KR20210113978A - Am2 수용체 억제제로서의 복소환식 스피로-화합물 - Google Patents

Am2 수용체 억제제로서의 복소환식 스피로-화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 화합물은 아드레노메둘린 수용체 하위유형 2(AM2)의 억제제이다. 또한 암과 같은 증식성 질환을 포함하는 AM2 조절 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물; 이 화합물을 포함하는 약학 조성물; 이 화합물의 제조 방법; 및 이 화합물의 제조에 유용한 중간체가 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00421

상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10,Z, X1, X2, X3, L2, HET, n 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

AM2 수용체 억제제로서의 복소환식 스피로-화합물
본 발명은 AM2 수용체 억제제인 화합물 및 AM2에 의해 매개되는 병태의 치료, 예를 들어, 췌장암과 같은 암을 포함한 증식성 장애의 치료에 있어서의 치료제로서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 화합물을 포함하는 약학 조성물이 또한 개시된다.
아드레노메둘린(AM)은 혈압 조절을 포함한 중요한 생리학적 기능을 가진 호르몬이다. 그러나 AM은 다수의 질환에서 이상 조절되며, 넓은 범위의 암, 예를 들어, 췌장암의 발생 및 진행에 관련된다(문헌[Adrenomedullin is induced by hypoxia and enhances pancreatic cancer cell invasion. Keleg S, Kayed H, Jiang X, Penzel R, Giese T,
Figure pct00001
MW, Friess H, Kleeff J. Int. J. Cancer. 2007 Jul 1;121(1):21-32]; 문헌[Adrenomedullin and cancer. Zudaire E,
Figure pct00002
A, Cuttitta F. Regulatory Peptides. 2003 Apr 15;112(1-3):175-183]; 문헌[Adrenomedullin, a Multifunctional Regulatory Peptide. Hinson JP, Kapas S, Smith DM. Endocrine reviews. 2000;21(2):138-167]).
아드레노메둘린에 대한 2가지의 세포 표면 수용체 복합체, 아드레노메둘린 수용체 하위유형 1(AM1) 및 아드레노메둘린 수용체 하위유형 2(AM2)가 있다. 이러한 수용체들은 G-단백질 커플링된 수용체(G-protein-coupled receptor; GPCR) 및 수용체 활성 조절 단백질(Receptor Activity Modifying Protein; RAMP)로 알려진 보조 단백질을 포함하는 헤테로머 구조이다. 더 구체적으로 AM1 수용체는 칼시토닌 유사 수용체(CLR)와 RAMP2의 복합체로 형성된다. AM2 수용체는 CLR 및 RAMP3에 의해 형성된다. AM1 수용체는 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)에 비해 AM에 대해 높은 선택도를 갖는다. 이와는 대조적으로, AM2 수용체는 AM에 대해 덜한 특이성을 나타내고, βCGRP에 대해 상당한 친화성을 갖는다(문헌[Hay et al. J. Mol. Neuroscience 2004;22(1-2):105-113]). CLR/RAMP1 수용체 CGRP는 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)를 위한 고친화성 수용체이지만, 이것은 또한 더 낮은 친화도로 AM에 결합한다(문헌[Hay et al. Pharmacological discrimination of calcitonin receptor: receptor activity-modifying protein complexes. Mol. Pharmacol. 2005;67:1655-1665]; 문헌[Poyner et al. International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors. Pharmacol. Rev. 2002;54:233-246]).
AM1 및 AM2는 동일 GPCR, CLR을 공유하지만, 상기 두 수용체의 효과는 상당히 다르다. 아드레노메둘린은 AM1 수용체를 통하여 중요한 생리학적 기능(혈압 조절을 포함함)을 매개한다(문헌[Biological action of Adrenomedullin. Horio T & Yoshihara F. In: Nishikimi T. (eds)]; 문헌[Adrenomedullin in Cardiovascular Disease. Springer, 2005, ISBN-10 0-387-25404-8: DOI.org/10.1007/0-387-25405-6_5]).
이와는 대조적으로, AM2 수용체는 다음을 포함하는 다수의 상이한 기작을 통하여 다수의 전-종양형성(pro-tumourigenic) 작용에 관여한다: 암세포 증식의 자극, 스트레스 유도된 아폽토시스로부터의 보호, 혈관신생의 촉진 및 종양 침습성의 증가.
종양에 의해 분비되는 아드레노메둘린은 종양을 둘러싸고 있는 숙주 조직에서 AM2 수용체의 상향조절을 초래한다. AM2의 숙주 조직 발현은 종양이 혈관신생을 촉진하고 숙주 방어를 회피하는 기작에서 중요한 요인인 것으로 생각된다. 이것은 AM2 발현이 종양 중증도 등급에 따라 증가하는 췌장 종양에서 입증되었다. 연구에 의하면 종양 또는 숙주에서의 AM2 발현의 감소, 또는 펩티드 또는 항체에 의한 상기 수용체들의 길항 작용이 시험관 내 및 생체 내에서 암 세포 성장을 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Ishikawa T et al. Adrenomedullin antagonist suppresses in-vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis. Oncogene. 2003 Feb 27;22(8):1238-1242]; 문헌[Antolino et al. Pancreatic Cancer Can be Detected by Adrenomedullin in New Onset Diabetes Patients (PaCANOD). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02456051]; 문헌[Antolino et al. Adrenomedullin in pancreatic carcinoma: A case-control study of 22 patients. Faculty of Medicine and Psychology, Sapienza University of Rome, Rome, Italy: DOI 10.15761/ICST.1000175]).
동물 이종 이식 실험에서 아드레노메둘린 및 그 수용체의 표적화가 효과적인 것으로 나타났다. 췌장암 모델에서 AM 펩티드 길항제(AM22-52)를 종양 내에 직접 국소 주입하면 대조군에 비해 종양 크기가 유의하게 감소되었다(문헌[(Adrenomedullin antagonist suppresses in-vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis. Ishikawa T et al. Oncogene. 2003;22:1238-1242: DOI 10.1038/sj.onc.1206207]).
AM을 과발현하고 마우스에 임플란트된 췌장 세포는 유의하게 더 큰 종양을 생성하였으며, 천연 AM 발현이 넉다운(knock down)된 세포는 더 작은 종양을 가졌다. 더욱이, AM 넉다운 세포를 갖는 동물에서의 전이는 거의 없었다(문헌[Ishikawa T et al. 2003]).
인간 암에서, AM2 수용체는 종양을 둘러싸고 있는 숙주 조직에서 상향조절된다. WO2008/132453에는 마우스 모델에서 hRAMP3에 대한 마우스 단클론 항체가 종양 부피를 감소시켰음이 개시되어 있는데, 이는 종양에서의 AM의 공지된 작용 기작의 방해를 시사한다.
임상 시험에서 종양의 병기, 분화, 수술 가능성 및 당뇨병의 존재와 관계 없이 대조군과 비교하여 췌장 암종 환자에서 상승된 수준의 혈청 AM이 관찰되었다(문헌[A Star of Connection Between Pancreatic Cancer and Diabetes: Adrenomedullin. G
Figure pct00003
rg
Figure pct00004
l
Figure pct00005
K et al. Journal of the Pancreas. 2015;16(5):408-412]). 따라서 높은 혈청 AM은 일반적으로 췌장암의 불량한 예후의 지표인 것으로 간주된다.
제2형 당뇨병의 비정형적인 발생을 동반한 혈청 AM 수준 상승도 초기 췌장암을 예측하는 것임이 나타났다(문헌[Kaafarani I et al. Targeting adrenomedullin receptors with systemic delivery of neutralizing antibodies inhibits tumour angiogenesis and suppresses growth of human tumour xenografts in mice. FASEB J. 2009 June 22: DOI:10.1096/fj.08-127852]).
따라서, AM2 수용체의 억제는 예를 들어, 췌장암 치료에서 암과 같은 증식성 병태의 치료를 위한 매력적인 표적이다. AM2 수용체는 세포의 증식 및/또는 아폽토시스를 조절하고/하거나 세포의 이동 및 전이를 비롯한 숙주 조직과의 상호 작용을 매개하는 데 있어서 그 역할을 할 수 있다.
췌장암은 진단 후 6개월 내에 대부분의 환자를 죽이는 치명적인 질환이다. 췌장암에서 1년 생존율이 20% 미만인 것은 대부분의 환자가 최초 방문시 진행된 질환으로 진단받은 것과 일치하며, 이 시점에서는 효과적인 수명 연장 요법이 없다. 진단이 초기인 경우, 외과적 절제가 선호되는 치료 옵션이고, 종양 절제는 일반적으로 화학요법(예를 들어, 젬시타빈 또는 5-플루오로우라실 및 EGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 에를로티닙을 비롯한 세포독성 요법제)이 뒤따른다. 그러나, 조기 진단의 어려움으로 인해 대다수의 현형 치료법 및 관리 전략은 수명 연장에 대한 기대가 매우 제한적인 지지 화학요법에 초점을 맞추고 있다. 더욱이, 췌장암은 면역학적 관점에서 매우 드물며, 이는 PDL-1 억제제와 같은 면역 종양 요법제에 대한 현형 접근법이 췌장암에 대해 크게 효과가 없음을 의미한다(문헌[From bench to bedside a comprehensive review of pancreatic cancer immunotherapy. Kunk PR, Bauer TW, Slingluff CL, Rahma OE. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2016;4:14: DOI 10.1186/s40425-016-0119-z]; 문헌[Recent Advancements in Pancreatic Cancer Immunotherapy. Ma Y et al. Cancer Research Frontiers. 2016 May;2(2):252-276: DOI 10.17980/2016.252]). 따라서 췌장암에 대한 새로운 치료법이 필요하다.
WO 2008/127584에는 편두통 및 두통의 치료에 유용한 CGRP(칼시토닌 유전자 관련 펩티드) 길항제인 것으로 언급된 특정 화합물이 기술되어 있다.
특정 펩티드 및 항체 AM2 수용체 억제제, 예컨대 AM22-52가 공지되어 있다(문헌[Robinson et al. J. Pharmacology and Exp. Therapeutics. 2009;331(2):513-521]).
본 출원의 우선일 후에 공개된 WO 2018/211275에는 AM2 수용체 억제제인 화합물이 기술되어 있다.
그러나, AM2 수용체 억제제인 새로운 약제에 대한 필요성이 남아 있다. 적절하게는, AM2 억제제는 AM2 수용체에 대해 선택성을 가질 것이고, 특히, 관련 AM1 수용체에 대해서는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않을 것이다. 선택성 AM2 수용체는 AM1 수용체에 의해 매개되는 생리학적 효과에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않으면서 유익한 치료 효과, 예를 들어, 항암 효과를 제공할 것으로 예상된다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
X1은 N 또는 CR11이고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이되, X1, X2 및 X3 중 하나 이하는 N이고;
Z는 >N(-L1-R3) 및 -S(O)w-(이때, w는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되고;
HET는 Z로 표시되는 1개의 고리 헤테로원자 및 임의적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 9원 헤테로시클릴(이때, HET는 HET에서의 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I에서의 카르보닐 기에 결합되고, 상기 고리 탄소 원자는 R1로 치환됨)이고;
R1은 할로, -CN, -OH, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬
(이때, 상기 -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1(이때, x는 0, 1 또는 2임) 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고,
R1에서의 임의의 C3-6 시클로알킬은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나,
R1 및 기 -L1-R3은 함께, 이들이 부착된 고리 원자들 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성하거나;
R1은 R1이 부착된 고리 탄소 원자와 HET에서의 또 다른 이용가능한 고리 원자 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성하고;
R2는 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -ORA12로부터 선택되거나,
R2 기는 R2 기가 부착된 고리 원자와 HET에서의 또 다른 이용가능한 고리 원자 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성하고;
L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NRA2)-, -C(=O)CH2-*, -S(O)2CH2-*, -NRA2C(=O)CH2-*, -NRA2S(O)2CH2-*, -OC(=O)CH2-* 및 -C(=NRA2)CH2-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴
(이때, 상기 C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 임의적으로 치환되고,
상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐 및 4 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나,
R3은 Q1-L3-(이때,
L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌(이때, 상기 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 및 -S(O)xRA3(이때, x는 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q1은 C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴
(이때, 상기 C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환되고,
상기 C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐 및 4 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 헤테로시클릴(이때, 상기 4 내지 6원 헤테로시클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)을 형성하고;
L2는 -(CRARB)p-(이때,
RA 및 RB는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고,
p는 1 및 2로부터 선택되는 정수임)이고;
R6은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA4, -NRA4RB4, -S(O)xRA4(이때, x는 0, 1 또는 2임) 및 -CN으로부터 선택되고;
R7 , R8 , R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성하거나,
R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R11은 H, 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R12 및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L4-Q2, -ORA5, -S(O)xRA5(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -NRB5C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)RA5, -C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NCN)NRA5RB5, -ONRA5RB5, -NRA5ORB5, -(O(CH2)g)jORA5 및 -C1-4 알킬-(O(CH2)g)jORA5(이때, 각각의 g는 동일하거나 상이하고 2 및 3으로부터 선택되고, j는 1 내지 20의 정수이고,
상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐은 할로, -CN, -ORA6, -NRA6RB6, -S(O)xRA6(이때, x는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R13 및 R15는 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, =NRA7, =NORA7, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L5-Q3, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -OC(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -NRB7C(O)ORA7, -C(O)NRA7RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)RA7, -C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NCN)NRA7RB7, -ONRA7RB7, -NRA7ORB7, -(O(CH2)g1)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(O(CH2)g1)j1ORA7(이때, 각각의 g1은 동일하거나 상이할 수 있고 2 및 3으로부터 선택되고, j1은 1 내지 20의 정수이고;
상기 C1-6 알킬은 할로, -CN, -ORA8, -NRA8RB8 및 -S(O)xRA8(이때, x는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
Q2 및 Q3은 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 페닐-C1-3 알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴-C1-3 알킬-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-, 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 4 내지 6원 헤테로시클릴-C1-3 알킬
(이때, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, =O, -CN, -ORA11, -NRA11RB9, -SO2RA11로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
L4 및 L5는 독립적으로 부재하거나 독립적으로 -O-, -NRA10-, -S(O)x-(이때, x는 0, 1 또는 2임), -C(=O)-, -NRA10C(=O)-, -C(=O)NRA10-, -S(O)2NRA10-, -NRA10S(O)2-, -OC(=O)- 및 -C(=O)O-로부터 선택되고;
RA1, RB1, RA2, RA3, RB3, RA4, RB4, RA5, RB5, RA6, RB6, RA7, RB7, RA8, RB8, RA10, RB9, RA11 및 RA12는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내의 임의의 -NRA1RB1, -NRA3RB3, -NRA4RB4, -NRA5RB5, -NRA6RB6, -NRA7RB7, -NRA8RB8 또는 -NRA11RB9는 4 내지 6원 헤테로시클릴(이때, 상기 4 내지 6원 헤테로시클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)을 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아드레노메둘린 수용체 하위유형 2 수용체(AM2)에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 사용하기 위한 것이다.
AM2에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 AM2에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 증식성 질환, 예를 들어, 암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 암세포 이동의 예방 또는 억제 및/또는 암 전이의 예방 또는 억제에 의한 암 진행의 예방 또는 억제에 사용하기 위한 것이다.
AM 및/또는 AM2가 암의 발생 또는 진행에 관련된 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 또한 제공된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다: 췌장암, 결장직장암, 유방암 및 폐암. 특정 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 췌장암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 암, 예를 들어, 췌장암에 걸린 환자의 치료에 사용하기 위한 것이고, 이때, 환자에서의 AM, AM2, CLR 및/또는 RAMP3의 발현은 대조군에 비해 상승된다. 예를 들어, 환자는 상승된 혈청 수준의 AM, AM2, CLR 및/또는 RAMP3을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 항암제 및/또는 방사선 요법과 조합되어 사용될 수 있다.
도 1은 실시예에 기술된 이종 이식 마우스 모델에서의 본원에 예시된 화합물, SHF-1036의 효과를 나타낸다. 마우스에 CFPAC-1 세포(관선암종으로부터 유래된 세포(예: ATCC))를 접종하였다. 도 1은 SHF-1036을 5 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg의 용량으로 일일 1회 복강내(i.p.) 투약한지 21일 후 대조군과 비교하여 종양 부피 증가율(%)을 나타낸다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 아래에 제시된 하기 의미를 갖는다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병상 또는 병태의 치료 또는 개선에서의 성공의 임의의 징후를 지칭하는데, 이는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 경감; 관해; 증상을 감소시키거나 병상 또는 병태를 환자가 더 잘 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴보 또는 쇠약 속도를 늦추는 것; 퇴보의 최종 지점을 덜 허약한 것으로 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙의 개선을 포함한다. 예를 들어, 본원의 특정 방법은 암의 증상을 감소시킴으로써 암을 치료한다. 암의 증상은 공지되거나 당업자에 의해 결정될 수 있다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용형은 병상, 병태, 또는 질환의 예방(예를 들어, AM2와 연관된 암의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하는 것)을 포함한다.
질환(예를 들어, 암)과 관련된 물질 또는 물질 활성 또는 기능과 관련하여 용어 "연관된" 또는 "~와 연관된"은 질환(예를 들어, 암)이 (전체적으로 또는 부분적으로) 그 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 야기되거나 질환의 증상이 (전체적으로 또는 부분적으로) 그 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 야기됨을 의미한다. 예를 들어, AM2 수용체 경로 활성과 연관된 질환 또는 병태의 증상은 (전체적으로 또는 부분적으로) AM2 단백질 경로의 활성 수준의 증가로 인해 발생하는 증상일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 질환과 연관된 것으로 설명되는 것은 원인 인자(causative agent)인 경우 그 질환의 치료를 위한 표적이 될 수 있다. 예를 들어, AM2의 활성 수준의 증가와 연관된 질환은 AM2의 활성 수준을 감소시키는 데 효과적인 약제(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 화합물)로 치료될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같이, 단백질 억제제(예를 들어, 길항제) 상호작용과 관련하여 용어 "억제", "억제하다", "억제하는" 등은, 그 단백질(예를 들어, AM2의 구성요소)의 단백질 경로의 기능 또는 활성 수준에 부정적인 영향을 줌(예를 들어, 감소시킴)을 의미한다(그 억제제의 부재 하에서의 그 단백질 경로의 기능 또는 활성 수준과 비교하여). 일부 실시 형태에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상(예를 들어, AM2의 활성 수준 증가와 연관된 암)의 감소를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 억제는 AM2와 연관된 신호 전달 경로 또는 시그널링 경로의 활성 수준의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 어느 정도는, 부분적으로 또는 전적으로 자극을 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 예방하거나 지연시키거나, 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질(예를 들어, AM2 수용체)의 양을 불활성화시키거나, 탈감작시키거나 하향조절하는 것을 포함할 수 있다. 억제는 적어도 어느 정도는, 부분적으로 또는 전적으로, 또 다른 단백질의 수준을 조절하거나 세포 생존, 세포 증식 또는 세포 운동성을 조절할 수 있는(비-질환 대조군과 비교하여) 단백질(예를 들어, AM2 단백질 경로의 구성요소)의 양 또는 신호 전달 또는 효소 활성을 불활성화시키거나, 탈감작시키거나 하향조절하거나, 활성화를 감소시키거나, 자극을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들의 변형은 "~을 포함하지만 이에 한정되지 않음"을 의미하며, 다른 모이어티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 것이 아니다(그리고 배제하지 않는다). 본 명세서의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, 단수형은 문맥이 달리 요구하지 않는 한 복수형을 포함한다. 특히, 단수형이 사용되는 경우, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 명세서는 단수형뿐만 아니라 복수형도 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 주기율표의 17족의 할로겐들 중 하나를 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 용어는 불소 또는 염소를 지칭한다.
용어 Cm-n은 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 지칭한다. 이와 유사하게 "C1-4 알킬"은 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 그러한 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 2가 알킬 기이고, 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 2개일 수 있다. 더욱이, 알킬렌 기는 예를 들어, 이 파라그래프에 열거된 알킬 기 중 하나에 상응할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)CH2-일 수 있다. 알킬 및 알킬렌 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 가능한 치환기가 본원에 기술되어 있다. 예를 들어, 알킬 또는 알킬렌 기에 대한 치환기는 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, OH, C1-C4 알콕시, -NR'R'' 아미노일 수 있고, 이때, R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 알킬 기에 대한 다른 치환기가 대안적으로 사용될 수 있다.
용어 "C1-6 할로알킬", 예를 들어, "C1-4 할로알킬"은 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 치환된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 할로겐 원자는 탄화수소 쇄의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-6 할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸 예를 들어, 1-클로로메틸 및 2-클로로에틸, 트리클로로에틸 예를 들어, 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로에틸 예를 들어, 1-플루오로메틸 및 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸 예를 들어, 1,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 지칭할 수 있다. 할로알킬 기는 예를 들어, -CX3, -CHX2, -CH2CX3, -CH2CHX2 또는 -CX(CH3)CH3일 수 있고, 이때, X는 할로(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 플루오로알킬 기, 즉, 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 탄화수소 쇄(예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2).
용어 "C2-6 알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄를 포함한다. 이중 결합(들)은 E 또는 Z 이성질체로 존재할 수 있다. 이중 결합은 탄화수소 쇄의 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐 및 헥사디에닐일 수 있다. 알케닐렌 기는 2가 알케닐 기이고, 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 2개일 수 있다. 더욱이, 알케닐렌 기는 예를 들어, 이 파라그래프에 열거된 알케닐 기 중 하나에 상응할 수 있다. 예를 들어, 알케닐렌은 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH(CH3)CH=CH- 또는 -CH2CH=CH-일 수 있다. 알케닐 및 알케닐렌 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 가능한 치환기가 본원에 기술되어 있다. 예를 들어, 치환기는 알킬 기에 대한 치환기로 상기에 기술된 것일 수 있다.
용어 "C2-6 알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄를 포함한다. 삼중 결합은 탄화수소 쇄의 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐일 수 있다. 알키닐렌 기는 2가 알키닐 기이고, 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 2개일 수 있다. 더욱이, 알키닐렌 기는 예를 들어, 이 파라그래프에 열거된 알키닐 기 중 하나에 상응할 수 있다. 예를 들어, 알키닐렌은 -C≡C-, -CH2C≡C-, -CH2C≡CCH2-, -CH(CH3)CH≡C- 또는 -CH2C≡CCH3일 수 있다. 알키닐 및 알키닐렌 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 가능한 치환기가 본원에 기술되어 있다. 예를 들어, 치환기는 알킬 기에 대한 치환기로 상기에 기술된 것일 수 있다.
용어 "C3-12 시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 시클로알킬 기는 단환식 또는 융합, 가교 또는 스피로 포화 탄화수소 고리 시스템일 수 있다. 용어 "C3-6 시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, C3-C12 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 바이시클로[1.1.1]펜탄, 바이시클로[2.1.1]헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄(노르보르난), 바이시클로[2.2.2]옥탄 또는 트리시클로[3.3.1.1]데칸(아다만틸)일 수 있다. 예를 들어, "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 바이시클로[2.1.1]헥산 또는 바이시클로[1.1.1]펜탄일 수 있다. 적절하게는 "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
용어 "C3-12 시클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합(예를 들어, 1 또는 2개의 이중 결합)을 함유하는 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 시클로알케닐 기는 단환식 또는 융합, 가교 또는 스피로 탄화수소 고리 시스템일 수 있다. 예를 들어, C3-12 시클로알케닐은 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐일 수 있다.
용어 "헤테로시클릴", "복소환식" 또는 "복소환"은 비-방향족 포화 또는 부분 포화 단환식 또는 융합, 가교, 또는 스피로 이환식 복소환식 고리 시스템을 포함한다. 단환식 복소환식 고리는 약 3 내지 12개(적절하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 함유할 수 있고, 고리 내에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개(적절하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자가 있다. 이환식 복소환은 고리 내에 7 내지 12원 원자를 함유할 수 있다. 이환식 복소환식 고리는 융합, 스피로, 또는 가교 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 고리 시스템 내에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는(환언하면, 고리 시스템을 형성하는 원자 중 1, 2 또는 3개의 원자는 O, S 및 N으로부터 선택됨) 3 내지 12원, 예를 들어, 3 내지 7원 비-방향족 단환식 또는 이환식 포화 또는 부분 포화 기일 수 있다. 부분 포화된 것은 고리가 1 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있음을 의미한다. 특히 이것은 5 내지 7개의 구성원을 갖는 단환식 고리에 적용된다. 이중 결합은 전형적으로 2개의 탄소 원자 사이에 있지만, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 있을 수도 있다. 이환식 시스템은 스피로-융합되거나(즉, 고리들이 단일 탄소 원자를 통하여 서로 연결된 경우); 인접 융합되거나(즉, 고리들이 2개의 인접한 탄소 또는 질소 원자를 통하여 서로 연결된 경우); 또는 이들은 브리지헤드를 공유할 수 있다(즉, 고리들은 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 통하여 서로 연결됨(가교된 고리 시스템)). 복소환식 기의 예는 환형 에테르, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환된 환형 에테르를 포함한다. 고리 위치 내에 적어도 하나의 질소를 포함하는 복소환은 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로트리아지닐, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피리디닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 복소환은 테트라히드로티에닐, 디히드로-1,3-디티올, 테트라히드로-2H-티오피란, 및 헥사히드로티에핀을 포함한다. 다른 복소환은 디히드로 옥사티올릴, 테트라히드로 옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아지닐, 테트라히드로 옥사지닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타히드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 복소환에 있어서, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화 황 복소환도 포함된다. 예는 술폭시드 및 술폰 형태의 테트라히드로티에닐 및 티오모르폴리닐, 예컨대 테트라히드로티엔 1,1-디옥시드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소(=O)를 갖는 헤테로시클릴 기에 적합한 값(예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐). 특정 헤테로시클릴 기로는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 단환식 3 내지 7원 헤테로시클릴, 예를 들어, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 복소환이 임의의 적합한 원자를 통하여, 예컨대 탄소 또는 질소 원자를 통하여 또 다른 기에 연결될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피페리디노" 또는 "모르폴리노"는 고리 질소를 통하여 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 지칭한다.
용어 "가교 고리 시스템"은 2개의 고리가 2개 초과의 원자를 공유하는 고리 시스템을 포함하며, 예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조한다. 적절하게는 가교체는 고리 시스템에서의 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자 사이에 형성된다. 브리지헤드 원자들을 연결하는 가교체는 결합일 수 있거나 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다. 가교 헤테로시클릴 고리 시스템의 예는 아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이시클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이시클로[3.2.1]옥탄, 및 퀴누클리딘을 포함한다.
용어 "스피로 이환식 고리 시스템"은 2개의 고리 시스템이 1개의 공통 스피로 탄소 원자를 공유하는, 즉, 복소환식 고리가 단일 공통 스피로 탄소 원자를 통하여 추가의 탄소환식 또는 복소환식 고리에 연결된 고리 시스템을 포함한다. 스피로 고리 시스템의 예는 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 및 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난을 포함한다.
"헤테로시클릴-Cm-n 알킬"은 헤테로시클릴 기가 Cm-n 알킬렌 기에 공유적으로 부착된 것(이들 둘 다는 본원에 정의됨)을 포함하며, 이때, 헤테로시클릴-Cm-n 알킬 기는 알킬렌 기에서의 탄소 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결된다. 기 " 아릴-Cm-n 알킬", "헤테로아릴-Cm-n 알킬" 및 "시클로알킬-Cm-n 알킬"은 동일한 방식으로 정의된다.
이와 유사하게 "-NRR로 치환된 -Cm-n 알킬" 및 "-OR로 치환된 Cm-n 알킬"은 -NRR 또는 -OR 기가 Cm-n 알킬렌 기에 공유적으로 부착된 것을 지칭하며, 이때, 상기 기는 알킬렌 기에서의 탄소 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결된다.
전체적으로 치환기에 적용되는 경우 용어 "방향족"은, 단일 고리 또는 다환식 고리 시스템으로서, 상기 고리 또는 고리 시스템 내의 공액 π 시스템에서 4n + 2개의 전자를 갖는, 단일 고리 또는 다환식 고리 시스템을 포함하며, 이때 상기 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일 평면 내에 있다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 상기 고리 시스템은 고리 내의 공액 π 시스템에서 4n + 2개의 전자를 가지며, 이때 상기 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일 평면 내에 있다. 예를 들어, "아릴"은 페닐 및 나프틸일 수 있다. 아릴 시스템 그 자체가 다른 기로 치환될 수도 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1~4개, 특히 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하는 방향족 단환식 또는 이환식 고리를 포함한다. 상기 고리 또는 고리 시스템은 공액 π 시스템에서 4n + 2개의 전자를 가지며, 이때 상기 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일 평면 내에 있다.
헤테로아릴 기의 예로는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더 일반적으로, 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 단환식 및 이환식 기가 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 5 또는 6원 단환식 고리 또는 9 또는 10원 이환식 고리, 예를 들어, 융합 5 및 6원 고리 또는 2개의 융합 6원 고리로부터 형성된 이환식 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 최대 약 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 헤테로아릴 고리는 최대 3개의 헤테로원자, 더 일반적으로 최대 2개, 예를 들어, 단일 헤테로원자를 함유한다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리에서의 질소 원자는, 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 상기 고리의 임의의 아미노기 치환기를 비롯하여 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만이다.
헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐을 포함한다. 고리 위치 내에 적어도 하나의 질소를 포함하는 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 프테리디닐을 포함한다. "헤테로아릴"은 부분 방향족 이환식 또는 다환식 고리 시스템으로서 적어도 하나의 고리가 방향족 고리이고 다른 고리(들) 중 하나 이상이 비-방향족, 포화 또는 부분 포화 고리이되, 적어도 하나의 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 부분 방향족 이환식 또는 다환식 고리 시스템을 또한 포함한다. 부분 방향족 헤테로아릴 기의 예는 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로벤즈티에닐, 디히드로벤즈푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,2-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 포함한다.
5원 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
6원 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
6원 고리가 5원 고리에 융합된 것을 함유하는 이환식 헤테로아릴 기의 특정 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐(예를 들어, 아데니닐, 구아니닐), 인다졸릴, 벤조디옥솔릴, 피롤로피리딘, 및 피라졸로피리디닐 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
2개의 융합 6원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴 기의 특정 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조디옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "옥소" 또는 "=O"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
"아미노산의 측쇄"에 대한 언급은 임의의 공지된 α- 또는 β-아미노산의 측쇄, 예를 들어, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린으로부터 선택되는 자연 발생 α-아미노산의 측쇄를 지칭한다. "측쇄"에 대한 언급은 α-아미노산 NH2C(R)COOH, 또는 β-아미노산 NH2C(R)C(R'R'')COOH에서의 기 "R"을 의미하며, 따라서, 알라닌의 측쇄는 메틸이고, 세레인의 측쇄는 히드록시메틸이고, 발린의 측쇄는 이소프로필이고, 기타 등등이다. 적절하게는 "아미노산의 측쇄"는 자연 발생 α-아미노산의 측쇄이다.
용어 "임의적으로 치환된"은 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자를 포함한다.
선택적 치환기가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 모든 치환기가 명시된 기들 중 하나로부터 선택되거나 상기 치환기가 명시된 기들 중 둘 이상으로부터 선택되는 것을 포함함이 이해되어야 한다.
모이어티가 치환된 경우, 이것은 화학적으로 가능하고 원자가 요건과 일치하는 모이어티의 임의의 지점에서 치환될 수 있다. 모이어티는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고; 임의적으로 하나의 기에 1 또는 2개의 치환기가 있다. 2개 이상의 치환기가 있는 경우, 치 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기는 단지 화학적으로 가능한 위치에 존재하며, 당업자는 어떤 치환이 화학적으로 가능하고 그렇지 않은지를 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다.
오르토, 메타 및 파라 치환은 당업계에서 잘 이해되는 용어이다. 의심의 여지 없이, "오르토" 치환은, "
Figure pct00007
"로 끝나는 결합에 의해 표시되는 바와 같이, 단순 기, 예를 들어, 하기 예에서 플루오로 기이든 분자의 다른 부분이든 관계 없이, 인접 탄소들이 치환기를 보유하는 치환 패턴이다:
Figure pct00008
.
"메타" 치환은 하나의 탄소만큼 서로 떨어져 있는 탄소들(즉, 치환된 탄소들 사이에 단일 탄소 원자가 존재함)에 2개의 치환기가 있는 치환 패턴이다. 환언하면, 소정 치환기는 또 다른 치환기를 갖는 원자로부터 떨어져 있는 두 번째 원자에 있다. 예를 들어, 하기 기는 메타 치환된 것이다:
Figure pct00009
.
"파라" 치환은 2개의 탄소만큼 서로 떨어져 있는 탄소들(즉, 치환된 탄소들 사이에 2개의 탄소 원자가 존재함)에 2개의 치환기가 있는 치환 패턴이다. 환언하면, 소정 치환기는 또 다른 치환기를 갖는 원자로부터 떨어져 있는 세 번째 원자에 있다. 예를 들어, 하기 기는 파라 치환된 것이다:
Figure pct00010
4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하는 -NRR' 기에 대한 언급은 R 및 R'가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로시클릴 기를 형성함을 지칭한다. 예를 들어, -NRR', 예컨대 -NRA1RB1, -NRA3RB3, -NRA4RB4, -NRA5RB5, -NRA6RB6, -NRA7RB7, -NRA8RB8 또는 -NRA11RB9 기는 다음을 형성할 수 있다:
Figure pct00011
.
이와 유사하게, 치환기 내의 -NRR' 기는 카르보닐-연결 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 예를 들어, -C(O)NRR' 또는 -S(O)2NRR' 기는 다음을 형성할 수 있다:
Figure pct00012
.
치환기 내의 -NRR' 기, 예컨대 -OC(O)NRR', -NRC(O)NRR', -C(=NRA5)NRR', -NRC(=NR)NRR', 및 -NRC(=NCN)NRR'는 이러한 치환기 내에서 4 내지 6원 헤테로시클릴을 유사하게 형성할 수 있다.
HET에서의 Z가 >N(-L1-R3)인 경우, Z (>N)의 질소 원자는 HET에서의 고리 헤테로원자이고, 상기 질소는 기 -L1-R3으로 치환된다. 이와 유사하게, Z가 -S(O)w-인 경우, 황 원자는 HET에서의 고리 헤테로원자이다. 따라서 기
Figure pct00013
는 예를 들어, 다음의 기일 수 있다:
Figure pct00014
.
R1 및 기 -L1-R3(이들은 함께, 이들이 부착된 고리 원자들 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성함)에 대한 언급은 HET에서 Z가 나타내는 질소 원자에 부착된 -L1-R3 기 및 R1에 의해 형성된 가교 기를 지칭한다. 이러한 가교 기의 대표적인 예는
Figure pct00015
예를 들어,
Figure pct00016
을 포함하며, 이때, A는 C1-6 알킬렌이다.
R1이 부착된 고리 탄소 원자와 HET에서의 또 다른 이용가능한 고리 원자 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성하는 R1에 대한 언급은 가교체의 한 말단이 R1을 갖는 고리 탄소 원자에 부착되고 가교체의 다른 한 말단이 HET에서의 임의의 다른 이용가능한 고리 원자에 부착된 가교 기를 지칭한다. 이러한 기의 대표적인 예는
Figure pct00017
예를 들어,
Figure pct00018
을 포함하며, 이때, A는 C1-6 알킬렌이다.
R2 기가 부착된 고리 원자와 HET에서의 또 다른 이용가능한 고리 원자 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성하는 R2 기에 대한 언급은 하기 화학식:
Figure pct00019
예를 들어,
Figure pct00020
Figure pct00021
의 가교 기에 대한 언급이고,
이때, A는 C1-6 알킬렌이다.
알킬렌 가교체(상기 및 이하에서 -A-)는 직쇄 또는 분지형, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-일 수 있다. 적절하게는 A는 메틸렌 또는 에틸렌이다. 특히 HET가 7, 8 또는 9원 고리인 경우 A는 C2-4 알킬렌일 수 있다. 알킬렌 가교체가 예를 들어,
Figure pct00022
에서와 같이 본원에서 -A-로 예시되는 경우, 알킬렌의 말단 탄소 원자(들)는 HET에서의 2개의 상이한 이용가능한 고리 원자에 결합된다. 바람직하게는 상기 알킬렌은 HET에서의 비-인접 고리 원자에 부착된다. 달리 언급되지 않는 한, R2 기가 HET에서 알킬렌 가교체를 형성하는 경우, q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수로 남아 있다(즉, 가교 고리 시스템에서 최대 4개의 R2 기로 임의적으로 치환된 HET).
어구 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 그리고 구체적으로 본원에 개시된 화합물을 의미한다. 따라서 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII의 화합물 및 실시예에서의 화합물을 포함한다.
"
Figure pct00023
"" 또는 "*"로 끝나는 결합은 결합이 구조에 예시되지 않은 또 다른 원자에 연결됨을 나타낸다. 고리 구조 내에서 종결되고 고리 구조의 원자에서는 종결되지 않는 결합은 원자가에 의해 허용되는 경우 고리 구조에서의 임의의 원자에 결합이 연결될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 특정 양태, 실시 형태 또는 실시예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 이와 양립할 수 없는 경우가 아니면 본원에 기술된 임의의 다른 양태, 실시 형태 또는 실시예에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함함)에 개시된 모든 특징 및/또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 실시 형태의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 특징들 중 임의의 신규한 하나의 특징, 또는 상기 특징들의 임의의 신규한 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계들 중 임의의 신규한 하나의 단계, 또는 상기 단계들의 임의의 신규한 조합까지 확장된다.
독자는 본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 본 명세서 이전에 제출되고 본 명세서에 의해 공개 검토를 받을 수 있는 모든 논문 및 문서에 주의를 기울이고, 이러한 모든 논문 및 문서의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환기는 전형적으로 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 일반적으로, 본 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어, 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만, 또는 550 미만이다. 더 바람직하게는, 상기 분자량은 585 미만이고, 예를 들어, 575 이하이다.
본 발명의 임의의 화합물의 적합하거나 바람직한 특징은 또한 임의의 다른 양태의 적합한 특징일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 고려한다. 이것은 화합물의 산 부가염 및 염기 염을 포함할 수 있다. 이것은 화합물의 산 부가염 및 염기 염일 수 있다.
적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 1,5-나프탈렌디술포네이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 반염, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 개관에 대해서는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 하기 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나 적합한 환형 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 개환시킴으로써(원하는 산 또는 염기를 사용); 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 본 발명의 화합물의 하나의 염을 또 다른 염으로 전환시킴으로써.
이러한 방법은 전형적으로 용액에서 실시된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전 이온화된 것에서 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
분자식은 동일하지만 원자 결합의 성질 또는 시퀀스 또는 공간에서의 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라고 한다. 공간에서 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 하며, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체를 "거울상 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 이것이 4개의 상이한 기에 결합된 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고 Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광 평면을 회전시키는 방식에 의해 기술되고 하고 우선성 또는 좌선성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로) 표기된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 갖는 경우 (R) 및 (S) 입체이성질체의 임의의 조합이 고려된다. (R) 및 (S) 입체이성질체의 조합은 부분입체 이성질체 혼합물 또는 단일 부분입체 이성질체로 이어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체로 존재할 수 있거나 입체이성질체들의 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물 및 다른 거울상 이성질체 혼합물, 및 부분입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 상기 혼합물이 거울상 이성질체들의 혼합물인 경우 거울상 이성질체 과잉률은 상기 개시된 것들 중 임의의 것일 수 있다. 화합물이 단일 입체이성질체인 경우 화합물은 불순물로서 다른 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 여전히 함유할 수 있다. 따라서 단일 입체이성질체는 반드시 100%의 거울상 이성질체 과잉률(e.e.) 또는 부분입체 이성질체 과잉률(d.e.)을 가질 필요는 없으며, 대략 적어도 85%, 예를 들어, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 e.e. 또는 d.e.를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 기타의 것을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법(예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의하거나 라세미 형태의 분할에 의한 것)은 당업계에 잘 알려져 있다(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]에서의 논의를 참조). 본 발명의 화합물 중 일부는 기하 이성질체 중심을 가질 수 있다(E- 및 Z-이성질체). 본 발명은 AM2 억제 활성을 갖는 모든 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Z/E(예를 들어, 시스/트랜스) 이성질체는 당업자에게 잘 알려진 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
필요한 경우 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다. 따라서, 본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%의 이소프로판올(전형적으로 2% 내지 20%), 및 특정 실시예의 경우, 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 예를 들어, 0.1%의 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 이용하여 비대칭 수지에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농축은 상기 풍부한 혼합물을 제공한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알코올 또는, 본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체들 중 하나 또는 이들 둘 다는 당업자에게 잘 알려진 수단에 의해 상응하는 순수 거울상 이성질체(들)로 전환될 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화되면 2가지 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은 상기 언급된 라세미 화합물(진정한 라세미체)이고, 이때, 두 거울상 이성질체를 등몰량으로 함유하는 하나의 균질한 형태의 결정이 생성된다. 두 번째 유형은 라세미 혼합물 또는 집성체이고, 이때, 각각이 단일 거울상 이성질체를 포함하는 2가지 형태의 결정이 등몰량으로 생성된다.
라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다는 동일한 물리적 특성을 갖지만, 진정한 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)] 참조).
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 동위원소-표지될(또는 "방사성-표지될") 수 있다. 따라서, 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 혼입될 수 있는 방사성 핵종의 예는 2H(중수소의 경우 "D"로도 표기됨), 3H(삼중수소의 경우 "T"로도 표기됨), 11C, 13C, 14C, 15O, 17O, 18O, 13N, 15N, 18F, 36Cl, 123I, 25I, 32P, 35S 등을 포함한다. 사용되는 방사성 핵종은 이러한 방사성-표지된 유도체의 특정 응용에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관 내 경쟁 분석에 있어서, 종종 3H 또는 14C가 유용하다. 방사성-이미징 응용에 있어서, 종종 11C 또는 18F가 유용하다. 일부 실시 형태에서, 방사성 핵종은 3H이다. 일부 실시 형태에서, 방사성 핵종은 14C이다. 일부 실시 형태에서, 방사성 핵종은 11C이다. 그리고 일부 실시 형태에서, 방사성 핵종은 18F이다.
동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
화합물에서 수소를 중수소로 임의적으로 대체하면 화합물의 대사, 화합물의 PK/PD 특성 및/또는 화합물의 독성이 조절될 수 있다. 예를 들어, 중수소화는 반감기를 증가시키거나 생체 내에서의 화합물의 제거율을 감소시킬 수 있다. 중수소화는 또한 독성 대사 산물의 형성을 억제하여 안전성 및 내용성을 향상시킬 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 중수소화 유도체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 중수소화 유도체는 특정 위치에서 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 본 발명의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, C1-4-알킬 기에서의 하나 이상의 수소 원자를 중수소로 대체하여 중수소화 C1-4-알킬 기를 형성할 수 있다. 예를 들어, R2는 중수소화 C1-4-알킬 기, 예를 들어, CD3일 수 있다. 또 다른 예에서, 기 -L2-NR4R5는 -CHD-NH(CD3)이다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화 형태, 및 비용매화 형태, 예를 들어, 수화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 AM2 억제 활성을 갖는 모든 이러한 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고 본 발명은 AM2 억제 활성을 갖는 모든 이러한 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 본 발명의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의심의 여지 없이, 화합물이 여러 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 하나만 구체적으로 설명되거나 예시된 경우, 그럼에도 불구하고 다른 모든 것이 본 발명의 화합물에 포함된다. 호변이성질체 형태의 예는 예를 들어, 하기 호변이성질체 쌍에서와 같이 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태를 포함한다: 케토/엔올(아래에 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 니트로/아시-니트로.
Figure pct00024
본 발명의 화합물의 생체 내 효과는 부분적으로, 본 발명의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성되는 하나 이상의 대사 산물에 의해 발휘될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물이 또한 본 발명의 일 양태를 형성하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 화합물의 전구약물 형태를 포함하고, 본 발명의 화합물은 전구약물(즉, 본 발명의 화합물을 방출하도록 인간 또는 동물 신체에서 분해되는 화합물)의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경하기 위해 사용될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물이 특성-개질 기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유하는 경우 형성될 수 있다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물의 카르복시 기 또는 히드록시 기에서 형성될 수 있는 생체 내 절단성 에스테르 유도체 및 본 발명의 화합물에서의 카르복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체 내 절단성 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용가능하게 되는 경우의 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 이의 전구약물의 절단에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 이용가능하게 되는 경우의 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물 및 또한 화학식 I의 화합물인, 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 신체에서 생성되는 이러한 화합물을 포함하며, 즉, 화학식 I의 화합물은 합성에 의해 생성된 화합물 또는 대사에 의해 생성된 화합물일 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 없이, 그리고 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 신체에 투여하기에 적합한 것으로 합리적으로 의학적으로 판단한 것을 기반으로 하는 것이다.
다양한 형태의 전구약물이 예를 들어, 하기 문헌에 기술되어 있다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카르복시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단성 에스테르이다. 카르복시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체 내 절단성 에스테르는 예를 들어, 모 산을 생성하도록 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C1-6 알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, C1-6 알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C1-6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, C3-8 시클로알킬카르보닐옥시-C1-6 알킬 에스테르, 예컨대 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 C1-6 알콕시카르보닐옥시-C1-6 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
히드록시 기를 갖는 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단성 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체 내 절단성 에스테르 또는 에테르는 예를 들어, 모 히드록시 화합물을 생성하도록 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기에 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미딕 시클릭 에스테르를 포함함)를 포함한다. 히드록시 기에 대한 추가의 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 C1-10 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, C1-10 알콕시카르보닐 기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시 기에 적합한 약학적으로 허용가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬 기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카르복시 기를 갖는 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단성 아미드, 예를 들어, 아민, 예컨대 암모니아, C1-4 알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C1-4 알킬)2아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-4 알콕시-C2-4 알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-4 알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신에 의해 형성되는 아미드 또는 이의 에스테르이다.
아미노 기를 갖는 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 전구약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단성 아미드 또는 카르바메이트 유도체이다. 아미노 기로부터의 적합한 약학적으로 허용가능한 아미드는 예를 들어, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기와 같은 C1-10 알카노일 기에 의해 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 아미노 기로부터의 적합한 약학적으로 허용가능한 카르바메이트는 예를 들어, 아실옥시알콕시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐 기를 포함한다.
화합물
하기 파라그래프가 본 발명의 화합물에 적용가능하다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00025
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00026
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00027
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure pct00028
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VI]
Figure pct00029
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VII]
Figure pct00030
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00031
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure pct00032
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 X]
Figure pct00033
이때, HET에서의 NH 기는 비치환된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XI]
Figure pct00034
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XII에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XII]
Figure pct00035
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XIII에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIII]
Figure pct00036
이때, R91은 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XIV에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIV]
Figure pct00037
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XV에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XV]
Figure pct00038
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XVI에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XVI]
Figure pct00039
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XVII에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XVII]
Figure pct00040
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-5 시클로알킬-C1-2 알킬로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 R7 및 R8은 H이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 R9는 H 또는 C1-3 알킬이고 R10은 H이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 R7, R8 및 R10은 H이고 R9는 H 또는 C1-3 알킬이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 R7, R8 및 R10은 H이고 R9는 H 또는 메틸이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 R7, R8 및R10은 H이고 R9는 C1-3 알킬이다(예를 들어, R9는 메틸이다).
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 R7, R8, R9 및 R10은 H이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 n은 0 또는 1이고 R6은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 n은 0 또는 1이고 R6은 F이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 n은 0이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 q는 0이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 L2는 -CH2-이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 X2 및 X3은 CH이고 X1은 CR11 또는 N이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV 또는 XVII의 화합물 중 임의의 화합물에서 X1, X2 및 X3은 CH이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이때, 달리 언급되지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, L1, L2, HET, Z, n 및 q 각각은 이상에서 또는 이하에서 파라그래프 (1) 내지 (192) 중 임의의 파라그래프에서 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는다:
1. R1은 -OC1-4 알킬, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고,
이때, 상기 -OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C2-4 알케닐은 할로, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1(이때, x는 0, 1 또는 2임) 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) 치환기로 임의적으로 치환된다.
2. R1은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고,
이때, 상기 C1-4 알킬 및 C2-4 알케닐은 할로, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1(이때, x는 0, 1 또는 2임) 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) 치환기로 임의적으로 치환된다.
3. R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
4. R1은 C1-4 알킬, -CX3, -CHX2, -CH2CX3 및 C3-4 시클로알킬-C1-2 알킬-로부터 선택되고, 이때, X는 할로(예를 들어, F)이다.
5. R1은 C1-4 알킬이다.
6. R1은 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
7. R1은 C1-3 할로알킬이다.
8. R1은 -CF3, -CHF2 및 -CH2CF3으로부터 선택된다.
9. R1은 -C1-3 알킬-C3-5 시클로알킬이다.
10. R1은 시클로프로필-메틸- 및 시클로부틸-메틸-로부터 선택된다.
11. Z는 >N(-L1-R3), S 및 -S(O)2-로부터 선택된다.
12. Z는 >N(-L1-R3) 및 -S(O)2-로부터 선택된다.
13. Z는 >N(-L1-R3)이다.
14. Z는 S이다.
15. Z는 -S(O)2-이다.
16. HET는 Z로 표시되는 1개의 고리 헤테로원자 및 임의적으로, O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고, 이때, HET는 HET에서의 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I에서의 카르보닐 기에 결합되고, 상기 고리 탄소 원자는 R1로 치환된다.
17. HET는 Z로 표시되는 1개의 고리 헤테로원자 및 임의적으로, O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴 고리이고, 이때, HET는 HET에서의 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I에서의 카르보닐 기에 결합되고, 상기 고리 탄소 원자는 R1로 치환된다.
18. HET는 Z로 표시되는 1개의 고리 헤테로원자 및 임의적으로, O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 부분 포화 헤테로시클릴 고리이고, 이때, HET는 HET에서의 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I에서의 카르보닐 기에 결합되고, 상기 고리 탄소 원자는 R1로 치환된다.
19. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00041
이때, a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수이고, 합계 a + b는 2 내지 5이다.
20. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00042
.
21. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00043
.
22. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00044
이때, A는 C1-4 알킬렌이다.
23. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00045
이때, A는 C1-4 알킬렌이다.
24. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00046
이때, A는 C1-4 알킬렌이다.
25. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00047
26. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00048
.
27. 화학식 HET(R1)-의 기는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00049
예를 들어
Figure pct00050
이때, A는 C1-4 알킬렌이다.
28. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00051
.
29. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00052
.
30. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00053
31. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00054
.
32. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00055
.
33. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00056
예를 들어,
Figure pct00057
이때, A는 C1-4 알킬렌, 바람직하게는 C2-4 알킬렌이다.
34. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00058
.
35. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00059
.
36. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00060
예를 들어,
Figure pct00061
이때, A는 C1-4 알킬렌(바람직하게는 C2-4 알킬렌)이다.
37. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00062
.
38. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00063
예를 들어,
Figure pct00064
이때, a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수이고, 합계 a + b는 2 내지 5이고; A는 C1-4 알킬렌이다.
39. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00065
예를 들어,
Figure pct00066
이때, A는 C1-4 알킬렌이다.
40. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00067
.
41. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00068
이때, w는 0, 1 또는 2이고; a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수이고, 합계 a + b는 2 내지 5이다.
42. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00069
.
43. 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00070
44. R2는 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
45. R2는 각각의 경우에 독립적으로 =O 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
46. q는 0, 1, 2 또는 3이다.
47. q는 1 또는 2이다.
48. q는 0이다.
49. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NRA2)-, -C(=O)CH2-*, -S(O)2CH2-*, -NRA2C(=O)CH2-*, -NRA2S(O)2CH2-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
50. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
51. L1은 부재하거나 -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*, -NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)-, 및 -C(=NRA21)-로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타내고; RA21은 C1-4 알킬이다.
52. L1은 부재하거나 -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NHS(O)2-*, -OC(=O)-* 및 -C(=NH)-로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
53. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)- 및 -NHC(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
54. L1은 부재하거나 -C(=O)- 및 -NRA2C(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
55. L1은 부재하거나 -C(=O)- 및 -NHC(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
56. L1은 -C(=O)- 및 -NRA2C(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
57. L1은 -C(=O)-, -N(C1-4 알킬)C(=O)-* 및 -NHC(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
58. L1은 -C(=O)- 및 -NHC(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
59. L1은 부재하거나 -C(=O)-이다.
60. L1은 부재한다.
61. L1은 -C(=O)-이다.
62. L1은 -CH2-이다.
63. L1은 -NHC(=O)-*이고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
64. L1은 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*)이고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
65. L1은 -C(=NH)-이다.
66. L1은 부재하며, R3은 H이다.
67. R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 및 9 또는 10원 이환식 헤테로아릴
(이때, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 임의적으로 치환되고,
상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐 및 4 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나,
R3은 Q1-L3-(이때,
L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌(이때, 상기 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 및 -S(O)xRA3(이때, x는 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q1은 C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 및 9 또는 10원 이환식 헤테로아릴
(이때, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐 및 4 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)이다.
68. R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, 4 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴(O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유함), C6-10 아릴, 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 및 9 또는 10원 이환식 헤테로아릴
(이때, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 임의적으로 치환되고,
상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐 및 4 내지 10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나,
R3은 Q1-L3-(이때,
L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌(이때, 상기 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 및 -S(O)xRA3(이때, x는 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q1은 C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, 4 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴(O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유함), C6-10 아릴, 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 및 9 또는 10원 이환식 헤테로아릴
(이때, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐 및 4 내지 10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)이다.
69. R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로시클릴(O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유함), 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴
(이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환되고,
상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 시클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나,
R3은 Q1-L3-(이때,
L3은 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌(이때, 상기 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌은 할로, C1-4 알킬, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 및 -S(O)xRA3(이때, x는 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q1은 C3-6 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로시클릴(O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유함), 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴
(이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R14로 임의적으로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R15로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)이다.
70. R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로시클릴(O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유함), 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴
(이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환되고,
상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나,
R3은 Q1-L3-(이때,
L3은 C1-6 알킬렌(이때, 상기 C1-6 알킬렌은 할로, C1-4 알킬, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 및 -S(O)2RA3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) 치환기로 임의적으로 치환됨)이고,
Q1은 C3-6 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로시클릴(O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유함), 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴
(이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R14로 임의적으로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R15로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)이다.
71. R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로시클릴(O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유함), 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴(1개의 고리 질소 및 임의적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 고리 원자를 함유함)
(이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환되고,
상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나,
R3은 Q1-L3-(이때,
L3은 C1-6 알킬렌(이때, 상기 C1-6 알킬렌은 할로, C1-4 알킬, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 및 -S(O)2RA3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) 치환기로 임의적으로 치환됨)이고,
Q1은 C3-6 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로시클릴(O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유함), 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴(1개의 고리 질소 및 임의적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 고리 원자를 함유함)
(이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R14로 임의적으로 치환되고,
상기 C3-6 시클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R15로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)이다.
72. R3은 H, C1-6 알킬, 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R13으로 치환된 C1-6 알킬, Q4, Q4-C1-6 알킬렌-, Q5, Q5-C1-6 알킬렌-, Q6 및 Q6-C1-6 알킬렌-
(이때, Q4는 C3-6 시클로알킬 및 1 내지 4개의 R13으로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Q5는 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페리디닐 및 호모피페라지닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
Q6은 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R3에서의 임의의 -C1-6 알킬렌-은 할로, =O, -ORA3 및 -NRA3RB3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택된다.
73. R3은 H, C1-6 알킬, 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R13으로 치환된 C1-6 알킬, Q4, Q4-C1-3 알킬렌-, Q5, Q5-C1-3 알킬렌-, Q6 및 Q6-C1-3 알킬렌-
(이때, Q4는 C3-6 시클로알킬 및 1 내지 4개의 R13으로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
Q6은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)으로부터 선택된다.
74. R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, -C1-4 알킬-C(O)NRA7RB7, -C1-4 알킬-NRB7C(O)RA7 및 Q7-L6-으로부터 선택되고,
이때, L6은 부재하거나 -CH2- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고,
Q7은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실(이때, 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실은 독립적으로 1 또는 2개의 R102로 임의적으로 치환됨),
Figure pct00071
로부터 선택되고, 이때,
Figure pct00072
는 L6에 대한 부착점을 나타내고;
R101은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C2-4 알킬-ORA8, -C2-4 알킬-NRA8RB8, -S(O)2RA7, -C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, 및 -SO2NRA7RB7로부터 선택되고;
각각의 R102는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -NRA7RB7 및 =O로부터 선택되고;
각각의 R103은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -NRA5RB5, -C(O)ORA5 및 -S(O)2RA5로부터 선택되고;
R104는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C2-4 알킬-ORA6, -C2-4 알킬-NRA6RB6, -S(O)2RA5, -C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, 및 -S(O)2NRA5RB5로부터 선택되고;
각각의 p는 정수 0, 1 또는 2이되,
L1 및 L6이 부재할 때, Q7은 Q7에서의 고리 탄소 원자에 의해 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에 결합된 상기 기로부터 선택된다.
75. R3은 C1-6 알킬 및 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R13으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
76. R3은 C1-4 알킬 및 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R13으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된다.
77. R3은 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R13으로 치환된 C1-4 알킬이다.
78. R3은 C1-4 알킬이다.
79. R3은 C3-6 시클로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되고, 이때, R3에서의 임의의 C3-6 시클로알킬은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환된다.
80. R3은 5 또는 6원 헤테로아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되고, 이때, R3에서의 임의의 5 또는 6원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환된다.
81. R3은 Q6 및 Q6-C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고,
이때, Q6은 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택된다.
82. R3은 페닐 및 페닐-C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고, 이때, R3에서의 임의의 페닐은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환된다.
83. R3은 Q5 및 Q5-C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고,
이때, Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택된다.
84. R3은 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)j1ORA7이고, 이때, j1은 1 내지 7의 정수이다.
85. R3은 -CH2-(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C(CH3)2-(OCH2CH2)j1ORA7로부터 선택되고, 이때, j1은 1 내지 7의 정수이다(예를 들어, j1은 2, 3, 5 또는 7이다. 예를 들어, j1은 2 또는 3이다).
86. R3은 H가 아니다.
87. R3은 (67) 내지 (74) 중 어느 하나에 정의된 바와 같되, R3은 H가 아니다.
88. R3은 H이다.
89. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-*, -N(Me)C(=O)-* 및 -C(=O)CH2-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
90. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
91. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)- 및 -NHC(=O)-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
92. L1은 -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
93. L1은 부재하거나 -C(=O)-이고, R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
94. L1은 -C(=O)-이고, R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다(예를 들어, R3은 C1-4 알킬, 예컨대 메틸이다).
95. L1은 -C(=O)CH2-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)이고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
96. L1은 -CH2-이고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
97. L1은 부재하며, R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
98. L1은 -NHC(=O)-*이고, R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
99. L1은 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*)이고, R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
100. L1은 -C(=NH)-이고, R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
101. L1은 부재하며, R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C2-4 알킬-ORA7, -C2-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-C(O)RA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, -C1-4 알킬-NRB7C(O)RA7, -C1-4 알킬-C(O)NRA7RB7, -C1-4 알킬-NRB7SO2RA7, -C1-4 알킬-SO2NRA7RB7, C3-6 시클로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-2 알킬렌-으로부터 선택된다.
102. L1은 부재하며, R3은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C2-4 알킬-ORA7, -C2-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-C(O)RA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, -C1-4 알킬-NRB7C(O)RA7, -C1-4 알킬-C(O)NRA7RB7, -C1-4 알킬-NRB7SO2RA7, -C1-4 알킬-SO2NRA7RB7, C3-6 시클로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-2 알킬렌-으로부터 선택된다.
103. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; 기 HET(R1)은 (19) 내지 (40) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
104. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; 기 HET(R1)은 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
105. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; 기 HET(R1)은 (23)에 정의된 바와 같고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
106. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; 기 HET(R1)은 (25)에 정의된 바와 같고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
107. L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; 기 HET(R1)은 (31)에 정의된 바와 같고; R3은 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
108. R12 및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -ORA5, -S(O)xRA5(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -NRB5C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)RA5, -C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NCN)NRA5RB5, -ONRA5RB5, -NRA5ORB5 및 -(OCH2CH2)jORA5 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)jORA5로부터 선택되고, 이때, j는 1 내지 10의 정수이고,
상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐은 할로, -CN, -ORA6, -NRA6RB6, -S(O)xRA6(이때, x는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
109. R12 및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)xRA5(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -NRB5C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -(OCH2CH2)jORA5 및 -C1-4 알킬-( OCH2CH2)jORA5로부터 선택되고, 이때, j는 1 내지 8의 정수이고,
상기 C1-4 알킬은 -ORA6, -NRA6RB6 및 -S(O)2RA6으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
110. R12 및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5 및 -SO2NRA5RB5로부터 선택된다.
111. R3은 (67) 내지 (88) 중 임의의 것에 정의된 바와 같고, R12 및 R14는 (108) 내지 (110)에 정의된 바와 같다.
112. R13 및 R15는 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, =NRA7, =NORA7, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -OC(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -NRB7C(O)ORA7, -C(O)NRA7RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)RA7, -C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NCN)NRA7RB7, -ONRA7RB7, -NRA7ORB7, -(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)j1ORA7로부터 선택되고, 이때, j1은 1 내지 10의 정수이고,
상기 C1-6 알킬은 할로, -CN, -ORA8, -NRA8RB8, -S(O)xRA8(이때, x는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
113. R13 및 R15는 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -OC(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -NRB7C(O)ORA7, -C(O)NRA7RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)j1ORA7로부터 선택되고, 이때, j1은 1 내지 10의 정수이다.
114. R13 및 R15는 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7 및 -SO2NRA7RB7로부터 선택된다.
115. R3은 (67) 내지 (88) 중 임의의 것에 정의된 바와 같고, R13 및 R15는 (112) 내지 (114)에 정의된 바와 같다.
116. R3은 (67) 내지 (88) 중 임의의 것에 정의된 바와 같고, R12 및 R14는 (108) 내지 (110)에 정의된 바와 같고, R13 및 R15는 (112) 내지 (114)에 정의된 바와 같다.
117. R3은 (67) 내지 (88) 중 임의의 것에 정의된 바와 같고, R12 및 R14는 (110)에 정의된 바와 같고, R13 및 R15는 (114)에 정의된 바와 같다.
118. R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, -C1-3 알킬-(O(CH2)2)j2ORA7(이때, j2는 1 내지 10의 정수임), Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 및 Q6-CH2-
(이때,
Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 바이시클로[1.1.1]펜탄(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고,
Q6은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 페닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
L1은 부재하거나 -C(=O)-, -NHC(=O)-*, -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*) 및 -C(=NH)-(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택된다(예를 들어, L1은 부재하거나 -C(=O)-이다).
119. R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 및 Q6-CH2-
(이때,
Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 바이시클로[1.1.1]펜탄(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고,
Q6은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 페닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
L1은 부재하거나 -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*) 및 -C(=NH)-(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택된다(예를 들어, L1은 부재하거나 -C(=O)이다).
120. R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 및 Q6-CH2-
(이때,
Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 바이시클로[1.1.1]펜탄(이들 각각은 1 또는 2개의 R13A로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R13A로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고,
Q6은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 페닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12A로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
L1은 부재하거나 -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*) 및 -C(=NH)-(이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고, 예를 들어, L1은 부재하거나 -C(=O)이고;
R12A는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5로부터 선택되고;
R13A는 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7 및 -SO2NRA7RB7로부터 선택된다.
121. 기 R3-L1-은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00073
이때, RA90 및 RB90은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나,
-NRA90RB90은 4 내지 6원 헤테로시클릴(이때, 상기 4 내지 6원 헤테로시클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)을 형성하거나,
RA90 및 R3AA는 이들이 부착된 원자와 함께 4 또는 6원 헤테로시클릴(1개의 고리 질소 헤테로원자 및 임의적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유함)(상기 4 내지 6원 헤테로시클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)을 형성하고,
R3AA는 R13으로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬, Q10 및 Q10-C1-5 알킬렌(이때, Q10은 페닐 및 5, 6 또는 9원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R14로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택된다.
122. 기 R3-L1-은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00074
이때, RA90 및 RB90은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고, R3AA는 아미노산의 측쇄(바람직하게는 자연 발생 α-아미노산의 측쇄)이거나), 또는 R3AA 및 NRA90RB90은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 피롤리딘 기를 형성한다.
123. 기 R3-L1-은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00075
이때, RA90 및 RB90은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고, R3AA는 아미노산의 측쇄(바람직하게는 자연 발생 α-아미노산의 측쇄)이거나), 또는 R3AA 및 NRA90RB90은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 피롤리딘 기를 형성한다.
124. 기 R3-L1-은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00076
이때, RA90 및 RB90은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R3AA는
Figure pct00077
로부터 선택되거나, 기
Figure pct00078
는
Figure pct00079
이다.
125. 기 R3-L1-은 (121) 내지 (124) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, RA90 및 RB90은 둘 다 H이다.
126. 기 R3-L1-은 H, 메틸, 에틸,
Figure pct00080
로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타낸다.
127. L2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CHRA-, *-CH2CHRA-, *-CHRACH2-, -CRARB-, *-CH2CRARB- 및 *-CRARBCH2-로부터 선택되고; 이때, RA 및 RB는 각각 독립적으로 C 1-3 알킬이고; *는 NR4R5에의 부착점을 나타낸다.
128. L2은 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택된다.
129. L2는 -CH2- 및 -CH2CH2-로부터 선택된다.
130. L2는 -CH2- 및 -CH(CH3)-으로부터 선택된다.
131. L2는 -CH2CH2-이다.
132. L2는 -CH2-이다.
133. R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-2 알킬 및 벤질로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴(상기 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 임의적으로 치환되고, 예를 들어, 상기 헤테로시클릴은 1개의 플루오로 치환기로 임의적으로 치환됨)을 형성한다.
134. R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴(상기 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 임의적으로 치환됨)을 형성한다(예를 들어, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐, 아제티디닐 또는 3-플루오로아제티디닐을 형성한다).
135. R4는 H 또는 메틸이고, R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필-메틸 및 벤질로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성한다.
136. R4는 H 또는 메틸이고, R5는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성한다.
137. R4는 H 또는 메틸이고, R5는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된다.
138. R4는 H이고, R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
139. R4는 메틸이고, R5는 독립적으로 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
140. R4 및 R5는 둘 다 H이다.
141. R4 및 R5는 둘 다 메틸이다.
142. R4는 H이고, R5는 메틸이다.
143. R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성한다.
144. -NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(-CH2-시클로프로필), -NH(벤질) -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다.
145. -NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2로부터 선택된다.
146. -NR4R5는 -NH(벤질)이다.
147. -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택된다.
148. -NR4R5는 -NH2이다.
149. -NR4R5는 -NH(Me)이다.
150. L2는 -CH2-이고, R4 및 R5는 (133) 내지 (143) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
151. R6은 할로(예를 들어, F) 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; n은 0 또는 1이다.
152. R6은 할로(예를 들어, F)이고, n은 0 또는 1이다.
153. 화학식
Figure pct00081
의 기는
Figure pct00082
이고,
이때, R61은 H 및 할로(예를 들어, F)로부터 선택된다. 예를 들어, R61은 F이다. 예를 들어, R61은 H이다.
154. n은 0이다.
155. 화학식
Figure pct00083
의 기는
Figure pct00084
이다.
156. 화학식
Figure pct00085
의 기는
Figure pct00086
이다.
157. R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나,
R8 및 R8은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸을 형성한다.
158. R7은 H이고, R8은 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
159. R7은 H이고, R8은 C1-3 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
160. R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성한다.
161. R7 및 R8은 둘 다 C1-4 알킬이다.
162. R7 및 R8은 둘 다 메틸이다.
163. R7 및 R8은 둘 다 H이다.
164. R9 및 R10은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나,
R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸을 형성한다.
165. R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, R10은 H이다.
166. R9는 H이고, R10은 C1-3 알킬이다(예를 들어, R9는 예를 들어, 메틸이다).
167. R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성한다.
168. R9 및 R10은 둘 다 C1-4 알킬이다.
169. R9 및 R10은 둘 다 메틸이다.
170. R9 및 R10은 둘 다 H이다.
171. R7, R8 및 R10은 H이고, R9는 C1-3 알킬이다.
172. R7, R8 및 R10은 H이고, R9는 메틸이다.
173. R7, R8, R9 및 R10은 H이다.
174. X1은 N이다.
175. X1은 CR11이다.
176. X1은 CR11이고, R11은 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
177. X1은 CR11이고, R11은 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
178. X1은 CR11이고, R11은 H, 플루오로, 메틸, 에틸 및 CF3으로부터 선택된다.
179. X1은 CR11이고, R11은 F, 메틸, 에틸 또는 CF3으로부터 선택된다.
180. X1은 CR11이고, R11은 할로 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
181. X1은 CR11이고, R11은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
182. X1은 CR11이고, R11은 H이다.
183. X1은 CR11이고, R11은 C1-4 알킬이다.
184. X1은 CR11이고, R11은 메틸이다.
185. X1은 CR11이고, R11은 할로이다.
186. X1은 CR11이고, R11은 플루오로이다.
187.
Figure pct00087
는
Figure pct00088
이다.
188.
Figure pct00089
는
Figure pct00090
이다.
189.
Figure pct00091
는
Figure pct00092
이다.
190.
Figure pct00093
는
Figure pct00094
이다.
191.
Figure pct00095
는
Figure pct00096
이다.
192.
Figure pct00097
는
Figure pct00098
이다.
추가 실시 형태
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, VII, VIII, IX, X, XIII 및 XV의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때, 화학식 HET(R1)-의 기는 상기 (19) 내지 (43) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, R1은 C1-4 알킬이다(예를 들어, R1은 메틸 또는 에틸이다).
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, VII, VIII, IX, X, XIII 및 XV의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때,
HET는
Figure pct00099
(이때, *는 R3-L1-에의 부착점을 나타내며, **는 카르보닐 기에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, L1, L2, n 및 q는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다.
적절하게는 이들 실시 형태에서 R1은 C1-4 알킬이다(예를 들어, R1은 메틸 또는 에틸이다).
적절하게는 이들 실시 형태에서 n은 0이다.
적절하게는 이들 실시 형태에서 q는 0이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, VII, VIII, IX, X, XIII 및 XV의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때,
HET는 화학식
Figure pct00100
(이때, *는 R3-L1-에의 부착점을 나타내며, **는 카르보닐 기에의 부착점을 나타냄)의 기이고;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고(바람직하게는 q는 0임);
R2는 =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고(예를 들어, R2는 할로 및 C1-4 알킬로부터 선택됨);
n은 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
화학식
Figure pct00101
의 기는
Figure pct00102
이고;
화학식 I, II, III, XIII 및 XV에서의 L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*, -NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)-, 및 -C(=NRA21)-(이때, *는 HET에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내고; RA21은 C1-4 알킬임)로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
R4, R5, X1, X2, X3 및 L2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다.
적절하게는 이 실시 형태에서 R1은 C1-4 알킬이다(예를 들어, R1은 메틸 또는 에틸이다).
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 I, II, III, X, XIII 및 XV에서, L1은 부재하거나 -C(=O)-이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XIII, XIV, XV, XVI 및 XVII의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때, R1은 -CN, -OH, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬
(이때, 상기 -OC1-6 알킬 및 C1-6 알킬은 할로, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1(이때, x는 0, 1 또는 2임) 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나,
R1 및 기 -L1-R3은 함께, 이들이 부착된 고리 원자들 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성한다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XIII, XIV, XV, XVI 및 XVII의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XIII, XIV, XV, XVI 및 XVII의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때, R1은 메틸, 에틸, 프로필, -CH2C(CH3)2, 시클로프로필메틸 및 -CH2CF3으로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, XI, XII, XIII, XIV, XV 및 XVI의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때, L1은 부재하거나 -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*) 및 -C(=NH)-(이때, *는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, XI, XII, XIII, XIV, XV 및 XVI의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때, L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*)(이때, *는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, XI, XII, XIII, XIV, XV 및 XVI의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때, L1은 부재하거나 -C(=O)- 및 -NHC(=O)-*(이때, *는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, XIII, XIV, XV 및 XVI의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때, R1은 메틸, 에틸, 프로필, -CH2C(CH3)2, 시클로프로필메틸 및 -CH2CF3으로부터 선택되고;
L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*)(이때, *는 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택된다. 적절하게는 이 실시 형태에서 L1은 부재하거나 -CH2- 및 -C(=O)-로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV 및 XVII의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이상에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이때,
q 및 n은 0이고;
L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고;
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)임);
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R6, X1, X2, X3, L1 및 HET는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
적절하게는 이들 추가 실시 형태에서 R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 이들 실시 형태에서 L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)- 및 -NHC(=O)-*(이때, *는 HET에서의 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택된다.
적절하게는 이들 실시 형태에서 L1은 -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(이때, *는 HET에서의 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택된다.
적절하게는 이들 실시 형태에서 L1은 부재하거나 -C(=O)-이다.
화학식 II 및 III의 화합물
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
화학식 R3-L1-HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00103
의 기이고;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되고;
n은 0이고;
L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*, -NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)-, 및 -C(=NRA21)-(이때, *는 피페리딘 또는 피롤리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내며, RA21은 C1-4 알킬임)로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
X1, X2, X3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
R9는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 II 및 화학식 III에서의 화학식 R3-L1-HET(R1)-의 기는
Figure pct00104
이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 II 및 화학식 III에서의 화학식 R3-L1-HET(R1)-의 기는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00105
.
이때, R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다(예를 들어, R3은 C1-4 알킬, 예컨대 메틸이다).
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; R7 및 R8은 H이고; n 및 q는 0이다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R4는 H 또는 메틸이고, R5는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된다(예를 들어, R4는 H이고, R5는 메틸 또는 에틸이다).
화학식 IV의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 하기 화학식 IVa의 화합물인 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 IVa]
Figure pct00106
이때,
R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되고;
L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*, -NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)-, 및 -C(=NRA21)-(이때, *는 피페리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내며, RA21은 C1-4 알킬임)로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고;
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)임);
R6A는 H 또는 할로이고;
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고(예를 들어, R9는 H 또는 메틸이고, 바람직하게는 R9는 H임);
X1은 N 또는 CR11이고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이되, X1, X2 및 X3 중 하나 이하는 N이고;
R11은 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다(예를 들어, R11은 H임).
이 실시 형태에서 R6A는 F일 수 있다.
이 실시 형태에서 R6A는 H일 수 있다.
적절하게는 화학식 IV 및 IVa의 화합물에서, L1은 부재하거나 -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, 및 -C(=NH)-(이때, *는 피페리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내며, RA21는 C1-4 알킬임)로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 IV 및 IVa의 화합물에서, 기 -L2-는 -CH2-이고, 기 -NR4R5는 -NH(Me)이다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 V의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 하기 화학식 Va의 화합물인 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Va]
Figure pct00107
이때,
R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되고;
L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*, -NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)-, 및 -C(=NRA21)-(이때, *는 피롤리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내며, RA21은 C1-4 알킬임)로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고;
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)임);
R6A는 H 또는 할로이고(예를 들어, R6A는 F이거나, R6A는 H이고, 바람직하게는 R6A는 H임);
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고(예를 들어, R9는 H 또는 메틸이고, 바람직하게는 R9는 H임);
X1은 N 또는 CR11이고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이되, X1, X2 및 X3 중 하나 이하는 N이고;
R11은 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다(예를 들어, R11은 H임).
적절하게는 화학식 V 및 Va의 화합물에서, L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, 및 -C(=NH)-(이때, *는 피페리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내며, RA21은 C1-4 알킬임)로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 V 및 화학식 Va의 화합물에서, 기 -L2-는 -CH2-이고, 기 -NR4R5는 -NH(Me)이다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 V 또는 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 VI의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물이 제공되며, 이때,
q 및 n은 0이고;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되고;
L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, -NHS(O)2-*, -NRA21S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NH)-, 및 -C(=NRA21)-(이때, *는 아제티딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내며, RA21은 C1-4 알킬임)로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고;
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되고(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)임);
R7, R8 및 R10은 H이고;
X1, X2, X3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
적절하게는 이 실시 형태에서 L1은 부재하거나 -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-*, -NRA21C(=O)-*, 및 -C(=NH)-(이때, *는 피페리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내며, RA21은 C1-4 알킬임)로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VI의 화합물의 이 실시 형태에서, 기 -L2-는 -CH2-이고, 기 -NR4R5는 -NH(Me)이다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 VII의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
화학식 R3-C(O)-HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00108
의 기이고;
n은 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
R1, R4, R5, L2, X1, X2 및 X3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 이 실시 형태에서, 화학식 R3-C(O)-HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00109
.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 상기 (1) 내지 (10) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 이 실시 형태에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(예를 들어, L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다).
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
화학식 R3-C(O)-HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00110
의 기이고;
n은 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, R5, L2, X1, X2 및 X3 은 화학식 I에서 정의된 바와 같고 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
R3은 H, C1-6 알킬, 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R13으로 치환된 C1-6 알킬,
Q4, Q4-C1-3 알킬렌-, Q5, Q5-C1-3 알킬렌-, Q6 및 Q6-C1-3 알킬렌-
(이때, Q4는 C3-6 시클로알킬 및 1 내지 4개의 R13으로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
Q6은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -(OCH2CH2)jORA5 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)jORA5(이때, j는 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)j1ORA7(이때, j1은 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
RA5, RB5, RA7 및 RB7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내에서 임의의 -NRA5RB5 및 -NRA7RB7은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 상기 (1) 내지 (10) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 실시 형태에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(바람직하게는 L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택된다(바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다)).
적절하게는 화학식 VII의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 및 Q6-CH2-
(이때,
Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 바이시클로[1.1.1]펜탄(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고,
Q6은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 페닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -(OCH2CH2)jORA5 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)jORA5(이때, j는 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)j1ORA7(이때, j1은 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
RA5, RB5, RA7 및 RB7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내에서 임의의 -NRA5RB5 및 -NRA7RB7은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H가 아닐 수 있다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 VIII의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
화학식 R3-N(RA2)C(O)-HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00111
의 기이고;
n은 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
RA2는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, R5, L2, X1, X2 및 X3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 이 실시 형태에서, 화학식 R3-N(RA2)C(O)-HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00112
.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 상기 (1) 내지 (10) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 이 실시 형태에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(예를 들어, L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택된다(바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다)).
화학식 VIII의 화합물의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 R3-N(RA2)C(O)-HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00113
의 기이고;
n은 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, R5, L2, X1, X2 및 X3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
R3은 H, C1-6 알킬, 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R13으로 치환된 C1-6 알킬,
Q4, Q4-C1-3 알킬렌-, Q5, Q5-C1-3 알킬렌-, Q6 및 Q6-C1-3 알킬렌-
(이때, Q4는 C3-6 시클로알킬 및 1 내지 4개의 R13으로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
Q6은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -(OCH2CH2)jORA5 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)jORA5(이때, j는 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)j1ORA7(이때, j1은 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
RA5, RB5, RA7 및 RB7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내에서 임의의 -NRA5RB5 및 -NRA7RB7은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 상기 (1) 내지 (10) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 실시 형태에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(바람직하게는 L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택된다(바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다)).
적절하게는 화학식 VIII의 화합물의 이 실시 형태에서, R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알킬-NRA7RB7, -C2-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 및 Q6-CH2-
(이때,
Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 바이시클로[1.1.1]펜탄(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고,
Q6은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 페닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -(OCH2CH2)jORA5 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)jORA5(이때, j는 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)jiORA7(이때, j1은 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
RA5, RB5, RA7 및 RB7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내에서 임의의 -NRA5RB5 및 -NRA7RB7은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
RA2는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
화학식 VIII의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H가 아닐 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
화학식 R3-HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00114
의 기이고;
n은 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 가지며, 예를 들어, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 임의의 것으로부터 선택되고;
R1, R4, R5, L2, X1, X2 및 X3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
적절하게는 화학식 IX의 화합물의 이 실시 형태에서, 화학식 R3-HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00115
.
적절하게는 화학식 IX의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 화학식 IX의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 IX의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
적절하게는 화학식 IX의 화합물의 이 실시 형태에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(예를 들어, L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다).
적절하게는 화학식 IX의 화합물의 이 실시 형태에서, R3은 H, C1-6 알킬, 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) R13으로 치환된 C1-6 알킬, Q4, Q4-C1-3 알킬렌-, Q5, Q5-C1-3 알킬렌-, Q6 및 Q6-C1-3 알킬렌-
(이때, Q4는 C3-6 시클로알킬 및 1 내지 4개의 R13으로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
Q6은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐(이들 각각은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -(OCH2CH2)jORA5 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)jORA5(이때, j는 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)j1ORA7(이때, j1은 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
RA5, RB5, RA7 및 RB7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내에서 임의의 -NRA5RB5 및 -NRA7RB7은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
적절하게는 화학식 IX의 화합물의 이 실시 형태에서, 화학식 R3-HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00116
의 기이고;
R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알킬-NRA7RB7, -C2-4 알킬-ORA7, -C2-4 알킬-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 및 Q6-CH2-
(이때,
Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 바이시클로[1.1.1]펜탄(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고,
Q6은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 페닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되고(예를 들어, R1은 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임);
R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -(OCH2CH2)jORA5 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)jORA5(이때, j는 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -(OCH2CH2)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(OCH2CH2)j1ORA7(이때, j1은 1 내지 10의 정수임)로부터 선택되고;
RA5, RB5, RA7 및 RB7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내에서 임의의 -NRA5RB5 및 -NRA7RB7은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 IX의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H가 아닐 수 있다.
화학식 IX의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
화학식 HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00117
의 기이고;
n은 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, R5,L2, X1, X2 및 X3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
적절하게는 화학식 X의 화합물의 이 실시 형태에서, 화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00118
.
적절하게는 화학식 X의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 상기 (1) 내지 (10) 중 임의의 것으로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 X의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 X의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
적절하게는 화학식 X의 화합물의 이 실시 형태에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(예를 들어, L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다).
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 XI의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 하기 화학식 XIa의, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 XIa]
Figure pct00119
이때, R3, R4, R5, R9, L1, L2, X1, X2 및 X3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XI 또는 XIa의 화합물에서 L1은 (49) 내지 (62)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XI 또는 XIa의 화합물에서 R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XI 또는 XIa의 화합물에서 L1은 (49) 내지 (62)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XI 또는 XIa의 화합물에서 L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(Me)C(=O)-*(이때, *는 피페리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XI 또는 XIa의 화합물에서 L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-*, -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*) 및 -C(=NH)-(이때, *는 피페리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고(예를 들어, L1은 부재하거나 -C(=O)임); R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 및 Q6-CH2-
(이때,
Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 바이시클로[1.1.1]펜탄(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고,
Q6은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 페닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어, R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5 및 -SO2NRA5RB5로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7 및 -SO2NRA7RB7로부터 선택되고;
RA5, RB5, RA7 및 RB7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내에서 임의의 -NRA5RB5 및 -NRA7RB7은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XI 또는 XIa의 화합물에서, R9는 H 또는 메틸, 바람직하게는 H이다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XI 또는 XIa의 화합물에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(예를 들어, L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다).
화학식 XI 또는 XIa의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H가 아닐 수 있다.
화학식 XI 또는 XIa의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있다.
화학식 XI 또는 XIa의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있고; L1은 부재할 수 있다.
화학식 XII의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 하기 화학식 XIIa의, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 XIIa]
Figure pct00120
이때, R3, R4, R5, R9, L1, L2, X1, X2 및 X3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XII 또는 XIIa의 화합물에서 L1은 (49) 내지 (62)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XII 또는 XIIa의 화합물에서 R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XII 또는 XIIa의 화합물에서 L1은 (49) 내지 (62)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XII 또는 XIIa의 화합물에서 L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(Me)C(=O)-*(이때, *는 피페리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XII 또는 XIIa의 화합물에서 L1은 부재하거나 -C(=O)-, -NHC(=O)-*, -N(C1-3 알킬)C(=O)-*(예를 들어, -N(Me)C(=O)-*) 및 -C(=NH)-(이때, *는 피페리딘 고리에서의 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고(예를 들어, L1은 부재하거나 -C(=O)임); R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, Q4, Q4-CH2-, Q5, Q5-CH2-, Q6 및 Q6-CH2-
(이때,
Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 바이시클로[1.1.1]펜탄(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)으로부터 선택되고,
Q5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R13으로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고,
Q6은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 페닐(이들 각각은 1 또는 2개의 R12로 임의적으로 치환됨)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어, R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -S(O)2RA5 -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5 및 -SO2NRA5RB5로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7 및 -SO2NRA7RB7로부터 선택되고;
RA5, RB5, RA7 및 RB7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내에서 임의의 -NRA5RB5 및 -NRA7RB7은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XII 또는 XIIa의 화합물에서, R9는 H 또는 메틸, 바람직하게는 H이다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XII 또는 XIIa의 화합물에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(예를 들어, L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다).
화학식 XII 또는 XIIa의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H가 아닐 수 있다.
화학식 XII 또는 XIIa의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있다.
화학식 XII 또는 XIIa의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있고; L1은 부재할 수 있다.
화학식 XIII 및 XV의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XIII 또는 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
n 및 q는 0이고;
화학식 R3-L1-HET(R1)-의 기는 화학식
Figure pct00121
의 기이고;
R7 및 R8은 H이고;
R1, R3, R4, R5, R9, R10, R91, L1, L2, X1, X2 및 X3은 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII 또는 XV의 화합물에서, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII 또는 XV의 화합물에서, L1은 (49) 내지 (62)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII 또는 XV의 화합물에서, R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII 또는 XV의 화합물에서, L1은 (49) 내지 (62)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII 또는 XV의 화합물에서, L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -NHC(=O)-* 및 -N(Me)C(=O)-*(이때, *는 HET에서의 질소 원자에의 부착점을 나타냄)로부터 선택되고; R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII 또는 XV의 화합물에서, 화학식 R3-L1-HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00122
.
적절하게는 화학식 XIII 또는 XV의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 화학식 XIII 또는 XV의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII 또는 XV의 화합물에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고(예를 들어, L2는 -CH2-임);
-NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)2, -NH(시클로프로필), -NH(CH2CH2F), 아제티딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다(예를 들어, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되고, 바람직하게는 -NR4R5는 -NH(Me)이다).
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII의 화합물에서, R91은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XV의 화합물에서, R9 및 R10은 H이다.
화학식 XIII 또는 XV의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H가 아닐 수 있다.
화학식 XIII 또는 XV의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있다.
화학식 XIII 또는 XV의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있고; L1은 부재할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XIII 또는 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 XIV 및 XVI의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XIV 또는 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
n은 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R11은 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R1, R3, R4, R5, X1, X2, X3, L1, L2　및 q는 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 갖는다 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIII 또는 XV의 화합물에서, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 화학식 XIII 또는 XV의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XVI의 화합물에서, R11은 할로 또는 C1-4 알킬이다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XVI의 화합물에서, R11은 H이다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XVI의 화합물에서, R4는 H 또는 메틸이고, R5는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성한다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XVI의 화합물에서, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et) 및 -N(Me)2로부터 선택된다. 예를 들어, -NR4R5는 -NH(Me)이다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIV 및 XVI의 화합물에서, L1은 (49) 내지 (62)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIV 및 XVI의 화합물에서, R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIV 및 XVI의 화합물에서, L1은 (49) 내지 (62)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIV 및 XVI의 화합물에서, L1은 부재하거나 -C(=O)-이고; R3은 (67) 내지 (88)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XIV 또는 XVI의 화합물에서, L1은 -C(=O)-이다.
화학식 XIV 또는 XVI의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H가 아닐 수 있다.
화학식 XIV 또는 XVI의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있다.
화학식 XIV 또는 XVI의 화합물의 실시 형태에서, R3은 H일 수 있고; L1은 부재할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XIV 또는 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 가지고; L2는 -CH2-이고; R4는 H이고; R5는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 XVII의 화합물
또 다른 실시 형태에서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이때,
n은 0이고;
q는 0이고;
R7, R8 및 R10은 H이고;
R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, R5, X1, X2, X3 및 L2는　본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 갖는다 본원에 정의된 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XVII의 화합물에서, R1은 (1) 내지 (10)에서의 값들 중 임의의 값을 갖는다.
적절하게는 화학식 XVII의 화합물의 이 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택된다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XVII의 화합물에서, R4는 H 또는 메틸이고, R5는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성한다.
적절하게는 이 실시 형태에서 화학식 XVII의 화합물에서, -NR4R5는 -NH2, -NH(Me), -NH(Et) 및 -N(Me)2로부터 선택되고; L2는 -CH2-이다. 예를 들어, -NR4R5는 -NH(Me)이고, L2는 -CH2-이다.
적절하게는 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IV, IVa, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIa, XII, XIIa, XIII, XIV 및 XVII의 실시 형태 중 임의의 실시 형태에서, 화학식
Figure pct00123
의 기는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00124
적절하게는 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IV, IVa, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIa, XII, XIIa, XIII, XIV 및 XVII의 실시 형태 중 임의의 실시 형태에서, 화학식
Figure pct00125
의 기는
Figure pct00126
이다.
또 다른 실시 형태에서, 목록 1로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물이 제공된다:
목록 1
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
및
Figure pct00147
.
또 다른 실시 형태에서, 본원의 실시예 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
본 발명의 특정 화합물은 실시예에 기술된 AM2 수용체 cAMP/작용제-길항제 경쟁 분석에서 테스트되는 경우 8 이상(바람직하게는 8.5 이상)의 pIC50을 갖는 화합물이다.
약학 조성물
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
적합한 약학 조성물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기술되어 있다.
본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 산제 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 사용에 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분 산제 또는 액체 에어로졸), 취입에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분 산제) 또는 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 투약을 위한 살균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투약을 위한 좌약으로서)로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 통상적인 약학 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 병태의 증상을 징후에 관하여 완화시키거나 병태의 진행을 늦추기에 충분한 양이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 것으로 의도된 제형은 일반적으로, 적절하고 편리한 양의 부형제(이는 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 변할 수 있음)와 배합된 0.1 mg 내지 0.5 g의 활성제(더 적절하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어, 1 내지 30 mg)를 함유할 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 잘 알려진 의학 원리에 따라 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 이것은 일반적으로, 예를 들어, 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 750 mg, 1 mg 내지 600 mg, 1 mg 내지 550 mg, 1 mg 내지 75 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 20 mg 또는 5 mg 내지 10 mg으로부터 선택되는 일일 용량(필요한 경우 분할된 용량으로 주어짐)의 범위 내의 일일 용량을 받도록 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용하는 경우 더 낮은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 투여의 경우, 예를 들어, 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 30 mg의 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내로, 예를 들어, 1 mg/kg 내지 750 mg/kg, 1 mg/kg 내지 600 mg/kg, 1 mg/kg 내지 550 mg/kg, 또는 5 mg/kg 내지 550 mg/kg, 예를 들어, 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 540, 550 또는 575 mg/kg의 일일 용량으로 투여된다. 이와 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어, 체중 1 kg당 0.05 mg 내지 25 mg의 범위의 용량이 사용될 것이다. 적절하게는 본 발명의 화합물은 경구로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 투여 형태의 형태로 투여된다. 경구 투여되는 일일 용량은 예를 들어, 1 mg 내지 1000 mg, 5 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 750 mg 또는 25 mg 내지 500 mg으로부터 선택되는 총 일일 용량일 수 있다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 특정 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 비경구 투여되며, 예를 들어, 정맥내 투여에 의해 투여된다. 또 다른 특정 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
치료적 용도 및 응용
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 아드레노메둘린 수용체 하위유형 2 수용체(AM2)에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 AM2에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
AM2에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 AM2에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 다음 섹션에서 특정 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 언급된다. 특정 용도를 위한 화합물에 대한 본원에서의 임의의 언급은 또한 (i) 그 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 및 (ii) 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료 방법에 대한 언급인 것으로 의도됨이 이해되어야 한다.
AM2에 의해 매개되는 의학적 병태의 질환은 본 출원에 열거된 임의의 질환 또는 의학적 병태, 예를 들어, 증식성 질환, 특히 암일 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여되는 대상체는 온혈 포유 동물, 예를 들어, 인간 또는 동물일 수 있다. 특정 실시 형태에서 대상체 또는 환자는 인간이다. 다른 실시 형태에서 대상체는 동물, 예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 영장류 또는 말이다.
AM 및 AM2 수용체와 인간 및 동물의 질환과의 연관성은 [배경기술]에 설명되어 있다. 본 개시 내용 및 관련 참고 문헌은 본 발명의 화합물의 치료적 용도에 대한 추가 지원을 제공한다. AM, AM2 수용체 및 이의 억제를 연결하는 그러한 지원용 참고 문헌도 본원에 기술된 의학적 병태의 치료 및 예방에 있어서의 본 발명의 화합물의 유용성에 대한 개시 내용의 일부를 형성한다.
AM2의 역할은 암과 같은 질환에서 특유한 역할을 한다. 따라서 AM2의 억제가 유리할 수 있다. AM2 수용체는 GPCR, 칼시토닌-유사 수용체(CLR) 및 RAMP3에 의해 형성되는 복합체이다. 관련 AM1 수용체는 CLR 및 RAMP2에 의해 형성되며 혈압을 포함한 많은 중요한 생리학적 기능을 매개한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 AM2를 선택적으로 억제하고 AM1의 기능에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 것이 바람직하다.
RAMP1 및 RAMP3은 또한 칼시토닌 수용체(CTR)와 상호작용하여 2가지의 기능적 아밀린 수용체(AMY 수용체)를 형성한다. CTR과 RAMP1은 AMY1 수용체를 형성하는 반면, CTR과 RAMP3은 AMY3 수용체를 형성한다. 아밀린은 혈당 변화에 반응한 인슐린과의 공동 분비, 및 위 배출을 늦추고 소화 효소 및 담즙의 방출을 늦추고 포만감을 증가시켜 추가 음식 섭취를 줄이거나 억제함으로써 혈청 포도당 상승을 늦추는 특정 기능에 의해 혈당 조절에 중요한 역할을 한다. 이것은 또한 글루카곤 분비를 줄여 새로운 포도당 생성 및 혈류로의 이의 방출을 감소시킨다. 아밀린은 또한 조골 세포에 대한 직접적인 단백 동화 효과에 의해 골 형성을 자극하는 것으로 알려져 있다. 이러한 기능은 아밀린 수용체에 대한 아밀린의 작용에 의해 달성된다. 이들 중 AMY1R 및 AMY3R이 이러한 항상성 기능을 담당하는 것으로 믿어진다. AMY2 수용체(CTR 및 RAMP2에 의해 형성됨)는 중요한 생리학적 기능을 갖는 것으로는 알려져 있지 않다. 혈당 조절의 차단은 바람직한 기능이 아니며, 암 환자에 있어서 식욕 감소 및 정상 혈당 수치 유지 실패는 약물에서 바람직하지 않은 효과로 보여진다. 따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 AMY1 및/또는 AMY3보다 AM2를 선택적으로 억제한다. 본 발명의 특정 화합물은 혈압 조절에서의 중요한 역할 때문에 AM1 수용체에 대한 길항 효과를 거의 또는 전혀 갖지 않으면서 치료 용도에 적합한 강력한 AM2 길항제를 제공할 것으로 예상된다. 　적절하게는 본 발명의 화합물은 에너지 대사의 생리학적 조절에 관여하는 CTR/RAMP3 AMY3 수용체에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다.
실시 형태들에서 본 발명의 화합물은 AM1, AMY1 및/또는 AMY3 중 하나 이상에 비해 AM2에 대해 10배, 50배 또는 100배 더 큰 활성을 갖는다. 특정 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 AM1 및/또는 AMY3에 비해 AM2를 선택적으로 억제한다. 예를 들어, 실시예에 기술된 AM2 세포 기반 분석에서의 본 발명의 화합물의 IC50은 AM1, AMY1 또는 AMY3 수용체를 발현하는 세포주를 사용하는 하나 이상의 상응하는 분석에서의 IC50보다 10배, 50배 또는 100배 더 낮다.
적절하게는 본 발명의 화합물은, 예를 들어, AM이 결합하는 다른 수용체에 비해 AM2 수용체에 대해 5배, 10배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타냄으로써, AM이 결합하는 다른 수용체에 비해 AM2 수용체를 선택적으로 억제한다.
증식성 질환
본 발명의 추가 양태는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 증식성 질환은 악성 또는 비-악성일 수 있다.
AM2는 원발성 암 및 전이에서 상향조절되며 중요한 역할을 한다. 따라서 일 실시 형태에서 비-전이성 또는 전이성일 수 있는 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 암은 적절하게는 고형 종양이지만, 본 발명의 화합물은 또한 혈액(“액상”) 암의 치료 및 이러한 암과 관련된 영향에 유용할 수 있다. 혈액암이 AM을 발현하고 혈관 형성 자극에서의 그의 역할이 질환 진행에 중요하다는 증거가 있다(문헌[Kocemba K et al. The hypoxia target adrenomedullin is aberrantly expressed in multiple myeloma and promotes angiogenesis, Leukemia. 2013;27:1729-1737: DOI 10.1038/leu.2013.76]). 종양의 미세 환경에서 AM2를 억제하는 것은 다발성 골수종과 같은 암과 관련된 혈관 형성 및 질환 진행을 예방하거나 억제하는 데 도움이 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 다음의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다:
예를 들어, 층상 편평 상피로부터 유래된 종양(편평 세포 암종) 및 기관 또는 샘 내에서 발생하는 종양(선암종)을 포함하는 암종. 예는 유방암, 결장암, 폐암, 전립선암, 난소암, 식도암(식도 선암종 및 편평 세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 기저 유사 유방 암종, 기저 세포 암종(피부암의 한 형태), 편평 세포 암종(다양한 조직), 두경부 암종(편평 세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 위 암종(위 선암종, 위장 기질 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 반지 세포 암종(signet ring cell carcinoma), 방광 암종(전이성 세포 암종(방광의 악성 신생물) 포함)), 기관지 암종, 결장직장 암종(결장 암종 및 직장 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 항문 암종, 위 암종, 폐 암종(폐의 소세포 암종 및 비소세포 암종, 폐 선암종, 편평 세포 암종, 대세포 암종, 세기관지 폐포 암종 및 중피종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 신경 내분비 종양(위장관, 유방 및 기타 기관의 유암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 부신피질 암종, 갑상선 암종, 췌장 암종, 유방 암종(관 암종, 소엽 암종, 염증성 유방암, 투명 세포 암종, 점액성 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 난소 암종(장액성 종양, 자궁 내막 종양 및 점액성 낭선암종, 성삭 기질 종양을 포함하는 표면 상피-기질 종양 또는 난소 상피 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 간 및 담관 암종(간세포 암종, 담관암종 및 혈관종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 전립선 암종, 선암종, 뇌종양(신경교종, 교모세포종 및 수모세포종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 생식 세포 종양, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 신장 암종(신장 세포 암종, 투명 세포 암종 및 빌름 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 수질 암종, 관상피내암종 또는 담관 암종, 융모암종, 정상피종, 배아 암종, 자궁 경부 암종, 자궁 암종(자궁 내막 선암종, 자궁 유두상 장액성 암종, 자궁 투명 세포 암종, 자궁 육종 및 평활근 육종, 혼합 뮐러 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않음)), 고환 암종, 골원성 암종, 상피 암종, 육종성 암종, 비인두 암종, 후두 암종; 구강 및 구인두 편평 암종을 포함한다;
다음을 포함하는 육종: 골육종 및 골원성 육종(뼈); 연골육종(연골); 평활근 육종(평활근); 횡문근 육종(골격근); 중피 육종 및 중피종(체강의 막 내벽); 섬유육종(섬유 조직); 혈관육종 및 혈관내피종(혈관); 지방육종(지방 조직); 신경교종 및 성상 세포종(뇌에서 발견되는 신경원성 결합 조직); 점액육종(원시 배아 결합 조직); 척색종, 내피육종, 림프관 육종, 림프관 내피 육종, 활액종, 유잉 육종, 중간엽 및 혼합 중배엽 종양(혼합 결합 조직 타입) 및 기타 연조직 육종;
다음을 포함하는 신경계의 고형 종양: 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지신경교종, 수막종, 신경모세포종 및 신경초종;
흑색종, 포도막 흑색종 및 망막모세포종;
골수종 및 다발성 골수종;
다음을 포함하는 조혈 종양: 골수성 및 과립구 백혈병(골수성 및 과립구 백혈구 시리즈의 악성 종양); 림프성, 림프구성 및 림프모구성 백혈병(림프양 및 림프구성 혈액 세포 시리즈의 악성 종양); 진성 다혈구증 및 적혈구증(다양한 혈액 세포 생성물의 악성 종양, 그러나 적혈구가 우세함); 골수섬유증; 및
다음을 포함하는 림프종: 호지킨 및 비호지킨 림프종.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고형 종양, 예를 들어, 상기 나열된 고형 종양 중 임의의 것의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 췌장암, 결장직장암, 유방암, 폐암 및 골암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 호르몬 의존성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 루미날 A 유방암(호르몬 수용체 양성(에스트로겐 수용체 및/또는 프로게스테론 수용체 양성), HER2 음성 및 낮은 수준의 단백질 Ki-67); 루미날 B 유방암(호르몬 수용체 양성(에스트로겐 수용체 및/또는 프로게스테론 수용체 양성), 및 HER2 양성 또는 HER2 음성(높은 수준의 Ki-67)); 삼중 음성 유방암(즉, 종양이 에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 음성임); HER2 양성 유방암 또는 정상 유사 유방암(문헌[Dai et al. Am. J. Cancer Research. 2015;5(10):2929-2943]의 표 1에 정의된 분류)으로부터 선택되는 유방암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 췌장암, 삼중 음성 유방암(즉, 종양은 에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 음성임), 호르몬 불응성 전립선암 및 비소세포 폐암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
실시 형태들에서, 본 발명의 화합물은 항-증식 효과, 프로-아폽토시스 효과, 항-유사분열 효과, 항-혈관 형성 효과, 세포 이동 억제, 종양 침습 억제 또는 예방 및/또는 전이 예방 또는 억제 중 하나 이상으로부터 선택되는 암(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 암)에 대한 항암 효과를 제공한다.
본 발명의 화합물은 암의 진행을 예방 또는 억제하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 암 진행을 늦추거나, 지연시키거나 중지시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 암의 진행은 전형적으로 암에 병기를 할당하여 결정된다. 병기 결정은 전형적으로 I에서 IV까지의 숫자를 암에 할당하여 수행되며, 이때 I은 고립된 암이고 IV는 암이 다른 기관으로 확산된 진행된 병기의 질환이다. 병기는 일반적으로 종양의 크기, 종양이 인접 기관을 침습했는지의 여부, 종양이 확산된 림프절의 수 및 암이 전이되었는지의 여부를 고려한다. 암의 진행을 예방하거나 억제하는 것은 암의 확산, 예를 들어, 암이 국소적으로 확산된 I기에서 II기까지의 진행 또는 암이 다른 기관으로 전이된 III기에서 IV기까지의 진행을 예방하는 데 특히 중요하다.
본 발명의 화합물은 원발성 암(이는 이차 원발성 암일 수 있음)인 암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 이차 원발성 암 발생의 예방 또는 억제에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학요법 및/또는 방사선 요법에 불응성(저항성)인 암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 암은 치료 초기에 저항성일 수 있거나 치료 중에 저항성이 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소, 국부 또는 원격전이 암일 수 있는 재발성 암인 암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 재발성 암은 초기 치료 후 및 암이 탐지될 수 없는 기간 후에 재발하는 암이다. 상기 암이 동일 조직 또는 신체의 다른 부분에서 재발할 수 있다.
본 발명의 화합물은 암 재발의 예방 또는 억제에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 전이성 암 또는 이차 암인 암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 암 전이의 예방 또는 억제에 사용하기 위한 것일 수 있다. 전이성 암의 치료는 이전에 원발성 종양 치료에 사용된 치료법과 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시 형태에서, 원발성 종양은 외과적으로 절제될 수 있고, 본 발명의 화합물은 수술 후 남아 있을 수 있거나 이미 원발성 종양을 탈출한 것일 수 있는 암세포의 확산을 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 원발성 종양은 방사선 요법을 사용하여 치료될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 원발성 종양은 화학요법에 의해 치료될 수 있다. 병용 요법은 일반적으로 암 치료에 사용되어 치료를 개선하고 전형적으로 관해의 길이 및 깊이를 최대화한다. 본원에 개시된 임의의 병용 요법은 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
원발성 종양이 이미 전이되었고 이차 종양이 확립된 경우, 본 발명의 화합물을 사용하여 이차 종양을 치료할 수 있다. 이것은 이차 종양의 치료와 이차 종양 전이의 예방 둘 다를 포함할 수 있다. 본원에서 전이에 대한 언급은 본원에 개시된 임의의 종양의 전이를 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로 이차 종양은 원발성 종양과 다른 조직에 있다. 예를 들어, 이차 종양은 뼈의 이차 종양일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 골 내의 이차 종양의 치료에 사용하기 위한 것이고, 예를 들어, 이차 골 종양의 치료에 사용하기 위한 것이고, 이때 원발성 종양은 유방 또는 전립선 종양이다.
췌장 종양
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 췌장 종양, 특히 악성 췌장 종양의 치료에 사용하기 위한 것이다. 용어 "췌장 종양"은 양성 또는 악성일 수 있는 외분비 및 내분비 종양을 포함한다. 외분비 종양은 췌장암의 가장 흔한 형태이고 사례의 약 95%를 차지한다. 외분비 암은 예를 들어, 관 선암좀(PDAC), 선포 세포 암종, 유두 종양(예를 들어, 관내 유두-점액 신생물(IPMN)), 점액성 종양(예를 들어, 점액성 낭선암종), 고형 종양 및 장액성 종양을 포함한다. 췌장 내분비 종양은 드물며 췌장 내의 췌도 세포의 이상으로 인해 발생한다. 췌장 내분비 종양의 예는 가스트린종(졸린저-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군), 글루카곤종, 인슐린종, 소마토스타틴종, VIP종 (베르너-모리슨(Verner-Morrison) 증후군), 비기능성 췌도 세포 종양 및 다발성 내분비 신생물 1형(MEN1은 베르머(Wermer) 증후군으로도 알려짐)을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 화합물은 췌장암, 특히 다음으로부터 선택되는 췌장암의 치료에 사용하기 위한 것이다: 췌관 선암종, 췌장 선암종, 선포 세포 암종, 침습성 암종이 있는 관내 유두 점액성 신생물, 침습성 암종이 있는 점액성 낭성 신생물, 췌도 세포 암종 및 신경내분비 종양. 또 다른 특정 실시 형태에서 췌장암은 췌장 선암종이다.
본 발명의 화합물은 종양이 절제가능한 환자의 췌장암 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 이 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 종양의 외과적 절제 후 보조 요법제로서 환자에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 초기 췌장암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 말기 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 진행된 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 국소적으로 진행된 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 재발성 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 비전이성 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 전이성 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 원발성 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 원발성 췌장 종양은 전이되었다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 관해 후에 재발되었다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 진행성 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 관해 상태의 췌장암이다.
일부 실시 형태에서 췌장암의 치료는 보조 치료이다. 보조 치료는 환자가 췌장암의 병력을 가지고 있고 일반적으로(그러나 반드시 그런 것은 아님) 수술적 절제, 방사선 요법 및/또는 화학요법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 요법에 반응한 것일 수 있지만; 암 병력 때문에 환자는 질환의 발생 위험이 있는 것으로 간주된다. 보조제 환경에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 췌장암의 치료는 신생 보조 치료일 수 있다. "신생 보조제"는 본 발명의 화합물이 췌장암에 대한 일차/확정 치료법 전에 환자의 치료에 사용하기 위한 것임을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 환자의 췌장암 치료에 사용하기 위한 것이고, 이때, 환자는 이전에 췌장암 치료를 받은 적이 없다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 췌장암에 대해 이전에 치료를 받았거나 동시에 치료 중인 환자의 췌장암 치료에 사용하기 위한 것이다. 선행 또는 동시 치료는 화학요법제, 예를 들어, 젬시타빈, 젬시타빈 + Nab-파클리탁셀(Abraxane™); 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 병용 치료제 FOLFIRINOX(류코보린, 5-FU, 이리노테칸 및 옥살리플라틴), 옥살리플라틴과 5-FU의 조합(FOLFOX라고도 함) 및 젬시타빈과 카페시타빈의 조합으로부터 선택되는 치료제를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 선행 치료는 젬시타빈 및/또는 에를로티닙을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 선행 치료는 5-FU를 포함한다.
일부 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 췌장암 환자의 이차 또는 삼차 치료에 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 환자가 실패했거나 실질적으로 실패한 첫 번째 및/또는 두 번째 치료법으로 사전 치료를 받았다.
본 발명의 화합물은 통상적인 화학 요법에 불응성인 췌장암의 치료, 예를 들어, 젬시타빈 및/또는 5FU에 불응성인 췌장암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
일부 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 췌장암의 치료에서 다른 항암제와 조합하여 사용된다. 본원에 개시된 임의의 조합 치료가 사용될 수 있다.
실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 환자의 췌장암 치료에 사용하기 위한 것이고, 이때 환자는 비정형 2형 당뇨병을 앓았다.
세자리(
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) 증후군
세자리 증후군은 드문 피부 T 세포 림프종이다. 이것은 광범위하게 퍼진 소양성 홍피증과 혈액, 피부 및/또는 림프절에서의 암성 T 세포(세자리 세포)의 존재를 포함하는 피부 병변이 특징인 공격적인 암이다. 세자리 증후군이 있는 대상체는 또한 림프절 비대(림프절병증)가 있다. 세자리 증후군으로 진단받은 환자의 예후는 좋지 않으며 5년 생존율은 30~40%이다(문헌[Agar et al. J. Clin. Oncol., 2010; 28 : 4730e9]).
세자리 증후군에 대한 현재의 치료는 제한적이고 통상적인 화학 요법제(예를 들어, 젬시타빈, 메토트렉세이트 또는 펜토스타틴과 같은 항대사산물; 독소루비신과 같은 토포이소머라아제 억제제 및 독실과 같은 이의 리포솜 형태; 레날리도마이드와 같은 혈관 형성 억제제; 및 시클로포스파미드와 같은 알킬화제); 레티노이드(예를 들어, 벡사로텐); HDAC 억제제(예를 들어, 로미뎁신 또는 보리노스타트); 항-CD52 항체(예를 들어, 알렘투주맙)를 포함한 면역 요법; 항체-약물 콘쥬게이트(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴); 인터페론-α 또는 인터루킨-2 요법(예를 들어, 데닐류킨 디피톡스); 광선 요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 세자리 증후군에 대한 새로운 치료법이 여전히 필요하다.
Prasad 등(문헌[Journal of Investigative Dermatology, 2016, 136, 1490-1499])은 RAMP3의 복제를 포함하여 특정 체세포 점 돌연변이 및 체세포 카피 수 변이를 확인하였다. 본원에서 논의된 바와 같이, RAMP3은 또한 AM2 수용체의 성분이다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 세자리 세포의 생존력을 감소시키는 데 효과적이고 세자리 증후군에 대한 치료를 제공할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 또한 세자리 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 또한, 대상체에서 세자리 증후군을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 세자리 증후군을 치료하기 위한 단일 요법으로 사용된다. 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어, 본원에 기재된 항암제 및/또는 방사선 요법 중 하나 이상과 조합하여 사용된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 하나 이상의 세자리 증후군 치료를 포함하는 세자리 증후군에 대한 하나 이상의 기존 치료와 조합하여 사용된다.
양성 증식성 질환
본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 이의 약학적으로 허용가능한 염은 양성 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 양성 질환은 양성 종양, 예를 들어, 혈관종, 간세포 선종, 해면상 혈관종, 국소 결절 증식, 음향 신경종, 신경 섬유종, 담관 선종, 담관 낭선종, 섬유종, 지방종, 평활근종, 중피종, 기형종, 점액종, 결절성 재생 증식, 트라코마, 화농성 육아종, 기태, 자궁 근종, 갑상선 선종, 부신피질 선종 또는 뇌하수체 선종일 수 있다.
환자 선택 및 바이오마커
혈청 AM은 다수의 암, 예를 들어, 인간 췌장암에서 상향 조절된다. AM은 또한 정상 조직 및 췌장염에 비해 췌장암 환자의 조직 절편에서 상향 조절된다. 추가로, AM2 수용체, 또는 이의 구성 요소(즉, CLR 및/또는 RAMP3)은 대부분의 췌장 종양에서 발현된다(문헌[Keleg et al. 2007]). 췌장암 환자는 AM을 함유하는 분비형 엑소좀의 수가 증가하였다. 증거에 따르면 이러한 AM 함유 엑소좀은 췌장암 발병과 빈번하게 관련된 부신생물성 β-세포 기능 장애를 유발한다(문헌[Javeed et al 2015]). 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 예를 들어, 췌장암의 치료에 유익할 것으로 예상되며, 이때 AM은 참조 샘플과 비교하여 생물학적 샘플에서 상향 조절된다. 생물학적 샘플은 예를 들어, 혈청 샘플 또는 조직 샘플, 예를 들어, 종양 생검일 수 있다.
본 발명의 화합물은 암, 예를 들어, 췌장암의 치료에 유익할 것으로 예상되며, 이때 AM2는 참조 샘플과 비교하여 생물학적 샘플에서 상향 조절된다. 본 발명의 화합물은 암, 예를 들어, 췌장암의 치료에 유익할 것으로 예상되며, 이때 AM2의 성분; 즉, CLR 및/또는 RAMP3는 독립적으로든 공동으로든 참조 샘플과 비교하여 생물학적 샘플에서 상향 조절된다. 생물학적 샘플은 예를 들어, 혈청 샘플 또는 조직 샘플, 예를 들어, 종양 생검일 수 있다. 또한 종양 주변의 건강한 조직에서 발현이 증가하는 RAMP3의 경우(문헌[Brekhman, V et al., The FASEB Journal. 2011; 25 (1) : 55-65]), 조직 샘플은 종양 조직을 바로 둘러싼 건강한 조직에서 유래할 수 있다. 이 조직은 참조 샘플에 비해 RAMP3 발현의 상승을 제외하고는 암 또는 전암 상태의 다른 징후를 보이지 않을 수 있다.
대조군과 비교할 때 AM, AM2, CLR 및/또는 RAMP3의 상승된 발현은 암, 특히 초기 췌장암을 나타낼 수 있기 때문에, 환자는 유전자 발현 프로파일에 따라 별개의 임상적으로 유용한 그룹으로 세분화될 수 있다. 특히, 이들 바이오마커 중 하나 이상의 상승된 발현은 본 발명의 화합물에 대한 치료 반응성을 예측한다. 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 잘 반응할 환자를 결정하는 능력은 긴 시행 착오의 필요성 및 불필요하거나 부적절하거나 시기 부적절한 치료의 관련 부작용 없이 효율적인 방식으로 각 환자에게 적절한 치료가 적용될 수 있게 한다.
따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 대한 치료 반응성을 예측하거나 결정하는 방법을 제공한다:
(a) AM 및/또는 AM2 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및
(b) (a)에서 결정된 바이오마커의 발현 수준을 하나 이상의 참조 값과 비교하는 단계로, 하나 이상의 참조 값과 비교하여 대상체로부터의 샘플(들)에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가는 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 대한 치료 반응성을 나타내고/거나 암, 예를 들어, 초기 췌장암의 존재를 나타내는 것인 단계.
암, 예를 들어, 초기 췌장암을 나타내는 임의의 바이오마커, 즉, AM 및/또는 AM2 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3는 독립적으로 또는 조합하여 본 발명의 화합물에 대한 치료 반응성을 결정하기 위한 분석을 위해 선택될 수 있음을 인지할 것이다.
일반적으로, 샘플(예를 들어, 혈청 샘플 또는 종양 샘플)에서 AM의 발현 수준이 분석되고 하나 이상의 참조 값과 비교될 것이다. 바람직하게는, 샘플(예를 들어, 혈청 샘플 또는 종양 샘플)에서 AM 및/또는 AM2의 발현 수준이 분석되고 하나 이상의 참조 값과 비교될 것이다. 바람직하게는, 혈청 샘플에서 AM의 발현 수준이 분석되고 하나 이상의 참조 값과 비교될 것이다.
마찬가지로, 샘플(예를 들어, 종양 샘플 또는 순환 종양 세포)에서 AM2 수용체 성분, CLR 또는 RAMP3의 발현 수준이 분석되고 하나 이상의 참조 값과 비교될 것이다. 추가로, AM, AM2, CLR 또는 RAMP3를 코딩하는 순환 종양 세포 무함유 종양 DNA의 존재를 결정하기 위해 순환 종양 세포 무함유 종양 DNA가 분석될 수 있고, 이는 하나 이상의 바이오마커의 잠재적 발현의 사전 징후를 나타내거나 제공할 수 있다.
하나 이상의 참조 값과 비교하여 대상체로부터의 샘플(들)에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 증가는 본 발명의 화합물에 대한 민감성 및/또는 치료 반응성을 예측한다. 바람직하게는, 하나 이상의 참조 값과 비교하여 대상체로부터의 혈청 샘플에서 AM의 발현 수준의 증가는 본 발명의 화합물에 대한 민감성 및/또는 치료 반응성을 예측한다. 바람직하게는, 하나 이상의 참조 값과 비교하여 대상체로부터의 혈청 샘플에서 AM2의 발현 수준의 증가는 본 발명의 화합물에 대한 민감성 및/또는 치료 반응성을 예측한다. 보다 바람직하게는, 하나 이상의 참조 값과 비교하여 대상체로부터의 혈청 샘플 또는 종양 샘플에서 AM 및 AM2의 발현 수준의 증가는 본 발명의 화합물에 대한 민감성 및/또는 치료 반응성을 예측한다.
바이오마커
전반적으로, 대상체로부터의 생물학적 샘플(들)의 바이오마커는 차등적으로 발현되고 예를 들어, 발현 수준이 하나 이상의 참조 값과 비교하여 상당히 상향 조절되는 초기 췌장암을 나타낸다고 한다. 개별 바이오마커에 따라, 초기 췌장암은 하나 이상의 대조군 샘플 또는 하나 이상의 참조 값에 비해 샘플 평균 및 샘플 분산과 관련하여 스케일링된 발현 수준의 증가에 의해 생물학적 샘플에서 진단될 수 있다. 분명히 개별 바이오마커, 대상체 및 샘플의 민감도의 변화는 각 바이오마커에 서로 다른 수준의 신뢰도가 부여된다는 것을 의미한다. 본 발명의 바이오마커는 샘플 평균 및 샘플 분산과 관련하여 바이오마커 발현 수준의 스케일링 후, 하나 이상의 대조군 샘플 또는 하나 이상의 참조 값과 비교하여 2배 변화를 나타낼 때 상당히 상향 조절(또는 상승)되었다고 말할 수 있다. 바람직하게는, 상기 바이오마커는 하나 이상의 대조군 샘플 또는 하나 이상의 참조 값과 비교하여 3배 이상의 변화를 나타낼 것이다. 보다 바람직하게는 본 발명의 바이오마커는 하나 이상의 대조군 샘플 또는 하나 이상의 참조 값과 비교하여 4 배 이상의 변화를 나타낼 것이다. 즉, 발현 수준이 증가한 경우(참조 값에 비해 상향 조절), 바이오마커 수준은 참조 값의 수준 또는 하나 이상의 대조군 샘플에서 관찰된 수준의 두 배 초과일 것이다. 바람직하게는, 바이오마커 수준은 하나 이상의 참조 값의 수준 또는 하나 이상의 대조군 샘플에서 관찰된 수준의 3 배 초과일 것이다. 보다 바람직하게는, 바이오마커 수준은 하나 이상의 참조 값의 수준 또는 하나 이상의 대조군 샘플에서 관찰된 수준의 4배 초과일 것이다.
바이오마커 참조 서열
AM
본원에 사용된 "AM"은 "아드레노메둘린"을 지칭한다. 전장 인간 AM mRNA 전사체의 참조 서열은 수탁 번호 NM_001124, 버전 NM_001124.2로 GenBank 데이터베이스로부터 입수 가능하다.
AM 2
본원에 사용된 "AM2"는 "아드레노메둘린 수용체 하위유형 2"를 지칭한다. 전장 인간 AM2 mRNA 전사체의 참조 서열은 수탁 번호 NM_001253845, 버전 NM_001253845.1로 GenBank 데이터베이스로부터 입수 가능하다.
CLR
본원에 사용된 "CLR"은 "칼시토닌 유사 수용체"를 지칭한다. 전장 인간 CLR mRNA 전사체 변이체 1의 참조 서열은 NCBI-GenBank 데이터베이스에서 수탁 번호 NM_005795, 버전 NM_005795.5로 입수 가능하다. 전장 인간 CLR mRNA 전사체 변이체 2의 참조 서열은 GenBank 데이터베이스에서 수탁 번호 NM_214095, 버전 NM_214095.1로 입수 가능하다.
RAMP3
본원에 사용된 "RAMP3"은 "수용체 활성 변형 단백질 3"을 지칭한다. 전장 인간 RAMP3 mRNA 전사체의 참조 서열은 NCBI-GenBank 데이터베이스에서 수탁 번호 NM_005856, 버전 NM_005856.2로 입수 가능하다.
본원에 개시된 바이오마커의 참조 서열의 모든 수탁 및 버전 번호는 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/에서 이용 가능한 NCBI-GenBank 데이터베이스(Flat File Release 218.0)로부터 획득하였다.
참조 값
전반에 걸쳐, 용어 "참조 값"은 예를 들어, 초기 췌장암에 대한 대상체의 감수성의 진단 또는 예측을 위한 신뢰 구간 또는 임계 값을 지정하는 미리 결정된 참조 값을 지칭할 수 있다. 바람직하게는, "참조 값"은 본 발명의 화합물에 대한 민감성 및/또는 치료 반응성의 예측을 위한 신뢰 구간 또는 임계 값을 지정하는 미리 결정된 참조 값을 지칭할 수 있다. 대안적으로, 참조 값은 '대조군' 생물학적 샘플, 예를 들어, 양성(예를 들어, 암성 또는 알려진 전암성) 또는 음성(예를 들어, 건강한) 대조군에서 상응하는 바이오마커 또는 바이오마커들의 발현 수준으로부터 유도될 수 있다. 또한, 참조 값은 '내부' 표준 또는 내부 표준 범위, 예를 들어, 알려진 농도의 단백질, 전사체, 라벨 또는 화합물일 수 있다. 대안적으로, 참조 값은 발현 값의 보정을 위한 또는 샘플 또는 측정 기술의 품질을 검증하기 위한 내부 기술 대조군일 수 있다. 이것은 구성적으로 발현되거나 알려진 수준으로 발현되는 것으로 알려진 샘플 내의 하나 또는 여러 전사체의 측정을 포함할 수 있다. 따라서, 표준 또는 다른 전사체 또는 단백질과 비교하여 샘플에서 바이오마커의 수준을 정량화하거나 생물학적 샘플, 분석 또는 통계 분석의 품질을 검증하기 위해 이러한 알려진 기술을 단독으로 또는 조합하여 당업자가 적용하는 것이 일상적일 것이다.
생물학적 샘플
전형적으로, 본 발명의 생물학적 샘플은 혈청 샘플, 조직 샘플 또는 종양 조직 샘플로부터 선택될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 생물학적 샘플은 혈청 샘플이 될 것이다. AM 및/또는 AM2 발현의 상승된 수준은 초기 췌장암을 갖는 대상체의 혈청에서 검출될 수 있다. AM 및/또는 AM2 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3 발현의 상승된 발현 수준은 암, 예를 들어, 초기 췌장암에 걸린 대상체의 종양 샘플의 세포에서 검출될 수 있다. 이들 세포는 예를 들어, 종양의 생검으로부터 유래될 수 있거나 순환하는 종양 세포일 수 있다. 유사하게, 순환 종양 세포 무함유 종양 DNA는 하나 이상의 바이오마커, 특히 AM2 수용체 성분, CLR 및/또는 RAMP3의 바이오마커 중 임의의 것을 코딩하는 DNA의 존재에 대해 유용하게 분석될 수 있고, 이는 하나 이상의 바이오마커의 잠재적 발현을 나타내거나 전조가 될 수 있다. RAMP3 발현의 경우, 암, 예를 들어, 초기 췌장암을 나타내는 RAMP3의 상승된 수준은 초기 췌장암 대상체의 종양 조직 주변 영역에서 채취한 조직 샘플에서 검출될 수 있다. 그러한 조직은 그렇지 않으면 무증상일 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 방법은 AM 및/또는 AM2 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3으로부터 선택된 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 대상체로부터 취한 다양한 생물학적 샘플을 사용할 수 있다.
하나 이상의 참조 값 또는 참조 혈청 및/또는 조직 및/또는 종양 조직 샘플과 비교할 때 혈청 및/또는 조직 및/또는 종양 조직 샘플에서 AM 및/또는 AM2 발현의 상승된 수준은 초기 췌장암을 나타낸다. 하나 이상의 참조 값 또는 참조 종양 조직 샘플과 비교할 때 종양 조직 샘플에서 CLR 및/또는 RAMP3 발현의 상승된 수준은 초기 췌장암을 나타낸다. 하나 이상의 참조 값 또는 참조 생물학적 샘플과 비교할 때 생물학적 샘플에서 AM 및/또는 AM2 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3 발현의 상승된 수준은 전사체(mRNA) 및/또는 단백질 수준에서 적절하게 식별될 수 있다. 가장 편리하게는, 하나 이상의 참조 값 또는 대조 생물학적 샘플과 비교할 때 생물학적 샘플에서 AM 및/또는 AM2 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3 발현의 상승된 수준은 전사체(mRNA) 수준에서 검출 가능하다.
적합하게는, 바이오마커는 바이오마커 단백질; 및 바이오마커 단백질을 코딩하는 핵산 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바이오마커는 핵산 분자인 것이 바람직하고, mRNA 분자인 것이 특히 바람직하다.
생물학적 샘플에서 바이오마커의 수준은 특이적 결합 파트너를 사용하여 조사하는 것이 바람직하다. 적합하게는 결합 파트너는 상보적 핵산; 압타머; 항체 또는 항체 단편으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 임의의 주어진 바이오마커에 대한 적절한 부류의 결합 파트너는 당업자에게 명백할 것이다.
적합하게는, 생물학적 샘플에서 바이오마커의 수준은 표적 분자와 결합 파트너 간의 결합을 직접 평가하여 검출할 수 있다.
편리하게는, 생물학적 샘플에서 바이오마커의 수준은 결합 파트너에 부착된 리포터 모이어티를 사용하여 검출된다. 바람직하게는, 리포터 모이어티는 형광단; 발색 기질; 및 발색 효소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
결합 파트너
생물학적 샘플에서 바이오마커의 발현 수준은 바이오마커 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하거나 혼성화하는 결합 파트너를 사용하여 조사할 수 있다. 본 발명과 관련하여 용어 "결합 파트너"는 높은 친화도로 관련 바이오마커 및/또는 이의 뉴클레오티드 또는 펩티드 변이체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 리간드를 포함할 수 있다. 상기 리간드는 핵산(DNA 또는 RNA), 단백질, 펩티드, 항체, 항체-콘쥬게이트, 합성 친화성 프로브, 탄수화물, 지질, 인공 분자 또는 약물과 같은 작은 유기 분자를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시 형태에서 결합 파트너는 상보적 핵산; 압타머; 항체 또는 항체 단편을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. mRNA 검출의 경우 핵산은 매우 적합한 결합 파트너를 대표한다.
본 발명의 맥락에서, 바이오마커에 특이적으로 결합하는 결합 파트너는 결합 파트너가 바이오마커가 아닌 분자와의 비특이적 결합과 구별될 수 있는 방식으로 적어도 하나의 그러한 바이오마커에 결합할 수 있어야 하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 적절한 구별은 그러한 결합의 크기에서 구별 가능한 차이에 기초할 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시 형태에서, 바이오마커는 핵산, 바람직하게는 mRNA 분자이고, 결합 파트너는 상보적인 핵산 또는 압타머를 포함하는 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 결합 파트너는 표적이 되는 관련 mRNA 또는 cDNA의 서열에 상보적인 서열을 갖는 핵산 분자(전형적으로 DNA일 수 있지만 RNA일 수 있음)일 수 있다. 이러한 핵산은 종종 '프로브'(또는 리포터 또는 올리고)라고 지칭하며 그가 결합하는 상보적 서열은 종종 '표적'이라고 지칭한다. 프로브-표적 혼성화는 일반적으로 형광단, 은 또는 화학 발광 표지된 표적의 검출에 의해 검출되고 정량화되어 표적에서 핵산 서열의 상대 존재비를 결정한다.
프로브는 25개 내지 1000개 뉴클레오티드의 길이일 수 있다. 그러나, 30 내지 100개 뉴클레오티드의 길이가 선호되고, 약 50개 뉴클레오티드 길이의 프로브가 일반적으로 완전한 트랜스크립톰(transciptome) 분석에서 성공적으로 사용된다.
예를 들어, 매우 복잡한 어레이에서, 적합한 프로브의 결정은 어려울 수 있지만, 완전한 트랜스크립톰 어레이의 많은 상용 공급원이 이용 가능하며, 공개적으로 이용 가능한 서열 정보를 사용하여 주어진 특정 mRNA 세트를 검출하기 위해 맞춤형 어레이를 개발하는 것이 일상적이다. 트랜스크립톰 분석을 위한 마이크로어레이의 상용 공급원에는 Illumina 및 Affymetrix가 포함된다.
효과적인 뉴클레오티드 프로브 서열은 발현을 특이적으로 검출하고 측정하기 위해서 AM(NM_001124.2), AM2(NM_001253845.1), CLR(CLR 변이체 1 : NM_005795.5, CLR 변이체 2: NM_214095.1) 또는 RAMP3(NM_005856.2) 또는 이의 변이체의 바이오마커 전사체의 임의의 서열 영역에 대해 일상적으로 설계될 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 선택된 특정 프로브의 효과가 무엇보다도 전사체 존재비를 측정하는 데 사용되는 플랫폼, 프로브가 결합하는 서열 영역 및 사용되는 혼성화 조건에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
대안적으로, 바이오마커는 단백질일 수 있고, 결합 파트너는 항체, 항체-콘쥬게이트, 항체 단편 또는 압타머를 포함하는 군으로부터 적절하게 선택될 수 있다. 이러한 결합 파트너는 그의 발현을 검출하고 측정하기 위해 AM, AM2, CLR 또는 RAMP3 단백질에 특이적으로 결합할 수 있을 것이다.
상기 언급된 본 발명의 바이오마커의 임의의 특이적 결합 파트너를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 단리 및/또는 정제된 핵산 분자일 수 있고 RNA 또는 DNA 분자일 수 있다.
전체적으로, 본원에 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드"는 단일 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 중합체, 또는 센스 또는 안티센스를 지칭하고, 자연적으로 발생하는 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 핵산에 혼성화하는 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체를 포함한다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 호모 사피엔스로부터 유래될 수 있거나, 합성될 수 있거나 임의의 다른 유기체로부터 유래될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에서 결합 파트너로서 사용되는 폴리펩티드 서열 및 폴리뉴클레오티드는 단리 또는 정제될 수 있다. "정제된"은 다른 세포 성분 또는 물질, 또는 배양 배지가 실질적으로 없음을 의미한다. "단리된"은 천연 서열 옆에 있는 자연 발생 서열이 없을 수도 있음을 의미하며, 예를 들어, 핵산 분자의 경우 단리된은 5' 및 3' 조절 서열이 없음을 의미할 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시 형태에서, 핵산은 mRNA이다. 주어진 생물학적 샘플에서 mRNA 전사체 수준의 정량적 측정을 위해 당 업계에 공지된 수많은 적합한 기술이 있다. 이러한 기술에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다; "노던" RNA 블로팅, 실시간 중합 효소 연쇄 반응(RTPCR), 정량 중합 효소 연쇄 반응(qPCR), 디지털 PCR(dPCR), 다중 PCR, 역전사 정량 중합 효소 연쇄 반응(RT-qPCR) 또는 고 처리량 분석 예컨대 혼성화 마이크로 어레이, 차세대 시퀀싱(NGS: Next Generation Sequencing) 또는 직접 mRNA 정량, 예를 들어, "나노포어" 시퀀싱. 대안적으로, 유전자 발현의 연속 분석(SAGE: Seral Analysis of Gene Expression)을 포함하나 이에 제한되지 않는 "태그 기반"기술이 사용될 수 있다. 일반적으로, 주어진 생물학적 샘플에서 바이오마커 mRNA 전사체의 수준은 혼성화 마이크로 어레이 또는 "칩" 상의 특정 상보적 뉴클레오티드 프로브에 대한 혼성화에 의해, 비드 어레이 마이크로 어레이 기술에 의해 또는 서열 데이터가 참조 게놈 또는 참조 서열과 일치하는 RNA-Seq에 의해 결정될 수 있다.
핵산이 mRNA인 바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 대한 치료 반응성을 예측하거나 결정하는 방법을 제공하며, 이때 바이오마커 전사체(들)의 수준은 PCR에 의해 결정된다. 다양한 적합한 PCR 증폭 기반 기술이 당 업계에 잘 알려져 있다. PCR 적용은 당 업계에서 일상적이고 당업자는 적절한 중합 효소, 완충제, 리포터 모이어티 및 반응 조건을 선택할 수 있을 것이다. 바람직하게는 mRNA 전사체 존재비는 qPCR, dPCR 또는 다중 PCR에 의해 결정될 것이다. 뉴클레오티드 프라이머 서열은 AM(NM_001124.2), AM2(NM_001253845.1), CLR(CLR 변이체 1: NM_005795.5, CLR 변이체 2: NM_214095.1) 또는 RAMP3(NM_005856.2) 또는 이들의 변이체의 바이오마커 전사체의 임의의 서열 영역에 대해 당 업계에 잘 알려진 방법으로 일상적으로 설계될 수 있다. 결과적으로, 당업자는 효과적인 프라이머가 AM, AM2, CLR 또는 RAMP3으로부터 선택된 바이오마커의 전사체 또는 cDNA의 상이한 영역에 대해 설계될 수 있고, 선택된 특정 프라이머의 효과는 무엇보다도 선택된 영역, 전사체 존재비를 측정하는 데 사용되는 플랫폼, 생물학적 샘플 및 사용된 혼성화 조건에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다. 따라서, 원칙적으로 전사체의 임의의 영역을 표적으로 하는 프라이머가 관련 cDNA의 특이적 증폭을 허용한다면 본 발명에 따라 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 당업자는 바이오마커 발현을 검출하기 위한 적절한 프라이머 서열을 설계할 때, 프라이머 서열이 AM(NM_001124.2), AM2(NM_001253845.1), CLR(CLR 변이체 1 : NM_005795.5, CLR 변이체 2 : NM_214095.1) 또는 RAMP3(NM_005856.2) 또는 이들의 단편 또는 변이체에 상응하는 바이오마커의 cDNA 서열에 선택적으로 및 특이적으로 결합할 수 있어야 한다는 것을 인식할 것이다. 적합한 결합 파트너는 바람직하게는 상기 논의된 바와 같이 바이오마커의 cDNA 전사체에 특이적으로 결합하도록 개조된 핵산 프라이머이다. 관련된 샘플에 따라 AM, AM2, CLR 또는 RAMP3를 특이적으로 표적으로 하는 프라이머가 제공되는 것이 바람직하다.
당 업계에 공지된 많은 상이한 기술은 표적 서열의 결합의 검출 및 단백질 상호 작용의 고 처리량 스크리닝 및 분석에 적합하다. 본 발명에 따르면, 적절한 기술은 (독립적으로 또는 조합하여) 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 공 면역 침전, 이분자 형광 상보(bimolecular fluorescence complementation; BiFC), 이중 발현 리콤비나아제 기반(dual expression recombinase based; DERB) 단일 벡터 시스템, 친화성 전기 영동, 풀다운 분석, 라벨 트랜스퍼, 효모 2-하이브리드 스크린, 파지 디스플레이, 생체 내 가교, 직렬 친화성 정제(TAP), ChIP 분석, 화학적 가교 후 고 질량 MALDI 질량 분석법, 연쇄상 단백질 상호 작용 실험(SPINE), 녹다운과 결합된 정량적 면역 침전(QUICK), 근접 결찰 분석(PLA), 생체 층 간섭 측정, 이중 편광 간섭계(DPI), 정적 광 산란(SLS), 동적 광 산란(DLS), 표면 플라즈몬 공명(SPR), 형광 상관 분광학, 형광 공명 에너지 전달(FRET), 등온 적정 열량계(ITC), 마이크로 스케일 열 영동(MST), 염색질 면역 침전 분석, 전기 영동 이동성 이동 분석, 풀다운 분석, 마이크로 플레이트 캡처 및 검출 분석, 리포터 분석, RNase 보호 분석, FISH/ISH 공동 국소화, 마이크로 어레이, 마이크로스피어 어레이 또는 실리콘 나노와이어(SiNW) 기반 검출. 바이오마커 단백질 수준을 정량화해야 하는 경우, 바람직하게는 결합 파트너와 바이오마커 단백질 간의 상호 작용이 형광 리포터가 부착된 항체를 사용하여 분석된다.
본 발명의 특정 실시 형태에서, 특정 바이오마커의 발현 수준은 결합 파트너에 대한 바이오마커의 결합을 직접 평가함으로써 검출될 수 있다. 본 발명의 이 실시 형태에 따른 이러한 방법의 적합한 예는 표적 바이오마커(예를 들어, 바이오마커 단백질)에 대한 결합 파트너(예를 들어, 항체)의 결합을 직접 평가하기 위해 전기-임피던스 분광법(EIS)과 같은 기술을 이용할 수 있다.
본 발명의 특정 실시 형태에서, 결합 파트너는 항체, 항체-콘쥬게이트 또는 항체 단편일 수 있고 표적 분자의 검출은 면역학적 방법을 이용한다. 방법 또는 장치의 특정 실시 형태에서, 면역학적 방법은 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA)이거나 측면 유동 장치를 이용할 수 있다.
본 발명의 방법은 대상체로부터의 생물학적 샘플에 존재하는 바이오마커의 발현을 나타내는 표적 분자의 양을 정량화하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 존재하는 표적 분자의 양이 정량화되고 환자 샘플의 부피가 알려진 본 발명의 적합한 방법은 대상체의 상태의 정성적 평가의 기초로서 사용될 수 있는 환자 샘플에 존재하는 표적 분자의 농도의 결정을 추가로 포함할 수 있는데, 이는 다시, 대상체에 적합한 치료 코스, 예를 들어, 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 치료법을 제안하는 데 사용될 수 있다.
리포터 모이어티
본 발명의 특정 실시 형태에서 생물학적 샘플 중 단백질의 발현 수준이 결정될 수 있다. 어떤 경우에는 발현을 직접 결정하는 것이 가능할 수 있다(예를 들어, 검출가능한 광학 신호를 생성하도록 관심 단백질(POI)의 효소 작용에 의해 또는 GFP에 의해). 그러나 어떤 경우에 이것은 예를 들어, 항체 프로빙에 의해 물리적 발현을 결정하도록 선택될 수 있고, 물리적 발현이 필요한 기능을 수반하는지 확인하기 위해 별개의 테스트에 의존할 수 있다.
본 발명의 특정 실시 형태에서, 특정 바이오마커의 발현 수준은 예를 들어, 리포터 모이어티를 사용한, 예를 들어, 광학 신호 검출에 의존하는 고 처리량 스크리닝 방법에 의해 생물학적 샘플에서 검출될 수 있다. 이를 위해 특정 결합 파트너가 태그를 포함하거나 발현 감지를 허용하는 제거가능한 태그로 라벨링하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 태그는 예를 들어, 형광 리포터 분자일 수 있다. 이러한 태그는 생체 내에서 또는 어레이에서 형광 측정에 의해 바이오마커 발현이 간단하고 직접적으로 분석될 수 있기 때문에 바이오마커 발현의 시각화에 적합한 마커를 제공할 수 있다. 대안적으로, 이것은 광학 신호를 생성하는 데 사용할 수 있는 효소일 수 있다. 발현 검출에 사용되는 태그는 또한 항원 펩티드 태그일 수 있다. 이와 유사하게, 리포터 모이어티는 형광단; 발색 기질; 및 발색 효소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 유기 염색제 분자, 방사성 표지체 및 스핀 표지체(이는 소분자일 수 있음)를 포함하여 핵산 결합 파트너를 표시하기 위해 다른 종류의 표지체가 사용될 수 있다.
편리하게는, 바이오마커 또는 여러 바이오마커의 수준은 높은 엄격성 또는 매우 높은 엄격성 조건 하에서 관심 있는 바이오마커에 대한 상보성 뉴클레오티드 프로브의 특이적 혼성화를 측정함으로써 정량화될 수 있다.
편리하게는, 프로브-바이오마커 혼성화는 형광단-, 은- 또는 화학발광-표지 프로브의 검출에 의해 검출 및 정량화되어 샘플 중 바이오마커 핵산 서열의 상대적인 풍부성을 결정할 수 있다. 대안적으로, 바이오마커 mRNA 전사체 풍부도의 수준은 RNA 서열결정 또는 나노포어 서열결정 기술에 의해 직접 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자를 사용할 수 있다: 바이오마커 단백질; 및 바이오마커 단백질을 코딩하는 핵산.
뉴클레오티드 및 혼성화 조건
전체적으로, 본원에 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드"는 단일 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 중합체, 또는 센스 또는 안티센스를 지칭하고, 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 핵산에 혼성화되는 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체를 포함한다.
당업자는 AM(NM_001124.2), AM2(NM_001253845.1), CLR(CLR 변이체 1: NM_005795.5, CLR 변이체 2: NM_214095.1) 또는 RAMP3(NM_005856.2) 또는 이의 단편 또는 변이체에 해당하는 바이오마커 전사체 또는 cDNA 서열의 임의의 서열 영역에 대한 뉴클레오티드 프로브 서열을 설계하는 것을 일상적인 것으로 간주할 것이다. 이는 PCR 기반 기술에 의해 발현 수준의 검출이 결정되는 뉴클레오티드 프라이머의 경우에도 마찬가지이다.
물론 당업자는 바이오마커 발현을 검출하기 위한 적절한 프로브 서열을 설계할 때, 프로브 서열이 AM(NM_001124.2), AM2(NM_001253845.1), CLR(CLR 변이형 1: NM_005795.5, CLR 변이형 2: NM_214095.1) 또는 RAMP3(NM_005856.2) 또는 이의 단편 또는 변형에 상응하는 바이오마커의 전사체 또는 cDNA 서열에 선택적으로 및 특이적으로 결합할 수 있어야 한다는 것을 인식할 것이다. 따라서 프로브 서열은 바람직하게는 엄격한 조건, 보다 바람직하게는 매우 높은 엄격성 조건 하에서 그 뉴클레오티드 서열에 혼성화될 것이다. 용어 "엄격한 조건"은 혼성화 및 세척을 위한 일련의 조건을 설명하는 것으로 이해될 수 있고 다양한 엄격한 혼성화 조건이 숙련된 독자에게 친숙할 것이다. 핵산 분자의 혼성화는 두 개의 상보성 핵산 분자가 Watson-Crick 염기 쌍으로 알려진 서로에 대한 수소 결합을 겪을 때 발생한다. 혼성화의 엄격성은 핵산을 둘러싼 환경(즉, 화학적/물리적/생물학적) 조건, 온도, 혼성화 방법의 특성, 사용된 핵산 분자의 구성 및 길이에 따라 달라질 수 있다. 특정 수준의 엄격도를 달성하는 데 필요한 혼성화 조건에 관한 계산은 문헌[Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY)]; 및 문헌[Tijssen (1993, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology―Hybridization with Nucleic Acid Probes Part I, Chapter 2, Elsevier, NY)]에 논의되어 있다. Tm은 핵산 분자의 주어진 가닥의 50%가 상보성 가닥에 혼성화되는 온도이다.
혼성화 조건에 대한 본원의 임의의 참고 문헌에서, 다음은 예시적이고 제한하지 않는다:
매우 높은 엄격성(적어도 90% 동일성을 공유하는 서열이 혼성화할 수 있음)
혼성화: 65℃에서 16시간 동안 5x SSC
2회 세척: 실온(RT)에서 각각 15분 동안 2x SSC
2회 세척: 65℃에서 각각 20분 동안 0.5x SSC
높은 엄격성(적어도 80%의 동일성을 공유하는 서열이 혼성화할 수 있음)
혼성화: 65℃~70℃에서 16~20시간 동안 5x~6x SSC
2회 세척: RT에서 각각 5~20분 동안 2x SSC
2회 세척: 55℃~70℃에서 각각 30분 동안 1x SSC
낮은 엄격성(적어도 50% 동일성을 공유하는 서열이 혼성화할 수 있음)
혼성화: RT~55℃에서 16~20시간 동안 6x SSC
적어도 2회 세척: RT~55℃에서 각각 20~30분 동안 2x~3x SSC.
추가 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 AM2 억제제, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 대상체는 AM 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3의 발현과 관련된 암을 앓고 있다. 이론에 얽매이지 않고, 종양에 의한 AM의 발현은 건강한 조직에서 AM2 수용체와 상호작용하여 예를 들어, 암의 전이 및/또는 혈관형성 및 진행을 초래할 수 있다. 따라서 AM 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3의 발현은 종양 또는 건강한 조직, 예를 들어, 종양을 둘러싼 건강한 조직에서 있을 수 있다.
임의적으로, 본 방법은 상기 대상체의 생물학적 샘플에서 AM 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3의 수준을 결정하는 단계, 및 AM 및/또는 CLR 및/또는 RAMP3의 수준이 하나 이상의 기준 값과 비교하여 생물학적 샘플에서 증가된 수준으로 발현되는 것으로 결정되거나 발현되는 경우 상기 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 AM2 억제제, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 대한 반응성 또는 민감성의 증가된 가능성을 갖는 대상체를 확인하는 방법에 관한 것으로, 이는 대상체의 생물학적 샘플에서 AM, CLR 및 RAMP3의 수준을 결정하는 단계를 포함하고;
이때, 하나 이상의 기준 값과 비교하여 AM, CLR 및/또는 RAMP3의 증가된 수준은 대상체에서 AM2 억제제에 대한 반응성 또는 민감성의 증가된 가능성을 나타낸다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 치료 효과를 제공하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 추가 항암제 및/또는 방사선 요법과 조합되어 사용될 수 있다.
그러한 화학요법은 하기 범주의 항암제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 항증식/항신생물 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 우라실 머스타드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 클로르메틴, 부술판, 테모졸라미드, 니트로소우레아, 이포스아미드, 멜팔란, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포포라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트롭토조신 및 다카르바진); 항대사물질(예를 들어, 젬시타빈 및 항폴레이트, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 시토신 아라비노시드, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈 및 히드록시우레아); 항생제(예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레 및 폴로키나아제 억제제); 프로테아좀 억제제, 예를 들어, 카르필조밉 및 보르테조밉; 인터페론 요법제; 및 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론 및 캄프토테신); 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀(Taxol™), nab 파클리탁셀(알부민 결합 파클리탁셀), 도세탁셀, 미트라마이신, 데옥시코-포르프로마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론(특히 IFN-알파), 에토포시드, 테니포시드, DNA-탈메틸화제(예를 들어, 아자시티딘 또는 데시타빈); 및 히스톤 데-아세틸라아제(HDAC) 억제제(예를 들어, 보리노스타트, MS-275, 파노비노스타트, 로미뎁신, 발프로산, 모세티노스타트(MGCD0103) 및 프라시노스타트 SB939);
(ii) 세포정지제(cytostatic agent), 예컨대 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타아제의 억제제, 예컨대 피나스테리드; 및 나벨벤, CPT-II, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사프메, 시클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤록사핀;
(iii) 항침습제, 예를 들어, 다사티닙 및 보수티닙(SKI-606) 및 메탈로프로테이나아제 억제제, 유로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나아제에 대한 항체;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙, 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 제피티닙, 에를로티닙, 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린)-4-아민(CI 1033), 아파티닙, 반데타닙, 오시메르티닙 및 로실레티닙) erbB2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 라파티닙) 및 CTLA-4, 4-IBB 및 PD-I과 같은 공동자극 분자에 대한 항체, 또는 사이토카인(IL-I0, TGF-베타) 에 대한 항체; 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 세포 아폽토시스의 단백질 조절자의 조절제(예를 들어, Bcl-2 억제제); 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나아제의 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라아제 억제제, 소라페닙, 티피파르닙 및 로나파르닙), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호전달 억제제, c-kit 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체, 키나아제 억제제, 예를 들어, 달로투주맙; 오로라 키나아제 억제제 및 시클린 의존성 키나아제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제; CCR2, CCR4 또는 CCR6 길항제; WO2006043090, WO2009077766, WO2011092469 또는 WO2015075483에 기술된 것과 같은 RAF 키나아제 억제제; 및 Hedgehog 억제제, 예를 들어, 비스모데깁을 포함한다;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제, [예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™)]; 탈리도미드; 레날리도미드; 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙 및 카르보잔티닙;
(vi) 예를 들어, 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상적인 유전자를 대체하기 위한 접근법을 포함하는 유전자 치료 접근법;
(vii) 다음을 포함하는 면역요법 접근법: 예를 들어, 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티우세탄(Zevalin®) 및 오파투무맙과 같은 항체 요법; 인터페론 α와 같은 인터페론; 인터루킨, 예컨대 IL-2(알데스루킨); 인터루킨 억제제, 예를 들어, IRAK4 억제제; HPV 백신, 예를 들어, Gardasil, Cervarix, Oncophage 및 Sipuleucel-T(Provenge)와 같은 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신; gp100; 수지상 세포 기반 백신(예를 들어, Ad.p53 DC); toll-유사 수용체 조절제, 예를 들어, TLR-7 또는 TLR-9 작용제; PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTL4-A 조절제(예를 들어, 니볼루맙), 항체 및 백신; 기타 IDO 억제제(예를 들어, 인도시모드); 항-PD-1 단클론 항체(예를 들어, MK-3475 및 니볼루맙); 항-PDL1 단클론 항체(예를 들어, MEDI-4736 및 RG-7446); 항-PDL2 단클론 항체; 및 항-CTLA-4 항체(예를 들어, 이필루무맙), CAR-T 세포 요법; 및
(viii) 세포독성제, 예를 들어, 플루다리빈(플루다라), 클라드리빈, 펜토스타틴(Nipent™);
(ix) 표적 요법, 예를 들어, PI3K 억제제, 예를 들어, 이델라리십 및 페리포신; SMAC(카스파아제의 제2 미토콘드리아 유도 활성화제) 모방체(아폽토시스 단백질 억제제(Inhibitor of Apoptosis Proteins; IAP) 길항제(IAP 길항제)로도 공지됨). 이러한 약제는 IAP, 예를 들어, XIAP, cIAP1 및 cIAP2를 억제하는 작용을 하여 세포 아폽토시스 경로를 재확립한다. 특정 SMAC 모방체는 Birinapant(TL32711, TetraLogic Pharmaceuticals), LCL161(Novartis), AEG40730(Aegera Therapeutics), SM-164(University of Michigan), LBW242(Novartis), ML101(Sanford-Burnham Medical Research Institute), AT-406(Ascenta Therapeutics/University of Michigan), GDC-0917(Genentech), AEG35156(Aegera Therapeutic) 및 HGS1029(Human Genome Sciences); 및 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(UPS)을 표적화하는 약제, 예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 마리조밉(NPI-0052) 및 MLN9708; CXCR4 길항제, 예를 들어, 플레릭사포르 또는 BL-8040을 포함한다;
(x) PARP 억제제, 예를 들어, 니라파립(MK-4827), 탈라조파립(BMN-673), 벨리파립(ABT-888); 올라파립, CEP 9722 및 BGB-290;
(xi) 키메라 항원 수용체, 항암 백신 및 아르기나아제 억제제;
(xii) 히알루로난을 분해하는 약제, 예를 들어, 히알루로니다아제 효소 PEGPH20.
추가 항암제는 단일 약제 또는 본원에 나열된 추가 약제 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 특정 항암제는 예를 들어, 에를로티닙, 카보잔티닙, 베바시주맙, 달로투주맙, 올라파리브, PEGPH20, 비스모데깁, 파클리탁셀(nab 파클리탁셀 포함), 젬시타빈, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 류코보린 및 5-플루오로우라실을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 추가 항암제는 카페시타빈, 젬시타빈 및 5-플루오로우라실(5FU)로부터 선택된다.
이러한 병용 치료는 치료의 개별 구성 요소들을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 병용 제품은 전술한 치료적 유효 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 약학 활성제를 사용한다.
본원에서 용어 "조합"이 사용되는 경우 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일 양태에서 "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 양태에서 "조합"은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가 양태에서 "조합"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 두 번째 성분의 투여의 지연이 이 조합의 유익한 효과를 잃을 정도가 되어서는 안된다.
병용 치료가 사용되는 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 양 및 다른 약학 활성제(들)의 양은 조합되는 경우 환자의 표적화된 장애를 치료하는 데 치료적으로 효과적이다. 이와 관련하여, 조합된 양은 조합되는 경우 장애의 증상 또는 기타 해로운 효과를 줄이거나 완전히 완화하기에 충분하거나; 장애를 치유하기에 충분하거나; 장애의 진행을 역전시키거나 완전히 중지시키거나 늦추기에 충분하거나; 장애가 악화될 위험을 줄이기에 충분한 경우 "치료적 유효량"이다. 전형적으로, 이러한 양은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 대해 본 명세서에 기술된 투여량 범위 및 다른 약학 활성 화합물의 승인되거나 달리 공개된 투여량 범위(들)로 시작하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암의 공동 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항암제가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암의 공동 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항암제를 포함하는 약학 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법이 제공되며, 이는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 상기 정의된 바와 같은 추가의 항암제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암 치료에 있어서 상기 정의된 바와 같은 추가의 항암제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 적합한 방사선 요법 치료는 예를 들어, X-선 요법, 양성자 빔 요법 또는 전자 빔 요법을 포함한다. 방사선 요법은 또한 방사성 핵종 약제, 예를 들어, 131I, 32P, 90Y, 89Sr, 153Sm 또는 223Ra의 사용을 포함할 수 있다. 이러한 방사성 핵종 요법은 잘 알려져 있고 구매가능하다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 방사선 요법과 공동으로 암의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법이 제공되며, 이는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 방사선 요법과 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함한다.
생물학적 분석
화합물의 생물학적 효과는 실시예에서 본원에 기술된 하나 이상의 분석을 사용하여 평가될 수 있다.
합성
아래에 설명된 합성 방법에 대한 설명 및 출발 물질의 제조에 사용되는 언급된 합성 방법에서, 용매 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속 시간 및 작업 절차를 비롯한 제안된 모든 반응 조건이 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용체가 사용되는 시약 및 반응 조건과 양립할 수 있어야 한다는 것을 이해한다.
유기 화학의 표준 절차에 의해 필요한 출발 물질을 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 다음의 대표적인 공정 변형과 함께 첨부된 실시예 내에서 설명된다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 있는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
아래에 정의된 공정에서 본 발명의 화합물을 합성하는 동안 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 원하지 않는 반응을 방지하기 위해 특정 치환기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 필요한 시기 및 이러한 보호기를 적소에 배치하고 나중에 제거할 수 있는 방법을 인식할 것이다.
보호기의 예에 대해서는 이 주제에 대한 많은 일반적인 텍스트 중 하나, 예를 들어, 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 문헌에 기술되어 있거나 해당 보호기의 제거에 적절하다고 숙련된 화학자에게 알려진 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자의 다른 곳에 있는 기를 최소로 방해하면서 보호기를 제거하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어, 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우 본원에 언급된 반응 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예를 들어, 아미노 또는 알킬아미노 기에 적합한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어, 알카노일 기, 예컨대 아세틸 또는 트리플루오로아세틸, 알콕시 카르보닐 기, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어, 벤조일이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, tert-부톡시카르보닐 기와 같은 아실 기는 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐 기는 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매를 통한 수소화, 또는 루이스산, 예를 들어, BF3.OEt2를 이용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노 기에 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어, 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
히드록시 기에 적합한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어, 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들어, 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어, 벤질이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨 또는 암모니아와 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 벤질 기와 같은 아릴메틸 기는 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매로 수소화함으로써 제거될 수 있다.
카르복시 기에 적합한 보호기는 예를 들어, 에스테르화 기, 예를 들어, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어, 예컨대 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸 기, 또는 예를 들어, 예컨대 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매에 의한 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질 기이다.
수지가 또한 보호기로 사용될 수 있다.
일반적인 합성 경로
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 하기 화학식 XVIII의 화합물, 또는 이의 염:
[화학식 XVIII]
Figure pct00149
(이때, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Z, L2, HET, n 및 q는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고는 본원에 정의된 임의의 의미를 가짐)을 하기 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 염:
[화학식 XIX]
Figure pct00150
(이때, X1, X2 및 X3은, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고는 본원에 정의된 임의의 의미를 가짐)과 커플링시키는 단계;
및 임의적으로 그 후 하기 절차 중 하나 이상을 실시하는 단계를 포함한다:
● 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 절차
● 임의의 보호기를 제거하는 절차
● 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 절차.
일 실시 형태에서 화학식 XVIII의 화합물에서, X2 및 X3은 CH이고; X1은 CR11이고, 이때, R11은, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고는 본원에 정의된 임의의 의미를 갖는다(예를 들어, R11은 H이다).
커플링 반응은 잘 알려진 방법을 사용하여, 예를 들어, 화학식 XVIII의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 적합한 커플링제, 예를 들어, 다음의 존재 하에 화학식 XIX의 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다: 카르보디이미드(예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCl))(임의적으로 첨가제, 예컨대 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시7-아자벤조트리아졸(HOAt)과 조합됨); 또는 우로늄 또는 아미늄 염, 예를 들어, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)).
화학식 XIX의 산을, 예를 들어, 산 할라이드의 형성에 의해 활성화할 수 있다. 화학식 XVIII의 화합물이 산 할라이드 형태인 경우, 커플링제를 필요로 하지 않고서 이 화합물을 직접적으로 화학식 XIX의 아민과 반응시킬 수 있다.
반응은 적합한 용매(예를 들어, DMF)에서 염기, 바람직하게는 3차 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적절하게 수행된다.
화학식 XVIII 및 XIX의 화합물은 실시예에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 하기 화학식 XX의 화합물, 또는 이의 염:
[화학식 XX]
Figure pct00151
(이때, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, L2 및 n은, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고는 본원에 정의된 임의의 의미를 가짐)을 하기 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 활성화된 유도체(예를 들어, 산 할라이드):
[화학식 XXI]
Figure pct00152
(이때, R1, R2, Z, 및 q는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고는 본원에 정의된 임의의 의미를 가짐)와 커플링시키는 단계; 및 그 후 하기 절차 중 하나 이상을 실시하는 단계를 포함한다:
● 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 절차
● 임의의 보호기를 제거하는 절차
● 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 절차.
커플링은 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물의 커플링에 대하여 상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
반응은 용매, 예를 들어, 극성 양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 적절하게 수행된다. 반응은 3차 유기 아민 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적절하게 수행된다. 화학식 XX 및 XXI의 화합물은 실시예에 기술된 화합물과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
R4가 H인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물, 또는 이의 염을 탈보호하여 제조할 수 있다:
[화학식 XXII]
Figure pct00153
이때, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, Z, L2, HET, n 및 q는 본원에 정의된 임의의 의미를 가지고; Pg는 아미노 보호기이다.
적합한 아미노 보호기는 예를 들어, 본원에 개시된 것, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 바람직하게는 Pg는 BOC이다. 아미노 보호기는 통상적인 방법, 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 이용한 처리에 의해 제거될 수 있다.
본원에 기술된 특정 중간체는 신규하고 본 발명의 추가 양태를 형성한다. 따라서, 화학식 XVIII, XX 또는 XXII의 화합물이 또한 제공된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XVIIIa, XVIIIb, XVIIIc 또는 XVIIId의 기이다:
[화학식 XVIIIa]
Figure pct00154
[화학식 XVIIIb]
Figure pct00155
[화학식 XVIIIc]
Figure pct00156
[화학식 XVIIId]
Figure pct00157
이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L1, L2, HET, Z, n 및 q는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고는 본원에 정의된 임의의 의미를 가지고; Pg는 아미노 보호기이다. 아미노 보호기는 예를 들어, 본원에 개시된 아미노 보호기들 중 하나, 예를 들어, BOC일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XX의 화합물은 하기 화학식 XXa 또는 XXb의 기이다:
[화학식 XXa]
Figure pct00158
[화학식 XXb]
Figure pct00159
이때, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L2, X1, X2, X3 및 n은 본원에 정의된 임의의 의미를 가지고; Pg는 아미노 보호기이다. 아미노 보호기는 예를 들어, 본원에 개시된 아미노 보호기들 중 하나, 예를 들어, BOC일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXII의 화합물은 하기 화학식 XXIIa 또는 XXIIb의 기이다:
[화학식 XXIIa]
Figure pct00160
[화학식 XXIIb]
Figure pct00161
이때, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, L1, L2, n 및 q는 본원에 정의된 임의의 의미를 가지고; Pg는 아미노 보호기이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXII 및 XXIIa의 화합물에서, n은 0이고, 기 -L2-NPgR5는 -CH2-N(Me)Pg이다.
일부 실시 형태에서 화학식 XVIII, XVIIIa, XVIIIb, XVIIIc, XVIIId, XX, XXII 및 XXIIa의 화합물에서, L1은 상기 (49) 내지 (62) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다(예를 들어, L1은 부재하거나 -C(=O)-, -NHC(=O)-, -N(Me)C(=O)- 및 -CH2-로부터 선택된다).
일부 실시 형태에서, 화학식 XVI, XVIa, XVIb, XIX, XX 및 XXa의 화합물에서, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XVIII, XVIIIa, XVIIIb, XVIIIb, XXI, XXII 및 XXIIa 및 XXIIb의 화합물에서, R3은 상기 (67) 내지 (88) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; L1은 부재하거나 -C(=O)-, -NHC(O)- 또는 -N(C1-3 알킬)C(O)-로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XVIII, XX, XXIIa 및 XXIIb의 화합물에서, 기
Figure pct00162
는
Figure pct00163
이다.
실시예에 개시된 화학식 XVIII, XIX, XX, XXI 및 XXII의 추가의 특정한 신규 화합물은 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
실시예
약어:
Ac - 아세틸
BINAP - 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Bn - 벤질
Boc - tert-부톡시카르보닐
CBz - 벤질옥시카르보닐
CPME - 시클로펜틸 메틸 에테르
dba - 디벤질리덴아세톤
DCM - 디클로로메탄
DIEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DIPA - 디이소프로필아민
DMAc - 디메틸아세트아미드
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸술폭시드
EDCI - 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 염
ee - 거울상 이성질체 과잉률
eq. - 당량
고세즈 시약(Ghosez's Reagent) - 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민
HATU - 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOAt - 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
IPA - 이소프로판올
KHMDS - 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LC-MS - 액체 크로마토그래프-질량 분석기
LDA - 리튬 디이소프로필아미드
mCPBA - 3-클로로퍼벤조산
MeCN - 아세토니트릴
MS - 질량 분석법
Ms - 메실
MTBE - 메틸 tert-부틸 에테르
MW - 마이크로웨이브
NBS - N-브로모숙신이미드
NMM - N-메틸모르폴린
NMP - N-메틸-2-피롤리돈
NMR - 핵 자기 공명
o/n - 하룻밤
Pd/C - 탄소 상의 팔라듐
Piv - 피발로일
Prep - 분취용
pTSA - p-톨루엔 술폰산
Py - 피리딘
rt - 체류 시간
RT - 실온
SFC - 초임계 유체 크로마토그래피
SEM - 트리메틸실릴에톡시메틸
SPE - 고상 추출
Su - 숙신이미드
TBAB - 테트라부틸암모늄 브로마이드
TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로아세트산
TFAA - 트리플루오로아세트산 무수물
THF - 테트라히드로푸란
TLC - 박층 크로마토그래피
시약 및 조건
합성법이 주어지지 않는 한, 시약 및 출발 물질을 상업적 공급처로부터 획득하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응을 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에 실시하였다.
화합물 명칭
새로운 화합물을 CambridgeSoft로부터의 ChemDraw Ultra 12.0을 사용하여 명명하였다. 다른 화합물, 특히 상업적 시약은 ChemDraw Ultra 12.0에 의해 생성된 명칭 또는 온라인 데이터베이스 및 카탈로그에서 일반적으로 발견되는 명칭을 사용한다.
분석 방법
방법 1: (5-95AB_R_220&254): 기기: SHIMADZU LC-MS-2020; 컬럼: Kinetex® 30 x 2.1mm, 5 μm S/N: H17-247175; 실행 시간: 1.55분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 5% B를 이용하여 실행된다. 구배: 5~95% B + A 0.8분, 95% B에서 1.21분까지 유지; 1.21분에서 5% B 및 5% B에서 1.55분까지 유지(1.5 mL/분, 50℃에서).
방법 2: (5-95AB_R_220&254.M): 기기: Agilent 1200\G6110A; 컬럼: Chromolith® Flash RP-18e 25 x 2.0 mm; 실행 시간: 1.50분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 5% B를 이용하여 실행된다. 구배: 5~95% B + A 0.8분, 95% B에서 1.20분까지 유지; 1.21분에서 5% B 및 5% B에서 1.50분까지 유지(1.5 mL/분, 50℃에서).
방법 3: (WUXIAB00.M): 기기: Agilent 1200 LC 및 Agilent 6110 MSD; 컬럼: Agilent ZORBAX 5μm SB-Aq, 2.1 x 50 mm; 실행 시간: 4.50분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 0% B를 이용하여 0.4분까지 실행된다. 구배: 0~80% B + A 3.4분. 구배: 80~100% B + A 3.9분; 3.91분에서 0% B 및 0% B에서 4.50분까지 유지(0~3.91분에서, 유량: 1.5 mL/분; 3.91~4.5분에서, 유량: 0.6 mL/분; 50℃).
방법 4: (0-60AB_4MIN_220&254.lcm): 기기: SHIMADZU LC-MS-2020; 컬럼: Kinetex® 30 x 2.1mm, 5 μm S/N: H17-247175; 실행 시간: 1.55분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 0% B를 이용하여 실행된다. 구배: 0~60% B + A 3분, 60% B에서 3.5분까지 유지; 3.51분에서 0% B 및 0% B에서 4.00분까지 유지(0.8 mL/분, 50℃에서).
방법 5: (0-60AB_0_R_220&254.lcm): 기기: SHIMADZU LC-MS-2020; 컬럼: Kinetex® 30 x 2.1mm, 5 μm S/N: H17-247175; 실행 시간: 1.55분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 0% B를 이용하여 실행된다. 구배: 0~60% B + A 0.6분, 60% B에서 1.21분까지 유지; 1.21분에서 0% B 및 0% B에서 1.55분까지 유지(1.5 mL/분, 50℃에서).
방법 6: (5-95AB_4min_220&254): 기기: SHIMADZU LC-MS-2020; 컬럼: Kinetex® 30 x 2.1mm, 5 μm S/N: H17-247175; 실행 시간: 1.55분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 5% B를 이용하여 실행된다. 구배: 5~95% B + A 3.0분, 95% B에서 3.5분까지 유지; 3.51분에서 5% B 및 5% B에서 4.00분까지 유지(0.8 mL/분, 50℃에서).
방법 7: (5-95AB_R_220&254_50): 기기: SHIMADZU LC-MS-2020; 컬럼: Chromolith® Flash RP-18E 25-2 MM; 실행 시간: 1.55분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 5% B를 이용하여 실행된다. 구배: 5~95% B + A 0.8분, 95% B에서 1.21분까지 유지; 1.21분에서 5% B 및 5% B에서 1.55분까지 유지(1.5 mL/분, 50℃에서).
방법 8: (WUXIAB10.M): 기기: Agilent 1200 LC 및 Agilent 6110 MSD; 컬럼: Agilent ZORBAX 5μm SB-Aq, 2.1 x 50 mm; 실행 시간: 4.50분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 10% B를 이용하여 0.4분까지 실행된다. 구배: 10~100% B + A 3.4분, 100% B에서 3.9분까지 유지; 3.91분에서 10% B 및 10% B에서 4.50분까지 유지(0~3.91분에서, 유량: 0.8 mL/분; 3.91~4.5분에서, 유량: 1.0 mL/분; 50℃).
방법 9: (WUXIAB01.M): 기기: Agilent 1200 LC 및 Agilent 6110 MSD; 컬럼: Agilent ZORBAX 5μm SB-Aq, 2.1 x 50 mm; 실행 시간: 4.50분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 1% B를 이용하여 0.4분까지 실행된다. 구배: 1~90% B + A 3.4분. 구배: 90~100% B + A 3.9분; 3.91분에서 1% B 및 1% B에서 4.50분까지 유지(0~3.91분에서, 유량: 0.8 mL/분; 3.91~4.5분에서, 유량: 1.0 mL/분; 50℃).
방법 10: (5-95CD_R_220&254_POS): 기기: SHIMADZU LC-MS-2020; 컬럼: Xbridge C18 30 x 3.0 mm, 5 μm; 실행 시간: 1.50분; 용매 A) 물 중 0.025% 수산화암모늄(v/v）B) 아세토니트릴. 구배는 5% B를 이용하여 실행된다. 구배: 5~95% B + A 1.2분, 95% B에서 1.60분까지 유지; 1.61분에서 5% B 및 5% B에서 2.0분까지 유지(2.0 mL/분, 40℃에서).
방법 11: (5-95AB_R_220&254_50): 기기: Agilent 1200\G6110A; 컬럼: Kinetexat 5μm EVO C18 30 x 2.1mm; 실행 시간: 1.50분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 5% B를 이용하여 실행된다. 구배: 5~95% B + A 0.8분, 95% B에서 1.20분까지 유지; 1.21분에서 5% B 및 5% B에서 1.50분까지 유지(1.5 mL/분, 50℃에서).
방법 12: (0-60AB_R_220&254): 기기: SHIMADZU LC-MS-2020; 컬럼: Chromolith® Flash RP-18E 25-2 MM; 실행 시간: 1.5분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 0% B를 이용하여 실행된다. 구배: 0~60% B + A 0.8분, 60% B에서 1.21분까지 유지; 1.21분에서 5% B 및 5% B에서 1.55분까지 유지(1.5 mL/분, 50℃에서).
방법 13: (0-60AB_0_R_220&254): 기기: Agilent 1100\G1956A; 컬럼: Kinetex® 5 μm EVO C18 30 x 2.1 mm; 실행 시간: 1.5분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 0% B를 이용하여 실행된다. 구배: 0~60% B + A 0.8분, 60% B에서 1.21분까지 유지; 1.21분에서 5% B 및 5% B에서 1.5분까지 유지(1.5 mL/분, 50℃에서).
방법 14: (5-95AB_4MIN_220&254): 기기: Agilent 1200\G6110A; 컬럼: Kinetex@ 5μm EVO C18 30 x 2.1mm; 실행 시간: 4.0분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.01875% TFA(v/v). 구배는 5% B를 이용하여 실행된다. 구배: 5~95% B + A 3.0분, 95% B에서 3.5분까지 유지; 3.51분에서 5% B 및 5% B에서 4.00분까지 유지(0.8 mL/분, 50℃에서).
방법 15: (0-60AB_4MIN_220&254): 기기: Agilent 1200\G6410B; 컬럼: Zorbax Extend C-18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 실행 시간: 4.0분; 용매 A) 물 중 0.0375% TFA(v/v) B) 아세토니트릴 중 0.0188% TFA(v/v). 구배는 10% B를 이용하여 실행된다. 구배: 10~80% B + A 4.2분. 구배: 80~90% B + A 5.3분; 5.31분에서 10% B 및 10% B에서 7분까지 유지(1 mL/분, 40℃에서).
방법 16: (5-95CD_4MIN_220&254_POS): 기기: SHIMADZU LC-MS-2020; 컬럼: Kinetex® EVO C18 2.1 x 30 mm, 5 μm; 실행 시간: 4.0분; 용매 A) 물 중 0.025% 수산화암모늄(v/v) B) 아세토니트릴. 구배는 5% B를 이용하여 실행된다. 구배: 5~95% B + A 3.0분, 95% B에서 3.5분까지 유지; 3.51분에서 5% B 및 5% B에서 4.0분까지 유지(0.8 mL/분, 40℃에서).
방법 17: (10-80CD_2MIN_220&254): 기기: Agilent 1200\G6110A; 컬럼: XBridge C18 2.1 x 50 mm, 5 μm; 실행 시간: 2.0분; 용매 A) 물 중 0.025% 수산화암모늄(v/v) B) 아세토니트릴. 구배는 10% B를 이용하여 실행된다. 구배: 10~80% B + A 1.2분, 95% B에서 1.6분까지 유지; 1.61분에서 10% B 및 10% B에서 2.0분까지 유지(1.2 mL/분, 40℃에서).
초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 분석을 Shimadzu LC-30AD 기기에서 수행하였다. 컬럼: kromasil 3-Cellucoat 50 × 4.6 mm, 입자 크기 3 μm. 방법: 이동상: A: 이산화탄소, 상 B: 메탄올 (0.05% 디에틸아민), A 중 B: 0%~95%, 유량: 3.0 mL/분; 파장: 220 nm.
NMR
모든 NMR 스펙트럼은 ACD/Spectrus Processor를 실행하는 Bruker Avance 400 MHz 분광기를 사용하여 수득하였다.
중간체 A의 합성
[반응식 1]
Figure pct00164
1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.2
디메틸포름아미드 (500 mL) 중 7-아자인돌 1.1 (95 g, 804 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 그 후, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 수소화나트륨 (38.6 g, 965 mmol)을 몇 개의 작은 부분으로 첨가하였다. 현탁액을 0~5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (171 mL, 965 mmol)를 5~10℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 황색 현탁액을 그 후에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물은 비등이 멈출 때까지 물을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 그 후 추가 물로 총 1.5 L까지 희석시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 1 L) 및 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 화합물 1.2를 호박색 오일로 제공하였다 (199 g, 99%의 수율, 96%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.08 (s, 1H), 0.89 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H).
3,3-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 1.3
1,4-디옥산 (900 mL) 중 피리디늄 트리브로마이드 (646 g, 2.02 mol)의 기계적 교반 현탁액을 얼음/물 조(bath)를 사용하여 10~15℃까지 냉각시키고, 1,4-디옥산 (500 mL) 중 1.2 (100 g, 403 mmol)의 용액을 적가하였다(주: 현저한 발열은 관찰되지 않지만 반응물을 차갑게 유지하여 중합체 부산물의 형성을 최소화한다). 10~15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물 (1.5 L)과 에틸 아세테이트 (1.5 L) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 물 (2 x 1 L), 포화 중탄산나트륨 수용액 (1 L), 티오황산나트륨 용액 (1 M 용액, 1 L) 및 염수 (2 x 1 L)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 화합물 1.3 (144 g, 85%의 수율, 89%의 순도)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.03 (s, 9H), 0.97 (dd, 2H), 3.70 (dd, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H).
1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 1.4
테트라히드로푸란 (2 L) 중 1.3 (144 g, 341 mmol)의 기계적 교반 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (0.5 L)을 첨가하였다. 현탁액을 얼음/염/물 조에서 5~10℃까지 냉각시키고, 아연 분말 (223 g, 3.41 mol)을 일부씩 첨가하였다. 아연의 절반을 첨가한 후, 내부 온도는 24℃에서 정점에 이르렀고, 나머지 아연의 첨가시에는 추가의 현저한 발열이 관찰되지 않았다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물은 에틸 아세테이트 (1 L)로 세척하여 여분의 아연을 제거하도록 Celite® 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 물 (1.2 L)로 희석시켜 아연 브로마이드 염의 침전을 초래하였다. 이 현탁액을 추가의 Celite® 패드를 통하여 여과시켰다. 유기 층을 여과액으로부터 분리하고, 물 (0.8 L) 및 염수 (2 x 0.8 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 짙은 적색 오일을 제공하였다. 조 물질을 건식 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 0~30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 1.4 (53.7 g, 55%의 수율, 88%의 순도)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.03 (s, 9H), 0.98 (dd, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (dd, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H).
(4-니트로-1,2-페닐렌)디메탄올 1.8
보란-테트라히드로푸란 착물의 기계적 교반 용액 (THF 중 1 M, 1.23 L, 1.23 mol)을 0℃까지 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 (1 L) 중 4-니트로프탈산 (100 g, 472 mmol)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 그 후 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 교반 혼합물을 다시 한 번 0℃까지 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여 여분의 보란을 파괴하였다(비등이 더 이상 관찰되지 않을 때까지). 상기 혼합물을 25~30% 부피까지 농축시키고, 그 후 물로 1 L까지 희석시켰다. 상기 혼합물을 2 M 수성 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (5 x 1 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 화합물 1.8 (85.5 g, 98%의 수율, 98%의 순도)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.60 (m, 4H), 5.44 (q, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H).
1,2-비스(브로모메틸)-4-니트로벤젠 1.9
디옥산 (2 L) 중 디올 1.8 (95.5 g, 522 mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 삼브롬화인 (54 mL, 573.7 mmol)을 적가하였다. 쿨링을 제거하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 교반 1.5 L 포화 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 화합물 1.9 (153.9 g, 96%의 수율, 98%의 순도)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.66 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H).
5-니트로-1'-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 1.5
디메틸포름아미드 (1.65 L) 중 화합물 1.4 (55.0 g, 208 mmol)의 기계적 교반 용액에 1.9 (70.8 g, 229 mmol)를 첨가하였다. 그 후 탄산세슘 (238 g, 729 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 L)로 세척하면서 Celite® 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 물 (3 x 1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 그 후 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 짙은 적색 오일 (96 g)을 얻었다. 이것을 건식 플래시 크로마토그래피 (9:1의 헵탄/에틸 아세테이트, 이어서 17:3의 헵탄/에틸 아세테이트, 8:2의 헵탄/에틸 아세테이트, 3:1의 헵탄/에틸 아세테이트, 7:3의 헵탄/에틸 아세테이트, 및 13:7의 헵탄/에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 황색/주황색 분말 (60.1 g)을 제공하고, 이를 디에틸 에테르로 미분화하여 화합물 1.5 (45 g, 53%의 수율, 97%의 순도)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.01 (s, 9H), 0.99 (dd, 2H), 3.18 (dd, 2H), 3.71 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.88 (dd, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.23 (dd, 1H).
5-아미노-1'-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 1.6
테트라히드로푸란 (1.1 L) 중 1.5 (70 g, 170.3 mmol)의 기계적 교반 용액에 포화 염화암모늄 용액 (300 mL)을 첨가하고, 이어서 아연 분말 (111 g, 1.70 mol)을 세 부분으로 첨가하였다. 내부 온도는 처음에 22℃로부터 33℃까지 상승하였으며, 그 후 이를 1시간에 걸쳐 주위 온도까지 서서히 냉각시켰다. 2.5시간 후 LC-MS 분석은 생성물과 히드록실아민/니트로소 중간체의 혼합물을 나타냈다. 추가의 35 g의 아연 분말 및 100 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 추가 3.5시간 후, 환원이 완료되었다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (1 L)로 세척하면서 상기 혼합물을 Celite® 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 물 (3 x 1 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 주황색 고형물을 제공하고, 이를 디에틸 에테르로 미분화하여 화합물 1.6을 담황색 분말로 제공하였다 (48.8 g). 플래시 크로마토그래피(1:1의 헵탄/에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의한 에테르 세척물로부터의 잔사를 재정제하고, 추가로 디에틸 에테르로 미분화하여 추가적인 3 g의 1.6을 제공하여, 총 51.8 g의 1.6 (80%의 수율, 95%의 순도)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.02 (s, 9H), 0.98 (m, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.56 (dd, 2H), 3.69 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H). UPLC-MS (짧은 베이직(short basic)) rt 0.92 (382 [M+H]+).
중간체 A
5-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온
Figure pct00165
[대략 15% 농도(w/v)까지 제조된] 메탄올 중 신선-제조 염화수소 중 1.6 (51.8 g, 136 mmol)의 용액을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 일단 반응이 완료되면, 가열을 중단하고, 용액을 하룻밤 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 걸쭉한 주황색 액체로 농축시키고, 그 후 물 (300 mL)로 희석시키고, 포화 탄산나트륨 용액으로 pH를 9로 조정하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 500 mL), 및 9:1의 디클로로메탄/메탄올 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 주황색 고형물이 되게 하고, 이를 2:1의 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (대략 60 mL)로 미분화하여 중간체 A를 옅은 주황색 분말로 제공하였다 (21.5 g, 63%의 수율, 97%의 순도). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.84 (dd, 2H), 3.18 (dd, 2H), 4.94 (s, NH2), 6.41 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 11.03 (s, NH). LC-MS 방법 10: rt 0.751 (252 [M+H]+).
중간체 B의 합성
[반응식 2]
Figure pct00166
1-브로모-2-(디메톡시메틸)벤젠 2.2
2-브로모벤즈알데히드 2.1 (3.15 g, 17.0 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물 (310 mg, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃까지 가온하고, 그 후 트리메틸 오르토포르메이트 (10 mL)를 응축기 아래로 서서히 첨가하였다. 그 후 반응물을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 얼음물에서 냉각시키고, 그 후 트리에틸아민 (3 mL)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 그 후 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (250 mL 실리카, 헥산 중 10~15% 디에틸 에테르)를 통하여 정제하여 화합물 2.2를 무색 오일로 제공하였다 (3.45 g, 88%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.39 (s, 6H), 5.56 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.57 (m, 2H).
2-(디메톡시메틸)벤즈알데히드 2.3
화합물 2.2 (3.60 g, 15.6 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (35 mL)에 용해시키고, 그 후 드라이 아이스/아세톤에서 냉각시켰다. 이것에 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 9.35 mL, 23.4 mmol)을 적가하여 내부 온도가 -60℃ 미만으로 유지되도록 하였다 (10분 첨가). 반응물을 드라이 아이스/아세톤 상에서 70분 동안 교반시켰다. 이것에 N,N-디메틸포름아미드 (2.43 mL, 31.2 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 상에서 60분 동안 교반시킨 후 1.5시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 물을 첨가하고, 그 후 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 증발시켜 화합물 2.3 (2.92 g, 정량적)을 누런색 오일로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.39 (s, 6H), 5.87 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
1-(2-(디메톡시메틸)페닐)-N-메틸메탄아민 2.4
화합물 2.3 (8.0 g, 44.4 mmol)을 디클로로메탄 (110 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (40 mL, 222 mmol), 이어서 메틸아민 히드로클로라이드 (9.04 g, 133 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 그 후 수성 물질을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 무색 오일을 제공하고, 이를 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 약간의 얼음을 함유하는 워터 배치(water batch)에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (2.01 g, 53.3 mmol)을 20분에 걸쳐 여러 작은 부분으로 첨가하고, 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 그의 부피의 대략 1/4까지 농축시키고, 그 후 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 2.4를 무색 오일로 제공하였다 (8.14 g, 대략 70%의 순도, 나머지는 에틸 아세테이트임). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.45 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H).
tert-부틸 2-(디메톡시메틸)벤질(메틸)카르바메이트 2.5
화합물 2.4 (8.14 g, 대략 30.0 mmol)를 1,4-디옥산 (100 mL)에 용해시키고, 그 후 포화 중탄산나트륨 (70 mL), 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.85 g, 36.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 빠르게 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (250 mL 실리카, 2:1~1:2의 헵탄/에틸 아세테이트)를 통하여 정제하여 화합물 2.5를 무색 검으로 제공하였다 (7.20 g, 81%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 2.85 (m, 3H), 3.31 (s, 6H), 4.58 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H) - 회전이성질체들의 혼합물.
tert-부틸 2-포르밀벤질(메틸)카르바메이트 2.6
화합물 2.5 (0.43 g, 1.46 mmol)를 아세톤 (35 mL)에 용해시키고, 그 후 얼음/물에서 냉각시켰다. p-톨루엔 술폰산 일수화물 (267 mg, 1.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반시킨 후 실온까지 15분 동안 가온하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 2.6을 무색 검으로 제공하였다 (0.35 g, 97%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.41 (m, 9H), 2.90 (br s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 10.20 (s, 1H) - 회전이성질체들의 혼합물.
메틸 2-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)아미노)아세테이트 2.7
화합물 2.6 (0.35 g, 1.42 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL)에 용해시키고, 그 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.76 mL, 4.38 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (365 mg, 2.9 mmol), 이어서 황산마그네슘을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 그 후 수성 물질을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 아르곤 하에 메탄올 (8 mL)에 용해시키고, 그 후 수소화붕소나트륨 (71 mg, 1.9 mmol)을 2분에 걸쳐 일부씩 첨가하, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 2.7을 무색 검으로 제공하였다 (0.44 g, 94%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.46 (m, 9H), 2.82 (br s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (m, 2H) - 회전이성질체들의 혼합물.
메틸 2-(N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세테이트 2.8
화합물 2.7 (0.44 g, 1.37 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL)에 용해시키고, 그 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음/물에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (211 mL, 1.51 mmol)을 적가하고, 혼합물을 얼음/물에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 2.8을 무색 검으로 제공하였다 (595 mg, 정량적). 상기 물질을 정제 또는 특성화 없이 직접적으로 사용하였다.
2-(N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세트산 2.9
화합물 2.8 (595 mg, 1.37 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 2.5 M 수산화나트륨 (0.55 mL, 1.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하였다. 수성 물질을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 2.9를 무색 유리로 제공하였다 (433 mg, 78%). 상기 물질을 정제 또는 특성화 없이 직접적으로 사용하였다.
tert-부틸 메틸(2-((2,2,2-트리플루오로-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)아세트아미도)메틸)벤질)카르바메이트 2.10
화합물 2.9 (45 mg, 0.11 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (48 μl, 0.27 mmol), 이어서 EDCI (28 mg, 0.13 mmol) 및 HOAt (18 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 중간체 A (33 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 76시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (5g SiO2, 2:1~1:1의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 2.10 (42 mg, 59%)을 무색 유리로 제공하였다.
중간체 B
tert-부틸 메틸(2-(((2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)아미노)메틸)벤질)카르바메이트
Figure pct00167
화합물 2.10 (42 mg, 0.064 mmol)을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 물 (0.15 mL) 중 탄산칼륨 (11.4 mg, 0.075 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 추가의 2 드롭의 물을 1시간에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 B를 무색 유리로 제공하였다 (40 mg, 정량적). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.08 (dd, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 7.13 - 7.29 (m, 5H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H).
중간체 C의 합성
[반응식 3]
Figure pct00168
이소프로판올 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (5.00 g, 17.0 mmol) 및 신코니딘 (5.50 g, 17.8 mmol)의 용액을 3.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 교반하면서 디에틸 에테르 (250 mL)에 서서히 부었다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르 (150 mL) 및 펜탄 (100 mL)으로 세척하여 화합물 3.1 (8.60 g, 84%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.48 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.76 (s, br, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.19 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.71 (ddd, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.98 (dddd, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.98 (d, 1H); [α]D 23 = -139.5° (c 8.9, MeOH).
[반응식 4]
Figure pct00169
N-tert-부틸-3-메틸-피리딘-2-아민 4.2
톨루엔 (200 mL) 중 화합물 4.1 (20.00 g, 116 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (22.35 g, 232 mmol)의 혼합물을 진공 하에 탈기시키고 질소로 퍼지하였다(3회). 2-메틸프로판-2-아민 (12.75 g, 174 mmol), Pd2(dba)3 (266 mg, 0.29 mmol) 및 BINAP (434 mg, 0.70 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 진공 하에 탈기시키고 질소로 퍼지하였다(3회). 상기 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 교반하면서 16시간 동안 100℃까지 가열하였다(질소 하에). 상기 혼합물을 물 (400 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 400 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 용해시키고, 물 (200 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 1 M 염산의 첨가에 의해 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 버리고, 포화 수성 중탄산나트륨을 이용하여 수성 상을 pH 9로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0~50:1로 희석시킴)로 정제하여 화합물 4.2를 황색 오일로 제공하였다 (28.30 g, 73%의 수율, 98.9%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.50 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 4.00 (br. s, 1H), 6.44 - 6.48 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.214분, (165.2 [M+H]+).
메틸 1-tert-부틸-2-히드록시-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 4.3
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 화합물 4.2 (27.5 g, 167 mmol)의 용액에 2.5 M n-BuLi (73.67 mL, 184 mmol)를 질소 하에 -40℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 메틸 클로로포르메이트 (17.40 g, 184 mmol)를 -40℃에서 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 10℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 온도를 -40℃에서 유지하고, 2.5 M n-BuLi (46.88 mL, 117 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 질소 하에 -40℃에서 디이소프로필아민 (23.72 g, 234 mmol), 이어서 2.5 M n-BuLi (107.16 mL, 267 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안, 그 후 20℃에서 추가 10시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (20.57 g, 218 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 1 M 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1~50:1로 희석시킴)로 정제하여 화합물 4.3을 적색 고형물로 얻었다 (36 g, 78%의 수율, 97%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.92 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 7.08 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 11.80 (br. s, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.887분, (249.1 [M+H]+).
[반응식 5]
Figure pct00170
디메틸 4-니트로벤젠-1,2-디카르복실레이트 5.1
메탄올 (500 mL) 중 4-니트로프탈산 (50.0 g, 237 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (34.14 g, 355 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 5.1을 황색 고형물로 수득하였다 (102.00 g, 조 물질). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.97 (d, 6H), 7.86 (d, 2H), 8.41 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H).
디메틸 4-아미노벤젠-1,2-디카르복실레이트 5.2
메탄올 (500 mL) 중 화합물 5.1 (37 g, 155 mmol)의 용액에 10% Pd/C (2 g)를 질소 하에 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼지하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 화합물 5.2를 황색 고형물로 제공하였다 (30 g, 조 물질). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.66 - 6.70 (m, 2H), 7.62 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.723분, (178.1, [M-OMe+H]+; 232.1 (M+Na)+).
디메틸 4-(디벤질아미노)벤젠-1,2-디카르복실레이트 5.3
디메틸아세트아미드 (500 mL) 중 화합물 5.2 (90.0 g, 430 mmol)의 용액에 요오드화나트륨 (12.9 g, 86.0 mmol), 탄산칼륨 (208.1 g, 1.51 mol) 및 벤질 클로라이드 (163.4 g, 1.29 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 물 (1 L)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (3 x 1 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1~25:1로 미분화함)로 정제하여 화합물 5.3을 황색 오일로 제공하였다 (180.0 g, 97%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.62 (s, 4H), 6.74 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.20 (d, 4H), 7.28 - 7.35 (m, 4H), 7.36 - 7.38 (m, 2H), 7.74 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 1.038분, (390.3 [M+H]+).
[4-(디벤질아미노)-2-(히드록시메틸)페닐]메탄올 5.4
테트라히드로푸란 (500 mL) 중 화합물 5.3 (44.0 g, 113 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (7.74 g, 204 mmol)을 -20℃에서 1시간에 걸쳐 일부식 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물은 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 물 (10 mL), 10% 수성 수산화나트륨 (10 mL), 물 (10 mL) 및 황산나트륨 (50 g)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 수집하였다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (5 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 5.4를 연한 황색 고형물로 제공하였다 (35.2 g, 93%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.97 (br. s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.69 (s, 4 H), 6.65 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.24 - 7.27 (d, 2H), 7.28 - 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 6H). LC-MS 방법 1: rt 0.855분, (334.1 [M+H]+).
[4-(디벤질아미노)-2-(클로로메틸)페닐]메탄올 5.5
아세토니트릴 (228 mL) 중 티오닐 클로라이드 (83.1 g, 698 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 내부 온도를 18℃ 미만으로 유지하면서 화합물 5.4 (76.0 g, 228 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 MTBE (1 L)로 희석시키고, 0℃에서 2시간 동안 정치시켰다. 결정을 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 5.5를 고형물로 제공하였다 (68.0 g, 74%의 수율, HCl 염). 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 4.43 - 4.77 (m, 8H), 6.62 - 6.63 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 11H). LC-MS 방법 1: rt 1.012분, (352.2 [M+H]+).
[반응식 6]
Figure pct00171
(R)-1'-(tert-부틸)-5-(디벤질아미노)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 6.1
실온에서 물 (60 mL) 중 NaOH (72 g, 1.80 mol)의 용액에 톨루엔 (130 mL) 및 화합물 5.5 (4.7 g, 12.08 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 용액을 아르곤으로 버블링하면서 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 화합물 4.3 (3.00 g, 12.1 mmol)을 10분에 걸쳐 세 부분으로 첨가하였다. 15분 동안 교반 용액에 아르곤을 계속 버블링하고, 화합물 3.1 (700 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 버블링 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 (대략 300 mL)을 첨가하고[주: 발열 반응], 실온까지 가온하면서 혼합물을 대략 15분 동안 교반시켰다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 대략 90%의 순도, 83% ee의 조 생성물을 제공하였다. 이 생성물을 60℃에서 톨루엔 (60 mL)에 용해시켰다. 일단 완전히 용해되면, 혼합물을 실온까지 가온하고, MeOH (180 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 생성된 결정을 여과로 수집하고, MeOH로 세척하여 생성물을 제공하였다 (61%, 96% ee). 톨루엔 (50 mL) 및 MeOH (120 mL)를 사용하여 생성물을 재결정화하여 화합물 6.1 (3.1 g, 52%의 수율, >99% ee)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (m, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (s, br, 2H), 4.67 (s, br, 4H), 3.48 (d, 2H), 2.87 (dd, 2H), 1.82 (s, 9H); LC-MS 방법 1: rt 1.215분, (488.27 [M+H]+); 키랄 HPLC: Phenomenex® Lux 3 μm Cellulose-1 컬럼; n 헥산: 이소프로판올/ 95:5; 유량 = 1.0 mL/분; 검출: 254 nm.
(3R)-5'-(디벤질아미노)스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-2-온 6.2
화합물 6.1 (26.8 g, 55.0 mmol)을 20℃에서 메탄술폰산 (67 mL)으로 용해시키고, 톨루엔 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 탄산나트륨으로 pH 10으로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1~0:1로 미분화함)로 정제하여 화합물 6.2를 황색 고형물로 제공하였다 (20 g, 83%의 수율). 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.96 (d, 2H), 3.22 (d, 2H), 4.67 (s, 4H), 6.54 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.19 - 7.35 (m, 11H), 8.09 (d, 1H), 11.03 (s, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.884분, (432.2 [M+H]+).
중간체 C
(R)-5-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온
Figure pct00172
메탄올 (200 mL) 중 화합물 6.2 (20 g, 46.35 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.5 g) 및 메탄술폰산 (7.15 g, 74.42 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 수소-충전 벌룬 하에 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 용해시키고, pH=8이 될 때까지 포화 수성 탄산나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과시켜 분홍색 고형물을 제공하였다. 상기 고형물을 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 중간체 C를 연한 황색 고형물로 수득하였다 (10.8 g, 83%의 수율, 90.2%의 순도). 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.92 (dd, 2H), 3.33 (dd, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.44 - 6.48 (m, 2H), 6.84 - 6.92 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 11.04 (s, 1H). LC-MS 방법 10: rt 0.751분, (252.11 [M+H]+); 키랄 HPLC: Phenomenex® Lux 3 μm Cellulose-1 컬럼; n 헥산: 이소프로판올/ 40:60; 유량 = 0.5 mL/분; 검출: 220 nm.
중간체 D의 합성
[반응식 7]
Figure pct00173
tert-부틸 N-메틸-N-[[2-[[[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]메틸]페닐]메틸] 카르바메이트 7.1
DMF (20 mL) 중 화합물 2.9 (4.50 g, 11.1 mmol) 및 중간체 C (2.80 g, 11.1 mmol)의 용액에 EDCI (2.56 g, 13.3 mmol), DIEA (3.60 g, 27.8 mmol) 및 HOAt (1.82 g, 13.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.5 M 염산 (2 x 100 mL), 그 후 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 7.1을 황색 고형물로 수득하였다 (6.1 g, 83%의 수율, 96%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.44 - 1.47 (m, 9H), 2.82 - 2.91 (m, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 4.02 - 4.12 (m, 2H), 4.44 - 4.49 (m, 2H), 4.85 - 4.88 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 4H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H).
중간체 D
tert-부틸 N-메틸-N-[[2-[[[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]메틸]카르바메이트
Figure pct00174
메탄올 (60 mL) 및 물 (15 mL) 중 화합물 7.1 (6.10 g, 9.57 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.64 g, 19.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 0.5 M 염산 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 버렸다. 수성 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH 9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 중간체 D를 황색 고형물로 수득하였다 (4.50 g, 86%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 2.84 (s, 3H), 3.05 (dd, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 9.26 (br. s, 1H).
4-메틸피페리딘-4-카르복실산 유도체의 합성
[반응식 8A]
Figure pct00175
4-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 8A.2
화합물 8A.1 (0.49 g, 2.00 mmol)를 CPME 중 3.0 M 염산 (5 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 제거(톨루엔으로부터 공비 증류)하여 화합물 8A.2를 무색 고형물로 제공하였다 (350 mg, 97%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.28 (s, 3H), 1.65 (dt, 2H), 2.36 (d, 2H), 3.05 (dt, 2H), 3.30 (m, 2H).
1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 8A.3
화합물 8A.2 (347 mg, 1.93 mmol)를 피리딘 (2 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.23 mL, 2.32 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 (대략 15 mL) 및 2.0 M HCl 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 8A.3를 무색 고형물로 제공하였다 (204 mg, 57%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.28 (s, 3H), 1.40 (dt, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.92 (dt, 1H), 3.26 (dt, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.24 (m, 1H).
1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 8A.4
화합물 8A.3 (100 mg, 0.54 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민 (78 μL, 0.59 mmol)을 첨가하였다(아르곤 하에). 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민의 추가 부분 (78 μL, 0.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 조 생성물을 정량적 수율로 제공하고, 이를 정제 없이 즉각적으로 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.54 (dt, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 3.16 (br, m, 2H), 3.62 (br, 1H), 4.19 (br, s, 1H).
[반응식 8B]
Figure pct00176
메틸 4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 8B.2
4 M HCl/디옥산 (50 mL) 중 화합물 8B.1 (5.00 g, 19.4 mmol)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 8B.2를 황색 고형물로 제공하였다 (3.76 g, HCl 염). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.29 (s, 3H), 1.64 - 1.72 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 3.02 (td, 2H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 3.75 (s, 3H).
1-벤질 4-메틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 8B.3
DMF (30 mL) 중 화합물 8B.2 (3.0 g, 15.5 mmol, HCl 염)의 용액에 트리에틸아민 (7.84 g, 77.4 mmol) 및 CbzOSu (5.79 g, 23.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1~20:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 8B.3을 황색 오일로 제공하였다 (3.8 g, 40%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (s, 3H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 2.11 (d, 2H), 2.99 - 3.15 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 5H).
1-((벤질옥시)카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 8B.4
테트라히드로푸란 (30 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 화합물 8B.3 (3.8 g, 13.0 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 수산화나트륨 (2.61 g, 65.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (30 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 버렸다. 수성 상을 1 M 염산 (10 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (MeCN:H2O = 0~95%, 0.1%HCl)로 정제하였다. 추출 후, 화합물 8B.4를 황색 오일로 수득하였다 (2.5 g, 69%의 수율, 100%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.28 (s, 3H), 1.41 - 1.49 (m, 2H), 2.11 (d, 2H), 3.11 - 3.23 (m, 2H), 3.82 - 4.01 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 5H).
[반응식 8C]
Figure pct00177
tert-부틸 4-(클로로카르보닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 8C.1
화합물 8A.1 (200 mg, 0.82 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민 (120 μL, 0.91 mol)을 첨가하였다(아르곤 하에). 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 조 생성물을 정량적 수율로 제공하고, 이것을 추가 정제 없이 즉각적으로 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.35 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.50 (dt, 2H), 3.07 (dt, 2H), 3.74 (m, 2H).
[반응식 9]
Figure pct00178
tert-부틸 2-((1-아세틸-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질 (메틸)카르바메이트 9.1
아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 B (50 mg, 0.092 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (44 μL, 0.28 mmol) 및 화합물 8A.4 (73 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 포화 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카 크로마토그래피 (5 g SiO2, 에틸 아세테이트 중 3~12% MeOH)를 통하여 정제하여 화합물 9.1을 무색 유리로 제공하였다 (64 mg, 98%).
실시예 1
1-아세틸-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00179
메탄올 (0.4 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.4 mL) 중 화합물 9.1 (14 mg, 0.020 mmol)의 용액에 1 M 염산 (60 μL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (HP C18, ID 22 mm, 길이 150 mm, 유량 16 mL/분: 5~55% 아세토니트릴 물/아세토니트릴 0.1% TFA(20분에 걸쳐))로 정제하고, 그 후 동결 건조시켜 실시예 1을 백색 고형물로 제공하였다 (9 mg, 59%, TFA 염, 99%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.13 (dd, 2H), 3.18 (m, br, 1H), 3.45 (m, br, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.60 (s, br, 2H), 4.61 (s, br, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.44 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H); 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -77.3.
[반응식 10]
Figure pct00180
tert-부틸 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 10.1
중간체 B (50 mg, 0.092 mmol) 및 8C.1 (73 mg, 0.180 mmol)을 사용하여 화합물 9.1에 대한 절차에 따라 화합물 10.1을 제조하였다. 플래시 실리카 크로마토그래피 (5 g SiO2, 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 화합물 10.1 (정량적)을 무색 유리로 제공하였다.
실시예 2
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
Figure pct00181
메탄올 (0.4 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.4 mL) 중 화합물 10.1 (16 mg, 0.021 mmol)의 용액에 1 M 염산 (60 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 분취용 HPLC (HP C18, ID 22 mm, 길이 150 mm, 유량 16 mL/분: 5~55% 아세토니트릴 물/아세토니트릴 0.1% TFA(20분에 걸쳐))로 정제하고, 그 후 동결 건조시켜 화합물 실시예 2를 백색 고형물로 제공하였다 (9 mg, 51%의 수율, 비스-TFA 염, 99%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.44 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.12 (m, 3H), 3.30 (m, br, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.34 (s, br, 2H), 4.63 (s, br, 2H), 4.77 (s, br, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.45 (m, 6H), 8.08 (dd, 1H); 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -77.2; MS (567 [M+H]+).
중간체 E의 합성
[반응식 11]
Figure pct00182
벤질 4-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸-[2-옥소-2-[(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일)아미노]에틸]카르바모일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 11.1
디클로로메탄 (10 mL) 화합물 8B.4 (1.23 g, 4.43 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.64 g, 22.2 mmol) 및 디메틸 포름아미드 (8.10 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (10 mL)으로 용해시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 B (1.20 g, 2.22 mmol) 및 트리에틸아민 (897 mg, 8.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1~1:1로 용출시킴)로 정제하여 1.10 g의 불순한 원하는 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 45~75%, 20~50분)로 정제하였다. 분획을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 11.1 (700 mg, 40%의 수율)을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 2.10 - 2.21 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.02 (dd, 2H), 3.23 - 3.42 (m, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.92 - 4.12 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.29 - 7.37 (m, 7H), 7.55 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H).
중간체 E
tert-부틸 N-메틸-N-[[2-[[(4-메틸피페리딘-4-카르보닐)-[2-옥소-2-[(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]메틸] 카르바메이트
Figure pct00183
메탄올 (3 mL) 중 화합물 11.1 (300 mg, 0.37 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg) 및 트리플루오로아세트산 (42.7 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고 수소로 퍼지하고(3회), 수소-충전 벌룬 하에 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 메탄올 (3 mL)로 용해시키고, 물 (10 mL)로 희석시켰다. 현탁액을 여과시켜 화합물 중간체 E를 백색 고형물로 제공하였다 (200 mg, 80%의 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.46 - 1.51 (m, 2H), 2.20 - 2.24 (m, 2H), 2.69 - 2.79 (m, 4H), 2.95 - 3.04 (m, 3H), 3.08 (d, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.97 - 4.11 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.85 - 4.88 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 6H), 7.57 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H).
중간체 F의 합성
[반응식 12]
Figure pct00184
벤질 4-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]카르바모일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 12.1
디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 8B.4 (1.02 g, 3.69 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.20 g, 18.5 mmol) 및 디메틸 포름아미드 (6.75 mg, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (10 mL)으로 용해시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 D (1.00 g, 1.85 mmol) 및 트리에틸아민 (1.12 g, 11.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 5:1~0:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 12.1을 황색 고형물로 제공하였다 (1.30 g, 80%의 수율, 91.0%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ.1.37 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.58 - 1.63 (m, 2H), 2.11 - 2.17 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.02 - 3.08 (dd, 2H), 3.26 - 3.38 (m, 2H), 3.60 - 3.65 (dd, 2H), 3.69 - 3.72 (m, 2H), 3.98 - 4.10 (br. s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.83 - 4.95 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 4H), 7.31 - 7.37 (m, 7H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.28 (br. s, 1H).
중간체 F
tert-부틸 N-메틸-N-[[2-[[(4-메틸피페리딘-4-카르보닐)-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]메틸]카르바메이트
Figure pct00185
메탄올 (20 mL) 중 화합물 12.1 (1.42 g, 1.77 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (202 mg, 1.77 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 현탁액을 15℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 수산화암모늄 (0.3 mL)을 여과액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 화합물 중간체 F를 황색 고형물로 제공하였다 (1.10 g 92%의 수율, 99.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.65 - 1.71 (m, 2H), 2.43 (d, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 3.48 - 3.54 (dd, 2H), 4.09 (br. s, 1H), 4.23 - 4.38 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.72 - 4.82 (m, 2H), 4.82 - 4.92 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H).
실시예 3
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00186
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 F (20 mg, 0.030 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~35%, 8분)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물을 백색 고형물로 수득하였다 (11 mg, 47%의 수율, 비스-TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.31 (s, 3H), 1.69 - 1.77 (m, 2H), 2.46 (d, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.53 (dd, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.78 - 4.79 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 5H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.730분.
일반 경로 A
[반응식 13]
Figure pct00187
단계 1: DMF (1~5 mL) 중 산 (RCO2H) (1.5~2.0 당량)의 용액에 EDCI (1.5~2.0 당량), HOAt (1.5~2.0 당량) 및 DIEA (1.5~2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 중간체 E 또는 중간체 F (25 ~ 70 mg, 0.075 - 0.105 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2~16시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC 또는 LC-MS로 추적하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물, 13.1 또는 13.3을 직접적으로 다음 단계에 사용하거나 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: TFA/디클로로메탄의 용액 (1/5, 1~5 mL) 중 화합물 13.1 또는 13.3 (30~100 mg)을 0.5~2시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC 또는 LC-MS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물 13.2 또는 13.4를 제공하였다.
실시예 4
1-벤조일-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00188
중간체 E (40 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 14~44%, 12분)로 수행하여 실시예 4를 백색 고형물로 제공하였다 (21 mg, 44%의 수율, TFA 염). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 2.15 - 2.19 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 3.31 - 3.36 (m, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 3H), 4.11 - 4.14 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.50 - 4.85 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 - 7.52 (m, 11H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.541분, (671 [M+H]+).
실시예 5
1-(시클로부탄카르보닐)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00189
중간체 E (40 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 23~43%, 8분)로 수행하여 실시예 5를 백색 고형물로 제공하였다 (17 mg, 35%의 수율, TFA 염, 98.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.37 (s, 3H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.15 - 2.27 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.07 - 3.19 (m, 3H), 3.34 - 3.41 (m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 3H), 3.90 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.53 - 4.74 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 - 7.54 (m, 6H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.602분, (649 [M+H]+).
실시예 6
1-이소니코티노일-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00190
중간체 E (40 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 16~36%, 8분)로 수행하여 실시예 6을 황색 고형물로 제공하였다 (24 mg, 53%의 수율, TFA 염, 95.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.52 - 1.69 (m, 2H), 2.17 - 2.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.07 - 3.11 (d, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 3H), 3.50 (dd, 2H), 4.15 - 4.18 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.53 - 4.74 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 5H), 7.63 - 7.64 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 8.73 (d, 2H). LC-MS 방법 6: rt 1.331분, (672 [M+H]+).
실시예 7
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(2-(피페리딘-4-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00191
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 9분)로 수행하여 실시예 7을 백색 고형물로 제공하였다 (38 mg, 72%의 수율, 비스-TFA 염, 97.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.41 - 1.55 (m, 4H), 1.93 - 1.97 (m, 2H), 2.04 - 2.09 (m, 1H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.02 (td, 2H), 3.07 (dd, 2H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 3H), 3.52 (dd, 2H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.53 - 4.74 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.833분, (692 [M+H]+).
실시예 8
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(2-((S)-피롤리딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00192
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 9분)로 수행하여 실시예 8을 백색 고형물로 제공하였다 (38 mg, 69%의 수율, 비스-TFA 염, 97.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.50 - 1.56 (m, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 1H), 2.20 - 2.28 (m, 3H), 2.50 - 2.57 (m, 1H), 2.65 - 2.72 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.85 - 2.90 (m, 1H), 3.07 (d, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 3H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.53 - 4.74 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.824분, (678 [M+H]+). SFC: rt 2.313분, 100% ee.
실시예 9
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00193
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 9분)로 수행하여 실시예 9를 백색 고형물로 제공하였다 (36 mg, 65%의 수율, 비스-TFA 염, 97.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.50 - 1.56 (m, 2H), 1.80 - 1.93 (m, 4H), 2.19 - 2.31 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.02 - 3.31 (m, 5H), 3.17 - 3.19 (m, 1H), 3.38 - 3.43 (m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 3H), 3.75 - 3.78 (m, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.53 - 4.74 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.806분, (678 [M+H]+).
실시예 10
(R)-1-(6-아미노피콜리노일)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00194
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 16~36%, 8분)로 수행하여 실시예 10을 백색 고형물로 제공하였다 (37 mg, 69%의 수율, 비스-TFA 염, 97.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.53 - 1.66 (m, 2H), 2.15 - 2.30 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 3.33 - 3.37 (m, 1H), 3.48 - 3.51 (m, 3H), 3.51 - 3.68 (m, 1H), 4.05 - 4.19 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.53 - 4.74 (m, 4H), 6.88 - 6.92 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 - 7.53 (m, 6H), 7.86 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.896분, (687 [M+H]+).
실시예 11
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(2-((R)-피롤리딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00195
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 9분)를 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 11을 백색 고형물로 수득하였다 (35 mg, 56%의 수율, TFA 염, 99%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.24 (s, 3H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.55 - 1.56 (m, 1H), 2.25 - 2.26 (m, 3H), 2.50 - 2.57 (m, 1H), 2.69 - 2.72 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.84 - 2.90 (m, 1H), 3.09 (d, 2H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 3H), 3.65 - 3.67 (m, 1H), 3.95 - 4.00 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.57 - 4.73 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.807분, (678 [M+H]+).
실시예 12
(R)-1-(1-아세틸피페리딘-4-카르보닐)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00196
중간체 F (60 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 12를 백색 고형물로 수득하였다 (38 mg, 52%의 수율, TFA 염, 98.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.46 - 1.60 (m, 3H), 1.67 - 1.72 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.26 (dd, 2H), 2.73 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.94 - 2.99 (m, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 3H), 3.19 - 3.22 (m, 2H), 3.34 - 3.35 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 3H), 3.78 - 3.97 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.49 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 - 7.57 (m, 6H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.056분, (720 [M+H]+).
실시예 13
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(2-(피리딘-4-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00197
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 13을 백색 고형물로 수득하였다 (20 mg, 30%의 수율, 비스-TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 (s, 3H), 1.56 - 1.63 (m, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 3.32 - 3.33 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 3.99 - 4.00 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.50 - 4.85 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.76 (d, 2H). LC-MS 방법 4: rt 1.805분, (686 [M+Na]+).
실시예 14
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-니코티노일-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00198
중간체 E (45 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 14를 백색 고형물로 수득하였다 (23 mg, 39%의 수율, 비스-TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.32 (s, 3H), 1.46 - 1.57 (m, 2H), 2.09 - 2.22 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 3.33 - 3.44 (m, 5H), 4.05 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.37 - 4.76 (m, 4H), 6.81 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 7.96 - 7.97 (m, 2H), 8.60 (s, 2H). LC-MS 방법 3: rt 2.764분, (672 [M+H]+), 순도 100%.
실시예 15
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-피콜리노일피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00199
중간체 E (45 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 15를 백색 고형물로 수득하였다 (12 mg, 17%의 수율, TFA 염, 99.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 (s, 3H), 1.56 - 1.70 (m, 2H), 2.23 (dd, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.86 - 4.87 (m, 4H), 6.81 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.53 (m, 6H), 7.58 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.401분, (672 [M+H]+).
실시예 16
(R)-1-이소부티릴-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00200
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 16을 백색 고형물로 수득하였다 (21 mg, 40%의 수율, TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.06 (dd, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.46 - 1.56 (m, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 3H), 3.40 - 3.55 (m, 3H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.50 - 4.75 (m, 4H), 6.89 - 6.94 (m, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 - 7.55 (m, 6H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.653분, (637.3 [M+H]+).
실시예 17
(R)-1-(2,2-디플루오로아세틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00201
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 17을 백색 고형물로 수득하였다 (21 mg, 40%의 수율, TFA 염, 100.0%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (s, 3H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.10 (dd, 2H), 3.20 - 3.25 (m, 1H), 3.44 - 3.55 (m, 3H), 3.71 - 3.80 (m, 1H), 3.96 - 4.04 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.45 - 4.80 (m, 4H), 6.43 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.55 (m, 6H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.638분, (645.2 [M+H]+).
실시예 18
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리미딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00202
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 18을 백색 고형물로 수득하였다 (28 mg, 54%의 수율, TFA 염, 99.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.54 - 1.69 (m, 2H), 2.19 (d, 1H), 2.34 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.01 - 3.21 (m, 3H), 3.37 - 3.55 (m, 4H), 4.12 - 4.21 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.44 - 4.80 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 - 7.55 (m, 7H), 8.06 (dd, 1H), 8.86 (d, 2H). LC-MS 방법 2: rt 0.615분, (673.3 [M+H]+).
실시예 19
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00203
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 19를 백색 고형물로 수득하였다 (39 mg, 76%의 수율, TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.42 (s, 3H), 1.56 - 1.70 (m, 2H), 2.21 - 2.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.40 - 3.55 (m, 4H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 4.12 - 4.21 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.44 - 4.82 (m, 4H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 - 7.55 (m, 6H), 8.07 (d, 1H), 8.61(s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.633분, (673.3 [M+H]+).
실시예 20
1-(시클로프로판카르보닐)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00204
중간체 E (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 20을 백색 고형물로 수득하였다 (4.7 mg, 27%의 수율, TFA 염, 97.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.77 - 0.85 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.46 - 1.59 (m, 2H), 1.88 - 1.94 (m, 1H), 2.14 - 2.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3.16 - 3.21 (m, 1H), 3.48 - 3.59 (m, 3H), 3.92 - 4.01 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.60 - 4.82 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.34 - 7.54 (m, 6H), 8.05 (d, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.738분, (635.4 [M+H]+).
실시예 21
1-(2-메톡시아세틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00205
중간체 E (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 21을 백색 고형물로 수득하였다 (4.5 mg, 22%의 수율, TFA 염, 97.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.46 - 1.59 (m, 2H), 2.17 - 2.29 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 3.32 - 3.34 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.52 (dd, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.85 - 4.90 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.425분, (639.2 [M+H]+).
실시예 22
1-(2-아미노아세틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00206
중간체 E (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 22를 백색 고형물로 수득하였다 (7.7 mg, 32%의 수율, 비스-TFA 염, 97.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (s, 3H), 1.48 - 1.52 (m, 2H), 2.19 - 2.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.25 - 3.28 (m, 1H), 3.32 - 3.34 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 3H), 3.90 (q, 2H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.85 - 4.89 (m, 4H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 4H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.446분, (624.5 [M+H]+).
실시예 23
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-(2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00207
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을 추출하고, 분취용 TLC로 정제하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 23을 백색 고형물로 수득하였다 (19 mg, 61%의 수율, 비스-TFA 염, 98.9%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 - 1.47 (m, 6H), 1.54 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 3.17 - 3.23 (m, 1H), 3.43 - 3.55 (m, 3H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.98 - 3.41 (m, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 3H), 4.57 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 - 7.57 (m, 6H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.140분, (652.4 [M+H]+).
실시예 24
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00208
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을 추출하고, 분취용 TLC로 정제하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~40%, 8분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 24를 백색 고형물로 수득하였다 (37 mg, 70%의 수율, TFA 염, 99.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 (s, 3H), 1.53 - 1.70 (m, 2H), 2.14 - 2.39 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.46 - 3.56 (m, 3H), 4.07 - 4.19 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.44 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.55 (m, 5H), 7.62 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.18 (s, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.616분, (673.4 [M+H]+).
실시예 25
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00209
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~40%, 8분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 25를 백색 고형물로 수득하였다 (24 mg, 42%의 수율, TFA 염, 99.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.52 - 1.67 (m, 2H), 2.19 - 2.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.45 - 3.67 (m, 3H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.44 - 4.82 (m, 4H), 6.58 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 3H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.645분, (661.4 [M+H]+).
실시예 26
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리다진-3-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00210
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 7~37%, 10분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 26을 백색 고형물로 수득하였다 (27 mg, 52%의 수율, TFA 염, 99.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.42 (s, 3H), 1.59 - 1.74 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.39 - 3.61 (m, 5H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.42 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 7.37 - 7.50 (m, 4H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 8.06 (dd, 1H), 9.22 - 9.27 (m, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.612분, (673.4 [M+H]+).
실시예 27
(R)-1-(2-시클로프로필아세틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00211
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 24~44%, 8분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 27을 백색 고형물로 수득하였다 (17 mg, 33%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.14 - 0.18 (m, 2H), 0.49 - 0.54 (m, 2H), 0.91 - 1.01 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 2.16 - 2.32 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.15 - 3.22 (m, 1H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.51 (dd, 2H), 3.63 - 3.71 (m, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.42 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 - 7.50 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 12: rt 0.847분, (649.2 [M+H]+).
실시예 28
(R)-1-(2-아미노아세틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00212
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 24~44%, 8분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 28을 백색 고형물로 수득하였다 (비스-TFA 염, 97.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.40 (s, 3H), 1.48 - 1.62 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 3H), 3.91 (q, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.46 - 4.82 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 - 7.51 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.722분, (624.2 [M+H]+).
실시예 29
(R)-1-(5-아미노피콜리노일)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00213
중간체 F (50 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 8~35%, 10분)로 수행하여 실시예 29를 분홍색 고형물로 제공하였다 (46 mg, 70%의 수율, TFA 염, 96.6의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 2.19 - 2.38 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.07 - 3.11 (m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 4H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 3.98 - 4.15 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.44 - 4.85 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 1H), 7.34 - 7.61 (m, 8H), 7.97 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.934분, (687 [M+H]+).
실시예 30
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00214
중간체 E (40 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 30을 백색 고형물로 수득하였다 (19 mg, 29%의 수율, 트리스-TFA 염, 99.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (s, 3H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.21 - 3.23 (m, 1H), 3.42 - 3.55 (m, 10H), 3.99 - 4.07 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.58 - 4.77 (m, 2H), 4.85 - 4.87 (m, 4H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.553분, (693 [M+H]+).
실시예 31
1-(3-(디메틸아미노)프로파노일)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00215
중간체 E (40 mg)로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 추출 및 농축 후 직접적으로 사용하였다. 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~32%, 12분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 31을 백색 고형물로 수득하였다 (15 mg, 27%의 수율, 비스-TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (s, 3H), 1.47 - 1.62 (m, 2H), 2.18 - 2.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.84 - 2.94 (m, 8H), 3.10 (d, 2H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.41 - 3.57 (m, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.41 - 4.85 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.382분, (666.4 [M+H]+).
2-(피페라진-1-일)아세트산
Figure pct00216
4 M HCl/EtOAc (5 mL) 중 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)아세트산 (200 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 진공 하에 농축시켜 2-(피페라진-1-일)아세트산 (147 mg, 99%의 수율, HCl 염)을 백색 고형물로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.60 - 3.63 (m, 4H), 3.70 - 3.71 (m, 4H), 4.24 (s, 2H).
2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트산
Figure pct00217
테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-(피페라진-1-일)아세트산 (50 mg, 0.28 mmol, HCl 염)의 용액에 아세틸 클로라이드 (24 mg, 0.31 mmol) 및 수산화나트륨 (22 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시켜 2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트산 (50 mg, Na 염)을 백색 고형물로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.09 (s, 3H), 2.48 - 2.58 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 3.55 - 3.63 (m, 4H).
실시예 32
(R)-1-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00218
중간체 F (100 mg) 및 2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트산 (28 mg)으로부터의 일반 경로 A. 단계 1로부터의 생성물을, 분취용 HPLC (컬럼: Xtimate C18 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.05% 수산화암모늄(v/v)) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 38~68%, 12분)로 정제한 후, 백색 고형물로 단리하였다 (30 mg, 21%의 수율, 87%의 순도). 단계 2 후 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Green ODS 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~40%, 8분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 32를 백색 고형물로 수득하였다 (32 mg, 92%의 수율, 비스-TFA 염, 99.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (s, 3H), 1.51 - 1.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.24 - 2.31 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.33 - 3.55 (m, 9H), 3.65 - 3.87 (m, 2H), 4.03 - 4.06 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.71 - 4.82 (m, 6H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.572분.
하기 실시예를 반응식 14에 예시된 바와 같이 추가 가수분해 단계를 갖는 일반 경로 A의 변형에 의해 제조하였다.
[반응식 14]
Figure pct00219
(R)-메틸 3-(4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)벤조에이트 14.1
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 중간체 F (80 mg, 0.12 mmol) 및 3-메톡시카르보닐벤조산 (24 mg, 0.13 mmol)의 용액에 EDCI (46 mg, 0.24 mmol), DIEA (31 mg, 0.24 mmol) 및 HOAt (33 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 14.1 (90 mg, 81%의 수율, 89%의 순도)을 백색 고형물로 수득하고, 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 2.15 - 2.31 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.05 (dd, 2H), 3.31 - 3.53 (m, 3H), 3.61 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.96 - 4.07 (m, 1H), 4.14 - 4.26 (m, 2H), 4.38 - 4.56 (m, 2H), 4.80 - 5.08 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 4H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.46 - 7.59 (m, 3H), 8.02 - 8.13 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H) 8.29 (br. s, 1H), 8.79 (br. s, 1H).
(R)-3-(4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)벤조산 14.2
메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 14.1 (90 mg, 0.11 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (22 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 1 M HCl로 pH 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 14.2 (85 mg, 91의 수율, 95%의 순도)를 황색 고형물로 수득하고, 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS 방법 10: rt 0.762분, (715.4 [M-99]+).
실시예 33
(R)-3-(4-메틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르보닐)벤조산 14.3
Figure pct00220
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 14.2 (75 mg, 0.092 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반시키고, 수산화암모늄으로 pH 7로 조정하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~40%, 8분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 14.3을 백색 고형물로 수득하였다 (25 mg, 33%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.48 - 1.65 (m, 2H), 2.22 - 2.36 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 3H), 4.13 - 4.15 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.52 - 4.80 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39 - 7.62 (m, 7H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.638분, (715.3 [M+H]+).
실시예 34
(R)-2-(4-메틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르보닐)벤조산
Figure pct00221
중간체 F 및 2-메톡시카르보닐벤조산으로부터 출발하여, 반응식 14에 화합물 14.3에 대하여 예시된 방법을 사용하여 실시예 34를 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 23~43%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 34를 백색 고형물로 얻었다 (8 mg, 13%의 수율, 92.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ. 1.37 - 1.48 (m, 3H), 1.65 - 1.81 (m, 1H), 2.38 - 2.44 (m, 1H), 2.64 - 2.75 (m, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 3.91 - 4.40 (m, 4H), 4.96 - 5.38 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 3H), 7.32 - 7.55 (m, 8H), 7.94 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 10: rt 0.716분, (715.4 [M+H]+), 92.5% 순도.
실시예 35
(R)-4-(4-메틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르보닐)벤조산
Figure pct00222
중간체 F 및 4-메톡시카르보닐벤조산으로부터 출발하여, 반응식 14에 화합물 14.3에 대하여 예시된 방법을 사용하여 실시예 35를 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 21~41%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 35를 백색 고형물로 얻었다 (36 mg, 56%, TFA 염, 99.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.41 (s, 3H), 1.48 - 1.58 (m, 1H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 2.25 - 2.38 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.55 (m, 3H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.46 - 4.82 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39 - 7.53 (m, 7H), 8.03 - 8.12 (m, 3H). LC-MS 방법 6: rt 1.696분, (715.4 [M+H]+).
[반응식 15]
Figure pct00223
tert-부틸 N-[[2-[[(1,4-디메틸피페리딘-4-카르보닐)-[2-옥소-2-[(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일)아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 15.1
메탄올 (2 mL) 중 화합물 11.1 (400 mg, 0.50 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼지하였다. 생성된 혼합물을 수소-충전 벌룬 하에 35℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 화합물 15.1 (50 mg, 조 물질)을 제공하였다.
촉매-함유 필터 케이크의 추출에 의해 중간체 E (300 mg, 조 물질)를 백색 고형물로 얻었다: 필터 케이크를 메탄올 (100 mL) 중 5% TFA로 세척하고, 여과액을 수산화암모늄으로 pH 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다.
실시예 36
(R)-1,4-디메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00224
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 15.1 (40 mg, 0.59 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 14~34%, 8분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 36을 황색 고형물로 수득하였다 (9.4 mg, 27%의 수율, 비스-TFA 염, 98.5%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.71 (t, 1.5H), 2.03 - 2.23 (m, 0.5H), 1.40 - 2.58 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 5H), 3.78 - 3.21 (m, 3H), 3.31 - 3.52 (m, 3H), 3.43 - 3.54 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.55 - 4.84 (m, 4H), 6.89 - 6.91 (m, 1H), 7.14 - 7.56 (m, 8H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.105분, (581.3 [M+H]+).
일반 경로 B
시약 RX를 사용한 중간체 E 및 F의 알킬화를 일반 경로 B에 따라 수행하였으며, 이는 중간체 F에 대한 반응식 16에 예시되어 있다. X는 예를 들어, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트였다.
[반응식 16]
Figure pct00225
단계 1: 디클로로메탄 (1~5 mL) 중 중간체 F (또는 E) (30 ~ 70 mg)의 용액에 R-X (1.5~10 당량) 및 TEA (5~20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC 또는 LC-MS로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물 16.1을 직접적으로 다음 단계에 사용하거나 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: TFA/디클로로메탄의 용액 (1/5, 1~5 mL) 중 화합물 16.1 (30~100 mg)을 0.5~2시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC 또는 LC-MS로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표적 16.2를 제공하였다.
실시예 37
(R)-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00226
중간체 F (50 mg)로부터 일반 경로 B에 따라 표적을 합성하였다. RX는 2-브로모아세트아미드였다. 단계 1로부터의 조 생성물을 직접적으로 단계 2에서 사용하였다. 최종 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 9분)로 수행하여 실시예 37을 백색 고형물로 제공하였다 (42 mg, 73%의 수율, 비스-TFA 염, 96.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 - 1.46 (m, 3H), 1.83 - 2.01 (m, 2H), 2.33 - 2.53 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.26 - 3.33 (m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 4H), 2.91 - 4.01 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.65 - 4.89 (m, 2H), 4.90 - 5.07 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 7.45 - 7.59 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.073분, (624.3 [M+H]+).
실시예 38
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00227
중간체 E (30 mg)로부터 일반 경로 B에 따라 표적을 합성하였다. RX는 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트였다. 단계 1로부터의 조 생성물을 직접적으로 단계 2에서 사용하였다. 최종 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 38을 백색 고형물로 수득하였다 (6 mg, 18%의 수율, 비스-TFA 염, 98.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.42 (s, 3H), 1.75 - 1.83 (m, 2H), 2.34 - 2.44 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.09 - 3.31 (m, 6H), 3.50 - 3.78 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.64 - 4.79 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 5H), 8.07 (d, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.979분, (649.2 [M+H]+).
실시예 39
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00228
중간체 F (55 mg)로부터 일반 경로 B에 따라 표적을 합성하였다. RX는 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트였다. 단계 1로부터의 조 생성물을 직접적으로 단계 2에서 사용하였다. 최종 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~37%, 7분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 39를 백색 고형물로 수득하였다 (32 mg, 55%의 수율, 비스-TFA 염, 98.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 2.33 - 2.49 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.16 - 3.30 (m. 4H), 3.51 (dd, 2H), 3.70 - 3.98 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.76 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.562분, (649.4 [M+H]+).
실시예 40
(R)-1-벤질-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00229
중간체 F (50 mg)로부터 일반 경로 B에 따라 표적을 합성하였다. RX는 벤질 브로마이드였다. 단계 1로부터의 조 생성물을 직접적으로 단계 2에서 사용하였다. 최종 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 19~39%, 8분)로 수행하여 실시예 40을 백색 고형물로 제공하였다 (42 mg, 73%의 수율, 비스-TFA 염, 98.6%의 순도.). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 - 1.50 (m, 3H), 1.68 - 1.75 (m, 1.5H), 2.03 - 2.09 (m, 0.5H), 2.21 - 2.27(m, 0.5H), 2.51 - 2.62 (m, 1.5H), 2.80 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.18 - 3.21 (m, 2H), 3.39 - 3.43 (m, 2H), 3.49 (dd, 2H), 4.27 - 4.36 (m, 4H), 4.55 - 4.59 (m, 2H), 4.90 - 5.04 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33 - 7.54 (m, 11H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.002분, (657 [M+H]+).
실시예 41
(R)-1-(2-메톡시에틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00230
중간체 F (40 mg)로부터 일반 경로 B에 따라 표적을 합성하였다. RX는 1-브로모-2-메톡시-에탄이었다. 단계 1로부터의 조 생성물을 직접적으로 단계 2에서 사용하였다. 최종 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 14~34%, 8분)로 수행하여 실시예 41을 백색 고형물로 제공하였다 (38 mg, 73%의 수율, 비스-TFA 염, 97.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H), 1.74 - 1.80 (m, 1.5H), 2.01 - 2.03 (m, 0.5H), 2.26 - 2.32 (m, 0.5H), 2.45 - 2.60 (m, 1.5H), 2.81 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.13 - 3.23 (m, 2H), 3.90 - 3.97 (m, 4H), 3.48 - 3.54 (m, 4H), 3.68 - 3.70 (m, 2H), 3.95 - 4.30 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.64 - 4.79 (m, 2H), 4.94 - 5.23 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 - 7.55 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.158분, (625 [M+H]+).
실시예 42
(R)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00231
중간체 F (50 mg)로부터 일반 경로 B에 따라 표적을 합성하였다. RX는 2-요오도에탄올이었다. 단계 1로부터의 조 생성물을 직접적으로 단계 2에서 사용하였다. 최종 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~32%, 9분)로 수행하여 실시예 42를 백색 고형물로 제공하였다 (46 mg, 89%의 수율, 비스-TFA 염, 99.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 - 1.48 (m, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 1.5H), 2.01 - 2.03 (m, 0.5H), 2.26 - 2.30 (m, 0.5H), 2.45 - 2.60 (m, 1.5H), 2.81 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 3.48 - 3.57 (m, 4H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.64 - 4.79 (m, 4H), 4.94 - 5.03 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 - 7.55 (m, 6H), 8.07 (d, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.738분, (611 [M+H]+).
[반응식 17]
Figure pct00232
(R)-에틸 2-(4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-일)아세테이트 17.1
중간체 F (50 mg)로부터 일반 경로 B 단계 1에 따라 화합물 17.1을 합성하였고; RX는 에틸 2-브로모아세테이트였다. 여과 및 농축 후, 화합물 17.1을 황색 고형물로 수득하였다 (150 mg, 82.5%의 수율, 93%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.31 (t, 3H), 1.40 - 1.51 (m, 12H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 2.41 - 2.59 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 3.40 - 3.57 (m, 5H), 4.08 - 4.18 (m, 3H), 4.31 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.83 - 4.98 (m, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.21 - 7.43 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.773분, (753.4 [M+H]+)
(R)-2-(4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-일)아세트산 17.2
메탄올 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 화합물 17.1 (240 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (107 mg, 2.55 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 두 상을 분리하고, 수성 상을 유지하였다. 수성 상을 1 M 수성 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 17.2를 황색 고형물로 수득하였다 (140 mg, 54%의 수율, 88.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.29 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 2.41 - 2.57 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.09 - 4.13 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.65 - 4.78 (m, 1H), 4.85 - 4.96 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.760분, (725.2 [M+H]+)
실시예 43
(R)-2-(4-메틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산
Figure pct00233
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 17.2 (40 mg, 0.48 mmol)의 용액에 TFA (0.1 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 13~36%,10분) 및 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 3~33%,10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 43을 백색 고형물로 수득하였다 (17.8 mg, 43%의 수율, 비스-TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 (s, 3H), 1.70 - 2.02 (m, 2H), 2.29 - 2.64 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.46 - 3.64 (m, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.47 - 4.83 (m, 2H), 4.91 - 5.18 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 - 7.57 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.436분, (625.4 [M+H]+).
[반응식 18]
Figure pct00234
(R)-tert-부틸 4-(2-(4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 18.1
DMF (1.5 mL) 중 화합물 17.2 (50 mg, 0.061 mmol), EDCI (15 mg, 0.079 mmol) 및 HOAt (11 mg, 0.79 mmol)의 혼합물에 DIEA (47 mg, 0.37 mmol), 이어서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트.HCl (27 mg, 0.12 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 18.1을 황색 고형물로 수득하였다 (68 mg). LC-MS 방법 1: rt 0.792분, (893.5 [M+H]+).
실시예 44
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00235
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 18.1 (68 mg, 0.049 mmol)의 용액에 TFA (0.1 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 13~36%, 10분) 및 그 후 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 1~31%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 44를 백색 고형물로 수득하였다 (32 mg, 57%의 수율, 트리스-TFA 염, 97.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.32 - 1.54 (m, 3H), 1.76 - 2.11 (m, 2H), 2.28 - 2.65 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.46 - 3.62 (m, 4H), 3.63 - 3.73 (m, 2H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 3.96 - 4.19 (m, 1H), 4.24 - 4.41 (m, 4H), 4.44 - 4.77 (m, 2H), 4.91 - 5.17 (m, 4H), 6.90 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 - 7.58 (m, 5H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.546분, (693.2 [M+H]+).
실시예 45
2-(4-메틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산
Figure pct00236
중간체 E로부터 출발하여 실시예 43과 유사한 방식으로 표적 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 13~33%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 45를 황백색 고형물로 얻었다 (8 mg, 13%의 수율, 비스-TFA 염, 97.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 (s, 3H), 1.70 - 2.00 (m, 2H), 2.33 - 2.64 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.46 - 3.64 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.40 - 4.62 (m, 1H), 4.68 - 4.83 (m, 1H), 4.90 - 5.18 (m, 4H), 6.91 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 - 7.57 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.443분, (625.4 [M+H]+).
[반응식 19]
Figure pct00237
(R)-메틸 4-[[4-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]카르바모일]-4-메틸-1-피페리딜]메틸]벤조에이트 19.1
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 F (70 mg, 0.10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (96 mg, 0.94 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (48 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 19.1을 황색 오일로 수득하였다 (85 mg, 조 물질). LC-MS 방법 7: rt 0.776분, (815.5 [M+H]+).
(R)-4-[[4-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]카르바모일]-4-메틸-1-피페리딜]메틸]벤조산 19.2
메탄올 (1 mL) 중 화합물 19.1 (85 mg, 0.10 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화나트륨 (42 mg, 1.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 1 M 염산 (8 mL)으로 산성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 19.2를 황색 오일로 수득하였다 (76 mg, 조 물질). LC-MS 방법 7: rt 0.837분, (801.5 [M+H]+).
실시예 46
(R)-4-[[4-메틸-4-[[2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]카르바모일]-1-피페리딜]메틸]벤조산
Figure pct00238
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 19.2 (75 mg, 0.094 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~38%, 8분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 46을 백색 고형물로 수득하였다 (55 mg, 71%의 수율, TFA 염, 99.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD3, 400 MHz) 1.39 - 1.51 (m, 3H), 1.69 - 2.11 (m, 2H), 2.21 - 2.56 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.31 - 3.43 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 4.31 - 4.44 (m, 4H), 4.55 - 4.71 (m, 2H), 4.80 - 4.90 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 - 7.54 (m, 7H), 7.60 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.10 (d, 2H). LC-MS 방법 8: rt 1.924분, (701.3 [M+H]+).
실시예 47
(R)-3-((4-메틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
Figure pct00239
메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트로부터 출발하여 실시예 46과 유사한 방식으로 표적 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~37%, 7분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 47을 백색 고형물로 얻었다 (50 mg, 65%의 수율, TFA 염, 99.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD3, 400 MHz) 1.38 - 1.51 (m, 3H), 1.72 - 2.08 (t, 2H), 2.23 - 2.52 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.08 - 3.12 (m, 2H), 3.31 - 3.55 (m, 6H), 4.07 - 4.36 (m, 4H), 4.53 - 4.76 (m, 2H), 4.88 - 5.05 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24 - 7.61 (m, 8H), 7.78 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 1H), 8.17 (s, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.902분, (701.3 [M+H]+).
[반응식 20]
Figure pct00240
tert-부틸 4-((4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 20.1
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 중간체 E (35 mg, 0.52 mmol) 및 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (34.0 mg, 0.16 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 아세트산나트륨 (9 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃까지 가온하고, 20분 동안 교반시켰다. 메탄올 (1 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (8 mg, 0.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 화합물 20.1 (20 mg, 38%의 수율, 85.3%의 순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS 방법 1: rt 0.891분, (864.6 [M+H]+).
실시예 48
4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00241
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 20.1 (20 mg, 0.020 mmol)의 용액에 TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 13~33%, 8분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 48을 황백색 고형물로 수득하였다 (4 mg, 19%의 수율, 트리스-TFA 염, 98.0%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 - 1.57 (m, 5H), 1.78 - 1.92 (m, 1.5H), 2.00 - 2.10 (m, 2.5H), 2.13 - 2.40 (m, 1.5H), 2.44 - 2.63 (m, 1.5H), 2.81 (s, 3H), 2.95 - 3.17 (m, 7H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.47 - 3.62 (m, 4H), 3.97 - 4.15 (m, 0.5H), 4.31(s, 2H), 4.51 - 4.60 (m, 0.5H), 4.67 - 4.81 (m, 0.5H), 4.88 - 5.18 (m, 3.5H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 - 7.58 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.609분, (664.3 [M+H]+).
실시예 49
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00242
중간체 F로부터 출발하여 실시예 48과 유사한 방식으로 표적 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 9~29%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 49를 백색 고형물로 얻었다 (33 mg, 54%의 수율, 트리스-TFA 염, 97.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 - 1.57 (m, 5H), 1.78 - 1.92 (m, 2H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 2.18 - 2.38 (m, 1.5H), 2.42 - 2.63 (m, 1.5H), 2.81 (s, 3H), 2.96 - 3.16 (m, 7H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.47 - 3.60 (m, 4H), 3.95 - 4.15 (m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.46 - 4.60 (m, 1H), 4.66 - 4.83 (m, 2H), 4.93 - 5.16 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 - 7.58 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.214분, (664.3 [M+H]+).
실시예 50
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00243
피리딘-4-카르브알데히드 및 중간체 F로부터 출발하여 실시예 48과 유사한 방식으로 표적 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~35%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 50을 백색 고형물로 얻었다 (33 mg, 80%의 수율, 비스-TFA 염, 99.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.44 (s, 3H), 1.76 - 1.95 (m, 2H), 2.41 - 2.64 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.57 - 4.76 (m, 2H), 4.94 - 5.14 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 - 7.56 (m, 6H), 7.74 (d, 2H), 8.09 (dd, 1H), 8.75 (d, 2H).
LC-MS 방법 2: rt 0.554분, (658.3 [M+H]+).
일반 경로 C
중간체 F에 대하여 반응식 21에 예시된 일반 경로 C에 따라 중간체 E 및 F의 우레아 유도체를 제조하였다.
[반응식 21]
Figure pct00244
단계 1: THF (0.5~2 mL) 중 중간체 F(또는 E) (20 ~ 70 mg, 0.03 ~ 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (3~6 당량)의 용액에 트리포스겐 (0.8~1.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5~1동안 교반시켰다. LC-MS에 의해 반응을 탐지하였다. 그 후 RR'NH (3~6 당량) 및 트리에틸아민 (3~6 당량)을 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 0.5~1.5시간 동안 교반시켰다. LC-MS에 의해 반응을 탐지하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물 21.1을 직접적으로 다음 단계에 사용하거나 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 2: TFA/디클로로메탄 (1/5, 1~5 mL) 중 화합물 21.1 (20~80 mg)의 용액을 0.5~2시간 동안 교반시켰다. TLC 또는 LC-MS에 의해 반응을 탐지하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 21.2를 제공하였다.
실시예 51
4-메틸-N-[[2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-N-[2-옥소-2-[(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일)아미노]에틸]-1-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00245
중간체 E (20 mg) 및 피롤리딘으로부터 일반 경로 C에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 45~75%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 51을 갈색 고형물로 얻었다 (4 mg, 26%의 수율, TFA 염, 94.9 %의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 4H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.05 - 3.19 (m, 4H), 3.31 - 3.36 (m, 4H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.45 - 4.86 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.598분, (664 [M+H]+).
실시예 52
(R)-N1,4-디메틸-N4-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N4-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-1,4-디카르복스아미드
Figure pct00246
중간체 F (65 mg) 및 메틸아민으로부터 일반 경로 C에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 30~60%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 52를 백색 고형물로 얻었다 (23 mg, 89%의 수율, TFA 염, 98.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.37 (s, 3H), 1.45 - 1.54 (m, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 3.47 - 3.61 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.40 - 4.86 (m, 4H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.646분, (624 [M+H]+).
실시예 53
(R)-N1,N1,4-트리메틸-N4-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N4-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-1,4-디카르복스아미드
Figure pct00247
중간체 F (50 mg) 및 디메틸아민 히드로클로라이드로부터 일반 경로 C에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston pH-lex 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 27~44%, 7분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 53을 백색 고형물로 얻었다 (30 mg, 92%의 수율, TFA 염, 97.9%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.49 - 1.67 (m, 2H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 2.76 - 2.84 (m, 9H), 3.05 - 3.17 (m, 4H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.42 - 4.86 (m, 4H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 - 7.51 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.725분, (638 [M+H]+).
실시예 54
(R)-1-(아제티딘-1-카르보닐)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00248
중간체 F (50 mg) 및 아제티딘으로부터 일반 경로 C에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~39%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 54를 백색 고형물로 얻었다 (20 mg, 37%의 수율, TFA 염, 98.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.36 (s, 3H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 2.12 - 2.27 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.04 - 3.20 (m, 4H), 3.43 - 3.56 (m, 4H), 3.98 (t, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.40 - 4.79 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.720분, (650 [M+H]+).
실시예 55
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00249
중간체 F (50 mg) 및 모르폴린으로부터 일반 경로 C에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~39%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 55를 백색 고형물로 얻었다 (25 mg, 48%의 수율, TFA 염, 96.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.37 (s, 3H), 1.50 - 1.58 (m, 2H), 2.16 - 2.20 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.14 - 3.23 (m, 6H), 3.38 - 3.45(m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.60 - 3.67 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.42 - 4.79 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 13: rt 0.849분, (680 [M+H]+).
실시예 56
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00250
중간체 F (50 mg) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 일반 경로 C에 따라 표적을 합성하였다. 단계 1에 있어서, 추출 후, 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 55~85%, 9분)로 정제하였다. 단계 2에 있어서, 정제를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 9분)로 수행하였다. 동결건조 후, 실시예 56을 백색 고형물로 수득하였다 (16 mg, 46%의 수율, 비스-TFA 염, 98.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.51 - 1.58 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 6H), 3.38 - 3.55(m, 8H), 4.32 (s, 2H), 4.46 - 4.86 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.826분, (679 [M+H]+).
실시예 57
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00251
중간체 F (50 mg) 및 모르폴린으로부터 일반 경로 C에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~39%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 57을 백색 고형물로 얻었다 (23 mg, 55%의 수율, TFA 염, 98.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 1.78 - 1.87 (m, 4H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.06 - 3.19 (m, 4H), 3.31 - 3.36 (m, 4H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.41 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.806분, (664.6 [M+H]+).
[반응식 22]
Figure pct00252
에틸 에탄이미데이트
Figure pct00253
에탄올 (17.5 g, 380 mmol) 중 아세토니트릴 (7.80 g, 190 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (29.8 g, 380 mmol)를 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 미분화하고, 고형물을 진공 하에 건조시켜 에틸 에탄이미데이트를 백색 고형물로 제공하였다 (15.0 g, 64%의 수율, HCl 염). 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.32 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.42 (q, 2H), 11.10 (br. s, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
(R)-tert-부틸 2-((1-(1-이미노에틸)-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 22.1
에탄올 (1 mL) 중 화합물 중간체 F (50 mg, 0.075 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (48 mg, 0.37 mmol) 및 에틸 에탄이미데이트 히드로클로라이드 (18 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 진공 하에 30℃에서 농축시켜 화합물 22.1을 황색 오일로 제공하였다 (45 mg, 조 물질, 98.1%의 순도). LC-MS 방법 7: rt 0.753분, (708.5 [M+H]+).
실시예 58
(R)-1-(1-이미노에틸)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00254
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 22.1 (45 mg, 0.064 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시키고, 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~30%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 58을 백색 고형물로 수득하였다 (35 mg, 76%의 수율, TFA 염, 98.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.42 (s, 3H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3.32 - 3.33 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 5H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.45 - 4.80 (m, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (d, 1H), 7.22 - 7.26 (d, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.831분, (608 [M+H]+).
[반응식 23]
Figure pct00255
메틸 4-메틸-1-피리다진-3-일-피페리딘-4-카르복실레이트 23.1
NMP (10 mL) 중 화합물 8B.2 (300 mg, 1.55 mmol, HCl 염) 및 3-클로로피리다진 (355 mg, 3.10 mmol)의 용액에 DIEA (600 mg, 4.65 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시키고, 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1~1:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 23.1을 갈색 오일로 얻었다 (250 mg, 48%의 수율, 70%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (s, 3H), 1.56 (td, 2H), 2.24 (dd, 2H), 3.25 (td, 2H), 4.07 (dt, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H).
4-메틸-1-피리다진-3-일-피페리딘-4-카르복실산 23.2
메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 23.1 (250 mg, 1.06 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (89 mg, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1 M 염산으로 pH 6~7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 23.2를 황색 오일로 수득하였다 (150 mg, 42%의 수율, 67%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 3H), 1.55 (td, 2H), 2.21 (dd, 2H), 3.31 (td, 2H), 4.07 (dt, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H).
(R)-tert-부틸 N-메틸-N-[[2-[[(4-메틸-1-피리다진-3-일-피페리딘-4-카르보닐)-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]메틸]카르바메이트 23.3
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 23.2 (102 mg, 0.46 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (220 mg, 1.85 mmol) 및 디메틸포름아미드 (1.4 mg, 0.018 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 (2 mL)에 녹였다. 중간체 D (100 mg, 0.18 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (112 mg, 1.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Xtimate C18 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.05% 수산화암모늄(v/v)) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 39~69%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 23.3을 황색 오일로 수득하였다 (30 mg, 15%의 수율, 68%의 순도). LC-MS 방법 10: rt 0.948분, (745.6 [M+H]+).
실시예 59
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00256
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 23.3 (30 mg, 0.040 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~36%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 59를 백색 고형물로 수득하였다 (3.6 mg, 12%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.45 (s, 3H), 1.77 (td, 2H), 2.46 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.48 - 3.62 (m, 4H), 3.96 - 4.00 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.60 - 4.78 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H). LC-MS 방법 10: rt 0.699분, (645.4 [M+H]+).
실시예 60
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00257
화합물 8B.2와 2-클로로피리미딘의 조합물로부터 출발하여 실시예 59와 유사한 방식으로 표적 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 5분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 60을 백색 고형물로 얻었다 (35 mg, 57%의 수율, 비스-TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.42 (s, 3H), 1.60 - 1.68 (m, 2H), 2.28 - 2.35 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.08 (dd, 2H), 3.48 - 3.60 (m, 4H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.45 - 4.85 (m, 4H), 6.70 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.38 (d, 2H). LC-MS 방법 8: rt 2.104분, (645 [M+H]+).
[반응식 24]
Figure pct00258
(R)-tert-부틸 2-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 24.1
N, N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 중간체 F (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIEA (39 mg, 0.30 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (34 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 24.1을 백색 고형물로 수득하였다 (110 mg, 76%의 수율, 81%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.53 (td, 2H), 2.28 - 2.33 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.05 (dd, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.84 - 4.16 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 4H), 7.33 - 7.35 (m, 2H), 7.98 - 8.02 (m, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H).
(R)-tert-부틸 메틸(2-((4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 24.2
메탄올 (10 mL) 중 화합물 24.1 (110 mg, 0.14 mmol)의 용액에 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 진공 하에 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 상기 혼합물을 수소-충전 벌룬 (15 psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, Celite®를 통하여 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 화합물 24.2를 백색 고형물로 제공하였다 (80 mg, 73%의 수율, 96.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 - 1.47 (m, 12H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.02 - 4.20 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.60 - 4.75 (m, 2H),4.80 - 5.05 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.30 - 7.45 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 8.05 - 8.09 (m, 2H), 8.60 (s, 1H). LC-MS 방법 10: rt 0.951분, (745.4 [M+H]+).
실시예 61
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00259
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 24.2 (80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 8~38%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 61을 백색 고형물로 수득하였다 (50 mg, 61%의 수율, TFA 염, 99.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.42 - 1.46 (m, 3H), 1.64 - 1.76 (m, 2H), 2.32 - 2.50 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 1H), 3.53 (dd, 2H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 3.92 - 4.04 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.55 - 4.80 (m, 4H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 8.63 (s, 1H). LC-MS 방법 10: rt 0.858분, (645.5 [M+H]+).
[반응식 25]
Figure pct00260
(R)-tert-부틸 메틸(2-((4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 25.1
NMP (5 mL) 중 중간체 F (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 탄산세슘 (147 mg, 0.45 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (22 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하고, 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1~0:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 25.1을 황색 오일로 얻었다 (80 mg, 68%의 수율, 95%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 - 1.52 (m, 12H), 1.78 (t, 2H), 2.51 (d, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.53 (dd, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.82 - 3.92 (m, 2H), 4.11 - 4.35 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.68 - 4.85 (m, 2H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.21 - 7.41 (m, 7H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 1H), 8.08 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.844분, (744.4 [M+H]+).
실시예 62
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00261
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 25.1 (80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 4분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 62를 백색 고형물로 수득하였다 (40 mg, 48%의 수율, TFA 염, 98.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.45 (s, 3H), 1.80 (td, 2H), 2.47 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.47 - 3.65 (m, 4H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.50 - 4.80 (m, 4H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 1H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 1.509분, (644 [M+H]+).
[반응식 26]
Figure pct00262
벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 26.1
디클로로메탄 (6 mL) 중 화합물 8B.4 (500 mg, 1.80 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (858 mg, 7.21 mmol) 및 DMF (7 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (4 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (6 mL) 중 화합물 2.7 (436 mg, 1.35 mmol) 및 트리에틸아민 (456 mg, 4.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1~5:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 26.1을 황색 오일로 제공하였다 (640 mg, 75%의 수율, 92.4%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 1.093분, [M+Na]+ 604.2.
메틸 2-(N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-4-메틸피페리딘-4-카르복스아미도)아세테이트 26.2
메탄올 (20 mL) 중 화합물 26.1 (600 mg, 1.03 mmol)의 용액에 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 생성된 혼합물을 수소-충전 벌룬 하에 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. LC-MS에 의하면 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음이 나타났다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 화합물 26.2를 황색 오일로 제공하였다 (460 mg, 93%의 수율, 93.1%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.784분, [M+H]+ 448.3.
메틸 2-(N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-4-메틸-1-페닐피페리딘-4-카르복스아미도)아세테이트 26.3
MeCN (5 mL) 중 화합물 26.2 (110 mg, 0.24 mmol)의 용액에 4
Figure pct00263
분자 체 (300 mg), 아세트산구리 (II) (45 mg, 0.24 mmol), 트리에틸아민 (25 mg, 0.24 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (65 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 공기-충전 벌룬 하에 80℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =10:1~2:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 26.3을 황색 오일로 제공하였다 (210 mg, 76%의 수율, 93.4%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.66 - 1.70 (m, 2H), 2.29 (d, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.95 (br. s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.84 (br. s, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.32 (m, 2H). LC-MS 방법 1: rt 0.784분.
2-(N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-4-메틸-1-페닐피페리딘-4-카르복스아미도)아세트산 26.4
메탄올 (5 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 26.3 (210 mg, 0.40 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (48 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고, 1 M 염산 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 26.4를 황색 오일로 제공하였다 (140 mg, 68%의 수율, 95.1%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.828분, [M+H]+ 510.3.
(R)-tert-부틸 메틸(2-((4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-페닐피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 26.5
DMF (3 mL) 중 화합물 26.4 (50 mg, 0.098 mmol)의 용액에 DIEA (38 mg, 0.29 mmol), HOAt (20 mg, 0.15 mmol) 및 EDCI (28 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 중간체 C (30 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 26.5를 황색 오일로 수득하였다 (70 mg, 조 물질, 74.7%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.821분, [M+H]+ 743.5.
실시예 63
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-페닐피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00264
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 26.5 (50 mg, 0.067 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Xtimate C18 150 x 25 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.05% 수산화암모늄(v/v)) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 45~75%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 63을 백색 고형물로 수득하였다 (9 mg, 20%의 수율, 96.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.45 (s, 3H), 1.73 (t, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.04 - 3.16 (m, 4H), 3.25 - 3.31 (m, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.56 (br. s, 1H), 4.89 - 5.34 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 - 7.40 (m, 8H), 7.54 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.724분, [M+H]+ 643.4.
[반응식 27]
Figure pct00265
(R)-tert-부틸 메틸(2-((4-메틸-1-(메틸술포닐)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 27.1
디클로로메탄 (3 mL) 중 중간체 F (50 mg, 0.075 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (15 mg, 0.15 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (10 mg, 0.090 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반시켰다. 추가 메탄술포닐 클로라이드 (10 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 추가 30분 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 27.1을 황색 고형물로 수득하였다 (50 mg, 89%의 수율, 순도: 80.8 %). LC-MS 방법 1: rt 0.930분, (767 [M+Na]+).
실시예 64
(R)-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-(메틸술포닐)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00266
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 27.1 (45 mg, 0.060 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 64를 백색 고형물로 수득하였다 (26 mg, 56%의 수율, TFA 염, 98.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.60 - 1.65 (m, 2H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.11 - 3.22 (m, 4H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.43 - 4.76 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.447분, (645 [M+Na]+).
[반응식 28]
Figure pct00267
메틸 (2R)-2-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸아미노] 프로파노에이트 28.2
메탄올 (5 mL) 중 화합물 2.6 (500 mg, 2.01 mmol)의 용액에 화합물 28.1 (280 mg, 2.01 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.30 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 수소화붕소나트륨 (152 mg, 4.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1~1:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 28.2를 무색 오일로 제공하였다 (550 mg, 77%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (d, 3H), 1.44 - 1.50 (m, 9H), 2.77 - 2.88 (m, 3H), 3.36 - 3.41 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.78 - 3.81 (d, 1H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 3H), 7.28 - 7.32 (m, 1H).
벤질 4-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸-[(1R)-2-메톡시-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바모일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 28.3
디클로로메탄 (5 mL) 화합물 8B.4 (500 mg, 1.80 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.15 g, 18.0 mmol) 및 디메틸 포름아미드 (14 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 28.2 (500 mg, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민 (752 mg, 7.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (트리플루오로아세트산 조건)로 정제하여 화합물 28.3을 황색 오일로 제공하였다 (400 mg, 44%의 수율, 96.7%의 순도). LC-MS 방법 11: rt 0.950분, (618.3 [M+Na]+).
(2R)-2-[(1-벤질옥시카르보닐-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]아미노]프로판산 28.4
메탄올 (2 mL) 중 화합물 28.3 (400 mg, 0.67 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 수산화나트륨 (134 mg, 3.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 상을 1 M 염산 (10 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(염산 조건)로 정제하여 화합물 28.4를 황색 고형물로 제공하였다 (230 mg, 56%의 수율, 95.9%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.32 (s, 3H), 1.35 - 1.44 (m, 2H), 1.48 - 1.52 (m, 12H), 2.19 - 2.22 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.10 - 3.35 (m, 2H), 3.58 - 3.80 (m, 3H), 4.35 - 4.65 (m, 3H), 4.85 - 5.05 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 8H). LC-MS 방법 2: rt 0.965분, (582 [M+H]+).
벤질 4-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]카르바모일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 28.5
Figure pct00268
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 화합물 28.4 (230 mg, 0.40 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (256 mg, 1.98 mmol), EDCI (152 mg, 0.80 mmol) 및 HOAt (108 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 중간체 C (129 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 57~77%, 8분)로 정제하였다. 동결건조에 의해 화합물 28.5를 황색 고형물로 얻었다 (140 mg, 41%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34 (d, 3H), 1.38 - 1.54 (m, 14H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.03 (dd, 2H), 3.20 - 3.40 (m, 2H), 3.64 - 3.73 (m, 4H), 4.30 - 4.60 (m, 3H), 4.65 - 4.95 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 3H), 7.28 - 7.40 (m, 9H), 7.52 - 7.60 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.69 (br. s, 1H), 11.36 (br. s, 1H).
tert-부틸 N-메틸-N-[[2-[[[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]-(4-메틸피페리딘-4-카르보닐)아미노]메틸]페닐]메틸]카르바메이트 28.6
메탄올 (2 mL) 중 화합물 28.5 (140 mg, 0.17 mmol)의 용액에 10% Pd/C (30 mg)를 질소 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 화합물 28.6을 황색 오일로 제공하였다 (103 mg, 조 물질). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.25 - 1.55 (m, 15H), 1.63 - 1.80 (m, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 1H), 2.40 - 2.55 (m, 1H), 2.76 - 2.85 (m, 3H), 3.05 - 3.23 (m, 8H), 3.52 (dd, 2H), 4.40 - 4.60 (m, 2H), 5.01 - 5.13 (m, 1H), 7.15 - 7.60 (m, 9H), 8.11 (d, 1H).
tert-부틸 N-[[2-[[(1-아세틸-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 28.7
디메틸 포름아미드 (2 mL) 중 아세트산 (18 mg, 0.30 mmol)의 용액에 DIEA (98 mg, 0.76 mmol), EDCI (58 mg, 0.30 mmol) 및 HOAt (41 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 화합물 28.6 (103 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 35~65%, 9분)로 정제하였다. 동결건조에 의해 화합물 28.7을 백색 고형물로 얻었다 (75 mg, 67%의 수율, 97.7%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.32 - 1.39 (m, 3H), 1.42 - 1.55 (m, 14H), 2.09 (s, 3H), 2.15 - 2.40 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.06 (dd, 2H), 3.12 - 3.30 (m, 2H), 3.53 - 3.57 (m, 1H), 3.66 (dd, 2H), 3.85 - 4.05 (m, 1H), 4.20 - 4.60 (m, 3H), 4.65 - 5.00 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.38 - 7.60 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (br. s, 1H). LC-MS 방법 7: rt 0.952분, (745.4 [M+Na]+).
실시예 65
1-아세틸-4-메틸-N-[[2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-N-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00269
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 28.7 (55 mg, 0.076 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 65를 백색 고형물로 수득하였다 (16 mg, 29%의 수율, TFA 염, 98.9%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.42 (d, 3H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.60 - 1.90 (m, 3H), 2.03 (d, 3H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.92 - 3.05 (m, 1H), 3.08 - 3.12 (dd, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.45 - 3.70 (m, 3H), 3.80 - 4.00 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.40 - 4.75 (m, 2H), 4.95 - 5.20 (m, 2H), 6.88 - 6.96 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.28 (d, 1H), 7.32 - 7.46 (m, 4H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (d, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.169분, (623.4 [M+H]+).
실시예 66
1-아세틸-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-((S)-1-옥소-1-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)프로판-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00270
화합물 28.1 대신 Boc-L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 이용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표적 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC에 의한 최종 정제 (컬럼: Luna C18 150 x 25 mm 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~37%, 6분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 66을 황백색 고형물로 얻었다 (TFA 염, 96.6%의 순도,). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ.1.42 (d, 3H), 1.49 - 1.56 (m, 2H), 1.73 - 1.85 (m, 3H), 2.04 (d, 3H), 2.17 - 2.25 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.89 - 3.03 (m, 1H), 3.13 (d, 2H), 3.29 - 3.31 (m, 1H), 3.54 (dd, 2H), 3.60 - 3.72 (m, 1H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.45 - 4.74 (m, 2H), 4.88 - 5.25 (m, 2H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 7.25 - 7.43 (m, 2H), 7.23 - 7.48 (m, 4H), 7.48 - 7.63 (m, 2H), 8.07 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.739분, (623.5 [M+H]+).
[반응식 29]
Figure pct00271
4-에틸피페리딘-4-카르복실산 29.2
4 M 염산/디옥산 (10 mL) 중 화합물 29.1 (500 mg, 1.94 mmol)의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 진공 하에 농축시켜 화합물 29.2를 백색 고형물로 제공하였다 (350 mg, 93%의 수율, HCl 염).
1-벤질옥시카르보닐-4-에틸-피페리딘-4-카르복실산 29.3
아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 화합물 29.2 (250 mg, 1.29 mmol, HCl 염)의 용액에 탄산나트륨 (547 mg, 5.16 mmol) 및 CbzCl (330 mg, 1.94 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 상을 1 M 염산 (10 mL)으로 pH 5~6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 29.3을 황색 오일로 수득하였다 (240 mg, 58%의 수율, 91.7%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ.0.892 (t, 3H), 1.38 - 1.47 (m, 2H), 1.63 (q, 2H), 2.10 - 2.13 (m, 2H), 3.02 (br. s, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 5H).
중간체 G의 합성
[반응식 30]
Figure pct00272
벤질 4-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]카르바모일]-4-에틸-피페리딘-1-카르복실레이트 30.1
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 29.3 (140 mg, 0.48 mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 (1.76 mg, 0.024 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (572 mg, 4.81 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (3 mL) 중 중간체 D (147 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (183 mg, 1.81 mmol)의 용액에 첨가하였다(0℃에서). 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1~1:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 30.1을 백색 고형물로 제공하였다 (120 mg, 33%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ.0.91 (t, 3H), 1.39 - 1.44 (m, 11H), 1.75 (br. s, 2H), 2.18 (br. s, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 3.15 (br. s, 2H), 3.61 (q, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.96 - 4.26 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.91 (br. s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 4H), 7.29 - 7.37 (m, 7H), 7.57 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.57 (br. s, 1H), 8.72 (s, 1H).
중간체 G
(R)-tert-부틸 2-((4-에틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트
Figure pct00273
메탄올 (2 mL) 중 화합물 30.1 (120 mg, 0.15 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (17 mg, 0.15 mmol) 및 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고 수소로 퍼지하고(3회), 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다(수소-충전 벌룬 하에). 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정하였다. 농축 후, 잔사를 메탄올 (3 mL)로 용해시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과시키고, 잔사를 고진공 하에 건조시켜 중간체 G를 백색 고형물로 제공하였다 (75 mg, 75%의 수율, 86.5 %의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)　δ.0.87 (t, 3H), 1.37 (m, 9H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 3.03-3.25 (m, 4H), 3.42 (dd, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.03 (d,1H), 7.11 - 7.25 (m, 6H), 7.49 (br. s, 1H), 7.96 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.817분, (681 [M+H]+).
실시예 67
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00274
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 G (22 mg, 0.032 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.30 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~35%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 67을 백색 고형물로 수득하였다 (9 mg, 39%의 수율, 비스-TFA 염, 95.52%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 0.83 - 0.98 (m, 3H), 1.64 (t, 2H), 1.78 - 1.85 (m, 2H), 2.45 -2.53 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.07 - 3.16 (m, 4H), 3.27 - 3.31 (m, 2H), 3.50 (dd, 2H), 4.05 - 4.35 (m, 2H), 4.65 - 4.72 (m, 2H), 4.91 - 5.11 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24 (dd, 2H), 7.36 - 7.56 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.785분, (581.3 [M+H]+).
[반응식 31]
Figure pct00275
(R)-tert-부틸 2-((1-아세틸-4-에틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 31.1
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 중간체 G (70 mg, 0.10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (21 mg, 0.20 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (10 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 물 (30 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 40~70%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 31.1을 백색 고형물로 수득하였다 (25 mg, 34%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.93 (t, 3H), 1.32 - 1.38 (m, 2H), 1.40 (s, 9H),1.67 - 1.88 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.04 (dd, 2H), 3.35 (t, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.61 (dd, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.10-4.50 (m, 4H), 4.80-4.98 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.18 - 7.55 (m, 6H), 7.57 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.58 (br. s, 1H), 9.32 (br. s, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.811분, (723 [M+H]+).
실시예 68
(R)-1-아세틸-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00276
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 31.1 (24 mg, 0.033 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 실시예 68을 황색 고형물로 제공하였다 (17 mg, 67%의 수율, TFA 염, 96.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.84 - 0.90 (m, 3H), 1.29 - 1.46 (m, 2H), 1.77 - 1.79 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.98 - 3.04 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 4.06 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.75 - 4.77 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.448분, (623 [M+H]+).
실시예 69
1-(2,2-디메틸프로파노일)-4-에틸-N-[[2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-N-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00277
첫 번째 단계에서 피발로일 클로라이드 및 디이소프로필에틸아민을 이용하여, 실시예 68과 유사한 방식으로 표적 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 29~53%, 10분)에 의한 두 번째 단계의 최종 정제 및 동결건조에 의해 실시예 69를 황색 고형물로 얻었다 (20 mg, 37%의 수율, TFA 염, 98.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.87 - 0.94 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.46 (td, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.09 - 3.21 (m, 4H), 3.54 (dd, 2H), 4.06 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.79 - 4.82 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H). LC-MS 방법 3: rt 3.126분, (665.4[M+H]+).
일반 경로 D
[반응식 32]
Figure pct00278
단계 1: DMF (1~5 mL) 중 산 (RCO2H, 1.5~2.0 당량)의 용액에 EDCI (1.5~2.0 당량), HOAt (1.5~2.0 당량) 및 DIEA (1.5~2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 중간체 G (25 ~ 70 mg, 0.075 ~ 0.105 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2~16시간 동안 교반시켰다. TLC 또는 LC-MS에 의해 반응을 탐지하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 수성 HCl (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물 32.1을 직접적으로 다음 단계에 사용하거나, 각각의 실시예에 명시된 경우, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: TFA/디클로로메탄 (1/5, 1~5 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 32.1 (30~100 mg)의 용액을 0.5~2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표적 32.2를 제공하였다.
실시예 70
(R)-4-에틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00279
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 70을 백색 고형물로 얻었다 (27 mg, 47%의 수율, TFA 염, 96.9%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.75 - 1.05 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.08 - 3.17 (m, 3H), 3.40 - 3.55 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.21 - 4.36 (m, 4H), 4.55 - 4.85 (m, 4H), 6.54 (d, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 1H), 7.17 - 7.19 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.37 - 7.61 (m, 7H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.755분, (689.5 [M+H]+).
실시예 71
(R)-4-에틸-1-(3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00280
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 71을 백색 고형물로 얻었다 (13 mg, 25%의 수율, TFA 염, 98.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.75 - 1.05 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 3.07 - 3.25 (m, 3H), 3.40 - 3.55 (m, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.55 - 4.85 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 6.89 - 6.92 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 - 7.56 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.728분, (689.4 [M+H]+).
실시예 72
(R)-1-(시클로프로판카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00281
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~43%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 72를 백색 고형물로 얻었다 (28 mg, 53%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.75 - 0.90 (m, 7H), 1.44 - 1.47 (m, 2H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.05 - 3.20 (m, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 3H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.60 - 4.85 (m, 4H), 6.83 - 6.92 (m, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.781분, (649.3 [M+H]+).
실시예 73
(R)-4-에틸-1-이소부티릴-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00282
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 21~45%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 73을 백색 고형물로 얻었다 (36 mg, 71%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.88 (br. s, 3H), 1.07 (dd, 6H), 1.42 - 1.51 (m, 2H), 1.77 - 1.82 (m, 2H), 2.33 (dd, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.92 (dt, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 3.12 (dd, 2H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 3.54 (dd, 2H), 3.86 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.62 - 4.85 (m, 4H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 5H), 7.57 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H). LC-MS 방법 3: rt 3.035분, (651.4 [M+H]+).
실시예 74
(R)-4-에틸-1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00283
중간체 G (40 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~42%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 74를 황색 검으로 얻었다 (15 mg, 35%의 수율, TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.78 - 1.00 (m, 3H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.67 - 1.87 (m, 2H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.00 - 3.18 (m, 3H), 3.33 - 3.35 (m, 3H), 3.49 - 3.55 (m, 4H), 3.57 - 3.71 (m, 8H), 4.03 - 4.12 (m, 1H), 4.14 - 4.28 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.53 - 4.82 (m, 4H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.35 - 7.60 (m, 6H), 8.03 - 8.10 (m, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.062분, (741.2 [M+H]+).
실시예 75
(R)-1-(시클로펜탄카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00284
중간체 G (40 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 25~49%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 75를 황백색 고형물로 얻었다 (12 mg, 26%의 수율, TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.84 - 1.03 (m, 3H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.52 - 1.90 (m, 11H), 2.27 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 3.10 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.81 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.55 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.51 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 5: rt 0.999분, (677.4 [M+H]+).
실시예 76
(R)-4-에틸-1-(5-플루오로피콜리노일)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00285
중간체 G (45 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~48%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 76을 백색 고형물로 얻었다 (12 mg, 26%의 수율, TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.73 - 0.99 (m, 3H), 1.50 - 1.62 (m, 2H), 1.74 - 1.91 (m, 2H), 2.33 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 1H), 3.34 - 3.42 (m, 1H), 3.51 (dd, 2H), 3.63 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.65 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 - 7.54 (d, 6H), 7.65 (dd, 1H), 7.71 (td, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.201분, (704.1 [M+H]+).
실시예 77
4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-((R)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00286
중간체 G (40 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 8~38%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 77을 황색 고형물로 얻었다 (27 mg, 40%의 수율, TFA 염, 98.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.77 - 0.95 (m, 3H), 1.39 - 1.54 (m, 5H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 2.26 - 2.48 (m, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.32 - 3.45 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.60 - 3.75 (m, 1H), 4.05 - 4.21 (m, 1H), 4.25 - 4.41 (m, 3H), 4.60 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.60 (m, 6H), 8.04 - 8.08 (d, 1H). LC-MS: 방법 4 rt 1.743분, (666.2 [M+H]+).
실시예 78
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(6-(트리플루오로메틸)피콜리노일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00287
중간체 G (40 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 25~45 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 78을 백색 고형물로 얻었다 (20 mg, 25%의 수율, TFA 염, 98.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.84 - 1.04 (m, 3H), 1.54 - 1.66 (m, 2H), 1.75 - 1.92 (m, 2H), 2.28 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.60 - 4.82 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.15 (dt, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 - 7.54 (m, 6H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.16 (t, 1H). LC-MS 방법 5: rt 0.905분, (754.4 [M+H]+).
실시예 79
1-((S)-2-아미노-2-페닐아세틸)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00288
중간체 G (40 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~45%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 79를 백색 고형물로 얻었다 (23 mg, 44%의 수율, 비스-TFA 염, 98.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.33 - 0.43 (m, 0.5H), 0.55 - 1.03 (m, 3H), 1.17 - 1.30 (m, 0.5H), 1.37 - 1.66 (m, 2H), 1.67 - 1.86 (m, 1H), 1.90 - 2.12 (m, 1H), 2.18 - 2.33 (m, 1H), 2.64 - 2.89 (m, 3H), 2.94 - 3.18 (m, 3H), 3.22 - 3.29 (m, 0.5H), 3.50 - 3.58 (m, 3H), 3.80 - 4.38 (m, 3.5H), 4.48 - 4.82 (m, 4H), 5.44 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 - 7.57 (m, 11H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.929분, (714.1 [M+H]+).
실시예 80
1-((R)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00289
중간체 G (45 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 80을 황백색 고형물로 얻었다 (24 mg, 47%의 수율, 비스-TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.73 - 0.96 (m, 3H), 0.99 (dd, 3H), 1.07 (dd, 3H), 1.37 - 1.55 (m, 2H), 1.68 - 1.94 (m, 2H), 2.08 - 2.23 (m, 1H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.94 - 3.21 (m, 3H), 3.35 - 3.55 (m, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.08 - 4.21 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.60 - 4.83 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.58 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.855분, (680.2 [M+H]+).
실시예 81
1-((R)-2-아미노-2-페닐아세틸)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00290
중간체 G (45 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~35%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 81을 백색 고형물로 얻었다 (28 mg, 45%의 수율, 비스-TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.36 - 0.43 (m, 0.5H), 0.61 - 0.89 (m, 3H), 1.19 - 1.29 (m, 0.5H), 1.39 - 1.59 (m, 2H), 1.68 - 1.83 (m, 1H), 1.90 - 2.11 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.69 - 2.80 (m, 3H), 2.97 - 3.25 (m, 4H), 3.47 - 3.57 (m, 3H), 4.13 - 4.32 (m, 3H), 4.50 - 4.83 (m, 4H), 5.43 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 5H), 7.47 - 7.60 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.894분, (714.2 [M+H]+).
실시예 82
1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00291
중간체 G (45 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 82를 황백색 고형물로 얻었다 (25 mg, 43%의 수율, 비스-TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.75 - 0.96 (m, 3H), 0.99 (dd, 3H), 1.07 (dd, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.68 - 1.97 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 2.25 - 2.48 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.91 - 3.22 (m, 3H), 3.35 - 3.59 (m, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.00 - 4.22 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.60 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.58 (m, 6H), 8.06 (dd,1H). LC-MS 방법 4: rt 1.878분, (680.3 [M+H]+).
실시예 83
4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-((R)-모르폴린-3-카르보닐)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00292
중간체 G (45 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 83을 백색 고형물로 얻었다 (27 mg, 47%의 수율, 비스-TFA 염, 99.0%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.76 - 1.14 (m, 3H), 1.37 - 1.57 (m, 2H), 1.68 - 1.95 (m, 2H), 2.27 - 2.46 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.95 - 3.22 (m, 3H), 3.33 - 3.64 (m, 5H), 3.65 - 3.81 (m, 2H), 3.95 - 4.10 (m, 2H), 4.11 - 4.23 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 4.65 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.54 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.762분, (694.2 [M+H]+).
실시예 84
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00293
중간체 G (45 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 84를 백색 고형물로 얻었다 (31 mg, 52%의 수율, TFA 염, 98.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.78 - 0.86 (m, 3H), 1.47 - 1.60 (m, 2H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 2.29 - 3.39 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.01 - 3.26 (m, 3H), 3.42 - 3.55 (m, 3H), 4.19 - 4.26 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.67 - 4.82 (m, 4H), 6.57 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 - 7.56 (m, 6H), 7.68 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.023분, (675.2[M+H]+).
실시예 85
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00294
중간체 G (70 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 85를 백색 고형물로 얻었다 (15 mg, 33%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.86 - 0.91 (m, 3H), 1.48 - 1.60 (m, 2H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.12 (dd, 2H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 3H), 3.96 - 4.15 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.76 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.54 (m, 6H), 7.86 (s, 2H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: r t = 1.978분, (675.2[M+H]+).
실시예 86
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(티아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00295
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~52%, 6분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 86을 백색 고형물로 얻었다 (21 mg, 34%의 수율, TFA 염, 98.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.63 - 1.03 (m, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 2H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.11 (dd, 2H), 3.45 - 3.53 (m, 3H), 3.77 - 4.28 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.55 - 4.84 (m, 4H), 6.85 - 6.92 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 - 7.57 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). LC-MS: rt 0.766분, (692.4 [M+H]+).
실시예 87
(R)-1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00296
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~52%, 3분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 87을 백색 고형물로 얻었다 (28 mg, 54%의 수율, TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.71 - 1.03 (m, 3H), 1.32 - 1.52 (m, 2H), 1.69 - 1.90 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.21 - 2.39 (m, 2H), 2.45 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.91 - 3.04 (m, 1H), 3.09 (dd, 2H), 3.34 - 3.45 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 3.92 - 4.09 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.55 - 4.84 (m, 4H), 6.86 - 6.98 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.60 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.850분, (675.4 [M+H]+).
실시예 88
(R)-4-에틸-1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00297
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~52%, 3분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 88을 백색 고형물로 얻었다 (22 mg, 40%의 수율, TFA 염, 99.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.71 - 1.04 (m, 3H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.71 - 1.91 (m, 2H), 2.24 - 2.42 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.00 - 3.19 (m, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 4.03 - 4.21 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.57 - 4.83 (m, 4H), 6.87 - 6.97 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.52 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.831분, (669.4 [M+H]+).
실시예 89
(R)-1-(시클로부탄카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00298
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~52%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 89를 백색 고형물로 얻었다 (16 mg, 29%의 수율, TFA 염, 96.9%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.73 - 1.04 (m, 3H), 1.38 - 1.45 (m, 2H), 1.72 - 1.85 (m, 3H), 1.94 - 2.01 (m, 1H), 2.11 - 2.32 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.98 - 3.12 (m, 3H), 3.22 - 3.28 (m, 1H), 3.31 - 3.39 (m, 1H), 3.48 - 3.60 (m, 3H), 4.04 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.61 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 - 7.52 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.789분, (663.4 [M+H]+).
실시예 90
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-(2-모르폴리노아세틸)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00299
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 90을 백색 고형물로 얻었다 (34 mg, 65%의 수율, 비스-TFA 염, 97.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.81 - 0.85 (m, 3H), 1.49 - 1.58 (m, 2H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 2.25 - 2.45 (m, 2H), 2.81 (s, 3.5H), 3.08 - 3.31 (m, 5.5H), 3.48 - 3.52 (m, 5H), 3.72 - 4.23 (m, 5H), 4.28 - 4.43 (m, 4H), 4.57 - 4.83 (m, 4H), 6.91 - 6.93 (m, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.59 (m, 5H), 7.58 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.873분, (708.4 [M+H]+).
실시예 91
(R)-1-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00300
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~52%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 91을 백색 고형물로 얻었다 (25 mg, 49%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.85 - 0.87 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.49 - 1.52 (m, 2H), 1.73 - 1.87 (m, 2H), 2.25 - 2.47 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.07 - 3.30 (m, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 3H), 4.19 - 4.28 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.55 - 4.83 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 - 7.58 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.322분, (731.4 [M+H]+).
실시예 92
(R)-1-(3-(tert-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00301
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.04% 수산화암모늄 및 10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 40~67%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 92를 백색 고형물로 얻었다 (15 mg, 28%의 수율, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.90 - 1.07 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.43 - 1.60 (m, 2H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 2.31 - 2.50 (m, 5H), 3.08 (dd, 2H), 3.45 - 3.57 (m, 3H), 3.64 - 3.85 (m, 6H), 3.99 - 4.31 (m, 2H), 4.34 - 4.71 (m, 3H), 4.96 - 5.30 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.452분, [M+H]+ 745.2.
실시예 93
4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-((S)-모르폴린-3-카르보닐)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00302
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 93을 백색 고형물로 얻었다 (27 mg, 44%의 수율, 비스-TFA 염, 97.8%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.81 - 0.88 (m, 3H), 1.45 - 1.49 (m, 2H), 1.75 - 1.81 (m, 2H), 2.25 - 2.47 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.08 - 3.30 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.48 - 3.55 (m, 4H), 3.64 - 3.71 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 4.14 - 4.25 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.53 - 4.61 (m, 1H), 4.62 - 4.84 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.36 - 7.55 (m, 5H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.771분, (694.2 [M+H]+).
실시예 94
4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00303
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 94를 백색 고형물로 얻었다 (31 mg, 51%의 수율, 비스-TFA 염, 97.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.83 - 0.92 (m, 3H), 1.40 - 1.49 (m, 5H), 1.77 - 1.81 (m, 2H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 2.65 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.07 - 3.30 (m, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 3H), 3.61 - 3.68 (m, 1H), 4.09 - 4.22 (m, 1H), 4.25 - 4.39 (m, 3H), 4.56 - 4.88 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 - 7.59 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.779분, (666.3 [M+H]+).
실시예 95
(R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세틸)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00304
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 95를 백색 고형물로 얻었다 (32 mg, 45%의 수율, 비스-TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.83 - 0.92 (m, 3H), 1.48 - 1.55 (m, 2H), 1.77 - 1.80 (m, 2H), 2.34 - 2.41 (m, 6H), 2.81 (d, 3H), 3.07 - 3.12 (m, 3H), 3.31 - 3.32 (m, 2H), 3.48 - 3.55 (m, 6H), 4.13 - 4.17 (m, 1H), 4.26 - 4.35 (m, 4H), 4.56 - 4.88 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 - 7.59 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.886분, (742.2 [M+H]+).
실시예 96
(R)-4-에틸-1-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-오일)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00305
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~48%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 96을 백색 고형물로 얻었다 (25 mg, 41%의 수율, TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.68 - 1.05 (m, 3H), 1.36 - 1.57 (m, 2H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 2.22 - 2.41 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.00 - 3.17 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.57 - 3.69 (m, 15H), 4.02 - 4.12 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.57 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33- 7.52 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.169분, (829.2 [M+H]+).
실시예 97
(R)-1-(2,5,8,11,14,17,20-헵타옥사도코산-22-오일)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00306
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~45%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 97을 백색 고형물로 얻었다 (4 mg, 15%의 수율, 98.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.90 - 1.05 (m, 3H), 1.36 - 1.53 (m, 2H), 1.75 - 1.92 (m, 2H), 2.27 - 2.41 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.02 - 3.19 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.57 - 3.88 (m, 24H), 3.98 - 4.14 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.43 - 4.69 (m, 2H), 4.98 - 5.13 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28- 7.43 (m, 5H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.203분, (917.3 [M+H]+).
실시예 98
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00307
단계 1에 대한 하기 절차를 이용하여 일반 경로 D에 따라 표적을 합성하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 (57 mg, 0.37 mmol)의 용액에 고세즈 시약 (59 mg, 0.44 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 G (50 mg, 0.073 mmol) 및 트리에틸아민 (59 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.1 M 염산 (20 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1~1:3으로 용출시킴)로 정제하여 상응하는 화합물 32.1을 황색 고형물로 제공하였다. 두 번째 단계 후, 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 25~55%, 10분)에 의한 정제 및 동결건조로 실시예 98을 백색 고형물로 얻었다 (20 mg, 32%의 수율, TFA 염, 99.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.72 - 0.96 (m, 3H), 1.41 - 1.46 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.70 - 1.86 (m, 2H), 2.25 - 2.37 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.57 - 4.76 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.51 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.471분, (719.1 [M+H]+).
일반 경로 E
[반응식 33]
Figure pct00308
단계 1: THF (2 mL) 중 중간체 G (50 - 70 mg, 0.073 - 0.103 mmol) 및 트리에틸아민 (3.5 당량)의 용액에 트리포스겐 (0.9 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. LC-MS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 아민 (RR'NH, 3~6 당량) 및 트리에틸아민 (3~6 당량)을 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 0.5~2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물 33.1을 직접적으로 다음 단계에 사용하거나, 명시된 경우, 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 2: TFA/디클로로메탄의 용액 (1/5, 1~3 mL) 중 단계 1로부터의 화합물 33.1(40~80 mg)을 0.5~1시간 동안 교반시켰다. TLC 또는 LC-MS에 의해 반응을 탐지하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표적 33.2를 제공하였다.
실시예 99
(R)-4-에틸-N1,N1-디메틸-N4-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N4-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-1,4-디카르복스아미드
Figure pct00309
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~45%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 99를 백색 고형물로 얻었다 (20 mg, 45%의 수율, TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.85 (br. s, 3H), 1.53 (t, 2H), 1.78 - 1.80 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.08 - 3.13 (m, 4H), 3.40 - 3.43 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.67 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 - 7.17 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.524분, (652 [M+H]+).
실시예 100
4-에틸-N1-메틸-N4-[[2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-N4-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]피페리딘-1,4-디카르복스아미드
Figure pct00310
중간체 G (70 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~45%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 100을 백색 고형물로 얻었다 (22 mg, 44%의 수율, TFA 염, 99.0%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.85 (m, 3H), 1.39 - 1.51 (td, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.02 - 3.16 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 3.60 - 3.69 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.54 - 4.84 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.598분, (638.4 [M+H]+).
실시예 101
(R)-4-에틸-N1-이소프로필-N4-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N4-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-1,4-디카르복스아미드
Figure pct00311
중간체 G (70 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 단계 1로부터의 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 38~68%, 9분)로 정제하였다. 단계 2의 마지막에, 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)에 의한 정제 및 동결건조로 실시예 101을 백색 고형물로 얻었다 (20 mg, 49%의 수율, TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.85 (m, 3H), 1.11 (d, 6H), 1.43 (t, 2H), 1.70 - 1.88 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.01 - 3.16 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.79 - 3.94 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.51 - 4.84 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.52 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.778분, (666.5 [M+H]+).
실시예 102
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00312
중간체 G (70 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 24~44%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 102를 백색 고형물로 얻었다 (34 mg, 58%의 수율, TFA 염, 98.0%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.86 (m, 3H), 1.45 - 1.56 (td, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 6H), 2.21 - 2.31 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.97 - 3.15 (m, 4H), 3.33 - 3.40 (m, 4H), 3.45 - 3.57 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.60 - 4.84 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.51 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.327분, (678.4 [M+H]+).
실시예 103
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00313
중간체 G (70 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~48%, 3분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 103을 백색 고형물로 얻었다 (20 mg, 40%의 수율, TFA 염, 99.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.72 - 0.98 (m, 3H), 1.41 - 1.57 (m, 2H), 1.73 - 1.87 (m, 2H), 2.26 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.03 - 3.16 (m, 4H), 3.17 - 3.23 (m, 4H), 3.44 - 3.56 (m, 4H), 3.60 - 3.66 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.60 - 4.84 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.174분, (694.3 [M+H]+).
실시예 104
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00314
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.04% 수산화암모늄 및 10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 40~64%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 104를 백색 고형물로 얻었다 (12 mg, 27%의 수율, 99.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.87 - 1.06 (m, 3H), 1.43 - 1.63 (m, 8H), 1.72 - 1.88 (m, 2H), 2.27 (d, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.01 - 3.22 (m, 8H), 3.37 - 3.46 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.68 - 4.17 (m, 3H), 4.57 (s, 1H), 5.03 - 5.27 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.913분, (692.4 [M+H]+).
실시예 105
(R)-N1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-에틸-N4-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N4-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-1,4-디카르복스아미드
Figure pct00315
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~52%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 105를 백색 고형물로 얻었다 (23 mg, 35%의 수율, TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.72 - 0.96 (m, 3H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.00 - 3.14 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 3.58 - 3.68 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.65 - 4.78 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.840분, (690.4 [M+H]+).
실시예 106
(R)-1-(아제티딘-1-카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00316
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~48%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 106을 백색 고형물로 얻었다 (23 mg, 33%의 수율, TFA 염, 95.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.73 - 0.93 (m, 3H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.70 - 1.83 (m, 2H), 2.14 - 2.29 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.01 - 3.14 (m, 4H), 3.46 - 3.60 (m, 4H), 3.98 (t, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.48 - 4.78 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H).
LC-MS 방법 6: rt 1.764분, (664.4 [M+H]+).
실시예 107
(R)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00317
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.04% 수산화암모늄 및 10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 45~66%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 107을 백색 고형물로 얻었다 (15 mg, 26%의 수율, 99.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.80 - 1.10 (m, 3H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.73 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 4H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3.13 - 3.26 (m, 2H), 3.32 - 3.35 (m, 2H), 3.43 - 3.57 (m, 4H), 3.66 - 4.24 (m, 4H), 4.36 - 4.65 (m, 1H), 4.88 - 5.26 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.884분, (728.4 [M+H]+).
실시예 108
(R)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00318
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.04% 수산화암모늄 및 10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 45~66%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 108을 백색 고형물로 얻었다 (20 mg, 30%의 수율, 97.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.97 - 1.00 (m, 3H), 1.49 - 1.52 (m, 2H), 1.78 - 1.94 (m, 2H), 2.28 - 2.33 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 3.08 (dd, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.48 - 3.63 (m, 8H), 3.46 - 3.67 (m, 1H), 4.01 - 4.02 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.287분, (714.4 [M+H]+).
실시예 109
(R)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00319
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.04% 수산화암모늄 및 10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 42~60%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 109를 백색 고형물로 얻었다 (21 mg, 39%의 수율, 96.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.97 - 1.00 (m, 3H), 1.48 - 1.52 (m, 2H), 1.78 - 1.94 (m, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.10 (dd, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.50 - 3.74 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 4.01 - 4.15 (m, 1H), 4.31 (t, 4H), 4.51 - 4.73 (m, 2H), 5.03 - 5.12 (m 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.26 - 7.38 (d, 6H), 7.57 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.669분, (700.2 [M+H]+).
실시예 110
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00320
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 28~52%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 110을 백색 고형물로 얻었다 (29 mg, 56%의 수율, TFA 염, 100 %의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.84 - 0.86 (m, 3H), 1.47 - 1.53 (m, 4H), 1.79 - 1.92 (m, 4H), 2.24 - 2.35 (m, 3H), 2.82 - 2.84 (m, 5H), 3.08 - 3.83 (m, 4H), 3.43 - 3.56 (m, 4H), 3.69 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.63 - 4.78 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.36 - 7.53 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.459분, (760.4 [M+H]+).
실시예 111
(R)-4-에틸-1-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00321
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~42%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 111을 백색 고형물로 얻었다 (20 mg, 40%의 수율, TFA 염, 99.6 %의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.84 - 0.87 (m, 3H), 1.43 - 1.49 (m, 2H), 1.77 - 1.79 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.07 - 3.12 (m, 4H), 3.48 - 3.57 (m, 4H), 4.05 (dd, 2H), 4.24 - 4.32 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.77 - 4.79 (m, 4H), 5.18 - 5.33 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 - 7.53 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.208분, (682.3 [M+H]+).
실시예 112
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00322
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 24~48%, 8분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 112를 백색 고형물로 얻었다 (26 mg, 50%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.83 - 0.85 (m, 3H), 1.43 - 1.48 (m, 2H), 1.77 - 1.79 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.07 - 3.12 (m, 4H), 3.31 - 3.41 (m, 2H), 3.48 - 3.55 (m, 4H), 3.95 - 3.97 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.73 - 4.79 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 - 7.53 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 8: rt 2.343분, (732.3 [M+H]+).
실시예 113
(R)-4-에틸-N4-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N4-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-1,4-디카르복스아미드
Figure pct00323
중간체 G (60 mg)로부터 일반 경로 E에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (10 mM 중탄산암모늄) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~42%, 10분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 113을 백색 고형물로 얻었다 (14 mg, 25%의 수율, 97.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.95 - 1.23 (m, 3H), 1.45 (t, 2H), 1.81 - 1.82 (m, 2H), 2.29 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.80 (q, 2H), 4.03 - 4.07 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.04 - 5.13 (m, 2H), 6.87 - 6.9 (dd, 1H), 7.13 - 7.15 (m, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.569분, [M+H]+ 706.3.
일반 경로 F
[반응식 34]
Figure pct00324
단계 1: THF (1.5~2 mL) 중 중간체 G (50 mg, 0.074 mmol) 및 트리에틸아민 (3 당량)의 용액에 ROCOCl (1.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 0.5~1시간 동안 교반시켰다. LC-MS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 수성 황산 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물 34.1을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: TFA/디클로로메탄의 용액 (1/5, 1~5 mL) 중 단계 1로부터의 화합물 34.1(50~80 mg)을 0.5~2시간 동안 교반시켰다. TLC 또는 LC-MS를 이용하여 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표적 34.2를 제공하였다.
실시예 114
(R)-이소프로필 4-에틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00325
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 F에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~52%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 114를 백색 고형물로 얻었다 (23 mg, 37%의 수율, TFA 염, 99.0%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.71 - 0.96 (m, 3H), 1.21 (d, 6H), 1.36 - 1.48 (m, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.01 - 3.18 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.53 - 4.82 (m, 5H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.52 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.914분, (667.4 [M+H]+).
실시예 115
(R)-에틸 4-에틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00326
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 F에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 22~52%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 115를 백색 고형물로 얻었다 (28 mg, 45%의 수율, TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.70 - 1.00 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.36 - 1.49 (m, 2H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.02 - 3.21 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 3.71 - 3.83 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.48 - 4.81 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 - 7.51 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.835분, (653.4 [M+H]+).
실시예 116
(R)-메틸 4-에틸-4-((2-((메틸아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00327
중간체 G (50 mg)로부터 일반 경로 F에 따라 표적을 합성하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~50%, 9분)에 의한 최종 정제 및 동결건조로 실시예 116을 백색 고형물로 얻었다 (19 mg, 38%의 수율, TFA 염, 99.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.75 - 0.96 (m, 3H), 1.36 - 1.49 (m, 2H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 2.18 - 2.30 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.01 - 3.21 (m, 4H), 3.52 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.71 - 3.82 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.52 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.51 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.764분, (639.4 [M+H]+).
[반응식 35]
Figure pct00328
(R)-tert-부틸 2-((4-에틸-1-(N-메틸술파모일)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 35.1
디클로로메탄 (3 mL) 중 중간체 G (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (37 mg, 0.37 mmol) 및 N-메틸술파모일 클로라이드 (29 mg, 0.22 mmol)를 첨가하하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Luna C18 150 x 25 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 42~69%, 10분)로 정제하였다. 동결건조에 의해 화합물 35.1을 황색 오일로 얻었다 (51 mg, 45%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.93 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.51 - 1.54 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.05 (dd, 4H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 3.62 (dd, 2H), 4.00 - 4.11 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.82 - 6.85 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 8.47 (br. s, 2H).
실시예 117
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-1-(N-메틸술파모일)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00329
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 35.1 (50 mg, 0.065 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~48%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 117을 백색 고형물로 수득하였다 (21 mg, 41%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.77 - 0.98 (m, 3H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.93 - 3.06 (m, 2H), 3.11 (dd, 2H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 3.53 (dd, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.63 - 4.82 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 - 7.57 (m, 6H), 8.08 (dd, 1H). LC-MS 방법 14: rt 2.039분, (674.3 [M+H]+).
실시예 118
(R)-1-(N,N-디메틸술파모일)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00330
첫 번째 단계에서 N,N-디메틸술파모일 클로라이드를 사용하여, 실시예 117과 유사한 방식으로 표적 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~50%, 9분)에 의한 두 번째 단계의 마지막에서의 정제 및 동결건조로 실시예 118을 백색 고형물로 얻었다 (30 mg, 27%의 수율, TFA 염, 99.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.85 - 0.88 (m, 3H), 1.49 - 1.56 (m, 2H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.90 - 3.06 (m, 2H), 3.10 (dd, 2H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 3.52 (dd, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.64 - 4.78 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 - 7.50 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.611분, (688.3 [M+H]+).
중간체 H의 합성
[반응식 36]
Figure pct00331
O1-tert-부틸 O4-메틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 36.2
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 디이소프로필아민 (2.50 g, 24.7 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 9.86 mL)를 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 36.1 (5.00 g, 20.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (5.72 g, 24.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 교반하면서 20℃까지 추가 16시간 동안 가온하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0~40:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 36.2를 무색 오일로 제공하였다 (3.70 g, 55%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.45 (s, 9H), 1.51 - 1.54 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.41 (q, 2H), 3.02 (br. s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78 - 3.82 (m, 2H).
메틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 36.3
4 M HCl/디옥산 (40 mL) 중 화합물 36.2 (3.40 g, 10.4 mmol)의 용액을 20℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 36.3을 황색 고형물로 제공하였다 (2.70 g, 90%의 수율, HCl 염). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.84 - 1.92 (m, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.67 (q, 2H), 3.05 - 3.12 (m, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
O1-벤질 O4-메틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 36.4
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 화합물 36.3 (2.70 g, 10.3 mmol, HCl 염) 및 트리에틸아민 (2.61 g, 25.8 mmol)의 용액에 CbzOSu (2.83 g, 11.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.1 M 염산 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 36.4를 황색 오일로 수득하였다 (3.10 g, 84%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.46 - 1.57 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.34 - 2.52 (m, 2H), 2.99 - 3.20 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.86 - 4.02 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 5H).
1-벤질옥시카르보닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르복실산 36.5
메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 화합물 36.4 (1.50 g, 4.17 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (1.34 g, 33.4 mmol)의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1 M 수성 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 80 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 32~62%, 25분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 36.5를 황색 오일로 수득하였다 (750 mg, 52%의 수율, 99.6%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.51 - 1.64 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.42 - 2.56 (m, 2H), 3.10 - 3.28 (m, 2H), 3.87 - 4.01 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 5H). LC-MS 방법 1: rt 0.896분, [368, M+Na]+
[반응식 37]
Figure pct00332
벤질 4-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]카르바모일]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 37.1
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 36.5 (300 mg, 0.87 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (3.00 mL) 및 디메틸포름아미드 (6.35 mg, 0.087 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, 아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 D (150 mg, 0.28 mmol) 및 피리딘 (219 mg, 2.77 mmol)의 용액에 첨가하였다(20℃에서). 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1~1:3으로 용출시킴)로 정제하여 화합물 37.1을 황색 고형물로 제공하였다 (115 mg, 45%의 수율, 94.6%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.42 (s, 9H), 1.52 - 1.62 (m, 2H), 2.19 - 2.39 (m, 2H), 2.42 - 2.72 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 3.11 - 3.31 (m, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.90 - 4.02 (m, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.85 - 4.99 (m, 1.5H), 5.07 - 5.16 (m, 2.5H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 3H), 7.29 - 7.40 (m, 8H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.46 (br. s, 1H), 8.65 (br. s, 1H).
중간체 H
tert-부틸 N-메틸-N-[[2-[[[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르보닐]아미노] 메틸] 페닐] 메틸] 카르바메이트
Figure pct00333
메탄올 (5 mL) 중 화합물 37.1 (70 mg, 0.080 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mg, 0.089 mmol) 및 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 생성된 혼합물을 수소-충전 벌룬 하에 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 수산화암모늄 (1 mL)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 중간체 H를 황색 고형물로 제공하였다 (62 mg, 98%의 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.45 (s, 9H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.70 - 2.89 (m, 5H), 3.06 (d, 2H), 3.32 - 3.38 (m, 2H), 3.40 - 3.55 (m, 3H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.26 - 4.40(m, 0.5H), 4.50 (s, 2H), 4.66 - 4.81 (m, 2H), 4.89 - 4.99 (m, 1.5H), 6.88 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.25 - 7.46 (m, 5H), 7.50 - 7.63 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H).
실시예 119
(R)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00334
디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 H (32 mg, 0.044 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 18~38%, 8분)로 정제하고, 동결건조시켜 화합물 실시예 119를 백색 고형물로 얻었다 (18 mg, 24%의 수율, 비스-TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.80 - 1.93 (m, 2H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 2.75 - 2.89 (m, 5H), 3.09 (d, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.95 - 4.22 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.44 - 4.61 (m, 1H), 4.90 - 5.19 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.44 - 7.58 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.693분, [635, M+H]+.
실시예 120
(R)-1-아세틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00335
첫 번째 단계에서 중간체 H를 사용하여 실시예 68과 유사한 방식으로 표적을 제조하였다. 두 번째 단계의 마지막에, 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~45%, 9분)에 의한 정제 및 동결건조로 실시예 120을 백색 고형물로 얻었다 (24 mg, 54%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.57 - 1.75 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.35 - 2.51 (m, 2H), 2.71 - 2.84 (m, 5H), 3.04 - 3.16 (m, 3H), 3.39 - 3.56 (m, 3H), 3.70 - 3.78 (m, 1H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.44 - 4.80 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.56 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.762분, [677, M+H]+.
실시예 121
(R)-N1,N1-디메틸-N4-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N4-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-1,4-디카르복스아미드
Figure pct00336
단계 1에서 중간체 H (50 mg) 및 디메틸아민을 사용하여 일반 경로 E (반응식 33)에 의해 표적을 제조하였다. 단계 1의 마지막에, 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 45~75%, 9분)에 의한 정제 및 동결건조로 백색 고형물을 제공하였다 (42 mg, 75%의 수율, 97.9%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 2.25 - 2.38 (m, 2H), 2.57 - 2.74 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.05 (dd, 2H), 3.11 - 3.16 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 3H), 3.67 (dd, 2H), 4.08 - 4.23 (br. s, 2H), 4.38 - 4.51 (s, 2H), 4.84 - 4.99 (br. s, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.56 (br. s, 1H). 단계 2의 마지막에 동결건조하여 실시예 121을 황백색 고형물로 제공하였다 (20 mg, 47%의 수율, TFA 염, 99.0%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.66 - 1.76 (m, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 2.81 (m, 9H), 3.06 - 3.20 (m, 4H), 3.40 - 3.58 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.44 - 4.82 (m, 4H), 6.89 - 6.93 (dd, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (d,1H), 7.39 - 7.55 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.783분, [M+H]+ 706.
[반응식 38]
Figure pct00337
1-tert-부틸 4-메틸 4-(시클로프로필메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 38.1
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 36.1 (5.00 g, 20.6 mmol)의 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M, 41.10 mL)를 질소 하에 -70℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 브로모메틸시클로프로판 (8.32 g, 61.6 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1~5:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 38.1을 황색 오일로 얻었다 (3.00 g, 49%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0 - 0.01 (m, 2H), 0.42 - 0.44 (m, 2H), 0.56 - 0.66 (m, 1H), 1.37 - 1.45 (m, 13H), 2.16 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.79 - 3.95 (m, 2H).
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카르복실산 38.2
메탄올 (20 mL) 및 물 (12 mL) 중 화합물 38.1 (700 mg, 2.35 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (282 mg, 7.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반시켰으며, 이때 130℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사를 하였다. 상기 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 1 M 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 38.2를 황색 오일로 수득하였다 (600 mg, 90%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.05 - 0.07 (m, 2H), 0.45 - 0.49 (m, 2H), 0.70 - 0.74 (m, 1H), 1.43 - 1.47 (m, 11H), 1.52 (d, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.91 - 3.92 (m, 2H).
4-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카르복실산 38.3
4 M HCl/디옥산 (10 mL) 중 화합물 38.2 (600 mg, 2.12 mmol)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 38.3을 황색 고형물로 얻었다 (420 mg, 조 물질, HCl 염). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.08 - 0.11 (m, 2H), 0.46 - 0.49 (m, 2H), 0.65 - 0.75 (m, 1H), 1.54 (d, 2H), 1.70 (td, 2H), 2.40 (d, 2H), 3.02 (td, 2H), 3.30 - 3.33 (m, 2H).
1-((벤질옥시)카르보닐)-4-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카르복실산 38.4
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 화합물 38.3 (200 mg, 0.91 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (461 mg, 4.55 mmol) 및 CbzOSu (272 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 (20 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 1 M 염산 (30 mL)으로 산성화하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 38.4를 무색 오일로 수득하였다 (280 mg, 94%의 수율, 96.8%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.04 - 0.08 (m, 2H), 0.45 - 0.48 (m, 2H), 0.63 - 0.75 (m, 1H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.52 (d, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.91 - 3.09 (m, 2H), 3.95 - 4.12 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 5H).
[반응식 39]
Figure pct00338
벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)-4-(시클로프로필메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 39.1
디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 38.4 (315 mg, 0.99 mmol, 2 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.3 mL) 및 디메틸포름아미드 (47 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 디클로로메탄 (10 mL)에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 2.7 (160 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 62~92%, 4분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 39.1을 황색 오일로 수득하였다 (200 mg, 44%의 수율, 89%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.04 - 0.07 (m, 2H), 0.49 - 0.52 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 1H), 1.43 - 1.48 (m, 13H), 2.16 - 2.31 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.80 - 4.00 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.80 - 4.86 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 5H).
2-(1-((벤질옥시)카르보닐)-N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-4-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카르복스아미도)아세트산 39.2
메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 39.1 (200 mg, 0.32 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (13 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물 (25 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 1 M 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 39.2를 황색 오일로 수득하였다 (120 mg, 40%의 수율, 66%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 1.026분, (630.4 [M+Na]+).
[반응식 40]
Figure pct00339
(R)-벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-(시클로프로필메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 40.1
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 화합물 39.2 (120 mg, 0.20 mmol) 및 중간체 C (50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 EDCI (76 mg, 0.40 mmol), HOAt (54 mg, 0.40 mmol) 및 DIEA (51 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1~0:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 40.1을 황색 고형물로 얻었다 (120 mg, 61%의 수율, 84%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.05 - 0.08 (m, 2H), 0.33 - 0.39 (m, 2H), 0.62 - 0.68 (m, 1H), 1.44 - 1.47 (m, 13H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 2.18 - 2.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 3.10 - 3.16 (m, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.99 - 4.22 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.87 (br. s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 9H), 7.55 (s, 1H), 8.74 (br. s, 1H).
(R)-tert-부틸 2-((4-(시클로프로필메틸)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 40.2
질소 분위기 하에 메탄올 (10 mL) 중 화합물 40.1 (120 mg, 0.14 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (16 mg, 0.14 mmol)의 용액에 10% Pd/C (30 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 수소로 퍼지하고(3회), 수소-충전 벌룬 하에 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 Celite®를 통하여 여과시키고, 여과액을 농축시켜 화합물 40.2를 황색 고형물로 얻었다 (90 mg, 75%의 수율, 84%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.838분, (707.4 [M+H]+).
실시예 122
(R)-1-아세틸-4-(시클로프로필메틸)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00340
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 화합물 40.2 (90 mg, 0.13 mmol) 및 HOAc (15 mg, 0.26 mmol)의 용액에 EDCI (49 mg, 0.26 mmol), HOAt (35 mg, 0.26 mmol) 및 DIEA (33 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 황색 고형물로 수득하고 (90 mg, 60%의 수율), 이를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹였다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 122를 백색 고형물로 수득하였다 (59 mg, 63%의 수율, TFA 염, 97.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ. 0.06 (s, 2H), 0.40 - 0.57 (m, 3H), 1.50 - 1.73 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.34 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.07 - 3.13 (m, 3H), 3.39 - 3.55 (m, 3H), 3.71 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.63 - 4.88 (m, 4H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.34 - 7.55 (m, 6H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.749분, (649.4 [M+H]+).
[반응식 41]
Figure pct00341
O1-tert-부틸 O4-메틸 4-이소프로필피페리딘-1,4-디카르복실레이트 41.1
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 36.1 (5.00 g, 20.6 mmol)의 용액에 2 M LDA (20.5 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 2-요오도프로판 (5.24 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가 2시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1~10:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 41.1 (4.50 g, 77%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.86 (d, 6H), 1.36 (td, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.70 - 1.75 (m, 1H), 2.06 (d, 2H), 2.62 - 2.78 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.88 - 4.09 (m, 2H).
실시예 123
(R)-1-아세틸-4-이소프로필-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00342
실시예 122에 대하여 제시된 경로 및 절차에 따라, 화합물 38.1을 화합물 41.1로 대체하여, 유사한 방식으로 표적을 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~45%, 3분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 123을 백색 고형물로 수득하였다 (99.6%의 순도, TFA 염). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.71 - 1.04 (m, 6H), 1.55 - 1.69 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.10 - 2.31 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.85 - 2.98 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.51 (dd, 2H), 3.73 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.72 - 4.77 (m, 4H), 6.92 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 - 7.51 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.508분, (637.3[M+H]+).
[반응식 42]
Figure pct00343
O1-tert-부틸 O4-메틸 4-프로필피페리딘-1,4-디카르복실레이트 42.1
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 36.1 (5.00 g, 20.6 mmol)의 용액에 KHMDS (1 M, 31 mL)를 -70℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1-요오도프로판 (5.24 g, 30.8 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1~10:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 42.1을 무색 오일로 제공하였다 (2.40 g, 41%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.88 (t, 3H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.46 - 1.50 (m, 11H), 2.09 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 - 3.88 (m, 2H).
실시예 124
1-아세틸-N-[[2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-N-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]-4-프로필-피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00344
실시예 122에 대하여 제시된 경로 및 절차에 따라, 화합물 38.1을 화합물 42.1로 대체하여, 유사한 방식으로 표적을 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 124를 황백색 고형물로 수득하였다 (30 mg, 60%의 수율, TFA 염, 97.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.11 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.57 (m, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.20 - 2.41 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.88 - 3.04 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H), 3.33 - 3.38 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 3.62 - 3.73 (d, 1H), 4.01 - 4.12 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.61 - 4.76 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.51 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.738분, (637.9 [M+H]+).
[반응식 43]
Figure pct00345
O1-tert-부틸 O4-메틸 4-이소부틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 43.1
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 화합물 36.1 (2.00 g, 8.22 mmol)의 용액에 2 M LDA (6.17 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 1-요오도-2-메틸-프로판 (2.27 g, 12.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1~10:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 43.1을 황색 오일로 제공하였다 (1.80 g, 73%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.88 (d, 6H), 1.36 (td, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.49 (d, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 2.09 (d, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.88 (m, 2H).
실시예 125
1-아세틸-4-이소부틸-N-[[2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-N-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00346
실시예 122에 대하여 제시된 경로 및 절차에 따라, 화합물 38.1을 화합물 43.1로 대체하여, 유사한 방식으로 표적을 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~45%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 125를 백색 고형물로 수득하였다 (TFA 염, 98.5%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.87 (s, 6H), 1.43 - 1.70 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 2.26 - 2.35 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.00 - 3.13 (m, 3H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 3.53 (dd, 2H), 3.66 - 3.70 (m, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.68 - 4.84 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 - 7.57 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.648 (651.2 [M +H]+).
[반응식 44]
Figure pct00347
1-tert-부틸 4-메틸 4-(메톡시메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 44.1
테트라히드로푸란 (80 mL) 중 화합물 36.1 (10.0 g, 41.1 mmol)의 용액에 2 M LDA (51.4 mL)를 질소 하에 -70℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 클로로(메톡시)메탄 (11.1 g, 138 mmol)의 용액을 -70℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1~20:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 44.1을 황색 오일로 얻었다 (8.80 g, 75%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 1.48 - 1.48 (m, 2H), 2.06 - 2.10 (m, 2H), 2.93 - 3.04 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.78 - 3.83 (m, 2H).
실시예 126
(R)-1-아세틸-4-(메톡시메틸)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00348
실시예 122에 대하여 제시된 경로 및 절차에 따라, 화합물 38.1을 화합물 44.1로 대체하여, 유사한 방식으로 표적을 제조하였다. 최종 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 14~36%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 126을 백색 고형물로 수득하였다 (37 mg, 73%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.58 - 1.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.37 (dd, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.07 - 3.14 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.32 - 3.59 (m, 5H), 3.71 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.44 - 4.77 (m, 4H), 6.90 - 6.92 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.745분, (639.4 [M+H]+).
[반응식 45]
Figure pct00349
O1-tert-부틸 O4-메틸 4-메톡시피페리딘-1,4-디카르복실레이트 45.2
DMF (5 mL) 중 화합물 45.1 (300 mg, 1.16 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (463 mg, 11.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 (1.64 g, 11.6 mmol)를 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 1 M 염산 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0~20:1)로 정제하여 화합물 45.2 (300 mg, 1.10 mmol, 94.87%의 수율)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.87 - 1.90 (m, 4H), 3.18 (br. s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.77 (m, 5H).
메틸 4-메톡시피페리딘-4-카르복실레이트 45.3
4 M HCl/디옥산 (10 mL) 중 화합물 45.2 (300 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 화합물 45.3을 황색 고형물로 제공하였다 (230 mg, 정량적, HCl 염).
O1-벤질 O4-메틸 4-메톡시피페리딘-1,4-디카르복실레이트 45.4
THF (10 mL) 중 화합물 45.3 (230 mg, 1.10 mmol)의 용액에 CbzOSu (328 mg, 1.32 mmol) 및 트리에틸아민 (333 mg, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20: 1~5:1)로 정제하여 화합물 45.4을 황색 오일로 얻었다 (330 mg, 82%의 수율, 83.8%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.91 (s, 4H), 3.24 - 3.27 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (br. s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 5H).
1-벤질옥시카르보닐-4-메톡시-피페리딘-4-카르복실산 45.5
메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 45.4 (330 mg, 1.12 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (115 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1 M 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 45.5를 황색 오일로 수득하였다 (300 mg, 조 물질). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.94 (s, 4H), 3.24 (br. s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.93 (br. s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 5H).
[반응식 46]
Figure pct00350
(R)-벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 46.1
디클로로메탄 (4 mL) 중 화합물 45.5 (200 mg, 0.68 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (130 mg, 0.97 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반시키고, 20℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 D (150 mg, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민 (168 mg, 1.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 추가 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.1 M 염산 (20 mL), 0.1 M 수성 수산화나트륨 (20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1~1:3으로 용출시킴)로 정제하여 화합물 46.1을 백색 고형물로 제공하였다 (40 mg, 15%의 수율, 85.8%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 1.029분, (817.5 [M+H]+).
(R)-tert-부틸 2-((4-메톡시-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 46.2
메탄올 (5 mL) 중 화합물 46.1 (40 mg, 0.042 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mg, 0.042 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기시키고 질소로 퍼지하고(3회), 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 수소로 퍼지하였다(3회). 생성된 혼합물을 수소-충전 벌룬 하에 20℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 (12 mL)로 희석시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 화합물 46.2를 백색 고형물로 제공하였다 (35 mg, 94%의 수율, TFA 염, 89.6%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.734분, (683.5 [M+H]+).
(R)-tert-부틸 2-((1-아세틸-4-메톡시-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 46.3
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 화합물 46.2 (35 mg, 0.039 mmol), 아세트산 (9 mg, 0.16 mmol), EDCI (38 mg, 0.20 mmol) 및 HOAt (27 mg, 0.20 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (31 mg, 0.24 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (4 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 46.3을 황색 고형물로 수득하였다 (32 mg, 96%의 수율, 85.4%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.916분, (725.4 [M+H]+).
실시예 127
1-아세틸-4-메톡시-N-[[2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-N-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00351
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 46.3 (32 mg, 0.038 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 15~35%,10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 127을 백색 고형물로 수득하였다 (15 mg, 55%의 수율, TFA 염, 99.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.86 - 2.07 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.02 - 3.15 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 3.66 - 3.77 (m, 1H), 4.06 - 4.20 (m, 1H), 4.27 - 4.41 (m, 2H), 4.69 - 4.84 (m, 3H), 4.92 - 5.10 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.32 - 7.59 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.020분, (625.2 [M+H]+).
[반응식 47]
Figure pct00352
4-메틸-5-니트로프탈산 47.2
황산 (200 mL) 중 화합물 47.1 (47.5 g, 293 mmol)의 용액에 질산 (100 mL)을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 47.2와 3-니트로 이성질체의 1:1 혼합물 (65 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.58 (s, 3H), 7.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
디메틸 4-메틸-5-니트로프탈레이트 47.3
메탄올 (500 mL) 중 화합물 47.2 및 그의 이성질체 (60.0 g)의 용액에 황산 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 50시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (50 mL)로 미분화하고, 여과로 수집하여 화합물 47.3을 백색 고형물로 제공하였다 (8.4 g, 25%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.67 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 7.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
디메틸 4-아미노-5-메틸프탈레이트 47.4
에틸 아세테이트 (200 mL) 및 메탄올 (200 mL) 중 화합물 47.3 (8.4 g, 33.2 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고 수소로 퍼지하고(3회), 15℃에서 4시간 동안 교반시켰다(수소-충전 벌룬 하에). 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켜 화합물 47.4를 황색 오일로 제공하였다 (7.4 g, 99.9%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H).
디메틸 4-(디벤질아미노)-5-메틸프탈레이트 47.5
디메틸아세트아미드 (40 mL) 중 화합물 47.4 (4.0 g, 17.9 mmol)의 용액에 요오드화나트륨 (537 mg, 3.58 mmol), 탄산칼륨 (7.0 g, 50.7 mmol) 및 벤질 클로라이드 (5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (TFA)로 정제하여 화합물 47.5를 황색 오일로 제공하였다 (6.7 g, 93%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.49 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.13 - 4.14 (m, 4H), 7.21 - 7.26 (m, 7H), 7.27 - 7.32 (m, 4H), 7.58 (s, 1H).
(4-(디벤질아미노)-5-메틸-1,2-페닐렌)디메탄올 47.6
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 47.5 (5.7 g, 14.1 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (965 mg, 25.4 mmol)을 -20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 물 (1 mL), 10% 수성 수산화나트륨 (1 mL), 물 (3 mL) 및 황산나트륨을 차례차례 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 화합물 47.6을 황색 오일로 제공하였다. (4.5 g, 92%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.44 (s, 3H), 2.47 - 2.54 (m, 2H), 4.09 (s, 4H), 4.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 5H), 7.27 - 7.30 (m, 5H).
(2-(클로로메틸)-4-(디벤질아미노)-5-메틸페닐)메탄올 47.7
아세토니트릴 (10 mL) 중 티오닐 클로라이드 (2.20 mL)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 내부 온도를 18℃ 미만으로 유지하면서 화합물 47.6 (3.5 g, 10.1 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 47.7을 황색 고형물로 제공하였다 (4 g, 99%의 수율, HCl 염, 순도: 79.7%). LC-MS 방법 1: rt 0.974분, (366.2 [M+H]+).
1'-(tert-부틸)-5-(디벤질아미노)-6-메틸-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 47.8
수산화나트륨 (22.87 g, 572 mmol)을 물 (13 mL)에 첨가하고, 30℃까지 냉각시켰다. 톨루엔 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 화합물 47.7 (4.60 g, 11.4 mmol, HCl 염)을 10℃에서 2개의 동등한 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반시키고, 화합물 4.3 (2.84 g, 11.4 mmol)을 10℃에서 4개의 동등한 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반시켰다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 (369 mg, 1.14 mmol)를 10℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1~60:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 47.8을 황색 고형물로 제공하였다 (4.50 g, 78%의 수율, 100%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.81 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.79 (dd, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.06 (q, 4H), 6.71 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 5H), 7.27 - 7.30 (m, 5H), 8.12 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 1.063분, (502.2[M+H]+).
5-(디벤질아미노)-6-메틸-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 47.9
메탄술폰산 (25 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 화합물 47.8 (4.50 g, 8.97 mmol)의 용액을100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 수산화나트륨으로 pH 11로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1~0:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 47.9를 황색 고형물로 제공하였다 (3.50 g, 87%의 수율, 99.4%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.44 (s, 3H), 2.88 (dd, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.03 - 4.15 (m, 4H), 6.76 - 6.86 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 10H), 8.12 (d, 1H), 9.42 (s, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.944분, (446.3[M+H]+).
5-아미노-6-메틸-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 47.10
메탄올 (50 mL) 중 화합물 47.9 (3.50 g, 7.86 mmol)의 용액에 10% Pd/C (350 mg) 및 메탄술폰산 (1.12 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 상기 혼합물을 수소-충전 벌룬 하에 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 (20 mL)로 희석시키고, pH 11이 될 때까지 수산화나트륨을 첨가하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 47.10을 황색 고형물로 제공하였다 (1.90 g, 91%의 수율). 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 2.70 (dd, 2H), 3.17 (dd, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
[반응식 48]
Figure pct00353
tert-부틸 메틸(2-((2,2,2-트리플루오로-N-(2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)아세트아미도)메틸)벤질)카르바메이트 48.1
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 화합물 2.9 (762 mg, 1.88 mmol)의 용액에 DIEA (742 mg, 5.74 mmol), HOAt (410 mg, 3.02 mmol), EDCI (578 mg, 3.02 mmol) 및 화합물 47.10 (500 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1~1:2로 용출시킴)로 정제하여 화합물 48.1을 백색 고형물로 제공하였다 (790 mg, 63%의 수율, 96.0%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.43 - 1.46 (m, 9H), 2.11 - 2.27 (m, 3H), 2.84 - 2.98 (m, 3H), 3.07 (dd, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 4.46 - 4.51 (m, 2H), 4.92 - 4.98 (m, 2H), 6.83 - 6.85 (m, 1H), 7.09 - 7.11 (m, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.35 - 7.37 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.14 - 8.15 (m, 1H), 9.01 (br. s, 1H). LC-MS 방법 1: rt 1.014분, (674.4[M+H]+).
tert-부틸 메틸(2-(((2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)벤질)카르바메이트 48.2
메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 48.1 (690 mg, 1.06 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (176 mg, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 5:1의 에틸 아세테이트:메탄올 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 48.2를 백색 고형물로 수득하였다 (490 mg, 83%의 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.94 (dd, 2H), 3.80 - 3.43 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 3H), 7.18 - 7.20 (m, 2H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.740분, (556.4[M+H]+).
벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 48.3
디클로로메탄 (6 mL) 중 화합물 8B.4 (300 mg, 1.08 mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 (7.91 mg, 0.11 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.8 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 잔사의 용액을 디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 48.2 (300 mg, 0.54 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1~0:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 48.3을 백색 고형물로 제공하였다 (300 mg, 68%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.48 - 1.52 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.31 - 3.35 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 4H), 4.13 - 4.17 (m, 2H), 4.47 (br. s, 2H), 4.93 (br. s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 3H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 7H), 7.88 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.34 - 8.47 (m, 2H).
tert-부틸 메틸(2-((4-메틸-N-(2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 48.4
메탄올 (4 mL) 중 화합물 48.3 (300 mg, 0.37 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (42 mg, 0.37 mmol) 및 10% Pd/C (40 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고 수소로 퍼지하고(3회), 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다(수소-충전 벌룬 하에). 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 화합물 48.4를 백색 고형물로 제공하였다 (240 mg, 96%의 수율, 97.8 %의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.60 - 1.76 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.43 - 2.47 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.04 - 3.07 (d, 2H), 3.17 - 3.24 (m, 4H), 3.50 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.86 - 5.00 (m, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.16 - 7.17 (m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 5H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.742분, (681.5 [M+H]+).
실시예 128
4-메틸-N-(2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00354
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 48.4 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (500 μL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 5~32%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후 실시예 128을 백색 고형물로 수득하였다 (22 mg, 37%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 (s, 3H), 1.69 - 1.76 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.43 - 2.47 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 3.08 - 3.26 (m, 4H), 3.48 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.60 - 4.76 (m, 4H), 6.89 (t, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 3H), 7.47 - 7.49 (m, 4H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.678분, (581.2[M+H]+).
실시예 129
아세틸-4-메틸-N-(2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00355
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 아세트산 (8.82 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIEA (47 mg, 0.37 mmol), HOAt (25 mg, 0.18 mmol), EDCI (35 mg, 0.18 mmol) 및 화합물 48.4 (50 mg, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 백색 고형물로 수득하고 (53 mg, 0.073 mmol), 이를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이것을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 129 (26 mg, 48%의 수율, TFA 염, 99%의 순도)를 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.42 (s, 3H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.20 - 2.30 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 3.17 - 3.20 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.71 - 4.86 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 3H), 7.44 - 7.52 (m, 4H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.402분, (623.4[M+H]+).
[반응식 49]
Figure pct00356
에틸 2-((2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤질)아미노)아세테이트 49.2
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 화합물 49.1 (300 mg, 1.27 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (167 mg, 1.65 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (254 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (물 (0.1% TFA) - 아세토니트릴; 아세토니트릴% 0~95%)로 정제하여 화합물 49.2를 무색 오일로 얻었다 (280 mg, 68.41%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.44 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.37 (d, 2H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 2H), 7.37 - 7.39 (m, 1H).
벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤질)(2-에톡시-2-옥소에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 49.3
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 8B.4 (200 mg, 0.72 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.5 mL) 및 디메틸포름아미드 (5.27 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (4 mL) 중 화합물 49.2 (100 mg, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민 (157 mg, 1.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 58~88%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 49.3을 무색 오일로 수득하였다 (50 mg, 28%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61 - 1.64 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 3.27 - 3.29 (m, 2H), 3.66 - 3.83 (m, 2H), 3.94 - 3.95 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.85 - 4.87 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 8H).
2-(1-((벤질옥시)카르보닐)-N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤질)-4-메틸피페리딘-4-카르복스아미도)아세트산 49.4
메탄올 (0.5 mL), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 화합물 49.3 (50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (10 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 1 M 염산 (20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 49.4를 무색 오일로 수득하였다 (47 mg, 98.8%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.27 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.03 - 2.05 (m, 2H), 3.10 - 3.31 (m, 2H), 3.65 - 3.66 (m, 2H), 3.81 - 3.95 (m, 2H), 4.20 - 4.22 (m, 2H), 4.72 - 4.83 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 9H).
[반응식 50]
Figure pct00357
벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤질)(2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 50.1
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 화합물 49.4 (40 mg, 0.072 mmol)의 용액에 DIEA (28 mg, 0.22 mmol), HOAT (12 mg, 0.087 mmol), EDCI (17 mg, 0.087 mmol) 및 화합물 47.10 (23 mg, 0.087 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 50.1을 황색 오일로 수득하였다 (55 mg, 95%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.45 - 1.46 (m, 2H), 2.14 - 2.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.98 - 3.06 (m, 2H), 3.23 - 3.40 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 4H), 4.12 - 4.30 (m, 2H), 4.30 - 4.32 (m, 2H), 4.96 - 5.02 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 9H), 7.83 (br. s, 1H), 8.12 (d, 1H).
tert-부틸 2-((4-메틸-N-(2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질카르바메이트 50.2
메탄올 (4 mL) 중 화합물 50.1 (55 mg, 0.069 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (8 mg, 0.069 mmol) 및 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 생성된 혼합물을 수소-충전 벌룬 하에 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 화합물 50.2를 황색 고형물로 얻었다 (45 mg, 조 물질, 73.8%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.810분, (667.5 [M+H]+).
실시예 130
1-아세틸-N-(2-(아미노메틸)벤질)-4-메틸-N-(2-((5-메틸-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-6-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00358
디메틸포름아미드 (4 mL) 중 아세트산 (12 mg, 0.20 mmol)의 용액에 DIEA (48 mg, 0.37 mmol), EDCI (52 mg, 0.27 mmol), HOAt (37 mg, 0.27 mmol) 및 화합물 50.2 (45 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 생성물을 황색 오일로 단리하고 (45 mg, 0.063 mmol), 이를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 11분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 130을 백색 고형물로 수득하였다 (13 mg, 27%의 수율, TFA 염, 98.6%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.52 - 1.56 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.16 - 2.22 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.33 (m, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.11 - 3.22 (m, 1H), 3.38 - 3.52 (m, 3H), 3.60 - 3.67 (m, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.48 - 4.85 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 3H), 7.37 - 7.50 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 9.51 (br. s, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.022분, (609.2 [M+H]+).
[반응식 51]
Figure pct00359
tert-부틸 4-((2-브로모벤질)(2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 51.1
디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 (400 mg, 1.64 mmol)의 용액에 고세즈 시약 (335 mg, 2.51 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 디클로로메탄 (4 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (4 mL) 중 메틸 2-((2-브로모벤질)아미노)아세테이트 (383 mg, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민 (830 mg, 8.2 mmol)의 용액에 첨가하였다(0℃에서). 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2% 에틸 아세테이트를 포함하는 석유 에테르 중 50% 디에틸 에테르)로 정제하여 화합물 51.1 (459 mg, 64%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.56 (s, br, 2H), 2.14 (m, br, 2H), 3.25 (br, 2H), 3.65 (m, br, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (br s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.61 (d, 1H). LC-MS (505.1 [M+Na]+).
tert-부틸 4-((2-시아노벤질)(2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 51.2
화합물 51.1 (231 mg, 0.479 mmol), 시안화아연 (45 mg, 0.383 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 0.050 mmol)을 탈기 건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 첨가하고, 그 후 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10~30% 에틸 아세테이트)를 통하여 정제하여 화합물 51.2를 황색 검으로 제공하였다 (117 mg, 58%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.58 (s, br, 2H), 2.13 (m, br, 2H), 3.26 (br, 2H), 3.65 (m, br, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.71 (d, 1H). LC-MS (452.2 [M+Na]+).
리튬 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-시아노벤질)-4-메틸피페리딘-4-카르복스아미도)아세테이트 51.3
화합물 51.2 (113 mg, 0.26 mmol)를 메탄올 (2 mL), 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (40 mg, 0.91 mmol))을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 교반시키고, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (5~25% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 화합물 51.3을 무색 고형물로 제공하였다 (96 mg, 87%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.46 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 4.12 (br. m, 2H), 4.86 (br. m, 2H), 7.43 (br. m, 2H), 7.70 (br. m, 2H). LC-MS (438.2 [M-Li+H+Na]+).
(R)-tert-부틸 4-((2-시아노벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 51.4
화합물 51.3 (80 mg, 0.19 mmol), 중간체 C (48 mg, 0.19 mmol) 및 HATU (88 mg, 0.23 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (0.1 mL, 9.3 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 플래시 실리카 크로마토그래피 (70~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 화합물 51.4를 무색 유리로 제공하였다 (99 mg, 79%). LC-MS (649.3 [M+H]+).
실시예 131
(R)-N-(2-(아미노메틸)벤질)-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00360
화합물 51.4 (12 mg, 0.018 mmol)를 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 10%의 탄소 상의 팔라듐 (5 mg)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 수소 풍선을 장착하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 55℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 (대략 5 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 물질을 HPLC (HP C18, ID 22 mm, 길이 150 mm, 유량 16 mL/분: 5~50% 아세토니트릴/물 0.1% TFA(20분에 걸쳐))를 통하여 정제하고, 그 후 동결 건조시켜 실시예 131을 백색 고형물로 제공하였다 (8.1 mg, 67%, 94.5%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.44 (s, 3H), 1.73 (d, 2H), 1.73 (d, 2H), 2.46 (d, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.54 (br. s, 2H), 4.92 (br. s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.57 (br. s, 1H), 8.10 (br. s, 1H); 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -77.2. LC-MS (553.3 [M+H]+).
[반응식 52]
Figure pct00361
(R)-N-(2-시아노벤질)-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드 52.1
35% 염산 (0.2 mL)을 포함하는 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 화합물 51.4 (40 mg, 0.062 mmol)의 용액을 35℃에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 화합물 52.1 (37 mg, 조 물질)을 제공하였다. MS (549.2 [M+H]+).
(R)-1-아세틸-N-(2-시아노벤질)-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드 52.2
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 52.1 (37 mg, 0.067 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (20 mg, 0.202 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 아세틸 클로라이드 (6 mg, 0.073 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 52.2 (41 mg, 조 물질)를 제공하였다. MS (591.2 [M+H]+).
실시예 132
(R)-1-아세틸-N-(2-(아미노메틸)벤질)-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00362
화합물 52.2 (18 mg, 0.030 mmol)를 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 10%의 탄소 상의 팔라듐 (5 mg)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 수소 풍선을 장착하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 55℃에서 하룻밤 교반시켰다. 에틸 아세테이트 (대략 5 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 물질을 HPLC (HP C18, ID 22 mm, 길이 150 mm, 유량 16 mL/분: 5~50% 아세토니트릴/물 0.1% TFA(20분에 걸쳐))를 통하여 정제하고, 그 후 동결 건조시켜 실시예 132를 백색 고형물로 제공하였다 (8.3 mg, 43%, 97.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.16 (m, 3H), 3.50 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.49 (s, br, 2H), 4.92 (s, br, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H); 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -77.2. LC-MS (595.3 [M+H]+).
[반응식 53]
Figure pct00363
(R)-tert-부틸 2-((4-에틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질카르바메이트 53.1
각각 화합물 8B.4 및 47.10 대신 화합물 29.3 및 중간체 C를 이용하여 반응식 49 및 50에 주어진 절차를 사용하여 화합물 53.1을 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.00 (t, 3H), 1.41 - 1.48 (m, 11H), 1.59 - 1.69 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.55 (d, 2H), 3.07 (d, 2H), 3.20 - 3.31 (m, 2H), 3.50 - 3.57 (dd, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.99 - 5.11 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 5H), 7.59 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.680분, (667.3[M+H]+).
(R)-tert-부틸 2-((1-아세틸-4-에틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질카르바메이트 53.2
DMF (4 mL) 중 아세트산 (10 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIEA (41 mg, 0.31 mmol), HOAt (27 mg, 0.20 mmol), EDCI (38 mg, 0.20 mmol) 및 화합물 53.1 (60 mg, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0.5 M 염산 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 53.2를 백색 고형물로 수득하였다 (62 mg, 조 물질).
실시예 133
(R)-1-아세틸-N-(2-(아미노메틸)벤질)-4-에틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드 53.3
Figure pct00364
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 53.2 (60 mg, 0.084 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 3분)로 정제하여 화합물 53.3을 백색 고형물로 얻었다 (27 mg, 45%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.88 (s, 3H), 1.34 - 1.54 (m, 2H), 1.68 - 1.88 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.31 (dd, 2H), 2.94 - 3.14 (m, 3H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.51 (dd, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.75 - 4.82 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 - 7.49 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.002분, (609.2 [M+H]+).
실시예 134
(R)-1-아세틸-4-에틸-N-(2-((에틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드 53.4
Figure pct00365
THF (3 mL) 중 요오도에탄 (27 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (18 mg, 0.18 mmol) 및 화합물 53.3 (90 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 32시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Luna C18 150 x 25 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 13~43%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 53.4를 황색 고형물로 수득하였다 (20 mg, 18%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.82 (m, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.43 - 1.54 (m, 2H), 1.74 - 1.90 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.29 (dd, 2H), 2.88 - 3.05 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.32 - 3.40 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.63 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 - 7.52 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.095분, (637.2 [M+H]+).
[반응식 54]
Figure pct00366
2-(N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-플루오로벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세트산 54.1
2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 화합물 2.9에 대하여 기술된 절차(반응식 2)에 따라 화합물 54.1을 제조하였다. 화합물 54.1을 황색 오일로 단리하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 2.78 (d, 3H), 4.08 - 4.11 (m, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H).
(R)-tert-부틸 4-플루오로-2-((4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 54.2
화합물 54.1로부터 출발하여, 유사 중간체 F에 대하여 반응식 7 및 12에 기술된 절차에 따라 화합물 54.2를 제조하였다. 화합물 54.2를 백색 고형물로 단리하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.64 - 1.71 (m, 2H), 2.42 - 2.46 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 5H), 3.06 (d, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.51 (dd, 2H), 4.07 - 4.85 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.80 - 4.89 (m, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.03 - 7.14 (m, 3H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H).
실시예 135
(R)-N-(5-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)벤질)-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00367
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 54.2 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 3~33%, 10분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 135를 백색 고형물로 수득하였다 (20 mg, 38%의 수율, 비스-TFA 염, 94.5%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.43 (s, 3H), 1.72 (t, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 3.13 - 3.31 (m, 4H), 3.51 (dd, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.65 - 4.78 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.679분, (585.4 [M+H]+).
실시예 136
(R)-1-아세틸-N-(5-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)벤질)-4-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00368
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 화합물 54.2 (40 mg, 0.058 mmol) 및 아세트산 (7.02 mg, 0.12 mmol)의 용액에 EDCI (22 mg, 0.12 mmol), HOAt (16 mg, 0.12 mmol) 및 DIEA (23 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.5 M 염산 (2 x 20 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사 (40 mg, 0.055 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹였다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 20~50%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 136을 백색 고형물로 수득하였다 (28 mg, 37%의 수율, TFA, 97.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.47 - 1.58 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.13 - 3.27 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.51 (dd, 2H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.76 - 4.88 (m, 4H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 7.14 - 7.26 (m, 4H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.502분, (627.2 [M+H]+).
[반응식 55]
Figure pct00369
2-[[2-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-4-플루오로-페닐]메틸-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]아세트산 55.1
2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 화합물 2.9에 대하여 기술된 절차(반응식 2)에 따라 화합물 55.1을 제조하였다. 화합물 55.1을 황색 오일로 단리하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 2.84 (d, 3H), 4.04 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.76 (d, 2H), 6.89 - 7.06 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.847분, [M+Na]+ 445.
tert-부틸 N-[[5-플루오로-2-[[(4-메틸피페리딘-4-카르보닐)-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]아미노]메틸]페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 55.2
화합물 55.1로부터 출발하여, 유사 중간체 F에 대하여 반응식 7 및 12에 기술된 절차에 따라 화합물 55.2를 제조하였다. 화합물 55.2를 황백색 고형물로 단리하였다 (TFA 염, 90.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.53 - 1.75 (m, 2H), 2.23 - 2.53 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 3.37 - 3.56 (m, 3H), 4.00 - 4.14 (m, 1H), 4.21 - 4.35 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.57 - 4.88 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 6.95 - 7.17 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H). LC-MS 방법 2: rt 0.775분, [M+H]+ 685.5.
실시예 137
(R)-N-[[4-플루오로-2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-4-메틸-N-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00370
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 55.2 (50 mg, 0.063 mmol, TFA 염)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [물 (0.1% TFA) - 아세토니트릴]; B%: 5% ~ 35%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 137을 백색 고형물로 수득하였다 (33 mg, 61%의 수율, TFA 염, 95.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.41 (s, 3H), 1.66 - 1.78 (m, 2H), 2.37 - 2.55 (m, 2H), 2.79 - 2.93 (m, 3.5H), 3.13 (d, 2H), 3.14 - 3.30 (m, 3.5H), 3.51 (dd, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.50 - 4.82 (m, 2H), 4.94 - 5.01 (m, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 8: rt 1.783분, [M+H]+ 585.3.
실시예 138
(R)-1-아세틸-N-[[4-플루오로-2-(메틸아미노메틸)페닐]메틸]-4-메틸-N-[2-옥소-2-[[(3R)-2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,2'-인단]-5'-일]아미노]에틸]피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00371
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 화합물 55.2 (60 mg, 0.075 mmol, TFA 염), 아세트산 (13 mg, 0.22 mmol), EDCI (50 mg, 0.26 mmol) 및 HOAt (36 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DIEA (90 mg, 0.701 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사 (78 mg, 0.072 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.15 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [물 (0.1% TFA) - 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후 실시예 138을 백색 고형물로 수득하였다 (25 mg, 46%의 수율, TFA 염, 99.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.44 - 1.61 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.14 - 2.31 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.14 - 3.22 (m, 1H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 3.90 - 3.99 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.43 - 4.83 (m, 4H), 6.88 - 6.96 (m, 1H), 7.15 - 7.29 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 8.07 (d, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.618분, [M+H]+ 627.4.
실시예 139
N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)퀴누클리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00372
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 중간체 B (35 mg, 0.065 mmol) 및 트리에틸아민 (33 mg, 0.32 mmol)의 용액에 퀴누클리딘-4-카르보닐 클로라이드 (13.6 mg, 0.065 mmol, HCl 염)를 15℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 황색 오일 (40 mg)을 제공하고, 이를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켰다. TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 7~37%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 139를 백색 고형물로 수득하였다 (7 mg, 비스-TFA 염, 99.9%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.24 - 2.32 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.30 (dd, 2H), 3.31 - 3.41 (m, 6H), 3.43 (dd, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.71 - 4.84 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.071분, (579.3 [M+H]+).
[반응식 56]
Figure pct00373
4-벤질 1-tert-부틸 4-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 56.2
아세토니트릴 (10 mL) 중 화합물 56.1 (6.50 g, 25.3 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (8.64 g, 50.5 mmol) 및 탄산칼륨 (13.96 g, 101.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 물 (60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1~2:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 56.2를 황색 오일로 제공하였다 (6.20 g, 71%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.71 (t, 3H), 1.21 - 1.27 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.47 - 1.51 (m, 2H), 2.03 (d, 2H), 2.78 - 2.85 (m, 2H), 3.78 (br. s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 5H).
벤질 4-에틸-1-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 56.4
디옥산 (10 mL) 중 화합물 56.2 (4.80 g, 13.8 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 THF (40 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (9.35 g, 92.4 mmol) 및 메틸 요오다이드 (3.94 g, 27.8 mmol)를 첨가하였다(20℃에서). 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 56.4를 황색 오일로 수득하였다 (5.02 g, 조 물질). LC-MS 방법 1: rt 0.731분, [M+H]+ 262.1.
벤질 4-에틸-1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 56.5
THF (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 화합물 56.4 (1.80 g, 6.89 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (5.79 g, 68.9 mmol) 및 요오드 (13.98 g, 55.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 포화 수성 아황산나트륨 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1~1:1로 용출시킴)로 정제하여 조 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.225% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 40~70%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 56.5를 무색 오일로 수득하였다 (900 mg, 조 물질). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.75 (t, 3H), 1.47 - 1.53 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 2H), 1.87 -1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.09 (m, 2H), 2.77 (t, 3H), 3.04 - 3.12 (m, 2H), 5.10 (q, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 5H).
4-에틸-1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실산 56.6
메탄올 (5 mL) 중 화합물 56.5 (100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 생성된 혼합물을 수소-충전 벌룬 하에 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 화합물 56.6을 무색 오일로 제공하였다 (60 mg, 조 물질). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.91 (t, 3H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 2.15 - 2.19 (m, 1H), 2.23 - 2.29 (m, 2H), 2.35 (t, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.37 (t, 2H).
[반응식 57]
Figure pct00374
메틸 2-(N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-4-에틸-1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복스아미도)아세테이트 57.1
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 56.6 (26 mg, 0.14 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (33 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (1 mL)으로 용해시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 2.7 (30 mg, 0.093 mmol) 및 트리에틸아민 (28 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 57.1을 황색 오일로 수득하였다 (47 mg, 조 물질). LC-MS 방법 1: rt 0.844분, [M+Na]+ 512.2
2-(N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-4-에틸-1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복스아미도)아세트산 57.2
메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 57.1 (40 mg, 0.082 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (10 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 1 M 염산 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 화합물 57.2를 황색 오일로 수득하였다 (30 mg, 77%의 수율). LC-MS 방법 1: rt 0.796분, [M+Na]+ 498.2.
tert-부틸 2-((4-에틸-1-메틸-2-옥소-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 57.3
DMF (4 mL) 중 화합물 57.2 (25 mg, 0.053 mmol)의 용액에 HOAt (11 mg, 0.079 mmol), EDCI (15 mg, 0.079 mmol) 및 DIEA (14 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 그 후 중간체 C (17 mg, 0.068 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 57.3을 황색 오일로 수득하였다 (20 mg, 조 물질). LC-MS 방법 1: rt 0.862분, [M+Na]+ 731.4.
실시예 140
4-에틸-1-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-2-옥소-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00375
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 57.3 (20 mg, 0.028 mmol)의 용액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Luna C18 150 x 25 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.075% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 140을 백색 고형물로 수득하였다 (3 mg, 15%의 수율, TFA 염, 98.3%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.67 - 0.95 (m, 3H), 1.62 - 1.67 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 3H), 2.23 - 2.35 (m, 1H), 2.74 - 2.78 (m, 6H), 2.95 (d, 1H), 3.12 (dd, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.53 (dd, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.55 - 4.78 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 - 7.57 (m, 6H), 8.07 (d, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.469분, [M+H]+ 609.2.
[반응식 58]
Figure pct00376
메틸 2-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(이소프로필)아미노)메틸)벤질)아미노)아세테이트 58.1
메틸아민 대신 이소프로필아민을 사용하여 화합물 2.7에 대하여 기술된 절차(반응식 2)를 사용하여 화합물 58.1을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.12 (d, 6H), 1.39 (br. s, 9H), 3.44 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.20 - 4.41 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 4H). LC-MS 방법 17: rt 1.485분, (351.2 [M+H]+).
벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(이소프로필)아미노)메틸)벤질)(2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 58.2
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 58.1 (300 mg, 1.03 mmol)의 용액에 DMF (7.53 mg, 0.10 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (1.23 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 29.3 (175 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (152 mg, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (0.1% TFA, Phenomenex Synergi C18 120 g; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 80~85%, 5분)로 정제하여 화합물 58.2를 황색 오일로 얻었다 (310 mg, 조 물질). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.99 (t, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.45 - 1.52 (m, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 2.14 - 2.21 (m, 2H), 3.01 - 3.08 (m, 1H), 3.14 - 3.24 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.83 - 3.91 (m, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.77 - 4.90 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.33 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.37 (m, 5H). LC-MS 방법 1: rt 1.108분, (646.4[M+Na]+).
2-(1-((벤질옥시)카르보닐)-N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(이소프로필)아미노)메틸)벤질)-4-에틸피페리딘-4-카르복스아미도)아세트산 58.3
메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 58.2 (205 mg, 0.33 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (39 mg, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 1 M 염산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (0.1% TFA, Phenomenex Synergi C18 120 g; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 66~70%, 5분)로 정제하여 화합물 58.3을 백색 고형물로 얻었다 (200 mg, 99%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.94 (t, 3H), 1.12 (d, 6H), 1.28 - 1.51 (m, 11H), 1.71 - 1.74 (m, 2H), 2.09 - 2.31 (m, 2H), 3.03 - 3.30 (m, 2H), 3.71 - 4.14 (m, 5H), 4.30 (s, 3H), 4.73 - 4.96 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.03 - 7.14 (m, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 6H).
(R)-벤질 4-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(이소프로필)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 58.4
DMF (4 mL) 중 화합물 58.3 (200 mg, 0.33 mmol)의 용액에 DIEA (127 mg, 0.99 mmol), HOAt (54 mg, 0.39 mmol), EDCI (75 mg, 0.39 mmol) 및 중간체 C (82 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1~1:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 58.4를 백색 고형물로 얻었다 (190 mg, 69%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.07 (d, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.34 - 1.40 (m, 2H), 1.68 - 1.76 (m, 2H), 2.05 - 2.22 (m, 2H), 2.96 (dd, 2H), 3.05 - 3.22 (m, 2H), 3.55 (dd, 2H), 3.65 - 3.84 (m, 2H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 4.02 - 4.14 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.84 (br. s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.73 - 6.79 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 8H), 7.49 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36 (br. s, 1H).
(R)-tert-부틸 2-((4-에틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)벤질(이소프로필)카르바메이트 58.5
메탄올 (10 mL) 중 화합물 58.4 (185 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TFA (25 mg, 0.22 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고 수소로 퍼지하고(3회), 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다(수소-충전 벌룬 하에). 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켜 화합물 58.5를 백색 고형물로 얻었다 (100 mg, 64%의 수율, 93.7%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.854분, (709.4 [M+H]+.
실시예 141
(R)-1-아세틸-4-에틸-N-(2-((이소프로필아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00377
DMF (3 mL) 중 아세트산 (20 mg, 0.33 mmol)의 용액에 DIEA (0.15 mL, 0.86 mmol), HOAt (60 mg, 0.44 mmol), EDCI (85 mg, 0.44 mmol) 및 화합물 58.5 (100 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 황색 오일 (90 mg)을 제공하고, 이를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹였다. TFA (1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 141을 백색 고형물로 수득하였다 (47 mg, 57%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.80 (br. s, 3H), 1.40 - 1.52 (m, 8H), 1.70 - 1.86 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.24 - 2.35 (m, 2H), 2.96 (br. s, 1H), 3.09 (dd, 2H), 3.33 - 3.38 (m, 1H), 3.48 - 3.61 (m, 3H), 3.68 - 3.71 (m, 1H), 4.07 - 4.10 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.60 - 4.83 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 4: rt 2.165분, (651.2 [M+H]+).
[반응식 59]
Figure pct00378
1-벤질 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 59.2
DMF (25 mL) 중 화합물 59.1 (2.30 g, 13.9 mmol, HCl 염)의 용액에 트리에틸아민 (8 mL, 57.5 mmol,) 및 CbzOSu (5.19 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1~10:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 59.2를 무색 오일로 얻었다 (3.4 g, 89%의 수율, 95.6%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.15 - 2.18 (m, 2H), 3.07 - 3.09 (m, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.14 (d, 2H), 7.33 - 7.38 (m, 5H). LC-MS 방법 1: rt 0.844분, (264.1 [M+H]+).
1-벤질 3-메틸 3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 59.3
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 디이소프로필아민 (2.83 mL, 20.0 mmol)의 용액에 2.5 M n-BuLi (8 mL, 31 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 화합물 59.2 (3.40 g, 12.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 (2.74 g, 19.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 15℃까지 가온하고, 추가 2시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1~7:1로 용출시킴)로 정제하여 조 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 45~75%, 9분)로 정제하여 화합물 59.3을 황색 오일로 얻었다 (420 mg, 11%의 수율, 96.8%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.27 - 1.28 (d, 3H), 1.69 - 1.76 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 5H).
1-((벤질옥시)카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 59.4
테트라히드로푸란 (2 mL), 메탄올 (0.2 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 59.3 (85 mg, 0.31 mmol)의 용액에 수산화리튬 (26 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 버렸다. 수성 상을 1 M 염산으로 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 59.4를 황색 오일로 수득하였다 (46 mg, 57%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 3H), 1.72 - 1.78 (m, 1H), 2.29 - 2.34 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 2H), 3.84 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 5H).
[반응식 60]
Figure pct00379
벤질 3-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 60.1
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 59.4 (46 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DMF (1.3 mg, 0.017 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (62.36 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (2 mL)으로 용해시키고, 디클로로메탄 (4 mL) 중 중간체 D (50 mg, 0.092 mmol) 및 트리에틸아민 (92 mg, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (30 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 48~78%, 9분)로 정제하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 화합물 60.1을 백색 고형물로 수득하였다 (57 mg, 42%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.27(t, 3H), 1.44 (m, 10H), 1.82 - 1.95 (m, 1H), 2.25 - 2.46 (m, 1H), 2.76 - 2.83 (m, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 2H), 3.40 - 3.57 (m, 3H), 3.60 - 3.65 (m, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 4.05 - 4.17 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 2H), 4.83 (br. s, 2H), 5.10 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.11 - 7.25 (m, 4H), 7.28 - 7.37 (m, 6H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.35 (br. s, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.998분, (787.9 [M+H]+).
tert-부틸 메틸(2-((3-메틸-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피롤리딘-3-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 60.2
메탄올 (6 mL) 중 화합물 60.1 (280 mg, 0.36 mmol)의 용액에 10% Pd/C (30 mg) 및 TFA (41 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고, 수소로 3회 퍼지하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 15℃에서 32시간 동안 교반시키고, 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정하였다. 진공에서의 농축 후, 화합물 60.2를 백색 고형물로 수득하였다 (230 mg, 99%의 수율, 96.1 %의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.818분, (653.4 [M+H]+).
실시예 142
3-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00380
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 60.2 (50 mg, 0.077 mmol)의 용액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반시키고, 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 8~38%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 142를 백색 고형물로 수득하였다 (19 mg, 33%의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.54 (s, 3H), 2.16 - 2.21 (m, 1H), 2.57 - 2.73 (m, 1H), 2.80 - 2.87 (m, 3H), 3.09 - 3.19 (m, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 5H), 3.79 - 4.25 (m, 1.5H), 4.30 - 4.38 (m, 2.5H), 4.45 - 4.69 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 6H), 8.08 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.617분, (553.2 [M+H]+).
실시예 143
아세틸-3-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00381
DMF (2 mL) 중 아세트산 (11.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIEA (47.5 mg, 0.37 mmol), EDCI (42.3 mg, 0.22 mmol), HOAt (30.0 mg, 0.22 mmol) 및 화합물 60.2 (80.0 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 황색 고형물 (80 mg)을 제공하고, 이를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹였다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 143을 백색 고형물로 수득하였다 (29 mg, 35%의 수율, TFA 염, 98.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 - 1.48 (m, 3H), 2.03 - 2.49 (m, 4H), 2.39 - 2.55 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.50 - 3.66 (m, 4.5H), 3.85 - 4.09 (m, 1.5H), 4.31 - 4.38 (m, 2H), 4.51 - 4.85 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 6H), 8.08 (dd, 1H). LC-MS 방법 4: rt 1.868분, (595.2 [M+H]+).
[반응식 61]
Figure pct00382
메틸 3-메틸아제티딘-3-카르복실레이트 61.2
디옥산 (1 mL) 중 화합물 61.1 (100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반시키고, 농축시켜 화합물 61.2를 백색 고형물로 얻었다 (72 mg, 99%의 수율, HCl 염). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.59 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (d, 2H), 4.36 (d, 2H).
1-벤질 3-메틸 3-메틸아제티딘-1,3-디카르복실레이트 61.3
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 61.2 (72 mg, 0.43 mmol, HCl 염)의 용액에 트리에틸아민 (123 mg, 1.22 mmol) 및 CbzOSu (130 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =20:1~7:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 61.3을 무색 오일로 얻었다 (110 mg, 96%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.47 (s, 3H), 3.68 - 3.70 (m, 5H), 4.24 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.19 - 7.29 (m, 5H).
1-((벤질옥시)카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산 61.4
테트라히드로푸란 (2 mL), 메탄올 (0.2 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 61.3 (50 mg, 0.19 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (16 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 40분 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 상을 1 M 염산으로 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 61.4를 황색 오일로 수득하였다 (32 mg, 67%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.51 (s, 3H), 3.73 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 5H).
[반응식 62]
Figure pct00383
(R)-벤질 3-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 62.1
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 화합물 61.4 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DIEA (35 mg, 0.27 mmol), HOAt (18 mg, 0.13 mmol), EDCI (25 mg, 0.13 mmol) 및 중간체 D (60 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 물 (30 mL)에 붓고, 1 M 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 48~78%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 62.1을 백색 고형물로 수득하였다 (25 mg, 29%의 수율, 98.2%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 - 1.29 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 3.05 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.74 (d, 2H), 4.05 - 4.14 (m, 2H), 4.35 - 4.38 (m, 2H), 4.49 - 4.50 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 5H), 7.31 - 7.35 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.22 (br. s, 1H).
(R)-tert-부틸 메틸(2-((3-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 62.2
메탄올 (5 mL) 중 화합물 62.1 (25 mg, 0.032 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.69 mg, 0.032 mmol) 및 10% Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고 수소로 퍼지하였다(3회). 생성된 혼합물을 수소-충전 벌룬 (15 psi) 하에 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켜 화합물 62.2 (20 mg, 96.80%의 수율)를 백색 고형물로 얻고, 이를 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
(R)-tert-부틸 2-((1-아세틸-3-메틸-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)아제티딘-3-카르복스아미도)메틸)벤질 (메틸)카르바메이트 62.3
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 아세트산 (30 mg, 0.050 mmol)의 용액에 DIEA (19 mg, 0.15 mmol), EDCI (12 mg, 0.065 mmol), HOAt (9 mg, 0.065 mmol) 및 화합물 62.2 (20 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 62.3 (30 mg, 조 물질)을 황색 오일로 수득하였으며, 이것은 추가 정제가 없었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.02 - 3.08 (m, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.74 - 3.90 (m, 3H), 4.15 - 4.30 (m, 2H), 4.35 - 4.61 (m, 4H), 4.66 - 4.85 (m, 1H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 6H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.70 - 8.71 (m, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.878분, [M+H]+ 681.5.
실시예 144
(R)-1-아세틸-3-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)아제티딘-3-카르복스아미드
Figure pct00384
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 62.3 (40 mg, 0.059 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (770 mg, 6.75 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 12~42%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 144를 백색 고형물로 수득하였다 (11 mg, 27%의 수율, TFA 염, 99.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.64 - 1.71 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.81 - 2.83 (m, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.48 - 3.49 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.30 - 4.36 (m, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.37 - 7.46 (m, 4H), 7.49 - 7.60 (m, 1H). 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.274분, [M+H]+ 581.3.
[반응식 63]
Figure pct00385
벤질 3-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 63.1
디클로로메탄 (10 mL) 중 1-[(벤질옥시)카르보닐]-3-메틸-3-피페리딘카르복실산 (307 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (988 mg, 8.31 mmol) 및 DMF (4.05 mg, 0.055 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 중간체 D (300 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸아민 (336 mg, 3.32 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 추가 1.5시간 동안 교반시키고, 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =5:1~0:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 63.1을 황색 고형물로 제공하였다 (390 mg, 84%의 수율, 95.9%의 순도). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61 - 1.70 (m, 2H), 1.79 - 1.95 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (d, 2H), 3.25 - 3.40 (m, 1H), 3.56 - 3.67 (m, 3H), 3.71 - 4.07 (m, 3H), 4.20 - 4.33 (m, 0.5H), 4.36 - 4.57 (m, 2H), 4.80 - 5.18 (m, 4.5H), 6.77 - 6.85 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 3H), 7.29 - 7.40 (m, 8H), 7.50 - 7.61 (m, 1H), 8.06 - 8.15 (m, 1H), 8.29 - 8.67 (m, 1H), 8.80 - 9.14 (m, 1H). LC-MS 방법 1: rt 1.041분, [M+H]+ 801.5.
tert-부틸 메틸(2-((3-메틸-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-3-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 63.2
메탄올 (5 mL) 중 화합물 63.1 (390 mg, 0.49 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (61.07 mg, 0.54 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 질소로 퍼지하였다(3회). 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 수소로 퍼지하고, 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다(수소-충전 벌룬 하에). 촉매를 여과로 제거하였다. 수산화암모늄 (20 mg, 0.57 mmol)을 여과액에 첨가하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 화합물 63.2를 황색 고형물로 제공하였다 (320 mg, 92 %의 수율, 93.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.31 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.62 - 1.92 (m, 2H), 1.94 - 2.15 (m, 1H), 2.36 - 2.54 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.76 - 2.85 (m, 4H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 3.05 (d, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 3.76 - 4.07 (m, 1H), 4.16 - 4.30 (m, 0.5H), 4.35 - 4.67 (m, 4H), 4.98 - 5.13 (m, 0.5H), 6.84 - 6.91 (m, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.20 - 7.44 (m, 6H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.737분, [M+H]+ 667.4.
실시예 145
1-아세틸-3-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00386
DMF (1.5 mL) 중 아세트산 (9 mg, 0.15 mmol), EDCI (36 mg, 0.19 mmol) 및 HOAt (26 mg, 0.19 mmol)의 용액에 화합물 63.2 (50 mg, 0.075 mmol), 이어서 DIEA (58 mg, 0.45 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (15mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.1 M 염산 (20 mL), 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 황색 고형물 (54 mg)을 제공하고, 이것에 디클로로메탄 (2 mL) 및 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다(20℃에서). 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 145를 백색 고형물로 수득하였다 (25 mg, 49.50%의 수율, TFA 염, 99.1%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.23 - 1.37 (m, 3H), 1.41 - 1.80 (m, 3H), 2.03 (s, 1.5H), 2.09 - 2.26 (m, 2.5H), 2.80 (d, 3H), 3.02 - 3.15 (m, 3H), 3.36 - 3.57 (m, 3.5H), 3.83 - 4.07 (m, 1.5H), 4.26 - 4.38 (m, 2H), 4.42 - 4.86 (m, 4H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 - 7.55 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.516분, [M+H]+ 609.1.
실시예 146
3-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00387
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 63.2 (50 mg, 0.075 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 13~33%, 8분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 146을 백색 고형물로 수득하였다 (27 mg, 44%의 수율, 비스-TFA 염, 98.7%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.56 - 2.12 (m, 4H), 2.29 - 2.60 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.88 - 3.02 (m, 1H), 3.09 (d, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.60 - 3.86 (m, 1.5H), 4.26 - 4.45 (m, 2H), 4.48 - 4.70 (m, 1.5H), 4.89 - 5.33 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 - 7.59 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.389분, [M+H]+ 567.4.
[반응식 64]
Figure pct00388
메틸 4-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실레이트 64.2
THF (12 mL) 중 화합물 64.1 (0.4 g, 2.50 mmol)의 용액에 2 M LDA (2.50 mL)를 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 요오도에탄 (1.17 g, 7.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화암모늄 (15 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 200:1~10:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 64.2를 황색 오일로 제공하였다 (0.4 g, 85%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.79 (t, 3H), 1.47 - 1.58 (m, 4H), 2.36 - 2.41 (m, 2H), 2.48 - 2.52 (m, 2H), 2.67 (td, 2H), 3.70 (s, 3H).
메틸 4-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드 64.3
디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 64.2 (0.4 g, 2.12 mmol)를 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. mCPBA (0.92 mg, 4.25 mmol, 80%)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 후 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 아황산나트륨 (20 mL)으로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 7~8로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 200:1~1:100로 용출시킴)로 정제하여 화합물 64.3을 황색 오일로 제공하였다 (0.46 g, 98%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.84 (t, 3H), 1.63 (q, 2H), 2.02 (td, 2H), 2.49 (d, 2H), 2.93 - 2.97 (m, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.75 (s, 3H).
4-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드 64.4
메탄올 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 화합물 64.3 (0.46 g, 2.09 mmol) 및 수산화나트륨 (835 mg, 21 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 1 M 염산으로 pH 4~5까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 64.4를 백색 고형물로 수득하였다 (0.39 g, 1.89 mmol, 91 %의 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.91 (t, 3H), 1.66 (q, 2H), 1.96 (td, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.97 - 3.03 (m, 2H), 3.12 (td, 2H).
(R)-tert-부틸 2-((4-에틸-1,1-디옥시도-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 64.5
디클로로메탄 (6 mL) 중 화합물 64.4 (0.25 g, 1.21 mmol) 및 DMF (5.91 mg, 0.080 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (577 mg, 4.85 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (6 mL) 중 중간체 D (438 mg, 0.81 mmol) 및 트리에틸아민 (163 mg, 1.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석시키고, 1 M 염산 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =3:1~1:100로 용출시킴)로 정제하여 화합물 64.5를 황색 고형물로 제공하였다 (0.38 g, 56%의 수율, 87%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.00 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.79 - 1.85 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.84 - 2.94 (m, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.47 - 3.57 (m, 4H), 4.11 - 4.13 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.20 - 7.47 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H).
실시예 147
(R)-4-에틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-((2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure pct00389
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 64.5 (75 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 μm; 이동상: [용매 A: 물 (0.1% TFA) - 용매 B: 아세토니트릴]; B%: 10~40%, 10분)로 정제하고 동결건조시켜 실시예 147을 백색 고형물로 제공하였다 (48 mg, 62 %의 수율, TFA 염, 100%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.78 - 0.96 (m, 3H), 1.80 - 1.86 (m, 2H), 2.01 (t, 2H), 2.62 - 2.66 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.96 (d, 2H), 3.11 (dd, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 3.52 (dd, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.83 - 4.93 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.660분, [M+H]+ 630.3.
[반응식 65]
Figure pct00390
8-tert-부틸 3-메틸 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 65.2
DMF (5 mL) 중 화합물 65.1 (400 mg, 1.57 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (433 mg, 3.13 mmol), 이어서 요오도메탄 (445 mg, 3.13 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (4 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1~10:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 65.2를 무색 오일로 제공하였다 (390 mg, 1.45 mmol, 92%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 1.63 - 1.68 (m, 2H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 1.79 - 1.95 (m, 2H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.14 - 4.36 (m, 2H).
8-tert-부틸 3-메틸 3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 65.3
THF (6 mL) 중 화합물 65.2 (290 mg, 1.08 mmol)의 용액에 2 M LDA (1.35 mL)를 -70℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 요오도메탄 (458 mg, 3.23 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다(-70℃에서). 상기 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시키고, 20℃까지 가온하였다(12시간에 걸쳐 교반하면서). 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0~10:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 65.3을 무색 오일로 제공하였다 (200 mg, 66%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.14 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.51 - 1.60 (m, 2H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.04 - 4.24 (m, 2H).
메틸 3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 65.4
4 M HCl/디옥산 (10 mL) 중 화합물 65.3 (260 mg, 0.92 mmol)의 용액을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 화합물 65.4를 황색 고형물로 제공하였다 (200 mg, 99%의 수율, HCl 염). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.23 (s, 3H), 1.79 - 2.05 (m, 6H), 2.71 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.96 - 4.03 (m, 2H).
8-벤질 3-메틸 3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 65.5
DMF (4 mL) 중 화합물 65.4 (200 mg, 0.91 mmol, HCl 염)의 용액에 트리에틸아민 (276 mg, 2.73 mmol) 및 CbzOSu (272 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (20 mL) 및 염수 (4 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1~5:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 65.5를 황색 오일로 제공하였다 (250 mg, 86%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.12 (s, 3H), 1.50 - 1.57 (m, 1H), 1.61 - 1.75 (m, 3H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 2.52 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.20 - 4.33 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 5H).
8-((벤질옥시)카르보닐)-3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 65.6
메탄올 (4.5 mL) 중 화합물 65.5 (250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 물 (1.5 mL) 중 수산화나트륨 (126 mg, 3.15 mmol)의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 70℃까지 가열하고, 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 1 M 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 65.6을 황색 고형물로 수득하였다 (130 mg, 54%의 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.10 (s, 3H), 1.46 - 1.65 (m, 2H), 1.84 (s, 4H), 2.50 (d, 2H), 4.21 (d, 2H), 5.04 - 5.22 (m, 2H), 7.26 - 7.42 (m, 5H).
[반응식 66]
Figure pct00391
벤질 3-((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)카르바모일)-3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 66.1
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 화합물 65.6 (100 mg, 0.33 mmol) 및 DMF (1.48 mg, 0.020 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (242 mg, 2.03 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중 잔사의 용액을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 중간체 D (110 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (92 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1~1:5로 용출시킴)로 정제하여 화합물 66.1을 백색 고형물로 제공하였다 (70 mg, 39%의 수율, 93.2%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.26 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.58 - 1.85 (m, 4H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 2.51 - 2.69 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.06 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.96 - 4.24 (m, 3H), 4.27 - 4.61 (m, 3H), 4.87 - 4.95 (m, 2H), 5.04 - 5.22 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.09 - 7.44 (m, 12H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (d, 1H). LC-MS 방법 1: rt 1.086분, [M+H]+ 827.5.
tert-부틸 메틸(2-((3-메틸-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복스아미도)메틸)벤질)카르바메이트 66.2
메탄올 (6 mL) 중 화합물 66.1 (90 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (14 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 탈기하고 질소로 퍼지하였다(3회). 10% Pd/C (30 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 수소로 퍼지하고(3회), 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다(수소-충전 벌룬 하에). 메탄올 (30 mL)을 첨가하고, 촉매를 여과로 제거하였다. 수성 수산화암모늄 (1 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 66.2를 백색 고형물로 제공하였다 (90 mg, 조 물질). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.38 - 1.48 (m, 12H), 1.83 - 1.97 (m, 4H), 2.31 - 2.48 (m, 2H), 2.70 - 2.97 (m, 5H), 3.07 (d, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.87 - 4.02 (m, 2H), 4.03 - 4.18 (m, 1H), 4.32 - 4.41 (m, 0.5H), 4.45 - 4.60 (m, 2H), 4.65 - 4.74 (m, 0.5H), 4.87 - 5.00 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.18 - 7.43 (m, 6H), 7.53 - 7.64 (m, 1H), 8.06 (d, 1H).
LC-MS 방법 1: rt 0.837분, [M+H]+ 693.5.
tert-부틸 2-((8-아세틸-3-메틸-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 66.3
DMF (2 mL) 중 아세트산 (25 mg, 0.41 mmol), EDCI (99 mg, 0.52 mmol), HOAt (70 mg, 0.52 mmol)의 용액에 화합물 66.2 (80 mg, 0.10 mmol) 및 DIEA (134 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (20 mL) 및 염수 (4 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 화합물 66.3을 황색 검으로 수득하였다 (80 mg, 88%의 수율, 83.4%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.906분, [M+H]+ 735.5.
실시예 148
8-아세틸-3-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복스아미드
Figure pct00392
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 66.3 (80 mg, 0.091 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Luna C18 150 x 25 mm, 5 μm; 이동상: [물 (0.075% TFA)-MeCN]; B%: 10~40%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 148을 백색 고형물로 수득하였다 (34 mg, 49%의 수율, TFA 염, 97.4%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.32 (s, 3H), 1.53 - 1.95 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H),4.12 - 4.20 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.41 - 4.50 (m, 1H), 4.57 - 4.80 (m, 2H), 4.95 - 5.15 (m, 2H), 6.87 - 6.95 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 - 7.62 (m, 6H), 8.06 (dd, 1H). LC-MS 방법 9: rt 2.437분, [M+H]+ 635.3.
[반응식 67]
Figure pct00393
1-tert-부틸 4-메틸 4-메틸아제판-1,4-디카르복실레이트 67.2
THF (6 mL) 중 화합물 67.1 (0.2 g, 0.78 mmol)의 용액에 2 M LDA (2 M, 0.78 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 (331 mg, 2.33 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1 M 염산 (20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 200:1~10:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 67.2를 무색 오일로 제공하였다 (210 mg, 99%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.19 (s, 3H), 1.39 - 1.49 (m, 10H), 1.52 - 1.81 (m, 3H), 2.06 - 2.22 (m, 2H), 3.19 - 3.26 (m, 2.5H), 3.50 - 3.56 (m, 1.5H), 3.68 (s, 3H).
메틸 4-메틸아제판-4-카르복실레이트 67.3
4 M HCl/디옥산 (3 mL) 중 화합물 67.2 (0.21 g, 0.77 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 화합물 67.3을 백색 고형물로 제공하였다 (0.13 g, 81%의 수율, HCl 염). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (s, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 2H), 1.95 - 1.99 (m, 2H), 2.21 - 2.41 (m, 2H), 3.14 - 3.36 (m, 4H), 3.71 (s, 3H).
메틸 1-아세틸-4-메틸아제판-4-카르복실레이트 67.4
아세트산 무수물 (155 mg, 1.52 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 화합물 67.3 (0.13 g, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (154 mg, 1.52 mmol)의 용액에 적가하였다(0℃에서). 상기 혼합물을 25℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반시키고, 물 (5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 화합물 67.4를 황색 오일로 제공하였다 (0.14 g, 87%의 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (d, 3H), 1.39 - 1.58 (m, 2H), 1.62 - 1.86 (m, 2H), 2.08 (d, 3H), 2.12 - 2.31 (m, 2H), 3.24 - 3.30 (m, 0.5H), 3.36 - 3.59 (m, 3H), 3.69 (d, 3H), 3.81 - 3.87 (m, 0.5).
1-아세틸-4-메틸아제판-4-카르복실산 67.5
메탄올 (2 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 화합물 67.4 (0.14 g, 0.66 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (263 mg, 6.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시키고, 2 M 염산으로 pH 3~4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 화합물 67.5를 백색 고형물로 제공하였다 (90 mg, 69%의 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.24 (d, 3H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.75 - 1.80 (m, 1H), 2.09 (d, 3H), 2.11 - 2.28 (m, 2H), 3.37 - 3.58 (m, 3H), 3.61 - 3.81 (m, 1H).
[반응식 68]
Figure pct00394
메틸 2-(1-아세틸-N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-4-메틸아제판-4-카르복스아미도)아세테이트 68.1
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 67.5 (0.07 g, 0.35 mmol) 및 DMF (1.71 mg, 0.023 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (167 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄 (1 mL) 중 잔사의 용액을 디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 2.7 (76 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (47 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 1 M 염산 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1~0:1로 용출시킴)로 정제하여 화합물 68.1을 황색 오일로 제공하였다 (0.06 g, 32%의 수율, 63%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.913분, [M+H]+=504.4.
2-(1-아세틸-N-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)벤질)-4-메틸아제판-4-카르복스아미도)아세트산 68.2
메탄올 (2 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 화합물 68.1 (0.06 g, 0.075 mmol) 및 수산화나트륨 (30 mg, 0.75 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 1 M 염산으로 pH 4~5까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 화합물 68.2를 무색 오일로 제공하였다 (49 mg, 80%의 수율, 60%의 순도). LC-MS 방법 1: rt 0.866분, [M+H]+=490.5.
tert-부틸 2-((1-아세틸-4-메틸-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)아제판-4-카르복스아미도)메틸)벤질(메틸)카르바메이트 68.3
DMF (2 mL) 중 화합물 68.2 (49 mg, 0.060 mmol), EDCI (15 mg, 0.078 mmol), HOAt (11 mg, 0.078 mmol) 및 DIEA (23 mg, 0.18 mmol)의 용액에 중간체 C (15 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 화합물 68.3을 황색 오일로 제공하였다 (50 mg, 74%의 수율, 97.9%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.24 - 1.70 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.81 - 1.88 (m, 6H), 2.08 - 2.11 (m, 3H), 2.34 - 2.52 (m, 1H), 2.79 - 2.82 (m, 3H), 2.96 - 3.23 (m, 5H), 3.35 - 3.65 (m, 4H), 3.74 - 4.47 (m, 3H), 4.92 - 4.98 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 3H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.70 (br. s, 1H). LC-MS 방법 1: rt 0.934분, [M+H]+=623.3.
실시예 149
1-아세틸-4-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)벤질)-N-(2-옥소-2-(((R)-2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)아미노)에틸)아제판-4-카르복스아미드
Figure pct00395
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 68.3 (50 mg, 0.069 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: Luna C18 150 x 25 mm, 5 μm; 이동상: [물 (0.075% TFA)-MeCN]; B%: 10~40%, 9분)로 정제하였다. 동결건조 후, 실시예 149를 백색 고형물로 수득하였다 (8 mg, 15%의 수율, TFA 염, 97.9%의 순도). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.33 (d, 3H), 1.49 - 1.86 (m, 4H), 2.06 (d, 3H), 2.20 - 2.42 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.32 - 3.56 (m, 6H), 4.33 (q, 2H), 4.47 - 4.87 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 - 7.53 (m, 6H), 8.06 (d, 1H). LC-MS 방법 6: rt 1.639분, [M+H]+=623.3.
생물학적 분석
하기 분석을 이용하여 본 발명의 화합물의 효과를 측정할 수 있다.
세포주에서의 cAMP/작용제-길항제 경쟁 분석
화합물을 하기 일반 절차를 사용하여 관심 있는 특정 수용체를 발현하는 구매가능한 세포를 사용하여 Perkin Elmer LANCE cAMP 분석을 사용하여, cAMP의 리간드-유도된 상승을 억제하는 능력에 대하여 평가하였다:
화합물 준비
화합물을 분말 스톡에 첨가되는 디메틸 술폭시드(DMSO - 99.9%의 순도)(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호: D4540)에서 제조하여 20 mM 용액 (100% DMSO)을 생성하고, 이를 37℃에서 10분 동안 초음파 처리하여 화합물을 완전히 용해시켰다. 20 mM 스톡을 DMSO에 추가로 희석하여 2 mM 용액을 생성하고, 이를 37℃에서 10분 동안 초음파 처리하였다. 2 mM 스톡을 분석/자극 완충제에 용해시켜 400 μM 용액을 생성하고, 이를 37℃에서 10분 동안 초음파 처리하였다 (모든 cAMP 분석에 있어서). 모든 스톡을 -20℃에서 보관하였다. 그 후 연속 희석(희석 계수: 10)을 수행하여 원하는 실험 농도를 달성하였다.
분석 프로토콜
경쟁 분석은 LANCE® TR-FRET cAMP 분석 키트(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 AD0264)를 사용하여 제조업체 지시에 따라 수행하였다. 분자의 연속 희석물(3 μl/웰)을 384웰 OptiPlate(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 6007299)에 이중으로 플레이팅하였다. 적절한 대조군(100% 자극: 포스콜린(Forskolin) 및 0% 자극: 비히클 대조군)(6 μl/웰)을 데이터 정규화를 위하여 각각의 플레이트에 포함시켰다. 화합물 첨가 후, 6 μl의 G-단백질 커플링 수용체 과발현 세포/Alexa Fluor 항체 용액(1:100 희석)을 2500개의 세포/웰의 원하는 밀도로 각각의 웰에 첨가하였다. 과발현 세포주는 영국 버밍엄 소재의 DiscoveRx에서 구입하였다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 회전시키고 잠시 볼텍싱한 후, 세포를 실온에서 30분 동안 화합물과 함께 사전 인큐베이션하였다(뚜껑을 덮음). 그 후 3 μl의 등가의 펩티드 리간드(EC50 용량)를 비히클 및 포스콜린 대조군을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 그 후 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 스핀다운하고, 완료되면 잠시 볼텍싱하고, 뚜껑을 덮었다. 세포를 리간드의 존재 하에 실온에서 15분 동안 자극하였다. 자극 후 12 μl의 검출 믹스(유로퓸-킬레이트 스트렙타비딘/비오티닐화 cAMP 추적자 용액)를 모든 웰에 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 그 후 플레이트를 Enspire 멀티모드 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 320/340 nm 여기에서 판독하고, 615/665 nm 방출을 기록하였다.
분석/자극 완충제 (30 mL) - pH 7.4
□ 28 mL 행크 균형 염 용액(Hank's Balanced salt solution) (+MgCl2, +CaCl2) - (Thermo Fisher 카탈로그 번호: 14170112)
□ 150 μl HEPES (1M) - (Thermo Fisher 카탈로그 번호: 15630080)
□ 400 μl 안정화제(DTPA) 정제 BSA(7.5%) - (Perkin Elmer, 카탈로그 번호: CR84-100)
□ 60 μl IBMX (250 mM) - (Sigma Aldrich, 카탈로그 번호: I5879)
특정 cAMP/작용제-길항제 경쟁 분석
상기 절차를 이용하여 하기 특정 분석을 실행하였다.
AM 2 수용체 억제
AM2 수용체-발현 세포(CALCRL + RAMP3으로 형질감염된 1321N1 세포, DiscoverX에서 공급, 카탈로그 번호 95-0169C6)에서 AM 유도 cAMP 활성화를 억제하는 화합물의 능력을 상기 프로토콜을 사용하여 평가하였다.
이 분석에서의 화합물의 활성을 표 4에 나타낸다.
AM 1 수용체 억제
AM1 수용체-발현 세포(CALCRL + RAMP2로 형질감염된 CHO-K1 세포, DiscoverX에서 공급, 카탈로그 번호 93-0270C2)의 AM 유도 활성화를 억제하는 화합물의 능력을 상기 일반 프로토콜을 사용하여 평가하였다.
일반적으로, 이 분석에서 테스트한 화합물은 5 내지 5.7의 범위의 pIC50을 나타냈다.
AMY 3 수용체 억제
AMY3R-발현 세포(CALCR + RAMP-3으로 형질감염된 1321N1 세포, DiscoverX에서 공급, 카탈로그 번호 95-0166C6)의 AM 유도 활성화를 억제하는 화합물의 능력을 상기 일반 프로토콜을 사용하여 평가하였다.
일반적으로, 이 분석에서 테스트한 화합물은 3.5 내지 6.6의 범위의 pIC50을 나타냈다.
세포 생존력 분석
RealTime-Glo™ MT 세포 생존력 분석 키트(Promega, 카탈로그 번호: G9712)를 사용하여 제조업체의 지시에 따라 세포 생존력 분석을 수행하였다. 이 분석은 세포 생존 및 성장을 40% 내지 70% 억제하는 테스트 화합물(3 μM)의 능력을 입증하였다.
사용한 모든 세포주는 미국 버지니아주 소재의 ATCC에서 구매하였다(표 1). 세포를 완전 성장 배지 중 원하는 밀도로 백색 투명 바닥 96웰 플레이트(Corning, 카탈로그 번호: 3610)에 접종하였다. 플레이트를 (세포의 고른 침강을 보장하기 위하여) 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후 5% CO2에서 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음날, 생존력 분석 키트 시약(효소 및 기질)을 10~15분 동안 차선의 성장 배지(분석 완충제)와 함께 37℃ 수조에서 평형화하였다. 그 후 각각의 세포주의 차선의 성장 배지 중 1:1000의 각각의 시약을 포함하는 시약 용액을 제조하였다(사용하기 전에 잘 볼텍스함). 그 후 완전 성장 배지를 웰로부터 제거하고, 100 μl의 시약 용액으로 교체하였다. 그 후, 비처리 기준선을 판독하기 전에 적어도 1시간 동안 5% CO2에서 37℃에서 플레이트를 인큐베이션하였다. 시약을 3일마다 교체하고, 웰을 PBS로 1회 세척하고, 더 긴 처리 기간의 경우 신선한 시약을 상기와 같이 첨가하였다. 기준선을 판독한 후, 웰을 적절한 농도의 테스트 분자로 처리하고, 플레이트를 110 x g에서 1분 동안 원심분리하여 균일한 화합물 분포를 가진 웰을 보장하고, 그 후 5% CO2에서 37℃에서 인큐베이션하였다. Enspire 멀티모드 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 발광 측정을 수행한 후 플레이트를 매일 1회(9일 동안) 처리하였다.
[표 1]
Figure pct00396
생체 내 효과: 이종이식 마우스 모델
하기 이종이식 마우스 모델을 사용하여 화합물의 생체 내 효능을 평가할 수 있다.
종양 접종
생체 내 실험에 사용한 모든 세포주는 미국 버지니아주 소재의 ATCC에서 구매하였다(표 2). 세포를 T500 TripleFlasks(Thermo Fisher, 카탈로그 번호: 132913)에서 완전 성장 배지에서 배양하였다. 80~90% 융합도에 도달하면 TrypLE Express 효소 해리 완충제(Thermo Fisher, 카탈로그 번호: 12605)를 사용하여 세포를 플라스크로부터 탈리시켰다. Countess II Automated Cell Counter를 사용하여 세포를 카운팅하고, 그 후 110 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 적절한 부피의 빙냉 PBS(세포수에 따라 다름)에 재현탁시켰다. 종양 접종을 보장하기 위해 세포(500 μL)를 냉각된 피펫 팁(균일한 혼합을 보장하고 매트리겔에서 기포 형성을 방지하기 위해 천천히 피펫팅함)을 사용하여 500 μL의 빙냉 매트리겔(Corning, 카탈로그 번호: 354234)과 혼합하였다. 매트리겔/세포 현탁액 및 시린지를 얼음 위에서 유지한 후 마우스에 주사하였다. 각각의 실험(10개의 처리군 및 10개의 비히클 대조군)에 있어서 100 μL의 세포 현탁액(50% PBS+50% 매트리겔에서 5x106개의 세포)을 27주령 암컷 Balb/c 누드 마우스에 피하 주사하였다.
[표 2]
Figure pct00397
화합물 준비
분말 형태 화합물을 하기 식에 따라 100% DMSO(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호: D4540)에 희석시켰다:
Figure pct00398
그 후 화합물을 37℃에서 10분 동안 초음파 처리하였다. 그 후, 하기 식에 따라 적절한 부피의 용매(표 3)를 첨가하여 6% DMSO/94% 용매 용액을 생성하였다:
Figure pct00399
Figure pct00400
그 후 화합물을 37℃에서 10분 동안 초음파 처리하였다.
[표 3]
Figure pct00401
테스트 화합물을 이용한 생체 내 처리
처리 전에 각각의 화합물 바이알을 동일한 부의 용매로 희석하여 3% DMSO 중 4 mg/mL 화합물을 생성하고, 그 후 37℃에서 10분 동안 초음파 처리하였다. 마우스를 100 μL의 처리군(20 mg/kg) 또는 비히클 대조군으로 매일 적절하게 복강내로 처리한다. 예를 들어, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량의 테스트 화합물을 또한 사용할 수 있다. 종양 크기 및 마우스 중량을 일주일에 한 번 측정한다.
생물학적 데이터
표 4에 나타낸 화합물은 상기에 기술된 AM2 LANCE cAMP 분석에서 하기 활성을 나타냈다.
[표 4]
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
생체 내 이종 이식 데이터
본원에 예시된 화합물 중 하나인 화합물 SHF-1036을 상기에 기술된 마우스 이종이식 모델에서 테스트하였으며, 이때, 마우스에 CFPAC-1 세포(관 선암종으로부터 유래된 세포(예를 들어, ATCC))를 접종하였다. SHF-1036 테스트 화합물을 마우스 치료군에 5 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg의 용량으로 일일 1회 복강내 투여하였다. SHF-1036을 투약한지 21일 후 대조군과 비교하여 종양 부피 증가율(%)에 대한 효과가 도 1에 도시되어 있다. 5 mg/kg 용량에서 종양 부피 증가는 43% 억제되었다. 10 mg/kg의 용량에서 SHF-1036은 대조군에 비해 종양 부피 증가를 57% 억제하였다.
세자리 세포 생존력
AM2 수용체 억제제 화합물 SHF-1038이 세라지 세포의 생존력에 미치는 영향을 테스트하였다.
2% 우태아 혈청을 포함하는 DMEM 중 HUT-78 세자리 세포의 현탁액을 48웰 플레이트에 접종하였다(2,500개의 세포/mL, 1 mL/웰). 세포를 9일 동안 최종 농도 3 μM(또는 비히클 대조군)의 본 발명의 화합물(SHF-1038)로 매일 처리하였다. 신선한 배지(웰당 800 μL)를 3일마다 부드럽게 교체하였다. 트립판 블루 배제 방법을 사용하여 5일, 7일 및 9일에 세포를 카운팅하였다. 10 μL의 세포 현탁액을 10 μL의 트립판 블루에 첨가하였다. 이 혼합물을 일회용 카운팅 슬라이드로 옮기고 Countess II 자동 세포 카운터(Thermo Fisher)를 사용하여 카운팅하였다. 각각의 처리 조건에 대한 세포 생존력을 100% 생존가능한 것으로서의 비히클 처리 세포에 대하여 정규화하였다.
테스트 화합물 SHF-1038은 9일의 치료 기간 후 세포 생존력을 68% 감소시켰다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00405

    상기 식에서,
    X1은 N 또는 CR11이고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이되, X1, X2 및 X3 중 하나 이하는 N이고;
    Z는 >N(-L1-R3) 및 -S(O)w-로부터 선택되고, 이때, w는 0, 1 또는 2이고;
    HET는 Z로 표시되는 1개의 고리 헤테로원자 및 임의적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 9원 헤테로시클릴이고, 이때, HET는 HET에서의 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I에서의 카르보닐 기에 결합되고, 상기 고리 탄소 원자는 R1로 치환되고;
    R1은 할로, -CN, -OH, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 상기 -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, -CN, -ORA1, -NRA1RB1, -S(O)xRA1(이때, x는 0, 1 또는 2임) 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, R1에서의 임의의 C3-6 시클로알킬은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R1 및 기 -L1-R3은 함께 이들이 부착된 고리 원자들 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성하거나,
    R1은 R1이 부착된 고리 탄소 원자와 HET에서의 또 다른 이용가능한 고리 원자 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성하고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -ORA12로부터 선택되거나,
    R2 기는 R2 기가 부착된 고리 원자와 HET에서의 또 다른 이용가능한 고리 원자 사이에 C1-6 알킬렌 가교체를 형성하고;
    L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NRA2)-, -C(=O)CH2-*, -S(O)2CH2-*, -NRA2C(=O)CH2-*, -NRA2S(O)2CH2-*, -OC(=O)CH2-* 및 -C(=NRA2)CH2-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타내고;
    R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때, 상기 C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 임의적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐 및 4 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환되거나,
    R3은 Q1-L3-이고, 이때, L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 및 -S(O)xRA3(이때, x는 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    Q1은 C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때, 상기 C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐 및 4 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 이때, 상기 4 내지 6원 헤테로시클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    L2는 -(CRARB)p-이고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    p는 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
    R6은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA4, -NRA4RB4, -S(O)xRA4(이때, x는 0, 1 또는 2임) 및 -CN으로부터 선택되고;
    R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성하거나,
    R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R11은 H, 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R12 및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L4-Q2, -ORA5, -S(O)xRA5(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA5RB5, -C(O)RA5, -OC(O)RA5, -C(O)ORA5, -NRB5C(O)RA5, -NRB5C(O)ORA5, -C(O)NRA5RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRB5SO2RA5, -SO2NRA5RB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)RA5, -C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRA5)NRA5RB5, -NRA5C(=NCN)NRA5RB5, -ONRA5RB5, -NRA5ORB5, -(O(CH2)g)jORA5 및 -C1-4 알킬-(O(CH2)g)jORA5로부터 선택되고, 이때, 각각의 g는 동일하거나 상이하고 2 및 3으로부터 선택되고, j는 1 내지 20의 정수이고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐은 할로, -CN, -ORA6, -NRA6RB6 및 -S(O)xRA6(이때, x는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R13 및 R15는 각각의 경우에 독립적으로 할로, =O, =NRA7, =NORA7, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L5-Q3, -ORA7, -S(O)xRA7(이때, x는 0, 1 또는 2임), -NRA7RB7, -C(O)RA7, -OC(O)RA7, -C(O)ORA7, -NRB7C(O)RA7, -NRB7C(O)ORA7, -C(O)NRA7RB7, -OC(O)NRA7RB7, -NRB7SO2RA7, -SO2NRA7RB7, -NRA7C(O)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)RA7, -C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NRA7)NRA7RB7, -NRA7C(=NCN)NRA7RB7, -ONRA7RB7, -NRA7ORB7, -(O(CH2)g1)j1ORA7 및 -C1-4 알킬-(O(CH2)g1)j1ORA7로부터 선택되고, 이때, 각각의 g1은 동일하거나 상이할 수 있고 2 및 3으로부터 선택되고, j1은 1 내지 20의 정수이고, 상기 C1-6 알킬은 할로, -CN, -ORA8, -NRA8RB8 및 -S(O)xRA8(이때, x는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    Q2 및 Q3은 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 페닐-C1-3 알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴-C1-3 알킬-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-, 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 4 내지 6원 헤테로시클릴-C1-3 알킬로부터 선택되고, 이때, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, =O, -CN, -ORA11, -NRA11RB9 및 -SO2RA11로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    L4 및 L5는 독립적으로 부재하거나 독립적으로 -O-, -NRA10-, -S(O)x-(이때, x는 0, 1 또는 2임), -C(=O)-, -NRA10C(=O)-, -C(=O)NRA10-, -S(O)2NRA10-, -NRA10S(O)2-, -OC(=O)- 및 -C(=O)O-로부터 선택되고;
    RA1, RB1, RA2, RA3, RB3, RA4, RB4, RA5, RB5, RA6, RB6, RA7, RB7, RA8, RB8, RA10, RB9, RA11 및 RA12는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 치환기 내의 임의의 -NRA1RB1, -NRA3RB3, -NRA4RB4, -NRA5RB5, -NRA6RB6, -NRA7RB7, -NRA8RB8 또는 -NRA11RB9는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 이때, 상기 4 내지 6원 헤테로시클릴은 할로, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고;
    q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고, R6은 할로인(예를 들어, R6은 F인) 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    n은 0인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8 및 R10은 H이고, R9는 H 또는 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00406
    의 기는
    Figure pct00407
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3은 CH인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는 -CH2-인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-2 알킬 및 벤질로부터 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 이때 상기 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 임의적으로 치환되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 H 또는 메틸이고, R5는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    -NR4R5는 -NH2, -NH(Me) 및 -NH(Et)로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00408
    의 기는
    Figure pct00409
    인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기인 화합물:
    Figure pct00410
    .
  13. 제12항에 있어서,
    화학식 R3-L1-HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기인 화합물:
    Figure pct00411
    .
  14. 제12항에 있어서,
    화학식 R3-L1-HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기인 화합물:
    Figure pct00412
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NRA2C(=O)-*, -NRA2S(O)2-*, -OC(=O)-*, -C(=NRA2)-, -C(=O)CH2-*, -S(O)2CH2-*, -NRA2C(=O)CH2-*, -NRA2S(O)2CH2-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타내는 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 부재하거나 -CH2-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NHC(=O)-* 및 -N(C1-4 알킬)C(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에의 부착점을 나타내는 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 -C(=O)-인 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 -NHC(=O)-* 및 -N(C1-4 알킬)C(=O)-*로부터 선택되고, 이때, *는 HET에서의 질소 원자에의 부착점을 나타내는 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 -CH2-인 화합물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 부재하는 화합물.
  24. 제12항에 있어서,
    화학식 R3-L1-HET(R1)-의 기는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00413
    .
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬; O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클릴; 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 임의적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13으로 임의적으로 치환되거나,
    R3은 Q1-L3-이고,
    L3은 C1-4 알킬렌이고, 이때, 상기 C1-6 알킬렌은 할로, C1-4 알킬, =O, -CN, -ORA3, -NRA3RB3 및 -S(O)2RA3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) 치환기로 임의적으로 치환되고,
    Q1은 C3-6 시클로알킬; O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클릴; 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R14로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-6 시클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R15로 임의적으로 치환되는 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-NRA7RB7, -C1-4 알킬-ORA7, -C1-4 알킬-C(O)ORA7, -C1-4 알킬-C(O)NRA7RB7, -C1-4 알킬-NRB7C(O)RA7 및 Q7-L6-으로부터 선택되고, 이때, L6은 부재하거나 -CH2- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고;
    Q7은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실(이때, 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실은 독립적으로 1 또는 2개의 R102로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되거나, Q7은 하기 화학식의 기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00414

    상기 식에서,
    Figure pct00415
    는 L6에 대한 부착점을 나타내고;
    R101은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C2-4 알킬-ORA8, -C2-4 알킬-NRA8RB8, -S(O)2RA7, -C(O)RA7, -C(O)NRA7RB7 및 -SO2NRA7RB7로부터 선택되고;
    각각의 R102는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA7, -NRA7RB7 및 =O로부터 선택되고;
    각각의 R103은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA5, -NRA5RB5, -C(O)ORA5 및 -S(O)2RA5로부터 선택되고;
    R104는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C2-4 알킬-ORA6, -C2-4 알킬-NRA6RB6, -S(O)2RA5, -C(O)RA5, -C(O)NRA5RB5 및 -SO2NRA5RB5로부터 선택되고;
    각각의 p는 정수 0, 1 또는 2이되,
    L1 및 L6이 부재할 때, Q7은 Q7에서의 탄소 원자에 의해 HET에서 Z로 표시되는 질소 원자에 결합된 상기 기로부터 선택된다.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H인 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H가 아닌 화합물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-4 알킬인(예를 들어, R3은 메틸인) 화합물.
  30. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 -S(O)w-이고, 예를 들어, 기 HET(R1)은
    Figure pct00416
    로부터 선택되고;
    임의적으로, R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬-C1-3 알킬-로부터 선택되는(예를 들어, R1은 C1-4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸인) 화합물.
  31. 제1항 내지 제23항 및 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    q는 0인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    발명의 설명에서의 목록 1에 예시된 어느 하나의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약으로 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    아드레노메둘린 수용체 하위유형 2 수용체(AM2)에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    증식성 질환, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 임의적으로, 상기 암은 췌장암, 결장직장암, 유방암, 폐암 및 골암으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    세자리(
    Figure pct00417
    ) 증후군의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. AM2에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 AM2에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    질환은 증식성 질환, 특히 암이고; 임의적으로, 상기 암은 췌장암, 결장직장암, 유방암, 폐암 및 골암으로부터 선택되는 방법.
  40. 화합물은 대조군에 비해 AM, AM2, CLR 및/또는 RAMP3의 발현이 상승된 대상체, 예를 들어, 혈청 샘플 중 AM 또는 AM2의 발현 수준이 상승된 대상체에게 투여되는, 제35항 또는 제36항에 따른 사용을 위한 화합물, 또는 제38항 또는 제39항에 따른 방법.
  41. 화합물은 하나 이상의 추가 항암제 및/또는 방사선 요법과 조합되어 투여되는, 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 화합물 또는 방법.
  42. 하기 화학식 XVIIIa, XXa 및 XXII의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염:
    [화학식 XVIIIa]
    Figure pct00418

    [화학식 XXa]
    Figure pct00419

    [화학식 XXII]
    Figure pct00420

    상기 식에서,
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3, Z, L2, HET, n 및 q는 제1항에 정의된 바와 같고;
    Pg는 아미노 보호기(예를 들어, BOC)이다.
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