個の炭素原子（Ｃ３～１２）である。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～７、Ｃ３～８、Ｃ３～１０、又はＣ５～１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３～４、Ｃ３～８、Ｃ３～６、又はＣ５～６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は７～Ｃ１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基はＣ５～１２である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが挙げられる。７～１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」という用語は同じ意味で用いられ、環原子は炭素であり、環又は環系の中の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるへテロ原子である、３～２０個の環原子を有する、任意の単、二、三環式、スピロ又は架橋式の飽和、部分飽和、又は不飽和非芳香族環系を意味する。環系のいずれかの環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残部への環系の結合点に関係なく、複素環である。一例では、ヘテロシクリルは３～１０個の環原子（「員」）を含み、環原子が炭素であり、環又は環系の中の少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるへテロ原子である、単環、二環、三環式、スピロ、及び架橋式環系を含む。他の例では、ヘテロシクリルは４～１０、又は５～１０個の環原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは１～４個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは１～３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１～２、１～３、又は１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１～２、１～３、又は１～４個のヘテロ原子を有する４～６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは５～６員の単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は０～３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく（例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい（例えば［ＮＲ４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ４］＋ＯＨ－）。例示的な複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、１，１－ジオキソ－チオモルフォリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、１，１－ジオキソイソチアゾリル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。
特定の実施形態では、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基の炭素原子の位置にて結合されている。例えば、炭素結合ヘテロシクリル基としては、ピリジン環の２、３、４、５若しくは６位、ピリダジン環の３、４、５若しくは６位、ピリミジン環の２、４、５若しくは６位、ピラジン環の２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロール環の２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾール環の２、４若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾール環の３、４若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２、３若しくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７若しくは８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７若しくは８位における結合配置が挙げられる。
特定の実施形態では、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はＮ結合している。例えば、窒素結合ヘテロシクリル又はヘテロアリール基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及び、カルバゾール、又はβ－カルボリンの９位における結合が挙げられる。
「縮合」は、本明細書に記載の化合物中の既存の環構造と１つ以上の原子（例えば、炭素原子又は窒素原子）を共有する本明細書に記載の任意の環構造を指す。
「アシル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ（式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルなどの置換基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは本明細書で定義されるとおりである）により表される置換基を含有するカルボニルを意味する。アシル基としては、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えばピリジノイル）が挙げられる。
「ハロアルキル」いう用語は、１つ以上の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を意味する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルがある。置換ハロアルキルは、ハロゲン以外の部分を有するハロアルキルを指す。
本明細書で使用される場合、化学構造中の結合に交差する波線「
Figure 2024506029000001
」は、化学構造中にて、波状の結合が分子の残部、又は分子の断片の残部に結合する、原子の結合点を示す。
特定の実施形態では、二価の基は総じて、具体的な結合構造なしで記載される。別段定めがない限り、総体的な記載は、両方の結合構造を含むように意味されると理解されている。例えば、基Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３において、基Ｒ２が－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－として記載される場合、別段定めがない限り、この基は、Ｒ１－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｒ３及びＲ１－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－Ｒ３の両方として結合可能であると理解される。
「薬学的に許容され得る」という用語は、動物、例えばヒトに適切に投与された場合に、副作用、アレルギー反応、又は他の副反応を生み出さない、分子実体及び組成を指す。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容され得る塩などの塩の形態であってもよい。「薬学的に許容され得る塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容され得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的又は別様において望ましい塩を意味し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の部類から選択され得る。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来する塩を含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る有機無毒性塩基に由来する塩としては、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。具体的な有機無毒性塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる。
いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ－乳酸塩、Ｄ－乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２－フロ酸塩又は３－フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、又はナフタレン－１（スルホン酸）－５－スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン－１，２－ジスルホン酸塩、又はエタン－１－（スルホン酸）－２－スルホン酸塩）、イソチオン酸塩（２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２－メシチレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、２，５－ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ－マンデル酸塩、Ｌ－マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（２－メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２－ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー１０－スルホン酸塩、例えば（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファー－スルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸（２－（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシル酸塩（ｐ－キシレン－２－スルホン酸塩）、及びパモ酸塩（２，２’－ジヒドロキシ－１，１’－ジナフチルメタン－３，３’－ジカルボキシレート）から選択される。
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まない。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有しながら、空間での原子又は基の配置に関しては異なる化合物を意味する。立体異性体には、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、配座異性体などが含まれる。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせできる分子を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動などの高解像度分析手順、及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーの下で分離され得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせできない鏡像である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
「アトロプ異性体」という用語は、回転に対する立体歪み障壁が各配座異性体の単離を可能にするのに十分に高くなり得る単結合の周りの妨げられた回転から生じる２つの配座異性体を指す。
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語ｄとｌ又は（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用され、（－）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶこともある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化等、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本明細書に記載の特定の化合物は、非溶媒和形態、及び、水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子及び本明細書に記載の化合物の会合物又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。本明細書に記載の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態が本明細書で企図される。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩はまた、１個以上原子が、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられるという事実のために、本明細書に列挙されるものと同一である同位体標識化合物を包含する。指定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体、及びそれらの使用が本明細書で企図される。本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。本明細書に記載の特定の同位体標識化合物又はその薬学的に許容され得る塩（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）アイソトープは、調製及び検出可能性の容易さから、有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要用量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの環境において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出アイソトープは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）調査に有用である。同位体標識された本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、概して、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えて、本明細書の以下に記載の実施例に記載されている手順に類似した手順に従うことにより調製することができる。
本明細書で使用される場合、「アミノ保護基」という用語は、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に用いられる基の誘導体を意味する。一方で、反応は化合物の別の官能基にて行われる。このような保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミン、並びに、取り除いて所望のアミン基を再生成できる多くのＮ－へテロ原子誘導体が挙げられる。具体的なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基の更なる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に見出される。「保護アミノ」という用語は、上記アミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「カルボキシ保護基」という用語は、分子の他の位置における、後続反応（複数可）の条件に対して安定した基を意味し、分子の残部を破壊することなく、適切な箇所にて取り除かれ得て、非保護カルボキシ基を与える。カルボキシ保護基の例としては、エステル基及びヘテロシクリル基が挙げられる。カルボン酸基のエステル誘導体を使用して、カルボン酸基をブロック又は保護してもよく、一方で、反応は化合物の別の官能基にて行われる。このようなエステル基の例としては、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば４－ニトロベンジル、４－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、２，４，６－トリメトキシベンジル、２，４，６－トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４－メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’－ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’－テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えばメチル、エチル、ｔ－ブチルアリル又はｔ－アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメトキシトリチル、４，４’，４’’－トリメトキシトリチル、２－フェニルプロパ－２－イル、チオエステル、例えばｔ－ブチルチオエステル、シリルエステル、例えばトリメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２－トリクロロエチル、β－（トリメチルシリル）エチル、β－（ジ（ｎ－ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ－トルエンスルホニルエチル、４－ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１－（トリメチルシリルメチル）プロパ－１－エン－３－イル、及び同様の部分が挙げられる。カルボキシ保護基の別の例は、１，３－オキサゾールなどのヘテロシクリル基である。これらの基の更なる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に見出される。「保護カルボキシ」という用語は、上記カルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を意味する。
本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー、又はこれらの混合物として存在し得る。化合物の合成には、出発物質として、又は中間体として、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを用いてもよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物を、クロマトグラフ法又は結晶化法により、１つ以上の特定のジアステレオマーに分離、又は濃縮してもよい。同様に、同じ技術、又は当該技術分野において公知の他の技術を使用して、エナンチオマー混合物を分離、又は鏡像異性的に濃縮してもよい。不斉炭素又は窒素原子の各々は、Ｒ又はＳ配置であってもよく、これらの配置の両方が本明細書で企図される。
任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されていない本明細書に示される構造では、全ての立体異性体が企図され、含まれる。立体化学が、具体的な構成を表す実線の楔、又は破線により明記される場合、その立体異性体はそのように明記され、定義される。別途記載のない限り、実線の楔、又は破線が使用される場合、相対立体化学が意図される。
「対照」、「個体」又は「患者」は脊椎動物であり、本明細書では互換的に使用される。特定の実施形態では、脊椎動物は哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜（ウシ等）、スポーツ動物、ペット（モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ等）、霊長類、マウス及びラットが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。化合物を患者に投与することを含む実施形態では、患者は典型的には、化合物の投与を必要としている。
「阻害する」及び「低減／減少させる」という用語、又はこれらの用語のあらゆる変形は、所望の結果を達成するための、測定可能なあらゆる低減／減少又は完全な阻害を含む。例えば、約、最大で約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上、又はこれらの任意の範囲変数の減少、通常と比較しての活性の低下が存在し得る。
「処置」という用語は、臨床的病変の経過中に処置されている患者又は細胞の自然の経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和及び寛解又は予後の改善が挙げられる。例えば、患者は、がん性細胞の増殖の低減（又は破壊）、疾患に起因する症候の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬物療法の用量の低減、及び／又は患者の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のがんに関連する１つ以上の症候が軽減又は排除された場合、「処置」に成功する。
疾患の「進行の遅延」という用語は、本明細書に記載のがんの発症を先延ばしにする、妨げる、遅延させる、遅らせる、安定化する、及び／又は延期することを指す。この遅延は、がんの病歴及び／又は処置されている患者に応じて様々な長さの期間のものであり得る。当業者であれば明らかなように、十分な遅延又は有意な遅延は、実質的に、患者ががんを発症しない又は再発しないという点において予防を包含することができる。
「変異体ＫＲａｓ媒介疾患」などは、本明細書に記載の変異体ＫＲａｓ活性と全体的又は部分的に関連しているか、その結果であるか、その機能であるか、そうでなければ相関している、本明細書に記載の症候を有するか又は処置を必要とする、本明細書に記載の疾患（例えば、本明細書に記載のがん）を指す。そのような一実施形態では、変異体ＫＲａｓはＫＲａｓＧ１２Ｄである。
「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書に記載のがんの測定可能な改善又は予防を達成するために必要な少なくとも最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに患者において所望の応答を誘発する作用物質の能力などの要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が処置の任意の毒性作用又は有害作用を上回る量でもある。有益な又は所望の結果には、リスクの排除若しくは低減、重症度の軽減、疾患（疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動的症候、その合併症並びに疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む）の発症の遅延、疾患に起因する１つ以上の症候の減少、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患を処置するために必要な他の薬物の用量の減少、標的化などによる別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長などの結果が含まれる。いくつかの実施形態では、有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させる；腫瘍サイズを縮小させる；末梢器官中へのがん細胞浸潤を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；腫瘍増殖を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；及び／又は障害に関連する１つ以上症候を軽減する上で効果を有し得る。有効量は、１回又はそれより多くの投与で投与され得る。
「投与期間」又は「サイクル」は、本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は追加の治療薬（すなわち、化学療法剤）の投与を含む期間、及び本明細書に記載の１つ以上の薬剤又は化合物の投与を含まない任意の期間を指す。「休止期間」は、本明細書に記載の薬剤又は化合物の少なくとも１つが投与されない期間を指す。一実施形態では、休止期間は、本明細書に記載の薬剤又は化合物が投与されない期間を指す。本明細書で提供される休止期間は、任意に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の非存在下での追加の薬剤の投与を含むことができ、又はその逆も可能である。そのような場合、休止期間中のいかなる薬剤の投与も、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の投与を妨害又は損なうべきではない。
「投薬レジメン」は、１つ以上のサイクルを含む本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の投与期間を指し、各サイクルは、異なる時間又は異なる量での本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の投与を含み得る。
「ＱＤ」とは、化合物又はその薬学的に許容され得る塩の１日１回の投与を指す。
「ＢＩＤ」は、化合物又はその薬学的に許容され得る塩の１日２回の投与を指す。
「同時投与」、「～と組み合わせて投与される」という用語、及びこれらの文法的等価物は、本明細書で使用される場合、２つ以上の作用物質を、ヒトを含む動物に投与して、両方の作用物質及び／又はその代謝物が、同時に対象に存在することを包含する。同時投与には、別の組成物の同時投与、別の組成物の、異なる時間における投与（すなわち、逐次投与）、又は、両方の作用物質が存在する組成物の投与が含まれる。
「１Ｌ療法」は、処置未経験がん患者に投与される第一選択療法を指す。同様に、２Ｌ、３Ｌ等は、患者に投与されるその後の治療法を指す。
「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は互換的に使用され、それらは、タンパク質の活性又は発現を阻害することによるかどうかにかかわらず、ＫＲａｓの変異体形態などの標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、標的に結合する）一方、標的タンパク質がその要素であるシグナル伝達経路の他の要素と相互作用することにより、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もまた、この定義内に具体的に含められる。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の進展、増殖、又は拡大と関連している。
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性又は発現を阻害するかどうかにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始する又は向上させる能力を有する化合物を意味する。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義される。本明細書において好ましいアゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、標的に結合する）一方、標的ポリペプチドがその要素であるシグナル伝達経路の他の要素と相互作用することにより、標的ポリペプチドの生物活性を開始する、又は向上させる化合物もまた、この定義内に具体的に含められる。
「がん」及び「がん性」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語及び関連する用語は、本明細書では互換的に使用され、典型的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的症状を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん細胞を含む。がんの例としては、癌腫、芽腫、肉腫、セミノーマ、グリア芽腫、黒色腫、白血病、及び骨髄又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。このようながんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞がん（例えば上皮扁平上皮細胞がん）、並びに肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌腫など）が挙げられる。他のがんとしては、皮膚がん、ケラトアカントーマ、濾胞性癌腫、毛様細胞性白血病、口腔がん、咽頭（口頭）がん、唇がん、舌がん、口がん、唾液腺がん、食道がん、喉頭がん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ）、胃腸がん、小腸がん、大腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、泌尿生殖器がん、胆道がん、甲状腺がん、乳頭がん、肝がん、子宮体がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、精巣がん、外陰がん、腹膜がん、肛門がん、陰茎がん、骨がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、中枢神経系、脳がん、頭頸がん、ホジキン病、及び関連する転移が挙げられる。腫瘍性障害の他の例としては、真性赤血球増加症などの骨髄増殖性障害、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症などの骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。
「化学療法剤」とは、所与の障害、例えばがん又は炎症性障害の処置に有用な作用物質である。化学療法剤の例は、当技術分野で周知である。さらに、化学療法剤としては、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、及び、これらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
他に別段の断りがない限り、本明細書に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意図する。本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物又は基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）アイソトープは、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばｉｎ ｖｉｖｏ 半減期が長くなるか或いは必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩において、１個以上の炭素原子は、１３Ｃ又は１４Ｃに富む炭素で置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出アイソトープは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）調査に有用である。同位体標識された化合物は概して、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えて、本明細書に記載のスキーム又は実施例に記載されている手順に類似した手順に従うことにより準備することができる。
本明細書で提供される一実施形態に関して説明される任意の制限は、本明細書で提供される任意の他の実施形態に適用され得ることが特に企図される。さらに、本明細書に記載の任意の化合物及びその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の組成物は、本明細書で提供される任意の方法で使用されてもよく、本明細書で提供される任意の方法は、本明細書に記載の任意の化合物及びその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の組成物を生成又は利用するために使用されてもよい。
本出願を通して、「約」という用語は、値が、その値を測定するために使用されるデバイス又は方法に関する誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
化合物
本明細書で提供されるのは、式（Ｉ＊）：
Figure 2024506029000002
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ６であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｑは、１又は２であり、
ｎ及びｍは、一緒になって、６、７又は８員の環Ａを作り、
各Ｒ０は、独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換ナフチル、Ｒ７置換若しくは非置換イソキノリニル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、Ｒ７置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル、Ｒ７Ａ置換若しくは非置換フェニル、又はＲ７Ａ置換若しくは非置換ピリジニルであり、
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
各Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～１０員の複素環であり、
ここで、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がＲ７置換インダゾリルであり、ｎ及びｍが１である場合、ｐは０ではなく、Ｒ６はＨではなく、
Ｌ１は、結合又はＲＬ１置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキレンであり、
ＲＬ１は、ハロゲン又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
Ｌ２は、結合又は非置換Ｃ１～３アルキレンであり、
Ｒ８は、Ｒ９置換又は非置換Ｃ１～３アルキル、Ｎ、Ｓ又はＯを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換３若しくは４員の複素環であるか、又は
２個のＲ９は、一緒になって、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５シクロアルキル、又は１個以上の酸素原子を含むＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５複素環を形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
各Ｒ８Ａは、独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環であり、
各Ｒ９Ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、非置換Ｃ１～３アルキリデン、Ｒ９置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＮ、Ｓ若しくはＯを含むＲ９置換若しくは非置換４～１０員の複素環であり、
Ｒ８Ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、又は非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルであるか、又は
２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、架橋は、１～３個の炭素と、任意に、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子とを含むか、又は
２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、架橋は、Ｏ又はＮＲ１１のうちの１つを含み、
Ｒ１１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＲ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６ハロアルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルケニル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキニル、又はＲ６Ａ置換若しくは非置換３～４員の複素環であり、
Ｒ６Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６Ｂ、ＳＲ６Ｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、非置換Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ６Ｂ置換若しくは非置換３～４員の複素環であり、
Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１～３アルキル又はＣ１～３ハロアルキルである）
の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
一実施形態では、Ｘ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書に記載のとおりであり、ｑは１であり、ｎ及びｍは独立して１又は２であり、ｎ及びｍは一緒になって６員環又は７員の環Ａを形成する。
一実施形態では、ｑは１である。
本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2024506029000003
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ６であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｎ及びｍは、一緒になって、６、７又は８員の環Ａを作り、
各Ｒ０は、独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換ナフチル、Ｒ７置換若しくは非置換イソキノリニル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、Ｒ７置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル、Ｒ７Ａ置換若しくは非置換フェニル、又はＲ７Ａ置換若しくは非置換ピリジニルであり、
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
各Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～１０員の複素環であり、
ここで、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がＲ７置換インダゾリルであり、ｎ及びｍが１である場合、ｐは０ではなく、Ｒ６はＨではなく、
Ｌ１は、結合又はＲＬ１置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキレンであり、
ＲＬ１は、ハロゲン又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
Ｌ２は、結合又は非置換Ｃ１～３アルキレンであり、
Ｒ８は、Ｒ９置換又は非置換Ｃ１～３アルキル、Ｎ、Ｓ又はＯを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換３若しくは４員の複素環であるか、又は
２個のＲ９は、一緒になって、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５シクロアルキル、又は１個以上の酸素原子を含むＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５複素環を形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
各Ｒ８Ａは、独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環であり、
各Ｒ９Ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、非置換Ｃ１～３アルキリデン、Ｒ９置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＮ、Ｓ若しくはＯを含むＲ９置換若しくは非置換４～１０員の複素環であり、
Ｒ８Ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、又は非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルであるか、又は
２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、架橋は、１～３個の炭素と、任意に、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子とを含むか、又は
２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、架橋は、Ｏ又はＮＲ１１のうちの１つを含み、
Ｒ１１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＲ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６ハロアルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルケニル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキニル、又はＲ６Ａ置換若しくは非置換３～４員の複素環であり、
Ｒ６Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６Ｂ、ＳＲ６Ｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、非置換Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ６Ｂ置換若しくは非置換３～４員の複素環であり、
Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１～３アルキル又はＣ１～３ハロアルキルである）
の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
一実施形態では、Ｘ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書に記載のとおりであり、ｎ及びｍは独立して１又は２であり、ｎ及びｍは一緒になって６員環又は７員の環Ａを形成する。
一実施形態では、各Ｒ０が水素であり、その結果、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000004
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、及びＲ１１は、式（Ｉ）について本明細書に記載のとおりである）
を有する。
一実施形態では、１個のＲ０が水素であり、１個のＲ０がメチルであり、その結果、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000005
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、及びＲ１１は、式（Ｉ）について本明細書に記載のとおりである）
を有する。
式（Ｖ）の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000006
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、及びＲ１１は、本明細書に記載のとおりである）
を有する。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換ナフチル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、Ｒ７置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル、Ｒ７Ａ置換若しくは非置換フェニル、又はＲ７Ａ置換若しくは非置換ピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換ナフチル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、Ｒ７Ａ置換若しくは非置換フェニル、又はＲ７Ａ置換若しくは非置換ピリジニルである。更に別の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換ナフチル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、又はＲ７置換若しくは非置換ベンゾチアゾリルである。更に別の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換ナフチル又は、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７Ａ置換若しくは非置換フェニル、又はＲ７Ａ置換若しくは非置換ピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換フェニル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、又はＲ７置換若しくは非置換ピリジニルである。
そのような一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７置換又は非置換フェニルである。別のそのような実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７置換又は非置換インダゾリルである。別のそのような実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７置換又は非置換ピリジニルである。
一実施形態では、Ｒ１は、式（Ａ）：
Figure 2024506029000007
（式中、Ｘ１はＣＨ、Ｎ又はＣＦであり、Ｒ７Ａは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体である。そのような一実施形態では、Ｘ１は、Ｎ又はＣＦである。そのような一実施形態では、Ｒ７Ａは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである。
そのような一実施形態では、Ｘ１は、Ｎ又はＣＦであり、各Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである。そのような一実施形態では、Ｒ７Ａは独立して水素、Ｃｌ、メチル、エチル、又はＣＦ３であり、１個以下のＲ７Ａは水素である。一実施形態では、１個のＲ７Ａはシクロプロピルである。
そのような一実施形態では、式（Ａ１）の部分は、式：
Figure 2024506029000008
を有する。
そのような一実施形態では、各Ｒ７Ａは、独立して、水素、Ｃｌ、メチル又はＣＦ３である。別のそのような実施形態では、各Ｒ７Ａは、独立して、水素、メチル、又はＣＦ３である。
そのような一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000009
である。
別のそのような実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000010
である。
一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000011
である。
別の実施形態では、式（Ａ）の部分は、式：
Figure 2024506029000012
（式中、各Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである）
を有する。そのような一実施形態では、各Ｒ７Ａは、独立して、水素、Ｆ、メチル、エチル、又はＣＦ３である。そのような実施形態では、１個以下のＲ７Ａが水素である。別のそのような実施形態では、Ｒ７Ａは水素ではない。
そのような一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000013
である。
そのような一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000014
（式中、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、又は非置換Ｃ１～３アルキルである）
である。
一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000015
である。
別の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000016
である。
別の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000017
である。
別の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024506029000018
である。
一実施形態では、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ＮＨ２、又は非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである。本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、Ｒ７は－ＯＨではない。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７が、独立して、水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ１～３アルキルである式（Ｂ）又は（Ｃ）の部分である。そのような一実施形態では、Ｒ７は、独立して、水素又は非置換Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）である。別のそのような実施形態では、Ｒ７は、独立して、ハロゲン（例えばＦ）又は非置換Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）である。
一実施形態では、Ｒ１は、式（Ｂ）の部分であり、式中、Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、又は非置換Ｃ１～３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、式（Ｃ）の部分であり、式中、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、又は非置換Ｃ１～３アルキルである。そのような一実施形態では、Ｒ７は、独立してハロゲン又はＮＨ２である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～１０員の複素環である。一実施形態では、Ｒ２は、水素又はＬ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～１０員の複素環である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８Ｂ置換又は非置換４～６員の複素環である。更に別の実施形態では、Ｒ２は、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８であり、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又は１個の窒素ヘテロ原子を含むＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～６員の複素環である。
一実施形態では、Ｒ２は水素であり、１はＲ７置換インダゾリルであり、ｎ及びｍが１である場合、ｐは０ではなく、Ｒ６は水素ではない。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式：
Figure 2024506029000019
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。一実施形態では、式（Ｉａ１）の化合物は、式：
Figure 2024506029000020
を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000021
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。一実施形態では、式（Ｉｂ１）及び式（Ｉｃ１）の化合物はそれぞれ、式：
Figure 2024506029000022
を有する。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８である。一実施形態では、Ｌ１及びＬ２の一方は、結合である。一実施形態では、Ｌ１は、結合である。別の実施形態では、Ｌ２は、結合である。一実施形態では、Ｌ１は非置換Ｃ１～３アルキレンであり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～３アルキレンである。
Ｒ２がＬ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８である一実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は非置換Ｃ１～３アルキレンである。そのような一実施形態では、Ｌ２はメチレンである。そのような一実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９置換Ｃ１～３アルキルである。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、Ｎ、Ｓ又はＯを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000023
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、ｎ、ｍ及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。一実施形態では、式（ＩＩ１）の化合物は、式：
Figure 2024506029000024
を有する。
そのような一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000025
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
そのような一実施形態では、式（ＩＩ１）の化合物は、式：
Figure 2024506029000026
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
そのような一実施形態では、式（ＩＩ１）の化合物は、式：
Figure 2024506029000027
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ２がＬ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８である一実施形態では、Ｒ８は、Ｎ、Ｓ又はＯを含むＲ９置換４～１０員の複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、１個のＮヘテロ原子を含む４～１０員の複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、１個のＮヘテロ原子を含む４、５、６又は７員の単環式複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、１個のＮヘテロ原子を含む５又は６員の単環式複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、１個のＯヘテロ原子を含む５又は６員の単環式複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、１個のＮヘテロ原子を含む６、７、８又は９員の縮合二環式複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、１個のＮヘテロ原子を含む７又は８員の縮合二環式複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、１個のＮヘテロ原子及び１個のＯヘテロ原子を含む７又は８員の縮合二環式複素環である。一実施形態では、Ｒ８はピロリジニル又はテトラヒドロフラニルである。
そのような実施形態では、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンである。別のそのような実施形態では、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンである。一実施形態では、各Ｒ９は、独立して、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ１～３アルコキシである。一実施形態では、各Ｒ９は、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換３若しくは４員の複素環である。一実施形態では、２個のＲ９が一緒になって、Ｒ１０置換又は非置換Ｃ３～５シクロアルキルを形成する。そのような一実施形態では、２個のＲ９が一緒になってＲ１０置換シクロプロピルを形成する。そのような一実施形態では、２個のＲ９が、一緒になって、Ｒ１０がハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）であるＲ１０置換シクロプロピルを形成する。２個のＲ９が一緒になってＲ１０置換シクロプロピルを形成する一実施形態では、シクロプロピルはＲ８の単一炭素に結合している。一実施形態では、２個のＲ９が一緒になってＲ１０置換シクロプロピルを形成し、シクロプロピルはＲ８の２個の別個の炭素原子に結合している。別のそのような実施形態では、２個のＲ９が一緒になって、１個以上の酸素原子を含む非置換Ｃ３～５複素環を形成する。そのような一実施形態では、複素環は１，３－ジオキソラニルである。
一実施形態では、Ｒ１０は、水素又はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１０は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲンである。そのような一実施形態では、Ｒ１０は、Ｆである。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８であり、Ｒ８は、
Figure 2024506029000028
（式中、
Ｒ９は、ハロゲン、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、Ｒ１０置換若しくは非置換１～３アルキリデンであるか、又は２個のＲ９が一緒になってＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルを形成し、
ｒは、０～１２の整数であり、
ｊは、１、２、又は３であり、
ｋは、１又は２である）
であるか、又はその立体異性体である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８であり、Ｒ８は、
Figure 2024506029000029
（式中、
Ｒ９は、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
ｒは、０～１２の整数であり、
ｊは、１、２、又は３であり、
ｋは、１又は２である）
であるか、又はその立体異性体である。
そのような一実施形態では、ｒは０、１、２、３又は４である。別のそのような実施形態では、ｒは０、１、２、又は３である。一実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000030
（式中、Ｒ９、Ｒ１０及びｒは、本明細書に記載のとおりであり、ｓは１又は２である）
であるか、又はその立体異性体である。
そのような一実施形態では、ｒは０、１、２、３又は４である。別のそのような実施形態では、ｒは０、１、２、又は３である。一実施形態では、Ｒ８は、式Ｄ１、Ｄ２又はＤ３を有し、Ｒ９、Ｒ１０及びｒは本明細書に記載のとおりである。
そのような一実施形態では、Ｒ９は、独立して、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、各Ｒ１０は、独立して、水素又はハロゲンであり、ｒは１又は２である。
一実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000031
又はその立体異性体であり、ｒは、０である。
別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000032
又はその立体異性体であり、ｒは、０であり、各Ｒ１０は、独立して、水素又はＦである。そのような一実施形態では、ｒは０であり、各Ｒ１０は水素である。別のそのような実施形態では、ｒは０であり、各Ｒ１０はＦである。別のそのような実施形態では、ｒは０であり、１個のＲ１０は水素であり、１個のＲ１０はＦである。別のそのような実施形態では、各Ｒ１０は、独立して水素又はＦであり、ｒは１又は２であり、Ｒ９はＦである。
別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000033
（式中、ｒは、０であり、各Ｒ９は、独立して、水素又はハロゲンである）
又はその立体異性体である。そのような一実施形態では、各Ｒ９はＦであり、ｒは０である。そのような一実施形態では、各Ｒ９はＦであり、ｒは１である。
Ｒ２がＬ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８である別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000034
又はその立体異性体である。そのような一実施形態では、ｒは１であり、Ｒ９はハロゲン、オキソ、又は非置換Ｃ１アルキリデンである。そのような一実施形態では、２つのＲ９が一緒になって、Ｒ１０置換又は非置換Ｃ３～５シクロアルキルを形成する。
一実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000035
（式中、１０は、ハロゲンであり、ｓは、１又は２である）
又はその立体異性体である。そのような一実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000036
又はその立体異性体である。
Ｒ２がＬ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８である別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000037
（式中、
Ｒ９は、水素又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
Ｗは、Ｏ、ＳＯ２、又はＮＲ１２であり、
Ｒ１２は、水素、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである）
であるか、又はその立体異性体である。
そのような一実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ９はメチルである。別のそのような実施形態では、Ｗは、ＮＲ１２であり、式中、Ｒ１２は非置換Ｃ１～３ハロアルキルであり、Ｒ９は水素である。別のそのような実施形態では、ＷはＳＯ２であり、Ｒ９は水素である。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、Ｒ８は、アゼチジニル、オキセタニル、又はチエタンジオキシドである。
本明細書で提供される更なる実施形態では、Ｒ８は、式：
Figure 2024506029000038
（式中、
Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
ｒは、１又は２である）
を有する部分であるか、又はその立体異性体である。
そのような一実施形態では、Ｒ８は、式（Ｇ）を有する部分であり、式中、Ｒ９及びｒは、本明細書に記載のとおりである。そのような一実施形態では、Ｒ９はオキソであり、ｒは１である。別のそのような実施形態では、Ｒ９はＦであり、ｒは１又は２である。
別の実施形態では、Ｒ８は、式：
Figure 2024506029000039
（式中、Ｒ９及びｒは本明細書に記載のとおりである）
を有する部分であるか、又はその立体異性体である。
別の実施形態では、Ｒ８は、式：
Figure 2024506029000040
（式中、Ｒ９及びｒは本明細書に記載のとおりである）
を有する部分であるか、又はその立体異性体である。
別の実施形態では、Ｒ８は、式：
Figure 2024506029000041
（式中、Ｒ１０はハロゲンであり、ｓは１又は２である）
を有する部分であるか、又はその立体異性体である。
更に別の実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９置換又は非置換Ｃ１～３アルキルである。そのような一実施形態では、Ｒ８は式：
Figure 2024506029000042
（式中、各Ｒ９は、独立して、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ１～３アルコキシである）
を有する部分であるか、又はその立体異性体である。
別の実施形態では、Ｒ８は、式：
Figure 2024506029000043
を有する部分である。
一実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000044
であるか、又はその立体異性体である。
一実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000045
であるか、又はその立体異性体である。
一実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000046
であるか、又はその立体異性体である。
一実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000047
である。
別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000048
であるか、又はその立体異性体である。
別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000049
である。
別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000050
であるか、又はその立体異性体である。
別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000051
である。
更に別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000052
であるか、又はその立体異性体である。
更に別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000053
であるか、又はその立体異性体である。
更に別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000054
である。
更に別の実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2024506029000055
である。
更に別の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000056
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、ｒ、ｊ及びｋは本明細書に記載のとおりである）
であるか、又はその立体異性体である。一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンである。別のそのような実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、オキソ、Ｒ１０置換又は非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、ｒは、独立して、０、１又は２である。
一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000057
であるか、又はその立体異性体である。
別の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000058
であるか、又はその立体異性体である。
別の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000059
であるか、又はその立体異性体である。
更に別の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000060
であるか、又はその立体異性体である。
更に別の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000061
であるか、又はその立体異性体である。
更に別の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000062
である。
更に別の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000063
である。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～１０員の複素環である。一実施形態では、各Ｒ８Ａは、独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルコキシである。一実施形態では、各Ｒ８Ａは、独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換アルコキシ、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環である。別の実施形態では、各Ｒ８Ａは独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環である。一実施形態では、Ｒ９Ａは、Ｎを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環である。別の実施形態では、Ｒ９は、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンである。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ８Ａは、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環である。
一実施形態では、Ｒ９Ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、又は非置換Ｃ１～３アルキリデンである。別のそのような実施形態では、Ｒ９Ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、又は非置換Ｃ１～３アルキリデンである。更に別の実施形態では、Ｒ９Ａは、Ｎ、Ｓ又はＯを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ８Ａは、Ｒ９Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ８Ａは、Ｒ９Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルコキシである。そのような一実施形態では、Ｒ９Ａは、独立して、Ｒ９置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又は１個のＮ複素環を含むＲ９置換若しくは非置換４～１０員の複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ９Ａは、独立して、１個のＮ複素環を含むＲ９置換若しくは非置換５若しくは６員の単環式複素環、又は１個のＮ複素環を含む７若しくは８員の縮合二環式複素環である。そのような実施形態では、Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、Ｒ１０は、本明細書に記載のとおりである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ８Ａは、Ｒ９Ａ置換又は非置換Ｃ３～４シクロアルキルである。一実施形態では、各Ｒ８Ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、又は非置換Ｃ１～３アルキリデンである。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８Ｂ置換又は非置換４～１０員の複素環である。そのような一実施形態では、Ｒ８Ｂは、ハロゲン、オキソ、又は非置換Ｃ１～３アルキリデンである。一実施形態では、Ｒ２は、１個のＮヘテロ原子を含むＲ８Ｂ置換、又は非置換４、５若しくは７員の複素環である。
そのような一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000064
である。
そのような一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024506029000065
である。
一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換シクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ１～３アルキルである。一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３及びＲ４の両方が水素ではない。別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、他方はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。そのような一実施形態では、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。そのような一実施形態では、Ｒ４は、Ｆ又はＣｌである。
一実施形態では、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである。一実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はハロゲン、オキソ、又は非置換Ｃ１～３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、独立して、オキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、ｐは１である。そのような一実施形態では、ｎ及びｍが一緒になって、ｐが１である６又は７員の環を形成する。別のそのような実施形態では、ｎ及びｍは一緒になって、ｐが０である７員の環を形成する。一実施形態では、ｎ及びｍが一緒になって６員の環を形成する。そのような一実施形態では、ｎ及びｍが一緒になって、ｐが０又は１である６員の環を形成する。更に別の実施形態では、ｎ及びｍが一緒になって７員の環を形成する。そのような一実施形態では、ｎ及びｍが一緒になって、ｐが０又は１である７員の環を形成する。
一実施形態では、ｐは０である。
一実施形態では、２個のＲ５が一緒になって、環Ａの２個の炭素原子間に架橋を形成し、架橋は１～３個の炭素を含む。一実施形態では、２個のＲ５が一緒になって、環Ａの２個の炭素原子間に架橋を形成し、この架橋は１個又は２個の炭素を含む。一実施形態では、架橋は１個の炭素を含む。別の実施形態では、架橋は２個の炭素を含む。そのような一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。そのような一実施形態では、ｐは０である。
別のそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。そのような一実施形態では、ｐは０である。
別のそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000068
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。そのような一実施形態では、ｐは０である。
そのような実施形態では、Ｒ１は本明細書に記載のとおりである。別のそのような実施形態では、Ｒ１は、式（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ｂ）の部分である。別の実施形態では、Ｒ２は、式（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）又は（Ｐ）の部分である。そのような実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である。
別のそのような実施形態では、式（ＩＩ）化合物は、式：
Figure 2024506029000069
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。そのような一実施形態では、ｐは０である。
別のそのような実施形態では、式（ＩＩ１）の化合物は、式：
Figure 2024506029000070
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。そのような一実施形態では、ｐは０である。
別のそのような実施形態では、式（ＩＩ１）の化合物は、式：
Figure 2024506029000071
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、及びｐは本明細書に記載のとおりである）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。そのような一実施形態では、ｐは０である。
そのような一実施形態では、Ｒ１は本明細書に記載のとおりである。別のそのような実施形態では、Ｒ１は、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ）又は（Ｃ）の部分である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、式（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｄ４）、（Ｄ５）、（Ｅ）、（Ｇ）又は（Ｇ１）の部分である。一実施形態では、Ｒ８は、式（Ｆ）の部分である。そのような実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である。
更に別の実施形態では、２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、架橋は、Ｏ又はＮＲ１１のうちの１つを含む。一実施形態では、架橋はＯを含む。別のそのような実施形態では、架橋は、ＮＲ１１を含み、Ｒ１１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はメチルである。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、ＸはＮＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、水素である。一実施形態では、Ｒ６はＲ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～６アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、水素、又はＲ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルケニル、又はＲ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ６は、水素、又はＲ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ１～６アルケニル、又は非置換Ｃ１～６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、水素、又はＲ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ６は、水素、又は非置換Ｃ１～６アルキルである。
そのような一実施形態では、Ｒ６がＲ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～６ルキルである場合、Ｒ６Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６Ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、非置換Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ６Ｂ置換若しくは非置換４員の複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ６がＲ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～６アルキルである場合、Ｒ６Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６Ｂ、非置換Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ６Ｂ置換若しくは非置換４員の複素環である。別のそのような実施形態では、Ｒ６がＲ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～６アルキルである場合、Ｒ６Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、非置換Ｃ１～３アルキル、又は４員の複素環である。
別のそのような実施形態では、Ｒ６がＲ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～６アルキルである場合、Ｒ６Ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、Ｒ６がＲ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～６アルキルである場合、Ｒ６Ａは、ハロゲン又はオキセタニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である。
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ６Ａ置換又は非置換３～４員の複素環である。そのような一実施形態では、Ｒ６は、アゼチジニル又はオキセタニルである。一実施形態では、Ｒ６は、非置換オキセタニルである。
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキニルである。一実施形態では、Ｒ６は、水素である。別の実施形態では、Ｒ６はメチルである。
本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、又は式：
Figure 2024506029000072
である。
そのような一実施形態では、Ｒ６Ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３である。
別の実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024506029000073
（式中、Ｒ６Ａは、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３である）
である。
別の実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024506029000074
（式中、Ｒ６Ａは、独立して、Ｆ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３である）
である。
別の実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2024506029000075
（式中、Ｒ６Ａは、水素、ＣＨ３又はＦである）
である。
更に別の実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、又は式：
Figure 2024506029000076
である。
一実施形態では、Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１～３アルキルである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000077
（式中、Ｒ１は式（Ａ１）、（Ａ２）、又は（Ｂ）の部分であり、Ｒ８は、式（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｅ）、（Ｇ）又は（Ｇ１）の部分であり、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。更に別の実施形態では、ｍ及びｎは、それぞれ１である。更に別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。更に別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。更に別の実施形態では、２個のＲ５は、一緒になって、本明細書に記載の１～２個の炭素架橋を形成する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2024506029000078
（式中、Ｒ１は式（Ａ１）、（Ａ２）、又は（Ｂ）の部分であり、Ｒ８は、式（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｅ）、（Ｇ）又は（Ｇ１）の部分であり、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。更に別の実施形態では、ｍ及びｎは、それぞれ１である。更に別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。更に別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。更に別の実施形態では、２個のＲ５は、一緒になって、本明細書に記載の１～２個の炭素架橋を形成する。一実施形態では、式（ＩＩ１）の化合物は、本明細書に記載の式（ＩＩ１＊）を有する。
一実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024506029000079
（式中、Ｒ１は式（Ａ１）、（Ａ２）、又は（Ｂ）の部分であり、Ｒ８は、式（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｄ４）、（Ｄ５）、（Ｅ）、（Ｇ）又は（Ｇ１）の部分であり、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。更に別の実施形態では、２個のＲ５は、一緒になって、本明細書に記載の１～２個の炭素架橋を形成する。
一実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024506029000080
（式中、Ｒ１は式（Ａ１）、（Ａ２）、又は（Ｂ）の部分であり、Ｒ８は、式（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｄ４）、（Ｄ５）、（Ｅ）、（Ｇ）又は（Ｇ１）の部分であり、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。
一実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024506029000081
（式中、Ｒ１は式（Ａ１）、（Ａ２）、又は（Ｂ）の部分であり、Ｒ８は、式（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｄ４）、（Ｄ５）、（Ｅ）、（Ｇ）又は（Ｇ１）の部分であり、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。
一実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024506029000082
（式中、Ｒ１は式（Ａ１）、（Ａ２）、又は（Ｂ）の部分であり、Ｒ８は、式（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｄ４）、（Ｄ５）、（Ｅ）、（Ｇ）又は（Ｇ１）の部分であり、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。
一実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024506029000083
（式中、Ｒ１は式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ）、又は（Ｃ）の部分であり、Ｒ２は、式（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、又は（Ｎ）の部分であり、Ｘは、ＮＲ６であり、Ｒ６は、式（Ｑ）、（Ｒ）、又は（Ｓ）の部分である）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。
一実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024506029000084
（式中、Ｒ１は式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ）、又は（Ｃ）の部分であり、Ｒ２は、式（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、又は（Ｎ）の部分であり、Ｘは、ＮＲ６であり、Ｒ６は、式（Ｑ）、（Ｒ）、又は（Ｓ）の部分である）
を有するか、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｄ１）、（Ｉｅ１）、（Ｉｇ１）、（Ｉｈ１）、（Ｉｄ１＊）、（Ｉｅ１＊）、（Ｉｇ１＊）及び（Ｉｈ１＊）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、Ｒ１は、式（Ａ１）の部分であり、式中、各Ｒ７Ａは、本明細書に記載のように、独立して、水素、ハロゲン、メチル又はＣＦ３である。式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、Ｒ１は、各Ｒ７が本明細書に記載のハロゲン又はメチルである式（Ｂ）の部分である。そのような実施形態では、Ｒ２は、式（Ｌ）、（Ｍ）又は（Ｎ）の部分である。別のそのような実施形態では、Ｒ２は、式（Ｈ１）、（Ｊ）、（Ｋ）又は（Ｏ）の部分である。別のそのような実施形態では、Ｒ２は、式（Ｐ）の部分である。そのような実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である。
一実施形態では、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｄ１）、（Ｉｅ１）、（Ｉｇ１）、（Ｉｈ１）、（Ｉｄ１＊）、（Ｉｅ１＊）、（Ｉｇ１＊）、及び（Ｉｈ１＊）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、Ｒ１は、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ）、又は（Ｃ）であり、Ｒ８は、式（Ｄ）、（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｅ）又は（Ｇ）の部分であり、ＸはＮＲ６、であり、Ｒ６は式（Ｑ）、（Ｒ）又は（Ｓ）の部分である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ５はオキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｄ１）、（Ｉｅ１）、（Ｉｇ１）、（Ｉｈ１）、（Ｉｄ１＊）、（Ｉｅ１＊）、（Ｉｇ１＊）及び（Ｉｈ１＊）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、Ｒ１は、式（Ａ１）の部分であり、式中、各Ｒ７Ａは、本明細書に記載のように、独立して、水素、ハロゲン、メチル又はＣＦ３である。式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｇ）及び（ＩＩｈ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の一実施形態では、Ｒ１は、各Ｒ７が本明細書に記載のハロゲン又はメチルである式（Ｂ）の部分である。かかる実施形態では、Ｒ８は、式（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｄ４）、（Ｄ５）、（Ｅ）、（Ｇ）又は（Ｇ１）の部分である。別のそのような実施形態では、Ｒ８は、式（Ｆ）の部分である。そのような実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、メチル、又は式（Ｑ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の部分である。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物のＲ８は、本明細書に記載の式（Ｄ）、（Ｄ６）、（Ｇ）、又は（Ｅ）の部分である。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物のＲ８は、本明細書に記載の式Ｄ１、Ｄ２、又はＤ３の部分である。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物のＲ８は、本明細書に記載の式Ｄ６の部分である。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物のＲ８は：
Figure 2024506029000085
である。
本明細書において更に提供されるのは、式：
Figure 2024506029000086
Figure 2024506029000087
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７Ａ、Ｘ及びＰは本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ８は、
Figure 2024506029000088
である）
の化合物、又はその立体異性体である。
一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、野生型（ＷＴ）ＫＲａｓタンパク質よりもＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異タンパク質に対して少なくとも５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、７００、１０００、１３００、１５００、２０００、又は３０００倍選択的である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、表１の化合物である。
Figure 2024506029000089
Figure 2024506029000090
Figure 2024506029000091
Figure 2024506029000092
Figure 2024506029000093
Figure 2024506029000094
Figure 2024506029000095
Figure 2024506029000096
Figure 2024506029000097
Figure 2024506029000098
Figure 2024506029000099
Figure 2024506029000100
Figure 2024506029000101
Figure 2024506029000102
Figure 2024506029000103
Figure 2024506029000104
Figure 2024506029000105
Figure 2024506029000106
Figure 2024506029000107
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、表２の化合物である。
Figure 2024506029000108
Figure 2024506029000109
Figure 2024506029000110
Figure 2024506029000111
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、表３の化合物である。
Figure 2024506029000112
Figure 2024506029000113
Figure 2024506029000114
Figure 2024506029000115
Figure 2024506029000116
Figure 2024506029000117
Figure 2024506029000118
Figure 2024506029000119
化合物の合成
本開示の本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、以下に示され、記載される例示的な合成反応スキームに示される様々な方法によって作製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの商業的供給業者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｖｏｌ．１－２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１－９ Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ．）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９８４，ｖｏｌ．１－９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９９６，ｖｏｌ．１－１１；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ｖｏｌ．１－４０などの参考文献に記載される手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を合成可能ないくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに様々な変更を加えることができ、本明細書に含有される開示を参照する当業者に示唆されるであろう。
本明細書に記載の化合物及び必要な試薬及び中間体を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）には、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びその後の版が含まれる。
本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、単独で、又は少なくとも２つ、例えば５～１，０００個の化合物若しくは１０～１００個の化合物を含む化合物ライブラリとして調製することができる。本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の本明細書に記載の式のライブラリは、コンビナトリアルスプリット及び混合アプローチによって、又は例えば溶液相若しくは固相化学のいずれかを使用した多重並列合成によって調製することができる。したがって、更なる態様によれば、本明細書に記載の少なくとも２つの化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を含む化合物ライブラリが本明細書で提供される。
実施例は、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を調製するための例示的な方法を提供する。当業者は、他の合成経路を使用して、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を合成することができることを理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬を記載し、実施例で論じるものの、他の出発物質及び試薬を置き換えて、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。さらに、記載された方法によって調製された例示的化合物の多くは、従来の化学を用いて本開示を考慮して更に修飾することができる。
本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を調製する際に、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる場合がある。このような保護の必要性は、離れている官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わってくる。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護の必要性は容易に決定される。保護基及びその用途の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１年）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を調製する方法では、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術により、所望の均一度まで分離及び／又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆位相及び順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置、小規模分析、擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴い得る。
別の部類の分離方法は、混合物を選択した試薬で処理して、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物などに結合させる、又はそうでなければ分離可能にすることを含む。このような試薬には、活性化炭素、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤が挙げられる。或いは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液－液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などでよい。適当な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば沸点及び蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は非存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性等に応じる。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー－及び／又は分画結晶化などの方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコ－ル又はモッシャ－酸塩化物等のキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離できる。また、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得る。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの生成等の方法を用いてラセミ混合物を分割することにより、その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば鏡像異性体を得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３－３０２）。本明細書に記載のキラル化合物又はその薬学的に許容され得る塩のラセミ混合物は、以下を含む任意の適切な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別再結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラルな条件下での実質的に純粋又は濃縮された立体異性体の分離。参照：Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）。
方法（１）では、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α－メチル－β－フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性体的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応により、ジアステレオマー塩を形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別再結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、若しくは乳酸などのキラルカルボン酸、又はスルホン酸を添加すると、ジアステレオマー塩が形成され得る。
或いは、方法（２）により、分割される基質をキラル化合物の一方の鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する（Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４年）第３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いてジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得ることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、塩基又はモッシャーエステル、α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７：４１６５）の存在下で、ラセミ混合物のメンチルエステル（例えば（－）クロロギ酸メンチル）等のキラルエステルを作製すること、及び２つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル－イソキノリン類を分離するための方法（国際公開第９６／１５１１１号）に続く、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法（３）により、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（“Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５－３７８）。光学回転及び円偏光二色性のような不斉炭素原子を持つ他のキラルな分子を区別するために用いられる方法によって、濃縮又は精製されたエナンチオマーを区別することができる。
本明細書に記載の化学反応は、本明細書に記載の他の化合物及びその薬学的に許容され得る塩を調製するために容易に適合され得る。例えば、本明細書に記載の例示されていない化合物及びその薬学的に許容され得る塩の合成は、干渉基を適切に保護することによって、記載されている以外の、当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、又は反応条件について慣例的な修正を施すことによって、当業者にとって明らかな変更によって成功裏に実施され得る。或いは、本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の他の反応は、本明細書に記載の他の化合物及びその薬学的に許容され得る塩を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
薬学的製剤
本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の薬学的に許容され得る添加剤とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、医薬組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化することができる。したがって、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の薬学的に許容され得る添加剤とを含む医薬組成物も本明細書で更に提供される。
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と添加剤とを混合することによって調製される。適当な担体、希釈剤及び添加物としては、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が挙げられるが、これらに限定されない。使用される特定の添加物は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると認識される溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本明細書に記載の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（ｂｕｌｋ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はその安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体又は他の既知の複合体形成剤）が、上述の添加物のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように医薬剤形に製剤化される。
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、及び金属シリンダ等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでいてもよい。
本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の薬学的製剤は、様々な経路及びタイプの投与用に調製することができる。例えば、所望の純度を有する化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、任意に、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で、１つ以上の薬学的に許容され得る添加剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と混合され得る。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３～約８の範囲であってもよい。例えば、ｐＨ５の酢酸緩衝液中の製剤は、好適な実施形態であり得る。
医薬組成物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、十分な医学的実用性に合わせた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル及び投与経路で製剤化され、処方され、投与され得る。この文脈において考慮すべき要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、及び医師に既知の他の要因が含まれる。投与される化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の有効量は、このような考慮によって管理され、過剰増殖性障害を改善又は処置するために必要な最小の量である。
一般的な提案として、非経口的に投与される化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の初回の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１～２０ｍｇ／ｋｇの範囲であることになり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日であることになる。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を約：１ｍｇ～１０ｍｇ；１０ｍｇ～２５ｍｇ；２０ｍｇ～５０ｍｇ；５０ｍｇ～７５ｍｇ；７０ｍｇ～１００ｍｇ；１００ｍｇ～１５０ｍｇ；１００ｍｇ～２００ｍｇ；１００ｍｇ～５００ｍｇ；２００ｍｇ～５００ｍｇ；２５０ｍｇ～５００ｍｇ；５００ｍｇ～１０００ｍｇ；又は７５０ｍｇ～１０００ｍｇの量で含む。
許容され得る薬学的に許容され得る添加剤は、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で無毒であり、緩衝液（リン酸、クエン酸、及び他の有機酸など）；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチル若しくはプロピルパラベンなど）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなど）；単糖類、二糖類、及び他の糖鎖（グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖類（スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）を含む。活性薬学的成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル中に、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中又はマクロ乳濁液中に取り込まれてもよい。このような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例としては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成型物品の形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第ＵＳ３７７３９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とγ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、任意の方法よって調製され得る。技術及び製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。かかる方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の製剤は、各々が所定量のそのような化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として調製することができる。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤等と混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意にコーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、任意にそれからの活性成分の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化される。錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の製剤は、医薬組成物を製造するための任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る添加物と混合した活性成分を含有する錠剤が許容され得る。これらの添加物は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独で、又はワックスと共に用い得る。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、０．０７５～２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物等、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連アナログが挙げられる。本明細書で提供される組成物の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤を伴う、又は伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本明細書に記載の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を含む水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な添加物と混合した活性材料を含有し得る。このような添加物としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガム等の懸濁化剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリン等の１つ以上の甘味剤も含有する。
本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の医薬組成物は、水性又は油性の減菌注射用懸濁液等の減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化され得る。減菌注射用調製物はまた、１，３－ブタンジオール中の溶液等の非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の減菌注射可能な溶液又は懸濁液であるか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用い得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、およそ１～１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積の注入が生じるように、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び目的のレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含み得る水性及び非水性滅菌注射液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５～２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５～１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
肺内又は鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、又は口からの吸入により投与される。適切な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の処置又は予防に今まで使用された化合物等の他の治療薬と共に送達され得る。
膣投与に適した製剤は、ペッサリ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレー製剤として提示することができ、活性成分に加えて、適切であると考えられるそのような担体を含む。
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにパッケージし得き、使用直前に注射のために滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
一実施形態では、化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、プロドラッグとして製剤化される。本明細書で使用されるプロドラッグという用語は、生物学的条件下で加水分解、酸化又は切断されて、化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を提供することができる化合物の誘導体を指す。本明細書で定義されるプロドラッグは、可溶化、透過性、取り込み、生体内分布、代謝安定性、作用の開始又は何らかの他の薬物様特性などの１つ以上の物理的、生理学的又は薬学的特性を調節又は改善する１つ以上の部分を含む誘導体を含み、本明細書で提供される生物活性物質又はより生物学的に活性な物質に変換される。一実施形態では、本明細書のプロドラッグは、化合物又はその薬学的に許容され得る塩の放出まで生物学的活性を有さない。
投与方法
本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、処置される症状に適切な任意の経路によって投与することができる。好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内（ＩＶ）、動脈内、皮内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、経口で又はＩＶにより投与される。局所的な免疫抑制処置のために、移植前にグラフトを灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含め、化合物を病変内投与により投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの症状と共に変動し得ることが理解されるであろう。化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が経口投与される場合、それは、薬学的に許容され得る担体又は添加剤と共に丸薬、カプセル、錠剤等として製剤化されてもよい。化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が非経口投与される場合、それは、下記に詳述されるとおり、薬学的に許容され得る非経口ビヒクルと共に注射用単位剤形で製剤化されてもよい。
したがって、一態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び１つ以上の薬学的に許容され得る添加剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、経口的又は非経口的に対象に投与することができる医薬組成物として投与される。本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、局所的又は非経口的使用のために製剤化することができ、この場合、該化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、注射、懸濁液、シロップ、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、溶液及びエマルジョンに適した溶液に溶解されるか、そうでなければ懸濁される。
経口投与は、化合物（例えば、医薬組成物として製剤化されたもの）を服用する際の患者のコンプライアンスを促進し、それによってコンプライアンスと有効性を高めることができる。経口投与は、化合物（例えば、医薬組成物として製剤化されたもの）を服用する際の患者のコンプライアンスを促進し、それによってコンプライアンスと有効性を高めることができる。本明細書に記載の化合物を含む経口医薬組成物は、錠剤（例えば、コーティング、非コーティング、チューイング）、及びカプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、腸溶性カプセル、及び持続放出カプセル）を含むが、これらに限定されない。錠剤は、直接打錠、湿式造粒法又は乾式造粒法により調製することができる。本明細書に記載の化合物を含む経口医薬組成物は、遅延放出又は長期放出用に製剤化することができる。
ヒト患者を処置するための用量は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの本明細書に記載の化合物の範囲であり得る。典型的な投与量は、化合物約１００ｍｇ～約３００ｍｇであり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む、薬物動態学及び薬力学的性質に応じて１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与することができる。本明細書で使用される投与とは、投与の頻度を指し、例えば、本明細書に記載の患者が投与のために服用しなければならない個々の単位の数を指すのではない。したがって、いくつかの実施形態では、患者は、２つ以上の投薬単位（例えば、２つ以上の丸剤／錠剤／カプセル剤）ＱＤを服用する場合がある。加えて、毒性因子は、用量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与されるとき、丸薬、カプセル、又は錠剤を、明記された時間周期で毎日、又はそれより間隔を開けて経口摂取してよい。このレジメンは、所定回数の処置サイクルの間繰り返すことができる。
処置方法及び使用
本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、Ｒａｓ阻害剤として有用である。一態様では、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、ＫＲａｓ阻害剤として有用である。別の態様では、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、ＮＲａｓ阻害剤として有用である。別の態様では、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、ＨＲａｓ阻害剤として有用である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、Ｇ１２Ｄ Ｒａｓ阻害剤及びＧ１２Ｄ ＫＲａｓ阻害剤として有用である。
ｅｘ ｖｉｖｏ 細胞などの細胞を本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させて、細胞中のＲａｓ活性（例えば、ＫＲａｓ活性）を阻害する方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、活性は変異体Ｇ１２Ｄ ＫＲａｓ活性である。
ＫＲａｓ変異を含むがんを処置する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は医薬組成物を、そのようながんを有する患者に投与すること含む方法が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、ＫＲａｓ変異はＫＲａｓＧ１２Ｄ変異である。
一実施形態では、方法は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異の非存在又は存在について、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の投与前に患者からの試料を（例えば、本明細書に記載のように）試験することを更に含む。そのような一実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は医薬組成物が、患者試料がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異について（例えば、その存在について）陽性であると判定された後に患者に投与される。
本明細書に記載のがんを処置する方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児期副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ関連がん（例えばリンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状膠細胞腫、非典型的な非定型奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌腫、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、大腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌腫（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮体がん、脳室上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠栄養膜腫瘍、毛様細胞性白血病、頭頸がん、心臓がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、唇がん及び口腔がん、非浸潤性小葉癌腫（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、潜在原発性の転移性扁平頸部がん、正中線路癌腫、口がん、多発性内分泌腺腫瘍形成症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌腫、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行性細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織の肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌腫、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行性細胞がん、栄養膜腫瘍、小児期の異常がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、又はウイルス誘発性がんなどのがんの治療に関する。
いくつかの実施形態では、がんは血液学的がん、膵臓がん、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸がん、又は肺がんである。一実施形態では、がんは肺がん、結腸直腸がん、虫垂がん、又は膵臓がんである。一実施形態では、がんは、膵臓がん、肺がん、又は結腸がんである。肺がんは、腺癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、又は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）であり得る。一実施形態では、がんは結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは膵臓がんである。一実施形態では、がんは肺腺癌である。
本明細書で提供される方法はまた、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異の非存在又は存在について、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の投与前に患者からの試料を試験することを含み得る。一実施形態では、化合物、その立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は医薬組成物は、患者試料がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異の存在を示した後に患者に投与される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、患者試料がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含まない限り投与されない。
一実施形態では、がんは、膵臓がん、肺がん、又は結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは組織横断的である（ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む）。
ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む肺がんを、そのような肺がんを有する患者において処置する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩（又はそれらを含む医薬組成物）を患者に投与することを含む方法が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、肺がんは非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）である。ＮＳＣＬＣは例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、又は大細胞肺癌腫であり得る。別の実施形態では、肺がんは小細胞肺癌腫である。更に別の実施形態では、肺がんは腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、又は未分化癌腫である。肺がんはステージＩ又はステージＩＩの肺がんであり得る。一実施形態では、肺がんはステージＩＩＩ又はステージＩＶの肺がんである。本明細書において提供する方法としては、１Ｌの治療法として化合物を投与することを挙げられる。
ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む膵臓がんを、そのような膵臓がんを有する患者において処置する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む方法が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、患者は以前に放射線、及び１つ以上の化学療法剤で処置を受けている。一実施形態では、膵臓がんは０期、Ｉ期、又はＩＩ期である。別の実施形態では、膵臓がんはＩＩＩ期又はＩＶ期である。
ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む結腸がんを、そのような結腸がんを有する患者において処置する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む方法が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、結腸がんはＩ期又はＩＩ期である。別の実施形態では、結腸がんはＩＩＩ期又はＩＶ期である。
ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む組織横断的がんを処置する方法が、本明細書で更に提供される。そのような方法の一実施形態では、該方法は、
（ａ）（ａ）がんの疑いがあると診断された患者から採取した試料における、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異の非存在又は存在を測定することと、
（ｂ）（ｂ）有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を患者に投与することと、を含む。
そのような方法の一実施形態では、患者は、本明細書に記載のがんを有すると診断される。そのような方法の別の実施形態では、試料は、対象から採取した腫瘍試料である。そのような一実施形態では、試料は、あらゆる治療法の投与前に採取される。別のそのような実施形態では、試料は、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の投与前及び別の化学療法剤の投与後に採取される。そのような方法の別の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、本明細書で提供されるように（例えば、経口又はＩＶ）投与される。
治療活性物質として使用するための化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩も本明細書で提供される。そのような一実施形態では、化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的処置のためのものであり得る。ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的及び／又は予防的処置のための、化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的処置のための医薬の調製に使用される。腫瘍転移を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用が、本明細書で更に提供される。
腫瘍転移を阻害するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、又は薬学的に許容され得る塩を腫瘍を有する患者に投与することを含む方法が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、阻害は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む腫瘍の阻害である。別の実施形態では、本明細書に記載の患者における腫瘍転移の阻害は、腫瘍サイズの縮小をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載の患者における腫瘍転移の阻害は、腫瘍サイズの安定化（例えば、更なる成長がない）をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載の患者における腫瘍転移の阻害は、がん及び／又はその症候の寛解をもたらす。
細胞集団の増殖を阻害するための方法であって、細胞集団を本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む方法が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、細胞集団はヒト患者に存在する。別の実施形態では、細胞集団は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む。
治療を必要とする患者においてＫＲａｓを阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む方法が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、阻害されるＫＲａｓは、ＫＲａｓＧ１２Ｄである。別の実施形態では、ＫＲａｓを阻害すると、腫瘍サイズが減少する。別の実施形態では、ＫＲａｓを阻害すると、がん及び／又はその症候の寛解をもたらす。
さらに、ＫＲａｓ変異タンパク質の活性を調節するための方法であって、変異体タンパク質を本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と反応させることを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異体タンパク質は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む。一実施形態では、ＫＲａｓの活性は、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触した後に低下する。別の実施形態では、ＫＲａｓ変異体タンパク質の活性の下方制御は、本明細書に記載の患者において、本明細書に記載のがんを処置する。別の実施形態では、ＫＲａｓ変異体タンパク質の活性の下方制御は、腫瘍サイズの減少をもたらす。別の実施形態では、ＫＲａｓ変異体タンパク質の活性の下方制御は、本明細書に記載のがん及び／又はその症候の寛解をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、細胞を、当該細胞におけるＫＲａｓＧ１２Ｄの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることによって、当該細胞におけるＫＲａｓＧ１２Ｄ活性を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、組織を、当該組織におけるＫＲａｓＧ１２Ｄの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることによって、当該組織におけるＫＲａｓＧ１２Ｄ活性を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書に記載の患者を、当該患者におけるＫＲａｓＧ１２Ｄの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることによって、当該患者におけるＫＲａｓＧ１２Ｄ活性を阻害することを含む。
標識化ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を調製するための方法であって、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を、標識化された本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と反応させて、標識化ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を得ることを含む方法が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、標識は造影剤である。一実施形態では、標識化ＫＲａｓＧ１２Ｄを使用して、患者試料中のＧ１２Ｄ変異体ＫＲａｓの存在又は非存在を検出し、それにより変異体ＫＲａｓによって媒介されるがんの存在又は非存在を検出することができる。
Ｒａｓ媒介性の細胞シグナル伝達を阻害する方法を、本明細書において更に提供する。一実施形態では、方法は、細胞を、有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む。Ｒａｓが媒介するシグナル伝達の阻害は、当該技術分野において公知の様々な方法により評定し、実証することができる。非限定例としては、（ａ）ＲａｓのＧＴＰａｓｅ活性の低下、（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の低下若しくはＧＤＰ結合親和性の増加、（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加若しくはＧＤＰのＫｏｆｆの低下、（ｄ）ｐＭＥＫ量の低下といった、Ｒａｓ経路の下流におけるシグナル伝達分子の量の低下、及び／又は（ｅ）Ｒａｓ複合体の、Ｒａｆを含むがこれに限定されない下流シグナル伝達分子への結合の低下を示すことが挙げられる。キット及び市販されているアッセイを、上記の１つ以上を測定するために利用することができる。
Ｇ１２Ｄ変異体を含むＫＲａｓ変異もまた、血液悪性腫瘍において同定されている（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節に影響を及ぼすがん）。したがって、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の処置を必要とする患者への、本明細書に記載の開示される化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の（例えば、医薬組成物の形態での）投与に関する。このような悪性腫瘍としては、白血病及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本明細書にて開示する化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、及び／又は他の白血病などの病気の処置のために使用することができる。その他の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなどのリンパ腫の処置に有用である。
腫瘍又はがんがＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むか否かを決定することは、ＫＲａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評定することにより、ＫＲａｓタンパク質のアミノ酸配列を評定することにより、又は推定されるＫＲａｓ変異体タンパク質の特性を評定することにより、実施することができる。野生型ヒトＫＲａｓの配列（例えば受託番号ＮＰ２０３５２４）は当技術分野で公知である。
ＫＲａｓヌクレオチド配列における変異を検出するための方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異体対立遺伝子ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ、及びマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲによってＧ１２Ｄ ＫＲａｓ変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異は、ＫＲａｓ遺伝子の特異的領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定される。本方法は、配列決定した領域内の、全ての可能性のある変異を識別する。
腫瘍又はがんがＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むかどうかを決定するための方法は、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍又はがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料は凍結された腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は細胞可溶化物に処理される。いくつかの実施形態では、試料はＤＮＡ又はＲＮＡに処理される。
がんを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用が、本明細書で更に提供される。いくつかの実施形態では、医薬は経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬は注射用（例えば、ＩＶ投与）に製剤化される。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは血液学的がん、膵臓がん、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸がん、又は肺がんである。一実施形態では、がんは肺がん、結腸直腸がん、又は膵臓がんである。一実施形態では、がんは結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺腺癌である。いくつかの実施形態では、腫瘍転移を阻害するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用である。
がんを処置する方法に使用するための、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が、本明細書で更に提供される。一実施形態では、がんはＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含む。そのような一実施形態では、がんは血液学的がん、膵臓がん、ＭＹＨ随伴ポリポーシス、結腸直腸がん、又は肺がんである。そのような一実施形態では、がんは肺がん、結腸直腸がん、又は膵臓がんである。そのような一実施形態では、がんは結腸直腸がんである。そのような一実施形態では、がんは膵臓がんである。そのような一実施形態では、がんは肺腺癌である。
併用療法
本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて使用され得る。組み合わせ医薬製剤又は投薬レジメンの第２の化合物は、好ましくは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないように相補的な活性を有する。併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。
併用療法は同時レジメン、又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合、組み合わせは、２つ以上の投与において投与される。併用投与としては、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。
本明細書における併用療法は、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の投与、及び少なくとも１つの他の処置方法の使用を含む。本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、及び他の薬学的に活性な薬剤（複数可）の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わされた治療効果を達成するために選択されるであろう。
方法の様々な実施形態では、追加の治療薬は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＳＲＣファミリーキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカンなど、若しくはエトポシドなど、若しくはドキソルビシンなど）、タキサン（パクリタキセル及びドセタキセルを含む抗微小管阻害剤など）、代謝拮抗剤（５－ＦＵなど、若しくはゲムシタビンなど）、又はアルキル化剤（シスプラチンなど、若しくはシクロホスファミドなど）、又はタキサンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬はエルロチニブなど、又はアファチニブなどの、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。いくつかの態様において、追加の治療薬は、ゲフィチニブ、オシメルチニブ又はダコミチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はセツキシマブ（エルビタックス）又はパニツムマブ（ベクティビックス）などのモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＦＲ阻害剤は二重又は汎ＨＥＲ阻害剤である。その他の実施形態では、追加の治療薬はホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えばＧＤＣ－００７７、ＧＤＣ－０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）又はＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）である。ＧＤＣ－０９４１は、２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン、又はその塩（例えばビスメシレート塩）を意味する。
更に他の実施形態では、追加の治療薬はインスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤はＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である。その他の実施形態では、追加の治療薬はＩＧＯＳＩ－９０６（リンシチニブ）、ＢＭＳ－７５４８０７である。又は、その他の実施形態では、追加の治療薬はＩＧＦ１Ｒに特異的な中和モノクローナル抗体、例えばＡＭＧ－４７９（ガニツマブ）、ＣＰ－７５１、８７１（フィジツムマブ）、ＩＭＣ－Ａ１２（シクスツムマブ）、ＭＫ－０６４６（ダロツズマブ）、又はＲ－１５０７（ロバツムマブ）である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬はＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、又はＴＧ１０１３４８である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗グリピカン３抗体である。いくつかの実施形態では、抗グリピカン３抗体はコドリツズマブである。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗体薬剤抱合体（ＡＤＣ）である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣはポラツズマブベトチン、ＲＧ７９８６、ＲＧ７８８２、ＲＧ６１０９、又はＲＯ７１７２３６９である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬はＭＤＭ２アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２アンタゴニストはイダサヌツリンである。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬はＣＤ４０に対するアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に対するアゴニスト抗体はセリクレルマブ（ＲＧ７８７６）である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はＲＧ７８２８（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）、ＲＧ７８０２、ＲＧ７３８６（ＦＡＰ－ＤＲ５）、ＲＧ６１６０、ＲＧ６０２６、ＥＲＹ９７４、又は抗－ＨＥＲ２／ＣＤ３である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は標的化された免疫サイトカインである。いくつかの実施形態では、標的化された免疫サイトカインはＲＧ７８１３又はＲＧ７４６１である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）を標的化する抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ抗体はエマクツズマブである。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は個人化されたがんワクチンである。いくつかの実施形態では、個人化されたがんワクチンはＲＧ６１８０である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬はＢＥＴ（ブロモドメイン及び末端外ファミリー）タンパク質（ＢＲＤ２／３／４／Ｔ）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＥＴ阻害剤はＲＧ６１４６である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬はＴＩＧＩＴに結合するように設計された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はＲＧ６０５８（ＭＴＩＧ７１９２Ａ）である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は選択性エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。他のいくつかの実施形態では、ＳＥＲＤはＲＧ６０４７（ＧＤＣ－０９２７）又はＲＧ６１７１（ＧＤＣ－９５４５、ジレデストラント）である。
他のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は、クリゾチニブ、ティバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、又はフォレチニブである。その他の実施形態では、追加の治療薬は、オナルツブマブなどの、メチオニンに対する中和モノクローナル抗体である。
更なる実施形態では、追加の治療薬はＳＲＣファミリー非チロシンキナーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＲＣファミリー非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーの阻害剤である。この点における例示的な阻害剤としては、ダサチニブが挙げられる。これに関する他の例としては、ポナチニブ、サラカチニブ、及びボスチニブが挙げられる。
更に他の実施形態では、追加の治療薬は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である。これらの実施形態のいくつかにおいて、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤はトラメチニブ、セルメチニブ、ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）（コビメチニブ）、ＰＤ０３２５９０１、又はＲＯ５１２６７６６である。その他の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブとしても知られている、ＧＳＫ－１１２０２１２である。
更に他の実施形態では、追加の治療薬は、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤である。これらの実施形態のいくつかにおいて、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤は、ＳＣＨ７２２９８４又はＧＤＣ－０９９４である。
その他の実施形態では、プロテインキナーゼ阻害剤はタセリシブ、イパタセリチブ、ＧＤＣ－０５７５、ＧＤＣ－５５７３（ＨＭ９５５７３）、ＲＧ６１１４（ＧＤＣ－００７７）、ＣＫＩ２７、アファチニブ、アキシチニブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ボスツチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、又はベムラフェニブである。依然として更なる実施形態では、追加の治療薬はトポイソメラーゼ阻害剤である。これらの実施形態のいくつかでは、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンである。いくつかの更なる実施形態では、追加の治療薬はタキサンである。例示的なタキサンとしては、タキソール及びドセタキセルが挙げられる。
上記の追加の治療薬に加えて、他の化学療法剤が現在当技術分野で公知であり、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
非限定例は、化学療法剤、細胞毒性剤、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンなどの非ペプチド低分子、加えて、化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖類Ｋ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに、上記のいずれかの薬学的に言許容され得る塩、酸、又は誘導体が挙げられる。好適な化学療法細胞調節剤としては、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；並びにジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）を含む抗エストロゲン剤などの、腫瘍におけるホルモン作用を調節又は阻害する作用を持つ抗ホルモン剤もまた挙げられる。所望される場合、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はい医薬組成物を、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、腫瘍発生阻止性薬草、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカンソン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシミド、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチンテトラニトレート、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、又はゾスキダールなどの一般に処方される抗がん薬と組み合わせて使用することができる。
化合物及び追加の治療薬を投与するための正確な方法は、当業者には明らかであろう。いくつかの例示的な実施形態では、化合物及び追加の治療薬は同時投与される。その他の実施形態では、化合物及び追加の治療薬は個別に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物及び追加の治療薬は、第２剤と共に同時に、又は個別に投与される。この組み合わせでの投与としては、同一の用量剤形での２つの作用物質の同時投与、個別の用量剤形での同時投与、及び個別投与を挙げることができる。すなわち、本明細書に記載の化合物、及び追加の治療薬のいずれかを、同一の用量剤形にて共に製剤化して、同時投与することができる。或いは、本明細書に記載の化合物、及び追加の治療薬のいずれかを同時投与することができ、この場合、両方の作用物質が個別の製剤に存在する。別の代替形態において、化合物は、本明細書に記載の追加の治療薬のいずれかの直後に投与することができる、又はその逆の順序で投与することができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、及び追加の治療薬のいずれかは、数分の間隔、又は数時間の間隔、又は数日の間隔で投与される。
製造品
本明細書で提供されるがんの処置に有用な材料を含有する製造品又は「キット」も本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を含む容器を含む。本キットは、容器上の、又は容器に関連したラベル又は添付文書を更に含んでもよい。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、症状を処置するのに有効な本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はその製剤を保持し得て、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は静注液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパを有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。或いは、又は更に、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液などの薬学希釈剤を含む第２の容器を更に含み得る。本製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料を更に備えてもよい。
別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の固体経口用形態（例えば錠剤又はカプセル）の送達に好適である。そのようなキットは、多数の単位用量を含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界において周知であり、医薬品の単位投与形態の包装に幅広く使用されている。
実施形態
本明細書に記載の本発明のいくつかの例示的な実施形態を以下に提供する。
実施形態１．式（Ｉ）：
Figure 2024506029000120
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ６であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｎ及びｍは、一緒になって、６、７又は８員の環Ａを作り、
各Ｒ０は、独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換ナフチル、Ｒ７置換若しくは非置換イソキノリニル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、Ｒ７置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル、Ｒ７Ａ置換若しくは非置換フェニル、又はＲ７Ａ置換若しくは非置換ピリジニルであり、
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
各Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～１０員の複素環であり、
ここで、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がＲ７置換インダゾリルであり、ｎ及びｍが１である場合、ｐは０ではなく、Ｒ６はＨではなく、
Ｌ１は、結合又はＲＬ１置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキレンであり、
ＲＬ１は、ハロゲン又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
Ｌ２は、結合又は非置換Ｃ１～３アルキレンであり、
Ｒ８は、Ｎ、Ｓ又はＯを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換３若しくは４員の複素環であるか、又は
２個のＲ９は、一緒になって、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５シクロアルキル、又は１個以上の酸素原子を含むＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５複素環を形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、又はＣ１～３非置換アルキルであり、
各Ｒ８Ａは、独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環であり、
各Ｒ９Ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、非置換Ｃ１～３アルキリデン、Ｒ９置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＮ、Ｓ若しくはＯを含むＲ９置換若しくは非置換４～１０員の複素環であり、
Ｒ８Ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、又は非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルであるか、又は
２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、前記架橋は、１～３個の炭素と、任意に、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子とを含むか、又は
２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、前記架橋は、Ｏ又はＮＲ１１のうちの１つを含み、
Ｒ１１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＲ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６ハロアルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルケニル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキニル、又はＲ６Ａ置換若しくは非置換３～４員の複素環であり、
Ｒ６Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６Ｂ、ＳＲ６Ｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、非置換Ｃ１～３アルキルであるか、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキル、Ｒ６Ｂ置換若しくは非置換３～４員の複素環であり、
Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１～３アルキル又は Ｃ１～３ハロアルキルである）
を有する化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態２．各Ｒ０が、水素である、請求項１に記載の化合物。
実施形態３．１個のＲ０が、水素であり、１個のＲ０が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
実施形態４．構造：
Figure 2024506029000121
を有する、請求項３に記載の化合物。
実施形態５．Ｒ１が、Ｒ７置換若しくは非置換フェニル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、又はＲ７置換若しくは非置換ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
実施形態６．Ｒ１が、Ｒ７置換又は非置換フェニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７．Ｒ１が、Ｒ７置換又は非置換インダゾリルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態８．Ｒ１が、Ｒ７置換又は非置換ピリジニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９．各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、ＮＨ２、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１０．Ｒ１が、
Figure 2024506029000122
（式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＦであり、
Ｒ７Ａは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである）
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１１．Ｒ１が、
Figure 2024506029000123
である、請求項１、５、８、又は１０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１２．Ｒ１が、
Figure 2024506029000124
である、請求項１、５、８、１０又は１１のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１３．Ｒ１が、
Figure 2024506029000125
（式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである）
である、請求項１～６又は１０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１４．Ｒ１が、
Figure 2024506029000126
である、請求項１～６、１０又は１３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１５．Ｒ１が、
Figure 2024506029000127
（式中、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、又は非置換Ｃ１～３アルキルである）
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１６．Ｒ２が、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～６員の複素環である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１７．Ｒ２が、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１８．Ｌ１が、結合である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１９．Ｌ２が、非置換Ｃ１～３アルキレンである、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２０．Ｒ８が、１個のＮヘテロ原子を含む４～１０員の複素環である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２１．Ｒ８が、
Figure 2024506029000128
（式中、
Ｒ９は、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
ｒは、０～１２の整数であり、
ｊは、１、２、又は３であり、
ｋは、１又は２である）
である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２２．ｒが、０、１、２、又は３である、請求項２１に記載の化合物。
実施形態２３．Ｒ８が、
Figure 2024506029000129
（式中、
Ｒ９は、独立して、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
各Ｒ１０は、独立して、水素又はハロゲンであり、
ｒは、１又は２である）
である、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２４．Ｒ８が、
Figure 2024506029000130
（式中、
Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
ｒは、１又は２である）
である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２５．Ｒ８が、
Figure 2024506029000131
（式中、
Ｒ９は、水素又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
Ｗは、Ｏ、ＳＯ２、又はＮＲ１２であり、
Ｒ１２は、水素、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである）
である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２６．Ｒ８が、アゼチジニル、オキセタニル、又はチエタンジオキシドである、請求項１６～２０又は２５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２７．Ｒ２が、
Figure 2024506029000132
である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２８．Ｒ９が、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンである、請求項２７に記載の化合物。
実施形態２９．Ｒ２が、水素である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３０．Ｒ２が、Ｒ８Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３１．Ｒ８Ａが、独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換アルコキシ、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環である、請求項２９に記載の化合物。
実施形態３２．Ｒ９Ａが、Ｎを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環である、請求項２９又は請求項３１に記載の化合物。
実施形態３３．Ｒ９Ａが、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンである、請求項３１又は３２に記載の化合物。
実施形態３４．Ｒ３がハロゲンである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３５．Ｒ４が水素である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３６．Ｒ４がハロゲンである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３７．Ｒ５が、独立して、オキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、ｐが１である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３８．２個のＲ５が、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、前記架橋が１～３個の炭素を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３９．前記架橋が、１個の炭素原子を含む、請求項３８に記載の化合物。
実施形態４０．前記架橋が、２個の炭素原子を含む、請求項３８に記載の化合物。
実施形態４１．式：
Figure 2024506029000133
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態４２．式：
Figure 2024506029000134
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態４３．式：
Figure 2024506029000135
を有する、請求項１に記載の化合物。
実施形態４４．式：
Figure 2024506029000136
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態４５．式：
Figure 2024506029000137
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態４６．式：
Figure 2024506029000138
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態４７．式：
Figure 2024506029000139
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態４８．式：
Figure 2024506029000140
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態４９．式：
Figure 2024506029000141
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態５０．Ｒ８が、
Figure 2024506029000142
である、請求項１又は４１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５１．Ｒ８が、
Figure 2024506029000143
である、請求項１又は３８～４２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５２．Ｒ８が、
Figure 2024506029000144
である、請求項１又は４１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５３．Ｘが、ＮＲ６である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５４．Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
実施形態５５．Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換Ｃ１～３アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
実施形態５６．Ｒ６Ａが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、非置換Ｃ１～３アルキル、又は４員の複素環である、請求項５５に記載の化合物。
実施形態５７．Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである、請求項５３に記載の化合物。
実施形態５８．Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルケニルである、請求項５３に記載の化合物。
実施形態５９．Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキニルである、請求項５３に記載の化合物。
実施形態６０．Ｒ６が水素である、請求項５３に記載の化合物。
実施形態６１．Ｒ６がメチルである、請求項５３に記載の化合物。
実施形態６２．表１の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態６３．表２の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態６４．表３の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態６５．請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の薬学的に許容され得る添加剤とを含む、医薬組成物。
実施形態６６．がんを処置する方法であって、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態６７．前記がんが、ＫＲａｓ変異を含むことを特徴とする、請求項６６に記載の方法。
実施形態６８．前記ＫＲａｓ変異がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異に相当する、請求項６７に記載の方法。
実施形態６９．投与前の患者からの試料を、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異の非存在又は存在について試験することを更に含む、請求項６８に記載の方法。
実施形態７０．前記化合物、その立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は医薬組成物が、前記患者試料がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異の前記存在を示した後に前記患者に投与される、請求項６９に記載の方法。
実施形態７１．前記がんが組織横断的である、請求項６６～７０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７２．前記がんが、膵臓がん、肺がん、又は結腸直腸がんである、請求項６６～７０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７３．前記肺がんが、肺腺癌、ＮＳＣＬＣ、又はＳＣＬＣである、請求項７２に記載の方法。
実施形態７４．前記がんが膵臓がんである、請求項７２に記載の方法。
実施形態７５．前記がんが結腸直腸がんである、請求項７２に記載の方法。
実施形態７６．少なくとも１つの追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項６６～７５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７７．前記追加の治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＳＲＣファミリーキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、又はアルキル化剤を含む、請求項７６に記載の方法。
実施形態７８．治療活性物質として使用するための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態７９．ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的処置のための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
実施形態８０．ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的処置のための医薬の調製のための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
実施形態８１．腫瘍転移を阻害するための医薬の製造における、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的塩の使用。
実施形態８２．ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的塩。
実施形態８３．ＫＲａｓ変異体タンパク質の活性を調節するための方法であって、前記変異体タンパク質を、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と反応させることを含む、方法。
実施形態８４．細胞集団の増殖を阻害するための方法であって、前記細胞集団を、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、方法。
実施形態８５．前記増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存能の低下として測定される、請求項８４に記載の方法。
実施形態８６．標識化ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を調製するための方法であって、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を、標識化された請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と反応させて、前記標識化ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を得ることを含む、方法。
実施形態８７．腫瘍転移を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態８８．ここに記載の式（Ｉ）の化合物を合成するためのプロセス。
実施例
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000145
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
Figure 2024506029000146
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（５０．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５．１ｇ、４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｎＢｒ（６０．１ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、氷水（１０００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（６９ｇ、収率９７％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
工程２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジカルボキシレート及び３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジカルボキシレート
Figure 2024506029000147
ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（２３．０ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１７．７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ）（１１７ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を窒素下、－７８℃で滴下して加えた。１．５時間後、４０ｍＬのＥｔ２Ｏ中のクロロギ酸メチル（１７．９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。反応物を室温まで温めた。１６時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、５００ｍＬの水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１６ｇの生成物（シスの混合物）が黄色油状物として得られ、これは、生成物と共溶出する約１０％の出発物質ｔｅｒｔ－ブチル８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを含有していた。混合物をキラル－ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ（登録商標）５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：１８０ｍＬ／分；勾配：１８％ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．０７；ＲＴ２：５．５７）によって分離すると、速い方のピーク（異性体１）５．９ｇ及び遅い方のピーク（異性体２）５．６ｇが黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－８－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
Figure 2024506029000148
氷塩浴で冷却したテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で反応温度を５℃未満に維持する速度でＬｉＡｌＨ４（４．２０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、フィルタにかけた。有機物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～２０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（１４．３ｇ、収率７７．５％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
工程４：（６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－１０－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン
Figure 2024506029000149
ＮａＨ（１．３５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（５．１０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温に温めた。３時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～４０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（３．５ｇ、収率８８％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．
工程５：（６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン
Figure 2024506029000150
メタノール（２００ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－１０－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン（１０．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、１０％乾燥）を室温で添加した。得られた溶液を水素下で２時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、濾液を濃縮して６ｇの粗生成物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－１０－カルボキシレート
Figure 2024506029000151
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン（６．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．６ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温に２時間温めた。溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～４０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（７．５０ｇ、収率７８．４％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000152
エタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－１０－カルボキシレート（７．５０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１６．８ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、得られた水溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約８に中和した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（５．０ｇ、収率７４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ４．７２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
中間体２：７－ブロモ－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000153
工程１：３－ブロモ－２，５－ジフルオロアニリン
Figure 2024506029000154
水（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２、５－ジフルオロ－３－ニトロベンゼン（４０．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（２８．４ｇ、５０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃塩酸（４０ｍＬ、３６％）を室温で添加した。懸濁液を１００℃まで加熱した。１時間後、反応系を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標題化合物（３４．３ｇ、粗製）が褐色油状物として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．
工程２：Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
Figure 2024506029000155
水（６８０ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロエタン－１，１－ジオール（４０．９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（１８７ｇ、１．３２ｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３９．８ｇ、５７７ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２，５－ジフルオロアニリン（３４．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液、塩酸（１２．５ｍＬ、３６％）及び水（５０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で３時間加熱した。反応系を室温に冷却し、フィルタにかけた。固体を収集し、水（５００ｍＬ）ですすぎ、オーブンで乾燥させると、標題化合物（３２．８ｇ、粗製）が淡褐色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．
工程３：６－ブロモ－４，７－ジフルオロインドリン－２，３－ジオン
Figure 2024506029000156
Ｈ２ＳＯ４（１６０ｍＬ、９８％）中のＮ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（３２．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水にゆっくり添加した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、オーブンで乾燥させると、標題化合物（２８．１ｇ、粗製）が褐色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．
工程４：２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロ安息香酸
Figure 2024506029000157
ＮａＯＨ（５３７ｍＬ、水中２Ｍ）及びＨ２Ｏ２（５３．７ｍＬ、３０％）中の６－ブロモ－４，７－ジフルオロインドリン－２，３－ジオン（２８．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。固体を濾過によって収集し、水ですすいだ。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（勾配：水中０～６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製すると、標題化合物（１３．４ｇ、収率４９．４％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．
工程５：２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３，６－ジフルオロ安息香酸
Figure 2024506029000158
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロ安息香酸（１０．９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（６．３２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間撹拌した。当該混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に注いだ。固体を収集し、オーブンで乾燥させると、標題化合物（１２．１ｇ、粗製）が褐色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．
工程６：２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３，６－ジフルオロベンズアミド
Figure 2024506029000159
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３，６－ジフルオロ安息香酸（１１．９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４．４２ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７．４３ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４、１００ｍＬ）に懸濁し、３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、オーブンで乾燥させると、標題化合物（８．８５ｇ、粗製）が褐色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．
工程７：７－ブロモ－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000160
１，４－ジオキサン（１７５ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３，６－ジフルオロベンズアミド（８．８５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（１０．７ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を１０５℃まで１時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４、６０ｍＬ）に懸濁し、１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、乾燥させると、標題化合物（７．０８ｇ、粗製）が褐色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．
中間体３ ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000161
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000162
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．３０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、中間体１）の氷冷溶液に、窒素下でＮａＨ（３．２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に温めた。３０分後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４－オール（４．４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、中間体２）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水２００ｍＬで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、３．６ｇ（収率４８％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１／５５３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000163
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ－Ｃｌ（１３．５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～３０％酢酸エチル／石油エーテル）、次いで、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０を用いたスラリーによって精製すると、３．５０ｇ（収率４５％）の標題化合物が淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３／５３５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ４．９０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
中間体４：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000164
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中６－ブロモ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１４．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、６０％ＮａＨ（６．５８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＰＭＢ－Ｃｌ（２１．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物（２３ｇ、収率８４．６％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５／４９７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体５：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（（Ｒ）－６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（（Ｓ）－６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000165
窒素下、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（６．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、中間体３）の冷（－７８℃）溶液にｉ－ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（９．８６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。溶液を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＺｎＣｌ２（６．７２ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を冷溶液に滴下して加えた。溶液を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、溶液を２５℃までゆっくり温め、１時間撹拌した。得られた溶液を６分割し、各部分を以下の溶液（テトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）中の（６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（９０５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体４）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５７．１ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ））に別々に窒素下で移した。反応系を５０℃で一晩撹拌し、６つ全ての反応を並行して行った。合わせた反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、３．１０ｇの標題化合物（収率２９％、２つのアトロプ異性体の混合物）が黄色固体として得られた。反応を繰り返し、合計７．１ｇのラセミ化合物を得た。ラセミ混合物をＳＦＣ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３×１５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：７０ｍＬ／分；勾配：２４分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１１．４６；ＲＴ２：１９．５５）によって分離して、２．３０ｇ（遅い方のピーク、所望の異性体）及び２．４０ｇ（速い方のピーク）を黄色固体として得た。また、アトロプ異性体の混合物１．３ｇを回収した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６９．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．００－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
中間体６：７－ブロモ－２－クロロ－５，６，８－トリフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000166
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
Figure 2024506029000167
水（１０００ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ４（２０７ｇ、１４３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４．７ｇ、６４３．２ｍｍｏｌ）及び塩酸塩（４６．２ｇ、２７９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３０ｍＬ、３７％）、エタノール（８０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２，４，５－トリフルオロアニリン（４０．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標題化合物（４３．２ｇ、収率８２．２％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］＋＝２９５．
工程２：６－ブロモ－４，５，７－トリフルオロインドリン－２，３－ジオン
Figure 2024506029000168
トリフリン酸（１２０ｍＬ、１３５６ｍｍｏｌ）中の（２Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－２，４，５トリフルオロフェニル）－２－ヒドロキシイミノ－アセトアミド（４３．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、氷水（１．２Ｌ）に滴下して加えた。沈殿を濾過によって収集し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で洗浄すると、１０ｇの標題化合物が得られた。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、更に７．８ｇの標題化合物が得られた。合計で、１７．８ｇ（収率４３．７％）の標題化合物が褐色固体として得られた。質量シグナルなし。
工程３：２－アミノ－４－ブロモ－３，５，６－トリフルオロ安息香酸
Figure 2024506029000169
水酸化ナトリウム（水中２Ｍ）（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－４，５，７－トリフルオロ－インドリン－２，３－ジオン（２１．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら過酸化水素（水中３０％）（４０ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。不溶性固体を濾別した。濾液をＨＣｌ（水中３７％）でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿を濾過によって収集し、真空下で乾燥させると、標題化合物（１１．８ｇ、収率５８．３％）が褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．
工程４：２－アミノ－４－ブロモ－３，５，６－トリフルオロベンズアミド
Figure 2024506029000170
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３，５，６－トリフルオロ－安息香酸（１１．８ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（９．４ｇ、１７５．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９．１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら水に注いだ。沈殿を濾過によって収集し、真空下で乾燥させると、標題化合物（６．１ｇ、収率５１．９％）が褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．
工程５：７－ブロモ－２－クロロ－５，６，８－トリフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000171
１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３，５，６－トリフルオロ－ベンズアミド（６．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（５．４ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。固体を石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で洗浄すると、標題化合物（５．９ｇ、収率６６．４％）が褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．
中間体７：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－１３－クロロ－１，３－ジフルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000172
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000173
窒素下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６９５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、中間体１）の溶液に、ＮａＨ（３８２ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、７－ブロモ－２－クロロ－５，６，８－トリフルオロ－キナゾリン－４－オール（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、中間体６）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌した。次いで、酢酸を添加して反応をクエンチした。得られた混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（勾配：Ｈ２Ｏ中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、９１０ｍｇ（粗製）の標題化合物が褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－１３－クロロ－１，３－ジフルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000174
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－［（７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－５－イル）オキシメチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９１５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ－Ｃｌ（１．３１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水とＤＣＭに分配した。収集した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色固体が得られた（５６０ｍｇ、収率６３％）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．８９－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
中間体８：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000175
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000176
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４６３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、中間体１）の氷冷溶液に、窒素下でＮａＨ（１９１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。０．５時間後、７－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロキナゾリン－４－オール（０．５００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製すると、４６０ｍｇ（収率５３％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000177
窒素下、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ－Ｃｌ（５４６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製すると、２７０ｍｇ（収率７１％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
中間体９：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000178
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（９２．５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、中間体１５）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。溶液を室温まで３０分間温めた後、０℃まで再冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、中間体８）を添加し、反応混合物を３時間４０℃まで加熱した。反応物を０℃まで冷却し、水で希釈し、真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、２３０ｍｇ（収率７５％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．
中間体１０：２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000179
工程１：メチル２－ミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロベンゾエート
Figure 2024506029000180
酢酸エチル（１３．５ｍＬ）及びメタノール（１３．５ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－安息香酸（２．７２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、中間体２の工程４）の氷冷溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ｎ－ヘキサン中１０．８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応物を２５℃加温めた。１０分後、混合物を真空下で濃縮すると、標題化合物（２．８ｇ、粗製）が黄色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．
工程２：メチル ２－アミノ－３，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
Figure 2024506029000181
窒素下、１，４－ジオキサン（７２ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－ベンゾエート（２．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４．１１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．１７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、粗生成物が得られた（２０％Ｐｉｎ２Ｂ２を含有）。粗物質を１０ｍＬの石油エーテル中で１０分間撹拌し、固体を収集した。プロセスを３回繰り返すと、２．０ｇ（収率５９％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．
工程３：メチル ２－アミノ－３，６－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）ベンゾエート
Figure 2024506029000182
窒素下、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチル２－アミノ－３，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１．６４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インダゾール（１．４４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（９１３ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１．２５ｇ（収率７１％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．
工程４：メチル ２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）ベンゾエート
Figure 2024506029000183
窒素下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のメチル２－アミノ－３，６－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－インダゾール－７－イル）ベンゾエート（１．２１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（５７４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、１．１ｇ（収率８３％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．
工程５：２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）安息香酸
Figure 2024506029000184
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－インダゾール－７－イル）ベンゾエート（１．１０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２１２ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を室温で加えた。１８時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５～６に酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水／硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物１．０ｇ（粗製）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．粗物質を更に精製することなく使用した。
工程６：２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）ベンズアミド
Figure 2024506029000185
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）ベンズアミド（１ｇ、粗製）、ＮＨ４Ｃｌ（８３０ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７８ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、９５０ｍｇ（収率８７％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．
工程７：２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000186
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－インダゾール－７－イル）ベンズアミド（１．０１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（０．６５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、１時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物（１．２７ｇ、粗製）、純度７６％）が褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
中間体１１：（３－メチレン－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メタノール
Figure 2024506029000187
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル ２－（２－（クロロメチル）アリル）アゼチジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 2024506029000188
窒素下、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボキシレート（０．３００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を－２０℃で添加した。０．５時間後、３－クロロ－２－クロロメチル－１－プロペン（３４９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。得られた溶液を室温に１時間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０～３０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（０．１７０ｇ、収率４０％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程２：メチル ２－（２－（クロロメチル）アリル）アゼチジン－２－カルボキシレート
Figure 2024506029000189
２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）及びジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル２－（２－（クロロメチル）アリル）アゼチジン－１，２－ジカルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮すると、標題化合物がＴＦＡ塩（１１０ｍｇ、粗製黄色固体）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．粗生成物を更に精製することなく使用した。
工程３：メチル ３－メチレン－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－カルボキシレート
Figure 2024506029000190
アセトニトリル（４ｍＬ）中のメチル２－［２－（クロロメチル）アリル］アゼチジン－２－カルボキシレートＴＦＡ塩（１１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（４８ｍｇ、３工程で収率２０％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．粗生成物を更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．２２－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ）．
工程４：（３－メチレン－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メタノール
Figure 2024506029000191
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメチル３－メチレン－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－カルボキシレート（４０．１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。０．５時間後、反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、エーテル（１０ｍＬ）で希釈した。固体をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮すると、標題化合物（２１．１ｍｇ、粗製）が無色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．粗生成物を更に精製することなく使用した。
中間体１２：（Ｓ）－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－２－イル）メタノール
Figure 2024506029000192
アセトニトリル（５ｍＬ）及び（Ｓ）－アゼチジン－２－イルメタノール塩酸塩（２００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）中のＫ２ＣＯ３（０．５００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．３６０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。２４時間後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、０．０９０ｇ（収率３６％）の標題化合物が無色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．
中間体１３：（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000193
窒素下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．８７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を－４０℃で添加した。得られた溶液を室温に３時間温めた。反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。固体をフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た（１５０ｍｇ）。粗生成物を精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．２．
中間体１４及び１５：（Ｒ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール及び（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000194
工程１：エチル（Ｒ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート 及びエチル（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000195
エチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１９．９ｇ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、５０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１５０ｍＬ／分；勾配：２６％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．８；ＲＴ２：６．４３；注入量：１．８ｍｌ；ラン数：１２２）によって分離して、エチル（Ｒ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（７．６１ｇ、速い方のピーク）及び（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（７．２９ｇ、遅い方のピーク）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．１２－５．００（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．２つの異性体のＨＮＭＲは同じである。
工程２：（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000196
窒素下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を７０℃で０．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、フィルタにかけた。窒素（生成物の低沸点）を吹き込むことによって溶媒を除去すると、標題化合物（６２．８ｍｇ、粗製）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．粗物質を更に精製することなく使用した。
工程２に記載される方法と同様に、エナンチオマー（Ｒ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（中間体１４）を合成した。
中間体１６：（Ｓ）－（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000197
工程１：エチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート及びエチル（Ｒ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000198
エチル ２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を（カラム：ＡＤ ２．１２×２５ ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＡＣＮ＝１：１；流速：２００ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：２．４４；ＲＴ２：３．５８；注入量：１０ｍｌ；ラン数：１５）によって分離すると、エチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（８．２１ｇ、速い方のピーク）が黄色油状物として得られ、エチル（Ｒ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（７．９２ｇ、遅い方のピーク）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：エチル（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000199
窒素下、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＡＳＴ（３７８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めた。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、９８．３ｍｇ（収率４４．４％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000200
窒素下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（９５．３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を７０℃まで３時間加熱した。混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、フィルタにかけた。窒素（低沸点）を穏やかに吹き込むことによって溶媒を除去して、７０．５ｍｇ（粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．粗生成物を更に精製することなく使用した。
中間体１７：（Ｒ）－（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000201
中間体１６に記載される方法と同様に、標題化合物を、エチル（Ｒ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートから調製した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．粗製物を更に精製することなく次の工程に使用した。
中間体１８：（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メタノール（トランスの混合物）
Figure 2024506029000202
工程１：ジエチル１－ベンジルピロリジン－２，５－ジカルボキシレート（トランスの混合物）
Figure 2024506029000203
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のジエチルシス－１－ベンジルピロリジン－２，５－ジカルボキシレート（８．６０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４３．４ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を－３５℃で添加した。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、１．２７ｇ（収率１４％）の標題化合物が淡黄色油状物として得られた。シス異性体を回収した（６．３ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．３２－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．１３－３．８７（ｍ，６Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．０６（ｍ，３Ｈ）．
工程２：（１－ベンジルピロリジン－２，５－ジイル）ジメタノール（トランスの混合物）
Figure 2024506029000204
窒素下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のジエチルトランス－１－ベンジルピロリジン－２，５－ジカルボキシレート（２．３０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７１６ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応物を室温まで温めた。２時間後、混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。固体をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１．６５ｇ（収率９９％）の標題化合物が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．３８－７．１５（ｍ，５Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ）．
工程３：ピロリジン－２，５－ジイルジメタノール（トランスの混合物）
Figure 2024506029000205
水素（１ａｔｍ）下で、メチルアルコール（１０ｍＬ）中の（１－ベンジルピロリジン－２，５－ジイル）ジメタノール（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の溶液を室温で２時間撹拌した。触媒をフィルタにかけ、濾液を濃縮すると、４０５ｍｇ（粗製）の標題化合物が淡黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２．１．粗生成物を更に精製することなく使用した。
工程４：１－（２，５－ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（トランスの混合物）
Figure 2024506029000206
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のピロリジン－２，５－ジイルジメタノール（３５５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４１０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２－ブロモアセチルブロミド（５３９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１３０ｍｇ（収率１９％）の標題化合物が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ５．０３（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．７２（ｍ，４Ｈ）．
工程５：６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－オン（トランスの混合物）
Figure 2024506029000207
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６５．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６０％）の氷冷懸濁液に、ＴＨＦ１ｍＬ中の１－（２，５－ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（１３０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、得られた溶液を室温に３時間温めた。反応を水で希釈し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物が油状物（３７．０ｍｇ、収率４２％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ４．８８－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，１Ｈ）．
工程６：（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メタノール（トランスの混合物）
Figure 2024506029000208
窒素下のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２７．３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、０．５ｍＬ ＴＨＦ中の６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－オン（６０．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃まで２時間温めた。反応物を室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。固体をフィルタにかけ、濾液を濃縮すると、標題化合物が淡黄色油状物（６０ｍｇ、粗製）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．１．粗生成物を更に精製することなく使用した。
中間体１９：（Ｓ）－（２－（ジフルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000209
工程１：エチル（Ｓ）－２－（ジフルオロメチレン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000210
窒素下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、中間体１６、工程１、速い方のピーク）及び２－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ピリジン（２３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１９１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を－５０℃でゆっくり添加した。反応物を－４０℃まで１時間温め、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）及び３Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物が黄色油状物（２８．０ｍｇ、収率１２％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．１．
工程２：（Ｓ）－（２－（ジフルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000211
窒素下、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－（ジフルオロメチレン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２８．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温めた。１時間後、溶液をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。固体をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．１．粗生成物を更に精製して使用した。
中間体２０：（Ｒ）－（２－（ジフルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000212
中間体１９に記載される方法と同様に、標題化合物を、（Ｒ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体１６、工程１、遅い方のピーク）及び２－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ピリジンから調製した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．１．粗物質を更に精製することなく使用した。
中間体２１：（Ｓ）－（２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｚ／Ｅの混合物）
Figure 2024506029000213
工程１：エチル（Ｓ）－２－（フルオロメチレン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000214
窒素下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－（（フルオロメチル）スルホニル）ピリジン（１７７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、中間体１６、工程１、速い方のピーク）を－７８℃でゆっくり添加した。３時間後、反応系を室温に１時間温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）、続いて３Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物が黄色油状物た（６５ｍｇ、収率３０％）として得られ。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２２８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１，ｐｐｍ）δ ６．７５－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，６Ｈ）．
工程２：（Ｓ，Ｚ）－（２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール及び（Ｓ，Ｅ）－（２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000215
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ，Ｚ／Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２．６４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に１時間温めた。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。固体をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．１％Ｅｔ３Ｎ））によって精製すると、標題化合物が黄色油状物（２６ｍｇ、収率５７％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１，ｐｐｍ）δ ６．７９－６．３８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．２０（ｍ，８Ｈ），２．７９－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．６６（ｍ，８Ｈ）．（それに起因する２倍体ＨはＺ／Ｅの混合物である）。
より大きなスケールでは、９．７ｇのエチル（Ｓ，Ｚ／Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートから、上記と同じ手順及び精製方法に従って、２．２０ｇ（Ｚ異性体、第１の画分）及び２．７０ｇ（Ｅ異性体、第２の画分）が得られた。
Ｚ異性体：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１，ｐｐｍ）δ ６．６４－６．２９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５９（ｍ，４Ｈ）．
Ｅ異性体：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１，ｐｐｍ）δ ６．７６－６．４２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．６５（ｍ，４Ｈ）．
中間体２２：６－ブロモ－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000216
工程１：６－ブロモ－５－クロロ－４－メチルピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000217
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（３６０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、３７０ｍｇ（収率６２％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．
工程２：６－ブロモ－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000218
窒素下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロ－４－メチル－ピリジン－２－アミン（３７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（２０２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で撹拌した。３０分後、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（６５６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間維持した。反応物を水でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、５５０ｍｇ（収率７１％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．
中間体２３及び２４：（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール及び（（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000219
工程１：エチル（７ａＳ）－２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000220
窒素下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１．２２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７０．３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物（０．６３１ｇ、収率６２％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．
工程２：エチル（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート及びエチル（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000221
窒素下、エチル（７ａＳ）－２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（８０９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、－１５℃でＤＡＳＴ（９２３ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ２０ｍＬに溶解）を添加した。混合物を室温に３時間温めた。混合物をＥｔＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油）によって精製すると、４２５ｍｇ（収率５２％）のエチル（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートが無色油状物として得られ、２１９ｍｇ（収率２６．９％）のエチル（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．
エチル（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（速い方のピーク）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（遅い方のピーク）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．４７－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000222
窒素下、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。混合物を７０℃まで３０分間加熱した。室温に冷却した後、激しく撹拌しながら混合物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチした。固体をフィルタにかけ、濾液をＮ２を穏やかに吹き込むことによって蒸発させると、標題化合物（１２４ｍｇ、粗製）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．粗物質を更に精製することなく使用した。
工程４：（（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000223
工程３に記載される方法と同様に、エチル（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートから標題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．粗物質を更に精製することなく使用した。
中間体２５：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000224
窒素下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（４１６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に温めた。３０分後、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（８１２ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、６４５ｍｇ（収率６４％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１／４８３．
中間体２６［２］：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000225
オルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３，６－ジフルオロベンズアミド（５．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、中間体２、工程６）の溶液に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／５、１５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させると、標題化合物（４ｇ、粗製）が白色固体として得られ、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
中間体２７：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000226
工程１：６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
窒素下、６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１０００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸中のＨＢｒの溶液（１０ｍＬ、３３％ｗ／ｗ）を１３０℃（スチールタンク）で４８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８～９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物（１１０６ｍｇ、収率８６．８％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１／２４３．
工程２：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000227
窒素下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４１６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁液）を０℃で添加した。得られた溶液を室温に温め、０．５時間撹拌した。次いで、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（８１２ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、６４５ｍｇ（収率６４％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１／４８３．
中間体２８［５］：７－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールｅ
Figure 2024506029000228
窒素下、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－２，４－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、１－メチルヒドラジン硫酸塩（１．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下にて２００℃で２時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（３３３．２ｍｇ、収率６４．３％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９／２３１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ）．
中間体２９：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000229
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
Figure 2024506029000230
窒素下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（６．０１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、７ｇ（収率９８．３％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
工程２：（１Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－１０－ベンジル－１－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン
Figure 2024506029000231
窒素下、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（７．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（５．３８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中３５．６ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を－７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド（２．５５ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、５．１ｇの４つのジアステレオ異性体の混合物が得られた。Ｐｒｅｐ－ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：７０ｍＬ／分；勾配：アイソクラティック３５％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３１；ＲＴ２（分）：８．３３；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取；注入量：１．９ｍＬ；ラン数：５０）で分離し、化合物ａ（１．３９ｇ、収率２２％）（第１のピーク）及び化合物ｄ（１．４７ｇ、収率２３．３％）（第３のピーク）、化合物ｂとｃの混合物（第２のピーク）を得た。化合物ｂ及びｃの混合物をＰｒｅｐ－ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：２００ｍＬ／分；勾配：アイソクラティック５０％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．７３；ＲＴ２（分）：８．４４；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取；注入量：１０ｍＬ；ラン数：６）によって再分離して、化合物ｂ（０．５００ｇ、収率７．９％）（速い方のピーク）及び化合物ｃ（０．４３０ｇ、収率６．８％）（遅い方のピーク）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．化合物ａは所望の異性体である。
工程３：（１Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－１－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン
Figure 2024506029000232
メチルアルコール（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－１０－ベンジル－１－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）（前の工程の化合物ａ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）の溶液を、水素ガス雰囲気下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を真空下で濃縮すると、標題化合物６５８ｍｇ（粗製）が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－１－メチル－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－１０－カルボキシレート
Figure 2024506029000233
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－１－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン（６５８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応系を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物（９２０ｍｇ、収率９０．２％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000234
エタノール（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＳ）－１－メチル－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－エピミノオキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－１０－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、８１５ｍｇ（粗製）を油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．５４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１７９－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体３０：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000235
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000236
窒素下、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、中間体２９）の溶液に、ＮａＨ（５．００ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６０％油中懸濁液）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、７－ブロモ－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロ－キナゾリン－４－オール（１５．４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、中間体２）を添加した。反応系を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物１７．７ｇ（粗製）が褐色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000237
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（３１．８ｇ、１２５．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０．７ｇ、４７０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、７．２ｇ（収率４２％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000238
窒素下、テトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（０．９３ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２（２－ＭｅＴＨＦ中２Ｍ）（０．９３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、１０分間撹拌した。混合物を室温に温め、この温度で２０分間撹拌した。混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４６１ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、中間体４）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、３５０ｍｇの標題化合物（２つのアトロプ異性体の混合物）が黄色固体として得られた。混合物をＰＲＥＰ＿ＣＨＩＲＡＬ＿ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２２分で１０％Ｂから１０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１４．０３；ＲＴ２（分）：１６．７９；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：０．３ｍＬ；ラン数：１５）によって分離して、８０ｍｇの速い方のピーク及び１１０ｍｇの遅い方のピークを黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８３．
速い方のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１９－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
遅い方のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２１－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．５１（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
中間体３１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000239
窒素下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１．７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、中間体３０、工程２）の溶液に、－７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（３．１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を添加した得られた溶液を－７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２（３．１ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、２－Ｍｅ ＴＨＦ中２Ｍ）を－７８℃で添加した。溶液を－７８℃で１０分間撹拌し、室温に温め、室温で２０分間撹拌しながら添加した。混合物を、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．５０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、中間体２７）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、１．２ｇの標題化合物（２つのアトロプ異性体の混合物）が得られた。混合物をＰＲＥＰ＿ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：７０ｍＬ／分；勾配：アイソクラティック４０％ Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．３４；ＲＴ２（分）：５．１６；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取；注入量：１ｍＬ；ラン数：７５）によって分離して、５３７ｍｇの速い方のピーク及び４６０ｍｇの遅い方のピークを黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６９．
中間体３２：（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 2024506029000240
窒素下、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（６０．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１９．６ｇ、５１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（２０ｍＬ）をゆっくり添加して反応をクエンチし、続いて２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）及び水２０ｍＬを添加した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％～１５％ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ））によって精製すると、１２．４ｇ（収率３６％）の標題化合物が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ５．２５－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６０（ｍ，１Ｈ）．
中間体３３：（（３Ｓ）－３－フルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メタノール
Figure 2024506029000241
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４Ｒ）－２－（２－クロロエチル）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 2024506029000242
窒素下、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１０．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０．７ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）中のＬｉＨＭＤＳを－７８℃で添加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－クロロエタン（８．３６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、１．２６ｇ（収率２０．１％）の標題化合物が無色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．
工程２：メチル（４Ｒ）－２－（２－クロロエチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキシレート
Figure 2024506029000243
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４Ｒ）－２－（２－クロロエチル）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させると、標題化合物２ｇ（粗製）が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．
工程３：メチル（３Ｓ）－３－フルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－カルボキシレート
Figure 2024506029000244
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のメチル（４Ｒ）－２－（２－クロロエチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキシレート（２．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮すると、２．９ｇ（粗製）の標題化合物が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．
工程４：（（３Ｓ）－３－フルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メタノール
Figure 2024506029000245
窒素下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）－３－フルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－カルボキシレート（２．９０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１６．７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）中のＬｉＡｌＨ４を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチし、フィルタにかけた。Ｎ２（揮発性）を吹き込むことによって溶媒を除去して、２ｇ（粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６．
中間体３４：（（３Ｓ）－２’，２’－ジフルオロ－１－アザスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル）メタノール（２つの単一の未知異性体）及び（（３Ｒ）－２’，２’－ジフルオロ－１－アザスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル）メタノール（２つの単一の未知異性体）
Figure 2024506029000246
工程１：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボキシレート及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（３Ｒ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボキシレート
Figure 2024506029000247
窒素下、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－４－メチレンピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（１０．３ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．５５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、４．６ｇの標題化合物の混合物が黄色油状物として得られた。混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３１３；ＲＴ２（分）：７．２２４；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：０．５ｍＬ；ラン数：３２．）によって分離して、１．１４ｇ（速い方のピーク）及び６００ｍｇ（遅い方のピーク）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．
速い方のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４４－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，９Ｈ）．
遅い方のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４２－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，９Ｈ）．
工程２：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（３Ｓ）－６－（２－クロロエチル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボキシレート（２つの未知の単一異性体）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（３Ｒ）－６－（２－クロロエチル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボキシレート（２つの単一の未知異性体）
Figure 2024506029000248
窒素下、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボキシレート（１．１４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）（前の工程の速い方のピークから）の溶液に、ＨＭＰＡ（９１０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。得られた溶液を－４０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－クロロエタン（２．８０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、４２０ｍｇ（収率３０％）の標題化合物が黄色油状物（中間体３ａ）として得られ、出発物質と別の異性体（化合物３ｂ）との混合物５３０ｍｇが得られた。５３０ｍｇの混合物をＣ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（１０Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３））によって再精製すると、１１７ｍｇ（収率８％）の標題化合物が黄色油状物（中間体３ｂ）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．
中間体３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４４（ｍ，６Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，９Ｈ）．
中間体３ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８１－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，９Ｈ）．
窒素下、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（３Ｒ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボキシレート（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）（前の工程の遅い方のピークから）の溶液に、ＨＭＰＡ（４７９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応系を－４０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２．６７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を－４０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－クロロエタン（１．４８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、２００ｍｇ（収率２７％）の標題化合物が黄色油状物（中間体３ｃ）として得られ、出発物質と別の異性体（化合物３ｄ）との混合物２００ｍｇが得られた。２００ｍｇの混合物をＣ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（１０Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３））によって再精製すると、標題化合物６３ｍｇ（収率８％）が黄色油状物（中間体３ｄ）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．
中間体３ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４４（ｍ，６Ｈ），２．６１＿２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，９Ｈ）
中間体３ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８１－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．４６＿２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，９Ｈ）
工程３：メチル（３Ｓ）－６－（２－クロロエチル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキシレート（２つの単一の未知の異性体）及びメチル（３Ｒ）－６－（２－クロロエチル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキシレート（２つの単一の未知の異性体）
Figure 2024506029000249
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（３Ｓ）－６－（２－クロロエチル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）（化合物３ａ）及びＴＦＡ（０．６ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．
上記の方法と同様に、他の３つの異性体を関連するＢｏｃ出発物質から調製した。
工程４：メチル（３Ｓ）－２’，２’－ジフルオロ－１－アザスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，１’－シクロプロパン］－５－カルボキシレート（２つの単一の未知のアトロプ異性体）及びメチル（３Ｒ）－２’，２’－ジフルオロ－１－アザスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，１’－シクロプロパン］－５－カルボキシレート（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000250
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）－６－（２－クロロエチル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３７１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、９０ｍｇ（収率５６％、中間体５ａ）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７＿３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ）．
上記の方法と同様に、他の３つの異性体を関連する出発物質から調製した。
中間体５ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
中間体５ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ）．
中間体５ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．８７－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．３９（ｍ，２Ｈ）．
工程５：（（３Ｓ）－２’，２’－ジフルオロ－１－アザスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル）メタノール（２つの単一の未知のアトロプ異性体）及び（（３Ｒ）－２’，２’－ジフルオロ－１－アザスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル）メタノール（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000251
窒素下、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）－２’，２’－ジフルオロ－１－アザスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，１’－シクロプロパン］－５－カルボキシレート（９７．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．９ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチした。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ、粗製、中間体６ａ）を黄色油状物として得た。粗生成物を、更に精製することなく次工程のに使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
上記の方法と同様に、他の３つの異性体を関連する出発物質から調製した。
中間体６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７５－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，１Ｈ）．
中間体６ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
中間体６ｄ：少量のためＨＮＭＲを実行しなかった
中間体３５：（３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メタノール
Figure 2024506029000252
工程１．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル ２－（２－クロロエチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 2024506029000253
窒素下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、１－クロロ－２－ヨードエタン（２．８７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～６０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物９００ｍｇ（収率３６．４％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８
工程２．メチル ２－（２－クロロエチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－カルボキシレート
Figure 2024506029000254
窒素下、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル２－（２－クロロエチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮すると、標題化合物３００ｍｇ（粗製）が黄色油状物として得られ、これ更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８
工程３．メチル ３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－カルボキシレート
Figure 2024506029000255
窒素下、アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル２－（２－クロロエチル）－４，４－ジフルオロ－ピロリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加え、８５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～６％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物１５０ｍｇ（収率５９．５％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２
工程４．（３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メタノール
Figure 2024506029000256
窒素下、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で添加した。溶液を０℃で０．５時間撹拌した。窒素を吹き込むことによって溶媒を除去すると、標題化合物１１０ｍｇ（粗製）が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．精製。
中間体３６：（（７ａ’Ｓ）－２，２－ジフルオロジヒドロ－１’Ｈ，３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロリジン］－７ａ’（５’Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000257
工程１：エチル（Ｒ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート及びエチル（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000258
エチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１９．９ｇ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、５０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１５０ｍＬ／分；勾配：２６％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．８；ＲＴ２：６．４３；注入量：１．８ｍｌ；ラン数：１２２）によって分離して、エチル（Ｒ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（７．６１ｇ、速い方のピーク）及び（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（７．２９ｇ、遅い方のピーク）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．１２－５．００（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．２つの異性体のＨＮＭＲは同じである。
工程２：エチル（７ａ’Ｓ）－２，２－ジフルオロ－５’－オキソジヒドロ－１’Ｈ，３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロリジン］－７ａ’（５’Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000259
窒素下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（７１．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（４７６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を６５℃で２．５時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～３５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、黄色固体として、速い方のピーク９５．０ｍｇ（収率３８．３％）が得られ、及び（勾配：３５％～９０％酢酸エチル／石油エーテル）によって遅い方のピーク１０８ｍｇ（収率４３．６％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．速い方のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ４．２５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．１２（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．遅い方のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ４．２４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．１３（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：（（７ａ’Ｓ）－２，２－ジフルオロジヒドロ－１’Ｈ，３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロリジン］－７ａ’（５’Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000260
窒素下、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチル（７ａ’Ｓ）－２，２－ジフルオロ－５’－オキソジヒドロ－１’Ｈ，３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロリジン］－７ａ’（５’Ｈ）－カルボキシレート（９５．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、前の工程の速い方のピーク）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、標題化合物４２．０ｍｇ（収率５６．４％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．
中間体３７：７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000261
工程１：３－ブロモ－２，５－ジフルオロアニリン
Figure 2024506029000262
水（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２、５－ジフルオロ－３－ニトロベンゼン（４０．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（２８．４ｇ、５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（４０ｍＬ、３６％）を室温で添加した。溶液を１００℃まで１時間加熱した。反応系を室温に冷却した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標題化合物（３４．３ｇ、粗製）が褐色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．粗製物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
工程２：Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
Figure 2024506029000263
水（６８０ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロエタン－１，１－ジオール（４０．９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（１８７ｇ、１．３２ｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３９．８ｇ、５７７ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２，５－ジフルオロアニリン（３４．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液、塩酸（１２．５ｍＬ、３６％）及び水（５０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で３時間加熱した。反応系を室温に冷却し、フィルタにかけた。固体を収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、オーブンで乾燥させると、標題化合物（３２．８ｇ、粗製）が淡褐色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．
工程３：６－ブロモ－４，７－ジフルオロインドリン－２，３－ジオン
Figure 2024506029000264
Ｈ２ＳＯ４（１６０ｍＬ、９８％）中のＮ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（３２．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水にゆっくり添加した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、オーブンで乾燥させると、標題化合物（２８．１ｇ、粗製）が褐色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．
工程４：２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロ安息香酸
Figure 2024506029000265
ＮａＯＨ（５３７ｍＬ、水中２Ｍ）及びＨ２Ｏ２（５３．７ｍＬ、３０％）中の６－ブロモ－４，７－ジフルオロインドリン－２，３－ジオン（２８．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（勾配：水中０～６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製すると、標題化合物（１３．４ｇ、収率４９．４％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．
工程５：メチル ２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロベンゾエート
Figure 2024506029000266
ジクロロメタン（７５ｍＬ）及びメチルアルコール（７５ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－安息香酸（５０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（１００ｍＬ、ヘキサン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮すると、５２ｇ（粗製）の標題化合物が黄色固体として得られた。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．
Ｓｔｅｐ ６：メチル ２－アミノ－３，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
Figure 2024506029000267
窒素下、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロ－ベンゾエート（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３５．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７．６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．８８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、褐色固体として３５ｇ（粗製）が得られた。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．
工程７：メチル ２－アミノ－４－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジフルオロベンゾエート
Figure 2024506029000268
窒素下、アセトニトリル（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－３，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（５８．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７３．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ、中間体４）、ＫＦ（２０．４ｇ、３５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、７５ｇ（粗製）を褐色固体として得た。粗生成物を、精製することなく次工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．
工程８：メチル ２－アミノ－４－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－３，６－ジフルオロベンゾエート
Figure 2024506029000269
１－メチル－２－ピロリジノン（３５０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，６－ジフルオロ－ベンゾエート（１５．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（４．９９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、１５．８ｇ（粗製）の標題化合物が褐色固体として得られた。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．
工程９：２－アミノ－４－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－３，６－ジフルオロ安息香酸
Figure 2024506029000270
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びメチルアルコール（５０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－ベンゾエート（１６．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１５．１ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、クエン酸でｐＨを約４に調整した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物１５．８ｇ（粗製）が褐色固体として得られた。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．
工程１０：２－アミノ－４－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－クロロ－３，６－ジフルオロベンズアミド
Figure 2024506029000271
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２－アミノ－４－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－安息香酸（１４．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．７４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．０４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７．７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ入れ、固体を濾過によって収集し、水で洗浄すると、標題化合物１３．５ｇ（粗製）が褐色固体として得られた。粗生成物を、更に精製することなく次工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．
工程１１：７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000272
１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）中の２－アミノ－４－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－５－クロロ－３，６－ジフルオロ－ベンズアミド（３０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（７．７４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を１０５℃で１時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～８％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製すると１１ｇ（収率３４．２％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ７．２５－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，５Ｈ），４．８８－４．４９（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体３８：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート
Figure 2024506029000273
工程１：３－ベンジル ６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３，６－ジカルボキシレート
Figure 2024506029000274
窒素下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＣｂｚＣｌ（４９２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、８００ｍｇの標題化合物が無色油状物として得られた。以下の条件：（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：７０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂ；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ；２１５ｎｍ；ＲＴ１：６．８６；ＲＴ２：７．８９；注入量：１．５ｍｌ；ラン数：２０）を用いてＰｒｅｐ－ＳＦＣによって２つのエナンチオマーを分離して、３３０ｍｇの速い方のピーク及び３４０ｍｇの遅い方のピークを白色油状物として得た。速い方のピークが所望の異性体である。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．
工程２：ベンジル（１Ｒ，５Ｒ）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート
Figure 2024506029000275
ジクロロメタン（６０ｍＬ）及び４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－ベンジル６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３，６－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮すると、標題化合物１１．２ｇ（粗製）が黄色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．
工程３：ベンジル（１Ｒ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート
Figure 2024506029000276
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，５Ｒ）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート（１１．４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（８．９９ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．３ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、８．３０ｇの標題化合物が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１
工程４：（１Ｓ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2024506029000277
ＴＦＡ（６０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート（８．３０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮すると、５．８０ｇ（粗製）の標題化合物が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート
Figure 2024506029000278
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（５．８０ｇ、粗製）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．６０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．３ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（勾配：水中０～１００％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、６．３０ｇの標題化合物が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
工程６：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－２，３－ジカルボキシレート
Figure 2024506029000279
窒素下、ジエチルエーテル（４６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート（６．０９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（２．７２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（１８．８ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（４．５ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１．７７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、黄色油状物として、１．５０ｇ（カラム内の遅い方のピークである望ましい異性体（異性体ａ）は、トレースｂ及びｄを含有する）及び２．６ｇ（望ましくない異性体（異性体ｃ）、カラム内の速い方のピーク、純粋）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート
Figure 2024506029000280
窒素下、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－２，３－ジカルボキシレート（５８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチした。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、５２０ｍｇの標題化合物が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．１６（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝２８．９，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄｑ，Ｊ＝２９．０，１５．０，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１１Ｈ）．
工程８：（６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－１１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン
Figure 2024506029000281
窒素下、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１１２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、６０％油中懸濁液）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応をクエンチした。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、３６０ｍｇの標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－１１－カルボキシレート
Figure 2024506029000282
Ｈ２（３ａｔｍ）下、メチルアルコール（７０ｍＬ）中の（６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－１１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン（３３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９９．０ｍｇ、乾燥）及びＢｏｃ２Ｏ（５３０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、３５０ｍｇの標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート
Figure 2024506029000283
エタノール（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－１１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５８５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（勾配：水中０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２５０ｍｇの標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．９１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．０１（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ）．
中間体３９：（Ｓ，Ｚ）－（２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000284
工程１：エチル（Ｓ，Ｚ／Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000285
Ｎ２下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－（（フルオロメチル）スルホニル）ピリジン（１７７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応系を－７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、中間体２３、工程１、速い方のピーク）を－７８℃でゆっくりと添加した。－７８℃で３時間撹拌した後、反応系を室温まで温め、室温で更に１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）、続いて３Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、６５．０ｍｇ（収率３０％）の標題化合物が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２２８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１，ｐｐｍ）δ ６．７５－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，６Ｈ）．（それに起因する２倍体ＨはＺ／Ｅの混合物である）
工程２：（Ｓ，Ｚ）－（２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール及び（Ｓ，Ｅ）－（２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2024506029000286
窒素下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ，Ｚ／Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２．６４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチした。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．１％Ｅｔ３Ｎ））によって精製すると、２６．０ｍｇ（Ｚ／Ｅの混合物、フラッシュ上の２つのピーク、ただし一緒に収集）（収率５７％）の標題化合物が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１，ｐｐｍ）δ ６．７９－６．３８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．２０（ｍ，８Ｈ），２．７９－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．６６（ｍ，８Ｈ）．（それに起因する２倍体ＨはＺ／Ｅの混合物である）。
スケールアップバッチについては、上記と同じ手順及び精製方法に従って、エチル（Ｓ，Ｚ／Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート９．７ｇから２．２０ｇ（Ｚ、所望の異性体）及び２．７０ｇ（Ｅ、望ましくない異性体）が得られた。両方とも黄色油状物である。
異性体：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１，ｐｐｍ）δ ６．６４－６．２９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５９（ｍ，４Ｈ）．
異性体：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１，ｐｐｍ）δ ６．７６－６．４２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１：化合物１Ａ及び化合物１Ｂ：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000287
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（アトロプ異性体の混合物）
Figure 2024506029000288
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（３１．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、中間体１５）の氷冷溶液に、ＮａＨ（５２．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に温めた。０．５時間後、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、中間体５のラセミ混合物）を添加し、得られた混合物を４０℃で加熱した。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ））によって精製すると、白色固体（１１０ｍｇ、収率８３％、アトロプ異性体の混合物）が得られた。混合物をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１３分で２０％Ｂから２０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．４２７；ＲＴ２：１０．６６６）によって分離して、３０．０ｍｇの速い方のピーク及び３５．０ｍｇの遅い方のピークを白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８６．５．
工程２：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000289
２，２，２－トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（工程１の速い方のピーク、０．０３０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応系をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３８％Ｂから６８％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．１２）によって精製し、１Ａを白色固体（１３．５ｍｇ、収率６８％）として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８１（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
２，２，２－トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（工程１の遅い方のピーク、０．０３９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３６％Ｂから６６％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．０７）によって精製し、１Ｂを白色固体（１４．９ｍｇ、収率５８％）として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８１（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９３－４．８０（ｍ，３Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：化合物２：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（単一の既知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000290
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（単一の既知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000291
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）－（２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（５０２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、中間体２１）の氷冷溶液に、窒素下でＮａＨ（４７０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に温めた。０．５時間後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１．７０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、中間体５）を添加し、得られた混合物を３時間４０℃まで温めた。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ））によって精製すると、標題化合物が黄色固体（１．７４ｇ、収率８８％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００４．５．
工程２：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000292
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１．７４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、０．２４Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）に滴下して加えた。固体を収集し、粗生成物をＣ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＭｅＯＨ（５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３））の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が白色固体（８６３ｍｇ、収率７７％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．９９－６．６１（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：化合物３：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１５－メチル－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000293
メタノール（３ｍＬ）中の６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．０４０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、（化合物１Ａ））の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３７％）（６．６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間維持し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂから６５％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．５）によって精製すると、標題化合物が白色固体（９．４ｍｇ、収率２３％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．４８（ｍ，８Ｈ）．
実施例４：化合物４：１－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－イル）エタン－１－オン
Figure 2024506029000294
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．０４０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、（化合物１Ａ））及びＤＩＰＥＡ（０．０４０ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（７．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で３２％Ｂから６２％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：８．２７）によって精製すると、１０．０ｍｇ（収率２３％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０９－４．７７（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．３９（ｍ，４Ｈ），４．２４－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．６１（ｍ，８Ｈ）．
以下の表の各化合物を、実施例２に記載したのと同様の実験手順（適切に置換された試薬を使用）に従って調製した。
［表］
Figure 2024506029000295
Figure 2024506029000296
Figure 2024506029000297
実施例１３：化合物１３Ａ及び化合物１３Ｂ：６－（（１３ａＲ）－１１－クロロ－９－フルオロ－７－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000298
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024506029000299
窒素下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中２７４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた溶液を２５℃まで温めた。３０分後、７－ブロモ－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４－オール（７５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、中間体２）を添加し、反応混合物を１時間６５℃まで温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ））によって精製すると、白色固体（３２０ ｍｇ、収率２６％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－７，１１－ジクロロ－９－フルオロ－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000300
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－ｙｌ）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ－Ｃｌ（６２３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭとブラインに分配した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、収率６１％）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．０．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－７，９－ジフルオロ－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024506029000301
窒素下、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－７，１１－ジクロロ－９－フルオロ－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）による精製により、黄色固体（１９０ｍｇ、収率７２％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１．
工程４：（Ｒ）－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１－クロロ－７，９－ジフルオロ－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０－イル）塩化亜鉛（ＩＩ）
Figure 2024506029000302
無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－１１－クロロ－７，９－ジフルオロ－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（０．２２ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を－７８℃で滴下して加えた。溶液を－７８℃で１時間維持した。ＺｎＣｌ２（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２－メチルテトラヒドロフラン中２Ｍ）を溶液に－７８℃で滴下して加えた。１０分後、溶液を室温に温めた。１時間後、反応混合物を以下の工程で使用した。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１３ａＲ）－１０－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１１－クロロ－７，９－ジフルオロ－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000303
前の工程からの亜鉛酸塩溶液を、無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１１７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．７０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に移した。懸濁液を５０℃で加熱した。１８時間後、反応物を水（３０ｍＬ）に添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）による精製により、白色固体（１３０ｍｇ、２つのアトロプ異性体の混合物）が得られた。混合物をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で２０％Ｂから２０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１３．４２９；ＲＴ２：１７．０７７）によって分離して、５４．０ｍｇの速い方のピーク及び６６．０ｍｇの遅い方のピークを白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２７．４．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（１３ａＲ）－１０－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１１－クロロ－９－フルオロ－７－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000304
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１５．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、中間体１５）の氷冷溶液に、ＮａＨ（１５．７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃まで温めた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（１３ａＲ）－１０－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１１－クロロ－７，９－ジフルオロ－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（工程５の速い方のピーク、５４．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、白色固体（４７．０ｍｇ、収率７５％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６０．５
上記の方法と同様に、他のアトロプ異性体（遅い方のピーク）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１３ａＲ）－１０－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１１－クロロ－７，９－ジフルオロ－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（工程５の遅い方のピーク）及び（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（中間体１５）から調製した。
工程７：６－（（１３ａＲ）－１１－クロロ－９－フルオロ－７－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，４，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000305
２，２，２－トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１３ａＲ）－１０－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１１－クロロ－９－フルオロ－７－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（工程６の速い方のピーク、４７．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２６％Ｂから５６％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：９．０２．）による精製により、白色固体（１１．５ｍｇ、収率４４％、化合物１３Ａ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８１（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．７５（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ）．
上記の方法と同様に、他のアトロプ異性体化合物１３Ｂを、ｔｅｒｔ－ブチル（１３ａＲ）－１０－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１１－クロロ－９－フルオロ－７－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－３，４，１３，１３ａ－テトラヒドロピラジノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（工程６の遅い方のピーク）ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．３から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，１Ｈ）
実施例１４：化合物１４：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000306
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000307
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２０８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、中間体９）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９．３ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。石油エーテル（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物を残渣に添加し、得られた懸濁液を室温で０．５時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の標題化合物が黄色固体（４００ｍｇ）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）（対応するボロン酸の質量のみが観察された）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000308
アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２４．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．２ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（３８．６ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物が黄色固体（３０ｍｇ、収率４２％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２８．
工程３：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000309
ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で６％Ｂから２９％Ｂ；ＲＴ１：５．９３分）によって精製すると、標題化合物が白色固体（３．０ｍｇ）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．６０（ｍ，８Ｈ）．
実施例１５：化合物１５：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000310
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000311
アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２６２ｍｇ、実施例１４、工程１）、６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６１．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．２ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４４．９ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、標題化合物が黄色固体（３２ｍｇ、収率１７％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１４．
工程２：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000312
ジクロロメタン（２ｍＬ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（３２．０ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で２４％ Ｂから５４％ Ｂ；ＲＴ１：８．５分）によって精製すると、粗生成物（６ｍｇ）が得られた。物質をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０分で２２％Ｂから３８％Ｂ、ＲＴ１：７．８２分）によって再精製すると、標題化合物が白色固体（１．２ｍｇ、収率４．４％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝２９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．５５（ｍ，９Ｈ）．
実施例１６：化合物１６Ａ及び化合物１６Ｂ：（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
Figure 2024506029000313
工程１：６－フルオロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールｅ
Figure 2024506029000314
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中７－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールｅ（１．７０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（９．４７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４５ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡＣ（３．３４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物が白色固体（１．４０ｇ、収率６８．３％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000315
アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、中間体９）、６－フルオロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールｅ（７９７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８．５ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下にて９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物が黄色固体（１００ｍｇ、収率３０％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．
工程３：（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン（２つの単一未知アトロプ異性体）
Figure 2024506029000316
２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２３．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから６０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．８３）による精製により、黄色固体（３２ｍｇ、２つのアトロプ異性体の混合物）を得た。アトロプ異性体をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：２３分で５０％Ｂから５０％Ｂ；ＲＴ１：７．０８４分；ＲＴ２：１８．３７９分）によって分離して、１０．１ｍｇ（収率１１％）の化合物１６ Ａ（速い方のピーク）及び１０．０ｍｇ（収率１１％）の化合物１６Ｂ（遅い方のピーク）を白色固体として得た。
化合物１６Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．７９（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．２５－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５０（ｍ，８Ｈ）．
化合物１６Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２５－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．５６（ｍ，８Ｈ）．
実施例１７：化合物１７Ａ及び化合物１７Ｂ：（２Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
Figure 2024506029000317
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000318
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、中間体１）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中１２８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた混合物を室温に３０分間温めた。２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、中間体１０）を室温で添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２０％メタノール／ＤＣＭ）による精製により、白色固体（３６３ ｍｇ、収率７２％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000319
窒素下、１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（４４１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４７ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。集めた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物（１８０ｍｇ、収率５１％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000320
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（５４．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１５）の氷冷溶液に、窒素下でＮａＨ（鉱油中３６．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた溶液を室温に温めた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間維持した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物が黄色固体（１３０ｍｇ、収率６２％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０．
工程４：（２Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
Figure 2024506029000321
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で３２％Ｂから６２％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：８．００分．）によって精製すると、白色固体（８０ｍｇ、２つのアトロプ異性体の混合物）が得られた。アトロプ異性体をキラルＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍｍｏｌ ＮＨ３）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で５０％Ｂから５０％Ｂ；ＲＴ１：８．９５６分。ＲＴ２：１４．９０７分）によって分離して、２５ｍｇの化合物１７Ａ（速い方のピーク）及び２５ｍｇの化合物１７Ｂ（遅い方のピーク）を白色固体として得た。
化合物１７Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．８０（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）
化合物１７Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８２（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．４５（ｍ，１Ｈ）
実施例１８：化合物１８Ａ及び化合物１８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－１３－クロロ－１，３－ジフルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000322
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１３－クロロ－１，３－ジフルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000323
窒素下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１３－クロロ－１，３－ジフルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、中間体７）の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍ ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．３１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。４０分後、２－メチルテトラヒドロフラン中２Ｍ ＺｎＣｌ２（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１５分後、反応混合物を室温に１５分間温めた。ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の７－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インダゾール（６４．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び（ＳＰ－４－１）－［１，３－ビス［２，６－ビス（１－エチルプロピル）フェニル］－４，５－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン］ジクロロ（２－メチルピリジン）パラジウム（２９．０ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃まで一晩加熱した。反応物を濃縮し、粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して粗生成物（１００ｍｇ）を得て、これを充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって更に精製すると、標題化合物が白色固体（３７ｍｇ、収率１８％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１３－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３－ジフルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000324
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１２．２ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ、中間体１６）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中８．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１３－クロロ－１，３－ジフルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２７．０ｍｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃まで１時間加熱した。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗製の標題化合物が黄色油状物（３０ｍｇ）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２８．粗生成物を更に精製することなく使用した。
工程３：（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１３－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３－ジフルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
Figure 2024506029000325
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１３－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３－ジフルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（３０ｍｇ、粗製）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：９分で６９％Ｂから７２％Ｂ、ＲＴ１：６．３３分；ＲＴ２：７．９分）による精製により、化合物１８Ａ（速い方のピーク、４．８ ｍｇ、収率１１％）及び化合物１８Ｂ（遅い方のピーク、４．３ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
化合物１８Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，２ Ｈ），３．６３（ｓ，３ Ｈ），３．３０－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．６０（ｍ，８Ｈ）
化合物１８Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．２３－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．５０（ｍ，８Ｈ）
実施例１９：化合物１９：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000326
工程１：２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロベンズアミド
Figure 2024506029000327
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロ安息香酸（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、中間体２、工程４）、ＤＩＰＥＡ（１５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３．２０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＡＴＵ（１１．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた溶液を室温に２時間温めた。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製材料をＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁し、フィルタにかけると、標題化合物（３．２０ｇ、粗製）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．
工程２：７－ブロモ－２－クロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024506029000328
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３，６－ジフルオロベンズアミド（３．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、チオホスゲン（３．０８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃まで１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、約２０ｍＬの体積に濃縮した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、乾燥させると、標題化合物が黄色固体（１．７２ｇ、収率３８％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000329
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５１７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、中間体１）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中２８４ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた溶液を室温に温めた。３０分後、７－ブロモ－２－クロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６９８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間維持した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、標題化合物が白色固体（２３２ｍｇ、収率１９％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－１３－クロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000330
窒素下、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物が黄色固体（１１６ｍｇ、収率５２％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000331
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（４２．８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、中間体１５）の氷冷溶液に、窒素下でＮａＨ（鉱油中２７．９ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた溶液を室温に温めた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－１３－クロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で１時間加熱した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物が白色固体（１１０ｍｇ、収率７６％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000332
窒素下、１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１３２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．２ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５２．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を８０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１０）の溶液に懸濁し、室温で０．５時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮すると、粗製の標題化合物が黄色固体（１２５ｍｇ）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２（ボロン酸）．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000333
窒素下、アセトニトリル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１２４ｍｇ）、６－ブロモ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３３．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１８．２ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）及びＫＦ（２２．６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を８０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、標題化合物が白色固体（１８．０ｍｇ、収率１９％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．
工程８：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000334
ジクロロメタン（１ｍＬ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１８．０ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で２６％Ｂから５６％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．５分）によって精製すると、標題化合物が白色固体（３．９ｍｇ、収率２５％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．４７（ｍ，８Ｈ）．
実施例２０：化合物２０Ａ及び化合物２０Ｂ：５－クロロ－６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチルピリジン－２－アミン（２つの単一芳香族異性体）
Figure 2024506029000335
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000336
窒素下、－７８℃のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、中間体３）の溶液に、ＴＨＦ中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、０．２６ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、２－メチルテトラヒドロフラン中のＺｎＣｌ２の溶液（２．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。５分後、反応物を室温に１５分間加温めた。上記反応混合物を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、中間体２２）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加した。得られた混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮したら、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、１１０ｍｇのジアステレオマー混合物が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３５．混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、４．６×５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０）によって分離した。６１ｍｇの速い方のピーク及び５９ｍｇの遅い方のピークを白色固体として得る。
工程２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000337
窒素下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１３．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、中間体１５）の溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（１２．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に３０分間温めた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５０．０ ｍｇ、０．０５９９ｍｍｏｌ、最終工程の速い方のピーク）を室温で添加し、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、得られた混合物を（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、５５．９ｍｇ（収率９８％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５２．
工程２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000338
窒素下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１６．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、中間体１５）の溶液に、ＮａＨ（１４．２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を温度まで温めた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５９．０ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ、最終工程の遅いピーク）を添加し、反応物を１時間４０℃まで温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物が白色固体（６０．５ ｍｇ、収率９０％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５２．
工程３Ａ：化合物２０Ａ：５－クロロ－６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチルピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000339
窒素下、ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５５．９ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で３４％Ｂから４３％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ（分）：７．３５）によって精製すると、標題化合物１３．２ｍｇ（収率３６％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．５０（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．９５－４．８０（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，１Ｈ）．
工程３Ｂ：化合物２０Ｂ：５－クロロ－６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチルピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000340
窒素下、ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（６０．５ｍｇ、０．０６３６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で３４％Ｂから４５％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ（分）：７．８８；）によって精製すると、標題化合物が白色固体（１３．５ｍｇ、収率３４％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．５０（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：化合物２１：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000341
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000342
Ｎ２下、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１１．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、中間体２３）の溶液に、６０％ＮａＨ（３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温まで温めた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５０．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、中間体５）を添加し、反応物を２時間４０℃まで温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を、（勾配：０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が白色固体（４４．１ｍｇ、収率７７％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９２
工程２：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000343
ＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（４４．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で３５％Ｂから４９％Ｂ、４９％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６５）によって精製し、白色固体（１４．８ｍｇ、収率５１．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．８４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．４７（ｍ，７Ｈ）
実施例２２ 化合物２２Ａ及び化合物２２Ｂ：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000344
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000345
－７８℃のテトラヒドロフラン（０．７６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、中間体３）の溶液に、で窒素下でｉ－ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．３ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、２－メチルテトラヒドロフラン中のＺｎＣｌ２（２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を－７８℃で１０分間維持した。次いで、反応物を室温まで温めた。１時間後、窒素下、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１６２．７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、中間体２５）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に反応物を添加した。溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物が黄色固体（４０ｍｇ、収率１６．６％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２つの単一の既知のアトロプ異性体）．
Figure 2024506029000346
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２９．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、中間体１７）の氷冷溶液に、６０％ＮａＨ（２９．６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を室温まで温めた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた（１００ｍｇの２つのアトロプ異性体の混合物、収率７８％）。混合物をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＨＥＸ：ＩＰＡ＝１３：１；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で７０％Ｂから７０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１２．２２１；ＲＴ２（分）：１３．８５；試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．７ｍＬ；ラン数：１２．）によって分離して、５０．０ｍｇの速い方のピーク及び４５．０ｍｇの遅い方のピークを白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９６．
工程３：６－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つの単一の未知のアトロプ異性体）
Figure 2024506029000347
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、最終工程の速い方のピーク）の溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で４０Ｂから５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：７．３２．）によって精製すると、６．０ｍｇ（収率１８％）の化合物２２Ｂが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ）．
化合物２２Ｂに記載される方法と同様に、化合物２２Ａを、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（４５ ｍｇ、最終工程の遅い方のピーク）から調製し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で４５Ｂから５５Ｂ、２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．５２．）によって精製すると、９．０ｍｇ（収率３０％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２３：化合物ｓ２３ ６－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000348
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000349
窒素下、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１６．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、中間体１６）の溶液に、ＮａＨ（８．２０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ、中間体３０の速い方のピーク）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物６２ｍｇ（収率７７．８％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００６．
工程２：６－（（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000350
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、標題化合物（２３．５ｍｇ、収率５９．２％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８４（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２４：化合物２４：６－（（２Ｓ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000351
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000352
窒素下、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２７．１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、中間体１６）の溶液に、ＮａＨ（１３．６ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、中間体３０の遅い方のピーク）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（９０ｍｇ、収率７９％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００６．
工程２：６－（（２Ｓ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000353
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を充填済Ｃ１８カラム（溶媒勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、標題化合物（３８．３ｍｇ、収率６４．３％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，６Ｈ）．
以下の表の各化合物を、実施例２３について記載したのと同様の実験手順（適切に置換された試薬を使用）に従って調製した。
［表］
Figure 2024506029000354
Figure 2024506029000355
実施例３８：化合物３８Ａ及び３８Ｂ：６－（（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つの未知の単一異性体）
Figure 2024506029000356
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000357
窒素下、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メタノール（３１．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、中間体３５）の溶液に、ＮａＨ（１６．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、６０％油中懸濁液）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、中間体３１の遅い方のピーク）を添加し、反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、１２０ｍｇの標題化合物（２つの異性体の混合物）が黄色固体として得られた。混合物をＰＲＥＰ＿ＣＨＩＲＡＬ＿ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で１５％Ｂから１５％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１４．７２１；ＲＴ２（分）：１７．８５４；試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：０．５ｍＬ；ラン数：８）によって分離して、速い方のピーク（５８ｍｇ、収率３６．２％）及び遅い方のピーク（５６ｍｇ、収率３４．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９６．
工程２：６－（（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つの未知の単一異性体）
Figure 2024506029000358
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５８．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ、工程１の速い方のピーク）の溶液を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残渣を充填済Ｃ１８カラム（０～１００％ＡＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製すると、化合物３８（２５ｍｇ、収率６５．５％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）．
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１３－（（３，３－ジフルオロ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－５－イル）メトキシ）－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５６．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ、工程１の遅い方のピーク）の溶液を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残渣を充填済Ｃ１８カラム（０～１００％ＡＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、化合物３８（２０．９ｍｇ、収率５６．７％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）．
以下の表の各化合物を、実施例３８に記載したのと同様の実験手順（適切に置換された試薬を使用）に従って調製した。
［表］
Figure 2024506029000359
実施例４２：化合物４２Ａ及び４２Ｂ：６－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000360
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000361
窒素下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、中間体２９）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５８６ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、７－ブロモ－６－クロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．４４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、中間体２６）を０℃で反応溶液に添加した。反応系を室温で１時間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、４８１ｍｇ（収率１８．６％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000362
窒素下、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４１２ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰＣｌ（９８７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、１７１ｍｇ（収率４２．７％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000363
窒素下、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を－７８℃でゆっくりと加えた。溶液を－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２（０．３ｍＬ、２－Ｍｅ ＴＨＦ中２Ｍ）を－７８℃で添加し、－７８℃で１０分間撹拌した。混合物を室温まで温め、２０分間撹拌し、得られた溶液を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１３７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、中間体４）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．３ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の脱気スラリーに添加した。スラリーを５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％～７０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物９９．２ｍｇ（２つのアトロプ異性体の混合物）が黄色固体として得られた。混合物をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で２０％Ｂから２０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１４．３０；ＲＴ２（分）：１７．９７；試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．５ｍＬ；ラン数：７）によって分離すると、淡黄色固体として速い方のピーク４５．１ｍｇ（収率１８．３％）及び遅い方のピーク５３．２ｍｇ（収率２１．５％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４９．
工程４：６－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000364
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（４５．１ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２６％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：８）によって精製すると、９．５ｍｇ（収率３４．８％）の化合物４２が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，４Ｈ）
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５３．２ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂから４１％Ｂ、４１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７）によって精製すると、１１．９ｍｇ（収率３７．４％）の化合物４２が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，３Ｈ）．
実施例４３：化合物４３Ａ及び４３Ｂ：（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
Figure 2024506029000365
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（１Ｓ）－１－（（２，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024506029000366
窒素下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、中間体２９）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中７５．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、中間体１０）を加え、室温で４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、（勾配：０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１２２ｍｇの速い方のピーク及び１１４ｍｇの遅い方のピークが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000367
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（１Ｓ）－１－（（２，６－ジクロロ－８－フルオロ－７－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（２１０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、（勾配：０％～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物９０．３ｍｇ（収率８８．６％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．
上記の方法と同様に、他の異性体（８３．３ｍｇ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－９－ブロモ－８－クロロ－５－（シアノメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（工程１の遅い方のピーク）から調製した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000368
窒素下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２７．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、中間体１６）の溶液に、ＮａＨ（１３．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、６０％油中懸濁液）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（７１．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、（勾配：０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）溶出シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、５３ｍｇ（収率６２．２％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４０．
上記の方法と同様に、他の異性体（６２．０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（工程２の遅い方のピーク）から調製した。
工程４：（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
Figure 2024506029000369
窒素下、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（５３．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。その残渣をＣ１８カラム（溶媒勾配：水中０～４８％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、１９．４ｍｇ（収率４２．３％）の化合物４３が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
上に記載される方法と同様に、化合物４３の他の異性体（３５．１ｍｇ、収率７２．５％）を、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－２－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（工程３の遅い方のピーク）から調製した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例４４：化合物４４：２－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）フェノール
Figure 2024506029000370
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000371
窒素下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（８０．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体１０）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中４０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、中間体８、工程２）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物２４０ｍｇ（収率８１．６％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０／６７２
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000372
窒素下、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４７．４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９．７ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９４．８ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で５時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～２０％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１６０ｍｇ（収率６８．２％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．
工程３：２－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）フェノール
Figure 2024506029000373
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２５％Ｂから４８％Ｂ、４８％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ（分）：９．６）、標題化合物２７ｍｇ（収率３１．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．１９（ｄ，Ｊ＝５７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３０，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．５０（ｍ，１３Ｈ）．
実施例４５：化合物４５Ａ及び４５Ｂ：６－（（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１５－（３－フルオロプロピル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２つのアトロプ異性体）
Figure 2024506029000374
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート
Figure 2024506029000375
窒素下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、中間体３８）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間、０℃で撹拌した。次いで、７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４－ｏｌ（３５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、中間体４）を０℃で添加し、４０℃で２４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、１３０ｍｇの標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000376
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート（９５．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（１０７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応系を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（勾配：水中０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））上の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇのアトロプ異性体の混合物を白色固体として得た。アトロプ異性体を、以下の条件を用い、キラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって分離し（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４９分で２０％Ｂから２０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：３０．７９３；ＲＴ２（分）：４１．６４７）速い方のピーク３０ｍｇ及び遅い方のピーク３５ｍｇを白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８３．
工程３：６－（（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000377
ＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）（速い方のピークから）の溶液を５０℃で８時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（勾配：水中０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（異性体１）１５．０ｍｇが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．
上記の方法と同様に、他の異性体（異性体２）２０．０ｍｇを、ｔｅｒｔ－ブチル（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（３５．０ｍｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．
工程４：６－（（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１５－（３－フルオロプロピル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000378
窒素下、アセトニトリル（４ｍＬ）中の６－（（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１５．０ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、最終工程の異性体１）、１－ヨード－３－フルオロプロパン（１０．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから６０％Ｂ、６０％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ（分）：９．６）、５．８ｍｇ（収率３５％）の化合物４５を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８１（ｓ，２Ｈ），６．５０－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，１Ｈ）．
上記の方法と同様に、他の異性体（化合物４５）７．１ｍｇ（収率３２％）を、６－（（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ、最終工程の異性体２）から調製した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，１ Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６：化合物４６：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000379
窒素下、メチルアルコール（１ｍＬ）中の６－（（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ、実施例４５、工程３、異性体２）、ＡｃＯＨ（２．５ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（０．０５ｍＬ、水中４０％）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．７ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応系を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で３４％Ｂから６０％Ｂ、６０％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ（分）：８．８５）、３．０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，８Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例４７：化合物４７：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－（オキセタン－３－イルメチル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000380
メチルアルコール（１．５ｍＬ）中の６－（（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ、実施例４５、工程３、異性体２）、オキセタン－３－カルバルデヒド（１０．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７．５ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応系を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で３６％Ｂから６１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ（分）：８．８５）白色固体として７．４ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８４（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．３４（ｍ，３Ｈ）．
実施例４８：化合物４８：４－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－イル）ブタンニトリル
Figure 2024506029000381
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の６－（（５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、実施例４５、工程３、異性体２）、４－ブロモブチロニトリル（３１．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で４０％Ｂから６５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ（分）：８．５５）、９．０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８１（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１３－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝８．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６０－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
実施例４９：化合物４９：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000382
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000383
窒素下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［ｒａｃ－（６Ｚ，８Ｓ）－６－（フルオロメチレン）－２，３，５，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－８－イル］ メタノール（４２．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、中間体３９）の溶液に、ＮａＨ（２４．９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，１６Ｒ）－７－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－６，１１－ジクロロ－８－フルオロ－４－オキサ－１０，１２，１４，１７－テトラザペンタシクロ［１４．２．２．１５，９．０２，１４．０１３，２１］ヘンイコサ－５（２１），６，８，１０，１２－ペンタエン－１７－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、実施例４５、工程２、アトロプ異性体２）を添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（勾配：水中０～６０％アセトニトリル（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、９５ｍｇ（収率７４．９％）の標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１８．
工程２：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000384
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，１６Ｒ）－７－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－６－クロロ－８－フルオロ－１１－［［ｒａｃ－（６Ｚ，８Ｓ）－６－（フルオロメチレン）－２，３，５，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－８－イル］メトキシ］－４－オキサ－１０，１２，１４，１７－テトラザペンタシクロ［１４．２．２．１５，９．０２，１４．０１３，２１］ヘンイコサ－５（２１），６，８，１０，１２－ペンタエン－１７－カルボキシレート（８５．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。ＮａＨＣＯ３でｐＨを１０に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物５４ｍｇ（粗製）が白色粗固体として得られた。少量の粗物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ によって精製すると、２ｍｇの標題化合物が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６５－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．４２（ｍ，５Ｈ）．
実施例５０：化合物５０：６－（（２Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－（３－フルオロプロピル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000385
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４－メチル－６－［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，１６Ｒ）－６－クロロ－８－フルオロ－１１－［［ｒａｃ－（６Ｚ，８Ｓ）－６－（フルオロメチレン）－２，３，５，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－８－イル］メトキシ］－４－オキサ－１０，１２，１４，１７－テトラザペンタシクロ［１４．２．２．１５，９．０２，１４．０１３，２１］ヘンイコサ－５（２１），６，８，１０，１２－ペンタエン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、実施例４９）、１－フルオロ－３－ヨードプロパン（３３．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７．１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１８時間撹拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（勾配：水中０～６０％アセトニトリル（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、３３．０ｍｇ（収率５０．５％）の標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ６．８４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）
実施例５１：化合物５１Ａ及び５１Ｂ：６－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000386
工程１：（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－１１－ベンジル－１－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン
Figure 2024506029000387
窒素下、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（７．３５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中４８．５ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－５５℃で１．５時間撹拌した。反応系を－７８℃まで冷却し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のアセトアルデヒド（４．４ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）をこの温度で添加した。反応系を室温に自然に温め、一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物４．４ｇ（４つの異性体の混合物）が得られた。混合物をＰＲＥＰ＿ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、５×２５ ｃｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭＥＯＨ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）；流速：２００ｍＬ／分；勾配：アイソクラティック６０％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．７３；ＲＴ２（分）：６．９；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取；注入量：４ｍＬ；ラン数：２３）によって分離して、化合物ｃ及びｄの混合物３．２ｇ（収率３５．３％）（キラルＳＦＣ上の第１のピーク及び第２のピークの混合物）並びに化合物ａ ４９０ｍｇ（収率５．４％）（第３のピーク、所望の異性体）及び化合物ｂ １４０ｍｇ（収率１．５％）（第４のピーク）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．
工程２：（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－１－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン
Figure 2024506029000388
水素下で、メチルアルコール（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－１１－ベンジル－１－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン（４９０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を真空下で濃縮すると、標題化合物５００ ｍｇ（粗製）が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－１－メチル－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ ［３，４－ａ］アゼピン－１１－カルボキシレート
Figure 2024506029000389
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－１－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－３－オン（５００ｍｇ、粗製）、Ｂｏｃ２Ｏ（８３４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８７ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（勾配：水中０～１００％ＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、標題化合物３３２ｍｇ（収率４４％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート
Figure 2024506029000390
エタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－１－メチル－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－６，９－（エピミノメタノ）オキサゾロ［３，４－ａ］アゼピン－１１－カルボキシレート（３３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４４８ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物３０１ｍｇ（粗製）が黄色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（１Ｓ）－１－（（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート
Figure 2024506029000391
窒素下、ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート（２７６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を室温で添加した。反応系を室温で０．５時間撹拌し、次いで、ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、中間体２）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物３８０ｍｇ（収率４０．７％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１５．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000392
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（１Ｓ）－１－（（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物１７０ｍｇ（収率４８．２％）（２つのアトロプ異性体の混合物）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９７．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート
Figure 2024506029000393
窒素下、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（３３．９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中１７．９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，１３－ジクロロ－１－フルオロ－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、標題化合物１２６ｍｇ（収率６９．３％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２０．
工程８：６－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000394
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（勾配：水中０～１００％ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、標題化合物７０ｍｇ（収率８７．５％）（２つのアトロプ異性体の混合物）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，４Ｈ）．
実施例５１：化合物５１Ａ及び５１Ｂ：６－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－１５－（オキセタン－３－イルメチル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024506029000395
メチルアルコール（２ｍＬ）中の６－（（５Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－９，６－（エピミノメタノ）アゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－カルバルデヒド（１１．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（８．００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．３０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、更に１時間撹拌した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を充填済Ｃ１８カラム（勾配：水中０～１００％ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製すると、標題化合物３０ｍｇ（２つのアトロプ異性体の混合物）が得られた。混合物をＰＲＥＰ＿ＣＨＩＲＡＬ＿ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で２０％Ｂから２０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３９８；ＲＴ２（分）：９．９５；試料溶媒：ＥｔＯＨ；注入量：１．５ｍＬ；ラン数：２）により分離して、５．９ｍｇの化合物５１（速い方のピーク）及び４．３ｍｇの化合物５１（遅い方のピーク）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５０．
化合物５１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８５（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物５１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８１（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．０８（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2024506029000396
Figure 2024506029000397
Figure 2024506029000398
Figure 2024506029000399
Figure 2024506029000400
Figure 2024506029000401
Figure 2024506029000402
Figure 2024506029000403
Figure 2024506029000404
Figure 2024506029000405
生物学的アッセイ
ＫＲＡＳ生化学アッセイ－ＢＯＤＩＰＹ－ＧＤＰ交換ＴＲ－ＦＲＥＴ。生化学化合物効力を、ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤにおけるＳＯＳ１媒介ヌクレオチド交換の阻害を評価することによって評定した。蛍光標識されたＧＤＰ（ＢＯＰＩＤＹ－ＧＤＰ）のＳＯＳ１によって促進される交換を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）によってモニターした。ＤＭＳＯに可溶化した化合物を、濃度系列として３８４ウェル白色アッセイプレートに分注した。１０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０及び１ｍＭジチオスレイトール）中で調製したビオチンタグ付き組換えヒトＫＲＡＳ（１．５ｎＭ変異体Ｇ１２Ｄ又は野生型）及び０．１５ｎＭテルビウム標識化ストレプトアビジン（ＣｉｓＢＩＯ）の予め形成された複合体を添加し、１０分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中３ｎＭ組換えヒトＳＯＳ１及び３００ｎＭ ＢＯＤＩＰＹ－ＧＤＰ ５μＬを添加して反応を開始した。６０分間のインキュベーション後、３３７ｎｍでの励起並びに４９０ｎｍ及び５２０ｎｍでの発光で蛍光を測定した。ＴＲ－ＦＲＥＴ比を、５２０ｎｍでの蛍光を４９０ｎｍでの蛍光で除して、１０，０００を乗じて決定した。結果を、対照試料に基づく阻害パーセントに対して正規化した：ＤＭＳＯ（０％阻害）及び完全に阻害する濃度の対照化合物（１００％阻害）。正規化されたＴＲ－ＦＲＥＴの結果を化合物濃度に対してプロットし、データを４パラメータＨｉｌｌ方程式に当てはめてＩＣ５０値を決定した。
ＫＲＡＳ ３Ｄ－細胞増殖アッセイ。化合物の細胞効力を、ＫＲＡＳ野生型ヒト肺腺癌細胞株（ＰＣ－９）と比較して、ホモ接合変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄヒト膵臓細胞株（ＡｓＰＣ－１及びＳＷ１９９０）の３Ｄ培養物における増殖阻害を評価することによって評定した。細胞を、５０μＬの細胞増殖培地（１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭ Ｌ－グルタミンを含むＲＰＭＩ－１６４０）中の３８４ウェル黒色丸底超低接着アッセイプレートに播種した。３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした後、ＤＭＳＯに可溶化した化合物を希釈系列としてウェルに総体積１５０ｎＬ（最終０．３％ＤＭＳＯ）で添加した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で７日間インキュベートした。４０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）３ Ｄ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加によって細胞増殖を定量した。この試薬は、機械的破壊と組み合わせて細胞ＡＴＰを放出し、ルシフェラーゼベースの酵素／基質化学発光検出系における活性を促進する。振盪しながら周囲条件下で２５分間、及び振盪せずに更に１０分間インキュベートした後、ウェルの内容物を上下に繰り返しピペッティングすることによって混合してスフェロイドを破壊し、次いでプレートを遠心分離して気泡を除去した。プレートを周囲条件下で更に１５分間インキュベートし、プレートリーダー（例えば、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ［ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ］）で発光を読み取った。結果を、以下の対照試料に基づいて阻害パーセントに対して正規化した：ＤＭＳＯ（０％阻害）及び１ｕＭスタウロスポリン（１００％阻害）。正規化された発光の結果を化合物濃度に対してプロットし、データを４パラメータＨｉｌｌ方程式に当てはめてＩＣ５０値を決定した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイ。細胞標的エンゲージメントを、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）においてＲａｆ－ＲＢＤ／ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ相互作用の阻害をモニタリングすることによって評定した。このアッセイは、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼに融合したＲａｆ－ＲＢＤと、Ｈａｌｏｔａｇ（登録商標）に融合したドキシサイクリン誘導性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄとを安定に同時トランスフェクトしたＨＣＴ１１５結腸がん細胞株を使用する。ドキシサイクリンを含む４０μＬ培養培地（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、２ｎｇ／ｍＬピューロマイシン及び４ｎｇ／ｍＬブラストサイジンを含むＲＰＭＩ－１６４０）中の３８４ウェル白色組織培養処理アッセイプレートに細胞を播種して、３７℃、５％ＣＯ２で２０～２４時間にわたってＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ－ナノルシフェラーゼ発現を誘導した。次いで、培地を除去し、アッセイ培地（４％ウシ胎児血清を含むＯｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標））及び０．１μＭ ＨａｌｏＴａｇ ６１８リガンドと交換した。３７℃、５％ＣＯ２でのその後の４時間のインキュベーションの間、ＨａｌｏＴａｇ６１８リガンドは、Ｈａｌｏｔａｇ標識化ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに結合する。次いで、ＤＭＳＯに可溶化した化合物を希釈系列としてウェルに総体積１６０ｎＬ（最終０．４％ＤＭＳＯ）で添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。最後の工程では、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ中の１０μＬのＮａｎｏＧｌｏ基質を各ウェルに添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で４６０ｎｍ（ルシフェラーゼシグナル）及び６１０ｎｍ（ＮａｎｏＢＲＥＴシグナル）において発光を読み取った。Ｒａｆ－ＲＢＤ／ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ相互作用は、Ｒａｆ－ＲＢＤ近傍のルシフェラーゼ反応の生成物からＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ上のＨａｌｏＴａｇリガンドアクセプターへの生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）をもたらし、ＮａｎｏＢＲＥＴシグナルを生成する。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄへの化合物の結合及びＲａｆ－ＲＢＤとのその相互作用の破壊は、このシグナルの減少をもたらす。化合物ウェルのルシフェラーゼシグナル及びＮａｎｏＢＲＥＴシグナルを、ＤＭＳＯ対照ウェルの平均対応シグナルで除した。次いで、対照で調整したＮａｎｏＢＲＥＴシグナルを、同様に調整したルシフェラーゼシグナルで除することにより、ＮａｎｏＢＲＥＴ比を算出した。結果を、対照試料に基づく阻害パーセントに対して正規化した：ＤＭＳＯ（０％阻害）及び完全に阻害する濃度の対照化合物（１００％阻害）。正規化されたＮａｎｏＢＲＥＴ比の結果を化合物濃度に対してプロットし、データを４パラメータＨｉｌｌ方程式に当てはめてＩＣ５０値を決定した。
Figure 2024506029000406
Figure 2024506029000407
本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は全て、同じ意味を有する。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するために努力してきたが、幾らかの実験的な誤差及び偏差が考慮されるべきである。
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句は、文脈上別段の必要がある場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載の実施形態は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施形態を含むことが理解される。
値の範囲が提供される場合、文脈が明確な別段の指示がない限り、範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在する値との間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値が、本明細書に包含されるものと理解されたい。より小さい範囲（ｒａｎｇｅｒｓ）に独立して含めることができるこれらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲における具体的に除かれる限界値を条件として、本明細書に包含される。記載された範囲に限界値の一方又は両方が含まれる場合、それらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除く範囲もまた、本明細書に含まれる。
上記の説明及び関連する図面に提示された教示の利益を有する当業者には、本明細書に記載の化合物及び方法の多くの改変及び他の実施形態が思い浮かぶであろう。したがって、本明細書に記載の化合物及び方法は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、修正及び他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。

Claims (88)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024506029000408
    （式中、
    Ｘは、Ｏ又はＮＲ６であり、
    ｎは、１、２又は３であり、
    ｍは、１、２、又は３であり、
    ｐは、０、１又は２であり、
    ｎ及びｍは、一緒になって、６、７又は８員の環Ａを作り、
    各Ｒ０は、独立して、水素又はメチルであり、
    Ｒ１は、Ｒ７置換若しくは非置換ナフチル、Ｒ７置換若しくは非置換イソキノリニル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、Ｒ７置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル、Ｒ７Ａ置換若しくは非置換フェニル、又はＲ７Ａ置換若しくは非置換ピリジニルであり、
    各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
    各Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
    Ｒ２は、水素、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～１０員の複素環であり、
    ここで、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がＲ７置換インダゾリルであり、ｎ及びｍが１である場合、ｐは０ではなく、Ｒ６はＨではなく、
    Ｌ１は、結合又はＲＬ１置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキレンであり、
    ＲＬ１は、ハロゲン又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
    Ｌ２は、結合又は非置換Ｃ１～３アルキレンであり、
    Ｒ８は、Ｎ、Ｓ又はＯを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環であり、
    各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換３若しくは４員の複素環であるか、又は
    ２個のＲ９は、一緒になって、Ｒ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５シクロアルキル、又は１個以上の酸素原子を含むＲ１０置換若しくは非置換Ｃ３～５複素環を形成し、
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、又はＣ１～３非置換アルキルであり、
    各Ｒ８Ａは、独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環であり、
    各Ｒ９Ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、非置換Ｃ１～３アルキリデン、Ｒ９置換若しくは非置換Ｃ３～４シクロアルキル、又はＮ、Ｓ若しくはＯを含むＲ９置換若しくは非置換４～１０員の複素環であり、
    Ｒ８Ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３ハロアルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、又は非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換シクロプロピルであり、
    各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルであるか、又は
    ２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、前記架橋は、１～３個の炭素と、任意に、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子とを含むか、又は
    ２個のＲ５は、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、前記架橋は、Ｏ又はＮＲ１１のうちの１つを含み、
    Ｒ１１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
    Ｒ６は、水素又はＲ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６ハロアルキル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルケニル、Ｒ６Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキニル、又はＲ６Ａ置換若しくは非置換３～４員の複素環であり、
    Ｒ６Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６Ｂ、ＳＲ６Ｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、非置換Ｃ１～３アルキルであるか、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキル、Ｒ６Ｂ置換若しくは非置換３～４員の複素環であり、
    Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１～３アルキル又はＣ１～３ハロアルキルである）
    を有する化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  2. 各Ｒ０が、水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. １個のＲ０が、水素であり、１個のＲ０が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. 構造：
    Figure 2024506029000409
    を有する、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｒ７置換若しくは非置換フェニル、Ｒ７置換若しくは非置換インダゾリル、又はＲ７置換若しくは非置換ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｒ７置換又は非置換フェニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｒ７置換又は非置換インダゾリルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｒ７置換又は非置換ピリジニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、ＮＨ２、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2024506029000410
    （式中、
    Ｘ１は、Ｎ又はＣＦであり、
    Ｒ７Ａは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである）
    である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2024506029000411
    である、請求項１、５、８、又は１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、
    Figure 2024506029000412
    である、請求項１、５、８、１０又は１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、
    Figure 2024506029000413
    （式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである）
    である、請求項１～６又は１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、
    Figure 2024506029000414
    である、請求項１～６、１０又は１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、
    Figure 2024506029000415
    （式中、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、又は非置換Ｃ１～３アルキルである）
    である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８、Ｒ８Ａ置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ８Ｂ置換若しくは非置換４～６員の複素環である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、Ｌ１－Ｏ－Ｌ２－Ｒ８である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｌ１が、結合である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｌ２が、非置換Ｃ１～３アルキレンである、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ８が、１個のＮヘテロ原子を含む４～１０員の複素環である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ８が、
    Figure 2024506029000416
    （式中、
    Ｒ９は、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
    ｒは、０～１２の整数であり、
    ｊは、１、２、又は３であり、
    ｋは、１又は２である）
    である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ｒが、０、１、２、又は３である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ８が、
    Figure 2024506029000417
    （式中、
    Ｒ９は、独立して、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンであり、
    各Ｒ１０は、独立して、水素又はハロゲンであり、
    ｒは、１又は２である）
    である、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ８が、
    Figure 2024506029000418
    （式中、
    Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
    ｒは、１又は２である）
    である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ８が、
    Figure 2024506029000419
    （式中、
    Ｒ９は、水素又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、
    Ｗは、Ｏ、ＳＯ２、又はＮＲ１２であり、
    Ｒ１２は、水素、非置換Ｃ１～３アルキル、又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである）
    である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ８が、アゼチジニル、オキセタニル、又はチエタンジオキシドである、請求項１６～２０又は２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、
    Figure 2024506029000420
    である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ９が、ハロゲン、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、水素である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、Ｒ８Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ８Ａが、独立して、Ｒ９Ａ置換若しくは非置換アルコキシ、又はＲ９Ａ置換若しくは非置換４～６員の複素環である、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ９Ａが、Ｎを含むＲ９置換又は非置換４～１０員の複素環である、請求項２９又は請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ９Ａが、独立して、ハロゲン、非置換Ｃ１～３アルキル、又はＲ１０置換若しくは非置換Ｃ１～３アルキリデンである、請求項３１又は３２に記載の化合物。
  34. Ｒ３がハロゲンである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ４が水素である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ４がハロゲンである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ５が、独立して、オキソ又は非置換Ｃ１～３アルキルであり、ｐが１である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. ２個のＲ５が、一緒になって、環Ａの２個の炭素原子の間に架橋を形成し、前記架橋が１～３個の炭素を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 前記架橋が、１個の炭素原子を含む、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記架橋が、２個の炭素原子を含む、請求項３８に記載の化合物。
  41. 式：
    Figure 2024506029000421
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  42. 式：
    Figure 2024506029000422
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  43. 式：
    Figure 2024506029000423
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  44. 式：
    Figure 2024506029000424
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  45. 式：
    Figure 2024506029000425
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  46. 式：
    Figure 2024506029000426
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  47. 式：
    Figure 2024506029000427
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  48. 式：
    Figure 2024506029000428
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  49. 式：
    Figure 2024506029000429
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  50. Ｒ８が、
    Figure 2024506029000430
    である、請求項１又は４１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ８が、
    Figure 2024506029000431
    である、請求項１又は３８～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ８が、
    Figure 2024506029000432
    である、請求項１又は４１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｘが、ＮＲ６である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
  55. Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換Ｃ１～３アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
  56. Ｒ６Ａが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、非置換Ｃ１～３アルキル、又は４員の複素環である、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３ハロアルキルである、請求項５３に記載の化合物。
  58. Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルケニルである、請求項５３に記載の化合物。
  59. Ｒ６が、Ｒ６Ａ置換又は非置換Ｃ１～３アルキニルである、請求項５３に記載の化合物。
  60. Ｒ６が水素である、請求項５３に記載の化合物。
  61. Ｒ６がメチルである、請求項５３に記載の化合物。
  62. 表１の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  63. 表２の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  64. 表３の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  65. 請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の薬学的に許容され得る添加剤とを含む、医薬組成物。
  66. がんを処置する方法であって、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  67. 前記がんが、ＫＲａｓ変異を含むことを特徴とする、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記ＫＲａｓ変異がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異に相当する、請求項６７に記載の方法。
  69. 投与前の患者からの試料を、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異の非存在又は存在について試験することを更に含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記化合物、その立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は医薬組成物が、前記患者試料がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異の前記存在を示した後に前記患者に投与される、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記がんが組織横断的である、請求項６６～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記がんが、膵臓がん、肺がん、又は結腸直腸がんである、請求項６６～７０のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記肺がんが、肺腺癌、ＮＳＣＬＣ、又はＳＣＬＣである、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記がんが膵臓がんである、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記がんが結腸直腸がんである、請求項７２に記載の方法。
  76. 少なくとも１つの追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項６６～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記追加の治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＳＲＣファミリーキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、又はアルキル化剤を含む、請求項７６に記載の方法。
  78. 治療活性物質として使用するための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  79. ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的処置のための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  80. ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的処置のための医薬の調製のための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  81. 腫瘍転移を阻害するための医薬の製造における、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的塩の使用。
  82. ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を含むがんの治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的塩。
  83. ＫＲａｓ変異体タンパク質の活性を調節するための方法であって、前記変異体タンパク質を、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と反応させることを含む、方法。
  84. 細胞集団の増殖を阻害するための方法であって、前記細胞集団を、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、方法。
  85. 前記増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存能の低下として測定される、請求項８４に記載の方法。
  86. 標識化ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を調製するための方法であって、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を、標識化された請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と反応させて、前記標識化ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体タンパク質を得ることを含む、方法。
  87. 腫瘍転移を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  88. ここに記載の式（Ｉ）の化合物を合成するためのプロセス。
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