BR112021009378A2 - espiro-compostos heterocíclicos como inibidores de receptor de am2 - Google Patents

Abstract

ESPIRO-COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE RECEPTOR DE AM2. Trata-se de compostos da fórmula (I) e de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que R1,R2,R3 ,R4,R5,R6,R7 ,R8,R9,Z,X1,X2,X3,L2 ,HET, n e q são conforme definido no presente documento. Os compostos são inibidores de receptor de adrenomedulina de subtipo 2 (AM2). Também são revelados os compostos para uso no tratamento de doenças moduladas por AM2, incluindo doenças proliferativas, como câncer; composições farmacêuticas que compreendem os compostos; métodos para preparar os compostos; e intermediários úteis na preparação dos compostos.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para ESPIRO-COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE RECEPTOR DE AM2

[0001] Esta invenção refere-se a compostos que são inibidores de receptor de AM2 e ao uso dos compostos como agentes terapêuticos no tratamento de afecções mediadas por AM2, por exemplo, no tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo cânceres como câncer pancreático. Também são reveladas composições farmacêuticas que compreendem os compostos.

ANTECEDENTES

[0002] A adrenomedulina (AM) é um hormônio com funções fisiológicas importantes, incluindo a regulação da pressão arterial. No entanto, a AM é desregulada em várias doenças e está implicada no desenvolvimento e progressão de uma ampla gama de cânceres, por exemplo, câncer pancreático (a Adrenomedulina é induzida por hipóxia e aumenta a invasão de células cancerosas pancreáticas. Keleg S, Kayed H, Jiang X, Penzel R, Giese T, Büchler MW, Friess H, Kleeff J. Int. J. Cancer. 1º de julho de 2007;121(1):21 32; Adrenomedullin and cancer. Zudaire E, Mart nez A, Cuttitta F. Regulatory Peptides. 15 de abril de 2003;112(1 3):175 183; Adrenomedullin, a Multifunctional Regulatory Peptide. Hinson JP, Kapas S, Smith DM. Endocrine reviews. 2000;21(2):138 167).

[0003] Há dois complexos receptores de superfície celular para adrenomedulina, receptor de adrenomedulina subtipo 1 (AM 1) e receptor de adrenomedulina subtipo 2 (AM2). Esses receptores são estruturas heteroméricas que compreendem um receptor acoplado à proteína G (GPCR) e uma proteína acessória conhecida como uma Proteína Modificadora da Atividade do Receptor (RAMP). Mais especificamente, o receptor de AM1 é formado como um complexo do receptor semelhante à calcitonina (CLR) e RAMP2. O receptor de AM2 é formado por CLR e RAMP3. O receptor de AM1 tem um alto grau de seletividade para AM sobre o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Em contrapartida, o receptor de AM2 mostra menos especificidade para AM, tendo afinidade consider el com CGRP (Hay et al. J. Mol. Neuroscience 2004;22(1 2):105 113). O CGRP do receptor de CLR/RAMP1, é um receptor de alta afinidade com o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), porém o mesmo também se liga a AM com menor afinidade (Hay et al. Pharmacological discrimination of calcitonin receptor: receptor activity- modifying protein complexes. Mol. Pharmacol. 2005;67:1655 1665; Poyner et al. International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors. Pharmacol. Rev. 2002;54:233 246).

[0004] Embora AM1 e AM2 compartilhem os mesmos GPCR, CLR, os efeitos dos dois receptores são totalmente diferentes. A adrenomedulina medeia funções fisiológicas importantes através do receptor de AM1, incluindo a regulação de pressão sanguínea (Biological action of Adrenomedullin. Horio T & Yoshihara F. In: Nishikimi T. (eds); Adrenomedullin in Cardiovascular Disease. Springer, 2005, ISBN-10 0-387- 25404-8: DOI.org/10.1007/0-387-25405-6_5).

[0005] Em contrapartida, o receptor de AM2 está envolvido em inúmeras ações pró-tumorigênicas por meio de vários mecanismos diferentes, incluindo: estimulação da proliferação de células cancerosas, proteção da apoptose induzida por estresse, promoção da angiogênese e aumento da invasividade tumoral.

[0006] A adrenomedulina secretada por tumores leva à regulação positiva do receptor de AM2 em tecidos hospedeiros que circundam tumores. Acredita-se que a expressão de tecido hospedeiro de AM2 é um fator importante no mecanismo por meio do qual os tumores promovem a angiogênese e evadem as defesas do hospedeiro. Isso foi demonstrado em tumores pancreáticos em que a expressão de AM2 aumenta com o grau de gravidade do tumor. Estudos mostraram que a redução na expressão de AM2 em tumores ou no hospedeiro, ou antagonismo dos receptores com peptídeos ou anticorpos leva à redução do crescimento de células cancerosas in-vitro e in-vivo (Ishikawa T et al. Adrenomedullin antagonist suppresses in-vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis. Oncogene. 27 de fevereiro de 2003;22(8):1238 1242; Antolino et al. Pancreatic Cancer Can be Detected by Adrenomedullin in New Onset Diabetes Patients (PaCANOD). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02456051; Antolino et al. Adrenomedullin in pancreatic carcinoma: A case-control study of 22 patients. Faculty of Medicine and Psychology, Sapienza University of Rome, Roma, Itália: DOI 10.15761/ICST.1000175).

[0007] O alvejamento de adrenomedulina e de seus receptores demonstrou ser eficaz em experimentos de xenoenxerto animal. A injeção local do antagonista do peptídeo AM (AM22-52) diretamente nos tumores em um modelo de câncer pancreático reduziu o tamanho do tumor significativamente em comparação aos controles (O antagonista de adrenomedulina suprime o crescimento in-vivo de células de câncer pancreático humano em camundongos SCID pela supressão de angiogênese. Ishikawa T et al. Oncogene. 2003;22:1238 1242: DOI

10.1038/sj.onc.1206207).

[0008] As células pancreáticas que superexpressam AM, implantadas em camundongos, produziram tumores significativamente maiores, e as células cuja expressão de AM nativa foi submetida a knockdown, apresentaram tumores menores. Além disso, metástases em animais com células submetidas a knockdown de AM estavam quase ausentes (Ishikawa T et al. 2003).

[0009] Em cânceres humanos, os receptores de AM2 são regulados positivamente em tecidos hospedeiros que circundam tumores. O documento nº WO2008/132453 revela um anticorpo monoclonal de camundongo para hRAMP3 de volume tumoral reduzido em um modelo de camundongo, sugerindo interferência com os mecanismos de ação conhecidos de AM em tumores.

[0010] Em ensaios clínicos, níveis elevados de AM sérica foram observados em pacientes com carcinoma pancreático em comparação aos controles, independentemente de estágio de tumor, diferenciação, operabilidade e presença de diabetes (A Star of Connection Between Pancreatic Cancer and Diabetes: Adrenomedullin. Görgülü K et al. Journal of the Pancreas. 2015;16(5):408 412). A AM sérica elevada é, portanto, geralmente considerada um indicador de mau prognóstico em câncer pancreático.

[0011] Níveis elevados de AM sérica acompanhados por desenvolvimento atípico de diabetes tipo 2 também mostraram ser preditivos de câncer pancreático em fase inicial (Kaafarani I et al. Targeting adrenomedullin receptors with systemic delivery of neutralizing antibodies inhibits tumour angiogenesis and suppresses growth of human tumour xenografts in mice. FASEB J. 22 de junho de 2009: DOI:10.1096/fj.08- 127852).

[0012] Consequentemente, a inibição do receptor de AM2 é um alvo atrativo para o tratamento de condições proliferativas como câncer, por exemplo, no tratamento de câncer pancreático. O receptor de AM 2 pode exercer uma função na regulação de proliferação e/ou apoptose celular e/ou na mediação de interações com tecidos hospedeiros incluindo migração celular e metástase.

[0013] O câncer pancreático é uma doença devastadora que mata a maioria dos pacientes dentro de 6 meses após o diagnóstico. A taxa de sobrevivência em um ano de menos de 20% no câncer pancreático é compatível com a maioria dos pacientes que são diagnosticados na primeira apresentação com doença avançada, ponto em que não há terapia eficaz de prolongamento da vida. Quando o diagnóstico é precoce, a ressecção cirúrgica é a opção de tratamento preferida e a ressecção do tumor geralmente é seguida de quimioterapia (por exemplo, terapias citotóxicas, incluindo gencitabina ou 5-fluorouracila e um inibidor da tirosina quinase do receptor EGF, erlotinibe). No entanto, devido à dificuldade no diagnóstico precoce, a maioria das terapias e estratégias de manejo atuais se concentra na quimioterapia de suporte com expectativa de extensão de vida muito limitada. Além disso, o câncer pancreático é altamente incomum a partir de uma perspectiva imunológica, o que significa que as abordagens atuais para terapias imuno-oncológicas, como os inibidores de PDL-1, são amplamente ineficazes contra o câncer pancreático (From bench to bedside a comprehensive review of pancreatic cancer immunotherapy. Kunk PR, Bauer TW, Slingluff CL, Rahma OE. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2016;4:14: DOI 10.1186/s40425-016-0119-z; Recent Advancements in Pancreatic Cancer Immunotherapy. Ma Y et al. Cancer Research Frontiers. Maio de 2016;2(2):252 276: DOI 10.17980/2016.252). Portanto, existe uma necessidade por novos tratamentos para câncer pancreático.

[0014] O documento nº WO 2008/127584 descreve certos compostos que são indicados como antagonistas de CGRP (Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina) úteis no tratamento de enxaquecas e dores de cabeça.

[0015] Certos inibidores do receptor de AM2 de peptídeo e anticorpo são conhecidos como AM22 52 (Robinson et al. J. Pharmacology and Exp. Therapeutics. 2009;331(2):513 521).

[0016] O documento nº WO 2018/211275, publicado após a data de prioridade desse pedido, descreve compostos que são inibidores do receptor de AM2.

[0017] Entretanto, existe uma necessidade por novos agentes que sejam inibidores do receptor de AM 2. Adequadamente, um inibidor de AM2 será seletivo para o receptor de AM2 e, em particular, exibirá pouco ou nenhum efeito sobre o receptor de AM1 relacionado. Espera-se que um receptor de AM2 seletivo forneça um efeito terapêutico benéfico, por exemplo, um efeito anticâncer, enquanto tem pouco ou nenhum efeito sobre os efeitos fisiológicos mediados pelo receptor de AM1.

BREVE SUMÁRIO DA REVELAÇÃO

[0018] De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I) em que X1 é N ou CR11; X2 e X3 são, cada um, independentemente, N ou CH, desde que não mais do que um dentre X1, X2 e X3 seja N; Z é selecionado dentre >N(-L1-R3) e -S(O)w-, em que w é 0, 1 ou 2; HET é uma heterociclila de 4 a 9 membros que contém 1 heteroátomo de anel representado por Z e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional selecionado dentre O, S e N, em que HET é ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio de um átomo de carbono de anel em HET e aquele mesmo átomo de carbono de anel é substituído por R 1; R1 é selecionado dentre: halo, -CN, -OH, -OC1-6 alquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila e C3-6 cicloalquila,

em que a dita -OC1-6 alquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1 (em que x é 0, 1 ou 2) e C3-6 cicloalquila, e em que qualquer C3-6 cicloalquila em R1 é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, =O, C 1- 4 alquila e C1-4 haloalquila; ou R1 e o grupo -L1-R3, em conjunto, formam uma ponte de C 1-6 alquileno entre os átomos de anel aos quais os mesmos estão fixados; ou R1 forma uma ponte de C1-6 alquileno entre o átomo de carbono de anel ao qual R1 está fixado e outro átomo de anel disponível em HET; R2 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e -ORA12; ou um grupo R2 forma uma ponte de C1-6 alquileno entre o átomo de anel ao qual o grupo R2 está fixado e outro átomo de anel disponível em HET; L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NRA2)-, -C(=O)CH2-*, -S(O)2CH2-*, -NRA2C(=O)CH2-*, -NRA2S(O)2CH2-*, -OC(=O)CH2-* e -C(=NRA2)CH2-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila, heterociclila de 4 a 12 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a dita C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R12, e em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-12 cicloalquila, C3- 12 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R13, ou R3 é Q1-L3-, em que

L3 é selecionado dentre: C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno, em que o dito C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, C1-6 alquila, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 e -S(O)xRA3 (em que x é 0, 1 ou 2), e Q1 é selecionado dentre: C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila, heterociclila de 4 a 12 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a dita C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R14, e em que a dita C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R 15; R4 e R5 são, cada um, independentemente, selecionados dentre: H, C 1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, fenila e benzila ou R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila de 4 a 6 membros, em que a dita heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, =O, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; L2 é -(CRARB)p-, em que RA e RB são, cada um, independentemente, selecionados dentre: H e C1-4 alquila, e p é um número inteiro selecionado dentre: 1 e 2; R6 é selecionado dentre: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA4, -NRA4RB4, -S(O)xRA4 (em que x é 0, 1 ou 2) e CN; R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre: H, C 1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou R7 e R8, em conjunto com o carbono ao qual os mesmos estão fixados, formam uma C3-6 cicloalquila, ou

R9 e R10, em conjunto com o carbono ao qual os mesmos estão fixados, formam uma C3-6 cicloalquila; R11 é selecionado dentre: H, halo, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; R12 e R14 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -NO2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -L4-Q2, -ORA5, -S(O)xRA5 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -NRB5C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)RA5, -C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NCN)NRA5RB5, -ONRA5RB5, -NRA5ORB5, (O(CH2)g)jORA5 e -C1-4 alquil (O(CH2)g)jORA5, em que cada g pode ser igual ou diferente e é selecionado dentre: 2 e 3 e j é um número inteiro de 1 a 20, em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: halo -CN, -ORA6, - NRA6RB6, -S(O)xRA6 (em que x é 0, 1 ou 2); R13 e R15 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, =O, =NRA7, =NORA7, -CN, -NO2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -L5-Q3, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -OC(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -NRB7C(O)ORA7, -C(O)NRA7RB7, -OC(O)NRA7RB7 -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)RA7, -C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NCN)NRA7RB7, -ONRA7RB7, -NRA7ORB7, (O(CH2)g1)j1ORA7 e -C1-4 alquil (O(CH2)g1)j1ORA7, em que cada g1 pode ser igual ou diferente e é selecionado dentre 2 e 3 e j1 é um número inteiro de 1 a 20; em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: halo -CN, -ORA8, -NRA8RB8 e -S(O)xRA8 (em que x é 0, 1 ou 2); Q2 e Q3 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: fenila, fenil-C1-3 alquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, heteroaril-C1-3 alquila de 5 ou 6 membros, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, heterociclila de 4 a 6 membros e heterociclil-C1-3 alquila de 4 a 6 membros, em que Q2 e Q3 são, cada um, independente e opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halo, =O, -CN, -ORA11, -NRA11RB9, -SO2RA11; L4 e L5 estão independentemente ausentes ou são independentemente selecionados dentre: -O-, -NRA10-, -S(O)x- (em que x é 0, 1 ou 2), -C(=O)-, -NRA10C(=O)-, -C(=O)NRA10-, -S(O)2NRA10-, -NRA10S(O)2-, -OC(=O)- e -C(=O)O-; RA1, RB1, RA2, RA3, RB3, RA4, RB4, RA5, RB5, RA6, RB6, RA7, RB7, RA8, RB8, RA10, RB9, RA11 e RA12 são, cada um, independentemente, selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA1RB1, -NRA3RB3, -NRA4RB4, -NRA5RB5, -NRA6RB6, -NRA7RB7, -NRA8RB8 ou -NRA11RB9 dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros, em que a dita heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, =O, C 1-4 alquila e C1-4 haloalquila; n é um número inteiro selecionado dentre: 0, 1, 2, 3 e 4; e q é um número inteiro selecionado dentre: 0, 1, 2, 3 e 4.

[0019] Também é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0020] Também é fornecido um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, o composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se destina ao uso no tratamento de uma doença ou afecção médica mediada por receptores de subtipo 2 de receptor de adrenomedulina (AM2).

[0021] Também é fornecido um método de tratamento de uma doença ou afecção médica mediada por AM2 em um sujeito com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0022] Em certas modalidades, os compostos da invenção se destinam ao uso no tratamento de doenças proliferativas, por exemplo, câncer. Em certas modalidades, um composto da invenção se destina ao uso na prevenção ou inibição de progressão de câncer, por exemplo, prevenindo ou inibindo a migração de células cancerosas e/ou prevenindo ou inibindo a metástase do câncer.

[0023] É também fornecido um composto da invenção para uso no tratamento de um câncer em que AM e ou AM 2 é implicada no desenvolvimento ou progressão do câncer. Por exemplo, em algumas modalidades, um composto da invenção pode se destinar ao uso no tratamento de um câncer selecionado dentre: câncer pancreático, colorretal, de mama e de pulmão. Em uma modalidade específica, um composto da invenção se destina ao uso no tratamento de câncer pancreático. Em certas modalidades, um composto da invenção se destina ao uso no tratamento de um paciente com um câncer, por exemplo, câncer pancreático, em que a expressão de AM, AM2, CLR e/ou RAMP3 no paciente é elevada em comparação aos controles. Por exemplo, o paciente pode ter níveis séricos elevados de AM, AM2, CLR e/ou RAMP3.

[0024] Os compostos da invenção podem ser usados individualmente ou em combinação com um ou mais agentes anticancerígenos e/ou radioterapia, conforme descrito no presente documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0025] A Figura 1 mostra o efeito de um composto, SHF- 1036, exemplificado no presente documento, no modelo de camundongo de xenoenxerto descrito nos Exemplos. Os camundongos foram inoculados com células CFPAC-1 (células derivadas de um adenocarcinoma ductal (ex. ATCC)). A figura mostra a % de crescimento de volume tumoral em comparação ao controle após 21 dias de dosagem intraperitoneal (i.p.) uma vez ao dia de SHF-1036 em doses de 5 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[0026] Exceto onde especificado em contrário, os termos a seguir usados no relatório descritivo e nas reivindicações têm os seguintes significados apresentados abaixo.

[0027] Os termos tratar o tratamento se referem a qualquer indício de sucesso no tratamento ou melhora de uma doença, patologia ou afecção, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, como redução; remissão; diminuição de sintomas ou tornar a patologia ou afecção mais tolerável para o paciente; desaceleração da taxa de degeneração ou declínio; tornar o ponto final da degeneração menos debilitante; melhorar o bem-estar físico ou mental de um paciente. Por exemplo, certos métodos no presente documento tratam câncer diminuindo um sintoma de câncer. Os sintomas de câncer poderiam ser conhecidos ou podem ser determinados por uma pessoa versada na técnica. O termo "tratar" e conjugações do mesmo, incluem a prevenção de uma patologia, afecção ou doença (por exemplo, prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas de um câncer associado à AM2.

[0028] O termo "associado" ou "associado a" no contexto de uma substância ou atividade ou função da substância associada a uma doença (por exemplo, câncer) significa que a doença (por exemplo, câncer) é causada por (no todo ou em parte), ou um sintoma da doença é causado (no todo ou em parte) pela substância ou atividade ou função da substância. Por exemplo, um sintoma de uma doença ou afecção associada à atividade de via de receptor de AM2 pode ser um sintoma que resulta (total ou parcialmente) de um aumento no nível de atividade da via de proteína de AM2. Como usado no presente documento, o que é descrito como associado a uma doença, se um agente causador, poderia ser um alvo para o tratamento da doença. Por exemplo, uma doença associada a um aumento no nível de atividade de AM2, pode ser tratada com um agente (por exemplo, composto conforme descrito no presente documento) eficaz para diminuir o nível de atividade de AM2.

[0029] Conforme definido no presente documento, o termo "inibição", "inibir", "inibindo" e semelhantes em referência a uma interação proteína-inibidor (por exemplo, antagonista) significa que afeta negativamente (por exemplo, diminui) o nível de atividade ou função da via proteica da proteína (por exemplo, um componente da AM2) em relação ao nível de atividade ou função da via proteica na ausência do inibidor). Em algumas modalidades, inibição se refere à redução de uma doença ou sintomas de doença (por exemplo, câncer associado a um nível aumentado de atividade de AM2. Em algumas modalidades, inibição se refere a uma redução no nível de atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização associada à AM2. Dessa forma, a inibição pode incluir, pelo menos em parte, bloquear parcial ou totalmente a estimulação, diminuir, prevenir ou retardar a ativação, ou inativar, dessensibilizar ou regular negativamente a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo, o receptor de AM 2). A inibição pode incluir, pelo menos em parte, diminuir parcial ou totalmente a estimulação, diminuir a ativação ou desativar, dessensibilizar ou regular negativamente a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo, um componente de uma via de proteína AM2) que pode modular o nível de outra proteína ou modular a sobrevivência celular, a proliferação celular ou a motilidade celular em relação a um controle sem doença.

[0030] Ao longo da descrição e das reivindicações desse relatório descritivo, as palavras "compreende" e "contém" e variações das mesmas significam "incluindo, porém sem limitação", e não se destinam a (e não excluem) outras porções químicas, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Ao longo da descrição e das reivindicações desse relatório descritivo, o singular abrange o plural, exceto onde contexto exigir em contrário. Em particular, quando o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo deve ser entendido como contemplando a pluralidade, bem como a singularidade, exceto onde o contexto exigir em contrário.

[0031] O termo "halo" ou "halogênio" se refere a um dos halogênios, grupo 17 da tabela periódica. Em particular, o termo se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. De preferência, o termo se refere a flúor ou cloro.

[0032] O termo Cm-n se refere a um grupo com m a n átomos de carbono.

[0033] O termo "C1-6 alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. "C1-4 alquila" se refere, de modo similar, a tais grupos contendo até 4 átomos de carbono. Os grupos alquileno são grupos alquila divalentes e podem também ser lineares ou ramificados e têm dois pontos de fixação ao restante da molécula. Além disso, um grupo alquileno pode, por exemplo, corresponder a um dos grupos alquila mencionados nesse parágrafo. Por exemplo, C 1-6 alquileno pode ser CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2- ou -CH2CH(CH3)CH2-. Os grupos alquila e alquileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substituintes possíveis são descritos no presente documento. Por exemplo, os substituintes de um grupo alquila ou alquileno podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C 1-C4 alcóxi, -NR'R'' amino, em que R' e R'' são independentemente H ou alquila. Outros substituintes para o grupo alquila podem ser alternativamente usados.

[0034] O termo "C1-6 haloalquila", por exemplo "C1-4 haloalquila", se refere a uma cadeia de hidrocarboneto substituída por pelo menos um átomo de halogênio independentemente escolhido em cada ocorrência, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. O átomo de halogênio pode estar presente em qualquer posição na cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, C1-6 haloalquila pode se referir à clorometila, fluorometila, trifluorometila, cloroetila, por exemplo, 1-clorometila e 2-cloroetila, tricloroetila, por exemplo, 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila, por exemplo, 1-fluorometila e 2-fluoroetila, trifluoroetila, por exemplo, 1,2,2- trifluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, cloropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila. Um grupo haloalquila pode ser, por exemplo, -CX3, -CHX2, -CH2CX3, -CH2CHX2 ou -CX(CH3)CH3 em que X é um halo (por exemplo, F, Cl, Br ou I). Um grupo fluoroalquila, ou seja, uma cadeia de hidrocarboneto substituída por pelo menos um átomo de flúor (por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 ou -CH2CHF2).

[0035] O termo "C2-6 alquenila" inclui uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação dupla e que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A ligação dupla (ou ligações duplas) pode estar presente como o isômero E ou Z. A ligação dupla pode ser qualquer posição possível da cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, a "C2-6 alquenila" pode ser etenila, propenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila e hexadienila. Os grupos alquenileno são grupos alquenila divalentes e podem também ser lineares ou ramificados e têm dois pontos de fixação ao restante da molécula. Além disso, um grupo alquenileno pode, por exemplo, corresponder a um dos grupos alquenila mencionados nesse parágrafo. Por exemplo, alquenileno pode ser CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH(CH3)CH=CH- ou -CH2CH=CH-. Os grupos alquenila e alquenileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substituintes possíveis são descritos no presente documento. Por exemplo, os substituintes podem ser aqueles descritos acima como substituintes de grupos alquila.

[0036] O termo "C2-6 alquinila" inclui uma cadeia de hidrocarboneto ramificado ou linear contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A ligação tripla pode ser qualquer posição possível da cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, a "C 2-6 alquinila" pode ser etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila. Os grupos alquinileno são grupos alquinila divalentes e podem também ser lineares ou ramificados e têm dois pontos de fixação ao restante da molécula. Além disso, um grupo alquinileno pode, por exemplo, corresponder a um dos grupos alquinila mencionados nesse parágrafo. Por exemplo, alquinileno pode ser C C-, -CH2C C-, -CH2C CCH2-, -CH(CH3)CH C- ou -CH2C CCH3. Os grupos alquinila e alquinileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substituintes possíveis são descritos no presente documento. Por exemplo, os substituintes podem ser aqueles descritos acima como substituintes de grupos alquila.

[0037] O termo "C3-12 cicloalquila" inclui um sistema de anel hidrocarboneto saturado contendo 3 a 12 átomos de carbono. O grupo cicloalquila pode ser monocíclico ou um sistema de anel hidrocarboneto saturado monocíclico ou fundido, em ponte ou espiro. O termo "C 3-6 cicloalquila" inclui um sistema de anel hidrocarboneto saturado contendo 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Por exemplo, a C 3-C12 cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano (norbornano), biciclo[2.2.2]octano ou triciclo[3.3.1.1]decano (adamantila). Por exemplo, a "C 3-C6 cicloalquila" pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, biciclo[2.1.1]hexano ou biciclo[1.1.1]pentano. Adequadamente, a "C 3-C6 cicloalquila" pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.

[0038] O termo "C3-12 cicloalquenila" inclui um sistema de anel hidrocarboneto contendo 3 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla (por exemplo, 1 ou 2 ligações duplas). O grupo cicloalquenila pode ser monocíclico ou um sistema de anel hidrocarboneto monocíclico ou fundido, em ponte ou espiro. Por exemplo, C 3-12 cicloalquenila pode ser ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila,

[0039] O termo "heterociclila", "heterocíclico" ou "heterociclo" inclui um sistema de anel não aromático saturado ou parcialmente saturado monocíclico ou fundido, em ponte, ou heterocíclico bicíclico espiro. Os anéis heterocíclicos monocíclicos podem conter de cerca de 3 a 12 (adequadamente de 3 a 7) átomos no anel, com de 1 a 5 (adequadamente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. Os heterociclos bicíclicos podem conter átomos de 7 a 12 membros no anel. Os anéis heterocíclicos bicíclicos podem ser sistemas de anéis fundidos, espiro ou em ponte. O grupo heterociclila pode ser um grupo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado não aromático de 3 a 12, por exemplo, de 3 a 7 membros que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S e N no sistema de anel (em outras palavras, 1, 2 ou 3 dos átomos que formam o sistema de anel são selecionados dentre O, S e N). Por parcialmente saturado entende-se que o anel pode compreender uma ou duas ligações duplas. Isso se aplica particularmente a anéis monocíclicos com 5 a 7 membros. A ligação dupla estará tipicamente entre dois átomos de carbono, porém pode estar entre um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio. Os sistemas bicíclicos podem ser espiro-fundidos, ou seja, em que os anéis estão ligados uns aos outros através de um único átomo de carbono; vicinalmente fundido, ou seja, em que os anéis estão ligados uns aos outros através de dois átomos de carbono ou nitrogênio adjacentes; ou os mesmos podem compartilhar uma cabeça de ponte, ou seja, os anéis estão ligados uns aos outros através de dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes (um sistema de anel em ponte). Exemplos de grupos heterocíclicos incluem éteres cíclicos, como oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, dioxanila e éteres cíclicos substituídos.

Os heterociclos que compreendem pelo menos um nitrogênio em uma posição do anel incluem, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidrotriazinila, tetraidropirazolila, tetraidropiridinila, homopiperidinila, homopiperazinila, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanila e similares.

Enxofre típico contendo heterociclos incluem tetraidrotienila, di- hidro-1,3-ditiol, tetraidro-2H-tiopirano e hexaidrotiepina.

Outros heterociclos incluem di-hidro oxatiolila, tetraidro oxazolila, tetraidro-oxadiazolila, tetraidrodioxazolila, tetraidro-oxatiazolila, hexaidrotriazinila, tetraidro oxazinila, tetraidropirimidinila, dioxolinila, octaidrobenzofuranila, octaidrobenzimidazolila e octaidrobenzotiazolila.

Para heterociclos contendo enxofre, os heterociclos de enxofre oxidados contendo grupos SO ou SO 2 estão também incluídos.

Exemplos incluem as formas de sulfóxido e sulfona de tetraidrotienila e tiomorfolinila como 1,1-dióxido de tetraidrotieno e 1,1- dióxido de tiomorfolinila.

Um valor adequado para um grupo heterociclila que contém 1 ou 2 oxo (=O), por exemplo, 2 oxopirrolidinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2,5-dioxoimidazolidinila ou 2,6- dioxopiperidinila.

Grupos heterociclila específicos são heterociclilas monocíclicas saturadas de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrotienila, 1,1- dióxido de tetraidrotienila, tiomorfolinila, 1,1-dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila ou homopiperazinila.

Como o versado na técnica avaliará, qualquer heterociclo pode estar ligado a outro grupo por meio de qualquer átomo adequado, como por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Por exemplo, o termo "piperidino" ou "morfolino" se refere a um anel piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila que está ligado por meio do nitrogênio do anel.

[0040] O termo "sistemas de anéis em ponte" inclui sistemas de anéis em que dois anéis compartilham mais de dois átomos, consultar, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Adequadamente, a ponte é formada entre dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes no sistema de anel. A ponte que conecta os átomos da cabeça de ponte pode ser uma ligação ou compreende um ou mais átomos. Exemplos de sistemas de anel heterociclila em ponte incluem, aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3.2.1]octano e quinuclidina.

[0041] O termo "sistemas de anéis bicíclicos espiro" inclui sistemas de anéis em que dois sistemas de anéis compartilham um átomo de carbono espiro comum, ou seja, o anel heterocíclico está ligado a um anel carbocíclico ou heterocíclico adicional através de um único átomo de carbono espiro comum. Exemplos de sistemas de anéis espiro incluem 3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 6-azaspiro[3.4]octano, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octano, 2-azaspiro[3.3]heptano, 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano, 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano, 2,7-diaza- espiro[4.4]nonano, 2-azaspiro[3.5]nonano, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano e 2- oxa-6-azaspiro[3.5]nonano.

[0042] "Heterociclil-Cm-n alquila" inclui um grupo heterociclila covalentemente fixado a um grupo C m-n alquileno, ambos os quais são definidos no presente documento; e em que o grupo Heterociclil- Cm-n alquila está ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono no grupo alquileno. Os grupos " aril-Cm-n alquila", "heteroaril-Cm-n alquila" e "cicloalquil-Cm-n alquila" são definidos da mesma maneira.

[0043] "-Cm-n alquila substituída por NRR" e "Cm-n alquila substituída por OR" se referem, de modo similar, a um grupo NRR ou OR covalentemente fixado a um grupo Cm-n alquileno e em que o grupo está ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono no grupo alquileno.

[0044] O termo "aromático" quando aplicado a um substituinte como um todo inclui um sistema de único anel ou anel policíclico com 4n + 2 el trons em m sistema conj gado dentro do anel o sistema de anel em q e todos os tomos q e contrib em para o sistema conj gado estão no mesmo plano.

[0045] O termo "arila" inclui um sistema de anel hidrocarboneto aromático. O sistema de anel tem 4n +2 elétrons em um sistema conj gado dentro de m anel em q e todos os tomos q e contrib em para o sistema conj gado est o no mesmo plano. Por e emplo, a "arila" pode ser fenila e naftila. O próprio sistema de anel pode ser substituído por outros grupos.

[0046] O termo "heteroarila" inclui um anel mono ou bicíclico aromático que incorpora um ou mais (por exemplo, 1-4, particularmente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O anel ou sistema de anel tem 4n + 2 elétrons em um sistema conj gado em q e todos os tomos q e contrib em para o sistema conj gado est o no mesmo plano.

[0047] Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos contendo de cinco a doze membros no anel, e mais geralmente de cinco a dez membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel bicíclico de 9 ou 10 membros, por exemplo, uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis fundidos de cinco e seis membros ou dois anéis fundidos de seis membros. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heteroarila conterá até 3 heteroátomos, mais geralmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básicos como no caso de um nitrogênio indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor que cinco.

[0048] Exemplos de heterorila incluem furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazenila, benzofuranila, indolila, isoindolila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiazolila, indazolila, purinila, benzofurazanila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, pteridinila, naftiridinila, carbazolila, fenazinila, benzisoquinolinila, piridopirazinila, tieno[2,3-b]furanila, 2H-furo[3,2-b]-piranila, 1H-pirazolo[4,3- d]-oxazolila, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolila, pirazino[2,3-d]piridazinila, imidazo[2,1-b]tiazolila e imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila. Exemplos de grupos heteroarila que compreendem pelo menos um nitrogênio em uma posição de anel incluem pirrolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, fiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazenila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiazolila, indazolila, purinila, benzofurazanila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila e pteridinila. Heteroarila abrange tamb m sistemas de an is bi o policíclicos parcialmente aromáticos em que pelo menos um anel é um anel aromático e um ou mais dos outros anéis consistem em um anel não aromático, saturado ou parcialmente saturado, desde que pelo menos um anel contenha um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila parcialmente aromáticos incluem, por exemplo, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolinila, di-hidrobenzotienila, di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 2,2-dioxo-1,3-di-hidro-2- benzotienila, 4,5,6,7-tetraidrobenzofuranila, indolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,8- naftiridinila, 1,2,3,4-tetraidropirido[2,3-b]pirazinila e 3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazinila.

[0049] Exemplos de grupos heteroarila de cinco membros incluem, porém sem limitação, grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.

[0050] Exemplos de grupos heteroarila de seis membros incluem, mas sem limitação, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila.

[0051] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de seis membros fundido com um anel de cinco membros incluem, porém sem limitação, grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adeninila, guaninila), indazolila, benzodioxolila, pirrolopiridina e pirazolopiridinila.

[0052] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis de seis membros fundidos incluem, porém sem limitação, grupos quinolinila, isoquinolinila, cromanila, tiocromanila, cromenila, isocromenila, cromanila, isocromanila, benzodioxanila,

quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

[0053] O termo o o o =O como sado no presente documento, significa um oxigênio que é duplamente ligado a um átomo de carbono.

[0054] A referência a uma "cadeia lateral de um aminoácido" se refere à cadeia lateral de q alq er - o - aminoácido conhecido, por e emplo, a cadeia lateral de m -aminoácido de ocorrência natural selecionado dentre alanina, asparagina, aspartato, cisteína , glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e alina. Uma refer ncia a "cadeia lateral" significa o gr po "R" em m - aminoácido NH2C(R)COOH, o m -aminoácido NH2C(R)C(R'R'')COOH, dessa forma, a cadeia lateral de alanina é metila, sereina é hidroximetila e valina é isopropila, etc. Adequadamente, a "cadeia lateral de um aminoácido" a cadeia lateral de m aminoácido de ocorrência natural.

[0055] O termo opcionalmente s bstit do incl i gr pos, estruturas, ou moléculas que são substituídas e aquelas que não são substituídas.

[0056] Quando os substituintes opcionais forem selecionados a partir de "um ou mais" grupos, deve-se entender que essa definição inclui todos os substituintes que são selecionados a partir de um dos grupos especificados ou os substituintes que são selecionados a partir de dois ou mais dos grupos especificados.

[0057] Quando uma porção é substituída, a mesma pode ser substituída em qualquer ponto da porção em que quimicamente possível e consistente com os requisitos de valência atômica. A porção química pode ser substituída por um ou mais substituintes, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes; opcionalmente há 1 ou 2 substituintes em um grupo. Quando há dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

[0058] Os substituintes estão presentes apenas em posições em que são quimicamente possíveis, sendo o versado na técnica capaz de decidir (experimentalmente ou teoricamente) sem esforço indevido quais substituições são quimicamente possíveis e quais não são.

[0059] Substituição orto, meta e para são termos bem compreendidos na técnica. Para a ausência de dúvida, a substituição "orto" é um padrão de substituição em que os carbonos adjacentes têm um substituinte, seja um grupo simples, por exemplo o grupo flúor no exemplo abaixo, ou outras porções da molécula, conforme indicado pela ligação que termina em " ".

.

[0060] A substituição "meta" é um padrão de substituição em que dois substituintes estão em carbonos, um carbono removido um do outro, ou seja, com um único átomo de carbono entre os carbonos substituídos. Em outras palavras, há um substituinte no segundo átomo distante do outro átomo com outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são meta substituídos: .

[0061] A substituição "para" é um padrão de substituição em que dois substituintes estão em carbonos, dois carbonos removidos um do outro, ou seja, com dois átomos de carbono entre os carbonos substituídos. Em outras palavras, há um substituinte no terceiro átomo distante do outro átomo com outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são para substituídos: .

[0062] Uma referência a um grupo -NRR q e forma ma heterociclila de 4 a 6 membros se refere a R e R' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados formando um grupo heterociclila de 4 a 6 membros. Por exemplo, um -NRR' como um grupo -NRA1RB1, -NRA3RB3, - NRA4RB4, -NRA5RB5, -NRA6RB6, -NRA7RB7, -NRA8RB8 ou -NRA11RB9 pode formar: . De modo similar, um grupo -NRR' dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros ligada à carbonila, por exemplo, um grupo - C(O)NRR' ou -S(O)2NRR' pode formar: Os grupos -NRR' dentro dos substituintes como -OC(O)NRR', -NRC(O)NRR', -C(=NRA5)NRR', -NRC(=NR)NRR', e -NRC(=NCN)NRR', podem formar, de modo similar, uma heterociclila de 4 a 6 membros dentro de tais substituintes.

[0063] Quando Z em HET é >N(-L1-R3), o átomo de nitrogênio de Z (>N) é um heteroátomo de anel em HET, tal nitrogênio é substituído pelo grupo -L1-R3. De modo similar, quando Z é -S(O)w-, o átomo de enxofre é um heteroátomo de anel em HET. Dessa forma, o grupo:

pode ser, por exemplo:

[0064] Uma referência a R1 e o grupo -L1-R3 em conjunto formam uma ponte de C1-6 alquileno entre os átomos de anel aos quais os mesmos estão fixados se refere a um grupo em ponte formado por R1 e o grupo -L1-R3 fixado ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET. Exemplos representativos de tais grupos em ponte incluem: , em que A é C1- 6 alquileno.

[0065] Uma referência a R1 que forma uma ponte de C1-6 alquileno entre o átomo de carbono no anel ao qual R1 está fixado e outro átomo no anel disponível em HET se refere a um grupo em ponte em que uma extremidade da ponte é fixada ao átomo de carbono no anel contendo R1 e a outra extremidade da ponte é fixada a qualquer outro átomo de anel disponível em HET. Exemplos representativos de tais grupos incluem: , em que A é C1-6 alquileno.

[0066] Referência a um grupo R2 que forma uma ponte de C1-6 alquileno entre o átomo de anel ao qual o grupo R 2 está fixado e outro átomo de anel disponível em HET é uma referência a um grupo em ponte da fórmula: , em que A é C1-6 alquileno.

[0067] A ponte de alquileno (-A- acima e mais adiante) pode ser de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- ou -C(CH3)2-. Adequadamente, A é metileno ou etileno. Pode ser que A seja C2-4 alquileno, particularmente quando HET é um anel de 7, 8 ou 9 membros. Quando a ponte de alquileno é mostrada como -A- no presente documento como em, por exemplo: o átomo (ou átomos) de carbono terminal do alquileno está ligado a 2 átomos de anel disponíveis diferentes em HET. De preferência, o alquileno é fixado a átomos de anel não adjacentes em HET. Exceto onde especificado em contrário, em que um grupo R2 forma uma ponte de alquileno em HET, q permanece um número inteiro selecionado dentre: 0, 1, 2, 3 e 4 (ou seja, HET é opcionalmente substituído por até 4 grupos R 2 nos sistemas de anéis em ponte).

[0068] A frase composto da in en o significa aq eles compostos que são revelados no presente documento, tanto de modo geral como específico. Consequentemente, os compostos da invenção incluem compostos das fórmulas (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) e os compostos nos Exemplos.

[0069] Uma ligação que termina em um " " ou "*" representa que a ligação está conectada a outro átomo que não é mostrado na estrutura. Uma ligação que termina dentro de uma estrutura cíclica e não termina em um átomo da estrutura do anel representa que a ligação pode estar conectada a qualquer um dos átomos na estrutura do anel quando permitido pela valência.

[0070] Os recursos, números inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos em conjunto com um aspecto, modalidade, ou exemplo específicos da invenção devem ser entendidos como aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descritos neste documento, exceto quando incompatível com o mesmo. Todas as características reveladas nesse relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e desenhos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim revelado, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações em que pelo menos algumas dessas características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não é restringida aos detalhes de quaisquer modalidades anteriormente mencionadas. A invenção se estende a qualquer inovadora, ou qualquer combinação inovadora, das características reveladas nesse relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e desenhos), ou a qualquer inovadora, ou qualquer combinação inovadora, das etapas de qualquer método ou processo então revelado.

[0071] A atenção do leitor é voltada para todos os artigos e documentos que são arquivados simultaneamente ou anteriores a esse relatório descritivo em conjunto com esse pedido e que estão abertos à inspeção pública com esse relatório descritivo, e o conteúdo de todos esses artigos e documentos estão incorporados no presente documento a título de referência.

[0072] Os vários grupos funcionais e substituintes que constituem os compostos da presente invenção~ são tipicamente selecionados de modo que o peso molecular do composto não exceda 1000. Mais geralmente, o peso molecular do composto será menor que 750, por exemplo, menor que 700, ou menor que 650, ou menor que 600, ou menor que 550. Com mais preferência, o peso molecular é menor que 585 e, por exemplo, é 575 ou menos.

[0073] As características adequadas ou preferidas de quaisquer compostos da presente invenção também podem ser características adequadas de qualquer outro aspecto.

[0074] A invenção contempla sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Esses podem incluir os sais de adição ácidos e básicos dos compostos. Esses podem ser sais de adição ácidos e básicos dos compostos.

[0075] Os sais de adição ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gliceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5- naftalenodissulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato.

[0076] Os sais básicos adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina,

lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio. Para uma análise sobre sais adequados, consultar "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

[0077] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, por um ou mais dos seguintes métodos: (i) reagir o composto da invenção com o ácido ou base desejado; (ii) remover um grupo protetor lábil a ácido ou base de um precursor adequado do composto da invenção ou por abertura do anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o ácido ou base desejado; ou (iii) converter um sal do composto da invenção em outro por reação com um ácido ou base adequado ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.

[0078] Esses métodos são tipicamente realizados em solução. O sal resultante pode se precipitar e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.

[0079] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém se diferenciam na natureza ou sequência de ligação de seus átomos o na disposi o de se s tomos no espa o s o denominados is meros . Os isômeros que se diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados estereois meros . Os estereois meros q e n o s o imagens espelhadas ns dos o tros s o denominados diastere meros e aq eles que são imagens espelhadas não sobreponíveis uns dos outros são denominados enanti meros . Q ando m composto ti er m centro assimétrico, por exemplo, é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano de luz polarizada e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (ou seja, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir tanto como um enantiômero individual quanto como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais dos enanti meros denominada ma mist ra rac mica . Q ando m composto da invenção tem dois ou mais estereocentros, qualquer combinação de estereoisômeros (R) e (S) é contemplada. A combinação de estereoisômeros (R) e (S) pode resultar em uma mistura diastereomérica ou um único diastereoisômero. Os compostos da invenção podem estar presentes como um único estereoisômero ou podem ser misturas de estereoisômeros, por exemplo, misturas racêmicas e outras misturas enantioméricas e misturas diastereoméricas. Quando a mistura é uma mistura de enantiômeros, o excesso enantiomérico pode ser qualquer um daqueles revelados acima. Quando o composto é um único estereoisômero, os compostos podem conter ainda outros diastereoisômeros ou enantiômeros como impurezas. Então, um único estereoisômero não tem necessariamente um excesso enantiomérico (e.e.) ou excesso diastereomérico (d.e.) de 100%, porém poderia ter um e.e. ou d.e. de cerca de pelo menos 85%, por exemplo, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 99%.

[0080] Os compostos desta invenção podem ter um ou mais centros assimétricos; portanto, tais compostos podem ser produzidos como estereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas dos mesmos. Exceto onde indicado em contrário, a descrição ou designação de um composto específico no relatório descritivo e reivindicações se destina a incluir tanto enantiômeros individuais como misturas, racêmicas ou de outro modo, dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (consultar a disc ss o no cap t lo 4 de Ad anced Organic Chemistr , 4a edi o J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 2001), por exemplo, pela síntese de materiais de partida opticamente ativos ou pela resolução de uma forma racêmica. Alguns dos compostos da invenção podem ter centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z). Deve ser entendido que a presente invenção abrange todos os diastereoisômeros e isômeros geométricos ópticos e misturas dos mesmos que têm atividade inibitória de AM2.

[0081] Os isômeros Z/E (por exemplo, cis/trans) podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas pelos versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada.

[0082] As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais, quando necessário, incluem a síntese quiral de um precursor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Dessa forma, os compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos de forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% por volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20%, e para exemplos específicos, 0 a 5% por volume de uma alquilamina, por exemplo, 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato produz a mistura enriquecida.

[0083] Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto da invenção contém uma porção química ácida ou básica, uma base ou ácido como 1- feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambos os diastereoisômeros convertidos no enantiômero (ou enantiômeros) puro correspondente por meios bem conhecidos por um versado na técnica.

[0084] Quando qualquer racemato se cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) referido acima, em que uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma, compreendendo um único enantiômero.

[0085] Embora ambas as formas de cristal presentes em uma mistura racêmica tenham propriedades físicas idênticas, as mesmas podem ter propriedades físicas diferentes em comparação com o racemato verdadeiro. As misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica - consultar, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).

[0086] Os compostos e sais descritos nesse relatório descritivo podem ser isotopicamente marcados (ou "radiomarcados"). Consequentemente, um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza. Exemplos de radionuclídeos que podem ser incorporados incluem 2H (também escrito como "D" para deutério), 3H (tamb m escrito como "T para tr tio), 11 C, 13 C, 14 15 17 18 13 15 18 36 123 25 32 35 C, O, O, O, N, N, F, Cl, I, I, P, S e similares. O radionuclídeo que é usado dependerá da aplicação específica daquele derivado radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de competição in vitro, 3 14 H ou C são frequentemente úteis. Para aplicações de imagem por rádio, 11 18 C ou F são geralmente úteis. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é H. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é C. Em algumas 11 modalidades, o radionuclídeo é C. E em algumas modalidades, o radionuclídeo é 18F.

[0087] Os compostos isotopicamente marcados podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos usando um reagente isotopicamente marcado adequado em vez do reagente não marcado anteriormente empregado.

[0088] A substituição seletiva de hidrogênio por deutério em um composto pode modular o metabolismo do composto, as propriedades de PK/PD do composto e/ou a toxicidade do composto. Por exemplo, a deuteração pode aumentar a meia-vida ou reduzir a depuração do composto in-vivo. A deuteração pode também inibir a formação de metabólitos tóxicos, melhorando assim a segurança e a tolerabilidade. Será entendido que a invenção abrange derivados deuterados de compostos da fórmula (I). Como usado no presente documento, o termo derivados deuterados se refere a compostos da invenção, em que em uma posição específica, pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo C 1-4-alquila podem ser substituídos por deutério para formar um grupo C1-4-alquila deuterado. Por exemplo, R2 pode ser um grupo C1-4-alquila deuterado, por exemplo, CD3. Em outro exemplo, o grupo L2-NR4R5 é -CHD-NH(CD3).

[0089] Certos compostos da invenção podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas como, por exemplo, em formas hidratadas. Será entendido que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que têm atividade inibitória de AM2.

[0090] Será também entendido que certos compostos da invenção podem exibir polimorfismo, e que a invenção abrange todas essas formas que têm atividade inibitória de AM2.

[0091] Os compostos da invenção podem existir em várias formas tautoméricas diferentes e referências a compostos da invenção incluem todas essas formas. A título de esclarecimento, quando um composto pode existir em uma dentre várias formas tautoméricas, e apenas um é especificamente descrito ou mostrado, todas as outras são, no entanto, abrangidas por compostos da invenção. Exemplos de formas tautoméricas incluem formas ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrados abaixo), imina/enamina, amida/iminoálcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol e nitro/aci-nitro.

[0092] Os efeitos in-vivo de um composto da invenção podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados dentro do corpo humano ou animal após a administração de um composto da invenção.

[0093] Será adicionalmente entendido que um pró- fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula (I) também forma um aspecto da presente invenção. Consequentemente, os compostos da invenção abrangem formas de pró-fármaco dos compostos e os compostos da invenção podem ser administrados sob a forma de um pró- fármaco (ou seja, um composto que é decomposto no corpo humano ou animal para liberar um composto da invenção). Um pró-fármaco pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Um pró-fármaco pode ser formado quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequado ao qual um grupo modificador de propriedade pode ser fixado. Exemplos de pró-fármacos incluem derivados de éster cliváveis in-vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi em um composto da invenção e derivados de amida cliváveis in-vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo amino em um composto da invenção.

[0094] Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da invenção, conforme definido no presente documento quando disponibilizado por síntese orgânica e quando disponibilizado no corpo humano ou animal por meio de clivagem de um pró-fármaco do mesmo. Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula (I) que são produzidos por meio de síntese orgânica e também tais compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por meio de metabolismo de um composto precursor, que é um composto da fórmula (I) podem ser um composto sinteticamente produzido ou um composto metabolicamente produzido.

[0095] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é um que se baseia no julgamento médico razoável como sendo adequado para administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida.

[0096] Várias formas de pró-fármaco foram descritas, por exemplo, nos seguintes documentos:- a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard- Larsen e H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi e V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

[0097] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I que tem um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster clivável in-vivo do mesmo. Um éster clivável in-vivo de um composto da invenção contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido original. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres C1-6 alquila como metila, etila e terc- butila, ésteres C1-6 alcoximetila como ésteres de metoximetila, ésteres de C 1- 6 alcanoiloximetila como ésteres de pivaloiloximetila, ésteres de 3-ftalidila, ésteres de C3-8 cicloalquilcarboniloxi- C1-6 alquila como ésteres de ciclopentilcarboniloximetila e 1-cicloexilcarboniloxietila, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetila como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ilmetila e ésteres de C1-6 alcoxicarbonilóxi- C1-6 alquila como ésteres de metoxicarboniloximetila e 1-metoxicarboniloxietila.

[0098] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que tem um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter clivável in-vivo do mesmo. Um éster ou éter clivável in-vivo de um composto da invenção contendo um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto hidróxi original. Grupos formadores de éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem ésteres inorgânicos como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos). Grupos formadores de éster farmaceuticamente aceitáveis adequados adicionais que formam grupos para um grupo hidróxi incluem grupos C1-10 alcanoíla como grupos acetila, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídos, grupos C 1-10 alcoxicarbonila como etoxicarbonila, grupos N,N (C1-6 alquil)2carbamoíla, 2- dialquilaminoacetila e 2-carboxiacetila. Exemplos de substituintes de anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1-ilmetila e 4-(C1-4 alquil)piperazin-1-ilmetila. Grupos formadores de éter farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos -aciloxialquila como grupos acetoximetila e pivaloiloximetila.

[0099] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que tem um grupo carbóxi é, por exemplo, uma amida clivável in-vivo-do mesmo, por exemplo, uma amida formada com uma amina como amônia, uma C 1-4 alquilamina como metilamina, uma (C1-4 alquil)2amina como dimetilamina, N-etil-N-metilamina ou dietilamina, um C1-4 alcóxi- C2-4 alquilamina como 2-metoxietilamina, uma fenil-C1-4 alquilamina como benzilamina e aminoácidos como glicina ou um éster da mesma.

[00100] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que tem um grupo amino é, por exemplo, um derivado de amida ou carbamato clivável in-vivo do mesmo. Amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo, uma amida formada com grupos C 1-10 alcanoíla como grupos acetila, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituída. Exemplos de substituintes de anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1-ilmetila e

4-(C1-4 alquil)piperazin-1-ilmetila. Carbamatos farmaceuticamente aceitáveis adequados de um grupo amino incluem, por exemplo, grupos aciloxialcoxicarbonila e benziloxicarbonila.

COMPOSTOS

[00101] Os parágrafos seguintes são aplicáveis aos compostos da invenção.

[00102] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (II)

[00103] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (III)

[00104] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(IV)

[00105] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (V)

[00106] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (VI)

[00107] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (VII)

[00108] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (VIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (VIII)

[00109] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(IX)

[00110] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (X), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (X) em que o grupo NH em HET é não substituído.

[00111] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (X), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XI)

[00112] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XII)

[00113] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XIII) em que R91 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila.

[00114] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(XIV)

[00115] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XV)

[00116] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVI)

[00117] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVII)

[00118] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) R1 é selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-5 cicloalquil-C1-2 alquila.

[00119] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) R7 e R8 são H.

[00120] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) R 9 é H ou C1-3 alquila e R10 é H.

[00121] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) R 7, R8 e R10 são H e R9 é H ou C1-3 alquila.

[00122] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) R 7, R8 e R10 são H e R9 é H ou metila.

[00123] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI),

(XII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) R 7, R8 e R10 são H e R9 é C1-3 alquila (por exemplo, R9 é metila).

[00124] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XV), (XVI) ou (XVII) R7, R8, R9 e R10 são H.

[00125] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) n é 0 ou 1 e R 6 é selecionado dentre: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila.

[00126] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) n é 0 ou 1 e R 6 é F.

[00127] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), ou (XVII) n é 0.

[00128] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) q é 0.

[00129] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII) L 2 é -CH2-.

[00130] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) ou (XVII) X 2 e X3 são CH e X1 é CR11 ou N.

[00131] Em certas modalidades, em qualquer um dos compostos da fórmula (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) ou (XVII) X 1, X2 e X3 são CH.

[00132] Em certas modalidades, os compostos da invenção incluem, por exemplo, compostos das fórmulas (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII),

(VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, exceto onde especificado em contrário, cada um dentre R1, R2, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, L1, L2, HET, Z, n e q tem qualquer um dos significados definidos acima ou em qualquer um dos parágrafos (1) a (192) mais adiante neste documento:-

1. R1 é selecionado dentre: -OC1-4 alquila, C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C1- 4 haloalquila, em que as ditas -OC1-4 alquila, C1-4 alquila e C2-4 alquenila são opcionalmente substituídas por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1 (em que x é 0, 1 ou 2) e C3-6 cicloalquila.

2. R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C1-4 haloalquila, em que as ditas C1-4 alquila e C2-4 alquenila são opcionalmente substituídas por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1 (em que x é 0, 1 ou 2) e C3-6 cicloalquila.

3. R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil- C1-3 alquila.

4. R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, -CX3, -CHX2, -CH2CX3 e C3-4 cicloalquil-C1-2 alquila-, em que X é halo (por exemplo, F).

5. R1 é C1-4 alquila.

6. R1 é selecionado dentre: metila e etila.

7. R1 é C1-3 haloalquila.

8. R1 é selecionado dentre: -CF3, -CHF2 e -CH2CF3.

9. R1 é -C1-3 alquil-C3-5 cicloalquila.

10. R1 é selecionado dentre: ciclopropil-metila- e ciclobutil-metila-.

11. Z é selecionado dentre: >N(-L1-R3), S e -S(O)2-.

12. Z é selecionado dentre: >N(-L1-R3) e -S(O)2-.

13. Z é >N(-L1-R3).

14. Z é S.

15. Z é -S(O)2-.

16. HET é um anel heterociclila saturado ou parcialmente saturado de 4 a 7 membros que contém 1 heteroátomo de anel representado por Z e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional selecionado dentre O e N, em que HET é ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio de um átomo de carbono de anel em HET e aquele mesmo átomo de carbono de anel é substituído por R1.

17. HET é um anel heterociclila saturado de 4 a 7 membros que contém 1 heteroátomo de anel representado por Z e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional selecionado dentre O e N, em que HET é ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio de um átomo de carbono de anel em HET e aquele mesmo átomo de carbono de anel é substituído por R 1.

18. HET é um anel heterociclila parcialmente saturado de 4 a 7 membros que contém 1 heteroátomo de anel representado por Z e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional selecionado dentre O e N, em que HET é ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio de um átomo de carbono de anel em HET e aquele mesmo átomo de carbono de anel é substituído por R1.

19. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: em que a e b são, cada um, independentemente um número inteiro selecionado dentre: 0, 1, 2, 3, 4 e 5, e a soma a + b é de 2 a 5.

20. O grupo da fórmula HET(R1)- é da fórmula:

21. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

22. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

em que A é C1-4 alquileno.

23. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

em que A é C1-4 alquileno.

24. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

em que A é C1-4 alquileno.

25. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: .

26. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: .

27. O grupo da fórmula HET(R1)- é selecionado dentre: em que A é C1-4 alquileno.

28. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: .

29. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: .

30. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: .

31. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

32. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

33. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: em que A é C1-4 alquileno, de preferência, C2-4 alquileno.

34. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: .

35. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

36. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

em que A é C1-4 alquileno (de preferência, C2-4 alquileno).

37. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: .

38. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: em que a e b são, cada um, independentemente um número inteiro selecionado dentre: 0, 1, 2, 3, 4 e 5, e a soma a + b é de 2 a 5; e A é C1-4 alquileno.

39. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: em que A é C1-4 alquileno.

40. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

41. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: em que w é 0, 1 ou 2; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro selecionado dentre: 0, 1, 2, 3, 4 e 5, e a soma a + b é de 2 a 5.

42. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

43. O grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula:

44. R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre: halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila.

45. R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre: =O e C1-4 alquila.

46. q é 0, 1, 2 ou 3.

47. q é 1 ou 2.

48. q é 0.

49. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NRA2)-, -C(=O)CH2-*, -S(O)2CH2-*, -NRA2C(=O)CH2-*, -NRA2S(O)2CH2-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

50. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

51. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*, -NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)- e -C(=NRA21)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; e RA21 é C1-4 alquila.

52. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NHS(O)2-*,-OC(=O)-* e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

53. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)- e -NHC(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET

54. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)- e -NRA2C(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

55. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)- e -NHC(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

56. L1 é selecionado dentre: -C(=O)- e -NRA2C(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

57. L1 é selecionado dentre: -C(=O)-, -N(C1-4 alquil)C(=O)-* e -NHC(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

58. L1 é selecionado dentre: -C(=O)- e -NHC(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

59. L1 está ausente ou é -C(=O)-.

60. L1 está ausente.

61. L1 é -C(=O)-.

62. L1 é -CH2-.

63. L1 é -NHC(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

64. L1 é N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo, N(Me)C(=O)-*), em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

65. L1 é -C(=NH)-.

66. L1 está ausente e R3 é H.

67. R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, heterociclila de 4 a 12 membros, C6-10 arila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros e heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros, em que a dita arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de R12, e em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3- 6 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R13, ou R3 é Q1-L3-, em que L3 é selecionado dentre: C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno, em que o dito C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, C1-6 alquila, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 e -S(O)xRA3 (em que x é 0, 1 ou 2), e Q1 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, heterociclila de 4 a 12 membros, C6-10 arila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros e heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros, em que as ditas arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de R14, e em que as ditas C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R 15.

68. R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 4 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, C 6-10 arila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros e heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros, em que as ditas arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de R12, e em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3- 6 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 10 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R13, ou R3 é Q1-L3-, em que L3 é selecionado dentre: C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno, em que o dito C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, C1-6 alquila, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 e -S(O)xRA3 (em que x é 0, 1 ou 2), e Q1 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 4 a 10 membros, 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, C 6-10 arila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros e heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros, em que as ditas arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais de R14, e em que as ditas C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 10 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R 15.

69. R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a dita fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R12, e em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C3-6 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 4 R 13, ou

R3 é Q1-L3-, em que L3 é selecionado dentre: C1-6 alquileno e C 2-6 alquenileno, em que os ditos C1-6 alquileno e C2-6 alquenileno são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, C 1-4 alquila, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 e -S(O)xRA3 (em que x é 0, 1 ou 2), e Q1 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a dita fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R14, e em que a dita C3-6 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R 15.

70. R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a dita fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R12, e em que a dita C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R 13, ou R3 é Q1-L3-, em que L3 é C1-6 alquileno, em que o dito C 1-6 alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes independentemente selecionados dentre: halo, C1-4 alquila, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 e - S(O)2RA3, e Q1 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a dita fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R14,

e em que a dita C3-6 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R 15.

71. R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1 nitrogênio de anel e opcionalmente 1 átomo de anel adicional selecionado dentre O, S e N, em que a dita fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R12, e em que a dita C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R 13, ou R3 é Q1-L3-, em que L3 é C1-6 alquileno, em que o dito C 1-6 alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes independentemente selecionados dentre: halo, C1-4 alquila, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 e -S(O)2RA3, e Q1 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1 nitrogênio de anel e opcionalmente 1 átomo de anel adicional selecionado dentre O, S e N, em que a dita fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R14, e em que a dita C3-6 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R 15.

72. R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) R 13, Q4, Q4- C1-6 alquileno-, Q5, Q5-C1-6 alquileno-, Q6 e Q6-C1-6 alquileno-, em que Q4 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquila substituída por 1 a 4 R13;

Q5 é selecionado dentre: azetidinila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila e homopiperazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R13; Q6 é selecionado dentre: fenila, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, piridazinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R12; e em que qualquer -C1-6 alquileno- em R3 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre: halo, =O, -ORA3 e -NRA3RB3.

73. R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) R 13, Q4, Q4- C1-3 alquileno-, Q5, Q5-C1-3 alquileno-, Q6 e Q6-C1-3 alquileno-, em que Q4 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquila substituída por 1 a 4 R13; Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R 13; Q6 é selecionado dentre: fenila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, piridazinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R 12.

74. R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -C1-4 alquil- NRA7RB7, -C1-4 alquil-ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, -C1-4 alquil-C(O)NRA7RB7, -C1-4 alquil-NRB7C(O)RA7 e Q7-L6-, em que L6 está ausente ou é selecionado dentre: CH2- e -CH2CH2-, e Q7 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila (em que a dita ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila são, independente e opcionalmente, substituídas por um ou dois de R 102),

em que mostra o ponto de fixação a L6; R101 é independentemente selecionado dentre: H, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -C2-4 alquil-ORA8, -C2-4 alquil-NRA8RB8, -S(O)2RA7, -C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7 e -SO2NRA7RB7; cada R102 é independentemente selecionado dentre halo, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -NRA7RB7 e =O;

cada R103 é independentemente selecionado dentre halo, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -NRA5RB5, -C(O)ORA5 e -S(O)2RA5; R104 é independentemente selecionado dentre: H, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -C2-4 alquil-ORA6, -C2-4 alquil-NRA6RB6, -S(O)2RA5, -C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5 e -S(O)2NRA5RB5; e cada p é um número inteiro 0, 1 ou 2; desde que, quando L1 e L6 estão ausentes, Q7 seja selecionado dentre um grupo acima que esteja ligado ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET por um átomo de carbono de anel em Q7.

75. R3 é selecionado dentre: C1-6 alquila e C1-6 alquila substituída por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) R13.

76. R3 é selecionado dentre: C1-4 alquila e C1-4 alquila substituída por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) R13.

77. R3 é C1-4 alquila substituída por um ou mais (por exemplo 1 ou 2) R 13.

78. R3 é C1-4 alquila.

79. R3 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil- C1-2 alquileno-, em que qualquer C3-6 cicloalquila em R3 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13.

80. R3 é selecionado dentre: heteroarila de 5 ou 6 membros e heteroaril- C1-2 alquileno- de 5 ou 6 membros, em que qualquer heteroarila de 5 ou 6 membros em R3 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12.

81. R3 é selecionado dentre: Q6 e Q6-C1-3 alquileno-, em que Q6 é selecionado dentre: pirrolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, piridazinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12.

82. R3 é selecionado dentre: fenila e fenil-C1-3 alquileno-, em que qualquer fenila em R3 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 12.

83. R3 é selecionado dentre: Q5 e Q5-C1-3 alquileno-,

em que Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R13.

84. R3 é -C1-4 alquil-(OCH2CH2)j1ORA7, em que j1 é um número inteiro de 1 a 7.

85. R3 é selecionado dentre -CH2-(OCH2CH2)j1ORA7 e -C(CH3)2- (OCH2CH2)j1ORA7, em que j1 é um número inteiro de 1 a 7 (por exemplo, j1 é 2, 3, 5 ou 7, por exemplo, j1 é 2 ou 3).

86. R3 não é H.

87. R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (74), desde que R3 não seja H.

88. R3 é H.

89. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, C(=O)-, -NHC(=O)-*, -N(Me)C(=O)-* e -C(=O)CH2-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; e R 3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

90. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, C(=O)-, -NHC(=O)-* e -N(C1-3 alquil)C(=O)-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; e R 3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

91. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, C(=O)- e -NHC(=O)-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

92. L1 é selecionado dentre: C(=O)-, -NHC(=O)-* e -N(C1-3 allquil)C(=O)-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88)

93. L1 está ausente ou C(=O)- e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

94. L1 é C(=O)- e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88) (por exemplo, R3 é C1-4 alquila, como metila).

95. L1 é -C(=O)CH2-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; e R 3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

96. L1 é -CH2-; e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

97. L1 está ausente e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

98. L1 é -NHC(=O)-* e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88) em que, * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

99. L1 é N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo N(Me)C(=O)-*) e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) to (88) em que, * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

100. L1 é -C(=NH)- e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

101. L1 está ausente e R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -C2-4 alquil-ORA7, -C2-4 alquil-NRA7RB7, -C1-4 alquil-C(O)RA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, -C1-4 alquil-NRB7C(O)RA7, -C1-4 alquil-C(O)NRA7RB7, -C1-4 alquil-NRB7SO2RA7, -C1-4 alquil-SO2NRA7RB7, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-2 alquileno-.

102. L1 está ausente e R3 é selecionado dentre: C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -C2-4 alquil-ORA7, -C2-4 alquil-NRA7RB7, -C1-4 alquil-C(O)RA7, -C1-4 alquil- C(O)ORA7, -C1-4 alquil-NRB7C(O)RA7, -C1-4 alquil-C(O)NRA7RB7, -C1-4 alquil- NRB7SO2RA7, -C1-4 alquil-SO2NRA7RB7, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-2 alquileno-.

103. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, C(=O)-, -NHC(=O)-* e -N(C1-3 alquil)C(=O)-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; e o grupo HET(R 1) é conforme definido em qualquer um dentre (19) a (40).

104. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, C(=O)-, -NHC(=O)-* e -N(C1-3 alquil)C(=O)-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; o grupo HET(R 1) é conforme definido em (19); e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

105. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, C(=O)-, -NHC(=O)-* e -N(C1-3 alquil)C(=O)-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; o grupo HET(R1) é conforme definido em (23); e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

106. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, C(=O)-, -NHC(=O)-* e -N(C1-3 alquil)C(=O)-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; o grupo HET(R 1) é conforme definido em (25); e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

107. L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, C(=O)-, -NHC(=O)-* e -N(C1-3 alquil)C(=O)-*, em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; o grupo HET(R 1) é conforme definido em (31); e R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88).

108. R12 e R14 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -NO2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -ORA5, -S(O)xRA5 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -NRB5C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)RA5, -C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NCN)NRA5RB5, -ONRA5RB5, -NRA5ORB5 e (OCH2CH2)jORA5 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jORA5, em que j é um número inteiro de 1 a 10, em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: halo -CN, -ORA6, -NRA6RB6, -S(O)xRA6 (em que x é 0, 1 ou 2).

109. R12 e R14 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)xRA5 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -NRB5C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, (OCH2CH2)jORA5 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jORA5 em que j é um número inteiro de 1 a 8, em que a dita C1-4 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: -ORA6, -NRA6RB6 e -S(O)2RA6.

110. R12 e R14 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5 e -SO2NRA5RB5.

111. R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88) e R 12 e R14 são conforme definido em (108) a (110).

112. R13 e R15 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, =O, =NRA7, =NORA7, -CN, -NO2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -OC(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -NRB7C(O)ORA7, -C(O)NRA7RB7, -OC(O)NRA7RB7 -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)RA7, -C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NCN)NRA7RB7, -ONRA7RB7, -NRA7ORB7, (OCH2CH2)j1ORA7 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)j1ORA7 em que j1 é um número inteiro de 1 a 10, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: halo -CN, -ORA8, -NRA8RB8, -S(O)xRA8 (em que x é 0, 1 ou 2).

113. R13 e R15 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -OC(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -NRB7C(O)ORA7, -C(O)NRA7RB7, -OC(O)NRA7RB7

-NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, (OCH2CH2)j1ORA7 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)j1ORA7 em que j1 é um número inteiro de 1 a 10.

114. R13 e R15 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, - C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7 e -SO2NRA7RB7.

115. R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88) e R13 e R15 são conforme definido em (112) a (114).

116. R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88), R 12 e R14 são conforme definido em (108) a (110) e R 13 e R15 são conforme definido em (112) a (114).

117. R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) to (88), R12 e R14 são conforme definido em (110), e R13 e R15 são conforme definido em (114).

118. R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquil- NRA7RB7, -C1-4 alquil-ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, C1-3 alquil- (O(CH2)2)j2ORA7 (em que j2 é um número inteiro de 1 a 10), Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 e Q6-CH2-, em que: Q4 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e biciclo[1.1.1]pentano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13, Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 13, Q6 é selecionado dentre: tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12; e L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -NHC(=O)-*, N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo N(Me)C(=O)-*) e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET (por exemplo L1 está ausente ou é C(=O)-).

119. R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquil- NRA7RB7, -C1-4 alquil-ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 e Q6-CH2-, em que Q4 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e biciclo[1.1.1]pentano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13, Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 13, Q6 é selecionado dentre: tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12; e L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo N(Me)C(=O)-*) e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET, por exemplo, em que L1 está ausente ou é C(=O).

120. R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquil- NRA7RB7, -C1-4 alquil-ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 e Q6-CH2-, em que: Q4 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e biciclo[1.1.1]pentano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13A, Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 13A,

Q6 é selecionado dentre: tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12A; L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo N(Me)C(=O)-*) e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET, por exemplo, em que L1 está ausente ou é C(=O); R12A é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5; e R13A é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7 e -SO2NRA7RB7.

121. O grupo R3-L1- pertence à fórmula: em que RA90 e RB90 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou -NRA90RB90 forma uma heterociclila de 4 a 6 membros, em que a dita heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, =O, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou RA90 e R3AA em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, formam uma heterociclila de 4 ou 6 membros contendo 1 heteroátomo de nitrogênio de anel e opcionalmente 1 heteroátomo adicional selecionado dentre O, S e N, e, em que a dita heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, =O, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila R3AA é selecionado dentre C1-5 alquila opcionalmente substituída por R13, Q10 e Q10-C1-5 alquileno, em que Q10 é selecionado dentre fenila e uma heteroarila de 5, 6 ou 9 membros, em que a dita fenila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) R 14.

122. O grupo R3-L1- é da fórmula: em que RA90 e RB90 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila e R3AA é a cadeia lateral de um aminoácido (de prefer ncia, a cadeia lateral de m -aminoácido de ocorrência natural), ou R3AA e NRA90RB90 em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam um grupo pirrolidina).

123. O grupo R3-L1- é da fórmula: em que RA90 e RB90 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila e R3AA é a cadeia lateral de um aminoácido (de prefer ncia, a cadeia lateral de m -aminoácido de ocorrência natural), ou R3AA e NRA90RB90 em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam um grupo pirrolidina).

124. O grupo R3-L1- pertence à fórmula: em que RA90 e RB90 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; e

R3AA é selecionado dentre: ou o grupo é: .

125. O grupo R3-L1- é conforme definido em qualquer um dentre (121) a (124) e RA90 e RB90 são ambos H.

126. O grupo R3-L1- é selecionado dentre: H, metila, etila,

em que * mostra o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

127. L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH2CH2-, -CHRA-, *-CH2CHRA-, *-CHRACH2-, -CRARB-, *-CH2CRARB- e *-CRARBCH2-; em que RA e RB são, cada um, independentemente C 1-3 alquila; e * mostra o ponto de fixação a NR4R5.

128. L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2-.

129. L2 é selecionado dentre: CH2- e CH2CH2-.

130. L2 é selecionado dentre: CH2- e -CH(CH3)-.

131. L2 é CH2CH2-.

132. L2 é CH2-.

133. R4 e R5 são, cada um, independentemente, selecionados dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-2 alquila e benzila, ou R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila, sendo que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes fluoro, por exemplo, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um substituinte fluoro.

134. R4 e R5 são, cada um, independentemente, selecionados dentre: H e C1-4 alquila, ou R4 e R5 em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam uma heterociclila selecionada dentre: pirrolidinila e azetidinila, tal heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes fluoro (por exemplo, R4 e R5 em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam pirrolidinila, azetidinila ou 3-fluoroazetidinila).

135. R4 é H ou metila e R5 é selecionado dentre:: metila, etila, isopropila, ciclopropila, ciclopropil-metila e benzila; ou

R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila selecionada dentre: azetidinila e pirrolidinila.

136. R4 é H ou metila e R5 é selecionado dentre: metila, etila, isopropila e ciclopropila; ou R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila selecionada dentre: azetidinila e pirrolidinila.

137. R4 é H ou metila e R5 é selecionado dentre: metila, etila, propila e isopropila.

138. R4 é H e R5 é selecionado dentre: metila, etila e isopropila.

139. R4 é metila e R5 é independentemente selecionado dentre metila, etila e isopropila.

140. R4 e R5 são ambos H.

141. R4 e R5 são ambos metila.

142. R4 é H e R5 é metila.

143. R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila selecionada dentre: azetidinila e pirrolidinila.

144. NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, - NH(ciclopropila), -NH(-CH2-ciclopropila), -NH(benzila) -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila.

145. NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2.

146. NR4R5 é -NH(benzila).

147. NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et).

148. NR4R5 é -NH2.

149. NR4R5 é -NH(Me).

150. L2 é CH2- e R4 e R5 são conforme definido em qualquer um dentre (133) a (143).

151. R6 é selecionado dentre: halo (por exemplo, F) e C 1-4 alquila; e n é 0 ou 1.

152. R6 é halo (por exemplo, F) e n é 0 ou 1.

153. O grupo da fórmula: é em que R61 é selecionado dentre: H e halo (por exemplo, F). Por exemplo, em que R61 é F. Por exemplo, em que R61 é H.

154. n é 0.

155. O grupo da fórmula: é

156. O grupo da fórmula: é

157. R7 e R8 são independentemente selecionados dentre: H e C 1-3 alquila, ou R8 e R8 em conjunto com o carbono ao qual os mesmos estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila.

158. R7 é H e R8 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila.

159. R7 é H e R8 é C1-3 alquila, por exemplo, metila.

160. R7 e R8 em conjunto com o carbono ao qual os mesmos estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila, por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila.

161. R7 e R8 são ambos C1-4 alquila.

162. R7 e R8 são ambos metila.

163. R7 e R8 são ambos H.

164. R9 e R10 são independentemente selecionados dentre: H e C 1-3 alquila, ou R9 e R10 em conjunto com o carbono ao qual os mesmos estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila.

165. R9 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila e R10 é H.

166. R9 é H e R10 é C1-3 alquila (por exemplo R9 é um exemplo de metila).

167. R9 e R10 em conjunto com o carbono ao qual os mesmos estão ligados formam uma C3-6 cicloalquila, por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila.

168. R9 e R10 são ambos C1-4 alquila.

169. R9 e R10 são ambos metila.

170. R9 e R10 são ambos H.

171. R7, R8 e R10 são H e R9 é C1-3 alquila.

172. R7, R8 e R10 são H e R9 é metila.

173. R7, R8, R9 e R10 são H.

174. X1 é N.

175. X1 é CR11.

176. X1 é CR11 e R11 é selecionado dentre: H, halo, C 1-4 alquila e C1-4 haloalquila.

177. X1 é CR11 e R11 é selecionado dentre: halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila.

178. X1 é CR11 e R11 é selecionado dentre: H, fluoro, metila, etila e CF3.

179. X1 é CR11 e R11 é selecionado dentre: F, metila, etila ou CF3.

180. X1 é CR11 e R11 é selecionado dentre: halo e C1-4 alquila.

181. X1 é CR11 e R11 é selecionado dentre: H e C 1-4 alquila.

182. X1 é CR11 e R11 é H.

183. X1 é CR11 e R11 é C1-4 alquila.

184. X1 é CR11 e R11 é metila.

185. X1 é CR11 e R11 é halo.

186. X1 é CR11 e R11 é fluoro.

187. é: .

188. é: .

189. é: .

190. é: .

191. é: .

192. é: . Modalidades Adicionais

[00133] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (VII), (VIII), (IX), (X),

(XIII) e (XV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, em que o grupo da fórmula HET(R1)- é conforme definido em qualquer um dentre (19) a (43) acima e R 1 é C1-4 alquila (por exemplo, R1 é metila ou etila).

[00134] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (VII), (VIII), (IX), (X), (XIII) e (XV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, em que: HET é selecionado dentre: em que * mostra o ponto de fixação a R 3-L1- e ** mostra o ponto de fixação ao grupo carbonila; R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila-; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima; e R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, L1, L2, n e q são conforme definido para a fórmula (I).

[00135] Adequadamente, nessas modalidades, R 1 é C1-4 alquila (por exemplo, R1 é metila ou etila).

[00136] Adequadamente, nessas modalidades, n é 0.

[00137] Adequadamente, nessas modalidades, q é 0

[00138] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (VII), (VIII), (IX), (X), (XIII) e (XV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, em que: HET pertence à fórmula:

em que * mostra o ponto de fixação a R3-L1- e ** mostra o ponto de fixação ao grupo carbonila; R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila-; Q é um número inteiro selecionado dentre 0, 1 e 2 (de preferência, q é 0) ; R2 é selecionado dentre: =O, halo, C 1-4 alquila e C1-4 haloalquila (por exemplo, R2 é selecionado dentre: halo e C1-4 alquila; n é 0; R7, R8 e R10 são H; R9 é selecionado dentre: H e C1-4 alquila;

o grupo da fórmula é ; L1 nas fórmulas (I), (II), (III), (XIII) e (XV) está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*,- NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)- e -C(=NRA21)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio em HET; e RA21 é C1-4 alquila; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima; e

R4, R5, X1, X2, X3 e L2 são conforme definido para a fórmula (I).

[00139] Adequadamente, nessa modalidade, R 1 é C1-4 alquila (por exemplo, R1 é metila ou etila).

[00140] Adequadamente, nessa modalidade, nas fórmulas (I), (II), (III), (X), (XIII) e (XV), L1 está ausente ou é -C(=O)-.

[00141] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em que R1 é selecionado dentre: -CN, -OH, -OC1-6 alquila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C3-6 cicloalquila, em que as ditas -OC1-6 alquila e C1-6 alquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1 (em que x é 0, 1 ou 2) e C3-6 cicloalquila; ou R1 e o grupo -L1-R3, em conjunto, formam uma ponte de C 1-6 alquileno entre os átomos de anel aos quais os mesmos estão fixados.

[00142] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10).

[00143] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) e (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em que R 1 é selecionado dentre metila, etila, propila, -CH2C(CH3)2, ciclopropilmetila e - CH2CF3.:

[00144] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (XI),

(XII), (XIII), (XIV), (XV) e (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em que L 1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo N(Me)C(=O)-*) e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio.

[00145] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) e (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em que L 1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* e N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo N(Me)C(=O)-*), em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio.

[00146] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) e (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em que L 1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)- e -NHC(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio.

[00147] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (XIII), (XIV), (XV) e (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em que R 1 é selecionado dentre metila, etila, propila, -CH2C(CH3)2, ciclopropilmetila e -CH2CF3; e L1 está ausente ou é selecionado dentre -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* e N(C1- 3 alquil)C(=O)-* (por exemplo, N(Me)C(=O)-*), em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio. Adequadamente, nessa modalidade, L1 está ausente ou é selecionado dentre -CH2- e -C(=O)-.

[00148] Em certas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre um composto da fórmula (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII),

(IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XV) e (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em que q e n são 0; L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2-; NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, - NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)); R7, R8 e R10 são H; R9 é selecionado dentre: H e C1-4 alquila; e R1, R2, R3, R6, X1, X2, X3, L1 e HET são conforme definido na fórmula (I).

[00149] Adequadamente, nessas modalidades adicionais, R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima.

[00150] Adequadamente, nessas modalidades, L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)- e -NHC(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio em HET.

[00151] Adequadamente, nessas modalidades, L1 é selecionado dentre: -C(=O)-, -NHC(=O)-* e -N(C1-3 alquil)C(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio em HET.

[00152] Adequadamente, nessas modalidades, L1 está ausente ou é -C(=O)-. Compostos das fórmulas (II) e (III)

[00153] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (II) ou da fórmula (III), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o grupo da fórmula R3-L1-HET(R1)- pertence à fórmula:

; R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila-; n é 0; L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)- *, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*,-NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)- e -C(=NRA21)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina ou pirrolidina, e R A21 é C1-4 alquila; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima; R7, R8 e R10 são H; X1, X2, X3 são conforme definido na fórmula (I); e R9 é selecionado dentre: H e C1-4 alquila.

[00154] Adequadamente, nessa modalidade, o grupo da fórmula R3-L1-HET(R1)- na fórmula (II) e na fórmula (III) é: .

[00155] Em certas modalidades, o grupo da fórmula R 3-L1- HET(R1)- na fórmula (II) e na fórmula (III) é selecionado dentre:

. em que R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88) (por exemplo, R 3 é C1-4 alquila como metila).

[00156] Em certas modalidades é fornecido um composto da fórmula (II) ou da fórmula (III), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); R7 e R8 são H; e n e q são 0.

[00157] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (II) ou da fórmula (III), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 4 é H ou metila e R5 é selecionado dentre: metila, etila, propila e isopropila (por exemplo, R 4 é H e R5 é metila ou etila). Compostos da fórmula (IV)

[00158] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (IV), que pertence à fórmula (IVa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IVa)

em que R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila-; L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)- *, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*,-NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)- e -C(=NRA21)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina, e RA21 é C1-4 alquila; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima; L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2-; NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)); R6A é H ou halo; R9 é selecionado dentre H e C1-3 alquila (por exemplo, R9 é H ou metila, de preferência, R9 é H); X1 é N ou CR11; X2 e X3 são, cada um, independentemente, N ou CH, desde que não mais do que um dentre X1, X2 e X3 seja N; e R11 é selecionado dentre: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila (por exemplo, R11 é H).

[00159] Nessa modalidade, pode ser que R6A seja F.

[00160] Nessa modalidade, pode ser que R6A seja H.

[00161] Adequadamente, nos compostos da fórmula (IV) e (IVa), L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina, e R A21 é C1-4 alquila; e

R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima.

[00162] Adequadamente, nos compostos da fórmula (IV) e (IVa), o grupo L2- é CH2- e o grupo -NR4R5 é -NH(Me).

[00163] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (IV) ou da fórmula (IVa), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos da fórmula (V)

[00164] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (V), que pertence à fórmula (Va), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Va) em que R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila-; L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*,-NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)- e -C(=NRA21)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel pirrolidina, e RA21 é C1-4 alquila; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima;

L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2-; NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)); R6A é H ou halo (por exemplo, R6A é F, ou R 6A é H, de preferência, R6A é H); R9 é selecionado dentre H e C1-3 alquila (por exemplo, R9 é H ou metila, de preferência, R9 é H); X1 é N ou CR11; X2 e X3 são, cada um, independentemente, N ou CH, desde que não mais do que um dentre X1, X2 e X3 seja N; e R11 é selecionado dentre: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila (por exemplo, R11 é H).

[00165] Adequadamente, nos compostos da fórmula (V) e (Va), L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, - NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-* e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina, e R A21 é C1-4 alquila; e R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima.

[00166] Adequadamente, nos compostos da fórmula (V) e (Va), o grupo L2- é CH2- e o grupo -NR4R5 é -NH(Me).

[00167] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (V) ou da fórmula (Va), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos da fórmula (VI)

[00168] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (VI) conforme anteriormente definido, em que:

q e n são 0; R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila-; L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*,-NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)- e -C(=NRA21)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel azetidina, e RA21 C1-4 alquila; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima; L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2-; NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)); R7, R8 e R10 são H; e X1, X2, X3 são conforme definido na fórmula (I).

[00169] Adequadamente, nessa modalidade, L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina, e R A21 C1-4 alquila; e R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima.

[00170] Adequadamente, nessa modalidade dos compostos da fórmula (VI), o grupo L 2- é CH2- e o grupo -NR4R5 é -NH(Me).

[00171] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (VI), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos da fórmula (VII)

[00172] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (VII), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o grupo da fórmula R3-C(O)-HET(R1)- pertence à fórmula: n é 0; e R7, R8 e R10 são H; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima; e R1, R4, R5, L2, X1, X2 e X3 são conforme definido na fórmula (I).

[00173] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VII), o grupo da fórmula R3-C(O)-HET(R1)- pertence à fórmula: .

[00174] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VII), R1 é selecionado dentre qualquer um de (1) a (10) acima.

[00175] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VII), R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00176] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VII), R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

[00177] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VII), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (por exemplo, L2 é -CH2-); e NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00178] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (VII), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o grupo da fórmula R3-C(O)-HET(R1)- pertence à fórmula: ; n é 0; R7, R8 e R10 são H; R9 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila; R1, R4, R5, L2, X1, X2 e X3 são conforme definido na fórmula (I); e R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) R13, Q4, Q4-C1-3 alquileno, Q5, Q5-C1-3 alquileno, Q6 e Q6-C1-3 alquileno-, em que Q4 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquila substituída por 1 a 4 R13; Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R 13;

Q6 é selecionado dentre: fenila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, piridazinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R 12; R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, (OCH2CH2)jORA5 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jORA5, em que j é um número inteiro de 1 a 10; R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, (OCH2CH2)j1ORA7 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)j1ORA7, em que j1 é um número inteiro de 1 a 10; RA5, RB5, RA7 e RB7 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA5RB5 e -NRA7RB7, dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidino-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-1-ila.

[00179] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VII), R1 é selecionado dentre qualquer um de (1) a (10) acima.

[00180] Adequadamente nas modalidades do composto da fórmula (VII), R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00181] Adequadamente, nas modalidades do composto da fórmula (VII), R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

[00182] Adequadamente, nas modalidades do composto da fórmula (VII), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (de preferência, L2 é -CH2-); e

NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et) (de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00183] Adequadamente nas modalidades do composto da fórmula (VII), R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquil-NRA7RB7, -C1-4 alquil-ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5- CH2-, Q6 e Q6-CH2-, em que Q4 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e biciclo[1.1.1]pentano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13, Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 13, Q6 é selecionado dentre: tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12; e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, (OCH2CH2)jORA5 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jORA5, em que j é um número inteiro de 1 a 10; R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, (OCH2CH2)j1ORA7 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)j1ORA7, em que j1 é um número inteiro de 1 a 10; RA5, RB5, RA7 e RB7 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA5RB5 e -NRA7RB7, dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidino-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-1-ila.

[00184] Nas modalidades do composto da fórmula (VII), pode ser que R3 não seja H.

[00185] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (VII), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos da fórmula (VIII)

[00186] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (VIII), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o grupo da fórmula R3-N(RA2)C(O)-HET(R1)- pertence à fórmula: n é 0; R7, R8 e R10 são H; R9 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima;

RA2 é selecionado dentre H e C1-4 alquila; e R1, R4, R5, L2, X1, X2 e X3 são conforme definido na fórmula (I).

[00187] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VIII) o grupo da fórmula R 3-N(RA2)C(O)-HET(R1)- pertence à fórmula: .

[00188] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VIII), R1 é selecionado dentre qualquer um de (1) a (10) acima

[00189] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VIII), R1 é selecionado dentre: C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00190] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VIII), R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

[00191] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VIII), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (por exemplo, L2 é -CH2-); e NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et) (de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00192] Em outra modalidade do composto da fórmula (VIII) o grupo da fórmula R3-N(RA2)C(O)-HET(R1)- pertence à fórmula: n é 0; R7, R8 e R10 são H;

R9 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila; R1, R4, R5, L2, X1, X2 e X3 são conforme definido na fórmula (I); e R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) R13, Q4, Q4-C1-3 alquileno, Q5, Q5-C1-3 alquileno, Q6 e Q6-C1-3 alquileno-, em que Q4 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquila substituída por 1 a 4 R13; Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R 13; Q6 é selecionado dentre: fenila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, piridazinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R 12; R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, (OCH2CH2)jORA5 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jORA5, em que j é um número inteiro de 1 a 10; R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, (OCH2CH2)j1ORA7 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)j1ORA7, em que j1 é um número inteiro de 1 a 10; RA5, RB5, RA7 e RB7 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA5RB5 e -NRA7RB7, dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidino-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-1-ila.

[00193] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VIII), R1 é selecionado dentre qualquer um de (1) a (10) acima.

[00194] Adequadamente nas modalidades do composto da fórmula (VIII), R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00195] Adequadamente, nas modalidades do composto da fórmula (VIII), R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

[00196] Adequadamente, nas modalidades do composto da fórmula (VIII), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (de preferência, L2 é -CH2-); e NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et) (de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00197] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (VIII), R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2- 4 alquil-NRA7RB7, -C2-4 alquil-ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 e Q6-CH2-, em que Q4 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e biciclo[1.1.1]pentano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13, Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 13, Q6 é selecionado dentre: tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12; R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5,

-NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, (OCH2CH2)jORA5 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jORA5, em que j é um número inteiro de 1 a 10; R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, (OCH2CH2)j1ORA7 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jiORA7, em que j1 é um número inteiro de 1 a 10; RA5, RB5, RA7 e RB7 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA5RB5 e -NRA7RB7, dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidino-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-1-ila; e RA2 é selecionado dentre H e C1-4 alquila.

[00198] Nas modalidades do composto da fórmula (VIII), pode ser que R3 não seja H.

[00199] Nas modalidades do composto da fórmula (VIII), pode ser que R3 seja H.

[00200] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (VIII), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos da fórmula (IX)

[00201] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (IX), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o grupo da fórmula R3-HET(R1)- pertence à fórmula:

n é 0; R7, R8 e R10 são H; R9 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila; R3 tem qualquer um dos valores definidos no presente documento, por exemplo, R3 é selecionado dentre qualquer um de (67) a (88) acima; e R1, R4, R5, L2, X1, X2 e X3 são conforme definido na fórmula (I).

[00202] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (IX), o grupo da fórmula R3-HET(R1)- pertence à fórmula: .

[00203] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (IX), R1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10).

[00204] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (IX), R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00205] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (IX), R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

[00206] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (IX), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (por exemplo, L2 é -CH2-); e NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00207] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (IX), R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) R 13, Q4, Q4- C1-3 alquileno-, Q5, Q5- C1-3 alquileno-, Q6 e Q6-C1-3 alquileno-, em que Q4 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquila substituída por 1 a 4 R13; Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R 13; Q6 é selecionado dentre: fenila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, piridazinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 R 12; R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, (OCH2CH2)jORA5 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jORA5, em que j é um número inteiro de 1 a 10; R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, (OCH2CH2)j1ORA7 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)j1ORA7, em que j1 é um número inteiro de 1 a 10; RA5, RB5, RA7 e RB7 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA5RB5 e -NRA7RB7, dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidino-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-1-ila.

[00208] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (IX), o grupo da fórmula R3-HET(R1)- pertence à fórmula:

; R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquil-NRA7RB7, -C2-4 alquil-ORA7, -C2-4 alquil-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 e Q6- CH2-, em que Q4 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e biciclo[1.1.1]pentano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13, Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 13, Q6 é selecionado dentre: tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12; R1 é selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila- (por exemplo, R1 é C1-4 alquila, de preferência, metila ou etila); e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, (OCH2CH2)jORA5 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)jORA5, em que j é um número inteiro de 1 a 10; R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, (OCH2CH2)j1ORA7 e -C1-4 alquil (OCH2CH2)j1ORA7, em que j1 é um número inteiro de 1 a 10;

RA5, RB5, RA7 e RB7 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA5RB5 e -NRA7RB7, dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidino-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-1-ila.

[00209] Nas modalidades do composto da fórmula (IX), pode ser que R3 não seja H.

[00210] Nas modalidades do composto da fórmula (IX), pode ser que R3 seja H.

[00211] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (IX), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos da fórmula (X)

[00212] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (X), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o grupo da fórmula HET(R1)- pertence à fórmula: n é 0; R7, R8 e R10 são H; R9 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila; e R1, R4, R5,L2, X1, X2 e X3 são conforme definido na fórmula (I).

[00213] Adequadamente, nessa modalidade dos compostos da fórmula (X), o grupo da fórmula HET(R 1)- pertence à fórmula: .

[00214] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (X), R1 é selecionado dentre qualquer um de (1) a (10) acima.

[00215] Adequadamente, nessa modalidade dos compostos da fórmula (X), R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00216] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (X), R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

[00217] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (X), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (por exemplo, L2 é -CH2-); e NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00218] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (X), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos da fórmula (XI)

[00219] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (XI), conforme definido anteriormente da fórmula (XIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(XIa) em que: R3, R4, R5, R9, L1, L2, X1, X2 e X3 têm qualquer um dos valores definidos no presente documento.

[00220] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XI) ou (XIa), L1 tem qualquer um dos valores em (49) a (62).

[00221] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XI) ou (XIa), R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00222] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XI) ou (XIa), L1 tem qualquer um dos valores em (49) a (62); e R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00223] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XI) ou (XIa), L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, - C(=O)-, -NHC(=O)-* e N(Me)C(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina; e R 3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00224] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XI) ou (XIa), L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-*, N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo N(Me)C(=O)-*) e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina (por exemplo, L1 está ausente ou é C(=O)); e R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -C1-4 alquil-NRA7RB7, -C1-4 alquil-ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 e Q6-CH2-, em que

Q4 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e biciclo[1.1.1]pentano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13, Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 13, Q6 é selecionado dentre: tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12; e R12 e R13 são conforme definido no presente documento, por exemplo, em que R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5 e -SO2NRA5RB5; R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7 e -SO2NRA7RB7; e RA5, RB5, RA7 e RB7 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA5RB5 e -NRA7RB7, dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidino-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-1-ila.

[00225] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XI) ou (XIa), R9 é H ou metila, de preferência, H.

[00226] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XI) ou (XIa), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (por exemplo, L2 é -CH2-); e NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00227] Nas modalidades do composto da fórmula (XI) ou (XIa), pode ser que R3 não seja H.

[00228] Nas modalidades do composto da fórmula (XI) ou (XIa), pode ser que R3 seja H.

[00229] Nas modalidades do composto da fórmula (XI) ou (XIa), pode ser que R3 seja H; e L1 está ausente. Compostos da fórmula (XII)

[00230] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (XII), conforme definido anteriormente da fórmula (XIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XIIa) em que: R3, R4, R5, R9, L1, L2, X1, X2 e X3 têm qualquer um dos valores definidos no presente documento.

[00231] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XII) ou (XIIa), L1 tem qualquer um dos valores em (49) a (62).

[00232] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XII) ou (XIIa), R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00233] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XII) ou (XIIa), L1 tem qualquer um dos valores em (49) a (62); e R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00234] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XII) ou (XIIa), L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, - C(=O)-, -NHC(=O)-* e N(Me)C(=O)-*, em que * indica o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina; e R 3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00235] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XII) ou (XIIa), L1 está ausente ou é selecionado dentre: -C(=O)-, -NHC(=O)-*, N(C1-3 alquil)C(=O)-* (por exemplo, N(Me)C(=O)-*) e -C(=NH)-, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio no anel piperidina (por exemplo, L1 está ausente ou é C(=O)); e R3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -C1-4 alquil-NRA7RB7, -C1-4 alquil-ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 e Q6-CH2-, em que Q4 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e biciclo[1.1.1]pentano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13, Q5 é selecionado dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R 13, Q6 é selecionado dentre: tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e fenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R12; e R12 e R13 são conforme definido no presente documento, por exemplo, em que R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5 e -SO2NRA5RB5; R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, -CN, -NO2, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou

2), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7 e -SO2NRA7RB7; e RA5, RB5, RA7 e RB7 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA5RB5 e -NRA7RB7, dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidino-1-ila, piperazin-1-ila e morfolin-1-ila.

[00236] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XII) ou (XIIa), R9 é H ou metila, de preferência, H.

[00237] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XII) ou (XIIa), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (por exemplo, L2 é -CH2-); e NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00238] Nas modalidades do composto da fórmula (XII) ou (XIIa), pode ser que R3 não seja H.

[00239] Nas modalidades do composto da fórmula (XII) ou (XIIa), pode ser que R3 seja H.

[00240] Nas modalidades do composto da fórmula (XII) ou (XIIa), pode ser que R3 seja H; e L1 está ausente. Compostos das fórmulas (XIII) e (XV)

[00241] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (XIII) ou (XV), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n e q são 0; o grupo da fórmula R3-L1-HET(R1)- pertence à fórmula

R7 e R8 são H; e R1, R3, R4, R5, R9, R10, R91, L1, L2, X1, X2 e X3 têm qualquer um dos valores definidos no presente documento.

[00242] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII) ou (XV), R1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10).

[00243] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII) ou (XV), L1 tem qualquer um dos valores em (49) a (62).

[00244] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII) ou (XV), R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00245] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII) ou (XV), L1 tem qualquer um dos valores em (49) to (62); e R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00246] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII) ou (XV), L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* e N(Me)C(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio em HET; e R 3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00247] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII) ou (XV), o grupo da fórmula R 3-L1-HET(R1)- pertence à fórmula

[00248] Adequadamente, nessa modalidade dos compostos da fórmula (XIII) ou (XV), R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1- 4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00249] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (XIII) ou (XV), R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

[00250] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII) ou (XV), L2 é selecionado dentre: CH2-, -CH(CH3)- e CH2CH2- (por exemplo L2 é -CH2-) ; e NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(ciclopropila), -NH(CH2CH2F), azetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila (por exemplo, -NR4R5 é selecionado dentre NH2, -NH(Me) e -NH(Et), de preferência, NR4R5 é NH(Me)).

[00251] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII), R91 é C1-4 alquila (por exemplo, metila).

[00252] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XV), R9 e R10 são H.

[00253] Nas modalidades do composto da fórmula (XIII) ou (XV), pode ser que R3 não seja H.

[00254] Nas modalidades do composto da fórmula (XIII) ou (XV), pode ser que R3 seja H.

[00255] Nas modalidades do composto da fórmula (XIII) ou (XV), pode ser que R3 seja H; e L1 está ausente.

[00256] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (XIII) (XV), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos das fórmulas (XIV) e (XVI)

[00257] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (XIV) ou (XVI), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 0; R7, R8 e R10 são H; R9 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila; R11 é selecionado dentre: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; e R1, R3, R4, R5, X1, X2, X3, L1, L2 e q têm qualquer um dos valores definidos no presente documento.

[00258] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIII) ou (XV), R1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10).

[00259] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (XIII) ou (XV), R 1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00260] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XVI), R11 é halo ou C1-4 alquila.

[00261] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XVI), R11 é H.

[00262] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XVI), R4 é H ou metila e R5 é selecionado dentre: metila, etila, isopropila e ciclopropila; ou R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila selecionada dentre: azetidinila e pirrolidinila.

[00263] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XVI), -NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et) e -N(Me)2. Por exemplo, -NR4R5 é -NH(Me).

[00264] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIV) e (XVI), L1 tem qualquer um dos valores em (49) a (62).

[00265] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIV) e (XVI), R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00266] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIV) e (XVI), L1 tem qualquer um dos valores em (49) to (62); e R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00267] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIV) e (XVI), L1 está ausente ou é -C(=O)-; e R3 tem qualquer um dos valores em (67) a (88).

[00268] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XIV) ou (XVI), L1 é C(=O)-.

[00269] Nas modalidades do composto da fórmula (XIV) ou (XVI), pode ser que R3 não seja H.

[00270] Nas modalidades do composto da fórmula (XIV) ou (XVI), pode ser que R3 seja H.

[00271] Nas modalidades do composto da fórmula (XIV) ou (XVI), pode ser que R3 seja H; e L1 está ausente.

[00272] Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (XIV) (XVI), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10); L2 é -CH2-; R4 é H; e R5 é selecionado dentre H, metila e etila. Compostos da fórmula (XVII)

[00273] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (XVII), conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 0; Q é 0; R7, R8 e R10 são H; R9 é selecionado dentre: H e C1-3 alquila; e

R1, R4, R5, X1, X2, X3 e L2 têm qualquer um dos valores definidos no presente documento.

[00274] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XVII), R1 tem qualquer um dos valores em (1) a (10).

[00275] Adequadamente, nessa modalidade do composto da fórmula (XVII), R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

[00276] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XVII), R4 é H ou metila e R5 é selecionado dentre: metila, etila, isopropila e ciclopropila; ou R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila selecionada dentre: azetidinila e pirrolidinila.

[00277] Adequadamente, nessa modalidade, no composto da fórmula (XVII), -NR4R5 é selecionado dentre: NH2, -NH(Me), -NH(Et) e -N(Me)2; e L2 é -CH2-. Por exemplo, -NR4R5 é -NH(Me) e L2 é -CH2-.

[00278] Adequadamente, em qualquer uma das modalidades das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIa), (XII), (XIIa), (XIII), (XIV) e (XVII) reveladas no presente documento, o grupo da fórmula: é selecionado dentre: , ,

e .

[00279] Adequadamente, em qualquer uma das modalidades das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIa), (XII), (XIIa), (XIII), (XIV) e (XVII) reveladas no presente documento, o grupo da fórmula: é .

[00280] Em outra modalidade, é fornecido um composto selecionado dentre a Lista 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pró- fármaco do mesmo: Lista 1 e .

[00281] Em outra modalidade, é fornecido um composto selecionado dentre qualquer um dos Exemplos no presente documento.

[00282] Os compostos específicos da invenção são aqueles que têm uma pIC50 maior ou igual a 8 (de preferência, maior ou igual a 8,5), quando testados no ensaio de competição de cAMP de receptor de AM 2 / Agonista-Antagonista descrito nos Exemplos.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[00283] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00284] Os procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de composições farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

[00285] As composições da invenção podem estar sob uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal ou como um supositório para dosagem retal).

[00286] As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Dessa forma, as composições destinadas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.

[00287] Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para uso na terapia de uma afecção é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente em um ser humano, os sintomas da afecção ou para retardar a progressão da afecção.

[00288] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única irão necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração específica. Por exemplo, uma formulação destinada para administração oral a seres humanos conterá, em geral, por exemplo, de 0,1 mg a 0,5 g de agente ativo (mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo, de 1 a 30 mg) composto com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento, em peso, da composição total.

[00289] O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da invenção variará naturalmente de acordo com a natureza e a gravidade das afecções, a idade e o sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos.

[00290] Com o uso de um composto da invenção para propósitos terapêuticos ou profiláticos, o mesmo será administrado de modo que uma faixa diária na faixa, por exemplo, uma dose diária selecionada dentre 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, 1 mg/kg a 750 mg/kg, 1 mg/kg a 600 mg/kg, 1 mg/kg a 550 mg/kg, 1 mg/kg a 75 mg/kg, 1 mg/kg a 50 mg/kg, 1 mg/kg a 20 mg/kg ou 5 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal seja recebida, administrada se necessário em doses divididas. Em geral, doses menores serão administradas quando uma via parenteral é empregada. Dessa forma, por exemplo, para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal será geralmente usada. Em certas modalidades, o composto da invenção é administrado por via intravenosa, por exemplo, em uma dose diária de 1 mg/kg a 750 mg/kg, 1 mg/kg a 600 mg/kg, 1 mg/kg a 550 mg/kg, ou 5 mg/kg a 550 mg/kg, por exemplo, em cerca de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 540, 550 ou 575 mg/kg. De modo similar, para administração por inalação, será usada uma dose na faixa, por exemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Adequadamente, o composto da invenção é administrado por via oral, por exemplo, sob a forma de um tablete, ou forma de dosagem em cápsula. A dose diária administrada por via oral pode ser, por exemplo, uma dose diária total selecionada dentre 1 mg a 1000 mg, 5 mg a 1000 mg, 10 mg a 750 mg ou 25 mg a 500 mg. Tipicamente, as formas de dosagem unitária conterão cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto dessa invenção. Em uma modalidade específica, o composto da invenção é administrado por via parenteral, por exemplo, por administração intravenosa. Em outra modalidade específica, o composto da invenção é administrado por via oral.

USOS E APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS

[00291] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.

[00292] Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou afecção médica mediada por receptores de subtipo 2 de receptor de adrenomedulina (AM2).

[00293] É também fornecido o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou afecção médica mediada por AM2.

[00294] Também é fornecido um método de tratamento de uma doença ou afecção médica mediada por AM2 em um sujeito com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00295] Nas seguintes seções do pedido, é feita referência a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de certas doenças ou afecções. Será entendido que qualquer referência no presente documento a um composto para um uso específico também se destina a uma referência a (i) o uso do composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento daquela doença ou afecção; e (ii) um método de tratamento da doença ou afecção em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00296] A doença de afecção médica mediada por AM2 pode ser qualquer uma das doenças ou afecções médicas mencionadas nesse pedido, por exemplo, uma doença proliferativa, particularmente câncer.

[00297] O sujeito ao qual o composto da invenção é administrado pode ser um mamífero de sangue quente, por exemplo, ser humano ou animal. Em modalidades específicas, o sujeito ou paciente é um ser humano. Em outras modalidades, o sujeito é um animal, por exemplo, um rato, camundongo, cão, gato, um primata ou um cavalo.

[00298] A associação de AM e do receptor de AM2 a doenças em seres humanos e animais é apresentada nos Antecedentes da Invenção. Essa revelação e as referências associadas fornecem suporte adicional para os usos terapêuticos dos compostos da invenção. Como tal,

as referências de suporte que associam AM, o receptor de AM2 e sua inibição também fazem parte da revelação da utilidade dos compostos da invenção no tratamento e prevenção das afecções médicas descritas no presente documento.

[00299] A função de AM2 tem funções distintas em doenças como câncer. Consequentemente, a inibição de AM2 pode ser vantajosa. O receptor de AM2 é um complexo formado pelo GPCR, receptor semelhante à calcitonina (CLR) e RAMP3. O receptor de AM1 relacionado é formado por CLR e RAMP2 e medeia várias funções fisiológicas importantes, incluindo pressão sanguínea. Consequentemente, é preferencial que um composto da invenção iniba seletivamente AM2 e tenha pouco ou nenhum efeito sobre a função de AM1.

[00300] RAMP1 e RAMP3 também interagem com o receptor de calcitonina (CTR) para formar dois receptores de amilina funcionais (receptores de AMY). CTR e RAMP1 formam o receptor de AMY1, enquanto CTR e RAMP3 formam o receptor de AMY3. A amilina tem funções importantes no controle glicêmico, em virtude de sua cossecreção com insulina em resposta a mudanças na glicose sanguínea, e suas funções específicas para retardar aumentos na glicose sérica retardando o esvaziamento gástrico, retardando a liberação de enzimas digestivas e bile, e aumentando a sensação de saciedade para reduzir ou inibir a ingestão adicional de alimentos. A mesma também reduz a secreção de glucagon, reduzindo assim a produção de nova glicose e sua liberação na corrente sanguínea. A amilina é também conhecida por estimular a formação óssea por efeitos anabólicos diretos sobre os osteoblastos. Essas funções são obtidas por ações da Amilina sobre os receptores de amilina. Desses, acredita-se que a AMY1R e AMY3R sejam responsáveis por essas funções homeostáticas. O receptor de AMY2 (formado por CTR e RAMP2) não é conhecido por ter funções fisiológicas de significância. O bloqueio do controle da glicose sanguínea não é uma função desejável e, em pacientes com câncer, a redução do apetite e a falha em manter os níveis normais de glicose sanguínea poderiam ser vistos como efeitos indesejáveis em um fármaco. Consequentemente, os compostos preferenciais da invenção inibem seletivamente AM2 sobre AMY1 e/ou AMY3. Espera-se que compostos específicos da invenção forneçam antagonistas de AM2 potentes adequados para uso terapêutico, com pouco ou nenhum efeito antagonístico sobre o receptor de AM1 devido à sua função importante na regulação da pressão sanguínea. Adequadamente, os compostos da invenção têm pouco ou nenhum efeito sobre o receptor de CTR/RAMP3 AMY 3 que está envolvido na regulação fisiológica de metabolismo de energia.

[00301] Nas modalidades, um composto da invenção é 10 vezes, 50 vezes ou 100 vezes mais ativo contra AM 2 em comparação com uma ou mais dentre AM1, AMY1 e/ou AMY3. Em certas modalidades, o composto da invenção inibe seletivamente AM2 em comparação com AM1 e/ou AMY3. Por exemplo, a IC50 de um composto da invenção no ensaio baseado em células de AM2 descrito nos Exemplos é 10 vezes, 50 vezes ou 100 vezes menor que a IC50 em um ou mais ensaios correspondentes que usam linhagens celulares que expressam receptores de AM 1, AMY1 ou AMY3.

[00302] Adequadamente, os compostos da invenção inibem seletivamente o receptor de AM2 sobre outros receptores aos quais a AM se liga, por exemplo, exibindo seletividade de 5 vezes, 10 vezes, 50 vezes ou 100 vezes para o receptor de AM2 sobre outros receptores aos quais a AM se liga. Doenças Proliferativas

[00303] Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença proliferativa. A doença proliferativa pode ser maligna ou não maligna.

[00304] AM2 é positivamente regulado e exerce uma função essencial em câncer primário e metástase. Consequentemente, em uma modalidade, é fornecido um composto da invenção para uso no tratamento de câncer, que pode ser não metastático ou metastático. O câncer é adequadamente um tumor sólido, entretanto, um composto da invenção pode também ser útil no tratamento de cânceres hematológicos ("líquidos") e efeitos associados a tais cânceres. Há evidências de que os cânceres hematológicos expressam AM e que sua função na estimulação da angiogênese é importante na progressão da doença (Kocemba K et al. The hypoxia target adrenomedullin is aberrantly expressed in multiple myeloma and promotes angiogenesis, Leukemia. 2013;27:1729 1737: DOI

10.1038/leu.2013.76). A inibição de AM2 no microambiente de um tumor pode ser benéfica na prevenção ou inibição de angiogênese e na progressão da doença associada a um câncer como mieloma múltiplo.

[00305] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de, por exemplo: Carcinoma, incluindo, por exemplo, tumores derivados de epitélios escamosos estratificados (carcinomas de células escamosas) e tumores que surgem dentro de órgãos ou glândulas (adenocarcinomas). Exemplos incluem carcinoma de mama, cólon, pulmão, próstata, ovário, esôfago (incluindo, porém sem limitação, adenocarcinoma de esôfago e carcinoma de células escamosas), carcinoma de mama tipo basal, carcinoma de células basais (uma forma de câncer de pele), carcinoma de células escamosas (vários tecidos), carcinoma de cabeça e pescoço (incluindo, porém sem limitação, carcinomas de células escamosas), carcinoma de estômago (incluindo, porém sem limitação, adenocarcinoma de estômago, tumor estromal gastrointestinal), carcinoma de células de anel de sinete, carcinoma de bexiga (incluindo carcinoma de células transicionais (uma neoplasia maligna da bexiga)), carcinoma broncogênico, carcinoma colorretal (incluindo, porém sem limitação, carcinoma de cólon e carcinoma retal), carcinoma anal, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmão (incluindo, porém sem limitação, carcinoma de células pequenas e carcinoma de células não pequenas de pulmão, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes, carcinoma bronquioloalveolar e mesotelioma), tumoures neuroendócrinos (incluindo, porém sem limitação, carcinoides do trato gastrointestinal, mama, e outros órgãos), carcinoma adrenocortical, carcinoma de tireoide, carcinoma pancreático, carcinoma de mama (incluindo, porém sem limitação, carcinoma ductal, carcinoma lobular, câncer de mama inflamatório, carcinoma de células claras, carcinoma mucinoso), carcinoma de ovário (incluindo, porém sem limitação, carcinoma epitelial de ovário ou tumor de superfície epitelial-estromal incluindo tumor seroso, tumor endometrioide e cistadenocarcinoma mucinoso, tumor estromal de cordão sexual), carcinoma de fígado e ducto biliar (incluindo, porém sem limitação, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma e hemangioma), carcinoma de próstata, adenocarcinoma, tumores cerebrais (incluindo, porém sem limitação, glioma, glioblastoma e meduloblastoma), tumores de células germinativas, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma renal (incluindo, porém sem limitação, carcinoma de células renais, carcinoma de células claras e tumor de Wilm), carcinoma medular, carcinoma ductal in situ ou carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, carcinoma cervical, carcinoma uterino (incluindo, porém sem limitação, adenocarcinoma endometrial, carcinoma seroso papilar uterino, carcinoma de células claras uterino, sarcomas uterinos e leiomiossarcomas, tumores mullerianos mistos), carcinoma testicular, carcinoma osteogênico, carcinoma epitelial, carcinoma sarcomatoide, carcinoma nasofaringeal, carcinoma laringeal; carcinoma escamoso oral e orofaríngeo; Sarcomas, incluindo: osteossarcoma e sarcoma osteogênico (osso); condrossarcoma (cartilagem); leiomiossarcoma (músculo liso); rabdomiossarcoma (músculo esquelético); sarcoma mesotelial e mesotelioma (revestimento membranoso de cavidades corporais); fibrossarcoma (tecido fibroso); angiossarcoma e hemangioendotelioma (vasos sanguíneos); lipossarcoma (tecido adiposo); glioma e astrocitoma (tecido conjuntivo neurogênico encontrado no cérebro); mixossarcoma (tecido conjuntivo embrionário primitivo); cordoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, sarcoma de Ewing, tumor mesenquimal e mesodérmico misto (tipos mistos de tecido conjuntivo) e outros sarcomas de tecidos moles; Tumores sólidos do sistema nervoso incluindo meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, neuroblastoma e schwannoma; Melanoma, melanoma uveal e retinoblastoma; Mieloma e mieloma múltiplo; Tumores hematopoiéticos, incluindo: leucemia mieloide e granulocítica (malignidade da série de leucócitos mieloides e granulocíticos); leucemia linfática, linfocítica e linfoblástica (malignidade da série de células sanguíneas linfoides e linfocíticas); policitemia vera e eritremia (malignidade de vários produtos de células sanguíneas, porém com glóbulos vermelhos predominantes); mielofibrose; e Linfomas, incluindo: Linfomas Hodgkin e Não Hodgkin.

[00306] Em uma modalidade, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se destina ao uso no tratamento de um tumor sólido, por exemplo, qualquer um dos tumores sólidos mencionados acima. Em uma modalidade específica, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se destina ao uso no tratamento de um câncer selecionado dentre: câncer pancreático, colorretal, mama, pulmão e ossos.

[00307] Em outra modalidade, o composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se destina ao uso no tratamento de câncer de próstata dependente de hormônio.

[00308] Em outra modalidade, o composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se destina ao uso no tratamento de um câncer de mama selecionado dentre câncer de mama Luminal A (positivo para receptor de hormônio (positivo para receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona), negativo para HER2 e baixos teores da proteína Ki-67); câncer de mama Luminal B (positivo para receptor de hormônio (positivo para receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona), e positivo para HER2 ou negativo para HER2 com altos níveis de Ki-67); câncer de mama triplo negativo (ou seja, o tumor é negativo para receptor de estrogênio, negativo para receptor de progesterona e negativo para HER2); câncer de mama positivo para HER2 ou câncer de mama normal (classificações conforme definido na Tabela 1 de Dai et al. Am. J. Cancer Research. 2015;5(10):2929 2943).

[00309] Em uma modalidade, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se destina ao uso no tratamento de um câncer selecionado dentre: câncer pancreático, câncer de mama triplo negativo (ou seja, o tumor é negativo para receptor de estrogênio, negativo para receptor de progesterona e negativo para HER2), câncer de próstata refratário a hormônios e câncer de pulmão de células não pequenas.

[00310] Nas modalidades, os compostos da invenção fornecem um efeito anticâncer sobre um câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres revelados no presente documento) selecionado dentre um ou mais de um efeito antiproliferativo, um efeito pró-apoptótico, um efeito antimitótico, um efeito antiangiogênico, inibição de migração celular, inibição ou prevenção de invasão de tumor e/ou prevenção ou inibição de metástase.

[00311] Os compostos da invenção podem ser usados para prevenir ou inibir a progressão de um câncer. Um composto da invenção pode se destinar ao uso para desacelerar, retardar ou parar a progressão de câncer. O progresso de um câncer é tipicamente determinado pela atribuição de um estágio ao câncer. O estadiamento é tipicamente realizado atribuindo- se um número de I a IV ao câncer, sendo I um câncer isolado e IV um estágio avançado da doença, em que o câncer se espalhou para outros órgãos. O estágio geralmente leva em consideração o tamanho do tumor, se o mesmo invadiu órgãos adjacentes, o número de linfonodos para os quais se espalhou e se o câncer apresentou metástase. A prevenção ou inibição da progressão do câncer é particularmente importante para prevenir o espalhamento do câncer, por exemplo, a progressão do Estágio I para o Estágio II, em que o câncer se espalha localmente, ou a progressão do Estágio III para o Estágio IV, em que o câncer desenvolve metástase para outros órgãos.

[00312] Pode ser que um composto da invenção se destine ao uso no tratamento de um câncer em que o câncer é um câncer primário, que pode ser um segundo câncer primário.

[00313] Pode ser que um composto da invenção se destine ao uso na prevenção ou inibição de ocorrência de um segundo câncer primário.

[00314] Pode ser que um composto da invenção se destine ao uso no tratamento de um câncer em que o câncer é refratário (resistente) à quimioterapia e/ou radioterapia. O câncer pode ser resistente no início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento.

[00315] Pode ser que um composto da invenção se destine ao uso no tratamento de um câncer em que o câncer é um câncer recorrente, que pode ser local, regional ou distante. Um câncer recorrente é um câncer que retorna após o tratamento inicial e após um período de tempo durante o qual o câncer não pode ser detectado. O mesmo câncer pode retornar no mesmo tecido ou em uma parte diferente do corpo.

[00316] Pode ser que um composto da invenção se destine ao uso na prevenção ou inibição de recorrência de um câncer.

[00317] Pode ser que um composto da invenção se destine ao uso no tratamento de um câncer em que o câncer é um câncer metastático ou secundário.

[00318] Pode ser que um composto da invenção se destine ao uso na prevenção ou inibição de metástase de câncer. O tratamento de um câncer metastático pode ser igual ou diferente da terapia anteriormente usada para tratar o tumor primário. Por exemplo, em certas modalidades, um tumor primário pode ser ressecado cirurgicamente e um composto da invenção se destina ao uso na prevenção do espalhamento de células cancerosas que podem permanecer após a cirurgia, ou que podem já ter escapado do tumor primário. Em outras modalidades, o tumor primário pode ser tratado usando radioterapia. Em ainda outras modalidades, o tumor primário pode ser tratado por quimioterapia. As terapias de combinação são comumente usadas para tratar o câncer para aprimorar o tratamento e, tipicamente, maximizar a duração e a profundidade da remissão. Qualquer uma das terapias de combinação reveladas no presente documento pode ser usada com um composto da invenção.

[00319] Quando o tumor primário já desenvolveu metástase e um tumor secundário se estabeleceu, um composto da invenção pode ser usado para tratar o tumor secundário. Isso pode envolver o tratamento do tumor secundário e a prevenção da metástase desse tumor secundário. A referência a metástases no presente documento pretende abranger a metástase de qualquer um dos tumores revelados no presente documento. Em geral, o tumor secundário estará em um tecido diferente daquele do tumor primário. Por exemplo, o tumor secundário pode ser um tumor secundário no osso. Em uma modalidade específica, um composto da invenção se destina ao uso no tratamento de um tumor secundário no osso, por exemplo, para uso no tratamento de um tumor ósseo secundário, em que o tumor primário é um tumor de mama ou próstata. Tumores Pancreáticos

[00320] Em uma modalidade, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se destina ao uso no tratamento de um tumor pancreático, especialmente, um tumor pancreático maligno. O termo "tumor pancreático" abrange tumores exócrinos e endócrinos que podem ser benignos ou malignos. Os tumores exócrinos são as formas mais prevalentes de câncer de pâncreas e representam cerca de 95% dos casos. Os cânceres exócrinos incluem, por exemplo, adenocarcinomas ductais (PDAC), carcinoma de células acinares, tumores papilares (por exemplo, neoplasia papilar-mucinosa intraductal (IPMN)), tumores mucinosos (por exemplo, cistadenocarcinoma mucinoso), tumores sólidos e tumores serosos. Os tumores endócrinos pancreáticos são raros e se desenvolvem como resultado de anormalidades nas células das ilhotas dentro do pâncreas. Exemplos de Os tumores endócrinos pancreáticos incluem gastrinoma (Síndrome de Zollinger-Ellison), glucagonoma, insulinoma, somatostatinoma, VIPoma (Síndrome de Verner-Morrison), tumor de células de ilhotas não funcionais e neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1 também conhecida como Síndrome de Wermer). Em uma modalidade específica, o composto se destina ao uso no tratamento de câncer pancreático, particularmente um câncer pancreático selecionado dentre: adenocarcinoma ductal pancreático, adenocarcinoma pancreático,

carcinoma de células acinares, neoplasia mucinosa papilar intraductal com carcinoma invasivo, neoplasia cística mucinosa com carcinoma invasivo, carcinoma de células das ilhotas e tumores neuroendócrinos. Em uma modalidade específica, o câncer pancreático é adenocarcinoma pancreático.

[00321] Pode ser que o composto da invenção se destine ao uso no tratamento de câncer pancreático em um paciente em que o tumor é ressecável. Nessa modalidade, um composto da invenção é administrado ao paciente como uma terapia adjuvante após ressecção cirúrgica do tumor.

[00322] Em algumas modalidades, os compostos da invenção se destinam ao uso no tratamento de câncer pancreático de estágio inicial. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é câncer pancreático de estágio tardio. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é câncer pancreático avançado. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é câncer pancreático localmente avançado. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é câncer pancreático recorrente. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é câncer pancreático não metastático. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é câncer pancreático metastático. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é um câncer pancreático primário. Em algumas modalidades, o tumor pancreático primário desenvolveu metástase. Em algumas modalidades, o câncer pancreático tem recorrência após a remissão. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é câncer pancreático progressivo. Em algumas modalidades, o câncer pancreático é câncer pancreático em remissão.

[00323] Em algumas modalidades, o tratamento de câncer pancreático é um tratamento adjuvante. Um tratamento adjuvante pode ser aquele em que o paciente tem histórico de câncer pancreático e geralmente (mas não necessariamente) responsivo a uma terapia, que inclui, porém sem limitação, ressecção cirúrgica, radioterapia e/ou quimioterapia; entretanto, devido ao seu histórico de câncer, o paciente é considerado em risco de desenvolvimento da doença. Tratamento ou administração no contexto adjuvante se refere a um modo subsequente de tratamento.

[00324] Em algumas modalidades, o tratamento de câncer pancreático pode ser um tratamento neoadjuvante. Por "neoadjuvante" entende-se que um composto da invenção se destina ao uso no tratamento do paciente antes de uma terapia primária/definitiva para o câncer pancreático. Em algumas modalidades, os compostos da invenção se destinam ao uso no tratamento de câncer pancreático em um paciente, em que o paciente não foi anteriormente tratado para câncer pancreático.

[00325] Em algumas modalidades, os compostos da invenção se destinam ao uso no tratamento de câncer pancreático em um paciente que foi anteriormente tratado, ou está sendo concomitantemente tratado, para o câncer pancreático. O tratamento anterior ou concomitante pode incluir um agente de quimioterapia, por exemplo, um tratamento selecionado dentre: gencitabina, gencitabina com Nab-paclitaxel (Abra ane ); 5-fluorouracila (5-FU), capecitabina, o tratamento de combinação com FOLFIRINOX (leucovorina, 5-FU, irinotecano e oxaliplatina), uma combinação de oxaliplatina e 5-FU (também conhecida como FOLFOX) e uma combinação de gencitabina e capecitabina. Em algumas modalidades, o tratamento anterior compreende gencitabina e/ou erlotinibe. Em algumas modalidades, o tratamento anterior compreende 5- FU.

[00326] Em algumas modalidades, um composto da invenção se destina ao uso no tratamento de segunda ou terceira linha de um paciente com câncer pancreático. Por exemplo, em que o paciente foi anteriormente tratado com uma primeira e/ou segunda terapia que falhou ou substancialmente falhou.

[00327] Pode ser que o composto da invenção se destine ao uso no tratamento de câncer pancreático que é refratário à quimioterapia convencional, por exemplo, no tratamento de câncer pancreático refratário à gencitabina e/ou 5FU.

[00328] Em algumas modalidades, um composto da invenção é usado em combinação com outro agente anticâncer no tratamento de câncer pancreático. Qualquer um dos tratamentos de combinação revelados no presente documento pode ser usado.

[00329] Nas modalidades, os compostos da invenção se destinam ao uso no tratamento de câncer pancreático em um paciente, em que o paciente desenvolveu diabetes tipo 2 atípico. Síndrome de Sézary

[00330] A síndrome de Sézary é um linfoma cutâneo de células T raro. O mesmo é um câncer agressivo caracterizado por lesões de pele, incluindo eritrodermia pruriginosa disseminada e a presença de células T cancerosas (células de Sézary) no sangue, pele e/ou linfonodos. Os sujeitos com síndrome de Sézary também têm linfonodos aumentados (linfadenopatia). O prognóstico para pacientes com diagnóstico de síndrome de Sézary é ruim, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 30 a 40% (Agar et al. J. Clin. Oncol., 2010; 28:4730e9).

[00331] Tratamentos atuais para síndrome de Sézary são limitados e incluem agentes de quimioterapia convencionais (por exemplo, antimetabólitos como gencitabina, metotrexato ou pentostatina; inibidores de topoisomerase como doxorrubicina e formas lipossomais da mesma como doxil; inibidores de angiogênese como lenalidomida; e agentes alquilantes como ciclofosfamida); retinoides (por exemplo, bexaroteno); inibidores de HDAC (por exemplo, romidepsina ou vorinostat); imunoterapias, incluindo anticorpos anti-CD52 (por exemplo, alentuzumabe); conjugados anticorpo- fármaco (por exemplo, brentuximabe vedotina); terapia com interferon-α ou interlucina-2 (por exemplo, denileucina difitox); fototerapia ou radioterapia. Existe uma necessidade por novos tratamentos para síndrome de Sézary.

[00332] Prasad et. al. (Journal of Investigative Dermatology, 2016, 136, 1490-1499) identificaram certas mutações pontuais somáticas e variações somáticas de número de cópias, incluindo duplicação de RAMP3. Conforme discutido no presente documento, RAMP3 é também um componente do receptor de AM2. Os inventores identificaram que os compostos da invenção são eficazes na redução da viabilidade de células de Sézary e podem fornecer um tratamento para síndrome de Sézary.

[00333] Consequentemente, é também fornecido um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de síndrome de Sézary. Também é fornecido um método de tratamento ou prevenção de síndrome de Sézary em um sujeito, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00334] Em certas modalidades, o composto da invenção é usado como uma monoterapia para tratar síndrome de Sézary. Em certas outras modalidades, o composto da invenção é usado em combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, um ou mais agentes anticâncer e/ou radioterapias descritos no presente documento. Em modalidades específicas, o composto da invenção é usado em combinação com um ou mais tratamentos existentes para síndrome de Sézary, incluindo um ou mais dos tratamentos para síndrome de Sézary descritos acima. Doença Proliferativa Benigna

[00335] Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da invenção pode se destinar ao uso no tratamento de uma doença proliferativa benigna. A doença benigna pode ser um tumor benigno, por exemplo hemangiomas, adenoma hepatocelular, hemangioma cavernoso, hiperplasia nodular focal, neuromas acústicos, neurofibroma, adenoma de ducto biliar, cistanoma de ducto biliar, fibroma,

lipomas, leiomiomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas, hiperplasia nodular regenerativa, tracoma, granulomas piogênicos, pintas, miomas uterinos, adenomas da tireoide, adenomas adrenocorticais ou adenomas hipofisários Seleção de Pacientes e Biomarcadores

[00336] A AM sérica é regulada positivamente em vários tipos de câncer, por exemplo, câncer pancreático humano. AM é também regulada positivamente em seções de tecido de pacientes com câncer pancreático, em comparação com tecido normal e pancreatite. Adicionalmente, o receptor de AM2, ou componentes do mesmo (ou seja, CLR e/ou RAMP3) são expressos na maioria de tumores pancreáticos (Keleg et al. 2007). Pacientes com câncer pancreático apresentam aumento do número de exossomas secretados contendo AM. As evidências sugerem que esses e ossomas contendo AM ca sam a disf n o das c l las paraneoplásicas que está frequentemente associada ao desenvolvimento de câncer pancreático (Javeed et al 2015). Consequentemente, espera-se que um composto da invenção seja benéfico no tratamento de um câncer, por exemplo, câncer pancreático, em que AM é regulada positivamente em uma amostra biológica em comparação com uma amostra de referência. A amostra biológica pode ser, por exemplo, uma amostra de soro ou uma amostra de tecido, por exemplo, uma biópsia de tumor.

[00337] Espera-se que um composto da invenção seja benéfico no tratamento de um câncer, por exemplo, câncer pancreático, em que AM2 é regulada positivamente em uma amostra biológica em comparação com uma amostra de referência. Espera-se que um composto da invenção seja benéfico no tratamento de um câncer, por exemplo, câncer pancreático, em que os componentes de AM 2; ou seja, CLR e/ou RAMP3 são regulados positivamente em uma amostra biológica em comparação com uma amostra de referência, seja independentemente ou em conjunto. A amostra biológica pode ser, por exemplo, uma amostra de soro ou uma amostra de tecido, por exemplo, uma biópsia de tumor. Adicionalmente, no caso de RAMP3, cuja expressão é elevada no tecido saudável que circunda os tumores (Brekhman, V et al., The FASEB Journal.2011; 25(1): 55-65), a amostra de tecido pode ser de tecido saudável imediatamente circundante ao tecido tumoral. Esse tecido pode não exibir outros sinais de condição cancerosa ou pré-cancerosa, além da elevação de expressão de RAMP3 em relação a uma amostra de referência.

[00338] Visto que a expressão elevada de AM, AM2, CLR e/ou RAMP3 em comparação aos controles pode ser indicativa de um câncer, particularmente câncer pancreático em estágio inicial, os pacientes podem ser subdivididos em grupos distintos e clinicamente úteis com base em seus perfis de expressão gênica. Em particular, a expressão elevada de um ou mais desses biomarcadores é preditiva de responsividade terapêutica a compostos da invenção. A capacidade de determinar os pacientes que responderão bem ao tratamento com os compostos da invenção permite que o tratamento adequado seja administrado a cada paciente de maneira eficiente, sem a necessidade de tentativas e erros demorados e os efeitos colaterais associados de tratamento desnecessário, inadequado ou intempestivo.

[00339] Consequentemente, a invenção fornece um método de prever ou determinar a responsividade terapêutica a tratamento com compostos da invenção, compreendendo as etapas de:

[00340] (a) analisar uma amostra biológica obtida de um sujeito para determinar os níveis de expressão de um ou mais biomarcadores, em que os biomarcadores são selecionados dentre AM e/ou AM2 e/ou CLR e/ou RAMP3; e

[00341] (b) comparar os níveis de expressão dos biomarcadores determinados em (a) com um ou mais valores de referência,

em que um aumento nos níveis de expressão do um ou mais biomarcadores na amostra (ou amostras) do sujeito em comparação com o um ou mais valores de referência é indicativo de responsividade terapêutica a tratamento com compostos da invenção e/ou é indicativo da presença de um câncer, por exemplo, câncer pancreático em estágio inicial.

[00342] Será entendido que qualquer um dos biomarcadores indicativo de um câncer, por exemplo, câncer pancreático em estágio inicial, que é AM e/ou AM2 e/ou CLR e/ou RAMP3 podem ser selecionados para análise, seja independentemente ou em combinação, para determinar a responsividade terapêutica a compostos da invenção.

[00343] Normalmente, o nível de expressão de AM em uma amostra (por exemplo, uma amostra de soro ou uma amostra de tumor) será analisado e comparado com um ou mais valores de referência. De preferência, o nível de expressão de AM e/ou AM2 em uma amostra (por exemplo, uma amostra de soro ou uma amostra de tumor) será analisado e comparado com um ou mais valores de referência. De preferência, o nível de expressão de AM em uma amostra de soro será analisado e comparado com um ou mais valores de referência.

[00344] Igualmente, o nível de expressão de componentes de receptor de AM2, CLR ou RAMP3 em uma amostra (por exemplo, uma amostra de tumor ou células tumorais circulantes) será analisado e comparado com um ou mais valores de referência. Adicionalmente, O DNA do tumor isento de células tumorais circulantes pode ser analisado para determinar a presença de DNA tumoral isento de células tumorais circulantes que codificam AM, AM2, CLR ou RAMP3, o que pode revelar ou fornecer indicação antecipada de expressão potencial de um ou mais biomarcadores.

[00345] Um aumento nos níveis de expressão do um ou mais biomarcadores na amostra (ou amostras) do sujeito em comparação com o um ou mais valores de referência é preditivo de sensibilidade e/ou responsividade terapêutica a compostos da invenção. De preferência, um aumento nos níveis de expressão de AM em uma amostra de soro de um sujeito em comparação com um ou mais valores de referência é preditivo de sensibilidade e/ou responsividade terapêutica a compostos da invenção. De preferência, um aumento nos níveis de expressão de AM 2 em uma amostra de soro de um sujeito em comparação com um ou mais valores de referência é preditivo de sensibilidade e/ou responsividade terapêutica a compostos da invenção. Com mais preferência, um aumento nos níveis de expressão de AM e AM2 em uma amostra de soro ou uma amostra de tumor de um sujeito em comparação com um ou mais valores de referência é preditivo de sensibilidade e/ou responsividade terapêutica a compostos da invenção. Biomarcadores

[00346] Ao longo dessa descrição, diz-se que os biomarcadores na amostra biológica (ou amostras biológicas) do sujeito são diferencialmente expressos e indicativos de, por exemplo, câncer pancreático em estágio inicial, em que seus níveis de expressão são significativamente regulados positivamente em comparação com um ou mais valores de referência. Dependendo do biomarcador individual, o câncer pancreático em estágio inicial pode ser diagnosticado em uma amostra biológica por um aumento no nível de expressão, escalonado em relação à média da amostra e variância da amostra, em relação àquelas de uma ou mais amostras de controle ou um ou mais valores de referência. Claramente, a variação na sensibilidade de biomarcadores individuais, sujeito e amostras significa que diferentes níveis de confiança são atribuídos a cada biomarcador. Pode-se dizer que os biomarcadores da invenção são significativamente regulados positivamente (ou elevados) quando, após o escalonamento dos níveis de expressão do biomarcador em relação à média de amostra e variância de amostra, os mesmos exibem um valor de 2-fold change em comparação com uma ou mais amostras de controle ou uma ou mais valores de referência. De preferência, os ditos biomarcadores exibirão um valor de 3-fold change ou mais em comparação com uma ou mais amostras de controle ou um ou mais valores de referência. Com mais preferência, os biomarcadores da invenção exibirão um valor de 4-fold change ou mais em comparação com uma ou mais amostras de controle ou um ou mais valores de referência. Ou seja, no caso de nível de expressão aumentado (regulação positiva em relação a valores de referência), o nível de biomarcador será mais que o dobro do valor de referência ou aquele observado na uma ou mais amostras de controle. De preferência, o nível de biomarcador será mais de 3 vezes o nível do um ou mais valores de referência ou aquele na uma ou mais amostras de controle. Com mais preferência, o nível de biomarcador será mais de 4 vezes o nível do um ou mais valores de referência ou aquele na uma ou mais amostras de controle. Sequências de Referência de Biomarcador

AM

[00347] Como usado no presente documento, "AM" designa "adrenomedulina". Uma sequência de referência de transcrição de mRNA de AM humano de comprimento total está disponível a partir do banco de dados de GenBank sob o número de acesso NM_001124, versão NM_001124.2. AM2

[00348] Como usado no presente documento, "AM2" designa o "receptor de adrenomedulina de subtipo 2". Uma sequência de referência de transcrito de mRNA de AM2 humano de comprimento total está disponível a partir do banco de dados de GenBank sob o número de acesso NM_001253845, versão NM_001253845.1.

CLR

[00349] Como usado no presente documento, "CLR" designa o "receptor semelhante à calcitonina". Uma sequência de referência de variante 1 de transcrito de mRNA de CLR humano de comprimento total está disponível a partir do banco de dados de NCBI-GenBank sob o número de acesso NM_005795, versão NM_005795.5. Uma sequência de referência de variante 2 de transcrito de mRNA de CLR humano de comprimento total está disponível a partir do banco de dados de GenBank sob o número de acesso NM_214095, versão NM_214095.1. RAMP3

[00350] Como usado no presente documento, "RAMP3" designa a "proteína 3 modificadora de atividade de receptor". Uma sequência de referência de transcrito de mRNA de RAMP3 humano de comprimento total está disponível a partir do banco de dados de NCBI-GenBank sob o número de acesso NM_005856, versão NM_005856.2.

[00351] Todos os números de acesso e versão das sequências de referência de biomarcadores revelados no presente documento foram obtidos a partir do banco de dados NCBI-GenBank (Flat File Release 218.0) disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/. Valores de Referência

[00352] Ao longo dessa descrição, o termo "valor de referência" pode se referir a um valor de referência predeterminado, por exemplo, especificando um intervalo de confiança ou valor limite para o diagnóstico ou previsão da suscetibilidade de um sujeito ao câncer pancreático em estágio inicial. De preferência, "valor de referência" pode se referir a um valor de referência predeterminado, especificando um intervalo de confiança ou valor limite para a previsão de sensibilidade e/ou responsividade terapêutica a um composto da invenção. Alternativamente, o valor de referência pode ser derivado do nível de expressão de um biomarcador ou biomarcadores correspondentes em uma amostra biológica do controle', por e emplo, m controle positi o (por e emplo, canceroso o pré-canceroso conhecido) ou negativo (por exemplo, saudável). Além disso, o alor de refer ncia pode ser m padr o interno' o fai a de padr es internos, por exemplo, uma concentração conhecida de uma proteína, transcrito, marcador ou composto. Alternativamente, o valor de referência pode ser um controle técnico interno para a calibração de valores de expressão ou para validar a qualidade da amostra ou técnicas de medição. Isso pode envolver a medição de um ou vários transcritos dentro da amostra que são conhecidos por serem expressos constitutivamente ou expressos em um nível conhecido. Consequentemente, seria rotineiro para o versado na técnica aplicar essas técnicas conhecidas individualmente ou em combinação, para quantificar o nível de biomarcador em uma amostra em relação a padrões ou outros transcritos ou proteínas ou para validar a qualidade da amostra biológica, o ensaio ou análise estatística. Amostras Biológicas

[00353] Tipicamente, a amostra biológica da invenção será selecionada dentre uma amostra de soro, uma amostra de tecido ou uma amostra de tecido tumoral. Normalmente, a amostra biológica da invenção será uma amostra de soro. Os níveis elevados de expressão de AM e/ou AM2 podem ser detectáveis no soro de um sujeito com câncer pancreático em estágio inicial. Os níveis de expressão elevados de expressão de AM e/ou AM2 e/ou CLR e/ou RAMP3 podem ser detectáveis nas células de uma amostra tumoral de um sujeito com um câncer, por exemplo, câncer pancreático em estágio inicial. Essas células podem ser, por exemplo, derivadas de uma biópsia de um tumor ou podem ser células tumorais circulantes. De modo similar, O DNA de tumor isento de células tumorais circulantes pode ser analisado de forma útil quanto à presença de DNA que codifica qualquer um dentre o um ou mais biomarcadores, em particular aquele dentre os componentes de receptor de AM2, CLR e/ou RAMP3, que podem indicar ou prever a expressão potencial do um ou mais biomarcadores. No caso de expressão de RAMP3, níveis elevados de RAMP3, indicativos de um câncer, por exemplo, câncer pancreático em estágio inicial, podem ser detectáveis em uma amostra de tecido coletada da área que circunda o tecido tumoral de um sujeito com câncer pancreático em estágio inicial. Tal tecido pode ser, de outro modo, assintomático.

[00354] Adequadamente, os métodos da invenção podem fazer uso de uma faixa de amostras biológicas coletadas de um sujeito para determinar o nível de expressão de um biomarcador selecionado dentre AM e/ou AM2 e/ou CLR e/ou RAMP3.

[00355] Os níveis elevados de expressão de AM e/ou AM2 em amostras de soro e/ou tecido e/ou tecido tumoral em comparação com um ou mais valores de referência ou amostras de soro e/ou tecido e/ou tecido tumoral de referência são indicativos de câncer pancreático em estágio inicial. Os níveis elevados de expressão de CLR e/ou RAMP3 em amostras de tecido tumoral em comparação com um ou mais valores de referência ou amostras de tecido tumoral de referência são indicativos de câncer pancreático em estágio inicial. Níveis elevados de expressão de AM e/ou AM 2 e/ou CLR e/ou RAMP3 em uma amostra biológica em comparação com um ou mais valores de referência ou amostras biológicas de referência podem ser adequadamente discernidos no nível de transcrito (mRNA) e/ou proteína. Mais convenientemente, níveis elevados de expressão de AM e/ou AM 2 e/ou CLR e/ou RAMP3 em amostras biológicas em comparação com um ou mais valores de referência ou amostras biológicas de controle são detectáveis no nível de transcrito (mRNA).

[00356] Adequadamente, os biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em: proteína biomarcadora; e molécula de ácido nucleico que codifica a proteína biomarcadora. É preferencial que o biomarcador seja uma molécula de ácido nucleico, e particularmente preferencial que seja uma molécula de mRNA.

[00357] É preferencial que os níveis dos biomarcadores na amostra biológica sejam investigados usando parceiros de ligação específicos. Adequadamente, os parceiros de ligação podem ser selecionados do grupo que consiste em: ácidos nucleicos complementares; aptâmeros; anticorpos ou fragmentos de anticorpo. Classes adequadas de parceiros de ligação para qualquer biomarcador serão evidentes para os versados na técnica.

[00358] Adequadamente, os níveis dos biomarcadores na amostra biológica podem ser detectados por avaliação direta de ligação entre as moléculas alvo e os parceiros de ligação.

[00359] Convenientemente, os níveis dos biomarcadores na amostra biológica são detectados usando uma porção química repórter fixada a um parceiro de ligação. De preferência, a porção química repórter é selecionada dentre o grupo que consiste em: fluoróforos; substratos cromogênicos; e enzimas cromogênicas. Parceiros de Ligação

[00360] Os níveis de expressão dos biomarcadores em uma amostra biológica podem ser investigados usando parceiros de ligação que se ligam ou se hibridizam especificamente aos biomarcadores ou um fragmento dos mesmos. Em rela o presente in en o, o termo parceiros de liga o pode incl ir q aisq er ligantes, q e t m capacidade de se ligar especificamente ao biomarcador e/ou nucleotídeo ou variantes de peptídeo relevante dos mesmos com alta afinidade. Os ditos ligantes incluem, porém sem limitação, ácidos nucleicos (DNA ou RNA), proteínas, peptídeos, anticorpos, conjugados de anticorpo, sondas de afinidade sintéticas, carboidratos, lipídeos, moléculas artificiais ou moléculas orgânicas pequenas como fármacos. Em certas modalidades, os parceiros de ligação podem ser selecionados do grupo que compreende: ácidos nucleicos complementares; aptâmeros; anticorpos ou fragmentos de anticorpo. No caso de detecção de mRNAs, ácidos nucleicos representam parceiros de ligação altamente adequados.

[00361] No contexto da invenção, um parceiro de ligação que se liga especificamente a um biomarcador deve ser considerado como exigindo que o parceiro de ligação tenha capacidade de se ligar a pelo menos um desses biomarcadores de maneira que possa ser distinguida da ligação não específica a moléculas que não são biomarcadores. Uma distinção adequada, por exemplo, pode ser baseada em diferenças distinguíveis na magnitude de tal ligação.

[00362] Em modalidades preferenciais dos métodos da invenção, o biomarcador é um ácido nucleico, de preferência, uma molécula de mRNA e o parceiro de ligação é selecionado dentre o grupo que compreende; ácidos nucleicos ou aptâmeros complementares.

[00363] Adequadamente, o parceiro de ligação pode ser uma molécula de ácido nucleico (tipicamente DNA, porém pode ser RNA) que tem uma sequência que é complementar à sequência do mRNA ou cDNA relevante contra o qual é alvejado. Tal ácido nucleico é geralmente chamado de ma sonda' (o m rep rter o m oligo) e a seq ência complementar q al se liga geralmente chamada do al o'. A hibridi a o sonda-alvo é geralmente detectada e quantificada pela detecção de alvos marcados com fluoróforo, prata ou quimioluminescência para determinar a abundância relativa de sequências de ácido nucleico no alvo.

[00364] As sondas podem ter de 25 a 1000 nucleotídeos de comprimento. Entretanto, comprimentos de 30 a 100 nucleotídeos são preferidos, e sondas de cerca de 50 nucleotídeos de comprimento são comumente usadas com sucesso na análise completa do transcriptoma.

[00365] Embora a determinação de sondas adequadas possa ser difícil, por exemplo, em arranjos muito complexos, existem muitas fontes comerciais de arranjos de transcriptoma completos disponíveis e é rotina desenvolver arranjos personalizados para detectar qualquer determinado conjunto de mRNAs específicos usando informações de sequência publicamente disponíveis. Fontes comerciais de microarranjos para análise de transciptoma incluem Illumina e Affymetrix.

[00366] Será entendido que sequências de sondas de nucleotídeos eficazes podem ser rotineiramente projetadas para qualquer região de sequência dos transcritos de biomarcador de AM (NM_001124.2), AM2 (NM_001253845.1), CLR (variante 1 de CLR: NM_005795.5, variante 2 de CLR: NM_214095.1) ou RAMP3 (NM_005856.2) ou uma variante da mesma especificamente para detectar e medir a expressão da mesma. O versado na técnica entenderá que a eficácia das sondas específicas escolhidas irá variar, entre outras coisas, de acordo com a plataforma usada para medir a abundância de transcrito, a região de sequência à qual a sonda se liga e as condições de hibridização empregadas.

[00367] Alternativamente, o biomarcador pode ser uma proteína, e o parceiro de ligação pode ser adequadamente selecionadas do grupo que compreende; anticorpos, conjugados de anticorpo, fragmentos de anticorpo ou aptâmeros. Tal parceiro de ligação terá capacidade de se ligar especificamente a uma proteína de AM, AM 2, CLR ou RAMP3 para detectar e medir a expressão da mesma.

[00368] Os polinucleotídeos que codificam qualquer um dos parceiros de ligação específicos de biomarcadores da invenção referidos acima podem ser moléculas de ácido nucleico isoladas e/ou purificadas e podem ser moléculas de RNA ou DNA.

[00369] Ao longo dessa descrição, o termo "polinucleotídeo", como usado no presente documento se refere a um polímero de desoxirribonucleotídeo ou ribonucleotídeo sob a forma de fita simples ou dupla, ou senso ou antissenso, e abrange análogos de nucleotídeos de ocorrência natural que hibridizam a ácidos nucleicos de maneira similar a nucleotídeos de ocorrência natural. Tais polinucleotídeos podem ser derivados de Homo sapiens, ou podem ser sintéticos ou podem ser derivados de qualquer outro organismo.

[00370] Comumente, sequências de polipeptídeos e polinucleotídeos usados como parceiros de ligação na presente invenção podem ser isolados ou purificados. Por "purificado" entende-se que os mesmos são substancialmente isentos de outros componentes celulares ou material ou meio de cultura. "Isolado" significa que os mesmos podem também ser isentos de sequências de ocorrência natural que flanqueiam a sequência nativa, por exemplo, no caso de molécula de ácido nucleico, isolado pode significar que é isento de sequências reguladoras 5' e 3'.

[00371] Em modalidades preferenciais dos métodos da invenção, o ácido nucleico é mRNA. Há várias técnicas adequadas conhecidas na técnica para a medição quantitativa de níveis de transcrito de mRNA em uma determinada amostra biológica. Essas técnicas incluem, por m sem limita o; "Northern blotting de RNA, Reação em Cadeia de Polimerase em Tempo Real (RTPCR), Reação em Cadeia de Polimerase Quantitativa (qPCR), PCR digital (dPCR), PCR multiplex, Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa com Transcrição Reversa (RT-qPCR) ou por análise de alto rendimento como microarranjo de hibridização, Sequenciamento de Próxima Geração (NGS) ou por quantificação direta de mRNA, por exemplo, por sequenciamento "Nanopore". Alternativamente, tecnologias "baseadas em etiqueta" podem ser usadas, incluindo, porém sem limitação, Análise Serial de Expressão Gênica (SAGE). Comumente, os níveis de transcrito de mRNA de biomarcador em uma determinada amostra biológica podem ser determinados por hibridização a sondas de nucleotídeos complementares específicos em um microarranjo de hibridização ou "chip", por tecnologia Bead Array Microarray ou por RNA-Seq em que os dados de sequência são combinados com um genoma de referência ou sequências de referência.

[00372] Em uma modalidade preferencial, em que o ácido nucleico é mRNA, a presente invenção fornece um método de prever ou determinar a responsividade terapêutica a transcrição com os compostos da invenção, em que os níveis de transcrito (ou transcritos) de biomarcador são determinados por PCR.

Uma variedade de tecnologias baseadas em amplificação por PCR adequadas é bem conhecida na técnica.

As aplicações de PCR são rotineiras na técnica e o versado na técnica terá capacidade de selecionar polimerases, tampões, porções químicas repórter e condições de reação adequadas.

De preferência, a abundância de trascrito de mRNA será determinada por qPCR, dPCR ou PCR multiplex.

As sequências iniciadoras de nucleotídeos podem ser rotineiramente projetadas para qualquer região de sequência dos transcritos de biomarcador de AM (NM_001124.2), AM 2 (NM_001253845.1), CLR (variante 1 de CLR: NM_005795.5, variante 2 de CLR: NM_214095.1) ou RAMP3 (NM_005856.2) ou uma variante da mesma, por métodos que são bem conhecidos na técnica.

Consequentemente, o versado na técnica entenderá que iniciadores eficazes podem ser projetados para regiões diferentes do transcrito ou cDNA de biomarcadores selecionados dentre AM, AM2, CLR ou RAMP3, e que a eficácia dos iniciadores específicos escolhidos variará, entre outras coisas, de acordo com a região selecionada, a plataforma usada para medir a abundância de transcrito, a amostra biológica e as condições de hibridização empregadas.

Portanto, será entendido que, desde que permitam a amplificação específica do cDNA relevante, em princípio os iniciadores que alvejam qualquer região do transcrito podem ser usados de acordo com a presente invenção.

Entretanto, os versados na técnica reconhecerão que com a projeção de sequências iniciadoras adequadas para detectar a expressão de biomarcador, é necessário que as sequências iniciadoras tenham capacidade de se ligar seletiva e especificamente às sequências de cDNA de biomarcadores correspondentes à AM (NM_001124.2), AM 2

(NM_001253845.1), CLR (variante 1 de CLR: NM_005795.5, variante 2 de CLR: NM_214095.1) ou RAMP3 (NM_005856.2) ou fragmentos ou variantes da mesma. Os parceiros de ligação adequados são, de preferência, iniciadores de ácido nucleico adaptados para se ligarem especificamente aos transcritos de cDNA de biomarcadores, como discutido acima. Dependendo da amostra envolvida, de preferência, serão fornecidos iniciadores que alvejam especificamente AM, AM2, CLR ou RAMP3.

[00373] Muitas técnicas diferentes conhecidas na técnica são adequadas para detectar a ligação da sequência alvo e para triagem com alto rendimento e análise de interações de proteínas. De acordo com a presente invenção, técnicas adequadas incluem (independentemente ou em combinação), porém sem limitação; co-imunoprecipitação, complementação de fluorescência bimolecular (BiFC), sistema de vetor único baseado em recombinase de dupla expressão (DERB), eletroforese de afinidade, ensaios de pull-down, transferência de marcador, sistemas de duplos híbridos em levedura, exibição de fagos, reticulação in-vivo, purificação de afinidade em tandem (TAP), ensaios ChIP, reticulação química seguida de espectrometria de massa MALDI de alta massa, experimento de interação strep-proteína (SPINE), imunoprecipitação quantitativa combinada com knockdown (QUICK), ensaio de ligação de proximidade (PLA), interferometria de biocamada, interferometria de dupla polarização (DPI), dispersão estática de luz (SLS), dispersão dinâmica de luz (DLS), ressonância plasmônica de superfície (SPR), espectroscopia de correlação de fluorescência, transferência ressonante de energia por fluorescência (FRET), calorimetria de titulação isotérmica (ITC), termoforese em microescala (MST), ensaio de imunoprecipitação da cromatina, ensaio de mudança de mobilidade eletroforética, ensaio de pull-down, ensaio de captura e detecção em microplaca, ensaio repórter, ensaio de proteção de RNase, colocalização FISH/ISH, microarranjos, arranjos de microesferas ou detecção baseada em nanofios de silício (SiNW). Quando os níveis de proteína do biomarcador forem quantificados, de preferência, as interações entre o parceiro de ligação e a proteína de biomarcador serão analisadas usando anticorpos com um repórter fluorescente fixado.

[00374] Em certas modalidades da invenção, o nível de expressão de um biomarcador específico pode ser detectado por avaliação direta de ligação do biomarcador ao seu parceiro de ligação. Exemplos adequados de tais métodos de acordo com essa modalidade da invenção podem utilizar técnicas como espectroscopia de eletroimpedância (EIS) para avaliar diretamente a ligação de parceiros de ligação (por exemplo, anticorpos) a biomarcadores alvo (por exemplo, proteínas biomarcadoras).

[00375] Em certas modalidades da invenção, o parceiro de ligação pode ser um anticorpo, conjugado de anticorpo ou fragmento de anticorpo, e a detecção das moléculas alvo utiliza um método imunológico. Em certas modalidades dos métodos ou dispositivos, o método imunológico pode ser um ensaio de imunossorvente ligado à enzima (ELISA) ou utilizar um dispositivo de fluxo lateral.

[00376] Um método da invenção pode compreender adicionalmente a quantificação da quantidade da molécula alvo indicativa de expressão dos biomarcadores presentes na amostra biológica de um sujeito. Os métodos adequados da invenção, em que a quantidade da molécula alvo presente foi quantificada, e o volume da amostra de paciente é conhecido, pode compreender adicionalmente a determinação da concentração das moléculas alvo presentes na amostra de paciente que pode ser usada como a base de uma avaliação qualitativa da condição do sujeito, que, por sua vez, pode ser usada para sugerir um curso de tratamento adequado para o sujeito, por exemplo, tratamento com um ou mais dos compostos da invenção. Porções químicas repórter

[00377] Em certas modalidades da presente invenção, os níveis de expressão da proteína em uma amostra biológica podem ser determinados. Em alguns casos, pode ser possível determinar diretamente a expressão, por exemplo, conforme com GFP ou por ação enzimática da proteína de interesse (POI) para gerar um sinal óptico detectável. Entretanto, em alguns casos, a mesma pode ser escolhida para determinar a expressão física, por exemplo, por sondagem de anticorpo, e depende de um teste separado para verificar se a expressão física é acompanhada pela função necessária.

[00378] Em certas modalidades da invenção, os níveis de expressão de um biomarcador específico serão detectáveis em uma amostra biológica por um método de triagem de alto rendimento, por exemplo, dependendo da detecção de um sinal óptico, por exemplo, usando porções químicas repórter. Com esse propósito, pode ser necessário que o parceiro de ligação específico incorpore uma etiqueta, ou seja marcado com uma etiqueta removível, que permite a detecção da expressão. Tal etiqueta pode ser, por exemplo, uma molécula repórter de fluorescência. Tal etiqueta pode fornecer um marcador adequado para visualização de expressão de biomarcador, visto que sua expressão pode ser simples e diretamente analisada por medição de fluorescência in-vitro ou em um arranjo. Alternativamente, o mesmo pode ser uma enzima que pode ser usada para gerar um sinal óptico. As etiquetas usadas para detecção de expressão podem também ser etiquetas de antígeno peptídico. De modo similar, as porções químicas repórter podem ser selecionadas dentre o grupo que consiste em fluoróforos; substratos cromogênicos; e enzimas cromogênicas. Outros tipos de marcadores podem ser usados para marcar um parceiro de ligação de ácido nucleico, incluindo moléculas corantes orgânicas, rótulos radioativos e rótulos de spin que podem ser moléculas pequenas.

[00379] Convenientemente, os níveis de um biomarcador ou vários biomarcadores podem ser quantificados medindo-se a hibridização específica de uma sonda de nucleotídeo complementar ao biomarcador de interesse sob condições de alta estringência ou estringência muito alta.

[00380] Convenientemente, a hibridização sonda- biomarcador pode ser detectada e quantificada pela detecção de sondas marcadas com fluoróforo, prata ou quimioluminescência para determinar a abundância relativa de sequências de ácido nucleico na amostra. Alternativamente, os níveis de abundância de transcrito de mRNA de biomarcador podem ser determinados diretamente por tecnologias de sequenciamento de RNA ou sequenciamento nanopore.

[00381] Os métodos da invenção podem fazer uso de moléculas selecionadas do grupo que consiste em: a proteína biomarcadora; e ácido nucleico que codifica a proteína biomarcadora. Nucleotídeos e Condições de Hibridização

[00382] Ao longo dessa descrição, o termo "polinucleotídeo", como usado no presente documento se refere a um polímero de desoxirribonucleotídeo ou ribonucleotídeo sob a forma de fita simples ou dupla, ou senso ou antissenso, e abrange análogos de nucleotídeos de ocorrência natural que hibridizam a ácidos nucleicos de maneira similar a nucleotídeos de ocorrência natural.

[00383] O versado na técnica consideraria rotina projetar sequências de sonda de nucleotídeos para qualquer região de sequência dos transcritos de biomarcadores ou sequências de cDNA correspondentes à AM (NM_001124.2), AM2 (NM_001253845.1), CLR (variante 1 de CLR: NM_005795.5, variante 2 de CLR: NM_214095.1) ou RAMP3 (NM_005856.2) ou um fragmento ou variante da mesma. Esse é também o caso com iniciadores de nucleotídeo usados quando a detecção de níveis de expressão é determinada por tecnologia baseada em PCR.

[00384] Naturalmente, os versados na técnica reconhecerão que com a projeção de sequências de sondas adequadas para detectar a expressão de biomarcador, é necessário que as sequências de sondas tenham capacidade de se ligar seletiva e especificamente aos transcritos ou sequências de cDNA de biomarcadores correspondentes à AM (NM_001124.2), AM2 (NM_001253845.1), CLR (variante 1 de CLR: NM_005795.5, variante 2 de CLR: NM_214095.1) ou RAMP3 (NM_005856.2) ou fragmentos ou variantes da mesma.

Portanto, a sequência de sondas será hibridizável àquela sequência de nucleotídeos, de preferência, sob condições estringentes, com mais preferência, condições de estringência muito alta.

O termo "condições estringentes" pode ser entendido para descrever um conjunto de condições para hibridização e lavagem e uma variedade de condições de hibridização estringentes será familiar para o leitor com habilidade.

A hibridização de uma molécula de ácido nucléico ocorre quando duas moléculas de ácido nucleico complementares são submetidas a uma quantidade de ligação de hidrogênio entre si, conhecida como pareamento de bases de Watson-Crick.

A estringência de hibridização pode variar de acordo com as condições ambientais (ou seja, químicas/físicas/biológicas) que circundam os ácidos nucleicos, temperatura, a natureza do método de hibridização e a composição e comprimento das moléculas de ácido nucleico usadas.

Os cálculos referentes às condições de hibridização necessárias para atingir determinados graus de estringência específicos são discutidos em Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY); e Tijssen (1993, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology—Hybridization with Nucleic Acid Probes Part I, Capítulo 2, Elsevier, NY). A Tm é a temperatura em que 50% de uma determinada fita de uma molécula de ácido nucleico é hibridizada à sua fita complementar.

[00385] Em qualquer uma das referências no presente documento a condições de hibridização, os seguintes são exemplificativos e não limitativos: Estringência Muito Alta (permite a hibridização de sequências que compartilham pelo menos 90% de identidade) Hibridização: 5x SSC a 65°C por 16 horas Lavar Duas vezes: 2x SSC à temperatura ambiente (RT) por 15 minutos cada Lavar Duas vezes: 0,5x SSC a 65°C por 20 minutos cada Alta Estringência (permite a hibridização de sequências que compartilham pelo menos 80% de identidade) Hibridização: 5x-6x SSC a 65°C-70°C por 16-20 horas Lavar Duas vezes: 2x SSC à RT por 5-20 minutos cada Lavar Duas vezes: 1x SSC a 55°C-70°C por 30 minutos cada Baixa Estringência (permite a hibridização de sequências que compartilham pelo menos 50% de identidade) Hibridização: 6x SSC à RT até 55°C por 16-20 horas Lavar pelo menos duas vezes: 2x-3x SSC à RT até 55 C por 20-30 minutos cada.

[00386] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer em um sujeito, sendo que o dito método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de AM2, por exemplo, um composto da invenção, ao dito sujeito, em que o dito sujeito tem um câncer associado à expressão de AM e/ou CLR e/ou RAMP3. Sem se ater à teoria, é possível que a expressão de AM por um tumor possa interagir com receptores de AM2 no tecido saudável resultando, por exemplo, em metástase e/ou angiogênese e progressão do câncer. Consequentemente, a expressão de AM e/ou CLR e/ou RAMP3 pode estar no tumor ou em tecidos saudáveis, por exemplo, em tecidos saudáveis que circundam um tumor.

[00387] Opcionalmente, o método pode compreender determinar os níveis de AM e/ou CLR e/ou RAMP3 em uma amostra biológica do dito sujeito, e administrar um composto da invenção ao dito sujeito quando o nível de AM e/ou CLR e/ou RAMP3 é determinado para ser expresso ou expresso em níveis aumentados na amostra biológica em relação a um ou mais valores de referência.

[00388] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um método de identificar um sujeito que tem maior probabilidade de responsividade ou sensibilidade a um inibidor de AM 2, por exemplo, um composto da invenção, que compreende determinar o nível de um ou mais dentre AM, CLR e RAMP3 em uma amostra biológica do indivíduo; em que níveis aumentados de AM, CLR e/ou RAMP3 em comparação com um ou mais valores de referência indica uma maior probabilidade de responsividade ou sensibilidade a um inibidor de AM2 no sujeito. Terapias de Combinação

[00389] Os compostos da invenção podem ser usados individualmente para fornecer um efeito terapêutico. Os compostos da invenção podem também ser usados em combinação com um ou mais agentes anticâncer adicionais e/ou radioterapia.

[00390] Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes anticâncer: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combinações dos mesmos, como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, mostarda de uracila, bendamustina, melfalano, clorambucila, clormetina, bussulfano, temozolamida, nitrosoureias, ifosamida, melfalano, pipobroman, trietileno- melamina, trietilenotiofosforamina, carmustina, lomustina, estroptozocina e dacarbazina); antimetabólitos (por exemplo, gencitabina e antifolatos como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexede, metotrexato,

pemetrexed, arabinosideo de citosina, floxuridina, citarabina, 6- mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina e gencitabina e hidroxiureia); antibióticos (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, vinca alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides como taxol e taxotere e inibidores de poloquinase); inibidores de proteassoma, por exemplo, carfilzomibe e bortezomibe; terapia com interferon; e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, ansacrina, topotecano, irinotecano, mitoxantrona e camptotecina);bleomcina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara- C, paclita el (Ta ol ), nab paclita el (paclita el ligado alb mina), docetaxel, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especialmente IFN-alfa), etoposido, teniposido, Agentes desmetilantes de DNA, (por exemplo, azacitidina ou decitabina); e inibidores de histona desacetilase (HDAC) (por exemplo, vorinostat, MS-275, panobinostat, romidepsina, ácido valproico, mocetinostat (MGCD0103) e pracinostat SB939); (ii) agentes citostáticos como antiestrógenos (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5 -redutase como finasterida; e navelbeno, CPT-ll, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida e droloxafina;

(iii) agentes anti-invasão, por exemplo, dasatinibe e bosutinibe (SKI-606), e inibidores de metaloproteinase, inibidores da função do receptor do ativador do plasminogênio da uroquinase ou anticorpos para Heparanase; (iv) inibidores de função de fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento e anticorpos de receptor de fator de crescimento, por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trast mabe [Herceptin ], o anticorpo anti-EGFR panitumumabe, o anticorpo anti-erbB1 cetuximabe, inibidores de tirosina quinase, por exemplo, inibidores da família de fatores de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinase da família EGFR como gefitinibe, erlotinibe, 6- acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4- amina (CI 1033), afatinibe, vandetanibe, osimertinibe e rociletinibe) inibidores de tirosina quinase erbB2 como lapatinibe)e anticorpos para moléculas coestimulatórias como CTLA-4, 4-lBB e PD-l, ou anticorpos para citocinas (IL-I0, TGF-beta); inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos; inibidores da família do fator de crescimento de insulina; moduladores de reguladores de proteína de apoptose celular (por exemplo, inibidores de Bcl-2); inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas como imatinibe e/ou nilotinibe (AMN107); inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores de sinalização Ras/Raf como inibidores de farnesil transferase, sorafenibe, tipifarnibe e lonafarnibe), inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKT quinases, inibidores de c-kit, inibidores de abl quinase, inibidores de PI3 quinase, inibidores de Plt3 quinase, inibidores de CSF-1R quinase, receptor IGF, inibidores de quinase, por exemplo, dalotuzumabe; inibidores de aurora quinase e inibidores da quinase dependente de ciclina como inibidores de CDK2 e/ou CDK4; antagonistas de CCR2, CCR4 ou CCR6; inibidores de RAF quinase como aqueles descritos nos documentos nº WO2006043090,

nº WO2009077766, nº WO2011092469 ou nº WO2015075483; e inibidores de Hedgehog, por exemplo, vismodegib. (v) agentes antiangiogênicos, como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo, o anticorpo de fator de crescimento de células endoteliais antivasculares bevacizumabe (A astin )]; talidomida; lenalidomida; e, por e emplo, m inibidor da tirosina quinase do receptor de VEGF, como vandetanibe, vatalanibe, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe e cabozantinibe; (vi) abordagens de terapia gênica, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante; (vii) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, terapia com anticorpos como alentuzumabe, rituximabe, ibritumomabe tiuxetano (Ze alin ) e ofat m mabe; interferons como interferon ; interle cinas como IL-2 (aldesleucina); inibidores de interleucina, por exemplo, inibidores de IRAK4; vacinas contra câncer incluindo vacinas profiláticas e de tratamento como vacinas contra HPV, por exemplo, Gardasil, Cervarix, Oncophage e Sipuleucel-T (Provenge); gp100; vacinas baseadas em células dendríticas (como Ad.p53 DC); moduladores do receptor tipo toll, por exemplo, agonistas TLR-7 ou TLR-9; moduladores PD-1, PD-L1, PD-L2 e CTL4-A (por exemplo, Nivolumabe), anticorpos e vacinas; outros inibidores de IDO (como indoximod); anticorpos monoclonais anti-PD-1 (como MK-3475 e nivolumabe); anticorpos monoclonais anti-PDL1 (como MEDI-4736 e RG- 7446); anticorpos monoclonais anti-PDL2; e anticorpos anti-CTLA-4 (como ipilumumabe), terapias com células CAR-T; e (viii) agentes citotóxicos, por exemplo, fludaribina (fludara), cladribina, pentostatina (NipentTM); (ix) terapias alvejadas, por exemplo, inibidores de PI3K, por exemplo, idelalisib e perifosina; miméticos de SMAC (segundo ativador derivado de mitocôndria de caspases), também conhecido como antagonistas de Inibidor de Proteínas da Apoptose (IAP) (antagonistas de IAP). Esses agentes atuam para suprimir IAPs, por exemplo, XIAP, cIAP1 e cIAP2, e assim restabelecer as vias apoptóticas celulares. Miméticos de SMAC específicos incluem Birinapant (TL32711, TetraLogic Pharmaceuticals), LCL161 (Novartis), AEG40730 (Aegera Therapeutics), SM-164 (University of Michigan), LBW242 (Novartis), ML101 (Sanford-Burnham Medical Research Institute), AT-406 (Ascenta Therapeutics/University of Michigan), GDC-0917 (Genentech), AEG35156 (Aegera Therapeutic), e HGS1029 (Human Genome Sciences); e agentes que alvejam o sistema ubiquitina proteassoma (UPS), por exemplo, bortezomib, carfilzomib, marizomib (NPI-0052) e MLN9708; um antagonista de CXCR4, por exemplo, plerixafor ou BL-8040; (x) Inibidores de PARP, por exemplo, niraparibe (MK-4827), talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888); olaparibe, CEP 9722, e BGB-290 (xi) receptores de antígenos quiméricos, vacinas anticâncer e inibidor de arginase; (xii) agentes que degradam hialuronano, por exemplo, a enzima hialuronidase PEGPH20

[00391] O agente anticâncer adicional pode ser um único agente ou um ou mais dos agentes adicionais mencionados no presente documento.

[00392] Os agentes anticâncer específicos que podem ser usados em conjunto com um composto da invenção incluem, por exemplo, erlotinibe, cabozantinibe, bevacizumabe, dalotuzumabe, olaparibe, PEGPH20, vismodegib, paclitaxel (incluindo nab paclitaxel), gencitabina, oxaliplatina, irinotecano, leucovorina e 5-fluorouracila. Em algumas modalidades, o agente anticâncer adicional selecionado dentre capecitabina, gencitabina e 5-fluorouracila (5FU).

[00393] Tal tratamento de combinação pode ser realizado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos dessa invenção dentro de uma faixa de dosagem terapeuticamente eficaz descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dosagem aprovada.

[00394] No presente documento, quando o termo "combina o sado, de e ser entendido q e esse se refere administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção, "combinação" se refere à administração simultânea. Em outro aspecto da invenção, "combinação" se refere à administração separada. Em um aspecto adicional da invenção, "combinação" se refere à administração sequencial. Quando a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal que perca o efeito benéfico da combinação.

[00395] Em algumas modalidades em que um tratamento de combinação é usado, a quantidade do composto da invenção e a quantidade do outro agente farmaceuticamente ativo (ou agentes farmaceuticamente ativos) são, quando combinadas, terapeuticamente eficazes para tratar um distúrbio alvejado no paciente. Nesse contexto, as quantidades combinadas são "quantidade terapeuticamente eficaz" se forem, quando combinadas, suficientes para reduzir ou aliviar completamente os sintomas ou outros efeitos prejudiciais do distúrbio; curar o distúrbio; reverter, parar completamente ou retardar o progresso do distúrbio; ou reduzir o risco de agravamento do distúrbio. Tipicamente, tais quantidades podem ser determinadas por um versado na técnica, por exemplo, começando com a faixa de dosagem descrita nesse relatório descritivo para o composto da invenção e uma faixa (ou faixas) de dosagem aprovada ou de outro modo publicada do outro composto farmaceuticamente ativo (ou compostos farmaceuticamente ativos).

[00396] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da invenção como definido anteriormente e um agente anticâncer adicional conforme definido anteriormente, para uso no tratamento conjunto de câncer.

[00397] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um produto farmacêutico que compreende um composto da invenção como definido anteriormente e um agente anticâncer adicional conforme definido anteriormente, para o tratamento conjunto de câncer.

[00398] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método de tratamento de um sujeito humano ou animal que sofre de um câncer que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com um agente anticâncer adicional, conforme definido anteriormente.

[00399] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com um agente anticâncer adicional, conforme definido anteriormente, no tratamento de um câncer.

[00400] O composto da invenção pode também ser usado em combinação com radioterapia. Tratamentos de radioterapia adequados incluem, por exemplo, terapia com raios X, terapia com feixe de prótons ou terapias com feixe de elétrons. A radioterapia pode também abranger o uso 131 de agentes radionuclídeos, por exemplo, I, 32P, 90 Y, 89 Sr, 153 Sm ou 223 Ra. Tais terapias com radionuclídeos são bem conhecidas e estão disponíveis comercialmente.

[00401] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido para uso no tratamento de câncer em conjunto com radioterapia.

[00402] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método de tratamento de um sujeito humano ou animal que sofre de um câncer que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com radioterapia. Ensaios Biológicos

[00403] Os efeitos biológicos dos compostos podem ser avaliados usando um ou mais dos ensaios descritos no presente documento nos Exemplos. Síntese

[00404] Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo e nos métodos sintéticos referenciados que são usados para preparar os materiais de partida, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, podem ser selecionados por um versado na técnica.

[00405] Será entendido por um versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e condições de reação utilizadas.

[00406] Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos padrão de química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita em conjunto com as seguintes variantes representativas do processo e nos Exemplos anexos. Alternativamente, os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos análogos àqueles ilustrados, os quais estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico.

[00407] Será entendido que durante a síntese dos compostos da invenção nos processos definidos abaixo, ou durante a síntese de certos materiais de partida, pode ser desejado proteger certos grupos substituintes para impedir a reação indesejada. O químico experiente entenderá quando tal proteção é necessária e como esses grupos de proteção podem ser colocados no lugar e, posteriormente, removidos.

[00408] Para exemplos de grupos protetores, consultar um dos m itos te tos gerais no ass nto, por e emplo, Protecti e Gro ps in Organic Synthesis' por Theodora Green (publicador: John Wiley & Sons). Os grupos protetores podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conhecido pelo químico com habilidade como adequado para a remoção do grupo protetor em questão, sendo que tais métodos são escolhidos para efetuar a remoção do grupo protetor com o mínimo de perturbação dos grupos em outro lugar na molécula.

[00409] Dessa forma, se os reagentes incluírem, por exemplo, grupos como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejado proteger o grupo em algumas das reações mencionadas no presente documento.

[00410] A título de exemplo, um grupo protetor adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla, como acetila ou trifluoroacetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t- butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desproteção para os grupos protetores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protetor. Dessa forma, por exemplo, um grupo acila como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo acila como um grupo terc-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação através de um catalisador como paládio em carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, BF 3.OEt2. Um grupo protetor alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

[00411] Um grupo protetor adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla como acetila, um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo, benzila. As condições de desproteção para os grupos protetores acima variarão necessariamente com a escolha do grupo protetor. Dessa forma, por exemplo, um grupo acila como um grupo alcanoíla ou aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio ou amônia. Alternativamente, um grupo arilmetila como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação através de um catalisador como paládio em carbono.

[00412] Um grupo protetor adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metila ou etila que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, como hidróxido de sódio, ou, por exemplo, um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, como ácido trifluoroacético, ou, por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação através de um catalisador, como paládio em carbono.

[00413] As resinas também podem ser usadas como um grupo protetor. Rotas Sintéticas Gerais

[00414] É também fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o processo compreende acoplar um composto da fórmula (XVIII), ou um sal do mesmo: (XVIII) em que R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Z , L2, HET, n e q têm qualquer um dos significados definidos no presente documento, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto da fórmula (XIX), ou um sal do mesmo: (XIX) em que X1, X2 e X3 têm qualquer um dos significados definidos no presente documento, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário; e opcionalmente, depois disso, realizar um ou mais dos seguintes procedimentos:

converter um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I) remover quaisquer grupos protetores formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[00415] Em uma modalidade, no composto da fórmula (XVIII), X2 e X3 são CH; e X1 é CR11, em que R11 tem qualquer um dos significados definidos no presente documento (por exemplo, R 11 é H), exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário.

[00416] A reação de acoplamento pode ser realizada usando métodos bem conhecidos, por exemplo, pela reação do ácido da fórmula (XVIII), ou um derivado ativado do mesmo, com a amina da fórmula (XIX) na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo: uma carbodiimida (por exemplo, dicicloexilcarbodiimida (DCC), ou cloridrato de N-etil-N -(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl)) opcionalmente em combinação com um aditivo como hidroxibenzotriazol (HOBt) ou 1-hidroxi7- azabenzotriazol (HOAt); ou um sal de urônio ou amônio, por exemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio3-óxido, (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU) ou tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilamônio (TBTU).

[00417] O ácido da fórmula (XIX) pode ser ativado, por exemplo, pela formação de um haleto ácido. Quando o composto da fórmula (XVIII) está sob a forma de um haleto ácido, pode ser possível reagir o composto diretamente com amina da fórmula (XIX) sem a necessidade de um agente de acoplamento.

[00418] A reação é adequadamente realizada em um solvente adequado (por exemplo, DMF) e na presença de uma base, de preferência, uma amina terciária como N,N-di-isopropiletilamina.

[00419] Os compostos da fórmula (XVIII) e (XIX) podem ser preparados com o uso de métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos.

[00420] É também fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o processo compreende acoplar um composto da fórmula (XX), ou um sal do mesmo: (XX) em que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, L2 e n têm qualquer um dos significados definidos no presente documento, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto da fórmula (XXI) ou um derivado ativado do mesmo (por exemplo, um haleto ácido) (XXI) em que R1, R2, Z e q têm qualquer um dos significados definidos no presente documento, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário; e, depois disso, realizar um ou mais dos seguintes procedimentos: converter um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I) remover quaisquer grupos protetores formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[00421] O acoplamento pode ser realizado com o uso de métodos análogos áqueles descritos acima para o acoplamento dos compostos das fórmulas (XVIII) e (XIX).

[00422] A reação é adequadamente realizada na presença de um solvente, por exemplo, um solvente prótico polar como N,N- dimetilformamida. A reação é adequadamente realizada na presença de uma base de amina orgânica terciária como N,N-di-isopropiletilamina. Os compostos da fórmula (XX) e (XXI) podem ser preparados com o uso de condições análogas àquelas descritas nos Exemplos.

[00423] Os compostos da fórmula (I) em que R4 é H podem ser preparados pela desproteção de um composto da fórmula (XXII), ou um sal do mesmo: (XXII) em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, Z, L2, HET, n e q têm qualquer um dos significados definidos no presente documento; e Pg é um grupo protetor amino.

[00424] Os grupos protetores amino adequados incluem, por exemplo, aqueles revelados no presente documento como terc- butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). De preferência, Pg é BOC. O grupo de proteção protetor amino pode ser removido por métodos convencionais, por exemplo, tratamento com um ácido ou base adequado.

[00425] Certos intermediários descritos no presente documento são inovadores e formam um aspecto adicional da invenção. Consequentemente, é também fornecido um composto da fórmula (XVIII), (XX) ou (XXII).

[00426] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (XVIII) pertence à fórmula (XVIIIa), (XVIIIb), (XVIIIc) ou (XVIIId): (XVIIIa) (XVIIIb) (XVIIIc) (XVIIId) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L1, L2, HET, Z, n e q têm qualquer um dos significados definidos no presente documento, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário; e Pg é um grupo protetor amino. O grupo protetor amino pode ser, por exemplo, um dos grupos protetores amino revelados no presente documento, por exemplo, BOC.

[00427] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (XX) pertence à fórmula (XXa) ou (XXb):

(XXa) (XXb) em que R5, R6, R7, R8, R9, R10, L2, X1, X2, X3 e n têm qualquer um dos significados definidos no presente documento; e Pg é um grupo protetor amino. O grupo protetor amino pode ser, por exemplo, um dos grupos protetores amino revelados no presente documento, por exemplo, BOC.

[00428] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (XXII) pertence à fórmula (XXIIa) ou (XXIIb): (XXIIa)

(XXIIb) em que R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, L1, L2, n e q têm qualquer um dos significados definidos no presente documento; e Pg é um grupo protetor amino.

[00429] Em algumas modalidades, no composto da fórmula (XXII) e (XXIIa), n é 0 e o grupo -L2-NPgR5 é -CH2-N(Me)Pg.

[00430] Em algumas modalidades, em um composto da fórmula (XVIII), (XVIIIa), (XVIIIb), (XVIIIc), (XVIIId), (XX), (XXII) e (XXIIa), L1 é conforme definido em qualquer um dentre (49) a (62) acima (por exemplo, L1 está ausente ou é selecionado dentre -C(=O)-, -NHC(=O)-, -N(Me)C(=O)- e -CH2-).

[00431] Em algumas modalidades, em um composto da fórmula (XVI), (XVIa), (XVIb), (XIX), (XX) e (XXa), R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88) acima.

[00432] Em algumas modalidades, em um composto da fórmula (XVIII), (XVIIIa), (XVIIIb), (XVIIIb), (XXI), (XXII) and (XXIIa) e (XXIIb), R3 é conforme definido em qualquer um dentre (67) a (88) acima; e L1 está ausente ou é selecionado dentre -C(=O)-, -NHC(O)- ou -N(C1-3 alquil)C(O)-.

[00433] Em algumas modalidades, em um composto do composto da fórmula (XVIII), (XX), (XXIIa) e (XXIIb), o grupo é: .

[00434] Compostos inovadores específicos adicionais das fórmulas (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) e (XXII) revelados nos Exemplos formam um aspecto adicional da invenção .

EXEMPLOS Abreviações: Ac acetila BINAP - 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila Bn - benzila Boc terc-butoxicarbonila CBz benziloxicarbonila CPME éter ciclopentilmetílico dba dibenzilideno acetona DCM diclorometano DIEA N,N-di-isopropiletilamina DIPA di-isopropilamina DMAc dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila EDCI Sal cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ee excesso enantiomérico eq. equivalentes Reagente de Ghosez 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HPLC cromatografia líquida de alta eficiência IPA isopropanol KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potássio LC-MS cromatógrafo líquido-espectrômetro de massa LDA di-isopropilamida de lítio mCPBA ácido 3-cloroperbenzoico MeCN acetonitrila MS espectrometria de massa Ms mesila MTBE éter metil terc-butílico MW micro-ondas NBS N-bromosuccinimida NMM N-metilmorfolina NMP N-metil-2-pirrolidona NMR ressonância magnética nuclear o/n de um dia para o outro Pd/C paládio-em-carbono Piv pivaloíla Prep preparativo pTSA ácido p-tolueno sulfônico Py piridina rt tempo de retenção RT temperatura ambiente SFC cromatografia de fluido supercrítico SEM trimetilsililetoximetila SPE extração em fase sólida Su succinimida TBAB - brometo de tetrabutilamônio TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético THF tetraidrofurano TLC cromatografia em camada delgada Reagentes e Condições

[00435] A menos que as sínteses sejam fornecidas, os reagentes e os materiais de partida foram obtidos de fontes comerciais. Todas as reações, exceto onde especificado em contrário, foram realizadas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio. Nomes de Composto

[00436] Novos compostos são denominados usando ChemDraw Ultra 12.0 junto à CambridgeSoft. Outros compostos, particularmente reagentes comerciais, usam nomes gerados por ChemDraw Ultra 12.0 ou nomes comumente encontrados em bancos de dados e catálogos online. Métodos analíticos Método 1: (5-95AB_R_220&254): Instrumento: SHIMADZU LC-MS-2020; Coluna: Kinetex® 30 x 2,1mm, 5µm S/N: H17-247175; Tempo de Execução: 1,55 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 5%. Gradiente: B a 5- 95% com A 0,8 min, retenção em B a 95% a 1,21 min; B a 5% em 1,21 min e retenção em B a 5% a 1,55 min em 1,5 ml/min, 50oC. Método 2: (5-95AB_R_220&254.M): Instrumento: Agilent 1200\G6110A; Coluna: Chromolith® Flash RP-18e 25 x 2,0 mm; Tempo de Execução: 1,50 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 5%. Gradiente: B a 5-95% com A 0,8 min, retenção em B a 95% a 1,20 min; B a 5% em 1,21 min e retenção em B a 5% a 1,50 min em 1,5 ml/min, 50oC.

Método 3: (WUXIAB00.M): Instrumento: Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD; Col na: Agilent ZORBAX 5 m SB-Aq, 2,1 x 50 mm; Tempo de Execução: 4,50 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 0% a 0,5 min.

Gradiente: B a 0-80% com A 3,4 min.

Gradiente: B a 80-100% com A 3,9 min; B a 0% em 3,91 min e retenção em B a 0% a 4,50 min em 0-3,91 min, fluidez: 1,5 ml/min; 3,91-4,5min, fluidez: 0,6 ml/min; 50oC.

Método 4: (0-60AB_4MIN_220&254.lcm): Instrumento: SHIMADZU LC-MS- 2020; Coluna: Kinetex® 30 x 2,1mm, 5µm S/N: H17-247175; Tempo de Execução: 1,55 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 0%. Gradiente: B a 0-60% com A 3 min, retenção em B a 60% a 3,5 min; B a 0% em 3,51 min e retenção em B a 0% a 4,00 min em 0,8 ml/min, 50 oC.

Método 5: (0-60AB_0_R_220&254.lcm): Instrumento: SHIMADZU LC-MS- 2020; Coluna: Kinetex® 30 x 2,1mm, 5µm S/N: H17-247175; Tempo de Execução: 1,55 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 0%. Gradiente: B a 0-60% com A 0,6 min, retenção em B a 60% a 1,21 min; B a 0% em 1,21 min e retenção em B a 0% a 1,55 min em 1,5 ml/min, 50 oC.

Método 6: (5-95AB_4min_220&254): Instrumento: SHIMADZU LC-MS-2020; Coluna: Kinetex® 30 x 2,1mm, 5µm S/N: H17-247175; Tempo de Execução: 1,55 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 5%. Gradiente: B a 5- 95% com A 3,0 min, retenção em B a 95% a 3,5 min; B a 5% em 3,51 min e retenção em B a 5% a 4,00 min em 0,8 ml/min, 50oC.

Método 7: (5-95AB_R_220&254_50): Instrumento: SHIMADZU LC-MS-2020; Coluna: Chromolith® Flash RP-18E 25-2 MM; Tempo de Execução: 1,55 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 5%. Gradiente: B a 5-95%

com A 0,8 min, retenção em B a 95% a 1,21 min; B a 5% em 1,21 min e retenção em B a 5% a 1,55 min em 1,5 ml/min, 50oC.

Método 8: (WUXIAB10.M): Instrumento: Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD; Coluna: Agilent ZORBAX 5 m SB-Aq, 2,1 x 50 mm; Tempo de Execução: 4,50 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 10% a 0,5 min.

Gradiente: B a 10-100% com A 3,4 min, retenção em B a 100% a 3,9 min; B a 10% em 3,91 min e retenção em B a 10% a 4,50 min em 0-3,91 min, fluidez: 0,8 ml/min; 3,91-4,5 min, fluidez: 1,0 ml/min; 50oC.

Método 9: (WUXIAB01.M): Instrumento: Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD; Col na: Agilent ZORBAX 5 m SB-Aq, 2,1 x 50 mm; Tempo de Execução: 4,50 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 1% a 0,5 min.

Gradiente: B a 1-90% com A 3,4 min.

Gradiente: B a 90-100% com A 3,9 min; B a 1% em 3,91 min e retenção em B a 1% a 4,50 min em 0-3,91 min, fluidez: 0,8 ml/min; 3,91-4,5 min, fluidez: 1,0 ml/min; 50oC.

Método 10: (5-95CD_R_220&254_POS): Instrumento: SHIMADZU LC-MS- 2020; Coluna: Xbridge C18 30 x 3,0mm, 5µm; Tempo de Execução: 1,50 min; Solventes A) hidróxido de amônio a 0,025% em água（v/v）B) acetonitrila.

O gradiente é executado com B a 5%. Gradiente: B a 5-95% com A 1,2 min, retenção em B a 95% a 1,60 min; B a 5% em 1,61 min e retenção em B a 5% a 2,0 min em 2,0 ml/min, 40oC.

Método 11: (5-95AB_R_220&254_50): Instrumento: Agilent 1200\G6110A; Coluna: Kinetexat 5µm EVO C18 30 x 2,1mm; Tempo de Execução: 1,50 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 5%. Gradiente: B a 5-95% com A 0,8 min, retenção em B a 95% a 1,20 min; B a 5% em 1,21 min e retenção em B a 5% a 1,50 min em 1,5 ml/min, 50oC.

Método 12: (0-60AB_R_220&254): Instrumento: SHIMADZU LC-MS-2020; Coluna: Chromolith® Flash RP-18E 25-2 MM; Tempo de Execução: 1,5 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 0%. Gradiente: B a 0-60% com A 0,8 min, retenção em B a 60% a 1,21 min; B a 5% em 1,21 min e retenção em B a 5% a 1,55 min em 1,5 ml/min, 50oC.

Método 13: (0-60AB_0_R_220&254): Instrumento: Agilent 1100\G1956A; Coluna: Kinetex® 5µm EVO C18 30 x 2,1mm; Tempo de Execução: 1,5 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 0%. Gradiente: B a 0-60% com A 0,8 min, retenção em B a 60% a 1,21 min; B a 5% em 1,21 min e retenção em B a 5% a 1,5 min em 1,5 ml/min, 50oC.

Método 14: (5-95AB_4MIN_220&254): Instrumento: Agilent 1200\G6110A; Coluna: Kinetex@ 5µm EVO C18 30 x 2,1mm; Tempo de Execução: 4,0 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,01875% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 5%. Gradiente: B a 5-95% com A 3,0 min, retenção em B a 95% a 3,5 min; B a 5% em 3,51 min e retenção em B a 5% a 4,00 min em 0,8 ml/min, 50oC.

Método 15: (0-60AB_4MIN_220&254): Instrumento: Agilent 1200\G6410B; Coluna: Zorbax Extend C-18, 2,1 x 50mm, 5 µm; Tempo de Execução: 4,0 min; Solventes A) TFA a 0,0375% em água (v/v) B) TFA a 0,0188% em acetonitrila (v/v). O gradiente é executado com B a 10%. Gradiente: B a 10- 80% com A 4,2 min.

Gradiente: B a 80-90% com A 5,3 min; B a 10% em 5,31 min e retenção em B a 10% a 7 min em 1 ml/min, 40oC.

Método 16: (5-95CD_4MIN_220&254_POS): Instrumento: SHIMADZU LC- MS-2020; Coluna: Kinetex® EVO C18 2,1 x 30 mm, 5 µm; Tempo de Execução: 4,0 min; Solventes A) hidróxido de amônio a 0,025% em água（v/v）B) acetonitrila.

O gradiente é executado com B a 5%. Gradiente:

B a 5-95% com A 3,0 min, retenção em B a 95% a 3,5 min; B a 5% em 3,51 min e retenção em B a 5% a 4,0 min em 0,8 ml/min, 40oC. Método 17: (10-80CD_2MIN_220&254): Instrumento: Agilent 1200\G6110A; Coluna: XBridge C18 2,1 x 50mm, 5µm; Tempo de Execução: 2,0 min; Solventes A) hidróxido de amônio a 0,025% em água（v/v）B) acetonitrila. O gradiente é executado com B a 10%. Gradiente: B a 10-80% com A 1,2 min, retenção em B a 95% a 1,6 min; B a 10% em 1,61 min e retenção em B a 10% a 2,0 min em 1,2 ml/min, 40oC.

[00437] Uma análise de cromatografia de fluido supercrítico (SFC) foi realizada em um instrumento Shimadzu LC-30AD. Coluna: kromasil 3-Cellucoat 50 × 4,6 mm, tamanho de partícula 3 µm. Método: fase móvel: A: dióxido de carbono, fase B: metanol (dietilamina a 0,05%), B em A de 0% a 95%, fluidez: 3,0 ml/min; comprimento de onda: 220 nm

RMN

[00438] Todos os espectros de RMN foram obtidos usando espectrômetros Bruker Avance 400 MHz que executam o Processador ACD/Spectrus.

Síntese de Intermediário A Esquema 1 1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 1.2

[00439] Uma solução de 7-azaindol 1.1 (95 g, 804 mmol) em dimetilformamida (500 ml) foi resfriada até 0°C e, então, hidreto de sódio (38,6 g, 965 mmol) foi adicionado em várias porções pequenas, mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. A suspensão foi agitada a 0-5°C por 1 h. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (171 ml, 965 mmol) foi, então, adicionado por gotejamento a 5-10°C. Após o término da adição, a suspensão amarela foi, então, agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi bruscamente arrefecida por adição lenta de água até que a efervescência cessasse, então, diluída até um total de 1,5 l com mais água. Essa mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1,5 l). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 1 l) e salmoura (2 x 1 l),

secos com sulfato de magnésio e evaporados para fornecer o composto 1.2 como um óleo âmbar (199 g, 99% de rendimento, 96% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): -0,08 (s, 1H), 0,89 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H). 3,3-Dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona

1.3

[00440] Uma suspensão mecanicamente agitada de tribrometo de piridínio (646 g, 2,02 mol) em 1,4-dioxano (900 ml) foi resfriada até 10-15°C usado um banho de gelo/água , e uma solução de 1.2 (100 g, 403 mmol) em 1,4-dioxano (500 ml) foi adicionada por gotejamento (NOTA: nenhuma exotermia significativa é observada, porém a reação é mantida fria para minimizar a formação de subprodutos poliméricos). Após agitação por 2 h a 10-15°C, a mistura foi particionada entre água (1,5 l) e acetato de etila (1,5 l). A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com água (2 x 1 l), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 l), solução de tiossulfato de sódio (solução 1M, 1 l) e salmoura (2 x 1 l). A camada de acetato de etila foi seca com sulfato de magnésio e evaporada para fornecer o composto 1.3 (144 g, 85% de rendimento, 89% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): - 0,03 (s, 9H), 0,97 (dd, 2H), 3,70 (dd, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H). 1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona 1.4

[00441] A uma solução mecanicamente agitada de 1.3 (144 g, 341 mmol) em tetraidrofurano (2 l) foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio (0,5 l). A suspensão foi resfriada em um banho de gelo/sal/água até 5-10°C, e pó de zinco (223 g, 3,41 mol) foi adicionado em porções. Após a adição de metade do zinco, a temperatura interna atingir seu pico a 24°C, e nenhuma exotermia significativa adicional foi observada após a adição do zinco restante. Após agitação por 2h à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um filtro de Celite® para remover o excesso de zinco, lavagem com acetato de etila (1 l). O filtrado foi diluído em água (1,2 l), efetuando a precipitação de sais de brometo de zinco. Essa suspensão foi filtrada através de um filtro adicional de Celite®. A camada orgânica foi separada do filtrado e lavada com água (0,8 l) e salmoura (2 x 0,8 l), seca com sulfato de magnésio e evaporada para render um óleo vermelho escuro. O material cru foi purificado por cromatografia em dry-flash (acetato de etila a 0-30% em heptano) para fornecer o composto 1.4 (53,7 g, 55% de rendimento, 88% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): -0,03 (s, 9H), 0,98 (dd, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,69 (dd, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H). (4-Nitro-1,2-fenileno)dimetanol 1.8

[00442] Uma solução mecanicamente agitada de complexo borano-tetraidrofurano (1M em THF, 1,23 l, 1,23 mol) foi resfriada até 0°C. Uma solução de ácido 4-nitroftálico (100 g, 472 mmol) em tetraidrofurano (1 l) foi adicionada por gotejamento durante um período de 45 min, mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. O banho de resfriamento foi, então, removido, e a mistura agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura agitada foi, então, novamente resfriada até 0°C, e metanol lentamente adicionado para destruir o excesso de borano (até que efervescência não fosse mais observada). A mistura foi concentrada até 25- 30% de volume e, então, diluída para 1 l em água. A mistura foi ajustada para pH10 com hidróxido de sódio aquoso 2M e extraída com acetato de etila (5 x 1 L). Os extratos orgânicos foram combinados, secos com sulfato de magnésio e evaporados para fornecer o composto 1.8 (85,5 g, 98% de rendimento, 98% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 4,60 (m, 4H), 5,44 (q, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,23 (dd, 1H). 1,2-Bis(bromometil)-4-nitrobenzeno 1.9

[00443] Uma suspensão do diol 1.8 (95,5 g, 522 mmol) em dioxano (2 l) foi resfriada até 0°C, e tribrometo fosforoso (54 ml, 573,7 mmol)

adicionado por gotejamento. O resfriamento foi removido, e a mistura deixada em agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi, então, derramada cuidadosamente em uma solução agitada de 1,5 l de bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (3 x 1 l). Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio e evaporados para fornecer o composto 1.9 (153,9 g, 96% de rendimento, 98% de pureza). 1 H RMN (CDCl3, 300 MHz): 4,66 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H). 5-Nitro-1'-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3-di-hidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona 1.5

[00444] A uma solução mecanicamente agitada de composto 1.4 (55,0 g, 208 mmol) em dimetilformamida (1,65 l) foi adicionado

1.9 (70,8 g, 229 mmol). Carbonato de césio (238 g, 729 mmol) foi, então, adicionado em uma porção. Essa suspensão foi agitada por 16 h à temperatura ambiente, então, filtrada através de um filtro de Celite®, lavagem com torta do filtro com acetato de etila (2 l). O filtrado foi lavado com água (3 x 1 l) e salmoura (1 l), então, seco com sulfato de magnésio e evaporado em um óleo vermelho escuro (96 g). Esse foi purificado por cromatografia em dry flash (eluindo com 9:1 heptano/acetato de etila, seguido de 17:3 heptano/acetato de etila, 8:2 heptano/acetato de etila, 3:1 heptano/acetato de etila, 7:3 heptano/acetato de etila e 13:7 heptano/acetato de etila) para render um pó amarelo/laranja (60,1 g), que foi triturado com éter dietílico para produzir o composto 1.5 (45 g, 53% de rendimento, 97% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): -0,01 (s, 9H), 0,99 (dd, 2H), 3,18 (dd, 2H), 3,71 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 6,88 (dd, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,23 (dd, 1H). 5-Amino-1'-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,3-di-hidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona 1.6

[00445] A uma solução mecanicamente agitada de 1.5 (70 g, 170,3 mmol) em tetraidrofurano (1,1 l) foi adicionada solução de cloreto de amônio saturado (300 ml), seguido de pó de zinco (111 g, 1,70 mol), adicionado em três porções. A temperatura interna aumentou inicialmente de 22°C para 33°C, então, resfriando lentamente por 1 h até a temperatura ambiente. A análise LC-MS após 2,5 h indicou uma mistura de produto e hidroxilamina / intermediários nitrosos. Um adicional de 35 g de pó de zinco e 100 ml de cloreto de amônio saturado foram adicionados. Após mais 3,5 h, a redução foi concluída. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite®, lavagem da torta do filtro com acetato de etila (1 l). O filtrado foi lavado com água (3 x 1 l), seco com sulfato de magnésio e evaporado para render um sólido laranja, que foi triturado com éter dietílico para render fornecer o composto 1.6 como um pó amarelo pálido (48,8 g). A repurificação do resíduo das lavagens etéreas por cromatografia flash (eluindo 1:1 heptano/acetato de etila), e trituração adicional com éter dietílico rendeu mais 3 g de 1.6, rendendo um total de 51,8 g de 1.6 (80% de rendimento, 95% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): -0,02 (s, 9H), 0,98 (m, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H). UPLC-MS (short basic) rt 0,92 (382 [M+H]+). Intermediário A 5-Amino-1,3-di-hidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona

[00446] Uma solução de 1.6 (51,8 g, 136 mmol) em cloreto de hidrogênio recém-preparado em metanol [preparado a uma concentração de aproximadamente 15% (p/v)] foi aquecida até refluxo por 6 h. Uma vez que a reação foi concluída, o aquecimento foi interrompido, e a solução deixada resfriar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada in vacuo em um líquido laranja espesso, então, diluída em água (300 ml), e o pH ajustado para 9 com solução saturada de carbonato de sódio.

A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 500 ml), e 9:1 diclorometano/metanol (3 x 500 ml). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio e evaporados em um sólido laranja, que foi triturado com 2:1 diclorometano/acetato de etila (ca. 60 ml) para fornecer o Intermediário A como um pó laranja pálido (21,5 g, 63% de rendimento, 97% de pureza). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 2,84 (dd, 2H), 3,18 (dd, 2H), 4,94 (s, NH2), 6,41 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 11,03 (s, NH). LC-MS Método 10: rt 0,751 (252 [M+H]+).

Síntese de Intermediário B Esquema 2 1-Bromo-2-(dimetoximetil)benzeno 2.2

[00447] 2-Bromobenzaldeído 2.1 (3,15 g, 17,0 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (310 mg, 1,70 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida até 50°C, então, ortoformiato de trimetila (10 ml) foi lentamente adicionado no condensador. A reação foi, então, aquecida até refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada em água gelada, então, trietilamina (3 ml) foi adicionada. Os voláteis foram removidos, então, a mistura diluída com éter dietílico e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e, então, evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (250 ml de sílica, éter dietílico a 10-15% em hexano) para fornecer o composto 2.2 como um óleo incolor (3,45 g, 88%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 3,39 (s, 6H), 5,56 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,57 (m, 2H). 2-(Dimetoximetil)benzaldeído 2.3

[00448] O composto 2.2 (3,60 g, 15,6 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano seco (35 ml), então, resfriado em gelo seco/acetona. A esse foi adicionada uma solução de n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 9,35 ml, 23,4 mmol) por gotejamento de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de -60°C (10 min de adição). A reação foi agitada em gelo seco / acetona por 70 min. A essa foi adicionada N,N-dimetilformamida (2,43 ml, 31,2 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em gelo seco / acetona por 60 min antes de ser deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1,5 h. Água foi adicionada, então, a mistura foi extraída três vezes com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e o filtrado evaporado para fornecer o composto 2.3 (2,92 g, quant.) como um óleo cor de palha, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 3,39 (s, 6H), 5,87 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 10,43 (s, 1H). 1-(2-(Dimetoximetil)fenil)-N-metilmetanamina 2.4

[00449] O composto 2.3 (8,0 g, 44,4 mmol) foi dissolvido em diclorometano (110 ml) e N,N-di-isopropiletilamina (40 ml, 222 mmol) foi adicionado seguido de cloridrato de metilamina (9,04 g, 133 mmol) e agitado por 5 min à temperatura ambiente. Sulfato de magnésio foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavado duas vezes com bicarbonato de sódio, então, o aquoso extraído duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo incolor, que foi dissolvido em metanol (100 ml) e resfriado em um banho de água contendo um pouco de gelo. Boroidreto de sódio (2,01 g, 53,3 mmol) foi adicionado em várias pequenas porções por 20 min, então, a reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada até cerca de um quarto do seu volume, então, derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o composto 2.4 como um óleo incolor (8,14 g, aproximadamente 70% de pureza, com o restante sendo acetato de etila). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 2,45 (s, 3H), 3,33 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H). 2-(Dimetoximetil)benzil(metil)carbamato de terc-butila 2.5

[00450] O composto 2.4 (8,14 g, ~30,0 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (100 ml), então, bicarbonato de sódio saturado (70 ml) foi adicionado seguido de dicarbonato de di-terc-butila (7,85 g, 36,0 mmol) e a mistura foi rapidamente agitada à temperatura ambiente por 72 h. A mistura de reação foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O cru foi purificado por meio de cromatografia flash (250 ml de sílica, 2:1 a 1:2 heptano / acetato de etila) para fornecer o composto 2.5 como uma goma incolor (7,20 g, 81%). 1 H RMN (CDCl3, 300 MHz) 1,45 (s, 9H), 2,85 (m, 3H), 3,31 (s, 6H), 4,58 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H) a mistura de rotâmeros. 2-Formilbenzil(metil)carbamato de terc-butila 2.6

[00451] O composto 2.5 (0,43 g, 1,46 mmol) foi dissolvido em acetona (35 ml), então, resfriado em gelo/água. Ácido p-tolueno sulfônico monoidratado (267 mg, 1,53 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 5 min antes do aquecimento até a temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o composto 2.6 como uma goma incolor (0,35 g, 97%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 1,41 (m, 9H), 2,90 (s l, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 10,20 (s, 1H) a mistura de rotâmeros. 2-((2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)amino)acetato de metila

2.7

[00452] O composto 2.6 (0,35 g, 1,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (12 ml), então, N,N-di-isopropiletilamina (0,76 ml, 4,38 mmol) e cloridrato de éster metílico de glicina (365 mg, 2,9 mmol) foram adicionados seguido de sulfato de magnésio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi derramada em bicarbonato de sódio saturado, então, o aquoso extraído três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em metanol (8 ml) sob argônio, então, boroidreto de sódio (71 mg, 1,9 mmol) foi adicionado em porções por 2 min, e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o composto 2.7 como uma goma incolor (0,44 g, 94%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 1,46 (m, 9H), 2,82 (s l, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (m, 2H) a mistura de rotâmeros. 2-(N-(2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-2,2,2- trifluoroacetamido)acetato de metila 2.8

[00453] O composto 2.7 (0,44 g, 1,37 mmol) foi dissolvido em diclorometano (12 ml), então, N,N-di-isopropiletilamina (0,6 ml, 3,42 mmol) foi adicionada e a mistura foi resfriada em gelo / água. Anidrido trifluoroacético (211 ml, 1,51 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura foi agitada em gelo / água por 1,5 h. A mistura foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com diclorometano. Os orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o composto 2.8 como uma goma incolor (595 mg, quant.). O material foi usado diretamente sem purificação ou caracterização. Ácido 2-(N-(2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-2,2,2- trifluoroacetamido)acético 2.9

[00454] O composto 2.8 (595 mg, 1,37 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e hidróxido de sódio 2,5 M (0,55 ml, 1,37 mmol) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente por 22 h. A mistura foi derramada em água e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com salmoura. O aquoso foi saturado com cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o composto 2.9 como um vidro incolor (433 mg, 78%). O material foi usado diretamente sem purificação ou caracterização. Metil(2-((2,2,2-trifluoro-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno- 2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)acetamido)metil)benzil)carbamato de terc-butila 2.10

[00455] O composto 2.9 (45 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 ml) e N,N-di-isopropiletilamina (48 µl, 0,27 mmol) foi adicionado seguido de EDCI (28 mg, 0,13 mmol) e HOAt (18 mg, 0,13 mmol). O Intermediário A (33 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 76 h. A mistura foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados três vezes com água, secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (5g de SiO2, 2:1 a 1:1 heptano / acetato de etila) para fornecer o composto 2.10 (42 mg, 59%) como um vidro incolor. Intermediário B Metil(2-(((2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro [indeno-2,3'-pirrolo[2,3- b]piridin]-5-il)amino)etil)amino)metil) benzil)carbamato de terc-butila

[00456] O composto 2.10 (42 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml) e uma solução de carbonato de potássio (11,4 mg, 0,075 mmol) em água (0,15 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante por 4 h, e 2 gotas adicionais de água adicionadas em 1 h. A mistura foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o Intermediário B como um vidro incolor (40 mg, quant.). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,45 (s, 9H), 2,83 (s, 3H), 3,08 (dd, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,52 (dd, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,13 7,29 (m, 5H), 7,38 7,42 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). Síntese de Intermediário C

Esquema 3

[00457] Uma solução de brometo de 3,5- bis(trifluorometil)benzila (5,00 g, 17,0 mmol) e cinconidina (5,50 g, 17,8 mmol) em isopropanol foi aquecida a refluxo por 3,5 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi lentamente derramada em éter dietílico (250 ml) com agitação. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com éter dietílico (150 ml) e pentano (100 ml) para produzir o composto 3.1 (8,60 g, 84%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,48 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,76 (s, l, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,02 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,19 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,71 (ddd, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,98 (dddd, 2H), 8,15 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,98 (d, 1H); [ ]D23 = -139,5° (c 8,9, MeOH).

Esquema 4 N-terc-Butil-3-metil-piridin-2-amina 4.2

[00458] Uma mistura do composto 4.1 (20,00 g, 116 mmol) e terc-butóxido de sódio (22,35 g, 232 mmol) em tolueno (200 ml) foi desgaseificada sob vácuo e purgada com nitrogênio três vezes. 2- Metilpropan-2-amina (12,75 g, 174 mmol), Pd2(dba)3 (266 mg, 0,29 mmol) e BINAP (434 mg, 0,70 mmol) foram adicionados a 25°C, e a mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 25°C por 10 min e, então, aquecida até 100°C com agitação por 16 h sob nitrogênio. A mistura foi derramada em água (400 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 400 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 400 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi dissolvido com acetato de etila (200 ml) e derramado em água (200 ml). A mistura foi ajustada para pH 3 pela adição de ácido clorídrico 1M e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As fases orgânicas foram descartadas, e a fase aquosa ajustada para pH 9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (200 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, diluído com éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 50:1 para fornecer o composto 4.2 como um óleo amarelo (28,30 g, 73% de rendimento, 98,9% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,50 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 4,00 (s l, 1H), 6,44 6,48 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,214 min, (165,2 [M+H]+). 1-terc-Butil-2-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metila 4.3

[00459] A uma solução de composto 4.2 (27,5 g, 167 mmol) em tetraidrofurano (150 ml) foi adicionado n-BuLi 2,5 M (73,67 ml, 184 mmol) por gotejamento sob nitrogênio a -40°C. A mistura foi agitada a -10°C por 0,5 h. Então, cloroformiato de metila (17,40 g, 184 mmol) foi adicionado lentamente à mistura a -40°C. A mistura foi agitada a 10°C por 1,5 h. A temperatura foi mantida a -40°C e n-BuLi 2,5 M (46,88 ml, 117 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -40°C por 0,5 h. Di- isopropilamina (23,72 g, 234 mmol) foi adicionada à mistura sob nitrogênio a -40°C, seguido de n-BuLi 2,5 M (107,16 ml, 267 mmol). A mistura foi agitada a -40°C por 0,5 h, e, então, a 20°C por mais 10 h. Após o término da reação, a mistura foi resfriada até 0°C e cloroformiato de metila (20,57 g, 218 mmol)

adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura foi ajustada para pH 3~4 com ácido clorídrico 1 M. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (100 ml) e secos com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, diluído com éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 50:1 para produzir o composto

4.3 como um sólido vermelho (36 g, 78% de rendimento, 97% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,92 (s, 9H), 3,96 (s, 3H), 7,08 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 11,80 (s l, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,887 min, (249,1 [M+H]+).

Esquema 5 4-Nitrobenzeno-1,2-dicarboxilato de dimetila 5.1

[00460] A uma solução de ácido 4-nitroftálico (50,0 g, 237 mmol) em metanol (500 ml) foi adicionado ácido metanossulfônico (34,14 g, 355 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 16 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 ml). A solução foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 500 ml), salmoura (500 ml) e seca com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 5.1 foi obtido como um sólido amarelo (102,00 g,

cru). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 3,97 (d, 6H), 7,86 (d, 2H), 8,41 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H). 4-Aminobenzeno-1,2-dicarboxilato de dimetila 5.2

[00461] A uma solução de composto 5.1 (37 g, 155 mmol) em metanol (500 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (2 g) sob nitrogênio. Então, a mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada três vezes com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 10 h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer o composto 5.2 como um sólido amarelo (30 g, cru). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,66 6,70 (m, 2H), 7,62 (d, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,723 min, (178,1, [M-OMe+H]+; 232,1 (M+Na)+). 4-(Dibenzilamino)benzeno-1,2-dicarboxilato de dimetila 5.3

[00462] A uma solução de composto 5.2 (90,0 g, 430 mmol) em dimetilacetamida (500 ml) foi adicionado iodeto (12,9 g, 86,0 mmol), carbonato de potássio (208,1 g, 1,51 mol) e cloreto de benzila (163,4 g, 1,29 mol). A mistura foi agitada a 90°C por 15 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado derramado em água (1 l). A mistura extraída com acetato de etila (3 x 1 l). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 1 l) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, triturado com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1~25:1 para fornecer o composto

5.3 como um óleo amarelo (180,0 g, 97% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,62 (s, 4H), 6,74 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,20 (d, 4H), 7,28 7,35 (m, 4H), 7,36 7,38 (m, 2H), 7,74 (d, 1H). LC- MS Método 1: rt 1,038 min, (390,3 [M+H]+). [4-(Dibenzilamino)-2-(hidroximetil)fenil]metanol 5.4

[00463] A uma solução de composto 5.3 (44,0 g, 113 mmol) em tetraidrofurano (500 ml) foi adicionado hidreto de lítio de alumínio (7,74 g, 204 mmol) em porções por 1 h a -20°C e a mistura agitada a 10°C por 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida por resfriamento da mistura até 0°C e adição de água (10 ml), hidróxido de sódio aquoso a 10% (10 ml), água (10 ml) e sulfato de sódio (50 g). A mistura foi filtrada, e o filtrado coletado. A torta do filtro foi lavada com tetraidrofurano (5 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto

5.4 como um sólido amarelo-claro (35,2 g, 93% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 2,97 (s l, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,69 (s, 4 H), 6,65 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,24 7,27 (d, 2H), 7,28 7,29 (m, 2H), 7,33 7,39 (m, 6H). LC-MS Método 1: rt 0,855 min, (334,1 [M+H]+). [4-(Dibenzilamino)-2-(clorometil)fenil]metanol 5.5 Uma solução de cloreto de tionila (83,1 g, 698 mmol) em acetonitrila (228 ml) foi resfriada até 0°C, e o composto 5.4 (76,0 g, 228 mmol) foi adicionado em porções, mantendo ao mesmo tempo a temperatura interna abaixo de 18 ° C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 10 min. A mistura foi diluída com MTBE (1 l), e deixada em repouso por 2 h a 0°C. Os cristais foram coletados por filtração e secos sob vácuo para render o composto 5.5 como um sólido (68,0 g, 74% de rendimento, sal HCl). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 4,43 4,77 (m, 8H), 6,62 6,63 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,22 7,32 (m, 11H). LC-MS Método 1: rt 1,012 min, (352,2 [M+H]+).

Esquema 6

(R)-1'-(terc-Butil)-5-(dibenzilamino)-1,3-di-hidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3- b]piridin]-2'(1'H)-ona 6.1

A uma solução de NaOH (72 g, 1,80 mol) em água (60 ml) à temperatura ambiente foi adicionado tolueno (130 ml) e o composto 5.5 (4,7 g, 12,08 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente enquanto borbulha argônio através da solução por 5 min.

O composto 4.3 (3,00 g, 12,1 mmol) foi adicionado em três porções por 10 min.

Argônio continuou a ser borbulhado através da agitação de solução por 15 min e o composto 3.1 (700 mg, 1,2 mmol) foi adicionado em uma porção à temperatura ambiente.

Essa mistura foi agitada à temperatura ambiente durante por 3 h sob argônio borbulhante.

Água (~300 ml) foi adicionada [nota: reação exotérmica] e a mistura agitada por ~15 min enquanto aquece até a temperatura ambiente.

As duas camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc.

Os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO 4, filtrados e evaporados para render o produto cru de ~90% de pureza, 83% de ee.

Esse produto foi dissolvido em tolueno (60 ml) a 60oC.

Uma vez totalmente dissolvida, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e MeOH (180 ml) foi adicionado.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, e os cristais resultantes foram coletados por filtração e lavados com MeOH para render o produto (61%, 96% de ee). O produto foi recristalizado usando tolueno (50 ml) e MeOH (120 ml) para render o composto 6.1 (3,1 g, 52% de rendimento, >99% de ee). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 8,14 (m, 1H), 7,30 (m, 10H), 7,05 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,67 (s, l, 2H), 4,67 (s, l, 4H), 3,48 (d, 2H), 2,87 (dd, 2H), 1,82 (s, 9H); LC-MS Método 1: rt 1,215 min, (488,27 [M+H]+); HPLC Quiral: Coluna Phenomenex® Lux 3 µm Celulose-1; n hexano: isopropanol/ 95:5; fluidez = 1,0 ml/min; detecção a 254 nm.

(3R)-5'-(Dibenzilamino)espiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-2-ona 6.2

[00464] O composto 6.1 (26,8 g, 55,0 mmol) foi dissolvido com ácido metanossulfônico (67 ml) a 20°C e tolueno (10 ml) adicionado. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 3 h, derramada em água (100 ml) e ajustada para pH 10 com carbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, triturado com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 0:1 para fornecer o composto 6.2 como um sólido amarelo (20 g, 83% de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 2,96 (d, 2H), 3,22 (d, 2H), 4,67 (s, 4H), 6,54 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,19 7,35 (m, 11H), 8,09 (d, 1H), 11,03 (s, 1H). LC-MS Método 2: rt 0,884 min, (432,2 [M+H]+). Intermediário C (R)-5-Amino-1,3-di-hidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona

[00465] A uma solução de composto 6.2 (20 g, 46,35 mmol) em metanol (200 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (1,5 g) e ácido metanossulfônico (7,15 g, 74,42 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada três vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada a 20°C por 16 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com tetraidrofurano (100 ml), e carbonato de sódio aquoso saturado adicionado até pH=8. A mistura foi filtrada para render um sólido rosa. O sólido foi dissolvido com tetraidrofurano (100 ml), seco com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o Intermediário C foi obtido como um sólido amarelo-claro (10,8 g, 83% de rendimento, 90,2% de pureza). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MH ) 2,92 (dd, 2H), 3,33 (dd, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,44 6,48 (m, 2H), 6,84 6,92 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,04 (s, 1H). LC-MS Método 10: rt 0,751 min, (252,11 [M+H]+); HPLC quiral: Coluna Phenomenex® Lux 3 µm Celulose-1; nhexano: isopropanol/ 40:60; fluidez = 0,5 ml/min; detecção a 220 nm. Síntese de Intermediário D Esquema 7 N-metil-N-[[2-[[[2-oxo-2-[[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'- indano]-5'-il]amino]etil]-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil]fenil]metil] carbamato de terc-butila 7.1

[00466] A uma solução de composto 2.9 (4,50 g, 11,1 mmol) e o Intermediário C (2,80 g, 11,1 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados EDCI (2,56 g, 13,3 mmol), DIEA (3,60 g, 27,8 mmol) e HOAt (1,82 g, 13,3 mmol), e a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. Água (100 ml) foi adicionada, e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 0,5 M (2 x 100 ml), então, bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 7.1 foi obtido como um sólido amarelo (6,1 g, 83% de rendimento, 96% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,44 1,47 (m, 9H), 2,82 2,91 (m, 3H), 3,04 (d, 2H), 3,57 3,63 (m, 2H), 4,02 4,12 (m, 2H), 4,44 4,49 (m, 2H), 4,85 4,88 (m, 2H), 6,83 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,17 7,23 (m, 4H), 7,30 7,37 (m, 2H), 7,44 7,52 (m, 1H), 8,00 (s l, 1H), 8,13 (d, 1H).

Intermediário D N-metil-N-[[2-[[[2-oxo-2-[[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'- indano]-5'-il]amino]etil]amino]metil]fenil]metil] carbamato de terc-butila

[00467] A uma solução de composto 7.1 (6,10 g, 9,57 mmol) em metanol (60 ml) e água (15 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,64 g, 19,1 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e extraído com ácido clorídrico 0,5 M (2 x 100 ml). A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi ajustada para pH 9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o Intermediário D foi obtido como um sólido amarelo (4,50 g, 86% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,48 (s, 9H), 2,84 (s, 3H), 3,05 (dd, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,64 (dd, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,19 7,24 (m, 2H), 7,30 7,34 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,49 (s l, 1H), 9,26 (s l, 1H). Síntese de Derivados de Ácido 4-metilpiperidina-4-carboxílico Esquema 8A Cloridrato de ácido 4-metilpiperidina-4-carboxílico 8A.2

[00468] O composto 8A.1 (0,49 g, 2,00 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 3,0 M em CPME (5 ml), e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos (destilação azeotrópica de tolueno) para fornecer o composto 8A.2 como um sólido incolor (350 mg, 97%). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 1,28 (s, 3H), 1,65 (dt, 2H), 2,36 (d, 2H), 3,05 (dt, 2H), 3,30 (m, 2H). Ácido 1-acetil-4-metilpiperidina-4-carboxílico 8A.3

[00469] O composto 8A.2 (347 mg, 1,93 mmol) foi dissolvido em piridina (2 ml) e anidrido acético (0,23 ml, 2,32 mol) foi adicionado, e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos, e acetato de etila (~15 ml) e solução de HCl 2,0 M (4 ml) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer o composto 8A.3 como um sólido incolor (204 mg, 57%). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 1,28 (s, 3H), 1,40 (dt, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,92 (dt, 1H), 3,26 (dt, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,24 (m, 1H). Cloreto de 1-acetil-4-metilpiperidina-4-carbonila 8A.4

[00470] O composto 8A.3 (100 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (78 µl, 0,59 mmol) foi adicionado sob argônio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma porção adicional de 1- cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (78 µl, 0,59 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos para fornecer o produto cru em rendimento quantitativo, que foi usado imediatamente sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 1,38 (s, 3H), 1,54 (dt, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 3,16 (l, m, 2H), 3,62 (l, 1H), 4,19 (l, s, 1H).

Esquema 8B 4-Metilpiperidina-4-carboxilato de metila 8B.2

[00471] Uma mistura do composto 8B.1 (5,00 g, 19,4 mmol) em HCl/dioxano 4M (50 ml) foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada a vácuo para fornecer o composto 8B.2 como um sólido amarelo (3,76 g, sal HCl). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,29 (s, 3H), 1,64 1,72 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 3,02 (td, 2H), 3,28 3,32 (m, 2H), 3,75 (s, 3H). 4-Metil 4-metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-benzila 8B.3

[00472] A uma solução de composto 8B.2 (3,0 g, 15,5 mmol, sal HCl) em DMF (30 ml) foram adicionados trietilamina (7,84 g, 77,4 mmol) e CbzOSu (5,79 g, 23,2 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 24 h, bruscamente arrefecida com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 30:1~20:1, para fornecer o composto 8B.3 como um óleo amarelo (3,8 g, 40% de rendimento). 1 H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,22 (s, 3H), 1,34 1,43 (m, 2H), 2,11 (d, 2H), 2,99 3,15 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,84 3,91 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,31 7,37 (m, 5H). Ácido 1-((benziloxi)carbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 8B.4

[00473] A uma solução de composto 8B.3 (3,8 g, 13,0 mmol) em tetraidrofurano (30 ml) e metanol (5 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2,61 g, 65,2 mmol) em água (10 ml). A mistura foi agitada a 70°C por 12 h, adicionada à água (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram descartadas. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1M (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 30 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (MeCN:H2O = 0~95%, HCl a 0,1%). Após a extração, o composto 8B.4 foi obtido como um óleo amarelo (2,5 g, 69% de rendimento, 100% de pureza). 1 H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,28 (s, 3H), 1,41 1,49 (m, 2H), 2,11 (d, 2H), 3,11 3,23 (m, 2H), 3,82 4,01 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,32 7,39 (m, 5H).

Esquema 8C 4-(Clorocarbonil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila 8C.1

[00474] O composto 8A.1 (200 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e 1-cloro-N,N--2-trimetil-1-propenilamina (120 µl, 0,91 mol) foi adicionado sob argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. Os voláteis foram removidos para fornecer o produto cru em rendimento quantitativo e o mesmo foi usado imediatamente sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 1,35 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50 (dt, 2H), 3,07 (dt, 2H), 3,74 (m, 2H).

Esquema 9

(Metil)carbamato de 2-((1-acetil-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil terc-butila 9.1

[00475] A uma solução de Intermediário B (50 mg, 0,092 mmol) em diclorometano (2 ml) sob uma atmosfera de argônio foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (44 µl, 0,28 mmol) e o composto 8A.4 (73 mg, 0,18 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, secos com sulfato de magnésio e filtrados, e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica (5g de SiO2, 3-12% de MeOH em acetato de etila) para fornecer o composto 9.1 como um vidro incolor (64 mg, 98%). Exemplo 1 2,2,2-Trifluoroacetato de 1-acetil-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N- (2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00476] A uma solução de composto 9.1 (14 mg, 0,020 mmol) em metanol (0,4 ml) e acetato de etila (0,4 ml) foi adicionado ácido clorídrico 1M (60 µl), e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o material cru foi purificado por HPLC (HP C18, ID de 22 mm, comprimento de 150 mm, fluxo de 16 ml/min: acetonitrila água / acetonitrila a 5-55%, TFA a 0,1% por 20 min), então, seca por congelamento para fornecer o Exemplo 1 como um sólido branco (9 mg, 59%, sal de TFA, 99% de pureza). 1H RMN (CD3OD,

400 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,13 (dd, 2H), 3,18 (m, l, 1H), 3,45 (m, l, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,60 (s, l, 2H), 4,61 (s, l, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,25 19 (m, 2H), 7,44 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H); F RMN (CD3OD, 400 MHz) -77,3.

Esquema 10 4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila 10.1

[00477] O composto 10.1 foi preparado de acordo com o procedimento para o composto 9.1 usando o Intermediário B (50 mg, 0,092 mmol) e 8C.1 (73 mg, 0,180 mmol). A purificação por cromatografia flash de sílica (5g de SiO2, acetato de etila) forneceu o composto 10.1 (quantitativo) como um vidro incolor. Exemplo 2 Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2- oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00478] A uma solução de composto 10.1 (16 mg, 0,021 mmol) em metanol (0,4 ml) e acetato de etila (0,4 ml) foi adicionado ácido clorídrico 1M (60 µl). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o material cru foi purificado por HPLC-prep (HP C18, ID de 22 mm, comprimento de 150 mm, fluxo de 16 ml/min: acetonitrila água / acetonitrila a 5-55%, TFA a 0,1% por 20 min), então, seca por congelamento para fornecer o composto do Exemplo 2 como um sólido branco (9 mg, 51% de rendimento, sal de bis- TFA, 99% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,44 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,12 (m, 3H), 3,30 (m, l, 3H), 3,53 (m, 2H), 4,34 (s, l, 2H), 4,63 (s, l, 2H), 4,77 (s, l, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (m, 6H), 8,08 (dd, 1H); 19F RMN (CD3OD, 400 MHz) -77,2; MS (567 [M+H]+). Síntese de Intermediário E Esquema 11 4-[[2-[[terc-Butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil-[2-oxo-2-[(2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il)amino]etil]carbamoil]-4- metil-piperidina-1-carboxilato de benzila 11.1

[00479] A uma solução de composto 8B.4 (1,23 g, 4,43 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados cloreto de tionila (2,64 g, 22,2 mmol) e dimetil formamida (8,10 mg, 0,112 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido com diclorometano (10 ml) e adicionado a uma solução de Intermediário B (1,20 g, 2,22 mmol) e trietilamina (897 mg, 8,86 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura foi agitada a 15°C por 2 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:1, para fornecer 1,10 g de produto desejado impuro, que foi purificado com HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 45 75%, 20 50 min). As frações foram extraídas com acetato de etila (3 x 80 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 11.1 (700 mg, 40% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,36 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,60 1,66 (m, 2H), 2,10 2,21 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,02 (dd, 2H), 3,23 3,42 (m, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,92 4,12 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,13 7,23 (m, 4H), 7,29 7,37 (m, 7H), 7,55 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,35 (s l, 1H), 8,79 (s, 1H). Intermediário E N-metil-N-[[2-[[(4-metilpiperidina-4-carbonil)-[2-oxo-2-[(2-oxoespiro[1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il)amino]etil]amino]metil]fenil]metil] carbamato de terc-butila

[00480] A uma solução de composto 11.1 (300 mg, 0,37 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (20 mg) e ácido trifluoroacético (42,7 mg, 0,37 mmol). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes e agitada a 25°C sob um balão carregado com hidrogênio por 16 h. A suspensão foi filtrada, e o filtrado ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido com metanol (3 ml) e diluído em água (10 ml). A suspensão foi filtrada para render o composto Intermediário E como um sólido branco (200 mg, 80% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 (d, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,46 1,51 (m, 2H), 2,20 2,24 (m, 2H), 2,69 2,79 (m, 4H), 2,95 3,04 (m, 3H), 3,08 (d, 2H), 3,50 (dd, 2H), 3,97 4,11 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,85 4,88 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,21 7,37 (m, 6H), 7,57 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H). Síntese de Intermediário F Esquema 12 4-[[2-[[terc-Butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]carbamoil]-4- metil-piperidina-1-carboxilato de benzila 12.1

[00481] A uma solução de composto 8B.4 (1,02 g, 3,69 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados cloreto de tionila (2,20 g, 18,5 mmol) e dimetil formamida (6,75 mg, 0,092 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido com diclorometano (10 ml) e adicionado a uma solução de Intermediário D (1,00 g, 1,85 mmol) e trietilamina (1,12 g, 11,1 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura foi agitada a 15°C por 12 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (30 ml) e extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila 5:1 a 0:1 para fornecer o composto 12.1 como um sólido amarelo (1,30 g, 80% de rendimento, 91,0% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) .1,37 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,58 1,63 (m, 2H), 2,11 2,17 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,02 3,08 (dd, 2H), 3,26 3,38 (m, 2H), 3,60 3,65 (dd, 2H), 3,69 3,72 (m, 2H),

3,98 4,10 (s l, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,83 4,95 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,13 7,24 (m, 4H), 7,31 7,37 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 8,03 (s l, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,28 (s l, 1H). Intermediário F N-metil-N-[[2-[[(4-metilpiperidina-4-carbonil)-[2-oxo-2-[[(3R)-2-oxoespiro[1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'- il]amino]etil]amino]metil]fenil]metil]carbamato de terc-butila

[00482] A uma solução de composto 12.1 (1,42 g, 1,77 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (202 mg, 1,77 mmol) e Pd/C a 10% (200 mg). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A suspensão foi agitada a 15°C por 15 h. A mistura de reação filtrada e hidróxido de amônio (0,3 ml) adicionado ao filtrado. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto Intermediário F como um sólido amarelo (1,10 g 92% de rendimento, 99,3% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,65 1,71 (m, 2H), 2,43 (d, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,20 3,30 (m, 2H), 3,48 3,54 (dd, 2H), 4,09 (s l, 1H), 4,23 4,38 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,72 4,82 (m, 2H), 4,82 4,92 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,21 7,37 (m, 6H), 7,58 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H).

Exemplo 3 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00483] A uma solução de Intermediário F (20 mg, 0,030 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15 35%, 8 min). Após a liofilização, o produto foi obtido como um sólido branco (11 mg, 47% de rendimento, sal de bis-TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,31 (s, 3H), 1,69 1,77 (m, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 3,53 (dd, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,78 4,79 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,44 7,56 (m, 5H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,730 min. Rota Geral A Esquema 13

Etapa 1: A uma solução de ácido (RCO2H) (1,5~2,0 eq.) em DMF (1~5 ml) foram adicionados EDCI (1,5~2,0 eq.), HOAt (1,5~2,0 eq.) e DIEA (1,5~2,0 eq.) à temperatura ambiente. O Intermediário E ou o Intermediário F (25 70 mg, 0,075 0,105 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2~16 h. A reação foi seguida de TLC ou LC-MS. A mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (10 ml), salmoura (10 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru, 13.1 ou 13.3, foi usado diretamente na próxima etapa ou purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica. Etapa 2: O composto 13.1 ou 13.3 (30~100 mg) em uma solução de TFA/diclorometano (1/5, 1~5 ml) foi agitado por 0,5~2 h. A reação foi monitorada por TLC ou LC-MS. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo purificado por HPLC-prep para fornecer o produto 13.2 ou 13.4. Exemplo 4 1-Benzoil-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00484] Rota Geral A de Intermediário E (40 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 14 44%, 12 min) para fornecer o Exemplo 4 como um sólido branco (21 mg, 44% de rendimento,

sal de TFA). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,50 1,63 (m, 2H), 2,15 2,19 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,06 (d, 2H), 3,31 3,36 (m, 2H), 3,47 3,53 (m, 3H), 4,11 4,14 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,50 - 4,85 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 7,52 (m, 11H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,541 min, (671 [M+H]+). Exemplo 5 1-(Ciclobutanocarbonil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00485] Rota Geral A de Intermediário E (40 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 23 43%, 8 min) para fornecer o Exemplo 5 como um sólido branco (17 mg, 35% de rendimento, sal de TFA, 98,3% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,37 (s, 3H), 1,44 1,55 (m, 2H), 1,77 1,84 (m, 1H), 1,92 2,03 (m, 1H), 2,15 2,27 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,07 3,19 (m, 3H), 3,34 3,41 (m, 2H), 3,48 3,54 (m, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,53 4,74 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 7,54 (m, 6H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,602 min, (649 [M+H]+). Exemplo 6

1-Isonicotinoil-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00486] Rota Geral A de Intermediário E (40 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 16-36%, 8 min) para fornecer o Exemplo 6 como um sólido amarelo (24 mg, 53% de rendimento, sal de TFA, 95,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,52 1,69 (m, 2H), 2,17 2,34 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,07 3,11 (d, 2H), 3,34 3,39 (m, 3H), 3,50 (dd, 2H), 4,15 4,18 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,53 4,74 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,32 7,36 (m, 1H), 7,41 7,53 (m, 5H), 7,63 7,64 (m, 2H), 8,05 (dd, 1H), 8,73 (d, 2H). LC-MS Método 6: rt 1,331 min, (672 [M+H]+). Exemplo 7 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(2-(piperidin- 4-il)acetil)piperidina-4-carboxamida

[00487] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração.

A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5 35%, 9 min) para fornecer o Exemplo 7 como um sólido branco (38 mg, 72% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,39 (s, 3H), 1,41 1,55 (m, 4H), 1,93 1,97 (m, 2H), 2,04 2,09 (m, 1H), 2,18 2,28 (m, 2H), 2,36 (d, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,02 (td, 2H), 3,07 (dd, 2H), 3,16 3,24 (m, 1H), 3,34 3,43 (m, 3H), 3,52 (dd, 2H), 3,66 3,71 (m, 1H), 3,95 3,98 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,53 4,74 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 7,48 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,833 min, (692 [M+H]+). Exemplo 8 4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(2-((S)- pirrolidin-3-il)acetil)piperidina-4-carboxamida

[00488] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5 35%, 9 min) para fornecer o Exemplo 8 como um sólido branco (38 mg, 69% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,39 (s, 3H), 1,50 1,56 (m, 2H), 1,62 1,72 (m, 1H), 2,20 2,28 (m, 3H), 2,50 2,57 (m, 1H), 2,65 2,72 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,85 2,90 (m, 1H), 3,07 (d, 2H), 3,18 3,24 (m, 2H), 3,33 3,39 (m, 2H), 3,48 3,54 (m, 3H), 3,63 3,67 (m, 1H), 3,95 3,98 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,53 4,74 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 7,48 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,824 min, (678 [M+H]+). SFC: rt 2,313 min, 100% ee. Exemplo 9 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piperidina- 4-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00489] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5 35%, 9 min) para fornecer o Exemplo 9 como um sólido branco (36 mg, 65% de rendimento,

sal de bis-TFA, 97,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,39 (s, 3H), 1,50 1,56 (m, 2H), 1,80 1,93 (m, 4H), 2,19 2,31 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,02 3,31 (m, 5H), 3,17 3,19 (m, 1H), 3,38 3,43 (m, 2H), 3,48 3,54 (m, 3H), 3,75 3,78 (m, 1H), 3,95 3,99 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,53 4,74 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 7,48 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,806 min, (678 [M+H]+). Exemplo 10 (R)-1-(6-Aminopicolinoil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00490] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 16-36%, 8 min) para fornecer o Exemplo 10 como um sólido branco (37 mg, 69% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,53 1,66 (m, 2H), 2,15 2,30 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,06 (d, 2H), 3,33 3,37 (m, 1H), 3,48 3,51 (m, 3H), 3,51 3,68 (m, 1H), 4,05 4,19 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,53 4,74 (m, 4H), 6,88 6,92 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 7,53 (m, 6H), 7,86 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,896 min, (687 [M+H]+). Exemplo 11

4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(2-((R)- pirrolidin-3-il)acetil)piperidina-4-carboxamida

[00491] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5 35%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 11 foi obtido como um sólido branco (35 mg, 56% de rendimento, sal de TFA, 99% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,24 (s, 3H), 1,40 1,52 (m, 2H), 1,55 1,56 (m, 1H), 2,25 2,26 (m, 3H), 2,50 2,57 (m, 1H), 2,69 2,72 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,84 2,90 (m, 1H), 3,09 (d, 2H), 3,18 3,25 (m, 2H), 3,34 3,39 (m, 2H), 3,50 3,56 (m, 3H), 3,65 3,67 (m, 1H), 3,95 4,00 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,57 4,73 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 7,48 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,807 min, (678 [M+H]+). Exemplo 12 (R)-1-(1-Acetilpiperidina-4-carbonil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)- N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]- 5-il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00492] Rota Geral A de Intermediário F (60 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração.

A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10 40%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 12 foi obtido como um sólido branco (38 mg, 52% de rendimento, sal de TFA, 98,3% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,41 (s, 3H), 1,46 1,60 (m, 3H), 1,67 1,72 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,26 (dd, 2H), 2,73 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,94 2,99 (m, 1H), 3,09 3,15 (m, 3H), 3,19 3,22 (m, 2H), 3,34 3,35 (m, 2H), 3,50 3,56 (m, 3H), 3,78 3,97 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,49 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 7,57 (m, 6H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,056 min, (720 [M+H]+). Exemplo 13 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(2-(piridin-4- il)acetil)piperidina-4-carboxamida

[00493] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5-35%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 13 foi obtido como um sólido branco (20 mg, 30% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,43 (s, 3H), 1,56 1,63 (m, 2H), 2,24 2,32 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,23 (d, 2H), 3,32 3,33 (m, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,77 3,81 (m, 1H), 3,99 4,00 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,50 4,85 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,45 7,50 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,08 (dd, 1H), 8,76 (d, 2H). LC-MS Método 4: rt 1,805 min, (686 [M+Na]+). Exemplo 14 4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-nicotinoil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00494] Rota Geral A de Intermediário E (45 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10 40%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 14 foi obtido como um sólido branco (23 mg, 39% de rendimento, sal de bis-TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ

1,32 (s, 3H), 1,46 1,57 (m, 2H), 2,09 2,22 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,97 (d, 2H), 3,33 3,44 (m, 5H), 4,05 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,37 4,76 (m, 4H), 6,81 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,33 7,43 (m, 6H), 7,58 (s, 1H), 7,96 7,97 (m, 2H), 8,60 (s, 2H). LC-MS Método 3: rt 2,764 min, (672 [M+H]+), pureza 100 %. Exemplo 15 4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1- picolinoilpiperidina-4-carboxamida

[00495] Rota Geral A de Intermediário E (45 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por coluna de HPLC-prep: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 15 foi obtido como um sólido branco (12 mg, 17% de rendimento, sal de TFA, 99,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,43 (s, 3H), 1,56 1,70 (m, 2H), 2,23 (dd, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,12 (d, 2H), 3,37 3,39 (m, 2H), 3,50 3,56 (m, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,86 4,87 (m, 4H), 6,81 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 7,36 (m, 1H), 7,40 7,53 (m, 6H), 7,58 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H). LC- MS Método 9: rt 2,401 min, (672 [M+H]+). Exemplo 16

(R)-1-Isobutiril-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00496] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 16 foi obtido como um sólido branco (21 mg, 40% de rendimento, sal de TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,06 (dd, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,46 1,56 (m, 2H), 2,16 2,23 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,88 2,94 (m, 1H), 3,08 3,19 (m, 3H), 3,40 3,55 (m, 3H), 3,70 3,77 (m, 1H), 3,91 4,01 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,50 4,75 (m, 4H), 6,89 6,94 (m, 1H), 7,18 7,21 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 7,55 (m, 6H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 2: rt 0,653 min, (637,3 [M+H]+). Exemplo 17 (R)-1-(2,2-Difluoroacetil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00497] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração.

A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 17 foi obtido como um sólido branco (21 mg, 40% de rendimento, sal de TFA, 100,0% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,51 1,61 (m, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,10 (dd, 2H), 3,20 3,25 (m, 1H), 3,44 3,55 (m, 3H), 3,71 3,80 (m, 1H), 3,96 4,04 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,45 4,80 (m, 4H), 6,43 (t, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,55 (m, 6H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 2: rt 0,638 min, (645,2 [M+H]+). Exemplo 18 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(pirimidina- 2-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00498] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 18 foi obtido como um sólido branco (28 mg, 54% de rendimento, sal de TFA, 99,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,54 1,69 (m, 2H), 2,19 (d, 1H), 2,34 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,01 3,21 (m, 3H), 3,37 3,55 (m, 4H), 4,12 4,21 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,44 4,80 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,16 (dt, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32 7,55 (m, 7H), 8,06 (dd, 1H), 8,86 (d, 2H). LC-MS Método 2: rt 0,615 min, (673,3 [M+H]+). Exemplo 19 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(pirazina-2- carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00499] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 19 foi obtido como um sólido branco (39 mg, 76% de rendimento, sal de TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,56 1,70 (m, 2H), 2,21 2,36 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,10 (d, 2H),

3,40 3,55 (m, 4H), 3,58 3,66 (m, 1H), 4,12 4,21 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,44 4,82 (m, 4H), 6,89 6,95 (m, 1H), 7,15 7,21 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 7,55 (m, 6H), 8,07 (d, 1H), 8,61(s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). LC- MS Método 2: rt 0,633 min, (673,3 [M+H]+). Exemplo 20 1-(Ciclopropanocarbonil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00500] Rota Geral A de Intermediário E (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 20 foi obtido como um sólido branco (4,7 mg, 27% de rendimento, sal de TFA, 97,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,77 0,85 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,46 1,59 (m, 2H), 1,88 1,94 (m, 1H), 2,14 2,33 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,07 (dd, 2H), 3,16 3,21 (m, 1H), 3,48 3,59 (m, 3H), 3,92 4,01 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,60 4,82 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,34 7,54 (m, 6H), 8,05 (d, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,738 min, (635,4 [M+H]+). Exemplo 21

1-(2-Metoxiacetil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina- 4-carboxamida

[00501] Rota Geral A de Intermediário E (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 21 foi obtido como um sólido branco (4,5 mg, 22% de rendimento, sal de TFA, 97,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,39 (s, 3H), 1,46 1,59 (m, 2H), 2,17 2,29 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,13 3,20 (m, 1H), 3,32 3,34 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (dd, 2H), 3,60 3,64 (m, 1H), 3,90 4,00 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,85 4,90 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 7,50 (m, 5H), 7,51 7,55 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,425 min, (639,2 [M+H]+). Exemplo 22 1-(2-Aminoacetil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00502] Rota Geral A de Intermediário E (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração.

A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 22 foi obtido como um sólido branco (7,7 mg, 32% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,48 1,52 (m, 2H), 2,19 2,34 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,25 3,28 (m, 1H), 3,32 3,34 (m, 1H), 3,47 3,56 (m, 3H), 3,90 (q, 2H), 3,98 4,06 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,85 4,89 (m, 4H), 6,87 6,92 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 7,39 (m, 1H), 7,40 7,51 (m, 4H), 7,52 7,58 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,446 min, (624,5 [M+H]+). Exemplo 23 4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-(2-(metilamino)propanoil)-N-(2-oxo- 2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00503] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi extraído e purificado por TLC-prep. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 23 foi obtido como um sólido branco (19 mg, 61% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 1,47 (m, 6H), 1,54 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,64 (d, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 3,17 3,23 (m, 1H), 3,43 3,55 (m, 3H), 3,58 3,67 (m, 1H), 3,98 3,41 (m, 1H), 4,30 4,37 (m, 3H), 4,57 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 7,57 (m, 6H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,140 min, (652,4 [M+H]+). Exemplo 24 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(pirimidina- 4-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00504] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi extraído e purificado por TLC-prep. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-40%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 24 foi obtido como um sólido branco (37 mg, 70% de rendimento, sal de TFA, 99,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,43 (s, 3H), 1,53 1,70 (m, 2H), 2,14 2,39 (m,

2H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,35 3,44 (m, 2H), 3,46 3,56 (m, 3H), 4,07 4,19 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,44 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,30 7,37 (m, 1H), 7,39 7,55 (m, 5H), 7,62 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,18 (s, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,616 min, (673,4 [M+H]+). Exemplo 25 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(1H-pirazol- 5-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00505] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-40%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 25 foi obtido como um sólido branco (24 mg, 42% de rendimento, sal de TFA, 99,3% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,52 1,67 (m, 2H), 2,19 2,34 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,34 3,40 (m, 1H), 3,45 3,67 (m, 3H), 4,05 4,15 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,44 4,82 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,44 7,49 (m, 3H), 7,50 7,55 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,645 min, (661,4 [M+H]+). Exemplo 26

(R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piridazina- 3-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00506] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 7-37%, 10 min). Após a liofilização, o Exemplo 26 foi obtido como um sólido branco (27 mg, 52% de rendimento, sal de TFA, 99,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,59 1,74 (m, 2H), 2,19 2,28 (m, 1H), 2,31 2,42 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,39 3,61 (m, 5H), 4,15 4,25 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,42 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,31 7,34 (m, 1H), 7,37 7,50 (m, 4H), 7,51 7,55 (m, 1H), 7,81 7,90 (m, 2H), 8,06 (dd, 1H), 9,22 9,27 (m, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,612 min, (673,4 [M+H]+). Exemplo 27 (R)-1-(2-Ciclopropilacetil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00507] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração.

A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 24-44%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 27 foi obtido como um sólido branco (17 mg, 33% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,14 0,18 (m, 2H), 0,49 0,54 (m, 2H), 0,91 1,01 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,46 1,58 (m, 2H), 2,16 2,32 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,15 3,22 (m, 1H), 3,37 3,46 (m, 1H), 3,51 (dd, 2H), 3,63 3,71 (m, 1H), 3,93 4,01 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,42 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 1H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 12: rt 0,847 min, (649,2 [M+H]+). Exemplo 28 (R)-1-(2-Aminoacetil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00508] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 24-44%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 28 foi obtido como um sólido branco (sal de bis-TFA, 97,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,48 1,62 (m, 2H), 2,20 2,33 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,18 3,27 (m, 1H), 3,36 3,45 (m, 1H), 3,47 3,57 (m, 3H), 3,91 (q, 2H), 3,97 4,05 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,46 4,82 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 7,51 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,722 min, (624,2 [M+H]+). Exemplo 29 (R)-1-(5-Aminopicolinoil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00509] Rota Geral A de Intermediário F (50 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 8-35%, 10 min) forneceu o Exemplo 29 como um sólido rosa (46 mg, 70% de rendimento, sal de TFA, 96,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,56 1,65 (m, 2H), 2,19 2,38 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,07 3,11 (m, 2H), 3,48 3,54

(m, 4H), 3,61 3,70 (m, 1H), 3,98 4,15 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,44 4,85 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,22 7,24 (m, 1H), 7,34 7,61 (m, 8H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,934 min, (687 [M+H]+). Exemplo 30 4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(2-(piperazin- 1-il)acetil)piperidina-4-carboxamida

[00510] Rota Geral A de Intermediário E (40 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 30 foi obtido como um sólido branco (19 mg, 29% de rendimento, sal de tris-TFA, 99,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,50 1,61 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,21 3,23 (m, 1H), 3,42 3,55 (m, 10H), 3,99 4,07 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,58 4,77 (m, 2H), 4,85 4,87 (m, 4H), 6,91 6,94 (m, 1H), 7,18 7,25 (m, 2H), 7,35 7,47 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 2: rt 0,553 min, (693 [M+H]+). Exemplo 31 1-(3-(Dimetilamino)propanoil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2- oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00511] Rota Geral A de Intermediário E (40 mg). O produto da Etapa 1 foi usado diretamente, após a extração e a concentração. A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-32%, 12 min). Após a liofilização, o Exemplo 31 foi obtido como um sólido branco (15 mg, 27% de rendimento, sal de bis-TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,47 1,62 (m, 2H), 2,18 2,33 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,84 2,94 (m, 8H), 3,10 (d, 2H), 3,16 3,26 (m, 1H), 3,34 3,40 (m, 2H), 3,41 3,57 (m, 3H), 3,61 3,69 (m, 1H), 3,97 - 4,06 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,41 4,85 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 7,50 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,382 min, (666,4 [M+H]+). Ácido 2-(piperazin-1-il) acético

[00512] Uma mistura de ácido 2-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)acético (200 mg, 0,82 mmol) em HCl/EtOAc 4M (5 ml) foi agitada a 20°C por 2 h, então, concentrada sob vácuo para produzir ácido 2-(piperazin-1-il) acético (147 mg, 99% de rendimento, sal de HCl) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 3,60 3,63 (m, 4H), 3,70 3,71 (m, 4H), 4,24 (s, 2H). Ácido 2-(4-acetilpiperazin-1-il)acético

[00513] A uma solução de ácido 2-(piperazin-1-il) acético (50 mg, 0,28 mmol, sal de HCl) em tetraidrofurano (2 ml) e água (1 ml) foi adicionado cloreto de acetila (24 mg, 0,31 mmol) e hidróxido de sódio (22 mg, 0,56 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h e concentrada para produzir ácido 2-(4-acetilpiperazin-1-il)acético (50 mg, sal de Na) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 2,09 (s, 3H), 2,48 2,58 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,55 3,63 (m, 4H). Exemplo 32 (R)-1-(2-(4-Acetilpiperazin-1-il)acetil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)- N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]- 5-il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00514] Rota Geral A de Intermediário F (100 mg) e ácido 2-(4-acetilpiperazin-1-il)acético (28 mg). O produto da Etapa 1 foi isolado como um sólido branco (30 mg, 21% de rendimento, 87% de pureza) após a purificação por HPLC-prep (col na: Xtimate C18 250 50 mm, 10 m; fase móvel: [solvente A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v) solvente B: acetonitrila]; B%: 38 68%, 12 min). A purificação após a Etapa 2 foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston Green ODS 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-40%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 32 foi obtido como um sólido branco (32 mg, 92% de rendimento, sal de bis-TFA, 99,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,51 1,59 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,24 2,31 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,33 3,55 (m, 9H), 3,65

3,87 (m, 2H), 4,03 4,06 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,71 4,82 (m, 6H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 7,49 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 2: rt 0,572 min.

[00515] Os exemplos a seguir foram preparados por uma variação da Rota Geral A com a etapa de hidrólise adicional conforme ilustrado no Esquema 14.

Esquema 14 3-(4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1-carbonil)benzoato de (R)-metila

14.1

[00516] A uma solução de Intermediário F (80 mg, 0,12 mmol) e ácido 3-metoxicarbonilbenzoico (24 mg, 0,13 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foram adicionados EDCI (46 mg, 0,24 mmol), DIEA (31 mg, 0,24 mmol) e HOAt (33 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h, diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com água (20 ml). A mistura de reação foi seca com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 14.1 (90 mg, 81% de rendimento, 89% de pureza) foi obtido como um sólido branco e usado diretamente na próxima etapa. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,80 1,88 (m, 2H), 2,15

2,31 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,05 (dd, 2H), 3,31 3,53 (m, 3H), 3,61 (dd, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,96 4,07 (m, 1H), 4,14 4,26 (m, 2H), 4,38 4,56 (m ,2H), 4,80 5,08 (m ,2H), 6,82 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,15 7,24 (m, 4H), 7,28 7,34 (m, 2H), 7,46 7,59 (m, 3H), 8,02 8,13 (m, 2H), 8,25 (dd, 1H) 8,29 (s l, 1H), 8,79 (s l, 1H). Ácido (R)-3-(4-((2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1-carbonil)benzoico 14.2

[00517] A uma solução de composto 14.1 (90 mg, 0,11 mmol) em metanol (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (22 mg, 0,54 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h, bruscamente arrefecida pela adição de água (10 ml) e ajustada para pH 4 com HCl 1M. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 14.2 (85 mg, 91% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo e usado diretamente na próxima etapa. Método LC-MS10: rt 0,762 min, (715,4 [M- 99]+). Exemplo 33 Ácido (R)-3-(4-metil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidina-1-carbonil)benzoico 14.3

[00518] A uma solução de composto 14.2 (75 mg, 0,092 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 20 min, ajustada para pH 7 com hidróxido de amônio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-40%, 8 min). Após a liofilização, o composto 14,3 foi obtido como um sólido branco (25 mg, 33% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,48 1,65 (m, 2H), 2,22 2,36 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,35 3,44 (m, 2H), 3,48 3,54 (m, 3H), 4,13 4,15 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,52 4,80 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39 7,62 (m, 7H), 8,01 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H). LC-MS Método 2: rt 0,638 min, (715,3 [M+H]+). Exemplo 34 Ácido (R)-2-(4-metil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidina-1-carbonil)benzoico

[00519] O Exemplo 34 foi preparado com o uso do método ilustrado para o composto 14.3 no Esquema 14, começando do Intermediário F e ácido 2-metoxicarbonilbenzoico. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 23 43%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 34 como um sólido branco (8 mg,

13% de rendimento, 92,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) . 1,37 1,48 (m, 3H), 1,65 1,81 (m, 1H), 2,38 2,44 (m, 1H), 2,64 2,75 (m, 3H), 3,07 (d, 2H), 3,15 3,28 (m, 2H), 3,46 3,60 (m, 2H), 3,91 4,40 (m, 4H), 4,96 5,38 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,13 7,23 (m, 3H), 7,32 7,55 (m, 8H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 10: rt 0,716 min, (715,4 [M+H]+), 92,5% pureza. Exemplo 35 Ácido (R)-4-(4-metil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidina-1-carbonil)benzoico

[00520] O Exemplo 35 foi preparado com o uso do método ilustrado para o composto 14.3 no Esquema 14, começando do Intermediário F e ácido 4-metoxicarbonilbenzoico. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 21 41%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 35 obtido como um sólido branco (36 mg, 56%, sal de TFA, 99,3% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,48 1,58 (m, 1H), 1,60 1,71 (m, 1H), 2,11 2,23 (m, 1H), 2,25 2,38 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,36 3,42 (m, 2H), 3,43 3,55 (m, 3H), 4,10 4,19 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,46 4,82 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39 7,53 (m, 7H), 8,03 8,12 (m, 3H). LC-MS Método 6: rt 1,696 min, (715,4 [M+H]+).

Esquema 15 N-[[2-[[(1,4-Dimetilpiperidina-4-carbonil)-[2-oxo-2-[(2-oxoespiro[1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il)amino]etil]amino]metil]fenil]metil]-N- metil-carbamato de terc-butila 15.1

[00521] A uma solução de composto 11.1 (400 mg, 0,50 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (20 mg). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada três vezes com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada a 35°C por 20 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer o composto 15.1 (50 mg, cru).

[00522] A extração da torta do filtro contendo catalisador produziu o Intermediário E (300 mg, cru) como um sólido branco: a torta do filtro foi lavada com TFA a 5% em metanol (100 ml), e o filtrado foi ajustado para pH 9 com hidróxido de amônio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Exemplo 36 (R)-1,4-Dimetil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00523] A uma solução de composto 15.1 (40 mg, 0,59 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC prep. (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 14- 34%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 36 foi obtido como um sólido amarelo (9,4 mg, 27% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,5% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,71 (t, 1,5H), 2,03 2,23 (m, 0,5H), 1,40 2,58 (m, 2H), 2,82 2,90 (m, 5H), 3,78 3,21 (m, 3H), 3,31 3,52 (m, 3H), 3,43 3,54 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,55 4,84 (m, 4H), 6,89 6,91 (m, 1H), 7,14 7,56 (m, 8H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,105 min, (581,3 [M+H]+). Rota Geral B

[00524] As alquilações de Intermediários E e F com reagentes RX foram realizadas de acordo com a Rota Geral B, que é ilustrada no Esquema 16 para o Intermediário F. X era, por exemplo, brometo, iodeto ou trifluorometanossulfonato.

Esquema 16 Etapa 1: A uma solução de Intermediário F (ou E) (30 70 mg) em diclorometano (1~5 ml) foi adicionado R-X (1,5~10 eq.) e TEA (5~20 eq.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi monitorada por TLC ou LC-MS. Quando a reação foi concluída, a mistura foi adicionada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru, 16.1 foi usado diretamente na próxima Etapa ou purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica. Etapa 2: O composto 16.1 (30~100 mg) em uma solução de TFA/diclorometano (1/5, 1~5 ml) foi agitado por 0,5~2 h. A reação foi monitorada por TLC ou LC-MS. Quando a reação foi concluída, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC-prep para fornecer o alvo 16.2. Exemplo 37 (R)-1-(2-Amino-2-oxoetil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00525] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral B do Intermediário F (50 mg). RX era 2-bromoacetamida. O produto cru da Etapa 1 foi usado diretamente na Etapa 2. A purificação final foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5 35%, 9 min) para fornecer o Exemplo 37 como um sólido branco (42 mg, 73% de rendimento, sal de bis-TFA, 96,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 1,46 (m, 3H), 1,83 2,01 (m, 2H), 2,33 2,53 (m, 2H), 2,82

(s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,26 3,33 (m, 2H), 3,48 3,54 (m, 4H), 2,91 4,01 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,65 4,89 (m, 2H), 4,90 5,07 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,42 7,44 (m, 1H), 7,45 7,59 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,073 min, (624,3 [M+H]+). Exemplo 38 4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidina-4-carboxamida

[00526] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral B do Intermediário E (30 mg). RX era 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato. O produto cru da Etapa 1 foi usado diretamente na Etapa 2. A purificação final foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 38 (foi obtido como um sólido branco (6 mg, 18% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,75 1,83 (m, 2H), 2,34 2,44 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,09 3,31 (m, 6H), 3,50 3,78 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 4,64 4,79 (m, 4H), 6,92 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,43 7,55 (m, 5H), 8,07 (d, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,979 min, (649,2 [M+H]+). Exemplo 39 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidina-4-carboxamida

[00527] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral B do Intermediário F (55 mg). RX era trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila. O produto cru da Etapa 1 foi usado diretamente na Etapa 2. A purificação final foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-37%, 7 min). Após a liofilização, o Exemplo 39 foi obtido como um sólido branco (32 mg, 55% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,75 1,90 (m, 2H), 2,33 2,49 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,16 3,30 (m. 4H), 3,51 (dd, 2H), 3,70 3,98 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,76 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,39 7,45 (m, 2H), 7,46 7,52 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,562 min, (649,4 [M+H]+). Exemplo 40 (R)-1-Benzil-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00528] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral B do Intermediário F (50 mg). RX era brometo de benzila. O produto cru da

Etapa 1 foi usado diretamente na Etapa 2. A purificação final foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 19 39%, 8 min) para fornecer o Exemplo 40 como um sólido branco (42 mg, 73% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,6% de pureza.). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 1,50 (m, 3H), 1,68 1,75 (m, 1,5H), 2,03 2,09 (m, 0,5H), 2,21 2,27(m, 0,5H), 2,51 2,62 (m, 1,5H), 2,80 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,18 3,21 (m, 2H), 3,39 3,43 (m, 2H), 3,49 (dd, 2H), 4,27 4,36 (m, 4H), 4,55 4,59 (m, 2H), 4,90 5,04 (m, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,33 7,54 (m, 11H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,002 min, (657 [M+H]+). Exemplo 41 (R)-1-(2-Metoxietil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00529] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral B do Intermediário F (40 mg). RX era 1-bromo-2-metoxi-etano. O produto cru da Etapa 1 foi usado diretamente na Etapa 2. A purificação final foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 14- 34%, 8 min) para fornecer o Exemplo 41 como um sólido branco (38 mg, 73% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,40 1,48 (m, 3H), 1,74 1,80 (m, 1,5H), 2,01 2,03 (m, 0,5H), 2,26 2,32 (m, 0,5H), 2,45 2,60 (m, 1,5H), 2,81 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 3,13 3,23 (m, 2H), 3,90 3,97 (m, 4H), 3,48 3,54 (m, 4H), 3,68 3,70 (m, 2H),

3,95 4,30 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,64 4,79 (m, 2H), 4,94 5,23 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 7,55 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,158 min, (625 [M+H]+). Exemplo 42 (R)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00530] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral B do Intermediário F (50 mg). RX era 2-iodoetanol. O produto cru da Etapa 1 foi usado diretamente na Etapa 2. A purificação final foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-32%, 9 min) para fornecer o Exemplo 42 como um sólido branco (46 mg, 89% de rendimento, sal de bis-TFA, 99,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 1,48 (m, 3H), 1,71 1,82 (m, 1,5H), 2,01 2,03 (m, 0,5H), 2,26 2,30 (m, 0,5H), 2,45 2,60 (m, 1,5H), 2,81 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 3,15 3,23 (m, 2H), 3,48 3,57 (m, 4H), 3,84 3,87 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,64 4,79 (m, 4H), 4,94 5,03 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 7,55 (m, 6H), 8,07 (d, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,738 min, (611 [M+H]+).

Esquema 17

2-(4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-metilpiperidin-1-il)acetato de (R)-etila 17.1

[00531] O composto 17.1 foi sintetizado de acordo com a Rota Geral B da Etapa 1 do Intermediário F (50 mg); RX era 2-bromoacetato de etila. Após a filtração e a concentração, o composto 17.1 foi obtido como um sólido amarelo (150 mg, 82,5% de rendimento, 93% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,31 (t, 3H), 1,40 1,51 (m, 12H), 1,76 1,92 (m, 2H), 2,41 2,59 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 3,40 3,57 (m, 5H), 4,08 4,18 (m, 3H), 4,31 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,83 4,98 (m, 4H), 6,88 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,21 7,43 (m, 6H), 7,56 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,773 min, (753,4 [M+H]+) Ácido (R)-2-(4-((2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-metilpiperidin-1-il)acético 17.2

[00532] A uma mistura do composto 17.1 (240 mg, 0,32 mmol) em metanol (3 ml) e água (1,5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (107 mg, 2,55 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A mistura de reação foi derramada em água (10 ml), extraída com acetato de etila (20 ml), as duas fases separadas, e a fase aquosa retida. A fase aquosa foi ajustada para pH 4 com ácido clorídrico aquoso 1 M e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 17.2 foi obtido como um sólido amarelo (140 mg, 54% de rendimento, 88,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,29 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,76 1,92 (m, 2H), 2,41 2,57 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 3,35 3,45 (m, 2H), 3,48 3,56 (m, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,09 4,13 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,65 4,78 (m, 1H), 4,85

4,96 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,21 7,39 (m, 6H), 7,56 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,760 min, (725,2 [M+H]+) Exemplo 43 Ácido (R)-2-(4-metil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidin-1-il)acético

[00533] A uma solução de composto 17.2 (40 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado TFA (0,1 ml) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 13 36%,10 min) e HPLC-prep (coluna: Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 3 33%,10 min). Após a liofilização, o Exemplo 43 foi obtido como um sólido branco (17,8 mg, 43% de rendimento, sal de bis-TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,43 (s, 3H), 1,70 2,02 (m, 2H), 2,29 2,64 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,33 3,43 (m, 1H), 3,46 3,64 (m, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,47 4,83 (m, 2H), 4,91 5,18 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,39 7,57 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,436 min, (625,4 [M+H]+).

Esquema 18 4-(2-(4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-metilpiperidin-1-il)acetil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila 18.1

[00534] A uma mistura do composto 17.2 (50 mg, 0,061 mmol), EDCI (15 mg, 0,079 mmol) e HOAt (11 mg, 0,79 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado DIEA (47 mg, 0,37 mmol) seguido de piperazina-1- carboxilato de (R)-terc-butila.HCl (27 mg, 0,12 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 18.1 foi obtido como um sólido amarelo (68 mg). Método LC-MS 1: rt 0,792 min, (893,5 [M+H]+). Exemplo 44 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(2-oxo-2- (piperazin-1-il)etil)piperidina-4-carboxamida

[00535] A uma solução de composto 18.1 (68 mg, 0,049 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado TFA (0,1 ml) a 20°C.

A mistura foi agitada a 20°C por 30 min.

A mistura de reação foi concentrada a vácuo para render um resíduo, que foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 13 36%, 10 min) e, então, por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 1-31%, 10 min). Após a liofilização, o Exemplo 44 foi obtido como um sólido branco (32 mg, 57% de rendimento, sal de tris-TFA, 97,4% de pureza). 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,32 1,54 (m, 3H), 1,76 2,11 (m, 2H), 2,28 2,65 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,22 3,28 (m, 2H), 3,35 3,44 (m, 1H), 3,46 3,62 (m, 4H), 3,63 3,73 (m, 2H), 3,81 3,89 (m, 2H), 3,96 4,19 (m, 1H), 4,24 4,41 (m, 4H), 4,44 4,77 (m, 2H), 4,91 5,17 (m, 4H), 6,90 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 7,58 (m, 5H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,546 min, (693,2 [M+H]+). Exemplo 45 Ácido 2-(4-metil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidin-1-il)acético

[00536] O composto alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 43, começando do Intermediário E. A purificação final por HPLC- prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 13 33%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 45 como um sólido branco-sujo (8 mg, 13% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,43 (s, 3H), 1,70 2,00 (m, 2H), 2,33 2,64 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,33 3,43 (m, 1H), 3,46 3,64 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,40 4,62 (m, 1H), 4,68 4,83 (m, 1H), 4,90 5,18 (m, 4H), 6,91 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,39 7,57 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,443 min, (625,4 [M+H]+).

Esquema 19

4-[[4-[[2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]carbamoil]-4- metil-1-piperidil]metil]benzoato de (R)-metila 19.1

[00537] A uma solução de Intermediário F (70 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (1 ml) foram adicionados trietilamina (96 mg, 0,94 mmol) e 4-(bromometil)benzoato de metila (48 mg, 0,21 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 12 h, derramada em água (20 ml) e extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto

19.1 foi obtido como um óleo amarelo (85 mg, cru). Método LC-MS 7: rt 0,776 min, (815,5 [M+H]+). Ácido (R)-4-[[4-[[2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil-[2-oxo-2- [[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'- il]amino]etil]carbamoil]-4-metil-1-piperidil]metil]benzoico 19.2

[00538] A uma solução de composto 19.1 (85 mg, 0,10 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (42 mg, 1,04 mmol) em água (1 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em água (20 ml) e acidificada com ácido clorídrico 1 M (8 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 30 ml). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (3 x 30 ml) e secos com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 19.2 foi obtido como um óleo amarelo (76 mg, cru). Método LC-MS 7: rt 0,837 min, (801,5 [M+H]+). Exemplo 46 Ácido (R)-4-[[4-metil-4-[[2-(metilaminometil)fenil]metil-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]carbamoil]-1- piperidil]metil]benzoico

[00539] A uma solução de composto 19.2 (75 mg, 0,094 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18-38%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 46 foi obtido como um sólido branco (55 mg, 71% de rendimento, sal de TFA, 99,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD3, 400 MHz) 1,39 1,51 (m, 3H), 1,69 2,11 (m, 2H), 2,21 2,56 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,31 3,43 (m, 4H), 3,52 (dd, 2H), 4,31 4,44 (m, 4H), 4,55 4,71 (m, 2H), 4,80 4,90 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,27 7,54 (m, 7H), 7,60 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,10 (d, 2H). LC-MS Método 8: rt 1,924 min, (701,3 [M+H]+). Exemplo 47 Ácido (R)-3-((4-metil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidin-1-il)metil)benzoico

[00540] O composto alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 46, começando de 3-(bromometil)benzoato de metila. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-37%, 7 min) e a liofilização produziram o Exemplo 47 como um sólido branco (50 mg, 65% de rendimento, sal de TFA, 99,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD3, 400 MHz) 1,38 1,51 (m, 3H), 1,72 2,08 (t, 2H), 2,23 2,52 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,08 3,12 (m, 2H), 3,31 3,55 (m, 6H), 4,07 4,36 (m, 4H), 4,53 4,76 (m, 2H), 4,88 5,05 (m, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,24 7,61 (m, 8H), 7,78 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,12 8,14 (m, 1H), 8,17 (s, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,902 min, (701,3 [M+H]+).

Esquema 20 4-((4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila 20.1

[00541] Uma solução de Intermediário E (35 mg, 0,52 mmol) e 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (34,0 mg, 0,16 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) foi agitada por 2 h. Acetato de sódio (9 mg, 0,11 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi aquecida até 40°C e agitada por 20 min. Uma solução de cianoboroidreto de sódio (8 mg, 0,13 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 40°C por 2 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (4 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por TLC-prep (diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto 20.1 (20 mg, 38% de rendimento, 85,3% de pureza) como um sólido amarelo. Método LC-MS 1: rt 0,891 min, (864,6 [M+H]+). Exemplo 48 4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piperidin-4- ilmetil)piperidina-4-carboxamida

[00542] A uma solução de composto 20.1 (20 mg, 0,020 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado TFA (0,1 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 3 h. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 13- 33%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 48 foi obtido como um sólido branco-sujo (4 mg, 19% de rendimento, sal de tris-TFA, 98,0% de pureza). 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 1,57 (m, 5H), 1,78 1,92 (m, 1,5H), 2,00 2,10 (m, 2,5H), 2,13 2,40 (m, 1,5H), 2,44 2,63 (m, 1,5H), 2,81 (s, 3H), 2,95 3,17 (m, 7H), 3,38 3,46 (m, 2H), 3,47 3,62 (m, 4H), 3,97 4,15 (m, 0,5H), 4,31(s, 2H), 4,51 4,60 (m, 0,5H), 4,67 4,81 (m, 0,5H), 4,88 5,18 (m, 3,5H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 7,58 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,609 min, (664,3 [M+H]+). Exemplo 49

(R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piperidin-4- ilmetil)piperidina-4-carboxamida

[00543] O composto alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 48, começando do Intermediário F. A purificação final por HPLC- prep (coluna: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 9-29%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 49 como um sólido branco (33 mg, 54% de rendimento, sal de tris-TFA, 97,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 1,57 (m, 5H), 1,78 1,92 (m, 2H), 2,00 2,09 (m, 2H), 2,18 2,38 (m, 1,5H), 2,42 2,63 (m, 1,5H), 2,81 (s, 3H), 2,96 3,16 (m, 7H), 3,38 3,46 (m, 2H), 3,47 3,60 (m, 4H), 3,95 4,15 (m, 1H), 4,31(s, 2H), 4,46 4,60 (m, 1H), 4,66 4,83 (m, 2H), 4,93 5,16 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 7,58 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,214 min, (664,3 [M+H]+). Exemplo 50 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piridin-4- ilmetil)piperidina-4-carboxamida

[00544] O composto alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 48, começando com piridina-4-carbaldeído e o Intermediário F. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-35%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 50 como um sólido branco (33 mg, 80% de rendimento, sal de bis-TFA, 99,3% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,44 (s, 3H), 1,76 1,95 (m, 2H), 2,41 2,64 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 3,35 3,42 (m, 4H), 3,52 (dd, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,57 4,76 (m, 2H), 4,94 5,14 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,37 7,56 (m, 6H), 7,74 (d, 2H), 8,09 (dd, 1H), 8,75 (d, 2H) Método LC-MS 2: rt 0,554 min, (658,3 [M+H]+). Rota Geral C

[00545] Derivados de ureia de Intermediários E e F foram preparados de acordo com a Rota Geral C, que é ilustrada no Esquema 21 para o Intermediário F.

Esquema 21 Etapa 1: A uma solução de Intermediário F (ou E) (20 70 mg, 0.03 0,11 mmol) e trietilamina (3~6 eq.) em THF (0,5~2 ml) foi adicionado trifosgênio (0,8~1.2 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5~1 h. LC-MS detectou a reação. Então, RR'NH (3~6 eq.) e trietilamina (3~6 eq.) foram adicionados à mistura a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 0,5~1,5 h. LC-MS detectou a reação. Quando a reação foi concluída, a mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (10 ml) e salmoura (10 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru 21.1 foi usado diretamente na próxima etapa ou purificado por HPLC-prep. Etapa 2: Uma solução de composto 21.1 (20~80 mg) em TFA/diclorometano (1/5, 1~5 ml) foi agitada por 0,5~2 h. TLC ou LC-MS detectou a reação. Quando a reação foi concluída, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC-prep para fornecer o composto 21.2. Exemplo 51 4-Metil-N-[[2-(metilaminometil)fenil]metil]-N-[2-oxo-2-[(2-oxoespiro[1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il)amino]etil]-1-(pirrolidina-1- carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00546] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral C do Intermediário E (20 mg) e pirrolidina. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 45-75%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 51 como um sólido marrom (4 mg, 26% de rendimento, sal de TFA, 94,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 (s, 3H), 1,50 1,61 (m, 2H), 1,77 1,87 (m, 4H), 2,13 2,24 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,05 3,19 (m, 4H), 3,31 3,36 (m, 4H), 3,38

3,46 (m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,45 4,86 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,38 7,51 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,598 min, (664 [M+H]+). Exemplo 52 (R)-N1,4-Dimetil-N4-(2-((metilamino)metil)benzil)-N4-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-1,4-dicarboxamida

[00547] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral C do Intermediário F (65 mg) e metilamina. A purificação final por HPLC- prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 30-60%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 52 como um sólido branco (23 mg, 89% de rendimento, sal de TFA, 98,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,37 (s, 3H), 1,45 1,54 (m, 2H), 2,12 2,20 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,14 3,23 (m, 2H), 3,47 3,61 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,40 4,86 (m, 4H), 6,87 6,94 (m, 1H), 7,14 7,20 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 7,50 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 2: rt 0,646 min, (624 [M+H]+). Exemplo 53 (R)-N1,N1,4-Trimetil-N4-(2-((metilamino)metil)benzil)-N4-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-1,4-dicarboxamida

[00548] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral C do Intermediário F (50 mg) e cloridrato de dimetilamina. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 27-44%, 7 min) e a liofilização produziram o Exemplo 53 como um sólido branco (30 mg, 92% de rendimento, sal de TFA, 97,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 (s, 3H), 1,49 1,67 (m, 2H), 2,14 2,22 (m, 2H), 2,76 2,84 (m, 9H), 3,05 3,17 (m, 4H), 3,34 3,40 (m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,42 4,86 (m, 4H), 6,87 6,94 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32 7,51 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,725 min, (638 [M+H]+). Exemplo 54 (R)-1-(1-Azetidina-1-carbonil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2- oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00549] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral C do Intermediário F (50 mg) e azetidina. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel:

[solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-39%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 54 como um sólido branco (20 mg, 37% de rendimento, sal de TFA, 98,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,36 (s, 3H), 1,45 1,55 (m, 2H), 2,12 2,27 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,04 3,20 (m, 4H), 3,43 3,56 (m, 4H), 3,98 (t, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,40 4,79 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,39 7,50 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,720 min, (650 [M+H]+). Exemplo 55 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-(morfolina-4-carbonil)-N-(2- oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00550] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral C do Intermediário F (50 mg) e morfolina. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-39%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 55 como um sólido branco (25 mg, 48% de rendimento, sal de TFA, 96,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,37 (s, 3H), 1,50 1,58 (m, 2H), 2,16 2,20 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,14 3,23 (m, 6H), 3,38 3,45(m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,60 3,67 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,42 4,79 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 7,50 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 13: rt 0,849 min, (680 [M+H]+).

Exemplo 56 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piperazina- 1-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00551] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral C do Intermediário F (50 mg) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila. Para a Etapa 1, após a extração, o produto cru foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 55-85%, 9 min). Para a Etapa 2, a purificação foi conduzida por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5 35%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 56 foi obtido como um sólido branco (16 mg, 46% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 (s, 3H), 1,51 1,58 (m, 2H), 2,15 2,25 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,15 3,27 (m, 6H), 3,38 3,55(m, 8H), 4,32 (s, 2H), 4,46 4,86 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 7,51 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,826 min, (679 [M+H]+). Exemplo 57 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(pirrolidina- 1-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00552] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral C do Intermediário F (50 mg) e morfolina. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-39%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 57 como um sólido branco (23 mg, 55% de rendimento, sal de TFA, 98,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 (s, 3H), 1,50 1,61 (m, 2H), 1,78 1,87 (m, 4H), 2,13 2,26 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,06 3,19 (m, 4H), 3,31 3,36 (m, 4H), 3,38 3,46 (m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,41 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 7,50 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,806 min, (664,6 [M+H]+).

Esquema 22 Etanimidato de etila

[00553] A uma solução de acetonitrila (7,80 g, 190 mmol) em etanol (17,5 g, 380 mmol) foi adicionado cloreto de acetila (29,8 g, 380 mmol) lentamente a -10°C. A mistura foi agitada a 0°C por 12 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter metil terc-butílico (50 ml) e o sólido foi seco a vácuo para render etanimidato de etila como um sólido branco (15,0 g, 64% de rendimento, sal de HCl). 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) 1,32 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,42 (q, 2H), 11,10 (s l, 1H), 12,11 (s l, 1H). 2-((1-(1-Iminoetil)-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de (R)-terc-butila 22.1

[00554] A uma solução de composto Intermediário F (50 mg, 0,075 mmol) em etanol (1 ml) foram adicionados di-isopropiletilamina (48 mg, 0,37 mmol) e cloridrato de etanimidato de etila (18 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 12 h e concentrada sob vácuo a 30°C para render o composto 22.1 como um óleo amarelo (45 mg, cru, 98,1% de pureza). Método LC-MS 7: rt 0,753 min, (708,5 [M+H]+). Exemplo 58 (R)-1-(1-Iminoetil)-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00555] A uma solução de composto 22.1 (45 mg, 0,064 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 10 min, concentrada sob vácuo e purificada por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10- 30%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 58 foi obtido como um sólido branco (35 mg, 76% de rendimento, sal de TFA, 98,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,65 1,80 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35 2,45 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,07 (dd, 2H), 3,32 3,33 (m, 1H), 3,48 3,54 (m, 5H), 3,76 3,79 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,45 4,80 (m, 2H), 6,87 6,93 (m, 1H), 7,13 7,17 (d, 1H), 7,22 7,26 (d, 1H), 7,33 7,36 (m, 1H), 7,39 7,44 (m, 2H), 7,45 7,51 (m, 2H), 7,53 7,57 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,831 min, (608 [M+H]+).

Esquema 23 4-Metil-1-piridazin-3-il-piperidina-4-carboxilato de metila 23.1

[00556] A uma solução de composto 8B.2 (300 mg, 1,55 mmol, sal de HCl) e 3-cloropiridazina (355 mg, 3,10 mmol) em NMP (10 ml) foi adicionado DIEA (600 mg, 4,65 mmol). A mistura foi agitada a 120°C por 12 h, diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com água (25 ml) e salmoura (25 ml). A mistura de reação foi seca com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1~1:1, para produzir o composto 23.1 como um óleo marrom (250 mg, 48% de rendimento, 70% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,26 (s,

3H), 1,56 (td, 2H), 2,24 (dd, 2H), 3,25 (td, 2H), 4,07 (dt, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H). Ácido 4-metil-1-piridazin-3-il-piperidina-4-carboxílico 23.2

[00557] A uma solução de composto 23.1 (250 mg, 1,06 mmol) em metanol (10 ml) e água (2 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (89 mg, 2,13 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 6~7 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto

23.2 foi obtido como um óleo amarelo (150 mg, 42% de rendimento, 67% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,31 (s, 3H), 1,55 (td, 2H), 2,21 (dd, 2H), 3,31 (td, 2H), 4,07 (dt, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H). N-metil-N-[[2-[[(4-metil-1-piridazin-3-il-piperidina-4-carbonil)-[2-oxo-2-[[(3R)- 2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'- il]amino]etil]amino]metil]fenil]metil]carbamato de (R)-terc-butila 23.3

[00558] A uma solução de composto 23.2 (102 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado cloreto de tionila (220 mg, 1,85 mmol) e dimetilformamida (1,4 mg, 0,018 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 2 h e concentrada, e o resíduo absorvido em diclorometano (2 ml). O Intermediário D (100 mg, 0,18 mmol) foi adicionado à mistura seguido de trietilamina (112 mg, 1,11 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, derramada em água (20 ml) e extraída com diclorometano (2 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (25 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (col na: Xtimate C18 250 50 mm, 10 m; fase móvel: [solvente A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v) solvente B: acetonitrila]; B%: 39 69%, 10 min). Após a liofilização, o composto 23.3 foi obtido como um óleo amarelo (30 mg, 15% de rendimento, 68% de pureza). Método LC-MS 10: rt 0,948 min, (745,6 [M+H]+) Exemplo 59 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piridazin-3- il)piperidina-4-carboxamida

[00559] A uma solução de composto 23.3 (30 mg, 0,040 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 30 min, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15- 36%, 10 min). Após a liofilização, o Exemplo 59 foi obtido como um sólido branco (3,6 mg, 12% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,45 (s, 3H), 1,77 (td, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,48 3,62 (m, 4H), 3,96 4,00 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,60 4,78 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,42 7,54 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H). LC-MS Método 10: rt 0,699 min, (645,4 [M+H]+). Exemplo 60 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(pirimidin-2- il)piperidina-4-carboxamida

[00560] O composto alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 59, começando com a combinação de 8B.2 e 2-cloropirimidina.

A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 5 min) e a liofilização produziram o Exemplo 60 como um sólido branco (35 mg, 57% de rendimento, sal de bis-TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,60 1,68 (m, 2H), 2,28 2,35 (d, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,08 (dd, 2H), 3,48 3,60 (m, 4H), 4,09 4,15 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,45 4,85 (m, 4H), 6,70 (t, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,46 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,38 (d, 2H). LC-MS Método 8: rt 2,104 min, (645 [M+H]+).

Esquema 24 2-((1-(2-Cloropirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de (R)-terc-butila 24.1

[00561] A uma solução de Intermediário F (100 mg, 0,15 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionado DIEA (39 mg, 0,30 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (34 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 2 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 24.1 foi obtido como um sólido branco (110 mg, 76% de rendimento, 81% de pureza).1H RMN (CDCl3, 400 MH ) 1,41 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,53 (td, 2H), 2,28 2,33 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,05 (dd, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,59 (dd, 2H), 3,84 4,16 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,16 7,24 (m, 4H), 7,33 7,35 (m, 2H), 7,98 8,02 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H). Metil(2-((4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil)carbamato de (R)-terc-butila 24.2

[00562] A uma solução de composto 24.1 (110 mg, 0,14 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (50 mg). Três vezes, a suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h sob um balão carregado com hidrogênio (15 psi) e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado para produzir o composto 24.2 como um sólido branco (80 mg, 73% de rendimento, 96,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,43 1,47 (m, 12H), 1,60 1,72 (m, 2H), 2,40 2,50 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,07 (dd, 2H), 3,52 (dd, 2H), 3,71 (t, 2H), 4,02 4,20 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,60 4,75 (m, 2H),4,80 5,05 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,20 7,26 (m, 2H), 7,30 7,45

(m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,05 8,09 (m, 2H), 8,60 (s, 1H). LC-MS Método 10: rt 0,951 min, (745,4 [M+H]+). Exemplo 61 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(pirimidin-4- il)piperidina-4-carboxamida

[00563] A uma solução de composto 24.2 (80 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 8-38%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 61 foi obtido como um sólido branco (50 mg, 61% de rendimento, sal de TFA, 99,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,42 1,46 (m, 3H), 1,64 1,76 (m, 2H), 2,32 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,12 (d, 2H), 3,35 3,40 (m, 1H), 3,53 (dd, 2H), 3,60 3,76 (m, 2H), 3,92 4,04 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,55 4,80 (m, 4H), 6,90 6,94 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,14 7,28 (m, 2H), 7,38 7,52 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 8,08 8,12 (m, 2H), 8,63 (s, 1H). LC-MS Método 10: rt 0,858 min, (645,5 [M+H]+).

Esquema 25 Metil(2-((4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piridin-2-il)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil)carbamato de (R)-terc-butila 25.1

[00564] A uma solução de Intermediário F (100 mg, 0,15 mmol) em NMP (5 ml) foi adicionado carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol) e 2-fluoropiridina (22 mg, 0,22 mmol). A mistura foi aquecida a 150°C em um micro-ondas por 2 h, bruscamente arrefecida pela adição de água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1~0:1, para produzir o composto

25.1 como um óleo amarelo (80 mg, 68% de rendimento, 95% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,43 1,52 (m, 12H), 1,78 (t, 2H), 2,51 (d, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,53 (dd, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,82 3,92 (m, 2H), 4,11 4,35 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,68 4,85 (m, 2H), 6,88 6,97 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,21 7,41 (m, 7H), 7,59 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,96 8,02 (m, 1H), 8,08 (d, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,844 min, (744,4 [M+H]+). Exemplo 62 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piridin-2- il)piperidina-4-carboxamida

[00565] A uma solução de composto 25.1 (80 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5 35%, 4 min). Após a liofilização, o Exemplo 62 foi obtido como um sólido branco (40 mg, 48% de rendimento, sal de TFA, 98,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,45 (s, 3H), 1,80 (td, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,47 3,65 (m, 4H), 3,84 3,91 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,50 4,80 (m, 4H), 6,88 6,95 (m, 2H), 7,14 7,18 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,38 7,51 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,95 8,01 (m, 1H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 1: rt 1,509 min, (644 [M+H]+).

Esquema 26

4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-metoxi-2- oxoetil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila 26.1

[00566] A uma solução de composto 8B.4 (500 mg, 1,80 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado cloreto de tionila (858 mg, 7,21 mmol) e DMF (7 mg, 0,090 mmol), e a mistura foi agitada a 25°C por 1,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano (4 ml) e adicionado a uma solução de composto 2.7 (436 mg, 1,35 mmol) e trietilamina (456 mg, 4,51 mmol) em diclorometano (6 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h, derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 5:1 para fornecer o composto 26.1 como um óleo amarelo (640 mg, 75% de rendimento, 92,4% de pureza). Método LC-MS 1: rt 1,093 min, [M+Na]+ 604,2. 2-(N-(2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-4-metilpiperidina-4- carboxamido)acetato de metila 26.2

[00567] A uma solução de composto 26.1 (600 mg, 1,03 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (100 mg). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 4 horas sob um balão carregado com hidrogênio. LC-MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido e a massa desejada detectada. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render o composto 26.2 como um óleo amarelo (460 mg, 93% de rendimento, 93,1% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,784 min, [M+H]+ 448,3. 2-(N-(2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-4-metil-1- fenilpiperidina-4-carboxamido)acetato de metila 26.3

[00568] A uma solução de composto 26.2 (110 mg, 0,24 mmol) em MeCN (5 ml) foram adicionados peneiras moleculares 4Å (300 mg), acetato de cobre (II) (45 mg, 0,24 mmol), trietilamina (25 mg, 0,24 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (65 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada a 80°C sob um balão carregado com ar por 16 h, derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1~2:1, para fornecer o composto 26.3 como um óleo amarelo (210 mg, 76% de rendimento, 93,4% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,38 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,66 1,70 (m, 2H), 2,29 (d, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,28 3,32 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,95 (s l, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,84 (s l, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,20 7,27 (m, 4H), 7,27 7,32 (m, 2H). LC-MS Método 1: rt 0,784 min. Ácido 2-(N-(2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-4-metil-1- fenilpiperidina-4-carboxamido)acético 26.4

[00569] A uma solução de composto 26.3 (210 mg, 0,40 mmol) em metanol (5 ml) e água (2 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (48 mg, 1,20 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h, derramada em ácido clorídrico 1 M (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer o composto 26.4 como um óleo amarelo (140 mg, 68% de rendimento, 95,1% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,828 min, [M+H]+ 510,3. Metil(2-((4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-fenilpiperidina-4-carboxamido)metil) benzil) carbamato de (R)-terc-butila 26.5

[00570] A uma solução de composto 26.4 (50 mg, 0,098 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados DIEA (38 mg, 0,29 mmol), HOAt (20 mg, 0,15 mmol) e EDCI (28 mg, 0,15 mmol). O Intermediário C (30 mg,

0,12 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 16 h a 25°C. A mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 26.5 foi obtido como um óleo amarelo (70 mg, cru, 74,7% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,821 min, [M+H]+ 743,5. Exemplo 63 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1- fenilpiperidina-4-carboxamida

[00571] A uma solução de composto 26.5 (50 mg, 0,067 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada por 30 min a 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 150 x 25 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v) solvente B: acetonitrila]; B%: 45 75%, 10 min). Após a liofilização, o Exemplo 63 foi obtido como um sólido branco (9 mg, 20% de rendimento, 96,7% de pureza). 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,45 (s, 3H), 1,73 (t, 2H), 2,27 2,35 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,04 3,16 (m, 4H), 3,25 3,31 (m, 2H), 3,52 (dd, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,56 (s l, 1H), 4,89 5,34 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 7,40 (m, 8H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,724 min, [M+H]+ 643,4.

Esquema 27 Metil(2-((4-metil-1-(metilsulfonil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil)carbamato de (R)-terc-butila 27.1

[00572] A uma solução de Intermediário F (50 mg, 0,075 mmol) em diclorometano (3 ml) foram adicionados trietilamina (15 mg, 0,15 mmol) e cloreto de metanossulfonila (10 mg, 0,090 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 15°C por 30 min. Cloreto de metanossulfonila adicional (10 mg) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C por mais 30 min, derramada em água (50 ml) e extraída com diclorometano (3 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 27.1 foi obtido como um sólido amarelo (50 mg, 89% de rendimento, 80,8 % de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,930 min, (767 [M+Na]+). Exemplo 64 (R)-4-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-(metilsulfonil)-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00573] A uma solução de composto 27.1 (45 mg, 0,060 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura foi agitada a 15°C por 0,5 h e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 10 min). Após a liofilização, o Exemplo 64 foi obtido como um sólido branco (26 mg, 56% de rendimento, sal de TFA, 98,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,38 (s, 3H), 1,60 - 1,65 (m, 2H), 2,28 - 2,32 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,11 - 3,22 (m, 4H), 3,36 - 3,42 (m, 2H), 3,50 - 3,55 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,43 - 4,76 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 2H), 7,47 - 7,53 (m, 4H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,447 min, (645 [M+Na]+).

Esquema 28 (2R)-2-[[2-[[terc-Butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metilamino] propanoato de metila 28.2

[00574] A uma solução de composto 2.6 (500 mg, 2,01 mmol) em metanol (5 ml) foram adicionados o composto 28.1 (280 mg, 2,01 mmol) e di-isopropiletilamina (1,30 g, 10,0 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 24 h. Boroidreto de sódio (152 mg, 4,01 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C por mais 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida por água (30 ml), e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 30 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 1:1, para render o composto

28.2 como um óleo incolor (550 mg, 77% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,31 (d, 3H), 1,44 1,50 (m, 9H), 2,77 2,88 (m, 3H), 3,36

3,41 (m, 1H), 3,64 3,67 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,78 3,81 (d, 1H), 4,52 4,63 (m, 2H), 7,15 7,25 (m, 3H), 7,28 7,32 (m, 1H). 4-[[2-[[terc-Butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil-[(1R)-2-metoxi-1- metil-2-oxo-etil]carbamoil]-4-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila 28.3

[00575] A uma solução de composto 8B.4 (500 mg, 1,80 mmol) em diclorometano (5 ml) foram adicionados cloreto de tionila (2,15 g, 18,0 mmol) e dimetil formamida (14 mg, 0,18 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano (3 ml) e adicionado em uma solução de composto 28.2 (500 mg, 1,49 mmol) e trietilamina (752 mg, 7,43 mmol) em diclorometano (3 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 12 h. A reação foi bruscamente arrefecida por água (10 ml) e extraída com diclorometano (3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em fase reversa (condição de ácido trifluoroacético) para render o composto 28.3 como um óleo amarelo (400 mg, 44% de rendimento, 96,7% de pureza). Método LC-MS 11: rt 0,950 min, (618,3 [M+Na]+). Ácido (2R)-2-[(1-benziloxicarbonil-4-metil-piperidina-4-carbonil)-[[2-[[terc- butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil]amino]propanoico 28.4

[00576] A uma solução de composto 28.3 (400 mg, 0,67 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (134 mg, 3,36 mmol) em água (2 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 0,5 h, diluída em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram descartadas. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1M (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 30 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em fase reversa (condição de ácido clorídrico) para render o composto 28.4 como um sólido amarelo (230 mg, 56% de rendimento, 95,9% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,32 (s, 3H), 1,35 1,44 (m, 2H), 1,48 1,52 (m, 12H), 2,19 2,22 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,10 3,35 (m, 2H), 3,58 3,80 (m, 3H), 4,35 4,65 (m, 3H), 4,85 5,05 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,18 7,23 (m, 1H), 7,28 7,39 (m, 8H). LC-MS Método 2: rt 0,965 min, (582 [M+H]+). 4-[[2-[[terc-Butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil-[(1R)-1-metil-2-oxo-2- [[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'- il]amino]etil]carbamoil]-4-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila 28.5

[00577] A uma solução de composto 28.4 (230 mg, 0,40 mmol) em dimetilformamida (3 ml) foram adicionados di-isopropiletilamina (256 mg, 1,98 mmol), EDCI (152 mg, 0,80 mmol) e HOAt (108 mg, 0,80 mmol). O Intermediário C (129 mg, 0,51 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 20°C por 12 h. Água (10 ml) foi adicionada, e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 57-77%, 8 min). A liofilização produziu o composto 28.5 como um sólido amarelo (140 mg, 41% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,34 (d, 3H), 1,38 1,54 (m, 14H), 2,09 2,17 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,03 (dd, 2H), 3,20 3,40 (m, 2H), 3,64 3,73 (m, 4H), 4,30 4,60 (m, 3H), 4,65 4,95 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,18 7,25 (m, 3H), 7,28 7,40 (m, 9H), 7,52 7,60 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,69 (s l, 1H), 11,36 (s l, 1H).

N-metil-N-[[2-[[[(1R)-1-metil-2-oxo-2-[[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]-(4-metilpiperidina-4- carbonil)amino]metil]fenil]metil]carbamato de terc-butila 28.6

[00578] A uma solução de composto 28.5 (140 mg, 0,17 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (30 mg) sob nitrogênio. A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 12 h e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para render o composto 28.6 como um óleo amarelo (103 mg, cru). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,25 1,55 (m, 15H), 1,63 1,80 (m, 2H), 2,20 2,35 (m, 1H), 2,40 2,55 (m, 1H), 2,76 2,85 (m, 3H), 3,05 3,23 (m, 8H), 3,52 (dd, 2H), 4,40 4,60 (m, 2H), 5,01 5,13 (m, 1H), 7,15 7,60 (m, 9H), 8,11 (d, 1H). N-[[2-[[(1-Acetil-4-metil-piperidina-4-carbonil)-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'- il]amino]etil]amino]metil]fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila 28.7

[00579] A uma solução de ácido acético (18 mg, 0,30 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados DIEA (98 mg, 0,76 mmol), EDCI (58 mg, 0,30 mmol) e HOAt (41 mg, 0,30 mmol). O composto 28.6 (103 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 20°C por 12 h. Água (10 ml) foi adicionada, e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 35-65%, 9 min). A liofilização produziu o composto 28.7 como um sólido branco (75 mg, 67% de rendimento, 97,7% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,32 1,39 (m, 3H), 1,42 1,55 (m, 14H), 2,09 (s, 3H), 2,15 2,40 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,06 (dd, 2H), 3,12 3,30 (m, 2H), 3,53 3,57 (m, 1H), 3,66 (dd, 2H), 3,85 4,05 (m, 1H), 4,20 4,60 (m, 3H),

4,65 5,00 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,17 7,25 (m, 3H), 7,28 7,31 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,38 7,60 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (s l, 1H). LC-MS Método 7: rt 0,952 min, (745,4 [M+Na]+). Exemplo 65 1-Acetil-4-metil-N-[[2-(metilaminometil)fenil]metil]-N-[(1R)-1-metil-2-oxo-2- [[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'- il]amino]etil]piperidina-4-carboxamida

[00580] A uma solução de composto 28.7 (55 mg, 0,076 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,1 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%,9 min). Após a liofilização, o Exemplo 65 foi obtido como um sólido branco (16 mg, 29% de rendimento, sal de TFA, 98,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,42 (d, 3H), 1,46 1,58 (m, 2H), 1,60 1,90 (m, 3H), 2,03 (d, 3H), 2,10 2,25 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,92 3,05 (m, 1H), 3,08 3,12 (dd, 2H), 3,20 3,28 (m, 1H), 3,45 3,70 (m, 3H), 3,80 4,00 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,40 4,75 (m, 2H), 4,95 5,20 (m, 2H), 6,88 6,96 (m, 1H), 7,15 7,22 (m, 1H), 7,24 7,28 (d, 1H), 7,32 7,46 (m, 4H), 7,48 7,57 (m, 2H), 8,03 8,09 (d, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,169 min, (623,4 [M+H]+). Exemplo 66

1-Acetil-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-((S)-1-oxo-1-(((R)-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)propan-2- il)piperidina-4-carboxamida

[00581] O composto alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 65, com o cloridrato de éster metílico de Boc-L-alanina em vez do composto 28.1. A purificação final por HPLC-prep (coluna: Luna C18 150 x 25 mm 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22 37%, 6 min) e a liofilização produziram o Exemplo 66 como um sólido branco-sujo (sal de TFA, 96,6% de pureza,). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) .1,42 (d, 3H), 1,49 1,56 (m, 2H), 1,73 1,85 (m, 3H), 2,04 (d, 3H), 2,17 2,25 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,89 3,03 (m, 1H), 3,13 (d, 2H), 3,29 3,31 (m, 1H), 3,54 (dd, 2H), 3,60 3,72 (m, 1H), 3,85 3,95 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,45 4,74 (m, 2H), 4,88 5,25 (m, 2H), 6,93 6,98 (m, 1H), 7,25 7,43 (m, 2H), 7,23 7,48 (m, 4H), 7,48 7,63 (m, 2H), 8,07 (d, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,739 min, (623,5 [M+H]+).

Esquema 29

Ácido 4-etilpiperidina-4-carboxílico 29.2

[00582] Uma solução de composto 29.1 (500 mg, 1,94 mmol) em ácido clorídrico 4 M/dioxano (10 ml) foi agitada a 20°C por 3 h. A suspensão foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto 29.2 como um sólido branco (350 mg, 93% de rendimento, sal de HCl). Ácido 1-benziloxicarbonil-4-etil-piperidina-4-carboxílico 29.3

[00583] A uma solução de composto 29.2 (250 mg, 1,29 mmol, sal de HCl) em acetonitrila (3 ml) e água (3 ml) foram adicionados carbonato de sódio (547 mg, 5,16 mmol) e CbzCl (330 mg, 1,94 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 16 h, derramada em água (20 ml) e lavada com acetato de etila (3 x 20 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 5~6 com ácido clorídrico 1 M (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 29.3 foi obtido como um óleo amarelo (240 mg, 58% de rendimento, 91,7% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ.0,892 (t, 3H), 1,38 1,47 (m, 2H), 1,63 (q, 2H), 2,10 2,13 (m, 2H), 3,02 (s l, 2H), 3,99 (s l, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,31 7,37 (m, 5H). Síntese de Intermediário G Esquema 30 4-[[2-[[terc-Butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]carbamoil]-4- etil-piperidina-1-carboxilato de benzila 30.1

[00584] A uma solução de composto 29.3 (140 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (2 ml) foram adicionados dimetilformamida (1,76 mg, 0,024 mmol) e cloreto de tionila (572 mg, 4,81 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e adicionado a uma solução de Intermediário D (147 mg, 0,27 mmol) e trietilamina (183 mg, 1,81 mmol) em diclorometano (3 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 16 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado com cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1~1:1, para fornecer o composto 30.1 como um sólido branco (120 mg, 33% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ.0,91 (t, 3H), 1,39 1,44 (m, 11H), 1,75 (s l, 2H), 2,18 (s l, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 3,15 (s l, 2H), 3,61 (q, 2H), 3,79 (d, 2H), 3,96 4,26 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,91 (s l, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,16 7,26 (m ,4H), 7,29 7,37 (m, 7H), 7,57 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,57 (s l, 1H), 8,72 (s, 1H). Intermediário G 2-((4-Etil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3- b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de (R)-terc-butila

[00585] A uma solução de composto 30.1 (120 mg, 0,15 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (17 mg, 0,15 mmol) e Pd/C a 10% (20 mg). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes e agitada a 25°C por 16 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio. Após a concentração, o resíduo foi dissolvido com metanol (3 ml), e água (10 ml) foi adicionada. A suspensão foi filtrada, e o resíduo foi seco sob alto vácuo para fornecer o Intermediário G como um sólido branco (75 mg, 75% de rendimento, 86,5 % de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ.0,87 (t, 3H), 1,37 (m, 9H), 1,47-1,50 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,38-2,41 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,03-3,25 (m, 4H), 3,42 (dd, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 7,03 (d,1H), 7,11 7,25 (m ,6H), 7,49 (s l, 1H), 7,96 (d, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,817 min, (681 [M+H]+). Exemplo 67 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00586] A uma solução de Intermediário G (22 mg, 0,032 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,30 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5 35%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 67 foi obtido como um sólido branco (9 mg, 39% de rendimento, sal de bis-TFA, 95,52% de pureza). 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,83 0,98 (m, 3H), 1,64 (t, 2H), 1,78 1,85 (m, 2H), 2,45 2,53 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,07 3,16 (m, 4H), 3,27 3,31 (m, 2H), 3,50 (dd, 2H), 4,05 4,35 (m, 2H), 4,65 4,72 (m, 2H), 4,91 5,11 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (dd, 2H), 7,36 7,56 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,785 min, (581,3 [M+H]+).

Esquema 31 Carbamato de 2-((1-acetil-4-etil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil (metil) (R)-terc-butila 31.1

[00587] A uma solução de composto Intermediário G (70 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (2 ml) foram adicionados trietilamina (21 mg, 0,20 mmol) e cloreto de acetila (10 mg, 0,13 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 30 min, derramada em água (30 ml) e extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 40-70%, 9 min). Após a liofilização, o composto 31.1 foi obtido como um sólido branco (25 mg, 34% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,93 (t, 3H), 1,32 1,38 (m, 2H), 1,40 (s, 9H),1,67 1,88 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,35-2,38 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,94- 2,98 (m, 1H), 3,04 (dd, 2H), 3,35 (t, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,61 (dd, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,10-4,50 (m, 4H), 4,80-4,98 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,18 7,55 (m, 6H), 7,57 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,58 (s l, 1H), 9,32 (s l, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,811 min, (723 [M+H]+). Exemplo 68

(R)-1-Acetil-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00588] A uma solução de composto 31.1 (24 mg, 0,033 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. Água (20 ml) foi adicionada, e a mistura liofilizada para fornecer o Exemplo 68 como um sólido amarelo (17 mg, 67% de rendimento, sal de TFA, 96,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,84 0,90 (m, 3H), 1,29 1,46 (m, 2H), 1,77 1,79 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,20 (dd, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,98 3,04 (m, 1H), 3,10 (dd, 2H), 3,33 3,42 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 4,06 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,75 4,77 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,48 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,448 min, (623 [M+H]+). Exemplo 69 1-(2,2-Dimetilpropanoil)-4-etil-N-[[2-(metilaminometil)fenil]metil]-N-[2-oxo-2- [[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'- il]amino]etil]piperidina-4-carboxamida

[00589] O composto alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 68, com cloreto de pivaloíla e di-isopropiletilamina na primeira etapa.

A purificação final da segunda etapa por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 29-53%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 69 como um sólido amarelo (20 mg, 37% de rendimento, sal de TFA, 98,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,87 0,94 (m, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,46 (td, 2H), 1,81 (d, 2H), 2,32 (d, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,09 3,21 (m, 4H), 3,54 (dd, 2H), 4,06 (d, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,79 4,82 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,38 7,50 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H). LC-MS Método 3: rt 3,126 min, (665,4[M+H]+). Rota Geral D

Esquema 32 Etapa 1: A uma solução de ácido (RCO2H, 1,5~2,0 eq.) em DMF (1~5 ml) foram adicionados EDCI (1,5~2,0 eq.), HOAt (1,5~2,0 eq.) e DIEA (1,5~2,0 eq.) à temperatura ambiente.

O Intermediário G (25 70 mg, 0,075 0,105 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2~16 h.

TLC ou LC-MS detectou a reação.

Quando a reação foi concluída, a mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila.

As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl aquoso 1 M (10 ml), salmoura (10 ml) e secas com sulfato de sódio.

Após a filtração e a concentração, o produto cru, 32.1 foi usado diretamente na próxima etapa ou, quando especificado em cada exemplo, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica.

Etapa 2: Uma solução do produto 32.1 (30~100 mg) da Etapa 1 em TFA/diclorometano (1/5, 1~5 ml) foi agitada por 0,5~2 h. Quando a reação foi concluída, a mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado com HPLC-prep para render o alvo 32.2. Exemplo 70 (R)-4-Etil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N- (2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00590] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 70 como um sólido branco (27 mg, 47% de rendimento, sal de TFA, 96,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,75 1,05 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,75 1,90 (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,08 3,17 (m, 3H), 3,40 3,55 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,21 4,36 (m, 4H), 4,55 4,85 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 6,89 6,93 (m, 1H), 7,17 7,19 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 7,61 (m, 7H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,755 min, (689,5 [M+H]+). Exemplo 71 (R)-4-Etil-1-(3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N- (2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00591] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 71 como um sólido branco (13 mg, 25% de rendimento, sal de TFA, 98,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,75 1,05 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,75 1,90 (m, 2H), 2,25 2,40 (m, 5H), 2,82 (s, 3H), 3,07 3,25 (m, 3H), 3,40 3,55 (m, 3H), 4,20 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,55 4,85 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 6,89 6,92 (m, 1H), 7,16 7,19 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,32 7,56 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,728 min, (689,4 [M+H]+). Exemplo 72 (R)-1-(Ciclopropanocarbonil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo- 2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00592] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A:

água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-43%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 72 como um sólido branco (28 mg, 53% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,75 0,90 (m, 7H), 1,44 1,47 (m, 2H), 1,75 1,90 (m, 3H), 2,25 2,40 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,05 3,20 (m, 3H), 3,45 3,55 (m, 3H), 4,00 4,10 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,60 4,85 (m, 4H), 6,83 6,92 (m, 1H), 7,14 7,25 (m, 2H), 7,36 7,56 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,781 min, (649,3 [M+H]+). Exemplo 73 (R)-4-Etil--1-isobutiril-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00593] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 21-45%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 73 como um sólido branco (36 mg, 71% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,88 (s l, 3H), 1,07 (dd, 6H), 1,42 1,51 (m, 2H), 1,77 1,82 (m, 2H), 2,33 (dd, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,92 (dt, 1H), 2,97 3,07 (m, 1H), 3,12 (dd, 2H), 3,36 3,46 (m, 1H), 3,54 (dd, 2H), 3,86 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,62 4,85 (m, 4H), 6,91 6,94 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,37 7,51 (m, 5H), 7,57 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H). LC-MS Método 3: rt 3,035 min, (651,4 [M+H]+).

Exemplo 74 (R)-4-Etil-1-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)acetil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)- N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]- 5-il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00594] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (40 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18-42%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 74 como uma goma amarela (15 mg, 35% de rendimento, sal de TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,78 1,00 (m, 3H), 1,42 1,53 (m, 2H), 1,67 1,87 (m, 2H), 2,27 2,38 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,00 3,18 (m, 3H), 3,33 3,35 (m, 3H), 3,49 3,55 (m, 4H), 3,57 3,71 (m, 8H), 4,03 4,12 (m, 1H), 4,14 4,28 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,53 4,82 (m, 4H), 6,88 6,93 (m, 1H), 7,15 7,19 (m, 1H), 7,24 7,27 (m, 1H), 7,35 7,60 (m, 6H), 8,03 8,10 (m, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,062 min, (741,2 [M+H]+). Exemplo 75 (R)-1-(Ciclopentanocarbonil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo- 2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00595] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (40 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 25 49%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 75 como um sólido branco-sujo. (12 mg, 26% de rendimento, sal de TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,84 1,03 (m, 3H), 1,40 1,48 (m, 2H), 1,52 1,90 (m, 11H), 2,27 (dd, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,95 3,05 (m, 2H), 3,10 (dd, 2H), 3,52 (dd, 2H), 3,81 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,55 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,51 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC- MS Método 5: rt 0,999 min, (677,4 [M+H]+). Exemplo 76 (R)-4-Etil-1-(5-fluoropicolinoil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00596] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (45 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a

0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18 48%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 76 como um sólido branco (12 mg, 26% de rendimento, sal de TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,73 0,99 (m, 3H), 1,50 1,62 (m, 2H), 1,74 1,91 (m, 2H), 2,33 (dd, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,15 3,28 (m, 1H), 3,34 3,42 (m, 1H), 3,51 (dd, 2H), 3,63 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,65 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 7,54 (d, 6H), 7,65 (dd, 1H), 7,71 (td, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,201 min, (704,1 [M+H]+). Exemplo 77 4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-((R)-2-(metilamino)propanoil)-N-(2- oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00597] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (40 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 8-38%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 77 como um sólido amarelo (27 mg, 40% de rendimento, sal de TFA, 98,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,77 0,95 (m, 3H), 1,39 1,54 (m, 5H), 1,70 1,90 (m, 2H), 2,26 2,48 (m, 2H), 2,64 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,32 3,45 (m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,60 3,75 (m, 1H), 4,05 4,21 (m, 1H), 4,25 4,41 (m, 3H), 4,60

4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,60 (m, 6H), 8,04 8,08 (d, 1H). LC-MS: Método 4 rt 1,743 min, (666,2 [M+H]+). Exemplo 78 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(6- (trifluorometil)picolinoil)piperidina-4-carboxamida

[00598] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (40 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 25-45 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 78 como um sólido branco (20 mg, 25% de rendimento, sal de TFA, 98,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,84 1,04 (m, 3H), 1,54 1,66 (m, 2H), 1,75 1,92 (m, 2H), 2,28 (d, 1H), 2,41 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,32 3,41 (m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,57 3,66 (m, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,60 4,82 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 7,15 (dt, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 7,54 (m, 6H), 7,83 7,89 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,16 (t, 1H). LC-MS Método 5: rt 0,905 min, (754,4 [M+H]+). Exemplo 79 1-((S)-2-Amino-2-fenilacetil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo- 2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00599] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (40 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-45%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 79 como um sólido branco (23 mg, 44% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,33 0,43 (m, 0,5H), 0,55 1,03 (m, 3H), 1,17 1,30 (m, 0,5H), 1,37 1,66 (m, 2H), 1,67 1,86 (m, 1H), 1,90 2,12 (m, 1H), 2,18 2,33 (m, 1H), 2,64 2,89 (m, 3H), 2,94 3,18 (m, 3H), 3,22 3,29 (m, 0,5H), 3,50 3,58 (m, 3H), 3,80 4,38 (m, 3,5H), 4,48 4,82 (m, 4H), 5,44 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,32 7,57 (m, 11H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,929 min, (714,1 [M+H]+). Exemplo 80 1-((R)-2-Amino-3-metilbutanoil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2- oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00600] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (45 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna:

Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 80 como um sólido branco-sujo (24 mg, 47% de rendimento, sal de bis-TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,73 0,96 (m, 3H), 0,99 (dd, 3H), 1,07 (dd, 3H), 1,37 1,55 (m, 2H), 1,68 1,94 (m, 2H), 2,08 2,23 (m, 1H), 2,31 2,41 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,94 3,21 (m, 3H), 3,35 3,55 (m, 3H), 3,70 3,79 (m, 1H), 4,08 4,21 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,60 4,83 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,58 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,855 min, (680,2 [M+H]+). Exemplo 81 1-((R)-2-Amino-2-fenilacetil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo- 2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00601] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (45 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-35%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 81 como um sólido branco (28 mg, 45% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,36 0,43 (m, 0,5H), 0,61 0,89 (m, 3H), 1,19 1,29 (m, 0,5H), 1,39 1,59 (m, 2H), 1,68 1,83 (m, 1H), 1,90 2,11 (m, 1H), 2,20 2,30 (m, 1H), 2,69 2,80 (m, 3H), 2,97 3,25 (m, 4H), 3,47 3,57 (m, 3H), 4,13

4,32 (m, 3H), 4,50 4,83 (m, 4H), 5,43 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,32 7,44 (m, 5H), 7,47 7,60 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,894 min, (714,2 [M+H]+). Exemplo 82 1-((S)-2-Amino-3-metilbutanoil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2- oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00602] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (45 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 82 como um sólido branco-sujo (25 mg, 43% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,75 0,96 (m, 3H), 0,99 (dd, 3H), 1,07 (dd, 3H), 1,40 1,55 (m, 2H), 1,68 1,97 (m, 2H), 2,07 2,22 (m, 2H), 2,25 2,48 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,91 3,22 (m, 3H), 3,35 3,59 (m, 3H), 3,70 3,79 (m, 1H), 4,00 4,22 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,60 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd ,1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,58 (m, 6H), 8,06 (dd,1H). LC-MS Método 4: rt 1,878 min, (680,3 [M+H]+). Exemplo 83 4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-((R)-morfolina-3-carbonil)-N-(2-oxo- 2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00603] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (45 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 83 como um sólido branco (27 mg, 47% de rendimento, sal de bis-TFA, 99,0% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,76 1,14 (m, 3H), 1,37 1,57 (m, 2H), 1,68 1,95 (m, 2H), 2,27 2,46 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,95 3,22 (m, 3H), 3,33 3,64 (m, 5H), 3,65 3,81 (m, 2H), 3,95 4,10 (m, 2H), 4,11 4,23 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,55 4,64 (m, 1H), 4,65 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,14 7,18 (m ,1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,54 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,762 min, (694,2 [M+H]+). Exemplo 84 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(1H-pirazol- 5-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00604] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (45 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna:

Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 84 como um sólido branco (31 mg, 52% de rendimento, sal de TFA, 98,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,78 0,86 (m, 3H), 1,47 1,60 (m, 2H), 1,75 1,90 (m, 2H), 2,29 3,39 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,01 3,26 (m, 3H), 3,42 3,55 (m, 3H), 4,19 4,26 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,67 4,82 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 7,56 (m, 6H), 7,68 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,023 min, (675,2[M+H]+). Exemplo 85 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(1H-pirazol- 4-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00605] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (70 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 85 como um sólido branco (15 mg, 33% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,86 0,91 (m, 3H), 1,48 1,60 (m, 2H), 1,75 1,88 (m, 2H), 2,36 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,12 (dd, 2H), 3,33 3,36 (m, 1H), 3,48 3,55 (m, 3H), 3,96 4,15 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,76 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H),

7,25 (d, 1H), 7,35 7,54 (m, 6H), 7,86 (s, 2H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: r t = 1,978 min, (675,2[M+H]+). Exemplo 86 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(tiazol-5- carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00606] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-52%, 6 min) e a liofilização produziram o Exemplo 86 como um sólido branco (21 mg, 34% de rendimento, sal de TFA, 98,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,63 1,03 (m, 3H), 1,49 1,61 (m, 2H), 1,74 1,89 (m, 2H), 2,34 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,11 (dd, 2H), 3,45 3,53 (m, 3H), 3,77 4,28 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,55 4,84 (m, 4H), 6,85 6,92 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,37 7,57 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 9,11 (s, 1H). LC-MS: rt 0,766 min, (692,4 [M+H]+). Exemplo 87 (R)-1-(Biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-4-etil-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00607] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-52%, 3 min) e a liofilização produziram o Exemplo 87 como um sólido branco (28 mg, 54% de rendimento, sal de TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,71 1,03 (m, 3H), 1,32 1,52 (m, 2H), 1,69 1,90 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,21 2,39 (m, 2H), 2,45 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,91 3,04 (m, 1H), 3,09 (dd, 2H), 3,34 3,45 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 3,92 4,09 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,55 4,84 (m, 4H), 6,86 6,98 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,60 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,850 min, (675,4 [M+H]+). Exemplo 88 (R)-4-Etil-1-(2-fluoro-2-metilpropanoil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2- oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00608] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a

0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-52%, 3 min) e a liofilização produziram o Exemplo 88 como um sólido branco (22 mg, 40% de rendimento, sal de TFA, 99,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,71 1,04 (m, 3H), 1,40 1,52 (m, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,71 1,91 (m, 2H), 2,24 2,42 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,00 3,19 (m, 3H), 3,35 3,45 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 4,03 4,21 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,57 4,83 (m, 4H), 6,87 6,97 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,52 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,831 min, (669,4 [M+H]+). Exemplo 89 (R)-1-(Ciclobutanocarbonil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo- 2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00609] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-52%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 89 como um sólido branco (16 mg, 29% de rendimento, sal de TFA, 96,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,73 1,04 (m, 3H), 1,38 1,45 (m, 2H), 1,72 1,85 (m, 3H), 1,94 2,01 (m, 1H), 2,11 2,32 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,98 3,12 (m, 3H), 3,22 3,28 (m, 1H), 3,31 3,39 (m, 1H), 3,48 3,60 (m, 3H), 4,04 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,61 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,36 7,52 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,789 min, (663,4 [M+H]+).

Exemplo 90 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-(2-morfolinoacetil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00610] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 90 como um sólido branco (34 mg, 65% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,81 0,85 (m, 3H), 1,49 1,58 (m, 2H), 1,73 1,89 (m, 2H), 2,25 2,45 (m, 2H), 2,81 (s, 3,5H), 3,08 3,31 (m, 5,5H), 3,48 3,52 (m, 5H), 3,72 4,23 (m, 5H), 4,28 4,43 (m, 4H), 4,57 4,83 (m, 4H), 6,91 6,93 (m, 1H), 7,19 7,31 (m, 2H), 7,32 7,59 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,873 min, (708,4 [M+H]+). Exemplo 91 (R)-1-(3-(terc-Butil)-1H-pirazol-5-carbonil)-4-etil-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00611] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-52%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 91 como um sólido branco (25 mg, 49% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,85 0,87 (m, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,49 1,52 (m, 2H), 1,73 1,87 (m, 2H), 2,25 2,47 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,07 3,30 (m, 3H), 3,45 3,55 (m, 3H), 4,19 4,28 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,55 4,83 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,36 7,58 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,322 min, (731,4 [M+H]+). Exemplo 92 (R)-1-(3-(terc-Butil)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonil)-4-etil-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00612] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna:

Phenomenex Gemini 150 x 25 mm ,10 µm; fase móvel: [solvente A: água (hidróxido de amônio a 0,04% e bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 40-67%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 92 como um sólido branco (15 mg, 28% de rendimento, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,90 1,07 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,43 1,60 (m, 2H), 1,75 1,95 (m, 2H), 2,31 2,50 (m, 5H), 3,08 (dd, 2H), 3,45 3,57 (m, 3H), 3,64 3,85 (m, 6H), 3,99 4,31 (m, 2H), 4,34 4,71 (m, 3H), 4,96 5,30 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,27 7,41 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,452 min, [M+H]+ 745,2. Exemplo 93 4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-((S)-morfolina-3-carbonil)-N-(2-oxo- 2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00613] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 93 como um sólido branco (27 mg, 44% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,8% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,81 0,88 (m, 3H), 1,45 1,49 (m, 2H), 1,75 1,81 (m, 2H), 2,25 2,47 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,08 3,30 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,48 3,55 (m, 4H), 3,64 3,71 (m, 2H), 4,03 (d, 1H), 4,14 4,25 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,53

4,61 (m, 1H), 4,62 4,84 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,36 7,55 (m, 5H), 7,55 7,59 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,771 min, (694,2 [M+H]+). Exemplo 94 4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-((S)-2-(metilamino)propanoil)-N-(2- oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00614] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 94 como um sólido branco (31 mg, 51% de rendimento, sal de bis-TFA, 97,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,83 0,92 (m, 3H), 1,40 1,49 (m, 5H), 1,77 1,81 (m, 2H), 2,32 2,47 (m, 2H), 2,65 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,07 3,30 (m, 3H), 3,48 3,55 (m, 3H), 3,61 3,68 (m, 1H), 4,09 4,22 (m, 1H), 4,25 4,39 (m, 3H), 4,56 4,88 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 7,59 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,779 min, (666,3 [M+H]+). Exemplo 95 (R)-1-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)acetil)-4-etil-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00615] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 95 como um sólido branco (32 mg, 45% de rendimento, sal de bis-TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,83 0,92 (m, 3H), 1,48 1,55 (m, 2H), 1,77 1,80 (m, 2H), 2,34 2,41 (m, 6H), 2,81 (d, 3H), 3,07 3,12 (m, 3H), 3,31 3,32 (m, 2H), 3,48 3,55 (m, 6H), 4,13 4,17 (m, 1H), 4,26 4,35 (m, 4H), 4,56 4,88 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 7,59 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,886 min, (742,2 [M+H]+). Exemplo 96 (R)-4-Etil-1-(2,5,8,11,14-pentaoxaexadecan-16-oil)-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00616] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna:

Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18-48%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 96 como um sólido branco (25 mg, 41% de rendimento, sal de TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,68 1,05 (m, 3H), 1,36 1,57 (m, 2H), 1,70 1,90 (m, 2H), 2,22 2,41 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,00 3,17 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,34 3,39 (m, 1H), 3,47 3,56 (m, 4H), 3,57 3,69 (m, 15H), 4,02 4,12 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,57 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 7,52 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,169 min, (829,2 [M+H]+). Exemplo 97 (R)-1-(2,5,8,11,14,17,20-Heptaoxadocosan-22-oil)-4-etil-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00617] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-45%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 97 como um sólido branco (4 mg, 15% de rendimento, 98,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,90 1,05 (m, 3H), 1,36 1,53 (m, 2H), 1,75 1,92 (m, 2H), 2,27 2,41 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,02 3,19 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 3,46 (m, 1H), 3,47 3,56 (m, 4H), 3,57 3,88 (m, 24H), 3,98 4,14 (m, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,43

4,69 (m, 2H), 4,98 5,13 (m, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,28 7,43 (m, 5H), 7,53 7,60 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,203 min, (917,3 [M+H]+). Exemplo 98 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropanoil)piperidina-4-carboxamida

[00618] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral D com o seguinte procedimento da Etapa 1. A uma solução de ácido 3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropiônico (57 mg, 0,37 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado reagente de Ghosez (59 mg, 0,44 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, adicionada a uma solução de Intermediário G (50 mg, 0,073 mmol) e trietilamina (59 mg, 0,59 mmol) em diclorometano (1 ml) a 0°C e agitada a 20°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente por ácido clorídrico 0,1 M (20 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:3, para render o composto correspondente 32.1 como um sólido amarelo. Após a segunda etapa, a purificação por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 25-55%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 98 como um sólido branco (20 mg, 32% de rendimento, sal de TFA, 99,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,72 0,96 (m, 3H), 1,41 1,46 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,70 1,86 (m, 2H), 2,25 2,37 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,15 3,25 (m, 2H), 3,52 (dd, 2H), 3,98 4,08 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,57 4,76 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,51 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,471 min, (719,1 [M+H]+). Rota Geral E

Esquema 33 Etapa 1: A uma solução de Intermediário G (50 70 mg, 0,073 0,103 mmol) e trietilamina (3,5 eq.) em THF (2 ml) foi adicionado trifosgênio (0,9 eq.) a 0°C.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h.

LC-MS foi usada para monitorar a reação.

Amina (RR'NH, 3~6 eq.) e trietilamina (3~6 eq.) foram adicionadas à mistura a 0°C.

A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 0,5~2 h.

Quando a reação foi concluída, a mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila.

As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (10 ml), salmoura (10 ml) e secas com sulfato de sódio.

Após a filtração e a concentração, o produto cru 33.1 foi usado diretamente na próxima etapa ou, quando especificado, purificado por HPLC-prep.

Etapa 2: O composto 33.1 (40~80 mg) da etapa 1 na solução de TFA/diclorometano (1/5, 1~3 ml) foi agitado por 0,5~1 h.

TLC ou LC-MS detectou a reação.

Quando a reação foi concluída, a mistura foi concentrada sob vácuo.

O resíduo foi purificado com HPLC-prep para fornecer o alvo 33.2. Exemplo 99

(R)-4-Etil-N1,N1-dimetil-N4-(2-((metilamino)metil)benzil)-N4-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-1,4-dicarboxamida

[00619] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-45%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 99 como um sólido branco (20 mg, 45% de rendimento, sal de TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,85 (s l, 3H), 1,53 (t, 2H), 1,78 1,80 (m, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,82 (s, 3H), 3,08 3,13 (m, 4H), 3,40 3,43 (m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,67 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 7,17 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,48 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,524 min, (652 [M+H]+). Exemplo 100 4-Etil-N1-metil-N4-[[2-(metilaminometil)fenil]metil]-N4-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]piperidina-1,4- dicarboxamida

[00620] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (70 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-45%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 100 como um sólido branco (22 mg, 44% de rendimento, sal de TFA, 99,0% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,85 (m, 3H), 1,39 1,51 (td, 2H), 1,71 1,86 (m, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,02 3,16 (m, 4H), 3,52 (dd, 2H), 3,60 3,69 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,54 4,84 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,50 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,598 min, (638,4 [M+H]+). Exemplo 101 (R)-4-Etil-N1-isopropil-N4-(2-((metilamino)metil)benzil)-N4-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-1,4-dicarboxamida

[00621] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (70 mg). O produto da Etapa 1 foi purificado por HPLC- prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 38-68%, 9 min). No final da Etapa 2, a purificação por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 101 como um sólido branco (20 mg, 49% de rendimento, sal de TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,85 (m, 3H), 1,11 (d, 6H), 1,43 (t, 2H), 1,70 1,88 (m, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,01 3,16 (m, 4H), 3,52 (dd, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,79 3,94 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,51 4,84 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,52 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,778 min, (666,5 [M+H]+). Exemplo 102 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(pirrolidina- 1-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00622] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (70 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 24-44%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 102 como um sólido branco (34 mg, 58% de rendimento, sal de TFA, 98,0% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,86 (m, 3H), 1,45 1,56 (td, 2H), 1,77 1,87 (m, 6H), 2,21 2,31 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,97 3,15 (m, 4H), 3,33 3,40 (m, 4H), 3,45 3,57 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,60 4,84 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,51 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,327 min, (678,4 [M+H]+). Exemplo 103

(R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-(morfolina-4-carbonil)-N-(2-oxo- 2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00623] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (70 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18-48%, 3 min) e a liofilização produziram o Exemplo 103 como um sólido branco (20 mg, 40% de rendimento, sal de TFA, 99,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,72 0,98 (m, 3H), 1,41 1,57 (m, 2H), 1,73 1,87 (m, 2H), 2,26 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,03 3,16 (m, 4H), 3,17 3,23 (m, 4H), 3,44 3,56 (m, 4H), 3,60 3,66 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,60 4,84 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,50 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,174 min, (694,3 [M+H]+). Exemplo 104 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(piperidina- 1-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00624] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (hidróxido de amônio a 0,04% e bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 40-64%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 104 como um sólido branco (12 mg, 27% de rendimento, 99,1% de pureza). 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,87 1,06 (m, 3H), 1,43 1,63 (m, 8H), 1,72 1,88 (m, 2H), 2,27 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,01 3,22 (m, 8H), 3,37 3,46 (m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,68 4,17 (m, 3H), 4,57 (s, 1H), 5,03 5,27 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,28 7,40 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,913 min, (692,4 [M+H]+). Exemplo 105 (R)-N1-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-etil-N4-(2-((metilamino)metil)benzil)-N4- (2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-1,4-dicarboxamida

[00625] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-52%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 105 como um sólido branco (23 mg, 35% de rendimento, sal de TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,72 0,96 (m, 3H), 1,38 1,48 (m, 2H), 1,70 1,84 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 2,17 2,28 (m, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,00 3,14 (m, 4H), 3,52 (dd,

2H), 3,58 3,68 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,65 4,78 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,50 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,840 min, (690,4 [M+H]+). Exemplo 106 (R)-1-(Azetidina-1-carbonil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo- 2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00626] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18-48%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 106 como um sólido branco (23 mg, 33% de rendimento, sal de TFA, 95,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,73 0,93 (m, 3H), 1,38 1,50 (m, 2H), 1,70 1,83 (m, 2H), 2,14 2,29 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,01 3,14 (m, 4H), 3,46 3,60 (m, 4H), 3,98 (t, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,48 4,78 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,50 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). Método LC-MS 6: rt 1,764 min, (664,4 [M+H]+). Exemplo 107 (R)-1-(4,4-Difluoropiperidina-1-carbonil)-4-etil-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00627] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (hidróxido de amônio a 0,04% e bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 45-66%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 107 como um sólido branco (15 mg, 26% de rendimento, 99,4% de pureza). 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,80 1,10 (m, 3H), 1,43 1,55 (m, 2H), 1,73 1,88 (m, 2H), 1,89 2,02 (m, 4H), 2,22 2,33 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,07 (dd, 2H), 3,13 3,26 (m, 2H), 3,32 3,35 (m, 2H), 3,43 3,57 (m, 4H), 3,66 4,24 (m, 4H), 4,36 4,65 (m, 1H), 4,88 5,26 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,28 7,40 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,884 min, (728,4 [M+H]+). Exemplo 108 (R)-1-(3,3-Difluoropirrolidina-1-carbonil)-4-etil-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00628] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (hidróxido de amônio a 0,04% e bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 45-66%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 108 como um sólido branco (20 mg, 30% de rendimento, 97,3% de pureza). 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,97 1,00 (m, 3H), 1,49 1,52 (m, 2H), 1,78 1,94 (m, 2H), 2,28 2,33 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 3,08 (dd, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,48 3,63 (m, 8H), 3,46 3,67 (m, 1H), 4,01 4,02 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 5,04 5,18 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,28 7,40 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,287 min, (714,4 [M+H]+). Exemplo 109 (R)-1-(3,3-Difluoroazetidina-1-carbonil)-4-etil-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00629] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (hidróxido de amônio a 0,04% e bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 42-60%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 109 como um sólido branco (21 mg, 39% de rendimento, 96,2% de pureza).

H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,97 1,00 (m, 3H), 1,48 1,52 (m, 2H), 1,78 1,94 (m, 2H), 2,34 (d, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,10 (dd, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,50 3,74 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 4,01 4,15 (m, 1H), 4,31 (t, 4H), 4,51 4,73 (m, 2H), 5,03 5,12 (m 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 7,38 (d, 6H), 7,57 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,669 min, (700,2 [M+H]+). Exemplo 110 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(4- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00630] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 28-52%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 110 como um sólido branco (29 mg, 56% de rendimento, sal de TFA, 100 % de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,84 0,86 (m, 3H), 1,47 1,53 (m, 4H), 1,79 1,92 (m, 4H), 2,24 2,35 (m, 3H), 2,82 2,84 (m, 5H), 3,08 3,83 (m, 4H), 3,43 3,56 (m, 4H), 3,69 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,63 4,78 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,36 7,53 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,459 min, (760,4 [M+H]+).

Exemplo 111 (R)-4-Etil-1-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N- (2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00631] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18-42%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 111 como um sólido branco (20 mg, 40% de rendimento, sal de TFA, 99,6 % de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,84 0,87 (m, 3H), 1,43 1,49 (m, 2H), 1,77 1,79 (m, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,07 3,12 (m, 4H), 3,48 3,57 (m, 4H), 4,05 (dd, 2H), 4,24 4,32 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,77 4,79 (m, 4H), 5,18 5,33 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 7,53 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,208 min, (682,3 [M+H]+). Exemplo 112 (R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-1-(3- (trifluorometil)azetidina-1-carbonil)piperidina-4-carboxamida

[00632] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 24-48%, 8 min) e a liofilização produziram o Exemplo 112 como um sólido branco (26 mg, 50% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,83 0,85 (m, 3H), 1,43 1,48 (m, 2H), 1,77 1,79 (m, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,07 3,12 (m, 4H), 3,31 3,41 (m, 2H), 3,48 3,55 (m, 4H), 3,95 3,97 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,73 4,79 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 7,53 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 8: rt 2,343 min, (732,3 [M+H]+). Exemplo 113 (R)-4-Etil-N4-(2-((metilamino)metil)benzil)-N4-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-N1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidina-1,4-dicarboxamida

[00633] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral E do Intermediário G (60 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água

(bicarbonato de amônio 10 mM) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-42%, 10 min) e a liofilização produziram o Exemplo 113 como um sólido branco (14 mg, 25% de rendimento, 97,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,95 1,23 (m, 3H), 1,45 (t, 2H), 1,81 1,82 (m, 2H), 2,29 (d, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,07 (dd, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,80 (q, 2H), 4,03 4,07 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,04 5,13 (m, 2H), 6,87 6,9 (dd, 1H), 7,13 7,15 (m, 1H), 7,22 7,39 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,569 min, [M+H]+ 706,3. Rota Geral F

Esquema 34 Etapa 1: A uma solução de Intermediário G (50 mg, 0,074 mmol) e trietilamina (3 eq.) em THF (1,5~2 ml) foi adicionado ROCOCl (1,2 eq.) a 0°C.

A mistura foi agitada a 0°C por 0,5~1 h.

LC-MS foi usado para monitorar a reação.

Quando a reação foi concluída, a mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila.

As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico aquoso 1 M (10 ml) e salmoura (10 ml) e secas com sulfato de sódio.

Após a filtração e a concentração, o produto cru 34.1 foi usado sem purificação adicional.

Etapa 2: O composto 34.1 (50~80 mg) da Etapa 1 na solução de TFA/diclorometano (1/5, 1~5 ml) foi agitado por 0,5~2 h.

TLC ou LC-MS foram usadas para monitorar a reação.

Quando a reação foi concluída, a mistura foi concentrada sob vácuo.

O resíduo foi purificado com HPLC-prep para fornecer o alvo 34.2. Exemplo 114

4-Etil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-isopropila

[00634] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral F do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-52%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 114 como um sólido branco (23 mg, 37% de rendimento, sal de TFA, 99,0% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,71 0,96 (m, 3H), 1,21 (d, 6H), 1,36 1,48 (m, 2H), 1,70 1,84 (m, 2H), 2,19 2,28 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,01 3,18 (m, 4H), 3,52 (dd, 2H), 3,72 3,81 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,53 4,82 (m, 5H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,52 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,914 min, (667,4 [M+H]+). Exemplo 115 4-Etil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-etila

[00635] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral F do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 22-52%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 115 como um sólido branco (28 mg, 45% de rendimento, sal de TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,70 1,00 (m, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,36 1,49 (m, 2H), 1,70 1,85 (m, 2H), 2,19 2,29 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,02 3,21 (m, 4H), 3,52 (dd, 2H), 3,71 3,83 (m, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,48 4,81 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,33 7,51 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,835 min, (653,4 [M+H]+). Exemplo 116 4-Etil-4-((2-((metilamino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-metila

[00636] O alvo foi sintetizado de acordo com a Rota Geral F do Intermediário G (50 mg). A purificação final por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-50%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 116 como um sólido branco (19 mg, 38% de rendimento, sal de TFA, 99,3% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,75 0,96 (m, 3H), 1,36 1,49 (m, 2H), 1,70 1,85 (m, 2H), 2,18 2,30 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,01 3,21 (m, 4H), 3,52 (dd, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,71 3,82

(m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,52 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,51 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,764 min, (639,4 [M+H]+).

Esquema 35 2-((4-Etil-1-(N-metilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de (R)-terc-butila 35.1

[00637] A uma solução de Intermediário G (100 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (3 ml) foram adicionados trietilamina (37 mg, 0,37 mmol) e cloreto de N-metilsulfamoíla (29 mg, 0,22 mmol) e a mistura agitada a 25°C por 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida com água (50 ml) e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Luna C18 150 x 25 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 42-69%, 10 min). A liofilização produziu o composto 35.1 como um óleo amarelo (51 mg, 45% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,93 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,51 1,54 (m, 2H), 1,82 1,92 (m, 2H), 2,21 2,29 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,05 (dd, 4H), 3,42 3,47 (m, 2H), 3,62 (dd, 2H), 4,00 4,11 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,82 6,85 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,11 7,20 (m, 2H), 7,21 7,26 (m, 2H), 7,29 7,38 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,11 (s l, 1H), 8,47 (s l, 2H). Exemplo 117

(R)-4-Etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-1-(N-metilsulfamoil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00638] A uma solução de composto 35.1 (50 mg, 0,065 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18 48%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 117 foi obtido como um sólido branco (21 mg, 41% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,77 0,98 (m, 3H), 1,51 1,61 (m, 2H), 1,74 1,89 (m, 2H), 2,36 (d, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,93 3,06 (m, 2H), 3,11 (dd, 2H), 3,37 3,43 (m, 2H), 3,53 (dd, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,63 4,82 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,34 7,57 (m, 6H), 8,08 (dd, 1H). LC-MS Método 14: rt 2,039 min, (674,3 [M+H]+). Exemplo 118 (R)-1-(N,N-Dimetilsulfamoil)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo- 2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00639] O composto alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, usando cloreto de N,N-dimetilsulfamoíla na primeira etapa. A purificação no final da segunda etapa por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-50%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 118 como um sólido branco (30 mg, 27% de rendimento, sal de TFA, 99,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,85 0,88 (m, 3H), 1,49 1,56 (m, 2H), 1,73 1,82 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,90 3,06 (m, 2H), 3,10 (dd, 2H), 3,37 3,44 (m, 2H), 3,52 (dd, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,64 4,78 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 7,50 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,611 min, (688,3 [M+H]+). Síntese de Intermediário H Esquema 36 4-(2,2,2-Trifluoroetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de O1-terc-butil O4-metila

36.2

[00640] A uma solução de di-isopropilamina (2,50 g, 24,7 mmol) em tetraidrofurano (40 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 9,86 ml) a - 70°C e a mistura agitada a -20°C por 10 min. Uma solução de composto 36.1

(5,00 g, 20,6 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada e a mistura agitada a -70°C por 2 h. Uma solução de trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (5,72 g, 24,7 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada e a mistura agitada a -70°C por 1 h e aquecida com agitação a 20°C por mais 16 h. A mistura foi derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi purificado com cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 1:0~40:1, para fornecer o composto 36.2 como um óleo incolor (3,70 g, 55% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,45 (s, 9H), 1,51 1,54 (m, 2H), 2,16 (d, 2H), 2,41 (q, 2H), 3,02 (s l, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 3,82 (m, 2H). 4-(2,2,2-Trifluoroetil)piperidina-4-carboxilato de metila 36.3

[00641] Uma solução de composto 36.2 (3,40 g, 10,4 mmol) em HCl/dioxano 4 M (40 ml) foi agitada a 20°C por 1,5 h e concentrada sob vácuo para render o composto 36.3 como um sólido amarelo (2,70 g, 90% de rendimento, sal HCl). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,84 1,92 (m, 2H), 2,39 (d, 2H), 2,67 (q, 2H), 3,05 3,12 (m, 2H), 3,33 3,39 (m, 2H), 3,79 (s, 3H). 4-(2,2,2-Trifluoroetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de O1-benzil O4-metila 36.4

[00642] A uma solução de composto 36.3 (2,70 g, 10,3 mmol, sal HCl) e trietilamina (2,61 g, 25,8 mmol) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionado CbzOSu (2,83 g, 11,4 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, derramada em água (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 0.1M (30 ml) e salmoura (2 x 30 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 36.4 foi obtido como um óleo amarelo (3,10 g, 84% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz)

1,46 1,57 (m, 2H), 2,21 (d, 2H), 2,34 2,52 (m, 2H), 2,99 3,20 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,86 4,02 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,30 7,39 (m, 5H). Ácido 1-benziloxicarbonil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-4-carboxílico 36.5

[00643] A uma solução de composto 36.4 (1,50 g, 4,17 mmol) em metanol (5 ml) e tetraidrofurano (15 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (1,34 g, 33,4 mmol) em água (5 ml) a 20°C. A mistura foi agitada a 70°C por 12 h, derramada em água (60 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 4 com ácido clorídrico aquoso 1 M e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 60 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 80 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 32-62%, 25 min). Após a liofilização, o composto 36.5 foi obtido como um óleo amarelo (750 mg, 52% de rendimento, 99,6% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,51 1,64 (m, 2H), 2,21 (d, 2H), 2,42 2,56 (m, 2H), 3,10 3,28 (m, 2H), 3,87 4,01 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,31 7,41 (m, 5H). LC-MS Método 1: rt 0,896 min, [368, M+Na]+ Esquema 37 4-[[2-[[terc-Butoxicarbonil(metil)amino]metil]fenil]metil-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]carbamoil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)piperidina-1-carboxilato de benzila 37.1

[00644] A uma solução de composto 36.5 (300 mg, 0,87 mmol) em diclorometano (3 ml) foram adicionados cloreto de tionila (3,00 ml) e dimetilformamida (6,35 mg, 0,087 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 4 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 ml) e adicionado a uma solução de Intermediário D (150 mg, 0,28 mmol) e piridina (219 mg, 2,77 mmol) em acetonitrila (5 ml) a 20°C. A mistura resultante foi agitada a 80°C por 2 h, derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 60 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:3, para fornecer o composto 37.1 como um sólido amarelo (115 mg, 45% de rendimento, 94,6% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,42 (s, 9H), 1,52 1,62 (m, 2H), 2,19 2,39 (m, 2H), 2,42 2,72 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,04 (dd, 2H), 3,11 3,31 (m, 2H), 3,64 (dd, 2H), 3,75 3,86 (m, 2H), 3,90 4,02 (m, 1H), 4,15 4,25 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,85 4,99 (m, 1,5H), 5,07 5,16 (m, 2,5H), 6,82 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,14 7,23 (m, 3H), 7,29 7,40 (m, 8H), 7,56 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,46 (s l, 1H), 8,65 (s l, 1H). Intermediário H Carbamato de N-metil-N-[[2-[[[2-oxo-2-[[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-4- carbonil]amino] metil] fenil] metil] terc-butila

[00645] A uma solução de composto 37.1 (70 mg, 0,080 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mg, 0,089 mmol) e Pd/C a 10% (20 mg). A mistura resultante foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 4 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, hidróxido de amônio (1 ml) foi adicionado ao filtrado, e a mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer o Intermediário H como um sólido amarelo (62 mg, 98% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,45 (s, 9H), 1,81 1,93 (m, 2H), 2,63 (d, 2H), 2,70 2,89 (m, 5H), 3,06 (d, 2H), 3,32 3,38 (m, 2H), 3,40 3,55 (m, 3H), 4,08 4,12 (m, 1H), 4,26 4,40(m, 0,5H), 4,50 (s, 2H), 4,66 4,81 (m, 2H), 4,89 4,99 (m, 1,5H), 6,88 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,25 7,46 (m, 5H), 7,50 7,63 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H). Exemplo 119 (R)-N-(2-((Metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-4-(2,2,2- trifluoroetil)piperidina-4-carboxamida

[00646] A uma solução de Intermediário H (32 mg, 0,044 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 ml) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 18 38%, 8 min), e a liofilização produziu o composto Exemplo 119 como um sólido branco (18 mg, 24% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,80 1,93 (m, 2H), 2,58 2,71 (m, 2H), 2,75 2,89 (m, 5H), 3,09 (d, 2H), 3,18 3,27 (m, 1H), 3,35 3,40 (m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,95 4,22 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,44 4,61 (m, 1H), 4,90 5,19 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24

(d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,44 7,58 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,693 min, [635, M+H]+. Exemplo 120 (R)-1-Acetil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-4-(2,2,2- trifluoroetil)piperidina-4-carboxamida

[00647] O alvo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 68 usando o Intermediário H na primeira etapa. No final da segunda etapa, a purificação por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15 45%, 9 min) e a liofilização produziram o Exemplo 120 como um sólido branco (24 mg, 54% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,57 1,75 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,35 2,51 (m, 2H), 2,71 2,84 (m, 5H), 3,04 3,16 (m, 3H), 3,39 3,56 (m, 3H), 3,70 3,78 (m, 1H), 4,09 4,17 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,44 4,80 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,31 7,37 (m, 1H), 7,40 7,56 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,762 min, [677, M+H]+. Exemplo 121 (R)-N1,N1-Dimetil-N4-(2-((metilamino)metil)benzil)-N4-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-4- (2,2,2-trifluoroetil)piperidina-1,4-dicarboxamida

[00648] O alvo foi preparado pela Rota Geral E (Esquema 33) usando o Intermediário H (50 mg) e dimetilamina na Etapa 1. No final da Etapa 1, a purificação por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 45 75%, 9 min) e a liofilização renderam um sólido branco (42 mg, 75% de rendimento, 97,9% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,43 (s, 9H), 1,55 1,67 (m, 2H), 2,25 2,38 (m, 2H), 2,57 2,74 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 3,05 (dd, 2H), 3,11 3,16 (m, 1H), 3,36 3,44 (m, 3H), 3,67 (dd, 2H), 4,08 4,23 (s l, 2H), 4,38 4,51 (s, 2H), 4,84 4,99 (s l, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,15 7,26 (m, 4H), 7,30 7,38 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,56 (s l, 1H). A liofilização no final da Etapa 2 rendeu o Exemplo 121 como um sólido branco-sujo (20 mg, 47% de rendimento, sal de TFA , 99,0% pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,66 1,76 (m, 2H), 2,38 (d, 2H), 2,71 2,79 (m, 2H), 2,81 (m, 9H), 3,06 3,20 (m, 4H), 3,40 3,58 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 4,44 4,82 (m, 4H), 6,89 6,93 (dd, 1H), 7,16 7,19 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 (d,1H), 7,39 7,55 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,783 min, [M+H]+ 706.

Esquema 38 4-Metil 4-(ciclopropilmetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila 38.1

[00649] A uma solução de composto 36.1 (5,00 g, 20,6 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de potássio (1M, 41,10 ml) por gotejamento a -70°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. Uma solução de bromometilciclopropano (8,32 g, 61,6 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada por gotejamento a - 70°C. A mistura resultante foi agitada a -70°C por 1 h sob nitrogênio. A reação foi bruscamente arrefecida com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1~5:1, para produzir o composto 38.1 como um óleo amarelo (3,00 g, 49% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0 0,01 (m, 2H), 0,42 0,44 (m, 2H), 0,56 0,66 (m, 1H), 1,37 1,45 (m, 13H), 2,16 (d, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 3,95 (m, 2H). Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxílico 38.2

[00650] A uma solução de composto 38.1 (700 mg, 2,35 mmol) em metanol (20 ml) e água (12 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (282 mg, 7,06 mmol). A mistura foi agitada, com irradiação de micro-ondas a 130°C por 30 min. A mistura foi derramada em água (50 ml) e lavada com diclorometano (2 x 50 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 3-4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 38.2 foi obtido como um óleo amarelo (600 mg, 90% de rendimento. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,05 0,07 (m, 2H), 0,45 0,49 (m, 2H), 0,70 0,74 (m, 1H), 1,43 1,47 (m, 11H), 1,52 (d, 2H), 2,19 (d, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,91 3,92 (m, 2H). Ácido 4-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxílico 38.3

[00651] Uma mistura do composto 38.2 (600 mg, 2,12 mmol) em HCl/dioxano 4 M (10 ml) foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada a vácuo para produzir o composto 38.3 como um sólido amarelo (420 mg, cru, sal HCl). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,08 0,11 (m, 2H), 0,46 0,49 (m, 2H), 0,65 0,75 (m, 1H), 1,54 (d, 2H), 1,70 (td, 2H), 2,40 (d, 2H), 3,02 (td, 2H), 3,30 3,33 (m, 2H). Ácido 1-((benziloxi)carbonil)-4-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxílico 38.4

[00652] A uma solução de composto 38.3 (200 mg, 0,91 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foram adicionados trietilamina (461 mg, 4,55 mmol) e CbzOSu (272 mg, 1,09 mmol.). A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em hidróxido de sódio aquoso 1 M (20 ml) e lavada com diclorometano (3 x 30 ml). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1M (30 ml) e extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 38.4 foi obtido como um óleo incolor (280 mg, 94% de rendimento, 96,8% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,04 0,08 (m, 2H), 0,45 0,48 (m, 2H), 0,63 0,75 (m, 1H), 1,39 1,51 (m, 2H), 1,52 (d, 2H), 2,19 (d, 2H), 2,91 3,09 (m, 2H), 3,95 4,12 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,32 7,37 (m, 5H).

Esquema 39 4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-metoxi-2- oxoetil)carbamoil)-4-(ciclopropilmetil)piperidina-1-carboxilato de benzila 39.1

[00653] A uma solução de composto 38.4 (315 mg, 0,99 mmol, 2 eq.) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,3 ml) e dimetilformamida (47 mg, 0,65 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. Então, a mistura foi concentrada para render um resíduo e redissolvida em diclorometano (10 ml). A mistura foi adicionada na solução do composto

2.7 (160 mg, 0,50 mmol) e trietilamina (0,5 ml) em diclorometano (10 ml). A mistura resultante foi agitada a 20°C por 1 h, derramada em água (50 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 62-92%, 4 min). Após a liofilização, o composto 39.1 foi obtido como um óleo amarelo (200 mg, 44% de rendimento, 89% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,04 0,07 (m, 2H), 0,49 0,52 (m, 2H), 0,80 0,86 (m, 1H), 1,43 1,48 (m, 13H), 2,16 2,31 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,10 3,18 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,80 4,00 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,80 4,86 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,19 7,22 (m, 2H), 7,32 7,36 (m, 5H). Ácido 2-(1-((benziloxi)carbonil)-N-(2-(((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-4-(ciclopropilmetil)piperidina-4- carboxamido)acético 39.2

[00654] A uma solução de composto 39.1 (200 mg, 0,32 mmol) em metanol (10 ml) e água (2 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (13 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h, derramada em água (25 ml) e lavada com diclorometano (2 x 25 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 3-4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 39.2 foi obtido como um óleo amarelo (120 mg, 40% de rendimento, 66% de pureza). Método LC-MS 1: rt 1,026 min, (630,4 [M+Na]+).

Esquema 40 4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-(ciclopropilmetil)piperidina-1-carboxilato de (R)- benzila 40.1

[00655] A uma solução de composto 39.2 (120 mg, 0,20 mmol) e Intermediário C (50 mg, 0,20 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foram adicionados EDCI (76 mg, 0,40 mmol), HOAt (54 mg, 0,40 mmol) e DIEA (51 mg, 0,40 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, derramada em água (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (25 ml) e salmoura (25 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1~0:1, para produzir o composto 40.1 como um sólido amarelo (120 mg, 61% de rendimento, 84% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,05 0,08 (m, 2H), 0,33 0,39 (m, 2H), 0,62 0,68 (m, 1H), 1,44 1,47 (m, 13H), 1,70 1,80 (m, 2H), 2,18 2,32 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,04 (dd, 2H), 3,10 3,16 (m, 2H), 3,63 (dd, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,99 4,22 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,87 (s l, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,14 7,17 (m, 2H), 7,21 7,24 (m, 2H), 7,31 7,35 (m, 9H), 7,55 (s, 1H), 8,74 (s l, 1H. 2-((4-(Ciclopropilmetil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno- 2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de (R)-terc-butila 40.2

[00656] A uma solução de composto 40.1 (120 mg, 0,14 mmol) e ácido trifluoroacético (16 mg, 0,14 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (30 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes e agitada sob um balão carregado com hidrogênio a 20°C por 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado para produzir o composto 40.2 como um sólido amarelo (90 mg, 75% de rendimento, 84% de pureza). Método LC- MS 1: rt 0,838 min, (707,4 [M+H]+). Exemplo 122 (R)-1-Acetil-4-(ciclopropilmetil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2- ((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00657] A uma solução de composto 40.2 (90 mg, 0,13 mmol) e HOAc (15 mg, 0,26 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foram adicionados EDCI (49 mg, 0,26 mmol), HOAt (35 mg, 0,26 mmol) e DIEA (33 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, derramada em água (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (25 ml) e salmoura (25 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi obtido como um sólido amarelo (90 mg, 60% de rendimento), que foi absorvido em diclorometano (5 ml). Ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C por 30 min. A mistura foi concentrada para render um resíduo que foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel:

[solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 122 foi obtido como um sólido branco (59 mg, 63% de rendimento, sal de TFA, 97,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) . 0,06 (s, 2H), 0,40 0,57 (m, 3H), 1,50 1,73 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,34 (dd, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,07 3,13 (m, 3H), 3,39 3,55 (m, 3H), 3,71 (dd, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,63 4,88 (m, 4H), 6,91 6,94 (m, 1H), 7,19 7,26 (m, 2H), 7,34 7,55 (m, 6H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,749 min, (649,4 [M+H]+).

Esquema 41 4-Isopropilpiperidina-1,4-dicarboxilato de O1-terc-butil O4-metila 41.1

[00658] A uma solução de composto 36.1 (5,00 g, 20,6 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionado LDA 2 M (20,5 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 h. 2-Iodopropano (5,24 g, 30,8 mmol) foi adicionado. A mistura agitada por mais 2 h, derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi purificado com cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 20:1~10:1, para fornecer o composto 41.1 (4,50 g, 77% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,86 (d, 6H), 1,36 (td, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,70 1,75 (m, 1H), 2,06 (d, 2H), 2,62 2,78 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,88 4,09 (m, 2H). Exemplo 123

(R)-1-Acetil-4-isopropil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00659] Seguindo a rota e os procedimentos apresentados no Exemplo 122, o alvo foi preparado de maneira análoga, substituindo o composto 38.1 pelo composto 41.1. O produto final foi purificado por HPLC- prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-45%, 3 min). Após a liofilização, o Exemplo 123 foi obtido como um sólido branco (99,6% de pureza, sal de TFA). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,71 1,04 (m, 6H), 1,55 1,69 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,10 2,31 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,85 2,98 (m, 1H), 3,10 (dd, 2H), 3,21 3,30 (m, 1H), 3,51 (dd, 2H), 3,73 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,72 4,77 (m, 4H), 6,92 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,36 7,51 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,508 min, (637,3[M+H]+).

Esquema 42 4-Propilpiperidina-1,4-dicarboxilato de O1-terc-butil O4-metila 42.1

[00660] A uma solução de composto 36.1 (5,00 g, 20,6 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionado KHMDS (1 M, 31 ml) por gotejamento a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 30 min. Uma solução de 1-iodopropano (5,24 g, 30,8 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada por gotejamento a -70°C. A mistura resultante foi agitada a -70°C por mais 1 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (40 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 40 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1, para render o composto 42.1 como um óleo incolor (2,40 g, 41% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,88 (t, 3H), 1,21 1,26 (m, 2H), 1,30 1,39 (m, 2H), 1,46 1,50 (m, 11H), 2,09 (d, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 3,88 (m, 2H). Exemplo 124 1-Acetil-N-[[2-(metilaminometil)fenil]metil]-N-[2-oxo-2-[[(3R)-2-oxoespiro[1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]-4-propil-piperidina-4- carboxamida

[00661] Seguindo a rota e os procedimentos apresentados no Exemplo 122, o alvo foi preparado de maneira análoga, substituindo o composto 38.1 pelo composto 42.1. O produto final foi purificado por HPLC- prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 124 foi obtido como um sólido branco- sujo (30 mg, 60% de rendimento, sal de TFA, 97,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,87 (t, 3H), 1,11 1,36 (m, 2H), 1,40 1,57 (m, 2H),

1,60 1,77 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,20 2,41 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,88 3,04 (m, 1H), 3,10 (dd, 2H), 3,33 3,38 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 3,62 3,73 (d, 1H), 4,01 4,12 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,61 4,76 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 7,51 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,738 min, (637,9 [M+H]+).

Esquema 43 4-Isobutilpiperidina-1,4-dicarboxilato de O1-terc-butil O4-metila 43.1

[00662] A uma solução de composto 36.1 (2,00 g, 8,22 mmol) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionado LDA 2 M (6,17 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 0,5 h. 1-Iodo-2-metil-propano (2,27 g, 12,3 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 2 h. A mistura foi derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi purificado com cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1~10:1 para fornecer o composto 43.1 como um óleo amarelo (1,80 g, 73% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,88 (d, 6H), 1,36 (td, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,49 (d, 2H), 1,63 1,70 (m, 1H), 2,09 (d, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,88 (m, 2H). Exemplo 125 1-Acetil-4-isobutil-N-[[2-(metilaminometil)fenil]metil]-N-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]piperidina-4- carboxamida

[00663] Seguindo a rota e os procedimentos apresentados no Exemplo 122, o alvo foi preparado de maneira análoga, substituindo o composto 38.1 pelo composto 43.1. O produto final foi purificado por HPLC- prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-45%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 125 foi obtido como um sólido branco (sal de TFA, 98,5% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,87 (s, 6H), 1,43 1,70 (m, 5H), 2,05 (s, 3H), 2,26 2,35 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,00 3,13 (m, 3H), 3,31 3,35 (m, 1H), 3,53 (dd, 2H), 3,66 3,70 (m, 1H), 4,05 4,09 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,68 4,84 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 7,57 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,648 (651,2 [M +H]+).

Esquema 44 4-(Metoximetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila 44.1

[00664] A uma solução de composto 36.1 (10,0 g, 41,1 mmol) em tetraidrofurano (80 ml) foi adicionado LDA 2 M (51,4 ml) por gotejamento a -70°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h, uma solução de cloro(metoxi)metano (11,1 g, 138 mmol) em tetraidrofurano (40 ml) foi lentamente adicionada a -70°C, e a mistura foi agitada a -70°C por

1 h. A mistura foi derramada em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 50 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 30:1~20:1, para produzir o composto 44.1 como um óleo amarelo (8,80 g, 75% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,45 (s, 9H), 1,48 1,48 (m, 2H), 2,06 2,10 (m, 2H), 2,93 3,04 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,78 3,83 (m, 2H). Exemplo 126 (R)-1-Acetil-4-(metoximetil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00665] Seguindo a rota e os procedimentos apresentados no Exemplo 122, o alvo foi preparado de maneira análoga, substituindo o composto 38.1 pelo composto 44.1. O produto final foi purificado por HPLC- prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 14-36%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 126 foi obtido como um sólido branco (37 mg, 73% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,58 1,65 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,37 (dd, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,07 3,14 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,32 3,59 (m, 5H), 3,71 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,44 4,77 (m, 4H), 6,90 6,92 (m, 1H), 7,15 7,20 (m, 1H),

7,24 (d, 1H), 7,32 7,39 (m, 1H), 7,42 7,51 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,745 min, (639,4 [M+H]+).

Esquema 45 4-Metoxipiperidina-1,4-dicarboxilato de O1-terc-butil O4-metila 45.2

[00666] A uma solução de composto 45.1 (300 mg, 1,16 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio (463 mg, 11,6 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. Iodeto de metila (1,64 g, 11,6 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 3 h. A mistura foi derramada em ácido clorídrico 1 M (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (25 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0~20:1) para produzir o composto 45.2 (300 mg, 1,10 mmol, 94,87% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MH ) 1,46 (s, 9H), 1,87 1,90 (m, 4H), 3,18 (s l, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,77 (m, 5H). 4-Metoxipiperidina-4-carboxilato de metila 45.3

[00667] A mistura do composto 45.2 (300 mg, 1,10 mmol) em HCl/dioxano 4 M (10 ml) foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura foi concentrada para render o composto 45.3 como um sólido amarelo (230 mg, quant., sal HCl). 4-Metoxipiperidina-1,4-dicarboxilato de O1-benzil O4-metila 45.4

[00668] A uma solução de composto 45.3 (230 mg, 1,10 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados CbzOSu (328 mg, 1,32 mmol) e trietilamina (333 mg, 3,29 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h,

derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 20: 1~5:1) para produzir o composto 45.4 como um óleo amarelo (330 mg, 82% de rendimento, 83,8% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,91 (s, 4H), 3,24 3,27 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (s l, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,32 7,39 (m, 5H). Ácido 1-benziloxicarbonil-4-metoxi-piperidina-4-carboxílico 45.5

[00669] A uma solução de composto 45.4 (330 mg, 1,12 mmol) em metanol (10 ml) e água (2 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (115 mg, 2,88 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 3-4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 45.5 foi obtido como um óleo amarelo (300 mg, cru). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,94 (s, 4H), 3,24 (s l, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,93 (s l, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,33 7,39 (m, 5H).

Esquema 46

4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de (R)-benzila 46.1

[00670] A uma solução de composto 45.5 (200 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionada 1-cloro-N,N,2-trimetil-prop-1- en-1-amina (130 mg, 0,97 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 6 h e adicionada a uma solução do Intermediário D (150 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (168 mg, 1,66 mmol) em diclorometano (2 ml) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por mais 12 h. A mistura de reação foi derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 0,1 M (20 ml), hidróxido de sódio aquoso 0,1 M (20 ml) e salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:3, para render o composto 46.1 como um sólido branco (40 mg, 15% de rendimento, 85,8% de pureza). Método LC-MS 1: rt 1,029 min, (817,5 [M+H]+). 2-((4-Metoxi-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de (R)-terc-butila 46.2

[00671] A uma solução de composto 46.1 (40 mg, 0,042 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mg, 0,042 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com nitrogênio três vezes, Pd/C a 10% (20 mg) foi adicionado, e a suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 3,5 h sob um balão carregado com hidrogênio. A mistura de reação foi diluída com metanol (12 ml). O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado a vácuo para render o composto 46.2 como um sólido branco (35 mg, 94% de rendimento, sal de TFA, 89,6% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,734 min, (683,5 [M+H]+). Carbamato de 2-((1-acetil-4-metoxi-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil (metil) (R)-terc-butila 46.3

[00672] A uma solução de composto 46.2 (35 mg, 0,039 mmol), ácido acético (9 mg, 0,16 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol) e HOAt (27 mg, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (31 mg, 0,24 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (4 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 46.3 foi obtido como um sólido amarelo (32 mg, 96% de rendimento, 85,4% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,916 min, (725,4 [M+H]+). Exemplo 127 1-Acetil-4-metoxi-N-[[2-(metilaminometil)fenil]metil]-N-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]piperidina-4- carboxamida

[00673] A uma solução de composto 46.3 (32 mg, 0,038 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 ml) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 15-35%,10 min). Após a liofilização, o Exemplo 127 foi obtido como um sólido branco (15 mg, 55% de rendimento, sal de TFA, 99,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,86 2,07 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,02 3,15 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,40 3,47 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 3,66 3,77 (m, 1H), 4,06 4,20 (m, 1H), 4,27 4,41 (m, 2H), 4,69 4,84 (m, 3H), 4,92 5,10 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,32 7,59 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,020 min, (625,2 [M+H]+).

Esquema 47 Ácido 4-metil-5-nitroftálico 47.2

[00674] A uma solução de composto 47.1 (47,5 g, 293 mmol) em ácido sulfúrico (200 ml) foi adicionado ácido nítrico (100 ml) por gotejamento a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C por 1 h, derramada em água (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, uma mistura a 1:1 (65g) do composto 47.2 e do isômero 3-nitro foi obtida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,58 (s, 3H), 7,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H). 4-Metil-5-nitroftalato de dimetila 47.3

[00675] A uma solução de composto 47.2 e seu isômero (60,0 g) em metanol (500 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (20 ml). A mistura foi agitada a 70°C por 50 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com metanol (50 ml) e coletado por filtração para fornecer o composto 47.3 como um sólido branco (8,4 g, 25% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 7,62 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). 4-Amino-5-metilftalato de dimetila 47.4

[00676] A uma solução de composto 47.3 (8,4 g, 33,2 mmol) em acetato de etila (200 ml) e metanol (200 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (1.0 g). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes e agitada a 15°C por 4 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto 47.4 como um óleo amarelo (7,4 g, 99,9% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,19 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H). 4-(Dibenzilamino)-5-metilftalato de dimetila 47.5

[00677] A uma solução de composto 47.4 (4,0 g, 17,9 mmol) em dimetilacetamida (40 ml) foi adicionado iodeto de sódio (537 mg, 3,58 mmol), carbonato de potássio (7,0 g, 50,7 mmol) e cloreto de benzila (5 ml). A mistura foi agitada a 110°C por 16 h, derramada em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa (TFA) para fornecer o composto 47.5 como um óleo amarelo (6,7 g, 93% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,86

(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13 - 4,14 (m, 4H), 7,21 - 7,26 (m, 7H), 7,27 - 7,32 (m, 4H), 7,58 (s, 1H). (4-(Dibenzilamino)-5-metil-1,2-fenileno)dimetanol 47.6

[00678] A uma solução de composto 47.5 (5,7 g, 14,1 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (965 mg, 25,4 mmol) a -20°C. A mistura foi agitada a 15°C por 16 h. À mistura foram adicionados água (1 ml), hidróxido de sódio aquoso a 10% (1 ml), água (3 ml) e sulfato de sódio, por sua vez, a 0°C. A mistura foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 47.6 como um óleo amarelo. (4,5 g, 92% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 2,47 2,54 (m, 2H), 4,09 (s, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 7,25 (m, 5H), 7,27 7,30 (m, 5H). (2-(Clorometil)-4-(dibenzilamino)-5-metilfenil)metanol 47.7

[00679] Uma solução de cloreto de tionila (2,20 ml) em acetonitrila (10 ml) foi resfriada até 0°C. O composto 47.6 (3,5 g, 10,1 mmol) foi adicionado em porções, mantendo a temperatura interna abaixo de 18°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 25°C por 10 min e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 47.7 como um sólido amarelo (4 g, 99% de rendimento, sal HCl, pureza de 79,7%). Método LC-MS 1: rt 0,974 min, (366,2 [M+H]+). 1'-(terc-Butil)-5-(dibenzilamino)-6-metil-1,3-di-hidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona 47.8

[00680] Hidróxido de sódio (22,87 g, 572 mmol) foi adicionado em água (13 ml) e resfriado até 30°C. Tolueno (40 ml) foi adicionado e a mistura resfriada até 10°C. O composto 47.7 (4,60 g, 11,4 mmol, sal HCl) foi adicionado em duas porções iguais a 10°C. A mistura foi agitada a 10°C por 15 min e o composto 4.3 (2,84 g, 11,4 mmol) foi adicionado em quatro porções iguais a 10°C. A mistura foi agitada a 10°C por 30 min. Brometo de tetrabutilamônio (369 mg, 1,14 mmol) foi adicionado em uma porção a 10°C. A mistura foi agitada a 10°C por 16 h, derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com éter de petróleo/acetato de etila = 100:1~60:1, para fornecer o composto 47.8 como um sólido amarelo (4,50 g, 78% de rendimento, 100% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,81 (s, 9H), 2,44 (s, 3H), 2,79 (dd, 2H), 3,48 (t, 2H), 4,06 (q, 4H), 6,71 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,20 7,26 (m, 5H), 7,27 7,30 (m, 5H), 8,12 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 1,063 min, (502,2[M+H]+). 5-(Dibenzilamino)-6-metil-1,3-di-hidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]- 2'(1'H)-ona 47.9

[00681] Uma solução de composto 47.8 (4,50 g, 8,97 mmol) em ácido metanossulfônico (25 ml) e tolueno (5 ml) foi agitada a 100°C por 2 h. A mistura foi derramada em água (100 ml) e ajustada para pH 11 com hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 2:1~0:1, para fornecer o composto 47.9 como um sólido amarelo (3,50 g, 87% de rendimento, 99,4% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 2,88 (dd, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,03 4,15 (m, 4H), 6,76 6,86 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,23 7,30 (m, 10H), 8,12 (d, 1H), 9,42 (s, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,944 min, (446,3[M+H]+). 5-Amino-6-metil-1,3-di-hidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)- ona 47.10

[00682] A uma solução de composto 47.9 (3,50 g, 7,86 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (350 mg) e ácido metanossulfônico (1,12 ml). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 25°C por 16 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em água (20 ml), e hidróxido de sódio adicionado até pH 11. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (2 x 10 ml) e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto 47.10 como um sólido amarelo (1,90 g, 91% de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,70 (dd, 2H), 3,17 (dd, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).

Esquema 48 Metil(2-((2,2,2-trifluoro-N-(2-((5-metil-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno- 2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-6-il)amino)-2- oxoetil)acetamido)metil)benzil)carbamato de terc-butila 48.1

[00683] A uma solução de composto 2.9 (762 mg, 1,88 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foram adicionados DIEA (742 mg, 5,74 mmol), HOAt (410 mg, 3,02 mmol), EDCI (578 mg, 3,02 mmol) e o composto

47.10 (500 mg, 1,88 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 16 h, derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 1:1~1:2, para fornecer o composto 48.1 como um sólido branco (790 mg, 63% de rendimento, 96,0% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,43 1,46 (m, 9H), 2,11 2,27 (m, 3H), 2,84 2,98 (m, 3H), 3,07 (dd, 2H), 3,55 3,62 (m, 2H), 4,13 4,20 (m, 2H), 4,46 4,51 (m, 2H), 4,92 4,98 (m, 2H), 6,83 6,85 (m, 1H), 7,09 7,11 (m, 2H), 7,22 7,26 (m, 2H), 7,35 7,37 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,14 8,15 (m, 1H), 9,01 (s l, 1H). LC-MS Método 1: rt 1,014 min, (674,4[M+H]+). Metil(2-(((2-((5-metil-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3- b]piridin]-6-il)amino)-2-oxoetil)amino)metil)benzil)carbamato de terc-butila

48.2

[00684] A uma solução de composto 48.1 (690 mg, 1,06 mmol) em metanol (10 ml) e água (2 ml) foi adicionado carbonato de potássio (176 mg, 1,27 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h, derramada em 50 ml de água e extraída com acetato de etila:metanol a 5:1 (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (40 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 48.2 foi obtido como um sólido branco (490 mg, 83% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,34 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,94 (dd, 2H), 3,80 3,43 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 7,05 7,07 (m, 3H), 7,18 7,20 (m, 2H), 7,32 7,35 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,740 min, (556,4[M+H]+). 4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-((5-metil-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-6-il)amino)-2- oxoetil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila 48.3

[00685] A uma solução de composto 8B.4 (300 mg, 1,08 mmol) em diclorometano (6 ml) foram adicionados dimetilformamida (7,91 mg, 0,11 mmol) e cloreto de tionila (0,8 ml). A mistura foi agitada a 15°C por 1 h e concentrada sob vácuo. Uma solução do resíduo em diclorometano (2 ml) foi adicionada a uma solução do composto 48.2 (300 mg, 0,54 mmol) e trietilamina (0,25 ml, 1,80 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 16 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 1:1~0:1, para fornecer o composto 48.3 como um sólido branco (300 mg, 68% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,38 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,48 1,52 (m, 2H), 2,10 2,19 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,31 3,35 (m, 2H), 3,60 3,71 (m, 4H), 4,13 4,17 (m, 2H), 4,47 (s l, 2H), 4,93 (s l, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,10 7,15 (m, 3H), 7,24 7,26 (m, 1H), 7,33 7,37 (m, 7H), 7,88 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,34 8,47 (m, 2H). Metil(2-((4-metil-N-(2-((5-metil-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-6-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil)carbamato de terc-butila 48.4

[00686] A uma solução de composto 48.3 (300 mg, 0,37 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (42 mg, 0,37 mmol) e Pd/C a 10% (40 mg). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes e agitada a 25°C por 16 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer o composto 48.4 como um sólido branco (240 mg, 96% de rendimento, 97,8 % de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,38 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,60 1,76 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,43 2,47 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,04 3,07 (d, 2H), 3,17 3,24 (m, 4H), 3,50 (d, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,86 5,00 (m, 4H), 6,88 (dd, 1H), 7,16 7,17 (m, 2H), 7,28 7,36 (m, 5H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,742 min, (681,5 [M+H]+). Exemplo 128

4-Metil-N-(2-((5-metil-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3- b]piridin]-6-il)amino)-2-oxoetil)-N-(2-((metilamino)metil)benzil)piperidina-4- carboxamida

[00687] A uma solução de composto 48.4 (50 mg, 0,073 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (500 µl). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 5-32%, 10 min). Após a liofilização, o Exemplo 128 foi obtido como um sólido branco (22 mg, 37% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,43 (s, 3H), 1,69 1,76 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,43 2,47 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,04 (dd, 2H), 3,08 3,26 (m, 4H), 3,48 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,60 4,76 (m, 4H), 6,89 (t, 1H), 7,17 7,24 (m, 3H), 7,47 7,49 (m, 4H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,678 min, (581,2[M+H]+). Exemplo 129 Acetil-4-metil-N-(2-((5-metil-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-6-il)amino)-2-oxoetil)-N-(2- ((metilamino)metil)benzil)piperidina-4-carboxamida

[00688] A uma solução de ácido acético (8,82 mg, 0,15 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados DIEA (47 mg, 0,37 mmol), HOAt (25 mg, 0,18 mmol), EDCI (35 mg, 0,18 mmol) e o composto

48.4 (50 mg, 0,073 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi obtido como um sólido branco (53 mg, 0,073 mmol), que foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25°C por 30 min. A mesma foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 10 min). Após a liofilização, o Exemplo 129 (26 mg, 48% de rendimento, sal de TFA, 99% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,42 (s, 3H), 1,51 1,61 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,20 2,30 (m, 5H), 2,82 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 3,17 3,20 (m, 1H), 3,38 3,46 (m, 1H), 3,52 (d, 2H), 3,65 3,69 (m, 1H), 3,96 3,99 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,71 4,86 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,20 7,24 (m, 3H), 7,44 7,52 (m, 4H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,402 min, (623,4[M+H]+).

Esquema 49 2-((2-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)benzil)amino)acetato de etila 49.2

[00689] A uma solução de composto 49.1 (300 mg, 1,27 mmol) em tetraidrofurano (4 ml) foram adicionados trietilamina (167 mg, 1,65 mmol) e 2-bromoacetato de etila (254 mg, 1,52 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de água (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa (água (TFA a 0,1%) acetonitrila; acetonitrila a % 0~95 %) para produzir o composto 49.2 como um óleo incolor (280 mg, 68,41% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,30 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,44 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,22 (q, 2H), 3,37 (d, 2H), 7,24 7,26 (m, 1H), 7,28 7,30 (m, 2H), 7,37 7,39 (m, 1H). 4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)benzil)(2-etoxi-2-oxoetil)carbamoil)- 4-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila 49.3

[00690] A uma solução de composto 8B.4 (200 mg, 0,72 mmol) em diclorometano (5 ml) foram adicionados cloreto de tionila (0,5 ml) e dimetilformamida (5,27 mg, 0,072 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por

1 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e adicionado na solução de composto 49.2 (100 mg, 0,31 mmol) e trietilamina (157 mg, 1,55 mmol) em diclorometano (4 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h, derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 58 88%, 9 min). Após a liofilização, o composto 49.3 foi obtido como um óleo incolor (50 mg, 28% de rendimento). 1 H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,61 1,64 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,27 3,29 (m, 2H), 3,66 3,83 (m, 2H), 3,94 3,95 (m, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,85 4,87 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,10 7,22 (m, 1H), 7,30 7,38 (m, 8H). Ácido 2-(1-((benziloxi)carbonil)-N-(2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)benzil)-4-metilpiperidina-4-carboxamido)acético

49.4

[00691] A uma solução de composto 49.3 (50 mg, 0,086 mmol) em metanol (0,5 ml), tetraidrofurano (3 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (10 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada a 70°C por 30 min. A reação foi bruscamente arrefecida com ácido clorídrico 1 M (20 ml) e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 49.4 foi obtido como um óleo incolor (47 mg, 98,8% de rendimento. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,27 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,03 2,05 (m, 2H), 3,10 3,31 (m, 2H), 3,65 3,66 (m, 2H), 3,81 3,95 (m, 2H), 4,20 4,22 (m, 2H), 4,72 4,83 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,22 7,28 (m, 9H).

Esquema 50 4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)benzil)(2-((5-metil-2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-6-il)amino)-2- oxoetil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila 50.1

[00692] A uma solução de composto 49.4 (40 mg, 0,072 mmol) em dimetilformamida (3 ml) foram adicionados DIEA (28 mg, 0,22 mmol), HOAt (12 mg, 0,087 mmol), EDCI (17 mg, 0,087 mmol) e o composto

47.10 (23 mg, 0,087 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 6 h, derramada em água (10 ml), extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 50.1 foi obtido como um óleo amarelo (55 mg, 95% de rendimento. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,39 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,45 1,46 (m, 2H), 2,14 2,18 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,98 3,06 (m, 2H), 3,23 3,40 (m, 2H), 3,58 3,70 (m, 4H), 4,12 4,30 (m, 2H), 4,30 4,32 (m, 2H), 4,96 5,02 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,12 7,18 (m, 2H), 7,31 7,35 (m, 9H), 7,83 (s l, 1H), 8,12 (d, 1H). 2-((4-Metil-N-(2-((5-metil-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-6-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzilcarbamato de terc-butila 50.2

[00693] A uma solução de composto 50.1 (55 mg, 0,069 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (8 mg, 0,069 mmol) e Pd/C a 10% (20 mg). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 16 h sob um balão carregado com hidrogênio. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o composto 50.2 como um sólido amarelo (45 mg, cru, 73,8% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,810 min, (667,5 [M+H]+). Exemplo 130 1-Acetil-N-(2-(aminometil)benzil)-4-metil-N-(2-((5-metil-2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-6-il)amino)-2- oxoetil)piperidina-4-carboxamida

[00694] A uma solução de ácido acético (12 mg, 0,20 mmol) em dimetilformamida (4 ml) foram adicionados DIEA (48 mg, 0,37 mmol), EDCI (52 mg, 0,27 mmol), HOAt (37 mg, 0,27 mmol) e o composto 50.2 (45 mg, 0,067 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o produto foi isolado como um óleo amarelo (45 mg, 0,063 mmol), que foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C por 30 min e concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10- 40%, 11 min). Após a liofilização, o Exemplo 130 foi obtido como um sólido branco (13 mg, 27% de rendimento, sal de TFA, 98,6% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,41 (s, 3H), 1,52 1,56 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,16 2,22 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,26 2,33 (m, 1H), 3,06 (d, 2H), 3,11 3,22 (m, 1H), 3,38 3,52 (m, 3H), 3,60 3,67 (m, 1H), 3,94 3,98 (m, 1H), 4,26 (s,

2H), 4,48 4,85 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,18 7,20 (m, 3H), 7,37 7,50 (m, 4H), 8,06 (d, 1H), 9,51 (s l, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,022 min, (609,2 [M+H]+).

Esquema 51 4-((2-Bromobenzil)(2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila 51.1

[00695] A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4- metilpiperidina-4-carboxílico (400 mg, 1,64 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado reagente de Ghosez (335 mg, 2,51 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos sob vácuo e diclorometano (4 ml) foi adicionado. A mistura foi adicionada à solução de 2-((2- bromobenzil)amino)acetato de metila (383 mg, 1,49 mmol) e trietilamina (830 mg, 8,2 mmol) em diclorometano (4 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter dietílico a 50% em éter de petróleo com acetato de etila a 2%) para fornecer o composto 51.1 (459 mg, 64%). 1H RMN (CDCl3,

300 MHz) 1,46 (s, 9H), 1,56 (s, l, 2H), 2,14 (m, l, 2H), 3,25 (l, 2H), 3,65 (m, l, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,99 (s l, 2H), 4,84 (s l, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,61 (d, 1H). LC-MS (505,1 [M+Na]+). 4-((2-Cianobenzil)(2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila 51.2

[00696] O composto 51.1 (231 mg, 0,479 mmol), cianeto de zinco (45 mg, 0,383 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (58 mg, 0,050 mmol) foram adicionados à N,N-dimetilformamida (5 ml) seca e desgaseificada, então, aquecidos a 130°C sob irradiação de micro-ondas por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. Os orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de sílica (acetato de etila a 10-30% em éter de petróleo) para fornecer o composto

51.2 como uma goma amarela (117 mg, 58%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 1,46 (s, 9H), 1,58 (s, l, 2H), 2,13 (m, l, 2H), 3,26 (l, 2H), 3,65 (m, l, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (s l, 2H), 4,98 (s l, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,71 (d, 1H). LC-MS (452,2 [M+Na]+). 2-(1-(terc-Butoxicarbonil)-N-(2-cianobenzil)-4-metilpiperidina-4- carboxamido)acetato de lítio 51.3

[00697] O composto 51.2 (113 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol (2 ml), tetraidrofurano (2 ml) e água (1 ml), e hidróxido de lítio monoidratado (40 mg, 0,91 mmol)) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro, os voláteis removidos sob vácuo, e o produto cru purificado por cromatografia flash de sílica (metanol/diclorometano a 5-25%) para render o composto 51.3 como um sólido incolor (96 mg, 87%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,46 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 4,12 (m l, 2H), 4,86 (m l, 2H), 7,43 (m l, 2H), 7,70 (m l, 2H). LC-MS (438,2 [M-Li+H+Na]+).

4-((2-Cianobenzil)(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)carbamoil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila 51.4

[00698] O composto 51.3 (80 mg, 0,19 mmol), o Intermediário C (48 mg, 0,19 mmol) e HATU (88 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida seca (1,5 ml). N-Metilmorfolina (0,1 ml, 9,3 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica (acetato de etila/éter de petróleo a 70-100%) para fornecer o composto 51.4 como um vidro incolor (99 mg, 79%). LC-MS (649.3 [M+H]+). Exemplo 131 (R)-N-(2-(Aminometil)benzil)-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00699] O composto 51.4 (12 mg, 0,018 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (1 ml) e metanol (2 ml), e paládio em carbono a 10% (5 mg) foi adicionado. Um balão de hidrogênio foi ajustado ao frasco de reação, e a mistura de reação foi agitada por 18 h a 55 oC sob uma atmosfera de hidrogênio. Acetato de etila (~5 ml) foi adicionado à mistura e a suspensão resultante filtrada. Os voláteis foram removidos, e o material cru foi purificado por meio de HPLC (HP C18, ID de 22 mm, comprimento de 150 mm, fluxo de 16 ml/min: Acetonitrila/água a 5-50%, TFA a 0,1% por 20 min), então, seca por congelamento para fornecer o Exemplo 131 como um sólido branco (8,1 mg, 67%, 94,5% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,44 (s, 3H), 1,73 (d, 2H), 1,73 (d, 2H), 2,46 (d, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,54 (s l, 2H), 4,92 (s l, 2H), 6,92 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 19 (d, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,57 (s l, 1H), 8,10 (s l, 1H); F RMN (CD3OD, 400 MHz) -77,2. LC-MS (553,3 [M+H]+).

Esquema 52 (R)-N-(2-Cianobenzil)-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida 52.1

[00700] Uma solução de composto 51.4 (40 mg, 0,062 mmol) em metanol (1 ml) e acetato de etila (1 ml) com ácido clorídrico a 35% (0,2 ml) foi agitada de um dia para o outro a 35 °C. Os voláteis foram removidos sob vácuo para render o composto 52.1 (37 mg, cru). MS (549,2 [M+H]+). (R)-1-Acetil-N-(2-cianobenzil)-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida 52.2

[00701] A uma solução de composto 52.1 (37 mg, 0,067 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada trietilamina (20 mg, 0,202 mmol) à temperatura ambiente. Cloreto de acetila (6 mg, 0,073 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado a 0°C, a mistura agitada à temperatura ambiente por 2 h, e os voláteis removidos sob vácuo para render o composto

52.2 (41 mg, cru). MS (591,2 [M+H]+). Exemplo 132

(R)-1-Acetil-N-(2-(aminometil)benzil)-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida

[00702] O composto 52.2 (18 mg, 0,030 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (1 ml) e metanol (2 ml), e paládio em carbono a 10% (5 mg) foi adicionado. Um balão de hidrogênio foi ajustado ao frasco de reação, e a mistura foi agitada a 55oC sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Acetato de etila (~5 ml) foi adicionado à mistura e a suspensão resultante filtrada. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o material cru foi purificado por meio de HPLC (HP C18, ID de 22 mm, comprimento de 150 mm, fluxo de 16 ml/min: Acetonitrila/água a 5-50%, TFA a 0,1% por 20 min), então, seca por congelamento para render o Exemplo 132 como um sólido branco (8,3 mg, 43%, 97,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 3,16 (m, 3H), 3,50 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,49 (s, l, 2H), 4,92 (s, l, 2H), 6,92 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,43 (m, 4H), 19 7,54 (m, 1H), 8,07 (dd, 1H); F RMN (CD 3OD, 400 MHz) -77,2. LC-MS (595,3 [M+H]+).

Esquema 53 2-((4-Etil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3- b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4-carboxamido)metil)benzilcarbamato de (R)-terc-butila 53.1

[00703] O composto 53.1 foi preparado usando os procedimentos fornecidos nos Esquemas 49 e 50 com o composto 29.3 e o Intermediário C no lugar dos compostos 8B.4 e 47.10 respectivamente. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,00 (t, 3H), 1,41 1,48 (m, 11H), 1,59 1,69 (m, 2H), 1,79 1,89 (m, 2H), 2,55 (d, 2H), 3,07 (d, 2H), 3,20 3,31 (m, 2H), 3,50 3,57 (dd, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,99 5,11 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,30 7,39 (m, 5H), 7,59 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,680 min, (667,3[M+H]+). 2-((1-acetil-4-etil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzilcarbamato de (R)-terc-butila 53.2

[00704] A uma solução de ácido acético (10 mg, 0,18 mmol) em DMF (4 ml) foram adicionados DIEA (41 mg, 0,31 mmol), HOAt (27 mg, 0,20 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol) e o composto 53.1 (60 mg, 0,090 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida pela adição de ácido clorídrico 0,5 M (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 53.2 foi obtido como um sólido branco (62 mg, cru). Exemplo 133 (R)-1-Acetil-N-(2-(aminometil)benzil)-4-etil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida 53.3

[00705] A uma solução de composto 53.2 (60 mg, 0,084 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12 42%, 3 min) para produzir o composto 53.3 como um sólido branco (27 mg, 45% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,88 (s, 3H), 1,34 1,54 (m, 2H), 1,68 1,88 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,31 (dd, 2H), 2,94 3,14 (m, 3H), 3,35 3,44 (m, 1H), 3,51 (dd, 2H), 3,65 3,73 (m, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,75 4,82 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,33 7,49 (m, 5H), 7,54 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,002 min, (609,2 [M+H]+). Exemplo 134

(R)-1-Acetil-4-etil-N-(2-((etilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamida 53.4

[00706] A uma solução de iodoetano (27 mg, 0,17 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados trietilamina (18 mg, 0,18 mmol) e o composto

53.3 (90 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 32 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida pela adição de água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Luna C18 150 x 25 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 13-43%, 10 min). Após a liofilização, o composto 53.4 foi obtido como um sólido amarelo (20 mg, 18% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 0,82 (m, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,43 1,54 (m, 2H), 1,74 1,90 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,29 (dd, 2H), 2,88 3,05 (m, 1H), 3,10 (dd, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,32 3,40 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 3,65 3,73 (m, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,63 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 7,52 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,095 min, (637,2 [M+H]+).

Esquema 54 Ácido 2-(N-(2-(((tec-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-5-fluorobenzil)-2,2,2- trifluoroacetamido)acético 54.1

[00707] O composto 54.1 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o composto 2.9 (Esquema 2), começando de 2-bromo-5-fluorobenzaldeído. O composto 54.1 foi isolado como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,47 (s, 9H), 2,78 (d, 3H), 4,08 4,11 (m, 2H), 4,43 (d, 2H), 4,78 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,17 7,22 (m, 1H). 4-fluoro-2-((4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de (R)-terc-butila 54.2

[00708] Começando do composto 54.1, o composto 54.2 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos Esquemas 7 e 12 para o Intermediário F análogo. O composto 54.2 foi isolado como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,39 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,64 1,71 (m, 2H), 2,42 2,46 (m, 2H), 2,79 2,88 (m, 5H), 3,06 (d, 2H), 3,22 3,30 (m, 1H), 3,51 (dd, 2H), 4,07 4,85 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,80 4,89 (m, 4H), 6,88 (dd, 1H), 7,03 7,14 (m, 3H), 7,22 7,31 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H). Exemplo 135 (R)-N-(5-Fluoro-2-((metilamino)metil)benzil)-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00709] A uma solução de composto 54.2 (50 mg, 0,073 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada para render um resíduo que foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 3-33%, 10 min). Após a liofilização, o Exemplo 135 foi obtido como um sólido branco (20 mg, 38% de rendimento, sal de bis-TFA, 94,5% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,43 (s, 3H), 1,72 (t, 2H), 2,41 (d, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 3,13 3,31 (m, 4H), 3,51 (dd, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,65 4,78 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 7,26 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,52 7,57 (m, 2H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,679 min, (585,4 [M+H]+). Exemplo 136 (R)-1-Acetil-N-(5-fluoro-2-((metilamino)metil)benzil)-4-metil-N-(2-oxo-2-((2'- oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00710] A uma solução de composto 54.2 (40 mg, 0,058 mmol) e ácido acético (7,02 mg, 0,12 mmol) em dimetilformamida (1 ml)

foram adicionados EDCI (22 mg, 0,12 mmol), HOAt (16 mg, 0,12 mmol) e DIEA (23 mg, 0,18 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 0,5 M (2 x 20 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo (40 mg, 0,055 mmol) foi absorvido em diclorometano (5 ml). Ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C por 30 min. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 20-50%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 136 foi obtido como um sólido branco (28 mg, 37% de rendimento, TFA, 97,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,39 (s, 3H), 1,47 1,58 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,16 2,26 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,13 3,27 (m, 1H), 3,36 3,44 (m, 1H), 3,51 (dd, 2H), 3,63 3,66 (m, 1H), 3,93 3,96 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,76 4,88 (m, 4H), 6,88 6,93 (m, 1H), 7,14 7,26 (m, 4H), 7,36 7,39 (m, 1H), 7,48 7,57 (m, 2H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,502 min, (627,2 [M+H]+).

Esquema 55 Ácido 2-[[2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]-4-fluoro-fenil]metil-(2,2,2- trifluoroacetil)amino]acético 55.1

[00711] O composto 55.1 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o composto 2.9 (Esquema 2), começando de 2-bromo-4-fluorobenzaldeído. O composto 55.1 foi isolado como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,47 (s, 9H), 2,84 (d, 3H), 4,04 (d, 2H),

4,42 (d, 2H), 4,76 (d, 2H), 6,89 7,06 (m, 2H), 7,10 7,19 (m, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,847 min, [M+Na]+ 445. N-[[5-fluoro-2-[[(4-metilpiperidina-4-carbonil)-[2-oxo-2-[[(3R)-2-oxoespiro[1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]amino]metil]fenil]metil]-N- metil-carbamato de terc-butila 55.2

[00712] Começando do composto 55.1, o composto 55.2 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos Esquemas 7 e 12 para o Intermediário F análogo. O composto 55.2 foi isolado como um sólido branco-sujo (sal de TFA, 90,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,53 1,75 (m, 2H), 2,23 2,53 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 3,21 3,28 (m, 1H), 3,37 3,56 (m, 3H), 4,00 4,14 (m, 1H), 4,21 4,35 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,57 4,88 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 7,17 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,28 7,41 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H). LC-MS Método 2: rt 0,775 min, [M+H]+ 685,5. Exemplo 137 (R)-N-[[4-Fluoro-2-(metilaminometil)fenil]metil]-4-metil-N-[2-oxo-2-[[(3R)-2- oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'-il]amino]etil]piperidina-4- carboxamida A uma solução de composto 55.2 (50 mg, 0,063 mmol, sal de TFA) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,1 ml) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 30 min, concentrada a vácuo, e o resíduo purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [água (TFA a 0,1%) - acetonitrila]; B%: 5% - 35%, 9 min).

Após a liofilização, o Exemplo 137 foi obtido como um sólido branco (33 mg, 61% de rendimento, sal de TFA, 95,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,41 (s, 3H), 1,66 1,78 (m, 2H), 2,37 2,55 (m, 2H), 2,79 2,93 (m, 3,5H), 3,13 (d, 2H), 3,14 3,30 (m, 3,5H), 3,51 (dd, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,50 4,82 (m, 2H), 4,94 5,01 (m, 2H), 6,87 6,94 (m, 1H), 7,13 7,18 (m, 1H), 7,21 7,32 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,45 7,51 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 8: rt 1,783 min, [M+H]+ 585,3. Exemplo 138 (R)-1-Acetil-N-[[4-fluoro-2-(metilaminometil)fenil]metil]-4-metil-N-[2-oxo-2- [[(3R)-2-oxoespiro[1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3,2'-indano]-5'- il]amino]etil]piperidina-4-carboxamida

[00713] A uma solução de composto 55.2 (60 mg, 0,075 mmol, sal de TFA), ácido acético (13 mg, 0,22 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol) e HOAt (36 mg, 0,26 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi adicionado DIEA (90 mg, 0,701 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo (78 mg, 0,072 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml). Ácido trifluoroacético (0,15 ml) foi adicionado a 20°C. A mesma foi agitada a 20°C por 30 min e concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [água (TFA a 0,1%) - acetonitrila]; B%: 10 40%, 9 min). Após a liofilização, o

Exemplo 138 foi obtido como um sólido branco (25 mg, 46% de rendimento, sal de TFA, 99,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 (s, 3H), 1,44 1,61 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,14 2,31 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,14 3,22 (m, 1H), 3,37 3,46 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 3,60 3,69 (m, 1H), 3,90 3,99 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,43 4,83 (m, 4H), 6,88 6,96 (m, 1H), 7,15 7,29 (m, 4H), 7,31 7,39 (m, 1H), 7,46 7,57 (m, 2H), 8,07 (d, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,618 min, [M+H]+ 627,4. Exemplo 139 N-(2-((Metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)quinuclidina-4- carboxamida

[00714] A uma solução de Intermediário B (35 mg, 0,065 mmol) e trietilamina (33 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado cloreto de quinuclidina-4-carbonila (13,6 mg, 0,065 mmol, sal de HCl) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 30 min, derramada em água (20 ml) e extraída com diclorometano (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 ml) e secas com sulfato de sódio. A filtração e a concentração renderam um óleo amarelo (40 mg), que foi dissolvido em diclorometano (2 ml). TFA (0,2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 15°C por 30 min e concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 7-37%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 139 foi obtido como um sólido branco (7 mg, sal de bis-TFA, 99,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 2,24

2,32 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,30 (dd, 2H), 3,31 3,41 (m, 6H), 3,43 (dd, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,71 4,84 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 7,41 (m, 1H), 7,42 7,49 (m, 5H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,071 min, (579,3 [M+H]+).

Esquema 56 1-terc-Butil 4-etilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 4-benzila 56.2

[00715] A uma solução de composto 56.1 (6,50 g, 25,3 mmol) em acetonitrila (10 ml) foram adicionados brometo de benzila (8,64 g, 50,5 mmol) e carbonato de potássio (13,96 g, 101,0 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 0,5 h, derramada em água (60 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 60 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi purificado com cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 100:1~2:1, para fornecer o composto 56.2 como um óleo amarelo (6,20 g, 71% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,71 (t, 3H), 1,21 1,27 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,47 1,51 (m, 2H), 2,03 (d, 2H), 2,78 2,85 (m, 2H), 3,78 (s l, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,25 7,32 (m, 5H). 4-Etil-1-metilpiperidina-4-carboxilato de benzila 56.4

[00716] A uma solução de composto 56.2 (4,80 g, 13,8 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado HCl/dioxano 4 M (20 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (40 ml), e trietilamina (9,35 g, 92,4 mmol) e iodeto de metila (3,94 g, 27,8 mmol) foram adicionados a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 56.4 foi obtido como um óleo amarelo (5,02 g, cru). Método LC-MS 1: rt 0,731 min, [M+H]+ 262,1. 4-Etil-1-metil-2-oxopiperidina-4-carboxilato de benzila 56.5

[00717] À solução do composto 56.4 (1,80 g, 6,89 mmol) em THF (30 ml) e água (10 ml) foram adicionados bicarbonato de sódio (5,79 g, 68,9 mmol) e iodo (13,98 g, 55,1 mmol). A mistura foi agitada por 2 h a 25°C e bruscamente arrefecida com sulfito de sódio aquoso saturado (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o produto cru foi purificado com cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1~1:1, para fornecer um produto cru que foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,225%) solvente B: acetonitrila]; B%: 40-70%, 9 min). Após a liofilização, o composto

56.5 foi obtido como um óleo incolor (900 mg, cru). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,75 (t, 3H), 1,47 1,53 (m, 1H), 1,65 1,73 (m, 2H), 1,87 1,97 (m, 1H), 2,05 2,09 (m, 2H), 2,77 (t, 3H), 3,04 3,12 (m, 2H), 5,10 (q, 2H), 7,25 7,30 (m, 5H). Ácido 4-etil-1-metil-2-oxopiperidina-4-carboxílico 56.6

[00718] A uma solução de composto 56.5 (100 mg, 0,36 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (20 mg). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada por 16 h a 20°C sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer o composto 56.6 como um óleo incolor (60 mg, cru). 1 H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,91 (t, 3H), 1,73 1,82 (m, 2H), 2,15 2,19 (m, 1H), 2,23 2,29 (m, 2H), 2,35 (t, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,37 (t, 2H).

Esquema 57 2-(N-(2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-4-etil-1-metil-2- oxopiperidina-4-carboxamido)acetato de metila 57.1

[00719] A uma solução de composto 56.6 (26 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado cloreto de tionila (33 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido com diclorometano (1 ml) e adicionado a uma mistura do composto 2.7 (30 mg, 0,093 mmol) e trietilamina (28 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (2 ml). A mistura foi agitada por 16 h a 20°C, derramada em água (15 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (15 ml) e salmoura (15 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 57.1 foi obtido como um óleo amarelo (47 mg, cru). Método LC-MS 1: rt 0,844 min, [M+Na]+ 512,2 Ácido 2-(N-(2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-4-etil-1-metil- 2-oxopiperidina-4-carboxamido)acético 57.2

[00720] A uma solução de composto 57.1 (40 mg, 0,082 mmol) em metanol (3 ml) e água (1 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (10 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada por 1 h a 20°C, derramada em ácido clorídrico 1 M (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto cru 57.2 foi obtido como um óleo amarelo (30 mg, 77% de rendimento). Método LC-MS 1: rt 0,796 min, [M+Na]+ 498,2. 2-((4-Etil-1-metil-2-oxo-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de terc-butila 57.3

[00721] A uma solução de composto 57.2 (25 mg, 0,053 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado HOAt (11 mg, 0,079 mmol), EDCI (15 mg, 0,079 mmol) e DIEA (14 mg, 0,11 mmol). Então, o Intermediário C (17 mg, 0,068 mmol) foi adicionado na mistura. A mistura foi agitada por 3 h a 25°C, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 57.3 foi obtido como um óleo amarelo (20 mg, cru). Método LC-MS 1: rt 0,862 min, [M+Na]+ 731,4. Exemplo 140 4-Etil-1-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-2-oxo-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00722] A uma solução de composto 57.3 (20 mg, 0,028 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado TFA (0,3 ml). A mistura resultante foi agitada por 30 min a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Luna C18 150 x 25 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,075%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 140 foi obtido como um sólido branco (3 mg, 15% de rendimento, sal de TFA, 98,3% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,67 0,95 (m, 3H), 1,62 1,67 (m, 1H), 1,98 2,06 (m, 3H), 2,23 2,35 (m, 1H), 2,74 2,78 (m, 6H), 2,95 (d, 1H), 3,12 (dd, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,53 (dd, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,55 4,78 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,38 7,57 (m, 6H), 8,07 (d, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,469 min, [M+H]+ 609,2.

Esquema 58

2-((2-(((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)benzil)amino)acetato de metila 58.1

[00723] O composto 58.1 foi preparado usando os procedimentos descritos para o composto 2.7 (Esquema 2) usando isopropilamina em vez de metilamina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,12 (d, 6H), 1,39 (s l, 9H), 3,44 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,20 4,41 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 7,19 7,25 (m, 4H). LC-MS Método 17: rt 1,485 min, (351,2 [M+H]+). 4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)benzil)(2-metoxi-2- oxoetil)carbamoil)-4-etilpiperidina-1-carboxilato de benzila 58.2

[00724] A uma solução de composto 58.1 (300 mg, 1,03 mmol) em diclorometano (5 ml) foram adicionados DMF (7,53 mg, 0,10 mmol) e cloreto de tionila (1,23 g, 10,3 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a uma solução do composto 29.3 (175 mg, 0,50 mmol) e trietilamina (152 mg, 1,50 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h. Água (50 ml) foi adicionada, e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa (TFA a 0,1%, Phenomenex Synergi C18 120 g; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 80 85%, 5 min) para produzir o composto

58.2 como um óleo amarelo (310 mg, cru). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,99 (t, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,45 1,52 (m, 2H), 1,70 1,80 (m, 2H), 2,14 2,21 (m, 2H), 3,01 3,08 (m, 1H), 3,14 3,24 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,83 3,91 (m, 2H), 3,95 4,08 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,77 4,90 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,33 7,35 (m, 4H), 7,35 7,37 (m, 5H). LC-MS Método 1: rt 1,108 min, (646,4[M+Na]+).

Ácido 2-(1-((benziloxi)carbonil)-N-(2-(((terc- butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)benzil)-4-etilpiperidina-4- carboxamido)acético 58.3

[00725] A uma solução de composto 58.2 (205 mg, 0,33 mmol) em metanol (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (39 mg, 0,99 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min, ácido clorídrico 1 M (20 ml) foi adicionado, e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa (TFA a 0,1%, Phenomenex Synergi C18 120 g; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 66 70%, 5 min) para produzir o composto

58.3 como um sólido branco (200 mg, 99% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,94 (t, 3H), 1,12 (d, 6H), 1,28 1,51 (m, 11H), 1,71 1,74 (m, 2H), 2,09 2,31 (m, 2H), 3,03 3,30 (m, 2H), 3,71 4,14 (m, 5H), 4,30 (s, 3H), 4,73 4,96 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,03 7,14 (m, 1H), 7,21 7,26 (m, 2H), 7,27 7,37 (m, 6H). 4-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-4-etilpiperidina-1-carboxilato de (R)-benzila 58.4

[00726] A uma solução do composto 58.3 (200 mg, 0,33 mmol) em DMF (4 ml) foram adicionados DIEA (127 mg, 0,99 mmol), HOAt (54 mg, 0,39 mmol), EDCI (75 mg, 0,39 mmol) e o Intermediário C (82 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h, derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 3:1~1:1, para produzir o composto 58.4 como um sólido branco (190 mg, 69% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,87 (t, 3H), 1,07 (d, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,34 1,40 (m, 2H), 1,68 1,76 (m, 2H), 2,05 2,22 (m, 2H), 2,96 (dd, 2H), 3,05 3,22 (m, 2H), 3,55 (dd, 2H), 3,65 3,84 (m, 2H), 3,88 3,99 (m, 1H), 4,02 4,14 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,84 (s l, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,73 6,79 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,09 7,15 (m, 2H), 7,20 7,29 (m, 8H), 7,49 (s l, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,36 (s l, 1H). 2-((4-Etil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3- b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-4- carboxamido)metil)benzil(isopropil)carbamato de (R)-terc-butila 58.5

[00727] A uma solução de composto 58.4 (185 mg, 0,22 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado TFA (25 mg, 0,22 mmol) e Pd/C a 10% (50 mg). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes e agitada a 25°C por 16 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado para produzir o composto 58.5 como um sólido branco (100 mg, 64% de rendimento, 93,7% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,854 min, (709,4 [M+H]+). Exemplo 141 (R)-1-Acetil-4-etil-N-(2-((isopropilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-4-carboxamida

[00728] A uma solução de ácido acético (20 mg, 0,33 mmol) em dimetilformamida (3 ml) foram adicionados DIEA (0,15 ml, 0,86 mmol), HOAt (60 mg, 0,44 mmol), EDCI (85 mg, 0,44 mmol) e o composto 58.5 (100 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h, derramada em água

(50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. A filtração e a concentração renderam um óleo amarelo (90 mg), que foi absorvido em diclorometano (10 ml). TFA (1 ml, 13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C por 30 min e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12-42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 141 foi obtido como um sólido branco (47 mg, 57% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,80 (s l, 3H), 1,40 1,52 (m, 8H), 1,70 1,86 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,24 2,35 (m, 2H), 2,96 (s l, 1H), 3,09 (dd, 2H), 3,33 3,38 (m, 1H), 3,48 3,61 (m, 3H), 3,68 3,71 (m, 1H), 4,07 4,10 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,60 4,83 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,37 7,41 (m, 2H), 7,46 7,52 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 4: rt 2,165 min, (651,2 [M+H]+).

Esquema 59 Pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-benzil 3-metila 59.2

[00729] A uma solução de composto 59.1 (2,30 g, 13,9 mmol, sal HCl) em DMF (25 ml) foram adicionados trietilamina (8 ml, 57,5 mmol) e CbzOSu (5,19 g, 20,8 mmol). A mistura foi agitada a 10°C por 16 h, derramada em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 20:1 a 10:1, para produzir o composto 59.2 como um óleo incolor (3,4 g, 89% de rendimento, 95,6% de pureza). 1H RMN

(CDCl3, 400 MHz) δ 2,15 - 2,18 (m, 2H), 3,07 - 3,09 (m, 1H), 3,44 - 3,48 (m, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,14 (d, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 5H). LC- MS Método 1: rt 0,844 min, (264,1 [M+H]+). 3-Metilpirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-benzil 3-metila 59.3

[00730] A uma solução de di-isopropilamina (2,83 ml, 20,0 mmol) em tetraidrofurano (25 ml) foi adicionado por gotejamento n-BuLi 2,5 M (8 ml, 31 mmol) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 30 min, e uma solução do composto 59.2 (3,40 g, 12,9 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. Iodeto de metila (2,74 g, 19,3 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada por 1 h, aquecida até 15°C e agitada por mais 2 h. Cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) foi adicionado, e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 20:1~7:1, para fornecer o produto cru, que foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 45 75%, 9 min) para produzir o composto 59.3 como um óleo amarelo (420 mg, 11% de rendimento, 96,8% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,27 - 1,28 (d, 3H), 1,69 - 1,76 (m, 1H), 2,24 - 2,33 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,42 - 3,48 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (t, 1H), 5,07 (s, 2H), 7,19 - 7,30 (m, 5H). Ácido 1-((benziloxi)carbonil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico 59.4

[00731] A uma solução de composto 59.3 (85 mg, 0,31 mmol) em tetraidrofurano (2 ml), metanol (0,2 ml) e água (1 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (26 mg, 0,61 mmol). A mistura foi agitada a 70°C por 30 min, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas e descartadas. A fase aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto

59.4 foi obtido como um óleo amarelo (46 mg, 57% de rendimento. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,31 (s, 3H), 1,72 1,78 (m, 1H), 2,29 2,34 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,44 3,50 (m, 2H), 3,84 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,21 7,29 (m, 5H).

Esquema 60 3-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de benzila 60.1

[00732] A uma solução de composto 59.4 (46 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (3 ml) foram adicionados DMF (1,3 mg, 0,017 mmol) e cloreto de tionila (62,36 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com diclorometano (2 ml) e adicionado na solução de Intermediário D (50 mg, 0,092 mmol) e trietilamina (92 mg, 0,90 mmol) em diclorometano (4 ml). A mistura foi agitada a 15°C por 16 h, derramada em água (30 ml) e extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 48 78%, 9 min). Após a extração com acetato de etila, o composto 60.1 foi obtido como um sólido branco (57 mg, 42% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,27(t,

3H), 1,44 (m, 10H), 1,82 1,95 (m, 1H), 2,25 2,46 (m, 1H), 2,76 2,83 (m, 2H), 3,02 3,08 (m, 2H), 3,40 3,57 (m, 3H), 3,60 3,65 (m, 2H), 3,76 3,87 (m, 1H), 4,05 4,17 (m, 2H), 4,42 4,49 (m, 2H), 4,83 (s l, 2H), 5,10 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11 7,25 (m, 4H), 7,28 7,37 (m, 6H), 7,52 7,58 (m, 1H), 7,92 (s l, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,35 (s l, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,998 min, (787,9 [M+H]+). Metil(2-((3-metil-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)pirrolidina-3- carboxamido)metil)benzil)carbamato de terc-butila 60.2

[00733] A uma solução de composto 60.1 (280 mg, 0,36 mmol) em metanol (6 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (30 mg) e TFA (41 mg, 0,36 mmol). A mistura foi desgaseificada e purgada três vezes com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada a 15°C por 32 h sob uma atmosfera de hidrogênio, o catalisador removido por filtração, e o filtrado ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio. Após a concentração a vácuo, o composto 60.2 foi obtido como um sólido branco (230 mg, 99% de rendimento, 96,1% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,818 min, (653,4 [M+H]+). Exemplo 142 3-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)pirrolidina-3- carboxamida

[00734] A uma solução de composto 60.2 (50 mg, 0,077 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (0,3 ml). A mistura foi agitada a 15°C por 20 min, concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC- prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 8 38%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 142 foi obtido como um sólido branco (19 mg, 33% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,54 (s, 3H), 2,16 - 2,21 (m, 1H), 2,57 - 2,73 (m, 1H), 2,80 - 2,87 (m, 3H), 3,09 - 3,19 (m, 3H), 3,40 - 3,56 (m, 5H), 3,79 - 4,25 (m, 1,5H), 4,30 - 4,38 (m, 2,5H), 4,45 - 4,69 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 6H), 8,08 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,617 min, (553,2 [M+H]+). Exemplo 143 Acetil-3-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)pirrolidina-3-carboxamida

[00735] A uma solução de ácido acético (11,0 mg, 0,18 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados DIEA (47,5 mg, 0,37 mmol), HOAt (42,3 mg, 0,22 mmol), EDCI (30,0 mg, 0,22 mmol) e o composto 60.2 (80,0 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio. A filtração e a concentração renderam um sólido amarelo (80 mg), que foi absorvido em diclorometano (5 ml). Ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25°C por 15 min. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10 40%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 143 foi obtido como um sólido branco (29 mg, 35% de rendimento, sal de TFA, 98,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,38 - 1,48 (m, 3H), 2,03 - 2,49 (m, 4H), 2,39 - 2,55 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 3,50 - 3,66 (m, 4,5H), 3,85 - 4,09 (m, 1,5H), 4,31 - 4,38 (m, 2H), 4,51 - 4,85 (m, 4H), 6,92 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 6H), 8,08 (dd, 1H). LC-MS Método 4: rt 1,868 min, (595,2 [M+H]+).

Esquema 61 3-Metilazetidina-3-carboxilato de metila 61.2

[00736] A uma solução de composto 61.1 (100 mg, 0,44 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl/dioxano 4 M (2 ml). A mistura foi agitada a 15°C por 1 h e concentrada para produzir o composto 61.2 como um sólido branco (72 mg, 99% de rendimento, sal HCl). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,59 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,91 (d, 2H), 4,36 (d, 2H). 3-Metilazetidina-1,3-dicarboxilato de 1-benzil 3-metila 61.3

[00737] A uma solução de composto 61.2 (72 mg, 0,43 mmol, sal HCl) em diclorometano (3 ml) foram adicionados trietilamina (123 mg, 1,22 mmol) e CbzOSu (130 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h, concentrada sob vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila =20:1~7:1, para produzir o composto 61.3 como um óleo incolor (110 mg, 96% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47 (s, 3H), 3,68 3,70 (m, 5H), 4,24 (d, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,19 7,29 (m, 5H).

Ácido 1-((benziloxi)carbonil)-3-metilazetidina-3-carboxílico 61.4

[00738] A uma solução de composto 61.3 (50 mg, 0,19 mmol) em tetraidrofurano (2 ml), metanol (0,2 ml) e água (1 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (16 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada a 70°C por 40 min, derramada em água (20 ml) e lavada com acetato de etila (2 x 20 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 61.4 foi obtido como um óleo amarelo (32 mg, 67% de rendimento. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,51 (s, 3H), 3,73 (d, 2H), 4,28 (d, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,22 7,31 (m, 5H).

Esquema 62 3-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-3-metilazetidina-1-carboxilato de (R)-benzila 62.1

[00739] A uma solução de composto 61.4 (30 mg, 0,11 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foram adicionados DIEA (35 mg, 0,27 mmol), HOAt (18 mg, 0,13 mmol), EDCI (25 mg, 0,13 mmol) e o Intermediário D (60 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h, derramada em água (30 ml), ajustada para pH 4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 48 78%, 9 min). Após a liofilização, o composto 62.1 foi obtido como um sólido branco (25 mg, 29% de rendimento, 98,2% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 1,29 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,79 (s, 3H), 3,05 (dd, 2H), 3,63 (dd, 2H), 3,74 (d, 2H), 4,05 4,14 (m, 2H), 4,35 4,38 (m, 2H), 4,49 4,50 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14 7,25 (m, 5H), 7,31 7,35 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 8,04 (s l, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,22 (s l, 1H). Metil(2-((3-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)azetidina-3-carboxamido)metil) benzil)carbamato de (R)-terc-butila 62.2

[00740] A uma solução de composto 62.1 (25 mg, 0,032 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,69 mg, 0,032 mmol) e Pd/C a 10% (10 mg). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 h sob um balão carregado com hidrogênio (15 psi). O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado para produzir o composto 62.2 (20 mg, 96,80% de rendimento) como um sólido branco que foi diretamente usado na próxima etapa. Carbamato de 2-((1-acetil-3-metil-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)azetidina-3- carboxamido)metil)benzil (metil) (R)-terc-butila 62.3

[00741] A uma solução de ácido acético (30 mg, 0,050 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foram adicionados DIEA (19 mg, 0,15 mmol), EDCI (12 mg, 0,065 mmol), HOAt (9 mg, 0,065 mmol) e o composto

62.2 (20 mg, 0,031 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio. Após a filtração e a concentração, o composto 62.3 (30 mg, cru) foi obtido como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional 1 H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,02 3,08 (m, 2H), 3,61 3,67 (m, 2H), 3,74 3,90 (m, 3H), 4,15 4,30 (m, 2H), 4,35 4,61 (m, 4H), 4,66 4,85 (m, 1H), 6,90 6,94 (m, 1H), 7,11 7,26 (m, 6H), 7,32 7,36 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,58 (s l, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,70 8,71 (m, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,878 min, [M+H]+ 681,5. Exemplo 144 (R)-1-Acetil-3-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)azetidina-3-carboxamida

[00742] A uma solução de composto 62.3 (40 mg, 0,059 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (770 mg, 6,75 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 12 42%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 144 foi obtido como um sólido branco (11 mg, 27% de rendimento, sal de TFA, 99,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 1,64 - 1,71 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,81 - 2,83 (m, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,48 - 3,49 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,30 - 4,36 (m, 3H), 4,64 (d, 1H), 4,79

(s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,37 7,46 (m, 4H), 7,49 7,60 (m, 1H). 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,274 min, [M+H]+ 581,3.

Esquema 63 3-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-((-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de (R)-benzila 63.1

[00743] A uma mistura de ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-3- metil-3-piperidina dicarboxílico (307 mg, 1,11 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados cloreto de tionila (988 mg, 8,31 mmol) e DMF (4,05 mg, 0,055 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 3 h, concentrada a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (4 ml). O Intermediário D (300 mg, 0,55 mmol) e trietilamina (336 mg, 3,32 mmol) foram adicionados a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C por mais 1,5 h, derramada em água (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas por salmoura (2 x 40 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila =5:1~0:1 para fornecer o composto 63.1 como um sólido amarelo (390 mg, 84% de rendimento, 95,9% de pureza). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,26 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,61 1,70 (m, 2H), 1,79 1,95 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,00 (d, 2H), 3,25 3,40 (m, 1H), 3,56 3,67 (m, 3H), 3,71 4,07 (m, 3H), 4,20 4,33 (m, 0,5H), 4,36 4,57 (m, 2H), 4,80 5,18 (m, 4,5H), 6,77 6,85 (m, 1H), 7,03 7,10 (m, 1H), 7,13 7,24 (m, 3H), 7,29 7,40 (m, 8H), 7,50 7,61 (m, 1H), 8,06 8,15 (m,

1H), 8,29 8,67 (m, 1H), 8,80 9,14 (m, 1H). LC-MS Método 1: rt 1,041 min, [M+H]+ 801,5. Metil(2-((3-metil-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-3- carboxamido)metil)benzil)carbamato de terc-butila 63.2

[00744] A uma solução de composto 63.1 (390 mg, 0,49 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (61,07 mg, 0,54 mmol) a 20°C. A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com nitrogênio três vezes. Pd/C a 10% (50 mg) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada sob vácuo e hidrogênio e agitada a 20°C por 12 h sob um balão carregado com hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração. Hidróxido de amônio (20 mg, 0,57 mmol) foi adicionado ao filtrado, e os voláteis removidos a vácuo para render o composto 63.2 como um sólido amarelo (320 mg, 92 % de rendimento, 93,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,31 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,62 1,92 (m, 2H), 1,94 2,15 (m, 1H), 2,36 2,54 (m, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,76 2,85 (m, 4H), 2,89 2,99 (m, 1H), 3,05 (d, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,61 3,71 (m, 1H), 3,76 4,07 (m, 1H), 4,16 4,30 (m, 0,5H), 4,35 4,67 (m, 4H), 4,98 5,13 (m, 0,5H), 6,84 6,91 (m, 1H), 7,09 7,16 (m, 1H), 7,20 7,44 (m, 6H), 7,54 7,62 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,737 min, [M+H]+ 667,4. Exemplo 145 1-Acetil-3-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)piperidina-3-carboxamida

[00745] A uma solução de ácido acético (9 mg, 0,15 mmol), EDCI (36 mg, 0,19 mmol) e HOAt (26 mg, 0,19 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado o composto 63.2 (50 mg, 0,075 mmol) seguido de DIEA (58 mg, 0,45 mmol) a 20°C.

A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em água (15 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas por ácido clorídrico 0,1 M (20 ml), bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro.

A filtração e a concentração renderam um sólido amarelo (54 mg), ao qual foram adicionados diclorometano (2 ml) e TFA (0,2 ml) a 20°C.

A mistura foi agitada a 20°C por 1 h e concentrada a vácuo para render um resíduo.

O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10-40%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 145 foi obtido como um sólido branco (25 mg, 49,50% de rendimento, sal de TFA, 99,1% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,23 1,37 (m, 3H), 1,41 1,80 (m, 3H), 2,03 (s, 1,5H), 2,09 2,26 (m, 2,5H), 2,80 (d, 3H), 3,02 3,15 (m, 3H), 3,36 3,57 (m, 3,5H), 3,83 4,07 (m, 1,5H), 4,26 4,38 (m, 2H), 4,42 4,86 (m, 4H), 6,88 6,94 (m, 1H), 7,13 7,20 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,31 7,55 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,516 min, [M+H]+ 609,1. Exemplo 146 3-Metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3- tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)piperidina-3- carboxamida

[00746] A uma solução de composto 63.2 (50 mg, 0,075 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 ml) a 20°C. A mistura foi agitada por 1 h, concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 13-33%, 8 min). Após a liofilização, o Exemplo 146 foi obtido como um sólido branco (27 mg, 44% de rendimento, sal de bis-TFA, 98,7% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 (s, 3H), 1,56 2,12 (m, 4H), 2,29 2,60 (m, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,88 3,02 (m, 1H), 3,09 (d, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,60 3,86 (m, 1,5H), 4,26 4,45 (m, 2H), 4,48 4,70 (m, 1,5H), 4,89 5,33 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 7,59 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,389 min, [M+H]+ 567,4.

Esquema 64 4-Etiltetraidro-2H-tiopiran-4-carboxilato de metila 64.2

[00747] A uma solução de composto 64.1 (0,4 g, 2,50 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado LDA 2 M (2,50 ml) a -78°C e agitado a -78°C por 30 min. Iodoetano (1,17 g, 7,49 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a -78°C por 1 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (15 ml) a 0°C e extraída com acetato de etila (2 x 15 ml). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 200:1~10:1, para fornecer o composto 64,2 como um óleo amarelo (0,4 g, 85% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,79 (t, 3H), 1,47 1,58 (m, 4H), 2,36 2,41 (m, 2H), 2,48 2,52 (m, 2H), 2,67 (td, 2H), 3,70 (s, 3H). 1,1-Dióxido de 4-etiltetraidro-2H-tiopiran-4-carboxilato de metila 64.3

[00748] O composto 64.2 (0,4 g, 2,12 mmol) em diclorometano (10 ml) foi resfriado em um banho de gelo até 0 oC. mCPBA (0,92 mg, 4,25 mmol, 80%) foi adicionado e a mistura agitada a 0°C por 30 min, então, a 25°C por 1 h. A reação foi bruscamente arrefecida com sulfito de sódio aquoso saturado (20 ml) e ajustada para pH 7~8 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 200:1~1:100, para fornecer o composto 64,3 como um óleo amarelo (0,46 g, 98% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,84 (t, 3H), 1,63 (q, 2H), 2,02 (td, 2H), 2,49 (d, 2H), 2,93 2,97 (m, 2H), 3,04 (td, 2H), 3,75 (s, 3H). 1,1-Dióxido de ácido 4-etiltetraidro-2H-tiopiran-4-carboxílico 64.4

[00749] Uma solução de composto 64.3 (0,46 g, 2,09 mmol) e hidróxido de sódio (835 mg, 21 mmol) em metanol (9 ml) e água (3 ml) foi agitada a 50°C por 16 h. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M até pH 4~5 e extraída com acetato de etila (2 x 15 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 64.4 foi obtido como um sólido branco (0.39 g, 1,89 mmol, 91 % de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,91 (t, 3H), 1,66 (q, 2H), 1,96 (td, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,97 3,03 (m, 2H), 3,12 (td, 2H).

2-((4-Etil-1,1-dióxido-N-(2-oxo-2-((2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno- 2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)tetraidro-2H-tiopiran-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de (R)-terc-butila 64.5

[00750] A uma solução de composto 64.4 (0,25 g, 1,21 mmol) e DMF (5,91 mg, 0,080 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado cloreto de tionila (577 mg, 4,85 mmol) e agitado a 25°C por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo dissolvido em diclorometano (2 ml), e adicionado a uma solução de Intermediário D (438 mg, 0,81 mmol) e trietilamina (163 mg, 1,62 mmol) em diclorometano (6 ml). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 15 h, diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada com ácido clorídrico 1 M (2 x 10 ml). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 3:1~1:100, para fornecer o composto 64.5 como um sólido amarelo (0,38 g, 56% de rendimento, 87% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,00 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,79 1,85 (m, 2H), 1,97 (t, 2H), 2,66 (d, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,84 2,94 (m, 2H), 3,05 (dd, 2H), 3,47 3,57 (m, 4H), 4,11 4,13 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,20 7,47 (m, 6H), 7,58 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H). Exemplo 147 1,1-Dióxido de (R)-4-etil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-((2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)tetraidro-2H-tiopiran-4-carboxamida

[00751] A uma solução de composto 64.5 (75 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado TFA (0,3 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo por HPLC-prep (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 µm; fase móvel: [solvente A: água (TFA a 0,1%) solvente B: acetonitrila]; B%: 10- 40%, 10 min) e a liofilização renderam o Exemplo 147 como um sólido branco (48 mg, 62% de rendimento, sal de TFA, 100% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 0,78 0,96 (m, 3H), 1,80 1,86 (m, 2H), 2,01 (t, 2H), 2,62 2,66 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (d, 2H), 3,11 (dd, 2H), 3,19 3,28 (m, 2H), 3,52 (dd, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,83 4,93 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,39 7,50 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,660 min, [M+H]+ 630,3.

Esquema 65 3-Metil 8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,8-dicarboxilato de 8-terc-butila 65.2

[00752] A uma solução de composto 65.1 (400 mg, 1,57 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (433 mg, 3,13 mmol) seguido de iodometano (445 mg, 3,13 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e salmoura (4 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1, para render o composto 65.2 como um óleo incolor (390 mg, 1,45 mmol, 92% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,47 (s, 9H), 1,63 1,68 (m, 2H), 1,70 1,78 (m, 2H), 1,79 1,95 (m, 2H), 1,96 2,04 (m, 2H), 2,77 2,88 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,14 4,36 (m, 2H). 3-Metil 3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,8-dicarboxilato de 8-terc-butila

65.3

[00753] A uma solução de composto 65.2 (290 mg, 1,08 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado LDA 2 M (1,35 ml) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. Iodometano (458 mg, 3,23 mmol) foi adicionado à mistura a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 30 min e deixada aquecer até 20°C com agitação por 12 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 10:1, para render o composto 65.3 como um óleo incolor (200 mg, 66% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,14 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,51 1,60 (m, 2H), 1,62 1,75 (m, 2H), 1,77 1,85 (m, 2H), 2,49 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,04 4,24 (m, 2H). 3-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metila 65.4

[00754] Uma solução de composto 65.3 (260 mg, 0,92 mmol) em HCl/dioxano 4 M (10 ml) foi agitada a 20°C por 30 min. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para render o composto 65.4 como um sólido amarelo (200 mg, 99% de rendimento, sal HCl). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,23 (s, 3H), 1,79 2,05 (m, 6H), 2,71 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,96 4,03 (m, 2H). 3-Metil 3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,8-dicarboxilato de 8-benzila 65.5

[00755] A uma solução de composto 65.4 (200 mg, 0,91 mmol, sal HCl) em DMF (4 ml) foram adicionados trietilamina (276 mg, 2,73 mmol) e CbzOSu (272 mg, 1,09 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (20 ml) e salmoura (4 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 30:1 a 5:1, para render o composto 65.5 como um óleo amarelo (250 mg, 86% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,12 (s, 3H), 1,50 1,57 (m, 1H), 1,61 1,75 (m, 3H), 1,77 1,90 (m, 2H), 2,52 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,20 4,33 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,29 7,41 (m, 5H). Ácido 8-((benziloxi)carbonil)-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico

65.6

[00756] A uma solução de composto 65.5 (250 mg, 0,79 mmol) em metanol (4,5 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (126 mg, 3,15 mmol) em água (1,5 ml) a 20°C. A mistura foi aquecida até 60°C e agitada por 12 h. Então, a mistura foi aquecida até 70°C e agitada por mais 2 h. A mistura de reação foi derramada em água (20 ml) e lavada com diclorometano (20 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas por salmoura (2 x 30 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 65.6 foi obtido como um sólido amarelo (130 mg, 54% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,10 (s, 3H), 1,46 1,65 (m, 2H), 1,84 (s, 4H), 2,50 (d, 2H), 4,21 (d, 2H), 5,04 5,22 (m, 2H), 7,26 7,42 (m, 5H).

Esquema 66 3-((2-(((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)carbamoil)-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de benzila 66.1

[00757] A uma solução de composto 65.6 (100 mg, 0,33 mmol) e DMF (1,48 mg, 0,020 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionado cloreto de tionila (242 mg, 2,03 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 1 h, e os voláteis removidos sob vácuo. Uma solução do resíduo em diclorometano (1 ml) foi adicionada a uma solução do Intermediário D (110 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (92 mg, 0,91 mmol) em diclorometano (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada a 20°C por 4 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas por ácido clorídrico 1M (20 ml) e salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:5, para render o composto 66.1 como um sólido branco (70 mg, 39% de rendimento, 93,2% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,26 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,58 1,85 (m, 4H), 2,00 2,14 (m, 2H), 2,51 2,69 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,06 (dd,

2H), 3,51 (dd, 2H), 3,96 4,24 (m, 3H), 4,27 4,61 (m, 3H), 4,87 4,95 (m, 2H), 5,04 5,22 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,09 7,44 (m, 12H), 7,56 (s, 1H), 8,05 (d, 1H). LC-MS Método 1: rt 1,086 min, [M+H]+ 827,5. Metil(2-((3-metil-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'- pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxamido)metil)benzil)carbamato de terc-butila 66.2

[00758] A uma solução de composto 66.1 (90 mg, 0,11 mmol) em metanol (6 ml) foi adicionado TFA (14 mg, 0,12 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com nitrogênio três vezes. Pd/C a 10% (30 mg) foi adicionado. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes e agitada a 20°C por 12 h sob um balão carregado com hidrogênio. Metanol (30 ml) foi adicionado, e o catalisador removido por filtração. Hidróxido de amônio aquoso (1 ml) foi adicionado e os voláteis removidos sob vácuo para render o composto 66.2 como um sólido branco (90 mg, cru). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,38 1,48 (m, 12H), 1,83 1,97 (m, 4H), 2,31 2,48 (m, 2H), 2,70 2,97 (m, 5H), 3,07 (d, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,87 4,02 (m, 2H), 4,03 4,18 (m, 1H), 4,32 4,41 (m, 0,5H), 4,45 4,60 (m, 2H), 4,65 4,74 (m, 0,5H), 4,87 5,00 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,18 7,43 (m, 6H), 7,53 7,64 (m, 1H), 8,06 (d, 1H). Método LC-MS 1: rt 0,837 min, [M+H]+ 693,5. 2-((8-Acetil-3-metil-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno- 2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de terc-butila 66.3

[00759] A uma solução de ácido acético (25 mg, 0,41 mmol), EDCI (99 mg, 0,52 mmol), HOAt (70 mg, 0,52 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado o composto 66.2 (80 mg, 0,10 mmol) e DIEA (134 mg, 1,03 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (20 ml) e salmoura (4 x 20 ml)

e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o composto 66.3 foi obtido como uma goma amarela (80 mg, 88% de rendimento, 83,4% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,906 min, [M+H]+ 735,5. Exemplo 148 8-Acetil-3-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida

[00760] A uma solução de composto 66.3 (80 mg, 0,091 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,4 ml) a 20°C. A mistura foi agitada por 30 min, concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Luna C18 150 x 25 mm, 5 µm; fase móvel: [água (TFA a 0,075%)-MeCN]; B%: 10 40%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 148 foi obtido como um sólido branco (34 mg, 49% de rendimento, sal de TFA, 97,4% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,32 (s, 3H), 1,53 1,95 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,63 (d, 1H), 2,72 2,80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,09 (dd, 2H), 3,52 (dd, 2H),4,12 4,20 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,41 4,50 (m, 1H), 4,57 4,80 (m, 2H), 4,95 5,15 (m, 2H), 6,87 6,95 (m, 1H), 7,14 7,20 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,33 7,62 (m, 6H), 8,06 (dd, 1H). LC-MS Método 9: rt 2,437 min, [M+H]+ 635,3.

Esquema 67 4-Metil 4-metilazepano-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila 67.2

[00761] A uma solução de composto 67.1 (0,2 g, 0,78 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado LDA 2 M (2 M, 0,78 ml) a -78°C, e a mistura agitada por 30 min. Iodeto de metila (331 mg, 2,33 mmol) foi adicionado a - 78°C e a agitação continuou por 1 h. A mistura de reação foi derramada em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico 1M (20 ml) e salmoura (2 x 20 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 200:1~10:1, para fornecer o composto

67.2 como um óleo incolor (210 mg, 99% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,19 (s, 3H), 1,39 1,49 (m, 10H), 1,52 1,81 (m, 3H), 2,06 2,22 (m, 2H), 3,19 3,26 (m, 2,5H), 3,50 3,56 (m, 1,5H), 3,68 (s, 3H). 4-Metilazepano-4-carboxilato de metila 67.3

[00762] Uma solução de composto 67.2 (0,21 g, 0,77 mmol) em HCl/dioxano 4 M (3 ml) foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto 67.3 como um sólido branco (0,13 g, 81% de rendimento, sal HCl). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,25 (s, 3H), 1,71 1,82 (m, 2H), 1,95 1,99 (m, 2H), 2,21 2,41 (m, 2H), 3,14 3,36 (m, 4H), 3,71 (s, 3H).

1-Acetil-4-metilazepano-4-carboxilato de metila 67.4

[00763] Anidrido acético (155 mg, 1,52 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução do composto 67.3 (0,13 g, 0,76 mmol) e trietilamina (154 mg, 1,52 mmol) em diclorometano (4 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida até 25°C, agitada por 2 h, diluída em água (5 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto 67.4 como um óleo amarelo (0,14 g, 87% de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,20 (d, 3H), 1,39 1,58 (m, 2H), 1,62 1,86 (m, 2H), 2,08 (d, 3H), 2,12 2,31 (m, 2H), 3,24 3,30 (m, 0,5H), 3,36 3,59 (m, 3H), 3,69 (d, 3H), 3,81 3,87 (m, 0,5). Ácido 1-acetil-4-metilazepano-4-carboxílico 67.5

[00764] A uma solução de composto 67.4 (0,14 g, 0,66 mmol) em metanol (2 ml) e água (0,7 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (263 mg, 6,56 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 16 h, acidificada até pH 3-4 com ácido clorídrico 2 M e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto 67.5 como um sólido branco (90 mg, 69% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,24 (d, 3H), 1,41 1,51 (m, 2H), 1,54 1,65 (m, 1H), 1,75 1,80 (m, 1H), 2,09 (d, 3H), 2,11 2,28 (m, 2H), 3,37 3,58 (m, 3H), 3,61 3,81 (m, 1H).

Esquema 68 2-(1-Acetil-N-(2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-4- metilazepano-4-carboxamido)acetato de metila 68.1

[00765] A uma solução de composto 67.5 (0,07 g, 0,35 mmol) e DMF (1,71 mg, 0,023 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado cloreto de tionila (167 mg, 1,41 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h e concentrada a vácuo. Uma solução do resíduo em diclorometano (1 ml) foi adicionada a uma solução do composto 2.7 (76 mg, 0,23 mmol) e trietilamina (47 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (1 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 15 h, diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com ácido clorídrico 1 M (2 x 10 ml). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 3:1~0:1, para fornecer o composto

68.1 como um óleo amarelo (0,06 g, 32% de rendimento, 63% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,913 min, [M+H]+=504,4.

Ácido 2-(1-acetil-N-(2-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)benzil)-4- metilazepano-4-carboxamido)acético 68.2

[00766] Uma solução de composto 68.1 (0,06 g, 0,075 mmol) e hidróxido de sódio (30 mg, 0,75 mmol) em metanol (2 ml) e água (0,7 ml) foi agitada a 50°C por 16 h. A mistura foi acidificada até pH 4~5 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto 68.2 como um óleo incolor (49 mg, 80% de rendimento, 60% de pureza). Método LC-MS 1: rt 0,866 min, [M+H]+=490,5. 2-((1-Acetil-4-metil-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno- 2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il)amino)etil)azepano-4- carboxamido)metil)benzil(metil)carbamato de terc-butila 68.3

[00767] A uma solução de composto 68.2 (49 mg, 0,060 mmol), EDCI (15 mg, 0,078 mmol), HOAt (11 mg, 0,078 mmol) e DIEA (23 mg, 0,18 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado o Intermediário C (15 mg, 0,060 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 3 h, diluída em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo para render o composto 68.3 como um óleo amarelo (50 mg, 74% de rendimento, 97,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,24 1,70 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,81 1,88 (m, 6H), 2,08 2,11 (m, 3H), 2,34 2,52 (m, 1H), 2,79 2,82 (m, 3H), 2,96 3,23 (m, 5H), 3,35 3,65 (m, 4H), 3,74 4,47 (m, 3H), 4,92 4,98 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14 7,24 (m, 3H), 7,28 7,32 (m, 2H), 7,52 7,60 (m, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,70 (s l, 1H). LC-MS Método 1: rt 0,934 min, [M+H]+=623,3. Exemplo 149 1-Acetil-4-metil-N-(2-((metilamino)metil)benzil)-N-(2-oxo-2-(((R)-2'-oxo- 1,1',2',3-tetraidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-5- il)amino)etil)azepano-4-carboxamida

[00768] A uma solução de composto 68.3 (50 mg, 0,069 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 1,5 h, concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC-prep (coluna: Luna C18 150 x 25 mm, 5 µm; fase móvel: [água (TFA a 0,075%)-MeCN]; B%: 10 40%, 9 min). Após a liofilização, o Exemplo 149 foi obtido como um sólido branco (8 mg, 15% de rendimento, sal de TFA, 97,9% de pureza). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 1,33 (d, 3H), 1,49 1,86 (m, 4H), 2,06 (d, 3H), 2,20 2,42 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,32 3,56 (m, 6H), 4,33 (q, 2H), 4,47 4,87 (m, 4H), 6,92 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,36 7,53 (m, 6H), 8,06 (d, 1H). LC-MS Método 6: rt 1,639 min, [M+H]+=623,3. Ensaios Biológicos

[00769] Os seguintes ensaios podem ser usados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção. cAMP / Ensaios de competição Agonista-Antagonista em linhagens celulares

[00770] Os compostos foram avaliados quanto à sua capacidade de inibir elevações induzidas por ligante de cAMP, usando o ensaio de cAMP Perkin Elmer LANCE usando células comercialmente disponíveis que expressam um receptor específico de interesse usando o seguinte procedimento geral: Preparação do composto

[00771] Os compostos foram preparados em sulfóxido de dimetila (DMSO - 99,9% puro) (Sigma Aldrich, Cat #: D4540) adicionados aos estoques de pó para produzir uma solução 20 mM (DMSO a 100%) que foi sonicada a 37oC por 10 minutos até dissolver completamente os compostos. Os estoques 20 mM foram diluídos adicionalmente em DMSO para produzir uma solução 2 mM que foi sonicada a 37 oC por 10 minutos. Os estoques 2 mM foram dissolvidos em tampão de ensaio/estimulação para produzir uma sol o de 400 M q e foi sonicada a 37 oC por 10 minutos para todos os ensaios cAMP. Todos os estoques foram armazenados a -20oC. Então, uma diluição serial (Fator de diluição: 10) foi realizada para obter as concentrações experimentais desejadas. Protocolo de ensaio

[00772] Ensaios de competição foram realizados de acordo com as instruções do fabricante usando o kit de ensaio cAMP LANCE® TR- FRET (Perkin Elmer, Cat #: AD0264). As dil i es seriais (3 l/po o) das moléculas foram plaqueadas em uma OptiPlate de 384 poços (Perkin Elmer, Cat #: 6007299) em duplicata. Os controles adequados (estimulação a 100%: Forscolina e estim la o a 0%: Controle de e c lo) (6 l/po o) foram incluídos em cada placa para normalização de dados. Após a adição de composto, 6 l de c l las q e s pere pressam o receptor acoplado proteína G/solução de anticorpo Alexa Fluor (diluição a 1:100) foram adicionados em cada poço a uma densidade desejada de 2500 células/poço. As linhagens celulares de superexpressão foram adquiridas junto à DiscoveRx, Birmingham, UK. Após girar a placa a 1000 rpm por 1 minuto e turbilhonar brevemente, as células foram pré-incubadas com os compostos por 30 minutos à temperatura ambiente (cobertos). Ent o, 3 l do ligante peptídico equivalente (dose de EC 50) foram adicionados a todos os poços, exceto o veículo e controles de forscolina. A placa foi então girada para baixo a 1000 rpm durante 1 minuto e, uma vez terminada, foi agitada submetida a vórtice e coberta. As células foram estimuladas na presença dos ligantes por 15 min tos temperat ra ambiente. Ap s a estim la o, 12 l de mist ra de detecção (Quelato de Európio, estreptavidina/solução traçadora de cAMP biotinilada) foram adicionados a todos os poços e incubados por 60 minutos à temperatura ambiente. A placa foi, então, lida no leitor de placa Enspire multimode Plate (Perkin Elmer), em; uma excitação de 320/340nm e uma emissão de 615/665nm foram registradas. Ensaio/Tampão de Estimulação (30 ml) - pH 7,4 28 ml de solução salina balanceada de Hank (+MgCl 2 , +CaCl2) (Thermo Fisher Cat #:14170112) 150 µl de HEPES (1M) (Thermo Fisher Cat #:15630080) 400 µl de Estabilizante (DTPA) BSA Purificado (7,5%) (Perkin Elmer, Cat #: CR84-100) 60 µl de IBMX (250 mM) (Sigma Aldrich, Cat #: I5879) cAMP específico/ Ensaios de competíção de Agonista-Antagonista

[00773] Os seguintes ensaios específicos foram realizados usando o procedimento acima Inibição de Receptor de AM2

[00774] A capacidade de um composto para inibir a ativação de cAMP induzida por AM em células que expressam receptor de AM 2 (células 1321N1 transfectadas com CALCRL + RAMP3, proveniente do número de catálogo DiscoverX 95-0169C6) foi avaliada usando o protocolo acima.

[00775] A atividade de compostos nesse ensaio foi apresentada na Tabela 4. Inibição de Receptor de AM1

[00776] A capacidade de um composto para inibir a ativação induzida por AM de células que expressam receptor de AM 1 (células CHO-

K1 transfectadas com CALCRL + RAMP2, proveniente do número de catálogo DiscoverX 93-0270C2) foi avaliada usando o protocolo geral acima.

[00777] Os compostos testados nesse ensaio geralmente exibiram uma pIC50 na faixa de 5 a 5,7. Inibição de Receptor de AMY3

[00778] A capacidade de um composto para inibir a ativação induzida por AMY de células que expressam AMY3R (células 1321N1 transfectadas com CALCR + RAMP-3 proveniente do número de catálogo DiscoverX 95-0166C6) foi avaliada usando o protocolo geral acima.

[00779] Os compostos testados nesse ensaio geralmente exibiram uma pIC50 na faixa de 3,5 a 6,6. Ensaios de viabilidade celular

[00780] Ensaios de viabilidade celular foram realizados de acordo com as instruções do fabricante usando o kit RealTime-Glo MT Cell Viability Assay (Promega, Cat #: G9712). Esses ensaios demonstraram a capacidade dos compostos de teste (3 µM) para inibir a sobrevivência e o crescimento celular entre 40% e 70%.

[00781] Todas as linhagens celulares foram adquiridas junto à ATCC Virginia, EUA (Tabela 1). As células foram inoculadas a uma densidade desejada em meio de crescimento completo em placas brancas de 96 poços de fundo transparente (Corning, Cat #: 3610). As placas foram incubadas por 15 min à temperatura ambiente (para garantir a decantação uniforme das células) antes de serem incubadas de um dia para o outro a 37°C em CO2 a 5%. No dia seguinte, os reagentes do kit de ensaio de viabilidade (enzima e substrato) foram equilibrados em banho-maria a 37°C em conjunto com o meio de crescimento subideal (tampão de ensaio) por 10- 15 min. Uma solução de reagente foi, então, produzida contendo 1:1000 de cada reagente no meio de crescimento subideal de cada linhagem celular (turbilhonar bem antes do uso). O meio de crescimento completo foi, então,

removido dos poços e substituído por 100 µl da solução reagente.

As placas foram, então, incubadas a 37°C em CO2 a 5% por pelo menos 1 hora antes de ler a linha de base não tratada.

Os reagentes foram substituídos a cada 3 dias, os poços foram lavados uma vez com PBS e reagentes frescos foram adicionados como acima para maior duração dos tratamentos.

Após a leitura da linha de base, os poços foram tratados com a concentração adequada de moléculas de teste e as placas foram centrifugadas a 110 x g por 1 min para garantir poços com distribuição uniforme de composto e, então, incubadas a 37°C em CO2 a 5%. As placas foram tratadas uma vez ao dia (por 9 dias) após medições de luminescência serem realizadas usando o leitor de placa Enspire multimode (Perkin Elmer). Tabela 1: Linhagens celulares e meio de crescimento completo correspondente, meio subideal e densidade de inoculação Linhagem Meio de Crescimento Meio Subideal Densidade celular Completo de Inoculação (por poço) MDA-MB- RPMI + FBS a 10% RPMI + FBS a 1% 2,000 231 (Sigma) (Sigma) 178-2 DMEM + FBS a 10% DMEM + FBS a 2% 2,000 BMA (Gibco) + (Gibco) + HEPES 0,01 M HEPES 0,01 M ASPC-1 RPMI + FBS a 15% RPMI + FBS a 5% 2,000 (Gibco) (Gibco) BxPC-3 RPMI + FBS a 10% RPMI + FBS a 5% 2,000 (Gibco) (Gibco) Capan-2 McCoy's + FBS a 10% McCoy's + FBS a 5% 2,000 (Sigma) (Sigma)

CFPAC-1 DMEM + FBS a 10% DMEM + FBS a 5% 2,000 (Gibco) (Gibco) HPAF-II RPMI + FBS a 10% RPMI + FBS a 5% 2,000 (Gibco) (Gibco) Panc10.05 RPMI + FBS a 15% RPMI + FBS a 5% 2,000 (Gibco) (Gibco) SW1990 DMEM + FBS a 10% DMEM + FBS a 1% 2,000 (Gibco) (Gibco) Efeitos in-vivo: Modelo de Camundongo de Xenoenxerto

[00782] A eficácia in vivo de um composto pode ser avaliada com o uso do seguinte modelo de camundongo de xenoenxerto Inoculação de Tumor

[00783] Todas as linhagens celulares usadas nos experimentos in vivo foram adquiridas junto à ATCC Virginia, EUA (Tabela 2). As células foram cultivadas em meio de crescimento completo em T500 TripleFlasks (Thermo Fisher, Cat #: 132913). Quando 80-90% de confluência foi alcançada, as células foram separadas dos frascos usando tampão de dissociação TrypLE Express Enzyme (Thermo Fisher, Cat #: 12605). As células foram contadas usando Countess II Automated Cell Counter e, então, foram centrifugadas em 110 x g por 5 min. O pélete foi ressuspenso no volume adequado de PBS gelado (dependendo do número de células). Para garantir a inoculação do tumor, as células (500 µl) foram misturadas com 500 µl de matrigel gelado (Corning, Cat #: 354234) usando pontas de pipeta resfriadas (pipetar lentamente para garantir a mistura uniforme e impedir a formação de bolhas de ar no matrigel). Matrigel/suspensão de células e seringas foram mantidas no gelo antes da injeção em camundongos. 100 µl de suspensão de células (5x106 células em PBS a 50% + Matrigel 50%) foram injetados por via subcutânea em camundongos nus Balb/c fêmeas de

27 semanas de idade para cada experimento (10 grupos de tratamento e 10 grupos de controle de veículo). Tabela 2: Linhagens celulares e meio de crescimento completo correspondente Linhagem celular Meio de Crescimento Completo MDA-MB-231 RPMI + FBS a 10% (Sigma) Capan-2 McCoy's + FBS a 10% (Sigma) CFPAC-1 DMEM + FBS a 10% (Gibco) HPAF-II RPMI + FBS a 10% (Gibco) Panc10.05 RPMI + FBS a 15% (Gibco) Preparação do Composto

[00784] Compostos em pó foram diluídos em DMSO a 100% (Sigma Aldrich, Cat #: D4540) de acordo com a seguinte fórmula: 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 𝑚 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑑𝑒 𝐷𝑀𝑆𝑂 = 0,06 × . 𝑚 /𝑚

[00785] Os compostos foram, então, sonicados a 37°C por 10 min. Então, o volume adequado de solvente (Tabela 3) foi adicionado para produzir uma solução de DMSO a 6%/solvente a 94% de acordo com a seguinte fórmula: 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 𝑚 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑜𝑙𝑣𝑒𝑛𝑡𝑒 = 0,94 × . 𝑚 /𝑚

[00786] Os compostos foram, então, sonicados a 37°C por 10 min. Tabela 3: Formulação de solvente composto Reagente Razão Kolliphor HS15 1 (peso em g) Kollisolv PCGE400 3 (volume em ml) PBS 6 (volume em ml) Tratamento in vivo com compostos de teste

[00787] Antes do tratamento, cada frasco de composto foi diluído com parte igual do solvente resultando em 4 mg/ml de composto em DMSO a 3% e, então, sonicado a 37°C por 10 min. Os camundongos são adequadamente tratados diariamente por via intraperitoneal com 100 µl de tratamento (20 mg/kg) ou controle de veículo. Doses, por exemplo, de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de composto de teste podem também ser usadas. O tamanho do tumor e os pesos de camundongos são medidos uma vez por semana. Dados Biológicos

[00788] Os compostos mostrados na Tabela 4 exibiram a seguinte atividade no ensaio LANCE cAMP de AM2 descrito acima. Tabela 4 Número de Exemplo Protocolo D2 de AM2: pIC50 (M) 1 8,59 2 8,47 3 8,11 4 8,66 5 8,83 6 8,64 7 8,39 8 7,74 9 8,29 10 8,05 11 8,19 12 8,04 13 7,81 14 8,7 15 9,12 16 8,49

Número de Exemplo Protocolo D2 de AM2: pIC50 (M) 17 8,08 18 8,13 19 8,35 20 8,37 21 8,82 22 9,2 23 8,86 24 8,53 25 8,67 26 8,34 27 7,02 28 8,45 29 7,75 30 9,23 31 8,94 32 8,63 33 7,82 34 7,15 35 8,42 36 8,74 37 7,45 38 7,98 39 7,71 40 8,2 41 8,96 42 8,19 43 6,87

Número de Exemplo Protocolo D2 de AM2: pIC50 (M) 44 7,97 45 8,63 46 7,59 47 8,3 48 9,05 49 8,81 50 8,66 51 8,63 52 9,03 53 7,85 54 8,42 55 8,48 56 7,88 57 8,44 58 8,63 59 7,31 60 7,42 61 8,67 62 7,11 63 7,84 64 8,25 65 8,03 66 6,34 67 9,24 68 8,85 69 7,52 70 8,65

Número de Exemplo Protocolo D2 de AM2: pIC50 (M) 71 8,07 72 8,06 73 7,85 74 8,06 75 8,24 76 7,43 77 7,62 78 6,95 79 8,13 80 7,24 81 8,63 82 8,08 83 7,25 84 8,45 85 8,42 86 8,9 87 8,66 88 8,61 89 8,26 90 7,64 91 7,46 92 7,88 93 7,73 94 7,82 95 7,9 96 7,61 97 8,06

Número de Exemplo Protocolo D2 de AM2: pIC50 (M) 98 7,21 99 8,84 100 8,39 101 8,85 102 8,16 103 8,66 104 6,97 105 7,3 106 7,93 107 7,24 108 7,62 109 5,1 110 7,03 111 7,81 112 7,63 113 8,37 114 7,16 115 7,61 116 7,7 117 8,34 118 7,46 119 8,22 120 7,64 121 7,98 122 8,08 123 6,67 124 8,23

Número de Exemplo Protocolo D2 de AM2: pIC50 (M) 125 7,67 126 6,76 127 7,61 128 7,06 129 6,97 130 7,16 131 6,52 132 6,83 133 8,16 134 6,94 135 7,26 136 8,03 137 6,38 138 6,3 139 7,25 140 6,38 141 6,99 142 7,39 143 7,29 144 7,12 145 6,52 146 6,64 147 7,98 148 8,65 149 8,54 Dados de Xenoenxerto In Vivo

[00789] O composto SHF-1036, um dos compostos exemplificados no presente documento, foi testado no modelo de xenoenxerto de camundongo descrito acima, em que os camundongos foram inoculados com células CFPAC-1 (células derivadas de um adenocarcinoma ductal (ex. ATCC)). O composto de teste SHF-1036 foi administrado a grupos de camundongos de tratamento por via intraperitoneal uma vez ao dia em doses de 5 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg. O efeito sobre a % de crescimento do volume do tumor em comparação com o grupo de controle após 21 dias de dosagem de SHF-1036 é ilustrado na Figura 1. Em uma dose de 5 mg/kg, o crescimento de volume de tumor foi inibido em 43%. Em uma dose de 10 mg/kg, SHF-1036 inibiu o crescimento de volume de tumor em 57% em comparação com o grupo de controle. Viabilidade de Células de Sézary

[00790] O efeito de um composto SHF-1038 inibidor de receptor de AM2 sobre a viabilidade das células de Sézary foi testado.

[00791] Uma suspensão de células de Sézary HUT-78 foi inoculada em placas de 48 poços em DMEM com soro fetal de bezerro a 2% (2500 células/ml, 1 ml/poço). As células foram tratadas diariamente com um composto da invenção (SHF-1038) a uma concentração final de 3 µM (ou controle de veículo) por 9 dias. O meio fresco (800 µl por poço) foi substituído suavemente a cada 3 dias. As células foram contadas nos dias 5, 7 e 9 usando método de exclusão com azul de tripano. 10 µl de suspensão de células foram adicionados a 10 µl de azul de tripano. Essa mistura foi transferida para uma lâmina de contagem descartável e contada usando Countess II Automated Cell-Counter (Thermo Fisher). A viabilidade celular para cada condição de tratamento foi normalizada para células tratadas com veículo como 100% viável.

[00792] O composto de teste SHF-1038 reduziu a viabilidade celular em 68% após o período de tratamento de 9 dias.

Claims (41)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I) caracterizado pelo fato de que X1 é N ou CR11; X2 e X3 são, cada um, independentemente, N ou CH, desde que não mais do que um dentre X1, X2 e X3 seja N; Z é selecionado dentre >N(-L1-R3) e -S(O)w-, em que w é 0, 1 ou 2; HET é uma heterociclila de 4 a 9 membros que contém 1 heteroátomo de anel representado por Z e opcionalmente 1 heteroátomo de anel adicional selecionado dentre O, S e N, em que HET é ligado ao grupo carbonila na fórmula (I) por meio de um átomo de carbono de anel em HET e aquele mesmo átomo de carbono de anel é substituído por R 1; R1 é selecionado dentre: halo, -CN, -OH, -OC1-6 alquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila e C3-6 cicloalquila, em que a dita -OC1-6 alquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, - S(O)xRA1 (em que x é 0, 1 ou 2) e C3-6 cicloalquila, e em que qualquer C3-6 cicloalquila em R 1 é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, =O, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou

R1 e o grupo -L1-R3, em conjunto, formam uma ponte de C1-6 alquileno entre os átomos de anel aos quais os mesmos estão fixados; ou R1 forma uma ponte de C1-6 alquileno entre o átomo de carbono de anel ao qual R1 está fixado e outro átomo de anel disponível em HET; R2 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: halo, =O, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e -ORA12; ou um grupo R2 forma uma ponte de C1-6 alquileno entre o átomo de anel ao qual o grupo R 2 está fixado e outro átomo de anel disponível em HET; L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2- , -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NRA2)-, -C(=O)CH2-*, - S(O)2CH2-*, -NRA2C(=O)CH2-*, -NRA2S(O)2CH2-*, -OC(=O)CH2-* e - C(=NRA2)CH2-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET; R3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila, heterociclila de 4 a 12 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a dita C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R 12, e em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R 13, ou R3 é Q1-L3-, em que L3 é selecionado dentre: C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno, em que o dito C 1-6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: halo, C 1-6 alquila, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 e -S(O)xRA3 (em que x é 0, 1 ou 2), e

Q1 é selecionado dentre: C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila, heterociclila de 4 a 12 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a dita C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R 14, e em que a dita C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídas por um ou mais R15; R4 e R5 são, cada um, independentemente, selecionados dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, fenila e benzila ou R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila de 4 a 6 membros, em que a dita heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, =O, C 1-4 alquila e C1-4 haloalquila; L2 é -(CRARB)p-, em que RA e RB são, cada um, independentemente, selecionados dentre: H e C1-4 alquila, e p é um número inteiro selecionado dentre: 1 e 2; R6 é selecionado dentre: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, - ORA4, -NRA4RB4, -S(O)xRA4 (em que x é 0, 1 ou 2) e –CN; R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou R7 e R8, em conjunto com o carbono ao qual os mesmos estão fixados, formam uma C3-6 cicloalquila, ou R9 e R10, em conjunto com o carbono ao qual os mesmos estão fixados, formam uma C3-6 cicloalquila; R11 é selecionado dentre: H, halo, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; R12 e R14 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, -CN, -NO2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -L4-Q2, -ORA5, -S(O)xRA5 (em que x é 0, 1 ou 2), - NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -NRB5C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, - NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)RA5, -C(=NRA5)NRA5RB5, - NRA5C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NCN)NRA5RB5, -ONRA5RB5, -NRA5ORB5, – (O(CH2)g)jORA5 e -C1-4 alquil–(O(CH2)g)jORA5, em que cada g pode ser igual ou diferente e é selecionado dentre: 2 e 3 e j é um número inteiro de 1 a 20, em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: halo -CN, -ORA6, -NRA6RB6, -S(O)xRA6 (em que x é 0, 1 ou 2); R13 e R15 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: halo, =O, =NR A7, =NORA7, -CN, -NO2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -L5-Q3, -ORA7, -S(O)xRA7 (em que x é 0, 1 ou 2), -NRA7RB7, - C(O)RA7, -OC(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -NRB7C(O)ORA7, - C(O)NRA7RB7, -OC(O)NRA7RB7 -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, - NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)RA7, -C(=NRA7)NRA7RB7, - NRA7C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NCN)NRA7RB7, -ONRA7RB7, -NRA7ORB7, – (O(CH2)g1)j1ORA7 e -C1-4 alquil–(O(CH2)g1)j1ORA7, em que cada g1 pode ser igual ou diferente e é selecionado dentre 2 e 3 e j1 é um número inteiro de 1 a 20; em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: halo -CN, -ORA8, -NRA8RB8 e -S(O)xRA8 (em que x é 0, 1 ou 2); Q2 e Q3 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: fenila, fenil-C1-3 alquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, heteroaril-C1-3 alquila de 5 ou 6 membros, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1- 3 alquila, heterociclila de 4 a 6 membros e heterociclil-C1-3 alquila de 4 a 6 membros,

em que Q2 e Q3 são, cada um, independente e opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre: C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halo, =O, -CN, -ORA11, -NRA11RB9, -SO2RA11; L4 e L5 estão independentemente ausentes ou são independentemente selecionados dentre: -O-, -NRA10-, -S(O)x- (em que x é 0, 1 ou 2), -C(=O)-, -NRA10C(=O)-, -C(=O)NRA10-, -S(O)2NRA10-, -NRA10S(O)2- , -OC(=O)- e -C(=O)O-; RA1, RB1, RA2, RA3, RB3, RA4, RB4, RA5, RB5, RA6, RB6, RA7, RB7, RA8, RB8, RA10, RB9, RA11 e RA12 são, cada um, independentemente, selecionados dentre: H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila, ou qualquer -NRA1RB1, -NRA3RB3, - NRA4RB4, -NRA5RB5, -NRA6RB6, -NRA7RB7, -NRA8RB8 ou -NRA11RB9 dentro de um substituinte pode formar uma heterociclila de 4 a 6 membros, em que a dita heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, =O, C 1-4 alquila e C1-4 haloalquila; n é um número inteiro selecionado dentre: 0, 1, 2, 3 e 4; e q é um número inteiro selecionado dentre: 0, 1, 2, 3 e 4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1 e R 6 é halo (por exemplo, R6 é F).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 0.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R 7, R8 e R10 são H e R9 é H ou metila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo da fórmula:

é .

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X 1, X2 e X3 são CH.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que L2 é ‒CH2-.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R 4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre: H, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3- 6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-2 alquila e benzila, ou R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila de 4 a 6 membros selecionada dentre: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila, sendo que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes fluoro.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é H ou metila e R5 é selecionado dentre: metila, etila, isopropila e ciclopropila; ou R4 e R5, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados, formam uma heterociclila selecionada dentre: azetidinila e pirrolidinila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que –NR4R5 é selecionado dentre –NH2, -NH(Me) e -NH(Et).

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o grupo da fórmula:

é .

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o grupo da fórmula HET(R1)- é:

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo da fórmula R 3-L1-HET(R1)- é da fórmula: .

14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo da fórmula R 3-L1-HET(R1)- é da fórmula: .

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R 1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-4 alquila.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R 1 é metila ou etila.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que L1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, - OC(=O)-*, -C(=NRA2)-, -C(=O)CH2-*, -S(O)2CH2-*, -NRA2C(=O)CH2-*, - NRA2S(O)2CH2-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que L 1 está ausente ou é selecionado dentre: -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-* e -N(C1-4 alquil)C(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que L1 é -C(=O)-.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que L1 é selecionado dentre: -NHC(=O)-* e -N(C1-4 alquil)C(=O)-*, em que * indica o ponto de fixação ao átomo de nitrogênio em HET.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que L1 é ‒CH2-.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que L1 está ausente.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo da fórmula R 3-L1-HET(R1)- é selecionado dentre: .

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que R 3 é selecionado dentre: H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a dita fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R12, e em que a dita C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R 13, ou R3 é Q1-L3-, em que L3 é C1-4 alquileno, em que o dito C1-6 alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes independentemente selecionados dentre: halo, C 1-4 alquila, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 e -S(O)2RA3, e Q1 é selecionado dentre: C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados dentre O, S e N, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a dita fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R14,

e em que a dita C3-6 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 4 de R 15.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que R 3 é selecionado dentre: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -C1-4 alquil-NRA7RB7, -C1-4 alquil- ORA7, -C1-4 alquil-C(O)ORA7, -C1-4 alquil-C(O)NRA7RB7, -C1-4 alquil- NRB7C(O)RA7 e Q7-L6-, em que L6 está ausente ou é selecionado dentre: –CH2- e -CH2CH2-, e Q7 é selecionado dentre: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila (em que a dita ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila são, independente e opcionalmente, substituídas por um ou dois de R 102) ou Q7 é selecionado dentre:

em que mostra o ponto de fixação a L6; R101 é independentemente selecionado dentre: H, C 1-4 alquila, C1- 4 haloalquila, -C2-4 alquil-ORA8, -C2-4 alquil-NRA8RB8, -S(O)2RA7, -C(O)RA7, - C(O)NRA7RB7 e -SO2NRA7RB7; cada R102 é independentemente selecionado dentre halo, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA7, -NRA7RB7 e =O;

cada R103 é independentemente selecionado dentre halo, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA5, -NRA5RB5, -C(O)ORA5 e -S(O)2RA5; R104 é independentemente selecionado dentre: H, C 1-4 alquila, C1- 4 haloalquila, -C2-4 alquil-ORA6, -C2-4 alquil-NRA6RB6, -S(O)2RA5, -C(O)RA5, - C(O)NRA5RB5 e -SO2NRA5RB5; e cada p é um número inteiro 0, 1 ou 2; desde que, quando L1 e L6 estiverem ausentes, Q7 seja selecionado dentre um grupo acima que esteja ligado ao átomo de nitrogênio representado por Z em HET por um átomo de carbono em Q7.

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R 3 é H.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R 3 não é H.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R 3 é C1-4 alquila (por exemplo, R3 é metila).

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Z é -S(O)w-, por exemplo, em que o grupo HET(R 1) é selecionado dentre: opcionalmente, em que R1 é selecionado dentre: C1-4 alquila, C1- 4 haloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila (por exemplo, R1 é C1-4 alquila, como metila ou etila).

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23 ou 25 a 30, caracterizado pelo fato de que q é 0.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre qualquer um dos compostos mostrados na Lista 1 no relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

33. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso como um medicamento.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de uma doença ou afecção médica mediada por receptores de subtipo 2 de receptor de adrenomedulina (AM2).

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de uma doença proliferativa, particularmente um câncer; opcionalmente, em que o câncer é selecionado dentre câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de mama, câncer pulmonar e um câncer ósseo.

37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de síndrome de Sézary.

38. Método de tratamento de uma doença ou afecção médica mediada por AM2 em um sujeito com necessidade do mesmo, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

39. Método, de acordo a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença proliferativa, particularmente um câncer; opcionalmente, em que o câncer é selecionado dentre câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de mama, câncer pulmonar e um câncer ósseo.

40. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, ou método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, sendo que o composto é caracterizado pelo fato de que é administrado a um sujeito com expressão elevada de AM, AM2, CLR e/ou RAMP3 em comparação aos controles; por exemplo, quando o sujeito tem níveis de expressão elevados de AM ou AM2 em uma amostra de soro.

41. Composto para uso ou método, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 35 a 40, sendo que o composto é caracterizado pelo fato de que é administrado em combinação com um ou mais agentes anticâncer adicionais e/ou radioterapia. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre um composto da fórmula (XVIIIa), (XXa) e (XXII), ou um sal do mesmo: (XVIIIa) (XXa)

(XXII) em que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, Z, L2, HET, n e q são conforme definido na reivindicação 1 e Pg é um grupo de proteção de amino (por exemplo, BOC).