JP2022507561A - Ａｍ２受容体阻害剤としての複素環スピロ化合物 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩が開示される：式中、ＨＥＴ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びｑは、本明細書に定義される通りである。化合物は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ２（ＡＭ２）の阻害剤である。癌などの増殖性疾患を含む、ＡＭ２に媒介される疾患の治療に使用するための化合物；化合物を含む医薬組成物；化合物を調製する方法；及び化合物の調製に有用な中間体も開示される。TIFF2022507561000202.tif51156

Description

本発明は、ＡＭ_２受容体阻害剤である化合物及びＡＭ_２により媒介される病態の治療における、例えば膵臓癌などの癌を含む増殖性疾患の治療における治療剤としての化合物の使用に関する。化合物を含む医薬組成物も開示される。

アドレノメデュリン（ＡＭ）は、血圧の制御を含む重要な生理学的機能を有するホルモンである。しかし、ＡＭは、いくつかの疾患において調節不全となり、広範囲の癌、例えば膵臓癌の発生及び進行に関与する（Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ．Ｋｅｌｅｇ Ｓ，Ｋａｙｅｄ Ｈ，Ｊｉａｎｇ Ｘ，Ｐｅｎｚｅｌ Ｒ，Ｇｉｅｓｅ Ｔ，Ｂｕｅｃｈｌｅｒ ＭＷ，Ｆｒｉｅｓｓ Ｈ，Ｋｌｅｅｆｆ Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００７ Ｊｕｌ １；１２１（１）：２１－３２；Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｚｕｄａｉｒｅ Ｅ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ａ，Ｃｕｔｔｉｔｔａ Ｆ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．２００３ Ａｐｒ １５；１１２（１－３）：１７５－１８３；Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，ａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｈｉｎｓｏｎ ＪＰ，Ｋａｐａｓ Ｓ，Ｓｍｉｔｈ ＤＭ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｖｉｅｗｓ．２０００；２１（２）：１３８－１６７）。

アドレノメデュリンの２種の細胞表面受容体複合体、アドレノメデュリン受容体サブタイプ１（ＡＭ_１）及びアドレノメデュリン受容体サブタイプ２（ＡＭ_２）がある。これらの受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）及び受容体活性調節タンパク質（ＲＡＭＰ）として知られるアクセサリータンパク質を含むヘテロ体構造である。より具体的には、ＡＭ_１受容体は、カルシトニン様受容体（ＣＬＲ）及びＲＡＭＰ２の複合体として形成される。ＡＭ_２受容体は、ＣＬＲ及びＲＡＭＰ３により形成される。ＡＭ_１受容体は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）よりもＡＭに対して高度の選択性を有する。対照的に、ＡＭ_２受容体はＡＭに対してより低い特異性を示し、βＣＧＲＰに対して感知できるほどの親和性を有する（Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；２２（１－２）：１０５－１１３）。ＣＬＲ／ＲＡＭＰ１受容体ＣＧＲＰは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の高親和性受容体であるが、それは、より低い親和性でＡＭとも結合する（Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５；６７：１６５５－１６６５；Ｐｏｙｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＸＩＩ．Ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００２；５４：２３３－２４６）。

ＡＭ_１及びＡＭ_２は同じＧＰＣＲ、ＣＬＲを共有するが、２つの受容体の作用は明確に異なる。アドレノメデュリンは、ＡＭ_１受容体により、血圧の制御を含む重要な生理学的機能を媒介する（Ｎｉｓｈｉｋｉｍｉ Ｔ．（編）；Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００５，ＩＳＢＮ－１０ ０－３８７－２５４０４－８：ＤＯＩ．ｏｒｇ／１０．１００７／０－３８７－２５４０５－６＿５中のＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ．Ｈｏｒｉｏ Ｔ ＆ Ｙｏｓｈｉｈａｒａ Ｆ）。

対照的に、ＡＭ_２受容体は、下記を含むいくつかの異なる機構により、多くの腫瘍形成性作用に関与している：癌細胞増殖の刺激、ストレス誘導性アポトーシスからの保護、血管新生の促進、及び腫瘍侵襲性の増加。

腫瘍により分泌されるアドレノメデュリンは、腫瘍の周囲の宿主組織中のＡＭ_２受容体の上方制御をもたらす。ＡＭ_２の宿主組織発現は、腫瘍が血管新生を促進し、宿主の防衛を回避する機構において重要な因子であると考えられている。これは、ＡＭ_２発現が腫瘍重症度グレードと共に増加する膵臓腫瘍中で立証された。研究により、腫瘍若しくは宿主の中のＡＭ_２発現の減少、又はペプチド若しくは抗体による受容体の拮抗作用が、インビトロ及びインビボの癌細胞成長の減少をもたらすことが示された（Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｉｎ－ｖｉｖｏ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＳＣＩＤ ｍｉｃｅ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３ Ｆｅｂ ２７；２２（８）：１２３８－１２４２；Ａｎｔｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃａｎ ｂｅ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ Ｎｅｗ Ｏｎｓｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ（ＰａＣＡＮＯＤ）．ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４５６０５１；Ａｎｔｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ａ ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ２２ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｓａｐｉｅｎｚａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｏｍｅ，Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ：ＤＯＩ １０．１５７６１／ＩＣＳＴ．１０００１７５）。

アドレノメデュリン及びその受容体の標的化が、動物異種移植片実験において効能があることが示された。膵臓癌モデル中の腫瘍へのＡＭペプチドアンタゴニスト（ＡＭ２２－５２）の直接の局所注射は、対照と比べて腫瘍サイズを有意に減少させた（Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｉｎ－ｖｉｖｏ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＳＣＩＤ ｍｉｃｅ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３；２２：１２３８－１２４２：ＤＯＩ １０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．１２０６２０７）。

マウスに移植されたＡＭを過剰発現している膵臓細胞は著しく大きい腫瘍を生み出し、天然のＡＭ発現がノックダウンされた細胞はより小さい腫瘍を有した。さらに、ＡＭノックダウン細胞を有する動物中の転移はほとんどなかった（Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ．２００３）。

ヒト癌において、ＡＭ_２受容体は、腫瘍周囲の宿主組織において上方制御されている。国際公開第２００８／１３２４５３号パンフレットは、ｈＲＡＭＰ３に対するマウスモノクローナル抗体がマウスモデル中の腫瘍体積を減少させることを開示し、腫瘍中のＡＭの公知の作用機序の妨げを示唆している。

臨床試験において、腫瘍ステージ、分化、手術可能性、及び糖尿病の存在にかかわらず、対照と比べて上昇したレベルの血清ＡＭが膵臓癌患者において観察された（Ａ Ｓｔａｒ ｏｆ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ．Ｇｏｅｒｇｕｅｌｕｅ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｎｃｒｅａｓ．２０１５；１６（５）：４０８－４１２）。したがって、高い血清ＡＭは、一般的に膵臓癌における予後不良の指標であるとみなされる。

２型糖尿病の非定型発症に伴う、上昇した血清ＡＭレベルが、早期膵臓癌を予測するものであることも示された（Ｋａａｆａｒａｎｉ Ｉ ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｕｍｏｕｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｕｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００９ Ｊｕｎｅ ２２：ＤＯＩ：１０．１０９６／ｆｊ．０８－１２７８５２）。

したがって、ＡＭ_２受容体の阻害は、例えば膵臓癌の治療において、癌などの増殖性病態の治療の魅力的な標的である。ＡＭ_２受容体は、細胞増殖及び／若しくはアポトーシスを制御すること並びに／又は細胞遊走及び転移を含む宿主組織との相互作用を媒介することにおいて役割を果たし得る。

膵臓癌は、ほとんどの患者を診断の６か月以内に死に至らしめる破壊的な疾患である。膵臓癌における２０％未満の１年生存率は一貫しており、ほとんどの患者が最初の診察で進行した疾患であると診断され、その時点で有効な延命療法はない。診断が早期である場合、外科的切除が好ましい治療選択肢であり、腫瘍切除に続いて、通常化学療法がある（例えば、ゲムシタビン又は５－フロオロウラシルを含む細胞傷害性療法及びＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ）。しかし、早期診断が困難であるため、現行の療法及び管理戦略の大部分は補助化学療法に集中し、延命の見込みは非常に限られている。さらに、膵臓癌は、免疫学的見地からは非常に独特であり、ＰＤＬ－１阻害剤など免疫腫瘍学療法への現行のアプローチが、膵臓癌に対してほとんど無効であることを意味する（Ｆｒｏｍ ｂｅｎｃｈ ｔｏ ｂｅｄｓｉｄｅ ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｋｕｎｋ ＰＲ，Ｂａｕｅｒ ＴＷ，Ｓｌｉｎｇｌｕｆｆ ＣＬ，Ｒａｈｍａ ＯＥ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．２０１６；４：１４：ＤＯＩ １０．１１８６／ｓ４０４２５－０１６－０１１９－ｚ；Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｍａ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ．２０１６ Ｍａｙ；２（２）：２５２－２７６：ＤＯＩ １０．１７９８０／２０１６．２５２）。したがって、膵臓癌のあらたな治療が必要とされている。

国際公開第２００８／１２７５８４号パンフレットは、偏頭痛及び頭痛の治療に有用なＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）アンタゴニストであると述べられている特定の化合物を記載している。

ＡＭ_{２２－５２}など、特定のペプチド及び抗体ＡＭ_２受容体阻害剤が公知である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００９；３３１（２）：５１３－５２１）。

本願の優先日より後に公開された国際公開第２０１８／２１１２７５号パンフレットは、ＡＭ_２受容体阻害剤である化合物を記載している。

しかし、ＡＭ_２受容体阻害剤である新たな薬剤が依然として必要とされている。好適には、ＡＭ_２阻害剤はＡＭ_２受容体に選択的であり、特に関連するＡＭ_１受容体には作用をほとんど又は全く示さない（ｅｘｈｂｉｔ）。選択的なＡＭ_２受容体は、例えば抗癌効果などの有益な治療効果を与える一方で、ＡＭ_１受容体により媒介される生理学的作用に対してほとんど又は全く影響しないことが期待される。

本発明によると、式（Ｉ）：

の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される
（式中
ＨＥＴは、１つの環窒素ヘテロ原子並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～９員飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり；
Ｌは、存在しないか、又は－Ｃ（Ｒ^Ａ）_２－であり；
各Ｒ^Ａは、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから独立に選択され；
Ｘ_１は、Ｎ又はＣＲ^６であり；
Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＨであるが、但し、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３のうち１つのみがＮであることを条件とし；
Ｌ^１は、存在しないか、又は－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ^７）－から選択され
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＱ^１－Ｌ^２－から選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、又はＣ_２～６アルキニルは、１つ以上のＲ^８により任意選択で置換されており；
Ｑ^１は、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル、４～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されており、且つ
ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換されており；
Ｌ^２は、存在しないか、又はＣ_１～６アルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、及びＣ_２～６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌ^２は、１つ以上のＲ^１１により任意選択で置換されており、
Ｒ^２は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及び－ＯＲ^Ａ１２から独立に選択されるか、又は
Ｒ^２基は、Ｒ^２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ_１～６アルキレンブリッジを形成し；
Ｒ^３は、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから独立に選択されるか、又は
Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ_３～６シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及び－ＯＲ^Ａ１から選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１１は、各出現で、
ハロ、＝Ｏ、＝ＮＲ^Ａ２、＝ＮＯＲ^Ａ２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＯＲ^１６、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１６（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＮＲ^Ｂ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＮＲ^Ｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ｂ２ＳＯ_２Ｒ^１６、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ａ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ａ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＯＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、及び－ＮＲ^Ａ２ＯＲ^Ｂ２から独立に選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_２～６アルキニルは、１つ以上のＲ^１２により任意選択で置換されており、且つ
ここで、Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、１つ以上のＲ^１８により任意選択で置換されており；
Ｒ^１０は、各出現で、
ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^４－Ｑ^３、－ＯＲ^１７、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、－ＮＲ^Ｂ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、－ＮＲ^Ｂ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ｂ３ＳＯ_２Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ３Ｃ（＝ＮＲ^Ａ３）Ｒ^Ａ３、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ３）Ｒ^Ｂ３、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ３）ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ３Ｃ（＝ＮＲ^Ａ３）ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＯＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、及び－ＮＲ^Ａ３ＯＲ^Ｂ３から独立に選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_２～６アルキニルは、１つ以上のＲ^１３により任意選択で置換されており、且つ
ここで、Ｒ^１７は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、１つ以上のＲ^１９により任意選択で置換されており；
Ｑ^２及びＱ^３は、各出現で、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル－Ｃ_１～３アルキル、４～１２員ヘテロシクリル、４～１２員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_６～１０アリール－Ｃ_１～３アルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、前記Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル－Ｃ_１～３アルキル、４～１２員ヘテロシクリル、及び４～１２員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１４により任意選択で置換されており、且つ
ここで、前記Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_６～１０アリール－Ｃ_１～３アルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１５により任意選択で置換されており；
Ｌ^３及びＬ^４は、独立に、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４－、－Ｓ（Ｏ）_ｘ－、－ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｘ－（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、－ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－、ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、及び－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から独立に選択され；
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１８、及びＲ^１９は、各出現で、
ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｌ^５－Ｑ^４、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；
ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ６、－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ｂ６、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ６から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ^１５は、各出現で、
ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｌ^６－Ｑ^５、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－ＮＲ^Ｂ７Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ｂ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－ＮＲ^Ｂ７ＳＯ_２Ｒ^Ａ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７－から独立に選択され；
ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ８、－ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ｂ８、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ８から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｑ^４及びＱ^５は、各出現で、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキル－、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル－、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｑ^４及びＱ^５の前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル－、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、それぞれ独立に、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ９、－ＮＲ^Ａ９Ｒ^Ｂ９、－ＳＯ_２Ｒ^Ａ９、並びにハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ１０、－ＮＲ^Ａ１０Ｒ^Ｂ１０、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ１０から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、且つ
ここで、Ｑ^４及びＱ^５の前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキル－は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ９、－ＮＲ^Ａ９Ｒ^Ｂ９、－ＳＯ_２Ｒ^Ａ９、並びにハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ１０、－ＮＲ^Ａ１０Ｒ^Ｂ１０、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ１０から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ^５及びＬ^６は、独立に、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＮＲ^Ａ１１－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^Ａ１１Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ１１－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ１１－、－ＮＲ^Ａ１１Ｓ（Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から独立に選択され；
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ５、Ｒ^Ａ６、Ｒ^Ｂ６、Ｒ^Ａ７、Ｒ^Ｂ７、Ｒ^Ａ８、Ｒ^Ｂ８、Ｒ^Ａ９、Ｒ^Ｂ９、Ｒ^Ａ１０、Ｒ^Ｂ１０、Ｒ^Ａ１１、及びＲ^Ａ１２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
又は置換基内のあらゆる－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ｂ６、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ｂ８、－ＮＲ^Ａ９Ｒ^Ｂ９、及び－ＮＲ^Ａ１０Ｒ^Ｂ１０は、４～６員ヘテロシクリルを形成し得て、ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており；且つ
ｑは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である）。

本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供される。

医薬品として使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩も提供される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ２受容体（ＡＭ_２）により媒介される疾患又は病状の治療に使用するためのものである。

治療を必要とする対象におけるＡＭ_２により媒介される疾患又は病状を治療する方法であって、対象に、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば癌の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、癌細胞遊走を予防若しくは阻害し、且つ／又は癌転移を予防若しくは阻害することにより、癌進行の予防又は阻害に使用するためのものである。

ＡＭ及び／又はＡＭ_２が癌の発生又は進行に関与している癌の治療に使用するための本発明の化合物も提供される。例えばいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓癌、大腸癌、乳癌、及び肺癌から選択される癌の治療に使用するものであり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、膵臓癌の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、患者におけるＡＭ、ＡＭ_２、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の発現が対照と比べて上昇している癌、例えば膵臓癌を有する患者の治療に使用するためのものである。例えば、患者は、ＡＭ、ＡＭ_２、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の上昇した血清レベルを有し得る。

本発明の化合物は、単独でも、１種以上の本明細書に記載の抗癌剤及び／又は放射線療法と組み合わせても使用できる。

実施例に記載された異種移植片マウスモデルにおける本明細書で例示された化合物、ＳＨＦ－１０４１の効果を示す。マウスに、ＣＦＰＡＣ－１細胞（管腺癌から誘導された細胞（ＡＴＣＣから））を接種した。図は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び２０ｍｇ／ｋｇの投与量でのＳＨＦ－１０４１の２４日間の１日１回腹腔内（ｉ．ｐ．）投薬の後の、対照と比較した腫瘍体積成長％を示す。

定義
特記されない限り、明細書及び請求項に使用される以下の用語は、以下に述べられる以下の意味を有する。

用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｒｍｅｎｔ）」は、軽減；寛解；症状の漸減又は病状若しくは病態を患者にとってより耐えられるものにすること；変性又は衰退の速度の緩徐化；変性の最終点を弱くさせること；患者の身体的又は精神的健康状態を改善することなどの客観的な又は自覚的なパラメーターを含む、疾患、病状、又は病態の治療又は改善における成功のあらゆる徴候を指す。例えば、本明細書の特定の方法は、癌の症状を減少させることにより癌を治療する。癌の症状は、当業者には知られているか、又は当業者により決定され得る。用語「治療すること」及びその活用形は、病状、病態、又は疾患の予防（例えば、ＡＭ_２と関連する癌の１つ以上の症状の発生を予防する）を含む。

疾患（例えば癌）と関連する物質又は物質の活性若しくは機能の文脈での用語「関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」又は「と関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ）」は、疾患（例えば癌）が、物質又は物質の活性若しくは機能により（全体的又は一部分）起こるか、又は疾患の症状が、物質又は物質の活性若しくは機能により（全体的又は一部分）起こることを意味する。例えば、ＡＭ_２受容体経路活性と関連する疾患又は病態の症状は、ＡＭ_２タンパク質経路の活性のレベルの増加から（完全に又は部分的に）生じる症状であり得る。本明細書では、疾患と関連すると記載されるものは、原因物質である場合、疾患の治療の標的であり得る。例えば、ＡＭ_２の活性のレベルの増加と関連する疾患は、ＡＭ_２の活性のレベルを減少させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）により治療され得る。

本明細書に定義される通り、タンパク質－阻害剤（例えばアンタゴニスト）相互作用に関連する用語「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔａｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」などは、タンパク質（例えば、ＡＭ_２の成分）タンパク質経路の活性又は機能のレベルを、阻害剤のない状態でのタンパク質経路の活性又は機能のレベルと比べて負の方向に影響を与えること（例えば、減少させること）を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、ＡＭ_２の活性の増加したレベルと関連する疾患（例えば癌）又は疾患の症状の減少を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、ＡＭ_２と関連するシグナル伝達経路又はシグナル経路の活性のレベルの減少を指す。そのため、阻害は、少なくとも一部分、部分的に、又は完全に、刺激を遮断し、活性化を減少、妨げ、若しくは遅延させ、又はシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質（例えばＡＭ_２受容体）の量を不活性化、脱感作、若しくは下方制御することを含み得る。阻害は、少なくとも一部分、部分的に、又は完全に、刺激を遮断し、活性化を減少させ、又は別のタンパク質のレベルを調節し得るか、若しくは非疾病対照に対して細胞生存、細胞増殖、又は細胞運動性を調節し得るシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質（例えば、ＡＭ_２タンパク質経路の成分）の量を不活性化させ、脱感作し、若しくは下方制御することを含み得る。

本明細書の説明及び請求項を通して、言葉「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」及びそれらの変形体は、「含むがこれらに限定されない」を意味し、それらは、他の部分、添加剤、成分、整数、又は工程を除外しないものとする（且つ除外しない）。本明細書の説明及び請求項を通して、文脈上他の意味にならない限り、単数は複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈から反対の意味が要求されない限り、単数だけでなく複数も企図すると理解されるものとする。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、周期表の１７族、ハロゲンの１つを指す。特に、用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。好ましくは、用語は、フッ素又は塩素を指す。

用語Ｃ_ｍ～ｎは、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する基を指す。

用語「Ｃ_１～６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６つの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルを指す。「Ｃ_１～４アルキル」は、同様に、４つまでの炭素原子を含むそのような基を指す。アルキレン基は二価アルキル基であり、同様に直鎖でも分岐鎖でもあり得て、分子の残りへの結合点を２つ有する。さらに、アルキレン基は、例えば、このパラグラフに列記されたアルキル基の１つに対応し得る。例えば、Ｃ_１～６アルキレンは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、又は－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－であり得る。アルキル及びアルキレン基は、非置換でも、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基は本明細書に記載される。例えば、アルキル又はアルキレン基用の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’アミノであり得て、式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立に、Ｈ又はアルキルである。或いは、アルキル基用の他の置換基も使用できる。

用語「Ｃ_１～６ハロアルキル」、例えば「Ｃ_１～４ハロアルキル」は、各出現で独立に選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素により置換されている炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上のどの位置に存在してもよい。例えば、Ｃ_１～６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロメチル及び２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロメチル及び２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。ハロアルキル基は、例えば、－ＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＣＨ_２ＣＸ_３、－ＣＨ_２ＣＨＸ_２、又は－ＣＸ（ＣＨ_３）ＣＨ_３であり得て、式中、Ｘはハロ（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも１つのフッ素原子により置換されている炭化水素鎖（例えば、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨＦ_２）。

用語「Ｃ_２～６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、２、３、４、５、又は６つの炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素鎖を含む。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の可能なあらゆる位置でよい。例えば、「Ｃ_２～６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルであり得る。アルケニレン基は二価アルケニル基であり、同様に、直鎖でも分岐鎖でもあり得て、分子の残りへの結合点を２つ有する。さらに、アルケニレン基は、例えば、このパラグラフに列記されたアルケニル基の１つに対応し得る。例えば、アルケニレンは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ＝ＣＨ－、又は－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ－であり得る。アルケニル及びアルケニレン基は、非置換でも、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基は本明細書に記載される。例えば、置換基は、アルキル基用の置換基として上述されたものであり得る。

用語「Ｃ_２～６アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含み、２、３、４、５、又は６つの炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の炭化水素鎖を含む。三重結合は、炭化水素鎖の可能なあらゆる位置でよい。例えば、「Ｃ_２～６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルであり得る。アルキニレン基は二価アルキニル基であり、同様に、直鎖でも分岐鎖でもあり得て、分子の残りへの結合点を２つ有する。さらに、アルキニレン基は、例えば、このパラグラフに列記されたアルキニル基の１つに対応し得る。例えば、アルキニレンは、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ≡Ｃ－、又は－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３であり得る。アルキニル及びアルキニレン基は、非置換でも、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基は本明細書に記載される。例えば、置換基は、アルキル基用の置換基として上述されたものであり得る。

用語「Ｃ_３～１２シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子を含む飽和炭化水素環系を含む。シクロアルキル基は、単環式でも、縮合、橋かけ、又はスピロ飽和炭化水素環系でもあり得る。用語「Ｃ_３～６シクロアルキル」は、３、４、５、又は６つの炭素原子を含む飽和炭化水素環系を含む。例えば、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）、ビシクロ［２．２．２］オクタン、又はトリシクロ［３．３．１．１］デカン（アダマンチル）であり得る。例えば、「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、又はビシクロ［１．１．１］ペンタンであり得る。好適には、「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得る。

用語「Ｃ_３～１２シクロアルケニル」は、３～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合（例えば、１つ又は２つの二重結合）を含む炭化水素環系を含む。シクロアルケニル基は、単環式でも、縮合、橋かけ、又はスピロ炭化水素環系でもあり得る。例えば、Ｃ_３～１２シクロアルケニルは、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルであり得る。

用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」、又は「複素環」は、非芳香族の飽和又は部分飽和の、単環式又は縮合、橋かけ、若しくはスピロ二環式複素環系を含む。単環式複素環は、環中に、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～５（好適には、１、２、又は３）個のヘテロ原子と共に約３～１２（好適には３～７）個の環原子を含み得る。二環式ヘテロシクリルは、環中に７～１２員の原子を含み得る。二環式複素環式環は、縮合、スピロ、又は橋かけ環系であり得る。ヘテロシクリル基は、環系中にＯ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、３～１２、例えば、３～９（例えば、３～７）員の非芳香族の単環式又は二環式の飽和又は部分飽和基であり得る（言い換えると、環系を形成している原子のうち１、２、又は３つは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される）。部分飽和とは、環が１つ又は２つの二重結合を含み得ることを意味する。これは、特に、５～７員を有する単環式環に当てはまる。二重結合は、典型的には２つの炭素原子間だろうが、炭素原子と窒素原子の間でもあり得る。二環式系は、スピロ縮合、すなわち環が単一の炭素原子により互いに連結している場合；ビシナル縮合、すなわち環が２つの隣接する炭素又は窒素原子により互いに連結されている場合であり得て；或いは、それらは、橋頭を共有し得て、すなわち、環は、２つの非隣接の炭素又は窒素原子により互いに連結されている（橋かけ環系）。複素環基の例には、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルなどの環状エーテル及び置換された環状エーテルがある。環位置中に少なくとも１つの窒素を含むヘテロシクリルには、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。典型的な硫黄含有ヘテロシクリルには、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、及びヘキサヒドロチエピンがある。他のヘテロシクリルには、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル（ｄｉｏｘｏｌｉｎｙｌ）、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルがある。硫黄を含有するヘテロシクリルでは、ＳＯ又はＳＯ_２基を含む酸化硫黄ヘテロシクリルも含まれる。例には、テトラヒドロチエン１，１－ジオキシド及びチオモルホリニル１，１－ジオキシドなど、スルホキシド及びスルホン形態のテトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルがある。１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）を有するヘテロシクリル基の好適な値、例えば、２オキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６－ジオキソピペリジニル。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む飽和単環式３～７員ヘテロシクリルであり、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペラジニルである。当業者であれば、任意の複素環が、炭素又は窒素原子によるなど、任意の好適な原子により別の基に連結し得ることを認識するだろう。例えば、用語「ピペリジノ」又は「モルホリノ」は、環窒素により連結するピペリジン－１－イル又はモルホリン－４－イル環を指す。

用語「橋かけ環系」は、２つの環が３つ以上の原子を共有する環系を含み、例えば、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１－１３３，１９９２を参照されたい。好適には、ブリッジは、環系中の２つの非隣接の炭素又は窒素原子の間に形成される。橋頭原子を接続する橋は結合であり得るか、又は１つ以上の原子を含み得る。橋かけヘテロシクリル環系の例には、アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、及びキヌクリジンがある。

用語「スピロ二環式環系」は、２つの環系が１つの共通のスピロ炭素原子を共有する、すなわち複素環がさらなる炭素環又は複素環に単一の共通のスピロ炭素原子により連結している環系を含む。スピロ環系の例には、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザ－スピロ［４．４］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナンがある。

「ヘテロシクリル－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」は、Ｃ_ｍ～ｎアルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基であって、その両方とも本明細書に定義されており；ヘテロシクリル－Ｃ_ｍ～ｎアルキル基が分子の残りにアルキレン基中の炭素原子により連結するものを含む。基「アリール－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」、「ヘテロアリール－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」及び「シクロアルキル－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」は同様に定義される。

「－ＮＲＲにより置換されている－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」及び「－ＯＲにより置換されているＣ_ｍ～ｎアルキル」は、同様に、Ｃ_ｍ～ｎアルキレン基に共有結合している－ＮＲＲ”又は－ＯＲ”基であって、基が、分子の残りに、アルキレン基中の炭素原子により連結するものを指す。

全体としての置換基に適用される場合の用語「芳香族」は、環又は環系内の共役π系に４ｎ＋２電子を有し、共役π系に寄与する全原子が同じ平面内にある単環又は多環式環系を含む。

用語「アリール」は芳香族炭化水素環系を含む。環系は、環内の共役π系に４ｎ＋２電子を有し、共役π系に寄与する全原子が同じ平面内にある。例えば、「アリール」はフェニル及びナフチルであり得る。アリール系自体は、他の基により置換され得る。

用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１つ以上の（例えば１～４、特に１、２、又は３）ヘテロ原子を組み込んだ芳香族の単環式又は二環式環を含む。環又は環系は、共役π系に４ｎ＋２電子を有し、共役π系に寄与する全原子が同じ平面内にある。

ヘテロアリール基の例は、５～１２の環員、より一般的には５～１０の環員を含む単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５若しくは６員単環式環又は９若しくは１０員二環式環、例えば、縮合した５員環と６員環又は２つの縮合した６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される約４つまでのヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロアリール環は、３つまでのヘテロ原子、より一般的には２つまで、例えば単一のヘテロ原子を含むだろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように塩基性でも、インドール又はピロール窒素の場合のように基本的に非塩基性でもあり得る。一般に、環のあらゆるアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は５未満だろう。

ヘテロアリールの例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］－ピラニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、及びイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルがある。環位置中に少なくとも１つの窒素を含むヘテロアリール基の例には、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、及びプテリジニルがある。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことを条件として、少なくとも１つの環が芳香環であり、他の環の１つ以上が非芳香族の飽和又は部分飽和環である、部分的に芳香族の二環式又は多環式環系も網羅する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｔｈｉｅｎｙｌ）、ジヒドロベンズフラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｆｕｒａｎｙｌ）、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニルがある。

５員ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基があるが、これらに限定されない。

６員ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルがあるが、これらに限定されない。

５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン、及びピラゾロピリジニル基があるが、これらに限定されない。

２つの縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基があるが、これらに限定されない。

本明細書での用語「オキソ」又は「＝Ｏ」は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。

用語「任意選択で置換されている」は、置換されている基、構造、又は分子並びに置換されていない基、構造、又は分子のいずれかを含む。

任意選択の置換基が「１つ以上の」基から選択される場合、この定義が、明示される基の１つから選択される全置換基又は明示される基の２つ以上から選択される置換基を含むことが理解されるべきである。

部分が置換される場合、それは、化学的に可能で原子価の要件と矛盾のない、部分の上のあらゆる点で置換され得る。部分は、１つ以上の置換基、例えば、１、２、３又は４つの置換基により置換され得る；任意選択で、基の上に１つ又は２つの置換基がある。２つ以上の置換基がある場合、置換基は同じでも異なっていてもよい。

置換基は、化学的に可能な位置でのみ存在し、当業者は、過度の努力なしに、どの置換が化学的に可能であり、どの置換が可能ではないかを（実験的か理論的かで）決定できる。

オルト、メタ、及びパラ置換は、当技術分野において十分に理解されている用語である。念のために記すと、「オルト」置換は、単純な基、例えば以下の例におけるフルオロ基であろうと、又は、

で終わる結合により示される分子の他の部分であろうと、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンである。

「メタ」置換は、２つの置換基が、互いから１つの炭素離れた炭素上にある、すなわち置換されている炭素間に単一の炭素原子がある置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から２番目の原子上に置換基がある。例えば、以下の基：

はメタ置換されている。

「パラ」置換は、２つの置換基が、互いから２つの炭素離れた炭素上にある、すなわち置換されている炭素間に２つの炭素原子がある置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から３番目の原子上に置換基がある。例えば、以下の基：

はパラ置換されている。

４～６員ヘテロシクリルを形成する－ＮＲＲ’基への言及は、ＲとＲ’が、それらが結合している窒素原子と共に４～６員ヘテロシクリル基を形成することを指す。例えば、－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ｂ６、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ｂ８、－ＮＲ^Ａ９Ｒ^Ｂ９及び－ＮＲ^Ａ１０Ｒ^Ｂ１０基などの－ＮＲＲ’は下記：

を形成し得る。同様に、置換基内の－ＮＲＲ’基は、カルボニル連結４～６員ヘテロシクリルを形成し得て、例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’又は－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲＲ’基は下記：

を形成し得る。－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＳＯ_２ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ５）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ’、及び－ＮＲＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲＲなどの置換基内の－ＮＲＲ’基は、同様に、そのような置換基内に４～６員ヘテロシクリルを形成し得る。

ＨＥＴは、１つの環窒素ヘテロ原子並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～９員飽和又は部分飽和ヘテロシクリルである。「１つの環窒素を含む」ヘテロシクリルへの言及は、ＨＥＴ中のＮ（Ｒ^３）基を指す。したがって、ＨＥＴは、Ｎ（Ｒ^３）に加えて、１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で含む。

Ｒ^２基が、Ｒ^２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ_１～６アルキレンブリッジを形成することへの言及は、例えば：

例えば

を含み、式中、ＡはＣ_１～６アルキレン、例えばＣ_１～４アルキレンである。

アルキレンブリッジ（例えば上記－Ａ－）は、直鎖でも分岐鎖でもよく、例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２－である。好適には、Ａはメチレン又はエチレンである。特にＨＥＴが７、８、又は９員環である場合、ＡがＣ_２～４アルキレンであり得る。アルキレンブリッジが、例えば

のように、本明細書で－Ａ－として示される場合、アルキレンブリッジの末端炭素原子は、ＨＥＴ中の２つの異なる利用可能な環原子に結合している。好ましくは、アルキレンブリッジは、ＨＥＴ中の非隣接の環原子に結合している。特記されない限り、Ｒ^２基がＨＥＴ中にアルキレンブリッジを形成する場合、ｑは、０、１、２、３、及び４から選択される整数のままである（すなわち、ＨＥＴは、橋かけ環系中で４つまでのＲ^２基により任意選択で置換されている）。

認識される通り、「１つの環窒素ヘテロ原子を含む」ＨＥＴへの言及は、ＮＲ^３基を指している。特定の実施形態において、ＨＥＴは、ＮＲ^３基に加えて、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で含む。

句「本発明の化合物」は、一般的にも具体的にも、本明細書に開示される化合物を意味する。したがって、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物及び実施例中の化合物を含む。

又は「^＊」で終わる結合は、結合が、構造に示されていない別の原子に結合していることを表す。環状構造内部で終わり環構造の原子で終わっていない結合は、その結合が、原子価により許容される場合環構造中の原子のいずれにも結合し得ることを表す。

本発明の特定の態様、実施形態、又は例と共に記載される特性、整数、特徴、化合物、化学部分、又は基は、本明細書に記載のあらゆる他の態様、実施形態、又は例に、それらと不適合でない限り該当すると理解されるものとする。本明細書（あらゆる添付の請求項、要約、及び図面を含む）に開示される特性の全て及び／又はそのように開示されるあらゆる方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特性及び／又は工程の少なくともいくつかが相互排他的である組合せ以外は、あらゆる組合せで合わせることができる。本発明は、上述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（あらゆる添付の請求項、要約、及び図面を含む）に開示される特性のあらゆる新規な１つ若しくはあらゆる新規な組合せに、又はそのように開示されるあらゆる方法若しくはプロセスの工程のあらゆる新規な１つ若しくはあらゆる新規な組合せに及ぶ。

読者の注意は、本願と関連して本明細書と同時に又はそれ以前に出願され、本願と共に公衆の閲覧に付される全文書に向けられ、そのような全文書の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物を構成する種々の官能基及び置換基は、典型的には、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば７００未満、又は６５０未満、又は６００未満、又は５５０未満だろう。より好ましくは、分子量は５８５未満、例えば５７５以下である。

本発明の任意の化合物の好適な又は好ましい特性は、他の態様の好適な特性でもあり得る。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を企図する。これらは、化合物の酸付加塩及び塩基塩（ｂａｓｅ ｓａｌｔ）を含み得る。これらは、化合物の酸付加及び塩基塩であり得る。

好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩がある。

好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛塩がある。酸及び塩基の半塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な酸の総論に関しては、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。

本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、以下の方法の１つ以上により調製され得る：
（ｉ）本発明の化合物を、所望の酸若しくは塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）酸若しくは塩基不安定な保護基を、本発明の化合物の好適な前駆体から除くこと、若しくは好適な環状前駆体、例えば、ラクトン若しくはラクタムを、所望の酸若しくは塩基を使用して開環することによる；又は
（ｉｉｉ）本発明の化合物のある塩を、適切な酸若しくは塩基との反応により、若しくは好適なイオン交換カラムにより、別の塩に変換することによる。

これらの方法は、典型的には、溶解状態で実施される。生じる塩は沈殿して濾過により回収され得るか、又は溶媒の蒸発により回収され得る。生じた塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化からほとんどイオン化されていないまで様々になり得る。

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又はそれらの原子の空間中の配置が異なる化合物は「異性体」と称される。それらの原子の空間中の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることができない鏡像であるものは「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーン及びプレローグのＲ及びＳ配列規則により、又は分子が偏光面を回転させるやり方により記述され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、いずれかの個別エナンチオマーとしても、その混合物としても存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）立体異性体と（Ｓ）立体異性体のあらゆる組合せが企図される。（Ｒ）立体異性体と（Ｓ）立体異性体の組合せは、ジアステレオマー混合物も、単一のジアステレオ異性体ももたらし得る。本発明の化合物は単一の立体異性体として存在し得るが、立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物並びに他のエナンチオマー混合物、及びジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｅｍｅｒｉｃ）混合物であり得る。混合物がエナンチオマーの混合物である場合、鏡像体過剰率は、先に開示されたもののいずれでもあり得る。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、それでも、他のジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）又はエナンチオマーを不純物として含み得る。そのため、単一の立体異性体は、必ずしも１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）又はジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有さず、約少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．を有し得る。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；したがって、そのような化合物は、個別の（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体としても、その混合物としても製造され得る。他に示されない限り、本明細書及び請求項における特定の化合物の説明及び命名は、個別のエナンチオマーと、ラセミかその他かを問わないその混合物の両方を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当技術分野に周知であり（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の議論を参照されたい）、例えば、光学活性な出発物質からの合成又はラセミ形態の分割による。本発明の化合物のうち一部は、幾何異性体的中心を有し得る（Ｅ及びＺ異性体）。本発明が、ＡＭ_２阻害活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を全て包含することが理解されるべきである。

Ｚ／Ｅ（例えば、シス／トランス）異性体は、当業者に周知である従来の技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化により分離され得る。

必要な場合の個別のエナンチオマーの調製／単離の従来の技法には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割がある。そのため、本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなり、０～５０体積％のイソプロパノール、典型的には２％～２０％、具体例としては０～５体積％のアルキルアミン、例えば、０．１％ジエチルアミンを含む移動相と共に不斉樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー的に富化された形態で得られ得る。溶出液の濃縮により富化された混合物が得られる。

或いは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、好適な光学活性な化合物、例えばアルコールと、又は、本発明の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合、１－フェニルエチルアミン若しくは酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させてもよい。生じたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により分離でき、当業者に周知である手段により、ジアステレオ異性体の一方又は両方を対応する純粋なエナンチオマーに変換できる。

ラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶があり得る。第１の種類は、先に言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両エナンチオマーを等モル量含む１つの均質な形態の結晶が生じる。第２の種類は、ラセミ混合物又は集合体であり、２種の形態の結晶が、それぞれ単一のエナンチオマーを含む等モル量で生じる。

ラセミ混合物に存在する結晶形態はどちらも同一な物性を有するが、それらは、真のラセミ体と比べて異なる物性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知である従来の技法により分離され得る－例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ，１９９４）を参照されたい。

本明細書に記載される化合物及び塩は、同位体標識（又は「放射性標識」）され得る。したがって、１つ以上の原子は、天然に典型的にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられる。組み込まれ得る放射性核種の例には、^２Ｈ（デューテリウムの「Ｄ」とも書かれる）、^３Ｈ（トリチウムの「Ｔ」とも書かれる）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^２５Ｉ、^３２Ｐ、^３５Ｓなどがある。使用される放射性核種は、その放射性標識された誘導体の具体的な用途によるだろう。例えば、インビトロ競合アッセイでは、^３Ｈ又は^１４Ｃが多くの場合有用である。放射線を用いる画像化用途では、^１１Ｃ又は^１８Ｆが多くの場合有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種は^３Ｈである。いくつかの実施形態において、放射性核種は^１４Ｃである。いくつかの実施形態において、放射性核種は^１１Ｃである。さらにいくつかの実施形態において、放射性核種は^１８Ｆである。

同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法によっても、適切な同位体標識された試薬を、以前に使用された非標識の試薬の代わりに使用する記載されたものに類似のプロセスによっても、調製され得る。

化合物中の水素の重水素による選択的な置換えは、化合物の代謝、化合物のＰＫ／ＰＤ性質、及び／又は化合物の毒性を調節し得る。例えば、重水素化は半減期を増加させ、又はインビボの化合物のクリアランスを減少させ得る。重水素化は、毒性がある代謝物の形成を阻害することもあり、それにより安全性及び忍容性を改善し得る。本発明が式（Ｉ）の化合物の重水素化された誘導体を包含することが理解されるべきである。本明細書では、重水素化された誘導体という用語は、特定の位置で少なくとも１つの水素原子が重水素に置き換えられている本発明の化合物を指す。例えば、Ｃ_１～４－アルキル基中の１つ以上の水素原子は重水素に置き換えられて、重水素化されたＣ_１～４－アルキル基が形成し得る。

本発明の特定の化合物は、例えば水和された形態など、溶媒和された形態並びに溶媒和されていない形態で存在し得る。本発明が、ＡＭ_２阻害活性を有する全てのそのような溶媒和された形態を包含することが理解されるべきである。

本発明の特定の化合物が多形を示し得て、本発明が、ＡＭ_２阻害活性を有する全てのそのような形態を包含することも理解されるべきである。

本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性形態で存在し得るが、本発明の化合物への言及はそのような形態を全て含む。誤解を避けるために記すと、化合物がいくつかの互変異性形態の１つで存在し得て、１つのみが具体的に記載又は示される場合、それにもかかわらず、他の全てが本発明の化合物により包含される。互変異性形態の例には、例えば以下の互変異性の対のようなケト、エノール、及びエノラート形態がある：ケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／アシニトロ。

本発明の化合物のインビボ効果は、本発明の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される１種以上の代謝物により一部分発揮され得る。

式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグも本発明の態様を形成することをさらに理解されたい。したがって、本発明の化合物は、プロドラッグ形態の化合物を包含し、本発明の化合物はプロドラッグ（すなわち、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物）の形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物性及び／又は薬物動態的性質を変更するように使用され得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、性質調節基が結合できる好適な基又は置換基を含む場合に形成され得る。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得るインビボ切断可能なエステル誘導体及び本発明の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成され得るインビボ切断可能なアミド誘導体がある。

したがって、本発明は、有機合成により利用可能にされる場合及びそのプロドラッグの切断によりヒト又は動物の体内で利用可能にされる場合の本明細書に定義される本発明の化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成の手段により製造される式（Ｉ）の化合物及び前駆体化合物の代謝によりヒト又は動物の体内で生じるそのような化合物も含み、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成により製造された化合物でも、代謝により生じる化合物でもあり得る。

本発明の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、望ましくない薬理活性がなく、且つ過度の毒性がないヒト又は動物の体への投与に好適であるものである。

種々の形態のプロドラッグが、例えば以下の文書に記載されてきた：
ａ）Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．著、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編者）、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。

カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、例えばそのインビボ切断可能なエステルである。カルボキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて親酸を生み出す薬学的に許容できるエステルである。カルボキシの好適な薬学的に許容できるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどのＣ_１～６アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどのＣ_１～６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ_１～６アルカノイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ_３～８シクロアルキルカルボニルオキシ－Ｃ_１～６アルキルエステル、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステルなどの２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル、並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１－メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ_１～６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ_１～６アルキルエステルがある。

ヒドロキシ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、そのインビボ切断可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて、親ヒドロキシ化合物を生み出す薬学的に許容できるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基用の好適な薬学的に許容できるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルを含む）などの無機エステルがある。ヒドロキシ基用のさらなる好適な薬学的に許容できるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ_１～１０アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～６アルキル）_２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチル、及び２－カルボキシアセチル基などのＣ_１～１０アルコキシカルボニル基がある。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル、及び４－（Ｃ_１～４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルがある。ヒドロキシ基用の好適な薬学的に許容できるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基などのα－アシルオキシアルキル基がある。

カルボキシ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、そのインビボ切断可能なアミドであり、例えば、アンモニア、メチルアミンなどのＣ_１～４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ－エチルＮ－メチルアミン、又はジエチルアミンなどの（Ｃ_１～４アルキル）_２アミン、２－メトキシエチルアミンなどのＣ_１～４アルコキシ－Ｃ_２～４アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル－Ｃ_１～４アルキルアミン、及びグリシンなどのアミノ酸又はそのエステルなどのアミンと共に形成されるアミドである。

アミノ基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容できるプロドラッグは、例えば、そのインビボ切断可能なアミド又はカルバマート誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容できるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ_１～１０アルカノイル基と共に形成されたアミドがある。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル、及び４－（Ｃ_１～４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルがある。アミノ基からの好適な薬学的に許容できるカルバマートには、例えばアシルオキシアルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基がある。

化合物
以下のパラグラフは、本発明の化合物に該当する。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ＨＥＴは、式（Ｉ）中の－Ｌ－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｌ^１Ｒ^１）－基に、ＨＥＴ中の環炭素原子により結合している。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である
（式中
ａは、０、１、及び２から選択される整数であり；
ｂは、１、２、３、及び４から選択される整数である）。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、ｂは、１、２、及び３から選択される整数である）。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、ｂは、１、２、及び３から選択される整数である）。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中
Ｒ^８１０は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^８２０及びＲ^８３０は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
又は、Ｒ^８２０とＲ^８３０は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～６シクロアルキル若しくはＯ、Ｓ、及びＮから選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル又は４～７員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されている）。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～３アルキルであり、Ｒ^５はＨである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ^４はＨ又はメチルであり、Ｒ^５はＨである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ^４はＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^５はＨである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ^４及びＲ^５はＨである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ^３はＨである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、ｑは０、１、又は２であり、Ｒ^２はＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、ｑは０である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｘ_２及びＸ_３はＣＨであり、Ｘ_１はＣＲ^６又はＮである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかにおいて、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３はＣＨである。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、又は（ＸＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここで、特記されない限り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｌ、Ｌ^１、ＨＥＴ、及びｑのそれぞれは、上記で定義されたか、又は以下のパラグラフ（１）～（１１７）のいずれかに定義される意味のいずれかを有する。

１．ＨＥＴは、１つの環窒素ヘテロ原子並びに任意選択でＯ及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～７員の飽和又は部分飽和のヘテロシクリル環であり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）の残りに、ＨＥＴ中の環炭素原子により結合している。

２．ＨＥＴは、１つの環窒素ヘテロ原子並びに任意選択でＯ及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～７員飽和ヘテロシクリル環であり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）の残りに、ＨＥＴ中の環炭素原子により結合している。

３．ＨＥＴは、１つの環窒素ヘテロ原子並びに任意選択でＯ及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～７員部分飽和ヘテロシクリル環であり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）の残りに、ＨＥＴ中の環炭素原子により結合している。

４．ＨＥＴは、１つの環窒素ヘテロ原子（すなわちＮＲ^３）を含む４～７員飽和ヘテロシクリル環であり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）の残りにＨＥＴ中の環炭素原子により結合している。

５．ＨＥＴは、１つの環窒素ヘテロ原子（すなわちＮＲ^３）を含む４～７員部分飽和ヘテロシクリル環であり、ここで、ＨＥＴは、式（Ｉ）の残りにＨＥＴ中の環炭素原子により結合している。

６．ＨＥＴは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルから選択され、
ここで、
（ｉ）ＨＥＴは、式（Ｉ）の残りにＨＥＴ中の環炭素原子により結合しており；
（ｉｉ）ＨＥＴ中の環窒素原子はＲ^３により置換されており；且つ
（ｉｉｉ）ＨＥＴは、１、２、３、又は４つのＲ^２により任意選択で置換されているか、又はＲ^２基は、Ｒ^２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間に、Ｃ_１～４アルキレンブリッジを形成する。

７．ＨＥＴは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びホモピペリジニルから選択され、
ここで、
（ｉ）ＨＥＴは、式（Ｉ）の残りにＨＥＴ中の環炭素原子により結合しており；
（ｉｉ）ＨＥＴ中の環窒素原子はＲ^３により置換されており；且つ
（ｉｉｉ）ＨＥＴは、１、２、３、又は４つのＲ^２により任意選択で置換されているか、又はＲ^２基は、Ｒ^２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ_１～４アルキレンブリッジを形成する。

８．ＨＥＴはホモピペリジニルであり、
ここで、
（ｉ）ＨＥＴは、式（Ｉ）の残りにＨＥＴ中の環炭素原子により結合しており；
（ｉｉ）ＨＥＴ中の環窒素原子はＲ^３により置換されており；且つ
（ｉｉｉ）ＨＥＴは、１、２、３、又は４つのＲ^２により任意選択で置換されているか、又はＲ^２基は、Ｒ^２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ_１～４アルキレンブリッジを形成する。

９．ＨＥＴは

であり、式中、ａは、０、１、及び２から選択される整数であり（好適には、ａは、１又は２である）、ｂは、１、２、３、及び４から選択される整数であり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１０．ＨＥＴは

であり、式中、ａは、０、１、及び２から選択される整数であり、ｂは、１、２、３、及び４から選択される整数であり、和ａ＋ｂは２～７であり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１１．ＨＥＴは

であり、式中、ｂは、１、２、３、及び４から選択される整数であり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１２．ＨＥＴは

であり、式中、ｂは、２、３、及び４から選択される整数であり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１３．ＨＥＴは、

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１４．ＨＥＴは

であり、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１５．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１６．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１７．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１８．ＨＥＴは

であり、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

１９．ＨＥＴは

であり、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２０．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２１．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２２．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２３．ＨＥＴは

である。

２４．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレン（好ましくはＣ_２～４アルキレン）であり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２５．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレン（好ましくはＣ_２～４アルキレン）であり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２６．ＨＥＴは

であり、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２７．ＨＥＴは

であり、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２８．ＨＥＴは

であり、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

２９．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

３０．ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

３１．ＨＥＴは

から選択され、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

３２．ＨＥＴは

から選択され、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

３３．ＨＥＴは

から選択され、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

３４．Ｈｅｔは

であり、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

３５．ＨＥＴは

であり、式中、^＊は、化合物の残りへの結合点を示す。

３６．ＨＥＴは、上記（１）～（３１）のいずれか１つに定義された通りであり；Ｒ^３は、Ｈ又はメチルであり；ｑは、０、１、及び２から選択される整数であり；Ｒ^２は、各出現で、Ｃ_１～３アルキル（例えばメチル）から独立に選択される。

３７．ＨＥＴは、上記（１）～（３１）のいずれか１つに定義された通りであり；Ｒ^３はＨであり；ｑは、０、１、及び２から選択される整数であり；Ｒ^２は、各出現で、Ｃ_１～３アルキル（例えばメチル）から独立に選択される。

３８．ＨＥＴは、上記（１）～（３１）のいずれか１つに定義された通りであり；Ｒ^３はＨであり；ｑは０である。

３９．Ｒ^２は、各出現で、＝Ｏ及びＣ_１～４アルキルから独立に選択される。

４０．Ｒ^２は、各出現で、Ｃ_１～３アルキルから独立に選択される。

４１．ｑは、０、１、及び２から選択される整数である。

４２．ｑは０である。

４３．Ｒ^３は、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

４４．Ｒ^３は、Ｈ及びメチルから選択される。

４５．Ｒ^３はＨである。

４６．Ｌは、存在しないか、又は－ＣＨ_２－である。

４７．Ｌは存在しない。

４８．Ｌは－ＣＨ_２－である。

４９．Ｌは存在せず、ＨＥＴは、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りである。

５０．Ｌは－ＣＨ_２－であり、ＨＥＴは、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りである。

５１．Ｌは－Ｃ（Ｒ^Ａ）_２－（例えば－ＣＨ_２－）であり、ＨＥＴは

から選択され、式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、Ｌへの結合点を示す。

５２．Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＱ^１－Ｌ^２－から選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、１つ以上のＲ^８により任意選択で置換されており；
Ｑ^１は、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～１２員飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されており、
Ｌ^２は、存在しないか、又はＣ_１～４アルキレンから選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は、各出現で、
ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＯＲ^１６、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＮＲ^Ｂ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＮＲ^Ｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ｂ２ＳＯ_２Ｒ^１６、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、及び－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２から独立に選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_２～６アルケニルは、１つ以上のＲ^１２により任意選択で置換されており、且つ
ここで、Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、１つ以上のＲ^１８により任意選択で置換されており；
Ｑ^２は、各出現で、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、４～７員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、４～７員ヘテロシクリル、及び４～７員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１４により任意選択で置換されており、且つ
ここで、前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１５により任意選択で置換されており；
Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＣＨ_２Ｏ－^＊、－ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４－^＊、－ＳＯ_２－、－ＣＨ_２ＳＯ_２－^＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－^＊、－ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－^＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－^＊、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－^＊、－ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－^＊、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）－^＊、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、及び－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－^＊から選択され、ここで、^＊は、－Ｑ^２への結合点を示し；
Ｒ^１２、Ｒ^１４、及びＲ^１８は、各出現で、
ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｌ^５－Ｑ^４、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；
Ｒ^１５は、各出現で、
ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｌ^６－Ｑ^５、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－ＮＲ^Ｂ７Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－ＮＲ^Ｂ７ＳＯ_２Ｒ^Ａ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択され、
ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ８、－ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ｂ８、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ８から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｑ^４及びＱ^５は、各出現で、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキル－、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル－、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｑ^４及びＱ^５の前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル－、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、それぞれ独立に、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ハロ、及び＝Ｏから選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、且つ
ここで、Ｑ^４及びＱ^５の前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキル－は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ９、－ＮＲ^Ａ９Ｒ^Ｂ９、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ９から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｌ^５及びＬ^６は、独立に、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＮＲ^Ａ１１－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^Ａ１１Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ１１－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ１１－、－ＮＲ^Ａ１１Ｓ（Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から独立に選択される。

５３．Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＱ^１－Ｌ^２－から選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、１つ以上のＲ^８により任意選択で置換されており；
Ｑ^１は、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～１２員飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されており、
Ｌ^２は、存在しないか、又はＣ_１～４アルキレンから選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は、各出現で、
ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＯＲ^１６Ａ、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから独立に選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
ここで、Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６Ａは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
ハロ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
－ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
から選択され；
Ｑ^２は、各出現で、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、４～７員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、前記４～７員ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有し、
ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、４～７員ヘテロシクリル、及び４～７員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１４により任意選択で置換されており、且つ
ここで、前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１５により任意選択で置換されており；
Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＮＲ^Ａ４－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、及び－ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－から選択され；
Ｒ^１４は、各出現で、
ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；且つ
Ｒ^１５は、各出現で、
ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択される。

５４．Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＱ^１－Ｌ^２－から選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、１つ以上のＲ^８により任意選択で置換されており；
Ｑ^１は、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されており、
Ｌ^２は、存在しないか、又はＣ_１～４アルキレンから選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は、各出現で、
ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＯＲ^１６Ａ、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから独立に選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
ここで、Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６Ａは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
ハロ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
－ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
から選択され；
Ｑ^２は、各出現で、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｑ^７、Ｑ^７－Ｃ_１～３アルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｑ^７は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選択され、
ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｑ^７、及びＱ^７－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１４により任意選択で置換されており、且つ
ここで、前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１５により任意選択で置換されており；
Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＮＲ^Ａ４－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、－ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択され；
Ｒ^１４は、各出現で、
ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；且つ
Ｒ^１５は、各出現で、
ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択される。

５５．Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む４～７員飽和ヘテロシクリルから選択され；
ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ及び－ＯＲ^Ａ５から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル及び４～７員飽和ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、
Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｑ^２は、各出現で、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｑ^７、Ｑ^７－Ｃ_１～３アルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｑ^７は、アゼチジニル、オキセタニル ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選択され、
ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、
ここで、前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、及び－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている。

５６．Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＣＮ、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＲ^Ａ２、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、４～６員ヘテロシクリル、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから選択され；
ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選択され、
ここで、前記５又は６員ヘテロアリールは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択され、
ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキルは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、
ここで、前記ヘテロシクリルは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、
ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている。

５７．Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ２、及び－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２から選択される１つ以上の置換基（例えば１つ又は２つ）により任意選択で置換されている。

５８．Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上（例えば１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されているＣ_３～６シクロアルキルである。

５９．Ｒ^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択され、ここで、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルは、環炭素原子により基－Ｌ^１－Ｃ（Ｏ）－に結合しており、ここで、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニル中の環窒素原子は、
Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｃ_２～４アルキル－ＯＲ^Ａ５、－Ｃ_２～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及びＲ^１９１から選択される基により任意選択で置換されており；
且つ、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により、環炭素上で任意選択で置換されており；
Ｒ^１９１は、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル－、アゼチジニル－Ｃ_１～３アルキル－、ピロリジニル－Ｃ_１～３アルキル－、ピペリジニル－Ｃ_１～３アルキル－、ピペラジニル－Ｃ_１～３アルキル－、モルホリニル－Ｃ_１～３アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル－、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル－Ｃ_１～３アルキル－、ピリジル－Ｃ_１～３アルキル－、ピリミジル－Ｃ_１～３アルキル－、ピラジニル－Ｃ_１～３アルキル－、及びピリダジニル－Ｃ_１～３アルキル－から選択され；
Ｒ^１６Ａは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル－Ｃ_１～３アルキル－、ピロリジニル－Ｃ_１～３アルキル－、ピペリジニル－Ｃ_１～３アルキル－、ピペラジニル－Ｃ_１～３アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル－、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル－Ｃ_１～３アルキル－、ピリジル－Ｃ_１～３アルキル－、ピリミジル－Ｃ_１～３アルキル－、ピラジニル－Ｃ_１～３アルキル－、及びピリダジニル－Ｃ_１～３アルキル－から選択され（例えば、Ｒ^１６ＡがＨではない可能性がある）；
ここで、Ｒ^１９１及びＲ^１６Ａは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により、それぞれ独立に任意選択で置換されている。

６０．Ｌ^１は存在せず、Ｒ^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルは、環窒素原子により－Ｃ（Ｏ）－基に結合しており；且つ、ここで、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により、環炭素上で任意選択で置換されている。

６１．Ｒ^１は、４～７員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択される飽和４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＳＯ_２Ｒ^１６Ａ、－ＳＯ_２Ｑ^２２、－ＳＯ_２ＣＨ_２Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ４Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ４ＣＨ_２Ｑ^２２、－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ４Ｑ^２２、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ４ＣＨ_２Ｑ^２２から選択される１つ以上の置換基（例えば１つ又は２つ）により任意選択で置換されており；
Ｒ^１６Ａは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、及び－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５により置換されているＣ_１～４アルキルから選択され（例えば、Ｒ^１６ＡがＨではない可能性がある）、
Ｑ^２２は、Ｃ_３～６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｑ^２２は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている。

６２．Ｒ^１は、フェニル又は環窒素並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、且つ、ここで、Ｒ^１は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ３、－ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ３から選択される１つ以上の置換基（例えば１、２、又は３つ）により任意選択で置換されている。

６３．Ｒ^１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、及びピラジニルから選択され、そのそれぞれは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ３、－ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ３から選択される１つ以上の置換基（例えば１、２、又は３つ）により任意選択で置換されている。

６４．Ｒ^１は、式：

の基であり、
式中、
Ｒ^８１０は、ハロ、－ＯＲ^Ａ２、－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され；
Ｒ^８２０は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｑ^１０、Ｑ^１１、及びＱ^１２から選択され；
Ｒ^８３０は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択されるか；
又は、Ｒ^８２０とＲ^８３０は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～６シクロアルキル又は４～１２員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル又は４～１２員ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されており；
Ｑ^１０は、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｑ^１１は、４～１２員ヘテロシクリル及び４～１２員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｑ^１２は、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから選択され；
ここで、Ｑ^１０及びＱ^１１は、それぞれ独立に、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されており、
ここで、Ｑ^１２は、１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換されている。

６５．Ｒ^１は、式：

の基であり
式中、
Ｒ^８１０は、ハロ、－ＯＲ^Ａ２、－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され；
Ｒ^８２０及びＲ^８３０は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから独立に選択されるか；
又は、Ｒ^８２０とＲ^８３０は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを形成し、そのそれぞれ（ｅａｃｈ ｏｒ ｗｈｉｃｈ）は、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ２、－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２から選択される１つ以上（例えば１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている。

６６．Ｒ^１は、式：

の基であり、
式中、
Ｒ^８１０は、ハロ、－ＯＲ^Ａ２、－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され；且つ
Ｒ^８２０及びＲ^８３０は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから独立に選択される。

６７．Ｒ^１は

から選択され、式中、^＊は、－Ｌ^１－Ｃ（Ｏ）－基への結合点を示す。

６８．Ｒ^１は

から選択され、
式中、
ＡはＣ_１～６アルキレンであり；
Ｒ^２１は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^８１は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され、
ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及びＣ_３～６シクロアルキルから独立に選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ^９１は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６Ａは、
Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
ハロ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
－ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
から選択され；
Ｑ^２は、各出現で、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、４～６員ヘテロシクリル、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、
ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１４により任意選択で置換されており、且つ
ここで、前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１５により任意選択で置換されており；
Ｌ^３は、存在しないか、又は－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、^＊－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、－ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－、及び^＊－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択され、ここで、^＊は、Ｒ^１中の環窒素への結合点を示し；
Ｒ^１４は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；且つ
Ｒ^１５は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択され；且つ
ｑ１は、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
但し、Ｌ^３が存在しない場合、Ｑ^２が、Ｒ^１中の環窒素原子に、Ｑ^２中の環炭素原子により結合することを条件とする。

６９．Ｒ^１は

から選択され、式中、Ｒ^２１、Ｒ^８１、Ｒ^９１、及びｑ１は、上記（６８）に定義された通りである。

７０．Ｒ^１は

であり、
式中、Ｒ^２１、Ｒ^８１、Ｒ^９１及びｑ１は、上記（６８）に定義された通りである。

７１．Ｒ^１は、（６８）～（７０）のいずれかに定義された通りであり、ここで
Ｒ^９１は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６Ａは、
Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
ハロ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
－ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
から選択され、
Ｑ^２は、
Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、Ｑ^７－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^８、及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－から選択され、
ここで、
Ｑ^６はＣ_３～６シクロアルキルであり；
Ｑ^７は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択され；
Ｑ^８は、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され；
ここで、前記Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、及びＱ^７－Ｃ_１～３アルキレン－は、１～４つのＲ^１４によりそれぞれ任意選択で置換されており、Ｑ^８及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－は、１～４つのＲ^１５によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｌ^３は、存在しないか、又は－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、^＊－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、及び^＊－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択され、ここで、^＊は、Ｒ^１中の環窒素への結合点を示し；
Ｒ^１４は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；且つ
Ｒ^１５は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択され；
但し、Ｌ^３が存在しない場合、Ｑ^２が、Ｒ^１中の環窒素原子に、Ｑ^２中の環炭素原子により結合することを条件とする。

７２．Ｒ^１は、（６８）～（７０）のいずれかに定義された通りであり、ここで、
Ｒ^９１は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６Ａは、
Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
－ＣＮ及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
－ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
から選択され、
Ｑ^２は、Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、Ｑ^７－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^８、及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－から選択され、
ここで、
Ｑ^６はＣ_３～６シクロアルキルであり；
Ｑ^７は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択され；
Ｑ^８は、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され；
ここで、前記Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－は、１～４つのＲ^１４１によりそれぞれ任意選択で置換されており、前記Ｑ^７及びＱ^７－Ｃ_１～３アルキレン－は、１～４つのＲ^１４２によりそれぞれ任意選択で置換されており、前記Ｑ^８及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－は、１～４つのＲ^１５によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｌ^３は、存在しないか、又は－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、及び^＊－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－から選択され、ここで、^＊は、Ｒ^１中の環窒素への結合点を示し；
Ｒ^１４１は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、及びＣ_１～４アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１４２は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；
且つ、
Ｒ^１５は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択されるが；
但し、Ｌ^３が存在しない場合、Ｑ^２が、Ｒ^１中の環窒素原子に、Ｑ^２中の環炭素原子により結合することを条件とする。

７３．Ｒ^１は、（６８）～（７２）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｃ（Ｏ）－である。

７４．Ｒ^１は、（６８）～（７３）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｒ^２１は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、及びＣ_１～４アルキルから独立に選択される。

７５．Ｒ^１は、（６８）～（７４）のいずれかに定義された通りであり、ここで、ｑ１は０である。

７６．Ｒ^１は、（６８）～（７５）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｒ^８１は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択される。

７７．Ｒ^１は、（６８）～（７５）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｒ^８１は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択される。

７８．Ｒ^１は、（６８）～（７５）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｒ^８１は、Ｃ_１～４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。

７９．Ｒ^１は、（６８）～（７５）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｒ^８１はＨである。

８０．Ｒ^１は、（６８）～（７９）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｒ^９１は、Ｈであるか、又は

から選択され、式中、^＊は、Ｒ^１中の環窒素へのＲ^９１基の結合点を示す。

８１．Ｒ^１は、（６８）～（８０）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｒ^９１はＨではない。

８２．Ｒ^１は、（６８）～（８０）のいずれかに定義された通りであり、ここで、Ｒ^９１はＨである。

８３．Ｌ^１は存在せず、Ｒ^１は

から選択され、式中、Ｒ^２１は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、及びＣ_１～４アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９１は、（７１）、（７２）、（８０）、（８１）、又は（８２）に定義された通りであり；且つ
ｑ１は、０、１、２、３、及び４から選択される整数である。

８４．Ｒ^１は

から選択され、式中、^＊は、－Ｌ^１－Ｃ（Ｏ）－への結合点を示す。

８５．Ｒ^１は

から選択され、式中、^＊は、－Ｌ^１－Ｃ（Ｏ）－への結合点を示す。

８６．Ｒ^１は

である。

８７．Ｌ^１は存在しない。

８８．Ｌ^１は－Ｏ－である。

８９．Ｌ^１は－Ｎ（Ｒ^７）－である。

９０．Ｌ^１は存在せず、Ｒ^１は、（５２）～（８６）のいずれかに定義された通りである。

９１．Ｌ^１は－Ｏ－であり、Ｒ^１は、上記（５２）～（５９）、（６１）～（８２）、又は（８４）～（８６）のいずれか１つに定義された通りである。

９２．Ｌ^１は－Ｎ（Ｒ^７）－であり、ＨＥＴは、上記（５２）～（５８）、（６１）～（８２）、又は（８４）～（８６）のいずれか１つに定義された通りである。

９３．Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択され、Ｒ^５はＨである。

９４．Ｒ^４はＣ_１～３アルキルであり（例えば、Ｒ^４は例の（ｅｘａｍｐｌｅ）メチルである）、Ｒ^５はＨである。

９５．Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ_３～６シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。

９６．Ｒ^４及びＲ^５は両方ともＣ_１～４アルキルである。

９７．Ｒ^４及びＲ^５は両方ともメチルである。

９８．Ｒ^４及びＲ^５は両方ともＨである。

９９．Ｘ_１はＮである。

１００．Ｘ_１はＣＲ^６である。

１０１．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

１０２．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

１０３．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６は、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、及びＣＦ_３から選択される。

１０４．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６は、Ｆ、メチル、エチル、又はＣＦ_３から選択される。

１０５．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６は、ハロ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

１０６．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６は、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

１０７．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６はＨである。

１０８．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６はＣ_１～４アルキルである。

１０９．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６はメチルである。

１１０．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６はハロである。

１１１．Ｘ_１はＣＲ^６であり、Ｒ^６はフルオロである。

１１２．

は

である。

１１３．

は

である。

１１４．

は

である。

１１５．

は

である。

１１６．

は

である。

１１７．

は

である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで：
ＨＥＴが

から選択され、
式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示し；
Ｒ^３が、Ｈ又はＣ_１～３アルキルであり（好ましくは、Ｒ^３はＨである）；
Ｒ^２がＣ_１～３アルキルであり；
ｑが、０、１又は２であり（好ましくは、ｑは０である）；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
Ｒ^１が、上記（５２）～（８６）のいずれか１つに定義された通りであり；且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで：
ＨＥＴが

から選択され、
式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、化合物の残りへの結合点を示し；
Ｒ^３が、Ｈ又はＣ_１～３アルキルであり（好ましくは、Ｒ^３はＨである）；
Ｒ^２がＣ_１～３アルキルであり；
ｑが、０、１、又は２であり（好ましくは、ｑは０である）；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
Ｒ^１が、上記（５２）～（８６）のいずれか１つに定義された通りであり；且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである。

特定の実施形態において、
Ｒ^１が、上記（５４）に定義された通りであり；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
ＨＥＴが、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りであり；且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。

特定の実施形態において、
Ｒ^１が、上記（６１）に定義された通りであり；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
ＨＥＴが、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りであり；且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。

特定の実施形態において、
Ｒ^１が、上記（６８）に定義された通りであり；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
ＨＥＴが、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りであり；且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。

特定の実施形態において、
Ｒ^１が、上記（６９）に定義された通りであり；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
ＨＥＴが、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りであり；且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。

特定の実施形態において、
Ｒ^１が、上記（８４）に定義された通りであり；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
ＨＥＴが、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りであり；且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。

特定の実施形態において、
Ｒ^１が

から選択され、
Ｒ^９１が、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキルが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６が、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６Ａが、
Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
ハロ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
－ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
から選択され；
Ｑ^２が、
Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、Ｑ^７－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^８、及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－から選択され、
ここで、
Ｑ^６がＣ_３～６シクロアルキルであり；
Ｑ^７が、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択され；
Ｑ^８が、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され；
ここで、前記Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、及びＱ^７－Ｃ_１～３アルキレン－が、１～４つのＲ^１４によりそれぞれ任意選択で置換されており、Ｑ^８及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－が、１～４つのＲ^１５によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｌ^３が、存在しないか、又は－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、^＊－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、及び^＊－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択され、ここで、^＊は、Ｒ^１中の環窒素への結合点を示し；
Ｒ^１４が、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；且つ
Ｒ^１５が、各出現で、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択され；
但し、Ｌ^３が存在しない場合、Ｑ^２が、Ｒ^１中の環窒素原子に、Ｑ^２中の環炭素原子により結合することを条件とし；
Ｒ^２１が、各出現で、ハロ、＝Ｏ、及びＣ_１～４アルキルから独立に選択され；
Ｒ^８１が、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
ＨＥＴが、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りであり；
ｑ１が、０、１、及び２から選択される整数であり；
且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。

この実施形態において好適には、Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。

この実施形態において好適には、Ｒ^８１は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択される。

この実施形態において好適には、Ｒ^８１は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され；Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。

この実施形態において、Ｒ^８１がＨではない可能性がある。

この実施形態において、Ｒ^８１がＨである可能性がある。

この実施形態において、Ｒ^９１がＨではない可能性がある。

この実施形態において、Ｒ^９１がＨである可能性がある。

この実施形態において好適には、Ｒ^９１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２から選択され；Ｒ^１６はＣ_１～４アルキルであり；Ｒ^１６Ａは、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され；Ｒ^Ｂ２は、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

特定の実施形態において、
Ｒ^１がｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｌ及びＬ^１が存在せず；
ＨＥＴが、上記（１）～（３８）のいずれか１つに定義された通りであり；且つ
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３が、式（Ｉ）に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。

特定の実施形態において、基：

が

である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される。

特定の実施形態において、基：

が

好ましくは

である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
ａは、０、１、及び２から選択される整数であり；
ｂは、１、２、３、及び４から選択される整数であり；且つ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ^１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、式（Ｉ）に定義された通りである）。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
ｂは、１、２、３、及び４から選択される整数であり；且つ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ^１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、式（Ｉ）に定義された通りである（上記（１）～（１１７）における値のいずれも含む））。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ^１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、式（Ｉ）に定義された通りである（上記（１）～（１１７）における値のいずれも含む））。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、式（Ｉ）に定義された通りである（上記（１）～（１１７）における値のいずれも含む））。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｒ^８１０、Ｒ^８２０、及びＲ^８３０は、式（ＶＩＩ）に定義された通りである（上記（１）～（１１７）における値のいずれも含む））。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：

による化合物又はその薬学的に許容できる塩である（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、式（Ｉ）に定義された通りである（上記（１）～（１１７）における値のいずれも含む））。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、Ｒ^１は、

から選択され、
Ｒ^９１は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから選択され、
ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６Ａは、
Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
ハロ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
－ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
から選択され
Ｑ^２は、
Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、Ｑ^７－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^８、及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－から選択され、
ここで、
Ｑ^６はＣ_３～６シクロアルキルであり；
Ｑ^７は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択され；
Ｑ^８は、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され；
ここで、前記Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、及びＱ^７－Ｃ_１～３アルキレン－は、１～４つのＲ^１４によりそれぞれ任意選択で置換されており、Ｑ^８及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－は、１～４つのＲ^１５によりそれぞれ任意選択で置換されており；
Ｌ^３は、存在しないか、又は－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、^＊－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、及び^＊－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択され、ここで、^＊は、Ｒ^１中の環窒素への結合点を示し；
Ｒ^１４は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；且つ
Ｒ^１５は、各出現で、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択され；
但し、Ｌ^３が存在しない場合、Ｑ^２が、Ｒ^１中の環窒素原子に、Ｑ^２中の環炭素原子により結合することを条件とし；
Ｒ^２１は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、及びＣ_１～４アルキルから独立に選択され；
Ｒ^８１は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され；且つ
ｑ１は、０、１、及び２から選択される整数である。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物のこれらの実施形態において好適には、Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物のこれらの実施形態において好適には、Ｒ^８１は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択される（例えば、Ｒ^８１はメチル又はエチルである）。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物のこれらの実施形態において好適には、Ｒ^８１は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され；Ｌ^３は、存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物のこれらの実施形態において、Ｒ^９１がＨではない可能性がある。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物のこれらの実施形態において、Ｒ^９１がＨである可能性がある。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物のこれらの実施形態において、Ｒ^９１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２から選択され；Ｒ^１６がＣ_１～４アルキルであり；Ｒ^１６Ａが、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され；Ｒ^Ｂ２が、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択される可能性がある。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、並びにＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及び４～７員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル －ＯＨ、－Ｏ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｑ^２０、Ｑ^２０－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２０ＮＨＣ（＝Ｏ）－、Ｑ^２０Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、
Ｑ^２０は、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－ＣＨ_２－、４～７員のヘテロシクリル、４～７員のヘテロシクリル－ＣＨ_２－、５又は６員ヘテロアリール、５又は６員ヘテロアリール－ＣＨ_２－、フェニル、及びベンジルから選択され、ここで、Ｑ^２０中の前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－ＣＨ_２－、４～７員のヘテロシクリル、４～７員のヘテロシクリル－ＣＨ_２－は、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており；且つ、ここで、前記５又は６員ヘテロアリール、５又は６員ヘテロアリール－ＣＨ_２－、フェニル、及びベンジルは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されている。

この実施形態において好適には、Ｌ^１は存在しない。この実施形態において好適には、ｑは０である。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され；
ここで、前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｑ^２１、Ｑ^２１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２１ＮＨＣ（＝Ｏ）－、Ｑ^２１Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されており、
Ｑ^２１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－ＣＨ_２－、５又は６員ヘテロアリール、５又は６員ヘテロアリール－ＣＨ_２－、フェニル、ベンジルから選択され、ここで、Ｑ^２１により表されるヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され；且つ、ここで、Ｑ^２１は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されている。

この実施形態において好適には、Ｌ^１は存在しない。この実施形態において好適には、ｑは０である。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、
Ｒ^１は、上記（５２）～（８６）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１～３アルキル又は＝Ｏであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３はＣＨであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１～３アルキルであり、
Ｒ^５はＨであり；且つ
ｑは、０、１、及び２から選択される整数である。

これらの実施形態において好適には、ｑは０である。

式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、
Ｒ^８１０は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^８２０及びＲ^８３０は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
又は、Ｒ^８２０とＲ^８３０は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～６シクロアルキル若しくはアゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択される４～７員ヘテロシクリルを形成し、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＳＯ_２Ｒ^１６Ａ、－ＳＯ_２Ｑ^２２、－ＳＯ_２ＣＨ_２Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ２Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ２ＣＨ_２Ｑ^２２、－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ２Ｑ^２２、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ２ＣＨ_２Ｑ^２２から選択される１つ以上の置換基（例えば１つ又は２つ）により任意選択で置換されており、
Ｒ^１６Ａは、Ｃ_１～４アルキル及び－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５により置換されているＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｑ^２２は、Ｃ_３～６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｑ^２２は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている。

式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、
Ｒ^８１は、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；且つ
Ｒ^８２及びＲ^８３は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される。

式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、Ｒ^８１、Ｒ^８２、及びＲ^８３は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される。

式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、基－Ｃ（Ｒ^８１）（Ｒ^８２）（Ｒ^８３）はｔｅｒｔ－ブチルである。

本明細書に記載の式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３がＣＨである可能性がある。

本明細書に記載の式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、若しくは（ＶＩＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩における特定の実施形態において、
Ｒ^２が、Ｃ_１～３アルキル又は＝Ｏであり；
Ｒ^３がＨであり；
Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３がＣＨであり；
Ｒ^４が、Ｈ又はＣ_１～３アルキルであり；
Ｒ^５がＨであり；且つ
ｑが、０、１、及び２から選択される整数である（例えば、ｑは０である）可能性がある。

別の実施形態において、リスト１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグが提供される：
リスト１

別の実施形態において、本明細書の実施例のいずれか１つから選択される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又はプロドラッグが提供される。

特定の本発明の化合物は、実施例に記載されるＡＭ_２受容体ｃＡＭＰ／アゴニスト－アンタゴニスト競合アッセイで試験した場合に、７以上（好ましくは８．５以上）のｐＩＣ_５０を有するものである。

医薬組成物
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

好適な医薬組成物の選択及び調製の従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。

本発明の組成物は、経口の使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、水性若しくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、外用の使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁液として）、吸入による投与に（例えば、微粉砕された散剤又は液体エアゾール剤として）、吹送による使用に（例えば、微粉砕された散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、若しくは腹腔内投薬用の滅菌された水性若しくは油性の液剤として又は直腸投薬用の坐剤として）好適な形態であり得る。

本発明の組成物は、当技術分野に周知である従来の医薬賦形剤を使用して従来の手順により、得ることができる。そのため、経口使用向けの組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、着香剤、及び／又は保存剤を含み得る。

病態の療法に使用するための本発明の化合物の有効量は、恒温動物、特にヒトにおいて病態の症状を対症療法的に和らげるか、又は病態の進行を緩徐化するのに充分な量である。

１種以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形を生成させる有効成分の量は、必然的に、治療される宿主及び特定の投与経路に応じて様々になる。例えば、ヒトへの経口投与向け製剤は、一般的に、例えば、適切で簡便な量の賦形剤と混合された、０．１ｍｇ～０．５ｇの活性薬剤（より好適には、０．５～１００ｍｇ、例えば、１～３０ｍｇ）を含み、それは組成物全体の重量の約５～約９８パーセントになり得る。

本発明の化合物の治療又は予防目的の投与量の大きさは、当然ながら、医薬の周知の原理に従い、病態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて様々である。

治療又は予防目的で本発明の化合物を使用する際に、それは、一般的に、範囲内の１日量、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される１日量が、必要な場合分割された投与量で受け取られるように投与されるだろう。一般に、非経口経路が利用される場合、より低い投与量が投与されるだろう。そのため、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内投与では、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が一般的に使用される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇの１日量で、例えば、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、５００、５４０、５５０、又は５７５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。同様に、吸入による投与では、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるだろう。好適には、本発明の化合物は、例えば、錠剤、又はカプセル剤形の形態で経口投与される。経口投与される１日量は、例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇ、又は２５ｍｇ～５００ｍｇから選択される総１日量であり得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ～０．５ｇの本発明の化合物を含むだろう。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば静脈内投与により、非経口投与される。別の特定の実施形態において、本発明の化合物は経口投与される。

治療的使用及び用途
別の態様によると、本発明は、医薬品として使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。

本発明のさらなる態様は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ２受容体（ＡＭ_２）により媒介される疾患又は病状の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。

ＡＭ_２により媒介される疾患又は病状の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物又は薬学的に許容できる塩の使用も提供される。

治療を必要とする対象におけるＡＭ_２により媒介される疾患又は病状を治療する方法であって、対象に、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。

本願の以下の項において、特定の疾患又は病態の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩が言及される。特定の使用のための化合物への本明細書でのあらゆる言及が、（ｉ）その疾患又は病態の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用；及び（ｉｉ）対象の疾患又は病態を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法への言及であるものともすることが理解されるべきである。

ＡＭ_２により媒介される病状の疾患は、本願に列記される疾患又は病状のいずれでもあり得て、例えば、増殖性疾患、特に癌であり得る。

本発明の化合物が投与される対象は、恒温の哺乳動物、例えばヒト又は動物であり得る。特定の実施形態において、対象又は患者はヒトである。他の実施形態において、対象は、動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、又はウマである。

ＡＭ及びＡＭ_２受容体とヒト及び動物における疾患との関連は、発明の背景において述べられる。本開示及び関連する参照文献は、本発明の化合物の治療的使用のためのさらなる根拠を与える。したがって、ＡＭ、ＡＭ_２受容体、及びその阻害を結びつける根拠となる参照文献も、本明細書に記載の病状の治療及び予防における本発明の化合物の有用性の開示の一部を形成する。

ＡＭ_２の役割は、癌などの疾患において明確な役割である。したがって、ＡＭ_２の阻害は好都合であり得る。ＡＭ_２受容体は、ＧＰＣＲ、カルシトニン様受容体（ＣＬＲ）、及びＲＡＭＰ３により形成される複合体である。関連するＡＭ_１受容体は、ＣＬＲ及びＲＡＭＰ２により形成され、血圧を含むいくつかの重要な生理学的機能を媒介する。したがって、本発明の化合物がＡＭ_２を選択的に阻害し、ＡＭ_１の機能にほとんど又は全く影響を及ぼさないことが好ましい。

ＲＡＭＰ１及びＲＡＭＰ３はカルシトニン受容体（ＣＴＲ）とも相互作用して、２種の機能的アミリン受容体（ＡＭＹ受容体）を形成する。ＣＴＲとＲＡＭＰ１はＡＭＹ_１受容体を形成するが、ＣＴＲとＲＡＭＰ３はＡＭＹ_３受容体を形成する。アミリンは、血糖の変化に応答するインスリンとのその共分泌により血糖制御に重要な役割を有し、胃内容排出を緩徐化させ、消化酵素及び胆汁の放出を緩徐化させ、並びに満腹感を増加させて、さらなる食物摂取を減少又は阻害することにより、血清グルコースの上昇を緩徐化させるその特異的な機能を有する。それは、グルカゴンの分泌も減少させ、それにより、新たなグルコースの産生及び血流へのその放出を減少させる。アミリンは、骨芽細胞に対する直接的な同化作用により骨形成を刺激することも知られている。これらの機能は、アミリン受容体に対するアミリンの作用により達成される。これらのうち、ＡＭＹ_１Ｒ及びＡＭＹ_３Ｒがこれらの恒常的な機能を担当していると考えられている。ＡＭＹ_２受容体（ＣＴＲ及びＲＡＭＰ２により形成される）は、重要な生理学的機能を有することが知られていない。血糖制御の遮断は望ましい機能ではなく、癌患者において、食欲の減少及び正常なレベルの血糖を維持できないことは、薬物における望ましくない効果として見られるだろう。したがって、好ましい本発明の化合物は、ＡＭＹ_１及び／又はＡＭＹ_３よりもＡＭ_２を選択的に阻害する。本発明の特定の化合物は、ＡＭ_１受容体に対しては、血圧制御におけるその重要な役割のため拮抗作用をほとんど又は全く有さない一方で、治療的使用に好適な強力なＡＭ_２アンタゴニストを提供することが期待される。好適には、本発明の化合物は、エネルギー代謝の生理学的調節に関与するＣＴＲ／ＲＡＭＰ３ ＡＭＹ_３受容体に対する影響をほとんど又は全く有さない。

実施形態において、本発明の化合物は、ＡＭ_１、ＡＭＹ_１、及び／又はＡＭＹ_３の１つ以上と比べて、ＡＭ_２に対して１０倍、５０倍、又は１００倍活性がある。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＡＭ_１及び／又はＡＭＹ_３と比べて、ＡＭ_２を選択的に阻害する。例えば、実施例に記載されるＡＭ_２細胞系アッセイにおける本発明の化合物のＩＣ_５０は、ＡＭ_１、ＡＭＹ_１、又はＡＭＹ_３受容体を発現する細胞株を使用する１つ以上の対応するアッセイにおけるＩＣ_５０と比べて１０分の１、５０分の１、又は１００分の１である。

好適には、本発明の化合物は、例えば、ＡＭが結合する他の受容体よりもＡＭ_２受容体に対して５倍、１０倍、５０倍、又は１００倍の選択性を示すことにより、ＡＭが結合する他の受容体よりもＡＭ_２受容体を選択的に阻害する。

増殖性疾患
本発明のさらなる態様は、増殖性疾患の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。増殖性疾患は、悪性でも非悪性でもあり得る。

ＡＭ_２は、原発癌及び転移において、上方制御されて、重大な役割を果たす。したがって、一実施形態において、非転移性でも転移性でもあり得る癌の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。癌は好適には固形腫瘍であるが、しかし、本発明の化合物は、血液系（「液体」）癌及びそのような癌と関連する作用の治療においても有用であり得る。血液系癌がＡＭを発現し、血管新生の刺激におけるその役割が疾患進行において重要であるという証拠がある（Ｋｏｃｅｍｂａ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉａ ｔａｒｇｅｔ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｓ ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１３；２７：１７２９－１７３７：ＤＯＩ １０．１０３８／ｌｅｕ．２０１３．７６）。腫瘍の微小環境においてＡＭ_２を阻害することは、多発性骨髄腫などの癌と関連する血管新生及び疾患進行の予防又は阻害において有益であり得る。

本発明の化合物は、例えば下記の治療及び／又は予防に有用であり得る：
例えば、重層扁平上皮から誘導された腫瘍（扁平上皮癌）及び器官又は腺内で生じる腫瘍（腺癌）を含む癌腫。例には、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、食道癌（食道腺癌及び扁平上皮癌を含むがこれらに限定されない）、基底様乳癌、基底細胞癌（皮膚癌の一形態）、扁平上皮癌（種々の組織）、頭頚部癌（扁平上皮癌を含むがこれに限定されない）、胃癌（胃腺癌、消化管間質腫瘍を含むがこれらに限定されない）、印環細胞癌、膀胱癌（移行上皮癌（膀胱の悪性新生物）を含む）、気管支原性癌、大腸癌（結腸癌及び直腸癌を含むがこれらに限定されない）、肛門癌、胃癌、肺癌（肺の小細胞癌及び非小細胞癌、肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、及び中皮腫を含むがこれらに限定されない）、神経内分泌腫瘍（消化管、乳房、及び他の器官のカルチノイドを含むがこれらに限定されない）、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌（腺管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、粘液癌を含むがこれらに限定されない）、卵巣癌（上皮性卵巣癌又は漿液性腫瘍、類内膜腫瘍、及び粘液性嚢胞腺癌を含む表層上皮性・間質性腫瘍、性索間質腫瘍を含むがこれらに限定されない）、肝臓及び胆管の癌腫（肝細胞癌、胆管癌、及び血管腫を含むがこれらに限定されない）、前立腺癌、腺癌、脳腫瘍（グリオーマ、膠芽腫、及び髄芽腫を含むがこれらに限定されない）、胚細胞腫瘍、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、腎臓癌腫（腎細胞癌、明細胞癌、及びウィルムス腫瘍を含むがこれらに限定されない）、髄様癌、非浸潤性乳管癌又は胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、子宮頸癌、子宮癌（子宮内膜腺癌、子宮体部漿液性腺癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫、及び平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含むがこれらに限定されない）、精巣癌、骨形成性癌、上皮癌、肉腫様癌、鼻咽頭癌、喉頭癌；口腔及び中咽頭扁平上皮癌がある；

下記を含む肉腫：骨肉腫及び骨原性肉腫（骨）；軟骨肉腫（軟骨）；平滑筋肉腫（平滑筋）；横紋筋肉腫（骨格筋）；中皮肉腫及び中皮腫（体腔の内膜）；線維肉腫（線維組織）；血管肉腫及び血管内皮腫（血管）；脂肪肉腫（脂肪組織）；グリオーマ及び星状細胞腫（脳にみられる神経性結合組織）；粘液肉腫（原始胚性結合組織）；脊索腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、ユーイング肉腫、間葉性（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｕｓ）及び中胚葉性混合腫瘍（混合結合組織タイプ）及び他の軟部組織肉腫；

髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、及び神経鞘腫を含む神経系の固形腫瘍；

メラノーマ、ぶどう膜メラノーマ、及び網膜芽細胞腫；

骨髄腫及び多発性骨髄腫；

下記を含む造血器腫瘍：骨髄性及び顆粒球性白血病（骨髄性及び顆粒球性白血球系の悪性腫瘍）；リンパ性、リンパ球性、及びリンパ芽球性白血病（リンパ性及びリンパ球性血液細胞系の悪性腫瘍）；真性多血病及び赤血病（赤色細胞が優勢である種々の血液細胞産物の悪性腫瘍）；骨髄線維症；並びに

ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫。

一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、固形腫瘍、例えば先に列記された固形腫瘍のいずれかの治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、膵臓癌、大腸癌、乳癌、肺癌、及び骨癌から選択される癌の治療に使用するためのものである。

別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、ホルモン依存性前立腺癌の治療に使用するためのものである。

別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、ルミナルＡ乳癌（ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体及び／又はプロゲステロン受容体陽性）、ＨＥＲ２陰性、且つ低レベルのタンパク質Ｋｉ－６７）；ルミナルＢ乳癌（ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体及び／又はプロゲステロン受容体陽性）、且つＨＥＲ２陽性か、ＨＥＲ２陰性で高レベルのＫｉ－６７のいずれか）；トリプルネガティブ乳癌（すなわち、腫瘍は、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、且つＨＥＲ２陰性である）；ＨＥＲ２陽性乳癌又は正常様乳癌から選択される乳癌の治療に使用するためのものである（分類は、Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１５；５（１０）：２９２９－２９４３の表１に定義の通り）。

一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、膵臓癌、トリプルネガティブ乳癌（すなわち、腫瘍は、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、且つＨＥＲ２陰性である）、ホルモン不応性前立腺癌、及び非小細胞肺癌から選択される癌の治療に使用するためのものである。

実施形態において、本発明の化合物は、抗増殖性効果、アポトーシス促進性効果、抗有糸分裂効果、抗血管新生効果、細胞遊走の阻害、腫瘍浸潤の阻害若しくは予防、及び／又は転移の予防若しくは阻害の１つ以上から選択される、癌（例えば、本明細書に開示の癌のいずれか）に対する抗癌効果を提供する。

本発明の化合物を使用して、癌の進行を予防又は阻害できる。本発明の化合物は、癌進行を緩徐化させ、遅延させ、又は停止することに使用するためのものであり得る。癌の進行は、典型的には、癌にステージを割り当てることにより決定される。ステージ割当ては、典型的には、癌にＩ～ＩＶの数を割り当てることにより実施されるが、Ｉは孤立性の癌であり、ＩＶは、癌が他の器官に広がった疾患の進行したステージである。ステージは、一般的に、腫瘍の大きさ、癌が隣接する器官を浸潤したかどうか、それが広がったリンパ節の数、及び癌が転移したかどうかを考慮に入れる。癌の進行を予防又は阻害することは、癌の広がり、例えば、ステージＩから癌が局所的に広がるステージＩＩへの進行又はステージＩＩＩから癌が他の器官に転移するステージＩＶへの進行を予防するために特に重要である。

本発明の化合物が、原発癌であり、第２の原発癌であり得る癌の治療に使用するためのものであり得る。

本発明の化合物が、第２の原発癌の発生の予防又は阻害に使用するためのものであり得る。

本発明の化合物が、化学療法及び／又は放射線療法に不応性（抵抗性）である癌の治療に使用するためのものであり得る。癌は、治療の最初に抵抗性であり得るか、又はそれは治療の間に抵抗性になり得る。

本発明の化合物が、再発性癌であり、限局性、局所性、又は遠隔性であり得る癌の治療に使用するためのものであり得る。再発性癌は、初期の治療の後、及び癌が検出できない期間の後で戻る癌である。同じ癌が、同じ組織にもどることも、体の異なる部分に戻ることもある。

本発明の化合物が癌の再発の予防又は阻害に使用するためのものであり得る。

本発明の化合物が、転移性又は続発性の癌である癌の治療に使用するためのものであり得る。

本発明の化合物が、癌転移の予防又は阻害に使用するためのものであり得る。転移性癌の治療は、原発腫瘍の治療に以前利用された療法と同じでも異なっていてもよい。例えば、特定の実施形態において、原発腫瘍は外科的に切除され得て、本発明の化合物は、手術後に残存し得るか、原発腫瘍から既に流出した可能性がある癌細胞の広がりを予防することに使用するものである。他の実施形態において、原発腫瘍は放射線療法を使用して治療され得る。さらに他の実施形態において、原発腫瘍は化学療法により治療され得る。癌を治療し、治療を改善し、典型的には、寛解の長さ及び深さを最大にするには、併用療法が通常利用される。本明細書に開示の併用療法のいずれも、本発明の化合物と共に使用され得る。

原発腫瘍が既に転移し、続発性腫瘍が確立された場合、本発明の化合物を使用して、続発性腫瘍を治療できる。これは、続発性腫瘍の治療とその続発性腫瘍が転移することの予防の両方を含み得る。本明細書での転移への言及は、本明細書に開示の腫瘍のいずれの転移も包含するものとする。一般的に、続発性腫瘍は、原発腫瘍とは異なる組織にあるだろう。例えば、続発性腫瘍は、骨の続発性腫瘍であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、原発腫瘍が乳房又は前立腺の腫瘍である場合の骨の続発性腫瘍の治療に使用するための、例えば続発性骨腫瘍の治療に使用するためのものである。

膵腫瘍
一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、膵腫瘍、特に悪性膵腫瘍の治療に使用するためのものである。用語「膵腫瘍」は、良性でも悪性でもあり得る外分泌及び内分泌の腫瘍を包含する。外分泌腫瘍は、最もよく見られる形態の膵臓癌であり、症例の約９５％を占める。外分泌癌には、例えば、管腺癌（ＰＤＡＣ）、腺房細胞癌、乳頭状腫瘍（例えば膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、粘液性腫瘍（例えば粘液性嚢胞腺癌）、固形腫瘍、及び漿液性腫瘍がある。膵臓内分泌腫瘍は稀であり、膵臓内の膵島細胞の異常の結果として起こる。膵臓内分泌腫瘍の例には、ガストリノーマ（ゾリンジャー・エリソン症候群）、グルカゴノーマ、インスリノーマ、ソマトスタチノーマ、ビポーマ（ヴァーナー・モリソン症候群）、非機能性膵島腫瘍、及び多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１別名ウェルマー症候群）がある。特定の実施形態において、化合物は、膵臓癌、特に、膵管腺癌、膵腺癌、腺房細胞癌、浸潤癌を有する膵管内乳頭粘液性新生物、浸潤癌を有する粘液性嚢胞性新生物、島細胞癌、及び神経内分泌腫瘍から選択される膵臓癌の治療に使用するためのものである。別の特定の実施形態において、膵臓癌は膵腺癌である。

本発明の化合物が、腫瘍が切除可能である患者における膵臓癌の治療に使用するためのものであり得る。この実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍の外科的切除の後にアジュバント療法として患者に投与される。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、早期膵臓癌の治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、膵臓癌は末期膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は進行性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は局所進行性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は再発性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は非転移性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は転移性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は原発膵臓癌である。いくつかの実施形態において、原発膵腫瘍は転移した。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、寛解後に再発した。いくつかの実施形態において、膵臓癌は進行性膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、寛解している膵臓癌である。

いくつかの実施形態において、膵臓癌の治療は、アジュバント治療である。アジュバント治療は、患者が膵臓癌の既往歴を有しており、一般的に（必然的ではなく）外科的切除、放射線療法、及び／又は化学療法を含むがこれらに限定されない療法に反応性であったものであり得る；しかし、患者の癌の既往歴のため、患者は、疾患になるリスクがあると考えられる。アジュバントの状況における治療又は投与は、その後の治療の方式を指す。

いくつかの実施形態において、膵臓癌の治療は、ネオジュバント治療であり得る。「ネオアジュバント」とは、本発明の化合物が、膵臓癌の主要な／決定的な療法の前に患者の治療に使用するためのものであることを意味する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以前に膵臓癌の治療を受けなかった患者の膵臓癌の治療に使用するためのものである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以前に膵臓癌の治療を受けたか又は同時に治療されている患者の膵臓癌の治療に使用するためのものである。以前の又は併用の療法は、化学療法剤、例えば、ゲムシタビン、ゲムシタビンとＮａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））；５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、併用療法フォルフィリノックス（ロイコボリン、５－ＦＵ、イリノテカン、及びオキサリプラチン）、オキサリプラチンと５－ＦＵの組合せ（別名フォルフォックス）、及びゲムシタビンとカペシタビンの組合せから選択される治療を含み得る。いくつかの実施形態において、前治療はゲムシタビン及び／又はエルロチニブを含む。いくつかの実施形態において、前治療は５－ＦＵを含む。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓癌を有する患者の第２又は第３選択治療に使用するためのものである。例えば、患者は、第１及び／又は第２療法で以前に治療され、それが不首尾に終わったか、又は実質的に不首尾に終わった。

本発明の化合物が、例えばゲムシタビン及び／又は５ＦＵに対して不応性の膵臓癌の治療において、従来の化学療法に対して不応性である膵臓癌の治療に使用するためのものであり得る。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓癌の治療において別の抗癌剤と組み合わせて使用される。本明細書に開示される併用療法のいずれも使用できる。

実施形態において、本発明の化合物は、非定型２型糖尿病にかかった患者の膵臓癌の治療に使用するためのものである。

セザリー症候群
セザリー症候群は稀な皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。それは、広範囲に起こる痒感を伴う紅皮症を含む皮膚病変並びに血液、皮膚、及び／又はリンパ節中の癌性Ｔ細胞（セザリー細胞）の存在を特徴とする侵攻性の癌である。セザリー症候群を有する対象は、拡大したリンパ節（リンパ節腫脹）も有する。セザリー症候群と診断された患者の予後は不良であり、５年生存率は３０～４０％である（Ａｇａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１０；２８：４７３０ｅ９）。

セザリー症候群の現行の治療は限られており、従来の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン、メトトレキサート、又はペントスタチンなどの代謝拮抗物質；ドキソルビシン及びドキシルなどのそのリポソーマル形態などのトポイソメラーゼ阻害剤；レナリドミドなどの血管新生阻害剤；並びにシクロホスファミドなどのアルキル化剤）；レチノイド（例えば、ベキサロテン）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ロミデプシン又はボリノスタット）；抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）を含む免疫療法；抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ブレンツキシマブベドチン）；インターフェロン－α又はインタールキン（ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ）－２療法（例えば、デニロイキンディフィトックス（ｄｉｆｉｔｏｘ））；光線療法又は放射線療法がある。セザリー症候群の新たな治療が必要とされている。

Ｐｒａｓａｄ ｅｔ．ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６，１３６，１４９０－１４９９）は、ＲＡＭＰ３の複製を含む、特定の体細胞点変異及び体細胞性コピー数変化を特定した。本明細書で議論される通り、ＲＡＭＰ３もＡＭ_２受容体の成分である。本明細書で実施例に示される通り、本発明者らは、ＡＭ２受容体阻害剤化合物がセザリー細胞の生存能力を減少させることにおいて有効であることを確認した。本発明の化合物は、したがって、セザリー症候群の治療として有効であり得る。

したがって、セザリー症候群の治療又は予防に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩も提供される。対象のセザリー症候群を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、セザリー症候群を治療する単独療法として使用される。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤、例えば、本明細書に記載の抗癌剤及び／又は放射線療法の１つ以上と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、上述のセザリー症候群治療の１つ以上を含む、セザリー症候群の既存の治療の１つ以上と組み合わせて使用される。

良性増殖性疾患
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、良性増殖性疾患の治療に使用するためのものであり得る。良性疾患は、良性腫瘍、例えば血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管シスタノーマ（ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、化膿性肉芽腫、ほくろ、子宮筋腫、甲状腺腺腫、副腎皮質腺腫、又は下垂体腺腫であり得る。

患者選択及びバイオマーカー
血清ＡＭは、いくつかの癌、例えばヒト膵臓癌において上方制御される。ＡＭは、正常な組織及び膵炎と比べて、膵臓癌患者由来の組織切片においても上方制御されている。さらに、ＡＭ_２受容体、又はその成分（すなわちＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３）は、大多数の膵腫瘍において発現される（Ｋｅｌｅｇ ｅｔ ａｌ．２００７）。膵臓癌患者は、ＡＭを含む分泌されたエクソソームの数が増加している。証拠により、これらのＡＭ含有エクソソームが、しばしば膵臓癌の発生と関連する傍腫瘍性β細胞機能不全を起こすことが示唆されている（Ｊａｖｅｅｄ ｅｔ ａｌ ２０１５）。したがって、本発明の化合物は、基準試料と比べて生体試料においてＡＭが上方制御されている癌、例えば膵臓癌の治療において有益であると期待される。生体試料は、例えば、血清試料又は組織試料、例えば腫瘍生検材料であり得る。

本発明の化合物は、基準試料と比べて生体試料においてＡＭが上方制御されている癌、例えば膵臓癌の治療において有益であると期待される。本発明の化合物は、ＡＭ_２の成分；すなわちＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３が基準試料と比べて生体試料において、独立か同時かを問わず、上方制御されている癌、例えば膵臓癌の治療において有益であると期待される。生体試料は、例えば、血清試料又は組織試料、例えば腫瘍生検材料であり得る。さらに、ＲＡＭＰ３の場合、その発現は、腫瘍周辺の健康な組織中で上昇しており（Ｂｒｅｋｈｍａｎ，Ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１１；２５（１）：５５－６５）、組織試料は、腫瘍組織を直接取り囲む健康な組織由来であり得る。この組織は、基準試料に対するＲＡＭＰ３発現の上昇以外に、癌性又は前癌性状態の他の徴候を全く示さないことがある。

対照と比べたＡＭ、ＡＭ_２、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の発現上昇が、癌、特に早期膵臓癌を示し得るので、患者を、その遺伝子発現プロファイルに基づき、異なる臨床的に有用な群にさらに分けることができる。特に、これらのバイオマーカーの１つ以上の発現上昇は、本発明の化合物に対する治療上の反応性を予測する。本発明の化合物による治療に良好に応答する患者を決定する能力により、長期にわたる試行錯誤の必要も、不必要、不適当、又は時期尚早な治療の関連する副作用もなしに、適切な治療が各患者に効率よく投与されることが可能になる。

したがって、本発明は、本発明の化合物による治療に対する治療上の反応性を予測又は決定する方法であって、
（ａ）対象から得られた生体試料を分析して、ＡＭ及び／又はＡＭ_２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３から選択される１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び
（ｂ）（ａ）で決定されたバイオマーカーの発現レベルを１つ以上の基準値と比較することであって、ここで、１つ以上の基準値と比べた、対象由来の試料中の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの増加が、本発明の化合物による治療に対する治療上の反応性を示すか、且つ／又は癌、例えば早期膵臓癌の存在を示すこと
を含む方法を提供する。

ＡＭ及び／又はＡＭ_２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３である、癌、例えば早期膵臓癌を示すバイオマーカーのいずれも、独立か組合せかを問わず、分析のために選択されて、本発明の化合物に対する治療上の反応性が決定され得ることが認識されるだろう。

通常、試料（例えば、血清試料又は腫瘍試料）中のＡＭの発現レベルが分析されて、１つ以上の基準値と比較されるだろう。好ましくは、試料（例えば、血清試料又は腫瘍試料）中のＡＭ及び／又はＡＭ_２の発現レベルが分析されて、１つ以上の基準値と比較されるだろう。好ましくは、血清試料中のＡＭの発現レベルが分析されて、１つ以上の基準値と比較されるだろう。

それと同様に、試料（例えば、腫瘍試料又は循環腫瘍細胞）中のＡＭ_２受容体成分、ＣＬＲ又はＲＡＭＰ３の発現レベルが分析されて、１つ以上の基準値と比較されるだろう。さらに、ＡＭ、ＡＭ_２、ＣＬＲ、又はＲＡＭＰ３をコードする循環腫瘍細胞のない腫瘍ＤＮＡの存在を決定するために、循環腫瘍細胞のない腫瘍ＤＮＡが分析され得るが、それは、その１つ以上のバイオマーカーの潜在的な発現の事前の兆候を明らかにし、又は提供し得る。

１つ以上の基準値と比べた、対象由来の試料中の１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの増加は、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性を予測する。好ましくは、１つ以上の基準値と比べた、対象由来の血清試料中のＡＭの発現レベルの増加が、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性を予測する。好ましくは、１つ以上の基準値と比べた、対象由来の血清試料のＡＭ_２の発現レベルの増加が、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性を予測する。より好ましくは、１つ以上の基準値と比べた、対象由来の血清試料又は腫瘍試料中のＡＭ及びＡＭ_２の発現レベルの増加が、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性を予測する。

バイオマーカー
全体を通して、対象由来の生体試料中のバイオマーカーは、差次的に発現し、例えば、早期膵臓癌を示すと言われるが、それらの発現レベルは、１つ以上の基準値と比べて著しく上方制御されている。個別のバイオマーカーに応じて、早期膵臓癌は、試料平均及び試料分散との関連で調整されて（ｓｃａｌｅｄ）、１つ以上の対照試料又は１つ以上の基準値のものに対する発現レベルの増加により生体試料において診断され得る。明らかに、個別のバイオマーカー、対象、及び試料の感受性の変動は、各バイオマーカーに伴う信頼性のレベルが異なることを意味する。本発明のバイオマーカーは、試料平均及び試料分散に関連したバイオマーカー発現レベルの調整の後、著しく上方制御されて（又は上昇されて）いるといわれることがあり、それらは、１つ以上の対照試料又は１つ以上の基準値と比べて２倍の変化を示す。好ましくは、前記バイオマーカーは、１つ以上の対照試料又は１つ以上の基準値と比べて、３倍以上の変化を示すだろう。より好ましくは、本発明のバイオマーカーは、１つ以上の対照試料又は１つ以上の基準値と比べて、４倍以上の変化を示すだろう。すなわち、発現レベル増加（基準値に対して上方制御）の場合、バイオマーカーレベルは、基準値のレベル又は１つ以上の対照試料に観察されるレベルの２倍を超えるだろう。好ましくは、バイオマーカーレベルは、１つ以上の基準値のレベル又は１つ以上の対照試料中のレベルの３倍を超えるだろう。より好ましくは、バイオマーカーレベルは、１つ以上の基準値のレベル又は１つ以上の対照試料中のレベルの４倍を超えるだろう。

バイオマーカー参照配列
ＡＭ
本明細書では、「ＡＭ」は「アドレノメデュリン」を示す。全長ヒトＡＭ ｍＲＮＡ転写物の参照配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿００１１２４、バージョンＮＭ＿００１１２４．２で利用可能である。

ＡＭ_２
本明細書では、「ＡＭ_２」は「アドレノメデュリン受容体サブタイプ２」を示す。全長ヒトＡＭ_２ ｍＲＮＡ転写物の参照配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿００１２５３８４５、バージョンＮＭ＿００１２５３８４５．１で利用可能である。

ＣＬＲ
本明細書では、「ＣＬＲ」は「カルシトニン様受容体」を示す。全長ヒトＣＬＲ ｍＲＮＡ転写物バリアント１の参照配列は、ＮＣＢＩ－ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿００５７９５、バージョンＮＭ＿００５７９５．５で利用可能である。全長ヒトＣＬＲ ｍＲＮＡ転写物バリアント２の参照配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿２１４０９５、バージョンＮＭ＿２１４０９５．１で利用可能である。

ＲＡＭＰ３
本明細書では、「ＲＡＭＰ３」は「受容体活性調節タンパク質３」を示す。全長ヒトＲＡＭＰ３ ｍＲＮＡ転写物の参照配列は、ＮＣＢＩ－ＧｅｎＢａｎｋデータベースから、受入れ番号ＮＭ＿００５８５６、バージョンＮＭ＿００５８５６．２で利用可能である。

本明細書に開示のバイオマーカーの参照配列の全受入れ番号及びバージョン番号は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ／で利用可能なＮＣＢＩ－ＧｅｎＢａｎｋデータベース（フラットファイルリリース２１８．０）から得た。

基準値
全体を通して、用語「基準値」は、例えば、対象の早期膵臓癌になりやすさの診断又は予測のための信頼区間又は閾値を明示する事前に決定された基準値を指し得る。好ましくは、「基準値」は、本発明の化合物に対する感受性及び／又は治療上の反応性の予測のための信頼区間又は閾値を明示する事前に決定された基準値を指し得る。或いは、基準値は、「対照」生体試料、例えば、陽性（例えば、癌性又は既知の前癌性）対照又は陰性（例えば健康な）対照中の対応するバイオマーカー又は複数のバイオマーカーの発現レベルから誘導され得る。さらに、基準値は、「内部」標準又は内部標準の範囲、例えば、既知の濃度のタンパク質、転写物、標識、又は化合物であり得る。或いは、基準値は、発現値の較正のための、又は試料の質若しくは測定技法を検証するための技術的内部対照であり得る。これは、構成的に発現するか、又は既知のレベルで発現すると知られている試料内の１つ又はいくつかの転写物の測定を含み得る。したがって、試料中のバイオマーカーのレベルを標準若しくは他の転写物若しくはタンパク質に対して定量化するために、又は生体試料の質、アッセイ、若しくは統計分析を検証するために、これらの公知の技法を、単独又は組み合わせて適用することは当業者にとって定型的だろう。

生体試料
典型的には、本発明の生体試料は、血清試料、組織試料、又は腫瘍組織試料から選択されるだろう。通常、本発明の生体試料は血清試料だろう。ＡＭ及び／又はＡＭ_２発現のレベル上昇は、早期膵臓癌を有する対象の血清中で検出可能であり得る。ＡＭ及び／又はＡＭ_２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３発現の発現レベル上昇は、癌、例えば早期膵臓癌を有する対象の腫瘍試料の細胞中で検出可能であり得る。これらの細胞は、例えば、腫瘍の生検材料から誘導されることも、循環腫瘍細胞であることもある。同様に、循環腫瘍細胞のない腫瘍ＤＮＡは、１つ以上のバイオマーカーのいずれかをコードするＤＮＡ、とりわけ、ＡＭ_２受容体成分、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３のＤＮＡの存在に関して有用に分析され得て、それは、その１つ以上のバイオマーカーの潜在的な発現を示すか、又はその前兆となり得る。ＲＡＭＰ３発現の場合、癌、例えば早期膵臓癌を示すＲＡＭＰ３のレベル上昇は、早期膵臓癌を有する対象の腫瘍組織の周辺部分から採取された組織の試料中に検出可能であり得る。そのような組織は、他の点で無症候性であり得る。

好適には、本発明の方法は、対象から採取された様々な生体試料を使用して、ＡＭ及び／又はＡＭ_２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３から選択されるバイオマーカーの発現レベルを決定し得る。

１つ以上の基準値又は基準血清及び／若しくは組織及び／若しくは腫瘍組織試料と比べた、血清及び／又は組織及び／又は腫瘍組織試料中のＡＭ及び／又はＡＭ_２発現のレベル上昇は、早期膵臓癌を示す。１つ以上の基準値又は基準腫瘍組織試料と比べた、腫瘍組織試料中のＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３発現のレベル上昇は、早期膵臓癌を示す。１つ以上の基準値又は基準生体試料と比べた、生体試料中のＡＭ及び／又はＡＭ_２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３発現のレベル上昇は、好適には、転写物（ｍＲＮＡ）及び／又はタンパク質レベルで認識され得る。最も簡便には、１つ以上の基準値又は対照生体試料と比べた、生体試料中のＡＭ及び／又はＡＭ_２及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３発現のレベル上昇は、転写物（ｍＲＮＡ）レベルで検出可能である。

好適には、バイオマーカーは、バイオマーカータンパク質；及びバイオマーカータンパク質をコードする核酸分子からなる群から選択される。バイオマーカーが核酸分子であることが好ましく、それがｍＲＮＡ分子であることが特に好ましい。

生体試料中のバイオマーカーのレベルが、特異的結合パートナーを使用して調査されることが好ましい。好適には、結合パートナーは、相補的核酸；アプタマー；抗体又は抗体断片からなる群から選択され得る。任意のあるバイオマーカーにとって好適なクラスの結合パートナーは、当業者には明らかだろう。

好適には、生体試料中のバイオマーカーのレベルは、標的分子と結合パートナーの間の結合の直接的な評価により検出され得る。

簡便には、生体試料中のバイオマーカーのレベルは、結合パートナーに結合したレポーター部分を使用して検出される。好ましくは、レポーター部分は、フルオロフォア；発光基質；及び発光酵素からなる群から選択される。

結合パートナー
生体試料中のバイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカー又はそのフラグメントに特異的に結合又はハイブリダイズする結合パートナーを使用して調査され得る。本発明に関連して、用語「結合パートナー」は、関連するバイオマーカー及び／又はヌクレオチド若しくはそのペプチドバリアントに高い親和性で特異的に結合することが可能なあらゆるリガンドを含み得る。前記リガンドには、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）、タンパク質、ペプチド、抗体、抗体－コンジュゲート、合成のアフィニティープローブ、炭水化物、脂質、人工分子、又は薬物などの有機小分子があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、結合パートナーは、相補的核酸；アプタマー；抗体、又は抗体断片を含む群から選択され得る。ｍＲＮＡを検出する場合に、核酸は非常に好適な結合パートナーである。

本発明の文脈において、バイオマーカーに特異的に結合する結合パートナーは、その結合パートナーが、少なくとも１つのそのようなバイオマーカーに、バイオマーカーではない分子への非特異的結合から区別できるように結合することが可能でなくてはならないことが要求されると解釈されるべきである。好適な区別は、例えば、そのような結合の規模の区別可能な差異に基づき得る。

本発明の方法の好ましい実施形態において、バイオマーカーは、核酸、好ましくはｍＲＮＡ分子であり、結合パートナーは、相補的核酸又はアプタマーを含む群から選択される。

好適には、結合パートナーは、それが標的とする関連ｍＲＮＡ又はｃＤＮＡに相補的である配列を有する核酸分子（典型的にはＤＮＡだがＲＮＡでもあり得る）であり得る。そのような核酸は、多くの場合、「プローブ」（又はレポーター若しくはオリゴ）と称され、それに結合する相補的配列は、多くの場合、「標的」と称される。プローブ－標的ハイブリダイゼーションは、通常、フルオロフォア－、銀－、又は化学発光－標識された標的の検出により検出及び定量化されて、標的中の核酸配列の相対的な存在量が決定される。

プローブは、長さが２５～１０００ヌクレオチドであり得る。しかし、３０～１００ヌクレオチドの長さが好ましく、長さがおよそ５０ヌクレオチドのプローブが通常使用されて、完全なトランスクリプトーム解析が成功する。

好適なプローブの決定が、例えば、非常に複雑な組合せの中で困難であり得るとしても、利用可能な完全なトランスクリプトームアレイの商業的供給源が多くあり、特注のアレイを開発して、一般に利用可能な配列情報を利用して、いかなるセットの特異的ｍＲＮＡでも検出することが定型的である。トランスシプトーム（ｔｒａｎｓｃｉｐｔｏｍｅ）解析のためのマイクロアレイの商業的供給源には、Ｉｌｌｕｍｉｎａ及びＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘがある。

効果的なヌクレオチドプローブ配列が、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ_２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）、又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはそのバリアントのバイオマーカー転写物を特異的に検出し、その発現を測定するために、その任意の配列領域に合わせて定型的に設計され得ることが認識されるだろう。当業者は、選択された特定のプローブの有効性が、とりわけ、転写物存在量を測定するのに使用されるプラットフォーム、プローブが結合する配列領域、及び利用されるハイブリダイゼーション条件により様々だろうことを認識するだろう。

或いは、バイオマーカーはタンパク質であり得て、結合パートナーは、好適には、抗体、抗体－コンジュゲート、抗体断片、又はアプタマーを含む群から選択され得る。そのような結合パートナーは、ＡＭ、ＡＭ_２、ＣＬＲ、又はＲＡＭＰ３タンパク質の発現を検出及び測定するために、それらに特異的に結合することが可能だろう。

先に列記された本発明のバイオマーカーの特異的結合パートナーのいずれかをコードするポリヌクレオチドは、単離及び／又は精製された核酸分子であり、ＲＮＡ分子でもＤＮＡ分子でもあり得る。

全体を通して、本明細書での用語「ポリヌクレオチド」は、一本鎖又は二本鎖の形態の、又はセンス又はアンチセンスのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを指し、天然に存在するヌクレオチドと同様に核酸にハイブリダイズする天然に存在するヌクレオチドのアナログを包含する。そのようなポリヌクレオチドは、ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）から誘導されても、合成であっても、任意の他の生物から誘導されてもよい。

通常、本発明において結合パートナーとして使用されるポリペプチド配列及びポリヌクレオチドは、単離又は精製され得る。「精製された」とは、それらが、他の細胞成分若しくは材料又は培地を実質的に含まないことを意味する。「単離された」は、それらが、野生型配列に隣接する天然に存在する配列も含まないことがあり得ることを意味し、例えば核酸分子の場合、単離されたということは、それが、５’及び３’制御配列を含まないことを意味し得る。

本発明の方法の好ましい実施形態において、核酸はｍＲＮＡである。所与の生体試料中のｍＲＮＡ転写物レベルの定量的な測定のための、当技術分野に公知である好適な技法が多くある。これらの技法には、「ノーザン」ＲＮＡブロッティング、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴＰＣＲ）、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、マルチプレックスＰＣＲ、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）、又はハイブリダイゼーションマイクロアレイなどのハイスループット分析、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、又はダイレクトｍＲＮＡ定量化により、例えば「ナノポア」シーケンシングがあるが、これらに限定されない。或いは、「タグ系」技術も使用でき、それには、遺伝子発現連続分析（ＳＡＧＥ）があるが、これに限定されない。通常、所与の生体試料中のバイオマーカーｍＲＮＡ転写物のレベルは、ビーズアレイマイクロアレイ技術により、又は配列データを参照ゲノム又は参照配列とマッチするＲＮＡ－Ｓｅｑにより、ハイブリダイゼーションマイクロアレイ又は「チップ」上での特異的な相補的ヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーションにより決定され得る。

核酸がｍＲＮＡである場合の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物による治療に対する治療上の反応性を予測又は決定する方法であって、バイオマーカー転写物のレベルがＰＣＲにより決定される方法を提供する。種々の好適なＰＣＲ増幅系技術が当技術分野に周知である。ＰＣＲ用途は当技術分野で定型的であり、当業者は、適切なポリメラーゼ、緩衝液、レポーター部分、及び反応条件を選択できるだろう。好ましくは、ｍＲＮＡ転写物存在量は、ｑＰＣＲ、ｄＰＣＲ、又はマルチプレックスＰＣＲにより決定されるだろう。ヌクレオチドプライマー配列は、当技術分野に公知である方法により、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ_２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）、又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはそのバリアントのバイオマーカー転写物の任意の配列領域に合わせて定型的に設計され得る。その結果、当業者は、有効なプライマーを、ＡＭ、ＡＭ_２、ＣＬＲ、又はＲＡＭＰ３から選択されるバイオマーカーの転写物又はｃＤＮＡの異なる領域に合わせて設計でき、選択される特定のプライマーの有効性が、とりわけ、選択された領域、転写物存在量を測定するのに使用されるプラットフォーム、生体試料、及び利用されるハイブリダイゼーション条件により様々だろうことを認識するだろう。したがって、それらが関連するｃＤＮＡの特異的増幅を可能にするならば、原則として、転写物の任意の領域を標的とするプライマーが、本発明により使用され得ることが認識されるだろう。しかし、当業者は、バイオマーカー発現を検出する適切なプライマー配列を設計する際に、プライマー配列が、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ_２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）、又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはその断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカーのＤＮＡ配列に選択的且つ特異的に結合可能であることが要求されることを認識するだろう。好適な結合パートナーは、好ましくは、上記で議論されたバイオマーカーのｃＤＮＡ転写物に特異的に結合するようにされた核酸プライマーである。含まれる試料に応じて、好ましくは、ＡＭ、ＡＭ_２、ＣＬＲ、又はＲＡＭＰ３のいずれかを特異的に標的とするプライマーが提供されるだろう。

当技術分野に公知である多くの異なる技法が、標的配列への結合を検出すること並びにハイスループットスクリーニング及びタンパク質相互作用の分析に好適である。本発明によると、適切な技法には（独立でも組合せでも）、共免疫沈降法、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、二重発現リコンビナーゼ系（ＤＥＲＢ）シングルベクター系、アフィニティ電気泳動、プルダウンアッセイ、ラベルトランスファー、酵母ツーハイブリッドスクリーン、ファージディスプレイ、インビボ架橋、タンデムアフィニティー精製（ＴＡＰ）、ＣｈＩＰアッセイ、化学架橋とそれに続く高質量ＭＡＬＤＩ質量分析法、ｓｔｒｅｐ－タンパク質相互作用実験（ＳＰＩＮＥ）、定量的免疫沈降法とノックダウンの組合せ（ＱＵＩＣＫ）、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、バイオレイヤー干渉法、二面偏波式干渉（ＤＰＩ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、動的光散乱（ＤＬＳ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、蛍光相関分光法、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）、マイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）、クロマチン免疫沈降アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、プルダウンアッセイ、マイクロプレート捕捉・検出アッセイ、レポーターアッセイ、ＲＮａｓｅプロテクションアッセイ、ＦＩＳＨ／ＩＳＨ共局在、マイクロアレイ、ミクロスフェアアレイ、又はシリコンナノワイヤ（ＳｉＮＷ）系検出があるがこれらに限定されない。バイオマーカータンパク質レベルが定量化されるべき場合、好ましくは、結合パートナーとバイオマーカータンパク質の間の相互作用が、蛍光レポーターがついている抗体を使用して分析されるだろう。

本発明の特定の実施形態において、特定のバイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーのその結合パートナーへの結合の直接的な評価により検出され得る。本発明のこの実施形態によるそのような方法の好適な例は、電気インピーダンス分光法（ＥＩＳ）などの技法を利用して、標的バイオマーカー（例えば、バイオマーカータンパク質）への結合パートナー（例えば抗体）の結合を直接評価し得る。

本発明の特定の実施形態において、結合パートナーは、抗体、抗体－コンジュゲート、又は抗体断片であり得て、標的分子の検出は免疫学的方法を利用する。方法又は装置の特定の実施形態において、免疫学的方法は、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）であっても、ラテラルフローデバイスを利用してもよい。

本発明の方法は、対象由来の生体試料中に存在するバイオマーカーの発現を示す標的分子の量の定量化をさらに含み得る。存在する標的分子の量が定量化され、患者試料の体積が既知である本発明の好適な方法は、対象の病態の定性的評価の基礎として使用され得る患者試料中に存在する標的分子の濃度の決定をさらに含み得るが、次に、それを使用して、対象のための好適な治療のクール、例えば、本発明の化合物の１種以上による治療を示唆できる。

レポーター部分
本発明の特定の実施形態において、生体試料中のタンパク質の発現レベルが測定され得る。いくつかの場合に、例えば、ＧＦＰと同様に、又は検出可能な光信号を生成させる関心のあるタンパク質（ＰＯＩ）の酵素作用により、発現を直接測定することが可能であり得る。しかし、いくつかの場合に、物理的発現を、例えば抗体プロービングにより決定し、別な試験に頼って、物理的発現が、要求される機能を伴うことを実証することが選択され得る。

本発明の特定の実施形態において、特定のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、例としてレポーター部分を使用する光信号の検出に頼るハイスループットスクリーニング法により、生体試料中で検出可能だろう。この目的のために、特異的結合パートナーが、発現の検出を可能にするタグを組み込むか、又は除去可能なタグにより標識されることが必要であり得る。そのようなタグは、例えば、蛍光レポーター分子であり得る。そのようなタグは、バイオマーカー発現の可視化のための好適なマーカーを与え得るが、その理由は、その発現が、インビトロ又はアレイ上で蛍光測定により簡単且つ直接的にアッセイできるからである。或いは、それは、光信号を発生させるのに使用できる酵素であり得る。発現の検出に使用されるタグは、抗原ペプチドタグでもよい。同様に、レポーター部分は、フルオロフォア；発光基質；及び発光酵素からなる群から選択され得る。有機染料分子、放射性標識、及び小分子であり得るスピン標識を含む他の種類の標識を使用して、核酸結合パートナーに印をつけてもよい。

簡便には、バイオマーカー又はいくつかのバイオマーカーのレベルは、高いストリンジェンシー又は非常に高いストリンジェンシー条件下での、相補的ヌクレオチドプローブの、関心のあるバイオマーカーへの特異的なハイブリダイゼーションを測定することにより定量化され得る。

簡便には、プローブ－バイオマーカーハイブリダイゼーションは、フルオロフォア－、銀－、又は化学発光－標識プローブの検出により検出及び定量化されて、試料中のバイオマーカー核酸配列の相対存在量が決定され得る。或いは、バイオマーカーｍＲＮＡ転写物存在量のレベルは、ＲＮＡシーケンシング又はナノポアシーケンシング技術により直接決定できる。

本発明の方法は、バイオマーカータンパク質；及びバイオマーカータンパク質をコードする核酸からなる群から選択される分子を使用し得る。

ヌクレオチド及びハイブリダイゼーション条件
全体を通して、本明細書での用語「ポリヌクレオチド」は、一本鎖又は二本鎖の形態の、又はセンス又はアンチセンスのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを指し、天然に存在するヌクレオチドと同様に核酸にハイブリダイズする天然に存在するヌクレオチドのアナログを包含する。

当業者であれば、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ_２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）、又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはその断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカー転写物又はｃＤＮＡ配列の任意の配列領域に合わせてヌクレオチドプローブ配列を設計することを定型的であるとみなすだろう。これは、発現レベルの検出がＰＣＲ系技術により測定される場合に使用されるヌクレオチドプライマーの場合にも当てはまる。

当然ながら、当業者は、適切なプローブ配列を設計してバイオマーカー発現を検出する際に、プローブ配列が、ＡＭ（ＮＭ＿００１１２４．２）、ＡＭ_２（ＮＭ＿００１２５３８４５．１）、ＣＬＲ（ＣＬＲバリアント１：ＮＭ＿００５７９５．５、ＣＬＲバリアント２：ＮＭ＿２１４０９５．１）又はＲＡＭＰ３（ＮＭ＿００５８５６．２）若しくはその断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカーの転写物又はｃＤＮＡ配列に選択的且つ特異的に結合可能であることが要求されることを認識するだろう。したがって、プローブ配列は、好ましくはストリンジェントな条件、より好ましくは非常に高いストリンジェンシー条件下で、そのヌクレオチド配列にハイブリダイズ可能だろう。用語「ストリンジェントな条件」は、ハイブリダイゼーション及び洗浄の一式の条件を記述すると理解され得て、種々のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は熟練した読者にはよく知っているものだろう。核酸分子のハイブリダイゼーションは、２つの相補的核酸分子が互いに対してワトソン・クリック型塩基対として知られるある量の水素結合を経験するときに起こる。ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、核酸を取り囲む環境的（すなわち化学的／物理的／生物学的）条件、温度、ハイブリダイゼーション法の性質、並びに使用される核酸分子の組成及び長さによって変わり得る。特定の程度のストリンジェンシーを達成するのに要するハイブリダイゼーション条件に関する計算は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２００１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）；及びＴｉｊｓｓｅｎ（１９９３，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ－Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ Ｐａｒｔ Ｉ，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，ＮＹ）に議論されている。Ｔｍは、所与の鎖の核酸分子の５０％がその相補鎖にハイブリダイズする温度である。

本明細書でのハイブリダイゼーション条件への言及のいずれにおいても、下記は例示的であり、限定的ではない：

非常に高いストリンジェンシー（少なくとも９０％同一性を共有する配列がハイブリダイズすることが可能）
ハイブリダイゼーション：６５℃１６時間で５ｘＳＳＣ
２回洗浄：室温で（ＲＴ）それぞれ１５分間２ｘＳＳＣ
２回洗浄：６５℃でそれぞれ２０分間０．５ｘＳＳＣ

高いストリンジェンシー（少なくとも８０％同一性を共有する配列がハイブリダイズすることが可能）
ハイブリダイゼーション：６５℃～７０℃で１６～２０時間５ｘ～６ｘＳＳＣ
２回洗浄：室温でそれぞれ５～２０分間２ｘＳＳＣ
２回洗浄：５５℃～７０℃でそれぞれ３０分間１ｘＳＳＣ

低いストリンジェンシー（少なくとも５０％同一性を共有する配列がハイブリダイズすることが可能）
ハイブリダイゼーション：室温～５５℃で１６～２０時間６ｘＳＳＣ
少なくとも２回洗浄：室温～５５℃でそれぞれ２０～３０分間２ｘ～３ｘＳＳＣ

さらなる態様において、本発明は、対象の癌を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量のＡＭ_２阻害剤、例えば本発明の化合物を前記対象に投与することを含み、前記対象がＡＭ及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３の発現と関連する癌を有する方法に関する。理論により拘束されることは望まないが、腫瘍によるＡＭの発現が、健康な組織中でＡＭ_２受容体と相互作用して、例えば癌の転移及び／又は血管新生及び進行をもたらす可能性がある。したがって、ＡＭ及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３の発現は、腫瘍中でも、健康な組織中でも、例えば、腫瘍周辺の健康な組織中でもあり得る。

任意選択で、方法は、前記対象の生体試料中のＡＭ及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３のレベルを測定すること並びにＡＭ及び／又はＣＬＲ及び／又はＲＡＭＰ３のレベルが、生体試料中で、１つ以上の基準値に対して、発現しているか、又は増加したレベルで発現していると決定される場合に、本発明の化合物を前記対象に投与することを含み得る。

さらなる態様において、本発明は、ＡＭ_２阻害剤、例えば本発明の化合物に対する反応性又は感受性の増加した可能性を有する対象を特定する方法であって、対象の生体試料中のＡＭ、ＣＬＲ、及びＲＡＭＰ３の１つ以上のレベルを測定することを含み；
１つ以上の基準値と比べたＡＭ、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の増加したレベルが、対象におけるＡＭ_２阻害剤への反応性又は感受性の増加した可能性を示す方法に関する。

併用療法
本発明の化合物は単独で使用されて治療効果を提供し得る。本発明の化合物は、１種以上の追加の抗癌剤及び／又は放射線療法と組み合わせても使用され得る。

そのような化学療法は、以下の区分の抗癌剤の１つ以上を含み得る：
（ｉ）抗増殖／抗新生物薬及びそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ニトロソウレア、イフォスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオフォポラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｐｏｒａｍｉｎｅ）、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシン（ｓｔｒｏｐｔｏｚｏｃｉｎ）、及びダカルバジン）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン及び５－フロオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、ペントスタチン、並びにゲムシタビン及びヒドロキシウレア）；抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ（ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ）阻害剤）；プロテアソーム阻害薬、例えばカーフィルゾミブ及びボルテゾミブ；インターフェロン療法；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、及びカンプトテシン）；ブレオミシン（ｂｌｅｏｍｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ｎａｂパクリタキセル（アルブミン結合パクリタキセル）、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－α）、エトポシド、テニポシド、ＤＮＡ－脱メチル化剤（例えば、アザシチジン又はデシタビン）；及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＭＳ－２７５、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）及びプラシノスタットＳＢ９３９）など；

（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、黄体ホルモン物質（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、及びエキセメスタン）及びフィナステリドなどの５α－レダクターゼの阻害剤；並びにナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ－ＩＩ、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサファム（ｒｅｌｏｘａｆｍｅ）、シクロホスファミド、イフォスアミド、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）など；

（ｉｉｉ）抗浸潤剤、例えばダサチニブ及びボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体；

（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ １０３３）、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、及びロシレチニブなど）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、及びＣＴＬＡ－４、４－ＩＢＢ、及びＰＤ－１などの共刺激分子に対する抗体、又はサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ベータ）に対する抗体；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質制御因子の調節物質（例えばＢｃｌ－２阻害剤）；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）など；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、ソラフェニブ、チピファルニブ、及びロナファルニブ）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体、キナーゼ阻害剤、例えばダロツズマブ；オーロラキナーゼ阻害剤並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、又はＣＣＲ６アンタゴニスト；国際公開第２００６０４３０９０号パンフレット、国際公開第２００９０７７７６６号パンフレット、国際公開第２０１１０９２４６９号パンフレット、又は国際公開第２０１５０７５４８３号パンフレットに記載のものなどのＲＡＦキナーゼ阻害剤；並びにヘッジホッグ阻害剤、例えばビスモデギブを含む

（ｖ）血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））］；サリドマイド；レナリドミド；並びに、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、及びカボザンチニブなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；

（ｖｉ）例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ；

（ｖｉｉ）下記を含む免疫療法アプローチ、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、及びオファツムマブなどの抗体療法；インターフェロンαなどのインターフェロン；ＩＬ－２（アルデスロイキン）などのインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えばＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン、例えばガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、及びシプリューセル－Ｔ（プロベンジ）などの予防及び治療ワクチンを含む癌ワクチン；ｇｐ１００；樹状細胞系ワクチン（Ａｄ．ｐ５３ ＤＣなど）；トル様受容体調節因子、例えば、ＴＬＲ－７又はＴＬＲ－９アゴニスト；ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及びＣＴＬ４－Ａ調節物質（例えばニボルマブ）、抗体及びワクチン；他のＩＤＯ阻害剤（インドキシモドなど）；抗ＰＤ－１モノクローナル抗体（ＭＫ－３４７５及びニボルマブなど）；抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体（ＭＥＤＩ－４７３６及びＲＧ－７４４６など）；抗ＰＤＬ２モノクローナル抗体；及び抗ＣＴＬＡ－４抗体（イピルムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）など）、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法；並びに

（ｖｉｉｉ）細胞毒性剤、例えばフルダリビン（ｆｌｕｄａｒｉｂｉｎｅ）（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標））；

（ｉｘ）標的療法、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばイデラリシブ及びペリフォシン；ＳＭＡＣ（第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子）ミメティクス、別名アポトーシスタンパク質の阻害因子（ＩＡＰ）アンタゴニスト（ＩＡＰアンタゴニスト）。これらの薬剤は、ＩＡＰ、例えばＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、及びｃＩＡＰ２を抑制し、それにより細胞アポトーシス経路を再確立するように作用する。特定のＳＭＡＣミメティクスには、ビリナパント（ＴＬ３２７１１、ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＥＧ４０７３０（Ａｅｇｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＭ－１６４（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＬＢＷ２４２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＬ１０１（Ｓａｎｆｏｒｄ－Ｂｕｒｎｈａｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＡＴ－４０６（Ａｓｃｅｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＧＤＣ－０９１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＥＧ３５１５６（Ａｅｇｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、及びＨＧＳ１０２９（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；及びユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）を標的とする薬剤、例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、及びＭＬＮ９７０８；ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば、プレリキサホル又はＢＬ－８０４０；

（ｘ）ＰＡＲＰ阻害剤、例えばニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）；オラパリブ、ＣＥＰ ９７２２、及びＢＧＢ－２９０

（ｘｉ）キメラ抗原受容体、抗癌ワクチン、及びアルギナーゼ阻害剤；

（ｘｉｉ）ヒアルロナンを分解する薬剤、例えばヒアルロニダーゼ酵素ＰＥＧＰＨ２０。

追加の抗癌剤は、単剤でも、本明細書に列記の追加の薬剤の１種以上でもよい。

本発明の化合物と共に使用され得る特定の抗癌剤には、例えば、エルロチニブ、カボザンチニブ、ベバシズマブ、ダロツズマブ、オラパリブ、ＰＥＧＰＨ２０、ビスモデギブ、パクリタキセル（ｎａｂパクリタキセルを含む）、ゲムシタビン、オキサリプラチン、イリノテカン、ロイコボリン、及び５フロオロウラシルがある。いくつかの実施形態において、カペシタビン、ゲムシタビン、及び５フロオロウラシル（５ＦＵ）から選択される追加の抗癌剤。

そのような併用療法は、治療の個別の成分の、同時、連続的、又は別々な投薬により達成され得る。そのような組合せ製品は、先に記載された治療上有効な用量範囲内の本発明の化合物及び認可された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を利用する。

本明細書において、用語「組合せ」が使用される場合、これが、同時、別々、又は連続的な投与を指すことが理解されるべきである。本発明の一態様において、「組合せ」は同時の投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は別々な投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は連続的な投与を指す。投与が連続的又は別々である場合、第２の成分の投与の遅れは、組合せの有益な効果を失うものであってはいけない。

併用療法が使用されるいくつかの実施形態において、本発明の化合物の量及び他の薬学的に活性な薬剤の量は、合わさると、患者の標的とされる障害を治療するのに治療上有効である。この文脈において、合わせた量は、それらが、合わさると、障害の症状若しくは他の有害な作用を減少させるか、若しくは完全に緩和する；障害を治癒する；障害の進行を逆転させ、完全に停止させるか、若しくは緩徐化する；又は障害が悪化するリスクを減少させるのに充分である場合に、「治療上有効な量」である。典型的には、そのような量は、例えば、本発明の化合物に関して本明細書に記載された用量範囲及び他の薬学的に活性な化合物の認可又は他の形で発表された用量範囲で開始することにより、当業者により決定され得る。

本発明のさらなる態様によると、癌の共同治療に使用するための本明細書で上記に定義された本発明の化合物及び本明細書で上記に定義された追加の抗癌剤が提供される。

本発明のさらなる態様によると、癌の共同治療のための、本明細書で上記に定義された本発明の化合物及び本明細書で上記に定義された追加の抗癌剤を含む医薬品が提供される。

本発明のさらなる態様によると、癌を患っているヒト又は動物対象の治療の方法であって、対象に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、本明細書で上記に定義された追加の抗癌剤と同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる態様によると、癌の治療において、本明細書で上記に定義された追加の抗癌剤と同時に、連続的に、又は別々に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。

本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせても使用できる。好適な放射線療法治療には、例えば、Ｘ線療法、陽子線療法、又は電子線療法がある。放射線療法は、例えば、^１３１Ｉ、^３２Ｐ、^９０Ｙ、^８９Ｓｒ、^１５３Ｓｍ、又は^２２３Ｒａなどの放射性核種剤の使用も包含する。そのような放射性核種療法は周知であり、市販されている。

本発明のさらなる態様によると、放射線療法と共同で癌の治療に使用するための、本明細書で上記に定義された本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。

本発明のさらなる態様によると、癌を患っているヒト又は動物対象の治療の方法であって、対象に、治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、放射線療法と同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む方法が提供される。

生物学的アッセイ
化合物の生物学的作用は、本明細書で実施例に記載されるアッセイの１種以上を使用して評価され得る。

合成
以下に記載される合成方法の説明において、且つ出発物質の調製に使用される参照される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続期間、及び後処理手順を含む提案される全反応条件が当業者により選択され得ることが理解されるべきである。

分子の種々の部分上に存在する官能基が、利用される試薬及び反応条件と適合しなければならないことが有機合成の当業者により理解される。

必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。そのような出発物質の調製は、以下の代表的なプロセス変形体と併せて、添付の実施例内に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技量内である、説明される手順に類似の手順により得ることが可能である。

以下に定義されるプロセスにおける本発明の化合物の合成の間に、又は特定の出発物質の合成の間に、特定の置換基を保護してその望ましくない反応を防ぐことが望ましくなり得ることが認識されるだろう。熟練した化学者は、そのような保護が要求される場合、及びそのような保護基を適所に配置して後に除去できる方法を認識するだろう。

保護基の例には、主題に関する多くの一般的な教科書の１つ、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（出版社：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、文献に記載されるか、又は問題としている保護基の除去のために適切であると熟練した化学者に知られている任意の簡便な方法により、除去され得るが、そのような方法は、分子中の別の場所にある基の攪乱を最小にして保護基の除去をもたらすように選択される。

そのため、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシなどの基を含む場合、その基を本明細書に言及される反応の一部で保護することが望ましくなり得る。

例としては、アミノ又はアルキルアミノ基用の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル又はトリフルオロアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、若しくはｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変わる。そのため、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基などのアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基による加水分解により除去され得る。或いは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩化水素酸、硫酸、若しくはリン酸、又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去され得て、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばＢＦ_３・ＯＥｔ_２による処理により除去され得る。一級アミノ基用の好適な代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる処理又はヒドラジンによる処理により除去され得る。

ヒドロキシ基用の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変わる。そのため、例えば、アルカノイルなどのアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム、又はアンモニアなどの好適な塩基による加水分解により除去され得る。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化により除去され得る。

カルボキシ基用の好適な保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル若しくはエチル基であり、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去され得て、又は例えばｔ－ブチル基であり、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理により除去され得て、又は例えばベンジル基であり、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化により除去され得る。

樹脂も保護基として使用され得る。

一般的な合成経路
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製のプロセスであって、式（ＩＸ）：

の化合物又はその塩（式中、ＨＥＴ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、Ｌ^１、ｎ、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する）を、式（Ｘ）：

の化合物又はその塩とカップリングすること（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する）；
及び任意選択で、その後に、以下の手順の１つ以上を実行すること：
・ 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること
・ あらゆる保護基を除去すること
・ 薬学的に許容できる塩を形成すること
を含むプロセスも提供される。

式（Ｘ）の化合物における一実施形態において、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、Ｘ_２及びＸ_３はＣＨであり；Ｘ_１はＣＲ^６であり、ここで、Ｒ^６は、本明細書で定義された意味のいずれかを有する（例えば、Ｒ^６はＨである）。

カップリング反応は、周知の方法を使用して、例えば、式（ＩＸ）の酸又はその活性化された誘導体を、式（Ｘ）のアミンと、任意選択で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）若しくは１－ヒドロキシ７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）；ウロニウム若しくはアミニウム塩、例えば、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、若しくは２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの添加剤と組み合わせて、好適なカップリング剤、例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、又はＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ））の存在下で反応させることにより実施され得る。

式（ＩＸ）の酸は、例えば酸ハライドを形成することにより活性化され得る。式（ＩＸ）の化合物が酸ハライドの形態である場合、カップリング剤の必要なしに、化合物を式（Ｘ）のアミンと直接反応させることが可能であり得る。

反応は、好適には、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中、塩基、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンの存在下で実施される。

式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は、実施例に記載される方法に類似の方法を使用して調製され得る。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製のプロセスであって、式（ＸＩ）：

の化合物又はその塩（式中、ＨＥＴ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する）を、式：Ｒ^１Ｌ^１Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸を有する式の化合物又はその活性化された誘導体（例えば酸ハライド）とカップリングすること（式中、Ｒ^１及びＬ^１は、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する）；
及びその後に、以下の手順の１つ以上を実施すること：
・ 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること
・ あらゆる保護基を除去すること
・ 薬学的に許容できる塩を形成すること
を含むプロセスも提供される。

好適には、Ｌは存在しない。

カップリングは、式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物のカップリングに関して上述された方法に類似の方法を使用して実施され得る。

反応は、好適には、溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性プロトン性溶媒の存在下で実施される。反応は、好適には、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの三級有機アミン塩基の存在下で実施される。式（ＸＩ）の化合物は、実施例に記載の類似の条件を使用して調製され得る。式Ｒ^１Ｌ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ’’の化合物は、市販されているか、又は周知の方法を利用して調製できる。

Ｒ^３がＨである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：

の化合物又はその塩（式中、ＨＥＴ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、Ｌ^１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、本明細書で定義された意味のいずれかを有し；Ｐｇはアミノ保護基である）を脱保護することにより調製され得る。

好適なアミノ保護基には、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など、本明細書で開示されたものがある。好ましくは、ＰｇはＢＯＣである。アミノ保護基は、従来の方法、例えば好適な酸又は塩基による処理により除去できる。

本明細書に記載の特定の中間体は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。したがって、式（ＩＸ）、（ＸＩ）、又は（ＸＩＩ）の化合物も提供される。

いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸａ）の化合物である：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、Ｌ^１、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書に定義された意味のいずれかを有する）。

いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸｂ）の化合物である：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書に定義された意味のいずれかを有する）。

いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸｃ）：

例えば

の化合物である（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書に定義された意味のいずれかを有し；Ｐｇは、本明細書に定義されるアミノ保護基（例えばＢＯＣ）である）。

いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）：

例えば

の化合物である（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、及びｑは、あらゆる官能基が必要な場合保護されることを除き、本明細書に定義された意味のいずれかを有し；Ｐｇは、本明細書に定義されるアミノ保護基（例えばＢＯＣ）である）。

いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）：

例えば

の化合物である（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、Ｌ^１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、本明細書に定義される意味のいずれかを有し、Ｐｇは、本明細書に定義されるアミノ保護基（例えばＢＯＣ）である）。

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩＩ）、及び（ＸＩＩａ）の化合物における特定の実施形態において、Ｌ及びＬ^１は存在しない。

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＸＩＩ）、及び（ＸＩＩａ）の化合物における特定の実施形態において、Ｒ^１は、上記（５２）～（８６）に定義された値のいずれかを有する。

式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物における特定の実施形態において、ＨＥＴは、上記（１）～（３８）に定義された値のいずれかを有する。

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩＩ）、及び（ＸＩＩａ）の化合物における特定の実施形態において、

は

である。

略語：
ＢＩＮＡＰ－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｂｎ－ベンジル
Ｂｏｃ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＢｚ－ベンジルオキシカルボニル
ＣＰＭＥ－シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＭ－ジクロロメタン
ＤＥＡ－ジエチルアミン
ＤＩＥＡ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＡ－ジイソプロピルアミン
ＤＭＡｃ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ－デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ－１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｅ－鏡像体過剰率
ｅｑ．－当量
Ｇｈｏｓｅｚ試薬－１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチル－１－プロペニルアミン
ＨＡＴＵ－１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ－１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ－高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ－イソプロパノール
ＬＣ－ＭＳ－液体クロマトグラフ－質量分析計
ＬＤＡ－リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ－アセトニトリル
ＭＳ－質量分析法
ＮＢＳ－Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ－Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ－核磁気共鳴
ｏ／ｎ－一晩
Ｐｄ／Ｃ－パラジウム炭素
Ｐｉｖ－ピバロイル
Ｐｒｅｐ－分取
ｐＴＳＡ－ｐ－トルエンスルホン酸
Ｐｙ－ピリジン
ｒｔ－保持時間
ＲＴ－室温
ＳＥＭ－トリメチルシリルエトキシメチル
ＳＰＥ－固相抽出
Ｓｕ－スクシンイミド
ＴＢＡＢ－テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＥＡ－トリエチルアミン
ＴＦＡ－トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ－トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ－テトラヒドロフラン
ＴＬＣ－薄層クロマトグラフ

試薬及び条件
合成が与えられない場合、試薬及び出発物質を商業的供給源から得た。反応は全て、特記されない限り、窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。

化合物名
例示された化合物を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０を使用して命名した。他の化合物、特に市販試薬は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０により生成された名称又はオンラインデータベース及びカタログに通常みられる名称を使用する。

分析方法
方法１：（５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）３０×２．１ｍｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｒｕｎｓ）。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５５分まで保持。

方法２：（５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４．Ｍ）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍ；ランタイム：１．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．２０分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５０分まで保持。

方法３：（ＷＵＸＩＡＢ００．Ｍ）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ５μｍ ＳＢ－Ａｑ、２．１×５０ｍｍ；ランタイム：４．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０．４分まで０％Ｂによる勾配運転。勾配：３．４分で０－８０％ＢとＡ。勾配：０－３．９１分、流量：１．５ｍＬ／分；３．９１－４．５分、流量：０．６ｍＬ／分；５０℃で、３．９分で８０－１００％ＢとＡ；３．９１分で０％Ｂ、及び０％Ｂで４．５０分まで保持。

方法４：（０－６０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４．ｌｃｍ）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）３０×２．１ｍｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０％Ｂによる勾配運転。勾配：０．８ｍＬ／分、５０℃で、３分で０－６０％ＢとＡ、６０％Ｂで３．５分まで保持；３．５１分で０％Ｂ、及び０％Ｂで４．００分まで保持。

方法５：（０－６０ＡＢ＿０＿Ｒ＿２２０＆２５４．ｌｃｍ）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）３０×２．１ｍｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．６分で０－６０％ＢとＡ、６０％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で０％Ｂ、及び０％Ｂで１．５５分まで保持。

方法６：（５－９５ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）３０×２．１ｍｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：０．８ｍＬ／分、５０℃で、３．０分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで３．５分まで保持；３．５１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで４．００分まで保持。

方法７：（５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４＿５０）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８Ｅ ２５－２ ＭＭ；ランタイム：１．５５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５５分まで保持。

方法８：（ＷＵＸＩＡＢ１０．Ｍ）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ５μｍ ＳＢ－Ａｑ、２．１×５０ｍｍ；ランタイム：４．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。１０％Ｂにより０．４分まで勾配運転。勾配：０－３．９１分、流量：０．８ｍＬ／分；３．９１－４．５分、流量：１．０ｍＬ／分；５０℃で、３．４分で１０－１００％ＢとＡ、１００％Ｂで３．９分まで保持；３．９１分で１０％Ｂ、及び１０％Ｂで４．５０分まで保持。

方法９：（ＷＵＸＩＡＢ０１．Ｍ）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ５μｍ ＳＢ－Ａｑ、２．１×５０ｍｍ；ランタイム：４．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。１％Ｂにより０．４分まで勾配運転。勾配：３．４分で、１－９０％ＢとＡ。勾配：０－３．９１分、流量：０．８ｍＬ／分；３．９１－４．５分、流量：１．０ｍＬ／分；５０℃で、３．９分で、９０－１００％ＢとＡ；３．９１分で１％Ｂ、及び１％Ｂで４．５０分まで保持。

方法１０：（５－９５ＣＤ＿Ｒ＿２２０＆２５４＿ＰＯＳ）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０×３．０ｍｍ、５μｍ；ランタイム：１．５０分；溶媒Ａ）水中０．０２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル。５％Ｂによる勾配運転。勾配：２．０ｍＬ／分、４０℃で、１．２分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．６０分まで保持；１．６１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで２．０分まで保持。

方法１１：（５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４＿５０）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘａｔ ５μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ；ランタイム：１．５０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで１．２０分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５０分まで保持。

方法１２：（０－６０ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８Ｅ ２５－２ ＭＭ；ランタイム：１．５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で０－６０％ＢとＡ、６０％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５５分まで保持。

方法１３：（０－６０ＡＢ＿０＿Ｒ＿２２０＆２５４）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／Ｇ１９５６Ａ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）５μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ；ランタイム：１．５分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。０％Ｂによる勾配運転。勾配：１．５ｍＬ／分、５０℃で、０．８分で０－６０％ＢとＡ、６０％Ｂで１．２１分まで保持；１．２１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで１．５分まで保持。

方法１４：（５－９５ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ＠ ５μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ；ランタイム：４．０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。５％Ｂによる勾配運転。勾配：０．８ｍＬ／分、５０℃で、３．０分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで３．５分まで保持；３．５１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで４．００分まで保持。

方法１５：（０－６０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６４１０Ｂ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ－１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；ランタイム：４．０分；溶媒Ａ）水中０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル中０．０１８８％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。１０％Ｂによる勾配運転。勾配：４．２分で１０－８０％ＢとＡ。勾配：１ｍＬ／分、４０℃で、５．３分で８０－９０％ＢとＡ；５．３１分で１０％Ｂ、及び１０％Ｂで７分まで保持。

方法１６：（５－９５ＣＤ＿４ＭＩＮ＿２２０＆２５４＿ＰＯＳ）：装置：島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ；ランタイム：４．０分；溶媒Ａ）水中０．０２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル。５％Ｂによる勾配運転。勾配：０．８ｍＬ／分、４０℃で、３．０分で５－９５％ＢとＡ、９５％Ｂで３．５分まで保持；３．５１分で５％Ｂ、及び５％Ｂで４．０分まで保持。

方法１７：（１０－８０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿２２０＆２５４）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；ランタイム：２．０分；溶媒Ａ）水中０．０２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）Ｂ）アセトニトリル。１０％Ｂによる勾配運転。勾配：１．２ｍＬ／分、４０℃で、１．２分で１０－８０％ＢとＡ、９５％Ｂで１．６分まで保持；１．６１分で１０％Ｂ、及び１０％Ｂで２．０分まで保持。

超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分析を、島津ＬＣ－３０ＡＤ装置で実施した。カラム：ｋｒｏｍａｓｉｌ ３－Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。方法：移動相溶媒Ａ：二酸化炭素、相溶媒Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ中のＢ０％～９５％、流量：３．０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。

ＮＭＲ
全ＮＭＲスペクトルは、ＡＣＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを運転しているＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ分光計を使用して得た。

中間体Ａの合成

１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン１．２
７－アザインドール１．１（９５ｇ、８０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで、内部温度を１０℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム（３８．６ｇ、９６５ｍｍｏｌ）を数回に分けて少量ずつ加えた。懸濁液を０～５℃で１時間撹拌した。次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１７１ｍＬ、９６５ｍｍｏｌ）を５～１０℃で滴加した。黄色の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。混合物を、水の緩徐な添加により、発泡が止まるまでクエンチし、次いで、全体で１．５Ｌまでさらなる水により希釈した。この混合物を酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１Ｌ）及びブライン（２×１Ｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物１．２を琥珀色の油として与えた（１９９ｇ、収率９９％、純度９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０８（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

３，３－ジブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン１．３
１，４－ジオキサン（９００ｍＬ）中の三臭化ピリジニウム（６４６ｇ、２．０２ｍｏｌ）の機械的に撹拌されている懸濁液を、氷／水浴を使用して１０～１５℃に冷却し、１．２（１００ｇ、４０３．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）溶液を滴加した（備考：著しい発熱は観察されないが、ポリマー性副生成物の形成を最小限にするため反応を低温に保つ）。２時間１０～１５℃で撹拌した後、混合物を水（１．５Ｌ）と酢酸エチル（１．５Ｌ）との間で分配した。酢酸エチル層を回収し、水（２×１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）、チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ溶液、１Ｌ）、及びブライン（２×１Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物１．３を与えた（１４４ｇ、収率８５％、純度８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄｄ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（４２１，４２３，４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン１．４
テトラヒドロフラン（２Ｌ）中の１．３（１４４ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌されている溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５Ｌ）を加えた。懸濁液を氷／塩／水浴中で５～１０℃に冷却し、次に、亜鉛粉末（２２３ｇ、３．４１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。亜鉛の半分を加えた後、内部温度は２４℃で最高になり、残りの亜鉛を加えてもさらに著しい発熱は認められなかった。２時間室温で撹拌した後、混合物を、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、過剰の亜鉛を除いた。濾液を水（１．２Ｌ）で希釈して、臭化亜鉛塩の沈殿をもたらした。この懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のさらなるパッドに通して濾過した。有機層を濾液から分離し、水（０．８Ｌ）及びブライン（２×０．８Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、暗赤色の油を与えた。粗製物質を、ドライフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０－３０％酢酸エチル）により精製すると、化合物１．４を与えた（５３．７ｇ、収率５５％、純度８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０３（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄｄ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

（４－ニトロ－１，２－フェニレン）ジメタノール１．８
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２３Ｌ、１．２３ｍｏｌ）の機械的に撹拌されている溶液を０℃に冷却した。４－ニトロフタル酸（１００ｇ、４７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液を、内部温度を１０℃未満に維持しながら、約４５分にわたり滴加した。次いで、冷却浴を除き、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、撹拌された混合物を再び０℃に冷却し、メタノールをゆっくりと加えて、過剰なボランを破壊した（発泡が観察されなくなるまで）。混合物を２５～３０％体積に濃縮し、次いで水を加えることにより１Ｌに希釈した。混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨ１０に調整した後、酢酸エチル（５×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物１．８を与えた（８５．５ｇ、収率９８％、純度９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ４．６０（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｑ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（１８２［Ｍ－Ｈ］^－）．

１，２－ビス（ブロモメチル）－４－ニトロベンゼン１．９
ジオキサン（２Ｌ）中のジオール１．８（９５．５ｇ、５２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、三臭化リン（５４ｍＬ、５７４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に冷却を外し、混合物を一晩室温で撹拌したままにした。次いで、混合物を、撹拌されている飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５Ｌ）に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物１．９を与えた（１５４ｇ、収率９６％、純度９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）．

５－ニトロ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン１．５
ジメチルホルムアミド（１．６５Ｌ）中の化合物１．４（５５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌されている溶液に、１．９（７０．８ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、炭酸セシウム（２３８ｇ、７２９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この懸濁液を１６時間室温で撹拌し、次いで、フィルターケーキを酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を水（３×１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、暗赤色の油にした（９６ｇ）。これをドライフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘプタン／酢酸エチル、それに続いて１７：３ヘプタン／酢酸エチル、８：２ヘプタン／酢酸エチル、３：１ヘプタン／酢酸エチル、７：３ヘプタン／酢酸エチル、及び１３：７ヘプタン／酢酸エチルにより溶離）により精製すると、黄色／橙色の粉末を与え（６０．１ｇ）、それをジエチルエーテルでトリチュレートすると、化合物１．５を与えた（４５ｇ、収率５３％、純度９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０１（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄｄ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

５－アミノ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン１．６
テトラヒドロフラン（１．１Ｌ）中の１．５（７０ｇ、１７０．３ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌されている溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）を加え、それに続いて亜鉛粉末（１１１ｇ、１．７０ｍｏｌ）を３回に分けて加えた。内部温度は、最初に２２℃から３３℃に上昇し、次いで１時間にわたりゆっくりと周囲温度まで冷えた。２．５時間後のＬＣ－ＭＳ分析は、生成物とヒドロキシルアミン／ニトロソ中間体の混合物を示した。追加の３５ｇ亜鉛粉末及び１００ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。さらに３．５時間後、還元は完了した。混合物を、フィルターケーキを酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を水（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると橙色の固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートすると、化合物１．６を薄黄色の粉末として与えた（４８．８ｇ）。トリチュレート液の、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘプタン／酢酸エチルで溶離）による再精製、及びジエチルエーテルでのさらなるトリチュレーションにより追加の３ｇの１．６が与えられ、全体で５１．８ｇの化合物１．６が与えられた（収率８０％、純度９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ －０．０２（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

中間体Ａ
５－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン

メタノール中の新たに調製した塩化水素［およそ１５％濃度（ｗ／ｖ）に調製］中の１．６（５１．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間還流に加熱した。反応が完了すると、加熱を停止し、溶液を一晩室温に放冷した。混合物を真空中で濃縮して、粘度が高い橙色液体にして、次いで３００ｍＬ水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液によりｐＨを９に調整した。水性混合物をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）及び９：１のジクロロメタン／メタノール（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて橙色の固体にして、それを、２：１のジクロロメタン／酢酸エチル（約６０ｍＬ）でトリチュレートすると、中間体Ａを薄橙色粉末として与えた（２１．５ｇ、収率６３％、純度９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｄｄ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，ＮＨ_２），６．４１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，ＮＨ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．７５１（２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

中間体Ｂの合成

３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びシンコニジン（５．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液を、３．５時間還流加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に撹拌しながらゆっくりと注いだ。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）及びペンタン（１００ｍＬ）で洗浄すると、化合物２．１を与えた（８．６０ｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄｄ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ）；［α］_Ｄ ^２３＝－１３９．５°（ｃ ８．９，ＭｅＯＨ）．

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－ピリジン－２－アミン３．２
トルエン（２００ｍＬ）中の化合物３．１（２０．００ｇ、１１６ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２．３５ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の混合物を、真空下で脱気し、３回窒素置換した。２－メチルプロパン－２－アミン（１２．７５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（４３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を真空下で脱気し、３回窒素置換した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、撹拌しながら１６時間窒素下で１００℃に加熱した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）により溶解させ、水（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を、１Ｍ塩化水素酸を加えることによりｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ９に調整した。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１により希釈して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３．２を黄色の油として与えた（２８．３０ｇ、収率７３％、純度９８．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．５０（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４４－６．４８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．２１４ｍｉｎ，（１６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

メチル１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート３．３
化合物３．２（２７．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（７３．６７ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を窒素下で－４０℃で滴加した。混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、クロロギ酸メチル（１７．４０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、－４０℃で混合物にゆっくり加えた。混合物を１０℃で１．５時間撹拌した。反応の反応温度を－４０℃に保ち、２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（４６．８８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。ジイソプロピルアミン（２３．７２ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を窒素下で－４０℃で混合物に加え、それに続いて２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（１０７．１６ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌し、次いで２０℃でさらに１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（２０．５７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩化水素酸を加えることにより、ｐＨ３～４にまで調整した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１により希釈してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３．３を赤色の固体として与えた（３６ｇ、収率７８％、純度９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．９２（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８８７ｍｉｎ，（２４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

ジメチル４－ニトロベンゼン－１，２－ジカルボキシラート４．１
４－ニトロフタル酸（５０．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（３４．１４ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、化合物４．１（１０２．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た（１０２．００ｇ、粗製）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ３．９７（ｄ，６Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ）．

ジメチル４－アミノベンゼン－１，２－ジカルボキシラート４．２
化合物４．１（３７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を窒素下で加えた。次いで、混合物を真空下で脱気し、水素で３回パージした。生じた混合物を２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、化合物４．２（３０ｇ、粗製）を黄色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６６－６．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７２３ｍｉｎ，（１７８．１，［Ｍ－ＯＭｅ＋Ｈ］^＋；２３２．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋）．

ジメチル４－（ジベンジルアミノ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシラート４．３
化合物４．２（９０．０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２．９ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０８．１０ｇ、１．５１ｍｏｌ）、及び塩化ベンジル（１６３．４ｇ、１．２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（１Ｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２５：１でトリチュレートしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４．３を黄色の油として与えた（１８０．０ｇ、収率９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，４Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，４Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０３８ｍｉｎ，（３９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

［４－（ジベンジルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール４．４
化合物４．３（４４．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７．７４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり－２０℃で加え、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び硫酸ナトリウム（５０ｇ）を加えることにより、反応物をクエンチした。混合物を濾過し、濾液を回収した。フィルターケーキをテトラヒドロフラン（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮すると、化合物４．４（３５．２ｇ、収率９３％）を薄黄色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ２．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｄ，２Ｈ），７．２８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８５５ｍｉｎ，（３３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

［４－（ジベンジルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール４．５
塩化チオニル（８３．１ｇ、６９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、化合物４．４（７６．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を、内部温度を１８℃より下に保ちながら、少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈し、２時間０℃で静置した。結晶を濾過により回収し、真空下で乾燥させると、化合物４．５（６８．０ｇ、収率７４％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ４．４３－４．７７（ｍ，８Ｈ），６．６２－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３２（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．０１２ｍｉｎ，（３５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

（Ｒ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン５．１
ＮａＯＨ（７２ｇ、１．８０ｍｏｌ）の室温の水（６０ｍＬ）溶液に、トルエン（１３０ｍＬ）及び化合物４．５（４．７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にアルゴンを５分間バブリングしながら、反応混合物を室温で撹拌した。化合物３．３（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、３回に分けて１０分にわたり加えた。撹拌されている溶液に、アルゴンを１５分間バブリングし続け、化合物２．１（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一度に室温で加えた。この混合物を、アルゴンをバブリングしながら室温で３時間撹拌した。水（およそ３００ｍＬ）を加え［備考：発熱反応］、混合物を、室温に温めながら、およそ１５分間撹拌した。２層を分離し、水層をエチルアセテートで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純度およそ９０％、８３％ｅｅの粗生成物を与えた。この生成物を６０℃のトルエン（６０ｍＬ）に溶解させた。完全に溶解すると、混合物を室温に温め、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、生じた結晶を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄すると、生成物を与えた（６１％、９６％ｅｅ）。トルエン（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を使用して、生成物を再結晶化すると、化合物５．１を与えた（３．１ｇ、収率５２％、＞９９％ｅｅ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．６７（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ），１．８２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．２１５ｍｉｎ，（４８８．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋）；キラルＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｘ ３μｍセルロース－１カラム；^ｎヘキサン：イソプロパノール／９５：５；流量＝１．０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出。

（３Ｒ）－５’－（ジベンジルアミノ）スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－２－オン５．２
化合物５．１（２６．８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（６７．００ｍＬ）により２０℃で溶解させ、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されて、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウムによりｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１でトリチュレートしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物５．２を黄色の固体として与えた（２０ｇ、収率８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ２．９６（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１９－７．３５（ｍ，１１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法２：ｒｔ ０．８８４ｍｉｎ，（４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

中間体Ｂ
（Ｒ）－５－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン

化合物５．２（２０ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）及びメタンスルホン酸（７．１５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素を満たしたバルーンをつけて２０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を与えた。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）により溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝８まで加え、混合物を濾過すると、桃色の固体を与えた。固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、中間体Ｂ（１０．８ｇ、収率８３％、純度９０．２％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ２．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．４４－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．７５１ｍｉｎ，（２５２．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋）；キラルＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｘ ３μｍセルロース－１カラム；^ｎヘキサン：イソプロパノール／４０：６０；流量＝０．５ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出。

ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート６．２
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物６．１（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、メチル２－アミノアセタート（７５６ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及び酢酸ナトリウム（６１７ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４６ｍｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌し続けた。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６．２（５８０ｍｇ、収率４２％）を黄色の油として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．６３－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４３－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８４－４．１１（ｍ，１Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピバルアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート６．３
化合物６．２（５８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（３０８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を、２０℃で３０分間窒素下で撹拌し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１により溶離させてシリカゲルカラムにより精製すると、化合物６．３（５８０ｍｇ、収率７６％）を白色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．３２（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．３５（ｍ，２Ｈ）．

２－（Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）ピバルアミド）酢酸６．４
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の化合物６．３（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。次いで、生じた混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整した。生じた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物６．４（２８０ｍｇ、収率９７％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｑ，２Ｈ），３．９９－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．３４（ｍ，２Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート６．５
化合物６．４（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。中間体Ａ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に加え、濾過した。沈殿物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）により溶解させ、真空中で濃縮すると、化合物６．５（８４ｍｇ、収率６６％、純度９０．１％）を黄色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ １．２２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．６２－１．９１（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．７６－４．００（ｍ，４Ｈ），４．０１－４．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．１０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ ２．３０２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝５９８．４．

実施例１
Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ピバルアミド

化合物６．５（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（２７４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨ＝８まで混合物に加えた。次いで、生じた混合物を酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２９－５９％、１２分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１を白色の固体として得た（１４ｍｇ、収率２４％、純度１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．５６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔｄ，１Ｈ），２．６９（ｔ，１Ｈ），２．８８－２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．１１－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．９２－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１６：ｒｔ １．８９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６．３．

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート７．２
（Ｓ）－３－アミノ－１－ｂｏｃ－ピペリジン（７．１）（８００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、エチル２－ブロモアセタート（７００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）により精製すると、化合物７．２（１．００ｇ、収率８７％）を無色の油として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．１９－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．５０（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｔ，１Ｈ），３．７８－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ）．

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピバルアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート７．３
化合物７．２（２８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びピバロリルクロリド（ｐｉｖａｌｏｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１４１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物７．３（３６０ｍｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２５（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），４．０５－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．２４－４．２７（ｍ，１Ｈ）．

（Ｓ）－２－（Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）ピバルアミド）酢酸７．４
メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物７．３（３６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水和された水酸化リチウム（１２２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ＝３～４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物７．４（３００ｍｇ、収率９０％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．７４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．２２（ｍ，３Ｈ）．

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート７．５
化合物７．４（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ．５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４２－７２％、１２分）により精製した。酢酸エチルによる抽出後に、化合物７．５（５０ｍｇ、収率３７％、純度１００％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．０３－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２８－４．３１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．

実施例２
Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ピバルアミド

化合物７．５（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（２９３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ８～９に調整し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例２（５．６ｍｇ、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．８４－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．９４１ｍｉｎ，（４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋），純度９８．６％．

実施例３
Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｒ）－ピペリジン－３－イル）ピバルアミド

実施例３を、（Ｒ）－３－アミノ－１－ｂｏｃ－ピペリジンから、実施例２に類似の方法で調製した。最終化合物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８－３８％、８分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例３を白色の固体として得た（５８ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率６４％、純度９６．５％、ｅｅ９４．３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．７７－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．１５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．９８－４．４２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．３５５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．３．

中間体Ｃの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート８．１
化合物７．２（３．５０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．９５ｇ、３０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３．０８ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．１Ｍ塩化水素酸（４０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１により溶離させてシリカゲルカラムにより精製すると、化合物８．１を黄色の油として与えた（３．６０ｇ、収率７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｔ，１Ｈ），３．８３－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．１４（ｍ，４Ｈ），４．２３－４．２９（ｍ，２Ｈ）．

２－［［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸８．２
化合物８．１（３．６０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３７７ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物８．２を黄色のゴムとして得た（１．７０ｇ、収率５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．５４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．８０（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．２５（ｍ，１Ｈ）．

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート８．３
化合物８．２（６２７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（３１３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６８７ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（４４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：３により溶離させてシリカゲルカラムにより精製すると、化合物８．３（９１０ｍｇ、収率８６％、純度９８％）を黄色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．５１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．００（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．８２－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．３９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０－７．１８（ｍ，１Ｈ），．７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９１６ｍｉｎ，（５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

中間体Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート

メタノール（２０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の化合物８．３（１．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（６３２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）に注いだ。１Ｍ塩化水素酸をｐＨ＝３まで加えた。有機相を除去した。水相を、炭酸水素ナトリウムによりｐＨ＝８まで塩基性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１により溶離させてシリカゲルカラムにより精製すると、中間体Ｃを白色の固体として与えた（６５０ｍｇ、収率８６％、純度９９．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３９－１．５３（ｍ，１１Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６－４．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），．７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．６９９ｍｉｎ，（４９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

一般的経路Ａ

工程１ａ：カルボン酸（１．５～２．０当量）のＤＭＦ（１～５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．５～２．０当量）、ＨＯＡｔ（１．５～２．０当量）、及びＤＩＥＡ（１．５～２．０当量）を室温で加えた。中間体Ｃ（２５～７０ｍｇ、０．０７５～０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。生じた混合物を室温で２～１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳにより検出した。反応が終了した時、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を次の工程で直接使用したか、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

工程１ｂ：カルボン酸（２．０～４．０当量）のジクロロメタン（１～５ｍＬ）溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン）を室温で加えた。混合物を４時間撹拌し、中間体Ｃ（２５～７０ｍｇ、０．０７５～０．１０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．０～８．０当量）の溶液に０℃で加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳは反応を検出した。反応が終わると、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、粗生成物を、次の工程に直接使用したか、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

工程２：ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／５、１～５ｍＬ）の溶液中の工程１から得た生成物を、０．５～２時間撹拌した。反応をＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによりモニターした。反応が終わると、混合物を真空下で濃縮した（ｃｏｎｃｅｎｔｒｅｄ）。残渣を分取－ＨＰＬＣ及び凍結乾燥により精製すると、最終生成物を与えた。

実施例４
Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド

中間体Ｃ（４０ｍｇ）及び工程１ａを使用した一般的経路Ａ、その後に生成物を精製せずに使用した。分取－ＨＰＬＣによる工程２の後の精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２－４２％、１０分）。凍結乾燥後に、実施例４を白色の固体として得た（２７ｍｇ、収率５６％、ＴＦＡ塩、純度９９．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．８４－１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．３１（ｍ，６Ｈ），２．４１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．９９－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．５７（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８８４ｍｉｎ，（４８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例５
Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド

中間体Ｃ（４０ｍｇ）及び工程１ａを使用した一般的経路Ａ、その後に生成物を精製せずに使用した。分取－ＨＰＬＣによる工程２の後の精製（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２－４２％、９分）。凍結乾燥後に、実施例５を白色の固体として得た（２７ｍｇ、収率４２％、ＴＦＡ塩、純度９５．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．５９－２．０２（ｍ，１２Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，１．５Ｈ），３．０５－３．１７（ｍ，３．５Ｈ），３．３３－３．５５（ｍ，４Ｈ），４．０３－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．５１（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ１．９７３ｍｉｎ，（４８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例６
２－フルオロ－２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ピペリジル］プロパンアミド

中間体Ｃ（４０ｍｇ）及び工程１ｂを使用した一般的経路Ａ、その後に生成物を精製せずに使用した。分取－ＨＰＬＣによる工程２の後の精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５－３５％、１０分）。凍結乾燥後に、実施例６を白色の固体として得た（２０ｍｇ、収率４０％、ＴＦＡ塩、純度９９．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．５５－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７７－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６０（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４８（ｍ，１．５Ｈ），４．６８－４．７９（ｍ，０．５Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．５１９ｍｉｎ，（４８０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例７
Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド

中間体Ｃ（４０ｍｇ）及び工程１ｂを使用した一般的経路Ａ、その後に生成物を精製せずに使用した。分取－ＨＰＬＣによる工程２の後の精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２－４２％、９分）。凍結乾燥後に、実施例７を白色の固体として得た（２３ｍｇ、収率４４％、ＴＦＡ塩、純度９９．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３３－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．８８－２．０１（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．５７（ｍ，４Ｈ），４．０５－４．２５（ｍ，１．５Ｈ），４．６２－４．７８（ｍ，１．５Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．７１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．９４４ｍｉｎ，（５２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例８
１－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）シクロブタンカルボキサミド

中間体Ｃ（４０ｍｇ）及び工程１ｂを使用した一般的経路Ａ、その後に生成物を精製せずに使用した。分取－ＨＰＬＣによる工程２の後の精製（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２－４２％、９分）。凍結乾燥後に、実施例８を白色の固体として得た（１２ｍｇ、収率２２％、ＴＦＡ塩、純度９９．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４６－１．５２（ｄ，３Ｈ），１．６８－２．０９（ｍ，８Ｈ），２．４６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），３．０５－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．８９－４．１５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．５７０ｍｉｎ，（４８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例９
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）プロパンアミド

中間体Ｃ（４０ｍｇ）及び工程１ｂを使用した一般的経路Ａ、その後に生成物を精製せずに使用した。分取－ＨＰＬＣによる工程２の後の精製（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２－４２％、９分）。凍結乾燥後に、実施例９を白色の固体として得た（３０ｍｇ、収率３８％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．５９（ｓ，６Ｈ），１．７３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｔｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．２１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６１（ｍ，３Ｈ），４．００－４．４８（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．９８８ｍｉｎ，（４３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例１０
２－シアノ－２－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）プロペンアミド

中間体Ｃ（６０ｍｇ）及び工程１ｂを使用した一般的経路Ａ、その後に生成物を精製せずに使用した。分取－ＨＰＬＣによる工程２の後の精製（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５－３５％、９分）。凍結乾燥後に、実施例１０を白色の固体として得た（１４ｍｇ、収率３８％、ＴＦＡ塩、純度９７．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．５８－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．８２－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．８５－３．００（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．１８－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．５７－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．００－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．７２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．６１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．７６４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋４８７．１．

実施例１１
２－メトキシ－２－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）プロペンアミド

中間体Ｃ（６０ｍｇ）及び工程１ｂを使用した一般的経路Ａ、その後に生成物を精製せずに使用した。分取－ＨＰＬＣによる工程２の後の精製（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５－３５％、９分）。凍結乾燥後に、実施例１１を白色の固体として得た（３１ｍｇ、収率５３％、ＴＦＡ塩、純度９８．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３５－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．７５－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，１Ｈ），３．０１－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．９０－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７７（ｍ，０．５Ｈ），５．２４－５．３３（ｍ，０．５Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．１１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．４９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋．

一般的経路Ｂ

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１０．２ａ

１－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（１０．１ａ）（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２ｍＬ）及びＤＭＦ（６．３９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、１５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）により溶解させ、化合物７．２（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製すると、化合物１０．２ａを白色の固体として与えた（１３０ｍｇ、収率５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．３５（ｍ，４Ｈ）．

（Ｓ）－２－（Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド）酢酸１０．３ａ

メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物１０．２ａ（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で６時間撹拌し、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１０．３ａを白色の固体として得た（１１０ｍｇ、収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．８４（ｍ，６Ｈ），３．４３－３．５１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．３５（ｍ，２Ｈ）．

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１０．４ａ

化合物１０．３ａ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｂ（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１０．４ａを薄黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ 方法１０：ｒｔ ０．９８１ｍｉｎ，（６６４．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋）．

実施例１２
Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド１０．５ａ

化合物１０．４ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５－４５％、５分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物１０．５ａを白色の固体として得た（８９．１０ｍｇ、収率８４．９％、ＴＦＡ塩、純度９７．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．７２－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．５１－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．９６（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２２（ｍ，０．５Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，０．５Ｈ），３．８５－３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６４（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．００１ｍｉｎ，（５４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４，４，４－トリフルオロ－２，２－ジメチルブタンアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１０．２ｂ

４，４，４－トリフルオロ－２，２－ジメチル－ブタン酸（１０．１ｂ）（３７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－プロパ－１－エン－１－アミン（４０６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌し、化合物７．２（６２３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に２０℃で加えた。生じた混合物を２０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５２－８２％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物１０．２ｂを無色の油として得た（３５ｍｇ、収率３％、純度９２％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ １．００６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｎａ］^＋４６１．３．

（Ｓ）－２－（Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－４，４，４－トリフルオロ－２，２－ジメチルブタンアミド）酢酸ナトリウム１０．３ｂ

メタノール（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の化合物１０．２ｂ（３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６．３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、１Ｍの塩化水素酸によりｐＨ８に調整し、真空下で濃縮すると、化合物１０．３ｂ（Ｎａ塩）（３５ｍｇ、粗製）を黄色の固体として与え、それを次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８８１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋４３３．１

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，４－トリフルオロ－２，２－ジメチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ブタンアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１０．４ｂ

化合物１０．３ｂ（Ｎａ塩）（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、それに続いて中間体Ｂ（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）及びブライン（４×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製すると、化合物１０．４ｂを白色の固体として与えた（２０ｍｇ、収率３７％、純度９６．７％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋６４４．

実施例１３
４，４，４－トリフルオロ－２，２－ジメチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ブタンアミド１０．５ｂ

化合物１０．４ｂ（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３２０μＬ）を２０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮すると残渣を与え、それを、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物１０．５ｂを灰白色の固体として得た（５ｍｇ、収率２３％、ＴＦＡ塩、純度９６．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，６Ｈ），１．７３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．９０－４．４９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（長酸性方法３）：ｒｔ 方法９：２．４４５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋５４４．３．

カルボン酸１０．１ｃを、スキーム１０Ａに従って調製し、一般的経路Ｂにより実施例１４の合成に使用した。

メチル４－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート１０Ａ．２
化合物１０Ａ．１（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（１３．５３ｍＬ）を－７０℃で窒素下で滴加した。混合物を、－７０℃で１時間窒素下で撹拌した。ヨードエタン（４．８７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、混合物に－７０℃で滴加した。生じた混合物を、－７０℃で３０分間撹拌し、静置して２０℃に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１により溶離させてシリカゲルカラムにより精製すると、化合物１０Ａ．２を無色の油として与えた（３．５０ｇ、収率９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ０．７９（ｔ，３Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｑ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｔ，２Ｈ）．

４－エチルテトラヒドロピラン－４－カルボン酸１０．１ｃ
化合物１０Ａ．２（３．５０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（８１３ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。それを水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１０．１ｃを白色の固体として得た（２．１０ｇ、収率６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ０．９０（ｔ，３Ｈ），１．４７－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑ，２Ｈ），２．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，２Ｈ），３．８７（ｄｔ，２Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－（４－エチルテトラヒドロピラン－４－カルボニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート１０．２ｃ

化合物１０．１ｃ（４１４．３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７．６６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１．８７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）により溶解させ、化合物７．２（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３６ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．１Ｍ塩化水素酸（３０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：３により溶離させてシリカゲルカラムにより精製すると、化合物１０．２ｃを無色の油として与えた（９０ｍｇ、収率１７％、純度８３．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．８０（ｍ，９Ｈ），１．８９ －１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．８０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９８－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ）．

２－［［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］－（４－エチルテトラヒドロピラン－４－カルボニル）アミノ］酢酸１０．３ｃ

化合物１０．２ｃ（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１０．３ｃを黄色のゴムとして得た（７０ｍｇ、収率９５％、純度９５．１％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８６４ｍｉｎ，（４２１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋）．

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１０．４ｃ

化合物１０．３ｃ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、それに続いて中間体Ｂ（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１０．４ｃを黄色の固体として得た（９０ｍｇ、収率７３％、純度９０．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．６３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．９２－４．１１（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９３４ｍｉｎ，（６３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例１４
４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド１０．５ｃ

化合物１０．４ｃ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－４０％、１０分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物１０．５ｃを白色の固体として得た（４１ｍｇ、収率５７％、ＴＦＡ塩、純度９９．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９３（ｔ，３Ｈ），１．５１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７０－２．１１（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ），３．７２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．６０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８２０ｍｉｎ，（５３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

中間体Ｄ及びＥの合成

４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）（２－エトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート１１．２ａ

化合物１１．１ａ（７３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．９１ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物７．２（６６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７２７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０℃で３２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、逆（ｒｅｖｅｒｓｅ）フラッシュクロマトグラフィー［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］Ｂ％：０～９５％により精製すると、化合物１１．２ａを無色の油として与えた（４００ｍｇ、収率３０％、純度９３．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２７（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．７８－１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７４－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，５Ｈ）．

（Ｓ）－２－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド）酢酸１１．３ａ

テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中の化合物１１．２ａ（７６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１１１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１１．３ａを薄黄色の油として得た（７２０ｍｇ、収率９６％、純度９５．７％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８４８ｍｉｎ，（５１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

ベンジル４－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート１１．４ａ

化合物１１．３ａ（７２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５３９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡｔ（２４６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＥＤＣＩ（３４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．３当量）、及び中間体Ｂ（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．２２５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４５－７５％、１０分）により精製した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）による抽出後に、化合物１１．４ａを白色の固体として得た（４６０ｍｇ、収率４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，２Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９３－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．２０（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．６２－９．００（ｍ，２Ｈ）．

中間体Ｄ
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシラート

化合物１１．４ａ（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージして、水素バルーンをつけて２５℃で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、中間体Ｄを白色の固体として与えた（４１０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩、純度９９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５５－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ），２．４４－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），３．２５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），４．０３－４．２１（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７４４ｍｉｎ，（６１７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例１５
４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド

化合物中間体Ｄ（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－２７％、７分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例１５を白色の固体として得た（２１ｍｇ、収率４３％、ビス－ＴＦＡ塩、純度９９．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，３Ｈ），１．７０－２．０５（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．１７－３．３１（ｍ，５Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，３Ｈ），４．１１－４．４７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．０１３ｍｉｎ，（５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

中間体Ｅ
上記で詳述された手順を、中間体Ｅの類似の合成に適用し、そのデータ及び重要な手順の詳細を以下に与える。

ベンジル４－［［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）カルバモイル］－４－エチル－ピペリジン－１－カルボキシラート１１．２ｂ

石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１～３：１により溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる最終精製により、化合物１１．２ｂが黄色の油として与えられた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．４４－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．５５－１．８０（ｍ，９Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０ －２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．６９（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．８６－４．０３（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．３８（ｍ，５Ｈ）．

２－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチル－ピペリジン－４－カルボニル）－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］アミノ］酢酸１１．３ｂ

粗製の１１．３ｂを黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．３８－１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．５６－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄｄ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，２Ｈ），２．５０－２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８３－４．０５（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．３８（ｍ，５Ｈ）．

ベンジル４－［［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］カルバモイル］－４－エチル－ピペリジン－１－カルボキシラート１１．４ｂ

石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～０：１により溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物１１．４ｂが黄色の油として与えられた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．４０－１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．６６－１．９４（ｍ，７Ｈ），２．２３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．１１（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．

中間体Ｅ
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４－エチルピペリジン－４－カルボニル）－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート

中間体Ｅを、精製せずに黄色の油として単離した。

一般的経路Ｃ

実施例１６
１－アセチル－４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド１２．２ａ

酢酸（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１２．１ａを黄色の油として得て、それをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で５分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５－３２％、７分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物１２．２ａ（２４ｍｇ、収率４５％、ＴＦＡ塩、純度１００％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．１５（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．５２（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．７７７ｍｉｎ，（５５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例１７
４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－ピコリノイル－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド１２．２ｂ

化合物１２．２ｂを、一般的経路Ｃに従い、化合物１２．２ａに関して記載された方法を利用し、中間体Ｄ（５０ｍｇ）から出発して調製した。化合物１２．１ｂを、精製せずに直接使用した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１７－３４％、７分）及び凍結乾燥により、１２．２ｂが白色の固体として与えられた（２３ｍｇ、収率３４％、ＴＦＡ塩、純度１００．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．４４（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），３．３５－３．６０（ｍ，８Ｈ），４．００－４．５５（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｔｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８６０ｍｉｎ，（６２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例１８
４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド１２．２ｃ

化合物１２．２ｃを、一般的経路Ｃに従い、化合物１２．２ａに関して記載された方法を利用し、中間体Ｄ（５０ｍｇ）から出発して調製した。化合物１２．１ｃを、精製せずに直接使用した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１－２７％、１０分）及び凍結乾燥により、１２．２ｃが白色の固体として与えられた（２９ｍｇ、収率３６％、トリス－ＴＦＡ塩、純度９７．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８２－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２６（ｍ，７Ｈ），３．３５－３．６４（ｍ，１１Ｈ），３．７０－４．２１（ｍ，５Ｈ），４．３３－４．５６（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．４７２ｍｉｎ，（６４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例１９
１－アセチル－４－エチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド

標記化合物を、一般的経路Ｃに従い、化合物１２．２ａに関して記載された方法を利用し、中間体Ｅから出発して調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：７－３２％、１０分）及び凍結乾燥により、生成物が白色の固体として与えられた（ＴＦＡ塩）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ０．９０－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９６－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．６０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法８：ｒｔ １．９５５ｍｉｎ，（５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

一般的経路Ｄ

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メチル－１－（メチルカルバモイル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１３．１ａ

中間体Ｄ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。０℃で、メチルアミン（３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３３－５０％、７分）により精製すると、化合物１３．１ａを白色の固体として与えた（３５ｍｇ、収率４１％、純度８９．９％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８０１ｍｉｎ，（６７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例２０
Ｎ１，４－ジメチル－Ｎ４－［２－オキソ－２－［［（３Ｒ）－２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル］アミノ］エチル］－Ｎ４－［（３Ｓ）－３－ピペリジル］ピペリジン－１，４－ジカルボキサミド１３．２ａ

化合物１３．１ａ（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：６－３３％、１０分）により精製した。凍結乾燥により、化合物１３．２ａが白色の固体として与えられた（１３ｍｇ、収率４３、ＴＦＡ塩、純度９８．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．１７－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．６７（ｍ，５Ｈ），４．０７－４．４３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．４５７ｍｉｎ，（５７４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例２１
４－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）－１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド１３．２ｂ

化合物１３．２ｂを、一般的経路Ｄに従い、化合物１３．２ａに関して記載された方法を利用し、ピロリジンをアミン成分（ＲＲ’ＮＨ）として使用して調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３－３９％、１０分）及び凍結乾燥により、化合物１３．２ｂが白色の固体として与えられた（２３ｍｇ、収率５６％、ＴＦＡ塩、純度１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．９６（ｍ，６Ｈ），２．０２－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．４８（ｍ，６Ｈ）３．４９－３．５５（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．４１（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ ２．０２８ｍｉｎ，（６１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

一般的経路Ｅ

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１４．１ａ

化合物７．２（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ピロリジン（１４９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：２）により精製すると、化合物１４．１ａを無色の油として与えた（１７５ｍｇ、収率６９％、純度７９．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２７（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９９（ｑ，２Ｈ），４．０３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ）．

（Ｓ）－２－（Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド）酢酸１４．２ａ

化合物１４．１ａ（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１４．２ａを白色の固体として得た（１４３ｍｇ、収率８８％、純度７９．１％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．８１８ｍｉｎ，（３５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１４．３ａ

化合物１４．２ａ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６９．０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、それに続いて中間体Ｂ（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１４．３ａを白色の固体として得た（１００ｍｇ、収率７０％、純度７３．７％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１ ｒｔ ０．８２９ｍｉｎ，（５８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例２２
Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド１４．４ａ

化合物１４．３ａ（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（４７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を１５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５－３５％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、化合物１４．４ａを黄色の固体として得た（７ｍｇ、収率１４％、ＴＦＡ塩、純度９８．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．７８－１．９４（ｍ，６Ｈ），２．０３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ），３．３１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４ ｒｔ １．８１７ｍｉｎ，（４８９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

ｔｅｒｔ－ブチル４－アセチルピペラジン－１－カルボキシラート

ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８１５ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（４６４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。生じた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、標記化合物を無色の油として得て（１．４０ｇ）、さらに精製せず使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．４７（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，２Ｈ）．

１－アセチルピペラジン塩酸塩

４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アセチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．４０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物を白色の固体として与えた（１．００ｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．３０（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．８４（ｍ，４Ｈ）．

実施例２３
４－アセチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド１４．４ｂ

化合物１４．４ｂを、一般的経路Ｅに従い、１－アセチルピペラジンをＲＲ’ＮＨとして使用し、化合物１４．４ａに関して詳述された手順を使用して調製した。最終生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２－３２％、９分）により精製し、それに続いて凍結乾燥させると、化合物１４．４ｂを黄色のゴムとして与えた（ＴＦＡ塩、純度９６．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．８１－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，２Ｈ），３．１６－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．６１（ｍ，７Ｈ），３．８７－３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（長酸性方法１）：ｒｔ １．７９５ｍｉｎ，（５４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート１５．２
化合物１５．１（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、エチル２－ブロモアセタート（９８６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、それに続いてトリエチルアミン（１．３６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１５．２を無色の油として与えた（１．０４ｇ、収率７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．５６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２，２－ジメチルプロパノイル－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート１５．３
化合物１５．２（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７１１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を、それに続いて２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（２６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．２Ｍ塩化水素酸（２×４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）、及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１５．３を黄色のゴムとして得た（６１０ｍｇ、収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８７－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．２２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．８１－４．９３（ｍ，１Ｈ）．

２－［［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］－（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ］酢酸１５．４
化合物１５．３（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（１７７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１５．４を黄色のゴムとして得た（２７０ｍｇ、収率９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９１－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｑ，２Ｈ），４．８１－４．９２（ｍ，１Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２，２－ジメチルプロパノイル－［２－オキソ－２－［（２－オキソスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，２’－インダン］－５’－イル）アミノ］エチル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート１５．５
化合物１５．４（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、それに続いて中間体Ａ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いで、混合物を２５℃で６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１５．５を黄色の固体として得た（８０ｍｇ、収率５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０６－２．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．９５－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．９２－５．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．

実施例２４
Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）ピバルアミド

化合物１５．５（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（４１２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、２０時間撹拌した。混合物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８－３８％、８分）及び分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８－４８％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例２４（２７ｍｇ、収率３８％、ＴＦＡ塩、純度９９．３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２９（ｓ，９Ｈ），２．１５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．８７－４．７２（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法６：ｒｔ １．３８５ｍｉｎ，（４６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］アゼパン－１－カルボキシラート１６．２
化合物１６．１（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２８４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモアセタート（１７２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～５：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１６．２を黄色の油として与えた（１８０ｍｇ、収率６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２８（ｔ，３Ｈ），１．４５－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．５１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８９（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル３－［２，２－ジメチルプロパノイル－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］アゼパン－１－カルボキシラート１６．３
化合物１６．２（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（９４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１６．３を黄色の油として得た（２２０ｍｇ、粗製）。

ｔｅｒｔ－ブチル３－［２，２－ジメチルプロパノイル－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］アゼパン－１－カルボキシラート１６．４
化合物１６．３（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水和された水酸化リチウム（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。次いで、水相を、１Ｍ塩化水素酸（５ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１６．４を黄色の油として得た（１８０ｍｇ、粗製）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９１（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．３２（ｍ，１Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド）アゼパン－１－カルボキシラート１６．５
化合物１６．４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、中間体Ａ（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製すると、化合物１６．５を黄色の固体として与えた（１０２ｍｇ、収率６１％、純度９９．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９７（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．８７－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．４０（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．９１－９．０１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法７：ｒｔ ０．９５３ｍｉｎ，（５９０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例２５
Ｎ－（アゼパン－３－イル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド

化合物１６．５（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（５７３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をメタノール（２ｍＬ）により溶解させ、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）により塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２３－５３％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例２５を白色の固体として得た（３０ｍｇ、収率３０％、ＴＦＡ塩、純度９９．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２８（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．００（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），３．３３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），６．８７－６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ｒｔ ２．０６８ｍｉｎ，（４９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノアゼパン－１－カルボキシラート１７．１
化合物１７．１（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び２５％水酸化アンモニウム水溶液（２．４６ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素で３回パージした。生じた混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で２０℃で１２時間撹拌した。混合物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、化合物１７．２を黄色の油として与えた（４８０ｍｇ、収率９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．９５（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．６０（ｍ，１Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］アゼパン－１－カルボキシラート１７．３
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノアゼパン－１－カルボキシラート１７．２（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、エチル２－ブロモアセタート（２１４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）により精製すると、化合物１７．３を黄色の油として与えた（２１０ｍｇ、収率５９．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）１．２９（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９５（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．５７（ｍ，２Ｈ），δ ４．２０（ｑ，２Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル４－［２，２－ジメチルプロパノイル－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］アゼパン－１－カルボキシラート１７．４
化合物１７．３（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１０１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．２Ｍ塩化水素酸（３０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により、化合物１７．４が黄色のゴムとして与えられた（２６０ｍｇ、収率９７％、純度１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１．２７－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｄ，９Ｈ），１．４８（ｄ，９Ｈ），１．５７－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．２０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．８３（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，３Ｈ）．

２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼパン－４－イル）－（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ］酢酸１７．５
１７．４（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１６２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水相を、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、化合物１７．５を黄色のゴムとして与えた（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１．３１（ｄ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６６－１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０９－２．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．９５（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．２４（ｍ，１Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド）アゼパン－１－カルボキシラート１７．６
化合物１７．５（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び真空中での濃縮により、化合物１７．６が黄色の固体として与えられた（１４０ｍｇ、収率７７％、純度９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．３２（ｄ，９Ｈ），１．４８（ｄ，９Ｈ），１．９３－１．６９（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），．３．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９４６ｍｉｎ，（６１２［Ｍ＋Ｎａ］^＋）．

実施例２６
Ｎ－（アゼパン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド

化合物１７．６（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（７２３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、メタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製すると、実施例２６を白色の固体として与えた（３２ｍｇ、収率２５％、ＴＦＡ塩、純度９８．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．７１７ｍｉｎ．

実施例２７、２８、及び２９の備考：相対立体化学は、ブロックの太線結合及び破線結合により示され、絶対立体化学は、くさび形の太線結合及び破線結合により示される。そのため、ピペリジン環の周囲の立体化学は相対的であり、中間体Ｂから誘導される立体化学は絶対的である。１つの異性体が示されているが、実施例２７、２８、及び２９はジアステレオマーの混合物である。相対立体化学は、化合物名称においてＳ^＊及びＲ^＊により示される。

（３Ｓ^＊，５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラート１８．２
化合物１８．１（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１９２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノアセタート（２３５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージし、水素バルーンをつけて２５℃で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を水（２０ｍＬ）に注いだ。１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）を加え、水性混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を炭酸ナトリウムによりｐＨ８に調整し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、ｒａｃ－トランス－異性体化合物１８．２のみを黄色の油として得た（１５０ｍｇ、収率５６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ０．８９（ｄ，３Ｈ），１．３０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．００－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．９３（ｍ，１Ｈ）．

（３Ｓ^＊，５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピバルアミド）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラート１８．３
化合物１８．２（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（１４３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１８．３を黄色の油として得た（２１８ｍｇ、粗製）。

２－（Ｎ－（（３Ｓ^＊，５Ｓ^＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピペリジン－３－イル）ピバルアミド）酢酸１８．４
メタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物１８．３（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩化水素酸（１０ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１８．４を黄色の油として得た（２００ｍｇ、収率９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．０８（ｄｄ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．７８－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．３２（ｍ，２Ｈ）．

（３Ｓ^＊，５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－５－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１８．５
化合物１８．４（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｂ（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１８．５を白色の固体として与えた（１７０ｍｇ、収率５４％、純度９５．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．０９（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．７９－３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２８－４．４１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９７５ｍｉｎ，（５９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例２７
Ｎ－（（３Ｓ^＊，５Ｓ^＊）－５－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド

化合物１８．５（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（４５８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を炭酸ナトリウム粉末によりｐＨ１０に塩基性化した。懸濁液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例２７を白色の固体として得た（２４ｍｇ、収率２９％、ＴＦＡ塩、純度９７．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．０５－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．５７－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８９－４．８４（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ 方法４：ｒｔ １．９６４ｍｉｎ，（４９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例２８
Ｎ－（（３Ｓ^＊，６Ｓ^＊）－６－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド

目標を、実施例２７に関して記載された手順を使用し、２－メチル－２－プロパニル２－メチル－５－オキソ－１－ピペリジンカルボキシラートから出発して調製した。分取－ＨＰＬＣによる最終精製（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により、実施例２８が白色の固体として与えられた（４０ｍｇ、収率３９％、ＴＦＡ塩、純度９８．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３２－１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．５９－１．６３（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．１８－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．９６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．７７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．８７ｍｉｎ，（４９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）－ベンジル５－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート１９．２
化合物１９．１（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモアセタート（２２２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１９．２を無色の油として与えた（３０１ｍｇ、収率７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．１５（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．４１（ｍ，５Ｈ）．

（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）－ベンジル５－（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピバルアミド）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート１９．３
化合物１９．２（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化ピバロイル（１９５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１９．３を無色の油として与えた（２４０ｍｇ、収率６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．１６－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，１２Ｈ），１．６４－１．８８（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．９９（ｍ，１Ｈ），３．７４－４．０８（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．６０（ｍ，１Ｈ），５．００－５．２４（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，５Ｈ）．

２－（Ｎ－（（３Ｓ^＊，６Ｒ^＊）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－メチルピペリジン－３－イル）ピバルアミド）酢酸１９．４
化合物１９．３（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、生じた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物１９．４を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２０－１．３３（ｍ，１２Ｈ），１．６５－２．０３（ｍ，４Ｈ），２．９６－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．２２（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．５０（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．２０（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．４２（ｍ，５Ｈ）．

（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）－ベンジル２－メチル－５－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート１９．５
化合物１９．４（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、それに続いて中間体Ｂ（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０．１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：５により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１９．５を白色の固体として与えた（７４ｍｇ、収率６６％、純度９９．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２２－１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．６７－１．８９（ｍ，３Ｈ），２．０１－２．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．９７－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，１Ｈ），５．００－５．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９２９ｍｉｎ，（６２４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例２９
Ｎ－（（３Ｓ^＊，６Ｒ^＊）－６－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド

化合物１９．５（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、水素により３回パージした。生じた混合物を、水素バルーン（１５ｐｓｉ）をつけて２０℃で３時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例２９を白色の固体として得た（２３ｍｇ、収率３３％、ＴＦＡ塩、純度９９．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３２（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．８２－２．２４（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．９０－４．５８（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．９９６ｍｉｎ，（４９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラート２０．２
化合物２０．１（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（４７７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２０．２を白色の固体として与えた（１２９ｍｇ、収率６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ），１．８５－１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．１８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．０６－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４９（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．３４（ｍ，１Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル６－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラート２０．３
化合物２０．２（１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を脱気し、水素により３回パージし、水素バルーン（１５ｐｓｉ）をつけて２５℃で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨ１０に調整した。生じた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物２０．３を白色の固体として得た（１５５ｍｇ、収率８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ０．９１（ｄｔ，１Ｈ），１．１１－１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．６２－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．０８－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．７８（ｍ，４Ｈ），４．２０ ＆ ４．３０（ｓ，１Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル６－（Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピバルアミド）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラート２０．４
化合物２０．３（１５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化ピバロイル（１３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２０．４を黄色の油として与えた（１７９ｍｇ、収率８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２８－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２－１．６１（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２０ ＆ ４．３０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ）．

２－（Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イル）ピバルアミド）酢酸２０．５
化合物２０．４（１７９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整した。生じた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物２０．５を無色の油として単離した（１４５ｍｇ、収率８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２６－１．３４（ｍ，９Ｈ），１．４０－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．５０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．９８－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４３（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．７８（ｍ，２Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル６－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラート２０．６
２０．５（１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１７．６４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２１１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物２０．６を白色の固体として得た（２１０ｍｇ、収率８７％、純度９４．４％）。ＬＣ－ＭＳ 方法１：ｒｔ ０．９０８ｍｉｎ，（５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例３０
Ｎ－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド

化合物２０．６（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（９５８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、揮発物を真空中で除去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）に注いだ。懸濁液を飽和炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２－４２％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例３０を灰白色の固体として得た（３０ｍｇ、収率２８％、ＴＦＡ塩、純度９６．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２８－１．３４（ｍ，９Ｈ），１．６６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），３．０７－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．６５ ＆ ４．６２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ 方法４：ｒｔ １．９８８ｍｉｎ，（４８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート２１．２
化合物２１．１（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモアセタート（１２２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物２１．２を黄色の油として得た（１８８ｍｇ、粗製）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２８（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６５－２．０５（ｍ，８Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．９８－４．３３（ｍ，５Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル２－（Ｎ－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピバルアミド）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート２１．３
化合物２１．２（１８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（８７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物２１．３を黄色の油として得た（２０７ｍｇ、粗製）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８３－１．９８（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），４．１６－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．４０（ｍ，３Ｈ）．

２－（Ｎ－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）ピバルアミド）酢酸２１．４
メタノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物２１．３（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（８１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、化合物２１．４を黄色の油として得た（９９ｍｇ、粗製）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８２－２．０１（ｍ，８Ｈ），３．９５－４．５３（ｍ，５Ｈ）．

ｔｅｒｔ－ブチル２－（Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート２１．５
化合物２１．４（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｂ（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩化水素酸によりｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１により溶離させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２１．５を黄色の固体として与えた（８６ｍｇ、収率６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６８－２．０５（ｍ，８Ｈ），３．００－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．５３（ｍ，５Ｈ），６．８０－６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．

実施例３１Ａ及び３１Ｂ
Ｎ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－イル）アミノ）エチル）ピバルアミド

化合物２１．５（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（５９５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨ１０に調整し、５：１の酢酸エチル／メタノール（６×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後に、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［溶媒Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０－４０％、９分）により精製した。凍結乾燥後に、実施例３１Ａ（２６ｍｇ、収率２４％、ＴＦＡ塩、純度９７．２％）－第１のピーク（ジアステレオ異性体）、短いＬＣＭＳ保持時間－及び実施例３１Ｂ（１２ｍｇ、収率１４％、ＴＦＡ塩、純度９８．５％）－第２のピーク（ジアステレオ異性体）、長いＬＣＭＳ保持時間－を、白色の固体として得た。実施例３１Ａ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３２（ｓ，９Ｈ），１．８３－２．１５（ｍ，８Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），４．０７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４２（ｍ ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．７２－４．８１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法６）：ｒｔ １．５８８ｍｉｎ，（５０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．実施例３１Ｂ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．３１（ｓ，９Ｈ），１．６０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．２６（ｍ，７Ｈ），３．１４（ｄｄ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．６４－３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法６）：ｒｔ １．６７１ｍｉｎ，（５０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の効果を測定できる。

細胞株におけるｃＡＭＰ／アゴニスト－アンタゴニスト競合アッセイ
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰアッセイを使用し、対象とする特異的受容体を発現する市販の細胞を使用し、以下の一般的な手順を利用して、化合物を、リガンド誘発性のｃＡＭＰの上昇を阻害するその能力に関して評価した。

化合物調製
化合物は、粉末ストックに加えられたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－純度９９．９％）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｄ４５４０）中に調製して２０ｍＭ溶液（１００％ＤＭＳＯ）を製造し、それを３７℃で１０分間超音波処理して化合物を完全に溶解させた。２０ｍＭストックをＤＭＳＯでさらに希釈して２ｍＭ溶液を製造し、それを３７℃で１０分間超音波処理した。２ｍＭストックを、全ｃＡＭＰアッセイ用に、アッセイ／刺激緩衝液に溶解させて、４００μＭ溶液を製造し、それを３７℃で１０分間超音波処理した。全ストックを－２０℃で保存した。次いで、段階希釈（希釈係数：１０）を実施して、所望の実験濃度を得た。

アッセイプロトコル
競合アッセイは、ＬＡＮＣＥ（登録商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ ｃＡＭＰアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：ＡＤ０２６４）を使用して、製造業者の説明に従って実施した。分子の段階希釈液（３μｌ／ウェル）を、３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：６００７２９９）に、二連で播種した。適切な対照（１００％刺激：フォルスコリン及び０％刺激：ビヒクル対照）（６μｌ／ウェル）を、データの正規化のために各プレートに含めた。化合物添加の後で、６μｌのＧタンパク質共役型受容体過剰発現細胞／Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ抗体溶液（１：１００希釈）を、各ウェルに、２５００細胞／ウェルの所望の密度で加えた。過剰発現している細胞株は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫから購入した。プレートを１０００ｒｐｍで１分間スピニングして、短時間ボルテックスにかけた後、細胞を、化合物と共に３０分間室温で（カバーをして）プレインキュベートした。次いで、３μｌの等価なペプチドリガンド（ＥＣ_５０投与量）を、ビヒクル及びフォルスコリン対照以外の全ウェルに加えた。次いで、プレートを１０００ｒｐｍで１分間スピニングし、完了すると、それらを短時間ボルテックスにかけて、カバーをした。細胞を、リガンドの存在下で、１５分間室温で刺激した。刺激後に、１２μｌの検出ミックス（ユウロピウム－キレートストレプトアビジン／ビオチン化ｃＡＭＰトレーサー溶液）を、全ウェルに加え、６０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを、Ｅｎｓｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、３２０／３４０ｎｍ励起及び６１５／６６５ｎｍ発光で読み取り、記録した。

アッセイ／刺激緩衝液（３０ｍＬ）－ｐＨ７．４
・ ２８ｍＬハンクス平衡塩液（＋ＭｇＣｌ_２、＋ＣａＣｌ_２）－（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号：１４１７０１１２）
・ １５０μｌ ＨＥＰＥＳ（１Ｍ）－（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号：１５６３００８０）
・ ４００μｌ安定剤（ＤＴＰＡ）精製ＢＳＡ（７．５％）－（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：ＣＲ８４－１００）
・ ６０μｌ ＩＢＭＸ（２５０ｍＭ）－（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｉ５８７９）

特異的ｃＡＭＰ／アゴニスト－アンタゴニスト競合アッセイ
以下の特異的アッセイを、上記手順を使用して実施した。

ＡＭ_２受容体阻害
ＡＭ_２受容体発現細胞（ＣＡＬＣＲＬ＋ＲＡＭＰ３によりトランスフェクトされた１３２１Ｎ１細胞、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから調達、カタログ番号９５－０１６９Ｃ６）中でのＡＭ誘導性ｃＡＭＰ活性化を阻害する化合物の能力を、上記プロトコルを使用して評価した。

このアッセイにおける化合物の活性を表４に述べる。

ＡＭ_１受容体阻害
ＡＭ_１受容体発現細胞（ＣＡＬＣＲＬ＋ＲＡＭＰ２によりトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｋ１細胞、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから調達、カタログ番号９３－０２７０Ｃ２）のＡＭ誘導性活性化を阻害する化合物の能力を、上記の一般的プロトコルを使用して評価した。

このアッセイで試験した化合物は、全般的に、５～５．７の範囲のｐＩＣ_５０を示した。

ＡＭＹ_３受容体阻害
ＡＭＹ_３Ｒ発現細胞（ＣＡＬＣＲ＋ＲＡＭＰ－３によりトランスフェクトされた１３２１Ｎ１細胞、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから調達、カタログ番号９５－０１６６Ｃ６）のＡＭＹ誘導性活性化を阻害する化合物の能力を、上記の一般的プロトコルを使用して評価した。

このアッセイで試験した化合物は、全般的に、３．５～６．６の範囲のｐＩＣ_５０を示した。

細胞生存率アッセイ
細胞生存率アッセイを、ＲｅａｌＴｉｍｅ－Ｇｌｏ（商標）ＭＴ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ９７１２）を使用して、製造業者の説明に従って実施した。これらのアッセイは、試験化合物（３μＭ）が、細胞の生存及び成長を、４０％～７０％阻害する能力を示した。

使用した全細胞株は、ＡＴＣＣ Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡから購入した（表１）。細胞を、所望の密度で、白色透明底９６－ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３６１０）中の完全増殖培地に播種した。プレートを１５分間室温でインキュベートしてから（細胞の均一な沈降を確実にするため）、５％ＣＯ_２中３７℃で一晩インキュベートした。翌日、生存率アッセイキット試薬（酵素及び基質）を、サブオプティマルな増殖培地（アッセイ緩衝液）と同時に、３７℃の水浴中で１０～１５分間平衡化した。次いで、各細胞株のサブオプティマルな増殖培地中に１：１０００の各試薬を含む試薬溶液を作製した（使用前に充分にボルテックスにかけた）。次いで、完全増殖培地をウェルから除去して、１００μｌの試薬溶液に替えた。次いで、プレートを５％ＣＯ_２中３７℃で少なくとも１時間インキュベートしてから、未処理のベースラインを読み取った。より長い処理期間の間、試薬を３日ごとに替え、ウェルをＰＢＳにより１回洗浄し、新鮮な試薬を上記の通り加えた。ベースラインを読み取った後、ウェルを、適切な濃度の試験分子により処理し、プレートを１１０×ｇで１分間遠心分離して、ウェルが均一な化合物分布を有することを確実にし、次いで、５％ＣＯ_２中３７℃でインキュベートした。Ｅｎｓｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してルミネセンス測定をした後に、プレートを１日１回（９日間）処理した。

インビボ効果：異種移植片マウスモデル
化合物のインビボ有効性を、以下の異種移植片マウスモデルを使用して評価できる。

腫瘍接種
インビボ実験に使用した全細胞株は、ＡＴＣＣ Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡから購入した（表２）。細胞を、Ｔ５００ ＴｒｉｐｌｅＦｌａｓｋ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号：１３２９１３）内の完全増殖培地中で培養した。８０～９０％のコンフルエンシーに達したら、ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ解離緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号：１２６０５）を使用して細胞をフラスコから引き離した。Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ自動セルカウンターを使用して細胞を計数し、次いで、１１０×ｇで５分間遠心分離した。ペレットを、適切な体積の氷冷ＰＢＳ（細胞数による）に再懸濁させた。腫瘍接種を確実にするため、冷やしたピペット先端を使用して、細胞（５００μＬ）を５００μＬの氷冷マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３５４２３４）と混合した（均一な混合を確実にし、マトリゲル中の気泡の形成を防ぐためにゆっくりとピペットで移す）。マトリゲル／細胞懸濁液及びシリンジを氷上に保ってから、マウスに注射した。１００μＬの細胞懸濁液（５０％ＰＢＳ＋５０％マトリゲル中５×１０^６細胞）を、各実験（１０の処置群及び１０のビヒクル対照群）で、２７週齢雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに皮下注射した。

化合物調製
粉末形態の化合物を、以下の式に従って、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｄ４５４０）に希釈した：

次いで、化合物を３７℃で１０分間超音波処理した。次いで、以下の式に従って、適切な体積の溶媒（表４）を加えて、６％ＤＭＳＯ／９４％溶媒溶液を生み出した：

次いで、化合物を３７℃で１０分間超音波処理した。

試験化合物によるインビボ処置
処置前に、各化合物バイアルを、等量の溶媒により希釈して、３％ＤＭＳＯ中４ｍｇ／ｍＬ化合物をもたらし、次いで３７℃で１０分間超音波処理する。マウスを、好適には、毎日１００μＬの処置（２０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル対照により腹腔内処置する。例えば、５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量も利用できる。腫瘍サイズ及びマウス体重を週に１回測定する。

生物学的データ
表４に示す化合物は、上述のＡＭ_２ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰアッセイにおいて以下の活性を示した。

インビボ異種移植片データ
本明細書に例示された化合物の１つである化合物ＳＨＦ－１０４１を、上述のマウス異種移植片モデルで試験したが、マウスにＣＦＰＡＣ－１細胞（管腺癌から誘導された細胞（ＡＴＣＣから））を接種した。ＳＨＦ－１０４１試験化合物を、処置マウス群に、１日１回５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び２０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した。ＳＨＦ－１０４１の２４日投薬後の対照群と比較した腫瘍体積成長％に対する効果を図１に表す。５ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＳＨＦ－１０４１は腫瘍体積成長を４２％阻害した。

セザリー細胞生存率
ＡＭ_２受容体阻害剤化合物ＳＨＦ－１０３８のセザリー細胞の生存能力に対する効果を試験した。ＳＨＦ－１０３８は、本発明の請求項の範囲外である小分子ＡＭ２受容体阻害剤であるが、本明細書に記載のＡＭ２ Ｄ２アッセイにおいて８を超えるｐＩＣ５０を有する。

ＨＵＴ－７８セザリー細胞の懸濁液を、４８ウェルプレート中で、２％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭに播種した（２，５００細胞／ｍＬ、１ｍＬ／ウェル）。細胞を、３μＭの最終濃度のＡＭ２受容体阻害剤化合物（ＳＨＦ－１０３８）（又はビヒクル対照）により、９日間毎日処理した。新鮮な培地（ウェルあたり８００μＬ）を３日ごとに穏やかに交換した。細胞を、トリパンブルー排除法を使用して５、７及び９日に計数した。１０μＬの細胞懸濁液を、１０μＬのトリパンブルーに加えた。この混合物を、使い捨て計数板に移し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ自動セルカウンター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して計数した。各処理条件の細胞生存率を、ビヒクル処理細胞を１００％生存として正規化した。

試験化合物ＳＨＦ－１０３８は、９日の処理期間の後、細胞生存率を６８％減少させた。

Claims (35)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物又はその薬学的に許容できる塩
   （式中
   ＨＥＴは、１つの環窒素ヘテロ原子並びに任意選択でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む４～９員飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり；
   Ｌは、存在しないか、又は－Ｃ（Ｒ^Ａ）_２－であり；
   各Ｒ^Ａは、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから独立に選択され；
   Ｘ_１は、Ｎ又はＣＲ^６であり；
   Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＨであるが、但し、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３のうち１つのみがＮであることを条件とし；
   Ｌ^１は、存在しないか、又は－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ^７）－から選択され
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＱ^１－Ｌ^２－から選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、又はＣ_２～６アルキニルは、１つ以上のＲ^８により任意選択で置換されており；
   Ｑ^１は、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル、４～１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
   ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されており、且つ
   ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換されており；
   Ｌ^２は、存在しないか、又はＣ_１～６アルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、及びＣ_２～６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌ^２は、１つ以上のＲ^１１により任意選択で置換されており、
   Ｒ^２は、各出現で、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及び－ＯＲ^Ａ１２から独立に選択されるか、又は
   Ｒ^２基は、Ｒ^２基が結合している環原子とＨＥＴ中の別の利用可能な環原子の間にＣ_１～６アルキレンブリッジを形成し；
   Ｒ^３は、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され；
   Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから独立に選択されるか、又は
   Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ_３～６シクロアルキルを形成し；
   Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及び－ＯＲ^Ａ１から選択され；
   Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１１は、各出現で、
   ハロ、＝Ｏ、＝ＮＲ^Ａ２、＝ＮＯＲ^Ａ２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＯＲ^１６、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１６（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＮＲ^Ｂ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＮＲ^Ｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ｂ２ＳＯ_２Ｒ^１６、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ａ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ａ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＯＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、及び－ＮＲ^Ａ２ＯＲ^Ｂ２から独立に選択され、
   ここで、前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_２～６アルキニルは、１つ以上のＲ^１２により任意選択で置換されており、且つ
   ここで、Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、１つ以上のＲ^１８により任意選択で置換されており；
   Ｒ^１０は、各出現で、
   ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^４－Ｑ^３、－ＯＲ^１７、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１７（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、－ＮＲ^Ｂ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、－ＮＲ^Ｂ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ｂ３ＳＯ_２Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ３Ｃ（＝ＮＲ^Ａ３）Ｒ^Ａ３、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ３）Ｒ^Ｂ３、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ３）ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ３Ｃ（＝ＮＲ^Ａ３）ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＯＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、及び－ＮＲ^Ａ３ＯＲ^Ｂ３から独立に選択され、
   ここで、前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_２～６アルキニルは、１つ以上のＲ^１３により任意選択で置換されており、且つ
   ここで、Ｒ^１７は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルは、１つ以上のＲ^１９により任意選択で置換されており；
   Ｑ^２及びＱ^３は、各出現で、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル－Ｃ_１～３アルキル、４～１２員ヘテロシクリル、４～１２員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_６～１０アリール－Ｃ_１～３アルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
   ここで、前記Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル、Ｃ_３～１２シクロアルケニル－Ｃ_１～３アルキル、４～１２員ヘテロシクリル、及び４～１２員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１４により任意選択で置換されており、且つ
   ここで、前記Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_６～１０アリール－Ｃ_１～３アルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルは、１つ以上のＲ^１５により任意選択で置換されており；
   Ｌ^３及びＬ^４は、独立に、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４－、－Ｓ（Ｏ）_ｘ－、－ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｘ－（式中、ｘは、０、１、又は２である）、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、－ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、－ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－、ＣＨ_２ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、及び－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から独立に選択され；
   Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１８、及びＲ^１９は、各出現で、
   ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｌ^５－Ｑ^４、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；
   ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ６、－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ｂ６、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ６から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
   Ｒ^１５は、各出現で、
   ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｌ^６－Ｑ^５、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－ＮＲ^Ｂ７Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ｂ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－ＮＲ^Ｂ７ＳＯ_２Ｒ^Ａ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７－から独立に選択され；
   ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ８、－ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ｂ８、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ８から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
   Ｑ^４及びＱ^５は、各出現で、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキル－、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル－、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
   ここで、Ｑ^４及びＱ^５の前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル－、４～６員ヘテロシクリル、及び４～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１～３アルキルは、それぞれ独立に、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ９、－ＮＲ^Ａ９Ｒ^Ｂ９、－ＳＯ_２Ｒ^Ａ９、並びにハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ１０、－ＮＲ^Ａ１０Ｒ^Ｂ１０、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ１０から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、且つ
   ここで、Ｑ^４及びＱ^５の前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキル－は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ９、－ＮＲ^Ａ９Ｒ^Ｂ９、－ＳＯ_２Ｒ^Ａ９、並びにハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ１０、－ＮＲ^Ａ１０Ｒ^Ｂ１０、及び－ＳＯ_２Ｒ^Ａ１０から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており；
   Ｌ^５及びＬ^６は、独立に、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＮＲ^Ａ１１－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^Ａ１１Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ１１－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ１１－、－ＮＲ^Ａ１１Ｓ（Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から独立に選択され；
   Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ５、Ｒ^Ａ６、Ｒ^Ｂ６、Ｒ^Ａ７、Ｒ^Ｂ７、Ｒ^Ａ８、Ｒ^Ｂ８、Ｒ^Ａ９、Ｒ^Ｂ９、Ｒ^Ａ１０、Ｒ^Ｂ１０、Ｒ^Ａ１１、及びＲ^Ａ１２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
   又は、置換基内のあらゆる－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^１６Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^１７Ｒ^Ｂ３、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ｂ６、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ｂ８、－ＮＲ^Ａ９Ｒ^Ｂ９、及び－ＮＲ^Ａ１０Ｒ^Ｂ１０は、４～６員ヘテロシクリルを形成し得て、ここで、前記４～６員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており；且つ
   ｑは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である）。
2. Ｌが存在しない、請求項１に記載の化合物。
3. Ｌ^１が存在しない、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^４が、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され、Ｒ^５がＨであり；任意選択で、Ｒ^４及びＲ^５が両方ともＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３がＣＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. ＨＥＴが
   

   

   （式中、ＡはＣ_１～４アルキレンであり、^＊は、前記化合物の残りへの結合点を示す）から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ＨＥＴが
   

   

   好ましくは
   

   

   （式中、^＊は、前記化合物の残りへの結合点を示す）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^２が、各出現で、＝Ｏ及びＣ_１～４アルキルから独立に選択され；任意選択で、ｑが、０、１、又は２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. ｑが０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^３がＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^１が、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＱ^１－Ｌ^２－から選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルが、１つ以上のＲ^８により任意選択で置換されており；
    Ｑ^１が、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む４～７員飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
    ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルが、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されており、
    Ｌ^２が、存在しないか、又はＣ_１～４アルキレンから選択され；
    Ｒ^８及びＲ^９が、各出現で、
    ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＯＲ^１６Ａ、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから独立に選択され、
    ここで、前記Ｃ_１～６アルキルが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
    ここで、Ｒ^１６が、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
    Ｒ^１６Ａが、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
    ハロ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
    －ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
    から選択され；
    Ｑ^２が、各出現で、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｑ^７、Ｑ^７－Ｃ_１～３アルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルから独立に選択され、
    ここで、Ｑ^７が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選択され、
    ここで、前記Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキル、Ｑ^７、及びＱ^７－Ｃ_１～３アルキルが、１つ以上のＲ^１４により任意選択で置換されており、且つ
    ここで、前記フェニル、フェニル－Ｃ_１～３アルキル、５又は６員ヘテロアリール、及び５又は６員ヘテロアリール－Ｃ_１～３アルキルが、１つ以上のＲ^１５により任意選択で置換されており；
    Ｌ^３が、存在しないか、又は－Ｏ－、－ＮＲ^Ａ４－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^Ａ４Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、－ＮＲ^Ａ４Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択され；
    Ｒ^１４が、各出現で、
    ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；且つ
    Ｒ^１５が、各出現で、
    ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^１が、４～７員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択される飽和４～７員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＳＯ_２Ｒ^１６Ａ、－ＳＯ_２Ｑ^２２、－ＳＯ_２ＣＨ_２Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ２Ｑ^２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ２ＣＨ_２Ｑ^２２、－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ２Ｑ^２２、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ２ＣＨ_２Ｑ^２２から選択される１つ以上の置換基（例えば１つ又は２つ）により任意選択で置換されており、
    Ｒ^１６Ａが、Ｃ_１～４アルキル及び－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５により置換されているＣ_１～４アルキルから選択され、
    Ｑ^２２が、Ｃ_３～６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、及び５又は６員ヘテロアリールから選択され、
    ここで、Ｑ^２２が、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ^１が
    

    

    であり、
    Ｒ^９１が、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｌ^３－Ｑ^２、－ＳＯ_２Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、－ＳＯ_２ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６Ａから選択され、
    ここで、前記Ｃ_１～６アルキルが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５から選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されており、
    Ｒ^１６が、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１～６アルキルが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－ＮＲ^Ｂ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ｂ５ＳＯ_２Ｒ^Ａ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されており、
    Ｒ^１６Ａが
    Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、
    ハロ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ_１～６アルキル、並びに
    －ＯＲ^Ａ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から選択される１つの置換基により置換されているＣ_２～６アルキル
    から選択され；
    Ｑ^２が、
    Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、Ｑ^７－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^８、及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－
    から選択され、
    ここで、
    Ｑ^６がＣ_３～６シクロアルキルであり；
    Ｑ^７が、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、及びホモピペラジニルから選択され；
    Ｑ^８が、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され；
    ここで、前記Ｑ^６、Ｑ^６－Ｃ_１～３アルキレン－、Ｑ^７、及びＱ^７－Ｃ_１～３アルキレン－が、１～４つのＲ^１４によりそれぞれ任意選択で置換されており、Ｑ^８及びＱ^８－Ｃ_１～３アルキレン－が、１～４つのＲ^１５によりそれぞれ任意選択で置換されており；
    Ｌ^３が、存在しないか、又は－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ４－、^＊－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ４－、及び^＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択され、ここで、^＊が、Ｒ^１中の環窒素への結合点を示し；
    Ｒ^１４が、各出現で、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ｂ５から独立に選択され；且つ
    Ｒ^１５が、各出現で、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ａ７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ７、－ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７、及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ７Ｒ^Ｂ７から独立に選択され；
    但し、Ｌ^３が存在しない場合、Ｑ^２が、Ｒ^１中の環窒素原子に、Ｑ^２中の環炭素原子により結合することを条件とし；
    Ｒ^２１が、各出現で、ハロ、＝Ｏ、及びＣ_１～４アルキルから独立に選択され；
    Ｒ^８１が、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択され；且つ
    ｑ１が、０、１、及び２から選択される整数である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｒ^８１が、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～３アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^８１が、メチル又はエチルである、請求項１３に記載の化合物。
16. Ｌ^３が、存在しないか、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. ｑ１が０である、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ｒ^９１がＨではない、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の化合物。
19. Ｒ^９１がＨである、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の化合物。
20. Ｒ^９１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^Ｂ２から選択され；Ｒ^１６がＣ_１～４アルキルであり；Ｒ^１６Ａが、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され；Ｒ^Ｂ２が、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択される、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ^１がＣ_１～６アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
22. Ｒ^１がｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
23. 下記式の前記基：
    

    

    が
    

    

    である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
24. Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３がＣＨである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
25. 明細書中のリスト１に示される化合物のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
27. 医薬品として使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
28. アドレノメデュリン受容体サブタイプ２受容体（ＡＭ_２）により媒介される疾患又は病状の治療に使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
29. 増殖性疾患、特に癌であって、任意選択で、膵臓癌、大腸癌、乳癌、肺癌、及び骨癌から選択される癌の治療に使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
30. セザリー症候群の治療に使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
31. 治療を必要とする対象におけるＡＭ_２により媒介される疾患又は病状を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
32. 前記疾患が、増殖性疾患、特に癌であり、任意選択で、前記癌が、膵臓癌、大腸癌、乳癌、肺癌、及び骨癌から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記化合物が、対照と比べてＡＭ、ＡＭ_２、ＣＬＲ、及び／又はＲＡＭＰ３の発現が上昇した対象に投与される、例えば、前記対象が、血清試料中のＡＭ又はＡＭ_２の発現レベル上昇を有する、請求項２８若しくは請求項２９に記載の使用のための化合物又は請求項３１若しくは請求項３２に記載の方法。
34. 前記化合物が、１種以上の追加の抗癌剤及び／又は放射線療法と組み合わせて投与される、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は方法。
35. 式（ＩＸ）、（ＸＩ）、又は（ＸＩＩ）：
    

    

    の化合物から選択される化合物
    （式中、ＨＥＴ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、Ｌ^１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びｑは、請求項１に定義された通りであり；
    Ｒ^３３は、請求項１に定義されたＲ^３であるか、又はＲ^３３は、アミノ保護基（例えばＢＯＣ）であり；且つ
    Ｐｇは、アミノ保護基（例えばＢＯＣ）である）。

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