JP2022507559A - Ａｍ２受容体阻害剤としての複素環スピロ化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩が開示される：式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ２、ＨＥＴ、ｎ、及びｑは、本明細書に定義される通りである。化合物は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ２（ＡＭ２）の阻害剤である。癌などの増殖性疾患を含む、ＡＭ２に媒介される疾患の治療に使用するための化合物；化合物を含む医薬組成物；化合物を調製する方法；及び化合物の調製に有用な中間体も開示される。TIFF2022507559000404.tif61158

Description

本発明は、ＡＭ２受容体阻害剤である化合物及びＡＭ２により媒介される病態の治療における、例えば膵臓癌などの癌を含む増殖性疾患の治療における治療剤としての化合物の使用に関する。化合物を含む医薬組成物も開示される。
アドレノメデュリン（ＡＭ）は、血圧の制御を含む重要な生理学的機能を有するホルモンである。しかし、ＡＭは、いくつかの疾患において調節不全となり、広範囲の癌、例えば膵臓癌の発生及び進行に関与する（Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ．Ｋｅｌｅｇ Ｓ，Ｋａｙｅｄ Ｈ，Ｊｉａｎｇ Ｘ，Ｐｅｎｚｅｌ Ｒ，Ｇｉｅｓｅ Ｔ，Ｂｕｅｃｈｌｅｒ ＭＷ，Ｆｒｉｅｓｓ Ｈ，Ｋｌｅｅｆｆ Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００７ Ｊｕｌ １；１２１（１）：２１－３２；Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｚｕｄａｉｒｅ Ｅ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ａ，Ｃｕｔｔｉｔｔａ Ｆ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．２００３ Ａｐｒ １５；１１２（１－３）：１７５－１８３；Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，ａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｈｉｎｓｏｎ ＪＰ，Ｋａｐａｓ Ｓ，Ｓｍｉｔｈ ＤＭ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｖｉｅｗｓ．２０００；２１（２）：１３８－１６７）。
アドレノメデュリンの２種の細胞表面受容体複合体、アドレノメデュリン受容体サブタイプ１（ＡＭ１）及びアドレノメデュリン受容体サブタイプ２（ＡＭ２）がある。これらの受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）及び受容体活性調節タンパク質（ＲＡＭＰ）として知られるアクセサリータンパク質を含むヘテロ体構造である。より具体的には、ＡＭ１受容体は、カルシトニン様受容体（ＣＬＲ）及びＲＡＭＰ２の複合体として形成される。ＡＭ２受容体は、ＣＬＲ及びＲＡＭＰ３により形成される。ＡＭ１受容体は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）よりもＡＭに対して高度の選択性を有する。対照的に、ＡＭ２受容体はＡＭに対してより低い特異性を示し、βＣＧＲＰに対して感知できるほどの親和性を有する（Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；２２（１－２）：１０５－１１３）。ＣＬＲ／ＲＡＭＰ１受容体ＣＧＲＰは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の高親和性受容体であるが、それは、より低い親和性でＡＭとも結合する（Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５；６７：１６５５－１６６５；Ｐｏｙｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＸＩＩ．Ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００２；５４：２３３－２４６）。
ＡＭ１及びＡＭ２は同じＧＰＣＲ、ＣＬＲを共有するが、２つの受容体の作用は明確に異なる。アドレノメデュリンは、ＡＭ１受容体により、血圧の制御を含む重要な生理学的機能を媒介する（Ｎｉｓｈｉｋｉｍｉ Ｔ．（編）；Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００５，ＩＳＢＮ－１０ ０－３８７－２５４０４－８：ＤＯＩ．ｏｒｇ／１０．１００７／０－３８７－２５４０５－６＿５中のＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ．Ｈｏｒｉｏ Ｔ ＆ Ｙｏｓｈｉｈａｒａ Ｆ）。
対照的に、ＡＭ２受容体は、下記を含むいくつかの異なる機構により、多くの腫瘍形成性作用に関与している：癌細胞増殖の刺激、ストレス誘導性アポトーシスからの保護、血管新生の促進、及び腫瘍侵襲性の増加。
腫瘍により分泌されるアドレノメデュリンは、腫瘍の周囲の宿主組織中のＡＭ２受容体の上方制御をもたらす。ＡＭ２の宿主組織発現は、腫瘍が血管新生を促進し、宿主の防衛を回避する機構において重要な因子であると考えられている。これは、ＡＭ２発現が腫瘍重症度グレードと共に増加する膵臓腫瘍中で立証された。研究により、腫瘍若しくは宿主の中のＡＭ２発現の減少、又はペプチド若しくは抗体による受容体の拮抗作用が、インビトロ及びインビボの癌細胞成長の減少をもたらすことが示された（Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｉｎ－ｖｉｖｏ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＳＣＩＤ ｍｉｃｅ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３ Ｆｅｂ ２７；２２（８）：１２３８－１２４２；Ａｎｔｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃａｎ ｂｅ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ Ｎｅｗ Ｏｎｓｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ（ＰａＣＡＮＯＤ）．ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４５６０５１；Ａｎｔｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ａ ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ２２ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｓａｐｉｅｎｚａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｏｍｅ，Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ：ＤＯＩ １０．１５７６１／ＩＣＳＴ．１０００１７５）。
アドレノメデュリン及びその受容体の標的化が、動物異種移植片実験において効能があることが示された。膵臓癌モデル中の腫瘍へのＡＭペプチドアンタゴニスト（ＡＭ２２－５２）の直接の局所注射は、対照と比べて腫瘍サイズを有意に減少させた（Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｉｎ－ｖｉｖｏ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＳＣＩＤ ｍｉｃｅ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３；２２：１２３８－１２４２：ＤＯＩ １０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．１２０６２０７）。
マウスに移植されたＡＭを過剰発現している膵臓細胞は著しく大きい腫瘍を生み出し、天然のＡＭ発現がノックダウンされた細胞はより小さい腫瘍を有した。さらに、ＡＭノックダウン細胞を有する動物中の転移はほとんどなかった（Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ．２００３）。
ヒト癌において、ＡＭ２受容体は、腫瘍周囲の宿主組織において上方制御されている。国際公開第２００８／１３２４５３号パンフレットは、ｈＲＡＭＰ３に対するマウスモノクローナル抗体がマウスモデル中の腫瘍体積を減少させることを開示し、腫瘍中のＡＭの公知の作用機序の妨げを示唆している。
臨床試験において、腫瘍ステージ、分化、手術可能性、及び糖尿病の存在にかかわらず、対照と比べて上昇したレベルの血清ＡＭが膵臓癌患者において観察された（Ａ Ｓｔａｒ ｏｆ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ．Ｇｏｅｒｇｕｅｌｕｅ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｎｃｒｅａｓ．２０１５；１６（５）：４０８－４１２）。したがって、高い血清ＡＭは、一般的に膵臓癌における予後不良の指標であるとみなされる。
２型糖尿病の非定型発症に伴う、上昇した血清ＡＭレベルが、早期膵臓癌を予測するものであることも示された（Ｋａａｆａｒａｎｉ Ｉ ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｕｍｏｕｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｕｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００９ Ｊｕｎｅ ２２：ＤＯＩ：１０．１０９６／ｆｊ．０８－１２７８５２）。
したがって、ＡＭ２受容体の阻害は、例えば膵臓癌の治療において、癌などの増殖性病態の治療の魅力的な標的である。ＡＭ２受容体は、細胞増殖及び／若しくはアポトーシスを制御すること並びに／又は細胞遊走及び転移を含む宿主組織との相互作用を媒介することにおいて役割を果たし得る。
膵臓癌は、ほとんどの患者を診断の６か月以内に死に至らしめる破壊的な疾患である。膵臓癌における２０％未満の１年生存率は一貫しており、ほとんどの患者が最初の診察で進行した疾患であると診断され、その時点で有効な延命療法はない。診断が早期である場合、外科的切除が好ましい治療選択肢であり、腫瘍切除に続いて、通常化学療法がある（例えば、ゲムシタビン又は５－フロオロウラシルを含む細胞傷害性療法及びＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ）。しかし、早期診断が困難であるため、現行の療法及び管理戦略の大部分は補助化学療法に集中し、延命の見込みは非常に限られている。さらに、膵臓癌は、免疫学的見地からは非常に独特であり、ＰＤＬ－１阻害剤など免疫腫瘍学療法への現行のアプローチが、膵臓癌に対してほとんど無効であることを意味する（Ｆｒｏｍ ｂｅｎｃｈ ｔｏ ｂｅｄｓｉｄｅ ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｋｕｎｋ ＰＲ，Ｂａｕｅｒ ＴＷ，Ｓｌｉｎｇｌｕｆｆ ＣＬ，Ｒａｈｍａ ＯＥ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．２０１６；４：１４：ＤＯＩ １０．１１８６／ｓ４０４２５－０１６－０１１９－ｚ；Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｍａ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ．２０１６ Ｍａｙ；２（２）：２５２－２７６：ＤＯＩ １０．１７９８０／２０１６．２５２）。したがって、膵臓癌のあらたな治療が必要とされている。
国際公開第２００８／１２７５８４号パンフレットは、偏頭痛及び頭痛の治療に有用なＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）アンタゴニストであると述べられている特定の化合物を記載している。
ＡＭ２２－５２など、特定のペプチド及び抗体ＡＭ２受容体阻害剤が公知である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００９；３３１（２）：５１３－５２１）。
本願の優先日より後に公開された国際公開第２０１８／２１１２７５号パンフレットは、ＡＭ２受容体阻害剤である化合物を記載している。
しかし、ＡＭ２受容体阻害剤である新たな薬剤が依然として必要とされている。好適には、ＡＭ２阻害剤はＡＭ２受容体に選択的であり、特に関連するＡＭ１受容体には作用をほとんど又は全く示さない（ｅｘｈｂｉｔ）。選択的なＡＭ２受容体は、例えば抗癌効果などの有益な治療効果を与える一方で、ＡＭ１受容体により媒介される生理学的作用に対してほとんど又は全く影響しないことが期待される。
本発明によると、式（Ｉ）：
Figure 2022507559000002
 の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される
（式中
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１つのみがＮであることを条件とし；
Ｚは、＞Ｎ（－Ｌ１－Ｒ３）及び－Ｓ（Ｏ）ｗ－から選択され、式中、ｗは、０、１、又は２であり；
ＨＥＴは、Ｚにより表される１つの環ヘテロ原子並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～９員ヘテロシクリルであり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）中のカルボニル基にＨＥＴ中の環炭素原子により結合し、その同じ環炭素原子はＲ１により置換されており；
Ｒ１は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、
ここで、前記－ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲＡ１、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ１（式中、ｘは、０、１、又は２である）、及びＣ３～６シクロアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、且つ
ここで、Ｒ１中のあらゆるＣ３～６シクロアルキルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているか；又は
Ｒ１と基－Ｌ１－Ｒ３は共に、それらが結合している環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成するか；又は
Ｒ１は、Ｒ１が結合している環炭素原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成し；
Ｒ２は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及び－ＯＲＡ１２から独立に選択されるか；又は
Ｒ２基は、Ｒ２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＲＡ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－＊、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、及び－Ｃ（＝ＮＲＡ２）ＣＨ２－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルケニル、４～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１２により任意選択で置換されており、
ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルケニル、及び４～１２員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１３により任意選択で置換されているか、又は
Ｒ３はＱ１－Ｌ３－であり、ここで、
Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、及びＣ２～６アルキニレンから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、及びＣ２～６アルキニレンは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ３、－ＮＲＡ３ＲＢ３、及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ３（式中、ｘは、０、１、又は２である）から独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、且つ
Ｑ１は、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルケニル、４～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１４により任意選択で置換されており、
ここで、前記Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルケニル、及び４～１２員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５により任意選択で置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、フェニル、及びベンジルからそれぞれ独立に選択されるか、又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ２は－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－であり、ここで、
ＲＡ及びＲＢは、Ｈ及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立に選択され、且つ
ｐは、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ４、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ４（式中、ｘは、０、１、又は２である）、及び－ＣＮから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから独立に選択されるか、又は
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成するか、又は
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２及びＲ１４は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｌ４－Ｑ２、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ５（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＲＡ５、－Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５ＯＲＢ５、－（Ｏ（ＣＨ２）ｇ）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（Ｏ（ＣＨ２）ｇ）ｊＯＲＡ５から独立に選択され、ここで、各ｇは同じでも異なっていてもよく、２及び３から選択され、ｊは１～２０の整数であり、
ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルは、ハロ －ＣＮ、－ＯＲＡ６、－ＮＲＡ６ＲＢ６、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ６（式中、ｘは、０、１、又は２である）から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１３及びＲ１５は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、＝ＮＲＡ７、＝ＮＯＲＡ７、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｌ５－Ｑ３、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７ －ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＲＡ７、－Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＯＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７ＯＲＢ７、－（Ｏ（ＣＨ２）ｇ１）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（Ｏ（ＣＨ２）ｇ１）ｊ１ＯＲＡ７から独立に選択され、ここで、各ｇ１は、同じでも異なっていてもよく、２及び３から選択され、ｊ１は１～２０の整数であり；
ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ －ＣＮ、－ＯＲＡ８、－ＮＲＡ８ＲＢ８、及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ８（式中、ｘは、０、１、又は２である）から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｑ２及びＱ３は、各出現で、フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｑ２及びＱ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ１１、－ＮＲＡ１１ＲＢ９、－ＳＯ２ＲＡ１１から選択される１つ又は２つの置換基により、それぞれ独立に任意選択で置換されており；
Ｌ４及びＬ５は、独立に、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＮＲＡ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲＡ１０Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ１０－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１０－、－ＮＲＡ１０Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から独立に選択され；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ３、ＲＡ４、ＲＢ４、ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ６、ＲＢ６、ＲＡ７、ＲＢ７、ＲＡ８、ＲＢ８、ＲＡ１０、ＲＢ９、ＲＡ１１、及びＲＡ１２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は、置換基内のあらゆる－ＮＲＡ１ＲＢ１、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ６ＲＢ６、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ８ＲＢ８、若しくは－ＮＲＡ１１ＲＢ９は４～６員ヘテロシクリルを形成し得て、ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；且つ
ｑは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である）。
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
医薬品として使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩も提供される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ２受容体（ＡＭ２）により媒介される疾患又は病状の治療に使用するためのものである。
治療を必要とする対象におけるＡＭ２により媒介される疾患又は病状を治療する方法であって、対象に、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば癌の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、癌細胞遊走を予防若しくは阻害し、且つ／又は癌転移を予防若しくは阻害することにより、癌進行の予防又は阻害に使用するためのものである。
ＡＭ及び／又はＡＭ２が癌の発生又は進行に関与している癌の治療に使用するための本発明の化合物も提供される。例えばいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓癌、大腸癌、乳癌、及び肺癌から選択される癌の治療に使用するものであり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、膵臓癌の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、患者におけるＡＭ、ＡＭ２、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の発現が対照と比べて上昇している癌、例えば膵臓癌を有する患者の治療に使用するためのものである。例えば、患者は、ＡＭ、ＡＭ２、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の上昇した血清レベルを有し得る。
本発明の化合物は、単独でも、１種以上の本明細書に記載の抗癌剤及び／又は放射線療法と組み合わせても使用できる。
実施例に記載された異種移植片マウスモデルにおける本明細書で例示された化合物、ＳＨＦ－１０３６の効果を示す。マウスに、ＣＦＰＡＣ－１細胞（管腺癌から誘導された細胞（ＡＴＣＣから））を接種した。図は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び２０ｍｇ／ｋｇの投与量でのＳＨＦ－１０３６の２１日間の１日１回腹腔内（ｉ．ｐ．）投薬の後の、対照と比較した腫瘍体積成長％を示す。
定義
特記されない限り、明細書及び請求項に使用される以下の用語は、以下に述べられる以下の意味を有する。
用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｒｍｅｎｔ）」は、軽減；寛解；症状の漸減又は病状若しくは病態を患者にとってより耐えられるものにすること；変性又は衰退の速度の緩徐化；変性の最終点を弱くさせること；患者の身体的又は精神的健康状態を改善することなどの客観的な又は自覚的なパラメーターを含む、疾患、病状、又は病態の治療又は改善における成功のあらゆる徴候を指す。例えば、本明細書の特定の方法は、癌の症状を減少させることにより癌を治療する。癌の症状は、当業者には知られているか、又は当業者により決定され得る。用語「治療すること」及びその活用形は、病状、病態、又は疾患の予防（例えば、ＡＭ２と関連する癌の１つ以上の症状の発生を予防する）を含む。
疾患（例えば癌）と関連する物質又は物質の活性若しくは機能の文脈での用語「関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」又は「と関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ）」は、疾患（例えば癌）が、物質又は物質の活性若しくは機能により（全体的又は一部分）起こるか、又は疾患の症状が、物質又は物質の活性若しくは機能により（全体的又は一部分）起こることを意味する。例えば、ＡＭ２受容体経路活性と関連する疾患又は病態の症状は、ＡＭ２タンパク質経路の活性のレベルの増加から（完全に又は部分的に）生じる症状であり得る。本明細書では、疾患と関連すると記載されるものは、原因物質である場合、疾患の治療の標的であり得る。例えば、ＡＭ２の活性のレベルの増加と関連する疾患は、ＡＭ２の活性のレベルを減少させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）により治療され得る。
本明細書に定義される通り、タンパク質－阻害剤（例えばアンタゴニスト）相互作用に関連する用語「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔａｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」などは、タンパク質（例えば、ＡＭ２の成分）タンパク質経路の活性又は機能のレベルを、阻害剤のない状態でのタンパク質経路の活性又は機能のレベルと比べて負の方向に影響を与えること（例えば、減少させること）を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、ＡＭ２の活性の増加したレベルと関連する疾患（例えば癌）又は疾患の症状の減少を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、ＡＭ２と関連するシグナル伝達経路又はシグナル経路の活性のレベルの減少を指す。そのため、阻害は、少なくとも一部分、部分的に、又は完全に、刺激を遮断し、活性化を減少、妨げ、若しくは遅延させ、又はシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質（例えばＡＭ２受容体）の量を不活性化、脱感作、若しくは下方制御することを含み得る。阻害は、少なくとも一部分、部分的に、又は完全に、刺激を遮断し、活性化を減少させ、又は別のタンパク質のレベルを調節し得るか、若しくは非疾病対照に対して細胞生存、細胞増殖、又は細胞運動性を調節し得るシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質（例えば、ＡＭ２タンパク質経路の成分）の量を不活性化させ、脱感作し、若しくは下方制御することを含み得る。
本明細書の説明及び請求項を通して、言葉「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」及びそれらの変形体は、「含むがこれらに限定されない」を意味し、それらは、他の部分、添加剤、成分、整数、又は工程を除外しないものとする（且つ除外しない）。本明細書の説明及び請求項を通して、文脈上他の意味にならない限り、単数は複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈から反対の意味が要求されない限り、単数だけでなく複数も企図すると理解されるものとする。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、周期表の１７族、ハロゲンの１つを指す。特に、用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。好ましくは、用語は、フッ素又は塩素を指す。
用語Ｃｍ～ｎは、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する基を指す。
用語「Ｃ１～６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６つの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルを指す。「Ｃ１～４アルキル」は、同様に、４つまでの炭素原子を含むそのような基を指す。アルキレン基は二価アルキル基であり、同様に直鎖でも分岐鎖でもあり得て、分子の残りへの結合点を２つ有する。さらに、アルキレン基は、例えば、このパラグラフに列記されたアルキル基の１つに対応し得る。例えば、Ｃ１～６アルキレンは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－であり得る。アルキル及びアルキレン基は、非置換でも、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基は本明細書に記載される。例えば、アルキル又はアルキレン基用の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’アミノであり得て、式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立に、Ｈ又はアルキルである。或いは、アルキル基用の他の置換基も使用できる。
用語「Ｃ１～６ハロアルキル」、例えば「Ｃ１～４ハロアルキル」は、各出現で独立に選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素により置換されている炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上のどの位置に存在してもよい。例えば、Ｃ１～６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロメチル及び２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロメチル及び２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。ハロアルキル基は、例えば、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２ＣＸ３、－ＣＨ２ＣＨＸ２、又は－ＣＸ（ＣＨ３）ＣＨ３であり得て、式中、Ｘはハロ（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも１つのフッ素原子により置換されている炭化水素鎖（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＣＨＦ２）。
用語「Ｃ２～６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、２、３、４、５、又は６つの炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素鎖を含む。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の可能なあらゆる位置でよい。例えば、「Ｃ２～６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルであり得る。アルケニレン基は二価アルケニル基であり、同様に、直鎖でも分岐鎖でもあり得て、分子の残りへの結合点を２つ有する。さらに、アルケニレン基は、例えば、このパラグラフに列記されたアルケニル基の１つに対応し得る。例えば、アルケニレンは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ－、又は－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－であり得る。アルケニル及びアルケニレン基は、非置換でも、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基は本明細書に記載される。例えば、置換基は、アルキル基用の置換基として上述されたものであり得る。
用語「Ｃ２～６アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含み、２、３、４、５、又は６つの炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の炭化水素鎖を含む。三重結合は、炭化水素鎖の可能なあらゆる位置でよい。例えば、「Ｃ２～６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルであり得る。アルキニレン基は二価アルキニル基であり、同様に、直鎖でも分岐鎖でもあり得て、分子の残りへの結合点を２つ有する。さらに、アルキニレン基は、例えば、このパラグラフに列記されたアルキニル基の１つに対応し得る。例えば、アルキニレンは、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ≡Ｃ－、又は－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３であり得る。アルキニル及びアルキニレン基は、非置換でも、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基は本明細書に記載される。例えば、置換基は、アルキル基用の置換基として上述されたものであり得る。
用語「Ｃ３～１２シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子を含む飽和炭化水素環系を含む。シクロアルキル基は、単環式でも、縮合、橋かけ、又はスピロ飽和炭化水素環系でもあり得る。用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３、４、５、又は６つの炭素原子を含む飽和炭化水素環系を含む。例えば、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）、ビシクロ［２．２．２］オクタン、又はトリシクロ［３．３．１．１］デカン（アダマンチル）であり得る。例えば、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、又はビシクロ［１．１．１］ペンタンであり得る。好適には、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得る。
用語「Ｃ３～１２シクロアルケニル」は、３～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合（例えば、１つ又は２つの二重結合）を含む炭化水素環系を含む。シクロアルケニル基は、単環式でも、縮合、橋かけ、又はスピロ炭化水素環系でもあり得る。例えば、Ｃ３～１２シクロアルケニルは、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルであり得る。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」、又は「複素環」は、非芳香族の飽和又は部分飽和の、単環式又は縮合、橋かけ、若しくはスピロ二環式複素環系を含む。単環式複素環は、環中に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～５（好適には、１、２、又は３）個のヘテロ原子と共に約３～１２（好適には３～７）個の環原子を含み得る。二環式ヘテロシクリルは、環中に７～１２員の原子を含み得る。二環式複素環式環は、縮合、スピロ、又は橋かけ環系であり得る。ヘテロシクリル基は、環系中にＯ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、３～１２、例えば、３～７員の非芳香族の単環式又は二環式の飽和又は部分飽和基であり得る（言い換えると、環系を形成している原子のうち１、２、又は３つは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される）。部分飽和とは、環が１つ又は２つの二重結合を含み得ることを意味する。これは、特に、５～７員を有する単環式環に当てはまる。二重結合は、典型的には２つの炭素原子間だろうが、炭素原子と窒素原子の間でもあり得る。二環式系は、スピロ縮合、すなわち環が単一の炭素原子により互いに連結している場合；ビシナル縮合、すなわち環が２つの隣接する炭素又は窒素原子により互いに連結されている場合であり得て；或いは、それらは、橋頭を共有し得て、すなわち、環は、２つの非隣接の炭素又は窒素原子により互いに連結されている（橋かけ環系）。複素環基の例には、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルなどの環状エーテル及び置換された環状エーテルがある。環位置中に少なくとも１つの窒素を含むヘテロシクリルには、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。典型的な硫黄含有ヘテロシクリルには、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、及びヘキサヒドロチエピンがある。他のヘテロシクリルには、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル（ｄｉｏｘｏｌｉｎｙｌ）、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルがある。硫黄を含有するヘテロシクリルでは、ＳＯ又はＳＯ２基を含む酸化硫黄ヘテロシクリルも含まれる。例には、テトラヒドロチエン１，１－ジオキシド及びチオモルホリニル１，１－ジオキシドなど、スルホキシド及びスルホン形態のテトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルがある。１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）を有するヘテロシクリル基の好適な値、例えば、２オキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６－ジオキソピペリジニル。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む飽和単環式３～７員ヘテロシクリルであり、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペラジニルである。当業者であれば、任意の複素環が、炭素又は窒素原子によるなど、任意の好適な原子により別の基に連結し得ることを認識するだろう。例えば、用語「ピペリジノ」又は「モルホリノ」は、環窒素により連結するピペリジン－１－イル又はモルホリン－４－イル環を指す。
用語「橋かけ環系」は、２つの環が３つ以上の原子を共有する環系を含み、例えば、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１－１３３，１９９２を参照されたい。好適には、ブリッジは、環系中の２つの非隣接の炭素又は窒素原子の間に形成される。橋頭原子を接続する橋は結合であり得るか、又は１つ以上の原子を含み得る。橋かけヘテロシクリル環系の例には、アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、及びキヌクリジンがある。
用語「スピロ二環式環系」は、２つの環系が１つの共通のスピロ炭素原子を共有する、すなわち複素環がさらなる炭素環又は複素環に単一の共通のスピロ炭素原子により連結している環系を含む。スピロ環系の例には、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザ－スピロ［４．４］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナンがある。
「ヘテロシクリル－Ｃｍ～ｎアルキル」は、Ｃｍ～ｎアルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基であって、その両方とも本明細書に定義されており；ヘテロシクリル－Ｃｍ～ｎアルキル基が分子の残りにアルキレン基中の炭素原子により連結するものを含む。基「アリール－Ｃｍ～ｎアルキル」、「ヘテロアリール－Ｃｍ～ｎアルキル」及び「シクロアルキル－Ｃｍ～ｎアルキル」は同様に定義される。
「－ＮＲＲにより置換されている－Ｃｍ～ｎアルキル」及び「－ＯＲにより置換されているＣｍ～ｎアルキル」は、同様に、Ｃｍ～ｎアルキレン基に共有結合している－ＮＲＲ又は－ＯＲ基であって、基が、分子の残りに、アルキレン基中の炭素原子により連結するものを指す。
全体としての置換基に適用される場合の用語「芳香族」は、環又は環系内の共役π系に４ｎ＋２電子を有し、共役π系に寄与する全原子が同じ平面内にある単環又は多環式環系を含む。
用語「アリール」は芳香族炭化水素環系を含む。環系は、環内の共役π系に４ｎ＋２電子を有し、共役π系に寄与する全原子が同じ平面内にある。例えば、「アリール」はフェニル及びナフチルであり得る。アリール系自体は、他の基により置換され得る。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１つ以上の（例えば１～４、特に１、２、又は３）ヘテロ原子を組み込んだ芳香族の単環式又は二環式環を含む。環又は環系は、共役π系に４ｎ＋２電子を有し、共役π系に寄与する全原子が同じ平面内にある。
ヘテロアリール基の例は、５～１２の環員、より一般的には５～１０の環員を含む単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５若しくは６員単環式環又は９若しくは１０員二環式環、例えば、縮合した５員環と６員環又は２つの縮合した６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される約４つまでのヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロアリール環は、３つまでのヘテロ原子、より一般的には２つまで、例えば単一のヘテロ原子を含むだろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように塩基性でも、インドール又はピロール窒素の場合のように基本的に非塩基性でもあり得る。一般に、環のあらゆるアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は５未満だろう。
ヘテロアリールの例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］－ピラニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、及びイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルがある。環位置中に少なくとも１つの窒素を含むヘテロアリール基の例には、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、及びプテリジニルがある。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことを条件として、少なくとも１つの環が芳香環であり、他の環の１つ以上が非芳香族の飽和又は部分飽和環である、部分的に芳香族の二環式又は多環式環系も網羅する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｔｈｉｅｎｙｌ）、ジヒドロベンズフラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｆｕｒａｎｙｌ）、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニルがある。
５員ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基があるが、これらに限定されない。
６員ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルがあるが、これらに限定されない。
５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン、及びピラゾロピリジニル基があるが、これらに限定されない。
２つの縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基があるが、これらに限定されない。
本明細書での用語「オキソ」又は「＝Ｏ」は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
「アミノ酸の側鎖」への言及は、あらゆる公知のα－又はβ－アミノ酸の側鎖、例えば、アラニン、アスパラギン、アスパルテート（ａｓｐａｒｔａｔｅ）、システイン、グルタメート（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンから選択される天然に存在するα－アミノ酸の側鎖を指す。「側鎖」への言及は、α－アミノ酸ＮＨ２Ｃ（Ｒ）ＣＯＯＨ又はβ－アミノ酸ＮＨ２Ｃ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’Ｒ’’）ＣＯＯＨ中の基「Ｒ」を意味し、そのため、アラニンの側鎖はメチルであり、セレイン（ｓｅｒｅｉｎｅ）ではヒドロキシメチル、バリンではイソプロピルなどである。好適には、「アミノ酸の側鎖」は天然に存在するα－アミノ酸の側鎖である。
用語「任意選択で置換されている」は、置換されている基、構造、又は分子並びに置換されていない基、構造、又は分子のいずれかを含む。
任意選択の置換基が「１つ以上の」基から選択される場合、この定義が、明示される基の１つから選択される全置換基又は明示される基の２つ以上から選択される置換基を含むことが理解されるべきである。
部分が置換される場合、それは、化学的に可能で原子価の要件と矛盾のない、部分の上のあらゆる点で置換され得る。部分は、１つ以上の置換基、例えば、１、２、３又は４つの置換基により置換され得る；任意選択で、基の上に１つ又は２つの置換基がある。２つ以上の置換基がある場合、置換基は同じでも異なっていてもよい。
置換基は、化学的に可能な位置でのみ存在し、当業者は、過度の努力なしに、どの置換が化学的に可能であり、どの置換が可能ではないかを（実験的か理論的かで）決定できる。
オルト、メタ、及びパラ置換は、当技術分野において十分に理解されている用語である。念のために記すと、「オルト」置換は、単純な基、例えば以下の例におけるフルオロ基であろうと、又は、
Figure 2022507559000003
 で終わる結合により示される分子の他の部分であろうと、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンである。
Figure 2022507559000004
「メタ」置換は、２つの置換基が、互いから１つの炭素離れた炭素上にある、すなわち置換されている炭素間に単一の炭素原子がある置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から２番目の原子上に置換基がある。例えば、以下の基：
Figure 2022507559000005
 はメタ置換されている。
「パラ」置換は、２つの置換基が、互いから２つの炭素離れた炭素上にある、すなわち置換されている炭素間に２つの炭素原子がある置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から３番目の原子上に置換基がある。例えば、以下の基：
Figure 2022507559000006
 はパラ置換されている。
４～６員ヘテロシクリルを形成する－ＮＲＲ’基への言及は、ＲとＲ’が、それらが結合している窒素原子と共に４～６員ヘテロシクリル基を形成することを指す。例えば、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ６ＲＢ６、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ８ＲＢ８、又は－ＮＲＡ１１ＲＢ９基などの－ＮＲＲ’は下記：
Figure 2022507559000007
 を形成し得る。同様に、置換基内の－ＮＲＲ’基は、カルボニル連結４～６員ヘテロシクリルを形成し得て、例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’基は下記：
Figure 2022507559000008
 を形成し得る。－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ’、及び－ＮＲＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲＲなどの置換基内の－ＮＲＲ’基は、同様に、そのような置換基内に４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。
ＨＥＴ中のＺが＞Ｎ（－Ｌ１－Ｒ３）である場合、Ｚの窒素原子（＞Ｎ）はＨＥＴ中の環ヘテロ原子であり、その窒素は基－Ｌ１－Ｒ３により置換されている。同様に、Ｚが－Ｓ（Ｏ）ｗ－である場合、その硫黄原子はＨＥＴ中の環ヘテロ原子である。そのため、基：
Figure 2022507559000009
 は、例えば
Figure 2022507559000010
 であり得る。
Ｒ１と基－Ｌ１－Ｒ３が共に、それらが結合している環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成することへの言及は、Ｒ１及びＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子に結合した－Ｌ１－Ｒ３基により形成された橋かけ基を指す。そのような橋かけ基の代表例には
Figure 2022507559000011
 例えば
Figure 2022507559000012
 があり、式中、ＡはＣ１～６アルキレンである。
Ｒ１が、Ｒ１が結合している環炭素原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成することへの言及は、ブリッジの一端がＲ１を有する環炭素原子に結合し、ブリッジのもう一端がＨＥＴ中の任意の他の利用可能な環原子に結合している橋かけ基を指す。そのような基の代表的な例には
Figure 2022507559000013
 例えば
Figure 2022507559000014
 があり、式中、ＡはＣ１～６アルキレンである。
Ｒ２基が、Ｒ２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成することへの言及は、式：
Figure 2022507559000015
 例えば
Figure 2022507559000016
 の橋かけ基への言及であり、式中、ＡはＣ１～６アルキレンである。
アルキレンブリッジ（上記及びこれ以降で－Ａ－）は、直鎖でも分岐鎖でもよく、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－である。好適には、Ａはメチレン又はエチレンである。特にＨＥＴが７、８、又は９員環である場合、ＡがＣ２～４アルキレンであり得る。アルキレンブリッジが、例えば
Figure 2022507559000017
 のように、本明細書で－Ａ－として示される場合、アルキレンの末端炭素原子は、ＨＥＴ中の２つの異なる利用可能な環原子に結合している。好ましくは、アルキレンは、ＨＥＴ中の非隣接の環原子に結合している。特記されない限り、Ｒ２基がＨＥＴ中にアルキレンブリッジを形成する場合、ｑは、０、１、２、３、及び４から選択される整数のままである（すなわち、ＨＥＴは、橋かけ環系中で４つまでのＲ２基により任意選択で置換されている）。
句「本発明の化合物」は、一般的にも具体的にも、本明細書に開示される化合物を意味する。したがって、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）の化合物及び実施例中の化合物を含む。
Figure 2022507559000018
 又は「＊」で終わる結合は、結合が、構造に示されていない別の原子に結合していることを表す。環状構造内部で終わり環構造の原子で終わっていない結合は、その結合が、原子価により許容される場合環構造中の原子のいずれにも結合し得ることを表す。
本発明の特定の態様、実施形態、又は例と共に記載される特性、整数、特徴、化合物、化学部分、又は基は、本明細書に記載のあらゆる他の態様、実施形態、又は例に、それらと不適合でない限り該当すると理解されるものとする。本明細書（あらゆる添付の請求項、要約、及び図面を含む）に開示される特性の全て及び／又はそのように開示されるあらゆる方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特性及び／又は工程の少なくともいくつかが相互排他的である組合せ以外は、あらゆる組合せで合わせることができる。本発明は、上述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（あらゆる添付の請求項、要約、及び図面を含む）に開示される特性のあらゆる新規な１つ若しくはあらゆる新規な組合せに、又はそのように開示されるあらゆる方法若しくはプロセスの工程のあらゆる新規な１つ若しくはあらゆる新規な組合せに及ぶ。
読者の注意は、本願と関連して本明細書と同時に又はそれ以前に出願され、本願と共に公衆の閲覧に付される全文書に向けられ、そのような全文書の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物を構成する種々の官能基及び置換基は、典型的には、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば７００未満、又は６５０未満、又は６００未満、又は５５０未満だろう。より好ましくは、分子量は５８５未満、例えば５７５以下である。
本発明の任意の化合物の好適な又は好ましい特性は、他の態様の好適な特性でもあり得る。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を企図する。これらは、化合物の酸付加塩及び塩基塩（ｂａｓｅ ｓａｌｔ）を含み得る。これらは、化合物の酸付加及び塩基塩であり得る。
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩がある。
好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛塩がある。酸及び塩基の半塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な酸の総論に関しては、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、以下の方法の１つ以上により調製され得る：
（ｉ）本発明の化合物を、所望の酸若しくは塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）酸若しくは塩基不安定な保護基を、本発明の化合物の好適な前駆体から除くこと、若しくは好適な環状前駆体、例えば、ラクトン若しくはラクタムを、所望の酸若しくは塩基を使用して開環することによる；又は
（ｉｉｉ）本発明の化合物のある塩を、適切な酸若しくは塩基との反応により、若しくは好適なイオン交換カラムにより、別の塩に変換することによる。
これらの方法は、典型的には、溶解状態で実施される。生じる塩は沈殿して濾過により回収され得るか、又は溶媒の蒸発により回収され得る。生じた塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化からほとんどイオン化されていないまで様々になり得る。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又はそれらの原子の空間中の配置が異なる化合物は「異性体」と称される。それらの原子の空間中の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることができない鏡像であるものは「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーン及びプレローグのＲ及びＳ配列規則により、又は分子が偏光面を回転させるやり方により記述され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、いずれかの個別エナンチオマーとしても、その混合物としても存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）立体異性体と（Ｓ）立体異性体のあらゆる組合せが企図される。（Ｒ）立体異性体と（Ｓ）立体異性体の組合せは、ジアステレオマー混合物も、単一のジアステレオ異性体ももたらし得る。本発明の化合物は単一の立体異性体として存在し得るが、立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物並びに他のエナンチオマー混合物、及びジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｅｍｅｒｉｃ）混合物であり得る。混合物がエナンチオマーの混合物である場合、鏡像体過剰率は、先に開示されたもののいずれでもあり得る。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、それでも、他のジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）又はエナンチオマーを不純物として含み得る。そのため、単一の立体異性体は、必ずしも１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）又はジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有さず、約少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．を有し得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；したがって、そのような化合物は、個別の（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体としても、その混合物としても製造され得る。他に示されない限り、本明細書及び請求項における特定の化合物の説明及び命名は、個別のエナンチオマーと、ラセミかその他かを問わないその混合物の両方を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当技術分野に周知であり（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の議論を参照されたい）、例えば、光学活性な出発物質からの合成又はラセミ形態の分割による。本発明の化合物のうち一部は、幾何異性体的中心を有し得る（Ｅ及びＺ異性体）。本発明が、ＡＭ２阻害活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を全て包含することが理解されるべきである。
Ｚ／Ｅ（例えば、シス／トランス）異性体は、当業者に周知である従来の技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化により分離され得る。
必要な場合の個別のエナンチオマーの調製／単離の従来の技法には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割がある。そのため、本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなり、０～５０体積％のイソプロパノール、典型的には２％～２０％、具体例としては０～５体積％のアルキルアミン、例えば、０．１％ジエチルアミンを含む移動相と共に不斉樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー的に富化された形態で得られ得る。溶出液の濃縮により富化された混合物が得られる。
或いは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、好適な光学活性な化合物、例えばアルコールと、又は、本発明の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合、１－フェニルエチルアミン若しくは酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させてもよい。生じたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により分離でき、当業者に周知である手段により、ジアステレオ異性体の一方又は両方を対応する純粋なエナンチオマーに変換できる。
ラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶があり得る。第１の種類は、先に言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両エナンチオマーを等モル量含む１つの均質な形態の結晶が生じる。第２の種類は、ラセミ混合物又は集合体であり、２種の形態の結晶が、それぞれ単一のエナンチオマーを含む等モル量で生じる。
ラセミ混合物に存在する結晶形態はどちらも同一な物性を有するが、それらは、真のラセミ体と比べて異なる物性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知である従来の技法により分離され得る－例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ，１９９４）を参照されたい。
本明細書に記載される化合物及び塩は、同位体標識（又は「放射性標識」）され得る。したがって、１つ以上の原子は、天然に典型的にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられる。組み込まれ得る放射性核種の例には、２Ｈ（デューテリウムの「Ｄ」とも書かれる）、３Ｈ（トリチウムの「Ｔ」とも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１３Ｎ、１５Ｎ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、２５Ｉ、３２Ｐ、３５Ｓなどがある。使用される放射性核種は、その放射性標識された誘導体の具体的な用途によるだろう。例えば、インビトロ競合アッセイでは、３Ｈ又は１４Ｃが多くの場合有用である。放射線を用いる画像化用途では、１１Ｃ又は１８Ｆが多くの場合有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種は３Ｈである。いくつかの実施形態において、放射性核種は１４Ｃである。いくつかの実施形態において、放射性核種は１１Ｃである。さらにいくつかの実施形態において、放射性核種は１８Ｆである。
同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法によっても、適切な同位体標識された試薬を、以前に使用された非標識の試薬の代わりに使用する記載されたものに類似のプロセスによっても、調製され得る。
化合物中の水素の重水素による選択的な置換えは、化合物の代謝、化合物のＰＫ／ＰＤ性質、及び／又は化合物の毒性を調節し得る。例えば、重水素化は半減期を増加させ、又はインビボの化合物のクリアランスを減少させ得る。重水素化は、毒性がある代謝物の形成を阻害することもあり、それにより安全性及び忍容性を改善し得る。本発明が式（Ｉ）の化合物の重水素化された誘導体を包含することが理解されるべきである。本明細書では、重水素化された誘導体という用語は、特定の位置で少なくとも１つの水素原子が重水素に置き換えられている本発明の化合物を指す。例えば、Ｃ１～４－アルキル基中の１つ以上の水素原子は重水素に置き換えられて、重水素化されたＣ１～４－アルキル基が形成し得る。例えば、Ｒ２は、重水素化されたＣ１～４－アルキル基、例えばＣＤ３であり得る。別の例において、基－Ｌ２－ＮＲ４Ｒ５は－ＣＨＤ－ＮＨ（ＣＤ３）である。
本発明の特定の化合物は、例えば水和された形態など、溶媒和された形態並びに溶媒和されていない形態で存在し得る。本発明が、ＡＭ２阻害活性を有する全てのそのような溶媒和された形態を包含することが理解されるべきである。
本発明の特定の化合物が多形を示し得て、本発明が、ＡＭ２阻害活性を有する全てのそのような形態を包含することも理解されるべきである。
本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性形態で存在し得るが、本発明の化合物への言及はそのような形態を全て含む。誤解を避けるために記すと、化合物がいくつかの互変異性形態の１つで存在し得て、１つのみが具体的に記載又は示される場合、それにもかかわらず、他の全てが本発明の化合物により包含される。互変異性形態の例には、例えば以下の互変異性の対のようなケト、エノール、及びエノラート形態がある：ケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／アシニトロ。
Figure 2022507559000019
本発明の化合物のインビボ効果は、本発明の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される１種以上の代謝物により一部分発揮され得る。
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグも本発明の態様を形成することをさらに理解されたい。したがって、本発明の化合物は、プロドラッグ形態の化合物を包含し、本発明の化合物はプロドラッグ（すなわち、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物）の形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物性及び／又は薬物動態的性質を変更するように使用され得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、性質調節基が結合できる好適な基又は置換基を含む場合に形成され得る。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得るインビボ切断可能なエステル誘導体及び本発明の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成され得るインビボ切断可能なアミド誘導体がある。
したがって、本発明は、有機合成により利用可能にされる場合及びそのプロドラッグの切断によりヒト又は動物の体内で利用可能にされる場合の本明細書に定義される本発明の化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成の手段により製造される式（Ｉ）の化合物及び前駆体化合物の代謝によりヒト又は動物の体内で生じるそのような化合物も含み、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成により製造された化合物でも、代謝により生じる化合物でもあり得る。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、望ましくない薬理活性がなく、且つ過度の毒性がないヒト又は動物の体への投与に好適であるものである。
種々の形態のプロドラッグが、例えば以下の文書に記載されてきた：
ａ）Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．著、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編者）、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、例えばそのインビボ切断可能なエステルである。カルボキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて親酸を生み出す薬学的に許容できるエステルである。カルボキシの好適な薬学的に許容できるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどのＣ１～６アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどのＣ１～６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ１～６アルカノイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３～８シクロアルキルカルボニルオキシ－Ｃ１～６アルキルエステル、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステルなどの２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル、並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１－メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１～６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１～６アルキルエステルがある。
ヒドロキシ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、そのインビボ切断可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて、親ヒドロキシ化合物を生み出す薬学的に許容できるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基用の好適な薬学的に許容できるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルを含む）などの無機エステルがある。ヒドロキシ基用のさらなる好適な薬学的に許容できるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ１～１０アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチル、及び２－カルボキシアセチル基などのＣ１～１０アルコキシカルボニル基がある。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル、及び４－（Ｃ１～４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルがある。ヒドロキシ基用の好適な薬学的に許容できるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基などのα－アシルオキシアルキル基がある。
カルボキシ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、そのインビボ切断可能なアミドであり、例えば、アンモニア、メチルアミンなどのＣ１～４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ－エチルＮ－メチルアミン、又はジエチルアミンなどの（Ｃ１～４アルキル）２アミン、２－メトキシエチルアミンなどのＣ１～４アルコキシ－Ｃ２～４アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル－Ｃ１～４アルキルアミン、及びグリシンなどのアミノ酸又はそのエステルなどのアミンと共に形成されるアミドである。
アミノ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、そのインビボ切断可能なアミド又はカルバマート誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容できるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ１～１０アルカノイル基と共に形成されたアミドがある。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル、及び４－（Ｃ１～４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルがある。アミノ基からの好適な薬学的に許容できるカルバマートには、例えばアシルオキシアルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基がある。
化合物
以下のパラグラフは、本発明の化合物に該当する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022507559000020
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022507559000021
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2022507559000022
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2022507559000023
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2022507559000024
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022507559000025
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022507559000026
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）：
Figure 2022507559000027
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2022507559000028
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、ＨＥＴ中のＮＨ基は非置換である）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2022507559000029
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2022507559000030
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022507559000031
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、Ｒ９１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルである）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
Figure 2022507559000032
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）：
Figure 2022507559000033
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
Figure 2022507559000034
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022507559000035
 による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～５シクロアルキル－Ｃ１～２アルキルから選択される。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ７及びＲ８はＨである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ９はＨ又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ１０はＨである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０はＨであり、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０はＨであり、Ｒ９は、Ｈ又はメチルである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０はＨであり、Ｒ９はＣ１～３アルキルである（例えば、Ｒ９はメチルである）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はＨである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、ｎは０又は１であり、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキルから選択される。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、ｎは０又は１であり、Ｒ６はＦである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、ｎは０である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、ｑは０である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｌ２は－ＣＨ２－である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｘ２及びＸ３はＣＨであり、Ｘ１は、ＣＲ１１又はＮである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はＣＨである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、若しくは（ＸＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここで、特記されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｌ２、ＨＥＴ、Ｚ、ｎ、及びｑのそれぞれは、上記で定義されたか、又は以下のパラグラフ（１）～（１９２）のいずれかに定義される意味のいずれかを有する。
１．Ｒ１は、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され、
ここで、前記－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、及びＣ２～４アルケニルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲＡ１、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ１（式中、ｘは、０、１、又は２である）、及びＣ３～６シクロアルキルから独立に選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている。
２．Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され、
ここで、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ２～４アルケニルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲＡ１、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ１（式中、ｘは、０、１、又は２である）、及びＣ３～６シクロアルキルから独立に選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている。
３．Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
４．Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２ＣＸ３、及びＣ３～４シクロアルキル－Ｃ１～２アルキル－から選択され、ここで、Ｘはハロ（例えばＦ）である。
５．Ｒ１はＣ１～４アルキルである。
６．Ｒ１は、メチル及びエチルから選択される。
７．Ｒ１はＣ１～３ハロアルキルである。
８．Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
９．Ｒ１は－Ｃ１～３アルキル－Ｃ３～５シクロアルキルである。
１０．Ｒ１は、シクロプロピル－メチル－及びシクロブチル－メチル－から選択される。
１１．Ｚは、＞Ｎ（－Ｌ１－Ｒ３）、Ｓ、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択される。
１２．Ｚは、＞Ｎ（－Ｌ１－Ｒ３）及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択される。
１３．Ｚは＞Ｎ（－Ｌ１－Ｒ３）である。
１４．ＺはＳである。
１５．Ｚは－Ｓ（Ｏ）２－である。
１６．ＨＥＴは、Ｚにより表される１つの環ヘテロ原子並びに任意選択でＯ及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～７員の飽和又は部分飽和のヘテロシクリル環であり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）中のカルボニル基に、ＨＥＴ中の環炭素原子により結合し、その同じ環炭素原子はＲ１により置換されている。
１７．ＨＥＴは、Ｚにより表される１つの環ヘテロ原子並びに任意選択でＯ及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～７員飽和ヘテロシクリル環であり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）中のカルボニル基に、ＨＥＴ中の環炭素原子により結合し、その同じ環炭素原子はＲ１により置換されている。
１８．ＨＥＴは、Ｚにより表される１つの環ヘテロ原子並びに任意選択でＯ及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～７員部分飽和ヘテロシクリル環であり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）中のカルボニル基に、ＨＥＴ中の環炭素原子により結合し、その同じ環炭素原子はＲ１により置換されている。
１９．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000036
 のものである（式中、ａ及びｂは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、和ａ＋ｂは２～５である）。
２０．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000037
 のものである。
２１．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000038
 のものである。
２２．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000039
 のものである（式中、ＡはＣ１～４アルキレンである）。
２３．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000040
 のものである（式中、ＡはＣ１～４アルキレンである）。
２４．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000041
 のものである（式中、ＡはＣ１～４アルキレンである）。
２５．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000042
 のものである。
２６．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000043
 のものである。
２７．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、下記：
Figure 2022507559000044
 例えば
Figure 2022507559000045
 （式中、ＡはＣ１～４アルキレンである）から選択される。
２８．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000046
 のものである。
２９．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000047
 のものである。
３０．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000048
 のものである。
３１．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000049
 のものである。
３２．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000050
 のものである。
３３．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000051
 例えば
Figure 2022507559000052
 （式中、Ａは、Ｃ１～４アルキレン、好ましくはＣ２～４アルキレンである）のものである。
３４．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000053
 のものである。
３５．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000054
 のものである。
３６．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000055
 例えば
Figure 2022507559000056
 のものである（式中、Ａは、Ｃ１～４アルキレン（好ましくはＣ２～４アルキレン）である）。
３７．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000057
 のものである。
３８．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000058
 例えば
Figure 2022507559000059
 のものである（式中、ａ及びｂは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、和ａ＋ｂは２～５であり；且つ
ＡはＣ１～４アルキレンである）。
３９．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000060
 例えば
Figure 2022507559000061
 のものである（式中、ＡはＣ１～４アルキレンである）。
４０．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000062
 のものである。
４１．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000063
 のものである（式中、ｗは、０、１、又は２であり；ａ及びｂは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、且つ、和ａ＋ｂは２～５である）。
４２．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000064
 のものである。
４３．式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、式：
Figure 2022507559000065
 のものである。
４４．Ｒ２は、各出現で、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから独立に選択される。
４５．Ｒ２は、各出現で、＝Ｏ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。
４６．ｑは、０、１、２、又は３である。
４７．ｑは、１又は２である。
４８．ｑは０である。
４９．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＲＡ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－＊、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５０．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５１．Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊、－ＮＲＡ２１Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＨ）－、及び－Ｃ（＝ＮＲＡ２１）－から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；且つ、ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである。
５２．Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５３．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５４．Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－及び－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５５．Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５６．Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－及び－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５７．Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊、及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５８．Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
５９．Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。
６０．Ｌ１は存在しない。
６１．Ｌ１は－Ｃ（＝Ｏ）－である。
６２．Ｌ１は－ＣＨ２－である。
６３．Ｌ１は－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
６４．Ｌ１は－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）であり、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
６５．Ｌ１は－Ｃ（＝ＮＨ）－である。
６６．Ｌ１は存在せず、Ｒ３はＨである。
６７．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、４～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員の単環式ヘテロアリール、及び９又は１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１２により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、及び４～１２員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１３により任意選択で置換されているか、又は
Ｒ３はＱ１－Ｌ３－であり、ここで、
Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、及びＣ２～６アルキニレンから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、及びＣ２～６アルキニレンは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ３、－ＮＲＡ３ＲＢ３、及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ３（式中、ｘは、０、１、又は２である）から独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、且つ
Ｑ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、４～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員の単環式ヘテロアリール、及び９又は１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１４により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、及び４～１２員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５により任意選択で置換されている。
６８．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～４つの環ヘテロ原子を含む４～１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員の単環式ヘテロアリール、並びに９又は１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１２により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、及び４～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１３により任意選択で置換されているか、又は
Ｒ３はＱ１－Ｌ３－であり、ここで、
Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、及びＣ２～６アルキニレンから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、及びＣ２～６アルキニレンは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ３、－ＮＲＡ３ＲＢ３、及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ３（式中、ｘは、０、１、又は２である）から独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、且つ
Ｑ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～４つの環ヘテロ原子を含む４～１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５又は６員の単環式ヘテロアリール、並びに９又は１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１４により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、及び４～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５により任意選択で置換されている。
６９．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、フェニル、並びに５又は６員のヘテロアリールから選択され、
ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～７員ヘテロシクリルは、１～４つのＲ１３により任意選択で置換されているか、又は
Ｒ３はＱ１－Ｌ３－であり、ここで、
Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン及びＣ２～６アルケニレンから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキレン及びＣ２～６アルケニレンは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ３、－ＮＲＡ３ＲＢ３、及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ３（式中、ｘは、０、１、又は２である）から独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、且つ
Ｑ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、フェニル、並びに５又は６員のヘテロアリールから選択され、
ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～４つのＲ１４により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクリルは、１～４つのＲ１５により任意選択で置換されている。
７０．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、フェニル、並びに５又は６員のヘテロアリールから選択され、
ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～７員ヘテロシクリルは、１～４つのＲ１３により任意選択で置換されているか、又は
Ｒ３はＱ１－Ｌ３－であり、ここで、
Ｌ３はＣ１～６アルキレンであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキレンは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ３、－ＮＲＡ３ＲＢ３、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ３から独立に選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、且つ
Ｑ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、フェニル、並びに５又は６員のヘテロアリールから選択され、
ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～４つのＲ１４により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクリルは、１～４つのＲ１５により任意選択で置換されている。
７１．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、フェニル、並びに１つの環窒素並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加の環原子を含む５又は６員のヘテロアリールから選択され、
ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～７員ヘテロシクリルは、１～４つのＲ１３により任意選択で置換されているか、又は
Ｒ３はＱ１－Ｌ３－であり、ここで、
Ｌ３はＣ１～６アルキレンであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキレンは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ３、－ＮＲＡ３ＲＢ３、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ３から独立に選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、且つ
Ｑ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、フェニル、並びに１つの環窒素並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加の環原子を含む５又は６員のヘテロアリールから選択され
ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～４つのＲ１４により任意選択で置換されており、
且つ、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクリルは、１～４つのＲ１５により任意選択で置換されている。
７２．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＲ１３により置換されているＣ１～６アルキル、Ｑ４、Ｑ４－Ｃ１～６アルキレン－、Ｑ５、Ｑ５－Ｃ１～６アルキレン－、Ｑ６、及びＱ６－Ｃ１～６アルキレン－から選択され
ここで、Ｑ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、及び１～４つのＲ１３により置換されているＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｑ５は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択され、そのそれぞれは１～４つのＲ１３により任意選択で置換されており；
Ｑ６は、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、そのそれぞれは、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されており；
且つ、ここで、Ｒ３中のあらゆる－Ｃ１～６アルキレン－は、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲＡ３、及び－ＮＲＡ３ＲＢ３から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
７３．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、１つ以上（例えば１つ又は２つ）のＲ１３により置換されているＣ１～６アルキル、Ｑ４、Ｑ４－Ｃ１～３アルキレン－、Ｑ５、Ｑ５－Ｃ１～３アルキレン－、Ｑ６、及びＱ６－Ｃ１～３アルキレン－から選択され、
ここで、Ｑ４は、Ｃ３～６シクロアルキル及び１～４つのＲ１３により置換されているＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、そのそれぞれは１～４つのＲ１３により任意選択で置換されており；
Ｑ６は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、そのそれぞれは、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されている。
７４．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、及びＱ７－Ｌ６－から選択され、
ここで、Ｌ６は、存在しないか、又は－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され、且つ
Ｑ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、独立に、１つ又は２つのＲ１０２により任意選択で置換されている）、
Figure 2022507559000066
 から選択され、
ここで、
Figure 2022507559000067
 は、Ｌ６への結合点を示し；
Ｒ１０１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ８、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲＡ８ＲＢ８、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、及び－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７から独立に選択され；
各Ｒ１０２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－ＮＲＡ７ＲＢ７、及び＝Ｏから独立に選択され；
各Ｒ１０３は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５から独立に選択され
Ｒ１０４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ６、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲＡ６ＲＢ６、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ５ＲＢ５から独立に選択され；且つ
各ｐは、０、１、又は２の整数であり；
但し、Ｌ１及びＬ６が存在しない場合、Ｑ７は、Ｑ７中の環炭素原子により、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子に結合している上記基から選択される。
７５．Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル及び１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＲ１３により置換されているＣ１～６アルキルから選択される。
７６．Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル及び１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＲ１３により置換されているＣ１～４アルキルから選択される。
７７．Ｒ３は、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＲ１３により置換されているＣ１～４アルキルである。
７８．Ｒ３はＣ１～４アルキルである。
７９．Ｒ３は、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～２アルキレン－から選択され、ここで、Ｒ３中のあらゆるＣ３～６シクロアルキルは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されている。
８０．Ｒ３は、５又は６員のヘテロアリール及び５又は６員のヘテロアリール－Ｃ１～２アルキレン－から選択され、ここで、Ｒ３中のあらゆる５又は６員のヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されている。
８１．Ｒ３は、Ｑ６及びＱ６－Ｃ１～３アルキレン－から選択され、
ここで、Ｑ６は、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、そのそれぞれは１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されている。
８２．Ｒ３は、フェニル及びフェニル－Ｃ１～３アルキレン－から選択され、ここで、Ｒ３中のあらゆるフェニルは、１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されている。
８３．Ｒ３は、Ｑ５及びＱ５－Ｃ１～３アルキレン－から選択され、
ここで、Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、そのそれぞれは１～４つのＲ１３により任意選択で置換されている。
８４．Ｒ３は－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７であり、ここで、ｊ１は、１～７の整数である。
８５．Ｒ３は、－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７及び－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７から選択され、ここで、ｊ１は、１～７の整数である（例えば、ｊ１は、２、３、５、又は７である。例えば、ｊ１は、２又は３である）。
８６．Ｒ３はＨではない。
８７．Ｒ３は、Ｒ３がＨではないという条件で、（６７）～（７４）のいずれか１つに定義された通りである。
８８．Ｒ３はＨである。
８９．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
９０．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
９１．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
９２．Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
９３．Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
９４．Ｌ１は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである（例えば、Ｒ３は、メチルなどのＣ１～４アルキルである）。
９５．Ｌ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊であり、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
９６．Ｌ１は－ＣＨ２－であり；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
９７．Ｌ１は存在せず、Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
９８．Ｌ１は－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りであり、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
９９．Ｌ１は－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）であり、Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りであり、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
１００．Ｌ１は－Ｃ（＝ＮＨ）－であり、Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
１０１．Ｌ１は存在せず、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～２アルキレン－から選択される。
１０２．Ｌ１は存在せず、Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～２アルキレン－から選択される。
１０３．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；基ＨＥＴ（Ｒ１）は（１９）～（４０）のいずれか１つに定義された通りである。
１０４．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；基ＨＥＴ（Ｒ１）は（１９）に定義された通りであり；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
１０５．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；基ＨＥＴ（Ｒ１）は（２３）に定義された通りであり；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
１０６．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；基ＨＥＴ（Ｒ１）は（２５）に定義された通りであり；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
１０７．Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；基ＨＥＴ（Ｒ１）は（３１）に定義された通りであり；Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
１０８．Ｒ１２及びＲ１４は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ５（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＲＡ５、－Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５ＯＲＢ５、及び－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５（式中、ｊは、１～１０の整数である）から独立に選択され、
ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルは、ハロ －ＣＮ、－ＯＲＡ６、－ＮＲＡ６ＲＢ６、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ６（式中、ｘは、０、１、又は２である）から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
１０９．Ｒ１２及びＲ１４は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ５（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５（式中、ｊは、１～８の整数である）から独立に選択され、
ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、－ＯＲＡ６、－ＮＲＡ６ＲＢ６、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ６から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
１１０．Ｒ１２及びＲ１４は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、及び－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５から独立に選択される。
１１１．Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれかに定義された通りであり、Ｒ１２及びＲ１４は、（１０８）～（１１０）に定義された通りである。
１１２．Ｒ１３及びＲ１５は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、＝ＮＲＡ７、＝ＮＯＲＡ７、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７ －ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＲＡ７、－Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＯＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７ＯＲＢ７、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７（式中、ｊ１は、１～１０の整数である）から独立に選択され、
ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ －ＣＮ、－ＯＲＡ８、－ＮＲＡ８ＲＢ８、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ８（式中、ｘは、０、１、又は２である）から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
１１３．Ｒ１３及びＲ１５は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７ －ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７（式中、ｊ１は、１～１０の整数である）から独立に選択される。
１１４．Ｒ１３及びＲ１５は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、及び－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７から独立に選択される。
１１５．Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれかに定義された通りであり、Ｒ１３及びＲ１５は、（１１２）～（１１４）に定義された通りである。
１１６．Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれかに定義された通りであり、Ｒ１２及びＲ１４は、（１０８）～（１１０）に定義された通りであり、Ｒ１３及びＲ１５は、（１１２）～（１１４）に定義された通りである。
１１７．Ｒ３は、（６７）～（８８）のいずれかに定義された通りであり、Ｒ１２及びＲ１４は（１１０）に定義された通りであり、Ｒ１３及びＲ１５は（１１４）に定義された通りである。
１１８．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ１～３アルキル－（Ｏ（ＣＨ２）２）ｊ２ＯＲＡ７（式中、ｊ２は、１～１０の整数である）、Ｑ４、Ｑ４－ＣＨ２－、Ｑ５、Ｑ５－ＣＨ２－、Ｑ６、及びＱ６－ＣＨ２－から選択され、
ここで、
Ｑ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ６は、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びフェニルから選択され、そのそれぞれは１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されており；且つ
Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す；（例えば、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である）。
１１９．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、Ｑ４、Ｑ４－ＣＨ２－、Ｑ５、Ｑ５－ＣＨ２－、Ｑ６、及びＱ６－ＣＨ２－から選択され、
ここで
Ｑ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ６は、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びフェニルから選択され、そのそれぞれは１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されており；且つ
Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し、例えば、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）である。
１２０．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、Ｑ４、Ｑ４－ＣＨ２－、Ｑ５、Ｑ５－ＣＨ２－、Ｑ６、及びＱ６－ＣＨ２－から選択され、
ここで
Ｑ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３Ａにより任意選択で置換されており、
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３Ａにより任意選択で置換されており、
Ｑ６は、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びフェニルから選択され、そのそれぞれは１つ又は２つのＲ１２Ａにより任意選択で置換されており；
Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し、例えば、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１２Ａは、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５から独立に選択され；且つ
Ｒ１３Ａは、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、及び－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７から独立に選択される。
１２１．基Ｒ３－Ｌ１－は下記式のものである：
Figure 2022507559000068
 式中、ＲＡ９０及びＲＢ９０は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は
－ＮＲＡ９０ＲＢ９０は４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
又はＲＡ９０とＲ３ＡＡは、それらが結合している原子と共に、１つの環窒素ヘテロ原子並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を含む４又は６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており
Ｒ３ＡＡは、Ｒ１３により任意選択で置換されているＣ１～５アルキル、Ｑ１０、及びＱ１０－Ｃ１～５アルキレンから選択され、ここで、Ｑ１０は、フェニル及び５、６、又は９員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＲ１４により任意選択で置換されている。
１２２．基Ｒ３－Ｌ１－は下記式のものである：
Figure 2022507559000069
 式中、ＲＡ９０及びＲＢ９０は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ３ＡＡはアミノ酸の側鎖（好ましくは天然に存在するα－アミノ酸の側鎖）であり、又はＲ３ＡＡとＮＲＡ９０ＲＢ９０は、それらが結合している炭素原子と共に、ピロリジン基を形成する）。
１２３．基Ｒ３－Ｌ１－は下記式のものである：
Figure 2022507559000070
 式中、ＲＡ９０及びＲＢ９０は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ３ＡＡはアミノ酸の側鎖（好ましくは天然に存在するα－アミノ酸の側鎖）であり、又はＲ３ＡＡとＮＲＡ９０ＲＢ９０は、それらが結合している炭素原子と共に、ピロリジン基を形成する）。
１２４．基Ｒ３－Ｌ１－は下記式のものである：
Figure 2022507559000071
 式中、ＲＡ９０及びＲＢ９０は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され；且つ
Ｒ３ＡＡは、
Figure 2022507559000072
 から選択されるか、又は、基
Figure 2022507559000073
 は、
Figure 2022507559000074
 である。
１２５．基Ｒ３－Ｌ１－は、は、（１２１）～（１２４）のいずれか１つに定義された通りであり、ＲＡ９０及びＲＢ９０は両方ともＨである。
１２６．基Ｒ３－Ｌ１－は、Ｈ、メチル、エチル、
Figure 2022507559000075
 から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す。
１２７．Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨＲＡ－、＊－ＣＨ２ＣＨＲＡ－、＊－ＣＨＲＡＣＨ２－、－ＣＲＡＲＢ－、＊－ＣＨ２ＣＲＡＲＢ－、及び＊－ＣＲＡＲＢＣＨ２－から選択され；ここで、ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～３アルキルであり；且つ、＊はＮＲ４Ｒ５への結合点を示す。
１２８．Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択される。
１２９．Ｌ２は、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択される。
１３０．Ｌ２は、－ＣＨ２－及び－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される。
１３１．Ｌ２は－ＣＨ２ＣＨ２－である。
１３２．Ｌ２は－ＣＨ２－である。
１３３．Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～２アルキル、及びベンジルからそれぞれ独立に選択されるか、又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは、１つ又は２つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており、例えば、ヘテロシクリルは、１つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている。
１３４．Ｒ４及びＲ５は、Ｈ及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは、１つ又は２つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている（例えば、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニル、アゼチジニル、又は３－フルオロアゼチジニルを形成する）。
１３５．Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピル－メチル、及びベンジルから選択されるか；
又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する。
１３６．Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択されるか；
又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する。
１３７．Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。
１３８．Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される。
１３９．Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、及びイソプロピルから独立に選択される。
１４０．Ｒ４及びＲ５は両方ともＨである。
１４１．Ｒ４及びＲ５は両方ともメチルである。
１４２．Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルである。
１４３．Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する。
１４４．－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（－ＣＨ２－シクロプロピル）、－ＮＨ（ベンジル） －ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される。
１４５．－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２から選択される。
１４６．－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（ベンジル）である。
１４７．－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択される。
１４８．－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ２である。
１４９．－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である。
１５０．Ｌ２は－ＣＨ２－であり、Ｒ４及びＲ５は、（１３３）～（１４３）のいずれか１つに定義された通りである。
１５１．Ｒ６は、ハロ（例えばＦ）及びＣ１～４アルキルから選択され；ｎは０又は１である。
１５２．Ｒ６は、ハロ（例えばＦ）であり、ｎは０又は１である。
１５３．下記式の基：
Figure 2022507559000076
 は
Figure 2022507559000077
 であり、式中、Ｒ６１は、Ｈ及びハロ（例えばＦ）から選択される。例えば、Ｒ６１はＦである。例えば、Ｒ６１はＨである。
１５４．ｎは０である。
１５５．下記式の基：
Figure 2022507559000078
 は
Figure 2022507559000079
 である。
１５６．下記式の基：
Figure 2022507559000080
 は
Figure 2022507559000081
 である。
１５７．Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから独立に選択されるか、又は
Ｒ８とＲ８は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチルを形成する。
１５８．Ｒ７はＨであり、Ｒ８は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択される。
１５９．Ｒ７はＨであり、Ｒ８は、Ｃ１～３アルキル、例えばメチルである。
１６０．Ｒ７とＲ８は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３～６シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。
１６１．Ｒ７及びＲ８は両方ともＣ１～４アルキルである。
１６２．Ｒ７及びＲ８は両方ともメチルである。
１６３．Ｒ７及びＲ８は両方ともＨである。
１６４．Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから独立に選択されるか、又は
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチルを形成する。
１６５．Ｒ９は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、Ｒ１０はＨである。
１６６．Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＣ１～３アルキルである（例えば、Ｒ９は例の（ｅｘａｍｐｌｅ）メチルである）。
１６７．Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３～６シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。
１６８．Ｒ９及びＲ１０は両方ともＣ１～４アルキルである。
１６９．Ｒ９及びＲ１０は両方ともメチルである。
１７０．Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。
１７１．Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０はＨであり、Ｒ９はＣ１～３アルキルである。
１７２．Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０はＨであり、Ｒ９はメチルである。
１７３．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はＨである。
１７４．Ｘ１はＮである。
１７５．Ｘ１はＣＲ１１である。
１７６．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。
１７７．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。
１７８．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、及びＣＦ３から選択される。
１７９．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｆ、メチル、エチル、又はＣＦ３から選択される。
１８０．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから選択される。
１８１．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
１８２．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１はＨである。
１８３．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１～４アルキルである。
１８４．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１はメチルである。
１８５．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１はハロである。
１８６．Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１はフルオロである。
１８７．
Figure 2022507559000082
 は
Figure 2022507559000083
 である。
１８８．
Figure 2022507559000084
 は
Figure 2022507559000085
 である。
１８９．
Figure 2022507559000086
 は
Figure 2022507559000087
 である。
１９０．
Figure 2022507559000088
 は
Figure 2022507559000089
 である。
１９１．
Figure 2022507559000090
 は
Figure 2022507559000091
 である。
１９２．
Figure 2022507559000092
 は
Figure 2022507559000093
 である。
さらなる実施形態
特定の実施形態において、式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が上記（１９）～（４３）のいずれか１つに定義された通りであり、Ｒ１がＣ１～４アルキルである（例えば、Ｒ１が、メチル又はエチルである）、先に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＶ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
特定の実施形態において、ＨＥＴが
Figure 2022507559000094
 から選択され（式中、＊は、Ｒ３－Ｌ１－への結合点を示し、＊＊は、カルボニル基への結合点を示す）；
Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｒ３が、本明細書で定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３が、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；且つ
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、及びｑが、式（Ｉ）に関して定義された通りである、先に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＶ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
これらの実施形態において好適には、Ｒ１はＣ１～４アルキルである（例えば、Ｒ１は、メチル又はエチルである）。
これらの実施形態において好適には、ｎは０である。
これらの実施形態において好適には、ｑは０である。
特定の実施形態において、ＨＥＴが式：
Figure 2022507559000095
 のものであり（式中、＊は、Ｒ３－Ｌ１－への結合点を示し、＊＊は、カルボニル基への結合点を示す）；
Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
ｑが、０、１、及び２から選択される整数であり（好ましくはｑは０である）；
Ｒ２が、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され（例えば、Ｒ２は、ハロ及びＣ１～４アルキルから選択される）；
ｎが０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
下記式の基
Figure 2022507559000096
 が
Figure 2022507559000097
 であり；
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＶ）中のＬ１が存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊、－ＮＲＡ２１Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＨ）－、及び－Ｃ（＝ＮＲＡ２１）－から選択され（式中、＊は、ＨＥＴ中の窒素原子への結合点を示し；ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである）；
Ｒ３が、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えばＲ３が、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；且つ
Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＬ２が、式（Ｉ）に関して定義された通りである、先に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＶ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
この実施形態において好適には、Ｒ１はＣ１～４アルキルである（例えば、Ｒ１は、メチル又はエチルである）。
この実施形態において好適には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＶ）において、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。
特定の実施形態において、Ｒ１が、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、
ここで、前記－ＯＣ１～６アルキル及びＣ１～６アルキルが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲＡ１、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ１（式中、ｘは、０、１、又は２である）、及びＣ３～６シクロアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているか；又は
Ｒ１と基－Ｌ１－Ｒ３が共に、それらが結合している環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成する、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、及び（ＸＶＩＩ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有する、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、及び（ＸＶＩＩ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
特定の実施形態において、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロピルメチル、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、及び（ＸＶＩＩ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
特定の実施形態において、Ｌ１が存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－（式中、＊は、窒素原子への結合点を示す）から選択される、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、及び（ＸＶＩ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
特定の実施形態において、Ｌ１が存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）（式中、＊は、窒素原子への結合点を示す）から選択される、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、及び（ＸＶＩ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
特定の実施形態において、Ｌ１が存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊（式中、＊は、窒素原子への結合点を示す）から選択される、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、及び（ＸＶＩ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
特定の実施形態において、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロピルメチル、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択され；且つ
Ｌ１が存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）（式中、＊は、窒素原子への結合点を示す）から選択される、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、及び（ＸＶＩ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。この実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される。
特定の実施形態において、ｑ及びｎが０であり；
Ｌ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され；
－ＮＲ４Ｒ５が、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択され（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；且つ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、及びＨＥＴが式（Ｉ）に定義された通りである、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、及び（ＸＶＩＩ）の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
これらのさらなる実施形態において好適には、Ｒ３は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択される。
これらの実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊（式中、＊は、ＨＥＴ中の窒素原子への結合点を示す）から選択される。
これらの実施形態において好適には、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（式中、＊は、ＨＥＴ中の窒素原子への結合点を示す）から選択される。
これらの実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物
特定の実施形態において、式Ｒ３－Ｌ１－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が式：
Figure 2022507559000098
 のものであり；
Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
ｎが０であり；
Ｌ１が存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊、－ＮＲＡ２１Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＨ）－、及び－Ｃ（＝ＮＲＡ２１）－（式中、＊は、ピペリジン又はピロリジン環中の窒素原子への結合点を示し、ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである）から選択され；
Ｒ３が本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３が、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３が、式（Ｉ）に定義された通りであり；且つ
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される、上記で定義された式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
この実施形態において好適には、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）中の式Ｒ３－Ｌ１－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は
Figure 2022507559000099
 である。
特定の実施形態において、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）中の式Ｒ３－Ｌ１－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は、
Figure 2022507559000100
 から選択される（式中、Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する（例えば、Ｒ３は、メチルなどのＣ１～４アルキルである））。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｒ７及びＲ８がＨであり；且つ、ｎ及びｑが０である、上記で定義された式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
特定の実施形態において、Ｒ４が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される（例えば、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチル又はエチルである）、上記で定義された式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＩＶ）の化合物
別の実施形態において、式（ＩＶａ）：
Figure 2022507559000101
 のものである式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊、－ＮＲＡ２１Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＨ）－、及び－Ｃ（＝ＮＲＡ２１）－（式中、＊は、ピペリジン環中の窒素原子への結合点を示し、ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである）から選択され；
Ｒ３は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；
Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され；
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択され（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）；
Ｒ６Ａは、Ｈ又はハロであり；
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され（例えば、Ｒ９は、Ｈ又はメチルであり、好ましくは、Ｒ９はＨである）；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１つのみがＮであることを条件とし；且つ
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される（例えば、Ｒ１１はＨである））。
この実施形態において、Ｒ６ＡがＦであり得る。
この実施形態において、Ｒ６ＡがＨであり得る。
式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）の化合物において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－（式中、＊は、ピペリジン環中の窒素原子への結合点を示し、ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである）から選択され；且つ
Ｒ３は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択される。
式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）の化合物において好適には、基－Ｌ２－は－ＣＨ２－であり、基－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（ＩＶ）若しくは式（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（Ｖ）の化合物
別の実施形態において、式（Ｖａ）：
Figure 2022507559000102
 のものである式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される
（式中
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊、－ＮＲＡ２１Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＨ）－、及び－Ｃ（＝ＮＲＡ２１）－（式中、＊は、ピロリジン環中の窒素原子への結合点を示し、ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである）から選択され；
Ｒ３は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；
Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され；
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択され（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）；
Ｒ６Ａは、Ｈ又はハロであり（例えば、Ｒ６ＡはＦであるか、又はＲ６ＡはＨであり、好ましくは、Ｒ６ＡはＨである）；
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され（例えば、Ｒ９は、Ｈ又はメチルであり、好ましくはＲ９はＨである）；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１つのみがＮであることを条件とし；且つ
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される（例えば、Ｒ１１はＨである））。
式（Ｖ）及び（Ｖａ）の化合物において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－（式中、＊は、ピペリジン環中の窒素原子への結合点を示し、ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである）から選択され；且つ
Ｒ３は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択される。
式（Ｖ）及び（Ｖａ）の化合物において好適には、基－Ｌ２－は－ＣＨ２－であり、基－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（Ｖ）若しくは式（Ｖａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＶＩ）の化合物
別の実施形態において、
ｑ及びｎが０であり；
Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され；
Ｌ１が存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＨＳ（Ｏ）２－＊、－ＮＲＡ２１Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＨ）－、及び－Ｃ（＝ＮＲＡ２１）－（式中、＊は、アゼチジン環中の窒素原子への結合点を示し、ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである）から選択され；
Ｒ３が、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３が、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；
Ｌ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され；
－ＮＲ４Ｒ５が、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択され（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；且つ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３が式（Ｉ）に定義された通りである、
上記で定義された式（ＶＩ）の化合物が提供される。
この実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２１Ｃ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－（式中、＊は、ピペリジン環中の窒素原子への結合点を示し、ＲＡ２１はＣ１～４アルキルである）から選択され；且つ
Ｒ３は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択される。
式（ＶＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、基－Ｌ２－は－ＣＨ２－であり、基－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＶＩＩ）の化合物
別の実施形態において、式Ｒ３－Ｃ（Ｏ）－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が下記式のものであり：
Figure 2022507559000103
 ｎが０であり；且つ
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ３が、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３が、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；且つ
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、式（Ｉ）に定義された通りである、上記で定義された式（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＶＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、式Ｒ３－Ｃ（Ｏ）－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は式：
Figure 2022507559000104
 のものである。
式（ＶＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、上記（１）～（１０）のいずれかから選択される。
式（ＶＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（ＶＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１はＣ１～４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
式（ＶＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（例えば、Ｌ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
別の実施形態において、式Ｒ３－Ｃ（Ｏ）－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が式：
Figure 2022507559000105
 のものであり；
ｎが０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が式（Ｉ）に定義された通りであり；且つ
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＲ１３により置換されているＣ１～６アルキル、Ｑ４、Ｑ４－Ｃ１～３アルキレン－、Ｑ５、Ｑ５－Ｃ１～３アルキレン－、Ｑ６、及びＱ６－Ｃ１～３アルキレン－から選択され、
ここで、Ｑ４が、Ｃ３～６シクロアルキル及び１～４つのＲ１３により置換されているＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｑ５が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、そのそれぞれが１～４つのＲ１３により任意選択で置換されており；
Ｑ６が、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、そのそれぞれが、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されており；
Ｒ１２が、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５（式中、ｊは、１～１０の整数である）から独立に選択され；
Ｒ１３が、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７（式中、ｊ１は、１～１０の整数である）から独立に選択され；
ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ７、及びＲＢ７が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は置換基内の任意の－ＮＲＡ５ＲＢ５及び－ＮＲＡ７ＲＢ７が、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ－１－イル、ピペラジン－１－イル、及びモルホリン－１－イルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し得る、上記で定義された式（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＶＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、上記（１）～（１０）のいずれかから選択される。
式（ＶＩＩ）の化合物の実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（ＶＩＩ）の化合物の実施形態において好適には、Ｒ１はＣ１～４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
式（ＶＩＩ）の化合物の実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（好ましくは、Ｌ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択される（好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
式（ＶＩＩ）の化合物の実施形態において好適には、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、Ｑ４、Ｑ４－ＣＨ２－、Ｑ５、Ｑ５－ＣＨ２－、Ｑ６、及びＱ６－ＣＨ２－から選択され、
ここで、
Ｑ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ６は、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びフェニルから選択され、そのそれぞれは１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１２は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５（式中、ｊは、１～１０の整数である）から独立に選択され；
Ｒ１３は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７（式中、ｊ１は、１～１０の整数である）から独立に選択され；
ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ７、及びＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は置換基内の任意の－ＮＲＡ５ＲＢ５及び－ＮＲＡ７ＲＢ７は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ－１－イル、ピペラジン－１－イル、及びモルホリン－１－イルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。
式（ＶＩＩ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨではないことがあり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物
別の実施形態において、式Ｒ３－Ｎ（ＲＡ２）Ｃ（Ｏ）－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が下記式のものであり：
Figure 2022507559000106
 ｎが０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され；
Ｒ３が、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３が、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；
ＲＡ２が、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；且つ
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、式（Ｉ）に定義された通りである、上記で定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、式Ｒ３－Ｎ（ＲＡ２）Ｃ（Ｏ）－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は式：
Figure 2022507559000107
 のものである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、上記（１）～（１０）のいずれかから選択される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（例えば、Ｌ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択される（好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、式Ｒ３－Ｎ（ＲＡ２）Ｃ（Ｏ）－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は下記式のものであり：
Figure 2022507559000108
 ｎは０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０はＨであり；
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、式（Ｉ）に定義された通りであり；且つ
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＲ１３により置換されているＣ１～６アルキル、Ｑ４、Ｑ４－Ｃ１～３アルキレン－、Ｑ５、Ｑ５－Ｃ１～３アルキレン－、Ｑ６、及びＱ６－Ｃ１～３アルキレン－から選択され、
ここで、Ｑ４は、Ｃ３～６シクロアルキル及び１～４つのＲ１３により置換されているＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、そのそれぞれは１～４つのＲ１３により任意選択で置換されており；
Ｑ６は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、そのそれぞれは、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５（式中、ｊは、１～１０の整数である）から独立に選択され；
Ｒ１３は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７（式中、ｊ１は、１～１０の整数である）から独立に選択され；
ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ７、及びＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は置換基内の任意の－ＮＲＡ５ＲＢ５及び－ＮＲＡ７ＲＢ７は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ－１－イル、ピペラジン－１－イル、及びモルホリン－１－イルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、上記（１）～（１０）のいずれかから選択される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（好ましくはＬ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択される（好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、Ｑ４、Ｑ４－ＣＨ２－、Ｑ５、Ｑ５－ＣＨ２－、Ｑ６、及びＱ６－ＣＨ２－から選択され、
ここで、
Ｑ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ６は、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びフェニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５（式中、ｊは、１～１０の整数である）から独立に選択され；
Ｒ１３は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊｉＯＲＡ７（式中、ｊ１は、１～１０の整数である）から独立に選択され；
ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ７、及びＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は置換基内の任意の－ＮＲＡ５ＲＢ５及び－ＮＲＡ７ＲＢ７は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ－１－イル、ピペラジン－１－イル、及びモルホリン－１－イルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し得て；且つ
ＲＡ２は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨではないことがあり得る。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＩＸ）の化合物
別の実施形態において、
式Ｒ３－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が下記式のものであり：
Figure 2022507559000109
 ｎが０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され；
Ｒ３が、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれかから選択され；且つ
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が式（Ｉ）に定義された通りである、上記で定義された式（ＩＸ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＩＸ）の化合物のこの実施形態において好適には、式Ｒ３－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は式：
Figure 2022507559000110
 のものである。
式（ＩＸ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、（１）～（１０）における値のいずれかを有する。
式（ＩＸ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（ＩＸ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
式（ＩＸ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（例えば、Ｌ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
式（ＩＸ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＲ１３により置換されているＣ１～６アルキル、Ｑ４、Ｑ４－Ｃ１～３アルキレン－、Ｑ５、Ｑ５－Ｃ１～３アルキレン－、Ｑ６、及びＱ６－Ｃ１～３アルキレン－から選択され、
ここで、Ｑ４は、Ｃ３～６シクロアルキル及び１～４つのＲ１３により置換されているＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、そのそれぞれは１～４つのＲ１３により任意選択で置換されており；
Ｑ６は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、そのそれぞれは、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５（式中、ｊは、１～１０の整数である）から独立に選択され；
Ｒ１３は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７（式中、ｊ１は、１～１０の整数である）から独立に選択される。
ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ７、及びＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は置換基内の任意の－ＮＲＡ５ＲＢ５及び－ＮＲＡ７ＲＢ７は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ－１－イル、ピペラジン－１－イル、及びモルホリン－１－イルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。
式（ＩＸ）の化合物のこの実施形態において好適には、式Ｒ３－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は式：
Figure 2022507559000111
 のものであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ２～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、Ｑ４、Ｑ４－ＣＨ２－、Ｑ５、Ｑ５－ＣＨ２－、Ｑ６、及びＱ６－ＣＨ２－から選択され、
ここで、
Ｑ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ６は、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びフェニルから選択され、そのそれぞれは１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択され（例えば、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、好ましくは、メチル又はエチルである）；且つ
Ｒ１２は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊＯＲＡ５（式中、ｊは、１～１０の整数である）から独立に選択され；
Ｒ１３は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ１ＯＲＡ７（式中、ｊ１は、１～１０の整数である）から独立に選択され；
ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ７、及びＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は置換基内の任意の－ＮＲＡ５ＲＢ５及び－ＮＲＡ７ＲＢ７は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ－１－イル、ピペラジン－１－イル、及びモルホリン－１－イルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。
式（ＩＸ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨではないことがあり得る。
式（ＩＸ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（ＩＸ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（Ｘ）の化合物
別の実施形態において、式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が下記式のものであり：
Figure 2022507559000112
 ｎが０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され；且つ
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が式（Ｉ）に定義された通りである、上記で定義された式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（Ｘ）の化合物のこの実施形態において好適には、式ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は式：
Figure 2022507559000113
 のものである。
式（Ｘ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、上記（１）～（１０）のいずれかから選択される。
式（Ｘ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（Ｘ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
式（Ｘ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（例えば、Ｌ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＸＩ）の化合物
別の実施形態において、式（ＸＩａ）：
Figure 2022507559000114
 の上記で定義された式（ＸＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、本明細書に定義される値のいずれかを有する）。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は、（４９）～（６２）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は、（４９）～（６２）における値のいずれかを有し；Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊（式中、＊は、ピペリジン環中の窒素原子への結合点を示す）から選択され；Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－（式中、＊は、ピペリジン環中の窒素原子への結合点を示す）から選択され（例えば、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）である）；且つ、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、Ｑ４、Ｑ４－ＣＨ２－、Ｑ５、Ｑ５－ＣＨ２－、Ｑ６、及びＱ６－ＣＨ２－から選択され、
ここで、
Ｑ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ６は、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びフェニルから選択され、そのそれぞれは１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書に定義される通りであり、例えば、Ｒ１２は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、及び－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５から独立に選択され；
Ｒ１３は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、及び－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７から独立に選択され；且つ
ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ７、及びＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は置換基内の任意の－ＮＲＡ５ＲＢ５及び－ＮＲＡ７ＲＢ７は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ－１－イル、ピペラジン－１－イル、及びモルホリン－１－イルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ９は、Ｈ又はメチルであり、好ましくはＨである。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（例えば、Ｌ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨではないことがあり得る。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり得る。
式（ＸＩ）又は（ＸＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり；Ｌ１が存在しないことがあり得る。
式（ＸＩＩ）の化合物
別の実施形態において、式（ＸＩＩａ）：
Figure 2022507559000115
 の上記で定義された式（ＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、本明細書に定義される値のいずれかを有する）。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は、（４９）～（６２）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は、（４９）～（６２）における値のいずれかを有し；Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊（式中、＊は、ピペリジン環中の窒素原子への結合点を示す）から選択され；Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊）、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－（式中、＊は、ピペリジン環中の窒素原子への結合点を示す）から選択され（例えば、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）である）；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、Ｑ４、Ｑ４－ＣＨ２－、Ｑ５、Ｑ５－ＣＨ２－、Ｑ６、及びＱ６－ＣＨ２－から選択され、
ここで、
Ｑ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルから選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＲ１３により任意選択で置換されており、
Ｑ６は、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びフェニルから選択され、そのそれぞれは１つ又は２つのＲ１２により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書に定義される通りであり、例えば、Ｒ１２は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ －ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、及び－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５から独立に選択され；
Ｒ１３は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、及び－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７から独立に選択され；且つ
ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ７、及びＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は置換基内の任意の－ＮＲＡ５ＲＢ５及び－ＮＲＡ７ＲＢ７は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ－１－イル、ピペラジン－１－イル、及びモルホリン－１－イルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ９は、Ｈ又はメチルであり、好ましくはＨである。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（例えば、Ｌ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨではないことがあり得る。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり得る。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり；Ｌ１が存在しないことがあり得る。
式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶ）の化合物
別の実施形態において、
ｎ及びｑが０であり；
式Ｒ３－Ｌ１－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が下記式のものであり
Figure 2022507559000116
 Ｒ７及びＲ８がＨであり；且つ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９１、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、本明細書に定義される値のいずれかを有する、上記で定義された式（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ１は、（１）～（１０）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は、（４９）～（６２）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は、（４９）～（６２）における値のいずれかを有し；Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊及び－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－＊（式中、＊は、ＨＥＴ中の窒素原子への結合点を示す）から選択され；Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、式Ｒ３－Ｌ１－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基は式
Figure 2022507559000117
 のものである。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され（例えば、Ｌ２は－ＣＨ２－である）；且つ
－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、アゼチジン－１－イル、及びピロリジン－１－イルから選択される（例えば、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択され、好ましくは、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である）。
式（ＸＩＩＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ９１はＣ１～４アルキル（例えばメチル）である。
式（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ９及びＲ１０はＨである。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨではないことがあり得る。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり得る。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり；Ｌ１が存在しないことがあり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物
別の実施形態において、
ｎが０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され；且つ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｌ２、及びｑが、本明細書に定義される値のいずれかを有する、上記で定義された式（ＸＩＶ）若しくは（ＸＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ１は、（１）～（１０）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ１１は、ハロ又はＣ１～４アルキルである。
式（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ１１はＨである。
式（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択されるか；
又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する。
式（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、及び－Ｎ（Ｍｅ）２から選択される。例えば、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）である。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は、（４９）～（６２）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は、（４９）～（６２）における値のいずれかを有し；Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；Ｒ３は、（６７）～（８８）における値のいずれかを有する。
式（ＸＩＶ）又は（ＸＶＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｌ１は－Ｃ（＝Ｏ）－である。
式（ＸＩＶ）又は（ＸＶＩ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨではないことがあり得る。
式（ＸＩＶ）又は（ＸＶＩ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり得る。
式（ＸＩＶ）又は（ＸＶＩ）の化合物の実施形態において、Ｒ３がＨであり；Ｌ１が存在しないことがあり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１が、（１）～（１０）における値のいずれかを有し；Ｌ２が－ＣＨ２－であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、上記で定義された式（ＸＩＶ）若しくは（ＸＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＸＶＩＩ）の化合物
別の実施形態において、
ｎが０であり；
ｑが０であり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され；且つ
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＬ２が、本明細書に定義される値のいずれかを有する、上記で定義された式（ＸＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
式（ＸＶＩＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ１は、（１）～（１０）における値のいずれかを有する。
式（ＸＶＩＩ）の化合物のこの実施形態において好適には、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される。
式（ＸＶＩＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択されるか；又は
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する。
式（ＸＶＩＩ）の化合物におけるこの実施形態において好適には、－ＮＲ４Ｒ５は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、－ＮＨ（Ｅｔ）、及び－Ｎ（Ｍｅ）２から選択され；Ｌ２は－ＣＨ２－である。例えば、－ＮＲ４Ｒ５は－ＮＨ（Ｍｅ）であり、Ｌ２は－ＣＨ２－である。
本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、及び（ＸＶＩＩ）の実施形態のいずれかにおいて好適には、下記式の基：
Figure 2022507559000118
 は、
Figure 2022507559000119
 から選択される。
本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、及び（ＸＶＩＩ）の実施形態のいずれかにおいて好適には、下記式の基：
Figure 2022507559000120
 は
Figure 2022507559000121
 である。
別の実施形態において、リスト１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグが提供される：
リスト１
Figure 2022507559000122
Figure 2022507559000123
Figure 2022507559000124
Figure 2022507559000125
Figure 2022507559000126
Figure 2022507559000127
Figure 2022507559000128
Figure 2022507559000129
Figure 2022507559000130
Figure 2022507559000131
Figure 2022507559000132
Figure 2022507559000133
Figure 2022507559000134
Figure 2022507559000135
Figure 2022507559000136
Figure 2022507559000137
Figure 2022507559000138
Figure 2022507559000139
Figure 2022507559000140
Figure 2022507559000141
別の実施形態において、本明細書の実施例のいずれか１つから選択される化合物が提供される。
特定の本発明の化合物は、実施例に記載されるＡＭ２受容体ｃＡＭＰ／アゴニスト－アンタゴニスト競合アッセイで試験した場合に、８以上（好ましくは８．５以上）のｐＩＣ５０を有するものである。
医薬組成物
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
好適な医薬組成物の選択及び調製の従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
本発明の組成物は、経口の使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、水性若しくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、外用の使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁液として）、吸入による投与に（例えば、微粉砕された散剤又は液体エアゾール剤として）、吹送による使用に（例えば、微粉砕された散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、若しくは腹腔内投薬用の滅菌された水性若しくは油性の液剤として又は直腸投薬用の坐剤として）好適な形態であり得る。
本発明の組成物は、当技術分野に周知である従来の医薬賦形剤を使用して従来の手順により、得ることができる。そのため、経口使用向けの組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、着香剤、及び／又は保存剤を含み得る。
病態の療法に使用するための本発明の化合物の有効量は、恒温動物、特にヒトにおいて病態の症状を対症療法的に和らげるか、又は病態の進行を緩徐化するのに充分な量である。
１種以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形を生成させる有効成分の量は、必然的に、治療される宿主及び特定の投与経路に応じて様々になる。例えば、ヒトへの経口投与向け製剤は、一般的に、例えば、適切で簡便な量の賦形剤と混合された、０．１ｍｇ～０．５ｇの活性薬剤（より好適には、０．５～１００ｍｇ、例えば、１～３０ｍｇ）を含み、それは組成物全体の重量の約５～約９８パーセントになり得る。
本発明の化合物の治療又は予防目的の投与量の大きさは、当然ながら、医薬の周知の原理に従い、病態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて様々である。
治療又は予防目的で本発明の化合物を使用する際に、それは、一般的に、範囲内の１日量、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される１日量が、必要な場合分割された投与量で受け取られるように投与されるだろう。一般に、非経口経路が利用される場合、より低い投与量が投与されるだろう。そのため、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内投与では、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が一般的に使用される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇの１日量で、例えば、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、５００、５４０、５５０、又は５７５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。同様に、吸入による投与では、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるだろう。好適には、本発明の化合物は、例えば、錠剤、又はカプセル剤形の形態で経口投与される。経口投与される１日量は、例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇ、又は２５ｍｇ～５００ｍｇから選択される総１日量であり得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ～０．５ｇの本発明の化合物を含むだろう。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば静脈内投与により、非経口投与される。別の特定の実施形態において、本発明の化合物は経口投与される。
治療的使用及び用途
別の態様によると、本発明は、医薬品として使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ２受容体（ＡＭ２）により媒介される疾患又は病状の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
ＡＭ２により媒介される疾患又は病状の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物又は薬学的に許容できる塩の使用も提供される。
治療を必要とする対象におけるＡＭ２により媒介される疾患又は病状を治療する方法であって、対象に、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。
本願の以下の項において、特定の疾患又は病態の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩が言及される。特定の使用のための化合物への本明細書でのあらゆる言及が、（ｉ）その疾患又は病態の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用；及び（ｉｉ）対象の疾患又は病態を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法への言及であるものともすることが理解されるべきである。
ＡＭ２により媒介される病状の疾患は、本願に列記される疾患又は病状のいずれでもあり得て、例えば、増殖性疾患、特に癌であり得る。
本発明の化合物が投与される対象は、恒温の哺乳動物、例えばヒト又は動物であり得る。特定の実施形態において、対象又は患者はヒトである。他の実施形態において、対象は、動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、又はウマである。
ＡＭ及びＡＭ２受容体とヒト及び動物における疾患との関連は、発明の背景において述べられる。本開示及び関連する参照文献は、本発明の化合物の治療的使用のためのさらなる根拠を与える。したがって、ＡＭ、ＡＭ２受容体、及びその阻害を結びつける根拠となる参照文献も、本明細書に記載の病状の治療及び予防における本発明の化合物の有用性の開示の一部を形成する。
ＡＭ２の役割は、癌などの疾患において明確な役割である。したがって、ＡＭ２の阻害は好都合であり得る。ＡＭ２受容体は、ＧＰＣＲ、カルシトニン様受容体（ＣＬＲ）、及びＲＡＭＰ３により形成される複合体である。関連するＡＭ１受容体は、ＣＬＲ及びＲＡＭＰ２により形成され、血圧を含むいくつかの重要な生理学的機能を媒介する。したがって、本発明の化合物がＡＭ２を選択的に阻害し、ＡＭ１の機能にほとんど又は全く影響を及ぼさないことが好ましい。
ＲＡＭＰ１及びＲＡＭＰ３はカルシトニン受容体（ＣＴＲ）とも相互作用して、２種の機能的アミリン受容体（ＡＭＹ受容体）を形成する。ＣＴＲとＲＡＭＰ１はＡＭＹ１受容体を形成するが、ＣＴＲとＲＡＭＰ３はＡＭＹ３受容体を形成する。アミリンは、血糖の変化に応答するインスリンとのその共分泌により血糖制御に重要な役割を有し、胃内容排出を緩徐化させ、消化酵素及び胆汁の放出を緩徐化させ、並びに満腹感を増加させて、さらなる食物摂取を減少又は阻害することにより、血清グルコースの上昇を緩徐化させるその特異的な機能を有する。それは、グルカゴンの分泌も減少させ、それにより、新たなグルコースの産生及び血流へのその放出を減少させる。アミリンは、骨芽細胞に対する直接的な同化作用により骨形成を刺激することも知られている。これらの機能は、アミリン受容体に対するアミリンの作用により達成される。これらのうち、ＡＭＹ１Ｒ及びＡＭＹ３Ｒがこれらの恒常的な機能を担当していると考えられている。ＡＭＹ２受容体（ＣＴＲ及びＲＡＭＰ２により形成される）は、重要な生理学的機能を有することが知られていない。血糖制御の遮断は望ましい機能ではなく、癌患者において、食欲の減少及び正常なレベルの血糖を維持できないことは、薬物における望ましくない効果として見られるだろう。したがって、好ましい本発明の化合物は、ＡＭＹ１及び／又はＡＭＹ３よりもＡＭ２を選択的に阻害する。本発明の特定の化合物は、ＡＭ１受容体に対しては、血圧制御におけるその重要な役割のため拮抗作用をほとんど又は全く有さない一方で、治療的使用に好適な強力なＡＭ２アンタゴニストを提供することが期待される。好適には、本発明の化合物は、エネルギー代謝の生理学的調節に関与するＣＴＲ／ＲＡＭＰ３ ＡＭＹ３受容体に対する影響をほとんど又は全く有さない。
実施形態において、本発明の化合物は、ＡＭ１、ＡＭＹ１、及び／又はＡＭＹ３の１つ以上と比べて、ＡＭ２に対して１０倍、５０倍、又は１００倍活性がある。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＡＭ１及び／又はＡＭＹ３と比べて、ＡＭ２を選択的に阻害する。例えば、実施例に記載されるＡＭ２細胞系アッセイにおける本発明の化合物のＩＣ５０は、ＡＭ１、ＡＭＹ１、又はＡＭＹ３受容体を発現する細胞株を使用する１つ以上の対応するアッセイにおけるＩＣ５０と比べて１０分の１、５０分の１、又は１００分の１である。
好適には、本発明の化合物は、例えば、ＡＭが結合する他の受容体よりもＡＭ２受容体に対して５倍、１０倍、５０倍、又は１００倍の選択性を示すことにより、ＡＭが結合する他の受容体よりもＡＭ２受容体を選択的に阻害する。
増殖性疾患
本発明のさらなる態様は、増殖性疾患の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。増殖性疾患は、悪性でも非悪性でもあり得る。
ＡＭ２は、原発癌及び転移において、上方制御されて、重大な役割を果たす。したがって、一実施形態において、非転移性でも転移性でもあり得る癌の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。癌は好適には固形腫瘍であるが、しかし、本発明の化合物は、血液系（「液体」）癌及びそのような癌と関連する作用の治療においても有用であり得る。血液系癌がＡＭを発現し、血管新生の刺激におけるその役割が疾患進行において重要であるという証拠がある（Ｋｏｃｅｍｂａ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉａ ｔａｒｇｅｔ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｓ ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１３；２７：１７２９－１７３７：ＤＯＩ １０．１０３８／ｌｅｕ．２０１３．７６）。腫瘍の微小環境においてＡＭ２を阻害することは、多発性骨髄腫などの癌と関連する血管新生及び疾患進行の予防又は阻害において有益であり得る。
本発明の化合物は、例えば下記の治療及び／又は予防に有用であり得る：
例えば、重層扁平上皮から誘導された腫瘍（扁平上皮癌）及び器官又は腺内で生じる腫瘍（腺癌）を含む癌腫。例には、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、食道癌（食道腺癌及び扁平上皮癌を含むがこれらに限定されない）、基底様乳癌、基底細胞癌（皮膚癌の一形態）、扁平上皮癌（種々の組織）、頭頚部癌（扁平上皮癌を含むがこれに限定されない）、胃癌（胃腺癌、消化管間質腫瘍を含むがこれらに限定されない）、印環細胞癌、膀胱癌（移行上皮癌（膀胱の悪性新生物）を含む）、気管支原性癌、大腸癌（結腸癌及び直腸癌を含むがこれらに限定されない）、肛門癌、胃癌、肺癌（肺の小細胞癌及び非小細胞癌、肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、及び中皮腫を含むがこれらに限定されない）、神経内分泌腫瘍（消化管、乳房、及び他の器官のカルチノイドを含むがこれらに限定されない）、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌（腺管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、粘液癌を含むがこれらに限定されない）、卵巣癌（上皮性卵巣癌又は漿液性腫瘍、類内膜腫瘍、及び粘液性嚢胞腺癌を含む表層上皮性・間質性腫瘍、性索間質腫瘍を含むがこれらに限定されない）、肝臓及び胆管の癌腫（肝細胞癌、胆管癌、及び血管腫を含むがこれらに限定されない）、前立腺癌、腺癌、脳腫瘍（グリオーマ、膠芽腫、及び髄芽腫を含むがこれらに限定されない）、胚細胞腫瘍、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、腎臓癌腫（腎細胞癌、明細胞癌、及びウィルムス腫瘍を含むがこれらに限定されない）、髄様癌、非浸潤性乳管癌又は胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、子宮頸癌、子宮癌（子宮内膜腺癌、子宮体部漿液性腺癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫、及び平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含むがこれらに限定されない）、精巣癌、骨形成性癌、上皮癌、肉腫様癌、鼻咽頭癌、喉頭癌；口腔及び中咽頭扁平上皮癌がある；
下記を含む肉腫：骨肉腫及び骨原性肉腫（骨）；軟骨肉腫（軟骨）；平滑筋肉腫（平滑筋）；横紋筋肉腫（骨格筋）；中皮肉腫及び中皮腫（体腔の内膜）；線維肉腫（線維組織）；血管肉腫及び血管内皮腫（血管）；脂肪肉腫（脂肪組織）；グリオーマ及び星状細胞腫（脳にみられる神経性結合組織）；粘液肉腫（原始胚性結合組織）；脊索腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、ユーイング肉腫、間葉性（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｕｓ）及び中胚葉性混合腫瘍（混合結合組織タイプ）及び他の軟部組織肉腫；
髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、及び神経鞘腫を含む神経系の固形腫瘍；
メラノーマ、ぶどう膜メラノーマ、及び網膜芽細胞腫；
骨髄腫及び多発性骨髄腫；
下記を含む造血器腫瘍：骨髄性及び顆粒球性白血病（骨髄性及び顆粒球性白血球系の悪性腫瘍）；リンパ性、リンパ球性、及びリンパ芽球性白血病（リンパ性及びリンパ球性血液細胞系の悪性腫瘍）；真性多血病及び赤血病（赤色細胞が優勢である種々の血液細胞産物の悪性腫瘍）；骨髄線維症；並びに
ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫。
一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、固形腫瘍、例えば先に列記された固形腫瘍のいずれかの治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、膵臓癌、大腸癌、乳癌、肺癌、及び骨癌から選択される癌の治療に使用するためのものである。
別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、ホルモン依存性前立腺癌の治療に使用するためのものである。
別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、ルミナルＡ乳癌（ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体及び／又はプロゲステロン受容体陽性）、ＨＥＲ２陰性、且つ低レベルのタンパク質Ｋｉ－６７）；ルミナルＢ乳癌（ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体及び／又はプロゲステロン受容体陽性）、且つＨＥＲ２陽性か、ＨＥＲ２陰性で高レベルのＫｉ－６７のいずれか）；トリプルネガティブ乳癌（すなわち、腫瘍は、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、且つＨＥＲ２陰性である）；ＨＥＲ２陽性乳癌又は正常様乳癌から選択される乳癌の治療に使用するためのものである（分類は、Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１５；５（１０）：２９２９－２９４３の表１に定義の通り）。
一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、膵臓癌、トリプルネガティブ乳癌（すなわち、腫瘍は、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、且つＨＥＲ２陰性である）、ホルモン不応性前立腺癌、及び非小細胞肺癌から選択される癌の治療に使用するためのものである。
実施形態において、本発明の化合物は、抗増殖性効果、アポトーシス促進性効果、抗有糸分裂効果、抗血管新生効果、細胞遊走の阻害、腫瘍浸潤の阻害若しくは予防、及び／又は転移の予防若しくは阻害の１つ以上から選択される、癌（例えば、本明細書に開示の癌のいずれか）に対する抗癌効果を提供する。
本発明の化合物を使用して、癌の進行を予防又は阻害できる。本発明の化合物は、癌進行を緩徐化させ、遅延させ、又は停止することに使用するためのものであり得る。癌の進行は、典型的には、癌にステージを割り当てることにより決定される。ステージ割当ては、典型的には、癌にＩ～ＩＶの数を割り当てることにより実施されるが、Ｉは孤立性の癌であり、ＩＶは、癌が他の器官に広がった疾患の進行したステージである。ステージは、一般的に、腫瘍の大きさ、癌が隣接する器官を浸潤したかどうか、それが広がったリンパ節の数、及び癌が転移したかどうかを考慮に入れる。癌の進行を予防又は阻害することは、癌の広がり、例えば、ステージＩから癌が局所的に広がるステージＩＩへの進行又はステージＩＩＩから癌が他の器官に転移するステージＩＶへの進行を予防するために特に重要である。
本発明の化合物が、原発癌であり、第２の原発癌であり得る癌の治療に使用するためのものであり得る。
本発明の化合物が、第２の原発癌の発生の予防又は阻害に使用するためのものであり得る。
本発明の化合物が、化学療法及び／又は放射線療法に不応性（抵抗性）である癌の治療に使用するためのものであり得る。癌は、治療の最初に抵抗性であり得るか、又はそれは治療の間に抵抗性になり得る。
本発明の化合物が、再発性癌であり、限局性、局所性、又は遠隔性であり得る癌の治療に使用するためのものであり得る。再発性癌は、初期の治療の後、及び癌が検出できない期間の後で戻る癌である。同じ癌が、同じ組織にもどることも、体の異なる部分に戻ることもある。
本発明の化合物が癌の再発の予防又は阻害に使用するためのものであり得る。
本発明の化合物が、転移性又は続発性の癌である癌の治療に使用するためのものであり得る。
本発明の化合物が、癌転移の予防又は阻害に使用するためのものであり得る。転移性癌の治療は、原発腫瘍の治療に以前利用された療法と同じでも異なっていてもよい。例えば、特定の実施形態において、原発腫瘍は外科的に切除され得て、本発明の化合物は、手術後に残存し得るか、原発腫瘍から既に流出した可能性がある癌細胞の広がりを予防することに使用するものである。他の実施形態において、原発腫瘍は放射線療法を使用して治療され得る。さらに他の実施形態において、原発腫瘍は化学療法により治療され得る。癌を治療し、治療を改善し、典型的には、寛解の長さ及び深さを最大にするには、併用療法が通常利用される。本明細書に開示の併用療法のいずれも、本発明の化合物と共に使用され得る。
原発腫瘍が既に転移し、続発性腫瘍が確立された場合、本発明の化合物を使用して、続発性腫瘍を治療できる。これは、続発性腫瘍の治療とその続発性腫瘍が転移することの予防の両方を含み得る。本明細書での転移への言及は、本明細書に開示の腫瘍のいずれの転移も包含するものとする。一般的に、続発性腫瘍は、原発腫瘍とは異なる組織にあるだろう。例えば、続発性腫瘍は、骨の続発性腫瘍であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、原発腫瘍が乳房又は前立腺の腫瘍である場合の骨の続発性腫瘍の治療に使用するための、例えば続発性骨腫瘍の治療に使用するためのものである。
膵腫瘍
一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、膵腫瘍、特に悪性膵腫瘍の治療に使用するためのものである。用語「膵腫瘍」は、良性でも悪性でもあり得る外分泌及び内分泌の腫瘍を包含する。外分泌腫瘍は、最もよく見られる形態の膵臓癌であり、症例の約９５％を占める。外分泌癌には、例えば、管腺癌（ＰＤＡＣ）、腺房細胞癌、乳頭状腫瘍（例えば膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、粘液性腫瘍（例えば粘液性嚢胞腺癌）、固形腫瘍、及び漿液性腫瘍がある。膵臓内分泌腫瘍は稀であり、膵臓内の膵島細胞の異常の結果として起こる。膵臓内分泌腫瘍の例には、ガストリノーマ（ゾリンジャー・エリソン症候群）、グルカゴノーマ、インスリノーマ、ソマトスタチノーマ、ビポーマ（ヴァーナー・モリソン症候群）、非機能性膵島腫瘍、及び多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１別名ウェルマー症候群）がある。特定の実施形態において、化合物は、膵臓癌、特に、膵管腺癌、膵腺癌、腺房細胞癌、浸潤癌を有する膵管内乳頭粘液性新生物、浸潤癌を有する粘液性嚢胞性新生物、島細胞癌、及び神経内分泌腫瘍から選択される膵臓癌の治療に使用するためのものである。別の特定の実施形態において、膵臓癌は膵腺癌である。
本発明の化合物が、腫瘍が切除可能である患者における膵臓癌の治療に使用するためのものであり得る。この実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍の外科的切除の後にアジュバント療法として患者に投与される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、早期膵臓癌の治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、膵臓癌は末期膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は進行性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は局所進行性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は再発性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は非転移性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は転移性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は原発膵臓癌である。いくつかの実施形態において、原発膵腫瘍は転移した。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、寛解後に再発した。いくつかの実施形態において、膵臓癌は進行性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、寛解している膵臓癌である。
いくつかの実施形態において、膵臓癌の治療は、アジュバント治療である。アジュバント治療は、患者が膵臓癌の既往歴を有しており、一般的に（必然的ではなく）外科的切除、放射線療法、及び／又は化学療法を含むがこれらに限定されない療法に反応性であったものであり得る；しかし、患者の癌の既往歴のため、患者は、疾患になるリスクがあると考えられる。アジュバントの状況における治療又は投与は、その後の治療の方式を指す。
いくつかの実施形態において、膵臓癌の治療は、ネオジュバント治療であり得る。「ネオアジュバント」とは、本発明の化合物が、膵臓癌の主要な／決定的な療法の前に患者の治療に使用するためのものであることを意味する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以前に膵臓癌の治療を受けなかった患者の膵臓癌の治療に使用するためのものである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以前に膵臓癌の治療を受けたか又は同時に治療されている患者の膵臓癌の治療に使用するためのものである。以前の又は併用の療法は、化学療法剤、例えば、ゲムシタビン、ゲムシタビンとＮａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））；５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、併用療法フォルフィリノックス（ロイコボリン、５－ＦＵ、イリノテカン、及びオキサリプラチン）、オキサリプラチンと５－ＦＵの組合せ（別名フォルフォックス）、及びゲムシタビンとカペシタビンの組合せから選択される治療を含み得る。いくつかの実施形態において、前治療はゲムシタビン及び／又はエルロチニブを含む。いくつかの実施形態において、前治療は５－ＦＵを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓癌を有する患者の第２又は第３選択治療に使用するためのものである。例えば、患者は、第１及び／又は第２療法で以前に治療され、それが不首尾に終わったか、又は実質的に不首尾に終わった。
本発明の化合物が、例えばゲムシタビン及び／又は５ＦＵに対して不応性の膵臓癌の治療において、従来の化学療法に対して不応性である膵臓癌の治療に使用するためのものであり得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓癌の治療において別の抗癌剤と組み合わせて使用される。本明細書に開示される併用療法のいずれも使用できる。
実施形態において、本発明の化合物は、非定型２型糖尿病にかかった患者の膵臓癌の治療に使用するためのものである。
セザリー症候群
セザリー症候群は稀な皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。それは、広範囲に起こる痒感を伴う紅皮症を含む皮膚病変並びに血液、皮膚、及び／又はリンパ節中の癌性Ｔ細胞（セザリー細胞）の存在を特徴とする侵攻性の癌である。セザリー症候群を有する対象は、拡大したリンパ節（リンパ節腫脹）も有する。セザリー症候群と診断された患者の予後は不良であり、５年生存率は３０～４０％である（Ａｇａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１０；２８：４７３０ｅ９）。
セザリー症候群の現行の治療は限られており、従来の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン、メトトレキサート、又はペントスタチンなどの代謝拮抗物質；ドキソルビシン及びドキシルなどのそのリポソーマル形態などのトポイソメラーゼ阻害剤；レナリドミドなどの血管新生阻害剤；並びにシクロホスファミドなどのアルキル化剤）；レチノイド（例えば、ベキサロテン）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ロミデプシン又はボリノスタット）；抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）を含む免疫療法；抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ブレンツキシマブベドチン）；インターフェロン－α又はインタールキン（ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ）－２療法（例えば、デニロイキンディフィトックス（ｄｉｆｉｔｏｘ））；光線療法又は放射線療法がある。セザリー症候群の新たな治療が必要とされている。
Ｐｒａｓａｄ ｅｔ．ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６，１３６，１４９０－１４９９）は、ＲＡＭＰ３の複製を含む、特定の体細胞点変異及び体細胞性コピー数変化を特定した。本明細書で議論される通り、ＲＡＭＰ３もＡＭ２受容体の成分である。発明者らは、本発明の化合物がセザリー細胞の生存能力を減少させることにおいて有効であり、セザリー症候群の治療を提供し得ることを確認した。
したがって、セザリー症候群の治療又は予防に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩も提供される。対象のセザリー症候群を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、セザリー症候群を治療する単独療法として使用される。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤、例えば、本明細書に記載の抗癌剤及び／又は放射線療法の１つ以上と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、上述のセザリー症候群治療の１つ以上を含む、セザリー症候群の既存の治療の１つ以上と組み合わせて使用される。
良性増殖性疾患
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、良性増殖性疾患の治療に使用するためのものであり得る。良性疾患は、良性腫瘍、例えば血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管シスタノーマ（ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、化膿性肉芽腫、ほくろ、子宮筋腫、甲状腺腺腫、副腎皮質腺腫、又は下垂体腺腫であり得る。
患者選択及びバイオマーカー
血清ＡＭは、いくつかの癌、例えばヒト膵臓癌において上方制御される。ＡＭは、正常な組織及び膵炎と比べて、膵臓癌患者由来の組織切片においても上方制御されている。さらに、ＡＭ２受容体、又はその成分（すなわちＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３）は、大多数の膵腫瘍において発現される（Ｋｅｌｅｇ ｅｔ ａｌ．２００７）。膵臓癌患者は、ＡＭを含む分泌されたエクソソームの数が増加している。証拠により、これらのＡＭ含有エクソソームが、しばしば膵臓癌の発生と関連する傍腫瘍性β細胞機能不全を起こすことが示唆されている（Ｊａｖｅｅｄ ｅｔ ａｌ ２０１５）。したがって、本発明の化合物は、基準試料と比べて生体試料においてＡＭが上方制御されている癌、例えば膵臓癌の治療において有益であると期待される。生体試料は、例えば、血清試料又は組織試料、例えば腫瘍生検材料であり得る。
本発明の化合物は、基準試料と比べて生体試料においてＡＭが上方制御されている癌、例えば膵臓癌の治療において有益であると期待される。本発明の化合物は、ＡＭ２の成分；すなわちＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３が基準試料と比べて生体試料において、独立か同時かを問わず、上方制御されている癌、例えば膵臓癌の治療において有益であると期待される。生体試料は、例えば、血清試料又は組織試料、例えば腫瘍生検材料であり得る。さらに、ＲＡＭＰ３の場合、その発現は、腫瘍周辺の健康な組織中で上昇しており（Ｂｒｅｋｈｍａｎ，Ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１１；２５（１）：５５－６５）、組織試料は、腫瘍組織を直接取り囲む健康な組織由来であり得る。この組織は、基準試料に対するＲＡＭＰ３発現の上昇以外に、癌性又は前癌性状態の他の徴候を全く示さないことがある。
対照と比べたＡＭ、ＡＭ２、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の発現上昇が、癌、特に早期膵臓癌を示し得るので、患者を、その遺伝子発現プロファイルに基づき、異なる臨床的に有用な群にさらに分けることができる。特に、これらのバイオマーカーの１つ以上の発現上昇は、本発明の化合物に対する治療上の反応性を予測する。本発明の化合物による治療に良好に応答する患者を決定する能力により、長期にわたる試行錯誤の必要も、不必要、不適当、又は時期尚早な治療の関連する副作用もなしに、適切な治療が各患者に効率よく投与されることが可能になる。
したがって、本発明は、本発明の化合物による治療に対する治療上の反応性を予測又は決定する方法であって、
（ａ）対象から得られた生体試料を分析して、ＡＭ及び／又はＡＭ２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３から選択される１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び
（ｂ）（ａ）で決定されたバイオマーカーの発現レベルを１つ以上の基準値と比較することであって、ここで、１つ以上の基準値と比べた、対象由来の試料中の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの増加が、本発明の化合物による治療に対する治療上の反応性を示すか、且つ／又は癌、例えば早期膵臓癌の存在を示すこと
を含む方法を提供する。
ＡＭ及び／又はＡＭ２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３である、癌、例えば早期膵臓癌を示すバイオマーカーのいずれも、独立か組合せかを問わず、分析のために選択されて、本発明の化合物に対する治療上の反応性が決定され得ることが認識されるだろう。
通常、試料（例えば、血清試料又は腫瘍試料）中のＡＭの発現レベルが分析されて、１つ以上の基準値と比較されるだろう。好ましくは、試料（例えば、血清試料又は腫瘍試料）中のＡＭ及び／又はＡＭ２の発現レベルが分析されて、１つ以上の基準値と比較されるだろう。好ましくは、血清試料中のＡＭの発現レベルが分析されて、１つ以上の基準値と比較されるだろう。
それと同様に、試料（例えば、腫瘍試料又は循環腫瘍細胞）中のＡＭ２受容体成分、ＣＬＲ又はＲＡＭＰ３の発現レベルが分析されて、１つ以上の基準値と比較されるだろう。さらに、ＡＭ、ＡＭ２、ＣＬＲ、又はＲＡＭＰ３をコードする循環腫瘍細胞のない腫瘍ＤＮＡの存在を決定するために、循環腫瘍細胞のない腫瘍ＤＮＡが分析され得るが、それは、その１つ以上のバイオマーカーの潜在的な発現の事前の兆候を明らかにし、又は提供し得る。
１つ以上の基準値と比べた、対象由来の試料中の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの増加は、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性を予測する。好ましくは、１つ以上の基準値と比べた、対象由来の血清試料中のＡＭの発現レベルの増加が、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性を予測する。好ましくは、１つ以上の基準値と比べた、対象由来の血清試料のＡＭ２の発現レベルの増加が、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性を予測する。より好ましくは、１つ以上の基準値と比べた、対象由来の血清試料又は腫瘍試料中のＡＭ及びＡＭ２の発現レベルの増加が、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性を予測する。
バイオマーカー
全体を通して、対象由来の生体試料中のバイオマーカーは、差次的に発現し、例えば、早期膵臓癌を示すと言われるが、それらの発現レベルは、１つ以上の基準値と比べて著しく上方制御されている。個別のバイオマーカーに応じて、早期膵臓癌は、試料平均及び試料分散との関連で調整されて（ｓｃａｌｅｄ）、１つ以上の対照試料又は１つ以上の基準値のものに対する発現レベルの増加により生体試料において診断され得る。明らかに、個別のバイオマーカー、対象、及び試料の感受性の変動は、各バイオマーカーに伴う信頼性のレベルが異なることを意味する。本発明のバイオマーカーは、試料平均及び試料分散に関連したバイオマーカー発現レベルの調整の後、著しく上方制御されて（又は上昇されて）いるといわれることがあり、それらは、１つ以上の対照試料又は１つ以上の基準値と比べて２倍の変化を示す。好ましくは、前記バイオマーカーは、１つ以上の対照試料又は１つ以上の基準値と比べて、３倍以上の変化を示すだろう。より好ましくは、本発明のバイオマーカーは、１つ以上の対照試料又は１つ以上の基準値と比べて、４倍以上の変化を示すだろう。すなわち、発現レベル増加（基準値に対して上方制御）の場合、バイオマーカーレベルは、基準値のレベル又は１つ以上の対照試料に観察されるレベルの２倍を超えるだろう。好ましくは、バイオマーカーレベルは、１つ以上の基準値のレベル又は１つ以上の対照試料中のレベルの３倍を超えるだろう。より好ましくは、バイオマーカーレベルは、１つ以上の基準値のレベル又は１つ以上の対照試料中のレベルの４倍を超えるだろう。
バイオマーカー参照配列
ＡＭ
本明細書では、「ＡＭ」は「アドレノメデュリン」を示す。全長ヒトＡＭ ｍＲＮＡ転写物の参照配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿００１１２４、バージョンＮＭ＿００１１２４．２で利用可能である。
ＡＭ２
本明細書では、「ＡＭ２」は「アドレノメデュリン受容体サブタイプ２」を示す。全長ヒトＡＭ２ ｍＲＮＡ転写物の参照配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿００１２５３８４５、バージョンＮＭ＿００１２５３８４５．１で利用可能である。
ＣＬＲ
本明細書では、「ＣＬＲ」は「カルシトニン様受容体」を示す。全長ヒトＣＬＲ ｍＲＮＡ転写物バリアント１の参照配列は、ＮＣＢＩ－ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿００５７９５、バージョンＮＭ＿００５７９５．５で利用可能である。全長ヒトＣＬＲ ｍＲＮＡ転写物バリアント２の参照配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿２１４０９５、バージョンＮＭ＿２１４０９５．１で利用可能である。
ＲＡＭＰ３
本明細書では、「ＲＡＭＰ３」は「受容体活性調節タンパク質３」を示す。全長ヒトＲＡＭＰ３ ｍＲＮＡ転写物の参照配列は、ＮＣＢＩ－ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿００５８５６、バージョンＮＭ＿００５８５６．２で利用可能である。
本明細書に開示のバイオマーカーの参照配列の全受入れ番号及びバージョン番号は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ／で利用可能なＮＣＢＩ－ＧｅｎＢａｎｋデータベース（フラットファイルリリース２１８．０）から得た。
基準値
全体を通して、用語「基準値」は、例えば、対象の早期膵臓癌になりやすさの診断又は予測のための信頼区間又は閾値を明示する事前に決定された基準値を指し得る。好ましくは、「基準値」は、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性の予測のための信頼区間又は閾値を明示する事前に決定された基準値を指し得る。或いは、基準値は、「対照」生体試料、例えば、陽性（例えば、癌性又は既知の前癌性）対照又は陰性（例えば健康な）対照中の対応するバイオマーカー又は複数のバイオマーカーの発現レベルから誘導され得る。さらに、基準値は、「内部」標準又は内部標準の範囲、例えば、既知の濃度のタンパク質、転写物、標識、又は化合物であり得る。或いは、基準値は、発現値の較正のための、又は試料の質若しくは測定技法を検証するための技術的内部対照であり得る。これは、構成的に発現するか、又は既知のレベルで発現すると知られている試料内の１つ又はいくつかの転写物の測定を含み得る。したがって、試料中のバイオマーカーのレベルを標準若しくは他の転写物若しくはタンパク質に対して定量化するために、又は生体試料の質、アッセイ、若しくは統計分析を検証するために、これらの公知の技法を、単独又は組み合わせて適用することは当業者にとって定型的だろう。
生体試料
典型的には、本発明の生体試料は、血清試料、組織試料、又は腫瘍組織試料から選択されるだろう。通常、本発明の生体試料は血清試料だろう。ＡＭ及び／又はＡＭ２発現のレベル上昇は、早期膵臓癌を有する対象の血清中で検出可能であり得る。ＡＭ及び／又はＡＭ２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３発現の発現レベル上昇は、癌、例えば早期膵臓癌を有する対象の腫瘍試料の細胞中で検出可能であり得る。これらの細胞は、例えば、腫瘍の生検材料から誘導されることも、循環腫瘍細胞であることもある。同様に、循環腫瘍細胞のない腫瘍ＤＮＡは、１つ以上のバイオマーカーのいずれかをコードするＤＮＡ、とりわけ、ＡＭ２受容体成分、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３のＤＮＡの存在に関して有用に分析され得て、それは、その１つ以上のバイオマーカーの潜在的な発現を示すか、又はその前兆となり得る。ＲＡＭＰ３発現の場合、癌、例えば早期膵臓癌を示すＲＡＭＰ３のレベル上昇は、早期膵臓癌を有する対象の腫瘍組織の周辺部分から採取された組織の試料中に検出可能であり得る。そのような組織は、他の点で無症候性であり得る。
好適には、本発明の方法は、対象から採取された様々な生体試料を使用して、ＡＭ及び／又はＡＭ２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３から選択されるバイオマーカーの発現レベルを決定し得る。
１つ以上の基準値又は基準血清及び／若しくは組織及び／若しくは腫瘍組織試料と比べた、血清及び／又は組織及び／又は腫瘍組織試料中のＡＭ及び／又はＡＭ２発現のレベル上昇は、早期膵臓癌を示す。１つ以上の基準値又は基準腫瘍組織試料と比べた、腫瘍組織試料中のＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３発現のレベル上昇は、早期膵臓癌を示す。１つ以上の基準値又は基準生体試料と比べた、生体試料中のＡＭ及び／又はＡＭ２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３発現のレベル上昇は、好適には、転写物（ｍＲＮＡ）及び／又はタンパク質レベルで認識され得る。最も簡便には、１つ以上の基準値又は対照生体試料と比べた、生体試料中のＡＭ及び／又はＡＭ２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３発現のレベル上昇は、転写物（ｍＲＮＡ）レベルで検出可能である。
好適には、バイオマーカーは、バイオマーカータンパク質；及びバイオマーカータンパク質をコードする核酸分子からなる群から選択される。バイオマーカーが核酸分子であることが好ましく、それがｍＲＮＡ分子であることが特に好ましい。
生体試料中のバイオマーカーのレベルが、特異的結合パートナーを使用して調査されることが好ましい。好適には、結合パートナーは、相補的核酸；アプタマー；抗体又は抗体断片からなる群から選択され得る。任意のあるバイオマーカーにとって好適なクラスの結合パートナーは、当業者には明らかだろう。
好適には、生体試料中のバイオマーカーのレベルは、標的分子と結合パートナーの間の結合の直接的な評価により検出され得る。
簡便には、生体試料中のバイオマーカーのレベルは、結合パートナーに結合したレポーター部分を使用して検出される。好ましくは、レポーター部分は、フルオロフォア；発光基質；及び発光酵素からなる群から選択される。
結合パートナー
生体試料中のバイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカー又はそのフラグメントに特異的に結合又はハイブリダイズする結合パートナーを使用して調査され得る。本発明に関連して、用語「結合パートナー」は、関連するバイオマーカー及び／又はヌクレオチド若しくはそのペプチドバリアントに高い親和性で特異的に結合することが可能なあらゆるリガンドを含み得る。前記リガンドには、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）、タンパク質、ペプチド、抗体、抗体－コンジュゲート、合成のアフィニティープローブ、炭水化物、脂質、人工分子、又は薬物などの有機小分子があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、結合パートナーは、相補的核酸；アプタマー；抗体、又は抗体断片を含む群から選択され得る。ｍＲＮＡを検出する場合に、核酸は非常に好適な結合パートナーである。
本発明の文脈において、バイオマーカーに特異的に結合する結合パートナーは、その結合パートナーが、少なくとも１つのそのようなバイオマーカーに、バイオマーカーではない分子への非特異的結合から区別できるように結合することが可能でなくてはならないことが要求されると解釈されるべきである。好適な区別は、例えば、そのような結合の規模の区別可能な差異に基づき得る。
本発明の方法の好ましい実施形態において、バイオマーカーは、核酸、好ましくはｍＲＮＡ分子であり、結合パートナーは、相補的核酸又はアプタマーを含む群から選択される。
好適には、結合パートナーは、それが標的とする関連ｍＲＮＡ又はｃＤＮＡに相補的である配列を有する核酸分子（典型的にはＤＮＡだがＲＮＡでもあり得る）であり得る。そのような核酸は、多くの場合、「プローブ」（又はレポーター若しくはオリゴ）と称され、それに結合する相補的配列は、多くの場合、「標的」と称される。プローブ－標的ハイブリダイゼーションは、通常、フルオロフォア－、銀－、又は化学発光－標識された標的の検出により検出及び定量化されて、標的中の核酸配列の相対的な存在量が決定される。
プローブは、長さが２５～１０００ヌクレオチドであり得る。しかし、３０～１００ヌクレオチドの長さが好ましく、長さがおよそ５０ヌクレオチドのプローブが通常使用されて、完全なトランスクリプトーム解析が成功する。
好適なプローブの決定が、例えば、非常に複雑な組合せの中で困難であり得るとしても、利用可能な完全なトランスクリプトームアレイの商業的供給源が多くあり、特注のアレイを開発して、一般に利用可能な配列情報を利用して、いかなるセットの特異的ｍＲＮＡでも検出することが定型的である。トランスシプトーム（ｔｒａｎｓｃｉｐｔｏｍｅ）解析のためのマイクロアレイの商業的供給源には、Ｉｌｌｕｍｉｎａ及びＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘがある。
効果的なヌクレオチドプローブ配列が、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）、又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはそのバリアントのバイオマーカー転写物を特異的に検出し、その発現を測定するために、その任意の配列領域に合わせて定型的に設計され得ることが認識されるだろう。当業者は、選択された特定のプローブの有効性が、とりわけ、転写物存在量を測定するのに使用されるプラットフォーム、プローブが結合する配列領域、及び利用されるハイブリダイゼーション条件により様々だろうことを認識するだろう。
或いは、バイオマーカーはタンパク質であり得て、結合パートナーは、好適には、抗体、抗体－コンジュゲート、抗体断片、又はアプタマーを含む群から選択され得る。そのような結合パートナーは、ＡＭ、ＡＭ２、ＣＬＲ、又はＲＡＭＰ３タンパク質の発現を検出及び測定するために、それらに特異的に結合することが可能だろう。
先に列記された本発明のバイオマーカーの特異的結合パートナーのいずれかをコードするポリヌクレオチドは、単離及び／又は精製された核酸分子であり、ＲＮＡ分子でもＤＮＡ分子でもあり得る。
全体を通して、本明細書での用語「ポリヌクレオチド」は、一本鎖又は二本鎖の形態の、又はセンス又はアンチセンスのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを指し、天然に存在するヌクレオチドと同様に核酸にハイブリダイズする天然に存在するヌクレオチドのアナログを包含する。そのようなポリヌクレオチドは、ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）から誘導されても、合成であっても、任意の他の生物から誘導されてもよい。
通常、本発明において結合パートナーとして使用されるポリペプチド配列及びポリヌクレオチドは、単離又は精製され得る。「精製された」とは、それらが、他の細胞成分若しくは材料又は培地を実質的に含まないことを意味する。「単離された」は、それらが、野生型配列に隣接する天然に存在する配列も含まないことがあり得ることを意味し、例えば核酸分子の場合、単離されたということは、それが、５’及び３’制御配列を含まないことを意味し得る。
本発明の方法の好ましい実施形態において、核酸はｍＲＮＡである。所与の生体試料中のｍＲＮＡ転写物レベルの定量的な測定のための、当技術分野に公知である好適な技法が多くある。これらの技法には、「ノーザン」ＲＮＡブロッティング、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴＰＣＲ）、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、マルチプレックスＰＣＲ、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）、又はハイブリダイゼーションマイクロアレイなどのハイスループット分析、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、又はダイレクトｍＲＮＡ定量化により、例えば「ナノポア」シーケンシングがあるが、これらに限定されない。或いは、「タグ系」技術も使用でき、それには、遺伝子発現連続分析（ＳＡＧＥ）があるが、これに限定されない。通常、所与の生体試料中のバイオマーカーｍＲＮＡ転写物のレベルは、ビーズアレイマイクロアレイ技術により、又は配列データを参照ゲノム又は参照配列とマッチするＲＮＡ－Ｓｅｑにより、ハイブリダイゼーションマイクロアレイ又は「チップ」上での特異的な相補的ヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーションにより決定され得る。
核酸がｍＲＮＡである場合の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物による治療に対する治療上の反応性を予測又は決定する方法であって、バイオマーカー転写物のレベルがＰＣＲにより決定される方法を提供する。種々の好適なＰＣＲ増幅系技術が当技術分野に周知である。ＰＣＲ用途は当技術分野で定型的であり、当業者は、適切なポリメラーゼ、緩衝液、レポーター部分、及び反応条件を選択できるだろう。好ましくは、ｍＲＮＡ転写物存在量は、ｑＰＣＲ、ｄＰＣＲ、又はマルチプレックスＰＣＲにより決定されるだろう。ヌクレオチドプライマー配列は、当技術分野に公知である方法により、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）、又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはそのバリアントのバイオマーカー転写物の任意の配列領域に合わせて定型的に設計され得る。その結果、当業者は、有効なプライマーを、ＡＭ、ＡＭ２、ＣＬＲ、又はＲＡＭＰ３から選択されるバイオマーカーの転写物又はｃＤＮＡの異なる領域に合わせて設計でき、選択される特定のプライマーの有効性が、とりわけ、選択された領域、転写物存在量を測定するのに使用されるプラットフォーム、生体試料、及び利用されるハイブリダイゼーション条件により様々だろうことを認識するだろう。したがって、それらが関連するｃＤＮＡの特異的増幅を可能にするならば、原則として、転写物の任意の領域を標的とするプライマーが、本発明により使用され得ることが認識されるだろう。しかし、当業者は、バイオマーカー発現を検出する適切なプライマー配列を設計する際に、プライマー配列が、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）、又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはその断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカーのＤＮＡ配列に選択的且つ特異的に結合可能であることが要求されることを認識するだろう。好適な結合パートナーは、好ましくは、上記で議論されたバイオマーカーのｃＤＮＡ転写物に特異的に結合するようにされた核酸プライマーである。含まれる試料に応じて、好ましくは、ＡＭ、ＡＭ２、ＣＬＲ、又はＲＡＭＰ３のいずれかを特異的に標的とするプライマーが提供されるだろう。
当技術分野に公知である多くの異なる技法が、標的配列への結合を検出すること並びにハイスループットスクリーニング及びタンパク質相互作用の分析に好適である。本発明によると、適切な技法には（独立でも組合せでも）、共免疫沈降法、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、二重発現リコンビナーゼ系（ＤＥＲＢ）シングルベクター系、アフィニティ電気泳動、プルダウンアッセイ、ラベルトランスファー、酵母ツーハイブリッドスクリーン、ファージディスプレイ、インビボ架橋、タンデムアフィニティー精製（ＴＡＰ）、ＣｈＩＰアッセイ、化学架橋とそれに続く高質量ＭＡＬＤＩ質量分析法、ｓｔｒｅｐ－タンパク質相互作用実験（ＳＰＩＮＥ）、定量的免疫沈降法とノックダウンの組合せ（ＱＵＩＣＫ）、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、バイオレイヤー干渉法、二面偏波式干渉（ＤＰＩ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、動的光散乱（ＤＬＳ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、蛍光相関分光法、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）、マイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）、クロマチン免疫沈降アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、プルダウンアッセイ、マイクロプレート捕捉・検出アッセイ、レポーターアッセイ、ＲＮａｓｅプロテクションアッセイ、ＦＩＳＨ／ＩＳＨ共局在、マイクロアレイ、ミクロスフェアアレイ、又はシリコンナノワイヤ（ＳｉＮＷ）系検出があるがこれらに限定されない。バイオマーカータンパク質レベルが定量化されるべき場合、好ましくは、結合パートナーとバイオマーカータンパク質の間の相互作用が、蛍光レポーターがついている抗体を使用して分析されるだろう。
本発明の特定の実施形態において、特定のバイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーのその結合パートナーへの結合の直接的な評価により検出され得る。本発明のこの実施形態によるそのような方法の好適な例は、電気インピーダンス分光法（ＥＩＳ）などの技法を利用して、標的バイオマーカー（例えば、バイオマーカータンパク質）への結合パートナー（例えば抗体）の結合を直接評価し得る。
本発明の特定の実施形態において、結合パートナーは、抗体、抗体－コンジュゲート、又は抗体断片であり得て、標的分子の検出は免疫学的方法を利用する。方法又は装置の特定の実施形態において、免疫学的方法は、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）であっても、ラテラルフローデバイスを利用してもよい。
本発明の方法は、対象由来の生体試料中に存在するバイオマーカーの発現を示す標的分子の量の定量化をさらに含み得る。存在する標的分子の量が定量化され、患者試料の体積が既知である本発明の好適な方法は、対象の病態の定性的評価の基礎として使用され得る患者試料中に存在する標的分子の濃度の決定をさらに含み得るが、次に、それを使用して、対象のための好適な治療のクール、例えば、本発明の化合物の１種以上による治療を示唆できる。
レポーター部分
本発明の特定の実施形態において、生体試料中のタンパク質の発現レベルが測定され得る。いくつかの場合に、例えば、ＧＦＰと同様に、又は検出可能な光信号を生成させる関心のあるタンパク質（ＰＯＩ）の酵素作用により、発現を直接測定することが可能であり得る。しかし、いくつかの場合に、物理的発現を、例えば抗体プロービングにより決定し、別な試験に頼って、物理的発現が、要求される機能を伴うことを実証することが選択され得る。
本発明の特定の実施形態において、特定のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、例としてレポーター部分を使用する光信号の検出に頼るハイスループットスクリーニング法により、生体試料中で検出可能だろう。この目的のために、特異的結合パートナーが、発現の検出を可能にするタグを組み込むか、又は除去可能なタグにより標識されることが必要であり得る。そのようなタグは、例えば、蛍光レポーター分子であり得る。そのようなタグは、バイオマーカー発現の可視化のための好適なマーカーを与え得るが、その理由は、その発現が、インビトロ又はアレイ上で蛍光測定により簡単且つ直接的にアッセイできるからである。或いは、それは、光信号を発生させるのに使用できる酵素であり得る。発現の検出に使用されるタグは、抗原ペプチドタグでもよい。同様に、レポーター部分は、フルオロフォア；発光基質；及び発光酵素からなる群から選択され得る。有機染料分子、放射性標識、及び小分子であり得るスピン標識を含む他の種類の標識を使用して、核酸結合パートナーに印をつけてもよい。
簡便には、バイオマーカー又はいくつかのバイオマーカーのレベルは、高いストリンジェンシー又は非常に高いストリンジェンシー条件下での、相補的ヌクレオチドプローブの、関心のあるバイオマーカーへの特異的なハイブリダイゼーションを測定することにより定量化され得る。
簡便には、プローブ－バイオマーカーハイブリダイゼーションは、フルオロフォア－、銀－、又は化学発光－標識プローブの検出により検出及び定量化されて、試料中のバイオマーカー核酸配列の相対存在量が決定され得る。或いは、バイオマーカーｍＲＮＡ転写物存在量のレベルは、ＲＮＡシーケンシング又はナノポアシーケンシング技術により直接決定できる。
本発明の方法は、バイオマーカータンパク質；及びバイオマーカータンパク質をコードする核酸からなる群から選択される分子を使用し得る。
ヌクレオチド及びハイブリダイゼーション条件
全体を通して、本明細書での用語「ポリヌクレオチド」は、一本鎖又は二本鎖の形態の、又はセンス又はアンチセンスのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを指し、天然に存在するヌクレオチドと同様に核酸にハイブリダイズする天然に存在するヌクレオチドのアナログを包含する。
当業者であれば、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）、又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはその断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカー転写物又はｃＤＮＡ配列の任意の配列領域に合わせてヌクレオチドプローブ配列を設計することを定型的であるとみなすだろう。これは、発現レベルの検出がＰＣＲ系技術により測定される場合に使用されるヌクレオチドプライマーの場合にも当てはまる。
当然ながら、当業者は、適切なプローブ配列を設計してバイオマーカー発現を検出する際に、プローブ配列が、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはその断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカーの転写物又はｃＤＮＡ配列に選択的且つ特異的に結合可能であることが要求されることを認識するだろう。したがって、プローブ配列は、好ましくはストリンジェントな条件、より好ましくは非常に高いストリンジェンシー条件下で、そのヌクレオチド配列にハイブリダイズ可能だろう。用語「ストリンジェントな条件」は、ハイブリダイゼーション及び洗浄の一式の条件を記述すると理解され得て、種々のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は熟練した読者にはよく知っているものだろう。核酸分子のハイブリダイゼーションは、２つの相補的核酸分子が互いに対してワトソン・クリック型塩基対として知られるある量の水素結合を経験するときに起こる。ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、核酸を取り囲む環境的（すなわち化学的／物理的／生物学的）条件、温度、ハイブリダイゼーション法の性質、並びに使用される核酸分子の組成及び長さによって変わり得る。特定の程度のストリンジェンシーを達成するのに要するハイブリダイゼーション条件に関する計算は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２００１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）；及びＴｉｊｓｓｅｎ（１９９３，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ－Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ Ｐａｒｔ Ｉ，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，ＮＹ）に議論されている。Ｔｍは、所与の鎖の核酸分子の５０％がその相補鎖にハイブリダイズする温度である。
本明細書でのハイブリダイゼーション条件への言及のいずれにおいても、下記は例示的であり、限定的ではない：
非常に高いストリンジェンシー（少なくとも９０％同一性を共有する配列がハイブリダイズすることが可能）
ハイブリダイゼーション：６５℃１６時間で５ｘＳＳＣ
２回洗浄：室温で（ＲＴ）それぞれ１５分間２ｘＳＳＣ
２回洗浄：６５℃でそれぞれ２０分間０．５ｘＳＳＣ
高いストリンジェンシー（少なくとも８０％同一性を共有する配列がハイブリダイズすることが可能）
ハイブリダイゼーション：６５℃～７０℃で１６～２０時間５ｘ～６ｘＳＳＣ
２回洗浄：室温でそれぞれ５～２０分間２ｘＳＳＣ
２回洗浄：５５℃～７０℃でそれぞれ３０分間１ｘＳＳＣ
低いストリンジェンシー（少なくとも５０％同一性を共有する配列がハイブリダイズすることが可能）
ハイブリダイゼーション：室温～５５℃で１６～２０時間６ｘＳＳＣ
少なくとも２回洗浄：室温～５５℃でそれぞれ２０～３０分間２ｘ～３ｘＳＳＣ
さらなる態様において、本発明は、対象の癌を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量のＡＭ２阻害剤、例えば本発明の化合物を前記対象に投与することを含み、前記対象がＡＭ及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３の発現と関連する癌を有する方法に関する。理論により拘束されることは望まないが、腫瘍によるＡＭの発現が、健康な組織中でＡＭ２受容体と相互作用して、例えば癌の転移及び／又は血管新生及び進行をもたらす可能性がある。したがって、ＡＭ及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３の発現は、腫瘍中でも、健康な組織中でも、例えば、腫瘍周辺の健康な組織中でもあり得る。
任意選択で、方法は、前記対象の生体試料中のＡＭ及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３のレベルを測定すること並びにＡＭ及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３のレベルが、生体試料中で、１つ以上の基準値に対して、発現しているか、又は増加したレベルで発現していると決定される場合に、本発明の化合物を前記対象に投与することを含み得る。
さらなる態様において、本発明は、ＡＭ２阻害剤、例えば本発明の化合物に対する反応性又は感受性の増加した可能性を有する対象を特定する方法であって、対象の生体試料中のＡＭ、ＣＬＲ、及びＲＡＭＰ３の１つ以上のレベルを測定することを含み；
１つ以上の基準値と比べたＡＭ、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の増加したレベルが、対象におけるＡＭ２阻害剤への反応性又は感受性の増加した可能性を示す方法に関する。
併用療法
本発明の化合物は単独で使用されて治療効果を提供し得る。本発明の化合物は、１種以上の追加の抗癌剤及び／又は放射線療法と組み合わせても使用され得る。
そのような化学療法は、以下の区分の抗癌剤の１つ以上を含み得る：
（ｉ）抗増殖／抗新生物薬及びそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ニトロソウレア、イフォスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオフォポラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｐｏｒａｍｉｎｅ）、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシン（ｓｔｒｏｐｔｏｚｏｃｉｎ）、及びダカルバジン）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン及び５－フロオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、ペントスタチン、並びにゲムシタビン及びヒドロキシウレア）；抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ（ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ）阻害剤）；プロテアソーム阻害薬、例えばカーフィルゾミブ及びボルテゾミブ；インターフェロン療法；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、及びカンプトテシン）；ブレオミシン（ｂｌｅｏｍｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ｎａｂパクリタキセル（アルブミン結合パクリタキセル）、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－α）、エトポシド、テニポシド、ＤＮＡ－脱メチル化剤（例えば、アザシチジン又はデシタビン）；及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＭＳ－２７５、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）及びプラシノスタットＳＢ９３９）など；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、黄体ホルモン物質（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、及びエキセメスタン）及びフィナステリドなどの５α－レダクターゼの阻害剤；並びにナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ－ＩＩ、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサファム（ｒｅｌｏｘａｆｍｅ）、シクロホスファミド、イフォスアミド、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）など；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤、例えばダサチニブ及びボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ １０３３）、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、及びロシレチニブなど）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、及びＣＴＬＡ－４、４－ＩＢＢ、及びＰＤ－１などの共刺激分子に対する抗体、又はサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ベータ）に対する抗体；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質制御因子の調節物質（例えばＢｃｌ－２阻害剤）；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）など；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、ソラフェニブ、チピファルニブ、及びロナファルニブ）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体、キナーゼ阻害剤、例えばダロツズマブ；オーロラキナーゼ阻害剤並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、又はＣＣＲ６アンタゴニスト；国際公開第２００６０４３０９０号パンフレット、国際公開第２００９０７７７６６号パンフレット、国際公開第２０１１０９２４６９号パンフレット、又は国際公開第２０１５０７５４８３号パンフレットに記載のものなどのＲＡＦキナーゼ阻害剤；並びにヘッジホッグ阻害剤、例えばビスモデギブを含む
（ｖ）血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））］；サリドマイド；レナリドミド；並びに、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、及びカボザンチニブなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
（ｖｉ）例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ；
（ｖｉｉ）下記を含む免疫療法アプローチ、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、及びオファツムマブなどの抗体療法；インターフェロンαなどのインターフェロン；ＩＬ－２（アルデスロイキン）などのインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えばＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン、例えばガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、及びシプリューセル－Ｔ（プロベンジ）などの予防及び治療ワクチンを含む癌ワクチン；ｇｐ１００；樹状細胞系ワクチン（Ａｄ．ｐ５３ ＤＣなど）；トル様受容体調節因子、例えば、ＴＬＲ－７又はＴＬＲ－９アゴニスト；ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及びＣＴＬ４－Ａ調節物質（例えばニボルマブ）、抗体及びワクチン；他のＩＤＯ阻害剤（インドキシモドなど）；抗ＰＤ－１モノクローナル抗体（ＭＫ－３４７５及びニボルマブなど）；抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体（ＭＥＤＩ－４７３６及びＲＧ－７４４６など）；抗ＰＤＬ２モノクローナル抗体；及び抗ＣＴＬＡ－４抗体（イピルムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）など）、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法；並びに
（ｖｉｉｉ）細胞毒性剤、例えばフルダリビン（ｆｌｕｄａｒｉｂｉｎｅ）（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標））；
（ｉｘ）標的療法、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばイデラリシブ及びペリフォシン；ＳＭＡＣ（第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子）ミメティクス、別名アポトーシスタンパク質の阻害因子（ＩＡＰ）アンタゴニスト（ＩＡＰアンタゴニスト）。これらの薬剤は、ＩＡＰ、例えばＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、及びｃＩＡＰ２を抑制し、それにより細胞アポトーシス経路を再確立するように作用する。特定のＳＭＡＣミメティクスには、ビリナパント（ＴＬ３２７１１、ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＥＧ４０７３０（Ａｅｇｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＭ－１６４（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＬＢＷ２４２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＬ１０１（Ｓａｎｆｏｒｄ－Ｂｕｒｎｈａｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＡＴ－４０６（Ａｓｃｅｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＧＤＣ－０９１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＥＧ３５１５６（Ａｅｇｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、及びＨＧＳ１０２９（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；及びユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）を標的とする薬剤、例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、及びＭＬＮ９７０８；ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば、プレリキサホル又はＢＬ－８０４０；
（ｘ）ＰＡＲＰ阻害剤、例えばニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）；オラパリブ、ＣＥＰ ９７２２、及びＢＧＢ－２９０
（ｘｉ）キメラ抗原受容体、抗癌ワクチン、及びアルギナーゼ阻害剤；
（ｘｉｉ）ヒアルロナンを分解する薬剤、例えばヒアルロニダーゼ酵素ＰＥＧＰＨ２０。
追加の抗癌剤は、単剤でも、本明細書に列記の追加の薬剤の１種以上でもよい。
本発明の化合物と共に使用され得る特定の抗癌剤には、例えば、エルロチニブ、カボザンチニブ、ベバシズマブ、ダロツズマブ、オラパリブ、ＰＥＧＰＨ２０、ビスモデギブ、パクリタキセル（ｎａｂパクリタキセルを含む）、ゲムシタビン、オキサリプラチン、イリノテカン、ロイコボリン、及び５フロオロウラシルがある。いくつかの実施形態において、カペシタビン、ゲムシタビン、及び５フロオロウラシル（５ＦＵ）から選択される追加の抗癌剤。
そのような併用療法は、治療の個別の成分の、同時、連続的、又は別々な投薬により達成され得る。そのような組合せ製品は、先に記載された治療上有効な用量範囲内の本発明の化合物及び認可された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を利用する。
本明細書において、用語「組合せ」が使用される場合、これが、同時、別々、又は連続的な投与を指すことが理解されるべきである。本発明の一態様において、「組合せ」は同時の投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は別々な投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は連続的な投与を指す。投与が連続的又は別々である場合、第２の成分の投与の遅れは、組合せの有益な効果を失うものであってはいけない。
併用療法が使用されるいくつかの実施形態において、本発明の化合物の量及び他の薬学的に活性な薬剤の量は、合わさると、患者の標的とされる障害を治療するのに治療上有効である。この文脈において、合わせた量は、それらが、合わさると、障害の症状若しくは他の有害な作用を減少させるか、若しくは完全に緩和する；障害を治癒する；障害の進行を逆転させ、完全に停止させるか、若しくは緩徐化する；又は障害が悪化するリスクを減少させるのに充分である場合に、「治療上有効な量」である。典型的には、そのような量は、例えば、本発明の化合物に関して本明細書に記載された用量範囲及び他の薬学的に活性な化合物の認可又は他の形で発表された用量範囲で開始することにより、当業者により決定され得る。
本発明のさらなる態様によると、癌の共同治療に使用するための本明細書で上記に定義された本発明の化合物及び本明細書で上記に定義された追加の抗癌剤が提供される。
本発明のさらなる態様によると、癌の共同治療のための、本明細書で上記に定義された本発明の化合物及び本明細書で上記に定義された追加の抗癌剤を含む医薬品が提供される。
本発明のさらなる態様によると、癌を患っているヒト又は動物対象の治療の方法であって、対象に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、本明細書で上記に定義された追加の抗癌剤と同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によると、癌の治療において、本明細書で上記に定義された追加の抗癌剤と同時に、連続的に、又は別々に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせても使用できる。好適な放射線療法治療には、例えば、Ｘ線療法、陽子線療法、又は電子線療法がある。放射線療法は、例えば、１３１Ｉ、３２Ｐ、９０Ｙ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ、又は２２３Ｒａなどの放射性核種剤の使用も包含する。そのような放射性核種療法は周知であり、市販されている。
本発明のさらなる態様によると、放射線療法と共同で癌の治療に使用するための、本明細書で上記に定義された本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる態様によると、癌を患っているヒト又は動物対象の治療の方法であって、対象に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、放射線療法と同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む方法が提供される。
生物学的アッセイ
化合物の生物学的作用は、本明細書で実施例に記載されるアッセイの１種以上を使用して評価され得る。
合成
以下に記載される合成方法の説明において、且つ出発物質の調製に使用される参照される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続期間、及び後処理手順を含む提案される全反応条件が当業者により選択され得ることが理解されるべきである。
分子の種々の部分上に存在する官能基が、利用される試薬及び反応条件と適合しなければならないことが有機合成の当業者により理解される。
必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。そのような出発物質の調製は、以下の代表的なプロセス変形体と併せて、添付の実施例内に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技量内である、説明される手順に類似の手順により得ることが可能である。
以下に定義されるプロセスにおける本発明の化合物の合成の間に、又は特定の出発物質の合成の間に、特定の置換基を保護してその望ましくない反応を防ぐことが望ましくなり得ることが認識されるだろう。熟練した化学者は、そのような保護が要求される場合、及びそのような保護基を適所に配置して後に除去できる方法を認識するだろう。
保護基の例には、主題に関する多くの一般的な教科書の１つ、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（出版社：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、文献に記載されるか、又は問題としている保護基の除去のために適切であると熟練した化学者に知られている任意の簡便な方法により、除去され得るが、そのような方法は、分子中の別の場所にある基の攪乱を最小にして保護基の除去をもたらすように選択される。
そのため、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシなどの基を含む場合、その基を本明細書に言及される反応の一部で保護することが望ましくなり得る。
例としては、アミノ又はアルキルアミノ基用の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル又はトリフルオロアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、若しくはｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変わる。そのため、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基などのアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基による加水分解により除去され得る。或いは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩化水素酸、硫酸、若しくはリン酸、又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去され得て、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばＢＦ３・ＯＥｔ２による処理により除去され得る。一級アミノ基用の好適な代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる処理又はヒドラジンによる処理により除去され得る。
ヒドロキシ基用の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変わる。そのため、例えば、アルカノイルなどのアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム、又はアンモニアなどの好適な塩基による加水分解により除去され得る。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化により除去され得る。
カルボキシ基用の好適な保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル若しくはエチル基であり、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去され得て、又は例えばｔ－ブチル基であり、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理により除去され得て、又は例えばベンジル基であり、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化により除去され得る。
樹脂も保護基として使用され得る。
一般的な合成経路
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製のプロセスであって、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022507559000142
 の化合物又はその塩（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚ、Ｌ２、ＨＥＴ、ｎ、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する）を、式（ＸＩＸ）：
Figure 2022507559000143
 の化合物又はその塩とカップリングすること（式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する）；
及び任意選択で、その後に、以下の手順の１つ以上を実行すること：
・ 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること
・ あらゆる保護基を除去すること
・ 薬学的に許容できる塩を形成すること
を含むプロセスも提供される。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物における一実施形態において、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、Ｘ２及びＸ３はＣＨであり；Ｘ１はＣＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、本明細書で定義された意味のいずれかを有する（例えば、Ｒ１１はＨである）。
カップリング反応は、周知の方法を使用して、例えば、式（ＸＶＩＩＩ）の酸又はその活性化された誘導体を、式（ＸＩＸ）のアミンと、任意選択で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）若しくは１－ヒドロキシ７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）；又はウロニウム若しくはアミニウム塩、例えば、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、若しくは２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの添加剤と組み合わせて、好適なカップリング剤、例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、又はＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ））の存在下で反応させることにより実施され得る。
式（ＸＩＸ）の酸は、例えば酸ハライドを形成することにより活性化され得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が酸ハライドの形態である場合、カップリング剤の必要なしに、化合物を式（ＸＩＸ）のアミンと直接反応させることが可能であり得る。
反応は、好適には、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中、塩基、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンの存在下で実施される。
式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物は、実施例に記載される方法に類似の方法を使用して調製され得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製のプロセスであって、式（ＸＸ）：
Figure 2022507559000144
 の化合物又はその塩（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ２、及びｎは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する）を、式（ＸＸＩ）
Figure 2022507559000145
 の化合物又はその活性化された誘導体（例えば酸ハライド）とカップリングすること（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する）；
及びその後に、以下の手順の１つ以上を実施すること：
・ 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること
・ あらゆる保護基を除去すること
・ 薬学的に許容できる塩を形成すること
を含むプロセスも提供される。
カップリングは、式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物のカップリングに関して上述された方法に類似の方法を使用して実施され得る。
反応は、好適には、溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性プロトン性溶媒の存在下で実施される。反応は、好適には、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの三級有機アミン塩基の存在下で実施される。式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物は、実施例に記載の化合物に類似の条件を使用して調製され得る。
Ｒ４がＨである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2022507559000146
 の化合物又はその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｌ２、ＨＥＴ、ｎ、及びｑは、本明細書で定義された意味のいずれかを有し；Ｐｇはアミノ保護基である）を脱保護することにより調製され得る。
好適なアミノ保護基には、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など、本明細書で開示されたものがある。好ましくは、ＰｇはＢＯＣである。アミノ保護基は、従来の方法、例えば好適な酸又は塩基による処理により除去できる。
本明細書に記載の特定の中間体は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。したがって、式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、又は（ＸＸＩＩ）の化合物も提供される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＶＩＩＩｃ）、又は（ＸＶＩＩＩｄ）：
Figure 2022507559000147
 のものである（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、ＨＥＴ、Ｚ、ｎ、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有し；Ｐｇはアミノ保護基である）。アミノ保護基は、例えば本明細書に開示のアミノ保護基の１つ、例えばＢＯＣであり得る。
いくつかの実施形態において、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸａ）又は（ＸＸｂ）：
Figure 2022507559000148
 のものである（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びｎは、本明細書で定義された意味のいずれかを有し；Ｐｇはアミノ保護基である）。アミノ保護基は、例えば、本明細書に開示のアミノ保護基の１つ、例えばＢＯＣであり得る。
いくつかの実施形態において、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩａ）又は（ＸＸＩＩｂ）：
Figure 2022507559000149
 のものである（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、及びｑは、本明細書で定義された意味のいずれかを有し；Ｐｇはアミノ保護基である）。
式（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＩａ）の化合物におけるいくつかの実施形態において、ｎは０であり、基－Ｌ２－ＮＰｇＲ５は－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）Ｐｇである。
式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＶＩＩＩｃ）、（ＸＶＩＩＩｄ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、及び（ＸＸＩＩａ）の化合物におけるいくつかの実施形態において、Ｌ１は、上記（４９）～（６２）のいずれか１つに定義された通りである（例えば、Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）－、及び－ＣＨ２－から選択される）。
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、及び（ＸＸａ）の化合物におけるいくつかの実施形態において、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りである。
式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、及び（ＸＸＩＩａ）、及び（ＸＸＩＩｂ）の化合物におけるいくつかの実施形態において、Ｒ３は、上記（６７）～（８８）のいずれか１つに定義された通りであり；Ｌ１は存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、若しくは－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（Ｏ）－から選択される。
式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩａ）、及び（ＸＸＩＩｂ）の化合物におけるいくつかの実施形態において、基
Figure 2022507559000150
 は
Figure 2022507559000151
 である。
実施例に開示される式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、及び（ＸＸＩＩ）のさらなる具体的な新規化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。
略語：
Ａｃ－アセチル
ＢＩＮＡＰ－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｂｎ－ベンジル
Ｂｏｃ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＢｚ－ベンジルオキシカルボニル
ＣＰＭＥ－シクロペンチルメチルエーテル
ｄｂａ－ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ－ジクロロメタン
ＤＩＥＡ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＡ－ジイソプロピルアミン
ＤＭＡｃ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ－１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｅ－鏡像体過剰率
ｅｑ．－当量
Ｇｈｏｓｅｚ試薬－１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチル－１－プロペニルアミン
ＨＡＴＵ－１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ－１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ－高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ－イソプロパノール
ＫＨＭＤＳ－カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣ－ＭＳ－液体クロマトグラフ－質量分析計
ＬＤＡ－リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ－３－クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ－アセトニトリル
ＭＳ－質量分析法
Ｍｓ－メシル
ＭＴＢＥ－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭＷ－マイクロ波
ＮＢＳ－Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ－Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ－Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ－核磁気共鳴
ｏ／ｎ－一晩
Ｐｄ／Ｃ－パラジウム炭素
Ｐｉｖ－ピバロイル
Ｐｒｅｐ－分取
ｐＴＳＡ－ｐ－トルエンスルホン酸
Ｐｙ－ピリジン
ｒｔ－保持時間
ＲＴ－室温
ＳＦＣ－超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＥＭ－トリメチルシリルエトキシメチル
ＳＰＥ－固相抽出
Ｓｕ－スクシンイミド
ＴＢＡＢ－テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＥＡ－トリエチルアミン
ＴＦＡ－トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ－トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ－テトラヒドロフラン
ＴＬＣ－薄層クロマトグラフィー
試薬及び条件
合成が与えられない場合、試薬及び出発物質を商業的供給源から得た。反応は全て、特記されない限り、窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。
化合物名
新たな化合物を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０を使用して命名した。他の化合物、特に市販試薬は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０により生成された名称又はオンラインデータベース及びカタログに通常みられる名称を使用する。
分析方法
方法１：（５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）３０×２．１ｍｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｒｕｎｓ）。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５５分まで保持。
方法２：（５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４．Ｍ）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍ；ランタイム：１．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．２０分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５０分まで保持。
方法３：（ＷＵＸＩＡＢ００．Ｍ）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ５μｍ ＳＢ－Ａｑ、２．１×５０ｍｍ；ランタイム：４．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０．４分まで０％Ｂによる勾配運転。勾配：３．４分で０－８０％ＢとＡ。勾配：０－３．９１分、流量：１．５ｍＬ／分；３．９１－４．５分、流量：０．６ｍＬ／分；５０℃で、３．９分で８０－１００％ＢとＡ；３．９１分で０％Ｂ、及び０％Ｂで４．５０分まで保持。
方法４：（０－６０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４．ｌｃｍ）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）３０×２．１ｍｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０％Ｂによる勾配運転。勾配：０．８ｍＬ／分、５０℃で、３分で０－６０％ＢとＡ、６０％Ｂで３．５分まで保持；３．５１分で０％Ｂ、及び０％Ｂで４．００分まで保持。
方法５：（０－６０ＡＢ＿０＿Ｒ＿２２０＆２５４．ｌｃｍ）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）３０×２．１ｍｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．６分で０－６０％ＢとＡ、６０％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で０％Ｂ、及び０％Ｂで１．５５分まで保持。
方法６：（５－９５ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）３０×２．１ｍｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：０．８ｍＬ／分、５０℃で、３．０分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで３．５分まで保持；３．５１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで４．００分まで保持。
方法７：（５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４＿５０）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８Ｅ ２５－２ ＭＭ；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５５分まで保持。
方法８：（ＷＵＸＩＡＢ１０．Ｍ）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ５μｍ ＳＢ－Ａｑ、２．１×５０ｍｍ；ランタイム：４．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。１０％Ｂにより０．４分まで勾配運転。勾配：０－３．９１分、流量：０．８ｍＬ／分；３．９１－４．５分、流量：１．０ｍＬ／分；５０℃で、３．４分で１０－１００％ＢとＡ、１００％Ｂで３．９分まで保持；３．９１分で１０％Ｂ、及び１０％Ｂで４．５０分まで保持。
方法９：（ＷＵＸＩＡＢ０１．Ｍ）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ５μｍ ＳＢ－Ａｑ、２．１×５０ｍｍ；ランタイム：４．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。１％Ｂにより０．４分まで勾配運転。勾配：３．４分で、１－９０％ＢとＡ。勾配：０－３．９１分、流量：０．８ｍＬ／分；３．９１－４．５分、流量：１．０ｍＬ／分；５０℃で、３．９分で、９０－１００％ＢとＡ；３．９１分で１％Ｂ、及び１％Ｂで４．５０分まで保持。
方法１０：（５－９５ＣＤ＿Ｒ＿２２０＆２５４＿ＰＯＳ）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０×３．０ｍｍ、５μｍ；ランタイム：１．５０分；溶媒Ａ）水中０．０２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル。５％Ｂによる勾配運転。勾配：２．０ｍＬ／分、４０℃で、１．２分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．６０分まで保持；１．６１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで２．０分まで保持。
方法１１：（５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４＿５０）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘａｔ ５μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ；ランタイム：１．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．２０分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５０分まで保持。
方法１２：（０－６０ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８Ｅ ２５－２ ＭＭ；ランタイム：１．５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で０－６０％ＢとＡ、６０％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５５分まで保持。
方法１３：（０－６０ＡＢ＿０＿Ｒ＿２２０＆２５４）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／Ｇ１９５６Ａ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）５μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ；ランタイム：１．５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で０－６０％ＢとＡ、６０％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５分まで保持。
方法１４：（５－９５ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ＠ ５μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ；ランタイム：４．０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：０．８ｍＬ／分、５０℃で、３．０分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで３．５分まで保持；３．５１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで４．００分まで保持。
方法１５：（０－６０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６４１０Ｂ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ－１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；ランタイム：４．０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８８％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。１０％Ｂによる勾配運転。勾配：４．２分で１０－８０％ＢとＡ。勾配：１ｍＬ／分、４０℃で、５．３分で８０－９０％ＢとＡ；５．３１分で１０％Ｂ、及び１０％Ｂで７分まで保持。
方法１６：（５－９５ＣＤ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４＿ＰＯＳ）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ；ランタイム：４．０分；溶媒Ａ）水中０．０２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル。５％Ｂによる勾配運転。勾配：０．８ｍＬ／分、４０℃で、３．０分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで３．５分まで保持；３．５１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで４．０分まで保持。
方法１７：（１０－８０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿２２０＆２５４）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；ランタイム：２．０分；溶媒Ａ）水中０．０２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル。１０％Ｂによる勾配運転。勾配：１．２ｍＬ／分、４０℃で、１．２分で１０－８０％ＢとＡ、９５％Ｂで１．６分まで保持；１．６１分で１０％Ｂ、及び１０％Ｂで２．０分まで保持。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分析を、島津ＬＣ－３０ＡＤ装置で実施した。カラム：ｋｒｏｍａｓｉｌ ３－Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。方法：移動相：Ａ：二酸化炭素、相Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ａ中のＢ０％～９５％、流量：３．０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
ＮＭＲ
全ＮＭＲスペクトルは、ＡＣＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを運転しているＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ分光計を使用して得た。
中間体Ａの合成
Figure 2022507559000152
 １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン１．２
７－アザインドール１．１（９５ｇ、８０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで、内部温度を１０℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム（３８．６ｇ、９６５ｍｍｏｌ）を数回に分けて少量ずつ加えた。懸濁液を０～５℃で１時間撹拌した。次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１７１ｍＬ、９６５ｍｍｏｌ）を５～１０℃で滴加した。添加が完了した後、次いで、黄色の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。混合物を、水の緩徐な添加により、発泡が止まるまでクエンチし、次いで、全体で１．５Ｌまでさらなる水により希釈した。この混合物を酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１Ｌ）及びブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物１．２を琥珀色の油として与えた（１９９ｇ、収率９９％、純度９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０８（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ）．
３，３－ジブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン１．３
１，４－ジオキサン（９００ｍＬ）中の三臭化ピリジニウム（６４６ｇ、２．０２ｍｏｌ）の機械的に撹拌されている懸濁液を、氷／水浴を使用して１０～１５℃に冷却し、１．２（１００ｇ、４０３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）溶液を滴加した（備考：著しい発熱は観察されないが、ポリマー性副生成物の形成を最小限にするため反応を低温に保つ）。２時間１０～１５℃で撹拌した後、混合物を水（１．５Ｌ）と酢酸エチル（１．５Ｌ）との間で分配した。酢酸エチル層を回収し、水（２×１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）、チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ溶液、１Ｌ）、及びブライン（２×１Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物１．３を与えた（１４４ｇ、収率８５％、純度８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄｄ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ）．
１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン１．４
テトラヒドロフラン（２Ｌ）中の１．３（１４４ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌されている溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５Ｌ）を加えた。懸濁液を氷／塩／水浴中で５～１０℃に冷却し、亜鉛粉末（２２３ｇ、３．４１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。亜鉛の半分を加えた後、内部温度は２４℃で最高になり、残りの亜鉛を加えてもさらに著しい発熱は認められなかった。２時間室温で撹拌した後、混合物を、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、過剰の亜鉛を除いた。濾液を水（１．２Ｌ）で希釈して、臭化亜鉛塩の沈殿をもたらした。この懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のさらなるパッドに通して濾過した。有機層を濾液から分離し、水（０．８Ｌ）及びブライン（２×０．８Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、暗赤色の油を与えた。粗製物質を、ドライフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０－３０％酢酸エチル）により精製すると、化合物１．４を与えた（５３．７ｇ、収率５５％、純度８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０３（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄｄ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）．
（４－ニトロ－１，２－フェニレン）ジメタノール１．８
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２３Ｌ、１．２３ｍｏｌ）の機械的に撹拌されている溶液を０℃に冷却した。４－ニトロフタル酸（１００ｇ、４７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液を、内部温度を１０℃未満に維持しながら、４５分にわたり滴加した。次いで、冷却浴を除き、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、撹拌された混合物を再び０℃に冷却し、メタノールをゆっくりと加えて、過剰なボランを破壊した（発泡が観察されなくなるまで）。混合物を２５～３０％体積に濃縮し、次いで水で１Ｌに希釈した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（５×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物１．８を与えた（８５．５ｇ、収率９８％、純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ４．６０（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｑ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ）．
１，２－ビス（ブロモメチル）－４－ニトロベンゼン１．９
ジオキサン（２Ｌ）中のジオール１．８（９５．５ｇ、５２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、三臭化リン（５４ｍＬ、５７３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却を外し、混合物を一晩室温で撹拌したままにした。次いで、混合物を、撹拌されている飽和炭酸水素ナトリウムの１．５Ｌ溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物１．９を与えた（１５３．９ｇ、収率９６％、純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）．
５－ニトロ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン１．５
ジメチルホルムアミド（１．６５Ｌ）中の化合物１．４（５５．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌されている溶液に、１．９（７０．８ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、炭酸セシウム（２３８ｇ、７２９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この懸濁液を１６時間室温で撹拌し、次いで、フィルターケーキを酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を水（３×１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、暗赤色の油にした（９６ｇ）。これをドライフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘプタン／酢酸エチル、それに続いて１７：３ヘプタン／酢酸エチル、８：２ヘプタン／酢酸エチル、３：１ヘプタン／酢酸エチル、７：３ヘプタン／酢酸エチル、及び１３：７ヘプタン／酢酸エチルにより溶離）により精製すると、黄色／橙色の粉末を与え（６０．１ｇ）、それをジエチルエーテルでトリチュレートすると、化合物１．５を与えた（４５ｇ、収率５３％、純度９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０１（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄｄ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ）．
５－アミノ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン１．６
テトラヒドロフラン（１．１Ｌ）中の１．５（７０ｇ、１７０．３ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌されている溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）を加え、それに続いて亜鉛粉末（１１１ｇ、１．７０ｍｏｌ）を３回に分けて加えた。内部温度は、最初に２２℃から３３℃に上昇し、次いで１時間にわたりゆっくりと周囲温度まで冷えた。２．５時間後のＬＣ－ＭＳ分析は、生成物とヒドロキシルアミン／ニトロソ中間体の混合物を示した。追加の３５ｇ亜鉛粉末及び１００ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。さらに３．５時間後、還元は完了した。混合物を、フィルターケーキを酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を水（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると橙色の固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートすると、化合物１．６を薄黄色の粉末として与えた（４８．８ｇ）。エーテル洗浄液からの残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘプタン／酢酸エチルで溶離）による再精製、及びジエチルエーテルでのさらなるトリチュレーションにより追加の３ｇの１．６が与えられ、全体で５１．８ｇの１．６が与えられた（収率８０％、純度９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０２（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ（短塩基性）ｒｔ ０．９２（３８２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ａ
５－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン
Figure 2022507559000153
 メタノール中の新たに調製した塩化水素［およそ１５％濃度（ｗ／ｖ）に調製］中の１．６（５１．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間還流に加熱した。反応が完了すると、加熱を停止し、溶液を一晩室温に放冷した。混合物を真空中で濃縮して、粘度が高い橙色液体にして、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液によりｐＨを９に調整した。水性混合物をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）及び９：１のジクロロメタン／メタノール（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて橙色の固体にして、それを、２：１のジクロロメタン／酢酸エチル（約６０ｍＬ）でトリチュレートすると、中間体Ａを薄橙色粉末として与えた（２１．５ｇ、収率６３％、純度９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｄｄ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，ＮＨ２），６．４１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，ＮＨ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．７５１（２５２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ｂの合成
Figure 2022507559000154
 １－ブロモ－２－（ジメトキシメチル）ベンゼン２．２
２－ブロモベンズアルデヒド２．１（３．１５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃に加温し、次いで、オルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）を、凝縮器から下にゆっくりと加えた。次いで、反応物を４時間還流加熱した。混合物を氷水で冷却し、次いで、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。揮発物を除き、次いで、混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５０ｍＬシリカ、ヘキサン中１０－１５％ジエチルエーテル）により精製すると、化合物２．２を無色の油として与えた（３．４５ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ３．３９（ｓ，６Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ）．
２－（ジメトキシメチル）ベンズアルデヒド２．３
化合物２．２（３．６０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させ、次いでドライアイス／アセトン上で冷却した。これに、ｎ－ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、９．３５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を、内部温度が－６０℃より下のままであるように滴加した（１０分添加）。反応物を７０分間ドライアイス／アセトン上で撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４３ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をドライアイス／アセトン上で６０分間撹拌してから、１．５時間にわたり放置して室温に温めた。水を加え、次いで、混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、化合物２．３（２．９２ｇ、定量的）を淡黄色の油として与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ３．３９（ｓ，６Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）．
１－（２－（ジメトキシメチル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン２．４
化合物２．３（８．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてメチルアミン塩酸塩（９．０４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、５分間室温で撹拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、次いで水性液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、無色の油を与え、それをメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、氷を少し含む水バッチ（ｗａｔｅｒ ｂａｔｃｈ）中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．０１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を、数回に分けて少量ずつ２０分かけて加え、次いで反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をその体積の約４分の１に濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムに注いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物２．４を無色の油として与えた（８．１４ｇ、純度およそ７０％、残りは酢酸エチルである）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジメトキシメチル）ベンジル（メチル）カルバマート２．５
化合物２．４（８．１４ｇ、およそ３０．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（７０ｍＬ）を加え、それに続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．８５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間迅速に撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｍＬシリカ、２：１～１：２ヘプタン／酢酸エチル）により精製すると、化合物２．５を無色のゴムとして与えた（７．２０ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ）－回転異性体の混合物。
ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルベンジル（メチル）カルバマート２．６
化合物２．５（０．４３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をアセトン（３５ｍＬ）に溶解させ、次いで氷／水上で冷却した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２６７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌してから、１５分間室温に加温した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物２．６を無色のゴムとして与えた（０．３５ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １．４１（ｍ，９Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）－回転異性体の混合物。
メチル２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）アセタート２．７
化合物２．６（０．３５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（３６５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて硫酸マグネシウムを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、次いで水性液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をアルゴン下でメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２分かけて少量ずつ加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物２．７を無色のゴムとして与えた（０．４４ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １．４６（ｍ，９Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）－回転異性体の混合物。
メチル２－（Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセタート２．８
化合物２．７（０．４４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷／水上で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２１１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を氷／水上で１．５時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物２．８を無色のゴムとして与えた（５９５ｍｇ、定量的）。物質を精製も特性化もせず直接使用した。
２－（Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）酢酸２．９
化合物２．８（５９５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２．５Ｍ水酸化ナトリウム（０．５５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機液をブラインで洗浄した。水性液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物２．９を無色のガラスとして与えた（４３３ｍｇ、７８％）。物質を精製も特性化もせず直接使用した。
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）アセトアミド）メチル）ベンジル）カルバマート２．１０
化合物２．９（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。中間体Ａ（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ ＳｉＯ２、２：１～１：１ヘプタン／酢酸エチル）により精製すると、化合物２．１０（４２ｍｇ、５９％）を無色のガラスとして与えた。
中間体Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバマート
Figure 2022507559000155
 化合物２．１０（４２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１１．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の水（０．１５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、追加の２滴の水を１時間で加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、中間体Ｂを無色のガラスとして与えた（４０ｍｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１３－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．
中間体Ｃの合成
Figure 2022507559000156
 ３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びシンコニジン（５．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液を、３．５時間還流加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に撹拌しながらゆっくりと注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）及びペンタン（１００ｍＬ）で洗浄すると、化合物３．１を与えた（８．６０ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄｄ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ）；［α］Ｄ ２３＝－１３９．５°（ｃ ８．９，ＭｅＯＨ）．
Figure 2022507559000157
 Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－ピリジン－２－アミン４．２
トルエン（２００ｍＬ）中の化合物４．１（２０．００ｇ、１１６ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２．３５ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の混合物を、真空下で脱気し、３回窒素置換した。２－メチルプロパン－２－アミン（１２．７５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（４３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を真空下で脱気し、３回窒素置換した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、撹拌しながら１６時間窒素下で１００℃に加熱した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）により溶解させ、水（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を、１Ｍ塩化水素酸を加えることによりｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ９に調整した。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１により希釈して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４．２を黄色の油として与えた（２８．３０ｇ、収率７３％、純度９８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．５０（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４４－６．４８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．２１４ｍｉｎ，（１６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
メチル１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート４．３
化合物４．２（２７．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（７３．６７ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を窒素下で－４０℃で滴加した。混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、クロロギ酸メチル（１７．４０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、－４０℃で混合物にゆっくり加えた。混合物を１０℃で１．５時間撹拌した。温度を－４０℃に保ち、２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（４６．８８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。ジイソプロピルアミン（２３．７２ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を窒素下で－４０℃で混合物に加え、それに続いて２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（１０７．１６ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌し、次いで２０℃でさらに１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（２０．５７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ３～４に調整した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１により希釈してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４．３を赤色の固体として与えた（３６ｇ、収率７８％、純度９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．９２（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８８７ｍｉｎ，（２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000158
 ジメチル４－ニトロベンゼン－１，２－ジカルボキシラート５．１
４－ニトロフタル酸（５０．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（３４．１４ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物５．１を黄色の固体として得た（１０２．００ｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ３．９７（ｄ，６Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ）．
ジメチル４－アミノベンゼン－１，２－ジカルボキシラート５．２
化合物５．１（３７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を窒素下で加えた。次いで、混合物を真空下で脱気し、水素で３回パージした。生じた混合物を２０℃で１０時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を真空中で濃縮すると、化合物５．２を黄色の固体として与えた（３０ｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６６－６．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７２３ｍｉｎ，（１７８．１，［Ｍ－ＯＭｅ＋Ｈ］＋；２３２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋）．
ジメチル４－（ジベンジルアミノ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシラート５．３
化合物５．２（９０．０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２．９ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０８．１ｇ、１．５１ｍｏｌ）、及び塩化ベンジル（１６３．４ｇ、１．２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（１Ｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２５：１でトリチュレートしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物５．３を黄色の油として与えた（１８０．０ｇ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，４Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，４Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０３８ｍｉｎ，（３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
［４－（ジベンジルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール５．４
化合物５．３（４４．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７．７４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり－２０℃で加え、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び硫酸ナトリウム（５０ｇ）を加えることにより、反応物をクエンチした。混合物を濾過し、濾液を回収した。フィルターケーキをテトラヒドロフラン（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮すると、化合物５．４を薄黄色の固体として与えた（３５．２ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｄ，２Ｈ），７．２８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８５５ｍｉｎ，（３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
［４－（ジベンジルアミノ）－２－（クロロメチル）フェニル］メタノール５．５
塩化チオニル（８３．１ｇ、６９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、化合物５．４（７６．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を、内部温度を１８℃より下に保ちながら、少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈し、２時間０℃で静置した。結晶を濾過により回収し、真空下で乾燥させると、化合物５．５を固体として与えた（６８．０ｇ、収率７４％、ＨＣｌ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ４．４３－４．７７（ｍ，８Ｈ），６．６２－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３２（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０１２ｍｉｎ，（３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000159
 （Ｒ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン６．１
ＮａＯＨ（７２ｇ、１．８０ｍｏｌ）の室温の水（６０ｍＬ）溶液に、トルエン（１３０ｍＬ）及び化合物５．５（４．７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にアルゴンを５分間バブリングしながら、反応混合物を室温で撹拌した。化合物４．３（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、３回に分けて１０分にわたり加えた。撹拌されている溶液に、アルゴンを１５分間バブリングし続け、化合物３．１（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一度に室温で加えた。この混合物を、アルゴンをバブリングしながら室温で３時間撹拌した。水（およそ３００ｍＬ）を加え［備考：発熱反応］、混合物を、室温に温めながら、およそ１５分間撹拌した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純度およそ９０％、８３％ｅｅの粗生成物を与えた。この生成物を６０℃のトルエン（６０ｍＬ）に溶解させた。完全に溶解すると、混合物を室温に温め、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、生じた結晶を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄すると、生成物を与えた（６１％、９６％ｅｅ）。トルエン（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を使用して、生成物を再結晶化すると、化合物６．１を与えた（３．１ｇ、収率５２％、＞９９％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．６７（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ），１．８２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．２１５ｍｉｎ，（４８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）；キラルＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｘ ３μｍセルロース－１カラム；ｎヘキサン：イソプロパノール／９５：５；流量＝１．０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出。
（３Ｒ）－５’－（ジベンジルアミノ）スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－２－オン６．２
化合物６．１（２６．８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（６７ｍＬ）に２０℃で溶解させ、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を９０℃で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１でトリチュレートしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６．２を黄色の固体として与えた（２０ｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ２．９６（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１９－７．３５（ｍ，１１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．８８４ｍｉｎ，（４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ｃ
（Ｒ）－５－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン
Figure 2022507559000160
 化合物６．２（２０ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）及びメタンスルホン酸（７．１５ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて２０℃で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）により溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝８まで加えた。混合物を濾過すると、桃色の固体を与えた。固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、中間体Ｃを薄黄色の固体として得た（１０．８ｇ、収率８３％、純度９０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ２．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．４４－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．７５１ｍｉｎ，（２５２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）；キラルＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｘ ３μｍセルロース－１カラム；ｎヘキサン：イソプロパノール／４０：６０；流量＝０．５ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出。
中間体Ｄの合成
Figure 2022507559000161
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［［［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］カルバマート７．１
化合物２．９（４．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ（２．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．６０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（１．８２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．５Ｍ塩化水素酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物７．１を黄色の固体として得た（６．１ｇ、収率８３％、純度９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４４－１．４７（ｍ，９Ｈ），２．８２－２．９１（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ），３．５７－３．６３（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ）．
中間体Ｄ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［［［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］カルバマート
Figure 2022507559000162
 メタノール（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の化合物７．１（６．１０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、０．５Ｍ塩化水素酸（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ９に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、中間体Ｄを黄色の固体として得た（４．５０ｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４８（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
４－メチルピペリジン－４－カルボン酸誘導体の合成
Figure 2022507559000163
 ４－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩８Ａ．２
化合物８Ａ．１（０．４９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＣＰＭＥ中の３．０Ｍ塩化水素酸（５ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除くと（トルエンからの共沸蒸留）、化合物８Ａ．２を無色の固体として与えた（３５０ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ １．２８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄｔ，２Ｈ），２．３６（ｄ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ）．
１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸８Ａ．３
化合物８Ａ．２（３４７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（０．２３ｍＬ、２．３２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除き、酢酸エチル（およそ１５ｍＬ）及び２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物８Ａ．３を無色の固体として与えた（２０４ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ １．２８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｔ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ）．
１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－カルボニルクロリド８Ａ．４
化合物８Ａ．３（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチル－１－プロペニルアミン（７８μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる分量の１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチル－１－プロペニルアミン（７８μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。揮発物を除くと、粗生成物を定量的収率で与え、それを精製せずに直ちに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄｔ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）．
Figure 2022507559000164
 メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート８Ｂ．２
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物８Ｂ．１（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３０分間撹拌し、真空中で濃縮すると、化合物８Ｂ．２を黄色の固体として与えた（３．７６ｇ、ＨＣｌ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２９（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，２Ｈ），３．０２（ｔｄ，２Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
１－ベンジル４－メチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート８Ｂ．３
化合物８Ｂ．２（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．８４ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＯＳｕ（５．７９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物８Ｂ．３を黄色の油として与えた（３．８ｇ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２２（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ），２．９９－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸８Ｂ．４
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の化合物８Ｂ．３（３．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．６１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄した。水相を１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０～９５％、０．１％ＨＣｌ）により精製した。抽出後、化合物８Ｂ．４を黄色の油として得た（２．５ｇ、収率６９％、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２８（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．４９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ），３．１１－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８２－４．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2022507559000165
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（クロロカルボニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート８Ｃ．１
化合物８Ａ．１（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチル－１－プロペニルアミン（１２０μＬ、０．９１ｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。揮発物を除くと、粗生成物を定量的収率で与え、それをさらに精製せずに直ちに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １．３５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄｔ，２Ｈ），３．０７（ｄｔ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022507559000166
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－アセチル－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート９．１
アルゴン雰囲気下の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及び化合物８Ａ．４（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５ｇ ＳｉＯ２、酢酸エチル中３－１２％ＭｅＯＨ）により精製すると、化合物９．１を無色のガラスとして与えた（６４ｍｇ、９８％）。
実施例１
１－アセチル－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2022507559000167
 メタノール（０．４ｍＬ）及び酢酸エチル（０．４ｍＬ）中の化合物９．１（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ塩化水素酸（６０μＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除き、粗製物質をＨＰＬＣ（ＨＰ Ｃ１８、内径２２ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、流量１６ｍＬ／分：２０分かけて５－５５％アセトニトリル水／アセトニトリル０．１％ＴＦＡ）により精製し、次いで凍結乾燥させると、実施例１を白色の固体として与えた（９ｍｇ、５９％、ＴＦＡ塩、純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，２Ｈ），３．１８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），３．４５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．６１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ －７７．３．
Figure 2022507559000168
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート１０．１
化合物１０．１を、化合物９．１の手順に従って、中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び８Ｃ．１（７３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（５ｇ ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製により、化合物１０．１（定量的）が無色のガラスとして与えられた。
実施例２
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2022507559000169
 メタノール（０．４ｍＬ）及び酢酸エチル（０．４ｍＬ）中の化合物１０．１（１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ塩化水素酸（６０μＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除き、粗製物質を分取－ＨＰＬＣ（ＨＰ Ｃ１８、内径２２ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、流量１６ｍＬ／分：２０分かけて５－５５％アセトニトリル水／アセトニトリル０．１％ＴＦＡ）により精製し、次いで凍結乾燥させると、化合物実施例２を白色の固体として与えた（９ｍｇ、収率５１％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，ｂｒ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．６３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．７７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ －７７．２；ＭＳ（５６７［Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ｅの合成
Figure 2022507559000170
 ベンジル４－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－［２－オキソ－２－［（２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル）アミノ］エチル］カルバモイル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート１１．１
化合物８Ｂ．４（１．２３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．６４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（８．１０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）により溶解させ、中間体Ｂ（１．２０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８９７ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１により溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１．１０ｇの不純な所望の生成物を与え、それを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４５－７５％、２０－５０分）により精製した。フラクションを酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物１１．１（７００ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０－１．６６（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，２Ｈ），３．２３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，２Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），３．９２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１３－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
中間体Ｅ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［［（４－メチルピペリジン－４－カルボニル）－［２－オキソ－２－［（２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］カルバマート
Figure 2022507559000171
 化合物１１．１（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（４２．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージし、水素を満たしたバルーンをつけて２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を水酸化アンモニウムによりｐＨ１０に調整した。生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール（３ｍＬ）により溶解させ、水（１０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過すると、化合物中間体Ｅを白色の固体として与えた（２００ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．５１（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，２Ｈ），３．９７－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．８５－４．８８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２１－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ）．
中間体Ｆの合成
Figure 2022507559000172
 ベンジル４－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］カルバモイル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート１２．１
化合物８Ｂ．４（１．０２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．２０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（６．７５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）により溶解させ、中間体Ｄ（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル５：１～０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１２．１を黄色の固体として与えた（１．３０ｇ、収率８０％、純度９１．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ．１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．６３（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．２６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．６９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．８３－４．９５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１３－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
中間体Ｆ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［［（４－メチルピペリジン－４－カルボニル）－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］カルバマート
Figure 2022507559000173
 化合物１２．１（１．４２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素により３回パージした。懸濁液を１５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水酸化アンモニウム（０．３ｍＬ）を濾液に加えた。混合物を真空中で濃縮すると、化合物中間体Ｆを黄色の固体として与えた（１．１０ｇ、収率９２％、純度９９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６５－１．７１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５４（ｄｄ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２３－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２１－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例３
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000174
 中間体Ｆ（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－３５％、８分）により精製した。凍結乾燥後に、生成物を白色の固体として得た（１１ｍｇ、収率４７％、ビス－ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３１（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７９（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．５６（ｍ，５Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．７３０ｍｉｎ．
一般的経路Ａ
Figure 2022507559000175
 工程１：酸（ＲＣＯ２Ｈ）（１．５～２．０当量）のＤＭＦ（１～５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．５～２．０当量）、ＨＯＡｔ（１．５～２．０当量）、及びＤＩＥＡ（１．５～２．０当量）を室温で加えた。中間体Ｅ又は中間体Ｆ（２５～７０ｍｇ、０．０７５～０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２～１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳにより追跡した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物、１３．１又は１３．３を、次の工程で直接使用したか、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程２：ＴＦＡ／ジクロロメタン（１／５、１～５ｍＬ）の溶液中の化合物１３．１又は１３．３（３０～１００ｍｇ）を、０．５～２時間撹拌した。反応をＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによりモニターした。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製すると、生成物１３．２又は１３．４を与えた。
実施例４
１－ベンゾイル－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000176
 中間体Ｅ（４０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１４－４４％、１２分）により実施すると、実施例４を白色の固体として与えた（２１ｍｇ、収率４４％、ＴＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．６３（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），３．３１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５３（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５２（ｍ，１１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．５４１ｍｉｎ，（６７１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５
１－（シクロブタンカルボニル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000177
 中間体Ｅ（４０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３－４３％、８分）により実施すると、実施例５を白色の固体として与えた（１７ｍｇ、収率３５％、ＴＦＡ塩、純度９８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３７（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２７（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．７４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５４（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６０２ｍｉｎ，（６４９［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６
１－イソニコチノイル－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000178
 中間体Ｅ（４０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１６－３６％、８分）により実施すると、実施例６を黄色の固体として与えた（２４ｍｇ、収率５３％、ＴＦＡ塩、純度９５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１１（ｄ，２Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，２Ｈ），４．１５－４．１８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．７４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．６３－７．６４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．３３１ｍｉｎ，（６７２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000179
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、９分）により実施すると、実施例７を白色の固体として与えた（３８ｍｇ、収率７２％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔｄ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．１６－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．７４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．８３３ｍｉｎ，（６９２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アセチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000180
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、９分）により実施すると、実施例８を白色の固体として与えた（３８ｍｇ、収率６９％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），３．１８－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．７４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．８２４ｍｉｎ，（６７８［Ｍ＋Ｈ］＋）．ＳＦＣ：ｒｔ ２．３１３ｍｉｎ，１００％ ｅｅ．
実施例９
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000181
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、９分）により実施すると、実施例９を白色の固体として与えた（３６ｍｇ、収率６５％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．３１（ｍ，５Ｈ），３．１７－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．７４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．８０６ｍｉｎ，（６７８［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０
（Ｒ）－１－（６－アミノピコリノイル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000182
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１６－３６％、８分）により実施すると、実施例１０を白色の固体として与えた（３７ｍｇ、収率６９％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．６６（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），３．３３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．７４（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５３（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．８９６ｍｉｎ，（６８７［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）アセチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000183
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１１を白色の固体として得た（３５ｍｇ、収率５６％、ＴＦＡ塩、純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２４（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．１８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．７３（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８０７ｍｉｎ，（６７８［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２
（Ｒ）－１－（１－アセチルピペリジン－４－カルボニル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000184
 中間体Ｆ（６０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１２を白色の固体として得た（３８ｍｇ、収率５２％、ＴＦＡ塩、純度９８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．７２（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｄ，２Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．９７（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５７（ｍ，６Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．０５６ｍｉｎ，（７２０［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２－（ピリジン－４－イル）アセチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000185
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１３を白色の固体として得た（２０ｍｇ、収率３０％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），３．３２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．００（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８０５ｍｉｎ，（６８６［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
実施例１４
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－ニコチノイル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000186
 中間体Ｅ（４５ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１４を白色の固体として得た（２３ｍｇ、収率３９％、ビス－ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３２（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ），３．３３－３．４４（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．７６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．４３（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９７（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法３：ｒｔ ２．７６４ｍｉｎ，（６７２［Ｍ＋Ｈ］＋），純度１００％．
実施例１５
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－ピコリノイルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000187
 中間体Ｅ（４５ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１５を白色の固体として得た（１２ｍｇ、収率１７％、ＴＦＡ塩、純度９９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），３．３７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．８６－４．８７（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５３（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．４０１ｍｉｎ，（６７２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６
（Ｒ）－１－イソブチリル－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000188
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１６を白色の固体として得た（２１ｍｇ、収率４０％、ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．０６（ｄｄ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．７５（ｍ，４Ｈ），６．８９－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５５（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．６５３ｍｉｎ，（６３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７
（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロアセチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000189
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１７を白色の固体として得た（２１ｍｇ、収率４０％、ＴＦＡ塩、純度１００．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．２０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．８０（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５５（ｍ，６Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．６３８ｍｉｎ，（６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリミジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000190
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１８を白色の固体として得た（２８ｍｇ、収率５４％、ＴＦＡ塩、純度９９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，１Ｈ），２．３４（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．５５（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．８０（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．５５（ｍ，７Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．６１５ｍｉｎ，（６７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピラジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000191
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例１９を白色の固体として得た（３９ｍｇ、収率７６％、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．８９－６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５５（ｍ，６Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．６３３ｍｉｎ，（６７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２０
１－（シクロプロパンカルボニル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000192
 中間体Ｅ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２０を白色の固体として得た（４．７ｍｇ、収率２７％、ＴＦＡ塩、純度９７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７７－０．８５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．１６－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．９２－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５４（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７３８ｍｉｎ，（６３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２１
１－（２－メトキシアセチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000193
 中間体Ｅ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２１を白色の固体として得た（４．５ｍｇ、収率２２％、ＴＦＡ塩、純度９７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．１３－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．８５－４．９０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．４２５ｍｉｎ，（６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２２
１－（２－アミノアセチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000194
 中間体Ｅ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２２を白色の固体として得た（７．７ｍｇ、収率３２％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．５２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．２５－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｑ，２Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．８５－４．８９（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．４４６ｍｉｎ，（６２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２３
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（２－（メチルアミノ）プロパノイル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000195
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を抽出し、分取－ＴＬＣにより精製した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２３を白色の固体として得た（１９ｍｇ、収率６１％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｑ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．１７－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．５７－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５７（ｍ，６Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．１４０ｍｉｎ，（６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２４
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000196
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を抽出し、分取－ＴＬＣにより精製した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－４０％、８分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２４を白色の固体として得た（３７ｍｇ、収率７０％、ＴＦＡ塩、純度９９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６１６ｍｉｎ，（６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２５
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000197
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－４０％、８分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２５を白色の固体として得た（２４ｍｇ、収率４２％、ＴＦＡ塩、純度９９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６７（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６４５ｍｉｎ，（６６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２６
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリダジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000198
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：７－３７％、１０分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２６を白色の固体として得た（２７ｍｇ、収率５２％、ＴＦＡ塩、純度９９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４２（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．３９－３．６１（ｍ，５Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），９．２２－９．２７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６１２ｍｉｎ，（６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２７
（Ｒ）－１－（２－シクロプロピルアセチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000199
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２４－４４％、８分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２７を白色の固体として得た（１７ｍｇ、収率３３％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．１４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．９１－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．１５－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１２：ｒｔ ０．８４７ｍｉｎ，（６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２８
（Ｒ）－１－（２－アミノアセチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000200
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２４－４４％、８分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例２８を白色の固体として得た（ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．６２（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．１８－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｑ，２Ｈ），３．９７－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．７２２ｍｉｎ，（６２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２９
（Ｒ）－１－（５－アミノピコリノイル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000201
 中間体Ｆ（５０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：８－３５％、１０分）により実施すると、実施例２９を桃色の固体として与えた（４６ｍｇ、収率７０％、ＴＦＡ塩、純度９６．６）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．６１（ｍ，８Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．９３４ｍｉｎ，（６８７［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３０
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000202
 中間体Ｅ（４０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例３０を白色の固体として得た（１９ｍｇ、収率２９％、トリス－ＴＦＡ塩、純度９９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．２１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，１０Ｈ），３．９９－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．８７（ｍ，４Ｈ），６．９１－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．５５３ｍｉｎ，（６９３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３１
１－（３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000203
 中間体Ｅ（４０ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、抽出及び濃縮後に直接使用した。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－３２％、１２分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例３１を白色の固体として得た（１５ｍｇ、収率２７％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．６２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．９４（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．１６－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．３８２ｍｉｎ，（６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
２－（ピペラジン－１－イル）酢酸
Figure 2022507559000204
 ４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）酢酸（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮すると、２－（ピペラジン－１－イル）酢酸（１４７ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ３．６０－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．７１（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）．
２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）酢酸
Figure 2022507559000205
 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－（ピペラジン－１－イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、アセチルクロリド（２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、濃縮すると、２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）酢酸（５０ｍｇ、Ｎａ塩）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．５８（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．６３（ｍ，４Ｈ）．
実施例３２
（Ｒ）－１－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）アセチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000206
 中間体Ｆ（１００ｍｇ）及び２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）酢酸（２８ｍｇ）からの一般的経路Ａ。工程１から得た生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３８－６８％、１２分）による精製の後に白色の固体として単離した（３０ｍｇ、収率２１％、純度８７％）。工程２の後の精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－４０％、８分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例３２を白色の固体として得た（３２ｍｇ、収率９２％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．３３－３．５５（ｍ，９Ｈ），３．６５－３．８７（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．８２（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４３－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．５７２ｍｉｎ．
以下の実施例は、スキーム１４に説明される通り追加の加水分解工程がある一般的経路Ａの変形体により調製した。
Figure 2022507559000207
 （Ｒ）－メチル３－（４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）ベンゾアート１４．１
中間体Ｆ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－メトキシカルボニル安息香酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物１４．１（９０ｍｇ、収率８１％、純度８９％）を白色の固体として得て、次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８０－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．３１－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．８０－５．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５９（ｍ，３Ｈ），８．０２－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－３－（４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）安息香酸１４．２
メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物１４．１（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、１Ｍ ＨＣｌによりｐＨ４に調整した。生じた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物１４．２（８５ｍｇ、収率９１、純度９５％）を黄色の固体として得て、次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．７６２ｍｉｎ，（７１５．４［Ｍ－９９］＋）．
実施例３３
（Ｒ）－３－（４－メチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸１４．３
Figure 2022507559000208
 化合物１４．２（７５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌し、水酸化アンモニウムによりｐＨ７に調整し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－４０％、８分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物１４．３を白色の固体として得た（２５ｍｇ、収率３３％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．５２－４．８０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．６２（ｍ，７Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．６３８ｍｉｎ，（７１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３４
（Ｒ）－２－（４－メチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸
Figure 2022507559000209
 実施例３４を、スキーム１４中で化合物１４．３に関して説明された方法を利用して、中間体Ｆ及び２－メトキシカルボニル安息香酸から出発して調製した。分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３－４３％、８分）による最終精製及び凍結乾燥により、実施例３４が白色の固体として与えられた（８ｍｇ、収率１３％、純度９２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ．１．３７－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．８１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），３．１５－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．９６－５．３８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１３－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．５５（ｍ，８Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．７１６ｍｉｎ，（７１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋），純度９２．５％．
実施例３５
（Ｒ）－４－（４－メチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸
Figure 2022507559000210
 実施例３５を、スキーム１４中で化合物１４．３に関して説明された方法を利用して、中間体Ｆ及び４－メトキシカルボニル安息香酸から出発して調製した。分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２１－４１％、８分）による最終精製及び凍結乾燥により、実施例３５が白色の固体として与えられた（３６ｍｇ、５６％、ＴＦＡ塩、純度９９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５５（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．５３（ｍ，７Ｈ），８．０３－８．１２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６９６ｍｉｎ，（７１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000211
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［［（１，４－ジメチルピペリジン－４－カルボニル）－［２－オキソ－２－［（２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバマート１５．１
化合物１１．１（４００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素で３回パージした。生じた混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて３５℃で２０時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を真空下で濃縮すると、化合物１５．１を与えた（５０ｍｇ、粗製）。
触媒含有フィルターケーキの抽出により、中間体Ｅ（３００ｍｇ、粗製）が白色の固体として与えられた：フィルターケーキを、メタノール中５％ＴＦＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を水酸化アンモニウムによりｐＨ９に調整した。生じた混合物を真空下で濃縮した。
実施例３６
（Ｒ）－１，４－ジメチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000212
 化合物１５．１（４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１４－３４％、８分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例３６を黄色の固体として得た（９．４ｍｇ、収率２７％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｔ，１．５Ｈ），２．０３－２．２３（ｍ，０．５Ｈ），１．４０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．９０（ｍ，５Ｈ），３．７８－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．５４（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．８９－６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．５６（ｍ，８Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．１０５ｍｉｎ，（５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
一般的経路Ｂ
中間体Ｅ及びＦの試薬ＲＸによるアルキル化を、スキーム１６において中間体Ｆに関して説明される一般的経路Ｂに従って実施した。Ｘは、例えば、ブロミド、ヨージド、又はトリフルオロメタンスルホナートであった。
Figure 2022507559000213
工程１：中間体Ｆ（又はＥ）（３０～７０ｍｇ）のジクロロメタン（１～５ｍＬ）溶液を、Ｒ－Ｘ（１．５～１０当量）及びＴＥＡ（５～２０当量）に加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによりモニターした。反応が終わると、混合物を水（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物１６．１を、次の工程に直接使用したか、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程２：ＴＦＡ／ジクロロメタンの溶液（１／５、１～５ｍＬ）中の化合物１６．１（３０～１００ｍｇ）を、０．５～２時間撹拌した。反応をＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによりモニターした。反応が終わると、混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製すると、目標１６．２を与えた。
実施例３７
（Ｒ）－１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000214
 目標を、一般的経路Ｂに従って中間体Ｆ（５０ｍｇ）から合成した。ＲＸは２－ブロモアセトアミドであった。工程１の粗生成物を、工程２で直接使用した。最終精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、９分）により実施すると、実施例３７を白色の固体として与えた（４２ｍｇ、収率７３％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．８３－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），３．２６－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．９１－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．９０－５．０７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５９（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．０７３ｍｉｎ，（６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３８
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000215
 目標を、一般的経路Ｂに従って中間体Ｅ（３０ｍｇ）から合成した。ＲＸは２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートであった。工程１の粗生成物を、工程２で直接使用した。最終精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例３８を白色の固体として得た（６ｍｇ、収率１８％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．３１（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．７８（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．７９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４３－７．５５（ｍ，５Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．９７９ｍｉｎ，（６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３９
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000216
 目標を、一般的経路Ｂに従って中間体Ｆ（５５ｍｇ）から合成した。ＲＸは２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートであった。工程１の粗生成物を、工程２で直接使用した。最終精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－３７％、７分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例３９を白色の固体として得た（３２ｍｇ、収率５５％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ．４Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．７０－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．５６２ｍｉｎ，（６４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４０
（Ｒ）－１－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000217
 目標を、一般的経路Ｂに従って中間体Ｆ（５０ｍｇ）から合成した。ＲＸは臭化ベンジルであった。工程１の粗生成物を、工程２で直接使用した。最終精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１９－３９％、８分）により実施すると、実施例４０を白色の固体として与えた（４２ｍｇ、収率７３％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．７５（ｍ，１．５Ｈ），２．０３－２．０９（ｍ，０．５Ｈ），２．２１－２．２７（ｍ，０．５Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，１．５Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．１８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，２Ｈ），４．２７－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．９０－５．０４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５４（ｍ，１１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．００２ｍｉｎ，（６５７［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４１
（Ｒ）－１－（２－メトキシエチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000218
 目標を、一般的経路Ｂに従って中間体Ｆ（４０ｍｇ）から合成した。ＲＸは１－ブロモ－２－メトキシ－エタンであった。工程１の粗生成物を、工程２で直接使用した。最終精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１４－３４％、８分）により実施すると、実施例４１を白色の固体として与えた（３８ｍｇ、収率７３％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４０－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．８０（ｍ，１．５Ｈ），２．０１－２．０３（ｍ，０．５Ｈ），２．２６－２．３２（ｍ，０．５Ｈ），２．４５－２．６０（ｍ，１．５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），３．１３－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．９４－５．２３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５５（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．１５８ｍｉｎ，（６２５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４２
（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000219
 目標を、一般的経路Ｂに従って中間体Ｆ（５０ｍｇ）から合成した。ＲＸは２－ヨードエタノールであった。工程１の粗生成物を、工程２で直接使用した。最終精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－３２％、９分）により実施すると、実施例４２を白色の固体として与えた（４６ｍｇ、収率８９％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，１．５Ｈ），２．０１－２．０３（ｍ，０．５Ｈ），２．２６－２．３０（ｍ，０．５Ｈ），２．４５－２．６０（ｍ，１．５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），３．１５－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．８７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．７９（ｍ，４Ｈ），４．９４－５．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５５（ｍ，６Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．７３８ｍｉｎ，（６１１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000220
 （Ｒ）－エチル２－（４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－イル）アセタート１７．１
化合物１７．１を、一般的経路Ｂ工程１に従って中間体Ｆ（５０ｍｇ）から合成した；ＲＸはエチル２－ブロモアセタートであった。濾過及び濃縮後、化合物１７．１を黄色の固体として得た（１５０ｍｇ、収率８２．５％、純度９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３１（ｔ，３Ｈ），１．４０－１．５１（ｍ，１２Ｈ），１．７６－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．４０－３．５７（ｍ，５Ｈ），４．０８－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．８３－４．９８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．２１－７．４３（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７７３ｍｉｎ，（７５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）
（Ｒ）－２－（４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－イル）酢酸１７．２
メタノール（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の化合物１７．１（２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１０７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、２相を分離し、水相を残した。水相を１Ｍ塩化水素酸水溶液によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物１７．２を黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率５４％、純度８８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７６－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），３．３５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．０９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．９６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．２１－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７６０ｍｉｎ，（７２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４３
（Ｒ）－２－（４－メチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）酢酸
Figure 2022507559000221
 化合物１７．２（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１３－３６％、１０分）及び分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３－３３％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例４３を白色の固体として得た（１７．８ｍｇ、収率４３％、ビス－ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，３Ｈ），１．７０－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．３３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６４（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．９１－５．１８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．５７（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．４３６ｍｉｎ，（６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000222
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシラート１８．１
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物１７．２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（１１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート．ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物１８．１を黄色の固体として得た（６８ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７９２ｍｉｎ，（８９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４４
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000223
 化合物１８．１（６８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると残渣を与え、それを、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１３－３６％、１０分）により、次いで分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１－３１％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例４４を白色の固体として得た（３２ｍｇ、収率５７％、トリス－ＴＦＡ塩、純度９７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３２－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．７６－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．４４－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．９１－５．１７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．５８（ｍ，５Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．５４６ｍｉｎ，（６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４５
２－（４－メチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）酢酸
Figure 2022507559000224
 目標化合物は、中間体Ｅから出発して、実施例４３に類似の方法で調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１３－３３％、８分）及び凍結乾燥により、実施例４５が灰白色の固体として与えられた（８ｍｇ、収率１３％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，３Ｈ），１．７０－２．００（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．３３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．９０－５．１８（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．５７（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．４４３ｍｉｎ，（６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000225
 （Ｒ）－メチル４－［［４－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］カルバモイル］－４－メチル－１－ピペリジル］メチル］ベンゾアート１９．１
中間体Ｆ（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びメチル４－（ブロモメチル）ベンゾアート（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物１９．１を黄色の油として単離した（８５ｍｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ 方法７：ｒｔ ０．７７６ｍｉｎ，（８１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（Ｒ）－４－［［４－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］カルバモイル］－４－メチル－１－ピペリジル］メチル］安息香酸１９．２
化合物１９．１（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸（８ｍＬ）により酸性化した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物１９．２を黄色の油として得た（７６ｍｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ 方法７：ｒｔ ０．８３７ｍｉｎ，（８０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４６
（Ｒ）－４－［［４－メチル－４－［［２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］カルバモイル］－１－ピペリジル］メチル］安息香酸
Figure 2022507559000226
 化合物１９．２（７５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－３８％、８分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例４６を白色の固体として得た（５５ｍｇ、収率７１％、ＴＦＡ塩、純度９９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ３，４００ＭＨｚ）１．３９－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．６９－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．３１－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．３１－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．５５－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．９０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２７－７．５４（ｍ，７Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．９２４ｍｉｎ，（７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４７
（Ｒ）－３－（（４－メチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）メチル）安息香酸
Figure 2022507559000227
 目標化合物を、メチル３－（ブロモメチル）ベンゾアートから出発して、実施例４６に類似の方法で調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－３７％、７分）及び凍結乾燥により、実施例４７が白色の固体として与えられた（５０ｍｇ、収率６５％、ＴＦＡ塩、純度９９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ３，４００ＭＨｚ）１．３８－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．７２－２．０８（ｔ，２Ｈ），２．２３－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．５５（ｍ，６Ｈ），４．０７－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．５３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．８８－５．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．６１（ｍ，８Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１２－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．９０２ｍｉｎ，（７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000228
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート２０．１
中間体Ｅ（３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート（３４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。酢酸ナトリウム（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４０℃に加温し、２０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製すると、化合物２０．１（２０ｍｇ、収率３８％、純度８５．３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８９１ｍｉｎ，（８６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４８
４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000229
 化合物２０．１（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１３－３３％、８分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例４８を灰白色の固体として得た（４ｍｇ、収率１９％、トリス－ＴＦＡ塩、純度９８．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．９２（ｍ，１．５Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，２．５Ｈ），２．１３－２．４０（ｍ，１．５Ｈ），２．４４－２．６３（ｍ，１．５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．１７（ｍ，７Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．９７－４．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．６７－４．８１（ｍ，０．５Ｈ），４．８８－５．１８（ｍ，３．５Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．５８（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．６０９ｍｉｎ，（６６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４９
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000230
 目標化合物を、中間体Ｆから出発して、実施例４８に類似の方法で調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：９－２９％、８分）及び凍結乾燥により、実施例４９が白色の固体として与えられた（３３ｍｇ、収率５４％、トリス－ＴＦＡ塩、純度９７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．００－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３８（ｍ，１．５Ｈ），２．４２－２．６３（ｍ，１．５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９６－３．１６（ｍ，７Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．９３－５．１６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．５８（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．２１４ｍｉｎ，（６６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５０
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000231
 目標化合物を、ピリジン－４－カルボアルデヒド及び中間体Ｆから出発して、実施例４８に類似の方法で調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－３５％、８分）及び凍結乾燥により、実施例５０が白色の固体として与えられた（３３ｍｇ、収率８０％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４４（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．９４－５．１４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３７－７．５６（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．５５４ｍｉｎ，（６５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
一般的経路Ｃ
中間体Ｅ及びＦの尿素誘導体を、中間体Ｆに関してスキーム２１に説明されている一般的経路Ｃに従って調製した。
Figure 2022507559000232
工程１：中間体Ｆ（又はＥ）（２０～７０ｍｇ、０．０３～０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３～６当量）のＴＨＦ（０．５～２ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．８～１．２当量）を０℃で加えた。混合物を室温で０．５～１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応を検出した。次いで、ＲＲ’ＮＨ（３～６当量）及びトリエチルアミン（３～６当量）を混合物に０℃で加えた。生じた混合物を室温でさらに０．５～１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応を検出した。反応が完了すると、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物２１．１を、次の工程に直接使用したか、又は分取－ＨＰＬＣにより精製した。
工程２：化合物２１．１（２０～８０ｍｇ）のＴＦＡ／ジクロロメタン（１／５、１～５ｍＬ）溶液を０．５～２時間撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳは反応を検出した。反応が終わると、混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２１．２を与えた。
実施例５１
４－メチル－Ｎ－［［２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル）アミノ］エチル］－１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000233
 目標を、一般的経路Ｃに従って、中間体Ｅ（２０ｍｇ）及びピロリジンから合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４５－７５％、９分）及び凍結乾燥により、実施例５１が茶色の固体として与えられた（４ｍｇ、収率２６％、ＴＦＡ塩、純度９４．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８７（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．８６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．５９８ｍｉｎ，（６６４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５２
（Ｒ）－Ｎ１，４－ジメチル－Ｎ４－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ４－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022507559000234
 目標を、一般的経路Ｃに従って、中間体Ｆ（６５ｍｇ）及びメチルアミンから合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３０－６０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例５２が白色の固体として与えられた（２３ｍｇ、収率８９％、ＴＦＡ塩、純度９８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３７（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．５４（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．６１（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．８６（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．６４６ｍｉｎ，（６２４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５３
（Ｒ）－Ｎ１，Ｎ１，４－トリメチル－Ｎ４－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ４－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022507559000235
 目標を、一般的経路Ｃに従って、中間体Ｆ（５０ｍｇ）及びジメチルアミン塩酸塩から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２７－４４％、７分）及び凍結乾燥により、実施例５３が白色の固体として与えられた（３０ｍｇ、収率９２％、ＴＦＡ塩、純度９７．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８４（ｍ，９Ｈ），３．０５－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．８６（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７２５ｍｉｎ，（６３８［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５４
（Ｒ）－１－（アゼチジン－１－カルボニル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000236
 目標を、一般的経路Ｃに従って、中間体Ｆ（５０ｍｇ）及びアゼチジンから合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－３９％、８分）及び凍結乾燥により、実施例５４が白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率３７％、ＴＦＡ塩、純度９８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．７９（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７２０ｍｉｎ，（６５０［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５５
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000237
 目標を、一般的経路Ｃに従って、中間体Ｆ（５０ｍｇ）及びモルホリンから合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－３９％、８分）及び凍結乾燥により、実施例５５が白色の固体として与えられた（２５ｍｇ、収率４８％、ＴＦＡ塩、純度９６．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，６Ｈ），３．３８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．７９（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１３：ｒｔ ０．８４９ｍｉｎ，（６８０［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５６
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000238
 目標を、一般的経路Ｃに従って、中間体Ｆ（５０ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラートから合成した。工程１では、抽出後、粗生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５５－８５％、９分）により精製した。工程２では、精製を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、９分）により実施した。凍結乾燥後に、実施例５６を白色の固体として得た（１６ｍｇ、収率４６％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，６Ｈ），３．３８－３．５５（ｍ，８Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．８６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．８２６ｍｉｎ，（６７９［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５７
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000239
 目標を、一般的経路Ｃに従って、中間体Ｆ（５０ｍｇ）及びモルホリンから合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－３９％、８分）及び凍結乾燥により、実施例５７が白色の固体として与えられた（２３ｍｇ、収率５５％、ＴＦＡ塩、純度９８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８７（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８０６ｍｉｎ，（６６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000240
 エチルエタンイミダート
Figure 2022507559000241
 アセトニトリル（７．８０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１７．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）溶液に、アセチルクロリド（２９．８ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を真空下で乾燥させると、エチルエタンイミダートを白色の固体として与えた（１５．０ｇ、収率６４％、ＨＣｌ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．３２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），１１．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（１－イミノエチル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート２２．１
化合物中間体Ｆ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びエチルエタンイミダート塩酸塩（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、真空下３０℃で濃縮すると、化合物２２．１を黄色の油として与えた（４５ｍｇ、粗製、純度９８．１％）。ＬＣ－ＭＳ 方法７：ｒｔ ０．７５３ｍｉｎ，（７０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５８
（Ｒ）－１－（１－イミノエチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000242
 化合物２２．１（４５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－３０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例５８を白色の固体として得た（３５ｍｇ、収率７６％、ＴＦＡ塩、純度９８．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４２（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．３２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，５Ｈ），３．７６－３．７９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．８０（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．８３１ｍｉｎ，（６０８［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000243
 メチル４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－ピペリジン－４－カルボキシラート２３．１
化合物８Ｂ．２（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び３－クロロピリダジン（３５５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１で溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２３．１を茶色の油として与えた（２５０ｍｇ、収率４８％、純度７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔｄ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，２Ｈ），４．０７（ｄｔ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）．
４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－ピペリジン－４－カルボン酸２３．２
メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物２３．１（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ６～７に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物２３．２を黄色の油として得た（１５０ｍｇ、収率４２％、純度６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｔｄ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，２Ｈ），３．３１（ｔｄ，２Ｈ），４．０７（ｄｔ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［［（４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－ピペリジン－４－カルボニル）－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］カルバマート２３．３
化合物２３．２（１０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、濃縮し、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に吸収させた。中間体Ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それに続いてトリエチルアミン（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３９－６９％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物２３．３を黄色の油として得た（３０ｍｇ、収率１５％、純度６８％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．９４８ｍｉｎ，（７４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５９
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000244
 化合物２３．３（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－３６％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例５９を白色の固体として得た（３．６ｍｇ、収率１２％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．９６－４．００（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．７８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．６９９ｍｉｎ，（６４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６０
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000245
 目標化合物を、実施例５９に類似の方法で、化合物８Ｂ．２と２－クロロピリミジンの組合せから出発して調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、５分）及び凍結乾燥により、実施例６０が白色の固体として与えられた（３５ｍｇ、収率５７％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４２（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．６８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３５（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．４８－３．６０（ｍ，４Ｈ），４．０９－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．１０４ｍｉｎ，（６４５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000246
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート２４．１
中間体Ｆ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロピリミジン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物２４．１を白色の固体として得た（１１０ｍｇ、収率７６％、純度８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｔｄ，２Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，２Ｈ），３．８４－４．１６（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．９８－８．０２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート２４．２
化合物２４．１（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。３回、懸濁液を真空下で脱気し、水素でパージした。混合物を、水素を満たしたバルーン（１５ｐｓｉ）をつけて２０℃で１２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮すると、化合物２４．２を白色の固体として与えた（８０ｍｇ、収率７３％、純度９６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３－１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），４．０２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．８０－５．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．９５１ｍｉｎ，（７４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６１
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000247
 化合物２４．２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：８－３８％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例６１を白色の固体として得た（５０ｍｇ、収率６１％、ＴＦＡ塩、純度９９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４２－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．７６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．６０－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．８０（ｍ，４Ｈ），６．９０－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．１２（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．８５８ｍｉｎ，（６４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000248
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート２５．１
中間体Ｆ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２－フルオロピリジン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５０℃で、マイクロ波中で２時間加熱し、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２５．１を黄色の油として与えた（８０ｍｇ、収率６８％、純度９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３－１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．７８（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．８２－３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．８５（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２１－７．４１（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９６－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８４４ｍｉｎ，（７４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６２
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000249
 化合物２５．１（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、４分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例６２を白色の固体として得た（４０ｍｇ、収率４８％、ＴＦＡ塩、純度９８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｔｄ，２Ｈ），２．４７（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．４７－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．９１（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．８０（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９５－８．０１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．５０９ｍｉｎ，（６４４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000250
 ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート２６．１
化合物８Ｂ．４（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（８５８ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に吸収させ、化合物２．７（４３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２６．１を黄色の油として与えた（６４０ｍｇ、収率７５％、純度９２．４％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ６０４．２．
メチル２－（Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド）アセタート２６．２
化合物２６．１（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージした。生じた混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて２５℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量を検出したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、化合物２６．２を黄色の油として与えた（４６０ｍｇ、収率９３％、純度９３．１％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．３．
メチル２－（Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－メチル－１－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド）アセタート２６．３
化合物２６．２（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、４Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、空気を満たしたバルーンをつけて８０℃で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２６．３を黄色の油として与えた（２１０ｍｇ、収率７６％、純度９３．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６６－１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７８４ｍｉｎ．
２－（Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－メチル－１－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド）酢酸２６．４
メタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物２６．３（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮すると、化合物２６．４を黄色の油として与えた（１４０ｍｇ、収率６８％、純度９５．１％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８２８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．３．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート２６．５
化合物２６．４（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。中間体Ｃ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間２５℃で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物２６．５を黄色の油として得た（７０ｍｇ、粗製、純度７４．７％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８２１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４３．５．
実施例６３
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000251
 化合物２６．５（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間２５℃で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４５－７５％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例６３を白色の固体として得た（９ｍｇ、収率２０％、純度９６．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｔ，２Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８９－５．３４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，８Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７２４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３．４．
Figure 2022507559000252
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（４－メチル－１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート２７．１
中間体Ｆ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（１０ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を１５℃でさらに３０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物２７．１を黄色の固体として得た（５０ｍｇ、収率８９％、純度８０．８％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９３０ｍｉｎ，（７６７［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
実施例６４
（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000253
 化合物２７．１（４５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例６４を白色の固体として得た（２６ｍｇ、収率５６％、ＴＦＡ塩、純度９８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．７６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．４４７ｍｉｎ，（６４５［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
Figure 2022507559000254
 メチル（２Ｒ）－２－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチルアミノ］プロパノアート２８．２
化合物２．６（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、化合物２８．１（２８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２８．２を無色の油として与えた（５５０ｍｇ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３１（ｄ，３Ｈ），１．４４－１．５０（ｍ，９Ｈ），２．７７－２．８８（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８１（ｄ，１Ｈ），４．５２－４．６３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ）．
ベンジル４－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバモイル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート２８．３
化合物８Ｂ．４（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．１５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に吸収させ、化合物２８．２（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５２ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸条件）により精製すると、化合物２８．３を黄色の油として与えた（４００ｍｇ、収率４４％、純度９６．７％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１１：ｒｔ ０．９５０ｍｉｎ，（６１８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
（２Ｒ）－２－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］アミノ］プロパン酸２８．４
化合物２８．３（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１３４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水相を１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（塩化水素酸条件）により精製すると、化合物２８．４を黄色の固体として与えた（２３０ｍｇ、収率５６％、純度９５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３２（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５２（ｍ，１２Ｈ），２．１９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．８０（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．８５－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．９６５ｍｉｎ，（５８２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ベンジル４－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－［（１Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］カルバモイル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート２８．５
Figure 2022507559000255
 化合物２８．４（２３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（１０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。中間体Ｃ（１２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５７－７７％、８分）により精製した。凍結乾燥により、化合物２８．５が黄色の固体として与えられた（１４０ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３４（ｄ，３Ｈ），１．３８－１．５４（ｍ，１４Ｈ），２．０９－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，２Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．６５－４．９５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，９Ｈ），７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［［［（１Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］－（４－メチルピペリジン－４－カルボニル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］カルバマート２８．６
化合物２８．５（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を窒素下で加えた。混合物を真空下で脱気し、水素により３回パージした。生じた混合物を２０℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、化合物２８．６を黄色の油として与えた（１０３ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２５－１．５５（ｍ，１５Ｈ），１．６３－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．２３（ｍ，８Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．４０－４．６０（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．１３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．６０（ｍ，９Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［［（１－アセチル－４－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－［（１Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバマート２８．７
酢酸（１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。化合物２８．６（１０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３５－６５％、９分）により精製した。凍結乾燥により、化合物２８．７が白色の固体として与えられた（７５ｍｇ、収率６７％、純度９７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３２－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．５５（ｍ，１４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．１２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，２Ｈ），３．８５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．６５－５．００（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１７－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．６０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法７：ｒｔ ０．９５２ｍｉｎ，（７４５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
実施例６５
１－アセチル－４－メチル－Ｎ－［［２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000256
 化合物２８．７（５５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例６５を白色の固体として得た（１６ｍｇ、収率２９％、ＴＦＡ塩、純度９８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４２（ｄ，３Ｈ），１．４６－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄ，３Ｈ），２．１０－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９２－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．４０－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．２０（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．５７（ｍ，２Ｈ），８．０３－８．０９（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．１６９ｍｉｎ，（６２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６６
１－アセチル－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000257
 目標化合物を、実施例６５に類似の方法で、化合物２８．１の代わりにＢｏｃ－Ｌ－アラニンメチルエステル塩酸塩により調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ ５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－３７％、６分）及び凍結乾燥により、実施例６６が灰白色の固体として与えられた（ＴＦＡ塩、純度９６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ．１．４２（ｄ，３Ｈ），１．４９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄ，３Ｈ），２．１７－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８９－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．２９－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），３．６０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．４５－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．８８－５．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．６３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７３９ｍｉｎ，（６２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000258
 ４－エチルピペリジン－４－カルボン酸２９．２
化合物２９．１（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素酸／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、２０℃で３時間撹拌した。懸濁液を真空下で濃縮すると、化合物２９．２を白色の固体として与えた（３５０ｍｇ、収率９３％、ＨＣｌ塩）。
１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチル－ピペリジン－４－カルボン酸２９．３
アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物２９．２（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、炭酸ナトリウム（５４７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（３３０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）によりｐＨ５～６に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物２９．３を黄色の油として得た（２４０ｍｇ、収率５８％、純度９１．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ．０．８９２（ｔ，３Ｈ），１．３８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑ，２Ｈ），２．１０－２．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
中間体Ｇの合成
Figure 2022507559000259
 ベンジル４－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］カルバモイル］－４－エチル－ピペリジン－１－カルボキシラート３０．１
化合物２９．３（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（１．７６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（５７２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させて、中間体Ｄ（１４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３０．１を白色の固体として与えた（１２０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ．０．９１（ｔ，３Ｈ），１．３９－１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），３．９６－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．
中間体Ｇ
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート
Figure 2022507559000260
 化合物３０．１（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージし、水素を満たしたバルーンをつけて２５℃で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を水酸化アンモニウムによりｐＨ１０に調整した。濃縮後、残渣をメタノール（３ｍＬ）により溶解させ、水（１０ｍＬ）を加えた。懸濁液を濾過し、残渣を高真空下で乾燥させると、中間体Ｇを白色の固体として与えた（７５ｍｇ、収率７５％、純度８６．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ．０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｍ，９Ｈ），１．４７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），３．０３－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８１７ｍｉｎ，（６８１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６７
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000261
 中間体Ｇ（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３５％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例６７を白色の固体として得た（９ｍｇ、収率３９％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９５．５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）０．８３－０．９８（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｔ，２Ｈ），１．７８－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，２Ｈ），４．０５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．９１－５．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ），７．３６－７．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．７８５ｍｉｎ，（５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000262
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－アセチル－４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート３１．１
化合物中間体Ｇ（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４０－７０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物３１．１を白色の固体として得た（２５ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．９３（ｔ，３Ｈ），１．３２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６７－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ），３．５５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，２Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．８０－４．９８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１８－７．５５（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８１１ｍｉｎ，（７２３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６８
（Ｒ）－１－アセチル－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000263
 化合物３１．１（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を凍結乾燥させると、実施例６８を黄色の固体として与えた（１７ｍｇ、収率６７％、ＴＦＡ塩、純度９６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８４－０．９０（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９８－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．３３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．７７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．４４８ｍｉｎ，（６２３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６９
１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－４－エチル－Ｎ－［［２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000264
 目標化合物を、実施例６８に類似の方法で、第１工程に塩化ピバロイル及びジイソプロピルエチルアミンを使用して調製した。分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２９－５３％、１０分）による第２工程の最終精製及び凍結乾燥により、実施例６９が黄色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率３７％、ＴＦＡ塩、純度９８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８７－０．９４（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｔｄ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法３：ｒｔ ３．１２６ｍｉｎ，（６６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
一般的経路Ｄ
Figure 2022507559000265
 工程１：酸（ＲＣＯ２Ｈ、１．５～２．０当量）のＤＭＦ（１～５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．５～２．０当量）、ＨＯＡｔ（１．５～２．０当量）、及びＤＩＥＡ（１．５～２．０当量）を室温で加えた。中間体Ｇ（２５～７０ｍｇ、０．０７５～０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２～１６時間撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳは反応を検出した。反応が終わると、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物３２．１を次の工程に直接使用したか、又は、各実施例で明示される場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程２：ＴＦＡ／ジクロロメタン（１／５、１～５ｍＬ）中の工程１の生成物３２．１（３０～１００ｍｇ）の溶液を０．５～２時間撹拌した。反応が終わると、混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製すると、目標３２．２を与えた。
実施例７０
（Ｒ）－４－エチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000266
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例７０が白色の固体として与えられた（２７ｍｇ、収率４７％、ＴＦＡ塩、純度９６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７５－１．０５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．５５－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８９－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３７－７．６１（ｍ，７Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７５５ｍｉｎ，（６８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７１
（Ｒ）－４－エチル－１－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000267
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例７１が白色の固体として与えられた（１３ｍｇ、収率２５％、ＴＦＡ塩、純度９８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７５－１．０５（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．５６（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７２８ｍｉｎ，（６８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７２
（Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000268
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－４３％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例７２が白色の固体として与えられた（２８ｍｇ、収率５３％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７５－０．９０（ｍ，７Ｈ），１．４４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，３Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．８３－６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．５６（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７８１ｍｉｎ，（６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７３
（Ｒ）－４－エチル－１－イソブチリル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000269
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２１－４５％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例７３が白色の固体として与えられた（３６ｍｇ、収率７１％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，６Ｈ），１．４２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｔ，１Ｈ），２．９７－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．６２－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．９１－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３７－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法３：ｒｔ ３．０３５ｍｉｎ，（６５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７４
（Ｒ）－４－エチル－１－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）アセチル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000270
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－４２％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例７４が黄色のゴムとして与えられた（１５ｍｇ、収率３５％、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７８－１．００（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．００－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．７１（ｍ，８Ｈ），４．０３－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．６０（ｍ，６Ｈ），８．０３－８．１０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．０６２ｍｉｎ，（７４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７５
（Ｒ）－１－（シクロペンタンカルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000271
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２５－４９％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例７５が灰白色の固体として与えられた（１２ｍｇ、収率２６％、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８４－１．０３（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．９０（ｍ，１１Ｈ），２．２７（ｄｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法５：ｒｔ ０．９９９ｍｉｎ，（６７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７６
（Ｒ）－４－エチル－１－（５－フルオロピコリノイル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000272
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４５ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－４８％、９分）及び凍結乾燥により、実施例７６が白色の固体として与えられた（１２ｍｇ、収率２６％、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７３－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．１５－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５４（ｄ，６Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．２０１ｍｉｎ，（７０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７７
４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（（Ｒ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000273
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：８－３８％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例７７が黄色の固体として与えられた（２７ｍｇ、収率４０％、ＴＦＡ塩、純度９８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７７－０．９５（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．３２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６０－３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．６０－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．６０（ｍ，６Ｈ），８．０４－８．０８（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：方法４ ｒｔ １．７４３ｍｉｎ，（６６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７８
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000274
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２５－４５ １０分）及び凍結乾燥により、実施例７８が白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率２５％、ＴＦＡ塩、純度９８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８４－１．０４（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．３２－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．５７－３．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５４（ｍ，６Ｈ），７．８３－７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法５：ｒｔ ０．９０５ｍｉｎ，（７５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７９
１－（（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルアセチル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000275
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－４５％、９分）及び凍結乾燥により、実施例７９が白色の固体として与えられた（２３ｍｇ、収率４４％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．３３－０．４３（ｍ，０．５Ｈ），０．５５－１．０３（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．３０（ｍ，０．５Ｈ），１．３７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．９４－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．２９（ｍ，０．５Ｈ），３．５０－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８０－４．３８（ｍ，３．５Ｈ），４．４８－４．８２（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．５７（ｍ，１１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．９２９ｍｉｎ，（７１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８０
１－（（Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000276
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４５ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例８０が灰白色の固体として与えられた（２４ｍｇ、収率４７％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７３－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄｄ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，３Ｈ），１．３７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９４－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５８（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８５５ｍｉｎ，（６８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８１
１－（（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルアセチル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000277
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４５ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－３５％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例８１が白色の固体として与えられた（２８ｍｇ、収率４５％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．３６－０．４３（ｍ，０．５Ｈ），０．６１－０．８９（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．２９（ｍ，０．５Ｈ），１．３９－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９７－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．８３（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．４４（ｍ，５Ｈ），７．４７－７．６０（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８９４ｍｉｎ，（７１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８２
１－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000278
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４５ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例８２が灰白色の固体として与えられた（２５ｍｇ、収率４３％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７５－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄｄ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，３Ｈ），１．４０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．７９（ｍ，１Ｈ），４．００－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５８（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８７８ｍｉｎ，（６８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８３
４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（（Ｒ）－モルホリン－３－カルボニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000279
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４５ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例８３が白色の固体として与えられた（２７ｍｇ、収率４７％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７６－１．１４（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５４（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．７６２ｍｉｎ，（６９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８４
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000280
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（４５ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例８４が白色の固体として与えられた（３１ｍｇ、収率５２％、ＴＦＡ塩、純度９８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７８－０．８６（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２９－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５６（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．０２３ｍｉｎ，（６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８５
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000281
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（７０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例８５が白色の固体として与えられた（１５ｍｇ、収率３３％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８６－０．９１（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．３３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．９６－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５４（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒ ｔ＝１．９７８ｍｉｎ，（６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８６
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000282
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－５２％、６分）及び凍結乾燥により、実施例８６が白色の固体として与えられた（２１ｍｇ、収率３４％、ＴＦＡ塩、純度９８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．６３－１．０３（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｄ，２Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．７７－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．８５－６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３７－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｒｔ ０．７６６ｍｉｎ，（６９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８７
（Ｒ）－１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000283
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－５２％、３分）及び凍結乾燥により、実施例８７が白色の固体として与えられた（２８ｍｇ、収率５４％、ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７１－１．０３（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．２１－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．３４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．９２－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．８６－６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．６０（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．８５０ｍｉｎ，（６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８８
（Ｒ）－４－エチル－１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000284
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－５２％、３分）及び凍結乾燥により、実施例８８が白色の固体として与えられた（２２ｍｇ、収率４０％、ＴＦＡ塩、純度９９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７１－１．０４（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ），１．７１－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．００－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．０３－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．８３１ｍｉｎ，（６６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８９
（Ｒ）－１－（シクロブタンカルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000285
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－５２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例８９が白色の固体として与えられた（１６ｍｇ、収率２９％、ＴＦＡ塩、純度９６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７３－１．０４（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．９４－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．３２（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９８－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．６０（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７８９ｍｉｎ，（６６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９０
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（２－モルホリノアセチル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000286
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例９０が白色の固体として与えられた（３４ｍｇ、収率６５％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８１－０．８５（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３．５Ｈ），３．０８－３．３１（ｍ，５．５Ｈ），３．４８－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．７２－４．２３（ｍ，５Ｈ），４．２８－４．４３（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９１－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．８７３ｍｉｎ，（７０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９１
（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000287
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－５２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例９１が白色の固体として与えられた（２５ｍｇ、収率４９％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８５－０．８７（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．５８（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．３２２ｍｉｎ，（７３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９２
（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000288
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０４％水酸化アンモニウム及び１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４０－６７％、８分）及び凍結乾燥により、実施例９２が白色の固体として与えられた（１５ｍｇ、収率２８％、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９０－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．５０（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．４５－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．８５（ｍ，６Ｈ），３．９９－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．７１（ｍ，３Ｈ），４．９６－５．３０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２７－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．４５２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４５．２．
実施例９３
４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－モルホリン－３－カルボニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000289
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例９３が白色の固体として与えられた（２７ｍｇ、収率４４％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８１－０．８８（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），４．１４－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．５５（ｍ，５Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．７７１ｍｉｎ，（６９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９４
４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000290
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例９４が白色の固体として与えられた（３１ｍｇ、収率５１％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８３－０．９２（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．４９（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．８８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５９（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．７７９ｍｉｎ，（６６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９５
（Ｒ）－１－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセチル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000291
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例９５が白色の固体として与えられた（３２ｍｇ、収率４５％、ビス－ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８３－０．９２（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ），３．０７－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，６Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．５６－４．８８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５９（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８８６ｍｉｎ，（７４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９６
（Ｒ）－４－エチル－１－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－オイル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000292
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－４８％、９分）及び凍結乾燥により、実施例９６が白色の固体として与えられた（２５ｍｇ、収率４１％、ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．６８－１．０５（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．００－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．６９（ｍ，１５Ｈ），４．０２－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．１６９ｍｉｎ，（８２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９７
（Ｒ）－１－（２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコサン－２２－オイル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000293
 目標を、一般的経路Ｄに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－４５％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例９７が白色の固体として与えられた（４ｍｇ、収率１５％、純度９８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９０－１．０５（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．８８（ｍ，２４Ｈ），３．９８－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．４３－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．９８－５．１３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．５３－７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．２０３ｍｉｎ，（９１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９８
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパノイル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000294
 目標を、工程１に関して以下の手順で、一般的経路Ｄに従って合成した。３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピオン酸（５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、中間体Ｇ（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に０℃で加え、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２×２０ｍＬ）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：３により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、対応する化合物３２．１を黄色の固体として与えた。第２工程の後で、分取－ＨＰＬＣによる精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２５－５５％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例９８が白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率３２％、ＴＦＡ塩、純度９９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７２－０．９６（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．７０－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．１５－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．９８－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．７６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．４７１ｍｉｎ，（７１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
一般的経路Ｅ
Figure 2022507559000295
 工程１：中間体Ｇ（５０～７０ｍｇ、０．０７３～０．１０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．９当量）を０℃で加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳを使用して反応をモニターした。アミン（ＲＲ’ＮＨ、３～６当量）及びトリエチルアミン（３～６当量）を混合物に０℃で加えた。生じた混合物を、室温でさらに０．５～２時間撹拌した。反応が終わると、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物３３．１を、次の工程に直接使用したか、又は、明示される場合、分取－ＨＰＬＣにより精製した。
工程２：ＴＦＡ／ジクロロメタン（１／５、１～３ｍＬ）の溶液中の工程１の化合物３３．１（４０～８０ｍｇ）を、０．５～１時間撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳは反応を検出した。反応が終わると、混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製すると、目標３３．２を与えた。
実施例９９
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－Ｎ４－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ４－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022507559000296
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－４５％、９分）及び凍結乾燥により、実施例９９が白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率４５％、ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．５３（ｔ，２Ｈ），１．７８－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．５２４ｍｉｎ，（６５２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１００
４－エチル－Ｎ１－メチル－Ｎ４－［［２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ４－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022507559000297
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（７０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－４５％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１００が白色の固体として与えられた（２２ｍｇ、収率４４％、ＴＦＡ塩、純度９９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．５１（ｔｄ，２Ｈ），１．７１－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６０－３．６９（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５４－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．５９８ｍｉｎ，（６３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０１
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ１－イソプロピル－Ｎ４－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ４－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022507559000298
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（７０ｍｇ）から合成した。工程１から得た生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３８－６８％、９分）により精製した。工程２の最後に、分取－ＨＰＬＣによる精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１０１が白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率４９％、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ），１．４３（ｔ，２Ｈ），１．７０－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），３．７９－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７７８ｍｉｎ，（６６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０２
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000299
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（７０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２４－４４％、８分）及び凍結乾燥により、実施例１０２が白色の固体として与えられた（３４ｍｇ、収率５８％、ＴＦＡ塩、純度９８．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８６（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５６（ｔｄ，２Ｈ），１．７７－１．８７（ｍ，６Ｈ），２．２１－２．３１（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９７－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．５７（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．３２７ｍｉｎ，（６７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０３
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000300
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（７０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－４８％、３分）及び凍結乾燥により、実施例１０３が白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率４０％、ＴＦＡ塩、純度９９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７２－０．９８（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０３－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．６６（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．１７４ｍｉｎ，（６９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０４
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（ピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000301
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０４％水酸化アンモニウム及び１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４０－６４％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１０４が白色の固体として与えられた（１２ｍｇ、収率２７％、純度９９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８７－１．０６（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．２２（ｍ，８Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６８－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），５．０３－５．２７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．９１３ｍｉｎ，（６９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０５
（Ｒ）－Ｎ１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－エチル－Ｎ４－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ４－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022507559000302
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－５２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１０５が白色の固体として与えられた（２３ｍｇ、収率３５％、ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７２－０．９６（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），２．１７－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．００－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．５８－３．６８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．８４０ｍｉｎ，（６９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０６
（Ｒ）－１－（アゼチジン－１－カルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000303
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－４８％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１０６が白色の固体として与えられた（２３ｍｇ、収率３３％、ＴＦＡ塩、純度９５．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７３－０．９３（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．７８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７６４ｍｉｎ，（６６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０７
（Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000304
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０４％水酸化アンモニウム及び１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４５－６６％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１０７が白色の固体として与えられた（１５ｍｇ、収率２６％、純度９９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８０－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８９－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．１３－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．６６－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．３６－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８８－５．２６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．８８４ｍｉｎ，（７２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０８
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000305
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０４％水酸化アンモニウム及び１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４５－６６％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１０８が白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率３０％、純度９７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９７－１．００（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．４８－３．６３（ｍ，８Ｈ），３．４６－３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．０４－５．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．２８７ｍｉｎ，（７１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０９
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000306
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０４％水酸化アンモニウム及び１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４２－６０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１０９が白色の固体として与えられた（２１ｍｇ、収率３９％、純度９６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９７－１．００（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．５０－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０１－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，４Ｈ），４．５１－４．７３（ｍ，２Ｈ），５．０３－５．１２（ｍ １Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｄ，６Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６６９ｍｉｎ，（７００．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１０
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000307
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２８－５２％、８分）及び凍結乾燥により、実施例１１０が白色の固体として与えられた（２９ｍｇ、収率５６％、ＴＦＡ塩、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８４－０．８６（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．９２（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．８４（ｍ，５Ｈ），３．０８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．７８（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．４５９ｍｉｎ，（７６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１１
（Ｒ）－４－エチル－１－（３－フルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000308
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－４２％、８分）及び凍結乾燥により、実施例１１１が白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率４０％、ＴＦＡ塩、純度９９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８４－０．８７（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．５７（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄｄ，２Ｈ），４．２４－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．７９（ｍ，４Ｈ），５．１８－５．３３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．２０８ｍｉｎ，（６８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１２
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000309
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２４－４８％、８分）及び凍結乾燥により、実施例１１２が白色の固体として与えられた（２６ｍｇ、収率５０％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８３－０．８５（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．７９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ ２．３４３ｍｉｎ，（７３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１３
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ４－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ４－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022507559000310
 目標を、一般的経路Ｅに従って中間体Ｇ（６０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－４２％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例１１３が白色の固体として与えられた（１４ｍｇ、収率２５％、純度９７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９５－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，２Ｈ），１．８１－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），４．０３－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．０４－５．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９（ｄｄ，１Ｈ），７．１３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．５６９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０６．３．
一般的経路Ｆ
Figure 2022507559000311
 工程１：中間体Ｇ（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３当量）のＴＨＦ（１．５～２ｍＬ）溶液に、ＲＯＣＯＣｌ（１．２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５～１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳを使用して反応をモニターした。反応が完了すると、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物３４．１をさらに精製せずに使用した。
工程２：ＴＦＡ／ジクロロメタン（１／５、１～５ｍＬ）の溶液中の工程１の化合物３４．１（５０～８０ｍｇ）を０．５～２時間攪拌した。ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳを使用して反応をモニターした。反応が終わると、混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製すると、目標３４．２を与えた。
実施例１１４
（Ｒ）－イソプロピル４－エチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 2022507559000312
 目標を、一般的経路Ｆに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－５２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１１４が白色の固体として与えられた（２３ｍｇ、収率３７％、ＴＦＡ塩、純度９９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７１－０．９６（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ），１．３６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．７２－３．８１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．８２（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．９１４ｍｉｎ，（６６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１５
（Ｒ）－エチル４－エチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 2022507559000313
 目標を、一般的経路Ｆに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２－５２％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１１５が白色の固体として与えられた（２８ｍｇ、収率４５％、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７０－１．００（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．３６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．８１（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．８３５ｍｉｎ，（６５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１６
（Ｒ）－メチル４－エチル－４－（（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 2022507559000314
 目標を、一般的経路Ｆに従って中間体Ｇ（５０ｍｇ）から合成した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－５０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１１６が白色の固体として与えられた（１９ｍｇ、収率３８％、ＴＦＡ塩、純度９９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７５－０．９６（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．８２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．５２－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７６４ｍｉｎ，（６３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000315
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－エチル－１－（Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート３５．１
中間体Ｇ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４２－６９％、１０分）により精製した。凍結乾燥により、化合物３５．１が黄色の油として与えられた（５１ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．９３（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，４Ｈ），３．４２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ），４．００－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２－６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
実施例１１７
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－１－（Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000316
 化合物３５．１（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－４８％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１１７を白色の固体として得た（２１ｍｇ、収率４１％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７７－０．９８（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９３－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，２Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５７（ｍ，６Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１４：ｒｔ ２．０３９ｍｉｎ，（６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１８
（Ｒ）－１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000317
 目標化合物は、第１工程にＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリドを使用して、実施例１１７に類似の方法で調製した。第２工程の最後での分取－ＨＰＬＣによる精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－５０％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１１８が白色の固体として与えられた（３０ｍｇ、収率２７％、ＴＦＡ塩、純度９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８５－０．８８（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９０－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．３７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．７８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．６１１ｍｉｎ，（６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ｈの合成
Figure 2022507559000318
 Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－メチル４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート３６．２
ジイソプロピルアミン（２．５０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．８６ｍＬ）を－７０℃で加え、混合物を－２０℃で１０分間撹拌した。化合物３６．１（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を－７０℃で２時間撹拌した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（５．７２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を－７０℃で１時間撹拌し、撹拌しながらさらに１６時間２０℃に加温した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３６．２を無色の油として与えた（３．７０ｇ、収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．５４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，２Ｈ）．
メチル４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキシラート３６．３
化合物３６．２（３．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を、２０℃で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮すると、化合物３６．３を黄色の固体として与えた（２．７０ｇ、収率９０％、ＨＣｌ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．８４－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），３．０５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
Ｏ１－ベンジルＯ４－メチル４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート３６．４
化合物３６．３（２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びトリエチルアミン（２．６１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（２．８３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．１Ｍ塩化水素酸（３０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物３６．４を黄色の油として得た（３．１０ｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．４６－１．５７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，２Ｈ），２．３４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６－４．０２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
１－ベンジルオキシカルボニル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸３６．５
メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の化合物３６．４（１．５０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．３４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｍ塩化水素酸水溶液によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×８０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３２－６２％、２５分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物３６．５を黄色の油として得た（７５０ｍｇ、収率５２％、純度９９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５１－１．６４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，２Ｈ），２．４２－２．５６（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．８７－４．０１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８９６ｍｉｎ，［３６８，Ｍ＋Ｎａ］＋
Figure 2022507559000319
 ベンジル４－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］カルバモイル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート３７．１
化合物３６．５（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．００ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（６．３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｄ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２１９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に２０℃で加えた。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：３により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３７．１を黄色の固体として与えた（１１５ｍｇ、収率４５％、純度９４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５２－１．６２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．１１－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ），３．７５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．８５－４．９９（ｍ，１．５Ｈ），５．０７－５．１６（ｍ，２．５Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，８Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
中間体Ｈ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［［［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］カルバマート
Figure 2022507559000320
 化合物３７．１（７０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を真空下で脱気し、水素により３回パージした。生じた混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて２０℃で４時間撹拌した。触媒を濾過により除き、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を濾液に加え、混合物を真空下で濃縮すると、中間体Ｈを黄色の固体として与えた（６２ｍｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８１－１．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ，２Ｈ），２．７０－２．８９（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），３．３２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．９９（ｍ，１．５Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２５－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５０－７．６３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例１１９
（Ｒ）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000321
 中間体Ｈ（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１８－３８％、８分）により精製し、凍結乾燥により、化合物実施例１１９が白色の固体として与えられた（１８ｍｇ、収率２４％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．８０－１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８９（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．１８－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．９５－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．９０－５．１９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．５８（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．６９３ｍｉｎ，［６３５，Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０
（Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000322
 目標を、実施例６８に類似の方法で、中間体Ｈを第１工程に使用して調製した。第２工程の最後で、分取－ＨＰＬＣによる精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－４５％、９分）及び凍結乾燥により、実施例１２０が白色の固体として与えられた（２４ｍｇ、収率５４％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．５７－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８４（ｍ，５Ｈ），３．０４－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．８０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５６（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７６２ｍｉｎ，［６７７，Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１
（Ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－Ｎ４－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ４－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
Figure 2022507559000323
 目標を、一般的経路Ｅ（スキーム３３）により、中間体Ｈ（５０ｍｇ）及びジメチルアミンを工程１に使用して調製した。工程１の最後に、分取－ＨＰＬＣによる精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４５－７５％、９分）及び凍結乾燥により、白色固体が与えられた（４２ｍｇ、収率７５％、純度９７．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，９Ｈ），１．５５－１．６７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．１１－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，２Ｈ），４．０８－４．２３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３８－４．５１（ｓ，２Ｈ），４．８４－４．９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．工程２の最後での凍結乾燥により、実施例１２１が灰白色の固体として与えられた（２０ｍｇ、収率４７％、ＴＦＡ塩、純度９９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，２Ｈ），２．７１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，９Ｈ），３．０６－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．５８（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．８９－６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．１６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．５５（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７８３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０６．
Figure 2022507559000324
 １－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート３８．１
化合物３６．１（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、４１．１０ｍＬ）を、－７０℃窒素下で滴加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（８．３２ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、－７０℃で滴加した。生じた混合物を、－７０℃で、１時間窒素下で撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３８．１を黄色の油として与えた（３．００ｇ、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０－０．０１（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．６６（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．４５（ｍ，１３Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．９５（ｍ，２Ｈ）．
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－カルボン酸３８．２
メタノール（２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の化合物３８．１（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２８２ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃でマイクロ波照射しながら、３０分間混合物を撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ３～４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物３８．２を黄色の油として得た（６００ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．０５－０．０７（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．４７（ｍ，１１Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ），２．１９（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），３．９１－３．９２（ｍ，２Ｈ）．
４－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－カルボン酸３８．３
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物３８．２（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で３０分間撹拌し、真空中で濃縮すると、化合物３８．３を黄色の固体として与えた（４２０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．０８－０．１１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，２Ｈ），１．７０（ｔｄ，２Ｈ），２．４０（ｄ，２Ｈ），３．０２（ｔｄ，２Ｈ），３．３０－３．３３（ｍ，２Ｈ）．
１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－カルボン酸３８．４
化合物３８．３（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４６１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＯＳｕ（２７２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩化水素酸（３０ｍＬ）により酸性化し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物３８．４を無色の油として得た（２８０ｍｇ、収率９４％、純度９６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．０４－０．０８（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．７５（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ），２．１９（ｄ，２Ｈ），２．９１－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．１２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３２－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2022507559000325
 ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート３９．１
化合物３８．４（３１５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．３ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮すると残渣を与え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解させた。混合物を、化合物２．７（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：６２－９２％、４分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物３９．１を黄色の油として得た（２００ｍｇ、収率４４％、純度８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．０４－０．０７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．４８（ｍ，１３Ｈ），２．１６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．８６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
２－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）酢酸３９．２
メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物３９．１（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ３～４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物３９．２を黄色の油として得た（１２０ｍｇ、収率４０％、純度６６％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０２６ｍｉｎ，（６３０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
Figure 2022507559000326
 （Ｒ）－ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート４０．１
化合物３９．２（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４０．１を黄色の固体として与えた（１２０ｍｇ、収率６１％、純度８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．０５－０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４７（ｍ，１３Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．１０－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，２Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），３．９９－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，９Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート４０．２
化合物４０．１（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、水素により３回パージし、水素を満たしたバルーンをつけて２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮すると、化合物４０．２を黄色の固体として与えた（９０ｍｇ、収率７５％、純度８４％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８３８ｍｉｎ，（７０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２２
（Ｒ）－１－アセチル－４－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000327
 化合物４０．２（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を黄色の固体として得て（９０ｍｇ、収率６０％）、それをジクロロメタン（５ｍＬ）に吸収させた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮すると残渣を与え、それを、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１２２を白色の固体として得た（５９ｍｇ、収率６３％、ＴＦＡ塩、純度９７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ．０．０６（ｓ，２Ｈ），０．４０－０．５７（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．７３（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．８８（ｍ，４Ｈ），６．９１－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．５５（ｍ，６Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７４９ｍｉｎ，（６４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000328
 Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－メチル４－イソプロピルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート４１．１
化合物３６．１（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（２０．５ｍＬ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。２－ヨードプロパン（５．２４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４１．１を与えた（４．５０ｇ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８６（ｄ，６Ｈ），１．３６（ｔｄ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７０－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），２．６２－２．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８８－４．０９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２３
（Ｒ）－１－アセチル－４－イソプロピル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000329
 実施例１２２に述べた経路及び手順に従って、化合物３８．１を化合物４１．１に替えて、目標を類似の方法で調製した。最終生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－４５％、３分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１２３を白色の固体として得た（純度９９．６％、ＴＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７１－１．０４（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．２１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．７７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．５０８ｍｉｎ，（６３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000330
 Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－メチル４－プロピルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート４２．１
化合物３６．１（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、３１ｍＬ）を－７０℃で滴加した。混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。１－ヨードプロパン（５．２４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を－７０℃で滴加した。生じた混合物を－７０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４２．１を無色の油として与えた（２．４０ｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２１－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．５０（ｍ，１１Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２４
１－アセチル－Ｎ－［［２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］－４－プロピル－ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000331
 実施例１２２に述べた経路及び手順に従って、化合物３８．１を化合物４２．１に替えて、目標を類似の方法で調製した。最終生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１２４を灰白色の固体として得た（３０ｍｇ、収率６０％、ＴＦＡ塩、純度９７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１１－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８８－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６２－３．７３（ｄ，１Ｈ），４．０１－４．１２（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．７６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．７３８ｍｉｎ，（６３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000332
 Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－メチル４－イソブチルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート４３．１
化合物３６．１（２．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（６．１７ｍＬ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。１－ヨード－２－メチル－プロパン（２．２７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４３．１を黄色の油として与えた（１．８０ｇ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８８（ｄ，６Ｈ），１．３６（ｔｄ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，２Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２５
１－アセチル－４－イソブチル－Ｎ－［［２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000333
 実施例１２２に述べた経路及び手順に従って、化合物３８．１を化合物４３．１に替えて、目標を類似の方法で調製した。最終生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－４５％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１２５を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩、純度９８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８７（ｓ，６Ｈ），１．４３－１．７０（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．００－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５７（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６４８（６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000334
 １－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－（メトキシメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート４４．１
化合物３６．１（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（５１．４ｍＬ）を窒素下－７０℃で滴加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、クロロ（メトキシ）メタン（１１．１ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を－７０℃でゆっくりと加え、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４４．１を黄色の油として与えた（８．８０ｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８－１．４８（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２６
（Ｒ）－１－アセチル－４－（メトキシメチル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000335
 実施例１２２に述べた経路及び手順に従って、化合物３８．１を化合物４４．１に替えて、目標を類似の方法で調製した。最終生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１４－３６％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１２６を白色の固体として得た（３７ｍｇ、収率７３％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．５８－１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．７７（ｍ，４Ｈ），６．９０－６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７４５ｍｉｎ，（６３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000336
 Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－メチル４－メトキシピペリジン－１，４－ジカルボキシラート４５．２
化合物４５．１（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４６３ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．６４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。混合物を１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製すると、化合物４５．２（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率９４．８７％）を黄色の油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．８７－１．９０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，５Ｈ）．
メチル４－メトキシピペリジン－４－カルボキシラート４５．３
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物４５．２（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮すると、化合物４５．３を黄色の固体として与えた（２３０ｍｇ、定量的、ＨＣｌ塩）。
Ｏ１－ベンジルＯ４－メチル４－メトキシピペリジン－１，４－ジカルボキシラート４５．４
化合物４５．３（２３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（３２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製すると、化合物４５．４を黄色の油として与えた（３３０ｍｇ、収率８２％、純度８３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．９１（ｓ，４Ｈ），３．２４－３．２７（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
１－ベンジルオキシカルボニル－４－メトキシ－ピペリジン－４－カルボン酸４５．５
メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物４５．４（３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ３～４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物４５．５を黄色の油として得た（３００ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．９４（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2022507559000337
 （Ｒ）－ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシラート４６．１
化合物４５．５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－プロパ－１－エン－１－アミン（１３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で６時間撹拌し、中間体Ｄ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に２０℃で加えた。混合物を、２０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：３により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４６．１を白色の固体として与えた（４０ｍｇ、収率１５％、純度８５．８％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０２９ｍｉｎ，（８１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－メトキシ－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート４６．２
化合物４６．１（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素で３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、懸濁液を真空下で脱気し、水素により３回パージした。生じた混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１２ｍＬ）により希釈した。触媒を濾過により除き、濾液を真空中で濃縮すると、化合物４６．２を白色の固体として与えた（３５ｍｇ、収率９４％、ＴＦＡ塩、純度８９．６％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７３４ｍｉｎ，（６８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－アセチル－４－メトキシ－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート４６．３
化合物４６．２（３５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、酢酸（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物４６．３を黄色の固体として得た（３２ｍｇ、収率９６％、純度８５．４％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９１６ｍｉｎ，（７２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２７
１－アセチル－４－メトキシ－Ｎ－［［２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000338
 化合物４６．３（３２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１５－３５％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１２７を白色の固体として得た（１５ｍｇ、収率５５％、ＴＦＡ塩、純度９９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．８６－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６６－３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．８４（ｍ，３Ｈ），４．９２－５．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．５９（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．０２０ｍｉｎ，（６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000339
 ４－メチル－５－ニトロフタル酸４７．２
化合物４７．１（４７．５ｇ、２９３ｍｍｏｌ）の硫酸（２００ｍＬ）溶液に、０℃で硝酸（１００ｍＬ）を滴加した。混合物を１５℃で１時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物４７．２と３－ニトロ異性体の１：１混合物（６５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．５８（ｓ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．
ジメチル４－メチル－５－ニトロフタラート４７．３
化合物４７．２及びその異性体（６０．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、硫酸（２０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で５０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過により回収すると、化合物４７．３を白色の固体として与えた（８．４ｇ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．
ジメチル４－アミノ－５－メチルフタラート４７．４
酢酸エチル（２００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中の化合物４７．３（８．４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージし、水素を満たしたバルーンをつけて１５℃で４時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を濃縮すると、化合物４７．４を黄色の油として与えた（７．４ｇ、収率９９．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）．
ジメチル４－（ジベンジルアミノ）－５－メチルフタラート４７．５
化合物４７．４（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（５３７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）、及び塩化ベンジル（５ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、逆（ｒｅｖｅｒｓｅ）フラッシュクロマトグラフィー（ＴＦＡ）により精製すると、化合物４７．５を黄色の油として与えた（６．７ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．４９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．１４（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）．
（４－（ジベンジルアミノ）－５－メチル－１，２－フェニレン）ジメタノール４７．６
化合物４７．５（５．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（９６５ｍｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物に、水（１ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、水（３ｍＬ）及び硫酸ナトリウムを順番に０℃で加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、化合物４７．６を黄色の油として与えた（４．５ｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．５４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）， ４．６７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，５Ｈ）．
（２－（クロロメチル）－４－（ジベンジルアミノ）－５－メチルフェニル）メタノール４７．７
塩化チオニル（２．２０ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。化合物４７．６（３．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、内部温度を１８℃より下に保ちながら少量ずつ加えた。添加の後、混合物を２５℃で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮すると、化合物４７．７を黄色の固体として与えた（４ｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩、純度７９．７％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９７４ｍｉｎ，（３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ジベンジルアミノ）－６－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン４７．８
水酸化ナトリウム（２２．８７ｇ、５７２ｍｍｏｌ）を水（１３ｍＬ）に加え、３０℃に冷却した。トルエン（４０ｍＬ）を加え、混合物を１０℃に冷却した。化合物４７．７（４．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を二等分して１０℃で加えた。混合物を１０℃で１５分間撹拌し、化合物４．３（２．８４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、四等分して１０℃で加えた。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロミド（３６９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を一度に１０℃で加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～６０：１により溶離させてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４７．８を黄色の固体として与えた（４．５０ｇ、収率７８％、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．８１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｑ，４Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，５Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０６３ｍｉｎ，（５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
５－（ジベンジルアミノ）－６－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン４７．９
メタンスルホン酸（２５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中の化合物４７．８（４．５０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水酸化ナトリウムによりｐＨ１１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～０：１により溶離させてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４７．９を黄色の固体として与えた（３．５０ｇ、収率８７％、純度９９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），４．０３－４．１５（ｍ，４Ｈ），６．７６－６．８６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３０（ｍ，１０Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９４４ｍｉｎ，（４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
５－アミノ－６－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン４７．１０
化合物４７．９（３．５０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）及びメタンスルホン酸（１．１２ｍＬ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素により３回パージした。混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて２５℃で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウムをｐＨ１１まで加えた。固体を濾過により回収し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、化合物４７．１０を黄色の固体として与えた（１．９０ｇ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）．
Figure 2022507559000340
 ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）メチル）ベンジル）カルバマート４８．１
化合物２．９（７６２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７４２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４１０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及び化合物４７．１０（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：２により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４８．１を白色の固体として与えた（７９０ｍｇ、収率６３％、純度９６．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４３－１．４６（ｍ，９Ｈ），２．１１－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．１４－８．１５（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０１４ｍｉｎ，（６７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバマート４８．２
メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物４８．１（６９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水５０ｍＬに注ぎ、５：１の酢酸エチル：メタノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物４８．２を白色の固体として得た（４９０ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，２Ｈ），３．８０－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．０５－７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７４０ｍｉｎ，（５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート４８．３
化合物８Ｂ．４（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（７．９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、化合物４８．２（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４８．３を白色の固体として与えた（３００ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４８－１．５２（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．３１－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７１（ｍ，４Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．３４－８．４７（ｍ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（４－メチル－Ｎ－（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート４８．４
化合物４８．３（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージし、水素を満たしたバルーンをつけて２５℃で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を真空下で濃縮すると、化合物４８．４を白色の固体として与えた（２４０ｍｇ、収率９６％、純度９７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６０－１．７６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．０７（ｄ，２Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．８６－５．００（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１６－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７４２ｍｉｎ，（６８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２８
４－メチル－Ｎ－（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000341
 化合物４８．４（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５－３２％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１２８を白色の固体として得た（２２ｍｇ、収率３７％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．７６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．０８－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．７６（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４９（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．６７８ｍｉｎ，（５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２９
アセチル－４－メチル－Ｎ－（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000342
 酢酸（８．８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び化合物４８．４（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を白色の固体として得て（５３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、それをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。それを真空下で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１２９（２６ｍｇ、収率４８％、ＴＦＡ塩、純度９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４２（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．６１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．１７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．８６（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．４０２ｍｉｎ，（６２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000343
 エチル２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）アセタート４９．２
化合物４９．１（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモアセタート（２５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）－アセトニトリル；アセトニトリル％０～９５％）により精製すると、化合物４９．２を無色の油として与えた（２８０ｍｇ、収率６８．４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３０（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３９（ｍ，１Ｈ）．
ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－エトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート４９．３
化合物８Ｂ．４（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．５ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（５．２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、化合物４９．２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：５８－８８％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物４９．３を無色の油として得た（５０ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２６（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１－１．６４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，２Ｈ），３．２７－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．８５－４．８７（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．１０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，８Ｈ）．
２－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド）酢酸４９．４
メタノール（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中の化合物４９．３（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。反応を１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物４９．４を無色の油として得た（４７ｍｇ、収率９８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），２．０３－２．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．９５（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．８３（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．２２－７．２８（ｍ，９Ｈ）．
Figure 2022507559000344
 ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート５０．１
化合物４９．４（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及び化合物４７．１０（２３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物５０．１を黄色の油として得た（５５ｍｇ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．４６（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９８－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．７０（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．９６－５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，９Ｈ），７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－メチル－Ｎ－（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジルカルバマート５０．２
化合物５０．１（５５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素により３回パージした。生じた混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物５０．２を黄色の固体として与えた（４５ｍｇ、粗製、純度７３．８％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８１０ｍｉｎ，（６６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３０
１－アセチル－Ｎ－（２－（アミノメチル）ベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－（（５－メチル－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000345
 酢酸（１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び化合物５０．２（４５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、生成物を黄色の油として単離し（４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、それをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、１１分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１３０を白色の固体として得た（１３ｍｇ、収率２７％、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．５６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），３．１１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．５０（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．０２２ｍｉｎ，（６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000346
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－ブロモベンジル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート５１．１
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（３３５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果の（ｒｅｓｕｌｔ）混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除き、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。混合物を、メチル２－（（２－ブロモベンジル）アミノ）アセタート（３８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８３０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチルを含む石油エーテル中５０％ジエチルエーテル）により精製すると、化合物５１．１を与えた（４５９ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．１４（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，２Ｈ），３．６５（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（５０５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－シアノベンジル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート５１．２
化合物５１．１（２３１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、脱気した乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、次いで１３０℃で、マイクロ波照射下で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインで洗浄した。有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中１０－３０％酢酸エチル）により精製すると、化合物５１．２を黄色のゴムとして与えた（１１７ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．１３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ，２Ｈ），３．６５（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（４５２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
リチウム２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（２－シアノベンジル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド）アセタート５１．３
化合物５１．２（１１３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を一晩撹拌し、揮発物を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（５－２５％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、化合物５１．３を無色の固体として与えた（９６ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（４３８．２［Ｍ－Ｌｉ＋Ｈ＋Ｎａ］＋）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－シアノベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート５１．４
化合物５１．３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ－メチルモルホリン（０．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（７０－１００％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、化合物５１．４を無色のガラスとして与えた（９９ｍｇ、７９％）。ＬＣ－ＭＳ（６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３１
（Ｒ）－Ｎ－（２－（アミノメチル）ベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000347
 化合物５１．４（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）を加えた。水素のバルーンを反応フラスコに取り付け、反応混合物を、水素の雰囲気下で、１８時間５５℃で撹拌した。酢酸エチル（およそ５ｍＬ）を混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した。揮発物を除き、粗製物質を、ＨＰＬＣ（ＨＰ Ｃ１８、内径２２ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、流量１６ｍＬ／分：２０分にわたり５－５０％アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ）により精製し、次いで凍結乾燥させると、実施例１３１を白色の固体として与えた（８．１ｍｇ、６７％、純度９４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ －７７．２．ＬＣ－ＭＳ（５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000348
 （Ｒ）－Ｎ－（２－シアノベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド５２．１
メタノール（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）中の化合物５１．４（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素酸３５％（０．２ｍＬ）と共に、３５℃で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除くと、化合物５２．１を与えた（３７ｍｇ、粗製）。ＭＳ（５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－シアノベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド５２．２
化合物５２．１（３７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のアセチルクロリド（６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌し、揮発物を真空下で除くと、化合物５２．２を与えた（４１ｍｇ、粗製）。ＭＳ（５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３２
（Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（アミノメチル）ベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000349
 化合物５２．２（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）を加えた。水素のバルーンを反応フラスコに取り付け、混合物を、５５℃で水素の雰囲気下で一晩撹拌した。酢酸エチル（およそ５ｍＬ）を混合物に加え、生じた懸濁液を濾過した。揮発物を除き、粗製物質を、ＨＰＬＣ（ＨＰ Ｃ１８、内径２２ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、流量１６ｍＬ／分：２０分にわたり５－５０％アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ）により精製し、次いで凍結乾燥させると、実施例１３２を白色の固体として与えた（８．３ｍｇ、４３％、純度９７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．９２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ －７７．２．ＬＣ－ＭＳ（５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000350
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジルカルバマート５３．１
化合物５３．１を、スキーム４９及び５０に与えられている手順を使用して、化合物８Ｂ．４及び４７．１０の替わりにそれぞれ化合物２９．３及び中間体Ｃにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．００（ｔ，３Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，１１Ｈ），１．５９－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．５７（ｄｄ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９９－５．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．６８０ｍｉｎ，（６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－アセチル－４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジルカルバマート５３．２
酢酸（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び化合物５３．１（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ塩化水素酸（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物５３．２を白色の固体として得た（６２ｍｇ、粗製）。
実施例１３３
（Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（アミノメチル）ベンジル）－４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド５３．３
Figure 2022507559000351
 化合物５３．２（６０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、３分）により精製すると、化合物５３．３を白色の固体として与えた（２７ｍｇ、収率４５％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８８（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，２Ｈ），２．９４－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．８２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．００２ｍｉｎ，（６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３４
（Ｒ）－１－アセチル－４－エチル－Ｎ－（２－（（エチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド５３．４
Figure 2022507559000352
 ヨードエタン（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び化合物５３．３（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１３－４３％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物５３．４を黄色の固体として得た（２０ｍｇ、収率１８％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．８２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），１．４３－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，２Ｈ），２．８８－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），３．３２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．０９５ｍｉｎ，（６３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000353
 ２－（Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－フルオロベンジル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）酢酸５４．１
化合物５４．１は、化合物２．９に関して記載された手順（スキーム２）に従って、２－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒドから出発して調製した。化合物５４．１を黄色の油として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４７（ｓ，９Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），４．０８－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－（（４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート５４．２
化合物５４．１から出発して、化合物５４．２を、類似の中間体Ｆに関してスキーム７及び１２に記載の手順に従って調製した。化合物５４．２を白色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６４－１．７１（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．８８（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），３．２２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），４．０７－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．８９（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．０３－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例１３５
（Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000354
 化合物５４．２（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、濃縮すると、残渣を与え、それを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３－３３％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１３５を白色の固体として得た（２０ｍｇ、収率３８％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．１３－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．５７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．６７９ｍｉｎ，（５８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３６
（Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（５－フルオロ－２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000355
 化合物５４．２（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．０２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．５Ｍ塩化水素酸（２×２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に吸収させた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０－５０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１３６を白色の固体として得た（２８ｍｇ、収率３７％、ＴＦＡ、純度９７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．５８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．１３－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．８８（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．５０２ｍｉｎ，（６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000356
 ２－［［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］－４－フルオロ－フェニル］メチル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸５５．１
化合物５５．１を、化合物２．９に関して記載された手順（スキーム２）に従って、２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒドから出発して調製した。化合物５５．１を黄色の油として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４７（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ），６．８９－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４５．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－フルオロ－２－［［（４－メチルピペリジン－４－カルボニル）－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバマート５５．２
化合物５５．１から出発して、化合物５５．２を、類似の中間体Ｆに関してスキーム７及び１２に記載された手順に従って調製した。化合物５５．２を灰白色の固体として単離した（ＴＦＡ塩、純度９０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５３－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．５６（ｍ，３Ｈ），４．００－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．８８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．９５－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．７７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８５．５
実施例１３７
（Ｒ）－Ｎ－［［４－フルオロ－２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000357
 化合物５５．２（５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－アセトニトリル］；Ｂ％：５％－３５％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１３７を白色の固体として得た（３３ｍｇ、収率６１％、ＴＦＡ塩、純度９５．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．９３（ｍ，３．５Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．１４－３．３０（ｍ，３．５Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．９４－５．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．７８３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８５．３．
実施例１３８
（Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－［［４－フルオロ－２－（メチルアミノメチル）フェニル］メチル］－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000358
 化合物５５．２（６０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、酢酸（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣（７８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後、実施例１３８を白色の固体として得た（２５ｍｇ、収率４６％、ＴＦＡ塩、純度９９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．６１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２７．４．
実施例１３９
Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）キヌクリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000359
 中間体Ｂ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、キヌクリジン－４－カルボニルクロリド（１３．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により黄色の油（４０ｍｇ）が与えられ、それをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：７－３７％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１３９を白色の固体として得た（７ｍｇ、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ２．２４－２．３２（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，２Ｈ），３．３１－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｄｄ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．０７１ｍｉｎ，（５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000360
 ４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート５６．２
化合物５６．１（６．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（８．６４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．９６ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～２：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物５６．２を黄色の油として与えた（６．２０ｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．７１（ｔ，３Ｈ），１．２１－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４７－１．５１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），２．７８－２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，５Ｈ）．
ベンジル４－エチル－１－メチルピペリジン－４－カルボキシラート５６．４
化合物５６．２（４．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９．３５ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．９４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物５６．４を黄色の油として得た（５．０２ｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７３１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．１．
ベンジル４－エチル－１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボキシラート５６．５
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物５６．４（１．８０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（５．７９ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１３．９８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間２５℃で撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、粗生成物を与え、それを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．２２５％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４０－７０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物５６．５を無色の油として得た（９００ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．７５（ｔ，３Ｈ），１．４７－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，３Ｈ），３．０４－３．１２（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｑ，２Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，５Ｈ）．
４－エチル－１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸５６．６
化合物５６．５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素により３回パージした。生じた混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて１６時間２０℃で撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を真空下で濃縮すると、化合物５６．６を無色の油として与えた（６０ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．７３－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ）．
Figure 2022507559000361
 メチル２－（Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－エチル－１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド）アセタート５７．１
化合物５６．６（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）により溶解させ、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物２．７（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を１６時間２０℃で撹拌し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物５７．１を黄色の油として得た（４７ｍｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８４４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５１２．２
２－（Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－エチル－１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド）酢酸５７．２
メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物５７．１（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間２０℃で撹拌し、１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗製化合物５７．２を黄色の油として得た（３０ｍｇ、収率７７％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４９８．２．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－エチル－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート５７．３
化合物５７．２（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、中間体Ｃ（１７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を３時間２５℃で撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物５７．３を黄色の油として得た（２０ｍｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８６２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ７３１．４．
実施例１４０
４－エチル－１－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000362
 化合物５７．３（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。生じた混合物を３０分間２５℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４０を白色の固体として得た（３ｍｇ、収率１５％、ＴＦＡ塩、純度９８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．６７－０．９５（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７８（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．５７（ｍ，６Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．４６９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０９．２．
Figure 2022507559000363
 メチル２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）アセタート５８．１
化合物５８．１を、化合物２．７に関して記載された手順（スキーム２）を使用して、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．１２（ｄ，６Ｈ），１．３９（ｂｒ．ｓ，９Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１７：ｒｔ １．４８５ｍｉｎ，（３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－エチルピペリジン－１－カルボキシラート５８．２
化合物５８．１（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（７．５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．２３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、化合物２９．３（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １２０ｇ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：８０－８５％、５分）により精製すると、化合物５８．２を黄色の油として与えた（３１０ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．９９（ｔ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．２１（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．９０（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．３３－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．１０８ｍｉｎ，（６４６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
２－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－エチルピペリジン－４－カルボキサミド）酢酸５８．３
メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物５８．２（２０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １２０ｇ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：６６－７０％、５分）により精製すると、化合物５８．３を白色の固体として与えた（２００ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ），１．２８－１．５１（ｍ，１１Ｈ），１．７１－１．７４（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．３１（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７１－４．１４（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），４．７３－４．９６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０３－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３７（ｍ，６Ｈ）．
（Ｒ）－ベンジル４－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－エチルピペリジン－１－カルボキシラート５８．４
化合物５８．３（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１２７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｃ（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物５８．４を白色の固体として与えた（１９０ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，２Ｈ），３．０５－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，２Ｈ），３．６５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．７３－６．７９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．０９－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２９（ｍ，８Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（イソプロピル）カルバマート５８．５
化合物５８．４（１８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージし、水素を満たしたバルーンをつけて、２５℃で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を濃縮すると、化合物５８．５を白色の固体として与えた（１００ｍｇ、収率６４％、純度９３．７％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８５４ｍｉｎ，（７０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１
（Ｒ）－１－アセチル－４－エチル－Ｎ－（２－（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000364
 酢酸（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び化合物５８．５（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により黄色の油が与えられ（９０ｍｇ）、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）に吸収させた。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４１を白色の固体として得た（４７ｍｇ、収率５７％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．４０－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．８３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．１６５ｍｉｎ，（６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000365
 １－ベンジル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシラート５９．２
化合物５９．１（２．３０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＯＳｕ（５．１９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物５９．２を無色の油として与えた（３．４ｇ、収率８９％、純度９５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．１５－２．１８（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８４４ｍｉｎ，（２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１－ベンジル３－メチル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシラート５９．３
ジイソプロピルアミン（２．８３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴加した。混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、化合物５９．２（３．４０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（２．７４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、１５℃に加温し、さらに２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～７：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると粗生成物を与え、それを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４５－７５％、９分）により精製すると、化合物５９．３を黄色の油として与えた（４２０ｍｇ、収率１１％、純度９６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２７－１．２８（ｄ，３Ｈ），１．６９－１．７６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．４２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．１９－７．３０（ｍ，５Ｈ）．
１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸５９．４
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中の化合物５９．３（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、廃棄した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物５９．４を黄色の油として得た（４６ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．３１（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．４４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2022507559000366
 ベンジル３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシラート６０．１
化合物５９．４（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（６２．３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）により溶解させ、中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４８－７８％、９分）により精製した。酢酸エチルによる抽出の後、化合物６０．１を白色の固体として得た（５７ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２７（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．８２－１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１１－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９９８ｍｉｎ，（７８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（３－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－３－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート６０．２
化合物６０．１（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）及びＴＦＡ（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、水素で３回パージした。生じた混合物を、水素雰囲気下１５℃で３２時間撹拌し、触媒を濾過により除去し、濾液を水酸化アンモニウムによりｐＨ１０に調整した。真空中での濃縮後に、化合物６０．２を白色の固体として得た（２３０ｍｇ、収率９９％、純度９６．１％）。 ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８１８ｍｉｎ，（６５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４２
３－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507559000367
 化合物６０．２（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２０分間撹拌し、濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：８－３８％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４２を白色の固体として得た（１９ｍｇ、収率３３％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．５４（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．７９－４．２５（ｍ，１．５Ｈ），４．３０－４．３８（ｍ，２．５Ｈ），４．４５－４．６９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４５－７．５２（ｍ，６Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．６１７ｍｉｎ，（５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４３
アセチル－３－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507559000368
 酢酸（１１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４７．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び化合物６０．２（８０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により黄色の固体が与えられ（８０ｍｇ）、それをジクロロメタン（５ｍＬ）に吸収させた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４３を白色の固体として得た（２９ｍｇ、収率３５％、ＴＦＡ塩、純度９８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８－１．４８（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．５０－３．６６（ｍ，４．５Ｈ），３．８５－４．０９（ｍ，１．５Ｈ），４．３１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．８５（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．４８（ｍ，６Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８６８ｍｉｎ，（５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Figure 2022507559000369
 メチル３－メチルアゼチジン－３－カルボキシラート６１．２
化合物６１．１（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、濃縮すると、化合物６１．２を白色の固体として与えた（７２ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．５９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ）．
１－ベンジル３－メチル３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシラート６１．３
化合物６１．２（７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＯＳｕ（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～７：１により溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６１．３を無色の油として与えた（１１０ｍｇ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４７（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．７０（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．１９－７．２９（ｍ，５Ｈ）．
１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸６１．４
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中の化合物６１．３（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物６１．４を黄色の油として得た（３２ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．５１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．２２－７．３１（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2022507559000370
 （Ｒ）－ベンジル３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシラート６２．１
化合物６１．４（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｄ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４８－７８％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物６２．１を白色の固体として得た（２５ｍｇ、収率２９％、純度９８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２５－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，２Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），４．０５－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．５０（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（３－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－３－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート６２．２
化合物６２．１（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．６９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素により３回パージした。生じた混合物を、水素を満たしたバルーン（１５ｐｓｉ）をつけて２５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を濃縮すると、化合物６２．２（２０ｍｇ、収率９６．８０％）を白色の固体として与え、それを次の工程に直接使用した。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－アセチル－３－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－３－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート６２．３
酢酸（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及び化合物６２．２（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物６２．３（３０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．９０（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．６１（ｍ，４Ｈ），４．６６－４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．７０－８．７１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８７８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８１．５．
実施例１４４
（Ｒ）－１－アセチル－３－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507559000371
 化合物６２．３（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４４を白色の固体として得た（１１ｍｇ、収率２７％、ＴＦＡ塩、純度９９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．６４－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．８３（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），３．４８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，１Ｈ）．８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．２７４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８１．３．
Figure 2022507559000372
 ベンジル３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシラート６３．１
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－メチル－３－ピペリジンカルボン酸（３０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（９８８ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．０５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。中間体Ｄ（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を２０℃でさらに１．５時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６３．１を黄色の固体として与えた（３９０ｍｇ、収率８４％、純度９５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ），３．２５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．７１－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．３３（ｍ，０．５Ｈ），４．３６－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．８０－５．１８（ｍ，４．５Ｈ），６．７７－６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，８Ｈ），７．５０－７．６１（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．８０－９．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０４１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０１．５．
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（３－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－３－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート６３．２
化合物６３．１（３９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６１．０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を真空下で脱気し、３回窒素でパージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を真空下で脱気し、水素でパージし、水素を満たしたバルーンをつけて２０℃で１２時間撹拌した。触媒を濾過により除去した。水酸化アンモニウム（２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を濾液に加えて、揮発物を真空中で除去すると、化合物６３．２を黄色の固体として与えた（３２０ｍｇ、収率９２％、純度９３．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．７６－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．３５－４．６７（ｍ，４Ｈ），４．９８－５．１３（ｍ，０．５Ｈ），６．８４－６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７３７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６７．４．
実施例１４５
１－アセチル－３－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507559000373
 酢酸（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、化合物６３．２（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、及びブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により黄色の固体が与えられ（５４ｍｇ）、それにジクロロメタン（２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮すると残渣を与えた。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４５を白色の固体として得た（２５ｍｇ、収率４９．５０％、ＴＦＡ塩、純度９９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２３－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．８０（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１．５Ｈ），２．０９－２．２６（ｍ，２．５Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），３．０２－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．５７（ｍ，３．５Ｈ），３．８３－４．０７（ｍ，１．５Ｈ），４．２６－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．８６（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．５５（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．５１６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０９．１．
実施例１４６
３－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507559000374
 化合物６３．２（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１３－３３％、８分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４６を白色の固体として得た（２７ｍｇ、収率４４％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５６－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８８－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６０－３．８６（ｍ，１．５Ｈ），４．２６－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．７０（ｍ，１．５Ｈ），４．８９－５．３３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．５９（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．３８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７．４．
Figure 2022507559000375
 メチル４－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシラート６４．２
化合物６４．１（０．４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（２．５０ｍＬ）を－７８℃で加え、－７８℃で３０分間撹拌した。ヨードエタン（１．１７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）により０℃でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６４．２を黄色の油として与えた（０．４ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．７９（ｔ，３Ｈ），１．４７－１．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
メチル４－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシラート１，１－ジオキシド６４．３
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物６４．２（０．４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（０．９２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、８０％）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりｐＨ７～８に調整した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮し、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１～１：１００により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６４．３を黄色の油として与えた（０．４６ｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８４（ｔ，３Ｈ），１．６３（ｑ，２Ｈ），２．０２（ｔｄ，２Ｈ），２．４９（ｄ，２Ｈ），２．９３－２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
４－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド６４．４
メタノール（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物６４．３（０．４６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８３５ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４～５に酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物６４．４を白色の固体として得た（０．３９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ），１．９６（ｔｄ，２Ｈ），２．５０（ｄ，２Ｈ），２．９７－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔｄ，２Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－エチル－１，１－ジオキシド－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート６４．５
化合物６４．４（０．２５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．９１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５７７ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｄ（４３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩化水素酸（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１００により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６４．５を黄色の固体として与えた（０．３８ｇ、収率５６％、純度８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．００（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｄ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，４Ｈ），４．１１－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２０－７．４７（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例１４７
（Ｒ）－４－エチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド
Figure 2022507559000376
 化合物６４．５（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。分取－ＨＰＬＣによる残渣の精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－溶媒Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１０－４０％、１０分）及び凍結乾燥により、実施例１４７が白色の固体として与えられた（４８ｍｇ、収率６２％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．７８－０．９６（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，２Ｈ），２．６２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，２Ｈ），３．１９－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．８３－４．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６６０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３０．３．
Figure 2022507559000377
 ８－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシラート６５．２
化合物６５．１（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてヨードメタン（４４５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６５．２を無色の油として与えた（３９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．４７（ｓ，９Ｈ），１．６３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．１４－４．３６（ｍ，２Ｈ）．
８－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル３－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシラート６５．３
化合物６５．２（２９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（１．３５ｍＬ）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（４５８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を混合物に－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、１２時間にわたり撹拌しながらそのまま２０℃に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６５．３を無色の油として与えた（２００ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．１４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０４－４．２４（ｍ，２Ｈ）．
メチル３－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシラート６５．４
化合物６５．３（２６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、化合物６５．４を黄色の固体として与えた（２００ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２３（ｓ，３Ｈ），１．７９－２．０５（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，２Ｈ）．
８－ベンジル３－メチル３－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシラート６５．５
化合物６５．４（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＯＳｕ（２７２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）及びブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～５：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６５．５を黄色の油として与えた（２５０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．１２（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２０－４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，５Ｈ）．
８－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸６５．６
化合物６５．５（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。混合物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで、混合物を７０℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物６５．６を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．１０（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），５．０４－５．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．４２（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2022507559000378
 ベンジル３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－３－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート６６．１
化合物６５．６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．４８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２４２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、揮発物を真空下で除去した。残渣のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、中間体Ｄ（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を２０℃で４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：５により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６６．１を白色の固体として与えた（７０ｍｇ、収率３９％、純度９３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．００－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．９６－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．８７－４．９５（ｍ，２Ｈ），５．０４－５．２２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．０９－７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ８２７．５．
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（３－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド）メチル）ベンジル）カルバマート６６．２
化合物６６．１（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、３回窒素でパージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素により３回パージし、水素を満たしたバルーンをつけて２０℃で１２時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、触媒を濾過により除去した。水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、揮発物を真空下で除くと、化合物６６．２を白色の固体として与えた（９０ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８－１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．８３－１．９７（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．９７（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．８７－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．４１（ｍ，０．５Ｈ），４．４５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７４（ｍ，０．５Ｈ），４．８７－５．００（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１８－７．４３（ｍ，６Ｈ），７．５３－７．６４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋６９３．５．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（８－アセチル－３－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート６６．３
酢酸（２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、化合物６６．２（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）及びブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物６６．３を黄色のゴムとして得た（８０ｍｇ、収率８８％、純度８３．４％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９０６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３５．５．
実施例１４８
８－アセチル－３－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2022507559000379
 化合物６６．３（８０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４８を白色の固体として得た（３４ｍｇ、収率４９％、ＴＦＡ塩、純度９７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３２（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．９５（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），２．７２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．１２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．１５（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．６２（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法９：ｒｔ ２．４３７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３５．３．
Figure 2022507559000380
 １－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル４－メチルアゼパン－１，４－ジカルボキシラート６７．２
化合物６７．１（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（２Ｍ、０．７８ｍＬ）を－７８℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（３３１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６７．２を無色の油として与えた（２１０ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．１９（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．５２－１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．２２（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２６（ｍ，２．５Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，１．５Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
メチル４－メチルアゼパン－４－カルボキシラート６７．３
化合物６７．２（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮すると、化合物６７．３を白色の固体として与えた（０．１３ｇ、収率８１％、ＨＣｌ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２５（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．４１（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
メチル１－アセチル－４－メチルアゼパン－４－カルボキシラート６７．４
無水酢酸（１５５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、化合物６７．３（０．１３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮すると、化合物６７．４を黄色の油として与えた（０．１４ｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２０（ｄ，３Ｈ），１．３９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，３Ｈ），２．１２－２．３１（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．３６－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄ，３Ｈ），３．８１－３．８７（ｍ，０．５）．
１－アセチル－４－メチルアゼパン－４－カルボン酸６７．５
メタノール（２ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の化合物６７．４（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２６３ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、２Ｍ塩化水素酸によりｐＨ３～４に酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮すると、化合物６７．５を白色の固体として与えた（９０ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２４（ｄ，３Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，３Ｈ），２．１１－２．２８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．８１（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022507559000381
 メチル２－（１－アセチル－Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－メチルアゼパン－４－カルボキサミド）アセタート６８．１
化合物６７．５（０．０７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．７１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１６７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、化合物２．７（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩化水素酸（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６８．１を黄色の油として与えた（０．０６ｇ、収率３２％、純度６３％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９１３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．４．
２－（１－アセチル－Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）－４－メチルアゼパン－４－カルボキサミド）酢酸６８．２
メタノール（２ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の化合物６８．１（０．０６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４～５に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮すると、化合物６８．２を無色の油として与えた（４９ｍｇ、収率８０％、純度６０％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８６６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．５．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－アセチル－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）アゼパン－４－カルボキサミド）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート６８．３
化合物６８．２（４９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、中間体Ｃ（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮すると、化合物６８．３を黄色の油として与えた（５０ｍｇ、収率７４％、純度９７．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２４－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８１－１．８８（ｍ，６Ｈ），２．０８－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．９６－３．２３（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７４－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．９２－４．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９３４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．３．
実施例１４９
１－アセチル－４－メチル－Ｎ－（２－（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）アゼパン－４－カルボキサミド
Figure 2022507559000382
 化合物６８．３（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１４９を白色の固体として得た（８ｍｇ、収率１５％、ＴＦＡ塩、純度９７．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３３（ｄ，３Ｈ），１．４９－１．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄ，３Ｈ），２．２０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），３．３２－３．５６（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），４．４７－４．８７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．５３（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．６３９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．３．
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の効果を測定できる。
細胞株におけるｃＡＭＰ／アゴニスト－アンタゴニスト競合アッセイ
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰアッセイを使用し、対象とする特異的受容体を発現する市販の細胞を使用し、以下の一般的な手順を利用して、化合物を、リガンド誘発性のｃＡＭＰの上昇を阻害するその能力に関して評価した。
化合物調製
化合物は、粉末ストックに加えられたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－純度９９．９％）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｄ４５４０）中に調製して２０ｍＭ溶液（１００％ＤＭＳＯ）を製造し、それを３７℃で１０分間超音波処理して化合物を完全に溶解させた。２０ｍＭストックをＤＭＳＯでさらに希釈して２ｍＭ溶液を製造し、それを３７℃で１０分間超音波処理した。２ｍＭストックを、全ｃＡＭＰアッセイ用に、アッセイ／刺激緩衝液に溶解させて、４００μＭ溶液を製造し、それを３７℃で１０分間超音波処理した。全ストックを－２０℃で保存した。次いで、段階希釈（希釈係数：１０）を実施して、所望の実験濃度を得た。
アッセイプロトコル
競合アッセイは、ＬＡＮＣＥ（登録商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ ｃＡＭＰアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：ＡＤ０２６４）を使用して、製造業者の説明に従って実施した。分子の段階希釈液（３μｌ／ウェル）を、３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：６００７２９９）に、二連で播種した。適切な対照（１００％刺激：フォルスコリン及び０％刺激：ビヒクル対照）（６μｌ／ウェル）を、データの正規化のために各プレートに含めた。化合物添加の後で、６μｌのＧタンパク質共役型受容体過剰発現細胞／Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ抗体溶液（１：１００希釈）を、各ウェルに、２５００細胞／ウェルの所望の密度で加えた。過剰発現している細胞株は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫから購入した。プレートを１０００ｒｐｍで１分間スピニングして、短時間ボルテックスにかけた後、細胞を、化合物と共に３０分間室温で（カバーをして）プレインキュベートした。次いで、３μｌの等価なペプチドリガンド（ＥＣ５０投与量）を、ビヒクル及びフォルスコリン対照以外の全ウェルに加えた。次いで、プレートを１０００ｒｐｍで１分間スピニングし、完了すると、それらを短時間ボルテックスにかけて、カバーをした。細胞を、リガンドの存在下で、１５分間室温で刺激した。刺激後に、１２μｌの検出ミックス（ユウロピウム－キレートストレプトアビジン／ビオチン化ｃＡＭＰトレーサー溶液）を、全ウェルに加え、６０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを、Ｅｎｓｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、３２０／３４０ｎｍ励起及び６１５／６６５ｎｍ発光で読み取り、記録した。
アッセイ／刺激緩衝液（３０ｍＬ）－ｐＨ７．４
・ ２８ｍＬハンクス平衡塩液（＋ＭｇＣｌ２、＋ＣａＣｌ２）－（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号：１４１７０１１２）
・ １５０μｌ ＨＥＰＥＳ（１Ｍ）－（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号：１５６３００８０）
・ ４００μｌ安定剤（ＤＴＰＡ）精製ＢＳＡ（７．５％）－（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：ＣＲ８４－１００）
・ ６０μｌ ＩＢＭＸ（２５０ｍＭ）－（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｉ５８７９）
特異的ｃＡＭＰ／アゴニスト－アンタゴニスト競合アッセイ
以下の特異的アッセイを、上記手順を使用して実施した。
ＡＭ２受容体阻害
ＡＭ２受容体発現細胞（ＣＡＬＣＲＬ＋ＲＡＭＰ３によりトランスフェクトされた１３２１Ｎ１細胞、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから調達、カタログ番号９５－０１６９Ｃ６）中でのＡＭ誘導性ｃＡＭＰ活性化を阻害する化合物の能力を、上記プロトコルを使用して評価した。
このアッセイにおける化合物の活性を表４に述べる。
ＡＭ１受容体阻害
ＡＭ１受容体発現細胞（ＣＡＬＣＲＬ＋ＲＡＭＰ２によりトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｋ１細胞、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから調達、カタログ番号９３－０２７０Ｃ２）のＡＭ誘導性活性化を阻害する化合物の能力を、上記の一般的プロトコルを使用して評価した。
このアッセイで試験した化合物は、全般的に、５～５．７の範囲のｐＩＣ５０を示した。
ＡＭＹ３受容体阻害
ＡＭＹ３Ｒ発現細胞（ＣＡＬＣＲ＋ＲＡＭＰ－３によりトランスフェクトされた１３２１Ｎ１細胞、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから調達、カタログ番号９５－０１６６Ｃ６）のＡＭＹ誘導性活性化を阻害する化合物の能力を、上記の一般的プロトコルを使用して評価した。
このアッセイで試験した化合物は、全般的に、３．５～６．６の範囲のｐＩＣ５０を示した。
細胞生存率アッセイ
細胞生存率アッセイを、ＲｅａｌＴｉｍｅ－Ｇｌｏ（商標）ＭＴ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ９７１２）を使用して、製造業者の説明に従って実施した。これらのアッセイは、試験化合物（３μＭ）が、細胞の生存及び成長を、４０％～７０％阻害する能力を示した。
使用した全細胞株は、ＡＴＣＣ Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡから購入した（表１）。細胞を、所望の密度で、白色透明底９６－ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３６１０）中の完全増殖培地に播種した。プレートを１５分間室温でインキュベートしてから（細胞の均一な沈降を確実にするため）、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。翌日、生存率アッセイキット試薬（酵素及び基質）を、サブオプティマルな増殖培地（アッセイ緩衝液）と同時に、３７℃の水浴中で１０～１５分間平衡化した。次いで、各細胞株のサブオプティマルな増殖培地中に１：１０００の各試薬を含む試薬溶液を作製した（使用前に充分にボルテックスにかけた）。次いで、完全増殖培地をウェルから除去して、１００μｌの試薬溶液に替えた。次いで、プレートを５％ＣＯ２中３７℃で少なくとも１時間インキュベートしてから、未処理のベースラインを読み取った。より長い処理期間の間、試薬を３日ごとに替え、ウェルをＰＢＳにより１回洗浄し、新鮮な試薬を上記の通り加えた。ベースラインを読み取った後、ウェルを、適切な濃度の試験分子により処理し、プレートを１１０×ｇで１分間遠心分離して、ウェルが均一な化合物分布を有することを確実にし、次いで、５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートした。Ｅｎｓｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してルミネセンス測定をした後に、プレートを１日１回（９日間）処理した。
Figure 2022507559000383
インビボ効果：異種移植片マウスモデル
化合物のインビボ有効性を、以下の異種移植片マウスモデルを使用して評価できる。
腫瘍接種
インビボ実験に使用した全細胞株は、ＡＴＣＣ Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡから購入した（表２）。細胞を、Ｔ５００ ＴｒｉｐｌｅＦｌａｓｋ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号：１３２９１３）内の完全増殖培地中で培養した。８０～９０％のコンフルエンシーに達したら、ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ解離緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号：１２６０５）を使用して細胞をフラスコから引き離した。Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ自動セルカウンターを使用して細胞を計数し、次いで、１１０×ｇで５分間遠心分離した。ペレットを、適切な体積の氷冷ＰＢＳ（細胞数による）に再懸濁させた。腫瘍接種を確実にするため、冷やしたピペット先端を使用して、細胞（５００μＬ）を５００μＬの氷冷マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３５４２３４）と混合した（均一な混合を確実にし、マトリゲル中の気泡の形成を防ぐためにゆっくりとピペットで移す）。マトリゲル／細胞懸濁液及びシリンジを氷上に保ってから、マウスに注射した。１００μＬの細胞懸濁液（５０％ＰＢＳ＋５０％マトリゲル中５×１０６細胞）を、各実験（１０の処置群及び１０のビヒクル対照群）で、２７週齢雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに皮下注射した。
Figure 2022507559000384
化合物調製
粉末形態の化合物を、以下の式に従って、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｄ４５４０）に希釈した：
Figure 2022507559000385
次いで、化合物を３７℃で１０分間超音波処理した。次いで、以下の式に従って、適切な体積の溶媒（表３）を加えて、６％ＤＭＳＯ／９４％溶媒溶液を生み出した：
Figure 2022507559000386
次いで、化合物を３７℃で１０分間超音波処理した。
Figure 2022507559000387
試験化合物によるインビボ処置
処置前に、各化合物バイアルを、等量の溶媒により希釈して、３％ＤＭＳＯ中４ｍｇ／ｍＬ化合物をもたらし、次いで３７℃で１０分間超音波処理した。マウスを、好適には、毎日１００μＬの処置（２０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル対照により腹腔内処置する。例えば、５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量も利用できる。腫瘍サイズ及びマウス体重を週に１回測定する。
生物学的データ
表４に示す化合物は、上述のＡＭ２ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰアッセイにおいて以下の活性を示した。
Figure 2022507559000388
Figure 2022507559000389
Figure 2022507559000390
インビボ異種移植片データ
本明細書に例示された化合物の１つである化合物ＳＨＦ－１０３６を、上述のマウス異種移植片モデルで試験したが、マウスにＣＦＰＡＣ－１細胞（管腺癌から誘導された細胞（ＡＴＣＣから））を接種した。ＳＨＦ－１０３６試験化合物を、処置マウス群に、１日１回５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び２０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した。ＳＨＦ－１０３６の２１日投薬後の対照群と比較した腫瘍体積成長％に対する効果を図１に表す。５ｍｇ／ｋｇの投与量で、腫瘍体積成長は４３％阻害された。１０ｍｇ／ｋｇの投与量では、ＳＨＦ－１０３６は、腫瘍体積成長を対照群と比べて５７％阻害した。
セザリー細胞生存率
ＡＭ２受容体阻害剤化合物ＳＨＦ－１０３８のセザリー細胞の生存能力に対する効果を試験した。
ＨＵＴ－７８セザリー細胞の懸濁液を、４８ウェルプレート中で、２％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭに播種した（２，５００細胞／ｍＬ、１ｍＬ／ウェル）。細胞を、３μＭの最終濃度の本発明の化合物（ＳＨＦ－１０３８）（又はビヒクル対照）により、９日間毎日処理した。新鮮な培地（ウェルあたり８００μＬ）を３日ごとに穏やかに交換した。細胞を、トリパンブルー排除法を使用して５、７及び９日に計数した。１０μＬの細胞懸濁液を、１０μＬのトリパンブルーに加えた。この混合物を、使い捨て計数板に移し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ自動セルカウンター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して計数した。各処理条件の細胞生存率を、ビヒクル処理細胞を１００％生存として正規化した。
試験化合物ＳＨＦ－１０３８は、９日の処理期間の後、細胞生存率を６８％減少させた。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022507559000391
     の化合物又はその薬学的に許容できる塩
    （式中
    Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１１であり；
    Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち１つのみがＮであることを条件とし；
    Ｚは、＞Ｎ（－Ｌ１－Ｒ３）及び－Ｓ（Ｏ）ｗ－から選択され、式中、ｗは、０、１、又は２であり；
    ＨＥＴは、Ｚにより表される１つの環ヘテロ原子並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～９員ヘテロシクリルであり、式中、ＨＥＴは、式（Ｉ）中のカルボニル基にＨＥＴ中の環炭素原子により結合し、その同じ環炭素原子はＲ１により置換されており；
    Ｒ１は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、
    ここで、前記－ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲＡ１、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ１（式中、ｘは、０、１、又は２である）、及びＣ３～６シクロアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、且つ
    ここで、Ｒ１中のあらゆるＣ３～６シクロアルキルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されているか；又は
    Ｒ１と前記基－Ｌ１－Ｒ３は共に、それらが結合している環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成するか；又は
    Ｒ１は、Ｒ１が結合している環炭素原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成し；
    Ｒ２は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及び－ＯＲＡ１２から独立に選択されるか；又は
    Ｒ２基は、前記Ｒ２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ１～６アルキレンブリッジを形成し；
    Ｌ１は、存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＲＡ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－＊、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、及び－Ｃ（＝ＮＲＡ２）ＣＨ２－＊から選択され、ここで、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示し；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルケニル、４～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    ここで、前記Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１２により任意選択で置換されており、
    ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルケニル、及び４～１２員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１３により任意選択で置換されているか、又は
    Ｒ３はＱ１－Ｌ３－であり、ここで、
    Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、及びＣ２～６アルキニレンから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、及びＣ２～６アルキニレンは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ３、－ＮＲＡ３ＲＢ３、及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ３（式中、ｘは、０、１、又は２である）から独立に選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、且つ
    Ｑ１は、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルケニル、４～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    ここで、前記Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１４により任意選択で置換されており、
    ここで、前記Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１２シクロアルケニル、及び４～１２員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５により任意選択で置換されており；
    Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、フェニル、及びベンジルからそれぞれ独立に選択されるか、又は
    Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と共に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており；
    Ｌ２は－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－であり、ここで、
    ＲＡ及びＲＢは、Ｈ及びＣ１～４アルキルからそれぞれ独立に選択され、且つ
    ｐは、１及び２から選択される整数であり；
    Ｒ６は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ４、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ４（式中、ｘは、０、１、又は２である）、及び－ＣＮから選択され；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから独立に選択されるか、又は
    Ｒ７とＲ８は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成するか、又は
    Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し；
    Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１２及びＲ１４は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｌ４－Ｑ２、－ＯＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ５（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－ＮＲＢ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＢ５ＳＯ２ＲＡ５、－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＲＡ５、－Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＡ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５ＯＲＢ５、－（Ｏ（ＣＨ２）ｇ）ｊＯＲＡ５、及び－Ｃ１～４アルキル－（Ｏ（ＣＨ２）ｇ）ｊＯＲＡ５から独立に選択され、ここで、各ｇは同じでも異なっていてもよく、２及び３から選択され、ｊは１～２０の整数であり、
    ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルは、ハロ －ＣＮ、－ＯＲＡ６、－ＮＲＡ６ＲＢ６、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ６（式中、ｘは、０、１、又は２である）から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
    Ｒ１３及びＲ１５は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、＝ＮＲＡ７、＝ＮＯＲＡ７、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｌ５－Ｑ３、－ＯＲＡ７、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７－ＮＲＢ７ＳＯ２ＲＡ７、－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＲＡ７、－Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＲＡ７）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＯＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ７ＯＲＢ７、－（Ｏ（ＣＨ２）ｇ１）ｊ１ＯＲＡ７、及び－Ｃ１～４アルキル－（Ｏ（ＣＨ２）ｇ１）ｊ１ＯＲＡ７から独立に選択され、ここで、各ｇ１は、同じでも異なっていてもよく、２及び３から選択され、ｊ１は１～２０の整数であり；
    ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ－ＣＮ、－ＯＲＡ８、－ＮＲＡ８ＲＢ８、及び－Ｓ（Ｏ）ｘＲＡ８（式中、ｘは、０、１、又は２である）から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
    Ｑ２及びＱ３は、各出現で、フェニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～３アルキルから独立に選択され、
    ここで、Ｑ２及びＱ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ１１、－ＮＲＡ１１ＲＢ９、－ＳＯ２ＲＡ１１から選択される１つ又は２つの置換基により、それぞれ独立に任意選択で置換されており；
    Ｌ４及びＬ５は、独立に、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＮＲＡ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲＡ１０Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ１０－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ１０－、－ＮＲＡ１０Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から独立に選択され；
    ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＢ３、ＲＡ４、ＲＢ４、ＲＡ５、ＲＢ５、ＲＡ６、ＲＢ６、ＲＡ７、ＲＢ７、ＲＡ８、ＲＢ８、ＲＡ１０、ＲＢ９、ＲＡ１１、及びＲＡ１２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又は、置換基内のあらゆる－ＮＲＡ１ＲＢ１、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ６ＲＢ６、－ＮＲＡ７ＲＢ７、－ＮＲＡ８ＲＢ８、若しくは－ＮＲＡ１１ＲＢ９は４～６員ヘテロシクリルを形成し得て、ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており；
    ｎは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；且つ
    ｑは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である）。
  2. ｎが０又は１であり、Ｒ６がハロである（例えば、Ｒ６がＦである）、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０がＨであり、Ｒ９が、Ｈ又はメチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 以下の式の前記基：
    Figure 2022507559000392
     が
    Figure 2022507559000393
     である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌ２が－ＣＨ２－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～２アルキル、及びベンジルからそれぞれ独立に選択されるか、又は
    Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルが、１つ又は２つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択されるか；
    又は
    Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. －ＮＲ４Ｒ５が、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｍｅ）、及び－ＮＨ（Ｅｔ）から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 以下の式の前記基：
    Figure 2022507559000394
     が
    Figure 2022507559000395
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式ＨＥＴ（Ｒ１）－の前記基が
    Figure 2022507559000396
     である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式Ｒ３－Ｌ１－ＨＥＴ（Ｒ１）－の前記基が、式：
    Figure 2022507559000397
     のものである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式Ｒ３－Ｌ１－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が、式：
    Figure 2022507559000398
     のものである、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１がＣ１～４アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｌ１が、存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２－＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝ＮＲＡ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－＊、－ＮＲＡ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－＊、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－＊から選択される（式中、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す）、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｌ１が、存在しないか、又は－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊、及び－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択される（式中、＊は、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子への結合点を示す）、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｌ１が－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｌ１が、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊及び－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－＊から選択される（式中、＊は、ＨＥＴ中の窒素原子への結合点を示す）、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｌ１が－ＣＨ２－である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｌ１が存在しない、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 式Ｒ３－Ｌ１－ＨＥＴ（Ｒ１）－の基が
    Figure 2022507559000399
     から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  25. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、フェニル、並びに５又は６員のヘテロアリールから選択され、
    ここで、前記フェニル及びヘテロアリールが、１～４つのＲ１２により任意選択で置換されており、
    且つ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～７員ヘテロシクリルが、１～４つのＲ１３により任意選択で置換されているか、又は
    Ｒ３がＱ１－Ｌ３－であり、ここで、
    Ｌ３がＣ１～４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキレンが、ハロ、Ｃ１～４アルキル、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲＡ３、－ＮＲＡ３ＲＢ３、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ３から独立に選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、且つ
    Ｑ１が、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル、フェニル、並びに５又は６員のヘテロアリールから選択され、
    ここで、前記フェニル及びヘテロアリールが、１～４つのＲ１４により任意選択で置換されており、
    且つ、ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクリルが、１～４つのＲ１５により任意選択で置換されている、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ７、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲＢ７Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、及びＱ７－Ｌ６－から選択され、ここで、Ｌ６が、存在しないか、又は－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され、且つ
    Ｑ７が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択されるか（ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルは、独立に、１つ又は２つのＲ１０２により任意選択で置換されている）、又はＱ７が
    Figure 2022507559000400
     から選択され、ここで、
    Figure 2022507559000401
     が、Ｌ６への結合点を示し；
    Ｒ１０１が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ８、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲＡ８ＲＢ８、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ７ＲＢ７、及び－ＳＯ２ＮＲＡ７ＲＢ７から独立に選択され；
    各Ｒ１０２が、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ７、－ＮＲＡ７ＲＢ７、及び＝Ｏから独立に選択され；
    各Ｒ１０３が、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲＡ５、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５から独立に選択され、
    Ｒ１０４が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ６、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲＡ６ＲＢ６、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、及び－ＳＯ２ＮＲＡ５ＲＢ５から独立に選択され；且つ
    各ｐが、０、１、又は２の整数であり；
    但し、Ｌ１及びＬ６が存在しない場合、Ｑ７が、ＨＥＴ中のＺにより表される窒素原子に、Ｑ７中の炭素原子により結合している上記基から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ３がＨである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ３がＨではない、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ３がＣ１～４アルキルである（例えば、Ｒ３がメチルである）、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｚが－Ｓ（Ｏ）ｗ－であり、例えば、前記基ＨＥＴ（Ｒ１）が
    Figure 2022507559000402
     から選択され、
    任意選択で、Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－から選択される（例えば、Ｒ１は、メチル又はエチルなどのＣ１～４アルキルである）、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ｑが０である、請求項１～２３又は２５～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 明細書中のリスト１に示される化合物のいずれか１つから選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  33. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  34. 医薬品として使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  35. アドレノメデュリン受容体サブタイプ２受容体（ＡＭ２）により媒介される疾患又は病状の治療に使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  36. 増殖性疾患、特に癌であって、任意選択で、膵臓癌、大腸癌、乳癌、肺癌、及び骨癌から選択される癌の治療に使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  37. セザリー症候群の治療に使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  38. 治療を必要とする対象におけるＡＭ２により媒介される疾患又は病状を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  39. 前記疾患が、増殖性疾患、特に癌であり、任意選択で、前記癌が、膵臓癌、大腸癌、乳癌、肺癌、及び骨癌から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記化合物が、対照と比べてＡＭ、ＡＭ２、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の発現が上昇した対象に投与される、例えば、前記対象が、血清試料中のＡＭ又はＡＭ２の発現レベル上昇を有する、請求項３５若しくは請求項３６に記載の使用のための化合物又は請求項３８若しくは請求項３９に記載の方法。
  41. 前記化合物が、１種以上の追加の抗癌剤及び／又は放射線療法と組み合わせて投与される、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は方法。
    式（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＸａ）、及び（ＸＸＩＩ）：
    Figure 2022507559000403
     の化合物から選択される化合物又はその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｌ２、ＨＥＴ、ｎ、及びｑは、請求項１に定義された通りであり、Ｐｇはアミノ保護基（例えばＢＯＣ）である）。
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